JP5627453B2 - プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１阻害剤 - Google Patents

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Description

本発明は、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１（以下、「ＰＡＩ−１」ともいう）阻害活性を有する新規化合物、および当該化合物を有効成分とするＰＡＩ−１阻害剤に関する。また本発明は、ＰＡＩ−１阻害活性を有する上記化合物を有効成分とする、ＰＡＩ−１活性が発症に関わっている各種疾患の予防または治療に有効な医薬組成物に関する。
心房細動における心房内血栓や、大動脈または頚動脈に生じたアテローム（粥状硬化巣）の剥れにより出来た血栓は、脳塞栓症、脳梗塞または一過性脳虚血発作等の虚血性脳血管障害や、狭心症、心筋梗塞、心房細動における心房内血栓または心不全等の虚血性心疾患の病因となり得る。血液循環には、体内組織に酸素や栄養を運搬し、不要物を回収するための流動性が求められる一方で、外傷時等に止血して血液の損失を防ぐ凝固性も必要である。この流動性と凝固性という相反する機能がアンバランスとなり凝固側に傾いたとき、血管内に血栓が生じ、虚血性の脳血管障害や心疾患が生じると考えられている。
線維素溶解系（以下、「線溶系」と称する）は、血栓溶解、組織の破壊や修復、細胞移動などに重要な役割を果たしている。線溶系は、プラスミノーゲンアクチベーター（以下、「ＰＡ」と称する）がプラスミノーゲンをプラスミンに変換することにより活性化される。一方、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１（ＰＡＩ−１）は、ＰＡを阻害する。
組織プラスミノーゲンアクチベーター（以下、「ｔ−ＰＡ」と称する）は、プラスミンの前駆体であるプラスミノーゲンをプラスミンに変換する。プラスミンはフィブリンを分解してフィブリン分解産物に変える。
ＰＡＩ−１は、ｔ−ＰＡおよびウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター（以下、「ｕ−ＰＡ」と称する）を特異的に阻害するセリンプロテアーゼインヒビターであり、プラスミンの生成を抑制し、ひいてはフィブリンの分解を阻害する。
ＰＡＩ−１には、立体構造の違いにより、ＰＡ阻害活性を示す活性型（active form）と、ＰＡ阻害活性を示さない潜在型（latent form）とがある。通常、血漿中には２０ｎｇ／ｍＬのＰＡＩ−１が存在し、主要な産生細胞である血管内皮細胞の他、肝細胞、巨核球（megakaryocyte）、および脂肪細胞で産生されることが知られている。
ＰＡＩ−１は、急性期タンパク質であり、種々のサイトカインや増殖因子により産生が亢進して、敗血症や播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）における虚血性臓器障害を引き起こす原因の一つとして考えられている。また、ＰＡＩ−１遺伝子プロモーターの一塩基置換による遺伝子多型が知られており、当該遺伝子多型に起因して血漿ＰＡＩ−１濃度が増加することが明らかにされている。
また、糖尿病に関しては、動脈硬化の促進および細小血管合併症が、糖尿病の重要な合併症である虚血性心疾患、糖尿病性網膜症および腎障害の原因になると考えられている。たとえば糖尿病性腎症では、糸球体内の細胞外基質の増加と間質の線維化が特徴的に認められ、糸球体と尿細管におけるＰＡＩ−１の発現が増強される。近位尿細管培養では、高血糖条件下でＰＡＩ−１の産生増加が認められる。また、腎間質線維化モデルマウスを用いた実験では、ＰＡＩ−１の腎組織内発現とマクロファージ浸潤との相関性が確認されている（非特許文献１参照）。
またネフローゼ症候群患者の一日蓄尿を濃縮して尿中ＰＡＩ−１量を測定した結果から、ネフローゼ症候群患者の尿中ＰＡＩ−１濃度は高値であることが報告されている（非特許文献２参照）。
Ｔｈｙ−１腎炎モデルに、ＰＡＩ−１拮抗剤として不活性ＰＡＩ−１ミュータントまたはｔ−ＰＡを投与した結果、炎症（細胞浸潤）の軽減、ＴＧＦ−βの低下、およびメサンギウム基質の減少が確認され、Ｔｈｙ−１腎炎の改善が認められたとの報告もある（非特許文献３および４）。
ＰＡＩ−１の血漿中濃度の増加による線溶活性の低下は、狭心症、心筋梗塞または心不全などの虚血性心疾患、深部静脈血栓症や該疾患に起因する肺塞栓症、および糖尿病性血管障害と関係している。線溶活性の低下に加え、過凝血性および血小板過凝集性を含むいくつかの他の血栓形成性の異常もまた、糖尿病患者において示されており、これらは微小血栓形成に寄与し、糖尿病性細小血管障害や糖尿病性大血管障害の進行に重要な役割を果たしている。
このように、ＰＡＩ−１は、種々の血栓症、癌、糖尿病、および動脈硬化症等の各種の病態の形成や進展に関与していると考えられている。このため、ＰＡＩ−１の活性を阻害する化合物は、血栓症を始め、癌、糖尿病合併症、および動脈硬化症等の、線溶活性の低下に関係する疾患の予防および治療剤として有用である（非特許文献５）。
また、組織の線維化は、肺を始め、心臓、血管、肝臓および腎臓など多くの組織や器官で生じる。以前より、ＰＡまたはＰＡＩ−１阻害剤を投与して線溶系を活性化することにより、肺線維症の進展が抑制できることが報告されており（非特許文献６）、組織線維症、特に肺線維症の治療にＰＡＩ−１阻害剤が有効であることが知られている。しかしながら、それを根本的に治療する薬剤は未だなく、経験的にプレドニゾロンやコルチコステロイドなどの副腎皮質ホルモン、ならびにシクロホスファミド（アルキル化剤）やアザチオプリン（代謝拮抗剤、免疫抑制剤）などの細胞障害性薬剤が、対症療法的に使用されているのが現状である。
一方、アルツハイマー病は、アミロイドβペプチド（Ａβ）の脳内蓄積が引き金になって発症すると考えられており、現在、その予防治療薬の研究開発は、Ａβの産生抑制あるいは分解促進を標的として進められている。最近になって、ＰＡＩ―１を阻害すると、Ａβの分解が促進されることが報告され、ＰＡＩ−１阻害剤がアルツハイマー病の治療薬として有用である可能性が示唆されている（非特許文献７）。
Aya N，et al.，J. Pathol., 166, 289-295, 1992 Yoshida Y，et al.，Nephron, 88, 24-29, 2001 W. A. Border, et al.，J. Clin. Invest.，112, 379, 2003 W. A. Border, et al.， Kidney Int．，59，246，2001 Egelund R，et al.，J. Biol. Chem.，276, 13077-13086, 2001 D T Eitzman, et al., J. Clin. Invest. 97, 232-237, 1996 Jacobsen JS et.al., Proc Natl Acad Sci USA, 105(25), 8754-9, 2008 Jun 16 WO 2009/013915 A1
これまで、線溶系促進薬としてはｕ−ＰＡであるウロキナーゼが知られているが、これはヒト尿から精製して得られており、生産効率や安全性は決して高いとはいえない。さらに、ウロキナーゼは、分子量約５４,０００の高分子化合物である。そのほかの線溶系促進薬としては、チソキナーゼ、アルテプラーゼ（遺伝子組換え）、ナサルプラーゼ（細胞培養）、ナテプラーゼ（遺伝子組換え）、モンテプラーゼ（遺伝子組換え）、パミテプラーゼ（遺伝子組換え）およびバトロキソビンが知られているが、いずれも高分子化合物である。従って、線溶系促進薬として、大量合成が可能であり安全性の高い低分子化合物に基づく薬物が求められている。また、組織の線維化を根本的に治療し改善する有効な薬物の開発も求められている。
本発明は、かかる従来の問題に鑑み、種々の血栓症、癌、糖尿病、および動脈硬化症等の各種の病態の形成や進展に関与しているＰＡＩ−１を阻害する活性を有し、大量合成が可能な低分子化合物を有効成分とする安全性の高い医薬組成物、特に線溶系促進薬、抗線維症薬または抗アルツハイマー病薬として有用な医薬組成物を提供することを目的とする。また、本発明は、線溶系促進薬、抗線維症薬、または抗アルツハイマー病薬などの医薬組成物の有効成分として有用な新規化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を進めた結果、既に国際出願をしている国際公開公報（特許文献１）に記載の化合物に加えて、下式（Ｉ）で示される化合物若しくはその塩、またはこれらの溶媒和物（以下、これらを総称して「本発明の化合物（Ｉ）」または単に「化合物（Ｉ）」という。）が、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１（ＰＡＩ−１）に対して高い阻害活性を有することを見出した。前述するように、既にＰＡＩ−１阻害剤には、線溶系促進薬としての効果、また肺線維症などの組織線維化を抑制する抗線維症薬としての効果があることが知られている。またＰＡＩ−１阻害剤は、Ａβの脳内蓄積によって発症するとされるアルツハイマー病の治療薬として有用であることが示唆されている。
従って、本発明の化合物（Ｉ）は、線溶系促進薬として有用であるほか、そのＰＡＩ−１阻害活性に基づいて、抗線維症薬として組織線維化を有意に改善することができ、また抗アルツハイマー病薬としてアルツハイマー病を予防または改善できる可能性があると考えられる。
本発明はかかる知見に基づいて完成したものである。
すなわち、本発明には下記の態様が含まれる。
（１）新規化合物（Ｉ）およびその塩
（1-1）一般式（Ｉ）
Figure 0005627453
〔式中、
−Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、水酸基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、複素環−アルキル基、複素環−アルキルオキシ基；または１または２の置換基を有していてもよいアリール基；または１または２の置換基を有してもよい５〜６員環のヘテロアリールもしくはベンゾ縮合へテロアリール；または１または２の置換基で置換されていてもよいアミノ基若しくはカルバモイル基；またはシアノ基，カルボキシ基若しくはアルコキシカルボニル基を示し、Ｒ１とＲ２とが互いに隣接して環を形成していてもよい、
−Ｒ３は、水素原子、アルキル基，シクロアルキル基，または１または２の置換基を有していてもよいアリール基、
−Ｘは、酸素原子、硫黄原子、−N(R４)−、−C(R５)=C(R６)−、−C(R７)=N−、または−N=C(R８)−、
[ここでR４は、水素原子、または１または２の置換基を有していてもよいアルキル基を意味し、またR５、R６、R７およびR８は、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、または１または２の置換基を有していてもよいアルキル基若しくはアルコキシ基を意味する。]
−Ｌは、１または２の置換基を有していてもよい、アルキレン基（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい），アルケニレン基，アルキニレン基，シクロアルキレン基，アルキレンオキシアルキレン基，アルキレンチオアルキレン基，アルキレン-SO-アルキレン基，もしくはアルキレン-SO2-アルキレン基；またはアルキレン−Ｎ(R９)−アルキレン基 [ここでR９は、水素原子、または１または２の置換基を有していてもよいアルキル基を意味する。]、
−ｐは０または１の整数を意味する、
−Ａは、下記（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のいずれかの式で示される基：
Figure 0005627453
Figure 0005627453
（式中、
−Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なって、水素原子；ハロゲン原子；または、１または２の置換基を有していてもよいアルキル基，シクロアルキル基もしくはアルコキシ基、
−Ｙは、ＣＨ、または窒素原子、
−Ｚは、ＣＨ２、酸素原子、またはＮ−アルキル基、
−ｎは、０〜３の整数
−Ｕは、アルキレン基、
−ｔは、０または１の整数、を意味する。）
Figure 0005627453
（式中、
−Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なって、水素原子；ハロゲン原子；１または２の置換基を有していてもよい、アルキル基，シクロアルキル基もしくはアルコキシ基、
−Ｖは、アルキレン基、アルキレンオキシアルキレン基、オキシアルキレン基、アルキレンオキシ基、または酸素原子、
−ｑは、０または１の整数、
−Ｕおよびｔは、前記の通り、
−Ａｒは、１または２の置換基を有するアリール基（置換基がアリール基中の炭素原子の一部とともに環を形成していてもよい）、１または２の置換基を有していてもよい５〜６員環のヘテロアリール基、または１または３の置換基を有していてもよいベンゾ縮合ヘテロアリール基を意味する。）

−Ｂは、ＣＯＯＲ１６〔式中、Ｒ１６は水素原子；アルキル基、アリール基、またはアラルキル基；−ＣＨ(Ｒ1７)−Ｏ−ＣＯＲ1８もしくは−ＣＨ(Ｒ1７)−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ1８で示される基（Ｒ1７は水素原子またはアルキル基、Ｒ1８はアルキル基またはシクロアルキル基）、または下式で示される（5−アルキル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル）メチル基：
Figure 0005627453
；または、
下式で示される複素環基（左から順に）：１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、または４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル基、
Figure 0005627453
を意味する。〕
で示される化合物、またはその塩。
（1-2）Ｘがビニレン基である（1-1）に記載する化合物、またはその塩。
（1-3）一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（II-1）
Figure 0005627453
〔式中、
−Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、１または２置換基を有していてもよいアリール基、
−Ｒ３は、水素原子、シクロアルキル基，または１または２の置換基を有していてもよいアリール基、
−Ｒ１０およびＲ１１は、水素原子、
−Ｌは、アルキレン基、アルキレンオキシアルキレン基，アルキレンチオアルキレン基、
−ｍ、ｐおよびＢは、前記の通り、を意味する。〕
で示される化合物である、（1-1）に記載する化合物またはその塩。
（1-4）一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（II-2）
Figure 0005627453
〔式中、
−Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、１または２の置換基を有していてもよいアリール基、
−Ｒ３、Ｒ１２およびＲ１３は、水素原子、
−Ｙは、ＣＨ、ＺはＣＨ２、
−Ｌは、アルキレン基、アルキレンオキシアルキレン基，アルキレンチオアルキレン基、
−ｎ、ｐ、Ｕ，ｔおよびＢは、前記の通り、を意味する。〕
で示される化合物である、（1-1）に記載する化合物またはその塩。
（1-5）一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（II-3）
Figure 0005627453
〔式中、
−Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、１また２の置換基を有していてもよいアリール基、
−Ｒ３は、水素原子、アルキル基
−Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なって、水素原子、アルキル基、ハロゲン原子、
−Ｖは、アルキレン基、オキシアルキレン基、酸素原子、
−Ａｒは、１または２の置換基を有するアリール基、１または２の置換基を有していてもよいヘテロアリール基、１または３の置換基を有していてもよいベンゾ縮合ヘテロアリール基、
−Ｌは、アルキレン基、アルキレンオキシアルキレン基，アルキレンチオアルキレン基、アルキレン−SO−アルキレン基、アルキレン−SO2−アルキレン基、
−ｑ、Ｕ，ｔ，ｐおよびＢは、前記の通り、を意味する。〕
で示される化合物である、（1-1）に記載する化合物またはその塩。
（1-6）上記化合物（Ｉ）が、下記(1)〜(80)に示す化合物からなる群から選択される少なくとも１つである、（1-1）または（1-2）に記載する化合物、またはその塩：
(1)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(2)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(3)5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロビフェニル-2-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(4)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[2-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 塩酸塩
(5)5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(6)5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3',4,5'-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(7)5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロビフェニル-4-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(8)5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(9)5-クロロ-2-({[2-(ジシクロヘキシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸
(10)5-クロロ-2-[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(11)5-クロロ-2-({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸
(12)5-クロロ-2-{[({2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸
(13)5-クロロ-2-{[({2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルフィニル)アセチル]アミノ}安息香酸
(14)5-クロロ-2-{[({2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルホニル)アセチル]アミノ}安息香酸
(15)5-クロロ-2-[({2-[シクロヘキシル(フェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(16)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 [(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチルエステル
(17)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 1-{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチルエステル
(18)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルエステル
(19)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(20)5-クロロ-2-({[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ](オキソ)アセチル}アミノ)安息香酸
(21)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(22)5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)(2-メチルプロピル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(23)4'-フルオロ-4-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]ビフェニル-3-カルボン酸
(24)5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(3',4,5'-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸
(25)5-クロロ-2-({[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸
(26)5-クロロ-2-[({2-[(3-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(27)5-クロロ-2-{[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸
(28)5-クロロ-2-[({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエチル]スルファニル}アセチル)アミノ]安息香酸
(29)5-クロロ-2-[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(30)5-クロロ-2-{[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸
(31)5-クロロ-2-({5-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-5-オキソペンタノイル}アミノ)安息香酸
(32)5-クロロ-2-{[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(33)5-クロロ-2-({[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸
(34)5-クロロ-2-[(5-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸
(35)5-クロロ-2-{[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(36)5-クロロ-2-({[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸
(37)5-クロロ-2-[(5-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸
(38)5-クロロ-2-[({2-[(2'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(39)5-クロロ-2-[({2-[(3'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(40)5-クロロ-2-[({2-[(4'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(41)2-{[(2-{[5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸
(42)5-クロロ-2-{[(2-{[2-メチル-5-(キノリン-8-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(43)2-{[(2-{[3'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸
(44)2-{[(2-{[4'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸
(45)5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸
(46)5-クロロ-2-({[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸
(47)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(48)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(49)5-クロロ-2-{[(2-{[2-フルオロ-5-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(50)5-クロロ-2-{[(2-{[4-フルオロ-3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(51)2-{[(2-{[3-(1-ベンゾフラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸
(52)5-クロロ-2-[(3-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-3-オキソプロパノイル)アミノ]安息香酸
(53)5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸
(54)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(55)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(56)5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(57)5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸
(58)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(59)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-3-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(60)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(61)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(62)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(63)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(64)5-クロロ-2-{[(2-{[4-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(65)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(66)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(67)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(68)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(69)5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3-{1-[(ホスホネイトオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(70)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(71)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(72)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-3-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(73)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(74)5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸
(75)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(76)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(77)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(78)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(79)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(80)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルフラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸。
（1-7）上記化合物（Ｉ）が、上記（1-6）に掲げる(9)、(11)、(15)および（28)の化合物からなる群から選択される少なくとも１つである、（1-3）に記載する化合物、またはその塩。
（1-8）上記化合物（Ｉ）が、上記（1-6）に掲げる(10)、(26)および(27)に示す化合物からなる群から選択される少なくとも１つである、（1-4）に記載する化合物、またはその塩。
（1-9）上記化合物（Ｉ）が、上記（1-6）に掲げる(1)-(8)、(12)-(14)、(16)-(25)および(29)-(80)に示す化合物からなる群から選択される少なくとも１つである、（1-5）に記載する化合物、またはその塩。
（２）化合物（Ｉ）の製造方法
（2-1）下記工程（a）を有する、一般式（I-1）で示される化合物を製造する方法：
（a）下式で示す化合物（１）と化合物（２）とを縮合させてエステル化合物（I-1）を生成する工程。
Figure 0005627453
（2-2）下記工程（b）、(c)および（d）を有する、一般式（I-1）で示される化合物を製造する方法：
（b）下式で示す化合物（１）と化合物（３）とを反応させて化合物（４）を生成する工程、
（c）上記工程（b）で生成した化合物（４）のＲ１９を選択的に除去して化合物（５）を生成する工程、および
（d）上記工程（c）で生成した化合物（５）と化合物（６）を反応させて、エステル化合物（I-1）を生成する工程。
Figure 0005627453
（2-3）下記工程（e）および(f)を有する、一般式（I-1）で示される化合物を製造する方法：
（e）下式で示す化合物（１）とジカルボン酸の分子内無水物（７）とを反応させてエステルカルボン酸化合物（５）を生成する工程、および
（f）上記工程（e）で生成したエステルカルボン酸（５）と化合物（６）と反応させてエステル化合物（I-1）を生成する工程。
Figure 0005627453
(2-4) （2-1）乃至（2-3）のいずれかの方法で得られたエステル化合物（I-1）のＲ１６ａを除去する工程（g）を有する、カルボン酸化合物（I-2）を製造する方法。
Figure 0005627453
（2-5）カルボン酸化合物（I-2）をエステル化する工程（h）を有する、化合物（I-1’）を製造する方法。
Figure 0005627453
〔式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｘ、Ｌ、ｐ、およびＡは前記と同じ。Ｒ１６ｂは、アルキル基、フェニル基、ベンジル基、（5-アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル）メチル基、−ＣＨ(Ｒ1７)−Ｏ−ＣＯＲ1８または−ＣＨ(Ｒ1７)−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ1８で示される基（Ｒ1７は水素原子またはアルキル基、Ｒ1８はアルキル基またはシクロアルキル基）を示す。〕
（2-6）下記工程（a’）および工程（i）を有する、一般式（I-3）で示される化合物を製造する方法：
（a’）下式で示す化合物（９）と化合物（２）とを縮合させてニトリル化合物（１０）を生成する工程、および
（ｉ）上記工程（a’）で生成したニトリル化合物（１０）とアジ化物（１１）からテトラゾール化合物（I-3）を生成する工程。
Figure 0005627453
（2-7）下記工程（b’）、(c’)、（d’）および（i）を有する、一般式（I-3）で示される化合物を製造する方法：
（b’）下式で示す化合物（９）と化合物（３）とを反応させて化合物（４’）を生成する工程、
（c’）上記工程（b’）で生成した化合物（４’）のＲ１９を選択的に除去して化合物（５’）を生成する工程、
（d’）上記工程（c’）で生成した化合物（５’）と化合物（６）を反応させて、ニトリル化合物（１０）を生成する工程、および
（ｉ）上記工程（d’）で生成したニトリル化合物（１０）とアジ化物（１１）からテトラゾール化合物（I-3）を生成する工程。
Figure 0005627453
（2-8）下記工程（e’）、(f’)および（i）を有する、一般式（I-3）で示される化合物を製造する方法：
（e’）下式で示す化合物（９）とジカルボン酸の分子内無水物（７）とを反応させて化合物（５’）を生成する工程、および
（f’）上記工程（e’）で生成した化合物（５’）と化合物（６）とを反応させてニトリル化合物（１０）を生成する工程、および
（ｉ）上記工程（f’）で生成したニトリル化合物（１０）とアジ化物（１１）からテトラゾール化合物（I-3）を生成する工程。
Figure 0005627453
（2-9）下記工程（j）および(k)を有する、一般式（I-4）で示される化合物を製造する方法：
（j）下式で示す化合物（１０）と塩酸ヒドロキシルアミン（１２）を反応させてアミドオキシム化合物（１３）を生成する工程、
（k）上記工程（j）で生成したアミドオキシム化合物（１３）を活性カルボニル化合物（１４）と反応させて、1,2,4−オキサジアゾール-5-オン化合物（I-4）を生成する工程。
Figure 0005627453
（2-10）下記工程（l）を有する、一般式（I-5）で示される1,2,4-オキサジアゾール-5-チオン化合物を製造する方法：
（l）下式で示すアミドオキシム化合物（１３）を1,1’−チオカルボニルジイミダゾール（１５）と反応させて1,2,4-オキサジアゾール-5-チオン化合物（I-5）を生成する工程。
Figure 0005627453
（2-11）下記工程（m）を有する、一般式（I-6）で示される1,2,4-チアジアゾール-5-オン化合物を製造する方法：
（m）下式で示すアミドオキシム化合物（１３）を、塩基の非存在下で、1,1’−チオカルボニルジイミダゾール（１５）と反応させ、次いで酸と反応させて、1,2,4-チアジアゾール-5-オン化合物（I-6）を生成する工程。
Figure 0005627453
（2-12）下記工程（n）を有する、一般式（I-8）で示される化合物を製造する方法：
（n）化合物（I-7）を酸化して、化合物（I-8）を生成する工程。
Figure 0005627453
（2-13）下記工程（o）または（p）を有する、一般式（I-9）で示される化合物を製造する方法：
（o）（2-12）に記載する方法で得られた化合物（I-8）をさらに酸化して、化合物（I-9）を生成する工程、または
（p）化合物（I-7）に過剰な酸化剤を反応させて化合物（I-9）を生成する工程。
Figure 0005627453
（2-14）下記工程（ｑ）または（r）を有する、一般式（I-1）または（１０）で示される化合物を製造する方法：
（ｑ）(2-2)、(2-3)、(2-7)若しくは(2-8)に記載する方法で得られた化合物（５）または化合物(５’)を、工程(f)、工程(f’)、工程(d)または工程(d’)と同様の反応条件で反応することによりハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を置換基として有する化合物（１６）または(１６’)を製造する工程、および
（ｒ）上記工程（ｑ）で得られた化合物（１６）または（１６’）を化合物（１７）と反応させて、化合物(I-1)または化合物（１０）を得る工程。
Figure 0005627453
