ES2217879T3 - Amidas heterociclicas. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de **fórmula** (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en la que: Q1 es fenilo o 2-naftalenilo, cualquiera de los cuales puede llevar uno ó más sustituyentes halo, trifluorometilo, metoxi o metilo; L1 es un enlace directo, metileno, etileno o eten-1, 2- diilo; y Q2 es Q2A, Q2B, o Q2C, en los que Q2A (mostrándose el CO al que está unido) es en la que cada uno de m y n es independientemente 0 ó 1; Q2B es 1-piperazinilo que lleva el grupo R en la posición 4; y Q2C es 3, 4-didehidropiperidin-4-ilo que lleva el grupo R en la posición 1; y R es -t-butilo, -CHRyRz, o -CHRwRx en los que cada uno de Rw y Rx es independientemente hidrógeno o alquilo normal (1-3C), o -CHRwRX es 2-indanilo o (mostrándose el nitrógeno al que se encuentra unido) es en la que T es un enlace sencillo o metileno y U es metileno, etileno, oxi, -S(O)q- (en la que q es 0, 1 ó 2) o imino (que puede llevar un sustituyente metilo), o T es etano-1, 1-diilo y U es un enlace sencillo o metileno; Ry es hidrógeno ometilo; y Rz es isopropilo, t-butilo, cicloalquilo (3-6C), fenilo (que se encuentra no sustituido o lleva uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halo, metilo, metoxi, e hidroxi), 4-quinolinilo o heteroarilo (heteroarilo que es un ciclo aromático de 5 elementos que incluye uno a cuatro heteroátomos seleccionados de entre el azufre, el oxígeno y el nitrógeno o es un ciclo aromático de 6 elementos que incluye uno a tres átomos de nitrógeno, en los que el heteroarilo se encuentra unido a un carbono y puede llevar uno o más sustituyentes metilo en carbono o nitrógeno).
Description
Amidas heterocíclicas.
Esta solicitud reivindica las ventajas de la
solicitud provisional de Estados Unidos Nº 60/113.595, presentada
el 24 de diciembre de 1998.
Esta invención se refiere a las amidas
heterocíclicas antitrombóticas que demuestran actividad como
inhibidores del factor Xa y que, por consiguiente, son
anticoagulantes útiles en los mamíferos. En particular, se refiere a
amidas heterocíclicas que tienen alta actividad anticoagulante, y
actividad antitrombótica. Por lo tanto, esta invención se refiere a
nuevas amidas que son inhibidores del factor Xa, composiciones
farmacéuticas que contienen a las amidas como ingredientes activos,
y el uso de las amidas como anticoagulantes para la profilaxis y el
tratamiento de trastornos tromboembólicos tales como la trombosis
venosa, la embolia pulmonar, la trombosis arterial, en particular la
isquemia del miocardio, el infarto del miocardio y la trombosis
cerebral, afecciones de hipercoagulación general y afecciones de
hipercoagulación local, como las que suceden a la angioplastia y a
operaciones de puente coronario, y lesiones generalizadas de los
tejidos en relación con el proceso inflamatorio. Además, los
agentes antitrombóticos son útiles como anticoagulantes en
aplicaciones in vitro.
El proceso de coagulación sanguínea, la
trombosis, está desencadenado por una cascada proteolítica compleja
que conduce a la formación de trombina. La trombina elimina
proteolíticamente péptidos activadores de las cadenas A\alpha y
de las cadenas B\beta del fibrinógeno, que es soluble en el plasma
sanguíneo, lo cual inicia la formación de fibrina insoluble. La
formación de trombina a partir de protrombina está catalizada por
el factor Xa.
Actualmente, se consigue la anticoagulación por
administración de heparinas y de cumarinas. El control
farmacológico parenteral de la coagulación y de la trombosis se
basa en la inhibición de la trombina a través del uso de heparinas.
Las heparinas actúan indirectamente sobre la trombina mediante la
aceleración del efecto inhibidor de la antitrombina III endógena (el
principal inhibidor fisiológico de la trombina). Ya que los niveles
de antitrombina III varían en plasma y ya que la trombina unida por
el coágulo parece ser resistente a este mecanismo indirecto, las
heparinas pueden ser un tratamiento ineficaz. Ya que se cree que
los ensayos de coagulación están asociados con la eficacia y la
seguridad, hay que controlar los niveles de heparina con ensayos de
coagulación (en particular el ensayo del tiempo de tromboplastina
parcial activada (APTT)). Las cumarinas impiden la generación de
trombina mediante el bloqueo de la
gamma-carboxilación
post-traduccional en la síntesis de la protrombina
y de otras proteínas de este tipo. Por su mecanismo de acción, los
efectos de las cumarinas sólo pueden desarrollarse lentamente,
6-24 horas después de la administración. Además, no
son anticoagulantes selectivos. Las cumarinas también necesitan
controlarse con ensayos de coagulación (en particular el ensayo del
tiempo de protrombina (PT)).
Recientemente, ha crecido el interés por
moléculas sintéticas pequeñas que demuestran una potente inhibición
directa de la trombina y del factor Xa. Véase, el documento de
Joseph P. Vacca, (Annette M. Doherty, editora de la sección),
Annual Reports in Medicinal Chemistry, (1998), 33,
81-90, así como el documento WO 96/10022.
Aunque las heparinas y las cumarinas son
anticoagulantes eficaces, sigue existiendo una necesidad para
anticoagulantes que actúen selectivamente sobre el factor Xa o la
trombina, y que, independientemente de la antitrombina III, ejercen
un efecto inhibidor poco después de la administración,
preferentemente por vía oral, y no interfieran con la lisis de
coágulos, como lo necesita la conservación de la hemostasis.
La presente invención está dirigida al hallazgo
de que las amidas de la presente invención, tal como se definen a
continuación, son potentes inhibidores del factor Xa que pueden
poseer una biodisponibilidad elevada tras su administración por vía
oral.
Según la invención, se proporciona un compuesto
de fórmula I
(o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)
en la
que:
Q^{1} es fenilo o
2-naftalenilo, cualquiera de los cuales puede llevar
uno ó más sustituyentes halo, trifluorometilo, metoxi o metilo;
L^{1} es un enlace directo, metileno, etileno o
eten-1,2-diilo; y
Q^{2} es Q^{2A}, Q^{2B}, o Q^{2C}, en los
que
Q^{2A} (mostrándose el CO al que está unido)
es
en la que cada m y n es independientemente 0 ó
1;
Q^{2B} es 1-piperazinilo que
lleva el grupo R en la posición 4; y
Q^{2C} es
3,4-didehidropiperidin-4-ilo
que lleva el grupo R en la posición 1; y
R es t-butilo, -CHR^{y}R^{z}
o -CHR^{w}R^{x} en los que
cada uno de R^{w} y R^{x} es
independientemente hidrógeno o alquilo normal
(1-3C), o -CHR^{w}R^{X} es
2-indanilo o (mostrándose el nitrógeno al que se
encuentra unido) es
en la que T es un enlace sencillo o metileno y U
es metileno, etileno, oxi, -S(O)_{q}- (en la que q
es 0, 1 ó 2) o imino (que puede llevar un sustituyente metilo), o T
es etano-1,1-diilo y U es un enlace
sencillo o
metileno;
R^{y} es hidrógeno o metilo; y
R^{z} es isopropilo, t-butilo,
cicloalquilo (3-6C), fenilo (que se encuentra no
sustituido o lleva uno o más sustituyentes independientemente
seleccionados de entre halo, metilo, metoxi, e hidroxi),
4-quinolinilo o heteroarilo (heteroarilo que es un
ciclo aromático de 5 elementos que incluye uno a cuatro heteroátomos
seleccionados de entre el azufre, el oxígeno y el nitrógeno o es un
ciclo aromático de 6 elementos que incluye uno a tres átomos de
nitrógeno, en los que el heteroarilo se encuentra unido a un carbono
y puede llevar uno o más sustituyentes metilo en carbono o
nitrógeno).
Tal como se usan en la presente invención, la
expresión "un compuesto de fórmula I" o la expresión "un
compuesto de la invención" comprenden el compuesto y cualquier
profármaco del mismo, así como una sal farmacéuticamente aceptable
de dicho compuesto o profármaco.
Un compuesto particular de fórmula I es uno en el
que
Q^{1} es fenilo o 2-naftalenilo
cualquiera de los cuales puede llevar un sustituyente cloro;
L^{1} es un enlace directo o
trans-eten-1,2-diilo;
y
Q^{2} es Q^{2A}, Q^{2B}, o Q^{2C} en los
que
Q^{2A} es 4-piperidinilo que
lleva el grupo R en la posición 1;
Q^{2B} es 1-piperazinilo que
lleva el grupo R en la posición 4; y
Q^{2C} es
3,4-didehidropiperidin-4-ilo
que lleva el grupo R en la posición 1; y
R es -CHR^{y}R^{z} o -CHR^{w}R^{x} en los
que
cada uno de R^{w} y R^{x} es
independientemente hidrógeno o alquilo normal
(1-3C), o -CHR^{w}R^{X} es
2-indanilo o (mostrándose el nitrógeno al que se
encuentra unido) es
en la que T es un enlace sencillo o metileno y U
es metileno, etileno, oxi, -S(O)_{q}- (en la que q
es 0, 1 ó 2) o imino (que puede llevar un sustituyente metilo), o T
es etano-1,1-diilo y U es un enlace
sencillo o
metileno;
R^{y} es hidrógeno o metilo; y
R^{z} es isopropilo, t-butilo,
cicloalquilo (3-6C), fenilo (que se encuentra no
sustituido o lleva uno o más sustituyentes independientemente
seleccionados de entre halo, metilo, metoxi, e hidroxi),
4-quinolinilo o heteroarilo (heteroarilo que es un
ciclo aromático de 5 elementos que incluye uno a cuatro heteroátomos
seleccionados de entre el azufre, el oxígeno y el nitrógeno o es un
ciclo aromático de 6 elementos que incluye uno a tres átomos de
nitrógeno, en los que el heteroarilo se encuentra unido a un carbono
y puede llevar uno o más sustituyentes metilo en carbono o
nitrógeno).
