ES2241151T3 - Agentes antitromboticos. - Google Patents
Agentes antitromboticos.Info
- Publication number
- ES2241151T3 ES2241151T3 ES98932921T ES98932921T ES2241151T3 ES 2241151 T3 ES2241151 T3 ES 2241151T3 ES 98932921 T ES98932921 T ES 98932921T ES 98932921 T ES98932921 T ES 98932921T ES 2241151 T3 ES2241151 T3 ES 2241151T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- methyl
- alkyl
- hydrogen
- amino
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
Uso, para la fabricación de un medicamento para inhibir el factor Xa, de un compuesto inhibidor del factor Xa de **fórmula** en la que A3, A4, A5 y A6, junto con los dos átomos de carbono a los que están unidos, completan un benceno sustituido en el que A3 es CR3, A4 es CR4, A5 es CR5 y A6 es CR6; donde R3 es hidrógeno, hidroxi, [alquil (C1-2)]carboniloxi) que puede tener un sustituyente -carboxi), benzoiloxi (que puede tener uno o más sustituyentes halo, hidroxi, metoxi o metilo), metilo o metoxi; uno de R4 y R5 es hidrógeno, metilo, halo, trifluoro-metilo, nitro, amino(imino)metilo, amino(hidroxiimino)-metilo, RfO-, RfO2C-, RfO2C-CH2-, RfO2C-CH2-O-, 3-metoxicarbonil-1-oxopropilo, RgNH- o bis(metilsulfonil)-amino; el otro de R4 y R5 es hidrógeno, halo o metilo; y R6 es hidrógeno, fluoro, hidroxi, [alquil (C1-2)]-carboniloxi (que puede tener un sustituyente -carboxi), benzoiloxi (que puede tener uno o más sustituyentes halo, hidroxi, metoxi o metilo), metilo o metoxi; donde Rf es hidrógeno,alquilo (C1-4) o bencilo; Rg es hidrógeno, acetilo, trifluoroacetilo, fenilalanilo, 2-(t-butoxicarbonilamino)-4-metilsulfinil-1-oxobutilo o RhSOh-(donde h es 1 ó 2); y Rh es alquilo (C1-4), trifluorometilo, fenilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo o dimetilamino; o dos restos adyacentes seleccionados entre R3, R4, R5 y R6 forman juntos un anillo de benzo; y los otros dos son cada uno hidrógeno.
Description
Agentes antitrombóticos.
Esta solicitud reivindica al beneficio de la
Solicitud Provisional de Estados Unidos Nº 60/050.888, presentada
el 26 de junio de 1997.
Esta invención se refiere a heterociclos
bicíclicos antitrombóticos que muestran actividad como inhibidores
del factor Xa y, por consiguiente, que son anticoagulantes útiles en
mamíferos. En particular, se refiere a heterociclos bicíclicos que
tienen una elevada actividad anticoagulante y actividad
antitrombótica. De esta manera, esta invención se refiere a nuevos
inhibidores del factor Xa, a composiciones farmacéuticas que
contienen los compuestos como ingredientes activos y al uso de los
compuestos como anticoagulantes para la profilaxis y tratamiento de
trastornos tromboembólicos tales como trombosis venosa, embolia
pulmonar, trombosis arterial, en particular isquemia miocárdica,
infarto de miocardio y trombosis cerebral, estados hipercoagulables
generales y estados hipercoagulables locales, tales como después de
operaciines de angioplastia y de derivación coronaria y lesión
generalizada de tejido cuando se relaciona con el proceso
inflamatorio. Además, los derivados antitrombóticos son útiles como
anticoagulantes en aplicaciones in vitro.
El procedimiento de coagulación sanguínea, la
trombosis, se activa mediante una cascada proteolítica compleja que
conduce a la formación de trombina. La trombina retira
proteolíticamente los péptidos de activación de las cadenas
A\alpha y de las cadenas B\beta del fibrinógeno, que es soluble
en el plasma sanguíneo, iniciando la formación de fibrina
insoluble. La formación de trombina a partir de protrombina se
cataliza por el factor Xa.
En la actualidad, la anticoagulación se consigue
mediante administración de heparinas y coumarinas. El control
farmacológico parenteral de la coagulación y la trombosis se basa en
la inhibición de trombina mediante el uso de heparinas. Las
heparinas actúan indirectamente en la trombina acelerando el efecto
inhibidor de la antitrombina III (el principal inhibidor fisiológico
de la trombina). Como los niveles de antitrombina III varían en
plasma y como la trombina unida a coagulación parece resistente a
este mecanismo indirecto, las heparinas pueden ser un tratamiento
ineficaz. Como se cree que los ensayos de coagulación están
asociados con eficacia y seguridad, los niveles de heparina deben
controlarse con ensayos de coagulación (particularmente, el ensayo
del tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT)). Las
coumarinas impiden la generación de trombina bloqueando la
gamma-carboxilación
post-traduccional en la síntesis de protrombina y
otras proteínas de este tipo. Debido a su mecanismo de acción,el
efecto de las coumarinas sólo se puede desarrollar lentamente,
6-24 horas después de la administración. Además, no
son anticoagulantes selectivos. Las coumarianas también necesitan un
control con ensayos de coagulación (particularmente el ensayo del
tiempo de protrombina (PT)).
Recientemente, ha aumentado el interés por
pequeñas moléculas sintéticas que muestran gran inhibición directa
de trombina y factor Xa. Véase, Jeremy J. Edmunds y Stephen T.
Rapundalo (Annette M. Doherty, Section Editior), Annual Reports
in Medicinal Chemistry, (1996), 31,
51-60.
Aunque las heparinas y coumarinas son
anticoagulantes eficaces, todavía no se ha sacado ningún fármaco
comercial de las pequeñas moléculas sintéticas; y a pesar de la
continua promesa de esta clase de compuestos, sigue existiendo la
necesidad de anticoagulantes que actúen selectivamente en el factor
Xa o en la trombina, y que, independientemente de la antitrombina
III, ejerzan una acción inhibidora poco tiempo después de la
administración, preferiblemente por vía oral, y no interfiera con la
lisis de coágulos de sangre, requerida para mantener la
hemostasis.
La presente invención se refiere al
descubrimiento de que los compuestos de la presente invención, como
se define más adelante, son potentes inhibidores del factor Xa que
pueden tener una gran biodisponibilidad después de la administración
oral.
De acuerdo con la invención, se proporciona un
procedimiento para inhibir el factor Xa que comprende usar una
cantidad eficaz de un compuesto inhibidor del factor Xa de fórmula
I
en la
que
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con
los dos átomos de carbono a los que están unidos, completan un
benceno sustituido en el que A^{3} es CR^{3}, A^{4} es
CR^{4}, A^{5} es CR^{5} y A^{6} es CR^{6}; donde
R^{3} es hidrógeno, hidroxi, [alquil
(C1-2)]carboniloxi (que puede tener un sustituyente
\omega-carboxi), benzoiloxi (que puede tener uno o
más sustituyentes halo, hidroxi, metoxi o metilo), metilo o
metoxi;
uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, metilo,
halo, trifluoro-metilo, nitro,
amino(imino)metilo,
amino(hidroxiimino)-metilo, R^{f}O-,
R^{f}O_{2}C-, R^{f}O_{2}C-CH_{2}-,
R^{f}O2C-CH_{2}-O-,
3-metoxicarbonil-1-oxopropilo,
R^{g}NH- o bis(metilsulfonil)-amino;
el otro de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, halo o
metilo; y
R^{6} es hidrógeno, fluoro, hidroxi, [alquil
(C1-2)]-carboniloxi (que puede
tener un sustituyente \omega-carboxi), benzoiloxi
(que puede tener uno o más sustituyentes halo, hidroxi, metoxi o
metilo), metilo o metoxi;
donde R^{f} es hidrógeno, alquilo
(C1-4) o bencilo; R^{g} es hidrógeno, acetilo,
trifluoroacetilo, fenilalanilo,
2-(t-butoxicarbonilamino)-4-metilsulfinil-1-oxobutilo
o R^{h}SO_{h}- (donde h es 1 ó 2); y R^{h} es alquilo
(C1-4), trifluorometilo, fenilo,
3,5-dimetilisoxazol-4-ilo
o dimetilamino; o
dos restos adyacentes seleccionados entre
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} forman juntos un anillo de
benzo; y los otros dos son cada uno hidrógeno; o
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con
los dos carbonos a los que están unidos, completan un anillo
heteroaromático sustituido en el que
(a) uno de A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6} es
N y cada uno de los demás es CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o
CR^{6}, respectivamente;
(b) dos restos adyacentes de A^{3}, A^{4},
A^{5} y A^{6} forman juntos S y cada uno de los demás es
CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente;
(c) dos restos no adyacentes de A^{3}, A^{4},
A^{5} y A^{6} son cada uno N y cada uno de los demás es
CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente; o
(d) A^{3} y A^{4} juntos forman un anillo de
benzo condensado y A^{5} y A^{6} juntos forman -NH-;
donde
cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}
es hidrógeno o uno o dos de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} es
independientemente cloro, bromo o metilo y los demás son
hidrógeno;
L^{1} es -NH-CO- o
-CO-NH- de forma que
-L^{1}-Q^{1} es
-NH-CO-Q^{1} o
-CO-NH-Q^{1};
Q^{1} es
en la que
-E-G-NH- es
-CH_{2}-CH_{2}-NH-,
-C(R^{a})=CH-NH-,
-C(R^{a})=N-NH-, -N=CH-NH-
o -N=N-NH- en que R^{a} es hidrógeno, fluoro,
cloro, bromo o
metilo;
R^{2} es -L^{2A}-Q^{2A},
-L^{2B}-Q^{2B},
-L^{2C}-Q^{2C} o
-L^{2D}-Q^{2D} donde
L^{2A} es un enlace directo; y
Q^{2A} es
en la que D es carbonilo o
-CHR^{k}- donde R^{k} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi
(C1-6) o -CH_{2}-R^{j} donde
R^{j} es carboxi, [alcoxi (C1-4)]carbonilo o
carbamoílo que puede tener uno o dos sustituyentes alquilo
(C1-2) en el nitrógeno; y uno de R^{m} y R^{n}
es hidrógeno y el otro es amino, bromo, alquilo
(C1-4) o alcoxi (C1-4) o R^{m} y
R^{n} juntos forman un anillo de
benzo;
L^{2B} es -NH-CO-,
-O-CO-, -CH_{2}-O- o
-O-CH_{2}- de forma que L^{2B}Q^{2B} es
-NH-CO-Q^{2B},
-O-CO-Q^{2B},
-CH_{2}-O-Q^{2B} o
-O-CH_{2}-Q^{2B}; y
Q^{2B} es
en la que Rº es hidrógeno, halo,
alquilo (C1-6), alcoxi (C1-4),
benciloxi o alquiltio (C1-4); y R^{p} es
1-hidroxietilo,
1-hidroxi-1-metiletilo,
1-metoxi-1-metiletilo,
4-piperidinilo, 4-piridinilo,
dimetilaminosulfonilo o -J-R^{q} donde J es un
enlace sencillo, metileno, carbonilo, oxo,
-S(O)_{q}- (donde q es 0, 1 ó 2) o -NR^{r}- (donde
R^{r} es hidrógeno o metilo); y R^{q} es alquilo
(C1-6), fenilo, 3-piridilo o
4-piridilo;
L^{2C} es
-NR^{v}-CO-X-,
-NR^{v}-CS-Y-,
-CH_{2}-CO-NR^{w}-CH_{2}-,
-O-CO-, -O-CH_{2}-
-S-CH_{2}- o
-CH_{2}-NR^{x}-CH_{2}- de
forma que -L^{2C}-Q^{2C} es
-NR^{v}-CO-X-Q^{2C},
-NR^{v}-CS-Y-Q^{2C},
-CH_{2}-CO-NR^{w}-CH_{2}-Q^{2C},
-O-CO-Q^{2C},
-O-CH_{2}-Q^{2C},
-S-CH_{2}-Q^{2C} o
-CH_{2}-NR^{x}-CH_{2}-Q^{2C}
donde x es -(CH_{2})_{x}- (donde x es 0, 1 ó 2),
-NR^{w}-, -NR^{w}-CH_{2}-, -O-,
-O-CH_{2}- o -S-CH_{2}-; Y es
-NR^{w}-CH_{2}- o -O-CH_{2}-;
cada uno de R^{v} y R^{w} es independientemente hidrógeno,
bencilo o alquilo (C1-6) que no está ramificado en
la posición \alpha; y R^{x} es hidrógeno, benciloxicarbonilo o
[alcoxi (C1-4))carbonilo; y
Q^{2C} es
1-(4-piridil)piperidin-4-ilo,
1-(4-piridil)-piperidin-3-ilo
o
1-(4-piridil)pirrolidin-3-ilo
donde el piridilo puede tener un sustituyente en su posición 2
seleccionado entre ciano, aminometilo, carboxi, hidroximetilo y
alquilo (C1-2);
L^{2D} es -NH-CO- de forma que
-L^{2D}-Q^{2D} es
-NH-CO-Q^{2D}; y
Q^{2D} se selecciona entre
4-(4-piridinil)benciloxi,
9-oxo-9H-fluoren-3-ilo,
benzo[b]tiofen-2-ilo
(que puede tener un sustituyente cloro, metilo o metoxi),
benzofuran-2-ilo (que puede tener un
sustituyente cloro, metilo o metoxi),
4-(4-morfolinil)-4-oxobutilo
y 4-piperidinilo o
3,4-didehidropiperidin-4-ilo
(cualquiera de los dos tiene un sustituyente en la posición 1
seleccionado entre metilsulfonilo, fenilsulfonilo, alquilo
(C1-5), cicloalquilo (C4-7),
tetrahidro-piran-4-ilo,
4-tiaciclohexilo y -CH_{2}-R^{z}
donde R^{z} es isopropilo, ciclopropilo, fenilo, furilo, tienilo,
2-tiazolilo o piridilo donde el fenilo puede tener
uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo,
ciano, hidroxi, metoxi, acetoxi, benciloxi, amino, acetilamino,
nitro y 3,4-metilendioxi y el tienilo o furilo
puede tener un sustituyente metilo o nitro);
o un profármaco del compuesto de fórmula I;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
compuesto de fórmula I o del profármaco del mismo.
Un compuesto inhibidor particular del factor Xa
de fórmula I es uno en el que
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con
los dos carbonos a los que están unidos, completan un benceno
sustituido en el que A^{3} es CR^{3}, A^{4} es CR^{4},
A^{5} es CR^{5} y A^{6} es CR^{6}; donde
R^{3} es hidrógeno, hidroxi, [alquil
(C1-2)]carboniloxi (que puede tener un sustituyente
\omega-carboxi), benzoiloxi (que puede tener uno o
más sustituyentes halo, hidroxi, metoxi o metilo), metilo o
metoxi;
uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, metilo,
halo, trifluoro-metilo, nitro,
amino(imino)metilo,
amino(hidroxiimino)-metilo, R^{f}O-,
R^{f}O_{2}C-, R^{f}O_{2}C-CH_{2}-,
R^{f}O_{2}C-CH_{2}-O-,
3-metoxicarbonil-1-oxopropilo,
R^{g}NH- o bis(metilsulfonil)-amino;
el otro de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, halo o
metilo; y
R^{6} es hidrógeno, hidroxi, [alquil
(C1-2)]carboniloxi (que puede tener un sustituyente
\omega-carboxi), benzoiloxi (que puede tener uno o
más sustituyentes halo, hidroxi, metoxi o metilo), metilo o
metoxi;
donde R^{f} es hidrógeno, alquilo
(C1-4) o bencilo; R^{g} es hidrógeno, acetilo,
trifluoroacetilo, fenilalanilo,
2-(t-butoxicarbonilamino)-4-metilsulfinil-1-oxobutilo
o R^{h}SO_{2}-; y R^{h} es alquilo (C1-4),
trifluorometilo, fenilo,
3,5-dimetilisoxazol-4-ilo
o dimetilamino; o
dos restos adyacentes seleccionados entre
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} juntos forman un anillo de
benzo; y los otros dos son cada uno hidrógeno; o
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con
los dos carbonos a los que están unidos, completan un anillo
heteroaromático sustituido en el que
(a) uno de A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6} es
N y cada uno de los demás es CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o
CR^{6}, respectivamente;
(b) dos restos adyacentes de A^{3}, A^{4},
A^{5} y A^{6} juntos forman S y cada uno de los demás es
CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente;
(c) dos restos no adyacentes de A^{3}, A^{4},
A^{5} y A^{6} son cada uno N y cada uno de los demás es
CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente; o
(d) A^{3} y A^{4} juntos forman un anillo de
benzo condensado y A^{5} y A^{6} juntos forman -NH-;
donde
cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}
es hidrógeno, o uno o dos de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} es
independientemente cloro, bromo o metilo y los demás son
hidrógeno;
L^{1} es -NH-CO- o
-CO-NH- de forma que
-L^{1}-Q^{1} es
-NH-CO-Q^{1} o
-CO-NH-Q^{1};
Q^{1} es
en la que
-E-G-NH- es
-CH_{2}-CH_{2}-NH-,
-C(R^{a})=CH-NH-,
-C(R^{a})=N-NH-, -N=CH-NH-
o -N=N-NH- donde R^{a} es hidrógeno, fluoro,
cloro, bromo o
metilo;
R^{2} es -L^{2A}-Q^{2A},
-L^{2B}-Q^{2B},
-L^{2C}-Q^{2C} o
L^{2D}-Q^{2D} donde
L^{2A} es un enlace directo; y
Q^{2A} es
en la que D es carbonilo o
-CHR^{k}- donde R^{k} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi
(C1-6) o -CH_{2}-R^{j} donde
R^{j} es carboxi, [alcoxi (C1-4)]carbonilo o
carbamoílo que puede tener uno o dos sustituyentes alquilo
(C1-2) en el nitrógeno; y uno de R^{m} y R^{n}
es hidrógeno y el otro es amino, bromo, alquilo
(C1-4) o alcoxi (C1-4) o R^{m} y
R^{n} juntos forman un anillo de
benzo;
L^{2B} es -NH-CO-,
-O-CO-, -CH_{2}-O- o
-O-CH_{2}- de forma que
-L^{2B}-Q^{2B} es
-NH-CO-Q^{2B},
-O-CO-Q^{2B},
-CH_{2}-O-Q^{2B} o
-O-CH_{2}-Q^{2B}; y
Q^{2B} es
en la que Rº es hidrógeno, halo,
alquilo (C1-6), alcoxi (C1-4),
benciloxi o alquiltio (C1-4); y R^{p} es
1-hidroxietilo,
1-hidroxi-1-metiletilo,
1-metoxi-1-metiletilo,
4-piperidinilo, 4-piridinilo,
dimetilaminosulfonilo o -J-R^{q} donde J es un
enlace sencillo, metileno, carbonilo, oxo,
-S(O)_{q}- (donde q es 0, 1 ó 2) o -NR^{r}- (donde
R^{r} es hidrógeno o metilo); y R^{q} es alquilo
(C1-6), fenilo, 3-piridilo o
4-piridilo;
L^{2C} es
-NR^{v}-CO-X-,
-NR^{v}-CS-Y-,
-CH_{2}-CO-NR^{w}-CH_{2}-,
-O-CO-, -O-CH_{2}-,
-S-CH_{2}- o
-CH_{2}-NR^{x}-CH_{2}- de
forma que -L^{2C}-Q^{2}C es
-NR^{v}-CO-X-Q^{2C},
-NR^{v}-CS-Y- Q^{2C},
-CH_{2}-CO-NR^{w}-CH_{2}-Q^{2C},
-O-CO-Q^{2C},
-O-CH_{2}-Q^{2C},
-S-CH_{2}-Q^{2C} o
-CH_{2}-NR^{X}CH_{2}-Q^{2C}
donde x es -(CH_{2})_{x}- (donde x es 0, 1 ó 2),
-NR^{w}-CH_{2}-, -O-CH_{2}- o
-S-CH_{2}-; Y es
-NR^{w}-CH_{2}- o -O-CH_{2}-;
cada uno de R^{v} y R^{w} es independientemente hidrógeno,
bencilo o alquilo (C1-6) que no está ramificado en
la posición \alpha; y R^{x} es hidrógeno, benciloxicarbonilo o
[alcoxi (C1-4)]carbonilo; y
Q^{2C} es
1-(4-piridil)piperidin-4-ilo
donde el piridilo puede tener un sustituyente en su posición 2
seleccionado entre ciano, aminometilo, carboxi, hidroximetilo y
alquilo (C1-2);
L^{2D} es -NH-CO- tal que
-L^{2D}-Q^{2D} es
-NH-CO-Q^{2D}; y
Q^{2D} se selecciona entre
4-(4-piridinil)benciloxi,
9-oxo-9H-fluoren-3-ilo,
benzo[b]tiofen-2-ilo
(que puede tener un sustituyente cloro, metilo o metoxi),
benzofuran-2-ilo (que puede tener un
sustituyente cloro, metilo o metoxi),
4-(4-morfolinil)-4-oxobutilo
y 4-piperidinilo que tiene un sustituyente en la
posición 1 seleccionado entre metilsulfonilo, fenilsulfonilo y
-CH_{2}-R^{z} donde R^{z} es isopropilo,
ciclopropilo, fenilo, furilo, tienilo, 2-tiazolilo o
piridilo donde el fenilo puede tener uno o dos sustituyentes
seleccionados independientemente entre halo, ciano, hidroxi, metoxi,
acetoxi, benciloxi, amino, acetilamino, nitro y
3,4-metilendioxi y el tienilo o furilo puede tener
un sustituyente metilo o nitro;
o un profármaco del compuesto de fórmula I;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
compuesto de fórmula I o del profármaco del mismo.
Además, se proporciona el uso de un compuesto
inhibidor del factor Xa de fórmula I (o profármaco o sal) que se ha
descrito en este documento como agente activo en la fabricación de
un medicamento para uso en la producción de un efecto anticoagulante
o antitrombótico.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para inhibir la coagulación en un mamífero que
comprende administrar a un mamífero en necesidad de tratamiento, una
dosis inhibidora de la coagulación de un compuesto inhibidor del
factor Xa de fórmula I que tiene cualquiera de las definiciones de
este documento.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para inhibir el factor Xa que comprende administrar a
un mamífero en necesidad de tratamiento, una dosis inhibidora del
factor Xa de un compuesto inhibidor del factor Xa de fórmula I que
tiene cualquiera de las definiciones de este documento.
Además, la presente invención proporciona un
procedimiento para tratar un trastorno tromboembólico que comprende
administrar a un mamífero en necesidad de tratamiento, una dosis
eficaz de un compuesto inhibidor del factor Xa de fórmula I que
tiene cualquiera de las definiciones de este documento.
Además, se proporciona el uso de un compuesto
inhibidor del factor Xa de fórmula I que tiene cualquiera de las
definiciones de este documento para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de un trastorno tromboembólico.
Como una característica más de la invención, se
proporciona una formulación farmacéutica que comprende conjuntamente
con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable,
un profármaco de un compuesto inhibidor del factor Xa de fórmula I
(o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como se
proporciona en cualquiera de las descripciones de este
documento.
En general, se cree que los compuestos
inhibidores del factor Xa de fórmula I son nuevos y, por lo tanto,
constituyen un aspecto adicional de la invención. De esta manera, de
acuerdo con la invención, se proporciona un nuevo compuesto de
fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) de
acuerdo con cualquiera de las definiciones de este documento de un
compuesto de fórmula I, con la condición de que el compuesto no sea
uno que no sea nuevo.
Una sal farmacéuticamente aceptable de un agente
antitrombótico de la presente invención incluye una que es una sal
de adición de ácidos hecha de un compuesto básico de fórmula I y un
ácido que proporciona un anión farmacéuticamente aceptable, así como
una sal que está hecha de un compuesto ácido de fórmula I y una base
que proporciona un catión farmacéuticamente aceptable. De esta
manera, una sal de un nuevo compuesto de fórmula I proporcionado en
este documento hecha con un ácido o base que proporciona un
contraión farmacéuticamente aceptable proporciona un aspecto
particular de la invención. Más adelante, en este documento, se
proporcionan ejemplos de tales ácidos.
Como un aspecto más de la invención se
proporciona una formulación farmacéutica que comprende conjuntamente
con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable,
un nuevo compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo) que se proporciona en cualquiera de las
descripciones de este documento.
En esta memoria descriptiva, se usan las
siguientes definiciones, a menos que se describa otra cosa: Halo es
fluoro, cloro, bromo o yodo. Alquilo, alcoxi, etc indican grupos
lineales y ramificados; pero la referencia a un radical individual
tal como "propilo" abarca únicamente el radical de cadena
lineal ("normal"), indicándose específicamente un isómero de
cadena ramificada tal como "isopropilo". Cuando dos restos
adyacentes forman un anillo de benzo (condensado), forman un radical
divalente
cis,cis-buta-1,3-dien-1,4-diilo.
Se apreciará que ciertos compuestos de fórmula I
(o sales o profármacos, etc.) pueden existir en, y aislarse en,
formas isoméricas, incluyendo formas tautoméricas, isómeros cis
y trans, así como formas ópticamente activas, racémicas o
diastereoméricas. Se entenderá que la presente invención abarca un
compuesto de fórmula I en cualquiera de las formas tautoméricas o en
forma de una mezcla de las mismas; o en forma de una mezcla de
diastereómeros, así como en forma de un diastereómero individual, y
que la presente invención abarca un compuesto de fórmula I en forma
de una mezcla de enantiómeros, así como en forma de un enantiómero
individual, cualquiera de dichas mezclas o formas posee propiedades
inhibidoras contra el factor Xa, conociéndose bien en la técnica
cómo preparar o aislar las formas particulares y cómo determinar las
propiedades inhibidoras contra el factor Xa mediante ensayos
convencionales que incluyen los descritos más adelante.
Además, un compuesto de fórmula I (o sal o
profármaco, etc.) puede mostrar polimorfismo o puede formar un
solvato con agua u un disolvente orgánico. La presente invención
también abarca cualquier forma polimórfica, cualquier solvato o
cualquier mezcla de los mismos.
Los valores particulares se indican a
continuación para los radicales, sustituyentes e intervalos,
únicamente para ilustración, y no excluyen otros valores definidos u
otros valores dentro de intervalos definidos para los radicales y
sustituyentes.
Para un grupo alquilo o la porción alquilo de un
grupo que contiene alquilo tal como, por ejemplo, alcoxi, un valor
particular para alquilo (C1-2) es metilo o etilo y
más particularmente es metilo; para alquilo (C1-4)
es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o
t-butilo y más particularmente es metilo, isopropilo, butilo
o t-butilo; para alquilo (C1-6) es metilo,
etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo y más particularmente es
metilo, butilo o hexilo. Un valor particular para halo es bromo o
cloro, y más particularmente es cloro.
Un compuesto particular de fórmula I es uno de
fórmula la
en la que A^{4}, L^{1}, Q^{1}
y R^{2} tienen cualquiera de los valores definidos en este
documento.
Un valor particular para Q^{1} es
6-indolilo o 6-indazolilo.
Un valor particular para R^{2} es, por ejemplo,
(4-t-butil-benzoil)amino,
(4-metoxibenzoil)amino o
[1-(4-piridil)-piperidin-4-il]metoxicarbonilamino.
Un compuesto particular de fórmula I descrito en
este documento es uno en el que L^{1}-Q^{1} es
-NH-CO-Q^{1}.
Otro compuesto particular de fórmula I descrito
en este documento es uno en el que L^{1}-Q^{1}
es -CO-NH-Q^{1}.
Un profármaco de un compuesto de fórmula I puede
ser uno formado de manera convencional con un grupo funcional del
compuesto, tal como con un grupo amino, hidroxi o carboxi.
