JP2002533442A

JP2002533442A - 第Ｘａ因子阻害物質としての複素環アミド

Info

Publication number: JP2002533442A
Application number: JP2000591004A
Authority: JP
Inventors: バレンタイン・ジョゼフ・クリムコウスキー; ジェフリー・アラン・カイル; ジョン・ジョゼフ・マスターズ; マイケル・ロバート・ワイリー
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1998-12-24
Filing date: 1999-12-15
Publication date: 2002-10-08
Also published as: AU2364000A; US6660739B1; ES2217879T3; EP1140839B1; DE69915687T2; EP1140839A1; ATE261941T1; WO2000039092A1; DE69915687D1; CA2356214A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式Ｉ【化１】［式中、Ｑ^１は、フェニルまたは２−ナフタレニルであり、１またはそれ以上のハロ、トリフルオロメチル、メトキシまたはメチル置換基を有していてもよく；Ｌ^１は、直接の結合、メチレン、エチレンまたはエテン−１,２−ジイルであり；Ｑ^２は、Ｑ^２Ａ、Ｑ^２Ｂ、Ｑ^２Ｃであって、ここに、Ｑ^２Ａは、式ＩＩ（それが結合しているＣＯも表す）［式中、ｍおよびｎはそれぞれ独立して０または１である］であり、Ｑ^２Ｂは、基Ｒを４位に有する１−ピペラジニルであり、Ｑ^２Ｃは、基Ｒを１位に有する３,４−ジデヒドロピペリジン−４−イルである］で示される化合物（またはその製薬的に許容し得る塩）、その医薬組成物、および第Ｘａ因子としてのその使用、並びにその製造方法および中間体に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、第Ｘａ因子の阻害物質としての活性を示す抗血栓ヘテロ環アミドに
関し、したがって、哺乳類における有用な抗凝固剤である。特に、本発明は、高
い抗凝固活性および抗血栓活性を有するヘテロ環アミドに関する。このように、
本発明は、第Ｘａ因子の阻害物質である新規のアミド、該アミドを活性成分とし
て含有する医薬組成物、および該アミドの、血栓塞栓症、例えば静脈血栓症、肺
動脈塞栓症、動脈血栓症、特に心筋梗塞、および脳血栓症、血管形成術および冠
動脈バイパス手術後のような全身的凝固亢進状態および局所的な凝固亢進状態、
および炎症過程に関連しているときの全身性組織傷害などの予防および処置のた
めの抗凝固剤としての使用に関する。さらに、抗血栓剤はインビトロでの適用に
おいて抗凝固剤として有用である。

【０００２】血液凝固、血栓、の過程は、トロンビンの形成につながる複合的なタンパク質
分解的カスケードが引き金となる。トロンビンは、血漿中で溶解しているフィブ
リノーゲンのＡα鎖およびＢβ鎖から、活性化ペプチドをタンパク質分解により
切り離して不溶性のフィブリンの形成を開始する。プロトロンビンからのトロン
ビンの形成は、第Ｘａ因子により触媒される。

【０００３】現在の抗凝固は、ヘパリンとクマリンの投与によって達成されている。凝固お
よび血栓の非経口的抑制は、ヘパリンの使用によるトロンビンの阻害に基づいて
いる。ヘパリンは、内因的アンチトロンビンＩＩＩ（トロンビンの主要な生理学
的阻害物質）の阻害硬化を促進することによってトロンビンに対し間接的に作用
する。アンチトロンビンＩＩＩレベルは血漿中で変化し、血餅に結合したトロン
ビンはこの間接的な機構に対抗すると考えられるので、ヘパリンは有効な処置で
あると言える。凝固分析は効力と安全性に関連すると考えられるので、ヘパリン
レベルを凝固分析（特に活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）分析）
でモニターしなければならない。クマリンは、プロトロンビンおよびこのタイプ
の他のタンパク質の合成において、翻訳後のγ−カルボキシル化をブロックする
ことによりトロンビンの生成を妨害する。それらの作用機構のために、クマリン
の効果は、投与してから６〜２４時間後にゆっくりとしか進行しない。さらに、
それらは選択的な抗凝固物質ではない。クマリンはまた、凝固分析（部分プロト
ロンビン時間（ＰＴ）分析）によりモニターする必要がある。

【０００４】最近、トロンビンおよび第Ｘａ因子の強力な直接的阻害を示す小さい合成分子
が注目されている。例えばJoseph P. Vacca (Annette M. Doherty Section Edit
or), Annual Reports in Medicinal Chemistry, (1998), 33, 81-90並びにＷＯ
９６／１００２２を参照。

【０００５】ヘパリンおよびクマリンは効果的な抗凝固剤であるが、第Ｘａ因子またはトロ
ンビンに選択的に作用し、さらに、アンチトロンビンＩＩＩには影響を受けず、
投与後に迅速に阻害効果が現れ、経口投与に適し、ホメオスタシスを維持するの
に必要な血餅の溶解と相互作用しない抗凝固剤の必要性が依然として存在してい
る。

【０００６】本発明は、以下に記載する本発明のアミドが、経口投与による高いバイオアベ
イラビリティーを有する第Ｘａ因子の強力な阻害物質であるという発見に関する
ものである。

【０００７】本発明によれば、式Ｉ

【化７】［式中、Ｑ^１は、フェニルまたは２−ナフタレニルであり、１またはそれ以上のハロ、
トリフルオロメチル、メトキシまたはメチル置換基を有していてもよく；Ｌ^１は、直接の結合、メチレン、エチレンまたはエテン−１,２−ジイルであ
り；Ｑ^２は、Ｑ^２Ａ、Ｑ^２Ｂ、Ｑ^２Ｃであって、ここに、Ｑ^２Ａは、

【化８】（それが結合しているＣＯも表す）［式中、ｍおよびｎはそれぞれ独立して０または１である］であり、Ｑ^２Ｂは、基Ｒを４位に有する１−ピペラジニルであり、Ｑ^２Ｃは、基Ｒを１位に有する３,４−ジデヒドロピペリジン−４−イルであり
；Ｒは、ｔ−ブチル、−ＣＨＲ^ｙＲ^ｚまたは−ＣＨＲ^ｗＲ^ｘ（Ｒ^ｗおよびＲ^ｘはそ
れぞれ独立して水素または（１−３Ｃ）ｎ−アルキルであるか、あるいは−ＣＨ
Ｒ^ｗＲ^ｘは２−インダニルまたは

【化９】（それが結合している窒素も表す）［式中、Ｔは単結合またはメチレンであり、Ｕはメチレン、エチレン、オキシ、
−Ｓ（Ｏ）_ｑ−（式中、ｑは０、１または２である）またはイミノ（メチル置換
基を有していてもよい）であるか、あるいはＴはエタン−１，１−ジイルであり
、Ｕは単結合またはメチレンである］である）であり、Ｒ^ｙは、水素またはメチルであり、Ｒ^ｚは、イソプロピル、ｔ−ブチル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フェニル（
置換されていない、またはハロ、メチル、メトキシおよびヒドロキシから独立に
選択される１またはそれ以上の置換基を有する）、４−キノリニルまたはヘテロ
アリール（ヘテロアリールは、硫黄、酸素および窒素から選択される１〜４個の
ヘテロ原子を含む五員環の芳香環であるか、または１〜３個の窒素原子を含む６
員環の芳香環であって、該ヘテロアリールは炭素に結合しており、１またはそれ
以上のメチル置換基を炭素または窒素において有していてもよい）である］で示される化合物が提供される。

【０００８】本明細書において使用する、式Ｉの化合物なる表現または本発明の化合物なる
表現には、その化合物およびいずれかのその慣用のプロドラッグ並びに該化合物
またはプロドラッグの製薬的に許容しうる塩が含まれる。

【０００９】式Ｉで示される特定の化合物は、式中、Ｑ^１がフェニルまたは２−ナフタレニルであり、クロロ置換基を有していても
よく；Ｌ^１は、直接の結合またはトランス−エテン−１,２−ジイルであり；Ｑ^２は、Ｑ^２Ａ、Ｑ^２ＢまたはＱ^２Ｃであって、ここに、Ｑ^２Ａは、基Ｒを１位に有する４−ピペリジニルであり；Ｑ^２Ｂは、基Ｒを４位に有する１−ピペラジニルであり；Ｑ^２Ｃは、基Ｒを１位に有する３,４−ジデヒドロピペリジン−４−イルであり
；Ｒは、−ＣＨＲ^ｙＲ^ｚまたは−ＣＨＲ^ｗＲ^ｘ（Ｒ^ｗおよびＲ^ｘはそれぞれ独立し
て水素または（１−３Ｃ）ｎ−アルキルであるか、あるいは−ＣＨＲ^ｗＲ^ｘは２
−インダニルまたは

【化１０】（それが結合している窒素も表す）［式中、Ｔは単結合またはメチレンであり、Ｕはメチレン、エチレン、オキシ、
−Ｓ（Ｏ）_ｑ−（式中、ｑは０、１または２である）またはイミノ（メチル置換
基を有していてもよい）であるか、あるいはＴはエタン−１，１−ジイルであり
、Ｕは単結合またはメチレンである］である）であり、Ｒ^ｙは、水素またはメチルであり、Ｒ^ｚは、イソプロピル、ｔ−ブチル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フェニル（
置換されていない、またはハロ、メチル、メトキシおよびヒドロキシから独立に
選択される１またはそれ以上の置換基を有する）、４−キノリニルまたはヘテロ
アリール（ヘテロアリールは、硫黄、酸素および窒素から選択される１〜４個の
ヘテロ原子を含む五員環の芳香環であるか、または１〜３個の窒素原子を含む６
員環の芳香環であって、該ヘテロアリールは炭素に結合しており、１またはそれ
以上のメチル置換基を炭素または窒素において有していてもよい）である化合物である。

【００１０】本発明の抗血栓剤の製薬的に許容し得る塩には、式Ｉで示される塩基性化合物
と製薬的に許容し得るアニオンを提供する酸とから製造される酸付加塩である化
合物が含まれる。このように、製薬的に許容し得る対イオンを与える酸から製造
される本明細書に記載の式Ｉで示される新規化合物の塩は、本発明の特定の態様
を提供する。このような酸と塩基の例は以下に記載する。