Una sal farmacéuticamente aceptable de un agente
antitrombótico de la presente invención comprende uno que es una sal
de adición constituido por un compuesto básico de fórmula I y un
ácido que proporciona un anión farmacéuticamente aceptable. Por
consiguiente, una sal de un compuesto novedoso de fórmula I tal como
se proporciona en la presente invención preparado mediante un ácido
que produce un contra-ión farmacéuticamente
aceptable proporciona una vertiente particular de la invención. Se
proporcionan ejemplos de tales ácidos y bases más adelante en la
presente invención.
Como una vertiente suplementaria de la invención
se proporciona unaformulación farmacéutica que comprende, en
asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable, un compuesto novedoso de fórmula I (ó una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo) como se indica en cualquiera
de las descripciones en la presente invención.
Además, se proporciona el uso de un compuesto
inhibidor del factor Xa de fórmula I (o profármaco o sal) como se
describe en la presente invención como ingrediente activo en la
fabricación de un medicamento para uso para producir un efecto
anticoagulante o antitrombótico.
La presente invención proporciona también un
procedimiento para inhibir la coagulación en un mamífero que
comprende la administración a un mamífero con necesidad de
tratamiento, de una dosis inhibidora de la coagulación de un
compuesto inhibidor del factor Xa de fórmula I que tenga cualquiera
de las definiciones en la presente invención.
La presente invención proporciona además un
procedimiento para inhibir el factor Xa que comprende la
administración a un mamífero con necesidad de tratamiento, de una
dosis inhibidora del factor Xa de un compuesto inhibidor del factor
Xa de fórmula I que tenga cualquiera de las definiciones en la
presente invención.
Además, la presente invención proporciona también
un procedimiento para tratar un trastorno tromboembólico que
comprende la administración a un mamífero con necesidad de
tratamiento, de una dosis inhibidora eficaz de la coagulación de un
compuesto inhibidor del factor Xa de fórmula I que tenga cualquiera
de las definiciones en la presente invención.
Además, se proporciona el uso de un compuesto
inhibidor del factor Xa de fórmula I que tenga cualquiera de las
definiciones en la presente invención para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico.
Como característica adicional de la invención se
proporciona una formulación farmacéutica que comprende, en
asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable, un profármaco de un compuesto inhibidor del factor Xa de
fórmula I (o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como
se determina en cualquiera de las descripciones en la presente
invención.
En esta memoria descriptiva, se utilizan las
siguientes definiciones, a menos que se indique lo contrario: halo
es fluoro, cloro, bromo o yodo. Alquilo, alcoxi, etc. significan
grupos tanto lineales como ramificados; pero la referencia a un
radical individual tal como "propilo" abarca únicamente el
radical de cadena lineal ("normal"), indicándose
específicamente un isómero de cadena ramificada tal como el
"isopropilo".
Se enumeran valores particulares abajo para
radicales, sustituyentes, e intervalos, únicamente con fines
ilustrativos, y éstos no excluyen otros valores definidos u otros
valores dentro de intervalos definidos para los radicales y
sustituyentes.
Para un grupo alquilo o la parte alquilo de un
grupo que contiene un alquilo tal como, por ejemplo alcoxi, un valor
particular para alquilo (1-3C) normal es metilo,
etilo o propilo; y para cicloalquilo (3-6C) es
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. Un valor
particular para halo es bromo o cloro, y muy particularmente
cloro.
Un valor particular para Q^{1} es
4-clorofenilo o
6-cloronaftalen-2-ilo.
Un valor particular para -L^{1}-Q^{1} es
4-cloro-trans-estirilo
o
6-cloronaftalen-2-ilo.
Un valor particular para Q^{2} es
1-isopropilpiperidin-4-ilo,
1-ciclohexilpiperidin-4-ilo,
4-isopropilpiperazin-1-ilo,
o
1-(tetrahidropiran-4-il)piperidin-4-ilo.
Las especies particulares incluyen aquellas
enumeradas abajo en los ejemplos.
Se comprenderá que algunos compuestos de fórmula
I (o sales o profármacos, etc.) pueden existir en, y aislarse en,
formas isoméricas, incluido formas tautoméricas, isómeros cis o
trans, así como formas ópticamente activas, racémicas, o
diastereoméricas. Hay que entender que la presente invención abarca
un compuesto de fórmula I en cualquiera de las formas tautoméricas o
como una mezcla de las mismas; o como una mezcla de diastereómeros,
así como en forma de un diastereómero individual, y que la presente
invención abarca un compuesto de fórmula I como una mezcla de
enantiómeros, así como en forma de un enantiómero individual,
poseyendo cualquiera de esas mezclas o formas propiedades
inhibidoras frente al factor Xa, y conociéndose bien en la técnica
cómo preparar o aislar formas particulares y cómo determinar
propiedades inhibidoras frentes al factor Xa por pruebas corrientes
incluidas aquellas descritas abajo.
Además, un compuesto de fórmula I (o sal o
profármaco, etc.) puede presentar polimorfismo o puede formar un
solvato con el agua o un disolvente orgánico. La presente invención
abarca también cualquiera de tales formas polimórficas, cualquier
solvato o cualquier mezcla de los mismos.
Un profármaco de un compuesto de fórmula I puede
ser uno que esté formado de manera convencional con un grupo
funcional del compuesto, tal como con un grupo amino, hidroxi o
carboxi.
Se puede preparar un compuesto de fórmula I por
procedimientos que incluyen procedimientos conocidos en la técnica
química para la producción de compuestos estructuralmente análogos o
por un procedimiento novedoso descrito en la presente invención. Un
procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I (o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y de intermediarios
novedosos para la fabricación de un compuesto de fórmula I como se
define arriba proporciona características adicionales de la
invención y están ilustradas por los procedimientos siguientes en
los que los significados de los radicales genéricos son como se
definió arriba, a menos que se especifique lo contrario. Se
admitirá que puede ser preferible o necesario preparar un compuesto
de fórmula I en el que un grupo funcional está protegido mediante
el uso de un grupo protector convencional, y luego eliminar el
grupo protector para proporcionar el compuesto de fórmula I.
Por lo tanto, se proporciona un procedimiento
para preparar un compuesto de fórmula I (o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo) como se determina en
cualquiera de las descripciones anteriores que se selecciona entre
cualquiera de aquellos descritos en los ejemplos, incluidos los
siguientes.
(A) acilación de una amina de fórmula II,
mediante el uso de un ácido correspondiente de
fórmula HO-CO-Q^{2}, o un derivado
activado del mismo. Los derivados activados típicos incluyen los
halogenuros de ácido, los ésteres activados, incluidos los ésteres
de 4-nitrofenilo y aquellos derivados de reactivos
acopladores. Los procedimientos típicos incluyen uno que es similar
al descrito en el ejemplo 1-E para la preparación de
un intermediario
protegido.
(B) Para un compuesto de fórmula I en el que
Q^{2} es Q^{2B}, la acilación de una piperazina de fórmula
H-Q^{2B} mediante el uso de un derivado activado
de un ácido de fórmula III,
en particular el cloruro de ácido correspondiente
o el éster de
4-nitrofenilo.
(C) Para un compuesto de fórmula I en el que R es
-CHR^{y}R^{z} o -CHR^{w}R^{x}, la alquilación del nitrógeno
del amino de un compuesto correspondiente de fórmula I en el que R
es hidrógeno mediante el uso de un agente alquilante de fórmula
Y-CHR^{y}R^{z} o
Y-CHR^{w}R^{x} o, preferentemente, la
alquilación reductiva de la amina mediante el uso de un compuesto
de fórmula R^{y}-CO-R^{z} o
R^{w}-CO-R^{x}. La alquilación
directa se puede llevar a cabo en un disolvente polar en presencia
de una base. La alquilación reductiva se lleva a cabo
convenientemente, por ejemplo como se describe en los ejemplos,
mediante el uso de cianoborohidruro de sodio en metanol/ácido
acético o mediante el uso del triacetoxiborohidruro de sodio en un
disolvente inerte tal como el 1,2-dicloroetano junto
con ácido acético glacial y un exceso del compuesto carbonilo.
Tras lo cual, para cualquiera de los
procedimientos anteriores, cuando un grupo funcional se encuentra
protegido mediante el uso de un grupo protector, se elimina el
grupo protector.
Tras lo cual, para cualquiera de los
procedimientos anteriores, cuando se necesita una sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, se
obtiene por reacción de la forma básica de un compuesto básico de
fórmula I con un ácido, lo cual proporciona un
contra-ión fisiológicamente aceptable, o de la
forma ácida de un compuesto ácido de fórmula I con una base, lo cual
proporciona un contra ión fisiológicamente aceptable, o por
cualquier otro procedimiento convencional.
Un compuesto intermedio o de material de partida
novedoso proporciona una vertiente adicional de la invención. Los
diversos materiales de partida se pueden preparar por
procedimientos que incluyen procedimientos conocidos en la técnica
química para la producción de compuestos estructuralmente análogos o
por un procedimiento novedoso descrito en la presente invención o
uno que sea análogo del mismo.
Como se mencionó arriba, un compuesto que
corresponde a un compuesto de fórmula I pero en el que un grupo
funcional se encuentra protegido puede servir como intermediario
para un compuesto de fórmula I. Por consiguiente, un tal
intermediario protegido para un compuesto novedoso de fórmula I
proporciona una vertiente adicional de la invención. Así, como una
vertiente particular de la invención, se proporciona un compuesto
que corresponde a un compuesto novedoso de fórmula I como se define
arriba en el que hay un hidroxi, pero en el que el sustituyente
correspondiente es -OP^{P} en lugar de hidroxi, en el que P^{P}
es un grupo protector de fenol distinto del metilo. Los grupos
protectores de fenol son bien conocidos en la técnica, por ejemplo
como se describe en el documento de T.W. Greene y P.G.M. Wuts
"Protecting Groups in Organic Synthesis" (1991). Además,
P^{P} puede significar una resina funcionalizada, como se
describe en el documento de H.V. Meyers, y col. Molecular
Diversity, (1985), 1, 13-20.