Un compuesto de fórmula I puede prepararse
mediante procedimientos que incluyen procedimientos conocidos en la
técnica química para la producción de cualquier compuesto conocido
de fórmula I o de compuestos estructuralmente análogos o mediante un
nuevo procedimiento descrito en este documento. Un procedimiento
para la preparación de un nuevo compuesto de fórmula I (o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo), nuevos procedimientos para
la preparación de un compuesto de fórmula I y nuevos intermedios
para la fabricación de un compuesto de fórmula I definido
anteriormente proporcionan más características de la invención y se
ilustran mediante los siguientes procedimientos en los que los
significados de los radicales genéricos son como se han definido
anteriormente, a menos que se especifique otra cosa. Se reconocerá
que puede preferirse o ser necesario preparar un compuesto de
fórmula I en la que un grupo funcional se protege usando un grupo
protector convencional, y después retirar el grupo protector para
proporcionar el compuesto de fórmula I.
De esta manera, se proporciona un procedimiento
para preparar un nuevo compuesto de fórmula I (o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo) que se proporciona en
cualquiera de las descripciones anteriores que se selecciona entre
cualquiera de los descritos en los ejemplos, incluyendo los
siguientes.
(A) Para un compuesto de fórmula I en la que el
engarce de R^{2} al anillo termina en -NH-CO-,
NR^{v}-CO- o -NR^{v}-CS-,
acilando una amina de fórmula II,
o una amina correspondiente en la
que el nitrógeno tiene el grupo R^{v}, usando un ácido
correspondiente que termina con el grupo HO-CO- o
HO-CS-, o un derivado activado del mismo. Los
derivados activados típicos incluyen los haluros de ácido, ésteres
activados, incluyendo ésteres de 4-nitrofenilo y los
derivados de reactivos de acoplamiento, así como (cuando el
producto es una urea o tiourea) isocianatos e isotiocianatos. Puede
preferirse desprotonar la amina usando una base fuerte en
condiciones anhidras para la reacción de
acilación.
(B) Para un compuesto de fórmula I en la que
-L^{1}-Q^{1}- es
-NH-CO-Q^{1}, acilando una amina
de fórmula III
usando un ácido de fórmula
HO-CO-Q^{1}, o un derivado
activado del
mismo.
(C) Para un compuesto de fórmula I en la que
-L^{1}-Q^{1} es
-CO-NH-Q^{1} y R^{2} es de forma
NH-CO-Q^{2}, acilando una amina de
fórmula H_{2}N-Q^{1} usando una
[1,3]oxazina de fórmula IV,
en la que Q^{2} representa, por
ejemplo, Q^{2B}, Q^{2C} o
Q^{2D}.
(D) Para un compuesto de fórmula I en la que
R^{2} es -L^{2A}-Q^{2A} y D es carbonilo,
diacilando un compuesto de fórmula II usando un anhídrido de fórmula
V.
(E) Para un compuesto de fórmula I en la que
R^{2} es -O-CO-Q^{2B}, acilando
un alcohol de fórmula VI
usando un ácido de fórmula
HO-CO-Q^{2B} o un derivado
activado del
mismo.
(F) Para un compuesto de fórmula I en la que
-E-G-NH- es
-CH_{2}-CH_{2}-NH-, reduciendo
el doble enlace de un compuesto correspondiente de fórmula I en la
que -E-G-NH- es
-CH=CH-NH-.
(G) Para un compuesto de fórmula I en la que
R^{4} o R^{5} es amino, reduciendo el grupo nitro de un
compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{4} o R^{5}
es nitro.
(H) Para un compuesto de fórmula I en la que
R^{4} o R^{5} es metilsulfonilamino, sustituyendo el grupo amino
de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{4} o
R^{5} es amino usando un derivado activado de ácido
metanosulfónico.
(I) Para un compuesto de fórmula I en la que
R^{4} o R^{5} es bis(metilsulfonil)amino,
sustituyendo el grupo metilsulfonilamino de un compuesto
correspondiente de fórmula I en la que R^{4} o R^{5} es
metilsulfonilamino.
En lo sucesivo, para cualquiera de los
procedimientos anteriores, cuando un grupo funcional se protege
usando un grupo protector, se retira el grupo protector.
En lo sucesivo, para cualquiera de los
procedimientos anteriores, cuando se requiere una sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, ésta se
obtiene haciendo reaccionar la forma básica de un compuesto básico
de fórmula I con un ácido que proporciona un contraión
fisiológicamente aceptable o la forma ácida de un compuesto ácido de
fórmula I con una base que proporciona un contraión fisiológicamente
aceptable o mediante cualquier otro procedimiento convencional.
Un nuevo compuesto intermedio o material de
partida tal como, por ejemplo, un nuevo compuesto de fórmula II,
III, IV o VI, etc., proporciona un aspecto más de la invención.
Como se ha mencionado anteriormente, un compuesto
que corresponde a un compuesto de fórmula I pero en el que se
protege un grupo funcional puede servir como intermedio para un
compuesto de fórmula I. Por consiguiente, tal intermedio protegido
para un nuevo compuesto de fórmula I proporciona un aspecto más de
la invención. De esta manera, como un aspecto particular de la
invención, se proporciona un compuesto que corresponde a un nuevo
compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente donde
R^{4} es hidroxi, pero donde el sustituyente correspondiente es
-OP^{p} en lugar de hidroxi, donde P^{p} es un grupo protector
de fenol distinto de alquilo (C1-4) o bencilo. Los
grupos protectores de fenol se conocen bien en la técnica, por
ejemplo como se describe en T. W. Greene y P. G. M. Wuts,
"Protecting Groups in Organic Synthesis" (1991). Además,
P^{p} puede indicar una resina funcionalizada, por ejemplo como se
describe en H. V. Meyers, y col., Molecular Diversity,
(1995), 1, 13-20.
Como se ha mencionado anteriormente, la invención
incluye una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto inhibidor
del factor Xa definido por la fórmula I anterior. Un compuesto
básico de esta invención posee uno o más grupos funcionales
suficientemente básicos para reaccionar con cualquiera de un número
de ácidos inorgánicos y orgánicos que proporcionan un contraión
fisiológicamente aceptable para formar una sal farmacéuticamente
aceptable. Son ácidos comúnmente empleados para formar sales de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptables ácidos inorgánicos
tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos
tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico,
ácido oxálico, ácido p-bromobencenosulfónico, ácido
carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido
acético y similares. De esta manera, son ejemplos de tales sales
farmacéuticamente aceptables sulfato, pirosulfato, bisulfato,
sulfito, bisulfito, fosfato monohidrogenofosfato, dihidrogenfosfato,
metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato,
propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato,
caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato,
suberato, sebacato, fumarato, maleato,
butin-1,4-dioato,
hexin-1,6-dioato, benzoato,
clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato,
metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato,
fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato,
gamma-hidroxibutirato, glicolato, tartrato,
metanosulfonato, propanosulfonato,
naftalen-1-sulfonato,
naftalen-2-sulfonato, mandelato y
similares. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables
preferidas incluyen las formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico.
preferidas incluyen las formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico.
Para un compuesto de fórmula I que tiene un resto
ácido, tal como un grupo carboxi, una sal farmacéuticamente
aceptable puede fabricarse con una base que proporcione un catión
farmacéuticamente aceptable, que incluye sales de metales alcalinos
(especialmente sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos
(especialmente calcio y magnesio), sale de aluminio y sales
amónicas, así como sales fabricadas a partir de bases orgánicas
fisiológicamente aceptables tales como trietilamina, morfolina,
piperidina y trietanolamina.
Si no está disponible en el mercado, un material
de partida necesario para la preparación de un compuesto de fórmula
I puede prepararse mediante un procedimiento que se selecciona entre
las técnicas convencionales de la química orgánica, incluyendo
sustitución y transformación aromática y heteroaromática, a partir
de técnicas que son análogas a las síntesis de compuestos conocidos
estructuralmente similares, y técnicas que son análogas a los
procedimientos descritos anteriormente o a procedimientos descritos
en los Ejemplos. Será obvio para un especialista en la técnica que
están disponibles diversas secuencias para la preparación de los
materiales de partida. Los materiales de partida que son nuevos
proporcionan otro aspecto de la invención.
Los procedimientos selectivos de sustitución,
protección y desprotección se conocen bien en la técnica para la
preparación de un compuesto tal como uno de fórmula II, III, IV o
VI analizado anteriormente.
Generalmente, un compuesto básico de la invención
se aísla mejor en forma de una sal de adición de ácidos. Una sal de
un compuesto de fórmula I formada con un ácido tal como uno de los
mencionados anteriormente es útil como sal farmacéuticamente
aceptable para la administración del agente antitrombótico y para la
preparación de una formulación del agente. En el aislamiento y
purificación de los compuestos pueden prepararse y usarse otras
sales de adición de ácidos.
Como se ha indicado anteriormente, los isómeros y
diastereómeros ópticamente activos de los compuestos de fórmula I
también se consideran como parte de esta invención. Tales isómeros
ópticamente activos pueden prepararse a partir de sus respectivos
precursores ópticamente activos mediante los procedimientos
descritos anteriormente, o resolviendo las mezclas racémicas. Esta
resolución puede realizarse por derivatización con un reactivo
quiral seguido de cromatografía o cristalización repetida. La
retirada del auxiliar quiral mediante procedimientos convencionales
proporciona isómeros sustancial y ópticamente puros de los
compuestos de la presente invención o de sus precursores. Otros
detalles con respecto a las resoluciones pueden obtenerse en Jacques
y col., Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley y
Sons, 1981.
Se cree que los compuestos de la invención
inhiben selectivamente el factor Xa sobre otras proteinasas y
proteínas no enzimáticas implicadas en la coagulación sanguínea sin
interferencia apreciable con la capacidad de lisis de coágulos
naturales del cuerpo (los compuestos tienen un bajo efecto inhibidor
sobre la fibrinolisis). Además, se cree que tal selectividad permite
el uso con agentes trombolíticos sin interferencia sustancial con la
trombolisis y fibrinolisis.
La invención en uno de sus aspectos proporciona
el uso en la fabricación de un medicamento para inhibir el factor Xa
en mamíferos de un compuesto de fórmula I.
En otro de sus aspectos, la invención proporciona
el uso en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno
tromboembólico de un compuesto de fórmula I.
La invención en otro de sus aspectos proporciona
el uso en la fabricación de un medicamento para inhibir la
coagulación en un mamífero de un compuesto de fórmula I.
La inhibición del factor Xa, la inhibición de la
coagulación y el tratamiento de un trastorno tromboembólico
contemplado por el presente procedimiento incluye tratamiento médico
terapéutico y/o profiláctico según sea apropiado.
En una realización más, la invención se refiere
al uso en el tratamiento, un ser humano o animal, de una afección
en la que se requiere la inhibición del factor Xa. Se espera que
los compuestos de la invención sean útiles en mamíferos, incluyendo
seres humanos, en el tratamiento o profilaxis de la trombosis e
hipercoagulabilidad en la sangre y en los tejidos. Los trastornos en
los que los compuestos tienen una gran utilidad son en el
tratamiento o profilaxis de trombosis e hipercoagulabilidad en
sangre y tejidos. Los trastornos en los que los compuestos tienen
una gran utilidad, en el tratamiento y/o profilaxis, incluyen
trombosis venosa y embolia pulmonar, trombosis arterial, tal como
isquemia miocárdica, infarto de miocardio, angina inestable,
apoplejía basada en trombolisis y trombosis arterial periférica.
Además, se espera que los compuestos tengan utilidad en el
tratamiento o profilaxis de trastornos (enfermedades)
ateroescleróticos, tales como enfermedad arterial coronaria,
enfermedad arterial cerebral y enfermedad arterial periférica.
Además, se espera que los compuestos sean útiles junto con
trombolíticos en el infarto de miocardio. Además, se espera que los
compuestos tengan utilidad en la profilaxis para la reoclusión
después de la trombolisis, angioplastia transluminal percutánea
(PTCA) y operaciones de derivación coronaria. Además, se espera que
los compuestos tengan utilidad en la prevención de retrombosis
después de la microcirugía. Además, se espera que los compuestos
sean útiles en el tratamiento anticoagulante con respecto a órganos
artificiales y válvulas cardíacas. Además, se espera que los
compuestos tengan utilidad en el tratamiento anticoagulante en
hemodiálisis y coagulación intravascular diseminada. Otra utilidad
esperada es en el aclarado de catéteres y dispositivos mecánicos
usados en pacientes in vivo y como anticoagulante para la
conservación de la sangre, el plasma y otros productos sanguíneos
in vitro. Además, se espera que los compuestos tengan
utilidad prevista en otras enfermedades en las que la coagulación de
la sangre puede ser un procedimiento de contribución fundamental o
una fuente de patología secundaria, tal como cáncer, incluyendo
metástasis, enfermedades inflamatorias, incluyendo artritis, y
diabetes. El compuesto anticoagulante se administra por vía oral o
parenteral, por ejemplo, por infusión intravenosa (iv), inyección
intramuscular (im) o por vía subcutánea (sc).
La dosis específica de un compuesto administrado
de acuerdo con esta invención para obtener efectos terapéuticos y/o
profilácticos se determinará, por supuesto, por las circunstancias
particulares que rodean al caso, incluyendo, por ejemplo, el
compuesto administrado, la velocidad de administración, la vía de
administración y la afección a tratar.
Una dosis diaria típica para cada una de las
utilidades anteriores está entre aproximadamente 0,01 mg/kg y
aproximadamente 1000 mg/kg. El régimen de dosificación puede variar,
por ejemplo para uso profiláctico puede administrarse una única
dosis diaria o pueden ser apropiadas múltiples dosis tales como 3 ó
5 veces al día. En situaciones de cuidados intensivos un compuesto
de la invención se administra por infusión iv a una velocidad entre
aproximadamente 0,01 mg/kg/h y aproximadamente 20 mg/kg/h y
preferiblemente entre aproximadamente 0,1 mg/kg/h y aproximadamente
5 mg/kg/h.
El procedimiento de esta invención también se
realiza junto con un agente de lisis de coágulos, por ejemplo,
activador de plasminógeno de tejido (t-PA),
t-PA modificado, estreptoquinasa o uroquinasa. En
los casos en los que se produce la formación de coágulos y se
bloquea una arteria o una vena, parcial o totalmente, se emplea
normalmente un agente de lisis de coágulos. Un compuesto de la
invención puede administrarse antes de o junto con el agente de
lisis o después de su uso, y preferiblemente se administra junto con
aspirina para prevenir la reaparición de la formación de
coágulos.
El procedimiento de esta invención también se
practica junto con un antagonista del receptor de glicoproteína
plaquetaria (IIb/IIIa), que inhibe la agregación de plaquetas. Un
compuesto de la invención puede administrarse antes de o junto con
el antagonista de IIb/IIIa o después de su uso para prevenir la
aparición o reaparición de la formación de coágulos.
El procedimiento de esta invención también se
practica junto con aspirina.Un compuesto de la invención puede
administrarse antes de o junto con aspirina o después de su uso
para prevenir la aparición o reaparición de la formación de
coágulos. Como se ha indicado anteriormente, se administra
preferiblemente un compuesto de la presente junto con un agente de
lisis de coágulos y aspirina.
Esta invención también proporciona una
composición farmacéutica para uso en el procedimiento terapéutico
descrito anteriormente. Una composición farmacéutica de la invención
comprende una cantidad inhibidora eficaz del factor Xa de un
compuesto de fórmula I conjuntamente con un vehículo, excipiente o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
El ingrediente activo en tales formulaciones
comprende del 0,1 por ciento al 99,9 por ciento en peso de la
formulación. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que
el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los
demás ingredientes de la formulación y no nocivo para el receptor
del mismo.
Para la administración oral, el compuesto
antitrombótico se formula en cápsulas o comprimidos de gelatina que
pueden contener excipientes tales como aglutinantes, lubricantes,
agentes disgregantes y similares. Para la administración
parenteral, el agente antitrombótico se fórmula en un diluyente
farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, solución salina
fisiológica (al 0,9 por ciento), dextrosa al 5 por ciento, solución
de Ringer y similares.
El compuesto de la presente invención puede
formularse en formulaciones de dosificación unitaria que comprenden
una dosis entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 1000 mg.
Preferiblemente, el compuesto está en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable tal como por ejemplo la sal sulfato, sal
acetato o una sal fosfato. Un ejemplo de una formulación de
dosificación unitaria comprende 5 mg de un compuesto de la presente
invención en forma de una sal farmacéuticamente aceptable en una
ampolla de vidrio estéril de 10 ml. Otro ejemplo de una formulación
de dosificación unitaria comprende aproximadamente 10 mg de un
compuesto de la presente invención en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable en 20 ml de solución salina isotónica
contenida en una ampolla estéril.
Los compuestos pueden administrarse mediante
diversas vías incluyendo oral, rectal, transdérmica, subcutánea,
intravenosa, intramuscular e intranasal. Los compuestos de la
presente invención se formulan preferiblemente antes de la
administración.
Las presentes composiciones farmacéuticas se
preparan mediante procedimientos conocidos usando ingredientes bien
conocidos y fácilmente disponibles. Las composiciones de esta
invención pueden formularse de forma que proporcionen una liberación
rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la
administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos
en la técnica. En la fabricación de las composiciones de la presente
invención, el ingrediente activo normalmente se mezclará con un
vehículo, o se diluirá con un vehículo, o se incluirá en un vehículo
que puede estar en forma de una cápsula, sello, papel u otro
recipiente. Cuando el vehículo sirve como diluyente, éste puede ser
un material sólido, semi-sólido o líquido que actúe
como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. De
estas manera, las composiciones pueden estar en forma de
comprimidos, píldoras, polvos, grageas, sellos, obleas, elixires,
suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, (en forma
de un sólido o en un medio líquido), cápsulas de gelatina duras y
blandas, supositorios, soluciones inyectables estériles, polvos
envasados estériles y similares.
Los siguientes ejemplos de formulación son
únicamente ilustrativos y no pretenden limitar de forma alguna el
alcance de la invención. "Ingrediente activo", por supuesto,
significa un compuesto de acuerdo con la fórmula I o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Formulación
1
Se preparan cápsulas de gelatina duras usando los
siguientes ingredientes:
| Cantidad (mg/cápsula) | ||
| Ingrediente activo | 250 \; \; | |
| Almidón, secado | 200 \; \; | |
| Estearato de magnesio | 10 \; \; | |
| Total | \overline{460} mg |
\newpage
Formulación
2
Se prepara un comprimido usando los siguientes
ingredientes:
| Cantidad (mg/comprimido) | ||
| Ingrediente activo | 250 \; \; | |
| Celulosa, microcristalina | 400 \; \; | |
| Dióxido de silicio, de pirólisis | 10 \; \; | |
| Ácido esteárico | 5 \; \; | |
| Total | \overline{665} mg |
Los componentes se mezclan y se comprimen para
formar comprimidos que pesan cada uno 665 mg.
Formulación
3
Se prepara una solución en aerosol que contiene
los siguientes componentes:
| Peso | ||
| Ingrediente activo | 0,25 | |
| Etanol | 29,75 | |
| Propulsor 22 (Clorodifluorometano) | 70,00 | |
| Total | \overline{100,00} |
El compuesto activo se mezcla con etanol y la
mezcla se añade a una porción del propulsor 22, enfriado a -30ºC y
se transfiere a un dispositivo de carga. Después, se introduce la
cantidad requerida en un recipiente de acero inoxidable y se diluye
con el resto del propulsor. Después, se ajustan las unidades de
válvula al recipiente.
Formulación
4
Se fabrican comprimidos, conteniendo cada uno 60
mg de ingrediente activo, como se indica a continuación:
| Ingrediente activo | 60,0 mg |
| Almidón | 45,0 mg |
| Celulosa microcristalina | 35,0 mg |
| Polivinilpirrolidona (en forma de solución al 10% en agua) | 4,0 mg |
| Carboximetil almidón sódico | 4,5 mg |
| Estearato de magnesio | 0,5 mg |
| Talco | 1,0 mg |
| Total | \overline{150,0 \ mg} |
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa
se pasan a través de un tamiz de malla U.S. Nº 45 y se mezcla
meticulosamente. La solución acuosa que contiene
polivinilpirrolidona se mezcla con el polvo resultante y después la
mezcla se pasa a través de un tamiz de malla U.S. Nº 14. Los
gránulos producidos de esta forma se secan a 50ºC y se pasan a
través de un tamiz de malla U.S. Nº 18. Después, el carboximetil
almidón sódico, estearato de magnesio y talco pasados previamente a
través de un tamiz de malla U.S. Nº 60 se añaden a los gránulos que,
después de mezclar, se comprimen en una máquina de comprimidos para
producir comprimidos que pesan cada uno 150 mg.
Formulación
5
Se fabrican cápsulas, conteniendo cada una 80 mg
de ingrediente activo, como se indica a continuación:
| Ingrediente activo | 80 mg |
| Almidón | 59 mg |
| Celulosa microcristalina | 59 mg |
| Estearato de magnesio | 2 mg |
| Total | \overline{200 \ mg} |
El ingrediente activo, celulosa, almidón y
estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz de
malla U.S. Nº 45 y se introducen en cápsulas de gelatina duras en
cantidades de 200 mg.
\newpage
Formulación
6
Se fabrican supositorios, conteniendo cada uno
225 mg de ingrediente activo, como se indica a continuación:
| Ingrediente activo | 225 mg |
| Glicéridos de ácidos grasos saturados | 2.000 mg |
| Total | \overline{2\text{.}225 \ mg} |
El ingrediente activo se pasa a través de un
tamiz de malla U.S. Nº 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos
grasos saturados fundidos previamente usando el calor mínimo
necesario. Después, la mezcla se vierte en un molde de supositorio
de 2 g de capacidad nominal y se deja enfriar.
Formulación
7
Se fabrican suspensiones, conteniendo cada una 50
mg de ingrediente activo por 5 ml de dosis, como se indica a
continuación:
| Ingrediente activo | 50 mg |
| Carboximetilcelulosa sódica | 50 mg |
| Jarabe | 1,25 ml |
| Solución de ácido benzoico | 0,10 ml |
| Aroma | q.v. |
| Color | q.v. |
| Agua purificada hasta total | 5 ml |
El ingrediente activo se pasa a través de un
tamiz de malla U.S. Nº 45 y se mezcla con carboximetil celulosa
sódica y jarabe para formar una pasta lisa. La solución de ácido
benzoico, el aroma y el color se diluyen con una porción del agua y
se añade con agitación. Después se añade suficiente agua para
producir el volumen requerido.
Formulación
8
Puede prepararse una formulación intravenosa como
se indica a continuación:
| Ingrediente activo | 100 mg |
| Solución salina isotónica | 1.000 ml |
La solución de los ingredientes anteriores se
administra por vía intravenosa a un sujeto a una velocidad de 1 ml
por minuto.
La capacidad de un compuesto de la presente
invención para ser un inhibidor eficaz y oralmente activo del factor
Xa puede evaluarse en uno o más de los siguientes ensayos o en otros
ensayos convencionales conocidos para los especialistas en la
técnica.
La inhibición por un compuesto de la invención de
una serina proteasa del sistema de coagulación sanguínea humano o
del sistema fibrinolítico, así como de tripsina, se determina in
vitro para la enzima particular midiendo su afinidad de unión
del inhibidor en un en sayo en el que la enzima hidroliza un
sustrato cromogénico particular, por ejemplo como se describe en
Smith, G. F.; Gifford-Moore, D.; Craft, T. J.;
Chirgadze, N.; Ruterbories, K. J.; Lindstrom, T. D.; Satterwhite, J.
H. Efegatran: A New Cardiovascular Anticoagulant. New
Anticoagulants for the Cardiovascular Patient; Pifarre, R., Ed.;
Hanley y Belfus, Inc.: Filadelfia, 1997; págs.
265-300. La afinidad de unión del inhibidor se mide
como la constante de asociación aparente Kass que es la constante de
equilibrio hipotética para la reacción entre la enzima y el
compuesto inhibidor de ensayo (I).
Enzima + I
\rightleftarrows
Enzima-I
Kass =
\frac{[Enzima-I]}{[(Enzima) \ x \
(I)]}
Convenientemente, la cinética de inhibición
enzimática se realiza en placas de poliestireno de 96 pocillos y
las velocidades de reacción se determinan a partir de la velocidad
de hidrólisis de los sustratos de p-nitroanilina apropiados
a 405 nm usando un lector de placas Thermomax de Molecular Devices
(San Francisco, CA). Se sigue el mismo protocolo para todas las
enzimas estudiadas: 50 \mul de tampón (Tris 0,03 M, NaCl 0,15 M pH
7) en cada pocillo, seguido de 25 \mul de solución inhibidora (en
metanol al 100%, o en metanol acuoso al 50% v:v) y 25 \mul de
solución enzimática; en un período de dos minutos, se añaden 150
\mul de solución acuosa de sustrato cromogénico (0,25 mg/ml) para
empezar la reacción enzimática. Las velocidades de las reacciones de
hidrólisis de sustrato cromogénico proporcionan una relación lineal
con las enzimas estudiadas de forma que la enzima libre puede
cuantificarse en las mezclas de reacción. Los datos se analizan
directamente según las velocidades por el programa Softmax para
producir cálculos [sin enzima] para las determinaciones de Kass de
unión fuerte. Para las determinaciones de Kass aparentes, se usa
factor Xa humano 1,34 nM para hidrolizar
BzIle-Glu-Gly-Arg-pNa
0,18 mM; se usa trombina humana 5,9 nM o tripsina bovina 1,4 nM para
hidrolizar
BzPhe-Val-Arg-pNA
0,2 nM; se usa plasmina humana 3,4 nM con
HD-Val-Leu-Lys-pNA
0,5 mM; se usa nt-PA humana 1,2 nM con
HD-Ile-Pro-Arg-pNA
0,81 mM; y se usa uroquinasa 0,37 nM con
pyro-gfsGlu-Gly-Arg-pNA
0,30 mM.
Kass se calcula para un intervalo de
concentraciones de compuestos de ensayo y el valor medio se indica
en unidades de litro por mol. En general, un compuesto inhibidor del
factor Xa de fórmula I de la presente invención muestra una Kass de
0,1 a 0,5 x 10^{6} l/mol o mucho mayor.
El inhibidor del factor Xa debe ahorrar
preferiblemente la fibrinolisis inducida por uroquinasa, el
activador del plasminógeno de tejidos (t-PA) y la
estreptoquinasa. Esto será importante para el uso terapéutico de tal
agente como un auxiliar para la terapia trombolítica con
estreptoquinasa, tp-PA o uroquinasa y para el uso de
un agente tal como agente antitrombótico de ahorro de la
fibrinólisis endógena (con respecto a t-PA y
uroquinasa). Además de la falta de interferencia con la actividad
amidasa de las proteasas fibrinolíticas, tal ahorro del sistema
fibrinolítico puede estudiarse mediante el uso de coágulos en plasma
humano y sus lisis mediante los respectivos activadores del
plasminógeno fibrinolíticos.
El plasma de perro se obtiene de perros de caza
de raza mixta conscientes (cualquier sexo, Butler Farms, Clyde,
Nueva York, Estados Unidos) mediante venopunción en citrato al 3,8%.
El fibrinógeno se prepara a partir de plasma de perro reciente y el
fibrinógeno humano se prepara a partir de sangre humana ACD del día
en la fracción I-2 de acuerdo con procedimientos y
especificaciones previos. Smith, Biochem. J. , 185,
1-11 (1980); y Smith, y col., Biochemistry,
11, 2958-2967, (1972). El fibrinógeno humano
(98% puro/sin plasmina) es de American Diagnostica, Greenwich,
Connecticut. El radiomarcaje de las preparaciones de fibrinógeno
I-2 se realiza como se ha indicado previemante.
Smith, y col., Biochemistry, 11,
2958-2967, (1972). La uroquinasa se adquiere en Leo
Pharmaceuticals, Dinamarca, en forma de 2200 unidades Ploug/vial. La
estreptoquinasa se adquiere en Hoechst-Roussel
Pharmaceuticals, Somerville, New Jersey.
Se forman coágulos en plasma humano en microtubos
de ensayo añadiendo 50 \mul de trombina (73 unidades NIH/ml) a 100
\mul de plasma humano que contiene 0,0229 \muCi de fibrinógeno
marcado con yodo 125. La lisis del coágulo se estudia solapando los
coágulos con 50 \mul de uroquinasa o estreptoquinasa (50, 100, o
1000 unidades/ml) e incubando durante 20 horas a temperatura
ambiente. Después de la incubación, los tubos se centrifugan en un
Beckman Microfuge. Se añaden 25 \mul de sobrenadante a un volumen
de 1,0 ml de tampón Tris 0,03 M/NaCl 0,15 M para el recuento gamma.