【００１１】本発明の更なる態様として、製薬的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と
ともに、本明細書のいずれかに記載において提供される式Ｉで示される新規化合
物（またはその製薬的に許容し得る塩）を含んでなる医薬製剤が提供される。

【００１２】さらに、抗凝固または抗血栓効果を生じさせることにおいて使用するための、
医薬の製造における活性成分としての、本明細書に記載の第Ｘａ因子を阻害する
式Ｉで示される化合物（またはそのプロドラッグまたは塩）の使用が提供される
。

【００１３】本発明はさらに、哺乳類において凝固を阻害するための方法であって、その処
置を必要とする哺乳類に、本明細書における定義のいずれかを有する式Ｉで示さ
れる第Ｘａ因子阻害化合物の、凝固阻害用量を投与することを含んでなる方法を
提供する。

【００１４】本発明はさらに、第Ｘａ因子を阻害するための方法であって、その処置を必要
とする哺乳類に、本明細書における定義にいずれかを有する、式Ｉで示される第
Ｘａ因子阻害化合物の、第Ｘａ因子阻害用量を投与することを含んでなる、哺乳
類において第Ｘａ因子を阻害するための方法を提供する。

【００１５】さらに、本発明は、血栓性疾患を処置するための方法であって、その処置を必
要とする哺乳類に、本明細書における定義にいずれかを有する、式Ｉで示される
第Ｘａ因子阻害化合物の有効量を投与することを含んでなる方法を提供する。

【００１６】さらに、血栓性生涯の処置のための医薬の製造のための、本明細書における定
義のいずれかを有する、式Ｉで示される第Ｘａ因子阻害化合物の使用を提供する
。

【００１７】本発明のさらなる特徴として、製薬的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤
とともに、本明細書にいずれかの記載の式Ｉで示される第Ｘａ因子阻害化合物（
またはその製薬的に許容し得る塩）のプロドラッグを含んでなる医薬製剤が提供
される。

【００１８】本明細書において、以下の定義を用いる：ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキル、アルコキシなどは、直鎖状および分岐鎖状の基を意味するが、「プロ
ピル」などの個々の基をいうときは直鎖状（「正」）の基のみ包含し、「イソプ
ロピル」など分岐鎖状の異性体は特別に記載する。

【００１９】単なる説明として、基、置換基および範囲の具体例を以下に記載するが、基お
よび置換基の定義された範囲に含まれるその他の定義された基またはその他の基
を排除するものではない。

【００２０】アルキル基またはアルキル基を含む基、例えばアルコキシ、のアルキル部分に
つて、（１−３Ｃ）正アルキルの具体例は、メチル、エチルまたはプロピルであ
り；（３−６Ｃ）シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチルまたはシクロヘキシルである。ハロの例は、ブロモ、クロロであり、
より好ましくはクロロである。

【００２１】Ｑ^１の例は、４−クロロフェニルまたは６−クロロナフタレン−２−イルであ
る。−Ｌ^１−Ｑ^１の例は、４−クロロ−トランス−スチリルまたは６−クロロナ
フタレン−２−イルである。Ｑ^２の例は１−イソプロピルピペリジン−４−イル
、1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル、4−イソプロピルピペラジン−1−イ
ル、または1−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピペリジン−4−イルである。具体例には以下の実施例に記載されているものを含む。

【００２２】ある特定の式Ｉで示される化合物(または塩またはプロドラッグなど)は、互変
異性体、シス−またはトランス−異性体を含む異性体、並びに光学活性体、ラセ
ミ体またはジアステレオマーとして存在するか単離することができるというこ
とは認識されよう。本発明は、互変異性体のまたはその混合物として；またはジ
アステレオマー混合物として、並びに個々のジアステレオマーの形態のいずれか
の形態の式Ｉで示される化合物を包含すること、およびその混合物または形態の
いずれも第Ｘａ因子に対する阻害特性を有すること、そしてそれを、いかにして
、特定の形態を製造し、単離し、および以下に記載されるものを含む標準的な試
験によっていかにして第Ｘａ因子に対する阻害特性を証明するかについて当分野
でよく知られているということは理解される。

【００２３】さらに、式Ｉの化合物（または塩またはプロドラッグなど）は、水または有機
溶媒とともに多型を示すかまたは溶媒和物を形成する。本発明はさらに、このよ
うな多型のいずれか、いずれかの溶媒和物またはその混合物のいずれかを包含す
る。

【００２４】式Ｉで示される化合物のプロドラッグは、その化合物の官能基、例えばアミノ
、ヒドロキシまたはカルボキシ基などと慣用の方法で形成したものであってよい
。

【００２５】式Ｉで示される化合物は、構造的に類似する化合物の製造について化学の分野
において知られた製造方法を含む方法または本明細書に記載された新規の製造方
法によって製造することができる。上で定義される式Ｉで示される化合物の製造
のための式Ｉの化合物および新規の中間体（またはその薬学的に許容し得る塩）
の製造方法は、さらに本発明の特徴を提供し、通常の基の意味が特記しない限り
、上の定義と同意義である以下の手順によって説明される。官能基が慣用の保護
基を用いて保護し、保護基を脱離して式Ｉで示される化合物が得られる、式Ｉで
示される化合物を製造することが好ましいかまたは必要であることは認識されよ
う。

【００２６】このように、以下の工程を含む、上記に記載のいずれかから選択される上記記
載のいずれかにおいて提供される、式Ｉで示される化合物（またはその製薬的に
許容し得る塩）の製造方法を提供する。（Ａ）式ＩＩ

【化１１】で示されるアミンを、式ＨＯ−ＣＯ−Ｑ^２で示される対応する酸またはその活性
化誘導体を用いてアシル化すること。典型的な活性化誘導体には、4-ｎｉｔｏｒ
ｏフェニルエステルおよびカップリグ試薬に由来するものを含む、酸ハライド、
活性化エステルが含まれる。典型的な手順には、保護された中間体の製造につい
て実施例１−Ｅに記載したのと同様の手順が含まれる。（Ｂ）Ｑ^２がＱ^２Ｂである式Ｉの化合物については、式Ｈ−Ｑ^２Ｂで示されるピ
ラジンを、式ＩＩＩ

【化１２】で示される酸の活性化誘導体を用いてアシル化すること。（Ｃ）Ｒが−ＣＨＲ^ｙＲ^ｚまたは−ＣＨＲ^ｗＲ^ｘである式Ｉの化合物については
、Ｒが水素である式Ｉの対応する化合物のアミノ窒素を、式Ｙ−ＣＨＲ^ｙＲ^ｚま
たはＹ−ＣＨＲ^ｗＲ^ｘで示されるアルキル化剤を用いてアルキル化するか、また
は好ましくは式Ｒ^ｙ−ＣＯ−Ｒ^ｚまたはＲ^ｗ−ＣＯ−Ｒ^ｘで示される化合物を用
いてアミンを還元的にアルキル化すること。直接的アルキル化は、塩基の存在下
、非プロトン性溶媒中で完了することができる。還元的アルキル化は、例えば実
施例に記載されているように、メタノール／酢酸中のシアノ水素化ホウ素ナトリ
ウムまたは１,２−ジクロロエタンなどの不活性な溶媒中のトリアセトキシ水素
化ホウ素ナトリウムを用いて氷酢酸と過剰のカルボニル化合物ともに行うことが
できる。その後で、上記手順のいずれかについて、保護基を用いて官能基を保護する場
合、その保護基を脱離すること。その後で、上記手順のいずれかについて、式Ｉの化合物の製薬的に許容しうる
塩を要するとき、式Ｉで示される塩基性化合物の塩基の形態と、生理学的に許容
し得る対イオンを生じる酸とを反応させること、または式Ｉで示される酸性化合
物の酸の形態と、生理学的に許容しうる対イオンを生じる塩基とを反応させるこ
と、あるいは他のいずれかの慣用的な手順によってその塩を得ること。

【００２７】新規の中間体または出発物質化合物は本発明の更なる態様を提供する。構造的
に類似の化合物を製造するための化学の分野で知られた方法を含む方法によって
または本明細書に記載された新規の製造方法もしくはそれらと同様の製造方法に
よって、さまざまな出発物質を製造することができる。

【００２８】上に記載したように、式Ｉの化合物に対応するが官能基が保護されている化合
物は、式Ｉの化合物の中間体として供する。したがって、式Ｉの新規化合物のた
めのこのような保護された中間体は、本発明の更なる態様を提供する。このよう
に、本発明の１つの具体的な態様として、式中ヒドロキシを有する上に記載した
式Ｉの新規化合物に対応する化合物を提供し、式中対応する置換基がヒドロキシ
の代わりに−ＯＰ^ｐであり、Ｐ^ｐはメチル以外のフェノール保護基である。フェ
ノール保護基は当業者によく知られており、例えば、T.W. Greene and P.G.M. W
uts, "Protecting Groups in Organic Synthesis" (1991)に記載されているもの
である。さらに、Ｐ^ｐは、官能基を有する樹脂例えばH.V.Meyers, et al., Mole
cular Diversity, (1995), 1, 13-20に記載されているものを意味していてもよ
い。

【００２９】上に記載したように、本発明は、式Ｉで示される第Ｘａ因子阻害化合物の製薬
的に許容しうる塩を包含する。本発明の塩基性化合物は、生理学的に許容しうる
対イオンを生じる数多くの無機および有機の酸と反応して製薬的に許容し得る塩
を形成するに十分な塩基性の１またはそれ以上の官能基を有する。製薬的に許容
し得る塩付加塩を形成するのに一般的に用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、硫酸、燐酸等の無機酸およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、シュウ酸、」、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、炭酸、琥珀酸、クエン
酸、安息香酸、酢酸等の有機酸である。このような製薬的に許容し得る塩の例は
、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、燐酸一水素塩、
燐酸二水素塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩酸塩、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、
プロピオン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン
酸塩、馬尿酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベ
リン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、
ヘキシン−１,６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩
、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸
塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオ
ン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコ
ール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン
−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などである
。好ましい製薬的に許容し得る酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸および硫酸など
の無機酸と形成するものが含まれる。