Cómo se mencionó arriba, la invención incluye una
sal farmacéuticamente aceptable del compuesto inhibidor del factor
Xa definido por la fórmula I anterior. Un compuesto básico de esta
invención posee uno o más grupos funcionales suficientemente
básicos para reaccionar con cualquiera de varios ácidos inorgánicos
y orgánicos lo cual proporciona un contra-ión
fisiológicamente aceptable para preparar una sal farmacéuticamente
aceptable. Los ácidos habitualmente empleados para formar sales de
adición ácidas farmacéuticamente aceptables son ácidos inorgánicos
tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido
yodhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico, y similares, y
ácidos orgánicos tales como el ácido p-toluensulfónico, el
ácido metanosulfónico, el ácido oxálico, el ácido
p-bromobencenosulfónico, el ácido carbónico, el ácido
succínico, el ácido cítrico, el ácido benzoico, el ácido acético, y
similares. Ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son
por lo tanto el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito,
bisulfito, fosfato, monohidrógeno fosfato, dihidrógeno fosfato,
metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato,
propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato,
caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato,
suberato, sebacato, fumarato, maleato,
butino-1,4-dioato,
hexino-1,6-dioato, benzoato,
clorobenzoato, benzoato de metilo, dinitro benzoato,
hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato,
xilenosulfonato, acetato de fenilo, propionato de fenilo, butirato
de fenilo, citrato, lactato, gamma-hidroxibutirato,
glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato,
naftaleno-1-sulfonato,
naftaleno-2-sulfonato, mandelato, y
similares. Las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables
preferidas incluyen aquellas formadas con ácidos minerales tales
como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico y el ácido
sulfúrico.
Si no se encuentra disponible en el mercado, se
puede preparar un material de partida necesario para la preparación
de un compuesto de fórmula I mediante un procedimiento que se
selecciona entre técnicas clásicas de química orgánica, incluidas
la sustitución y la transformación aromática y heteroaromática,
entre técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos
estructuralmente similares conocidos, y técnicas que son análogas a
los procedimientos descritos arriba o los procedimientos descritos
en los ejemplos. Resultará claro para el experto en la materia que
una diversidad de secuencias están disponibles para la preparación
de los materiales de partida. Los materiales de partida que sean
novedosos proporcionan otra vertiente de la invención.
Los procedimientos selectivos de sustitución,
protección y desprotección son bien conocidos en la técnica para la
preparación de un compuesto tal como uno de fórmula II.
Por lo general, se aísla mejor un compuesto
básico de la invención en forma de una sal de adición ácida. Una
sal de un compuesto de fórmula I formado con un ácido tal como uno
de aquellos mencionados arriba es útil como sal farmacéuticamente
aceptable para la administración del agente antitrombótico y para
la preparación de una formulación del agente. Se pueden preparar
otras sales de adición ácidas y usarlas en el aislamiento y la
purificación de los compuestos.
Cómo se indicó arriba, los isómeros ópticamente
activos y los diastereómeros de los compuestos de fórmula I también
se consideran parte de esta invención. Tales isómeros ópticamente
activos se pueden preparar a partir de sus precursores ópticamente
activos respectivos por los procedimientos descritos arriba, o por
resolución de las mezclas racémicas. Esta resolución puede llevarse
a cabo por derivatización con un reactivo quiral seguida de
cromatografía o de cristalizaciones repetidas. La eliminación del
intermediario quiral por procedimientos clásicos proporciona
isómeros básicamente ópticamente puros de los compuestos de la
presente invención o de sus precursores. Se pueden obtener detalles
adicionales con respecto a las resoluciones en el documento de
Jacques, y col., Enantiomers, Racemates, and Resolution, John
Wiley & Sons, 1981.
Se cree que los compuestos de la invención
inhiben selectivamente el factor Xa en contraposición a otras
proteinasas y proteínas no enzimáticas implicadas en la coagulación
sanguínea sin interferencia apreciable con la capacidad de lisis de
coágulos natural del cuerpo (los compuestos tienen un escaso efecto
inhibidor sobre la fibrinólisis). Además, se cree que tal
selectividad permite el uso con agentes trombolíticos sin
interferencia importante con la trombólisis y la fibrinólisis.
La invención, en una de sus vertientes,
proporciona un procedimiento de inhibición del factor Xa en los
mamíferos que consiste en la administración a un mamífero que
necesita tratamiento de una dosis eficaz (inhibidora del factor Xa)
de un compuesto de fórmula I.
En otra de sus vertientes, la invención
proporciona un procedimiento de tratamiento de un trastorno
tromboembólico que consiste en la administración a un mamífero que
necesita tratamiento de una dosis eficaz (una cantidad terapéutica
y/o profiláctica para un trastorno tromboembólico) de un compuesto
de fórmula I.
La invención, en otra de sus vertientes,
proporciona un procedimiento de inhibición de la coagulación en un
mamífero que consiste en la administración a un mamífero que
necesita tratamiento de una dosis eficaz (inhibidora de la
coagulación) de un compuesto de fórmula I.
La inhibición del factor Xa, la inhibición de la
coagulación y el tratamiento de trastornos tromboembólicos
contemplados por el presente procedimiento incluyen a la vez un
tratamiento médico terapéutico y/o profiláctico según
corresponda.
En una realización adicional, la invención se
refiere al tratamiento, en un ser humano o un animal, de una
afección en la que se requiere la inhibición del factor Xa. Se
espera que los compuestos de la invención sean útiles en mamíferos,
incluido el hombre, en el tratamiento o la profilaxis de las
trombosis y de la hipercoagulabilidad en la sangre y los tejidos.
Los trastornos en los que los compuestos tienen una utilidad
potencial son en el tratamiento o la profilaxis de las trombosis y
la hipercoagulabilidad en la sangre y en los tejidos. Los
trastornos en los que los compuestos tienen una utilidad potencial,
en tratamiento y/o profilaxis, incluyen la trombosis venosa y la
embolia pulmonar, la trombosis arterial, como en la isquemia del
miocardio, el infarto del miocardio, la angina de pecho inestable,
la apoplejía de origen trombótico y la trombosis arterial
periférica. Además, los compuestos tienen una utilidad esperada en
el tratamiento o la profilaxis de trastornos (enfermedades)
ateroscleróticos tales como la enfermedad arterial coronaria, la
enfermedad arterial cerebral y la enfermedad arterial periférica.
Además, se espera que los compuestos sean útiles junto con
trombolíticos en el infarto del miocardio. Además, los compuestos
tienen una utilidad esperada en la profilaxis para la reoclusión
después de la trombólisis, la angioplastia transluminal percutánea
(PTCA) y las operaciones de puente coronario. Además, los compuestos
tienen una utilidad esperada en la prevención de la retrombosis
después de microcirugía. Además, se espera que los compuestos sean
útiles en tratamientos anticoagulantes en relación con órganos
artificiales, incluida la sustitución de articulaciones, y de
válvulas cardiacas. Además, los compuestos tienen utilidad esperada
en tratamiento anticoagulante en la hemodiálisis y en la
coagulación intravascular diseminada. Una utilidad esperada
adicional es en el enjuague de los catéteres y de dispositivos
mecánicos que se usan en pacientes in vivo, y como
anticoagulante para la conservación de la sangre, el plasma y otros
productos sanguíneos in vitro. Más aún, los compuestos
tienen una utilidad esperada en otras enfermedades en las que la
coagulación sanguínea podría ser un proceso de contribución
fundamental o una fuente de una patología secundaria, tal como un
cáncer, incluidas metástasis, enfermedades inflamatorias, incluida
artritis, y diabetes. El compuesto anticoagulante se administra por
vía oral o parenteral, por ejemplo, por infusión intravenosa (iv),
inyección intramuscular (im) o por vía subcutánea
(sc).
(sc).
La dosis específica de un compuesto administrada
según esta invención para obtener efectos terapéuticos y/o
profilácticos será, por supuesto, determinada por las circunstancias
particulares en torno al caso, incluidas, por ejemplo, el compuesto
que se administra, la tasa de administración, la vía de
administración, y la afección que se esté tratando.
Una dosis diaria típica para cada una de las
utilidades anteriores se encuentra entre aproximadamente 0,01 mg/kg
y aproximadamente 1000 mg/kg. El régimen posológico puede variar,
por ejemplo para uso profiláctico se puede administrar una dosis
diaria única o pueden ser apropiadas dosis múltiples tales como 3 ó
5 veces al día. En situaciones de cuidados intensivos se administra
un compuesto de la invención por infusión iv a una velocidad de
entre aproximadamente 0,01 mg/kg/h y aproximadamente 20 mg/kg/h y
preferentemente de entre aproximadamente 0,1 mg/kg/h y
aproximadamente 5 mg/kg/h.
El procedimiento de esta invención se practica
también en asociación con un agente de lisis de coágulos, por
ejemplo, el activador tisular del plasminógeno
(t-PA), el t-PA modificado, la
estreptoquinasa o la uroquinasa. En los casos en los que se ha
producido una formación de coágulo y una vena o una arteria se
encuentra bloqueada, bien parcialmente o totalmente, se emplea
habitualmente un agente de lisis de coágulos. Se puede administrar
un compuesto de la invención antes de o junto con el agente de lisis
o después de su uso y preferentemente se administra a continuación
junto con aspirina para evitar que se vuelva a producir una
formación de coágulo.
El procedimiento de esta invención se practica
también en asociación con un antagonista del receptor glucoproteico
(IIb/IIIa) de las plaquetas, que inhibe la agregación plaquetaria.
Se puede administrar un compuesto de la invención antes de, o junto
con, el antagonista de IIb/IIIa o después de su uso para impedir
que se produzca o se vuelva a producir una formación de
coágulos.
El procedimiento de esta invención se practica
también en asociación con aspirina. Se puede administrar un
compuesto de la invención antes de, o junto con, aspirina o después
de su uso para impedir que se produzca o se vuelva a producir una
formación de coágulos. Como se manifestó arriba, preferentemente se
administra un compuesto de la presente invención en asociación con
un agente de lisis de coágulos y aspirina.
Esta invención proporciona también una
composición farmacéutica para uso en el procedimiento terapéutico
descrito arriba. Una composición farmacéutica de la invención
comprende una cantidad inhibidora del factor Xa eficaz de un
compuesto de fórmula I en asociación con un vehículo, excipiente o
diluyente farmacéuticamente acepta-
ble.
ble.