Los controles de recuento en 100% de lisis se obtienen omitiendo la
trombina (y tampón de sustitución). Los inhibidores del factor Xa se
evalúan por una posible interferencia con la fibrinolisis
incluyendo los compuestos en las soluciones revestidas en
concentraciones de 1, 5, y 10 \mug/ml. Las aproximaciones
aproximadas de los valores de CI_{50} se estiman por
extrapolaciones lineales desde los datos a un valor que
representará el 50% de la lisis para esa concentración particular de
agente fibrinolítico.
El plasma de perro y el plasma de rata se
obtienen de perros de caza de raza mixta conscientes (cualquier
sexo, Butler Farms, Clyde, Nueva York, Estados Unidos) o de ratas
Sprague-Dawley macho anestesiadas (Harlan
Sprague-Dawley, Inc., Indianapolis, Indiana,
Estados Unidos) por venopunción en citrato al 3,8%. El fibrinógeno
se prepara a partir de sangre humana ACD del día como la fracción
I-2 de acuerdo con procedimientos y especificaciones
previos. Smith, Biochem. J., 185, 1-11
(1980); y Smith, y col., Biochemistry, 11,
2958-2967, (1972). El fibrinógeno humano también se
adquiere con una pureza del 98%/sin plasmina en American
Diagnostica, Greenwich, Connecticut. Los reactivos de coagulación
actina, tromboplastina, innovina y plasma humano son de Baxter
Healthcare Corp., Dade Division, Miami, Florida. La trombina bovina
de Parke-Davis (Detroit, Michigan) se usa para
ensayos de coagulación en plasma.
Los procedimientos de ensayos de cogulación son
como se han descrito previametne. Smith, y col., Trombosis
Research, 50, 163-174 (1988). Se usa un
instrumento de coagulación CoAScreener (American LABor, Inc.) para
todas las mediciones de ensayos de coagulación. El tiempo de
protrombina (PT) se mide añadiendo 0,05 ml de solución salina y 0,05
ml de reactivo Tromboplastina-C o reactivo del
factor de tejido humano recombinante (Innovina) a 0,05 ml de plasma
de ensayo. El tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) se
mide por incubación de 0,05 ml de plasma de ensayo con 0,05 ml de
reactivo de actina durante 120 segundos seguido de 0,05 ml de
CaCl_{2} (0,02 M). El tiempo de trombina (TT) se mide añadiendo
0.05 ml de solución salina y 0.05 ml de trombina (10 unidades
NIH/ml) a 0.05 ml de plasma de ensayo. Los compuestos de fórmula I
se añaden a plasma humano o animal en un amplio intervalo de
concentraciones para determinar los efectos de prolongación en los
ensayos APTT, PT y TT. Se realizan extrapolaciones lineales para
estimar las concentraciones requeridas para doblar el tiempo de
coagulación para cada ensayo.
A las ratas Sprague Dawley macho
(350-425 g, Harlan Sprague Dawley Inc.,
Indianapolis, IN) se les anestesia con xilazina (20 mg/kg, s.c.) y
quetamina (120 mg/kg, s.c.) y se mantienen en una manta de agua
caliente (37ºC). Se cánula la(s) vena(s)
yugular(es) para permitir las infusiones.
La vena yugular izquierda y la arteria carótida
derecha se canulan con 20 cm de longitud de un tubo de polietileno
PE 60. Una sección de centro de 6 cm de un tubo más grande (PE 190)
con un hilo de algodón (5 cm) en el lumen, se ajusta por fricción
entre las secciones más largas para completar el circuito de
derivación arterio-venosa. La sangre se hace
circular a través de la derivación durante 15 minutos antes de
retirar cuidadosamente y pesar el hilo. El peso de un hilo húmedo se
resta del peso total del hilo y del trombo (véase J.R. Smith, Br
J Pharmacol, 77:29, 1982).
Las arterias carótidas se aíslan mediante una
incisión cervical ventral en la línea media. Se coloca un termopar
debajo de cada arteria y se registra continuamente la temperatura
del vaso en un registrador de gráficos de tiras. Un manguito de tubo
(0,058 ID x 0,077 OD x 4 mm, Baxter Med. Grade Silicone), cortado
longitudinalmente, se coloca alrededor de cada carótida directamente
encima del termopar. Se disuelve hexahidrato de FeCl_{3} en agua y
la concentración (20 por ciento) se expresa en términos del peso
real de sólo FeCl_{3}. Para lesionar la arteria e inducir
trombosis, se pipetean 2,85 \mul en el manguito para lavar la
arteria encima de la sonda del termopar. La oclusión arterial se
indica por una rápida bajada de la temperatura. El tiempo para la
oclusión se proporciona en minutos y representa el tiempo
transcurrido entre la aplicación de FeCl_{3} y la rápida bajada
de la temperatura del vaso (véase K.D. Kurz, Thromb.
Res., 60:269,1990).
El tiempo de trombina en plasma (TT) y el tiempo
de tromboplastina parcial activada (APTT) se miden con un
fibrómetro. Se toman muestras de sangre de un catéter yugular y se
recoge en una jeringa que contiene citrato sódico (3,8%, 1 parte por
9 partes de sangre ). Para medir TT, el plasma de rata (0,1 ml) se
mezcla con solución salina (0,1 ml) y trombina bovina (0,1 ml, 30
U/ml en tampón TRIS ; Parke Davis) a 37ºC. Para APTT, el plasma (0,1
ml) y la solución APTT (0,1 ml, Organon Teknika) se incuban durante
5 minutos (37ºC) y se añade CaCl_{2} (0,1 ml, 0.025 M) para
iniciar la coagulación. Los ensayos se hacen por duplicado y se
calcula la media.
Los estudios de biodisponibilidad pueden
realizarse como se indica a continuación. Los compuestos se
administran como solucuiones acuosas a ratas Fisher macho, por vía
intravenosa (iv) a 5 mg/kg mediante inyección en la vena de la cola
y por vía oral (po) a animales en ayunas a 20 mg/kg mediante sonda.
Las muestras de sangre en serie se obtienen 5, 30, 120 y 240 minutos
después de la dosis siguiendo administración intravenosa y 1, 2, 4 y
6 horas después de la dosificación oral. El plasma se analiza con
respecto a la concentración de fármaco usando un procedimiento de
HPLC que implica cartuchos C8 Bond Elute (Varion) para la
preparación de la muestra y un gradiente de tampón de
metanol/acetato amónico 30 nM (pH 4) optimizado para cada compuesto.
El % de biodisponibilidad se calcula mediante la siguiente
ecuación:
%
Biodisponibilidad oral=\frac{AUC \ po}{AUC \ iv} X \frac{Dosis \
iv}{Dosis \ po} x
100
donde AUC es el área bajo la curva
calculado a partir del nivel de plasa del compuesto durante el
tiempo que transcurre el experimiento después de administración oral
(AUC po) e intravenosa (AUC
iv).
Las soluciones de compuesto se preparan
diariamente en solución salina normal y se inyectan en embolada o
administran por infusión empezando 15 minutos antes y continuando
durante la perturbación experimental que es de 15 minutos en el
modelo de derivación arteriovenosa y de 60 minutos en el modelo de
FeCl_{3} de lesión arterial y en el modelo de trombolisis
espontánea. El volumen de inyección en embolada es de 1 ml/kg para
i.v. y de 5 ml/kg para p.o., y el volumen de infusión es de 3
ml/hr.
Los resultados se expresan como medias +/- SEM.
Se usa un análisis de varianza de una vía para detectar diferencias
estadísticamente significativas y después se aplica el ensayo de
Dunnett para determinar qué medias son diferentes. El nivel de
importancia para el rechazo de hipótesis nula de medias iguales es
P<0,05.
Se deja en ayunas a perros macho (Beagles; 18
meses - 2 años; 12-13 kg, Marshall Farms, North
Rose, Nueva York 14516) durante una noche y se les proporciona una
dieta de prescripción certificada de purina (Purina Mills, St.
Louis, Missouri) 240 minutes después de la dosificación. El agua
está disponible ad libitum. La temperatura ambiente se
mantiene entre 66-74ºF; 45-50 por
ciento de humedad relativa; y un ciclo de luz de
0600-1800 horas.
El compuesto de ensayo se formula inmediatamente
antes de la dosificación por disolución en solución salina estéril
al 0,9% para una preparación de 5 mg/ml. A los perros se les
administra una única dosis de 2 mg/kg de compuesto de ensayo por
sonda oral. Se toman muestras de sangre (4,5 ml) de la vena cefálica
0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4 y 6 horas después de la dosificación.
Las muestras se recogen en tubos Vacutainer citrados y se mantienen
en hielo antes de la reducción a plasma por centrifugación. Las
muestras de plasma se analizan por EM HPLC. La concentración en
plasma del compuesto de ensayo se registra y se usa para calcular
los parámetros farmacocinéticos: constante de velocidad de
eliminación, Ke; aclaramiento total, Clt; volumen de distribución,
V_{D}; tiempo de concentración máxima del compuesto de ensayo en
plasma, Tmax; concentracion máxima del compuesto de ensayo de Tmax,
Cmax; semivida en plasma, t0,5; y área bajo la curva, A.U.C.;
fracción del compuesto de ensayo absorbido, F.
La preparación e instrumentación quirúrgica de
los perros es como se describe en Jackson, y col.,
Circulation, 82, 930-940 (1990). A
perros de caza de raza mixta (de 6-7 meses,
cualquier sexo, Butler Farms, Clyde, Nueva York, Estados Unidos) se
les anestesia con pentobarbital sódico (30 mg/kg por vía
intravenosa, i.v.), se intuban y ventilan con aire. El volumen tidal
y las velocidades de respiración se ajustan para mantener el PO2,
PCO_{2} y pH sanguíneo en límites normales. Se insertan
electrodos de aguja subdérmica para registrar una derivación II
ECG.
La vena yugular izquierda y la artería carótida
común se aíslan mediante una incisión mediolateral en el lado
izquierdo en el cuello. La presión de la sangre arterial (ABP) se
mide continuamente con un transductor Millar precalibrado (modelo
MPC-500, Millar Instruments, Houston, TX, Estados
Unidos) insertado en la arteria carótida. La vena yugular se canula
para tomar muestras de sangre durante el experimento. Además, las
venas femorales de ambas patas traseras se canulan para la
administración del compuesto de ensayo.
Se realiza una toracotomía en el lado izquierdo
en el quinto espacio intercostal, y el corazón se suspende en un
soporte pericárdico. Un segmento de 1 a 2 cm de la arteria coronaria
circunfleja izquierda (LCX) se aísla cerca de la primera
ramificación ventricular diagonal principal. Un electrodo anódico de
cable con punta de aguja del calibre 26 (recubierto con Teflón,
cable de cobre plateado del calibre 30) de 3-4 mm
de longitud se inerta en la LCX y se pone en contacto con la
superficie de la capa íntima de la arteria (confirmado al final del
experimento). El circuito de estimulación se completa colocando el
cátodo en un sitio subcutáneo (s.c.). Se coloca un oclusor de
plástico ajustable alrededor de la LCX, sobre la región del
electrodo. Se coloca una sonda de flujo electromagnética
precalibrada (Carolina Medical Electronics, King, NC, Estados
Unidos) alrededor de la LCX que está próxima al ánodo para medir el
flujo sanguíneo coronario (CBF). El oclusor se ajusta para producir
una inhibición del 40-50 por ciento de la respuesta
del flujo sanguíneo hiperémico observada después de 10 segundos de
oclusión mecánica de la LCX. Todas las medidas hemodinámicas y ECG
se registran y se analizan con un sistema de adquisición de datos
(modelo M3000, Modular Instruments, Malvern, PA. Estados
Unidos).
Se produce lesión electrolítica de la capa íntima
de la LCX aplicando 100 \muA de corriente continua (CC) al ánodo.
La corriente se mantiene durante 60 minutos y después se interrumpe
independientemente de si el vaso se ha ocluido o no. La formación de
trombos se desarrolla de forma espontánea hasta que la LCX está
totalmente ocluida (determinado como CBF cero y un aumento en el
segmento S-T). La administración de compuestos se
inicia después de dejar envejecer el trombo oclusor durante 1 hora.
Una infusión de 2 horas de los compuestos de la presente invención
en dosis de 0,5 y 1 mg/kg/hora se inicia simultáneamente con una
infusión de agente trombolítico (por ejemplo, activador de
plasminógeno de tejido, estreptoquinasa, APSAC). Se prosigue con
reperfusión durante 3 horas después de la administración del
compuesto de ensayo. La reoclusión de las arterias coronarias
después de trombolisis satisfactoria se definen como CBF cero que
persiste durante al menos 30 minutos.
Los recuentos de células de sangre entera,
hemoglobina y los valores de hematocritos se determinan en una
muestra de 40 \mul de sangre citrada (3,8%) (1 parte citrato:9
partes sangre) con un analizador hematológico
(Cell-Dyn 900, Sequoia-Turner. Mount
View, CA, Estados Unidos). Los tiempos de sangrado mediante
plantilla en la encía se determinan con un dispositivo de tiempo de
sangrado Simplate II (Organon Teknika Durham, N.C., Estados Unidos).
El dispositivo se usa para hacer 2 incisiones horizontales en la
encía de la mandíbula superior o inferior izquierda del perro. Cada
incisión es de 3 mm de ancho x 2 mm de profundidad. Se hacen las
incisiones y se usa un cronómetro para determinar durante cuánto
tiempo se produce el sangrado. Se usa una gasa de algodón para
absorber la sangre que sale de la incisión. El tiempo de sangrado
mediante plantilla es el tiempo desde la incisión hasta la
interrupción del sangrado. Los tiempos de sangrado se toman justo
antes de la administración del compuesto de ensayo (0 minutos), a
los 60 minutos en la infusión, al final de la administración del
compuesto de ensayo (120 minutos) y al final del experimento.
Todos los datos se analiza por análisis de
varianza de una vía (ANOVA) seguido de un ensayo post Hoc t
Student-Neuman-Kuels para determinar
el nivel de significancia. Se usan medidas ANOVA repetidas para
determinar diferencias significativas entre puntos temporales
durante los experimentos. Se determina que los valores son
estadísticamente diferentes al menos al nivel de p<0.05. Todos
los valores son media \pm SEM. Todos los estudios se realizan de
acuerdo con los principios directores de la American Physiological
Society. Otros detalles con respecto a los procedimientos se
describen en Jackson, y col., J. Cardiovasc. Pharmacol.,
(1993), 21, 587-599.
Los siguientes Ejemplos se proporcionan para
describir con más detalle la invención y no se interpretarán como
limitaciones de la misma.
Las abreviaturas, símbolos y términos usados en
los ejemplos tienen los siguientes significados.
Ac = acetilo
AIBN = azobisisobutironitrilo
Anal. = análisis elemental
ac. = acuoso
Bn o Bzl = bencilo
Boc = t-butiloxicarbonilo
Bu = butilo
n-BuLi = butillitio
Calc. = calculado
conc. = concentrado
DCC = diciclohexilcarbodiimida
DMAP = 4-dimetilaminopiridina
DMF = dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
EDC = clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
equiv. = equivalente (molar)
Et = etilo
EtOAc = acetato de etilo
Et_{3}N = trietilamina
Et_{2}O = éter dietílico
EtOH = etanol
BAR = Bombardeo de átomos rápido (Espectroscopía
de Masas)
EMDC = Espectro de masas de desorción de
campo
EM-AIF = Espectro de masa por
análisis de inyección de flujo
Hex = hexanos
HOAt =
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
HOBT = 1-hidroxibenzotriazol
HPLC = Cromatografía líquida de alta
resolución
EMAR = Espectro de masas de alta resolución
i-PrOH = isopropanol
IR = Espectro de Infrarrojos
EM-NI = Espectro de masas por
nebulización iónica
Me = metilo
Mel = yoduro de metilo
MeOH = metanol
NBS = N-bromosuccinimida
RMN = Resonancia Magnética Nuclear
Ph = fenilo
i-Pr = isopropilo
RPHPLC = Cromatografía líquida de alta resolución
de fase inversa
sat. = saturado
SiO_{2} = gel de sílice
TBS = terc-butildimetilsililo
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
TIPS = triisopropilsililo
CCF = cromatografía de capa fina
tosilo = p-toluenosulfonilo
ácido tríflico = ácido
trifluorometanosulfónico
A menos que se indique otra cosa, los ajustes de
pH y el tratamiento son con soluciones acuosas de ácido o base.
^{1}H RMN indica que se obtuvo un espectro de RMN satisfactorio
para el compuesto descrito. IR indica que se obtuvo un espectro de
infrarrojos satisfactorio para el compuesto descrito.
Por coherencia y claridad, diversos compuestos se
denominan como derivados de diamina sustituidos.
Se usaron las siguientes condiciones para el
análisis HPLC de fase inversa y la purificación en algunos de los
compuestos descritos en los siguientes ejemplos.
- Disolventes:
- A = HCl conc. al 0,05% en agua, B = acetonitrilo
- Columna:
- Vydac C18 - 5 x 25 cm
- Procedimiento A:
- 10 ml/min; 80/20 (A/B) a 50/50 (A/B), gradiente lineal durante 120 min.
- Procedimiento B:
- 10 ml/min; 90/10 (A/B) a 40/60 (A/B), gradiente lineal durante 180 min.
A una solución en agitación de
6-nitroindazol (5 g, 31 mmol) en diclorometano (100
ml) y DMF (10 ml) se le añadió dicarbonato de di-t-butilo (13
g, 61 mmol) seguido de DMAP (3,7 g, 31 mmol). Después de agitar
durante 16 h, el disolvente se retiró por rotavapor y el residuo se
disolvió en acetato de etilo (300 ml) y se lavó con ácido cítrico 1
M y salmuera, NaHCO_{3} sat. ac. y de nuevo con salmuera. Después,
la fase orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al
vacío. El sólido se suspendió en éter con agitación vigorosa y se
filtró, después se lavó de nuevo con éter y se secó al vacío, dando
7,1 g (88%) de un sólido blanco.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 263 (M^{+})
Análisis para C_{12}H_{13}N_{3}O_{4}:
| Calc: | C, 54,75; H, 4,98; N, 15,96; |
| Encontrado: | C, 54,72; H, 4,96; N, 16,01. |
A una solución en agitación de
1-Boc-6-nitroindazol
(2,5 g, 9,5 mmol) en acetato de etilo (75 ml) en atmósfera de
nitrógeno se le añadió Pd al 10%/C (500 mg). La mezcla se puso al
vacío y la atmósfera se reemplazó por hidrógeno (1 atm (101,325
kPa)). Después de agitar durante 12 h, el globo de hidrógeno se
retiró y se añadió tierra diatomácea. Después, la mezcla se filtró
sobre una capa de tierra diatomácea y el disolvente se retiró por
rotavapor, dando 2,17 g (98%) de un sólido rosa claro.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 233 (M^{+})
Análisis para C_{12}H_{15}N_{3}O_{2}:
| Calc: | C, 61,79; H, 6,48; N, 18,01; |
| Encontrado: | C, 61,49; H, 6,39; N, 17,94. |
A una solución en agitación de
1-Boc-6-aminoindazol
(1,5 g, 6,4 mmol) en diclorometano (25 ml) se le añadió piridina
(1,55 ml, 19,2 mmol) seguido de cloruro de
2-nitrobenzoílo (1 ml, 7,1 mmol). Después de agitar
durante 12 h, el disolvente se retiró por rotavapor y el residuo se
repartió entre acetato de etilo (250 ml) y agua (250 ml). La fase
acuosa se separó y la fase orgánica se lavó con ácido cítrico 1 M,
salmuera, NaHCO_{3} sat. ac. y salmuera. Después, la fase orgánica
se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío, dando
2,64 g de un sólido blanquecino.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 382 (M^{+})
\newpage
Análisis para
C_{19}H_{18}N_{4}O_{5}\cdot0,3H_{2}O:
| Calc: | C, 58,85; H, 4,83; N, 14,44; |
| Encontrado: | C, 58,82; H, 4,77; N. 14,29. |
Usando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-B, se
preparó
2-amino-N-(1-Boc-6-indazolil)-benzamida
(0,92 g, 100%) a partir de
N-(1-Boc-6-indazolil)-2-nitrobenzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 352 (M^{+})
Análisis para
C_{19}H_{20}N_{4}O_{3}\cdot0,8H_{2}O:
| Calc: | C, 62,22; H, 5,94; N, 15,27; |
| Encontrado: | C, 62,35; H, 6,03; N, 14,94. |
Usando procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-C,
usando cloruro de 4-t-butilbenzoílo, se preparó
2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(1-Boc-6-indazolil)benzamida
(318 mg, 79%) a partir de
2-amino-N-(1-Boc-6-indazolil)benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 512 (M^{+})
Análisis para C_{30}H_{32}N_{4}O_{4}:
| Calc: | C, 70,29; H, 6,29; N, 10,93; |
| Encontrado: | C, 70,55; H, 6,33; N, 11,02. |
A una solución en agitación de
2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(1-Boc-6-indazolil)benzamida
(200 mg, 0,39 mmol) en anisol (1 ml) y diclorometano (10 ml) se le
añadió TFA (10 ml). Después de agitar durante 30 min, los
disolventes se retiraron por rotavapor y el residuo se repartió
entre acetato de etilo y NaHCO_{3} sat. ac. La fase acuosa se
retiró y la fase orgánica se lavó de nuevo con NaHCO_{3}, seguido
de salmuera. Después, la fase orgánica se secó con MgSO_{4}, se
filtró y se concentró al vacío hasta un volumen muy pequeño y
después se diluyó con éter y se sonicó. Después, el precipitado
blanco se filtró y se secó al vacío, dando 124 mg (77%) de un
sólido blanco.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 412,2 (M^{+})
Análisis para C_{25}H_{24}N_{4}O_{2}:
| Calc: | C, 72,80; H, 5,87; N, 13,58; |
| Encontrado: | C, 72,88; H, 6,12; N, 13,28. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-A, se
preparó
1-Boc-6-nitroindol
(3,07 g, 76%) a partir de 6-nitroindol.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 262 (M^{+})
Análisis para C_{13}H_{14}N_{2}O_{4}:
| Calc: | C, 59,54; H, 5,38; N, 10,68; |
| Encontrado: | C, 59,55; H, 5,30; N, 10,74. |
A una solución en agitación de
1-Boc-6-nitroindol
(250 mg, 0,95 mmol) en THF (5 ml) y MeOH (10 ml) a 0ºC se le añadió
Ni(OAc)_{2}\cdot4H_{2}O (473 mg, 1,9 mmol).
Después de que se completara la disolución, se añadió lentamente
NaBH_{4} (143 mg, 3,8 mmol). Después de la adición del NaBH_{4},
la mezcla de reacción se volvió negra y es observó un
desprendimiento vigoroso de gas. Después de 15 min, los disolventes
se retiraron al vacío y el residuo se disolvió en una mezcla en
agitación de acetato de etilo (100 ml), NH_{4}OH conc. (10 ml) y
agua (20 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó de
nuevo con NH_{4}OH conc. al 33% en agua y después se lavó dos
veces con salmuera. Después, la fase orgánica se secó con
MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 232 (M^{+})
Análisis para C_{13}H_{16}N_{2}O_{2}:
| Calc: | C, 67,22; H, 6,94; N, 12,06; |
| Encontrado: | C, 67,06; H, 6,87; N, 11,98. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-C, se
preparó
N-(1-Boc-6-indolil)-2-nitrobenzamida
(2,2 g, 95%) a partir de
1-Boc-6-aminoindol.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 381 (M^{+})
Análisis para C_{20}H_{19}N_{3}O_{5}:
| Calc: | C, 62,99; H, 5,02; N, 11,02; |
| Encontrado: | C, 63,57; H, 5,35; N, 10,76. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 2-B, se
preparó
2-amino-N-(1-Boc-6-indolil)benzamida
(870 mg, 95%) a partir de
1-[N-(1-Boc-6-indolil)]-2-nitro-benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 351 (M^{+})
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-C, se
preparó
N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)-amino]benzamida
(140 mg, 41%) a partir de cloruro de 4-t-butilbenzoílo y
2-amino-N-(1-Boc-6-indolil)benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 511 (M^{+})
Análisis para C_{31}H_{33}N_{3}O_{4}:
| Calc: | C, 72,78; H, 6,50; N, 8,21; |
| Encontrado: | C, 72,57; H, 6,39; N, 8,11. |
Se puso
N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-benzamida
(75 mg, 0,147 mmol) en un vial de escintilación de vidrio 10
dracmas (37 ml) y el vial se puso en una atmósfera de nitrógeno
sobre una placa caliente. Mientras se fundía el sólido, se observó
desprendimiento de gas. Después de que el sólido se fundiera
completamente (aproximadamente 5 min), el vial se retiró de la placa
caliente y se dejó enfriar. Después, el residuo se disolvió en DMF
(2 ml), se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó dos veces
con agua, una vez con NaHCO_{3} sat. ac. y una vez con salmuera.
La fase orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró
al vacío. El sólido bruto se recristalizó en Et_{2}O, dando 30 mg
(50%) de un sólido blanco.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 411,2 (M^{+})
Análisis para
C_{26}H_{25}N_{3}O_{2}\cdotH_{2}O:
| Calc: | C, 72,71; H, 6,34; N, 9,78; |
| Encontrado: | C, 72,73; H, 6,17; N, 9,39. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-C, se
preparó
N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-metoxibenzoil)-amino]benzamida
(280 mg, 39%) a partir de cloruro de p-anisoílo y
2-amino-N-(1-Boc-6-indazolil)benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 486,1 (M^{+})
Análisis para C_{27}H_{26}N_{4}O_{5}:
| Calc: | C, 66,66; H, 5,39; N, 11,52; |
| Encontrado: | C, 66,39; H, 5,54; N, 11,45. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-F, se
preparó
N-(6-indazolil)-2-[(4-metoxibenzoil)amino]-benzamida
(160 mg, 100%) a partir de
N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-metoxibenzoil)amino]benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 386 (M^{+})
\newpage
Análisis para C_{22}H_{18}N_{4}O_{3}:
| Calc: | C, 68,38; H, 4,70; N, 14,50; |
| Encontrado: | C, 68,79; H, 5,16; N, 14,00. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-C, se
preparó
N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-metoxibenzoil)-amino]benzamida
(436 mg, 83%) a partir de cloruro de p-anisoílo y
2-amino-N-(1-Boc-6-indolil)benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 485,1 (M^{+})
Análisis para C_{28}H_{27}N_{3}O_{5}:
| Calc: | C, 69,26; H, 5,60; N, 8,65; |
| Encontrado: | C, 68,96; H, 5,73; N, 8,53. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 2-F, se
preparó
N-(6-indolil)-2-[(4-metoxibenzoil)amino]-benzamida
(76 mg, 94%) a partir de
N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-metoxibenzoil)amino]benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e (M^{+})
Análisis para
C_{23}H_{19}N_{3}O_{3}\cdot0,5H_{2}O:
| Calc.: | C, 70,04; H, 5,11; N, 10,65; |
| Encontrado: | C, 70,13; H, 4,99; N, 10,37. |
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-B, se
preparó
1-Boc-6-aminoindolina
(2,2 g, 98%) a partir de
1-Boc-6-aminoindol.