【００３０】商業的に入手できない場合、式Ｉの化合物を製造するための必要な出発物質は
、有機化学の標準的な技術から選択される手法によって調製することができ、知
られている構造的に類似した化合物の合成と同様の技術から芳香族およびヘテロ
芳香族の置換および転移、および上記の手法または実施例に記載した手法と同様
の技術が含まれる。当業者には、出発物質の製造には様々な順序が可能であるこ
とが明らかであろう。新規である出発物質は本発明の別の態様を提供する。

【００３１】式ＩＩの化合物の１つの製造するための、置換、保護および脱保護の選択され
た方法は、当業者によく知られている。

【００３２】通常、本発明の塩基性化合物を酸付加塩の形態で単離することが最良である。
上記の酸のいずれかのような酸と形成した式Ｉの化合物の塩は、抗血栓剤の投与
およびその薬剤の製剤の製造のための製薬的に許容し得る塩として有用である。
他の酸付加塩は、化合物の単離および生成のために製造され使用することができ
る。

【００３３】上記のように、式Ｉで示される化合物の光学活性異性体およびジアステレオマ
ーも、本発明の一部と考えられる。そのような光学活性異性体は、その反応性を
有する光学活性な前駆体から、上に記載した手法によってまたはラセミ混合物を
分割することによって調製することができる。この分割は、キラル試薬により誘
導体化した後、クロマトグラフィーまたは結晶化の繰り返しによって行うことが
できる。標準的な方法によりキラル補助基を脱離して、本発明化合物またはその
前駆体の実質的に光学的に純粋な異性体を得る。分割に関する更なる詳細はJacq
ues, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sons,
1981に記載されている。

【００３４】本発明の化合物は、生体の本来の血餅溶解能力と相互作用することなく（該化
合物はフィブリン溶解に対する阻害効果は低い）、血液凝固に関与する他のタン
パク質分解酵素および非酵素タンパク質と比較して第Ｘａ因子を選択的に阻害す
ると信じられる。さらに、このような選択性は、血栓溶解およびフィブリン溶解
と相互作用することなく、血栓溶解剤とともに使用することを可能にすると信じ
られる。

【００３５】本発明の１態様では、哺乳類において第Ｘａ因子を阻害するための方法であっ
て、式Ｉの化合物の有効（第Ｘａ因子阻害）な用量をその処置を必要とする哺乳
類に投与することを含んでなる方法を提供する。

【００３６】本発明の別の態様では、血栓塞栓障害を処置するための方法であって、式Ｉの
化合物の有効（血栓塞栓障害治療および／または予防量）な用量をその処置を必
要とする哺乳類に投与することを含んでなる方法を提供する。

【００３７】本発明の別の態様では、哺乳類における凝固を阻害するための方法であって、
式Ｉの化合物の有効（凝固阻害）な用量をその処置を必要とする哺乳類に投与す
ることを含んでなる方法を提供する。

【００３８】本発明の方法が意図する、第Ｘａ因子阻害、凝固阻害、および血栓塞栓障害処
置は、医学処置および／または予防処置の両方を適宜含む。

【００３９】更なる態様では、本発明はヒトまたは動物における、第Ｘａ因子の阻害が必要
な状態の処置に関する。本発明の化合物は、血液および組織における血栓症およ
び凝固性昂進の処置または予防において、ヒトを含む哺乳類に有用であると期待
される。該化合物が潜在的有用性を有する障害は、血液および組織における血栓
症および凝固性昂進の処置または予防におけるものである。処置および／または
予防において該化合物が潜在的有用性を有する障害には、静脈血栓症、肺動脈塞
栓症、動脈血栓症、例えば心筋虚血、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓症による発
作および末梢動脈血栓が含まれる。さらに、本化合物は、冠動脈疾患、大脳動脈
疾患および末梢動脈疾患などのアテローム硬化性障害（疾患）の処置または予防
において期待される有用性を有する。さらに、本化合物は、心筋梗塞において血
栓溶解剤とともに有用であると期待される。さらに、本化合物は、血栓溶解、経
皮経管的血管形成術（ＰＴＣＡ）および冠動脈バイパス手術後の再閉塞の予防に
おいて期待される有用性を有する。さらに、本化合物は、マイクロサージェリー
後の再血栓の予防において期待される有用性を有する。さらに、本化合物は、関
節置換術および心臓弁を含む人工臓器にかかわる抗凝固処置において有用である
と期待される。さらに、本化合物は、血液透析および播種性血管内凝固における
抗凝固処置において期待される有用性を有する。更なる期待される有用性は、患
者の生体内で使用するカテーテルや機械装置のリンスにおける有用性、および血
液、血漿および他の血液製品を試験管内で保存するための抗凝固剤としての有用
性である。さらに、本化合物は、血液凝固が二次的な病状の本質的な要因過程ま
たは根源である他の疾患、例えば転移を含む癌、関節炎を含む炎症性疾患および
糖尿病において期待される有用性を有する。本工業子化合物は、経口的にまたは
非経口的に、例えば静脈内注入（ｉｖ）、静脈内注射（ｉｍ）または皮下（ｓｃ
）によって投与することができる。

【００４０】治療および／または予防効果を得るために本発明にしたがって投与される化合
物の具体的な用量は、勿論、例えば、投与する化合物、投与の割合、投与の経路
、および処置する状態を含むその症例を取り巻く特定の状況によって決定される
。

【００４１】上記の有用性のそれぞれについて典型的な用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約
１０００ｍｇ／ｋｇの間である。投与レジメは、例えば予防的使用については一
日一回を投与することができる、または複数回例えば一日３乃至５回が適当であ
る。臨床的管理状況では、本発明の化合物を約０.０１ｍｇ／ｋｇ／ｈ〜約２０
ｍｇ／ｋｇ／ｈ、好ましくは約０.１ｍｇ／ｋｇ／ｈ〜約５ｍｇ／ｋｇ／ｈの速
度でｉｖ注入することにより投与する。

【００４２】本発明の方法はさらに血餅溶解剤、例えば組織プラスミノーゲン活性化因子（
ｔ−ＰＡ）、修飾ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼと共に、行
うことができる。部分的または全体的に、血餅形成が起こり、動脈または静脈が
ブロックされた場合、血餅溶解剤を通常使用する本発明の化合物は溶解剤と共に
、使用する前、またはその使用後に投与することができ、好ましくはさらにアス
ピリンと共に投与して血餅形成が再び起こるのを防ぐ。

【００４３】本発明の方法はさらに、血小板凝集を阻害する、血小板糖タンパク質受容体（
ＩＩｂ／ＩＩＩａ）アンタゴニストと共に行うことができる。本発明の化合物は
、ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストを使用する前、使用と同時に、または使用す
る後に投与して血餅形成が起きるまたは再び起きるのを防ぐことができる。

【００４４】本発明の方法はさらに、アスピリンと共に使用することができる。本発明の化
合物は、アスピリンを使用する前、使用と同時に、または使用する後に投与して
血餅形成が起きるまたは再び起きるのを防ぐことができる。上に記載したように
、好ましくは本発明の化合物を血餅溶解剤およびアスピリンと共に投与する。

【００４５】本発明はさらに、上に記載の治療方法において使用するための医薬組成物を提
供する。本発明の医薬組成物は、有効な第Ｘａ因子阻害量の式Ｉで示される化合
物を、製薬的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤と共に含有する。

【００４６】そのような製剤に含まれる活性成分は、製剤の重量の０．１％〜９９．９％を
占める。「製薬的に許容し得る」は、担体、希釈剤または賦形剤がその製剤の他
の成分と適合し、その製剤の服用者に対し有害であってはならないことを意味す
る。

【００４７】経口投与のために、抗血栓化合物を、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、などの賦形剤
を含んでいてもよい、ゼラチンカプセルまたは錠剤に製剤化することができる。
非経口投与のために、抗血栓剤を製薬的に許容し得る希釈剤例えば、生理食塩水
（０．９％）、５％デキストロース、リンゲル液など中で製剤化することができ
る。

【００４８】本発明の化合物は、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの用量を含有する一回投与
量製剤に製剤化することができる。好ましくは、本化合物は、製薬的に許容し得
る塩の形態、例えば硫酸塩、酢酸塩またはリン酸塩である。

【００４９】１回投与製剤の例は、１０ｍLの滅菌ガラス製アンプル中に本発明の化合物５
ｍgを製薬的に許容し得る塩として含む。１回投与製剤の別の例には、滅菌アン
プルに入れた２０ｍLの等張食塩水中に本発明の化合物約１０ｍgを製薬的に許容
し得る塩として含む。

【００５０】本化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻内を含む、
様々な経路で投与することができる。本発明の化合物は、投与する前に好ましく
製剤化する。

【００５１】この医薬組成物は、よく知られおよび容易に入手し得る成分を用いて既知なる
方法によって製造される。本発明の組成物は、当業者によく知られた方法を用い
て患者に投与した後に、活性成分をすばやく、持続的に、または徐々に放出して
いくように製剤することが出来る。本発明の組成物の製造において、活性成分は
、通常担体と混合するか、または担体で稀釈するかカプセル、サシエ、紙若しく
は他の入れ物の形にすることが出来る担体内に封入する。担体が稀釈剤の役を果
す場合、それは活性成分に対してビヒクル、賦形剤または媒体としても働く固体
、半固体または液状物質であり得る。かくの如く、これらの組成物は、錠剤、丸
薬、粉末、薬用ドロップ、サシエ、カシエ剤、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶
液、シロップ、エアゾール（固体としてまたは液状媒体中で）、軟質および硬質
ゼラチンカプセル、座薬、滅菌した注射液、滅菌して包装された粉末並びにその
他の形体にすることが出来る。

【００５２】次の製剤例は説明的なものにすぎないものであって、いずれにしても本発明の
範囲を限定するものではない。「活性成分」はもちろん、化学式Ｉに従う化合物
または医薬的に受容し得るそれらの塩または溶媒和物を意味する。