El ingrediente activo en tales formulaciones
constituye desde 0,1 por ciento a 99,9 por ciento en peso de la
formulación. Por "farmacéuticamente aceptable" se quiere decir
que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los
demás ingredientes de la formulación y no ser perjudicial para el
receptor de la misma.
Para la administración por vía oral se formula el
compuesto antitrombótico en cápsulas de gelatina o comprimidos que
pueden contener excipientes tales como aglutinantes, lubricantes,
agentes de desagregación y similares. Para la administración por vía
parenteral se formula el antitrombótico en un diluyente
farmacéuticamente aceptable por ejemplo solución salina fisiológica
(al 0,9 por ciento), dextrosa al 5 por ciento, solución de Ringer y
simila-
res.
res.
Se puede formular el compuesto de la presente
invención en formulaciones posológicas unitarias que comprenden una
dosis de entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 1000 mg.
Preferentemente el compuesto se encuentra en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable tal como por ejemplo la sal de sulfato,
la sal de acetato o la sal de fosfato. Un ejemplo de una
formulación posológica unitaria comprende 5 mg de un compuesto de
la presente invención como una sal farmacéuticamente aceptable en
una ampolla de cristal estéril de 10 ml. Otro ejemplo de una
formulación posológica unitaria comprende aproximadamente 10 mg de
un compuesto de la presente invención como una sal farmacéuticamente
aceptable en 20 ml de solución salina isotónica contenida en una
ampolla
estéril.
estéril.
Los compuestos pueden administrase por una
diversidad de vías incluida la vía oral, rectal, transdérmica,
subcutánea, intravenosa, intramuscular, e intranasal. Los
compuestos de la presente invención se encuentran preferentemente
formulados antes de su administración.
Las presentes composiciones farmacéuticas se
preparan por procedimientos conocidos mediante el uso de
ingredientes bien conocidos y que se pueden conseguir fácilmente.
Las composiciones de esta invención pueden formularse con el fin de
proporcionar una liberación rápida, sostenida, o retardada del
ingrediente activo después de la administración al paciente mediante
el empleo de procedimientos bien conocidos en la técnica. En la
preparación de las composiciones de la presente invención, se
mezclará habitualmente el ingrediente activo con un vehículo, o se
diluirá mediante un vehículo, o se encerrará dentro de un vehículo
que puede encontrarse en forma de cápsula, sobrecito, papeleta u
otro recipiente. Cuando el vehículo sirve de diluyente, puede ser un
material sólido, semisólido, o líquido que hace las veces de
vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Por lo
tanto, las composiciones pueden encontrarse en forma de
comprimidos, pastillas, polvos, tabletas, sobrecitos, cápsulas
lisas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes,
aerosoles, (en forma sólida o en un medio líquido), cápsulas de
gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables
estériles, polvos empaquetados estériles, y
similares.
similares.
Los siguientes ejemplos de formulación son
únicamente ilustrativos y no pretenden restringir el alcance de la
invención de modo alguno. "Ingrediente activo", por supuesto,
significa un compuesto según la fórmula I o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Formulación
1
Se preparan cápsulas de gelatina dura mediante el
uso de los siguientes ingredientes:
| Cantidad | ||
| (mg/cápsula) | ||
| Ingrediente activo | 250 | |
| Almidón, secado | 200 | |
| Estearato magnésico | 10 | |
| Total | \overline{460} | \hskip-0,4cm mg |
\newpage
Formulación
2
Se prepara un comprimido mediante los
ingredientes que vienen a continuación:
| Cantidad | ||
| (mg/comprimido) | ||
| Ingrediente activo | 250 | |
| Celulosa, microcristalina | 400 | |
| Dióxido de silicio, desgaseado | 10 | |
| Ácido esteárico | 5 | |
| Total | \overline{665} | \hskip-0,4cm mg |
Se mezclan los componentes y se comprimen para
formar comprimidos que pesan cada uno 665 mg.
Formulación
3
Se prepara una solución de aerosol que contiene
los siguientes componentes:
| Peso | |
| Ingrediente activo | 0,25 |
| Etanol | 29,75 |
| Propulsor 22 (Clorodifluorometano) | 70,00 |
| Total | \overline{100,00} |
Se mezcla el compuesto activo con etanol y se
añade la mezcla a una porción del propulsor 22, se enfría hasta
-30ºC y se transfiere a un dispositivo de relleno. A continuación se
suministra la cantidad necesaria a un recipiente de acero inoxidable
y se diluye con el resto del propulsor. Las unidades de válvula se
adaptan entonces al recipiente.
Formulación
4
Se preparan comprimidos, que contienen cada uno
60 mg de ingrediente activo, de la manera siguiente:
| Ingrediente activo | 60 mg |
| Almidón | 45 mg |
| Celulosa microcristalina | 35 mg |
| Polivinilpirrolidona (en forma de solución al 10% en agua) | 4 mg |
| Carboximetilalmidón sódico | 4,5 mg |
| Estearato magnésico | 0,5 mg |
| Talco | 1 mg |
| Total | \overline{150 \ mg} |
Se pasan el ingrediente activo, el almidón y la
celulosa a través de un tamiz de malla U.S. No. 45 y se mezclan a
fondo. Se mezcla la solución acuosa que contiene
polivinilpirrolidona con el polvo obtenido, y la mezcla se pasa a
continuación a través de un tamiz de malla U.S. No. 14. Se secan los
gránulos así producidos a 50ºC y se pasan a través de un tamiz de
malla U.S. No. 18. Se añaden el carboximetilalmidón sódico, el
estearato magnésico y el talco, que se pasaron previamente a través
de un tamiz de malla U.S. No. 60, a los gránulos que, después de
mezclarse, se comprimen en una máquina para comprimidos para
producir comprimidos que pesan cada uno 150 mg.
Formulación
5
Se preparan cápsulas, que contienen cada una 80
mg de ingrediente activo, de la manera siguiente:
| Ingrediente activo | 80 mg | |
| Almidón | 59 mg | |
| Celulosa microcristalina | 59 mg | |
| Estearato magnésico | 2 mg | |
| Total | \overline{200 \ mg} |
Se mezclan el ingrediente activo, la celulosa, el
almidón, y el estearato magnésico, se pasan a través de un tamiz de
malla U.S. No. 45, y se utilizan para rellenar cápsulas de gelatina
dura en cantidades de 200 mg.
Formulación
6
Se preparan supositorios, que contienen cada uno
225 mg de ingrediente activo, de la manera siguiente:
| Ingrediente activo | 225 mg |
| Glicéridos de ácidos grasos saturados | 2.000 mg |
| Total | \text{2.225} mg |
Se pasa el ingrediente activo a través de un
tamiz de malla U.S. No. 60 y se pone en suspensión en los glicéridos
de ácidos grasos saturados previamente fundidos mediante el uso del
mínimo calor necesario. A continuación se vierte la mezcla dentro de
un molde para supositorios de capacidad nominal de 2 g y se deja
enfriar.
Formulación
7
Se preparan suspensiones, que contienen cada una
50 mg de ingrediente activo por dosis de 5 ml, de la manera
siguiente:
| Ingrediente activo | 50 mg |
| Carboximetilcelulosa sódica | 50 mg |
| Jarabe | 1,25 ml |
| Solución de ácido benzoico | 0,10 ml |
| Aroma | q.v. |
| Color | q.v. |
| Agua purificada hasta el total | 5 ml |
Se pasa el ingrediente activo a través de un
tamiz de malla U.S. No. 45 y se mezcla con la carboximetilcelulosa
sódica y el jarabe para formar una pasta sin grumos. Se diluyen la
solución de ácido benzoico, el aroma y el color con una porción del
agua y se añade, con agitación. A continuación se añade agua
suficiente para producir el volumen necesario.
Formulación
8
Se puede preparar una formulación intravenosa de
la manera siguiente:
| Ingrediente activo | 100 mg |
| Solución salina isotónica | 1.000 ml |
Se administra generalmente la solución de los
ingredientes anteriores por vía intravenosa a un sujeto a una
velocidad de 1 ml por minuto.
Se puede evaluar la capacidad de un compuesto de
la presente invención para ser un inhibidor eficaz y activo por vía
oral del factor Xa en uno o varios de los siguientes ensayos o en
un ensayo corriente conocido por aquellos expertos en la
materia.
Se determina la inhibición por un compuesto de la
inhibición de una serin-proteasa del sistema de
coagulación sanguínea o del sistema fibrinolítico humano, así como
de la tripsina, in vitro para la enzima particular mediante
la medición de la afinidad de unión de su inhibidor en un ensayo en
el que la enzima hidroliza un sustrato cromogénico particular, por
ejemplo como se describe en el documento de Smith, G. F.;
Gifford-Moore, D.; Craft, T. J.; Chirgadze, N.;
Ruterbories, K. J.; Lindstrom, T. D.; Satterwhite, J. H. Efegadran:
A New Cardiovascular Anticoagulant. New Anticoagulants for the
Cardiovascular Patient; Pifarre, R., Ed.; Hanley & Belfus,
Inc.: Filadelfia, 1997; pp. 265-300. La afinidad de
unión del inhibidor se mide como constante de asociación aparente
Kass que es la constante de equilibrio hipotética para la reacción
entre la enzima y el compuesto inhibidor de prueba (I).