^{1}H RMN
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-C, se
preparó
N-(1-Boc-6-indolinil)-2-nitrobenzamida
(2,5 g, 100%) a partir de
1-Boc-6-aminoindolina.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 383 (M^{+})
Anál. para C_{20}H_{21}N_{3}O_{5}:
| Calc: | C, 62,66; H, 5,52; N, 10,96; |
| Encontrado: | C, 62,58; H, 5,46; N, 10,66. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-B, se
preparó
2-amino-N-(1-Boc-6-indolinil)benzamida
(0,92 g, 100%) a partir de
N-(1-Boc-6-indolinil)-2-nitrobenzamida.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 353 (M^{+})
Anál. para
C_{20}H_{23}N_{3}O_{3}\cdotH_{2}O:
| Calc: | C, 64,68; H, 6,78; N, 11,31; |
| Encontrado: | C, 64,48; H, 6,64; N, 11,19. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-C, se
preparó
N-(1-Boc-6-indolinil)-2-[(4-t-butilbenzoil)-amino]benzamida
(245 mg, 69%) a partir de cloruro de
4-t-butil-benzoílo y
N-(1-Boc-6-indolinil)-2-aminobenzamida.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 513,2 (M^{+})
Anál. para C_{31}H_{35}N_{3}O_{4}:
| Calc: | C, 72,49; H, 6,87; N, 8,18; |
| Encontrado: | C, 72,70; H, 6,97; N, 8,16. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-F, se
preparó
2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(6-indolinil)-benzamida
(87 mg, 54%) a partir de
N-(1-Boc-6-indolinil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]benzamida.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 413,4 (M^{+})
Anál. para
C_{26}H_{27}N_{3}O_{2}\cdot0,3H_{2}O:
| Calc: | C, 74,55; H, 6,64; N, 10,03; |
| Encontrado: | C, 74,75; H, 6,80; N, 9,38. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-C, se
preparó
N-(1-Boc-6-indolinil)-2-[(4-metoxibenzoil)-amino]benzamida
(250 mg, 39%) a partir de cloruro de p-anisoílo y
2-amino-N-(1-Boc-6-indolinil)benzamida.
^{1}H RMN
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-F, se
preparó
N-(6-indolinil)-2-[(4-metoxibenzoil)-amino]benzamida
(160 mg, 100%) a partir de
N-(1-Boc-6-indolinil)-2-[(4-metoxibenzoil)amino]benzamida.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 387 (M^{+})
Anál. para
C_{23}H_{21}N_{3}O_{3}\cdot0,5H_{2}O:
| Calc: | C, 69,69; H, 5,59; N, 10,59; |
| Encontrado: | C, 69,79; H. 5,28; N, 10,37. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-A, se
preparó
1-Boc-3-metil-6-nitroindazol
(3 g, 64%) se preparó a partir de
3-metil-6-nitro-indazol
(Chem. Abstr., (1966), 65, pág 2245).
^{1}H RMN
EM-DC, m/e (M^{+})
Anál. para C_{13}H_{15}N_{3}O_{4:}
| Calc: | C, 56,31; H, 5,45; N, 15,15; |
| Encontrado: | C, 55,86; H, 5,62; N, 14,80. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 2-B, se
preparó
6-amino-1-Boc-3-metilindazol
(2,26 g, 85%) a partir de
1-Boc-3-metil-6-nitroindazol.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e (M^{+})
Anál. para C_{13}H_{17}N_{3}O_{2}:
| Calc: | C, 63,14; H, 6,93; N, 16,99; |
| Encontrado: | C, 62,84; H, 6,93; N, 17,05. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-C,
N-(1-Boc-3-metil-6-indazolil)-2-nitro-benzamida
(2,07 g, 100%) se preparó a partir de cloruro de
2-nitrobenzoílo y
6-amino-1-Boc-3-metilindazol.
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 2-B, se
preparó
2-amino-N-(1-Boc-3-metil-6-indazolil)-benzamida
(1,62 g, 89%) a partir de
N-(1-Boc-3-metil-6-indazolil)-2-nitrobenzamida.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 366,2 (M^{+})
Anál. para C_{20}H_{22}N_{4}O_{3}:
| Calc: | C, 65,55; H, 6,05; N, 15,29; |
| Encontrado: | C, 65,54; H, 6,04; N, 15,11. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-C, se
preparó
N-(1-Boc-3-metil-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]benzamida
(1,21 g, 96%) a partir de cloruro de 4-t-butilbenzoílo y
2-amino-N-(1-Boc-3-metil-6-indazolil)benzamida.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 526 (M^{+})
Anál. para C_{31}H_{34}N_{4}O_{4}:
| Calc: | C, 70,70; H, 6,51; N, 10,64; |
| Encontrado: | C, 70,05; H, 6,51; N, 10,73. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-F, se
preparó
2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(3-metil-6-indazolil)benzamida
(0,17 g, 57%) a partir de
N-(1-Boc-3-metil-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-benzamida.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 426,1 (M^{+})
Anál. para
C_{26}H_{26}N_{4}O_{2}\cdotTFA:
| Calc: | C, 62,33; H, 4,86; N, 10,39; |
| Encontrado: | C, 62,09; H, 4,70; N, 10,27. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-A, se
preparó
1-Boc-3-cloro-6-nitroindazol
(3,49 g, 97%) a partir de
3-cloro-6-nitro-indazol.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 297,1 (M^{+})
Anál. para C_{12}H_{12}ClN_{3}O_{4}:
| Calc: | C, 48,41; H, 4,06; N, 14,11; |
| Encontrado: | C, 48,65; H, 3,99; N, 14,22. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 2-B, se
preparó
6-amino-1-Boc-3-cloroindazol
(2,35 g, 88%) a partir de
1-Boc-3-cloro-6-nitroindazol.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 267,1 (M^{+})
Anál. para C_{12}H_{14}ClN_{3}O_{2}:
| Calc: | C, 53,84; H, 5,20; N, 16,70; |
| Encontrado: | C, 53,74; H, 5,30; N, 16,65. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-C, se
preparó
N-(1-Boc-3-cloro-6-indazolil)-2-nitro-benzamida
(2,1 g, 100%) a partir de
1-Boc-3-cloro-6-aminoindazol.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 416,0 (M^{+})
Anál. para C_{19}H_{17}ClN_{4}O_{5}:
| Calc: | C, 54,75; H, 4,11; N, 13,44; |
| Encontrado: | C, 54,94; H, 4,03; N, 13,30. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 2-B, se
preparó
2-amino-N-(1-Boc-3-cloro-6-indazolil)-benzamida
(1,58 g, 83%) a partir de
N-(1-Boc-3-cloro-6-indazolil)-2-nitrobenzamida.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 386 (M^{+})
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-C, se
preparó
N-(1-Boc-3-cloro-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]benzamida
(1,32 g, 81%) a partir de cloruro de 4-t-butilbenzoílo y
2-amino-N-(1-Boc-3-cloro-6-indazolil)benzamida.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 546 (M^{+})
Anál. para C_{30}H_{31}ClN_{4}O_{4}:
| Calc: | C, 65,87; H, 5,71; N, 10,24; |
| Encontrado: | C, 65,61; H, 5,71; N, 10,18. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-F, se
preparó
2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(3-cloro-6-indazolil)benzamida
(0,15 g, 48%) a partir de
N-(1-Boc-3-cloro-6-indazolil)]-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-benzamida.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 446 (M^{+})
Anál. para C_{25}H_{23}ClN_{4}O_{2}:
| Calc: | C, 67,18; H, 5,19; N, 12,54; |
| Encontrado: | C, 67,17; H, 5,05; N, 12,31. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 3-A, se
preparó 2-[(4-t-butilbenzoil)amino]nitrobenceno
(21,6 g, 100%) a partir de cloruro de 4-t-butilbenzoílo y
2-nitroanilina.
^{1}H RMN
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-B, se
preparó
N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-1,2-bencenodiamina
(19,87 g, 79%) a partir de
2-[(4-t-butilbenzoil)-amino]nitrobenceno.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 298,2 (M^{+})
A una solución en agitación de
N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-1,2-bencenodiamina
(830 mg, 3,1 mmol) y ácido 6-indazolcarboxílico
(Publicación de Solicitud de Patente Europea Nº 242 167 A2, pág 43)
(500 mg, 3,1 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió EDC (1,19 g, 6,2
mmol). Después de 12 h, el disolvente se retiró al vacío y el
residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó dos veces con agua
y dos veces con salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4},
se filtró y se concentró al vacío, después se cromatografió sobre
gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de
diclorometano a metanol al 5%/diclorometano. Las fracciones que
contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío,
dando 330 mg (26%) de un sólido blanquecino.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 412 (M^{+})
Anál. para C_{24}H_{24}N_{4}O_{2}:
| Calc: | C, 72,80; H, 5,87; N, 13,58; |
| Encontrado: | C, 72,15; H, 5,80; N, 13,19. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 9-C, se
preparó
N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-N^{1}-(6-indolil-carbonil)-1,2-bencenodiamina
(0,10 g, 20%) a partir de
N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-1,2-bencenodiamina
y ácido indol-6-carboxílico.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 411,1 (M^{+})
Anál. para
C_{26}H_{25}N_{3}O_{2}\cdot0,3H_{2}O:
| Calc: | C, 74,91; H, 6,19; N, 10,07; |
| Encontrado: | C, 74,94; H, 6,44; N, 9,77. |
A una solución en agitación de
4-metoxicarbonil-1,2-bencenodiamina
(8,5 g, 51 mmol) y piridina (4,1 ml, 51 mmol) en acetonitrilo (225
ml) a 0ºC se le añadió mediante un embudo de adición una solución de
cloruro de 4-t-butilbenzoílo (10 g, 51 mmol) en acetonitrilo
(25 ml). Después de 3 h, la mezcla se concentró hasta un volumen de
aproximadamente 20 ml al vacío y después se diluyó con acetato de
etilo (300 ml) y agua (100 ml). Las fases se separaron y la fase
orgánica se lavó dos veces con ácido cítrico 1 M, una vez con
salmuera, dos veces con NaHCO_{3} sat. ac. y de nuevo una vez con
salmuera. Después, la fase orgánica se secó con MgSO_{4}, se
filtró y se concentró parcialmente al vacío. Después de reposar
durante 48 h, el precipitado resultante se filtró, se lavó con
acetato de etilo y se secó al vacío, dando 8,2 g (48%) de un sólido
blanquecino. Mediante un procedimiento similar, se aisló un segundo
cultivo de 2,6 g (16%) de las aguas madre.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 326,2 (M^{+})
Anál. para C_{19}H_{22}N_{2}O_{3}:
| Calc: | C, 69,92; H, 6,79; N, 8,58; |
| Encontrado: | C, 70,02; H, 6,91; N, 8,61. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 9-C, se
preparó
N^{2}-(4-t-butilbenzoil)]-N^{1}-(6-indazolil-carbonil)-4-metoxicarbonil-1,2-bencenodiamina
(0,1 g, 5%) a partir de
4-metoxicarbo-
nil-N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-1,2-bencenodiamina y ácido 6-indazolcarboxílico.
nil-N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-1,2-bencenodiamina y ácido 6-indazolcarboxílico.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 438,3 (M^{+})
Anál. para C_{26}H_{22}N_{4}O_{3}:
| Calc: | C, 68,92; H, 5,57; N, 11,91; |
| Encontrado: | C, 68,94; H, 5,62; N, 11,79. |
A una solución en agitación de
N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-N^{1}-(6-indolilcarbonil)-1,2-bencenodiamina
(0,1 g, 0,24 mmol) en ácido acético (1 ml) se le añadió NaBH_{3}CN
(0,046 g, 0,73 mmol). Después de 2 h, la mezcla se diluyó con agua
(10 ml), el pH se basificó con NaHCO_{3} conc. ac. y la fase
acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase de
acetato de etilo combinada se lavó con agua y salmuera, después se
secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío, dando 70 mg
(70%) de un sólido blanco.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 413,52 (M^{+})
Anál. para
C_{26}H_{27}N_{3}O_{2}\cdot1,3H_{2}O:
| Calc: | C, 71,47; H, 6,83; N, 9,61; |
| Encontrado: | C, 71,53; H, 7,00; N, 9,02. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 9-C, se
preparó
N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-N^{1}-(1-tosilbencimidazol-6-ilcarbonil)-1,2-bencenodiamina
(0,432 g, 21%) a partir de ácido
1-tosilbencimidazol-6-carboxílico
y
N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-1,2-bencenodiamina.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 566 (M^{+})
Anál. para C_{32}H_{30}N_{4}O_{4}S:
| Calc: | C, 67,83; H, 5,34; N, 9,89; |
| Encontrado: | C, 67,56; H, 5,50; N, 9,77. |
A una solución en agitación de
N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-N^{1}-(1-tosilbencimidazol-6-ilcarbonil)-1,2-bencenodiamina
(360 mg, 0,63 mmol) en THF (10 ml) se le añadió HOBT (1,36 g, 10
mmol). Después de agitar durante 24 h, el disolvente se retiró al
vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con
NaHCO_{3} sat. ac. La fase orgánica se dejó en reposo durante una
noche y el precipitado resultante se filtró y se secó, dando 140 mg
(54%) de un sólido blanco.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 412,1 (M^{+})
Anál. para C_{25}H_{24}N_{4}O_{2}:
| Calc: | C, 72,80; H, 5,87; N, 13,58; |
| Encontrado: | C, 73,01; H, 6,15; N, 13,57. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 9-C, se
preparó
N^{1}-(6-benzo-
triazolilcarbonil)-N^{2}-[(4-t-butilbenzoil)amino]-1,2-bencenodiamina (400 mg, 31%) a partir del ácido benzotriazol-6-carboxílico y N^{2}-[(4-t-butilbenzoil)amino]-1,2-bencenodiamina.
triazolilcarbonil)-N^{2}-[(4-t-butilbenzoil)amino]-1,2-bencenodiamina (400 mg, 31%) a partir del ácido benzotriazol-6-carboxílico y N^{2}-[(4-t-butilbenzoil)amino]-1,2-bencenodiamina.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 413 (M^{+})
Anál. para C_{24}H_{23}N_{5}O_{2}:
| Calc: | C, 67,71; H, 5,61; N, 16,94; |
| Encontrado: | C, 67,47; H, 5,64; N, 16,73. |
A una solución en agitación de
5-nitrobencimidazol (7,5 g, 46 mmol) en THF (300 ml)
y agua (150 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (15,9 g, 115 mmol),
seguido de cloruro de p-toluenosulfonilo (11,4 g, 46 mmol).
Después de agitar durante 16 h, los disolventes se retiraron al
vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las
fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, después
se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El sólido
bruto se disolvió en cloroformo y se cromatografió sobre una
columna de gel de sílice con un gradiente de cloroformo a metanol al
10%/cloroformo. Las fracciones que contenían el producto se
combinaron y se concentraron al vacío, dando 11,4 g (79%) de un
sólido amarillo claro.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 317 (M^{+})
Anál. para C_{14}H_{11}N_{3}O_{4}S:
| Calc: | C, 52,99; H, 3,49; N, 13,24; |
| Encontrado: | C, 52,92; H, 3,31; N, 13,16. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-B
seguido de los del Ejemplo 1-C, se preparó
2-nitro-N-(1-tosilbencimidazol-6-il)benzamida
(6,8 g, 99%) a partir de
5-nitro-1-tosilbencimidazol.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 436,1 (M^{+})
Anál. para C_{21}H_{16}N_{4}O_{5}S:
| Calc: | C, 57,79; H, 3,69; N, 12,84; |
| Encontrado: | C, 57,52; H, 3,70; N, 13,11. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en Ejemplos 1-B y
1-C, se prepararon 3,7 g (6,5 mmol) de
2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(1-tosilbencimidazol-6-il)benzamida
bruta a partir de
2-nitro-N-(1-tosilbencimidazol-6-il)-benzamida
y cloruro de 4-t-butilbenzoílo. Este material se disolvió en
p-dioxano (50 ml) y se añadió una solución de
LiOH\cdotH_{2}O (0,48 g, 11 mmol) en agua (25 ml) con agitación
vigorosa. Después de 16 h, los disolventes se retiraron al vacío y
el residuo se repartió entre cloroformo y NaHCO_{3} sat. ac. Las
fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, seguido de
salmuera, después se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró
al vacío. El residuo se trituró con éter, se filtró y el sólido se
disolvió en una cantidad mínima de cloroformo y se cromatografió
sobre una columna de gel de sílice con metanol al 10%/cloroformo.
Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se
concentraron al vacío, dando 0,97 g (total 36%) de un sólido
blanquecino.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 412,1 (M^{+})
Anál. para C_{25}H_{24}N_{4}O_{2}:
| Calc: | C, 72,80; H, 5,86; N, 13,58; |
| Encontrado: | C, 73,08; H, 5,79; N, 13,67. |
Un matraz secado a la llama se cargó con
3-amino-2-tiofenocarboxilato
de metilo (5,0 g, 35,0 mmol), piridina (2,82 ml, 35,0 mmol) y
cloruro de metileno seco (160 ml). La solución se enfrió a 0ºC y se
añadió cloruro de 4-terc-butilbenzoílo (6,21 ml, 31,8 mmol).
Después de 1 h, el disolvente se retiró al vacío y el material
restante se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
cuatro veces con agua y una vez con salmuera. Después, la fase
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el
disolvente se retiró al vacío. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un eluyente de
acetato de etilo al 2% en hexano y acetato de etilo al 5% en hexano,
proporcionando el producto (9,67 g, rendimiento del 96%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,36 (s, 9H),
3,93 (s, 3H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H),
7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,30 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 11,16 (s,
1H);
EM-DC, m/e 317 (M^{+})
Anál. para C_{17}H_{19}NO_{3}:
| Calc: | C, 64,33; H, 6,03; N, 4,42; |
| Encontrado: | C, 64,39; H, 5,98; N, 4,46. |
A una solución en agitación de
3-[(4-t-butilbenzoil)-amino]-2-tiofenocarboxilato
de metilo (9,67 g, 30 mmol) en dioxano (75 ml) se le añadió
hidróxido sódico 2 M (75 ml). Después de 16 h, la mezcla se
acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico 5 M, y después se diluyó con
acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo
un total de 3 veces con acetato de etilo. Las fracciones combinadas
de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y el disolvente se retiró al vacío, proporcionando el
producto (8,09 g, rendimiento del 89%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,36 (s, 9H),
7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J =
8,4 Hz, 2H), 8,34 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 11,04 (s, 1H);
EM-DC, m/e 303 (M^{+})
Anál. para C_{16}H_{17}NO_{3}S:
| Calc: | C, 63,34; H, 5,93; N, 4,62; |
| Encontrado: | C, 63,56; H, 5,93; N, 4,32. |
A una suspensión de ácido
3-[(4-t-butilbenzoil)amino]-2-tiofenocarboxílico
(8,09 g, 27 mmol) en diclorometano seco (135 ml) se le añadió
cloruro de oxalilo (11,8 ml, 135 mmol). La mezcla se calentó
cuidadosamente con una pistola de calor para disolver el material de
partida e iniciar la reacción. Después, el calor se retiró y
después de agitar durante 2 h, los disolventes se retiraron al
vacío. El residuo se disolvió en diclorometano seco (135 ml) y se
añadió piridina (2,2 ml, 27 mmol). Después de 1 h, el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y
agua y la fase orgánica se lavó cuatro veces con agua y una vez con
salmuera. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. El producto
bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
usando un eluyente de acetato de etilo al 10% en hexano,
proporcionando el producto (7,44 g, rendimiento del 96%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (s, 9H),
7,35 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,91 (d, J =
5,1 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H);
EM-DC, m/e 285 (M^{+})
Anál. para C_{16}H_{15}NO_{2}S:
| Calc: | C, 67,34; H, 5,30; N, 4,91; |
| Encontrado: | C, 67,51; H, 5,56; N, 4,76. |
A una solución en agitación de
1-Boc-6-aminoindazol
(100 mg, 0,43 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) a 0ºC se le añadió
una solución de bis(trimetilsilil)amida potásica (180
mg, 0,90 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml). Después de 15 min, esta
solución se transfirió mediante una jeringa a una solución en
agitación de
2-(4-t-butilfenil)-4-oxo-4H-tieno[3,2-d][1,3]oxazina
(122 mg, 0,43 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml). Después de 45 min,
se añadió cloruro amónico saturado, la mezcla se diluyó con acetato
de etilo y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo 3 veces
con acetato de etilo. Después, los extractos de acetato de etilo
combinados se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre sulfato
de magnesio, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío. El
producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice usando un eluyente de acetato de etilo al 40% en hexano y
acetato de etilo al 50% en hexano, proporcionando el producto (34
mg, 15%).
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 418 (M^{+})
Anál. para C_{23}H_{22}N_{4}O_{2}S:
| Calc: | C, 66,01; H, 5,30; N, 13,39; |
| Encontrado: | C, 66,24; H, 5,30; N, 13,41. |
A una solución en agitación de
2-amino-N-(1-Boc-6-indazolil)benzamida
(1 g, 2,8 mmol) en THF (30 ml) se le añadió anhídrido
4-t-butilftálico (1,2 g, 5,9 mmol) y la solución se calentó
a reflujo. Después de 72 h, el recipiente se enfrió y el volumen se
redujo a aproximadamente 10 ml al vacío. La mezcla se diluyó con
éter dietílico (20 ml) y después de la sonicación se recogió un
sólido blanco. Este sólido se procesó mediante procedimientos
sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo
2-F, dando 200 mg de
N-(6-indazolil)-2-(5-t-butil-1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-benzamida.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 438,2 (M^{+})
Anál. para
C_{26}H_{22}N_{4}O_{3}\cdot0,5H_{2}O:
| Calc: | C, 69,79; H, 5,18; N, 12,51; |
| Encontrado: | C, 69,69; H, 5,48; N, 11,56. |
A una solución en agitación de ácido
3-metil-2-nitrobenzoico
(1,8 g, 10,1 mmol) y
1-Boc-6-amino-indazol
(2,37 g, 10,1 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió EDC (3,17 g, 15,2
mmol). Después de agitar durante 16 h, el disolvente se retiró al
vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido
cítrico 1 M. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó de
nuevo con ácido cítrico 1 M, una vez con agua, dos veces con
NaHCO_{3} sat. ac. y una vez con salmuera. Después, la fase
orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al
vacío. El residuo se disolvió en un volumen mínimo de cloroformo y
se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de
acetato de etilo al 40%/hexanos a acetato de etilo al 70%/hexanos.
Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se
concentraron al vacío, dando 2,34 g (58%) de un sólido
blanquecino.
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-B, se
preparó
2-amino-N-(1-Boc-6-indazolil)-3-metil-benzamida
(1,1 g, 73%) a partir de
N-(1-Boc-6-indazolil)-3-metil-2-nitrobenzamida.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 366,4 (M^{+})
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-C, se
preparó
N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)-amino]-3-metilbenzamida
(0,46 g, 80%) a partir de
2-amino-N-(1-Boc-6-indazolil)-3-metilbenzamida
y cloruro de 4-t-butilbenzoílo.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 526 (M^{+})
Anál. para C_{31}H_{34}N_{4}O_{4}:
| Calc: | C, 70,70; H, 6,51; N, 10,64; |
| Encontrado: | C , 70,55; H, 6,41; N, 10,54. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-F, se
preparó
2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(6-indazolil)-3-metilbenzamida
(0,19 g, 79%) a partir de
N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butil-
benzoil)amino]-3-metilbenzamida.
benzoil)amino]-3-metilbenzamida.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 426,1 (M^{+})
Anál. para C_{26}H_{26}N_{4}O_{2}:
| Calc: | C, 73,22; H, 6,14; N, 13,14; |
| Encontrado: | C , 72,98; H, 6,26; N, 12,89. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 18-A, se
preparó
1-[N-(1-Boc-6-indazolil)]-2-nitro-3-metoxibenzamida
(2,3 g, 56%) a partir de ácido
3-metoxi-2-nitrobenzoico
y
1-Boc-6-aminoindazol.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 412,2 (M^{+})
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 2-B, se
preparó
2-amino-N-(1-Boc-6-indazolil)-3-metoxi-benzamida
(0,71 g, 93%) a partir de
1-[N-(1-Boc-6-indazolil))-2-nitro-3-metoxibenzamida.
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-C, se
preparó
N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)-amino]-3-metoxibenzamida
(0,45 g, 64%) a partir de
2-amino-N-(1-Boc-6-indazolil)-3-metoxibenzamida
y cloruro de 4-t-butilbenzoílo.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 542,1 (M^{+})
Anál. para C_{31}H_{34}N_{4}O_{5}:
| Calc: | C, 68,62; H, 6,32; N, 10,32; |
| Encontrado: | C, 68,77; H, 6,38; N, 10,13. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-F, se
preparó
2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(6-indazolil)-3-metoxibenzamida
(0,19 g, 69%) a partir de
N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butil-
benzoil)amino]-3-metoxibenzamida.
benzoil)amino]-3-metoxibenzamida.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 442,2 (M^{+})
Anál. para
C_{26}H_{26}N_{4}O_{3}\cdot0,5H_{2}O:
| Calc: | C, 69,17; H, 6,03; N, 12,40; |
| Encontrado: | C, 69,46; H, 6,09; N, 11,86. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-C, se
preparó
N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-etoxibenzoil)-amino]benzamida
(100 mg, 27%) a partir de
1-Boc-6-aminoindazol
y cloruro de 4-etoxibenzoílo.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 500,1 (M^{+})
Anál. para C_{28}H_{28}N_{4}O_{5}:
| Calc: | C, 67,19; H, 5,64; N, 11,19; |
| Encontrado: | C, 66,73; H, 5,59; N, 10,72. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-F, se
preparó
2-[(4-etoxibenzoil)amino]-N-(6-indazolil)-benzamida
(34 mg, 57%) a partir de
N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-etoxibenzoil)amino]benzamida.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 400,2 (M^{+})
Anál. para
C_{23}H_{20}N_{4}O_{3}\cdot0,7H_{2}O:
| Calc: | C, 66,89; H, 5,22; N, 13,56; |
| Encontrado: | C, 67,07; H, 5,04; N, 13,22. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 9-C, se
preparó
N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(2-butoxi-4-metoxibenzoil)amino]benzamida
(183 mg, 30%) a partir de
1-Boc-6-aminoindazol
y ácido
2-butoxi-4-metoxibenzoico.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 558,1 (M^{+})
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-F, se
preparó
2-[(2-butoxi-4-metoxibenzoil)amino]-N-(6-indazolil)benzamida.
^{1}H RMN
A una solución en agitación de ácido salicílico
(1,06 g, 7,7 mmol) y DMF (1 gota ) en diclorometano (100 ml) a 0ºC
se le añadió cloruro de oxalilo (1,13 ml, mmol). Después de 1 h, el
baño de hielo se retiró y la agitación se continuó durante 3,5 h. El
disolvente se retiró al vacío con calor mínimo y después de evacuar
adicionalmente para retirar el cloruro de oxalilo residual, el
residuo se redisolvió en diclorometano (80 ml) y se enfrió a 0ºC.
Después, a esta solución se le añadió una solución de
1-Boc-6-aminoindazol
(1,86 g, 8 mmol) en diclorometano (10 ml). Después de agitar durante
10 min, se añadió trietilamina (1,24 ml, 8 mmol). Después de 1 h, la
solución se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con agua
fría (200 ml). Después, la fase orgánica se lavó con NaHCO_{3}
sat. ac. frío (200 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró al vacío. El producto se cromatografió sobre gel de sílice
(EtOAc del 0 al 60% en hexano) y se recristalizó en
diclorometano/hexanos, dando 0,482 g (17%) de cristales.
p.f. 155-6ºC
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 1,6 (s, 9H), 7,0 (m, 3H), 7,44 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,84
(d, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 10,64 (s, 1H),
11,60 (s, 1H);
EM-DC, m/e 353 (M^{+})
Anál. para C_{19}H_{19}N_{3}O_{4}:
| Calc: | C, 64,58; H, 5,42; N, 11,89; |
| Encontrado: | C, 64,00; H, 5,46; N, 11,55. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-C, se
preparó
N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)-oxi]benzamida
(239 mg, 26%) a partir de cloruro de
4-t-butil-benzoílo y
N-(1-Boc-6-indazolil)-2-hidroxi-benzamida.
p.f. 85-89ºC
^{1}H RMN (300 MHz) \delta 1,36 (s, 9H), 1,75
(s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,53 (d, 2H),
7,58 (t, 1H), 8,03 (d. 1H), 8,08 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,51 (s.