[式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ１２〜Ｒ１５、Ｘ、L、ｐ、Ｕ、ｔおよびＡは前記と同じ。Ｗはハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基；Ｒ20はシクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、複素環基、複素環−アルキル基、複素環−アルキルオキシ基；Qは-B(OR2１)OR2１（R2１は水素原子、またはアルキル基を示し、アルキル基の場合、R2１同士が結合して環を形成していてもよい。）、または−ZnＷ（Znは亜鉛原子、ここでＷはハロゲン原子を示す。）、またはR20-Qが合わせてＲ２０−ＯＨまたは下式に示す構造を有する環状アミンであることを意味する
Figure 0005627453
（３）ＰＡＩ−１阻害剤
（3-1）(1-1)乃至（1-9）のいずれかに記載する化合物もしくはその塩、またはこれらの溶媒和物を有効成分とする、ＰＡＩ−１阻害剤。
（４）医薬組成物
（4-1）(1-1)乃至（1-9）のいずれかに記載する化合物もしくはその塩、またはこれらの溶媒和物、および薬学的に許容される担体または添加剤を含む、医薬組成物。
（4-2）ＰＡＩ−１活性が発症に関わっている疾患の予防または治療薬である（4-1）記載の医薬組成物。
（4-3）線溶系促進薬、抗線維症薬、または抗アルツハイマー病薬である（4-1）または（4-2）記載の医薬組成物。
（4-4）ＰＡＩ−１活性が発症に関わっている疾患が、動脈における血栓症、静脈における血栓症、外科手術時の深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、糖尿病合併症としての血管障害、神経障害、網膜症もしくは腎症、または経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄である、(4-2)または（4-3）に記載する医薬組成物。
（4-5）動脈における血栓症が、脳における血栓症（脳血栓症、脳塞栓症、一活性脳虚血発作）、心臓における血栓症(狭心症、心筋梗塞）、下肢における血栓症（下肢急性動脈血栓症）、または上腸管の血栓症（上腸管動脈血栓症）であり；静脈における血栓症が、四肢に起こる血栓症（深部静脈血栓症）、または凝固血が肺に飛び込んでおこる血栓症（肺塞栓症）である、（4-4）に記載する医薬組成物。
（4-6）ＰＡＩ−１活性が発症に関わっている疾患が、組織線維化を伴う疾患である(4-2)または（4-3）に記載する医薬組成物。
（4-7）組織線維化を伴う疾患が肺線維症である（4-6）に記載する医薬組成物。
（4-8）経口投与形態を有する（4-1）乃至（4-7）のいずれかに記載する医薬組成物。
本発明によれば、ＰＡＩ−１に対して高い阻害作用を有する新規な低分子化合物を提供することができる。かかる化合物は、ＰＡＩ−１活性に起因して生じる各種の疾患に対する予防剤または治療剤など、医薬組成物の有効成分として有用である。
また本発明によれば、大量合成が可能な低分子化合物を有効成分とする医薬組成物を提供することができる。当該医薬組成物は、前述するように、ＰＡＩ−１に対して高い阻害作用を有する化合物（ＰＡＩ−１阻害剤）を有効成分とするものであるため、ＰＡＩ−１活性に起因して生じる各種の疾患の予防または治療剤として有効に用いることができる。具体的には、本発明の医薬組成物は、線溶系促進薬として、動脈における血栓症、静脈における血栓症、外科手術時の深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、糖尿病合併症としての血管障害，神経障害，網膜症もしくは腎症、または経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄などの予防または治療に有用である。また本発明の医薬組成物は、抗線維症薬として、組織線維化に関連する各種の疾患、特に肺線維症の予防または治療に有用である。さらに本発明の医薬組成物は、そのＰＡＩ−１阻害によるＡβ分解促進作用に基づいて、Ａβの脳内蓄積が引き金になって発症すると考えられているアルツハイマー病の予防または治療薬として有用である。
実施例１〜１２の化合物のPAI-1活性（％）をまとめた図である。 実施例１３〜２３の化合物のPAI-1活性（％）をまとめた図である。 実施例２４〜３５の化合物のPAI-1活性（％）をまとめた図である。 実施例３６〜４７の化合物のPAI-1活性（％）をまとめた図である。 実施例４８〜５９の化合物のPAI-1活性（％）をまとめた図である。 実施例６０〜７１の化合物のPAI-1活性（％）をまとめた図である。 実施例７２〜７７の化合物のPAI-1活性（％）をまとめた図である。 （Ａ）N,N’-ビス［3,3’−カルボキシ−4,4’−フェニル−2,2’−チエニル］ヘキサンジカルボキシアミド（化合物ａ）、（Ｂ）N,N’-ビス［3,3’−カルボキシ−4,4’−（2,2’-チエニル）−2,2’−チエニル］ヘキサンジカルボキシアミド（化合物ｂ）および（Ｃ）tiplaxtininのＰＡＩ−１阻害活性を示す図である。縦軸は、ＰＡＩ−１活性（％）を示す（参考試験例（１））。 ブレオマイシン誘導肺線維症に対するN,N’-ビス［3,3’−カルボキシ−4,4’−（2,2’-チエニル）−2,2’−チエニル］ヘキサンジカルボキシアミド（化合物ｂ）の抗線維効果を示す、ａは線維症スコア、ｂは組織染色画像である（参考試験例（３））。
発明を実施するための形態
（１）本発明の化合物
本発明が対象とする化合物は、下記の一般式（Ｉ）で示される化合物である。
Figure 0005627453
ここでＲ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、水酸基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、複素環−アルキル基、複素環−アルキルオキシ基；または１または２の置換基を有していてもよいアリール基；１または２の置換基を有していてもよい５〜６員環のヘテロアリール基もしくはそれらのベンゾ縮合へテロアリール基；または１〜２の置換基で置換されていてもよいアミノ基，カルバモイル基，シアノ基，カルボキシ基若しくはアルコキシカルボニル基を意味する。なお、Ｒ１とＲ２とが互いに隣接して環を形成していてもよい。好ましくは、水素原子、ハロゲン原子および１または２の置換基を有していてもよいアリール基（特にフェニル基）である。
Ｒ３は、水素原子、アルキル基，シクロアルキル基，または１または２の置換基を有していてもよいアリール基を意味する。好ましくは水素原子、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基、およびアリール基（特にフェニル基）である。
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、−N(R４)−、−C(R５)=C(R６)−、−C(R７)=N−、または−N=C(R８)−を意味する。ここでR４は、水素原子、または１または２の置換基を有していてもよいアルキル基を意味する。また、R５、R６、R７およびR８は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、または１または２の置換基を有していてもよいアルキル基若しくはアルコキシ基を意味する。Ｘとして好ましくは−C(R５)=C(R６)−であり、中でも好ましくはR５およびR６が共に水素原子であるビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）である。
Ｌは、１または２の置換基を有していてもよい、アルキレン基（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい）、アルケニレン基、アルキニレン基、シクロアルキレン基、アルキレンオキシアルキレン基、アルキレンチオアルキレン基、アルキレン-SO-アルキレン基、もしくはアルキレン-SO2-アルキレン基；またはアルキレン−Ｎ(R９)−アルキレン基を意味する。なお、ここでR９は、水素原子、または１または２の置換基を有していてもよいアルキル基を意味する。Ｌとして好ましくは１または２の置換基を有していてもよい、アルキレン基、アルキレンオキシアルキレン基、アルキレンチオアルキレン基、アルキレン-SO-アルキレン基、およびアルキレン-SO2-アルキレン基である。
ｐは、０または１の整数を意味する。Ｌが置換基を有していてもよい、アルキレンオキシアルキレン基、アルキレンチオアルキレン基、アルキレン-SO-アルキレン基、若しくはアルキレン-SO2-アルキレン基；またはアルキレン−Ｎ(R９)−アルキレン基である場合、好ましくは１である。
Ａは、下記（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のいずれかの式で示される基を意味する：
Figure 0005627453
式（ａ）中、Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なって、水素原子またはアルキル基を、ｍは０〜１０の整数を意味する。好適な基として、Ｒ１０およびＲ１１がいずれも水素原子であり、ｍが１〜１０である基を挙げることができる。
Figure 0005627453
式（ｂ）中、各記号は下記の基を意味する：
Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なって、水素原子；ハロゲン原子；または、１または２の置換基を有していてもよい、アルキル基，シクロアルキル基もしくはアルコキシ基を意味する。好ましくは、水素原子である。
Ｙは、ＣＨ、または窒素原子を意味する。好ましくはＣＨである。
Ｚは、ＣＨ２、酸素原子、またはＮ−アルキル基を意味する。好ましくはＣＨ２である。
ｎは、０〜３の整数を意味する。好ましくは１である。
Ｕは、アルキレン基を意味する。
ｔは、０または１の整数を意味する。
Figure 0005627453
式（ｃ）中、各記号は下記の基を意味する：
Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なって、水素原子；ハロゲン原子；１または２の置換基を有していてもよい、アルキル基，シクロアルキル基もしくはアルコキシ基を意味する。好ましくは水素原子、ハロゲン原子、および１または２の置換基を有していてもよいアルキル基である。
Ｖは、アルキレン基、アルキレンオキシアルキレン基、オキシアルキレン基、アルキレンオキシ基、または酸素原子を意味する。好ましくは、アルキレン基、オキシアルキレン基、または酸素原子である。
ｑは、０または１の整数を意味する。
Ｕおよびｔは、前記と同意義である。
Ａｒは、１または２の置換基を有するアリール基（置換基がアリール基中の炭素原子の一部と環を形成していてもよい）、１または２の置換基を有していてもよい５〜６員環のヘテロアリール基、または１または３の置換基を有していてもよいベンゾ縮合ヘテロアリール基を意味する。好ましくは、１または２の置換基を有するフェニル基、１または２の置換基を有していてもよい、ヘテロアリール基またはベンゾ縮合テロアリール基である。ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される少なくとも１つを挙げることができる。Ａｒの置換基としては好適にはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ホスホノオキシメチル基を挙げることができる。Ａｒが置換基としてアルキル基またはアルコキシ基を有するアリール基である場合、当該置換基はアリール基の炭素原子の一部とともに環を形成していてもよい。
一般式（Ｉ）において、Ｂは、ＣＯＯＲ１６、または下式で示される（左から順に）１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、または４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル基を意味する。
Figure 0005627453
ここでＣＯＯＲ１６のＲ１６としては、水素原子；アルキル基、アリール基、またはアラルキル基；ならびに下式で示される（５-アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル）メチル基：
Figure 0005627453
および−ＣＨ(Ｒ1７)−Ｏ−ＣＯＲ1８または−ＣＨ(Ｒ1７)−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ1８で示される基を挙げることができる。ここでＲ1７は水素原子またはアルキル基、Ｒ1８はアルキル基またはシクロアルキル基を意味する。Ｂとして好ましくはカルボキシ基（ＣＯＯＲ１６のＲ１６が水素原子の場合）、アルコキシカルボニル基（ＣＯＯＲ１６のＲ１６がアルキル基の場合）、アラルキルオキシカルボニル基（ＣＯＯＲ１６のＲ１６がベンジル基の場合）、（５-アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル）メチル基、−ＣＨ(Ｒ1７)−Ｏ−ＣＯＲ1８または−ＣＨ(Ｒ1７)−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ1８で示される基（Ｒ1７およびＲ1８は上記の通り）である。
以下、これらの符号で示す各基の意味およびその具体例を説明する。
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ１８およびＲ’で示される「アルキル基」およびＺで「Ｎ−アルキル基」として示される「アルキル基」は、通常炭素数１〜１２、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜８、さらに好ましくは１〜６、特に好ましくは１〜４の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を挙げることができる。これらのアルキル基には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、ヘプチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、ｎ−ヘプチル基、イソヘプチル基、ｓｅｃ−ヘプチル基、ｔｅｒｔ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、２−メチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基などが含まれる。好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、およびイソブチル基などの炭素数１〜４の低級アルキル基であり、より好ましくはメチル基およびエチル基、特に好ましくはメチル基である。
なかでもＲ４〜Ｒ９、Ｒ１２〜Ｒ１５で示される「アルキル基」は１または２の置換基を有していてよい。かかる置換基としてはハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲンで置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、および炭素数１〜６のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基などを挙げることができる。
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ３、Ｒ１２〜Ｒ１５およびＲ１８で示される「シクロアルキル基」としては、通常炭素数３〜７、好ましくは炭素数５または６の環状アルキル基を挙げることができる。これらのシクロアルキル基には、シクロプロピル基、シクロルブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などが含まれる。なかでもＲ１２〜Ｒ１５で示される「シクロアルキル基」は、適宜な位置に１または２の置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン置換アルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基を挙げることができる。好ましくは無置換のシクロアルキル基である。
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ２で示される「シクロアルキルアルキル基」としては、炭素数１〜６のアルキル基を置換基として有する、通常炭素数３〜７、好ましくは炭素数５または６の環状アルキル基（シクロアルキル基）を挙げることができる。これらのシクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロルブチルメチル基、シクロルブチルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロヘプチルエチル基などが含まれる。
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ２、Ｒ５〜Ｒ８、およびＲ１２〜Ｒ１５で示される「アルコキシ基」としては、上記炭素数１〜１２、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜８、さらに好ましくは炭素数１〜６、特に好ましくは炭素数１〜４のアルキル基で置換された水酸基を挙げることができる。これらのアルコキシ基には、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、１−ブトキシ基、２−ブトキシ基、２−メチル−１−プロポキシ基、２−メチル−２−プロポキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ブトキシ基、３−メチル−２−ブトキシ基、１−ヘキシルオキシ基、２−ヘキシルオキシ基、３−ヘキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−エチル−１−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−ブトキシ基、および２，３−ジメチル−１−ブトキシ基などが含まれる。好ましくはメトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、および２−プロポキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。なかでもＲ１２〜Ｒ１５で示される「アルコキシ基」は１または２の置換基を有していてよく、かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン置換アルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基を挙げることができる。
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ２で示される「シクロアルコキシ基」としては、炭素数２〜８、好ましくは炭素数４〜５の環状アルコキシ基を挙げることができる。かかるシクロアルコキシ基には、シクロプロピルオキシ基、シクロルブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基などが含まれる。
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ２で示される「アルケニル基」としては、二重結合を１〜３個有する炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基を挙げることができる。かかるアルケニル基には、ビニル、１−プロペニル、１−メチル−１−プロぺニル、２−メチル−１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、１−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、２−ペンテン−４−イニル、２−ヘキセニル、１−ヘキセニル、５−へキセニル、３−ヘキセニル、４−へキセニル、３，３−ジメチル−１−プロペニル、２−エチル−１−プロペニル、１，３，５−ヘキサトリエニル、１，３−ヘキサジエニル、および１，４−ヘキサジエニル基が含まれる。
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ２で示される「アルケニルオキシ基」としては、上記二重結合を１〜３個有する炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基で置換された水酸基を挙げることができる。かかるアルケニルオキシ基には具体的には、ビニルオキシ、１−プロペニルオキシ、１−メチル−１−プロペニルオキシ、２−メチル−１−プロペニルオキシ、２−プロペニルオキシ、２−ブテニルオキシ、１−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、１−ペンテニルオキシ、３−ペンテニルオキシ、４−ペンテニルオキシ、１，３−ブタジエニルオキシ、１，３−ペンタジエニルオキシ、２−ペンテン−４−イルオキシ、２−ヘキセニルオキシ、１−ヘキセニルオキシ、５−へキセニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ、４−へキセニルオキシ、３，３−ジメチル−１−プロペニルオキシ、２−エチル−１−プロペニルオキシ、１，３，５−ヘキサトリエニルオキシ、１，３−ヘキサジエニルオキシ、および１，４−ヘキサジエニルオキシ基が含まれる。
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ２で示される「シクロアルケニル基」とは、二重結合を１〜３個有する炭素数２〜６の環状アルケニル基である。
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ２で示される「シクロアルケニルオキシ基」とは、上記二重結合を１〜３個有する炭素数２〜６の環状アルケニルオキシ基である。
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ２で示される「アルキニル基」としては、三重結合を有する炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキニル基を挙げることができる。かかるアルキニル基には、具体的には、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、および２−ヘキシニル基などが含まれる。
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ３、Ｒ１６およびＡｒで示される「アリール基」としては、好ましくは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を挙げることができる。かかるアリール基には、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、およびアセナフチレニル基などが含まれる。好ましくはフェニル基およびナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。
中でもＲ１〜Ｒ３で示される「アリール基」は、任意の位置、好ましくはメタ位またはパラ位に１または２の置換基を有していてよい。またＡｒで示される「アリール基」は、任意の位置に１または２の置換基を有するものである。ここで置換基としては、ハロゲン原子、アセチルアミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基（好ましくは炭素数１〜４のアルキル基）、炭素数１〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基（好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基）、および炭素数１〜６のシクロアルコキシ基を挙げることができる。Ｒ１〜Ｒ３で示される「アリール基」の置換基として、好ましくはハロゲン原子および炭素数１〜６のアルキル基、特にハロゲン原子である。Ａｒで示される「アリール基」の置換基として、好ましくはハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、およびアセチルアミノ基である。なお、Ａｒで示される「アリール基」は、置換基がアリール基、好ましくはフェニル基上の置換基が隣接して２個ある場合、その置換基同志で環を形成してもよい。かかる「アリール基」としては、（メチレンジオキシ）フェニル基、（エチレンジオキシ）フェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロイソベンゾフラニル基、クロマニル基、クロメニル基、イソクロマニル基、イソクロメニル基、インダニル基、インデニル基、テトラヒドロナフチル基、およびジヒドロナフチル基、インドリニル基などを挙げることができる。
なお、アリール基の置換基、特にシクロアルキル基、およびシクロアルコキシ基はさらに置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、およびフェニル基などを挙げることができる。
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ２およびＡｒで示される「ヘテロアリール基」としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される同一または異なった１または複数のヘテロ原子を有する５〜６員環のアリール基を挙げることができる。具体的には、例えばピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、およびピラジニルなどの不飽和複素環基を挙げることができる。
Ｒ１およびＲ２において、ヘテロアリール基として、好適にはピラゾリル（例えば、ピラゾール−４−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル）、２−メチルピラゾリル、キノリル（キノリン−３−イル）、およびチアゾリル（例えばチアゾール−５−イル）を挙げることができる。
またＡｒにおいて、ヘテロアリール基として、好適にはピロリル（例えば、ピロール−１−イル、ピロール−３−イルなど）、フリル（例えば、フラン−２−イル、フラン−３−イルなど）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−５−イルなど）、イソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−４−イルなど）、チエニル（例えば、チオフェン−３−イル、チオフェン−２−イルなど）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−４−イルなど）、およびピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルなど）を挙げることができる。
これらの基は任意の位置に１または２の置換基を有していてよい。例えば、Ａｒで示されるヘテロアリール基が有する置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基（好ましくは炭素数１〜４のアルキル基）、炭素数１〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基（好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基）、炭素数１〜６のシクロアルコキシ基、およびホスホノオキシメチル基を挙げることができる。但し、ホスホノオキシメチル基は、Ａｒで示されるヘテロアリール基がピラゾリル基あるいはピロリル基である場合に、その１位に置換する「ヘテロアリール基」の置換基であり、生体内で脱離し１位無置換のピラゾリルあるいはピロリル基に変換され、ＰＡＩ−１活性を示すようになる、いわゆるプロドラッグの働きをする置換基である。
なお、Ａｒの置換基がシクロアルキル基、またはシクロアルコキシ基である場合、当該置換基はさらに置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基を有するハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、フェニル基を挙げることができる。
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ２およびＡｒで示される「ベンゾ縮合ヘテロアリール基」としては、ベンゼン環と上記のヘテロアリール基とが縮合してなる基を挙げることができる。具体的には、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等を挙げることができる。Ａｒで示される「ベンゾ縮合ヘテロアリール基」として、好ましくはキノリル（例えばキノリン−８−イルなど）、ベンゾフラニル（ベンゾフラン−２−イル）を挙げることができる。
なお、上記ベンゾ縮合へテロアリールは、適宜な位置に１〜３個の置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロゲン化アルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロゲン化アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、アリール基（好ましくはフェニル基）、ハロゲン化アリール基、シアノ基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基などを挙げることができる。
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ２で示される「アリールオキシ基」としては、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基で置換された水酸基を挙げることができる。かかるアリールオキシ基には、例えば、フェニルオキシ基、ナフリルオキシ基、アントリルオキシ基、フェナントリルオキシ基、およびアセナフチレニルオキシ基などが含まれる。
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ２、Ｒ１６で示される「アラルキル基」としては、１または複数のフェニル基やナフチル基等の前述するアリール基で置換されたアルキル基が挙げられる。これらのアラルキル基には、ベンジル基（フェニルメチル基）；１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基および４−フェニルブチル基などのモノフェニルアルキル基；ジフェニルメチル基およびジフェニルエチル基などのジフェニルアルキル基；ならびに１−ナフチルメチル基、１−ナフチルエチル基、２−ナフチルメチル基および２−ナフチルエチル基などのモノナフチルアルキル基などが含まれる。好ましくはベンジル基である。
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ２で示される「アラルキルオキシ基」としては、上記したアラルキル基で置換された水酸基を挙げることができる。かかるアラルキルオキシ基として好ましくはベンジルオキシ基を挙げることができる。
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ２で示される「複素環−アルキル基」としては、後述する複素環基の結合手とアルキレン基の結合手の一方が結合して生じる基を、またＲ１〜Ｒ２で示される「複素環−アルコキシ基」としては、後述する複素環基の結合手とアルキレンオキシ基のアルキレン基の結合手とがそれぞれ結合して生じる基を、それぞれ挙げることができる。ここで「アルキル基」および「アルコキシ基」は前述のものを挙げることができる。また複素環としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１〜３のヘテロ原子を含む４〜１０員環の飽和および不飽和複素環基を挙げることができる。具体的には、例えばピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、アゼピニル、およびアゾシニルなどの不飽和複素環基；アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピぺラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、１，４，５，６−テトラヒドルピリミジニル、および１，２，３，６−テトラヒドロピリジルなどの、上記不飽和複素環基が部分的にもしくは完全に還元された基；インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピロロピロリル、ピロロオキサゾリル、ピロロチアゾリル、ピロロピリジル、フロピロリル、フロピリジル、チエノピロリル、チエノピリジル、イミダゾピロリル、イミダゾイミダゾリル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイソチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピラジニル、オキサゾオキサゾリル、オキサゾイソキサゾリル、オキサゾチアゾリル、オキサゾイソチアゾリル、オキサゾピリジル、チアゾロオキサゾリル、チアゾロイソキサゾリル、チアゾロチアゾリル、チアゾロイソチアゾリル、およびチアゾロピリジル等の上記不飽和複素環同士が縮合した基またはベンゼン環と上記不飽和複素環とが縮合した基を挙げることができる。複素環基として好ましくはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピぺラジニル、ホモピぺラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリルを挙げることができる。
本発明の化合物において「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。好ましくはフッ素原子および塩素原子である。
式（Ｉ）中、Ｌ、ＵおよびＶで示される「アルキレン基」としては、通常炭素数１〜１２、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜８、さらに好ましくは炭素数１〜６、特に好ましくは１〜４の直鎖または分枝鎖状のアルキレン基を挙げることができる。かかるアルキレン基には、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、１−エチル−１，２−エチレン基、１−プロピル−１，２−エチレン、１−イソプロピル−１，２−エチレン、１−ブチル−１，２−エチレン、１，２−ジメチル−１，２−エチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレンが含まれる。なお、Ｌで示される「シクロアルキレン基」、「アルキレンオキシアルキレン基」、「アルキレンチオアルキレン基」、「アルキレン-SO-アルキレン基」、「アルキレン-SO2-アルキレン基」および「アルキレン−N(R９)−アルキレン基」における「アルキレン」；ならびにＶで示される「アルキレンオキシアルキレン基」、「オキシアルキレン基」および「アルキレンオキシ基」における「アルキレン」も、上記と同じである。
Ｌで示される「アルキレン基」として、具体的にはメチレン基、エチレン基、プロピレン基（トリメチレン基）、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、およびヘキサメチレン基を挙げることができる。好ましくはトリメチレン基、およびテトラメチレン基である。なお、当該アルキレン基には、アルキレン基中の炭素原子の一部が結合してシクロアルカン環を形成している場合も含まれる。かかるシクロアルカン環としては、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、およびシクロヘキサン環を挙げることができる。
ＵおよびＶで示される「アルキレン基」として、具体的にはメチレン基、エチレン基、プロピレン基（トリメチレン基）、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、およびヘキサメチレン基を挙げることができる。Ｕにおいて好ましくはメチレン基であり、Ｖにおいて好ましくは、メチレン基、エチレン基、およびトリメチレン基である。
またＶで示される「アルキレンオキシアルキレン基」、「オキシアルキレン基」または「アルキレンオキシ基」において「アルキレン基」としては、好ましくはメチレン基およびエチレン基である。
「シクロアルキレン基」として、好ましくはシクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、シクロオクチレン基などを；「アルキレンオキシアルキレン基」として、好ましくはメチレンオキシメチレン、エチレンオキシメチレン、メチレンオキシエチレン、エチレンオキシエチレンを；「アルキレンチオアルキレン基」として、好ましくはメチレンチオメチレン、エチレンチオメチレン、メチレンチオエチレン、エチレンチオエチレンを；「アルキレン−ＳＯ−アルキレン基」として、好ましくはメチレン−ＳＯ−メチレン、エチレン−ＳＯ−メチレン、メチレン−ＳＯ−エチレン、エチレン−ＳＯ−エチレンを；「アルキレン−ＳＯ２−アルキレン基」として、好ましくはメチレン−ＳＯ２−メチレン、エチレン−ＳＯ２−メチレン、メチレン−ＳＯ２−エチレン、エチレン−ＳＯ２−エチレンを挙げることができる。また「アルキレン−N(R９)−アルキレン基」としては、低級アルキレン−低級アルキルアミノ−低級アルキレンを挙げることができる。ここで低級アルキレンとしては炭素数１〜６のアルキレン基、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、およびトリメチレン基を；また低級アルキルアミノ基としては炭素数１〜６のアルキルアミノ基、好ましくはメチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、およびブチルアミノ基を挙げることができる。好ましくはメチレン−メチルアミノ−メチレン、エチレン−メチルアミノ−メチレン、メチレン−メチルアミノ−エチレン、エチレン−メチルアミノ−エチレンを挙げることができる。