【００５３】製剤例１：硬質ゼラチンカプセルを次の成分を用いて製造する：量（ｍｇ／カプセル）活性成分２５０乾燥澱粉２００ステアリン酸マグネシウム１０合計４６０ｍｇ

【００５４】製剤例２：錠剤を下の成分を用いて製造する：量（ｍｇ／錠剤）活性成分２５０微晶性セルロース４００ヒュームド二酸化シリコン１０ステアリン酸５合計６６５ｍｇ成分を混合および圧縮して、各６６５ｍｇ重量の錠剤に成形する。

【００５５】製剤例３：次の組成を含むエアゾール溶液を製造する：重量活性成分０．２５エタノール２９．７５プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）７０．００合計１００．００活性成分をエタノールと混合し、およびその混合物を少量のプロペラント２２
に加え、−３０℃に冷却して、充填装置に移し換える。次に必要量をステンレス
スチールのコンテナーに入れて、残りのプロペラントで稀釈する。その後バルブ
ユニットをコンテナーに取りつける。

【００５６】製剤例４：各々が６０ｍｇの活性成分を含む錠剤を次の如く製造する：活性成分６０ｍｇ澱粉４５ｍｇ微晶性セルロース３５ｍｇポリビニルピロリドン（１０％水溶液として）４ｍｇナトリウムカルボキシメチル澱粉４．５ｍｇステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇタルク１ｍｇ合計１５０ｍｇ活性成分，澱粉およびセルロースを４５番メッシュのｕ．ｓ．ふるいに通し、
十分混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を、得られた粉末と混合し、
およびその後その混合物を１４番メッシュのｕ．ｓ．ふるいに通す。そのように
して得た顆粒を５０℃で乾燥して、１８番メッシュのｕ．ｓ．ふるいに通す。ナ
トリウムカルボキシメチル澱粉，ステアリン酸マグネシウムおよびタルクは、予
め６０番メッシュのｕ．ｓ．ふるいに通した後、顆粒に加え、混合した後に錠剤
機の上でプレスをして、各１５ｍｇ重量の錠剤を得る。

【００５７】製剤例５：各８０ｍｇの活性成分を有するカプセルを以下のように製造する：活性成分８０ｍｇ澱粉５９ｍｇ微結晶性セルロース５９ｍｇステアリン酸マグネシウム２ｍｇ合計２００ｍｇ活性成分，セルロース，澱粉およびステアリン酸マグネシウムを混合し、４５
番メッシュのｕ．ｓ．ふるいに通して、２００ｍｇの重さの硬質カプセルにつめ
る。

【００５８】製剤例６：各２２５ｍｇの活性成分を含む坐薬を次のように製造する：活性成分２２５ｍｇ飽和脂肪酸グリセリド２，０００ｍｇ合計２，２２５ｍｇ活性成分を６０番メッシュのｕ．ｓ．ふるいに通して、必要最小限の熱を用い
て予め溶融した飽和脂肪酸グリセライド中に懸濁させる。その後混合物を公称２
ｇ容量の坐薬鋳型に流し込み冷却する。

【００５９】製剤例７：５ｍL用量につき各々５０ｍｇの活性成分を含む懸濁液を次のように
製造する：活性成分５０ｍｇナトリウムカルボキシメチルセルロース５０ｍｇシロップ１．２５ｍL 安息香酸溶液０．１０ｍL 香料ｑ．ｖ．色素ｑ．ｖ．合計に対しての純水５ｍL 活性成分を４５番メッシュのｕ．ｓ．ふるいに通
してナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合し滑めらかな
ペーストをつくる。安息香酸溶液，香料および色素を攪拌しながら少量の水で稀
釈添加する。その後に十分な水を加え必要量を製造する。

【００６０】製剤例８：次のように静脈注射製剤を製造することが出来る：活性成分１００ｍｇ等張性生理食塩水１，０００ｍL 上の成分溶液は、一般的には１分間当り１ｍLの速度で患者に対して静脈投与
する。

【００６１】効果的なおよび経口的に活性な第Ｘａ因子阻害物質である本発明の化合物の能
力を、１またはそれ以上の、以下のアッセイまたは当業者に知られた他の標準的
なアッセイで評価する。

【００６２】ヒトの血液凝固系またはフィブリン溶解系のセリンプロテアーゼ阻害、ならび
にトリプシンの阻害の化合物による阻害は、特定の酵素について、その酵素が特
定の発色性基質を加水分解するようなアッセイにおいて阻害物質の結合親和性を
測定することによって、例えばSmith, G.F.; Gifford-Moore, D.; Craft, T.J.;
Chirgadze, N.; Ruterbories, K.J.; Lindstrom, T.D.; Satterwhite, J.H. Ef
egatran: A New Cardiovascular Anticoagulant. New Anticoagulants for the
Cardiovascular Patient; Pifarre, R., Ed.; Hanley & Belfus, Inc.: Philad
elphia, 1997; pp. 265-300に記載されているように試験管内で実証される。こ
の阻害物質結合親和性は、見かけの会合定数Ｋａｓｓとして測定される。Ｋａｓ
ｓは、酵素と式Ｉの試験阻害物質との間の反応に関する仮定の平衡定数である。

【数１】

【００６３】酵素阻害の動力学を９６ウェルのポリスチレンプレートで行い、反応速度を、
Molecular Devices社(San Francisco, CA)のThermomaxプレートリーダーを用い
、４０５ｎｍで測定した適当なｐ−ニトロアニリン基質の加水分解速度から計算
するのが便利である。試験する酵素はすべて同じプロトコルで行う：緩衝液(0.0
3 M Tris, 0.15 M NaCl pH 7)を各ウェルに５０μL、次いで阻害物質溶液（100
％メタノール中、または50％ｖ：ｖ水性メタノール中）を２５μＬおよび酵素溶
液を２５μＬ；２分以内に１５０μＬの発色性基質（０．２５ｍｇ，ｍｍｏｌ）
を加え、酵素反応を開始する。発色基質の加水分解反応の速度は、試験酵素と比
例関係になり、遊離の酵素を反応混合物中で定量することができる。データをSo
ftmaxプログラムによって速度として直接解析し、強束縛（tight-binding）Ｋａ
ｓｓ測定値について［遊離酵素］計算値を求める。みかけのＫａｓｓ測定値に対
し、ヒト第Ｘａ因子１．３４ｎＭは、０．１８ｍＭのBzIle-Glu-Gly-Arg-pNAを
加水分解するのに用いられ; ５．９ｎＭヒトトロンビンまたは１．４ｎＭウシト
リプシンは、０．２ｍＭBzPhe-Val-Arg-pNAを加水分解するのに用いられ；３．
４ｎＭヒト血漿プラスミンは０．５ｍＭ HD-Val-Leu-Lys-pNAで用いられ；１．
２ｎＭヒトnt-PAは０．８１ｍＭHD-Ile-Pro-Arg-pNAで用いられ;そして０．３７
ｎＭウロキナーゼは０．３０ｍＭピロ-gfsGlu-Gly-Arg-pNAで用いられる。

【００６４】Ｋａｓｓは試験化合物の濃度範囲に対して計算されるものであり、その平均値
はＬ／モルの単位で報告される。一般的には、本発明の式Ｉの第Ｘａ因子阻害化
合物は、本明細書において例示するように、０．１〜０．５×１０⁶Ｌ／モルま
たはそれ以上のＫａｓｓを示す。

【００６５】第Ｘａ因子阻害物質は、好ましくは、ウロキナーゼ，組織プラスミノーゲン活
性化因子（ｔ−ＰＡ）およびストレプトキナーゼによって誘起されるフィブリン
溶解現象に危害を加えてはならい。ことことは、ストレプトキナーゼ，ｔ−ＰＡ
またはウロキナーゼ血栓溶解治療の補助としてのそのような薬剤の治療的使用に
とって、並びに体内由来のフィブリン溶解現象をなくす（ｔ−ＰＡおよびウロキ
ナーゼに関して）抗血栓剤としてのそのような薬剤の使用にとって重要なものと
なる。フィブリン溶解性のプロテアーゼのアミダーゼ活性を妨げないことに加え
て、そのようなフィブリン溶解システムに危害を加えないことは、ヒトの血漿凝
血およびそれぞれのフィブリン溶解性プラスミノーゲン活性化因子によるそれら
の溶解を用いて研究することが出来る。

【００６６】材料イヌの血漿は、意識のある異種交配をした猟犬（両性ともにButler Farms, Cl
yde, New York, U.S.A.）の静脈穿刺から３．８パーセントのクエン酸塩中への
注入によって得る。フィブリノーゲンはイヌの新鮮な血漿から調製し、ヒトのフ
ィブリノゲンは先の方法および詳述に従って、画分Ｉ−２におけるイン・デート
（Ｉｎ−ｄａｔｅ）のＡＣＤヒト血液から製造する。Smith, Biochem. J., 185,
1-11 (1980; and Smith, et al., Biochemistry, 11, 2958-2967, (1972)。ヒ
トのフィブリノゲン（９８パーセント純度／プラスミンを含まない）はAmerican
Diagnostica,Greenwich，コネチカット州からのものである。フィブリノゲンＩ
−２調製物の同位元素による標識はすでに報告されたように行う。Smith, et al
., Biochemistry, 11, 2958-2967, (1972)。ウロキナーゼは、Leo Pharmaceutic
als, Denmark, as 2200 Ploug units/vialで購入する。ストレプトキナーゼはHo
echst-Roussel Pharmaceuticals, Somerville, New Jerseyから購入する。