1H), 8,70 (s, 1H);
EM-DC, m/e 513 (M^{+})
Anál. para C_{30}H_{31}N_{3}O_{5}:
| Calc: | C, 70,16; H, 6,08; N, 8,18; |
| Encontrado: | C, 71,00, H, 6,33; N, 7,55. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-F, se
preparó
2-[(4-t-butilbenzoil)oxi]-N-(6-indazolil)-benzamida
(21 mg, 28%) a partir de
N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)oxi]benzamida.
p.f. 70-73ºC
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 1,28 (s, 9H), 7,20 (d, 1H). 7,43 (d, 1H), 7,47 (t, 1H),
7,55 (d, 2H), 7,62 (d, 1H, 7,63 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,95 (s, 1H),
8,04 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 10,52 (s, 1H);
EM-DC, m/e 413 (M^{+})
Anál. para
C_{25}H_{23}N_{3}O_{3}\cdotTFA:
| Calc: | C, 61,48; H, 4,59; N, 7,97; |
| Encontrado: | C, 61,61; H, 4,75; N, 7,70. |
Una solución de isocianato de
2-nitrofenilo (4,25 g, 25,9 mmol) y
1-(4-piridil)-4-piperidinmetanol
(4,13 g, 21,5 mmol) en diclorometano (100 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante una noche (aproximadamente 18 h). La
mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}; de CHCl_{3} a MeOH al 5%/Et_{3}N al 1%
en CHCl_{3}), produciendo 7,55 g (96%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 357 (M+1)
Análisis para C_{18}H_{20}N_{4}O_{4}:
| Calc: | C, 60,67; H, 5,66; N, 15,72; |
| Encontrado: | C, 60,43; H, 5,55; N. 15,69. |
Una solución de
2-nitro-N-[[1-(4-piridil)piperidin-4-il]metoxicarbonil]anilina
(7,55 g, 21,2 mmol) y Pd al 5%/C (4,00 g) en etanol se puso en una
atmósfera de hidrógeno (1 atm (101,325 kPa)). Después de que se
indicara por ccf el consumo del material de partida
(16-20 h), la mezcla se filtró a través de tierra
diatomácea usando acetato de etilo caliente para lavar la torta de
filtro. La concentración del filtrado produjo 6,58 g (96%) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 326 (M^{+})
Análisis para C_{18}H_{22}N_{4}O_{2}:
| Calc: | C, 66,24; H, 6,79; N, 17,17; |
| Encontrado: | C, 66,36; H, 6,81; N, 17,43. |
Una solución de ácido
1-benciloxicarbonil-6-indolcarboxílico
(452 mg, 1,53 mmol),
N^{1}-[[1-(4-piridil)piperidin-4-il]metoxicarbonil]-1,2-bencenodiamina
(500 mg, 1,53 mmol) y EDC (294 mg, 1,53 mmol) en DMF (2,5 ml) se
dejó en agitación durante una noche (aproximadamente 18 h). La
mezcla se vertió en acetato de etilo y H_{2}O, la fase acuosa se
lavó con EtOAc (3 x) y los extractos orgánicos combinados se
lavaron con NaOH 1 N (2 x), H_{2}O y salmuera y se secó
(K_{2}CO_{3}). La concentración y purificación del residuo por
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}) seguido de recristalización
(MeOH/éter) produjeron 60 mg (8%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 470 (M^{+})
Análisis para C_{27}H_{27}N_{5}O_{3}:
| Calc: | C, 69,07; H, 5,80; N, 14,92; |
| Encontrado: | C, 66,58; H, 6,01; N, 14,14. |
A una mezcla de ácido
5-nitroantranílico (24,59 g, 135 mmol) y piridina
(14,19 ml, 175,5 mmol, 1,3 equiv.) en DMF (140 ml) a 0ºC, en
atmósfera de N_{2}, se le añadió cloruro de
4-t-butilbenzoílo (31,64 ml, 162 mmol, 1,2 equiv.) durante
15 min. Después de calentar a temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se calentó a 80ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se
enfrió y se vertió en 700 ml de agua enfriada con hielo y se agitó
para romper el material sólido. La filtración con agua seguido de
lavados con 1:2 de Et_{2}O:hexano y secado al vacío (150ºC/13
Pa/2 h) proporcionó un sólido pardo claro en forma de una mezcla de
ácido y benzoxazinona (37,1 g, 80%). El sólido se suspendió en DMF
(0,4 ml, 5,4 mmol, 0,05 equiv.) y se añadieron gota a gota cloruro
de metileno (200 ml), en atmósfera de N_{2} y cloruro de oxalilo
(10,4 ml, 119,2 mmol, 1,1 equiv.). Se observó desprendimiento
vigoroso de gas. El sólido se disolvió durante 2 h. La mezcla se
concentró a un volumen de aproximadamente 125 ml (frío) al vacío y
se filtró, dando un sólido castaño claro (aproximadamente 10 g). Un
segundo cultivo fue puro a aproximadamente el 85% (aproximadamente
10 g). Las aguas madre se evaporaron a sequedad y se secaron al
vacío (80ºC/13 Pa/3 h), proporcionando un producto sólido pardo
claro, puro al 95% (aproximadamente 12 g). Rendimiento total del
93,6%.
^{1}RMN: 1,32 (s, 9H), 7,65 (d, 2H, J =
8,7 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,16 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 8,35
(dd, 1H, J = 8,7, 2,7 Hz), 8,75 (d, 1H, J = 2,7 Hz).
A una solución en agitación de
6-nitro-2-[4-t-butilfenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
(1,5 g, 4,62 mmol) en tolueno (25 ml) se le añadió
6-aminoindazol (560 mg, 4,2 mmol) y la solución se
calentó a reflujo. Después de aproximadamente 24 h, la solución se
enfrió, se filtró y el sólido se lavó con éter dietílico. Después,
el producto se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con
acetato de etilo al 25%/hexanos. Las fracciones que contenían el
producto se combinaron y se concentraron al vacío, dando 810 mg
(42%) de un sólido amarillo pálido.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 457,2 (M^{+})
A una suspensión en agitación de NaH (61 mg, 1,53
mmol) en THF (10 ml) se le añadió
2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(6-indazolil)-5-nitrobenzamida
(700 mg, 1,53 mmol) seguido de una solución de dicarbonato de
di-t-butilo (330 mg, 1,53 mmol) en THF (20 ml). Después de
24 h, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido
cítrico 1 M, agua, NaHCO_{3} sat. ac. y salmuera. Después, la
fase orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al
vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con
acetato de etilo al 25%/hexanos, dando 690 mg (81%) de un sólido
blanquecino.
^{1}H-RMN
EM-BAR, m/e 558,3 (MH^{+})
Análisis para C_{30}H_{31}N_{5}O_{6}:
| Calc: | C, 64,62; H, 5,60; N, 12,56; |
| Encontrado: | C, 64,54; H, 5,67; N, 12,46. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-B, se
preparó
5-amino-N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butil-benzoil)amino]benzamida
(175 mg, 45%) a partir de
N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-5-nitro-benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 527,2 (M^{+})
A una solución en agitación de
5-amino-N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]benzamida
(144 mg, 0,27 mmol) y piridina (0,066 ml, 0,82 mmol) en
diclorometano (5 ml) y THF (5 ml) se le añadió cloruro de
metanosulfonilo (0,023 ml, 0,30 ml). Después de agitar durante 24 h,
el disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en
acetato de etilo y se lavó con ácido cítrico 1 M, agua, NaHCO_{3}
sat. ac. y salmuera. Después, la fase orgánica se secó con
MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío y el sólido resultante
se recristalizó en diclorometano/hexanos, dando 137 mg (83%) de un
sólido castaño.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 605 (M^{+})
Análisis para
C_{31}H_{35}N_{5}O_{6}S:
| Calc: | C, 61,47; H, 5,82; N, 11,56; |
| Encontrado: | C, 61,70; H, 6,01; N, 11,47. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-F, se
preparó
2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(6-indazolil)-5-[(metilsulfonil)amino]benzamida
(79 mg, 78%) a partir de
N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-5-[(metilsulfonil)amino]benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 505,1 (M^{+})
Análisis para
C_{26}H_{27}N_{5}O_{4}S\cdotTFA:
| Calc: | C, 54,90; H, 4,62; N, 11,52; F, 8,43; |
| Encontrado: | C, 55,35; H, 4,59; N, 11,05; F, 8,64. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 24-A, se
preparó
7-nitro-2-(4-t-butilfenil)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
(55 g, 98%) a partir de ácido
4-nitro-antranílico y cloruro de
4-t-butilbenzoílo.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e (M^{+})
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 24-B, se
preparó
2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(6-indazolil)-4-nitrobenzamida
(824 mg, 45%) a partir de 6-aminoindazol y
7-nitro-2-(4-t-butilfenil)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e (M^{+})
Análisis para C_{25}H_{23}N_{5}O_{4}:
| Calc: | C, 65,64; H, 5,07; N, 15,31; |
| Encontrado: | C, 65,67; H, 5,12; N, 15,03. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 24-C, se
preparó
N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butil-benzoil)amino]-4-nitrobenzamida
(910 mg, 78%) a partir de
2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(6-indazolil)-4-nitro-benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e (M^{+})
Análisis para C_{30}H_{31}N_{5}O_{6}:
| Calc: | C, 64,62; H, 5,60; N, 12,56; |
| Encontrado: | C, 64,55; H, 5,42; N, 12,44. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 2-B, se
preparó
4-amino-N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoílo)amino]benzamida
(170 mg, 20%) a partir de
N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-4-nitro-benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e (M^{+})
Análisis para C_{30}H_{33}N_{5}O_{4}:
| Calc: | C, 68,29; H, 6,30; N, 13,27; |
| Encontrado: | C, 68,18; H, 6,37; N, 13,25. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 24-E, se
preparó
N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butil-benzoil)amino]-4-[(metilsulfonil)amino]benzamida
(130 mg, 26%) a partir de
4-amino-N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 605,3 (M^{+})
Análisis para
C_{31}H_{35}N_{5}O_{6}S:
| Calc: | C, 61,47; H, 5,82; N, 11,56; |
| Encontrado: | C, 61,22; H, 5,81; N, 11,30. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-F, se
preparó
2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(6-indazolil)-4-[(metilsulfonil)amino]benzamida
(79 mg, 71%) a partir de
N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-4-t
(metilsulfonil)amino]benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 505,0 (M^{+})
Análisis para
C_{26}H_{27}N_{5}O_{4}S\cdot0,3TFA\cdot0,2 H_{2}O:
| Calc: | C, 59,01; H, 4,84; N, 12,47; F, 2,26; |
| Encontrado: | C, 58,80; H, 5,14; N, 12,88; F, 3,15. |
Se aisló
5-amino-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(6-indazolil)benzamida
(130 mg, 41%) en forma de un subproducto en la síntesis del Ejemplo
24-D.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 427,2 (M^{+})
Análisis para C_{25}H_{25}N_{5}O_{2}:
| Calc: | C, 70,23; H, 5,89; N, 16,38; |
| Encontrado: | C, 70,45; H, 6,09; N, 16,25. |
Se aisló
4-amino-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(6-indazolil)benzamida
(350 mg, 51%) en forma de un subproducto en la síntesis del Ejemplo
25-D.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e (M^{+})
Análisis para C_{25}H_{25}N_{5}O_{2}:
| Calc: | C, 70,24; H, 5,89; N, 16,38; |
| Encontrado: | C, 70,37; H, 5,99; N, 16,30. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 24-B, se
preparó
2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(6-indolil)-5-nitrobenzamida
(74%) a partir de 6-aminoindol y
6-nitro-2-[4-t-butilfenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 456 (M^{+})
Análisis para C_{26}H_{24}N_{4}O_{4}:
| Calc: | C, 68,41; H, 5,30; N, 12,27; |
| Encontrado: | C, 68,67; H, 5,40; N, 12,28. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 24-C, se
preparó
N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)-amino]-5-nitrobenzamida
(72%) a partir de
2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(6-indolil)-5-nitrobenzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 555,6 (M^{+})
Análisis para C_{31}H_{32}N_{4}O_{6}:
| Calc: | C, 66,89; H, 5,79; N, 10,06; |
| Encontrado: | C, 67,06; H, 5,91; N, 9,96. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 2-B, se
preparó
5-amino-N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-t-butil-benzoil)amino]benzamida
(100%) a partir de
N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino}-5-nitrobenzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC. m/e 526,0 (M^{+})
Análisis para
C_{31}H_{34}N_{4}O_{4}\cdot0,5EtOAc\cdot0,5H_{2}O:
| Calc: | C, 68,37; H, 6,78; N, 9,66; |
| Encontrado: | C, 68,01; H. 6,66; N, 9,69. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 24-E, se
preparó
N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)-amino]-5-[(metilsulfonil)amino]benzamida
(40%) a partir de
5-amino-N-(1-Boc-6-indo-
lil)-2-[(4-t-butilbenzoil)-amino]benzamida.
lil)-2-[(4-t-butilbenzoil)-amino]benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 604 (M^{+})
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 2-F, se
preparó
2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(6-indolil)-5-[(metilsulfonil)amino]benzamida
(80%) a partir de
N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-5-[(metilsulfonil)amino]benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 504 (M^{+})
Análisis para
C_{27}H_{28}N_{4}O_{4}S:
| Calc: | C, 64,27; H, 5,59; N, 11,10; |
| Encontrado: | C, 64,29; H, 5,58; N, 10,94. |
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 24-E,
usando trietilamina en lugar de piridina, se preparó
2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(1-Boc-6-indolil)-5-[bis(metilsulfonil)amino]benzamida
(16%) a partir de
5-amino-N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)-amino]benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 682 (M^{+})
Análisis para
C_{33}H_{38}N_{4}O_{8}S_{2}\cdot0,10 H_{2}O:
| Calc: | C, 57,89; H, 5,62; N, 8,18; |
| Encontrado: | C, 57,84; H, 5,82; N, 8,02. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 2-F, se
preparó
2-[(4-t-butilbenzoil)amino)-N-(6-indolil)-5-[bis(metilsulfonil)amino]benzamida
(100%) a partir de
2-[(4-t-butilbenzoil)ami-
no]-N-(1-Boc-6-indolil)-5-[bis(metilsulfonil)amino]benzamida.
no]-N-(1-Boc-6-indolil)-5-[bis(metilsulfonil)amino]benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 582,1 (M^{+})
Análisis para
C_{28}H_{30}N_{4}O_{6}S_{2}:
| Calc: | C, 57,72; H, 5,19; N, 9,62; |
| Encontrado: | C, 57,49; H, 5,30; N, 9,56. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 24-B, se
preparó
2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(6-indolil)-4-nitrobenzamida
(81%) a partir de
7-nitro-2-(4-t-butilfenil)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 456 (M^{+})
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 24-C, se
preparó
N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)-amino]-4-nitrobenzamida
(49%) a partir de
2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(6-indolil)-4-nitrobenzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 555,9 (M^{+})
Análisis para
C_{31}H_{32}N_{4}O_{6}\cdot0,25H_{2}O:
| Calc: | C, 66,36; H, 5,84; N, 9,98; |
| Encontrado: | C, 66,04; H, 5,77; N, 9,63. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 2-B, se
preparó
4-amino-N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-t-butil-benzoil)amino]benzamida
(93%) a partir de
N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-4-nitrobenzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 526,0 (M^{+})
Análisis para
C_{31}H_{34}N_{4}O_{4}\cdot0,5H_{2}O:
| Calc: | C, 69,51; H, 6,59; N, 10,46; |
| Encontrado: | C, 69,37; H, 6,71; N, 10,17. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 24-E, se
preparó
N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)-amino]-4-[(metilsulfonil)amino]benzamida
(66%) a partir de
4-amino-N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)-amino]benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 604,2 (M^{+})
Análisis para
C_{32}H_{36}N_{4}O_{6}S:
| Calc: | C, 62,94; H, 6,21; N, 8,64; |
| Encontrado: | C, 62,99; H, 5,93; N, 8,79. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 2-F, se
preparó
2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(6-indolil)-4-[(metilsulfonil)amino]benzamida
(93%) a partir de
N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-4-[(metil-sulfonil)amino)benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 504,0 (M^{+})
Análisis para
C_{27}H_{28}N_{4}O_{4}S:
| Calc: | C, 64,27; H, 5,59; N, 11,10; |
| Encontrado: | C, 64,37; H, 5,48; N, 10,91. |
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 29-A, se
preparó
2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(1-Boc-6-indolil)-4-[bis(metilsulfonil)amino]benzamida
(33%) a partir de
N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)-amino]-4-aminobenzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 682,6 (M^{+})
Mediante procedimientos sustancialmente
equivalentes a los descritos en el Ejemplo 2-F, se
preparó
2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(6-indolil)-4-[bis(metilsulfonil)amino]benzamida
(85%) a partir de
2-[(4-t-butilbenzoil)
amino]-N-(1-Boc-6-indolil)-4-[bis(metilsulfonil)amino]benzamida.
amino]-N-(1-Boc-6-indolil)-4-[bis(metilsulfonil)amino]benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 582,1 (M^{+})
Análisis para
C_{28}H_{30}N_{4}O_{6}S_{2}:
| Calc: | C, 57,72; H, 5,19; N, 9,61; |
| Encontrado: | C, 57,62; H, 5,22; N, 9,46. |
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
4-amino-3-nitrofenol
(10,07 g, 65,3 mmol) y DMF (20 ml) se le añadió en varias porciones
imidazol (11,15 g, 163,8 mmol) seguido de cloruro de
t-butildimetilsililo (11,82 g, 78,4 mmol). Después de 5 h, la
reacción se diluyó con EtOAc (150 ml) y se lavó con agua (5 x 20
ml). La fase orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se
concentró. El residuo se cromatografió (de EtOAc al 10%/hexanos a
EtOAc al 20%/hexanos), dando el compuesto del título en forma de un
sólido (17,06 g, 97%); p.f. 80-83ºC; IR
(CHCl_{3}): 3399, 2932, 1519, 1242, 866 cm^{-1}; RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 0,19 (s, 6H), 0,97 (s, 9H), 6,70 (d, 1H, J =
9,0), 6,95 (d, 1H, J = 3,0), 7,56 (d, 1H, J = 2,7); EM (PD):
268,2.
Análisis para
C_{12}H_{20}N_{2}O_{3}Si:
| Calc: | C 53,70, H 7,51, N 10,44; |
| Encontrado: | C 53,47, H 7,50, N 10,31. |
Una mezcla de
2-nitro-4-(terc-butildimetilsililoxi)-anilina
(10,3 g, 38,5 mmol) y anhídrido ftálico (6,50 g, 41,5 mmol) en
tolueno (30 ml) se calentó a reflujo durante 18 h. Se ajustó un
aparato Dean-Stark al matraz, se añadió
diisopropiletilamina (0,1 ml) y el agua se retiró azeotrópicamente
durante las siguientes 24 h. Se retiraron aproximadamente 20 ml de
disolvente por destilación y la solución resultante se dejó enfriar
a temperatura ambiente. El residuo se diluyó con cloruro de metileno
y se pasó a través de un lecho corto de gel de sílice eluyendo con
cloruro de metileno. Las fracciones deseadas se combinaron y se
concentraron al vacío. La recristalización en cloruro de
metileno-hexano proporcionó 12,2 g (80%) del
compuesto del título en dos cultivos.
Análisis para
C_{20}H_{22}N_{2}O_{5}Si:^{:}
| Calc: | C, 60,28; H, 5,56; N, 7,03; |
| Encontrado: | C, 60,35; H, 5,67; N, 6,98. |
Una suspensión de
5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ftalimido-1-nitrobenceno
(5,00 g, 12,5 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (2,5 g) en
acetato de etilo (60 ml) se agitó en 1 atm (101,325 kPa) de
hidrógeno durante 16 h. La mezcla se filtró a través de una capa de
tierra diatomácea y se concentró al vacío, produciendo 4,1 g (89%)
del compuesto del título.
Una solución de
5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ftalimidoanilina
(1,02 g, 2,77 mmol) en tolueno (15 ml) se trató con una solución de
fosgeno al 20% en tolueno (2 ml) a reflujo durante 20 min. Los
materiales volátiles se retiraron al vacío, dando un sólido castaño
que se disolvió en cloruro de metileno seco (20 ml) y se trató con
1-(4-piridil)piperidin-4-metanol
(0,53 g, 2,77 mmol). La suspensión resultante se agitó durante 90
min y después se diluyó con hexano. La mezcla se dejó en reposo
durante una noche y el precipitado resultante se recogió por
filtración al vacío y se secó, produciendo 1,46 g (90%) del
compuesto del título en forma de un polvo castaño.
EM-DC, m/e 587 (M).
Análisis para
C_{32}H_{38}N_{4}O_{5}Si:
| Calc: | C, 65,50; H, 6,53; N, 9,55; |
| Encontrado: | C, 65,23; H, 6,47; N, 9,38. |
Una solución de
5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ftalimido-N-[[1-(4-piridil)piperidin-4-il]metoxi-carbonil]anilina
(1,34 g, 2,28 mmol) en hidrazina 1 M en metanol (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 40 h, tiempo durante el cual se formó un precipitado blanco. La mezcla se diluyó adicionalmente con cloruro de metileno y se enfrió con un baño de hielo, después se filtró. El filtrado se lavó una vez con una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío, produciendo 890 mg (86%) del compuesto del título en forma de un polvo castaño.
(1,34 g, 2,28 mmol) en hidrazina 1 M en metanol (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 40 h, tiempo durante el cual se formó un precipitado blanco. La mezcla se diluyó adicionalmente con cloruro de metileno y se enfrió con un baño de hielo, después se filtró. El filtrado se lavó una vez con una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío, produciendo 890 mg (86%) del compuesto del título en forma de un polvo castaño.
EM-DC, m/e 456 (M).
Una mezcla de ácido
indol-6-carboxílico (71 mg, 0,44
mmol), hexafluorofosfato de
bromotris(pirrolidino)fosfonio (204 mg, 0,44 mmol) y
diisopropiletilamina (0,153 ml, 0,88 mmol) en cloruro de metileno
seco (5 ml) se agitó durante 10 min. Se añadieron
4-(terc-butildimetil-sililoxi)-
N^{2}-[1-(4-piridil)piperidin-4-il]metoxicarbonil-1,2-bencenodiamina
(100 mg, 0,22 mmol) y
N,N-dimetil-1-formamida (2
ml) y la mezcla resultante se agitó durante 64 h a temperatura
ambiente. Se añadió una solución saturada acuosa de carbonato ácido
sódico (4 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. La
mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua, la solución
orgánica se separó, se secó (sulfato de magnesio anhidro), se filtró
y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió (gel de sílice,
cloruro de metileno, 9:1 de cloruro de metileno/metanol, 9:1:0,1 de
cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico), produciendo 55 mg
(44%) del compuesto del título.
Una solución de
4-(terc-butildimetilsililoxi)-N^{1}-(6-indolilcarbonil)-N^{2}-[1-(4-piridil)piperidin-4-il]-metoxicarbonil-1,2-bencenodiamina
(55 mg, 0,096 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se trató con ácido
clorhídrico acuoso 5 N (0,5 ml) y se dejó en reposo a temperatura
ambiente durante una noche. Los disolventes volátiles se retiraron
al vacío y el residuo se diluyó con una solución diluida de
carbonato ácido sódico, hexano y cloruro de metileno. La mezcla se
sonicó durante 5 min y después se filtró. El material resultante se
secó al vacío durante 6 h, produciendo 37 mg (79%) del compuesto del
título en forma de un sólido castaño.
EM-DC, m/e 486 (M), 309, 155, 119
(base).
Una preparación alternativa del clorhidrato
hidrato es la que se muestra a continuación.
Una solución de
4-(terc-butildimetilsililoxi)-N^{1}-(6-indolilcarbonil)-N^{2}-[1-(4-piridil)piperidin-4-il]-metoxicarbonil-1,2-bencenodiamina
(682 mg,1,20 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano se trató con 2,5 ml
de HCl 5 N y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una
noche. Los disolventes volátiles se retiraron al vacío y el residuo
se neutralizó con una solución de carbonato ácido sódico. La mezcla
se trituró con hexano durante 30 min y después el sólido se recogió
por filtración. El sólido se purificó por HPLC de fase inversa (5 cm
x 25 cm Vydac C18, 10 ml/min, \lambda = 214 nm, B al
2-40%. Disolvente A: HCl al 0,01%. Disolvente B:
AcCN al 100%). La liofilización de las fracciones apropiadas
produjo 272 mg (46,8%) de la sal HCl en forma de un polvo.
EM, nebulización iónica, m/e: 486 (p+1).
Análisis para
C_{27}H_{27}N_{5}O_{4}\cdotHCl\cdotH_{2}O:
| Calc: | C, 60,06; H, 5,60; N, 12,97; |
| Encontrado: | C, 60,26; H, 5,23; N, 13,23. |
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 9,
Parte C,
4-t-butildimetilsililoxi-N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-1,2-bencenodiamina
(1,15 g, 2,9 mmol) y ácido
indol-6-carboxílico (0,46 g, 2,9
mmol) produjeron 780 mg (50%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 541,2 (M^{+})
Análisis para
C_{32}H_{39}N_{3}O_{3}Si:
| Calc: | C, 70,94; H, 7,26; N, 7,76; |
| Encontrado: | C, 70,93; H, 7,13; N, 7,75. |
A una solución en agitación de
4-t-butildimetilsililoxi-N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-N^{1}-(6-indolilcarbonil)-1,2-bencenodiamina
(680 mg, 1,26 mmol) en THF (10 ml) se le añadió una solución 1,0 M
de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1,3 ml, 1,3 mmol). Después
de 15 min, la solución se vertió en acetato de etilo (300 ml) y se
lavó una vez con agua, dos veces con ácido cítrico 1 M, una vez de
nuevo con agua, dos veces con bicarbonato sódico sat. ac. y una vez
con salmuera. Después de secar con MgSO_{4}, la fase orgánica se
filtró, se añadió gel de sílice (3 g) y la mezcla se concentró al
vacío. El polvo resultante se cargó sobre una columna de gel de
sílice que se pre-equilibró con acetato de etilo al
25%/diclorometano y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo al
25%/diclorometano a acetato de etilo al 50%/diclorometano. Las
fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron
al vacío, dando un aceite denso que se disolvió en éter dietílico,
se sonicó y se concentró al vacío, dando el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (480 mg, 88%).
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 427,3 (M^{+})
Análisis para C_{26}H_{25}N_{3}O_{3}:
| Calc: | C, 73,05; H, 5,89; N, 9,83; |
| Encontrado: | C, 73,02; H, 5,78; N, 9,60. |
A una solución de ácido
indol-6-carboxílico (2,45 g, 15,2
mmol) en diclorometano (100 ml) y DMF (10 ml) se le añadió
N-clorosuccinimida (2 g, 15,2 mmol). Después de 3 h, el
disolvente se retiró al vacío y el residuo se suspendió en
diclorometano, se sonicó y se filtró, dando 2,38 g (80%) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 195,604 (M^{+})
Análisis para C_{9}H_{6}CINO_{2}:
| Calc: | C, 55,26; H, 3,09; N, 7,16; |
| Encontrado: | C, 55,18; H, 3,10; N, 7,05. |
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 9,
Parte C,
4-t-butildimetilsililoxi-N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-1,2-bencenodiamina
(750 mg, 1,9 mmol) y ácido
3-cloroindol-6-carboxílico
(372 mg, 1,9 mmol) produjeron 790 mg (72%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 575,1 (M^{+})
Análisis para
C_{32}H_{38}ClN_{3}O_{3}Si:
| Calc: | C, 66,70; H, 6,65; N, 7,29; |
| Encontrado: | C, 66,60; H, 6,63; N, 7,22. |
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo
33, Parte B,
4-t-butildimetilsililoxi-N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-N^{1}-(3-cloroindol-6-ilcarbonil)-1,2-bencenodiamina
(760 mg, 1,3 mmol) produjo 520 mg (87%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 461,1 (M^{+})
Análisis para
C_{26}H_{24}ClN_{3}O_{3}:
| Calc: | C, 67,60; H, 5,24; N, 9,10; |
| Encontrado: | C, 67,42; H, 5,39; N, 9,04. |
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo
34, Parte A, ácido
indol-6-carboxílico (2,6 g, 16,1
mmol) y N,N-bromosuccinimida (2,9 g, 16,1 mmol) produjeron
2,88 g (75%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 239,0 (M^{+})
Análisis para C_{9}H_{6}BrNO_{2}:
| Calc: | C, 45,03; H, 2,52; N, 5,83; |
| Encontrado: | C, 45,19; H, 2,46; N, 5,87. |
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 9,
Parte C,
4-t-butildimetilsililoxi-N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-1,2-bencenodiamina
(750 mg, 1,9 mmol) y ácido
3-bromoindol-6-carboxílico
(456 mg, 1,9 mmol) produjeron 930 mg (79%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 621,1 (M^{+})
Análisis para
C_{32}H_{38}BrN_{3}O_{3}Si:
| Calc: | C, 61,93; H, 6,17; N, 6,77; |
| Encontrado: | C, 62,09; H, 6,15; N, 6,83. |
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo
33, Parte B,
4-t-butildimetilsililoxi-N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-N^{1}-(3-bromoindol-6-ilcarbonil)-1,2-bencenodiamina
(850 mg, 1,37 mmol) produjo 450 mg (65%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 504,9 (M^{+})
Análisis para
C_{26}H_{24}BrN_{3}O_{3}:
| Calc: | C, 61,67; H, 4,78; N, 8,30; |
| Encontrado: | C, 61,92; H, 4,92; N, 8,13. |
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo
23, Parte C, y purificando con el procedimiento A de RPHPLC
preparativa,
N^{2}-[1-(4-piridil)piperidin-4-il]metoxicarbonil-1,2-bencenodiamina
(326 mg, 1,0 mmol) y ácido
3-cloroindol-6-carboxílico
(195 mg, 1,0 mmol) produjeron el compuesto del título.