式（Ｉ）中、Ｌで示される「アルケニレン基」としては、二重結合を１〜３個有する炭素数２〜６の直鎖または分枝鎖状のアルケニレン基を挙げることができる。かかるアルケニレン基には、ビニレン基、１−メチルビニレン基、プロペニレン基、１−ブテニレン基、２−ブテニレン基、１−ペンテニレン基、２−ペンテニレン基などが含まれる。
また式（Ｉ）中、Ｌで示される「アルキニレン基」としては、三重結合を１個有する炭素数２〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキニレン基を挙げることができる。かかるアルキニレン基には、エチニレン基、プロピニレン基、１−メチルプロピニレン基、１−ブチニレン基、２−ブチニレン基、１-メチルブチニレン基、２−メチルブチニレン基、１−ペンチニレン基、２−ペンチニレン基が含まれる。
これらの「アルキレン基」、「シクロアルキレン基」、「アルキレンオキシアルキレン基」、「アルキレンチオアルキレン基」、「アルキレン-SO-アルキレン基」、「アルキレン-SO2-アルキレン基」、「アルキレン−N(R９)−アルキレン基」、「アルケニレン基」および「アルキニレン基」は１または２の置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４のハロゲン化アルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロゲン化アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基、アミノ基、アシルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基（Cbz-NH-）、アルコキシカルボニルアミノ基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基（tBoc-NH-）、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ブトキシプロポキシカルボニルアミノ基など）、およびアシル基などを挙げることができる。
また、式（Ｉ）中、Ｂで示される基には、カルボキシ基（ＣＯＯＨ）に加えて、(1)生体内で吸収されるとカルボキシ基に変換され得るアルコキシカルボニル基，アリールオキシカルボニル基，またはアラルキルオキシカルボニル基、(2)生体内で吸収されて容易にカルボキシ基に変換され得る基、および(3) カルボキシ基と生物学的同等な基として認識されている基を挙げることができる。ここで、(1)アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、およびアラルキルオキシカルボニル基としては、ＣＯＯＲ１６で示される基であって、当該Ｒ１６が、それぞれ炭素数１〜６のアルキル基である基、アリール基（好ましくはフェニル基）、およびアラルキル基（好ましくはベンジル基）を挙げることができる。
(2)の基として、具体的には、ＣＯＯＲ1６で示される基であって、当該Ｒ１６が、下式で示される（５-アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル）メチル基である基：
Figure 0005627453
および、−ＣＨ(Ｒ1７)−Ｏ−ＣＯＲ1８若しくは−ＣＨ(Ｒ1７)−Ｏ−ＯＲ1８で示される基（Ｒ1７が水素原子または炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ1８が炭素数１〜６のアルキル基、シクロアルキル基）である基を挙げることができる。
さらに、(3)の基としては、下式に左から順に示す、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、および４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル基といった複素環基が含まれる（例えば、KoharaらJ. Med. Chem., 1996, 39, 5228-5235参照）。
Figure 0005627453
本発明においては、これら(1)〜(3)の基を、総括して「カルボキシ基と生物学的同等な基」と称する場合がある。また、かかる基を有する化合物（Ｉ）をカルボン酸の生物学的等価体と称する場合がある。
式（Ｉ）中、Ｒ１〜Ｒ２およびＢ（Ｂが−ＣＯＯＲ１６であって、Ｒ１６がアルキル基である場合）で示される「アルコキシカルボニル基」としては、具体的にはｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基などを例示することができる。
本発明が対象とする化合物（Ｉ）には、好ましくは、Ｘがビニレン基である下式（II）で示されるベンゼンカルボン酸、およびその生物学的等価体が含まれる。
Figure 0005627453
ここでベンゼンカルボン酸、またはその生物学的等価体（II）とは、ベンゼンの水素原子１個（オルト位、メタ位、またはパラ位のいずれかに位置する水素原子）が、置換基Ｂで示されるカルボキシ基、およびカルボキシ基と生物学的同等な基（例えば、体内でカルボキシ基になる基、および１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、および４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル基）に置換された構造を有する化合物を意味する。
（1-1）ベンゼンカルボン酸、または当該カルボン酸の生物学的等価体（II）
前述するベンゼンカルボン酸、または当該カルボン酸の生物学的等価体（II）には、好適には下記の化合物が含まれる。
（II-1）上記式（II）で示されるＡが式（ａ）で示される基であるベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体。
（II-2）上記式（II）で示されるＡが式（ｂ）で示される基であるベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体。
（II-3）上記式（II）で示されるＡが式（ｃ）で示される基であるベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体。
（II-1）ベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体
ベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体（II-1）として、好ましくは下式で示される化合物を挙げることができる。
Figure 0005627453
式中、Ｂはカルボキシ基、またはカルボキシ基と生物学的同等な基を意味するが、好ましくはカルボキシ基である。なお、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位していることが好ましい。
ここでＲ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、および１または２の置換基を有するか無置換のアリール基を挙げることができる。ハロゲン原子として、好ましくは塩素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子；アルキル基として、好ましくは炭素数１乃至４のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基；アリール基として、好ましくはフェニル基を、またその置換基としては上記ハロゲン原子を挙げることができる。好ましくは、同一または異なって、水素原子およびハロゲン原子、より好ましくは一方（例えばＲ２）が水素原子、他方（例えばＲ１）がハロゲン原子である。
Ｒ３は、前記の通りであるが、好ましくは、水素原子、炭素数３〜８（好ましくは炭素数６）のシクロアルキル基、１または２の置換基を有するか無置換のアリール基（好ましくはフェニル基）である。
Ｒ１０およびＲ１１は、前記の通りであるが、好ましくは、水素原子である。
ｍは１〜１０の整数、好ましくは１〜９、より好ましくは１〜７の整数である。
Ｌは、前述の通りであるが、好ましくはアルキレン基、アルキレンオキシアルキレン基、およびアルキレンチオアルキレン基を挙げることができる。好ましくはアルキレンオキシアルキレン基、およびアルキレンチオアルキレン基である。ここでアルキレン基として好ましくはメチレン基を挙げることができる。
ｐは、前記の通りであるが、好ましくは１の整数である。
上記式で示される本発明のベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体（II-1）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる：
・5-クロロ-2-({[2-(ジシクロヘキシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸（実施例９の脱塩体）
・5-クロロ-2-({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸（実施例１１）
・5-クロロ-2-[({2-[シクロヘキシル(フェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（実施例１５の脱塩体）
・5-クロロ-2-[({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエチル]スルファニル}アセチル)アミノ]安息香酸（実施例２８）。
（II-2）ベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体
ベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体（II-2）として、好ましくは、下式で示される化合物を挙げることができる。
Figure 0005627453
式中、Ｂはカルボキシ基、またはカルボキシ基と生物学的同等な基を意味するが、好ましくはカルボキシ基である。なお、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位していることが好ましい。
ここでＲ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、および１または２の置換基を有するか無置換のアリール基を挙げることができる。ハロゲン原子として、好ましくは塩素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子；アルキル基として、好ましくは炭素数１乃至４のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基；アリール基として、好ましくはフェニル基を、またその置換基としては上記ハロゲン原子を挙げることができる。好ましくは、同一または異なって、水素原子およびハロゲン原子、より好ましくは一方（例えばＲ２）が水素原子、他方（例えばＲ１）がハロゲン原子である。
Ｒ３、Ｒ１２およびＲ１３は、いずれも前記の通りであるが、好ましくは、水素原子である。
ＹおよびＺは、いずれも前記の通りであるが、Ｙとして好ましくはＣＨであり、Ｚとして好ましくはＣＨ２である。
ｎは０〜３の整数、好ましくは１である。
Ｌは、前述の通りであるが、好ましくはアルキレン基、アルキレンオキシアルキレン基、およびアルキレンチオアルキレン基を挙げることができる。好ましくはアルキレンオキシアルキレン基、およびアルキレンチオアルキレン基である。ここでアルキレン基として好ましくはメチレン基を挙げることができる。
ｐは、前述の通りであるが、好ましくは１の整数である。
Ｕおよびｔは、前記の通りであるが、ｔは好ましくは０である。
上記式で示される本発明のベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体（II-2）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる：
・5-クロロ-2-[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（実施例１０の脱塩体）
・5-クロロ-2-[({2-[(3-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（実施例２６）
・5-クロロ-2-{[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例２７）
（II-3）ベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体
ベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体（II-3）として、好ましくは、下式で示される化合物を挙げることができる。
Figure 0005627453
式中、Ｂはカルボキシ基、またはカルボキシ基と生物学的同等な基を意味するが、好ましくはカルボキシ基である。ここでカルボキシ基と生物学的同等な基として、好ましくは−ＣＨ(Ｒ1７)−Ｏ−ＣＯＲ1８もしくは−ＣＨ(Ｒ1７)−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ1８で示される基（Ｒ1７は水素原子またはアルキル基、Ｒ1８はアルキル基またはシクロアルキル基）、または5−アルキル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル）メチル基を挙げることができる。なお、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位していることが好ましい。
ここでＲ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、および１または２の置換基を有するか無置換のアリール基を挙げることができる。ハロゲン原子として、好ましくは塩素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子；アルキル基として、好ましくは炭素数１乃至４のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基；アリール基として、好ましくはフェニル基を、またその置換基としてハロゲン原子を挙げることができる。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または１または２の置換基を有するアリール基であり、より好ましくは一方（例えばＲ２）が水素原子、他方（例えばＲ１）がハロゲン原子、または無置換若しくは置換基として１のハロゲン原子を有するフェニル基である。
Ｒ３は、前記の通りであるが、好ましくは水素原子、および炭素数１〜６のアルキル基である。
Ｕおよびｔは、前記の通りであるが、Ｕとして好ましくは炭素数１のアルキレン基（メチレン基）である。
Ｒ１４およびＲ１５は、いずれも前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、およびハロゲン原子である。なお、Ｒ１４およびＲ１５は、ベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＲ１５が配位し、パラ位にＲ１４が配位していることが好ましい。より好ましくは、Ｒ１４またはＲ１５の一方が炭素数１〜６のアルキル基またはハロゲン原子である場合、他方は水素原子である。
Ｖおよびｑは、前記の通りであるが、Ｖとして好ましくは、炭素数１のアルキレン基（メチレン基）若しくはオキシアルキレン基（オキシメチレン基）、または酸素原子である。
Ａｒは、前記の通りであるが、好ましくは１または２の置換基を有するアリール基；１または２の置換基を有するか無置換の５〜６員環のヘテロアリール基；または１または２の置換基を有するか無置換のベンゾ縮合ヘテロアリール基を挙げることができる。アリール基として好ましくはフェニル基である。
ヘテロアリール基として、具体的には、ピリジル基（例えば、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル）、フリル基（例えば、フラン−３−イル、フラン−２−イル）、ピロリル基（例えば、ピロール−１−イル）、チエニル基（例えば、チオフェン−３−イル、チオフェン−２−イル）、ピラゾリル基（例えば、ピラゾール−４−イル）、イソオキサゾリル基（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル）、およびオキサゾリル基（例えば、オキサゾール−５−イル）を挙げることができる。またベンゾ縮合ヘテロアリール基としては、具体的には、窒素原子を有する６員環のヘテロアリール基とベンゼン環との縮合基であるキノリル基（例えば、キノリン−８−イル基）、および酸素原子を有する５員環のヘテロアリール基とベンゼン環との縮合基であるベンゾフラニル基（例えば、ベンゾフラン−２−イル基）を挙げることができる。
これらのアリール基、ヘテロアリール基およびベンゾ縮合ヘテロアリール基の置換基も、前述の通りであるが、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子、アセチルアミノ基、およびホスホノオキシメチル基である。なお、Ａｒがフェニル基である場合、その置換基が、フェニル基の一部の炭素原子とともに環をなし、Ａｒともにベンゾ縮合複素環を形成していてもよい。かかるベンゾ縮合複素環としては、２つの酸素原子を有する５員環のシクロアルキル基とベンゼン環との縮合体である1,3−ベンゾジオキソリル基（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）を挙げることができる。
なお、Ａｒは、ベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。
Ｌは、前述の通りであるが、好ましくはアルキレン基、アルキレンオキシアルキレン基、アルキレンチオアルキレン基、アルキレン−SO−アルキレン基、およびアルキレン−SO2−アルキレン基を挙げることができる。ここでアルキレン基として好ましくは炭素数１〜３のアルキレン基（メチレン基、エチレン基またはトリメチレン基）を挙げることができる。また「アルキレンオキシアルキレン基」、「アルキレンチオアルキレン基」、「アルキレン−SO−アルキレン基」、および「アルキレン−SO2−アルキレン基」のアルキレン基として、好ましくはメチレン基を挙げることができる。
ｐは、前述の通りであり、０または１の整数である。
上記式で示される本発明のベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体（II-3）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる。
[式（II-3）中、Ａｒが置換基を有するアリール基である化合物]
・5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロビフェニル-2-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（実施例３）
・5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（実施例５）
・5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3',4,5'-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（実施例６）
・5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロビフェニル-4-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（実施例７の脱塩体）
・5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（実施例８の脱塩体）
・5-クロロ-2-{[({2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例１２の脱塩体）
・5-クロロ-2-{[({2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルフィニル)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例１３）
・5-クロロ-2-{[({2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルホニル)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例１４）
・5-クロロ-2-({[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ](オキソ)アセチル}アミノ)安息香酸（実施例２０の脱塩体）
・5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)(2-メチルプロピル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（実施例２２の脱塩体）
・4'-フルオロ-4-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]ビフェニル-3-カルボン酸（実施例２３の脱塩体）
・5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(3',4,5'-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例２４）
・5-クロロ-2-[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（実施例２９）
・5-クロロ-2-{[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例３０）
・5-クロロ-2-({5-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-5-オキソペンタノイル}アミノ)安息香酸（実施例３１）
・5-クロロ-2-[({2-[(2'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（実施例３８）
・5-クロロ-2-[({2-[(3'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（実施例３９）
・5-クロロ-2-[({2-[(4'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（実施例４０）
・2-{[(2-{[5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸（実施例４１）
・2-{[(2-{[3'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸（実施例４３）
・2-{[(2-{[4'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸（実施例４４）
・5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（実施例５６）
・5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例５７）。
[式（II-3）中、Ａｒが置換基を有していてもよいヘテロアリール基である化合物]
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例１）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例２）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[2-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例４の脱塩体）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 [(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチルエステル（実施例１６）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 1-{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチルエステル（実施例１７）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルエステル（実施例１８）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例１９の脱塩体）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例２１の脱塩体）
・5-クロロ-2-({[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸（実施例２５）
・5-クロロ-2-{[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例３２）
・5-クロロ-2-({[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸（実施例３３）
・5-クロロ-2-[(5-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸（実施例３４）
・5-クロロ-2-{[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例３５）
・5-クロロ-2-({[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸（実施例３６）
・5-クロロ-2-[(5-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸（実施例３７）
・5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例４５）
・5-クロロ-2-({[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸（実施例４６）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例４７）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例４８の脱塩体）
・5-クロロ-2-{[(2-{[2-フルオロ-5-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例４９）
・5-クロロ-2-{[(2-{[4-フルオロ-3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例５０）
・5-クロロ-2-[(3-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-3-オキソプロパノイル)アミノ]安息香酸（実施例５２）
・5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例５３）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例５４）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例５５）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例５８）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-3-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例５９）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例６０）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例６１）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例６２の脱塩体）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例６３）
・5-クロロ-2-{[(2-{[4-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例６４）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例６５）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例６６）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例６７）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例６８）
・5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3-{1-[(ホスホネイトオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（実施例６９の脱塩体）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例７０）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例７１）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-3-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例７２）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例７３）
・5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例７４）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例７５）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例７６）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例７７の脱塩体）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例７８の脱塩体）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例７９）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルフラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例８０）。
[式（II-3）中、Ａｒが置換基を有していてもよいベンゾ縮合ヘテロアリール基である化合物]
・5-クロロ-2-{[(2-{[2-メチル-5-(キノリン-8-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（実施例４２の脱塩体）
・2-{[(2-{[3-(1-ベンゾフラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸（実施例５１）。
なお、上記実施例１６〜１８の化合物はいずれも生体内で実施例２の化合物に変換される。また実施例６９の化合物は生体内で実施例６８の化合物に変換される。具体的には、これらの化合物は、生体内で代謝を受けて実施例２または６８の化合物としてPAI-1活性を示すようになる、いわゆる実施例２または６８の化合物のプロドラッグである。
本発明が対象とする化合物（Ｉ）は、それぞれフリーの形態でもよく、また塩の形態でもよい。
ここで塩としては、通常、医薬上許容される塩、たとえば無機塩基または有機塩基との塩、または塩基性アミノ酸との塩などを挙げることができる。無機塩基としては、たとえば、ナトリウムやカリウム等のアルカリ金属；カルシウムやマグネシウム等のアルカリ土類金属；アルミニウムやアンモニウム等を挙げることができる。有機塩基としては、たとえば、エタノールアミン、トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール）、エチレンジアミン等の第一級アミン；ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等の第二級アミン；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、トリエタノールアミン等の第三級アミン等を挙げることができる。塩基性アミノ酸としては、たとえば、アルギニン、リジン、オルニチン、ヒスチジン等を挙げることができる。また無機酸や有機酸と塩を形成していてもよく、かかる無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸を；また有機酸としてはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等を例示することができる。
また、一般式（Ｉ）で示されるカルボン酸、そのカルボン酸の生物学的等価体、およびその塩が溶媒和物（例えば水和物、アルコール和物）を形成する場合には、これらの溶媒和物もすべて本発明に含まれる。さらに、生体内において代謝されて上記一般式（Ｉ）で示されるカルボン酸またはその生物学的等価体、およびその薬理学的に許容される塩に変換される化合物（いわゆるプロドラッグ）もすべて本発明に含まれる。
（２）本発明の化合物の製造方法
以下に本発明の一般式（Ｉ）で示される芳香族または複素環のカルボン酸、またはその生物学的等価体、ならびにそれらの塩の製造方法を具体的に説明する。
ただし、これらの製造方法に限定されるものでないことは勿論である。また、化合物を構築するに際し、構築順序は以下に説明するものに限定されず、当業界の慣用に従って、適宜工程を入れ替えて行うこともできる。また、各工程において反応官能基がある場合は、特に説明はなくとも、適宜保護、脱保護を行うことができる。さらに、反応の進行を促進するために、例示した試薬以外の試薬を適宜使用することができる。
（2-1）製造法１
化合物（１）と化合物（２）とを縮合することにより、本発明の芳香族または複素環カルボン酸のエステル体に相当する化合物（I-1）を製造することができる[step（a）]。
Figure 0005627453
本縮合反応は、化合物（１）と化合物（２）とをそれ自体公知の縮合剤の存在下に反応させるか、または化合物（２）を反応性誘導体に導いた後、化合物（１）と反応させることにより行なうことができる。
かかる縮合剤としては、例えばそれ自体公知のもの、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、水溶性カルボジイミド（WSC）[例えば1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩など]、カルボニルジイミダゾール（CDI）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP）などがあげられ、添加物として例えば、N-ヒドロキシコハク酸イミド（HOSu）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）などを挙げることができる。
また、化合物（２）の反応性誘導体としては、例えば酸クロリド（例：クロリド、ブロミドなど）、活性エステル（例：p-ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、N-ヒドロキシコハク酸イミドとのエステル、１-ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステルなど）、イミダゾリド、混合酸無水物（例：メトキシ蟻酸、エトキシ蟻酸、プロポキシ蟻酸、ブトキシ蟻酸、イソブトキシ蟻酸、tert-ブトキシ蟻酸、フェノキシ蟻酸、2,2-ジメチルプロピオン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸との混合酸無水物など）が挙げられる。これらの反応性誘導体は、反応系内で生成させた後あるいは生成させながら化合物（１）と反応させてもよいし、またこれらを反応系内から単離して化合物（１）と反応させてもよい。