【００６７】方法−ｔ−ＰＡによるヒトの血漿凝固溶解に対する影響ヒトの血漿血餅は、０．０２２９ｕＣｉ１２５−ヨウ素で標識したフィブリ
ノゲンを含む１００μｌのヒトの血漿に対して、５０μｌのトロンビン（７３Ｎ
ＩＨ単位／ｍL）を加えることによってマイクロ試験管中で生成させる。凝血の
溶解は、５０μｌのウロキナーゼまたはストレプトキナーゼ（５０，１００若し
くは１０００単位／ｍL）で凝血を覆って、室温で２０時間インキュベートする
ことによって調べる。インキュベーション後、その試験管をBeckman Microfuge
の中で遠心分離にかける。ガンマーカウントを行うために２５μ１の上清を、１
．０ｍL容量の０．０３Ｍトリス／０．１５ＭＮａＣｌ緩衝剤中に加える。１０
０パーセント溶解のコントロールのカウントはトロンビンを省くことによって得
られる。第Ｘａ因子阻害物質は、その化合物を、１，５，および１０μｇ／ｍL
の濃度で覆った溶液中に含ませることにより、フィブリン溶解現象の妨害可能性
を評価する。ＩＣ50値の粗い概算は、データーが存在する点からフィブリン溶解
剤のその特別な濃度に対して５０パーセントの溶解を表わす値まで直線的に外挿
することで評価する。

【００６８】抗凝固活性材料イヌの血漿およびラットの血漿は、意識のある異種交配した猟犬（両性ともに、
Butler Farms, Clyde, New York, U.S.A.）からまたは麻酔をかけた雄のSprague
−Dawleyラット(Harlan Sprague-Dawley, Inc., Indianapolis, Indiana, U.S.A
.)から３．８パーセントのクエン酸塩中へ静脈穿刺によって得る。フィブリノゲ
ンは、先の方法および詳述に従って画分Ｉ−２としてイン・デートＡＣＤ人血か
ら製造する。Smith, Biochem. J., 185, 1-11 (1980); and Smith, et al., Bio
chemistry, 11, 2958-2967 (1972)。ヒトのフィブリノゲンはまた、純度９８％
／プラスミンを含まないものとしてAmerican Diagnostica, Greenwich, Connect
icutから購入する。凝固剤ＡＣＴＩＮ，トロンボプラスチンおよびヒトの血漿は
、Baxter Healthcare Corp., Dade Division, Miami, Floridaから購入する。Pa
rke-Davis (Detroit, Michigan)からのウシのトロンビンを血漿の凝固検定のた
めに用いる。

【００６９】方法抗凝固の測定凝固検定の方法はすでに記述された通りである。Smith, et al., Thrombosis
Research, 50, 163-174 (1988)。CoAScreener凝集装置（American LABor,Inc.）
をすべての凝集検定の測定に用いる。プロトロンビン時間（ＰＴ）は、０．０５
ｍLの生理的食塩水および０．０５ｍLのトロンボプラスチン−Ｃ試薬または組換
えヒト組織因子試薬（Innovin）を０．０５ｍLの試験血漿に加えて測定する。活
性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）は、０．０５ｍLの試験血漿を０
．０５ｍLのアクチン試薬と共に１２０秒間インキュベートし、続いて０．０５
ｍLのＣａＣl_２（０．０２Ｍ）を加えて測定する。プロトロンビン時間（ＰＴ）
は、０．０５ｍLの生理的食塩水および０．０５ｍLのトロンボプラスチン−Ｃ試
薬を０．０５ｍLの試験血漿に添加することにより測定する。ＴＴ，ＡＰＴＴお
よびＰＴ検定に対する延長効果を測定するために、化学式Ｉの化合物を、広範囲
の濃度にわたって人または動物の血漿に加える。直線外挿を行って、各検定に対
する凝血時間を倍にするに必要な濃度を評価する。

【００７０】動物雄のSprague Dawleyラット（350-425 gm, Harlan Sprague Dawley Inc., Indi
anapolis, IN）にキシラジン（２０ｍｇ／ｋｇ，Ｓ．Ｃ．）およびケタミン（１２０ｍｇ／ｋｇ，Ｓ．Ｃ．）で麻酔をし暖めたぬれ毛
布（３７℃）の上に保つ。注入をするために頚静脈にカニューレを挿入する。

【００７１】動脈−静脈のシヤントモデル左頚静脈および右頚動脈に２０ｃｍ長のポリエチレンＰＥ６０の管をもったカ
ニューレを挿入する。内腔に綿糸（５ｃｍ）を備えた中心断面が６ｃｍのより大
きい管（ＰＥ１９０）を、動脈−静脈の短絡回路を完全につくるために、より長
い部分の間にぴったりと合わす。注意深く糸を取り除き重さを秤る前に、血液を
１５分間シャント中に循環させる。濡れた糸の重量を糸と血柱の合計重量から差
し引く（J.R. Smith, Br J Pharmacol, 77:29, 1982参照）。

【００７２】動脈傷害のＦｅＣl_３モデル頚動脈を正中線の腹側の頚部の切開によって分離する。熱電対を各動脈の下に
設置して、脈管温度を連続的にストリップチャート記録計の上に記録する。縦方
向にカットした管のカフ（０．０５８ＩＤ×０．０７７ＯＤ×４ｍｍ，Baxter M
ed．グレードはシリコン）を熱伝対の上の各頚動脈のまわりに直接に置く。Ｆｅ
Ｃl_３の６水化物を水に溶解してその濃度（２０％）をＦｅＣl_３のみの実重量に
よって表わす。動脈を傷つけ血栓病を惹き起すべく、熱伝対のプローブの上にあ
る動脈を浸すために２．８５μｌをカフスの中へピペットで移す。動脈閉塞は急
速な温度低下によって示される。閉塞までの時間は、分で報告され、ＦｅＣl_３
の使用と脈管温度の急速な低下との間の経過時間を表わす（K.D. Kurz, Thromb.
Res., 60:269, 1990参照）。

【００７３】凝固パラメーター血漿トロンビン時間（ＴＴ）および活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰ
ＴＴ）は、フィブロメーターで測定する。血液を頚部のカテーテルより試験採取
して、クエン酸ナトリウム（３．８パーセント，血液９部に対し１部）を含むシ
リンジの中に集める。ＴＴを測定するために、ラットの血漿（０．１ｍL）を生
理的食塩水（０．１ｍL）およびウシトロンビン（０．１ｍL，３０Ｕ／ｍLトリ
ス緩衝剤中；Parke Davis）と３７℃で混合する。ＡＰＴＴを測定するために、
血漿（０．１ｍL）およびＡＰＴＴ溶液（０．１ｍL，Organo Teknika）を５分間
（３７℃）で培養して、ＣａＣl_２（０．１ｍL，０．０２５Ｍ）を出発凝固物に
加える。検査は二回り行い平均する。

【００７４】バイオアベイラビリティーの指標バイオアベイラビリティー試験は以下のようにして行うことができる。化合物
を水溶液として、雄性のＦｉｓｈｅｒラットに５ｍｇ／ｋｇを尾静脈注射により
静脈内投与（ｉｖ）および２０ｍｇ／ｋｇを断食したラットに強制飼養により経
口投与（ｐｏ）する。一連の血液試料を静脈投与後５，３０，１２０および２４
０分および経口投与後１，２，４，および６分後に採取する。血漿を、各試料調
製物についてC8 Bond Elute (Varion)カートリッジを用い、各化合物について最
適化したメタノール／３０ｎＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ４）グラジェントを用い
るＨＰＬＣ法を用いて薬物濃度について解析する。％経口バイオアベイラビリテ
ィーを次式：

【数２】によって計算する。ＡＵＣは、経口投与（ＡＵＣｐｏ）および静脈内投与（ＡＵＣｉｖ）の実験の経
過時間に対する化合物の血漿レベルから計算された曲線の下の面積である。

【００７５】化合物化合物の溶液は、日々新に生理的食塩水中で調製し、ボーラスとして注射（in
ject）するか、注入（infuse）し、実験的摂動の１５分前に開始し、その期間続
ける。その摂動は、動静脈シャントモデル中で１５分間であり、動脈傷害のＦｅ
Ｃl_３モデル中および自発的な血栓崩壊モデル中で６０分間である。ボーラス注
射容量はｉ．ｖ．に対し１ｍL／ｋｇであり、ｐ．ｏ．に対して５ｍL／ｋｇであ
り、抽入（infnsion）容量は３ｍL／ｈｒである。

【００７６】統計結果は平均＋／−ＳＥＭとして表示する。統計的に有意の差異の検出には、一
方向の分散分析を用い、それからどちらの平均値が異っているかを決定するため
にDunnetの検定を用いる。等しい平均の帰無仮説の棄却に対する有意な水準はｐ
＜０．０５である。

【００７７】動物雄の犬（ビーグル犬；１８ケ月−２歳；１２−１３ｋｇ、Marshall Farms, No
rth Rose, New York 14516）を一晩絶食させて、投与後２４０分にPurina保証の
Prescription Diet（Purina Mills, St. Louis, Missouri）を与える。水は随意
に利用出来る。室温は６６−７４°Ｆに保たれ；相対湿度は４５−５０パーセン
トに保ち０６００−１８００時間照明する。

【００７８】薬物動態学的モデル試験化合物を投与直前に、滅菌した０．９パーセントの生理的食塩水中に溶解
し、５ｍｇ／ｍLに調製し製剤する。経口強制飼養により、２ｍｇ／ｋｇの試験
化合物の単一用量を犬に与える。血液試料（４．５ｍL）を頭部の静脈より投与
後０．２５，０．５，０．７５，１，２，３，４および６時聞で採取する。試料
をクエン酸化Vacutainer管に集めて、遠心分離によって血漿にするまで氷の上に
保つ。血漿試料をＨＰＬＣ−ＭＳによって分析する。試験化合物の血漿濃度を記
録して薬物動態パラメーター：除去速度常数，Ｋｅ；総クリアランス，Ｃｌｔ；
分配の容量，ＶＤ；最高血漿試験化合物濃度の時間，Ｔｍａｘ；Ｔｍａｘの試験
化合物の最高濃度，Ｃｍａｘ；血漿ハーフライフ，ｔ0.5；および曲線の下の領
域，Ａ．Ｕ．Ｃ．；吸収された試験化合物の割合Ｆの算出に用いる。