Enzima + I \rightleftarrows
Enzima-I
Kass
=\frac{\text{[Enzima-I]}}{[\{Enzima\} \ x \
\{I\}]}
Convenientemente, se realizan ensayos de cinética
de inhibición de la enzima en placas de poliestireno de 96 pocillos
y se determinan las velocidades de reacción a partir de la
velocidad de hidrólisis de los sustratos
p-nitroanilida apropiados a 405 nm mediante el uso
de un lector de placas Thermomax de Molecular Devices (San
Francisco, CA). Se sigue el mismo protocolo para todas las enzimas
estudiadas: 50 \mul de tampón (Tris 0,03 M, NaCl 0,15 M pH 7) en
cada pocillo, seguido de 25 \mul de solución del inhibidor (en
metanol al 100%, o en metanol acuoso al 50% v:v) y 25 \mul de
solución de enzima; antes de que pasen dos minutos, se añaden 150
\mul de solución acuosa de sustrato cromogénico (0,25 mg/ml) para
iniciar la reacción enzimática. Las velocidades de las reacciones de
hidrólisis de sustrato cromogénico proporcionan una relación lineal
con las enzimas estudiadas de tal modo que se puede cuantificar la
enzima libre en las mezclas de reacción. Se analizan los datos
directamente como velocidades mediante el programa Softmax para
producir cálculos de [enzima libre] para determinaciones de Kass de
unión estrecha. Para determinaciones de Kass aparentes, se usa
factor Xa humano 1,34 nM para hidrolizar
BzIle-Glu-Gly-Arg-pNA
0,18 mM; se usa trombina humana 5,9 nM o tripsina bovina 1,4 nM
para hidrolizar
BzPhe-Val-Arg-pNA
0,2 mM; se usa plasmina humana 3,4 nM con
HD-Val-Leu-Lys-pNA
0,5 mM; se usa nt-PA humana 1,2 nM con
HD-Ile-Pro-Arg-pNA
0,81 mM; y se usa uroquinasa 0,37 nM con
pyro-gfsGlu-Gly-Arg-pNA
0,30 mM.
Se calcula la Kass para un intervalo de
concentraciones de compuestos de prueba y se informa de los valores
medios en unidades de litro por mol. Por lo general, un compuesto
inhibidor del factor Xa de fórmula I de la presente invención, como
se ilustra en la presente invención, presenta una Kass de 0,1 a 0,5
x 10^{6} l/mol o muy superior.
El inhibidor del factor Xa debería
preferentemente preservar la fibrinólisis inducida por la
uroquinasa, el activador tisular del plasminógeno
(t-PA) y la estreptoquinasa. Esto sería importante
para el uso terapéutico de un agente semejante como adjunto en la
terapia trombolítica por estreptoquinasa, tp-PA o
uroquinasa y para el uso de un agente semejante como agente
antitrombótico que preserva la fibrinólisis (con respecto al
t-PA y a la uroquinasa). Además de la ausencia de
interferencia con la actividad amidasa de las proteasas
fibrinolíticas, se puede estudiar una semejante preservación del
sistema fibrinolítico mediante el uso de coágulos de plasma humanos
y su lisis por los respectivos activadores del plasminógeno
fibrinolíticos.
Se obtiene plasma canino de perros de caza de
razas mezcladas conscientes (de ambos sexos, Butler Farms,
Clyde, Nueva York, EE.UU.) por punción venosa en citrato al 3,8 por ciento. Se prepara fibrinógeno a partir de plasma canino fresco y se prepara fibrinógeno humano a partir de sangre humana ACD en fecha en forma de la fracción I-2 según procedimientos y especificaciones anteriores. Smith, Biochem. J., 185,1-11 (1980); y Smith, y col., Biochemistry, 11, 2958-2967, (1972). El fibrinógeno humano (puro al 98 por ciento/exento de plasmina) es de American Diagnostica, Greenwich, Connecticut. Se efectúa el marcaje radiactivo de las preparaciones de fibrinógeno I-2 como se ha informado anteriormente. Smith, y col., Biochemistry, 11, 2958-2967, (1972). La uroquinasa se compra de Leo Pharmaceuticals, Dinamarca, en forma de 2200 unidades de Ploug/frasco. La estreptoquinasa se compra de Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Somerville, Nueva Jersey.
Clyde, Nueva York, EE.UU.) por punción venosa en citrato al 3,8 por ciento. Se prepara fibrinógeno a partir de plasma canino fresco y se prepara fibrinógeno humano a partir de sangre humana ACD en fecha en forma de la fracción I-2 según procedimientos y especificaciones anteriores. Smith, Biochem. J., 185,1-11 (1980); y Smith, y col., Biochemistry, 11, 2958-2967, (1972). El fibrinógeno humano (puro al 98 por ciento/exento de plasmina) es de American Diagnostica, Greenwich, Connecticut. Se efectúa el marcaje radiactivo de las preparaciones de fibrinógeno I-2 como se ha informado anteriormente. Smith, y col., Biochemistry, 11, 2958-2967, (1972). La uroquinasa se compra de Leo Pharmaceuticals, Dinamarca, en forma de 2200 unidades de Ploug/frasco. La estreptoquinasa se compra de Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Somerville, Nueva Jersey.
Se forman coágulos de plasma humano en tubos de
microensayo mediante la adición de 50 \mul de trombina (73
unidades del NIH/ml) a 100 \mul de plasma humano que contiene
0,0229 \muCi de fibrinógeno marcado con yodo 125. Se estudia la
lisis de los coágulos por recubrimiento de los coágulos con 50
\mul de uroquinasa o estreptoquinasa (50, 100, o 1000
unidades/ml) e incubación durante 20 horas a temperatura ambiente.
Después de la incubación se centrifugan los tubos en una
microcentrífuga Beckman. Se añade 25 \mul del sobrenadante a un
volumen de 1,0 ml de tampón tris 0,03 M/NaCl 0,15 M para recuento
gamma. Se obtienen controles de recuento de lisis del 100 por
ciento mediante la omisión de trombina (y la sustitución del
tampón). Se evalúan los inhibidores del factor Xa para su posible
interferencia con la fibrinólisis mediante la inclusión de los
compuestos en las soluciones de recubrimiento a concentraciones de
1, 5, y 10 \mug/ml. Se estiman aproximaciones poco precisas de
los valores de CI_{50} por extrapolaciones lineales a partir de
los puntos experimentales hasta un valor que representaría el 50
por ciento de lisis para esta concentración particular de agente
fibrinolítico.
Se obtiene plasma canino y plasma de rata de
perros de caza de razas mezcladas conscientes (de ambos sexos,
Butler Farms, Clyde, Nueva York, EE.UU.) o de ratas
Sprague-Dawley macho anestesiadas (Harlan
Sprague-Dawley, Inc., Indianapolis, Indiana,
EE.UU.) por punción venosa en citrato al 3,8 por ciento. Se prepara
fibrinógeno a partir de sangre humana ACD en fecha en forma de la
fracción I-2 según procedimientos y especificaciones
anteriores. Smith, Biochem. J., 185,
1-11 (1980); y Smith, y col., Biochemistry,
11, 2958-2967, (1972). También se compra
fibrinógeno humano en forma pura al 98 por ciento/exento de
plasmina de American Diagnostica, Greenwich, Connecticut. Los
reactivos de coagulación Actin, Thromboplastin, Innovin y el plasma
humano son de Baxter Healthcare Corp., Dade Division, Miami,
Florida. La trombina bovina de Parke Davis (Detroit, Michigan) se
usa para los ensayos de coagulación en plasma.
Los procedimientos de los ensayos de coagulación
son como se describió anteriormente. Smith, y col., Thrombosis
Research, 50, 163-174 (1988). Se usa un
instrumento de coagulación CoAScreener (American LABor, Inc.) para
todas las mediciones de los ensayos de coagulación. Se mide el
tiempo de protrombina (PT) mediante la adición de 0,05 ml de
solución salina y 0,05 ml de reactivo
Thromboplastin-C o de reactivo del factor tisular
humano recombinante (Innovin) a 0,05 ml de plasma de prueba. Se mide
el tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) por incubación
de 0,05 ml de plasma de prueba con 0,05 ml de reactivo Actin durante
120 segundos seguido de 0,05 ml de CaCl_{2} (0,02 M). Se mide el
tiempo de trombina (TT) por adición de 0,05 ml de solución salina y
0,05 ml de trombina (10 unidades del NIH/ml) a 0,05 ml de plasma de
prueba. Se añaden los compuestos de fórmula I al plasma humano o
animal por una amplia gama de concentraciones para determinar
efectos de prolongación sobre los ensayos de APTT, PT y TT. Se
efectúan extrapolaciones lineales para estimar las concentraciones
necesarias para doblar el tiempo de coagulación para cada
ensayo.
Se anestesian ratas Sprague Dawley macho
(350-425 g, Harlan Sprague Dawley Inc.,
Indianapolis, IN) con xilazina (20 mg/kg, s.c.) y ketamina (120
mg/kg, s.c.) y se mantienen encima de una manta de agua calentada
(37ºC). Se cateteriza(n) la(s) vena(s)
yugular(es) para permitir infusiones.
Se cateterizan la vena yugular izquierda y la
arteria carótida derecha con tubos de polietileno PE 60 de 20 cm de
longitud. Se adapta una sección central de 6 cm de tubo más ancho
(PE 190) con un hilo de algodón (5 cm) en la luz, por fricción entre
las secciones más largas para acabar el circuito de derivación
arterio-venosa. Se hace circular la sangre a través
de la derivación durante 15 min antes de retirar el hilo con
cuidado y de pesarlo. Se sustrae el peso de un hilo mojado del peso
total del hilo y del trombo (véase J.R. Smith, Br J
Pharmacol, 77:29, 1982).
Se aíslan las arterias carótidas mediante una
incisión cervical ventral mediana. Se coloca un termopar debajo de
cada arteria y se registra la temperatura del vaso de forma continua
en un registrador gráfico continuo. Se coloca una manga de tubo (DI
0,058 x DE 0,077 x 4 mm, silicona de calidad médica Baxter), cortada
longitudinalmente, alrededor de cada carótida directamente encima
del termopar. Se disuelve hexahidrato de FeCl_{3} en agua y se
expresa la concentración (20 por ciento) en términos del peso real
del FeCl_{3} únicamente. Para lesionar la arteria e inducir una
trombosis, se pipetean 2,85 \mul dentro de la manga para bañar la
arteria encima de la sonda de termopar. La oclusión de la arteria
está indicada por una bajada rápida de temperatura. Se informa del
tiempo para la oclusión en minutos y éste representa el tiempo
transcurrido entre la aplicación de FeCl_{3} y la rápida
disminución de la temperatura del vaso (véase K.D. Kurz, Thromb.
Res., 60:269, 1990).
El tiempo de trombina (TT) en plasma y el tiempo
de tromboplastina parcial activada (APTT) se miden con un
fibrómetro. Se toman muestras de sangre a partir de un catéter
yugular y se recogen en una jeringa que contiene citrato sódico (3,8
por ciento, 1 parte para 9 partes de sangre). Para medir el TT, se
mezcla plasma de rata (0,1 ml) con solución salina (0,1 ml) y
trombina bovina (0,1 ml, 30 U/ml en tampón TRIS; Parke Davis) a
37ºC. Para el APTT, se incuban el plasma (0,1 ml) y la solución de
APTT (0,1 ml, Organon Teknika) durante 5 minutos (37ºC) y se añade
CaCl_{2} para iniciar la coagulación. Se realizan los ensayos en
duplicado y se calcula su media.