化合物（１）と（２）の反応性誘導体との反応は、通常、溶媒中で、必要により適宜塩基の共存下で行われる。溶媒としては、通常不活性な有機溶媒が用いられるが、場合により水を溶媒として用いることもでき、あるいはこれらの混合物を用いることもできる。用いる有機溶媒としては、例えばハロゲン化アルキル類（例：塩化メチレン、クロロホルム等）、芳香族炭化水素類（例：ベンゼン、トルエン、キシレン、アニソール等）、エーテル類（例：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルイソブチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン等）、エステル類（例：酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMA）、N-メチルピペリドン、ジメチルスルホキシド(DMSO)等があげられる。用いられうる塩基としては、無機塩基（例：炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、及び有機塩基（例：ピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン等）があげられる。反応温度は、用いる縮合剤、あるいは化合物（２）の反応性誘導体の種類によっても異なるが、通常約−30℃〜約120℃、好ましくは約−10℃〜約100℃の範囲である。縮合剤および塩基の使用量は、通常化合物（２）1モルに対して約１〜約５当量、好ましくは約１〜約３当量である。化合物（２）を反応性誘導体の形で使用する場合、その使用量は化合物（１）1モルに対して、約１〜約５当量、好ましくは約１〜約２当量である。
斯くして調製されるエステル体（I-1）は、エステル結合Ｒ1６aを切断することにより、遊離したカルボン酸の形態を有する本発明の化合物（Ｉ-2）に調製することができる[step(g)]。
Figure 0005627453
この反応はＲ1６aの種類によりその切断条件は異なるが、Ｒ1６aがt-ブチル基の場合は、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの酸が好適に用いられる。この場合、反応は通常不活性な溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、THF、酢酸エチル、ジクロルメタン、クロロホルム等）中、約０℃〜約６０℃で行なうことができる。また用いる酸の使用量は、酸の種類によっても異なるが通常、化合物（I-1）１モルに対し約１〜約１０当量である。また酸としてトリフルオロ酢酸を用いる場合はこれを溶媒として兼用してもよい。
Ｒ１６aが通常のアルキル基、アリール基、アラルキル基である場合は、アルカリによる加水分解反応を用いることができる。この場合、使用するアルカリとしては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどが、溶媒としてはメタノール、エタノール、ジオキサン、THF、あるいはこれらの混合物などを適宜使用することができる。アルカリの使用量は通常（I-1）１モルに対し約１〜約３当量、反応温度は約０℃〜約８０℃である。アルカリ加水分解では、まず用いたアルカリの塩が生成するので、かかる塩として単離することも、あるいは適宜の酸（例、酢酸、塩酸、硫酸等）で中和することにより遊離のカルボン酸として単離することもできる。また、いったん遊離のカルボン酸を単離した後、これをそれ自体公知の方法によりアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩に変換することもできる。さらには、本発明の化合物（Ｉ）が分子内に塩基性窒素官能基を有するものである場合は、当量または過剰量の酸で処理することにより、化合物（Ｉ）の酸塩として単離することもできる。
Ｒ16ａがアラルキル基（例、ベンジル基）である場合、それ自体公知の方法により、パラジウム炭素、パラジウム黒などの触媒の存在下水素ガスを用いて接触還元することによって、化合物（I-1）を遊離カルボン酸（I-2）に導くことができる。
（2-2）製造法２
Figure 0005627453
製造法1における化合物（２）の代わりにジカルボン酸のモノエステル（３）と化合物（１）とを反応させてエステル体（４）を製造し[step (b)]、化合物（４）のＲ１９のみを選択的に除去して化合物（５）に導き[step (c)]、次いでアミン（６）と縮合することによって[step (d)]、エステル体（I-1）を製造することができる。また、次いで必要により、前述するstep(g)を行うことによりカルボン酸（I-2）を製造することができる。step (b)及びstep (d)の反応は、製造法１におけるstep (a)と同様の反応条件を適用することによって行なうことができる。
（2-3）製造法３
Figure 0005627453
製造法２におけるジカルボン酸モノエステル（３）の反応性誘導体として、ジカルボン酸の分子内無水物（７）を用いることによって、上記製造法２で得たエステル−カルボン酸体（５）を容易に製造することができる[step (e)]。
化合物（１）と化合物（７）との反応は、通常溶媒中、約３０℃〜約１００℃、好ましくは約５０℃〜約８０℃で行なうことができる。溶媒としては、反応に不活性なものであればいかなるものでもよく、例えば炭化水素類（例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロルメタン、クロロホルム等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、アニソール等）、エーテル類（例えば、エチルエーテル、イソプロピルエーテル等）、エステル類（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、ケトン類（例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、ジオキサン、THF、アセトニトリル、ピリジン、DMF、DMA、DMSO等が用いられる。化合物（７）の使用量は、化合物（１）に対し約1〜2当量、好ましくは約1〜約1.5当量である。
本反応は必要により塩基の存在下で行なってもよく、例えば化合物（１）１モルに対し約１〜約３当量、好ましくは約１〜約２当量のピリジン、ピコリン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン等を用いることができる。
次いで、得られたエステル−カルボン酸（５）を製造法２と同様にアミン（６）と縮合することによってエステル体（I-1）を製造することができる[step (f)]。また、次いで必要により、前述するstep(g)を行うことによりカルボン酸（I-2）を製造することができる。
（2-4）製造法４
上記製造法１、２または３で製造した化合物（I-2）は、必要によりエステル化合物（I-1’）に導くことができる[step (h)]。
Figure 0005627453
〔式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｘ、Ｌ、ｐ、およびＡは前記と同じ。Ｒ１６ｂは、アルキル基、フェニル基、ベンジル基、（5-アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル）メチル基、−ＣＨ(Ｒ1７)−Ｏ−ＣＯＲ1８または−ＣＨ(Ｒ1７)−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ1８で示される基（Ｒ１７は水素原子またはアルキル基、Ｒ１８はアルキル基またはシクロアルキル基）を示す。〕
本反応は通常カルボン酸（I-2）またはそのアルカリ金属塩と対応する化合物（８）とを反応させることにより合成することができる。化合物（８）中脱離基としては、例えばハロゲン（例、塩素、臭素、ヨウ素）あるいはスルホニルオキシ基（例、メシルオキシ基、ベシルオキシ基、トシルオキシ基等）などが挙げられる。本反応は通常溶媒中、必要により塩基の存在下に行われる。かかる溶媒としては、反応に不活性なものであればいかなるものでもよく、例えば炭化水素類（例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロルメタン、クロロホルム等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、アニソール等）、エーテル類（例えば、エチルエーテル、イソプロピルエーテル等）、エステル類（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、ジオキサン、THF、ケトン類（例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、アセトニトリル、ピリジン、DMF、DMA、DMSO等が用いられる。化合物（８）の使用量は、化合物（I-2）に対し約1〜2当量、好ましくは約1〜約1.5当量である。
本反応において用い得る塩基としては化合物（I-2）１モルに対し約１〜約３当量、好ましくは約１〜約２当量の炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウムなどの無機塩基の他、ピリジン、ピコリン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン等の有機塩基を用いることもできる。
反応温度は通常約−１０℃〜約１００℃、好ましくは約０℃〜約６０℃である。
（2-5）製造法５
製造法１、２、または３と同様にして、シアノ化合物（９）を化合物（１）の代わりに用いて反応させることにより、シアノアミド体（１０）を容易に製造することができる[(i)step (a’)、(ii)step (b’)＋step (c’)＋step (d’)、または(iii)step (e’)＋step (f’)]。次いで、得られたシアノアミド（１０）にアジ化物（１１）を反応させることによって、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基を有する化合物（I−3）を製造することができる[step (i)]。
Figure 0005627453
Figure 0005627453
化合物（１０）とアジ化物（１１）（アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジドなど）との反応は、通常、溶媒（クロロホルム、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、酢酸エチルメチルエチルケトン、アセトニトリル、DMF、DMA、DMSO、エタノール、水等、またはこれらの混合液）中、好ましくは、スズ化合物（n−トリブチルチンクロリド、ジ−n−ブチルチンオキシドなど）やルイス酸（臭化亜鉛、ヨウ化銅など）の存在下で行われる。反応温度は、通常約２０℃〜約１２０℃、好ましくは約５０℃〜約１００℃の範囲である。アジ化合物の使用量は、通常、化合物（１０）1モルに対し約１〜約１０当量、好ましくは約１〜約５当量である。スズ化合物の使用量は通常、化合物（１０）1モルに対し約０.１〜約５当量、好ましくは約０.１〜約１.５当量である。ルイス酸の使用量は通常、化合物（１０）1モルに対し約０.１〜約５当量、好ましくは約０.１〜約１.５当量である。
（2-6）製造法６
上記製造法５で製造した化合物（１０）は、塩酸ヒドロキシルアミン（１２）と反応させてアミドオキシム化合物（１３）を製造[step(j)]した後、活性カルボニル化合物（１４）を反応させることにより化合物（I-4）を製造することができる[step(k)]。
Figure 0005627453
化合物（１０）と塩酸ヒドロキシルアミン（１２）との反応[step(j)]は、通常、溶媒(クロロホルム、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、アセトニトリル、DMF、DMA、DMSO、エタノール、水等、またはこれらの混合液)中、好ましくは塩基（ピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等）の共存下で行われる。反応温度は、通常約−３０℃〜約１２０℃、好ましくは約２０℃〜約１００℃の範囲である。塩酸ヒドロキシルアミン（１２）および塩基の使用量は、通常、化合物（１０）1モルに対し約１〜約２当量、好ましくは約１〜約1.５当量である。
４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４,−オキサジアゾール−３−イル基を有する化合物（I-4）の製造[step (k)]においては、化合物（１３）に溶媒（クロロホルム、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、アセトニトリル、DMF、DMA、DMSO、エタノール等、またはこれらの混合液）中、活性カルボニル化合物、例えばクロロ炭酸モノエステル（クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピル、クロロ炭酸ブチル、クロロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸フェニル、クロロ炭酸２−エチルヘキシルなど）を、好ましくは塩基（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、水素化ナトリウム等）の存在下に反応させ、適宜後処理を行った後に加熱することで環化を行う、若しくは化合物（１３）に溶媒（クロロホルム、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、アセトニトリル、DMF、DMA、DMSO、エタノール等、またはこれらの混合液）中、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を、好ましくは塩基（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、水素化ナトリウム等）の存在下に反応させることによりを製造することができる。化合物（１３）とクロロ炭酸モノエステルとの反応温度は、通常約−３０℃〜約１００℃、好ましくは約-１０℃〜約５０℃の範囲であり、環化反応においての反応温度は、通常約４０℃〜約１８０℃、好ましくは約８０℃〜約１５０℃の範囲である。化合物（１３）とＣＤＩとの反応温度は、通常約２０℃〜約１００℃、好ましくは約４０℃〜約１００℃の範囲である。クロロ炭酸モノエステル、ＣＤＩおよび塩基の使用量は、通常、化合物（１３）1モルに対し約1〜約２当量、好ましくは約1〜約1.５当量である。
（2-7）製造法７
化合物（１３）に溶媒（クロロホルム、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、DMF、DMA、DMSO、エタノール等、またはこれらの混合液）中、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ）（１５）を、好ましくは塩基（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、水素化ナトリウム等）の存在下に反応させることにより４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基を有する化合物（I-5）を製造することができる[step(l)]。
Figure 0005627453
反応温度は、通常約−３０℃〜約１００℃、好ましくは約-１０℃〜約５０℃の範囲である。TCDI及び塩基の使用量は、通常、化合物（１３）1モルに対し約1〜約１０当量、好ましくは約1〜約1.５当量である。
一方、化合物（１３）に溶媒中（クロロホルム、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、DMF、DMA、DMSO、メタノール、エタノール等、またはこれらの混合液）中、塩基の非存在下にTCDI（１５）を反応させ、適宜後処理を行った後にさらに溶媒中で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体またはシリカゲルの存在下で反応させることにより、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル基を有する化合物（I-6）を製造することもできる。
Figure 0005627453
反応温度は、通常約−３０℃〜約１００℃、好ましくは約-１０℃〜約５０℃の範囲である。TCDIの使用量は、通常、化合物（１３）1モルに対し約1〜約３当量、好ましくは約1〜約1.５当量、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体の使用量は、通常、化合物（１３）1モルに対し約1〜約１０当量、好ましくは約３〜約６当量、シリカゲルの使用量は、通常、化合物（１３）の重量に対し約１〜約５０倍量、好ましくは約５〜約２０倍量である。反応温度は、通常約−３０℃〜約１００℃、好ましくは約１０℃〜約５０℃の範囲である。
（2-8）製造法８
上記製造法１、２、および３で製造した化合物（I-2）においてLがアルキレンチオアルキレン、すなわち式（I-7）で表される化合物の場合には、酸化剤を作用させることにより、スルホキシド化合物（I-8）[step(n)]、またはスルホン化合物（I-9）[step(p)]に導くことができる。また、化合物（I-7）からスルホン化合物（I-9）を得るためには、化合物（I-8）を経由して段階的に製造することもできる[step(o)]。
Figure 0005627453
スルホキシド化合物（I-8）を製造するために用いる酸化剤としては、例えば過酸化水素、過酢酸、メタ-クロロ過安息香酸などがあげられ、溶媒としては、反応に不活性なものであればいかなるものでもよく、例えば炭化水素類（例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロルメタン、クロロホルム等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、アニソール等）、エーテル類（例えば、エチルエーテル、イソプロピルエーテル等）、エステル類（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、ケトン類（例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、ジオキサン、THF、DMF、DMA、酢酸、エタノール、水、またはこれらの混合液等が用いられる。反応温度は、通常約−３０℃〜約８０℃、好ましくは約−２０℃〜約４０℃の範囲である。酸化剤の使用量は、通常、化合物（I-7）1モルに対し約０.５〜約２当量、好ましくは約０.８〜約１.２当量である。
また、酸化剤とチタンなどの遷移金属および不斉配位子との組み合わせによる不斉合成や、光学分割剤の使用により光学活性なスルホキシド化合物（I-8）を製造することもできる。遷移金属としてはオルトチタン酸テトライソプロピルなど、不斉配位子としては酒石酸ジエチルエステルなど、光学分割剤としては10-カンファースルホン酸、1-フェニルエチルアミンなどがあげられ、反応溶媒としては、反応に不活性なものであればいかなるものでもよく、例えば炭化水素類（例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロルメタン、クロロホルム等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、アニソール等）、エーテル類（例えば、エチルエーテル、イソプロピルエーテル等）、エステル類（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、ケトン類（例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、ジオキサン、THF、DMF、DMA、酢酸、エタノール、水、またはこれらの混合液等が用いられる。反応温度は、通常約−４０℃〜約８０℃、好ましくは約−２０℃〜約４０℃の範囲である。酸化剤の使用量は、通常、化合物（I-7）1モルに対し約０.５〜約２当量、好ましくは約０.８〜約１.２当量である。遷移金属および不斉配位子の使用量は、化合物（I-7）1モルに対し約０.１〜約３当量、好ましくは約０.５〜約２当量である。光学分割剤の使用量は化合物（I-8）1モルに対し約０.５〜約２当量、好ましくは約０.８〜約１.２当量である。
スルホン化合物（I-9）を製造するために用いる酸化剤としては、例えば過酸化水素、過酢酸、メタ-クロロ過安息香酸などがあげられ、溶媒としては、反応に不活性なものであればいかなるものでもよく、例えば炭化水素類（例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロルメタン、クロロホルム等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、アニソール等）、エーテル類（例えば、エチルエーテル、イソプロピルエーテル等）、エステル類（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、ケトン類（例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、ジオキサン、THF、DMF、DMA、酢酸、エタノール、水、またはこれらの混合液等が用いられる。反応温度は、通常約０℃〜約１００℃、好ましくは約２０℃〜約５０℃の範囲である。酸化剤の使用量は、通常、化合物（I-7）1モルに対し約２〜約２０当量、好ましくは約３〜約１０当量であり、化合物（I-8）1モルに対し約１〜約１０当量、好ましくは約２〜約５当量である。
（2-9）製造法９
上記製造法２、３，５（ii）または５(iii)で製造した化合物（５）または（５’）は、置換基を有してもよいハロゲン化アニリンなどと、前述する[step(f)]、[step(f’)]、[step(d)]、または[step(d’)]と同様の反応条件で反応することにより[step (q)]、容易に化合物（１６）または(１６’)を調製することができる。ハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基（Ｗ）を有する化合物（１６）または（１６’）は当該基を別の官能基に容易に置換することができ[step (ｒ)]、斯くしてAで示される構造を有する化合物（Ｉ−１）または（１０）が生成される。
Figure 0005627453
[式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ１２〜Ｒ１５、Ｘ、L、ｐ、Ｕ、ｔおよびＡは前記と同じ。Ｗはハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基；Ｒ20はシクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、複素環基、複素環−アルキル基、複素環−アルキルオキシ基；Qは-B(OR2１)OR2１（R2１は水素原子、またはアルキル基を示し、アルキル基の場合、R2１同士が結合して環を形成していてもよい。）、または−ZnＷ（Znは亜鉛原子、ここでＷはハロゲン原子を示す。）、またはR20-Qが合わせてＲ２０−ＯＨまたは下式に示す構造を有する環状アミンであることを意味する：
Figure 0005627453
本方法では、化合物（１６）または（１６’）とＲ２０-Ｑで表される化合物（１７）とを、必要により触媒の存在下に反応させる。反応条件はハロゲン原子の種類、Ｒ１２〜Ｒ１５の種類、Ｑの種類などにより異なるが、Ｑ＝−B(OR2１)OR2１、すなわちホウ酸または（環状）ホウ酸エステル残基である化合物（１６）を用いる場合は、触媒としては例えばパラジウム触媒（例：テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム等）を用いるのが好ましく、Ｗで示されるハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が好ましく、特に臭素原子及びヨウ素原子が好ましい。
本反応は、通常、溶媒（例：DMF、1,4-ジオキサン、トルエン、THF等）中必要により塩基（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウム等）の存在下に行なわれる。また反応温度は約20℃〜約120℃、好ましくは約30℃〜約100℃である。化合物（１７）の使用量は、化合物（１６）または（１６’）1モルに対して約1〜約5当量、好ましくは約1.5〜約2当量であり、触媒の使用量は、化合物１６）または（１６’）1モルに対して約0.05〜約0.5当量、好ましくは約0.1〜約0.2当量である。
また化合物（１７）として、Ｑが−ZnＷ（Znは亜鉛原子、Ｗはハロゲン原子を示す。）で表されるいわゆる亜鉛試薬を用いる場合、同様にパラジウム触媒（例：テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム）を用いるのが好ましく、亜鉛試薬（１７）の使用量は、化合物（１６）または（１６’）1モルに対して約1〜約3当量、好ましくは約1.5〜約2当量である。
R20-Qが合わせてＲ２０−ＯＨまたは下式に示す構造を有する環状アミンである化合物（１７）（環内に酸素原子などのヘテロ原子を含んでもよい）の場合、同様にパラジウム触媒（例：テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム）を用いるのが好ましく、通常、溶媒（例：DMF、1,4-ジオキサン、トルエン、THF等）中必要により塩基（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウム等）の存在下に行なわれる。また反応温度は約20℃〜約120℃、好ましくは約30℃〜約100℃である。当該アルコールまたは環状アミン（１７）の使用量は、化合物（１６）または（１６’）1モルに対し約1〜約3当量、好ましくは約1.5〜約2当量である。
Figure 0005627453
また、[step(r)]は、（１６）または（１６’）との反応に用いるだけでなく、置換基を有してもよいハロゲン化アニリン誘導体などと化合物（１７）とを反応させて化合物（６）を調製することもできる。
斯くして得られた化合物（６）は製造法２、３、５（ｉｉ）または５（ｉｉｉ）に用いることができる。
（３）ＰＡＩ−１阻害剤
本発明は、また前述する化合物（Ｉ）のＰＡＩ−１阻害剤としての用途を提供する。すなわち、本発明は、前述する化合物（Ｉ）を有効成分とするＰＡＩ−１阻害剤を提供する。言い換えれば、本発明のＰＡＩ−１阻害剤は、前述する化合物（Ｉ）を有効成分として含有するものである。
化合物（Ｉ）のＰＡＩ−１阻害活性は、インビトロアッセイ系で評価することができる。かかるインビトロアッセイ系としては、たとえば、化合物（Ｉ）の存在下で、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ−ＰＡ）に対するＰＡＩ−１の活性変動を測定する方法を挙げることができる。なお、かかるＰＡＩ−１の活性変動は、基質に対するｔ−ＰＡの作用によって生じる反応生成物を指標とすることによって測定することができる。例えば、後述する試験例では、発色性基質（S-2288）に対するｔ−ＰＡの作用によって生じるｐ−ニトロアニリド（反応生成物）の量を指標として、ＰＡＩ−１の活性変動を測定するインビトロアッセイ系を例示している。反応生成物の生成量が少ないほど、ＰＡＩ−１阻害活性が高いと判断できる。
また化合物（Ｉ）のＰＡＩ−１阻害活性は、化合物（Ｉ）の存在下で、ＰＡＩ−１とｔ−ＰＡとの複合体（PAI-1/t-PA複合体）の形成変動を、例えばウエスタンブロッティング法などで測定することによっても評価することができる。ここでPAI-1/t-PA複合体の形成量が少ないほど（PAI-1/t-PA複合体形成阻害）、ＰＡＩ−１阻害活性が高いと判断できる。
化合物（Ｉ）は、ＰＡＩ−１の活性を阻害する作用を有する。中でも実施例に掲げる化合物(1)〜(80)、特に化合物(1)−(2)、(5)−(9)、(11)、(15)、(20)、(22)−(26)、(28)−(33)、(38)−(42)、(44)−(45)、(47)−(51)、(53)，(55)、(58)−(61)、(63)−(64)、(66)−(68)および（72）−(77)は、後述する試験例で示すように優れたＰＡＩ−１阻害作用を有している。好ましくは化合物(1)−(2)、(5)、(22)−(23)、(25)-(26)、(29)、(33)、(39)、(41)−(42)、(44)−(45)、(50)−(51)、(53)，(58)、(67)−(68)および（75）であり、より好ましくは化合物(1)−(2)、(25)-(26)、(58)および(68)である。
当該作用により、プラスミンによるフィブリンの分解およびフィブリノーゲンの分解を高めることができ、生体の線溶系を促進すること、また生体の線溶系低下を改善することが可能である。
また、組織線維化の原因の一つがＰＡＩ−１であることが明らかになっている。また肺線維症の進展がＰＡＩ−１阻害剤により抑制できることも知られている（非特許文献６参照）。従って、化合物（Ｉ）によれば、そのＰＡＩ−１の活性を阻害する作用に基づいて、組織線維化ならびに組織線維化に関係する疾患（例えば、肺線維症）を予防または改善することが可能である。
さらに、ＰＡＩ−１阻害剤には、脳に蓄積してアルツハイマー病を発症させる原因とされているＡβの分解促進作用があることも報告されている（非特許文献７参照）。このため、化合物（Ｉ）によれば、そのＰＡＩ−１阻害活性に基づいてＡβの分解を促進して、アルツハイマー病の発症を予防し、また改善することが可能であると考えられる。
本発明のＰＡＩ−１阻害剤は、かかる化合物（Ｉ）を有効成分とするものである。本発明のＰＡＩ−１阻害剤は、化合物（Ｉ）１００％からなるものであってもよいし、またそうでなくてもＰＡＩ−１阻害作用を発揮する有効量の化合物（Ｉ）を含有するものであればよい。制限されないが、ＰＡＩ−１阻害剤には、通常、化合物（Ｉ）が０．１〜９９重量％、好ましくは１〜８０重量％の範囲で含まれる。
（４）医薬組成物
本発明は、前述するＰＡＩ−１阻害剤を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。言い換えれば、本発明の医薬組成物は、前述する化合物（Ｉ）を有効成分として含有するものである。本発明の医薬組成物は、化合物（Ｉ）を有効量含むことによって、ＰＡＩ−１阻害作用を有しており、その結果、プラスミンによるフィブリンの分解およびフィブリノーゲンの分解を高めて、生体の線溶系を促進する作用、または生体の低下した線溶系を改善する作用を有する。
このため、本発明の医薬組成物は線溶系の促進薬として用いることができる。具体的には、本発明の医薬組成物は、ＰＡＩ−１活性が発症に関わっている血栓性の疾患や病態、または線溶系低下を原因とする疾患や病態の予防または治療剤として有用である。かかる疾患または病態として、例えば、動脈における血栓症、静脈における血栓症、外科手術時の深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、糖尿病合併症としての血管障害，神経障害，網膜症もしくは腎症、または経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄等の血栓形成が関与する種々の疾患または病態を挙げることができる。なお、ここで動脈における血栓症としては、脳における血栓症（脳血栓症、脳塞栓症、一過性脳虚血発作）、心臓における血栓症(狭心症、心筋梗塞）、下肢における血栓症（下肢急性動脈血栓症）、および上腸管の血栓症（上腸管動脈血栓症）を挙げることができる。また、静脈における血栓症としては、四肢に起こる血栓症（深部静脈血栓症）、および凝固血が肺に飛び込んでおこる血栓症（肺塞栓症）を挙げることができる。
また本発明の医薬組成物は、化合物（Ｉ）を有効量含むことによってＰＡＩ−１阻害作用を有しており、その結果、組織や器官の線維化を予防または改善する作用を有する。このため、本発明の医薬組成物は、ＰＡＩ−１活性に関連して生じる組織または器官の線維化に関係する疾患や病態の予防または治療剤として有用である。かかる疾患または病態として、例えば、肺線維症、心筋梗塞に伴う組織の線維化、腎症に伴う組織の線維化等を挙げることができる。
さらに本発明の医薬組成物は、化合物（Ｉ）を有効量含むことによってＰＡＩ−１阻害作用を有しており、その結果、前述するように、抗アルツハイマー病薬として有用である。このため、本発明の医薬組成物は、アルツハイマー病の予防または治療剤として有用である。
本発明の医薬組成物は、通常、線溶系の促進（若しくは改善）または抗線維化に有効量の化合物（Ｉ）に加えて、薬学的に許容される担体または添加剤を配合して調製される。医薬組成物中の化合物（Ｉ）の配合量は、対象とする疾患や病態の種類や投与形態に応じて適宜選択されるが、通常、全身投与製剤の場合には、医薬組成物の全体重量（１００重量％）の０.００１〜５０重量％、特に０.０１〜１０重量％とすることができる。
本発明の医薬組成物の投与方法として、経口投与、ならびに静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経粘膜投与、経皮投与、および直腸内投与等の非経口投与を挙げることができる。好ましくは経口投与および静脈内投与であり、より好ましくは経口投与である。本発明の医薬組成物は、かかる投与方法に応じて、種々の形態の製剤（剤型）に調製することができる。以下に、各製剤（剤型）について説明するが、本発明において用いられる剤型はこれらに限定されるものではなく、医薬製剤分野において通常用いられる各種剤型を用いることができる。
経口投与を行う場合の剤型として、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、錠剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤およびシロップ剤を挙げることができ、これらの中から適宜選択することができる。また、それらの製剤について徐放化、安定化、易崩壊化、難崩壊化、腸溶性化、易吸収化等の修飾を施すことができる。
また、静脈内投与、筋肉内投与、または皮下投与を行う場合の剤型として、注射剤または点滴剤（用時調製の乾燥品を含む）等があり、適宜選択することができる。
また、経粘膜投与、経皮投与、または直腸内投与を行う場合の剤型として、咀嚼剤、舌下剤、パッカル剤、トローチ剤、軟膏剤、貼布剤、液剤等があり、適応場所に応じて適宜選択するここができる。また、それらの製剤についても徐放化、安定化、易崩壊化、難崩壊化、易吸収化等の修飾を施すことができる。
本発明の医薬組成物にはその剤形（経口投与または各種の非経口投与の剤形）に応じて、薬学的に許容される担体および添加剤を配合することができる。薬学的に許容される担体及び添加剤としては、溶剤、賦形剤、コーティング剤、基剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、溶解補助剤、懸濁化剤、粘稠剤、乳化剤、安定剤、緩衝剤、等張化剤、無痛化剤、保存剤、矯味剤、芳香剤、着色剤が挙げられる。以下に、医薬上許容される担体および添加剤の具体例を列挙するが、本発明はこれらに制限されるものではない。
溶剤としては、精製水、滅菌精製水、注射用水、生理食塩液、ラッカセイ油、エタノール、グリセリン等を挙げることができる。賦形剤としては、デンプン類（例えばバレイショデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン）、乳糖、ブドウ糖、白糖、結晶セルロース、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、タルク、酸化チタン、トレハロース、キシリトール等を挙げることができる。
結合剤としては、デンプンおよびその誘導体、セルロースおよびその誘導体（たとえばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース）、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、トラガント、アラビアゴム等の天然高分子化合物、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の合成高分子化合物、デキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ等を挙げることができる。
滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸およびその塩類（たとえばステアリン酸マグネシウム）、タルク、ワックス類、コムギデンブン、マクロゴール、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、シリコン油等を挙げることができる。
崩壊剤としては、デンプンおよびその誘導体、寒天、ゼラチン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、セルロースおよびその誘導体、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースおよびその塩類ならびにその架橋体、低置換型ヒドロキシプロピルセルロース等を挙げることができる。
溶解補助剤としては、シクロデキストリン、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を挙げることができる。懸濁化剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリピニルピロリドン、アラビアゴム、トラガント、アルギン酸ナトリウム、モノステアリン酸アルミニウム、クエン酸、各種界面活性剤等を挙げることができる。
粘稠剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリピニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、トラガント、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム等を挙げることができる。