【００７９】冠動脈血栓症の犬のモデル犬の外科的準備および器具は、Jackson, et al., Circulation, 82, 930-940
(1990)に記述されているようなものである。異種交配した犬（生後６−７ケ月、
両性とも、Butler Farms, Clyde, New York, U.S.A.）をナトリウムペントバル
ビタール（３０ｍｇ／ｋｇ静脈注射での、ｉ．ｖ．）で麻酔をかけ、管を挿入し
て、部屋の空気を送り込むようにする。１回呼吸量並びに呼吸速度は、血液のＰＯ_２，ＰＣＯ_２およびｐＨが正常なる範
囲内にあるよう調整する。皮下用の針状電極を、リードIIＥＣＧを記録するため
に挿入する。

【００８０】左頚静脈および共幹の頚動脈を左の中間より外側の首を切開して分離する。動
脈の血圧（ＡＢＰ）を頚動脈に挿入した予め校正を行ったMillar変換器（モデル
（MPC-500, Millar Instruments, Houston, TX, U.S.A.）で連続的に測定する。
頚静脈に実験中血液の試料採取をするためにカヌーレを挿入する。加えるに、両
後足の大腿部静脈に試験化合物を投与するためにカヌーレを挿入する。

【００８１】第５肋間の空間を開胸して、心臓を心臓周囲のクレードルに吊る。左のわん曲
した冠状動脈（ＬＣＸ）の１から２ｃｍのセグメントを第１主部心室ブランチの
近位で分離する。３−４ｍｍの長さの２ｂ−ゲージの針を先端につけたワイヤー
の陰極（テフロン（登録商標）皮膜つき、３０ゲージの銀メッキの銅線）をＬＣＸ中に挿入して、動脈の脈管内膜表面に接触して置く（実験の終了時に確認した）。皮下（Ｓ．Ｃ．）部位に陽極を置いて刺激回路を完成させる。調整が可能なプラスチックの遮閉器を電極部分の上のＬＣＸのまわりに置く。予め校正した電磁的な流動探針（Carolina Medical Electronics, King, NC, U.S.A.）を、冠状動脈の血液流（ＣＢＦ）を測定するために、陰極に近いＬＣＸのまわりに置く。ＬＣＸの１０秒の機械的な閉塞の後に観察される充血の血流応答を４０−５０パーセント抑制するように遮閉器を調整する。データー取得システム（モデルＭ３０００、Modular Instruments, Malvern, PA. U.S.A.）によってすべての血行力学およびＥＣＧ測定を記録し並びに解析する。

【００８２】血栓の形成および化合物の投与レジメＬＣＸの内膜の電気分解傷害が陰極に対して１００μＡ直流を流すことによっ
て生じる。電流を６０分間流した後、管が閉じようと閉じなかろうと電流を遮断
する。ＬＣＸが全面的に閉じるまでは（ゼロＣＢＦおよびＳ−＋セグメントの増
加として測定される）血栓の形成が自然に進行する。化合物の投与は、閉塞する
血栓が１時間経過した後に始める。０．５および１ｍｇ／ｋｇ／時間の投与で本
発明の化合物を２時注入することを血栓崩壊剤（例えば組織プラスミノゲン活性
体，ストレプトキナーゼ，ＡＰＳＡＣ）の注入と同時に始める。再潅注は試験化
合物の投与３時間後に行なう。血栓崩壊が成功した後冠状動脈の再閉塞はゼロＣ
ＢＦと定義され、３０分以上続くものとする。

【００８３】血液学およびテンプレート出血時間の決定全血液細胞数，ヘモグロビンおよびヘマトクリット値は、クエン酸を加えた血
液４０μｌの試料（１部のクエン酸：９部の血液）についてhematologyanalyzer
（Cell-Dyn 900, Sequoia-Turner. Mount View, CA, U.S.A.）で測定する。ジ
ンジバルテンプレート出血時間は、SimplateII出血時間装置（Organon Teknika
Durham, N.C., U.S.A.）で測定するその装置は犬の上または下の左あごの歯肉に
２つの水平の切り口をつくるために用いる。夫々の切り口は３ｍｍ巾×２ｍｍ深
さである。切り口が作られて、ストップウォッチによりどのくらい長く出血が起
きるかを測る。切り口からにじみ出る血液を吸い取るために綿棒を用いる。テン
プレート出血時間は切り込みから止血までの時間である。出血時間は、試験化合
物の投与の直前（０分）、抽入して６０分、試験化合物の投与終時および実験の
終了時に測定する。

【００８４】すべてのデーターは有意水準を定めるために、一方向の分散分析（ＡＮＯＶＡ
）その後のStudent−Neuman−KuelsのPosthocのｔ検定によって解析する。実験
中のタイムポイント間の有意差を決めるためには、繰り返し測定ＡＮＯＶＡを用
いる。値は、少くともｐ＜０．０５の水準の統計的な差として決定する。全ての
データーは平均±ＳＥＭである。すべての研究はAmerican Physiclogical Scoci
etyの指導原理に従って行なう。方法についてのより詳細はJackson, et al., J.
Cardiovasc. Pharmacol., (1993), 21, 587-599に記述されている。

【００８５】以下の例は、本発明をさらに記述するために与えるものであり、本発明を限定
するものとして解釈されるべきものではない。

【００８６】実施例で用いる略語、記号および用語は以下の意味を有する。Ａｃ＝アセチルＡｎａｌ＝元素分析ａｑ＝水性Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニルＣａｌｃｄ＝計算されたＤＭＦ＝ジメチルホルムアミドＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシドＦＴＩＲ＝フーリエ変換ＩＲＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィーＩＲ＝赤外スペクトルＭＳ−ＦＤまたはＭＳ（ＦＤ）＝フィールドデソープション質量分析ＭＳ−ＩＳ（またはＩＳ−ＭＳ）＝イオンスプレー質量分析ＮＭＲ＝核磁気共鳴ＲＰＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィーＲＴ（またはＲ_ｔ）＝反応時間ｓａｔｄ＝飽和したＳＣＸ＝強陽イオン交換（樹脂）ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン

【００８７】特記しない限り、ｐＨの調整および仕上げは酸または塩基の水溶液で行った。
^１Ｈ−ＮＭＲは記述した化合物に対して満足なＮＭＲスペクトルを得たことを示
している。ＩＲ（またはＦＴＩＲ）は記述した化合物に対して満足な赤外スペク
トルを得たことを示している。

【００８８】分析ＨＰＬＣ法は、１ｍL／分の流速で、４０分間かけて９０／１０〜５０／
５０（水中の０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル中のＴＦＡ０．１％ＴＦＡ）の直
線的グラジェントで行った。

【００８９】実施例１〜１３は、それぞれの実施例ごとにＲが明記される、以下の一般式に
関するものである。

【化１３】

【００９０】実施例１１−（ピペリジン−４−イル−カルボニル）−４−（６−クロロナフタレン−２
−イルスルホニル）ピペラジントリフルオロ酢酸（Ｒ＝Ｈ）Ａ．６−クロロ−２−ナフタレンスルホン酸６−アミノ−２−ナフタレンスルホン酸（８８.０ｇ，０.４ mol）を５ＮＨ
Ｃl（２００ｍL）および水（１５０ｍL）中に懸濁し、３℃に冷却した。水（５
０ｍL）中の亜硝酸ナトリウム（２７.０ｇ，０.４ mol）の溶液を２時間かけて
滴加した。さらに１時間したのち、混合物を数回に分けて、５ＮＨＣl（２００
ｍL）中の塩化銅（Ｉ）（３９.６ｇ，６０.６mmol）の撹拌した懸濁液に注いだ
。添加中は泡がかなり発生した。一晩室温にて静置したのち、混合物をロータリ
ーエバポレーターで濃縮して褐色の固形物を得、次いでこれを１００℃で真空オ
ーブン中で一晩乾燥して、酸（１１１.９ｇ）を得た。

【００９１】Ｂ．６−クロロ−２−ナフタレンスルホニルクロリド DMF（４０ｍL）中のナフタレンスルホン酸（１２ｇ）の撹拌した０℃の溶液に
、塩化チオニル（９ｍL）を滴加した。３時間後、混合物を氷に注いだのち、塩
化メチレンで２回抽出した。集めた有機抽出物を水とブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥したのち、シリカに吸着させ、シリカのパッドでろ過し、５０％
酢酸エチル：５０％ヘキサンで溶出した。次いで、溶媒を真空留去して２.８ｇ
の油状物を得、これを静置して結晶化した。この生成物を（Biotaｇe）シリカカ
ラム上でクロマトグラフィーし、酢酸エチル：ヘキサン（１：９）で溶出して、
純粋な生成物１.６ｇを得た。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl_３）:δ（ｄｄ，１Ｈ，７.６４，Ｊ＝１，１２），（ｍ
，４Ｈ，７.９-８.２），（s，１Ｈ，８，６）；ＭＳ（ＦＤ）２５９.９Ｍ＋

【００９２】Ｃ．１−Ｂoc−４−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ピペラジン塩化メチレン（５ｍL）中の、Ｎ−Ｂoc−ピペラジン（４００ｍｇ，２.１mmol
）およびとトリエチルアミン（１ｍL，７mmol）の撹拌した溶液に、６−クロロ
−２−ナフタレンスルホニルクロリド（５００ｍｇ，１.９mmol）を加えた。２
時間後、この溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残留物を
、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）で溶出する（Biotaｇe）シリカカラムによる
クロマトグラフィーに付し、３００ｍg（３８％）を得た。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl_３）:δ（s，９Ｈ，１.４），（ｍ，４Ｈ，３.０７），
（ｍ，４Ｈ，３.５５），（ｄｄ，１Ｈ，７.５５，Ｊ＝１，１２），（ｄｄ，１
Ｈ，７.７５，Ｊ＝１，１２），（ｍ，４Ｈ，７.９），（s，１Ｈ，８.３）ＭＳ（ＦＤ）４１０.１Ｍ＋；ＩＲ（クロロホルム）カルボニル１６９１cm^−１元素分析計算値：Ｃ，５５.５４；Ｈ，５.６４；Ｎ，６.８２；Ｃl，８.６３；実測値：Ｃ，５５.７１；Ｈ，５.７６: Ｎ，６.８５；Ｃl，８.７６