Se pueden llevar a cabo estudios de
biodisponibilidad de la manera siguiente. Se administran los
compuestos en forma de solución acuosa a ratas Fisher macho, por vía
intravenosa (iv) a 5 mg/kg por inyección en la vena caudal y por vía
oral (po) a animales en ayunas a 20 mg/kg por alimentación a la
fuerza. Se obtienen muestras de sangre seriadas a 5, 30, 120, y 240
minutos después de la dosis tras la administración intravenosa y a
1, 2, 4, y 6 horas después de la administración de la dosis por vía
oral. Se analiza el plasma en cuanto a la concentración de fármaco
mediante el uso de un procedimiento de HPLC que involucra cartuchos
C8 Bond Elute (Varion) para la preparación de muestras y un
gradiente de tampón metanol/acetato de amonio 30 nM (pH 4)
optimizado para cada compuesto. Se calcula el % de biodisponibilidad
por vía oral mediante la siguiente ecuación:
% de biodisponibilidad por
vía oral =\frac{AUC \ po}{AUC \ iv} X \frac{dosis \ iv}{dosis \
po} X
100
en la que AUC es el área debajo de la curva
calculado a partir de las tasas plasmáticas del compuesto en el
transcurso del tiempo del experimento después de la administración
de la dosis por vía oral (AUC po) e intravenosa (AUC
iv).
Se preparan soluciones de los compuestos en el
momento a diario en solución salina normal y se inyectan como bolus
o se infunden empezando 15 minutos antes y prosiguiendo a lo largo
de la perturbación experimental que es de 15 minutos en el modelo de
derivación arterio-venosa y de 60 minutos en el
modelo de FeCl_{3} para la lesión arterial y en el modelo de
trombólisis espontánea. El volumen de inyección por bolus es de 1
ml/kg para i.v., y de 5 ml/kg para p.o., y el volumen de infusión es
de 3 ml/h.
Se expresan los resultados como medias +/- EEM.
Se usa el análisis de la varianza unidireccional para detectar
diferencias estadísticamente significativas y luego se aplica la
prueba de Dunnet para determinar qué medias son distintas. El nivel
de significación para el rechazo de la hipótesis nula de medias
iguales es P < 0,05.
Se mantienen perros macho (sabuesos; 18 meses - 2
años; 12-13 kg, Marshall Farms, North Rose, Nueva
York 14516) en ayunas por la noche y se les alimenta con pienso de
receta certificada de Purina (Purina Mills, St. Louis, Missouri)
240 minutos después de la administración de la dosis. El agua está
disponible a discreción. Se mantiene la temperatura de la sala entre
66-74ºF (18,9-23,3ºC); humedad
relativa de 45-50 por ciento; y se ilumina entre
las 0600 y las 1800 horas.
Se formula el compuesto de prueba inmediatamente
antes de administrar la dosis por disolución en solución salina al
0,9 por ciento estéril hasta obtener una preparación de 5 mg/ml. Se
da una dosis única de 2 mg/kg de compuesto de prueba a los perros
por alimentación oral a la fuerza. Se toman muestras de sangre (4,5
ml) de la vena cefálica 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4 y 6 horas
después de la administración de la dosis. Se recogen las muestras en
tubos Vacutainer con citrato y se mantienen en hielo antes de su
reducción a plasma por centrifugación. Se analizan las muestras de
plasma por HPLC MS. Se registra la concentración plasmática del
compuesto de prueba y se usa para calcular los parámetros
farmacocinéticos: constante de velocidad de eliminación, Ke;
aclaramiento total, Clt; volumen de distribución, V_{D}; tiempo de
concentración máxima del compuesto de prueba en plasma, Tmax;
concentración máxima del compuesto de prueba de Tmax, Cmax;
semivida en plasma, t0,5; y área debajo de la curva, A.U.C.;
fracción de compuesto de prueba absorbida, F.
La preparación y la instrumentación quirúrgicas
de los perros son como se describió en el documento de Jackson y
col., Circulation, 82, 930-940 (1990).
Se anestesian perros de caza de razas mezcladas (de
6-7 meses de edad, de ambos sexos, Butler Farms,
Clyde, Nueva York, EE.UU.) con pentobarbital sódico (30 mg/kg por
vía intravenosa, i.v.), se intuban, y se ventilan con aire ambiente.
El volumen de ventilación pulmonar y las velocidades de respiración
se ajustan para mantener los PO_{2}, PCO_{2} y pH sanguíneos
dentro de límites normales. Se insertan electrodos de agujas
subdérmicas para registrar un ECG de cable II.
Se aíslan la vena yugular izquierda y la arteria
carótida común por incisión mediolateral izquierda en el cuello. Se
mide la presión sanguínea arterial (ABP) de forma continua con un
transductor precalibrado Millar (modelo (MPC-500,
Millar Instruments, Houston, TX, EE.UU.) insertado en la arteria
carótida. Se cateteriza la vena yugular para tomar muestras de
sangre durante el experimento. Además se cateterizan las venas
femorales de ambas patas posteriores para la administración de
compuesto de prueba.
Se practica una toracotomía izquierda en el
quinto espacio intercostal, y se suspende el corazón en un soporte
pericárdico. Se aísla un segmento de 1 a 2 cm de la arteria
coronaria circunfleja izquierda (LCX) a proximidad de la primera
rama ventricular diagonal principal. Se inserta un electrodo anódico
de alambre (alambre de cobre chapado de plata de calibre 30,
recubierto de teflón) acabado en aguja de calibre 26 de
3-4 mm de largo dentro de la LCX y se pone en
contacto con la superficie de la túnica íntima de la arteria
(confirmado al final del experimento). Se completa el circuito de
estimulación mediante la colocación del cátodo en un lugar
subcutáneo (s.c.). Se coloca un dispositivo de oclusión de plástico
ajustable alrededor de la LCX, sobre la región del electrodo. Se
coloca una sonda de caudal electromagnética precalibrada (Carolina
Medical Electronics, King, NC, EE.UU.) alrededor de la LCX a
proximidad del ánodo para medir el caudal sanguíneo coronario (CBF).
Se ajusta el dispositivo de oclusión para producir una inhibición
del 40-50 por ciento de la respuesta de caudal
sanguíneo hiperémico que se observa después de una oclusión
mecánica de 10 s de la LCX. Todas las mediciones hemodinámicas y de
ECG se registran y se analizan con un sistema de adquisición de
datos (modelo M3000, Modular Instruments, Malvern, PA, EE.UU.).
Se produce la lesión electrolítica de la túnica
íntima de la LCX mediante la aplicación de una corriente directa
(DC) de 100 \muA al ánodo. Se mantiene la corriente durante 60 min
y luego se interrumpe independientemente de si el vaso se ha ocluido
o no. La formación del trombo se desarrolla espontáneamente hasta
que la LCX se encuentra totalmente ocluida (determinado como CBF
cero y un aumento en el segmento S-T). Se inicia la
administración de compuesto después de que se haya dejado madurar
el trombo oclusivo durante 1 hora. Se inicia una infusión de 2
horas de los compuestos de la presente invención a dosis de 0,5 y 1
mg/kg/hora simultáneamente con una infusión de agente trombolítico
(por ejemplo activador tisular del plasminógeno, estreptoquinasa,
APSAC). Se prosigue con la reperfusión durante 3 horas después de
la administración del compuesto de prueba. Se define la reoclusión
de las arterias coronarias después de una trombólisis exitosa como
un CBF de cero que se mantenía por lo menos durante 30 minutos.
Se determinan los recuentos de células de sangre
entera, los valores de hemoglobina y de hematocrito sobre una
muestra de 40 \mul de sangre con citrato (3,8 por ciento) (1 parte
de citrato: 9 partes de sangre) con un analizador de hematología
(Cell-Dyn 900, Sequoia-Turner, Mount
View, CA, EE.UU.). Se determinan tiempos de sangrado gingival
patrón con un dispositivo para tiempos de sangrado Simplate II
(Organon Teknika, Durham, N.C., EE.UU.). Se usa el dispositivo para
practicar 2 incisiones horizontales en la encía de la mandíbula
izquierda bien superior o inferior del perro. Cada incisión tiene 3
mm de anchura x 2 mm de profundidad. Se practican las incisiones, y
se usa un cronómetro para determinar cuánto tiempo dura el
sangrado. Se usa un tampón de algodón para absorber la sangre según
va goteando de la incisión. El tiempo de sangrado patrón es el
tiempo entre la incisión y la detención del sangrado. Se pueden
tomar los tiempos de sangrado justo antes de la administración del
compuesto de prueba (0 min), 60 min desde que empezara la infusión,
al final de la administración del compuesto de prueba (120 min), y
al final del experimento.
Se analizan todos los datos por análisis de la
varianza unidireccional (ANOVA) seguido de la prueba t a
posteriori de
Student-Nueman-Keuls para determinar
los niveles de significación. Se usan ANOVA para mediciones
repetidas para determinar las diferencias significativas entre
puntos experimentales durante los experimentos. Se determina que
los valores son estadísticamente diferentes como mínimo al nivel de
p < 0,05. Todos los valores son medias \pm EEM. Todos los
estudios se llevan conforme a los principios conductores de la
American Physiological Society. Se describen detalles adicionales
con respecto a los procedimientos en el documento de Jackson, y
col., J. Cardiovasc. Pharmacol., (1993), 21,
587-599.
Se proporcionan los ejemplos siguientes para
describir adicionalmente la invención y no se deben interpretar como
restricciones de la misma.
Las abreviaturas, símbolos y términos usados en
los ejemplos tienen los siguientes significados.