EM-AIF, m/e 504,0 (MH+)
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo
23, Parte C, y purificando con el procedimiento A de RPHPLC
preparativa,
N^{1}-[1-(4-Piridil)-piperidin-4-il]metoxicarbonil-1,2-bencenodiamina
(326 mg, 1,0 mmol) y ácido
3-bromoindol-6-carboxílico
(240 mg, 1,0 mmol) produjeron el compuesto del título.
EM-AIF, m/e 550,0 (MH+)
A una suspensión en agitación de ácido
1-(4-piridil)piperidin-carboxílico
(350 mg, 1,70 mmol) en diclorometano (50 ml) a reflujo se le añadió
cloruro de tionilo (0,190 ml, 2,55 mmol). Después de 4 h, el
disolvente se retiró al vacío y el residuo se redisolvió en
diclorometano (20 ml) y se añadió a una solución en agitación de
2-amino-N-(1-Boc-6-indazolil)benzamida
(300 mg, 0,85 mmol) en piridina (5 ml) y diclorometano (20 ml).
Después de 30 min, el disolvente se retiró al vacío; y el residuo
se repartió entre acetato de etilo (300 ml) y NaOH 1 N (150 ml).
Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se
secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El sólido se
suspendió en éter dietílico, se sonicó y se filtró, dando 455 mg
(99%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 541 (M^{+})
Análisis para C_{30}H_{32}N_{6}O_{4}:
| Calc: | C, 66,65; H, 5,97; N, 15,55; |
| Encontrado: | C, 65,58; H, 6,15; N, 15,04. |
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1,
Parte F, purificando con el procedimiento B de RPHPLC preparativa,
2-[1-(4-piridil)piperidin-4-
ilcarbonil]amino-N-(1-Boc-indazol-6-il)benzamida
(455 mg, 0,84 mmol) produjo 110 mg (28%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN
EM-AIF, m/e 441,0 (M^{+})
Análisis para
C_{25}H_{24}N_{6}O_{2}\cdot1,0HCl\cdot1,1H_{2}O:
| Calc: | C, 60,45; H, 5,52; N, 16,91; Cl, 7,14; |
| Encontrado: | C, 60,23; H, 5,13; N, 16,76; CI, 7,20. |
A una solución en agitación de
2,4-diaminonitrobenceno (5 g, 33 mmol) y piridina
(5,25 ml, 66 mmol) en THF (30 ml) a 0ºC, se le añadió una solución
de cloruro de acetilo (2,2 ml, 31 mmol) en THF (20 ml) mediante un
embudo de adición. La velocidad de la adición se controló de forma
que la temperatura interna no superase los 5ºC (aproximadamente 30
min). Después, el baño de refrigeración se retiró y después de 30
min más, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió
en cloroformo, se agitó durante una noche, y el precipitado
resultante se filtró y se secó, dando 4,35 g (72%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 195 (M^{+})
Análisis para C_{8}H_{9}N_{3}O_{3}:
| Calc: | C, 49,23; H, 4,65; N, 21,53; |
| Encontrado: | C, 49,21; H, 4,71; N, 21,61. |
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1,
Parte C,
2-amino-4-N-acetilaminonitrobenceno
(4 g, 21 mmol) y cloruro de 4-t-butilbenzoílo (4,4 ml, 23
mmol) produjeron 3,6 g (49%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 355 (M^{+})
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1,
Parte B,
2-(4-t-butilbenzoil)amino-4-(acetilamino)nitrobenceno
produjo 1,38 g (50%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 325,3 (M^{+})
Análisis para C_{19}H_{23}N_{3}O_{2}:
| Calc: | C, 70,13; H, 7,12; N, 12,91; |
| Encontrado: | C, 70,06; H, 6,89; N, 12,64. |
A una solución en agitación de
2-(4-t-butilbenzoil)amino-4-(acetilamino)anilina
(40 mg, 0,12 mmol), ácido 6-indolcarboxílico (40 mg,
0,24 mmol) y hexafluorofosfato
bromotris(pirrolidino)-fosfonio (112 mg, 0,12
mmol) en diclorometano (10 ml) y DMF (1 ml) se le añadió
N,N-diisopropiletilamina (42 mg, 0,36 mmol). Después de 3
días, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en
acetato de etilo y se lavó una vez con HCl 1 N y una vez con
bicarbonato sódico sat. ac., se secó con MgSO_{4}, se filtró y se
concentró al vacío. Después, el residuo se cromatografió sobre gel
de sílice, eluyendo con metanol al 10%/diclorometano y las
fracciones que contenían el producto se combinaron y se
concentraron, dando 40 mg (71%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 469,2 (M^{+})
Análisis para
C_{28}H_{28}N_{4}O_{3}^{:}
| Calc: | C, 71,78; H, 6,02; N, 11,96; |
| Encontrado: | C, 69,22; H, 6,26; N, 11,26. |
Una solución de
1-(4-piridil)piperidin-4-metanol
(5,87 g, 30,6 mmol), ftalimida (4,59 g, 31,2 mmol) y trifenilfosfina
(8,10 g, 30,9 mmol) en 125 ml de THF a -5ºC se trató con una
solución de azodicarboxilato de dietilo (5,38 g, 30,9 mmol) en THF
(40 ml). Después de 16 h, la mezcla se vertió en EtOAc y HCl 1 N. La
fase acuosa se lavó con EtOAc (2 x), el pH se ajustó a 12 mediante
la adición de NaOH 5 N y se lavó con EtOAc (3 x). Los extractos
orgánicos combinados se secaron (K_{2}CO_{3}) y se concentraron,
produciendo 8,45 g (86%) de la ftalimida sustituida. Después, el
material bruto (5,47 g, 17,0 mmol) se trató con hidrazina hidrato
(3,5 ml, 60,0 mmol) en EtOH (50 ml). La mezcla se calentó a 75ºC
durante 5 h, se enfrió, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se
enfrió a 0ºC. El sólido se retiró por filtración y el filtrado se
concentró, produciendo 3,32 g del compuesto del título que se usó
sin purificación adicional.
Una solución de
1-(4-piridil)piperidin-4-metilamina
(1,34 g, 7,01 mmol) e isocianato de 2-nitrofenilo
(1,21 g, 7,40 mmol) en cloruro de metileno se agitó a temperatura
ambiente. La concentración al vacío y la purificación por
cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, metanol al
5%/trietilamina al 1%/cloroformo al 94%) produjeron 1,59 g (64%) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN, IR
EM-DC m/e 355 (p)
Análisis para C_{18}H_{21}N_{5}O_{3}:
| Calc: | C, 60,83; H, 5,96; N, 19,71; |
| Encontrado: | C, 60,66; H, 5,90; N, 19,50. |
Una solución de
2-[1-(4-piridil)piperidin-4-ilmetilaminocarbonil]amino-nitrobenceno
(1,02 g, 2,87 mmol) en etanol se hidrogenó a presión atmosférica
sobre paladio al 5% sobre carbono. Después de que se completara
(16-20 h), la mezcla se filtró a través de tierra
diatomácea, usando acetato de etilo caliente para lavar la torta de
filtro. La concentración del filtrado al vacío produjo 930 mg (99%)
del compuesto del título.
^{1}H-RMN, IR
EM-DC m/e 326 (p+1)
Análisis para C_{18}H_{23}N_{5}O^{:}
| Calc: | C, 66,44; H, 7,12; N, 21,52; |
| Encontrado: | C, 65,39; H, 7,02; N, 20,76. |
Usando un procedimiento similar al del Ejemplo
39, Parte D, la amina anterior (100 mg) se acopló con ácido
6-indol-carboxílico (98 mg) usando
hexafluorofosfato de
bromotris(pirrolidino)-fosfonio (289 mg) y
N,N-diisopropiletil-
amina (120 mg) en diclorometano (5 ml). Después de la cromatografía inicial, el producto se purificó de nuevo por RPHPLC [similar al Procedimiento B, pero de 90/10 de (A/B) a 50/50 de (A/B)], proporcionando el compuesto del título (50 mg, 34%).
amina (120 mg) en diclorometano (5 ml). Después de la cromatografía inicial, el producto se purificó de nuevo por RPHPLC [similar al Procedimiento B, pero de 90/10 de (A/B) a 50/50 de (A/B)], proporcionando el compuesto del título (50 mg, 34%).
EM-AIF, m/e 469,2 (M+1)
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo
44, Parte A, anhídrido 4-nitroisatoico produjo 9,61
g (54%) del compuesto del título en forma de un sólido.
RMN
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1,
Parte A,
N-(6-indolil)-2-amino-4-nitrobenzamida
produjo 3,47 g (27%) del compuesto del título en forma de un
sólido.
RMN
A una mezcla de
1-(4-piridil)piperidin-4-ilmetanol
(193 mg, 1,0 mmol) y cloruro de metileno (15 ml) se le añadió ácido
metanosulfónico (65 \mul, 1,0 mmol). Después de agitar durante 15
segundos, se añadió quinolina (0,15 ml, 1,27 mmol), seguido
inmediatamente de fosgeno 1,93 M en tolueno (0,65 \mul, 1,25
mmol). Después de 5 min, la reacción se puso en un baño de aceite a
35ºC durante 45 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y
se añadieron
N-(1-boc-6-indolil)-2-amino-4-nitrobenzamida
(398 mg, 1,0 mmol) y quinolina (0,15 ml, 1,27 mmol). Después de
agitar durante una noche, la reacción se diluyó con CHCl_{3} (75
ml) y se lavó con NaOH 1 N (2 x 10 ml) y H_{2}O (10 ml). La fase
orgánica se concentró y el residuo bruto se cromatografió, dando 101
mg (16%) del compuesto del título en forma de un sólido.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,78 (s, 1H); 10,24 (s a,
1H); 8,79 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 8,08 (m, 2H); 8,02 (s, 2H); 7,63
(d, J = 3,6 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,47 (d, J = 9,3 Hz,
1H); 6,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 6,67 (d, J = 3,6 Hz, 1H); 4,00 (d, J
= 6,3 Hz, 2H); 3,88 (d, J = 14,4 Hz, 2H); 2,76 (t, J = 12,0 Hz,
2H); 1,93 (m, 1H); 1,70 (d, J = 9,9 Hz, 2H); 1,21 (m, 2H);
EM-DC m/e: 615,2 (p+1).
Análisis para C_{32}H_{34}N_{6}O_{7}:
| Calc: | C, 62,53; H, 5,58; N, 13,67; |
| Encontrado: | C, 62,68; H, 4,89; N, 15,71. |
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2,
Parte B,
N-(1-boc-6-indolil)-2-[1-(4-piridil)piperidin-4-ilmetoxi-carbonilamino]-4-nitrobenzamida
(2,28 mmol) produjo 1,05 g (79%) del compuesto del título en forma
de un sólido.
IR (KBr): 1727, 1597, 1264;
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 8,65 (s, 1H); 8,09 (d, J = 5,7 Hz, 2H); 7,68 (d, J = 9,0
Hz, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,46 (m, 2H); 6,78 (m, 2H); 6,64 (s, 1H);
6,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 5,96 (s, 3H); 3,94 (m, 4H); 2,80 (m, 2H);
1,73 (m, 3H); 1,18 (m, 2H); EM-DC m/e: 585,0
(p+1).
Análisis para C_{32}H_{36}N_{6}O_{5}:
| Calc: | C, 65,74; H, 6,21; N, 14,37; |
| Encontrado: | C, 65,04; H, 5,76; N, 15,94. |
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo
24, Parte E, se hizo reaccionar
N-(1-boc-6-indolil)-2-[1-(4-piridil)piperidin-4-ilmetoxi-carbonilamino]-4-aminobenzamida
con cloruro de metanosulfonilo (0,58 mmol), produciendo 143 mg
(41%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,62 (s, 1H); 10,39 (s,
1H); 8,67 (s, 1H); 8,07 (m, 3H); 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,60 (d,
J = 3,6 Hz, 1H); 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,43 (d, J = 8,4 Hz,
1H); 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 6,80 (d, J = 6,3 Hz, 2H); 6,64 (d, J
= 3,6 Hz, 1H); 3,95 (m, 4H); 3,06 (s, 1H); 2,82 (t, J = 12,5 Hz,
2H); 1,91 (m, 1H); 1,72 (d, J = 11,7 Hz, 2H); 1,60 (s, 9H); 1,19 (m,
2H); EM-DC m/e: 663,1 (p+1).
Análisis para
C_{33}H_{38}N_{6}O_{7}S:
| Calc: | C. 59,81; H, 5,78; N, 12,68; |
| Encontrado: | C, 60,75; H, 6,43; N, 12,45. |
Una muestra de
N-(1-boc-6-indolil)-2-[1-(4-piridil)-piperidin-4-ilmetoxicarbonilamino]-4-(metilsulfonilamino)-benzamida
(120 mg, 0,18 mmol) se calentó a 180ºC hasta que la CCF indicó que
la reacción se había completado, produciendo 95 mg (94%) del
compuesto del título en forma de un sólido castaño.
IR (KBr): 1711, 1646, 1419;
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 11,40 (s, 1H); 11,19 (s, 1H); 8,08 (d, J = 5,7 Hz, 2H);
7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,39 (s, 1H);
7,25 (s, 1H); 7,09 (s, 1H); 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,81 (m, 3H);
6,45 (s, 1H); 3,94 (m, 4H); 3,10 (s, 3H); 2,82 (t, J = 12,3 Hz, 2H);
1,70 (m, 3H); 1,09 (m, 2H); EM-DC m/e: 563,0
(p+1).
Análisis para
C_{28}H_{30}N_{6}O_{5}S\cdot0,5 H_{2}O:
| Calc: | C, 58,84; H, 5,47; N, 14,70; |
| Encontrado: | C, 58,92; H, 5,33; N, 14,45. |
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo
38, Parte A, se hizo reaccionar
N-(1-terc-butoxicarbonil-6-indolil)-2-amino-4-nitrobenzamida
(1,09 mmol), produciendo 408 mg (64%) del compuesto del título en
forma de un sólido amarillo.
IR (KBr) : 1742, 1650, 1537, 1344;
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 10,76 (s, 1H); 10,65 (s, 1H); 8,93 (s, 1H); 8,68 (s, 1H);
8,14 (d, J = 6,6 Hz, 2H); 8,06-7,98 (m, 2H); 7,61
(d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,47 (d, J = 9,0 Hz,
1H); 7,05 (d, J = 6,9 Hz, 2H); 6,65 (d, J = 3,6 Hz, 1H); 4,11 (d, J
= 13,5 Hz, 2H); 3,20-3,10 (m, 2H); 2,79 (m, 1H);
1,98-1,90 (m, 2H); 1,61 (s, 11H);
EM-DC m/e: 584,9 (p+1).
Análisis para
C_{31}H_{32}N_{6}O_{6}S\cdot3 H_{2}O:
| Calc: | C, 58,30; H, 6,00; N, 13,16; |
| Encontrado: | C, 58,12; H, 5,63; N, 12,94. |
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2,
Parte B, se hizo reaccionar
N-(1-terc-butoxicarbonil-6-indolil)-2-[1-(4-piridil)-
piperidin-4
ilcarbonilamino]-4-nitrobenzamida
(0,65 mmol), produciendo 236 mg (65%) del compuesto del título en
forma de un sólido.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,72 (s, 1H); 10,04 (s,
1H); 8,58 (s, 1H); 8,09 (d, J = 5,7 Hz, 2H); 7,76 (s, 1H); 7,66 (d,
J = 8,7 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 3,6 Hz, 1H); 7,51 (d, J = 8,4 Hz,
1H); 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,78 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 6,63 (d, J
= 3,6 Hz, 1H); 6,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 5,91 (s, 2H); 3,93 (d, J =
12,3 Hz, 2H); 2,88 (m, 2H); 2,48 (m, 1H); 1,90-1,85
(m, 4H); 1,61 (s, 1H); EM-DC m/e: 554,9 (p+1).
Análisis para C_{31}H_{34}N_{6}O_{4}:
| Calc: | C, 67,13; H, 6,18; N, 15,15; |
| Encontrado: | C, 65,96; H, 5,74; N, 17,01. |
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo
24, Parte E, se hizo reaccionar
N-(1-terc-butoxicarbonil-6-indolil)-2-[1-(4-piridil)-piperidin-4
ilcarbonilamino]-4-aminobenzamida
(0,18 mmol) con cloruro de acetilo, produciendo 83 mg (77%) del
compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,09 (s, 1H); 10,39 (s,
1H); 10,23 (s, 1H); 8,63 (s, 1H); 8,53 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 8,45 (s,
1H); 8,08 (d, J = 5,4 Hz, 2H); 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H);
7,60-7,32 (m, 3H); 6,77 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 6,64
(d, J = 3,3 Hz, 1H); 3,92 (d, J = 13,2 Hz, 2H); 2,88 (m, 2H); 2,48
(m, 1H); 1,95 (s, 3H); 1,91-1,82 (m, 2H); 1,60 (s,
4H);
EM-AIF m/e: 597,4 (p+1).
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo
41, Parte F, se hizo reaccionar
N-(1-terc-butoxicarbonil-6-indolil)-2-[1-(4-piridil)-piperidin-4-ilcarbonilamino]-4-(acetilamino)benzamida,
produciendo 60 mg (93%) del compuesto del título en forma de un
sólido castaño.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,22 (s, 1H); 11,06 (s,
1H); 10,21 (s, 2H); 8,48 (s, 1H); 8,09 (d, J = 5,4 Hz, 2H); 7,88 (s,
1H); 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,45 (d, J
= 8,4 Hz, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,17 (d, J-8,4 Hz,
1H); 6,78 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 6,35 (s, 1H); 3,92 (d, J = 13,8 Hz,
2H); 2,88 (t, J = 11,4 Hz, 2H); 2,48 (m, 1H); 2,03 (s, 3H); 1,88
(d, J = 11,1 Hz, 2H); 1,58 (d, J = 14,7 Hz, 2H);
EM-AIF m/e: 497,2 (p+1).
Análisis para
C_{28}H_{28}N_{6}O_{3}\cdot1,5 H_{2}O:
| Calc: | C, 64,24; H, 5,97; N, 16,05; |
| Encontrado: | C, 63,92; H, 5,40; N, 15,73. |
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo
24, Parte E, se hizo reaccionar
N-(1-terc-butoxicarbonil-6-indolil)-2-[1-(4-piridil)-piperidin-4-ilcarbonilamino]-4-aminobenzamida
(0,17 mmol), produciendo 35 mg (65%) del compuesto del título en
forma de un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,33 (s, 1H); 10,17 (s,
1H); 8,62 (s, 1H); 8,53 (d, J = 3,9 Hz, 1H); 8,08 (d, J = 5,4 Hz,
2H); 8,02 (s, 1H); 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 3,9 Hz,
1H); 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,34 (m,
1H); 3,92 (d, J = 13,8 Hz, 2H); 2,81 (m, 2H); 1,88 (d, J = 11,7 Hz,
4H); 1,61 (s, 9H); EM-AIF m/e: 633,2 (p+1).
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo
41, Parte F, se hizo reaccionar
N-(1-terc-butoxicarbonil-6-indolil)-2-[1-(4-piridil)-piperidin-4-ilcarbonilamino]-4-(metilsulfonilamino)-benzamida
(0,096 mmol), produciendo 35 mg (68%) del compuesto del título en
forma de un sólido amarillo.
EM-NI m/e: 533,0 (p+1)
Análisis para
C_{27}H_{28}N_{6}O_{4}S\cdot1 H_{2}O:
| Calc: | C, 58,91; H, 5,49; N, 15,26; |
| Encontrado: | C, 58,90; H, 5,35; N, 13,71. |
Una mezcla de anhídrido isatoico (5,06 g, 31
mmol), 6-aminoindol (4,103 g, 31 mmol), tolueno (300
ml) y DMF (30 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. La
reacción se enfrió, se filtró y se cromatografió, produciendo 4,103
g (53%) del compuesto del título en forma de un sólido castaño.
IR (KBr): 1635, 1521, 1334;
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 10,98 (s, 1H); 9,87 (s, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,59 (d, J =
7,8 Hz, 1H); 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,24-7,12
(m, 3H); 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,55 (t, J = 7,4 Hz, 1H); 6,33
(s, 1H); 6,25 (s, 2H); EM-NI m/e: 252,2 (p+1).
Análisis para C_{15}H_{13}N_{3}O:
| Calc: | C, 71,70; H, 5,22; N, 16,72; |
| Encontrado: | C, 71,63; H, 5,18; N, 16,68. |
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1,
Parte A, se hizo reaccionar
N-(6-indolil)-2-aminobenzamida
(2 mmol), produciendo 281 mg (40%) del compuesto del título en forma
de un sólido blanco.
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo
38, Parte A, se hizo reaccionar
N-(1-terc-butoxicarbonil-6-indolil)-2-aminobenzamida
(0,74 mmol), produciendo 343 mg (86%) del compuesto del título en
forma de un sólido blanco.
IR (CHCl_{3}): 1729, 1597, 1511, 1431, 1347;
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO- d_{6}): \delta 10,65
(s, 1H), 10,49 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 8,16 (d, J = 8,1 Hz, 2H);
8,07 (s, 2H); 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,60-7,44
(m, 3H); 7,20 (t, J = 7,4 Hz, 1H); 6,78 (s, 2H); 6,64 (s, 1H); 3,92
(d, J = 13,2 Hz, 2H); 2,89 (t, J = 11,6 Hz, 2H); 2,60 (m, 1H); 1,87
(d, J = 13,5 Hz, 2H); 1,61 (s, 11H); EM-NI m/e:
540,4 (p+1).
Análisis para C_{31}H_{33}N_{5}O_{4}:
| Calc: | C, 69,00; H, 6,16; N, 12,98; |
| Encontrado: | C, 69,15; H, 6,34; N, 12,72. |
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo
41, Parte F, se hizo reaccionar
N-(1-terc-butoxicarbonil-6-indolil)-2-[1-(4-piridil)-piperidin-4-ilcarbonilamino]benzamida
(0,56 mmol), produciendo 232 mg (94%) del compuesto del título en
forma de un sólido castaño.
IR (CHCl_{3}): 1601, 1510, 1448;
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 11,06 (s, 1H); 10,79 (s, 1H); 10,33 (s, 1H); 8,23 (d, J =
8,4 Hz, 1H); 8,08 (d, J = 4,8 Hz, 2H); 7,94 (s, 1H); 7,80 (d, J =
7,8 Hz, 1H); 7,45 (d, J = 8,4, 2H); 7,28 (s, 1H);
7,21-7,17 (m, 2H); 6,77 (d, J = 5,7 Hz, 2H); 6,36
(s, 1H); 3,91 (d, J = 13,2 Hz, 2H); 2,87 (t, J = 11,6 Hz, 2H); 2,60
(m, 1H); 1,86 (m, 2H); 1,55 (m, 2H); EM-NI m/e:
440,2 (p+1).
Análisis para C_{26}H_{25}N_{5}O_{2}:
| Calc: | C, 71,05; H, 5,73; N, 15,93; |
| Encontrado: | C, 70,96; H, 5,89; N, 15,67. |
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 4,
Parte A, se hizo reaccionar anhídrido
5-nitroisatoico (34 mmol), produciendo 11,89 g (64%)
del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,04 (s, 1H); 10,33 (s,
1H); 8,57 (s, 1H); 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,60 (s,
2H); 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,19 (d, J = 8,4 Hz,
1H); 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 6,35 (s, 1H); EM-DC
m/e: 296,0 (p).
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1,
Parte A, se hizo reaccionar
N-(6-indolil)-2-amino-5-nitrobenzamida
(6,77 mmol), produciendo 1,287 g (48%) del compuesto del título en
forma de un sólido amarillo.
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 38
, Parte A, se hizo reaccionar
N-(1-terc-butoxicarbonil-6-indolil)-2-amino-5-nitrobenzamida
(2,42 mmol), produciendo 1,125 g (80%) del compuesto del título en
forma de un sólido amarillo.
IR (CHCl_{3}): 1508, 1345, 1156;
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO- d_{6}):\delta 11,09
(s, 1H); 10,85 (s, 1H); 8,66 (s, 1H); 8,48-8,36 (m,
2H); 8,12 (d, J = 5,4 Hz, 2H); 7,62 (d, J = 3,6 Hz, 1H);
7,59-7,47 (m, 2H); 6,95 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 6,66
(d, J = 3,6 Hz, 1H); 4,05 (d, J = 13,8 Hz, 2H); 3,05 (t, J = 11,6
Hz, 2H); 2,77 (m, 1H); 1,94 (d, J = 10,8 Hz, 2H); 1,61(S,
9H); EM-DC m/e: 585,1 (p+1).
Análisis para
C_{31}H_{32}N_{6}O_{6}\cdot1 H_{2}O:
| Calc: | C, 61,78; H, 5,69; N, 13,94; |
| Encontrado: | C, 62,15; H. 5,83; N, 13,04. |
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2,
Parte B, se hizo reaccionar
N-(1-terc-butoxicarbonil-6-indolil)-2-[1-(4-piridil)-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-nitrobenzamida
(1,86 mmol), produciendo 1,11 g (100%) del compuesto del título en
forma de un sólido amarillo.
IR (CHCl_{3}): 1729, 1596, 1517, 1431, 1346;
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO- d_{6}): \delta 10,28
(s, 1H); 9,78 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 8,05 (d, J = 5,7 Hz, 2H);
7,59-7,42 (m, 4H); 6,85 (s, 2H); 6,7 (d, J = 6,0 Hz,
1H); 6,66-6,62 (m, 2H); 5,17 (s, 2H); 3,89 (d, J =
13,5 Hz, 2H); 2,82 (t, J = 13,5 Hz, 2H); 2,46 (m, 1H); 1,79 (d, J =
13,8 Hz, 2H); 1,60 (s, 9H); 1,56 (m, 2H); EM-DC
m/e: 454,2 (p-BOC).
Análisis para
C_{31}H_{34}N_{6}O_{4}\cdot3,5 H_{2}O:
| Calc: | C, 60,28; H, 6,69; N, 13,60; |
| Encontrado: | C, 59,96; H, 5,94; N, 12,71. |
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo
24, Parte E, se hizo reaccionar
N-(1-terc-butoxicarbonil-6-indolil)-2-[1-(4-piridil)-piperidin-4-ilcarbonilamino]-5-aminobenzamida
(0,98 mmol), produciendo 442 mg (71%) del compuesto del título en
forma de un sólido blanco.