【００９３】Ｄ．１−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ピペラジンジオキサン（５０ｍL）中の１−Ｂoc−４−（６−クロロナフタレン−２−イ
ルスルホニル）ピペラジン（２.８ｇ，６.８mmol）にジオキサン（５ｍL）中の
４ＭＨＣlを加えた。室温で一晩撹拌したのち、溶媒を真空留去し、残留物を水
に溶解した。水相を５ＮＮaＯＨで塩基性にし、酢酸エチルで２回抽出した。集
めた抽出物を水およびブラインで洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去
して固形物２.１ｇ（１００％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）:δ（ｍ，４Ｈ，２.７１），（ｍ，４Ｈ，２.８
６），（ｄｄ，１Ｈ，７.７，Ｊ＝１，１０），（ｄｄ，１Ｈ，７.８，Ｊ＝１，
１０），（ｄ，１Ｈ，８.１６，Ｊ＝１０），（Ｓ，１Ｈ，８.２２），（ｄ，１
Ｈ，８.２５，Ｊ＝１０），（s，１Ｈ，８.４８）；ＭＳ３１１.２（Ｍ＋１）元素分析計算値：Ｃ，５４.１０；Ｈ，４.８６；Ｎ，９.０１；Ｃl，１１.４１；実測値：Ｃ，５４.２０；Ｈ，４.８８；Ｎ，８.８５；Ｃl，１１.６６

【００９４】Ｅ．１−（１−Ｂoc−ピペリジン−４−イルカルボニル）−４−（６−クロロナ
フタレン−２−イルスルホニル）ピペラジンＴＨＦ（５０ｍL）中のＮ−Ｂoc−イソニペコチン酸（１.９９ｇ，８.７mmol
）に、ナトリウムエトキシド（０.５９２ｇ，８.７mmol）を加えた。０.５時間
後、溶媒を真空留去し、残留物をジクロロメタン（５０ｍL）中に懸濁した。こ
の混合物に、ＤＭＦを２、３滴加えた後、塩化オキサリル（１.３２ｇ，１０.４
mmol）を加えた。さらに１時間撹拌したのち、溶媒を真空留去し、粗製の酸クロ
リドをジクロロメタン（２５ｍL）に再懸濁した。この溶液に、ジクロロメタン
（２５ｍL）中の１−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ピペラジ
ン（１.８ｇ，５.８mmol）およびピリジン（５ｍL）を加えた。一晩撹拌したの
ち、溶媒を真空留去し、残留物を酢酸エチルと水の間に分配した。層を分離し、
有機相を１Ｍクエン酸で２回、ブラインで１回、飽和ＮaＨＣＯ_３水溶液で２回
およびブラインで再度２回洗浄したのち、ＭgＳＯ_４で乾燥し、ろ過して減圧濃
縮した。次いで、残留物を最小限の量のジクロロメタンに溶解し、ヘキサン中３
５％酢酸エチル〜ヘキサン中７５％酢酸エチルのステップグラジェントで溶出す
るシリカゲルでクロマトグラフィーに付した。生成物を含むフラクションを集め
、減圧下で濃縮して白色の泡状物２.１ｇ（６９％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲＩＳ−ＭＳ m/z ５２２.２（ＭＨ＋）元素分析（Ｃ_２５Ｈ_３２ＣlＮ３Ｏ_５Ｓ）計算値：Ｃ，５７.５２；Ｈ，６.１８；Ｎ，８.０５；実測値：Ｃ，５７.６５；Ｈ，６.１９；Ｎ，７.７６

【００９５】Ｆ．１−（ピペリジン−４−イルカルボニル）−４−（６−クロロナフタレン−
２−イルスルホニル）ピペラジントリフルオロ酢酸ジクロロメタン（２５ｍL）中の、１−（１−Ｂoc−ピペリジン−４−イルカ
ルボニル）−４−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ピペラジン（
２.２ｇ，４.２mmol）の撹拌した溶液に、アニソール（２ｍL）次いでＴＦＡ（
２５ｍL）を加えた。９０分後、溶媒を真空留去し、残留物を２，３ｍLのジクロ
ロメタンに溶解し、ジエチルエーテル（２００ｍL）で溶解した。２児間撹拌し
たのち、この懸濁液を音波処理し、ろ過したのち、固形物をジエチルエーテルで
洗浄し、減圧乾燥して白色の固形物２.２５ｇ（９９％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲＩＳ−ＭＳ m/z ４２２.２（ＭＨ＋）元素分析（Ｃ_２０Ｈ_２４ＣlＮ_３Ｏ_３Ｓ・１.１ＴＦＡ）計算値：Ｃ，４８.７１；Ｈ，４.６２；Ｎ，７.６８；Ｆ，１１.４５；実測値：Ｃ，４８.３２；Ｈ，４.６５；Ｎ，７.５６；Ｆ，１１.３６

【００９６】以下の実施例２〜１３の化合物の製造については、以下の手順のうちの１つを用
いた手順Ａ：１−（ピペリジン−４−イルカルボニル）−４−（６−クロロナフタレン−２−
イルスルホニル）ピペラジントリフルオロ酢酸（５０ｍg，０.９３mmol）を１０
ｍL容の丸底フラスコに入れ、メタノール（１ｍL）に溶解した。アルデヒド（０
.１１２mmol）またはケトン（１ｍL）および氷酢酸（０.０５０ｍL）をこの溶液
に加えた。次いで、シアノホウ水素化ナトリウム（３０ｍg，０.５mmol）を加え
た。反応物を室温で完結するまで撹拌した。次いで、粗製の反応混合物を、予め
９５：５メタノール：ＡcＯＨ（ｍL）で１回洗浄した固相抽出（ＳＰＥ）カート
リッジ（強カチオン交換（ＳＣＸ）、１２ｃｃ、Varian Sample Preparation Pr
oducts，Harbor City，CAより入手したパッキング材２ｇ）に加えた。次いでこ
のカートリッジをメタノール（１０ｍL）で１回洗浄した。生成物をメタノール
（１０ｍL）中の１.０Ｍアンモニアで溶出した。得られた溶液を減圧濃縮してア
ルキル化された生成物を得た。さらに生成する必要がある場合には、生成物をジ
クロロメタン（３ｍL）に溶解し、シリカゲルカートリッジ（１２ cc， Varian
Sample Preparation Products，Harbor City，CAより入手したパッキング材２g
）に加えた。このカートリッジを予めジクロロメタン（１０ｍL）で洗浄した。
生成物をジクロロメタン〜９６：４ジクロロメタン：メタノールで溶出した。得
られた溶液を減圧濃縮し、アルキル化された生成物を収率２６〜１００％で得た
。

【００９７】手順Ｂ。１−（ピペリジン−４−イルカルボニル）−４−（６−クロロナフタレン−２−
イルスルホニル）ピペラジントリフルオロ酢酸（５０ｍg，０.０９３mmol）を１
０ｍL容の丸底フラスコに入れ、１,２−ジクロロエタン（１ｍL）中に懸濁した
。ベンズアルデヒド（ｍL）または４−ヘプタノン（ｍL）および氷酢酸（ｍL）
をこの溶液に加えた。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１００ｍ
ｇ，０.５mmol）を加えた。室温にて反応物を２４時間撹拌した。次いで、粗製
の反応混合物を、予め９５：５メタノール：ＡcＯＨ（１０ｍL）で１回洗浄した
固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジ（強カチオン交換（ＳＣＸ）、１２ｃｃ、Vari
an Sample Preparation Products，Harbor City，CAより入手したパッキング材
２ｇ）に加えた。次いでこのカートリッジをメタノール（１０ｍL）で１回洗浄
した。生成物をメタノール（１０ｍL）中の１.０Ｍアンモニアで溶出した。得ら
れた溶液を減圧濃縮してアルキル化された生成物を得た。生成物をジクロロメタ
ン（ｍL）に溶解し、シリカゲルカートリッジ（１２ｃｃ、Varian Sample Prepa
ration Products，Harbor City，CAより入手したパッキング材２ｇ）に加えた。
カートリッジをジクロロメタン（１０ｍL）で予め洗浄した。生成物をジクロロ
メタン〜９６：４ジクロロメタン：メタノールで溶出した。得られた溶液を減圧
濃縮し、アルキル化された生成物を収率１５〜６９％で得た。

【００９８】実施例２Ｒ＝シクロペンチル；手順Ａ；４６ｍｇ，９８％（９６％純度）；分析ＲＰＨＰＬＣ，ＲＴ＝２４.５５分；ＩＳ−ＭＳｍ／ｚ５０４.１（ＭＨ
＋）

【００９９】実施例３Ｒ＝シクロへキシル；手順Ａ；４６ｍｇ，９８％（９６％純度）；分析ＲＰＨＰＬＣ，ＲＴ＝２４.５５分；ＩＳ−ＭＳｍ／ｚ５０４.１（ＭＨ
＋）

【０１００】実施例４Ｒ＝ベンジル；手順Ｂ；３３ｍｇ，６９％（９６％純度）；分析ＲＰＨＰＬＣ，ＲＴ＝２５.８３分；ＩＳ−ＭＳ m/z ５１２.１（ＭＨ＋）

【０１０１】実施例５Ｒ＝シクロヘプチル；手順Ａ；４６ｍｇ，９６％（９７％純度）；分析ＲＰＨＰＬＣ，ＲＴ＝２６.７２分；ＩＳ−ＭＳｍ／ｚ５１８.２（ＭＨ
＋）

【０１０２】実施例６Ｒ＝（２−ピリジル）メチル；手順Ａ；２４ｍｇ，５０％（８８％純度）；分析ＲＰＨＰＬＣ，ＲＴ＝２１.０４分；ＩＳ−ＭＳｍ／ｚ５１３.２（ＭＨ
＋）

【０１０３】実施例７Ｒ＝（３−ピリジル）メチル；手順Ａ；１４ｍｇ，２９％（９１％純度）；分析ＲＰＨＰＬＣ，ＲＴ＝１８.４４分；ＩＳ−ＭＳｍ／ｚ５１３.１（ＭＨ
＋）

【０１０４】実施例８Ｒ＝（４−ピリジル）メチル；手順Ａ；２１ｍg，４４％（７９％純度）；分析ＲＰＨＰＬＣ，ＲＴ＝１７.４０分；ＩＳ−ＭＳｍ／ｚ５１３.１（ＭＨ
＋）