Ac = acetilo
Anal. = análisis de elementos
aq = acuoso
Boc = t-butoxicarbonilo
Calcd = calculado
DMF = dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
FTIR = IR por transformada de Fourier
HPLC = cromatografía líquida de alta
resolución
IR = espectro infrarrojos
MS-FD o MS (FD) = espectro de
masas de desorción por campo
MS-IS (o IS-MS) =
espectro de masas por ion spray
RMN = resonancia magnética nuclear
RPHPLC = cromatografía líquida de alta resolución
en fase inversa
RT (o Rt) = tiempo de retención
satd = saturado
SCX = (resina de) intercambio catiónico
fuerte
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
A menos que se especifique lo contrario, los
ajustes de pH y los tratamientos conclusivos se hacen con soluciones
acuosas de ácido o base. RMN-^{1}H indica que se
obtuvo un espectro por RMN satisfactorio para el compuesto descrito.
IR (o FTIR) indica que se obtuvo un espectro por infrarrojos
satisfactorio para el compuesto descrito.
El procedimiento para HPLC analítica era un
gradiente lineal de 90/10 a 50/50 (TFA al 0,1% en agua/TFA a 0,1% en
acetonitrilo) durante 40 minutos con un caudal de 1 ml/min.
Ejemplos
1-13
Los ejemplos 1-13 son de la
fórmula general siguiente en la que el valor de R se define para
cada ejemplo.
Se puso ácido
6-amino-2-naftalenosulfónico
(88,0 g, 0,4 mol) en suspensión en HCl 5 N (200 ml) y agua (150 ml)
y se enfrió hasta 3ºC. Se añadió una solución de nitrito sódico
(27,0 g, 0,4 mol) en agua (50 ml) gota a gota durante dos horas.
Después de una hora suplementaria, se vertió la mezcla en varias
porciones dentro de una suspensión en agitación de cloruro de cobre
(I) (39,6 g, 60,6 mmol) en HCl 5 N (200 ml). Se produjo bastante
espuma durante esta adición. Después de dejarla descansar a
temperatura ambiente, se concentró la mezcla en un evaporador
giratorio hasta conseguir un sólido marrón que se secó a
continuación en un horno al vacío durante la noche a 100ºC para
proporcionar el ácido (111,9 g).
A una solución en agitación de ácido naftaleno
sulfónico (12 g) en DMF (40 ml) a 0ºC se añadió cloruro de tionilo
(9 ml) gota a gota. Al cabo de 3 h, se vertió la mezcla sobre hielo
luego se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Se lavaron los
extractos orgánicos combinados con agua y salmuera, y se secaron
sobre sulfato sódico, luego se adsorbieron sobre sílice y se
filtraron a través de un tampón de sílice, eluyéndose con acetato de
etilo al 50%:hexanos al 50%. A continuación se evaporaron los
disolventes al vacío para proporcionar 2,8 g de aceite que se
cristalizó al dejarlo descansar. Se purificó el producto por
cromatografía en una columna de sílice (Biotage), eluyéndose con
acetato de etilo:hexanos (1:9), para proporcionar 1,6 g de producto
puro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta (dd, 1H, 7,64, J=1,12), (m, 4H, 7,9-8,2),
(s, 1H, 8,6);
MS (FD) 259,9 M+.
A una solución en agitación de
N-Boc-piperazina (400 mg, 2,1 mmol)
y de trietilamina (1 ml, 7 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se
añadió cloruro de
6-cloro-2-naftalenosulfonilo
(500 mg, 1,9 mmol). Al cabo de 2 h se lavó la solución con agua, se
secó sobre sulfato sódico y se evaporó. Se purificó el residuo por
cromatografía en una columna de sílice (Biotage) eluyéndose con
acetato de etilo:hexanos (2:8) para proporcionar 300 mg (38%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta (s, 9H, 1,4), (m,
4H, 3,07), (m, 4H, 3,55), (dd, 1H, 7,55, J=1,12), (dd, 1H, 7, 75,
J=1,12), (m, 4H, 7,9), (s, 1H, 8,3),
MS (FD) 410,1 M+;
IR (cloroformo) carbonilo 1691 cm^{-1}.
Anal.
Calcd: C, 55,54; H, 5,64; N, 6,82; Cl, 8,63;
Encontrado: C, 55,71; H, 5,76; N, 6,85; Cl,
8,76.
A una suspensión en agitación de
1-Boc-4-(6-cloronaftalen-2-ilsulfonil)
piperazina (2,8 g, 6,8 mmol) en dioxano (50 ml) se añadió HCl 4 M en
dioxano (5 ml, 40 mmol). Después de agitar durante la noche a
temperatura ambiente, se evaporó el disolvente al vacío, y se
disolvió el residuo en agua. La fase acuosa era y se hizo básica
mediante NaOH 5 N y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se
lavaron los extractos combinados con agua y salmuera, luego se
secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron hasta 2,1 g (100%) de
sólido.
RMN-^{1}H
(DMSO-d^{6}): \delta (m, 4H, 2,71), (m, 4H,
2,86), (dd, 1H, 7,7, J=1,10), (dd, 1H, 7,8, J=1,10), (d, 1H, 8,16,
J=10), (s, 1H, 8,22), (d, 1H, 8,25, J=10), (s, 1H, 8,48);
MS 311,2 (M+1).
Anal.
Calcd: C, 54,10; H, 4,86; N, 9,01; Cl, 11,41;
Encontrado: C, 54,20; H, 4,88; N, 8,85; Cl,
11,66.
A una solución en agitación de ácido
N-Boc-isonipecótico (1,99 g, 8,7
mmol) en THF (50 ml) se añadió etóxido sódico (0,592 g, 8,7 mmol).
Al cabo de 0,5 h, se eliminó el disolvente al vacío y se puso el
residuo en suspensión en diclorometano (50 ml). A esta mezcla se
añadieron un par de gotas de DMF, seguidas de cloruro de oxalilo
(1,32 g, 10,4 mmol). Después de agitar durante otra hora, se eliminó
el disolvente al vacío y se volvió a poner el cloruro de ácido
crudo en suspensión en diclorometano (25 ml). A esta solución se
añadió una solución de
1-(6-cloronaftalen-2-ilsulfonil)
piperazina (1,8 g, 5,8 mmol) y piridina (5 ml) en diclorometano (25
ml). Tras agitar por la noche, se eliminó el disolvente al vacío y
se separó el residuo por partición entre acetato de etilo y agua.
Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica dos veces con
ácido cítrico 1 M, una vez con salmuera, dos veces con NaHCO_{3}
aq satd y dos veces de nuevo con salmuera, luego se secaron con
MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. A continuación
se disolvió el residuo en una cantidad mínima de diclorometano y se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyéndose con un
gradiente por pasos desde acetato de etilo al 35% en hexanos hasta
acetato de etilo al 75% en hexanos. Las fracciones que contenían
producto se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar
2,1 g (69%) de una espuma blanca.
RMN-^{1}H
IS-MS m/z 522,2 (MH+)
Anal. para C_{25}H_{32}ClN_{3}O_{5}S:
Calcd: C, 57,52; H, 6,18; N, 8,05;
Encontrado: C, 57,65; H, 6,19; N, 7,76.
A una solución en agitación de
1-(1-Boc-piperidin-4-ilcarbonil)-4-(6-cloronaftalen-2-ilsulfonil)
piperazina (2,2 g, 4,2 mmol) en diclorometano (25 ml) se añadió
anisol (2 ml) seguido de TFA (25 ml). Después de 90 min, se
eliminaron los disolventes al vacío y se disolvió el residuo en
unos ml de diclorometano y se diluyó con éter dietílico (200 ml).
Después de agitar durante 2 h, se sometió la suspensión a sonicación
y se filtró y luego se lavó el sólido con éter dietílico y se secó
al vacío para proporcionar 2,25 g (99%) de un sólido blanco.
RMN-^{1}H
IS-MS m/z 422,2 (MH+)
Anal. para
C_{20}H_{24}ClN_{3}O_{3}S\cdot1,1TFA:
Calcd: C, 48,71; H, 4,62; N, 7,68; F, 11,45;
Encontrado: C, 48,32; H, 4,65; N, 7,56; F,
11,36.
Para la preparación de los compuestos en los
ejemplos 2-13 abajo, se usó uno de los siguientes
procedimientos.
\newpage
Procedimiento
A
Se introdujo trifluoroacetato de
1-(piperidin-4-ilcarbonil)-4-(6-cloronaftalen-2-ilsulfonil)
piperazina (50 mg, 0,93 mmol) en un matraz de fondo redondo de 10
ml y se disolvió en metanol (1 ml). Se añadieron aldehído (0,112
mmol) o cetona (1 ml) y ácido acético glacial (0,050 ml) a la
solución. Luego se añadió cianoborohidruro de sodio (30 mg, 0,5
mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente hasta su término.
A continuación se aplicó la mezcla de reacción cruda a un cartucho
de extracción en fase sólida (SPE) (intercambio catiónico fuerte
(SCX), 12 cc, 2 g de material de empaquetamiento de Varian Sample
Preparation Products, Harbor City, CA) que se lavó previamente una
vez con metanol:AcOH 95:5 (10 ml). Luego se lavó el cartucho una
vez con metanol (10 ml). Se eluyó el producto con amoniaco 1,0 M en
metanol (10 ml). Se concentró la solución obtenida al vacío para
proporcionar el producto alquilado. Si era necesaria una
purificación adicional, se disolvía el producto en diclorometano (3
ml) y se aplicaba a un cartucho de gel de sílice (12 cc, 2 g de
material de empaquetamiento de Varian Sample Preparation Products,
Harbor City, CA). Se lavaba el cartucho previamente con
diclorometano (10 ml). Se eluía el producto con diclorometano hasta
diclorometano:metanol 96:4. Se concentraba la solución obtenida al
vacío para proporcionar el producto alquilado con un rendimiento de
26-100%.