IR (KBr): 1733, 1646, 1546, 1345, 1151;
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO- d_{6}): \delta 10,50
(s, 1H), 10,16 (s, 1H); 9,81 (s, 1H); 8,63 (s, 1H); 8,14 (d, J =
6,9 Hz, 2H); 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,59-7,42 (m,
4H); 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,11 (d, J = 6,9 Hz, 2H); 6,64 (s,
1H); 4,14 (d, J = 13,5 Hz, 2H); 3,22 (m, 2H); 3,01 (s, 3H); 2,74
(m, 1H); 1,92 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 1,60 (s, 11H);
EM-NI m/e: 633,2 (p+1).
Análisis para
C_{32}H_{35}N_{6}O_{6}S\cdot6,5 H_{2}O:
| Calc: | C, 51,26; H, 6,59; N, 11,21; |
| Encontrado: | C, 51,19; H, 4,96; N, 11,10. |
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo
41, Parte F, se hizo reaccionar
N-(1-terc-butoxicarbonil-6-indolil)-2-[1-(4-piridil)-piperidin-4-ilcarbonilamino]-5-metilsulfonilaminobenzamida
(0,63 mmol), produciendo 312 mg (93%) del compuesto del título en
forma de un sólido castaño.
IR (KBr): 1645, 1542, 1151, 981;
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 11,07 (s, 1H); 10,34 (s, 1H); 10,23 (s, 1H); 9,80 (s, 1H);
8,14 (d, J = 7,2 Hz, 2H); 7,93 (s, 1H); 7,91 (d, J = 10,8 Hz, 2H);
7,49 (s, 1H); 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,32- 7,26 (m, 3H); 7,16 (d,
J = 9,0 Hz, 1H); 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,35 (s, 1H); 4,15 (d, J
= 13,5 Hz, 2H); 3,20 (m, 2H); 3,01 (s, 3H); 2,97 (m, 1H); 1,91 (d, J
= 13,5 Hz, 2H); 1,60 (m, 2H); EM-NI m/e: 533,2
(p+1).
Análisis para
C_{27}H_{28}N_{6}O_{4}S\cdot6,5 H_{2}O:
| Calc: | C, 49,91; H, 6,36; N, 12,93; |
| Encontrado: | C, 50,03; H, 4,84; N, 12,61. |
Una solución de ácido
N-bencilpiperidin-4-carboxílico
(298 mg, 1,36 mmol) en 1 ml de cloruro de tionilo se calentó a
reflujo durante 30 min. La mezcla se concentró al vacío y el residuo
se disolvió en 4 ml de cloruro de metileno y 1 ml de piridina. Se
añadió de una vez la anilina (500 mg, 1,36 mmol) del Ejemplo 32,
Parte C. La mezcla se agitó durante 1 h y después se repartió entre
cloruro de metileno y carbonato ácido sódico saturado. La porción
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró
al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo 500
ml de cloruro de metileno y después 300 ml de 9:1 de cloruro de
metileno/metanol. Las fracciones apropiadas se combinaron y se
concentraron al vacío y el residuo se cristalizó en cloruro de
metileno/hexano, produciendo 350 mg (46%) del compuesto del
título.
EM-DC m/e: 569 (p), 368.
La anilina anterior (310 mg, 0,54 mmol) se
disolvió en 2 ml de hidrazina 1 M en metanol y se calentó durante 1
h, tiempo durante el cual se formó un precipitado. La mezcla se dejó
enfriar, después se suspendió en cloruro de metileno y se filtró. La
concentración del filtrado al vacío produjo 235 mg (99%) de la
anilina bruta en forma de un sólido naranja.
La anilina bruta (229 mg, 0,52 mmol), ácido
indol-6-carboxílico (168 mg, 1,04
mmol), hexafluorofosfato de
bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (485 mg,
1,04 mmol) y diisopropiletilamina (362 \mul, 2,08 mmol) se
combinaron con 3 ml de cloruro de metileno, 2 ml de tetrahidrofurano
y 2 ml de dimetilformamida. La mezcla resultante se dejó en
agitación a 275 rpm en un agitador de plataforma durante 3 días y
después se dejó en reposo durante 3 días más. La mezcla se filtró y
después se purificó sobre sílice Aldrich C_{18} eluyendo con
gradiente en etapas de acetonitrilo al
20-30-40%/agua. Las fracciones
apropiadas se combinaron y se concentraron al vacío, produciendo 102
mg (34%) del intermedio bisamida.
La bisamida (102 mg, 0,18 mmol) se disolvió en 3
ml de 2:1 de tetrahidrofurano/HCl 5 N y se dejó en reposo durante
una noche. El disolvente volátil se retiró al vacío y después el
residuo se neutralizó con carbonato ácido sódico saturado
provocando que se formara un precipitado. La mezcla se sonicó en
presencia de éter/hexano durante 5-10 min y se
filtró. El sólido recogido se secó al vacío durante 60 h,
produciendo 59 mg (72%) del compuesto del título.
EM, DC+, m/e: 468 (p).
Claims (20)
1. Uso, para la fabricación de un medicamento
para inhibir el factor Xa, de un compuesto inhibidor del factor Xa
de fórmula I
en la
que
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con
los dos átomos de carbono a los que están unidos, completan un
benceno sustituido en el que A^{3} es CR^{3}, A^{4} es
CR^{4}, A^{5} es CR^{5} y A^{6} es CR^{6}; donde
R^{3} es hidrógeno, hidroxi, [alquil
(C1-2)]carboniloxi (que puede tener un sustituyente
\omega-carboxi), benzoiloxi (que puede tener uno o
más sustituyentes halo, hidroxi, metoxi o metilo), metilo o
metoxi;
uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, metilo,
halo, trifluoro-metilo, nitro,
amino(imino)metilo,
amino(hidroxiimino)-metilo, R^{f}O-,
R^{f}O_{2}C-, R^{f}O_{2}C-CH_{2}-,
R^{f}O2C-CH_{2}-O-,
3-metoxicarbonil-1-oxopropilo,
R^{g}NH- o bis(metilsulfonil)-amino;
el otro de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, halo o
metilo; y
R^{6} es hidrógeno, fluoro, hidroxi, [alquil
(C1-2)]-carboniloxi (que puede
tener un sustituyente \omega-carboxi), benzoiloxi
(que puede tener uno o más sustituyentes halo, hidroxi, metoxi o
metilo), metilo o metoxi;
donde R^{f} es hidrógeno, alquilo
(C1-4) o bencilo; R^{g} es hidrógeno, acetilo,
trifluoroacetilo, fenilalanilo,
2-(t-butoxicarbonilamino)-4-metilsulfinil-1-oxobutilo
o R^{h}SO_{h}- (donde h es 1 ó 2); y R^{h} es alquilo
(C1-4), trifluorometilo, fenilo,
3,5-dimetilisoxazol-4-ilo
o dimetilamino; o
dos restos adyacentes seleccionados entre
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} forman juntos un anillo de
benzo; y los otros dos son cada uno hidrógeno; o
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con
los dos carbonos a los que están unidos, completan un anillo
heteroaromático sustituido en el que
(a) uno de A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6} es
N y cada uno de los demás es CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o
CR^{6}, respectivamente;
(b) dos restos adyacentes de A^{3}, A^{4},
A^{5} y A^{6} forman juntos S y cada uno de los demás es
CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente;
(c) dos restos no adyacentes de A^{3}, A^{4},
A^{5} y A^{6} son cada uno N y cada uno de los demás es
CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente; o
(d) A^{3} y A^{4} juntos forman un anillo de
benzo condensado y A^{5} y A^{6} juntos forman -NH-;
donde
cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}
es hidrógeno o uno o dos de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} es
independientemente cloro, bromo o metilo y los demás son
hidrógeno;
L^{1} es -NH-CO- o
-CO-NH- de forma que
-L^{1}-Q^{1} es
-NH-CO-Q^{1} o
-CO-NH-Q^{1};
Q^{1} es
en la que
-E-G-NH- es
-CH_{2}-CH_{2}-NH-,
-C(R^{a})=CH-NH-,
-C(R^{a})=N-NH-, -N=CH-NH-
o -N=N-NH- en que R^{a} es hidrógeno, fluoro,
cloro, bromo o
metilo;
R^{2} es -L^{2A}-Q^{2A},
-L^{2B}-Q^{2B},
-L^{2C}-Q^{2C} o
-L^{2D}-Q^{2D} donde
L^{2A} es un enlace directo; y
Q^{2A} es
en la que D es carbonilo o
-CHR^{k}- donde R^{k} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi
(C1-6) o -CH_{2}-R^{j} donde
R^{j} es carboxi, [alcoxi (C1-4)]carbonilo o
carbamoílo que puede tener uno o dos sustituyentes alquilo
(C1-2) en el nitrógeno; y uno de R^{m} y R^{n}
es hidrógeno y el otro es amino, bromo, alquilo
(C1-4) o alcoxi (C1-4) o R^{m} y
R^{n} juntos forman un anillo de
benzo;
L^{2B} es -NH-CO-,
-O-CO-, -CH_{2}-O- o
-O-CH_{2}- de forma que L^{2B}Q^{2B} es
-NH-CO-Q^{2B},
-O-CO-Q^{2B},
-CH_{2}-O-Q^{2B} o
-O-CH_{2}-Q^{2B}; y
Q^{2B} es
en la que Rº es hidrógeno, halo,
alquilo (C1-6), alcoxi (C1-4),
benciloxi o alquiltio (C1-4); y R^{p} es
1-hidroxietilo,
1-hidroxi-1-metiletilo,
1-metoxi-1-metiletilo,
4-piperidinilo, 4-piridinilo,
dimetilaminosulfonilo o -J-R^{q} donde J es un
enlace sencillo, metileno, carbonilo, oxo,
-S(O)_{q}- (donde q es 0, 1 ó 2) o -NR^{r}- (donde
R^{r} es hidrógeno o metilo); y R^{q} es alquilo
(C1-6), fenilo, 3-piridilo o
4-piridilo;
L^{2C} es
-NR^{v}-CO-X-,
-NR^{v}-CS-Y-,
-CH_{2}-CO-NR^{w}-CH_{2}-,
-O-CO-, -O-CH_{2}-
-S-CH_{2}- o
-CH_{2}-NR^{x}-CH_{2}- de
forma que -L^{2C}-Q^{2C} es
-NR^{v}-CO-X-Q^{2C},
-NR^{v}-CS-Y-Q^{2C},
-CH_{2}-CO-NR^{w}-CH_{2}-Q^{2C},
-O-CO-Q^{2C},
-O-CH_{2}-Q^{2C},
-S-CH_{2}-Q^{2C} o
-CH_{2}-NR^{x}-CH_{2}-Q^{2C}
donde x es -(CH_{2})_{x}- (donde x es 0, 1 ó 2),
-NR^{w}-, -NR^{w}-CH_{2}-, -O-,
-O-CH_{2}- o -S-CH_{2}-; Y es
-NR^{w}-CH_{2}- o -O-CH_{2}-;
cada uno de R^{v} y R^{w} es independientemente hidrógeno,
bencilo o alquilo (C1-6) que no está ramificado en
la posición \alpha; y R^{x} es hidrógeno, benciloxicarbonilo o
[alcoxi (C1-4))carbonilo; y
Q^{2C} es
1-(4-piridil)piperidin-4-ilo,
1-(4-piridil)-piperidin-3-ilo
o
1-(4-piridil)pirrolidin-3-ilo
donde el piridilo puede tener un sustituyente en su posición 2
seleccionado entre ciano, aminometilo, carboxi, hidroximetilo y
alquilo (C1-2);
L^{2D} es -NH-CO- de forma que
-L^{2D}-Q^{2D} es
-NH-CO-Q^{2D}; y
Q^{2D} se selecciona entre
4-(4-piridinil)benciloxi,
9-oxo-9H-fluoren-3-ilo,
benzo[b]tiofen-2-ilo
(que puede tener un sustituyente cloro, metilo o metoxi),
benzofuran-2-ilo (que puede tener un
sustituyente cloro, metilo o metoxi),
4-(4-morfolinil)-4-oxobutilo
y 4-piperidinilo o
3,4-didehidropiperidin-4-ilo
(cualquiera de los dos tiene un sustituyente en la posición 1
seleccionado entre metilsulfonilo, fenilsulfonilo, alquilo
(C1-5), cicloalquilo (C4-7),
tetrahidro-piran-4-ilo,
4-tiaciclohexilo y -CH_{2}-R^{z}
donde R^{z} es isopropilo, ciclopropilo, fenilo, furilo, tienilo,
2-tiazolilo o piridilo donde el fenilo puede tener
uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo,
ciano, hidroxi, metoxi, acetoxi, benciloxi, amino, acetilamino,
nitro y 3,4-metilendioxi y el tienilo o furilo
puede tener un sustituyente metilo o nitro);
o una sal farmacéuticamente aceptable del
compuesto de fórmula I.
2. El uso de la reivindicación 1 en el que el
compuesto inhibidor del factor Xa es uno en el que
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con
los dos carbonos a los que están unidos, completan un benceno
sustituido en el que A^{3} es CR^{3}, A^{4} es CR^{4},
A^{5} es CR^{5} y A^{6} es CR^{6}; donde
R^{3} es hidrógeno, hidroxi, [alquil
(C1-2)]carboniloxi (que puede tener un sustituyente
\omega-carboxi), benzoiloxi (que puede tener uno o
más sustituyentes halo, hidroxi, metoxi o metilo), metilo o
metoxi;
uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, metilo,
halo, trifluoro-metilo, nitro,
amino(imino)metilo,
amino(hidroxiimino)-metilo, R^{f}O-,
R^{f}O_{2}C-, R^{f}O_{2}C-CH_{2}-,
R^{f}O_{2}C-CH_{2}-O-,
3-metoxicarbonil-1-oxopropilo,
R^{g}NH- o bis(metilsulfonil)-amino;
el otro de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, halo o
metilo; y
R^{6} es hidrógeno, hidroxi, [alquil
(C1-2)]carboniloxi (que puede tener un sustituyente
\omega-carboxi), benzoiloxi (que puede tener uno o
más sustituyentes halo, hidroxi, metoxi o metilo), metilo o
metoxi;
donde R^{f} es hidrógeno, alquilo
(C1-4) o bencilo; R^{g} es hidrógeno, acetilo,
trifluoroacetilo, fenilalanilo,
2-(t-butoxicarbonilamino)-4-metilsulfinil-1-oxobutilo
o R^{h}SO_{2}-; y R^{h} es alquilo (C1-4),
trifluorometilo, fenilo, 3,5-
dimetilisoxazol-4-ilo o
dimetilamino; o
dos restos adyacentes seleccionados entre
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} juntos forman un anillo de
benzo; y los otros dos son cada uno hidrógeno; o
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con
los dos carbonos a los que están unidos, completan un anillo
heteroaromático sustituido en el que
(a) uno de A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6} es
N y cada uno de los demás es CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o
CR^{6}, respectivamente;
(b) dos restos adyacentes de A^{3}, A^{4},
A^{5} y A^{6} juntos forman S y cada uno de los demás es
CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente;
(c) dos restos no adyacentes de A^{3}, A^{4},
A^{5} y A^{6} son cada uno N y cada uno de los demás es
CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente; o
(d) A^{3} y A^{4} juntos forman un anillo de
benzo condensado y A^{5} y A^{6} juntos forman -NH-;
donde
cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}
es hidrógeno, o uno o dos de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} es
independientemente cloro, bromo o metilo y los demás son
hidrógeno;
L^{1} es -NH-CO- o
-CO-NH- de forma que
-L^{1}-Q^{1} es
-NH-CO-Q^{1} o
-CO-NH-Q^{1};
Q^{1} es
en la que
-E-G-NH- es
-CH_{2}-CH_{2}-NH-,
-C(R^{a})=CH-NH-,
-C(R^{a})=N-NH-, -N=CH-NH-
o -N=N-NH- donde R^{a} es hidrógeno, fluoro,
cloro, bromo o
metilo;
R^{2} es -L^{2A}-Q^{2A},
-L^{2B}-Q^{2B},
-L^{2C}-Q^{2C} o
L^{2D}-Q^{2D} donde
L^{2A} es un enlace directo; y
Q^{2A} es
en la que D es carbonilo o
-CHR^{k}- donde R^{k} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi
(C1-6) o -CH_{2}-R^{j} donde
R^{j} es carboxi, [alcoxi (C1-4)]carbonilo o
carbamoílo que puede tener uno o dos sustituyentes alquilo
(C1-2) en el nitrógeno; y uno de R^{m} y R^{n}
es hidrógeno y el otro es amino, bromo, alquilo
(C1-4) o alcoxi (C1-4) o R^{m} y
R^{n} juntos forman un anillo de
benzo;
L^{2B} es -NH-CO-,
-O-CO-, -CH_{2}-O- o
-O-CH_{2}- de forma que
-L^{2B}-Q^{2B} es
-NH-CO-Q^{2B},
-O-CO-Q^{2B},
-CH_{2}-O-Q^{2B} o
-O-CH_{2}-Q^{2B}; y
Q^{2B} es
en la que Rº es hidrógeno, halo,
alquilo (C1-6), alcoxi (C1-4),
benciloxi o alquiltio (C1-4); y R^{p} es
1-hidroxietilo,
1-hidroxi-1-metiletilo,
1-metoxi-1-metiletilo,
4-piperidinilo, 4-piridinilo,
dimetilaminosulfonilo o -J-R^{q} donde J es un
enlace sencillo, metileno, carbonilo, oxo,
-S(O)_{q}- (donde q es 0, 1 ó 2) o -NR^{r}- (donde
R^{r} es hidrógeno o metilo); y R^{q} es alquilo
(C1-6), fenilo, 3-piridilo o
4-piridilo;
L^{2C} es
-NR^{v}-CO-X-,
-NR^{v}-CS-Y-,
-CH_{2}-CO-NR^{w}-CH_{2}-,
-O-CO-, -O-CH_{2}-,
-S-CH_{2}- o
-CH_{2}-NR^{x}-CH_{2}- de
forma que -L^{2C}-Q^{2}C es
-NR^{v}-CO-X-Q^{2C},
-NR^{v}-CS-Y-Q^{2C},
-CH_{2}-CO-NR^{w}-CH_{2}-Q^{2C},
-O-CO-Q^{2C},
-O-CH_{2}-Q^{2C},
-S-CH_{2}-Q^{2C} o
-CH_{2}-NR^{X}CH_{2}-Q^{2C}
donde x es -(CH_{2})_{x}- (donde x es 0, 1 ó 2),
-NR^{w}-CH_{2}-, -O-CH_{2}- o
-S-CH_{2}-; Y es
-NR^{w}-CH_{2}- o -O-CH_{2}-;
cada uno de R^{v} y R^{w} es independientemente hidrógeno,
bencilo o alquilo (C1-6) que no está ramificado en
la posición \alpha; y R^{x} es hidrógeno, benciloxicarbonilo o
[alcoxi (C1-4)]carbonilo; y
Q^{2C} es
1-(4-piridil)piperidin-4-ilo
donde el piridilo puede tener un sustituyente en su posición 2
seleccionado entre ciano, aminometilo, carboxi, hidroximetilo y
alquilo (C1-2);
L^{2D} es -NH-CO- tal que
-L^{2D}-Q^{2D} es
-NH-CO-Q^{2D}; y
Q^{2D} se selecciona entre
4-(4-piridinil)benciloxi,
9-oxo-9H-fluoren-3-ilo,
benzo[b]tiofen-2-ilo
(que puede tener un sustituyente cloro, metilo o metoxi),
benzofuran-2-ilo (que puede tener un
sustituyente cloro, metilo o metoxi),
4-(4-morfolinil)-4-oxobutilo
y 4-piperidinilo que tiene un sustituyente en la
posición 1 seleccionado entre metilsulfonilo, fenilsulfonilo y
-CH_{2}-R^{z} donde R^{z} es isopropilo,
ciclopropilo, fenilo, furilo, tienilo, 2-tiazolilo o
piridilo donde el fenilo puede tener uno o dos sustituyentes
seleccionados independientemente entre halo, ciano, hidroxi, metoxi,
acetoxi, benciloxi, amino, acetilamino, nitro y
3,4-metilendioxi y el tienilo o furilo puede tener
un sustituyente metilo o nitro;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
compuesto de fórmula I.
3. El uso de la reivindicación 1 ó 2 en el que
para un grupo alquilo o la porción alquilo de un grupo que contiene
alquilo, alquilo (C1-2) es metilo o etilo; alquilo
(C1-4) es metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo o t-butilo; alquilo (C1-6)
es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo; y halo es bromo
o cloro.
4. El uso de la reivindicación 3 en el que para
un grupo alquilo o la porción alquilo de un grupo que contiene
alquilo, alquilo (C1-2) es metilo; alquilo
(C1-4) es metilo, isopropilo, butilo o
t-butilo; alquilo (C1-6) es metilo, butilo o
hexilo; y halo es cloro.
5. El uso de cualquiera de las anteriores
reivindicaciones 1-4 en el que el compuesto de
fórmula I es uno en el que cada uno de A^{3}, A^{5} y A^{6}
es CH.
6. El uso de cualquiera de las anteriores
reivindicaciones 1-5 en el que Q^{1} es
6-indolilo o 6-indazolilo.
7. El uso de cualquiera de las anteriores
reivindicaciones 1-6 en el que R^{2} es
(4-t-butilbenzoil)amino,
(4-metoxibenzoil)amino, o
[1-(4-piridil)piperidin-4-il]metoxicarbonilamino.
8. El uso de cualquiera de las anteriores
reivindicaciones 1-7 en el que
L^{1}-Q^{1} es
-NH-CO-Q^{1}.
9. El uso de cualquiera de las anteriores
reivindicaciones 1-7 en el que
L^{1}-Q^{1} es
-CO-NH-Q^{1}.
10. Un compuesto de fórmula I
en la
que
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con
los dos átomos de carbono a los que están unidos, completan un
benceno sustituido en el que A^{3} es CR^{3}, A^{4} es
CR^{4}, A^{5} es CR^{5} y A^{6} es CR^{6}; donde
R^{3} es hidrógeno, hidroxi, [alquil
(C1-2)]carboniloxi (que puede tener un sustituyente
\omega-carboxi), benzoiloxi (que puede tener uno o
más sustituyentes halo, hidroxi, metoxi o metilo), metilo o
metoxi;
uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, metilo,
halo, trifluoro-metilo, nitro,
amino(imino)metilo,
amino(hidroxiimino)-metilo, R^{f}O-,
R^{f}O_{2}C-, R^{f}O_{2}C-CH_{2}-,
R^{f}O2C-CH_{2}-O-,
3-metoxicarbonil-1-oxopropilo,
R^{g}NH- o bis(metilsulfonil)-amino;
el otro de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, halo o
metilo; y
R^{6} es hidrógeno, fluoro, hidroxi, [alquil
(C1-2)]-carboniloxi (que puede
tener un sustituyente \omega-carboxi), benzoiloxi
(que puede tener uno o más sustituyentes halo, hidroxi, metoxi o
metilo), metilo o metoxi;
donde R^{f} es hidrógeno, alquilo
(C1-4) o bencilo; R^{g} es hidrógeno, acetilo,
trifluoroacetilo, fenilalanilo,
2-(t-butoxicarbonilamino)-4-metilsulfinil-1-oxobutilo
o R^{h}SO_{h}- (donde h es 1 ó 2); y R^{h} es alquilo
(C1-4), trifluorometilo, fenilo,
3,5-dimetilisoxazol-4-ilo
o dimetilamino; o
dos restos adyacentes seleccionados entre
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} forman juntos un anillo de
benzo; y los otros dos son cada uno hidrógeno; o
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con
los dos carbonos a los que están unidos, completan un anillo
heteroaromático sustituido en el que
(a) uno de A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6} es
N y cada uno de los demás es CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o
CR^{6}, respectivamente;
(b) dos restos adyacentes de A^{3}, A^{4},
A^{5} y A^{6} forman juntos S y cada uno de los demás es
CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente;
(c) dos restos no adyacentes de A^{3}, A^{4},
A^{5} y A^{6} son cada uno N y cada uno de los demás es
CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente; o
(d) A^{3} y A^{4} juntos forman un anillo de
benzo condensado y A^{5} y A^{6} juntos forman -NH-;
donde
cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}
es hidrógeno o uno o dos de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} es
independientemente cloro, bromo o metilo y los demás son
hidrógeno;
L^{1} es -NH-CO- o
-CO-NH- de forma que
-L^{1}-Q^{1} es
-NH-CO-Q^{1} o
-CO-NH-Q^{1};
Q^{1} es
en la que
-E-G-NH- es
-CH_{2}-CH_{2}-NH-,
-C(R^{a})=CH-NH-,
-C(R^{a})=N-NH-, -N=CH-NH-
o -N=N-NH- en que R^{a} es hidrógeno, fluoro,
cloro, bromo o
metilo;
R^{2} es -L^{2A}-Q^{2A},
-L^{2B}-Q^{2B},
-L^{2C}-Q^{2C} o
-L^{2D}-Q^{2D} donde
L^{2A} es un enlace directo; y
Q^{2A} es
\vskip1.000000\baselineskip
en la que D es carbonilo o
-CHR^{k}- donde R^{k} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi
(C1-6) o -CH_{2}-R^{j} donde
R^{j} es carboxi, [alcoxi (C1-4)]carbonilo o
carbamoílo que puede tener uno o dos sustituyentes alquilo
(C1-2) en el nitrógeno; y uno de R^{m} y R^{n}
es hidrógeno y el otro es amino, bromo, alquilo
(C1-4) o alcoxi (C1-4) o R^{m} y
R^{n} juntos forman un anillo de
benzo;
L^{2B} es -NH-CO-,
-O-CO-, -CH_{2}-O- o
-O-CH_{2}- de forma que L^{2B}Q^{2B} es
-NH-CO-Q^{2B},
-O-CO-Q^{2B},
-CH_{2}-O-Q^{2B} o
-O-CH_{2}-Q^{2B}; y
Q^{2B} es
en la que Rº es hidrógeno, halo,
alquilo (C1-6), alcoxi (C1-4),
benciloxi o alquiltio (C1-4); y R^{p} es
1-hidroxietilo,
1-hidroxi-1-metiletilo,
1-metoxi-1-metiletilo,
4-piperidinilo, 4-piridinilo,
dimetilaminosulfonilo o -J-R^{q} donde J es un
enlace sencillo, metileno, carbonilo, oxo,
-S(O)_{q}- (donde q es 0, 1 ó 2) o -NR^{r}- (donde
R^{r} es hidrógeno o metilo); y R^{q} es alquilo
(C1-6), fenilo, 3-piridilo o
4-piridilo;
L^{2C} es
-NR^{v}-CO-X-,
-NR^{v}-CS-Y-,
-CH_{2}-CO-NR^{w}-CH_{2}-,
-O-CO-, -O-CH_{2}-
-S-CH_{2}- o
-CH_{2}-NR^{x}-CH_{2}- de
forma que -L^{2C}-Q^{2C} es
-NR^{v}-CO-X-Q^{2C},
-NR^{v}-CS-Y-Q^{2C},
-CH_{2}-CO-NR^{w}-CH_{2}-Q^{2C},
-O-CO-Q^{2C},
-O-CH_{2}-Q^{2C},
-S-CH_{2}-Q^{2C} o
-CH_{2}-NR^{x}-CH_{2}-Q^{2C}
donde x es -(CH_{2})_{x}- (donde x es 0, 1 ó 2),
-NR^{w}-, -NR^{w}-CH_{2}-, -O-,
-O-CH_{2}- o -S-CH_{2}-; Y es
-NR^{w}-CH_{2}- o -O-CH_{2}-;
cada uno de R^{v} y R^{w} es independientemente hidrógeno,
bencilo o alquilo (C1-6) que no está ramificado en
la posición \alpha; y R^{x} es hidrógeno, benciloxicarbonilo o
[alcoxi (C1-4))carbonilo; y
Q^{2C} es
1-(4-piridil)piperidin-4-ilo,
1-(4-piridil)-piperidin-3-ilo
o
1-(4-piridil)pirrolidin-3-ilo
donde el piridilo puede tener un sustituyente en su posición 2
seleccionado entre ciano, aminometilo, carboxi, hidroximetilo y
alquilo (C1-2);
L^{2D} es -NH-CO- de forma que
-L^{2D}-Q^{2D} es
-NH-CO-Q^{2D}; y
Q^{2D} se selecciona entre
4-(4-piridinil)benciloxi,
9-oxo-9H-fluoren-3-ilo,
benzo[b]tiofen-2-ilo
(que puede tener un sustituyente cloro, metilo o metoxi),
benzofuran-2-ilo (que puede tener un
sustituyente cloro, metilo o metoxi),
4-(4-morfolinil)-4-oxobutilo
y 4-piperidinilo o
3,4-didehidropiperidin-4-ilo
(cualquiera de los dos tiene un sustituyente en la posición 1
seleccionado entre metilsulfonilo, fenilsulfonilo, alquilo
(C1-5), cicloalquilo (C4-7),
tetrahidro-piran-4-ilo,
4-tiaciclohexilo y -CH_{2}-R^{z}
donde R^{z} es isopropilo, ciclopropilo, fenilo, furilo, tienilo,
2-tiazolilo o piridilo donde el fenilo puede tener
uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo,
ciano, hidroxi, metoxi, acetoxi, benciloxi, amino, acetilamino,
nitro y 3,4-metilendioxi y el tienilo o furilo
puede tener un sustituyente metilo o nitro);
o una sal farmacéuticamente aceptable del
compuesto de fórmula I.