乳化剤は、アラビアゴム、コレステロール、トラガント、メチルセルロース、レシチン、各種界面活性剤（たとえば、ステアリン酸ポリオキシル４０、セスキオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム）等を挙げることができる。
安定剤としては、トコフェロール、キレート剤（たとえばＥＤＴＡ、チオグリコール酸）、不活性ガス（たとえば窒素、二酸化炭素）、還元性物質（たとえば亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、ロンガリット）等を挙げることができる。
緩衝剤としては、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸等を挙げることができる。
等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等を挙げることができる。無痛化剤こしては、局所麻酔剤（塩酸プロカイン、リドカイン）、ペンジルアルコール、ブドウ糖、ソルビトール、アミノ酸等を挙げることができる。
矯味剤としては、白糖、サッカリン、カンゾウエキス、ソルビトール、キシリトール、グリセリン等を挙げることができる。芳香剤としては、トウヒチンキ、ローズ油等を挙げることができる。着色剤としては、水溶性食用色素、レーキ色素等を挙げることができる。
保存剤としては、安息香酸およびその塩類、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、逆性石けん、ベンジルアルコール、フェノール、チロメサール、デヒドロ酢酸、ホウ酸、等を挙げることができる。
コーティング剤としては、白糖、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、セラック、ゼラチン、グリセリン、ソルビトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、メチルメタアクリレート−メタアクリル酸共重合体および上記記載した高分子等を挙げることができる。
基剤としては、ワセリン、流動パラフィン、カルナウバロウ、牛脂、硬化油、パラフィン、ミツロウ、植物油、マクロゴール、マクロゴール脂肪酸エステル、ステアリン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ベントナイト、カカオ脂、ウイテップゾール、ゼラチン、ステアリルアルコール、加水ラノリン、セタノール、軽質流動パラフィン、親水ワセリン、単軟膏、白色軟膏、親水軟膏、マクロゴール軟膏、ハードファット、水中油型乳剤性基剤、油中水型乳剤性碁剤等を挙げることができる。
なお、上記の各剤型について、公知のドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）の技術を採用することができる。本明細書にいうＤＤＳ製剤とは、徐放化製剤、局所適用製剤（トローチ、バッカル錠、舌下錠等）、薬物放出制御製剤、腸溶性製剤および胃溶性製剤等、投与経路、バイオアベイラビリティー、副作用等を勘案した上で、最適の製剤形態にした製剤である。
本発明の医薬組成物を、線溶系の低下（血栓形成）に関連する病態に対する予防薬または治療薬として用いる場合、その経口投与量として、化合物（Ｉ）の量に換算して０．０３〜３００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲が好ましく、より好ましくは０.１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である。静脈内投与をする場合、化合物（Ｉ）の有効血中濃度が０．２〜５０μｇ／ｍＬ、より好ましくは０．５〜２０μｇ／ｍＬの範囲となるような投与量を挙げることができる。
また本発明の医薬組成物を、組織線維化に関連する病態に対する予防薬または治療薬として用いる場合、その経口投与量として、化合物（Ｉ）の量に換算して０．０３〜３００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲が好ましく、より好ましくは０.１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である。静脈内投与をする場合、化合物（Ｉ）の有効血中濃度が０．２〜５０μｇ／ｍＬ、より好ましくは０．５〜２０μｇ／ｍＬの範囲となるような投与量を挙げることができる。なお、これらの投与量は、年齢、性別、体型等により変動し得る。
さらに本発明の医薬組成物を抗アルツハイマー病薬として用いる場合も、上記と同様の投与量に設定することができる。
以下、本発明を実施例および実験例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの例に制限されるものではない。なお、実施例１〜８０において、原料として使用した化合物はいずれも公知の化合物である。実施例の核磁気共鳴スペクトル(1H-NMR)は、Varian Gemini 200を用いて測定した。化学シフトはテトラメチルシラン(TMS)または3-(トリメチルシリル)プロピオン-2,2,3,3-d4酸 ナトリウム塩を内部標準としてδ値(ppm)で示した。カラムクロマトグラフィーにおける溶出はTLC(Thin Layer Chromatography, 薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク(Merck)社製のシリカゲル60F254を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲル60(70〜230メッシュ)を用いた。
実施例１
5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（１）の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物(１)を合成した。
(i) (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸
10g (53.9mmol) の2-アミノ-5-クロロ安息香酸メチル、6.88g (59.3mmol) のジグリコール酸無水物を135mLのTHF中で3時間加熱還流した。冷却した後、反応混合液を濃縮し、残渣をろ取し、IPEで洗浄し乾燥することにより、15.7gの (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸を得た（収率97%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.90 (3H, s), 4.22 (2H, s), 4.28 (2H, s), 7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.93 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.4 (1H, s) 12.9 (1H, br)。
(ii) 5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
0.75g (2.5mmol) の (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸、0.43g (2.5mmol) の4-(ピリジン-4-イル)アニリン、0.58g (3.0mmol) の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、0.41g (3.0mmol) の1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを 5.3mLのDMA中、2時間撹拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液中に反応溶液を投入し、固体をろ別し、市水で洗浄し、0.96gの5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率85%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.89 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.30 (2H, s), 7.48-7.69 (5H, m), 7.86-7.92 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.60-8.73 (2H, m), 8.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.93 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
(iii) 5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
0.95g (2.1mmol） の5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを9.5mLのTHFに溶解し、次いで、1N 水酸化ナトリウムを加えて50℃で1時間撹拌した。冷却後THFを減圧留去し、残渣に1N 塩酸を加えて中性にして、水を加えて洗浄した。得られた残渣をIPEで洗浄することにより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た（収率28%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.27 (2H, s), 4.32 (2H, s), 7.60-8.00 (8H, m), 8.60-8.67 (3H, m), 10.0 (1H, s), 12.5 (1H, s)。
実施例２
5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（２）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(２)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例１-(ii)と同様の方法で実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に4-(3-アミノフェニル)ピリジンを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率82%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.71 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.31 (2H, s), 7.41-7.79 (6H, m), 8.03 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.11 (1H, s), 8.65-8.69 (2H, m), 8.78 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.94 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た（収率94%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.31 (2H, s), 4.34 (2H, s), 7.45-7.85 (6H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.18 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.66-8.70 (3H, m), 9.99 (1H, s), 12.2 (1H, s)。
実施例３
5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロビフェニル-2-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（３）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(３)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロビフェニル-2-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステル
実施例１-(ii)と同様の方法で実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に4’-フルオロ(1,1’-ビフェニル)-2-アミンを作用させて、5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロビフェニル-2-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た（収率60%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.69 (3H, s), 4.09 (2H, s), 4.20 (2H, s), 6.92-7.02 (2H, m), 7.20-7.45 (5H, m), 7.54 (1H, dd, J = 9.2, 2.5 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.61 (1H, s), 8.70 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.6 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロビフェニル-2-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロビフェニル-2-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロビフェニル-2-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸を得た（収率88%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.18 (2H, s), 4.20 (2H, s), 7.04-7.49 (7H, m), 7.70 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.89-7.95 (2H, m), 8.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.05 (1H, s), 11.7 (1H, s), 13.9 (1H, br)。
実施例４
5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[2-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・塩酸塩（４）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(４)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[2-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例１-(ii)と同様の方法で実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に2-ピリジン-4-イル-フェニルアミンを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[2-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率22%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.66 (3H, s), 4.14 (2H, s), 4.19 (2H, s), 7.28-7.50 (6H, m), 7.54 (1H, dd, J= 9.0, 2.2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.56-8.74 (4H, m), 11.7 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[2-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・塩酸塩
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[2-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[2-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 塩酸塩を得た（収率67%）。ただし、反応終了後THFを減圧留去し、残渣に1N 塩酸を加えて酸性にして、水を加えて洗浄した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.18 (4H, s), 7.38-7.80 (7H, m), 7.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.52 (2H, d, J = 5.8 Hz), 8.64 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.38 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
実施例５
5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（５）の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物(５)を合成した。
(i) 4’-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-アミン
5.0g (22.5mmol) の4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フルオロベンゼンに1.87mL (15mmol) の5-ブロモ-2-メチルアニリン、1.73g (1.5mmol) のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、7.33g (15mmol) の炭酸セシウムを150mLのTHF中、8時間加熱還流した。反応終了後、THFを減圧留去し、酢酸エチルを加えて固体をろ別後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、4’-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-アミンを得た（収率43%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 3.66 (2H, br), 6.83-6.90 (2H, m), 7.03-7.13 (3H, m), 7.43-7.53 (2H, m)。
(ii) 5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステル
実施例１-(ii)と同様の方法で実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に4’-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-アミンを作用させて、5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た（収率96%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.36 (3H, s), 3.55 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.34 (2H, s), 7.03-7.57 (7H, m), 7.85 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.77 (1H, d, J= 9.2 Hz), 8.78 (1H, s), 12.0 (1H, s)。
(iii) 5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸を得た（収率87%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.26 (3H, s), 4.34 (2H, s), 4.36 (2H, s), 7.23-7.43 (4H, m), 7.43-7.82 (4H, m), 7.96 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.68 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.34 (1H, s), 12.0 (1H, s)。
実施例６
5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3’,4,5’-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（６）の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物(６)を合成した。
(i) 3’,4,5’-トリメチルビフェニル-3-アミン
実施例５-(i)と同様の方法で3,5-ジメチルフェニルボロン酸に5-ブロモ-2-メチルアニリンを作用させて、3’,4,5’-トリメチルビフェニル-3-アミンを得た（収率94%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.18 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.63 (2H, br), 6.87-7.16 (6H, m)。
(ii) 5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3’,4,5’-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステル
実施例１-(ii)と同様の方法で実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3’,4,5’-トリメチルビフェニル-3-アミンを作用させて、5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3’,4,5’-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た（収率91%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 2.36 (6H, s), 3.53 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.34 (2H, s), 6.97 (1H, s), 7.16-7.41 (4H, m), 7.52 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.85 (1H, d, J= 1.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.77 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.77 (1H, s), 12.0 (1H, s)。
(iii) 5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3’,4,5’-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3’,4,5’-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3’,4,5’-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸を得た（収率85%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.25 (3H, s), 2.33 (6H, s), 4.33 (2H, s), 4.35 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.22-7.42 (4H, m), 7.70 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.31 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
実施例７
5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロビフェニル-4-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・ナトリウム塩（７）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(７)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロビフェニル-4-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステル
実施例１-(ii)と同様の方法で実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に4’-フルオロビフェニル-4-イルアミンを作用させて、5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロビフェニル-4-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た（収率86%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.88 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.30 (2H, s), 7.06-7.18 (2H, m), 7.48-7.59 (5H, m), 7.77-7.84 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.86 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロビフェニル-4-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・ナトリウム塩
1.90g (4.03mmol) の5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロビフェニル-4-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを19mLのTHFに溶解し、次いで、1N 水酸化ナトリウムを加えて50℃で1時間撹拌した。冷却後THFを減圧留去し、残渣に水を加えて洗浄した。得られた残渣をIPEで洗浄することにより、掲題の5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロビフェニル-4-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・ナトリウム塩を得た（収率96%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.18 (2H, s), 4.25 (2H, s), 7.23-7.75 (7H, m), 8.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.51 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.4 (1H, s), 15.1 (1H, s)。
実施例８
5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・ナトリウム塩（８）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(８)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステル
実施例１-(ii)と同様の方法で実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に4’-フルオロビフェニル-3-アミンを作用させて、5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た（収率82%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.67 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.30 (2H, s), 7.07-7.72 (8H, m), 7.92-7.94 (1H, m), 8.02 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.78 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.87 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・ナトリウム塩
実施例７-(ii)と同様の方法で5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・ナトリウム塩を得た（収率85%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.18 (2H, s), 4.25 (2H, s), 7.23-7.41 (5H, m), 7.91-8.22 (4H, m), 8.50-8.55 (2H, m), 10.4 (1H, s), 15.1 (1H, s)。
実施例９
5-クロロ-2-({[2-(ジシクロヘキシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸・ナトリウム塩（９）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(９)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-({[2-(ジシクロヘキシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸・メチルエステル
1.0g (3.3mmol) の (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸、触媒量のDMF、505mg (3.98mmol) の塩化オキサリルを10mLのTHF中、0℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去した。この残渣に、0.66g (3.6mmol) のジシクロヘキシルアミン、および10mLのDMAを加えて、室温で2時間撹拌した。反応終了後、水を添加して、析出した結晶をろ取し、乾燥することにより5-クロロ-2-({[2-(ジシクロヘキシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸・メチルエステルの粗生成物を得た。その後、精製せずに次工程へ用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00-1.90 (18H, m), 2.30-2.60 (2H, m), 2.80-3.10 (1H, m), 3.20-3.44 (1H, m), 3.94 (3H, s), 4.25 (2H, s), 4.32 (2H, s), 7.50 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 8.01 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.7 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-({[2-(ジシクロヘキシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸・ナトリウム塩
7-(ii)と同様の方法で5-クロロ-2-({[2-(ジシクロヘキシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸・メチルエステルの粗生成物より、掲題の5-クロロ-2-({[2-(ジシクロヘキシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸・ナトリウム塩を得た（step (i)からの収率27%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.80 (18H, m), 2.20-2.50 (2H, m), 2.84-3.10 (1H, m), 3.20-3.50 (1H, m), 4.07 (2H, s), 4.26 (2H, s), 7.32 (1H, dd, J= 8.8, 2.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.8 Hz), 14.3 (1H, s)。
実施例１０
5-クロロ-2-[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・ナトリウム塩（１０）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(１０)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステル
実施例１-(ii)と同様の方法で実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に4-シクロヘキシルアニリンを作用させて、5-クロロ-2-[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た（収率89%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.93 (10H, m), 2.55-2.60 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.25 (2H, s), 4.26 (2H, s), 7.12-7.23 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J= 9.2, 2.6 Hz), 7.57-7.66 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.74 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.9 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・ナトリウム塩
実施例７-(ii)と同様の方法で5-クロロ-2-[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・ナトリウム塩を得た（収率93%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10-1.90 (10H, m), 2.35-2.54 (1H, m), 4.15 (2H, s), 4.19 (2H, s), 7.09-7.19 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.98-8.06 (2H, m), 8.50 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.2 (1H, s), 15.0 (1H, s)。
実施例１１
5-クロロ-2-({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸（１１）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(１１)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸・メチルエステル
実施例１-(ii)と同様の方法で実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸にシクロドデシルアミンを作用させることにより、5-クロロ-2-({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸・メチルエステルを得た（収率92%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.85 (22H, m), 3.95 (3H, s), 4.13 (2H, s), 4.17 (2H, s), 4.15-4.35 (1H, m), 6.83 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.77 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.7 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸を得た（収率83%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00-1.75 (22H, m), 3.85-4.10 (1H, m), 4.07 (2H, s), 4.18 (2H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.9 (1H, s)。