【０１０５】実施例９Ｒ＝４−テトラヒドロピラニル；手順Ａ；４９ｍｇ，１０４％（９３％純度）；分析ＲＰＨＰＬＣ，ＲＴ＝２０.１４分；ＩＳ−ＭＳｍ／ｚ５０６.１（ＭＨ＋）

【０１０６】実施例１０Ｒ＝４−チエニル；手順Ａ；４５ｍｇ，９２％（９６％純度）；分析ＲＰＨＰＬＣ，ＲＴ＝２３.０３分；ＩＳ−ＭＳｍ／ｚ５２２.１（ＭＨ＋
）

【０１０７】実施例１１Ｒ＝イソプロピル；手順Ａ；４３ｍｇ，１００％（９７％純度）；分析ＲＰＨＰＬＣ，ＲＴ＝２０.７６分；ＩＳ−ＭＳｍ／ｚ４６４.１（ＭＨ
＋）

【０１０８】実施例１２Ｒ＝３−ペンチル；手順Ａ；１２ｍｇ，２６％（９６％純度）；分析ＲＰＨＰＬＣ，ＲＴ＝２３.７０分；ＩＳ−ＭＳｍ／ｚ４９２.１（ＭＨ
＋I）

【０１０９】実施例１３Ｒ＝４−ヘプチル；手順Ｂ；７ｍｇ，１５％（９９％純度）；分析ＲＰＨＰＬＣ，ＲＴ＝２９.５１分；ＩＳ−ＭＳｍ／ｚ５２０.１（ＭＨ
＋）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 405/04 Ｃ０７Ｄ 405/04 409/04 409/04 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ジェフリー・アラン・カイルアメリカ合衆国46038インディアナ州フィッシャーズ、コリングズウッド・レイン 10434番 (72)発明者ジョン・ジョゼフ・マスターズアメリカ合衆国46038インディアナ州フィッシャーズ、フリント・ストーン・コート 12047番 (72)発明者マイケル・ロバート・ワイリーアメリカ合衆国46268インディアナ州インディアナポリス、ラングウッド・ドライブ 7725番Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC02 DD01 EE01 FF16 4C063 AA01 BB02 BB03 CC12 CC78 CC92 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC50 GA07 MA01 MA04 MA05 MA35 MA37 MA52 MA55 MA59 MA60 MA63 MA66 ZA54

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ【化１】［式中、Ｑ^１は、フェニルまたは２−ナフタレニルであり、１またはそれ以上のハロ、
トリフルオロメチル、メトキシまたはメチル置換基を有していてもよく；Ｌ^１は、直接の結合、メチレン、エチレンまたはエテン−１,２−ジイルであ
り；Ｑ^２は、Ｑ^２Ａ、Ｑ^２Ｂ、Ｑ^２Ｃであって、ここに、Ｑ^２Ａは、【化２】（それが結合しているＣＯも表す）［式中、ｍおよびｎはそれぞれ独立して０または１である］であり、Ｑ^２Ｂは、基Ｒを４位に有する１−ピペラジニルであり、Ｑ^２Ｃは、基Ｒを１位に有する３,４−ジデヒドロピペリジン−４−イルであり
；Ｒは、ｔ−ブチル、−ＣＨＲ^ｙＲ^ｚまたは−ＣＨＲ^ｗＲ^ｘ（Ｒ^ｗおよびＲ^ｘはそ
れぞれ独立して水素または（１−３Ｃ）ｎ−アルキルであるか、あるいは−ＣＨ
Ｒ^ｗＲ^ｘは２−インダニルまたは【化３】（それが結合している窒素も表す）［式中、Ｔは単結合またはメチレンであり、Ｕはメチレン、エチレン、オキシ、
−Ｓ（Ｏ）_ｑ−（式中、ｑは０、１または２である）またはイミノ（メチル置換
基を有していてもよい）であるか、あるいはＴはエタン−１，１−ジイルであり
、Ｕは単結合またはメチレンである］である）であり、Ｒ^ｙは、水素またはメチルであり、Ｒ^ｚは、イソプロピル、ｔ−ブチル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フェニル（
置換されていない、またはハロ、メチル、メトキシおよびヒドロキシから独立に
選択される１またはそれ以上の置換基を有する）、４−キノリニルまたはヘテロ
アリール（ヘテロアリールは、硫黄、酸素および窒素から選択される１〜４個の
ヘテロ原子を含む五員環の芳香環であるか、または１〜３個の窒素原子を含む６
員環の芳香環であって、該ヘテロアリールは炭素に結合しており、１またはそれ
以上のメチル置換基を炭素または窒素において有していてもよい）である］で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩。
【請求項２】Ｑ^１がフェニルまたは２−ナフタレニルであり、クロロ置換
基を有していてもよく；Ｌ^１は、直接の結合またはトランス−エテン−１,２−ジイルであり；Ｑ^２は、Ｑ^２Ａ、Ｑ^２ＢまたはＱ^２Ｃであって、ここに、Ｑ^２Ａは、基Ｒを１位に有する４−ピペリジニルであり；Ｑ^２Ｂは、基Ｒを４位に有する１−ピペラジニルであり；Ｑ^２Ｃは、基Ｒを１位に有する３,４−ジデヒドロピペリジン−４−イルであり
；Ｒは、−ＣＨＲ^ｙＲ^ｚまたは−ＣＨＲ^ｗＲ^ｘ（Ｒ^ｗおよびＲ^ｘはそれぞれ独立し
て水素または（１−３Ｃ）ｎ−アルキルであるか、あるいは−ＣＨＲ^ｗＲ^ｘは２
−インダニルまたは【化４】（それが結合している窒素も表す）［式中、Ｔは単結合またはメチレンであり、Ｕはメチレン、エチレン、オキシ、
−Ｓ（Ｏ）_ｑ−（式中、ｑは０、１または２である）またはイミノ（メチル置換
基を有していてもよい）であるか、あるいはＴはエタン−１，１−ジイルであり
、Ｕは単結合またはメチレンである］である）であり、Ｒ^ｙは、水素またはメチルであり、Ｒ^ｚは、イソプロピル、ｔ−ブチル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フェニル（
置換されていない、またはハロ、メチル、メトキシおよびヒドロキシから独立に
選択される１またはそれ以上の置換基を有する）、４−キノリニルまたはヘテロ
アリール（ヘテロアリールは、硫黄、酸素および窒素から選択される１〜４個の
ヘテロ原子を含む五員環の芳香環であるか、または１〜３個の窒素原子を含む６
員環の芳香環であって、該ヘテロアリールは炭素に結合しており、１またはそれ
以上のメチル置換基を炭素または窒素において有していてもよい）である］で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】ハロがフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；（１
−３Ｃ）ｎ−アルキルがメチル、エチルまたはプロピルであり、（３−６Ｃ）シ
クロアルキルがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロへ
キシルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】Ｑ^１が４−シクロフェニルまたは６−クロロナフタレン−２
−イルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】 −Ｌ^１−Ｑ^１が４−クロロ−trans−スチリルまたは６−ク
ロロナフタレン−２−イルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】Ｑ^２が１−イソプロピルピペリジン−４−イル、１−シクロ
ヘキシルピペリジン−４−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、また
は１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ピペリジン−４−イルである、請求
項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】式Ｉで示される塩基性化合物と、製薬的に許容し得るアニオ
ンを提供する酸とから製造される酸付加塩である、請求項１〜６のいずれかに記
載の式Ｉの化合物の製薬的に許容し得る塩。
【請求項８】製薬的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤、請求項１〜
７のいずれかに記載の式Ｉの新規化合物またはその製薬的に許容し得る塩を共に
含有する医薬製剤。
【請求項９】（Ａ）式ＩＩ【化５】で示されるアミンを、式ＨＯ−ＣＯ−Ｑ^２で示される対応する酸またはその活性
化誘導体を用いてアシル化すること；（Ｂ）Ｑ^２がＱ^２Ｂである式Ｉの化合物については、式Ｈ−Ｑ^２Ｂで示されるピ
ラジンを、式ＩＩＩ【化６】で示される酸の活性化誘導体を用いてアシル化すること、（Ｃ）Ｒが−ＣＨＲ^ｙＲ^ｚまたは−ＣＨＲ^ｗＲ^ｘである式Ｉの化合物については
、Ｒが水素である式Ｉの対応する化合物のアミノ窒素を、式Ｙ−ＣＨＲ^ｙＲ^ｚま
たはＹ−ＣＨＲ^ｗＲ^ｘで示されるアルキル化剤を用いてアルキル化するか、また
は式Ｒ^ｙ−ＣＯ−Ｒ^ｚまたはＲ^ｗ−ＣＯ−Ｒ^ｘで示される化合物を用いてアミン
を還元的にアルキル化すること；から選択され、上記手順のいずれかについて、保護基を用いて官能基を保護する場合、その後
でその保護基を脱離すること；上記手順のいずれかについて、式Ｉの化合物の製薬的に許容しうる塩を要する
とき、その後で、式Ｉで示される塩基性化合物の塩基の形態と、生理学的に許容
し得る対イオンを生じる酸とを反応させること、または式Ｉで示される酸性化合
物の酸の形態と、生理学的に許容しうる対イオンを生じる塩基とを反応させるこ
と、あるいは他のいずれかの慣用的な手順によってその塩を得ること；および特に記載しない限り、Ｑ^１、Ｌ^１、およびＱ^２は、請求項１で定義した基のい
ずれかを有する；請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の製造方法。
【請求項１０】処置を必要とする哺乳類に請求項１〜７のいずれかに記載
の式Ｉの化合物を投与することを含んでなる、第Ｘａ因子を阻害するための方法
。
【請求項１１】実施例のいずれかを引用して明細書に実質的に記載された
式Ｉで示される第Ｘａ因子阻害化合物の使用。
【請求項１２】実施例のいずれかを引用して明細書に実質的に記載された
式Ｉで示される新規化合物。
【請求項１３】実施例のいずれかを引用して明細書に実質的に記載された
式Ｉで示される新規化合物の製造方法。