Procedimiento
B
Se introdujo trifluoroacetato de
1-(piperidin-4-ilcarbonil)-4-(6-cloronaftalen-2-ilsulfonil)
piperazina (50 mg, 0,093 mmol) en un matraz de fondo redondo de 10
ml y se puso en suspensión en 1,2-dicloroetano (1
ml). Se añadieron benzaldehído (1 ml) o 4-heptanona
(1 ml) y ácido acético glacial (0,050 ml) a la solución. Luego se
añadió triacetoxiborohidruro de sodio (100 mg, 0,5 mmol). Se agitó
la reacción a temperatura ambiente durante 24 h. A continuación se
aplicó la mezcla de reacción cruda a un cartucho de extracción en
fase sólida (SPE) (intercambio catiónico fuerte (SCX), 12 cc, 2 g
de material de empaquetamiento de Varian Sample Preparation
Products, Harbor City, CA) que se lavó previamente una vez con
metanol:AcOH 95:5 (10 ml). Luego se lavó el cartucho una vez con
metanol (10 ml). Se eluyó el producto con amoniaco 1,0 M en metanol
(10 ml). Se concentró la solución obtenida al vacío para
proporcionar el producto alquilado. Se disolvió el producto en
diclorometano (3 ml) y se aplicó a un cartucho de gel de sílice (12
cc, 2 g de material de empaquetamiento de Varian Sample Preparation
Products, Harbor City, CA). Se lavó el cartucho previamente con
diclorometano (10 ml). Se eluyó el producto con diclorometano hasta
diclorometano:metanol 96:4. Se concentró la solución obtenida al
vacío para proporcionar el producto alquilado con un rendimiento de
15-69%.
R = ciclopentilo; Procedimiento A; 46 mg, 100%
(puro al 95%); RPHPLC analítica, RT = 22,68 min;
IS-MS m/z 490,1 (MH+).
R = ciclohexilo; Procedimiento A; 46 mg, 98%
(puro al 96%); RPHPLC analítica, RT = 24,55 min;
IS-MS m/z 504,1 (MH+).
R = bencilo; Procedimiento B; 33 mg, 69% (puro al
96%); RPHPLC analítica, RT = 25,83 min; IS-MS m/z
512,1 (MH+).
R = cicloheptilo; Procedimiento A; 46 mg, 96%
(puro al 97%); RPHPLC analítica, RT = 26,72 min;
IS-MS m/z 518,2 (MH+).
R = (2-piridil)metilo;
Procedimiento A; 24 mg, 50% (puro al 88%); RPHPLC analítica, RT =
21,04 min; IS-MS m/z 513,2 (MH+).
R = (3-piridil)metilo;
Procedimiento A; 14 mg, 29% (puro al 91%); RPHPLC analítica, RT =
18,44 min; IS-MS m/z 513,1 (MH+).
R = (4-piridil)metilo;
Procedimiento A; 21 mg, 44% (puro al 79%); RPHPLC analítica, RT =
17,40 min; IS-MS m/z 513,1 (MH+).
R = 4-tetrahidropiranilo;
Procedimiento A; 49 mg, 104% (puro al 93%); RPHPLC analítica, RT =
20,14 min; IS-MS m/z 506,1 (MH+).
R = 4-tianilo; Procedimiento A;
45 mg, 92% (puro al 96%); RPHPLC analítica, RT = 23,03 min;
IS-MS m/z 522,1 (MH+).
R = isopropilo; Procedimiento A; 43 mg, 100%
(puro al 97%); RPHPLC analítica, RT = 20,76 min;
IS-MS m/z 464,1 (MH+).
R = 3-pentilo; Procedimiento A;
12 mg, 26% (puro al 96%); RPHPLC analítica, RT = 23,70 min;
IS-MS m/z 492,1 (MH+).
R = 4-heptilo; Procedimiento B; 7
mg, 15% (puro al 99%); RPHPLC analítica, RT = 29,51 min;
IS-MS m/z 520,1 (MH+).
Claims (10)
1. Compuesto de fórmula I
(o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)
en la
que:
Q^{1} es fenilo o
2-naftalenilo, cualquiera de los cuales puede llevar
uno ó más sustituyentes halo, trifluorometilo, metoxi o metilo;
L^{1} es un enlace directo, metileno, etileno o
eten-1,2-diilo; y
Q^{2} es Q^{2A}, Q^{2B}, o Q^{2C}, en los
que
Q^{2A} (mostrándose el CO al que está unido)
es
en la que cada uno de m y n es independientemente
0 ó
1;
Q^{2B} es 1-piperazinilo que
lleva el grupo R en la posición 4; y
Q^{2C} es
3,4-didehidropiperidin-4-ilo
que lleva el grupo R en la posición 1; y
R es -t-butilo,
-CHR^{y}R^{z}, o -CHR^{w}R^{x} en los que
cada uno de R^{w} y R^{x} es
independientemente hidrógeno o alquilo normal
(1-3C), o -CHR^{w}R^{X} es
2-indanilo o (mostrándose el nitrógeno al que se
encuentra unido) es
en la que T es un enlace sencillo o metileno y U
es metileno, etileno, oxi, -S(O)_{q}- (en la que q
es 0, 1 ó 2) o imino (que puede llevar un sustituyente metilo), o T
es etano-1,1-diilo y U es un enlace
sencillo o
metileno;
R^{y} es hidrógeno o metilo; y
R^{z} es isopropilo, t-butilo,
cicloalquilo (3-6C), fenilo (que se encuentra no
sustituido o lleva uno o más sustituyentes independientemente
seleccionados de entre halo, metilo, metoxi, e hidroxi),
4-quinolinilo o heteroarilo (heteroarilo que es un
ciclo aromático de 5 elementos que incluye uno a cuatro heteroátomos
seleccionados de entre el azufre, el oxígeno y el nitrógeno o es un
ciclo aromático de 6 elementos que incluye uno a tres átomos de
nitrógeno, en los que el heteroarilo se encuentra unido a un carbono
y puede llevar uno o más sustituyentes metilo en carbono o
nitrógeno).
2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el
que
Q^{1} es fenilo o 2-naftalenilo
cualquiera de los cuales puede llevar un sustituyente cloro;
L^{1} es un enlace directo o
trans-eten-1,2-diilo;
y
Q^{2} es Q^{2A}, Q^{2B}, o Q^{2C} en los
que
Q^{2A} es 4-piperidinilo que
lleva el grupo R en la posición 1;
Q^{2B} es 1-piperazinilo que
lleva el grupo R en la posición 4; y
Q^{2C} es
3,4-didehidropiperidin-4-ilo
que lleva el grupo R en la posición 1;
R es -CHR^{y}R^{z} o -CHR^{w}R^{x} en los
que
cada uno de R^{w} y R^{x} es
independientemente hidrógeno o alquilo normal
(1-3C), o -CHR^{w}R^{X} es
2-indanilo o (mostrándose el nitrógeno al que se
encuentra unido) es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que T es un enlace sencillo o metileno y U
es metileno, etileno, oxi, -S(O)_{q}- (en la que q
es 0, 1 ó 2) o imino (que puede llevar un sustituyente metilo), o T
es etano-1,1-diilo y U es un enlace
sencillo o
metileno;
R^{y} es hidrógeno o metilo; y
R^{z} es isopropilo, t-butilo,
cicloalquilo (3-6C), fenilo (que se encuentra no
sustituido o lleva uno o más sustituyentes independientemente
seleccionados de entre halo, metilo, metoxi, e hidroxi),
4-quinolinilo o heteroarilo (heteroarilo que es un
ciclo aromático de 5 elementos que incluye uno a cuatro heteroátomos
seleccionados de entre el azufre, el oxígeno y el nitrógeno o es un
ciclo aromático de 6 elementos que incluye uno a tres átomos de
nitrógeno, en los que el heteroarilo se encuentra unido a un carbono
y puede llevar uno o más sustituyentes metilo en carbono o
nitrógeno).
3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en el
que halo es fluoro, cloro, bromo o yodo; alquilo normal
(1-3C) es metilo, etilo o propilo; y cicloalquilo
(3-6C) es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o
ciclohexilo.
4. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-3 en el que Q^{1} es
4-clorofenilo o
6-cloronaftalen-2-ilo.
5. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 en el que
-L^{1}-Q^{1} es
4-cloro-trans-estirilo
o
6-cloronaftalen-2-ilo.
6. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-5 en el que Q^{2} es
1-isopropilpiperidin-4-ilo,
1-ciclohexilpiperidin-4-ilo,
4-isopropilpiperazin-1-ilo,
o
1-(tetrahidropiran-4-il)piperidin-4-ilo.
7. La sal farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones
1-6 que es una sal de adición ácida fabricada a
partir de un compuesto básico de fórmula I y un ácido que
proporciona un anión farmacéuticamente aceptable.
8. Una formulación farmacéutica que comprende, en
asociación con un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable, un compuesto novedoso de fórmula I (o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), según se
proporciona en cualquiera de las reivindicaciones
1-7.
9. Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) según se
proporciona en la reivindicación 1 que se selecciona entre
(A) acilación de una amina de fórmula II,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
mediante el uso de un ácido correspondiente de
fórmula HO-CO-Q^{2}, o un derivado
activado del
mismo;
(B) para un compuesto de fórmula I en el que
Q^{2} es Q^{2B}, la acilación de una piperazina de fórmula
H-Q^{2B} mediante el uso de un derivado activado
de un ácido de fórmula III,
(C) para un compuesto de fórmula I en el que R es
-CHR^{y}R^{z} o -CHR^{w}R^{x}, la alquilación del nitrógeno
del amino de un compuesto correspondiente de fórmula I en el que R
es hidrógeno mediante el uso de un agente alquilante de fórmula
Y-CHR^{y}R^{z} o
Y-CHR^{w}R^{x} o la alquilación reductiva de la
amina mediante el uso de un compuesto de fórmula
R^{y}-CO-R^{z} o
R^{w}-CO-R^{x};
tras lo cual, para cualquiera de los
procedimientos anteriores, cuando un grupo funcional se encuentra
protegido mediante el uso de un grupo protector, se elimina el grupo
protector;
tras lo cual, para cualquiera de los
procedimientos anteriores, cuando se necesita una sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, se obtiene
por reacción de la forma básica de un compuesto básico de fórmula I
con un ácido, lo cual proporciona un contra ión fisiológicamente
aceptable, o de la forma ácida de un compuesto ácido de fórmula I
con una base, lo cual proporciona un contra ión fisiológicamente
aceptable, o por cualquier otro procedimiento convencional;
y en el cual, a menos que se especifique lo
contrario, Q^{1}, L^{1} y Q^{2} tienen cualquiera de los
valores definidos en la reivindicación 1.
10. Uso de un compuesto de fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la fabricación de un
medicamento para inhibir el factor Xa en un mamífero.
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