実施例１２
5-クロロ-2-{[({2-[(4’-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸・ナトリウム塩（１２）の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物(１２)を合成した。
(i) [(2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]酢酸
5.0g (33.3mmol) の2,2'-チオジグリコール酸及び30mLの無水酢酸の混合液を1.5時間加熱還流した。反応溶液を濃縮することにより定量的に2,2'-チオジグリコール酸無水物を得た。このうち3.78g (28.8mmol) と5.35g (28.8mmol) の2-アミノ-5-クロロ安息香酸メチルとを50mLのTHF中で4時間加熱還流した。反応混合液を濃縮し、得られた結晶にIPEを加えてろ過することにより、8.57gの [(2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]酢酸を得た（収率93%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.38 (2H, s), 3.56 (2H, s), 3.88 (3H, s), 7.68 (1H, dd, J =9.0, 2.7 Hz), 7.87(1H, d, J= 2.7 Hz), 8.33 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.1 (1H, s), 12.7 (1H, br)。
(ii) 5-クロロ-2-{[({2-[(4’-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例１-(ii)と同様の方法で [(2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]酢酸に4’-フルオロビフェニル-3-アミンを作用させて、5-クロロ-2-{[({2-[(4’-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率78%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.51 (2H, s), 3.53 (2H, s), 3.90 (3H, s), 7.10-7.55 (7H, m), 7.39 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.69-7.75 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.60 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.93 (1H, s), 11.5 (1H, s)。
(iii) 5-クロロ-2-{[({2-[(4’-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸・ナトリウム塩
実施例７-(ii)と同様の方法で、5-クロロ-2-{[({2-[(4’-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[({2-[(4’-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸・ナトリウム塩を得た（収率95%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.53 (2H, s), 3.54 (2H, s), 7.23-7.45 (5H, m), 7.62-7.76 (3H, m), 7.97 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.01-8.07 (1H, m), 8.49 (1H, d, J= 8.8 Hz), 10.9 (1H, s), 14.5 (1H, s)。
実施例１３
5-クロロ-2-{[({2-[(4’-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルフィニル)アセチル]アミノ}安息香酸（１３）の製造
後述するStepに従って、掲題の化合物(１３)を合成した。
実施例１２-(iii)で得た300mg (0.61mmol) の5-クロロ-2-{[({2-[(4’-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸・ナトリウム塩に6mLの酢酸、18mgの硫酸及び686mgの30% 過酸化水素水を加えて、室温で2.5時間撹拌した。その後、反応液を水で希釈してろ過し、得られた結晶を乾燥することにより、掲題の5-クロロ-2-{[({2-[(4’-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルフィニル)アセチル]アミノ}安息香酸を得た（収率88%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.00 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.05 (1H, d, J= 13.7 Hz), 4.18 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.28 (1H, d, J = 13.7 Hz), 7.22-7.48 (4H, m), 7.52-7.70 (3H, m), 7.70 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.89-7.93 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.45 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.5 (1H, s), 11.2 (1H, s), 14.0 (1H, br)。
実施例１４
5-クロロ-2-{[({2-[(4’-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルホニル)アセチル]アミノ}安息香酸（１４）の製造
後述するStepに従って、掲題の化合物(１４)を合成した。
実施例１２-(iii)で得た500mg (0.61mmol) の5-クロロ-2-{[({2-[(4’-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸・ナトリウム塩に5mLのDMFを加えた後、室温で805mg (3.3mmol) のm-クロロ過安息香酸 (65%) を加えて2時間撹拌した。その後、反応液に水を加えて0℃で撹拌した後ろ過し、得られた結晶をIPEで洗浄し、乾燥することにより、掲題の5-クロロ-2-{[({2-[(4’-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルホニル)アセチル]アミノ}安息香酸を得た（収率96%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.52 (2H, s), 4.70 (2H, s), 7.25-7.58 (5H, m), 7.59-7.75 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J= 9.0, 2.7 Hz), 7.90-7.93 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.37 (1H, d, J= 9.0 Hz), 10.6 (1H, s), 11.3 (1H, s), 14.0 (1H, br)。
実施例１５
5-クロロ-2-[({2-[シクロヘキシル(フェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・ナトリウム塩（１５）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(１５)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-[({2-[シクロヘキシル(フェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステル
実施例１-(i)で得た1.21g (4.0mmol) の (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸、32mg (0.44mmol) のDMF、0.41mL (4.8mmol) の塩化オキサリルを12mLのTHF中、0℃で30分間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し乾燥させた。この残渣に、0.84g (4.8mmol) の N-シクロヘキシルアニリンを8.4mLのDMA中室温で一晩撹拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して、酢酸エチルを加え抽出し、飽和食塩水で洗浄、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、1.77gの5-クロロ-2-[({2-[シクロヘキシル(フェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た（収率96%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.80-1.92 (10H, m), 3.85 (1H, s), 3.87 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.16 (2H, s), 7.11-7.50 (6H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.70 (1H, d, J = 8.9 Hz), 11.6 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-[({2-[シクロヘキシル(フェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・ナトリウム塩
実施例７-(ii)と同様の方法で5-クロロ-2-[({2-[シクロヘキシル(フェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-[({2-[シクロヘキシル(フェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・ナトリウム塩を得た（収率75%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.74-1.83 (10H, m), 3.76 (2H, s), 4.03 (2H, s), 4.36-4.48 (1H, m), 7.25-7.48 (6H, m), 7.90 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.8 Hz), 14.6 (1H, s)。
実施例１６
5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチルエステル（１６）の製造
後述するStepに従って、掲題の化合物(１６)を合成した。
実施例２-(ii)で得た5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸に 1N 水酸化ナトリウムを加えて、5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・ナトリウム塩とし、以下の反応に用いた。
0.51g (1.1mmol) の5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・ナトリウム塩、0.19mL (1.32mmol) のピバル酸クロロメチル、0.18g (1.21mmol) のヨウ化ナトリウムを5mLのDMF中、30℃で2時間撹拌した反応終了後、酢酸エチルを加えて、飽和食塩水、市水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチルエステルを得た（収率48%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (9H, s), 4.30 (2H, s), 4.32 (2H, s), 5.79 (2H, s), 7.41-7.67 (6H, m), 8.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.18-8.20 (1H, m), 8.65-8.68 (2H, m), 8.80 (1H, d, J= 9.2 Hz), 8.83 (1H, s), 11.7 (1H, br)。
実施例１７
5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・1-{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチルエステル（１７）の製造
後述するStepに従って、掲題の化合物(１７)を合成した。
0.69g (1.5mmol) の5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・ナトリウム塩、0.37g (1.8mmol) の炭酸1-クロロエチルシクロヘキシル、0.25g (1.65mmol) のヨウ化ナトリウムを7mLのDMF中、60℃で2時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加えて、飽和食塩水、市水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・1-{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチルエステルを得た（収率28%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, d, J = 5.5 Hz), 1.25-1.86 (10H, m), 4.28 (2H, s), 4.31 (2H, s), 4.51-4.60 (1H, m), 6.73 (1H, q, J = 5.5 Hz), 7.42-7.68 (6H, m), 8.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.11-8.12 (1H, m), 8.64-8.67 (2H, m), 8.79 (1H, d, J= 9.2 Hz), 8.85 (1H, s), 11.7 (1H, br)。
実施例１８
5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルエステル（１８）の製造
後述するStepに従って、掲題の化合物(１８)を合成した。
0.69g (1.5mmol) の5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・ナトリウム塩、0.35g (1.8mmol) の4-(クロロメチル)-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン、0.25g (1.65mmol) のヨウ化ナトリウムを7mLのDMF中、30℃で3時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加えて、飽和食塩水、市水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルエステルを得た（収率19%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.96 (3H, s), 4.32 (2H, s), 4.33 (2H, s), 4.82 (2H, s), 7.41-7.72 (6H, m), 8.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.06-8.07 (1H, m), 8.66-8.67 (2H, m), 8.80 (1H, d, J= 9.0 Hz), 8.82 (1H, s), 11.6 (1H, br)。
実施例１９
5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・ナトリウム塩（１９）の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物(１９)を合成した。
(i) 2-[({2-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸・メチルエステル
実施例１-(ii)と同様の方法で実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3-ブロモアニリンを作用させて、2-[({2-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸・メチルエステルを得た（収率81%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.93 (3H, s), 4.26 (2H, s), 4.27 (2H, s), 7.18-7.32 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.80-7.90 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.82 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
0.48g (3.88mmol) の3-ピリジンボロン酸、1.3g (2.85mmol) の2-[({2-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸・メチルエステル、95.9mg (0.08mmol) のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、2N 炭酸ナトリウム 0.41g (3.88mmol) を9.2mLのトルエン及び2.6mLのメタノール中で8時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを加えて固体をろ別後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率62%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.71 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.31 (2H, s), 7.32-7.50 (3H, m), 7.55 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.72-7.78 (1H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.00-8.06 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.61 (1H, dd, J= 4.8, 1.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.80-8.90 (1H, m), 8.95 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
(iii) 5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・ナトリウム塩
実施例７-(ii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・ナトリウム塩を得た（収率76%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.18 (2H, s), 4.26 (2H, s), 7.38 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.40-7.55 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.20-8.30 (1H, m), 8.35-8.45 (1H, m), 8.50-8.65 (2H, m), 8.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.06 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.5 (1H, s), 15.2 (1H, s)。
実施例２０
5-クロロ-2-({[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ](オキソ)アセチル}アミノ)安息香酸・ナトリウム塩（２０）の製造
後述するStep (i)〜(iv)に従って、掲題の化合物(２０)を合成した。
(i) [(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ](オキソ)酢酸・エチルエステル
2.0g (9.9mmol) の4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-アミン及び1.64g (11.9mmol) の炭酸カリウムをTHFに懸濁し、0℃で1.49g (10.9mmol) のクロログリオキシル酸エチルを加えて、室温で4時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加えて、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去することにより、2.76gの [(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ](オキソ)酢酸・エチルエステルを得た（収率93%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.36 (3H, s), 4.44 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.02-7.18 (2H, m), 7.22-7.36 (2H, m), 7.48-7.60 (2H, m), 8.28 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.89 (1H, s)。
(ii) [(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例１-(iii)と同様の方法で [(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ](オキソ)酢酸・エチルエステルより、2.08gの [(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ](オキソ)酢酸を得た（収率83%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.24 (3H, s), 7.20-7.40 (3H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.60-7.72 (3H, m), 10.3 (1H, s)。
(iii) 5-クロロ-2-({[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ](オキソ)アセチル}アミノ)安息香酸・メチルエステル
2.08g (7.6mmol) の [(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ](オキソ)酢酸のDMF溶液に0℃で1.41g (7.6mmol) の2-アミノ-5クロロ安息香酸メチル、3.47g (9.12mmol) のO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸 (HATU)及び3.17mL (18.2mmol) のN,N-ジイソプロピルエチルアミンを加えて、室温で66時間撹拌した。その後、酢酸エチルで希釈し、1N 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をIPEおよびメタノールで洗浄し、ろ過、乾燥することにより、0.40gの5-クロロ-2-({[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ](オキソ)アセチル}アミノ)安息香酸・メチルエステルを得た（収率12%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.42 (3H, s), 4.01 (3H, s), 7.00-7.20 (2H, m), 7.22-7.35 (2H, m), 7.52-7.62 (3H, m), 8.10 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.51 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.37 (1H, s), 12.9 (1H, s)。
(iv) 5-クロロ-2-({[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ](オキソ)アセチル}アミノ)安息香酸・ナトリウム塩
実施例７-(ii)と同様の方法で5-クロロ-2-({[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ](オキソ)アセチル}アミノ)安息香酸・メチルエステルより、0.13gの5-クロロ-2-({[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ](オキソ)アセチル}アミノ)安息香酸・ナトリウム塩を得た（収率33%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.30 (3H, s), 7.20-7.50 (4H, m), 7.60-7.76 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.62 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.2 (1H, s), 15.4 (1H, s)。
実施例２１
5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・ナトリウム塩（２１）の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物(２１)を合成した。
(i) 3-(ピリジン-2-イル)アニリン
3.72g (20.0mmol) の3-アミノフェニルボロン酸・ヘミスルファート塩、3.16g (20.0mmol) の2-ブロモピリジン、1.16g (1.0mmol) のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、11.2g (106mmol) の炭酸ナトリウムを100mLのDME及び34mLの水混合溶媒中、5時間加熱還流した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、1.27gの3-(ピリジン-2-イル)アニリンを得た（収率37%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.76 (2H, br), 6.65-6.78 (1H, m), 7.10-7.40 (4H, m), 7.60-7.78 (2H, m), 8.60-8.70 (1H, m)。
(ii) 5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例１-(ii)と同様の方法で実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3-(ピリジン-2-イル)アニリンを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率79%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.74 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.30 (2H, s), 7.20-7.30 (1H, m), 7.40-7.53 (1H, m), 7.54 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.70-7.80 (3H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.25-8.30 (1H, m), 8.26-8.70 (1H, m), 8.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.95 (1H, s), 12.0 (1H, s)。
(iii) 5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・ナトリウム塩
実施例７-(ii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・ナトリウム塩を得た（収率91%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.19 (2H, s), 4.26 (2H, s), 7.30-7.50 (3H, m), 7.80-8.00 (2H, m), 8.04 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.20-8.32 (1H, m), 8.32-8.45 (1H, m), 8.54 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.60-8.70 (1H, m), 8.85-8.95 (1H, m), 10.4 (1H, s), 15.1 (1H, s)。
実施例２２
5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)(2-メチルプロピル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（２２）の製造
後述するStep (i)〜(iv)に従って、掲題の化合物(２２)を合成した。
(i) 5-ブロモ-2-メチル-N-(2-メチルプロピル)アニリン
7.44g (40.0mmol) の5-ブロモ-2-メチルアニリン、 8.22g (60.0mmol) の1-ブロモ-2-メチルプロパン、8.99g (60.0mmol) のヨウ化ナトリウム及び8.29g (60.0mmol) の炭酸カリウムをDMF溶媒中70℃で22時間撹拌した。その後、酢酸エチルを加えて、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、5.92gの5-ブロモ-2-メチル-N-(2-メチルプロピル)アニリンを得た（収率61%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.80-2.05 (1H, m), 2.07 (3H, s), 2.94 (2H, dd, J= 6.8, 5.7 Hz), 3.58 (1H, br), 6.65-6.75 (2H, m), 6.83-6.93 (1H, m)。
(ii) 4'-フルオロ-4-メチル-N-(2-メチルプロピル)ビフェニル-3-アミン
実施例１９-(ii)と同様の方法で5-ブロモ-2-メチル-N-(2-メチルプロピル)アニリンに4-フルオロベンゼンボロン酸を作用させて、4'-フルオロ-4-メチル-N-(2-メチルプロピル)ビフェニル-3-アミンを得た（収率83%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.82-2.10 (1H, m), 2.18 (3H, s), 3.04 (2H, d, J= 6.8 Hz), 3.62 (1H, br), 6.73 (1H, d, J= 1.7 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 7.6, 1.7 Hz), 7.02-7.16 (3H, m), 7.46-7.60 (2H, m)。
(iii) 5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)(2-メチルプロピル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステル
実施例１５-(i)と同様の方法で実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に4'-フルオロ-4-メチル-N-(2-メチルプロピル)ビフェニル-3-アミンを作用させて、定量的に5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)(2-メチルプロピル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た。
A mixture of two rotamers in the ratio ca.1 : 1
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (1/2 x 6H for one rotamer, d, J= 6.8 Hz), 1.05 (1/2 x 6H for another rotamer, d, J = 6.6 Hz), 1.78 (1/2 x 1H x 2, for two rotamers, m), 2.29 (3H, s), 2.88 (1/2 x 2H for one rotamer, dd, J= 13.3, 5.6 Hz), 3.80 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.88 (3H, s), 4.10 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.11 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.15 (1/2 x 2H for another rotamer, dd, J = 13.2, 9.2 Hz), 4.22 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.02-7.18 (2H, m), 7.30-7.55 (6H, m), 7.97 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.6 (1H, s)。
(iv) 5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)(2-メチルプロピル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)(2-メチルプロピル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)(2-メチルプロピル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸を得た（収率85%）。
A mixture of two rotamers in the ratio ca.1 : 1
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.87 (1/2 x 6H for one rotamer, d, J = 6.6 Hz), 0.96 (1/2 x 6H, d, for another rotamer, d, J = 6.3 Hz), 1.60-1.85 (1/2 x 1H x 2, for two rotamers, m), 2.23 (3H, s), 2.87 (1/2 x 2H for one rotamer, dd, J = 13.2, 5.7 Hz), 3.75 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.95 (1/2 x 2H for another rotamer, dd, J = 13.2, 8.8 Hz), 4.12 (2H, s), 4.18 (1H, d, J= 15.6 Hz), 7.20-7.80 (8H, m), 7.91 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.7 (1H, s)。