11. El compuesto de la reivindicación 10 en el
que
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con
los dos carbonos a los que están unidos, completan un benceno
sustituido en el que A^{3} es CR^{3}, A^{4} es CR^{4},
A^{5} es CR^{5} y A^{6} es CR^{6}; donde
R^{3} es hidrógeno, hidroxi, [alquil
(C1-2)]carboniloxi (que puede tener un sustituyente
\omega-carboxi), benzoiloxi (que puede tener uno o
más sustituyentes halo, hidroxi, metoxi o metilo), metilo o
metoxi;
uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, metilo,
halo, trifluoro-metilo, nitro,
amino(imino)metilo,
amino(hidroxiimino)-metilo, R^{f}O-,
R^{f}O_{2}C-, R^{f}O_{2}C-CH_{2}-,
R^{f}O_{2}C-CH_{2}-O-,
3-metoxicarbonil-1-oxopropilo,
R^{g}NH- o bis(metilsulfonil)-amino;
el otro de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, halo o
metilo; y
R^{6} es hidrógeno, hidroxi, [alquil
(C1-2)]carboniloxi (que puede tener un sustituyente
\omega-carboxi), benzoiloxi (que puede tener uno o
más sustituyentes halo, hidroxi, metoxi o metilo), metilo o
metoxi;
donde R^{f} es hidrógeno, alquilo
(C1-4) o bencilo; R^{g} es hidrógeno, acetilo,
trifluoroacetilo, fenilalanilo,
2-(t-butoxicarbonilamino)-4-metilsulfinil-1-oxobutilo
o R^{h}SO_{2}-; y R^{h} es alquilo (C1-4),
trifluorometilo, fenilo,
3,5-dimetilisoxazol-4-ilo
o dimetilamino; o
dos restos adyacentes seleccionados entre
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} juntos forman un anillo de
benzo; y los otros dos son cada uno hidrógeno; o
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con
los dos carbonos a los que están unidos, completan un anillo
heteroaromático sustituido en el que
(a) uno de A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6} es
N y cada uno de los demás es CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o
CR^{6}, respectivamente;
(b) dos restos adyacentes de A^{3}, A^{4},
A^{5} y A^{6} juntos forman S y cada uno de los demás es
CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente;
(c) dos restos no adyacentes de A^{3}, A^{4},
A^{5} y A^{6} son cada uno N y cada uno de los demás es
CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente; o
(d) A^{3} y A^{4} juntos forman un anillo de
benzo condensado y A^{5} y A^{6} juntos forman -NH-;
donde
cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}
es hidrógeno, o uno o dos de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} es
independientemente cloro, bromo o metilo y los demás son
hidrógeno;
L^{1} es -NH-CO- o
-CO-NH- de forma que
-L^{1}-Q^{1} es
-NH-CO-Q^{1} o
-CO-NH-Q^{1};
Q^{1} es
en la que
-E-G-NH- es
-CH_{2}-CH_{2}-NH-,
-C(R^{a})=CH-NH-,
-C(R^{a})=N-NH-, -N=CH-NH-
o -N=N-NH- donde R^{a} es hidrógeno, fluoro,
cloro, bromo o
metilo;
R^{2} es -L^{2A}-Q^{2A},
-L^{2B}-Q^{2B},
-L^{2C}-Q^{2C} o
L^{2D}-Q^{2D} donde
L^{2A} es un enlace directo; y
Q^{2A} es
en la que D es carbonilo o
-CHR^{k}- donde R^{k} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi
(C1-6) o -CH_{2}-R^{j} donde
R^{j} es carboxi, [alcoxi (C1-4)]carbonilo o
carbamoílo que puede tener uno o dos sustituyentes alquilo
(C1-2) en el nitrógeno; y uno de R^{m} y R^{n}
es hidrógeno y el otro es amino, bromo, alquilo
(C1-4) o alcoxi (C1-4) o R^{m} y
R^{n} juntos forman un anillo de
benzo;
L^{2B} es -NH-CO-,
-O-CO-, -CH_{2}-O- o
-O-CH_{2}- de forma que
-L^{2B}-Q^{2B} es
-NH-CO-Q^{2B},
-O-CO-Q^{2B},
-CH_{2}-O-Q^{2B} o
-O-CH_{2}-Q^{2B}; y
Q^{2B} es
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Rº es hidrógeno, halo,
alquilo (C1-6), alcoxi (C1-4),
benciloxi o alquiltio (C1-4); y R^{p} es
1-hidroxietilo,
1-hidroxi-1-metiletilo,
1-metoxi-1-metiletilo,
4-piperidinilo, 4-piridinilo,
dimetilaminosulfonilo o -J-R^{q} donde J es un
enlace sencillo, metileno, carbonilo, oxo,
-S(O)_{q}- (donde q es 0, 1 ó 2) o -NR^{r}- (donde
R^{r} es hidrógeno o metilo); y R^{q} es alquilo
(C1-6), fenilo, 3-piridilo o
4-piridilo;
L^{2C} es
-NR^{v}-CO-X-,
-NR^{v}-CS-Y-,
-CH_{2}-CO-NR^{w}-CH_{2}-,
-O-CO-, -O-CH_{2}-,
-S-CH_{2}- o
-CH_{2}-NR^{x}-CH_{2}- de
forma que -L^{2C}-Q^{2}C es
-NR^{v}-CO-X-Q^{2C},
-NR^{v}-CS-Y-Q^{2C},
-CH_{2}-CO-NR^{w}-CH_{2}-Q^{2C},
-O-CO-Q^{2C},
-O-CH_{2}-Q^{2C},
-S-CH_{2}-Q^{2C} o
-CH_{2}-NR^{X}CH_{2}-Q^{2C}
donde x es -(CH_{2})_{x}- (donde x es 0, 1 ó 2),
-NR^{w}-CH_{2}-, -O-CH_{2}- o
-S-CH_{2}-; Y es
-NR^{w}-CH_{2}- o -O-CH_{2}-;
cada uno de R^{v} y R^{w} es independientemente hidrógeno,
bencilo o alquilo (C1-6) que no está ramificado en
la posición \alpha; y R^{x} es hidrógeno, benciloxicarbonilo o
[alcoxi (C1-4)]carbonilo; y
Q^{2C} es
1-(4-piridil)piperidin-4-ilo
donde el piridilo puede tener un sustituyente en su posición 2
seleccionado entre ciano, aminometilo, carboxi, hidroximetilo y
alquilo (C1-2);
L^{2D} es -NH-CO- tal que
-L^{2D}-Q^{2D} es
-NH-CO-Q^{2D}; y
Q^{2D} se selecciona entre
4-(4-piridinil)benciloxi,
9-oxo-9H-fluoren-3-ilo,
benzo[b]tiofen-2-ilo
(que puede tener un sustituyente cloro, metilo o metoxi),
benzofuran-2-ilo (que puede tener un
sustituyente cloro, metilo o metoxi),
4-(4-morfolinil)-4-oxobutilo
y 4-piperidinilo que tiene un sustituyente en la
posición 1 seleccionado entre metilsulfonilo, fenilsulfonilo y
-CH_{2}-R^{z} donde R^{z} es isopropilo,
ciclopropilo, fenilo, furilo, tienilo, 2-tiazolilo o
piridilo donde el fenilo puede tener uno o dos sustituyentes
seleccionados independientemente entre halo, ciano, hidroxi, metoxi,
acetoxi, benciloxi, amino, acetilamino, nitro y
3,4-metilendioxi y el tienilo o furilo puede tener
un sustituyente metilo o nitro;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
compuesto de fórmula I.
12. El compuesto de la reivindicación 10 u 11 en
el que para un grupo alquilo o la porción alquilo de un grupo que
contiene alquilo, alquilo (C1-2) es metilo o etilo;
alquilo (C1-4) es metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo o t-butilo; alquilo
(C1-6) es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o
hexilo; y halo es bromo o cloro.
13. El compuesto de la reivindicación 12 en el
que para un grupo alquilo o la porción alquilo de un grupo que
contiene alquilo, alquilo (C1-2) es metilo; alquilo
(C1-4) es metilo, isopropilo, butilo o
t-butilo; alquilo (C1-6) es metilo, butilo o
hexilo; y halo es cloro.
14. El compuesto de cualquiera de las anteriores
reivindicaciones 10-13 en el que el compuesto de
fórmula I es uno en el que cada uno de A^{3}, A^{5} y A^{6}
es CH.
15. El compuesto de cualquiera de las anteriores
reivindicaciones 10-14 en el que Q^{1} es
6-indolilo o 6-indazolilo.
16. El compuesto de cualquiera de las anteriores
reivindicaciones 10-15 en el que R^{2} es
(4-t-butilbenzoil)amino,
(4-metoxibenzoil)amino, o
[1-(4-piridil)piperidin-4-il]metoxicarbonilamino.
17. El compuesto de cualquiera de las anteriores
reivindicaciones 10-16 en el que
L^{1}-Q^{1} es
-NH-CO-Q^{1}.
18. El compuesto de cualquiera de las anteriores
reivindicaciones 10-16 en el que
L^{1}-Q^{1} es
-CO-NH-Q^{1}.
19. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, de acuerdo con la reivindicación 10 en asociación con un
vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
20. Un procedimiento para preparar un nuevo
compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo) como se dispone en la reivindicación 10 que se selecciona
entre
(A) para un compuesto de fórmula I en la que el
engarce de R^{2} al anillo termina en -NH-CO-,
NR^{v}-CO- o -NR^{v}-CS-,
acilando una amina de fórmula II,
o una amina correspondiente en la
que el nitrógeno tiene el grupo R^{v}, usando un ácido
correspondiente que termina con el grupo HO-CO- o
HO-CS-, o un derivado activado del
mismo;
\newpage
(B) para un compuesto de fórmula I en la que
-L^{1}-Q^{1}- es -NH-
CO-Q^{1}, acilando una amina de fórmula III
usando un ácido de fórmula
HO-CO-Q^{1}, o un derivado
activado del
mismo;
(C) para un compuesto de fórmula I en la que
-L^{1}-Q^{1} es -CO-NH- Q^{1}
y R^{2} es de forma NH-CO-Q^{2},
acilando una amina de fórmula H_{2}N-Q^{1}
usando una [1,3]oxazina de fórmula IV,
en la que Q^{2} representa, por
ejemplo, Q^{2B}, Q^{2C} o
Q^{2D};
(D) para un compuesto de fórmula I en la que
R^{2} es -L^{2A}- Q^{2A} y D es carbonilo, diacilando un
compuesto de fórmula II usando un anhídrido de fórmula V;
(E) para un compuesto de fórmula I en la que
R^{2} es -O-CO-Q^{2B}, acilando
un alcohol de fórmula VI
usando un ácido de fórmula
HO-CO-Q^{2B} o un derivado
activado del
mismo;
(F) para un compuesto de fórmula I en la que
-E-G-NH- es
-CH_{2}-CH_{2}-NH-, reduciendo
el doble enlace de un compuesto correspondiente de fórmula I en la
que -E-G-NH- es
-CH=CH-NH-;
(G) para un compuesto de fórmula I en la que
R^{4} o R^{5} es amino, reduciendo el grupo nitro de un
compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{4} o R^{5}
es nitro;
(H) para un compuesto de fórmula I en la que
R^{4} o R^{5} es metilsulfonilamino, sustituyendo el grupo amino
de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{4} o
R^{5} es amino usando un derivado activado de ácido
metanosulfónico; y
(I) para un compuesto de fórmula I en la que
R^{4} o R^{5} es bis(metilsulfonil)amino,
sustituyendo el grupo metilsulfonilamino de un compuesto
correspondiente de fórmula I en la que R^{4} o R^{5} es
metilsulfonilamino; y
tras lo cual, para cualquiera de los
procedimientos anteriores, cuando un grupo funcional se protege
usando un grupo protector, se retira el grupo protector;
tras lo cual, para cualquiera de los
procedimientos anteriores, cuando se requiere una sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, ésta se
obtiene haciendo reaccionar la forma básica de un compuesto básico
de fórmula I con un ácido que proporciona un contraión
fisiológicamente aceptable o la forma ácida de un compuesto ácido de
fórmula I con una base que proporciona un contraión fisiológicamente
aceptable o mediante cualquier otro procedimiento convencional;
y
donde, a menos que especificado en contra,
L^{1}, Q^{1}, R^{2}, R^{m}, R^{n}, A^{3}, A^{4},
A^{5} y A^{6} tienen cualquiera de los valores definidos en la
reivindicación 10.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5088897P | 1997-06-26 | 1997-06-26 | |
| US50888 | 1997-06-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2241151T3 true ES2241151T3 (es) | 2005-10-16 |
Family
ID=21968102
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98932921T Expired - Lifetime ES2241151T3 (es) | 1997-06-26 | 1998-06-26 | Agentes antitromboticos. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6372759B1 (es) |
| EP (1) | EP1019045B1 (es) |
| JP (1) | JP2002508771A (es) |
| AT (1) | ATE297203T1 (es) |
| AU (1) | AU8270298A (es) |
| CA (1) | CA2294240A1 (es) |
| DE (1) | DE69830504T2 (es) |
| ES (1) | ES2241151T3 (es) |
| IL (1) | IL133623A0 (es) |
| WO (1) | WO1999000128A1 (es) |
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2214685C (en) | 1995-03-10 | 2008-05-20 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants |
| JP2002508771A (ja) | 1997-06-26 | 2002-03-19 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 抗血栓剤 |
| EP1007037A4 (en) | 1997-06-26 | 2004-10-06 | Lilly Co Eli | ANTITHROMBOTIC AGENTS |
| JP2002512633A (ja) | 1997-06-26 | 2002-04-23 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 抗血栓剤 |
| JP2002506462A (ja) | 1997-06-26 | 2002-02-26 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 抗血栓物質 |
| US6686364B2 (en) | 1997-12-08 | 2004-02-03 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants |
| US6140351A (en) * | 1997-12-19 | 2000-10-31 | Berlex Laboratories, Inc. | Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants |
| JP3811006B2 (ja) | 1997-12-19 | 2006-08-16 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | 抗凝血物質類としてのオルト−アントラニルアミド誘導体類 |
| US6262088B1 (en) | 1998-11-19 | 2001-07-17 | Berlex Laboratories, Inc. | Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants |
| ATE326453T1 (de) | 1998-12-23 | 2006-06-15 | Lilly Co Eli | Antithrombotische amide |
| WO2000039117A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Eli Lilly And Company | HETEROROAROMATIC AMIDES AS INHIBITOR OF FACTOR Xa |
| US6689780B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-02-10 | Eli Lilly And Company | Heteroroaromatic amides as inhibitor of factor Xa |
| EP1140903B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-08-04 | Eli Lilly And Company | Aromatic amides |
| WO2000039092A1 (en) | 1998-12-24 | 2000-07-06 | Eli Lilly And Company | HETEROCYCLIC AMIDES AS INHIBITORS OF FACTOR Xa |
| US6716838B1 (en) | 1999-05-19 | 2004-04-06 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils as anticoagulative agents |
| US6458952B1 (en) | 1999-05-19 | 2002-10-01 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| US6867217B1 (en) | 1999-05-19 | 2005-03-15 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| US6664255B1 (en) | 1999-05-19 | 2003-12-16 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| US6653316B1 (en) | 1999-05-19 | 2003-11-25 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| US6750342B1 (en) | 1999-05-19 | 2004-06-15 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| US7015230B1 (en) | 1999-05-19 | 2006-03-21 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| US6673817B1 (en) * | 1999-05-24 | 2004-01-06 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
| WO2000076971A2 (en) | 1999-06-14 | 2000-12-21 | Eli Lilly And Company | Serine protease inhibitors |
| US6350761B1 (en) | 1999-07-30 | 2002-02-26 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzenamine derivatives as anti-coagulants |
| AU6762400A (en) * | 1999-08-12 | 2001-03-13 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor xa |
| MX226123B (es) * | 1999-09-17 | 2005-02-07 | Millennium Pharm Inc | Benzamidas e inhibidores del factor xa relacionadas. |
| US6720317B1 (en) | 1999-09-17 | 2004-04-13 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
| US6844367B1 (en) | 1999-09-17 | 2005-01-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Benzamides and related inhibitors of factor Xa |
| CA2401778C (en) | 2000-02-29 | 2010-12-21 | Cor Therapeutics, Inc. | Benzamides and related inhibitors of factor xa |
| US6660885B2 (en) | 2000-03-13 | 2003-12-09 | Pharmacia Corporation | Polycyclic aryl and heteroaryl substituted benzenes useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| EP1272483A2 (en) * | 2000-03-24 | 2003-01-08 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | OXINDOLE INHIBITORS OF FACTOR Xa |
| AU776053B2 (en) | 2000-03-31 | 2004-08-26 | Astellas Pharma Inc. | Diazepan derivatives or salts thereof |
| EP1268428A2 (en) | 2000-04-05 | 2003-01-02 | Pharmacia Corporation | Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 4-pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| ATE289299T1 (de) | 2000-04-05 | 2005-03-15 | Pharmacia Corp | Polyzyclisch aryl und heteroaryl substituierte 4- pyronen verwendbar als selektive hemmung von dem koagulationsprozess |
| US20040171616A9 (en) | 2000-04-17 | 2004-09-02 | South Michael S. | Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 1,4-quinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| GB0030306D0 (en) | 2000-12-13 | 2001-01-24 | Lilly Co Eli | Compounds |
| GB0030304D0 (en) | 2000-12-13 | 2001-01-24 | Lilly Co Eli | Compounds |
| GB0030303D0 (en) | 2000-12-13 | 2001-01-24 | Lilly Co Eli | Compounds |
| GB0030305D0 (en) | 2000-12-13 | 2001-01-24 | Lilly Co Eli | Compounds |
| AU2001280438A1 (en) | 2000-07-27 | 2002-02-13 | Eli Lilly And Company | Substituted heterocyclic amides |
| US6924296B2 (en) | 2000-08-17 | 2005-08-02 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US7015223B1 (en) | 2000-11-20 | 2006-03-21 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl 1,2,4-triazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| US7119094B1 (en) | 2000-11-20 | 2006-10-10 | Warner-Lambert Company | Substituted polycyclic aryl and heteroarpyl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| US6624180B2 (en) | 2000-11-20 | 2003-09-23 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridines useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| RU2276137C2 (ru) | 2000-11-22 | 2006-05-10 | Астеллас Фарма Инк. | Замещенные производные бензола или их соли, фармацевтическая композиция на их основе |
| US7163938B2 (en) | 2000-11-28 | 2007-01-16 | Eli Lilly And Company | Substituted carboxamides |
| US6878714B2 (en) * | 2001-01-12 | 2005-04-12 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
| US7102009B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-09-05 | Amgen Inc. | Substituted amine derivatives and methods of use |
| US6995162B2 (en) * | 2001-01-12 | 2006-02-07 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
| US20030134836A1 (en) * | 2001-01-12 | 2003-07-17 | Amgen Inc. | Substituted arylamine derivatives and methods of use |
| US7105682B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-09-12 | Amgen Inc. | Substituted amine derivatives and methods of use |
| US6998408B2 (en) | 2001-03-23 | 2006-02-14 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | 6-5, 6-6, or 6-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors |
| PE20030417A1 (es) * | 2001-09-13 | 2003-08-06 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de urea como antagonistas del receptor vainilloide |
| WO2003093242A2 (en) | 2001-10-03 | 2003-11-13 | Pharmacia Corporation | Substituted 5-membered polycyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| BR0213092A (pt) | 2001-10-03 | 2004-10-19 | Pharmacia Corp | Compostos heterocìclicos de 6 elementos úteis para a inibição seletiva da cascata de coagulação |
| AU2002350172A1 (en) | 2001-12-07 | 2003-06-23 | Eli Lilly And Company | Substituted heterocyclic carboxamides with antithrombotic activity |
| US7307088B2 (en) * | 2002-07-09 | 2007-12-11 | Amgen Inc. | Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use |
| JP4744149B2 (ja) | 2002-12-03 | 2011-08-10 | ファーマサイクリックス インコーポレイテッド | 第ｖｉｉａ因子阻害剤としての２−（２−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−１ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミジン誘導体 |
| US7514562B2 (en) * | 2003-03-07 | 2009-04-07 | Glaxo Group Limited | Urea derivatives and their use as vanilloid receptor antagonists in the treatment of pain |
| ATE382607T1 (de) * | 2003-05-30 | 2008-01-15 | Lilly Co Eli | Antitrombotische aether |
| US7511066B2 (en) | 2003-09-30 | 2009-03-31 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic aromatic ethers |
| WO2006057845A1 (en) | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Eli Lilly And Company | Aromatic ether derivatives useful as thrombin inhibitors |
| EP1819693B1 (en) * | 2004-11-29 | 2009-08-26 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic diamides |
| US7264402B2 (en) * | 2005-03-10 | 2007-09-04 | Corning Cable Systems Llc | Multi-fiber optic receptacle and plug assembly |
| US8247556B2 (en) * | 2005-10-21 | 2012-08-21 | Amgen Inc. | Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles |
| CA2624859A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-08-02 | Wyeth | Selective acylation of 4-substituted-1,3-phenylenediamine |
| CN101595092B (zh) | 2006-11-02 | 2012-02-01 | 米伦纽姆医药公司 | 合成因子xa抑制剂的医药盐的方法 |
| AR091023A1 (es) | 2012-05-11 | 2014-12-30 | Abbvie Inc | Inhibidores del nampt |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2414529A1 (fr) * | 1978-01-13 | 1979-08-10 | Ugine Kuhlmann | Nouveaux derives de phtalones, utilisables comme pigments |
| JPH06778B2 (ja) * | 1985-01-14 | 1994-01-05 | 住友化学工業株式会社 | ベンゾトリアゾール誘導体およびそれを有効成分とする除草剤 |
| ZA928276B (en) | 1991-10-31 | 1993-05-06 | Daiichi Seiyaku Co | Aromatic amidine derivates and salts thereof. |
| US5612360A (en) * | 1992-06-03 | 1997-03-18 | Eli Lilly And Company | Angiotensin II antagonists |
| JP3466614B2 (ja) | 1993-02-12 | 2003-11-17 | コルバス・インターナショナル、インコーポレイテッド | 血栓症のインヒビター |
| US5721214A (en) | 1995-06-07 | 1998-02-24 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
| US5849759A (en) * | 1995-12-08 | 1998-12-15 | Berlex Laboratories, Inc. | Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants |
| ZA985247B (en) | 1997-06-19 | 1999-12-17 | Du Pont Merck Pharma | Guanidine mimics as factor Xa inhibitors. |
| JP2002506462A (ja) | 1997-06-26 | 2002-02-26 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 抗血栓物質 |
| JP2002508771A (ja) | 1997-06-26 | 2002-03-19 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 抗血栓剤 |
| EP1007037A4 (en) | 1997-06-26 | 2004-10-06 | Lilly Co Eli | ANTITHROMBOTIC AGENTS |
| JP2002512633A (ja) | 1997-06-26 | 2002-04-23 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 抗血栓剤 |
| US6140351A (en) | 1997-12-19 | 2000-10-31 | Berlex Laboratories, Inc. | Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants |
| JP3811006B2 (ja) | 1997-12-19 | 2006-08-16 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | 抗凝血物質類としてのオルト−アントラニルアミド誘導体類 |
| AU2826099A (en) | 1998-03-24 | 1999-10-18 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds regulating clotting |
| ATE326453T1 (de) | 1998-12-23 | 2006-06-15 | Lilly Co Eli | Antithrombotische amide |
| EP1140903B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-08-04 | Eli Lilly And Company | Aromatic amides |
| WO2000039117A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Eli Lilly And Company | HETEROROAROMATIC AMIDES AS INHIBITOR OF FACTOR Xa |
| WO2000039092A1 (en) | 1998-12-24 | 2000-07-06 | Eli Lilly And Company | HETEROCYCLIC AMIDES AS INHIBITORS OF FACTOR Xa |
| US6314122B1 (en) | 1999-04-20 | 2001-11-06 | Lucent Technologies Inc. | Filament-based, optical detection apparatus |
| US6435434B1 (en) * | 2000-10-02 | 2002-08-20 | Sandvik Rock Tools, Inc. | Striker bar for disintegrating breakable materials |
-
1998
- 1998-06-26 JP JP50582499A patent/JP2002508771A/ja active Pending
- 1998-06-26 WO PCT/US1998/013416 patent/WO1999000128A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-26 AT AT98932921T patent/ATE297203T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-06-26 AU AU82702/98A patent/AU8270298A/en not_active Abandoned
- 1998-06-26 ES ES98932921T patent/ES2241151T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-26 CA CA002294240A patent/CA2294240A1/en not_active Abandoned
- 1998-06-26 EP EP98932921A patent/EP1019045B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-26 DE DE69830504T patent/DE69830504T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-26 IL IL13362398A patent/IL133623A0/xx unknown
- 1998-06-26 US US09/445,969 patent/US6372759B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-02-22 US US10/082,453 patent/US6500851B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-22 US US10/082,429 patent/US20030078431A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE297203T1 (de) | 2005-06-15 |
| DE69830504D1 (de) | 2005-07-14 |
| US6372759B1 (en) | 2002-04-16 |
| US20020173518A1 (en) | 2002-11-21 |
| EP1019045A4 (en) | 2002-07-03 |
| AU8270298A (en) | 1999-01-19 |
| JP2002508771A (ja) | 2002-03-19 |
| CA2294240A1 (en) | 1999-01-07 |
| EP1019045B1 (en) | 2005-06-08 |
| US6500851B2 (en) | 2002-12-31 |
| WO1999000128A9 (en) | 1999-08-05 |
| DE69830504T2 (de) | 2006-03-16 |
| WO1999000128A1 (en) | 1999-01-07 |
| IL133623A0 (en) | 2001-04-30 |
| US20030078431A1 (en) | 2003-04-24 |
| EP1019045A1 (en) | 2000-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2241151T3 (es) | Agentes antitromboticos. | |
| US6677369B2 (en) | Antithrombotic agents | |
| ES2248911T3 (es) | Agentes antitromboticos. | |
| ES2263294T3 (es) | Amidas antitromboticas. | |
| US7160878B2 (en) | Substituted heterocyclic amides | |
| US6313122B1 (en) | Antithrombotic agents | |
| EP1819693A1 (en) | Antithrombotic diamides | |
| US7163938B2 (en) | Substituted carboxamides | |
| ES2248380T3 (es) | Agentes antitromboticos. | |
| ES2210747T3 (es) | Agentes antitromboticos. | |
| EP0997465B1 (en) | Azaindole derivatives and their use as antithrombotic agents | |
| ES2223129T3 (es) | Agentes antitromboticos. |