実施例２３
4'-フルオロ-4-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]ビフェニル-3-カルボン酸・ナトリウム塩（２３）の製造
後述するStep (i)〜(iv)に従って、掲題の化合物(２３)を合成した。
(i) 4-アミノ-4'-フルオロビフェニル-3-カルボン酸・メチルエステル
実施例１９-(ii)と同様の方法で2-アミノ-5-ブロモ安息香酸メチルに4-フルオロベンゼンボロン酸を作用させて、4-アミノ-4'-フルオロビフェニル-3-カルボン酸・メチルエステルを得た（収率69%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.90 (3H, s), 5.78 (2H, br), 6.73 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.00-7.15 (2H, m), 7.40-7.50 (3H, m), 8.05 (1H, d, J = 2.2 Hz)。
(ii) (2-{[4'-フルオロ-3-(メトキシカルボニル)ビフェニル-4-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸
実施例１-(i)と同様の方法で4-アミノ-4'-フルオロビフェニル-3-カルボン酸・メチルエステルにジグリコール酸無水物を作用させて、定量的に(2-{[4'-フルオロ-3-(メトキシカルボニル)ビフェニル-4-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.92 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.23 (2H, s), 7.22-7.40 (2H, m), 7.65-7.80 (2H, m), 8.95 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.21 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.4 (1H, s), 12.8 (1H, br)。
(iii) 4'-フルオロ-4-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]ビフェニル-3-カルボン酸・メチルエステル
実施例１-(ii)と同様の方法で(2-{[4'-フルオロ-3-(メトキシカルボニル)ビフェニル-4-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-アミンを作用させて、定量的に4'-フルオロ-4-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]ビフェニル-3-カルボン酸・メチルエステルを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.37 (3H, s), 3.57 (3H, s), 4.33 (2H, s), 4.36 (2H, s), 7.03-7.20 (4H, m), 7.25-7.40 (2H, m), 7.45-7.60 (4H, m), 7.77 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.88 (1H, d, J= 1.6 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.84 (1H, s), 8.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.1 (1H, s)。
(iv) 4'-フルオロ-4-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]ビフェニル-3-カルボン酸・ナトリウム塩
実施例７-(ii)と同様の方法で4'-フルオロ-4-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]ビフェニル-3-カルボン酸・メチルエステルより、掲題の4'-フルオロ-4-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]ビフェニル-3-カルボン酸・ナトリウム塩を得た（収率50%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.32 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.23 (2H, s), 7.20-7.50 (6H, m), 7.55-7.80 (6H, m), 8.29 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.59 (1H, d, J= 8.5 Hz), 10.1 (1H, s), 15.1 (1H, s)。
実施例２４
5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(3',4,5'-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸（２４）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(２４)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(3',4,5'-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例１-(ii)と同様の方法で実施例１２-(i)で得た [(2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]酢酸に3',4,5'-トリメチルビフェニル-3-アミンを作用させて、5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(3',4,5'-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率87%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.33 (3H, s), 2.36 (6H, s), 3.54 (2H, s), 3.57 (2H, s), 3.89 (3H, s), 6.97 (1H, s), 7.17 (2H, s), 7.19 (1H, d, J = 7.9), 7.28 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 9.1, 2,6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.59 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.60 (1H, br), 11.6 (1H, br)。
(ii) 5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(3',4,5'-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(3',4,5'-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(3',4,5'-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸を得た（収率97%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.22 (3H, s), 2.32 (6H, s), 3.53 (2H, s), 3.67 (2H, s), 6.97 (1H, s), 7.14 (2H, s), 7.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J= 8.0, 1.6 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.50 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.49 (1H, s), 11.7 (1H, s)。
実施例２５
5-クロロ-2-({[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸（２５）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(２５)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-({[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸・メチルエステル
実施例１-(ii)と同様の方法で実施例１２-(i)で得た [(2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]酢酸に3-(ピリジン-4-イル)アニリンを作用させて、5-クロロ-2-({[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸・メチルエステルを得た（収率74%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.52 (2H, s), 3.54 (2H, s), 3.91 (3H, s), 7.31-7.51 (5H, m), 7.53-7.61 (1H, m), 7.89 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.59 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.62-8.69 (2H, m), 9.16 (1H, br), 11.5 (1H, br)。
(ii) 5-クロロ-2-({[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-({[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-({[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸を得た（収率70%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.47 (2H, s), 3.67 (2H, s), 7.33-7.62 (6H, m), 7.82 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.95 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.60-8.69 (2H, m), 10.3 (1H, s), 11.8 (1H, s)。
実施例２６
5-クロロ-2-[({2-[(3-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（２６）の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物(２６)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-[({2-[(3-ヨードフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステル
実施例１-(ii)と同様の方法で実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3-ヨードアニリンを作用させて、5-クロロ-2-[({2-[(3-ヨードフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た（収率92%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.93 (3H, s), 4.25 (2H, s), 4.27 (2H, s), 7.09 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.49 (1H, ddd, J= 8.1, 1.8, 1.0 Hz), 7.56 (1H, dd, J= 9.0, 2.6 Hz), 7.88 (1H, ddd, J = 8.1, 1.8, 1.0 Hz), 7.98 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.78 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.80 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-[({2-[(3-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステル
503mg (1.0mmol) の5-クロロ-2-[({2-[(3-ヨードフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステル、116mg (0.1mmol) のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)をTHFに溶解した。次いで、アルゴン雰囲気下、室温で9mL (4.5mmol) の0.5M シクロヘキシルジンクブロミド THF溶液を加えて5時間撹拌した。その後、反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、184mgの5-クロロ-2-[({2-[(3-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た（収率40%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.57 (5H, m), 1.62-1.96 (5H, m), 2.38-2.59 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.23 (2H, s), 4.25 (2H, s), 6.97-7.05 (1H, m), 7.24 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.41-7.49 (1H, m), 7.51 (1H, dd, J = 9.1, 2.5 Hz), 7.57-7.63 (1H, m), 8.01 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.73 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.9 (1H, s)。
(iii) 5-クロロ-2-[({2-[(3-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-[({2-[(3-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-[({2-[(3-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸を得た（収率91%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.08-1.52 (5H, m), 1.60-1.90 (5H, m), 2.36-2.53 (1H, m), 4.28 (4H, s), 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.22 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.69 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
実施例２７
5-クロロ-2-{[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸（２７）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(２７)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-{[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例１-(ii)と同様の方法で実施例１２-(i)で得た [(2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]酢酸に4-シクロヘキシルアニリンを作用させて、5-クロロ-2-{[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率68%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.54 (5H, m), 1.64-1.97 (5H, m), 2.36-2.54 (1H, m), 3.47 (2H, s), 3.51 (2H, s), 3.93 (3H, s), 7.06-7.14 (2H, m), 7.36-7.45 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.61 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.70 (1H, s), 11.5 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-{[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸を得た（収率82%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07-1.50 (5H, m), 1.59-1.90 (5H, m), 2.27-2.48 (1H, m), 3.41 (2H, s), 3.63 (2H, s), 7.00-7.10 (2H, m), 7.33-7.42 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.50 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.98 (1H, s), 11.6 (1H, s)。
実施例２８
5-クロロ-2-[({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエチル]スルファニル}アセチル)アミノ]安息香酸（２８）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(２８)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-[({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエチル]スルファニル}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステル
実施例１-(ii)と同様の方法で実施例１２-(i)で得た [(2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]酢酸にシクロドデシルアミンを作用させて、5-クロロ-2-[({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエチル]スルファニル}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た（収率95%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.76 (22H, m), 3.33 (2H, s), 3.45 (2H, s), 3.90-4.12 (1H, m), 3.96 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.68 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.5 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-[({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエチル]スルファニル}アセチル)アミノ]安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-[({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエチル]スルファニル}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-[({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエチル]スルファニル}アセチル)アミノ]安息香酸を得た（収率94%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00-1.60 (22H, m), 3.19 (2H, s), 3.57 (2H, s), 3.68-3.88 (1H, m), 7.67 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.74 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.56 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.6 (1H, s)。
実施例２９
5-クロロ-2-[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（２９）の製造
後述するStep (i)〜(iv)に従って、掲題の化合物(２９)を合成した。
(i) 5-ブロモ-N-エチル-2-メチルアニリン
実施例２２-(i)と同様の方法で5-ブロモ-2-メチルアニリンにブロモエタンを作用させて、5-ブロモ-N-エチル-2-メチルアニリンを得た（収率71%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.06 (3H, s), 3.15 (2H, q, 7.1 Hz), 3.41 (1H, br), 6.69 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.74 (1H, dd, J= 7.8, 1.9 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.8 Hz)。
(ii) N-エチル-4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-アミン
実施例１９-(ii)と同様の方法で5-ブロモ-N-エチル-2-メチルアニリンに4-フルオロベンゼンボロン酸を作用させて、定量的にN-エチル-4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-アミンを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.16 (3H, s), 3.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.45 (1H, br), 6.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.01-7.30 (2H, m), 7.47-7.59 (2H, m)。
(iii) 5-クロロ-2-[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステル
実施例１５-(i)と同様の方法で実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸にN-エチル-4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-アミンを作用させて、5-クロロ-2-[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た（収率79%）。
A mixture of two rotamers in the ratio ca.1 : 1
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.29 (3H, s), 3.30 (1/2 x 2H for one rotamer, dq, J= 13.3, 7.1 Hz), 3.82 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.89 (3H, s), 4.07 (1H, d, J= 15.1 Hz), 4.13 (1H, d, J = 15.4 Hz), 4.20 (1/2 x 2H, for another rotamer, dq, J = 14.9, 7.1 Hz), 4.21 (1H, d, J= 15.4 Hz), 7.04-7.17 (2H, m), 7.29 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42-7.55 (4H, m), 7.97 (1H, d, J = 2.6), 8.69 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.6 (1H, s)。
(iv) 5-クロロ-2-[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸を得た（収率79%）。
A mixture of two rotamers in the ratio ca.1 : 1
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.08 (3H, t, J = 7.1), 2.24 (3H, s), 3.24 (1/2 x 2H dq, for one rotamer, J = 13.6, 7.1 Hz), 3.78 (1H, d, J = 15.2 Hz), 3.92-4.13 (1/2 x 2H for another rotamer, m), 4.09 (1H, d, J = 15.2), 4.12 (2H, s), 7.19-7.31 (2H, m), 7.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.53-7.79 (5H, m), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.63 (1H, d, J= 9.0 Hz), 11.7 (1H, s)。
実施例３０
5-クロロ-2-{[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸（３０）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(３０)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-{[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例１５-(i)と同様の方法で実施例１２-(i)で得た[(2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]酢酸にN-エチル-4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-アミンを作用させて、5-クロロ-2-{[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率28%）。
A mixture of two rotamers in the ratio ca.1 : 1
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.25 (3H, s), 3.13 (2H, s), 3.27 (1/2 x 2H for one rotamer, dq, J = 13.4, 7.1 Hz), 3.56 (1H, d, J= 15.9 Hz), 3.59 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.88 (3H, s), 4.13 (1/2 x 2H for another rotamer, dq, J = 13.4, 7.1 Hz), 7.04-7.18 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.36-7.57 (5H, m), 7.96 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.62 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.4 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-{[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸・ メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸を得た（収率74%）。
A mixture of two rotamers in the ratio ca.1 : 1
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.18 (3H, s), 3.09 (1H, d, J = 14.8 Hz), 3.14-3.32 (1/2 x 2H for one rotamer, m), 3.21 (1H, d, J = 14.8 Hz), 3.49 (2H, s), 3.95 (1/2 x 2H for another rotamer, dq, 13.3, 7.1 Hz), 7.17-7.32 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.44-7.74 (4H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.9 Hz), 11.4 (1H, s)。
実施例３１
5-クロロ-2-({5-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-5-オキソペンタノイル}アミノ)安息香酸（３１）の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物(３１)を合成した。
(i) 5-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-5-オキソペンタン酸
実施例１-(i)と同様の方法2-アミノ-5-クロロ安息香酸メチルにグルタル酸無水物を作用させて、5-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-5-オキソペンタン酸を得た（収率61%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.73-1.92 (2H, m), 2.31 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.43 (2H, t, J = 7.4), 3.85 (3H, s), 7.66 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.5 (1H, s), 12.1 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-({5-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-5-オキソペンタノイル}アミノ)安息香酸・メチルエステル
実施例１５-(i)と同様の方法で5-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-5-オキソペンタン酸にN-エチル-4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-アミンを作用させて、5-クロロ-2-({5-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-5-オキソペンタノイル}アミノ)安息香酸・メチルエステルを得た（収率62%）。
A mixture of two rotamers in the ratio ca.1 : 1
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.90-2.20 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.38-2.50 (2H, m), 3.29 (1/2 x 2H for one rotamer, J = 13.5, 7.1 Hz), 3.91 (3H, s), 4.14 (1/2 x 2H for another rotamer, J = 13.5, 7.1 Hz), 7.03-7.17 (2H, m), 7.20-7.55 (6H, m), 7.95 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 9.1), 10.9 (1H, s)。
(iii) 5-クロロ-2-({5-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-5-オキソペンタノイル}アミノ)安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-({5-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-5-オキソペンタノイル}アミノ)安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-({5-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-5-オキソペンタノイル}アミノ)安息香酸を得た（収率78%）。
A mixture of two rotamers in the ratio ca.1 : 1
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.70-2.20 (4H, m), 2.18 (3H, s), 2.30-2.42 (2H, m), 3.24 (1/2 x 2H for one rotamer, J = 13.5, 7.1 Hz), 3.98 (1/2 x 2H for another rotamer, J = 13.5, 7.1 Hz), 7.16-7.32 (2H, m), 7.35-7.47 (2H, m), 7.50-7.75 (4H, m), 7.87 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.9 (1H, s), 13.9 (1H, br)。
実施例３２
5-クロロ-2-{[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（３２）の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物(３２)を合成した。
(i) 5-(フラン-3-イル)-2-メチルアニリン
実施例５-(i)と同様の方法で5-ブロモ-2-メチルアニリンに3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フランを作用させて、5-(フラン-3-イル)-2-メチルアニリンを得た（収率98%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.17 (3H, s), 3.63 (2H, br), 6.64 (1H, dd, J= 1.8, 0.8 Hz), 6.80 (1H, m), 6.84 (1H, dd, J= 7.6, 1.7 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.43 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.63-7.68 (1H, m)。
(ii) 5-クロロ-2-{[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例１５-(i)と同様の方法で実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に5-(フラン-3-イル)-2-メチルアニリンを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率87%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.32 (3H, s), 3.57 (3H, s), 4.30 (2H, s), 4.34 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.46 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.69-7.75 (1H, m), 7.76-7.81 (1H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.77 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.77 (1H, br), 12.0 (1H, s)。
(iii) 5-クロロ-2-{[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た（収率67%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.22 (3H, s), 4.33 (2H, s), 4.43 (2H, s), 6.86-6.92 (1H, m), 7.26 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.60-7.78 (3H, m), 7.97 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.12 (1H, s), 8.68 (1H, d, J= 9.0 Hz), 9.31 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
実施例３３
5-クロロ-2-({[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸（３３）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(３３)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-({[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸・メチルエステル
実施例１５-(i)と同様の方法で実施例１２-(i)で得た[(2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]酢酸に5-(フラン-3-イル)-2-メチルアニリンを作用させて、5-クロロ-2-({[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸・メチルエステルを得た（収率74%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.29 (3H, s), 3.54 (2H, s), 3.56 (2H, s), 3.90 (3H, s), 6.60-6.68 (1H, m), 7.09-7.22 (2H, m), 7.39 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.43-7.46 (1H, m), 7.66-7.70 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.96 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.58 (1H, d), 11.5 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-({[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-({[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-({[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸を得た（収率58%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.19 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.67 (2H, s), 6.75-6.85 (1H, m), 7.20 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.71 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.04 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.49 (1H, s), 11.6 (1H, s)。
実施例３４
5-クロロ-2-[(5-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸（３４）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(３４)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-[(5-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸・メチルエステル
実施例１５-(i)と同様の方法で実施例３１-(i)で得た5-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-5-オキソペンタン酸に5-(フラン-3-イル)-2-メチルアニリンを作用させて、5-クロロ-2-[(5-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た（収率73%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.10-2.30 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.46-2.68 (4H, m), 3.91 (3H, m), 6.64-6.72 (1H, m), 7.11-7.23 (2H, m), 7.37-7.49 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.71 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.01 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.0 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-[(5-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-[(5-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-[(5-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸を得た（収率69%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.85-2.10 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.36-2.62 (4H, m), 6.87 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.53-7.60 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.72 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.08-8.12 (1H, m), 8.53 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.34 (1H, s), 11.1 (1H, s)。
実施例３５
5-クロロ-2-{[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（３５）の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物(３５)を合成した。
(i) N-エチル-5-(フラン-3-イル)-2-メチルアニリン
0.69g (3.20mmol) の5-ブロモ-N-エチル-2-メチルアニリンと0.93g (4.80mmol) の3-フランボロン酸ピナコールエステルを7mLのTHFに溶解した。次いで1.56g (4.80mmol) の炭酸セシウムおよび370mg (0.32mmol) のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加えて22時間加熱還流した。反応終了後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、N-エチル-5-(フラン-3-イル)-2-メチルアニリンを得た（収率98%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.14 (3H, s), 3.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.40 (1H, br), 6.67-6.71 (2H, m), 6.78 (1H, dd, J= 7.6, 1.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.44-7.45 (1H, m), 7.67-7.69 (1H, m)。
(ii) 5-クロロ-2-{[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例１５-(i)と同様の方法で実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸にN-エチル-5-(フラン-3-イル)-2-メチルアニリンを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率73%）。
A mixture of two rotamers in the ratio ca.1 : 1
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J =7.2 Hz), 2.26 (3H, s), 3.32 (1/2 x 2H for one rotamer, dq, J= 13.6, 7.2 Hz), 3.80 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.90 (3H, s), 4.05-4.24 (1/2 x 2H for another rotamer, m), 4.06 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.14 (1H, d, J = 15.4 Hz), 4.21 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 1.8, 0.9 Hz), 7.21 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36-7.51 (3H, m), 7.68-7.75 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.6 (1H, s)。
(iii) 5-クロロ-2-{[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た（収率86%）。
A mixture of two rotamers in the ratio ca.1 : 1
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07 (3H, t, J =7.1 Hz), 2.20 (3H, s), 3.24 (1/2 x 2H for one rotamer, dq, J = 13.5, 7.1 Hz), 3.76 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.98 (1/2 x 2H for another rotamer, dq, J = 13.6, 7.2 Hz), 4.06 (1H, d, J = 15.4 Hz), 4.13 (2H, s), 6.96-7.03 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.49-7.62 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J= 9.0, 2.6 Hz), 7.70-7.75 (1H, m), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.21 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.7 (1H, s), 13.9 (1H, br)。
実施例３６
5-クロロ-2-({[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸（３６）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(３６)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-({[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸・メチルエステル
実施例１５-(i)と同様の方法で実施例１２-(i)で得た[(2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]酢酸にN-エチル-5-(フラン-3-イル)-2-メチルアニリンを作用させて、5-クロロ-2-({[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸・メチルエステルを得た（収率62%）。
A mixture of two rotamers in the ratio ca.1 : 1
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.22 (3H, s), 3.10 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.15 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.27 (1/2 x 2H for one rotamer, dq, J = 13.4, 7.1 Hz), 3.57 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.08 (1/2 x 2H for another rotamer, dq, J = 13.4, 7.1 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 1.9 Hz, 0.9 Hz), 7.20-7.40 (3H, m), 7.42 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 2.6 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 1.9, 1.8 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 1.8, 0.9 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.61 (1H, d, J =9.1 Hz), 11.4 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-({[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-({[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-({[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸を得た（収率92%）。
A mixture of two rotamers in the ratio ca.1 : 1
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.14 (3H, s), 3.08 (1H, d, J = 14.9 Hz), 3.12-3.34 (1/2 x 2H for one rotamer, m), 3.19 (1H, d, J = 14.9 Hz), 3.50 (2H, s), 3.91 (1/2 x 2H for another rotamer, dq, J = 13.5, 7.0 Hz), 6.94 (1H, s), 7.30 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.43-7.56 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J= 9.0, 2.4 Hz), 7.72 (1H, s), 7.89 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.15 (1H, s), 8.44 (1H, d, J= 9.0 Hz), 11.4 (1H, s)。
実施例３７
5-クロロ-2-[(5-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸（３７）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(３７)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-[(5-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸・メチルエステル
実施例１５-(i)と同様の方法で実施例３１-(i)で得た5-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-5-オキソペンタン酸にN-エチル-5-(フラン-3-イル)-2-メチルアニリンを作用させて、5-クロロ-2-[(5-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た（収率58%）。
A mixture of two rotamers in the ratio ca.1 : 1
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.85-2.22 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.38-2.50 (2H, m), 3.31 (1/2 x 2H for one rotamer, dq, J = 13.3, 7.2 Hz), 3.91 (3H, s), 4.09 (1/2 x 2H for another rotamer, dq, J= 13.3, 7.2 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 1.9, 0.9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 1.9, 1.7 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 1.5, 0.9 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 9.1 Hz), 10.9 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-[(5-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-[(5-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-[(5-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸を得た（収率85%）。
A mixture of two rotamers in the ratio ca.1 : 1
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.70-2.22 (4H, m), 2.14 (3H, s), 2.26-2.41 (2H, m), 3.25 (1/2 x 2H for one rotamer, dq, J= 13.5, 7.1 Hz), 3.93 (1/2 x 2H for another rotamer, dq, J = 13.5, 7.1 Hz), 6.95 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.43 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.59 (1H, dd, J= 9.0, 2.4 Hz), 7.71 (1H, s), 7.88 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.17 (1H, s), 8.40 (1H, d, J=9.0 Hz), 10.9 (1H, s)。
実施例３８
5-クロロ-2-[({2-[(2'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（３８）の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物(３８)を合成した。
(i) 2-[({2-[(5-ブロモ-2-メチルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸・メチルエステル
実施例１５-(i)と同様の方法で実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に5-ブロモ-2-メチルアニリンを作用させて、2-[({2-[(5-ブロモ-2-メチルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸・メチルエステルを得た（収率92%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.27 (3H, s), 3.67 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.31 (2H, s),7.10 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.84 (1H, d, J =2.0 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.73 (1H, br)，8.77 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.9 (1H, br)。
(ii) 5-クロロ-2-[({2-[(2'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステル
実施例１９-(ii)と同様の方法で2-[({2-[(5-ブロモ-2-メチルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸・メチルエステルに2-メトキシベンゼンボロン酸を作用させて、5-クロロ-2-[({2-[(2'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た（収率87%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 3.55 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.33 (2H, s), 6.91-7.06 (2H, m), 7.20-7.38 (4H, m), 7.53 (1H, dd, J= 9.0, 2.5 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.75 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.0 (1H, s)。
(iii) 5-クロロ-2-[({2-[(2'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-[({2-[(2'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-[({2-[(2'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸を得た（収率81%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.25 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.33 (2H, s), 4.34 (2H, s), 6.95-7.16 (2H, m), 7.18-7.39 (4H, m), 7.62 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.25 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
実施例３９
5-クロロ-2-[({2-[(3'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（３９）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(３９)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-[({2-[(3'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステル
実施例１９-(ii)と同様の方法で実施例３８-(i)で得た2-[({2-[(5-ブロモ-2-メチルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸・メチルエステルに3-メトキシベンゼンボロン酸を作用させて、5-クロロ-2-[({2-[(3'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た（収率63%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.30 (2H, s), 4.34 (2H, s), 6.88 (1H, ddd, J = 8.1, 2.5, 0.9 Hz), 7.08-7.20 (2H, m), 7.27-7.43 (3H, m), 7.53 (1H, d, J= 9.0, 2.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.78 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.79 (1H, s), 12.0 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-[({2-[(3'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-[({2-[(3'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-[({2-[(3'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸を得た（収率67%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.26 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.34 (2H, s), 4.36 (2H, s), 6.93 (1H, m), 7.10-7.23 (2H, m), 7.28-7.48 (3H, m),7.70 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.32 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
実施例４０
5-クロロ-2-[({2-[(4'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（４０）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(４０)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-[({2-[(4'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステル
実施例１９-(ii)と同様の方法で実施例３８-(i)で得た2-[({2-[(5-ブロモ-2-メチルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸・メチルエステルに4-メトキシベンゼンボロン酸を作用させて、5-クロロ-2-[({2-[(4'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た（収率84%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.34 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.30 (2H, s), 4.34 (2H, s), 6.90-7.00 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.47-7.56 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.77 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.0 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-[({2-[(4'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-[({2-[(4'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-[({2-[(4'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸を得た（収率89%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.24 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.34(2H, s), 4.35 (2H, s), 6.96-7.07 (2H, m), 7.29 (1H, d, J =8.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J= 8.0, 1.7 Hz), 7.50-7.60 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.75 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.29 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
実施例４１
2-{[(2-{[5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸（４１）の製造
後述するStepに従って、掲題の化合物(４１)を合成した。
実施例１９-(ii)と同様の方法で実施例３８-(i)で得た2-[({2-[(5-ブロモ-2-メチルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸・メチルエステルに3,4-(メチレンジオキシ)フェニルボロン酸を作用させて、2-{[(2-{[5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸・メチルエステルを得た後、実施例１-(iii)と同様の方法で掲題の2-{[(2-{[5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸を得た（収率58%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.24 (3H, s), 4.34 (2H, s), 4.35 (2H, s), 6.06 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.73 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.29 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
実施例４２
5-クロロ-2-{[(2-{[2-メチル-5-(キノリン-8-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・塩酸塩（４２）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(４２)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-{[(2-{[2-メチル-5-(キノリン-8-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例１９-(ii)と同様の方法で実施例３８-(i)で得た2-[({2-[(5-ブロモ-2-メチルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸・メチルエステルに8-キノリンボロン酸を作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[2-メチル-5-(キノリン-8-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率53%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.40 (3H, s), 3.56 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.33 (2H, s), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.3, 4.2 Hz), 7.47-7.64 (3H, m), 7.76 (1H, dd, J = 7.2, 1.6 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 8.76 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.76(1H, s), 8.91 (1H, dd, J = 4.2, 1.9 Hz), 12.0 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-{[(2-{[2-メチル-5-(キノリン-8-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・塩酸塩
実施例４-(ii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[2-メチル-5-(キノリン-8-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[2-メチル-5-(キノリン-8-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・塩酸塩を得た（収率66%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.31 (3H, s), 4.33 (2H, s), 4.35 (2H, s), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.3, 4.2 Hz), 7.62-7.78 (3H, m), 7.81 (1H, d, 1.7 Hz), 7.96 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 8.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.89 (1H, dd, J = 4.2, 1.8 Hz), 9.30 (1H, s), 11.9(1H, s)。
実施例４３
2-{[(2-{[3'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸（４３）の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物(４３)を合成した。
(i) N-(3'-アミノ-4'-メチルビフェニル-3-イル)アセトアミド
0.67g (3.61mmol) の5-ブロモ-2-メチルアニリンと1.14g (4.37mmol) の3-アセトアミドフェニルボロン酸ピナコールエステルを15mLのDMEに溶解した。次いで2Mの炭酸ナトリウム水溶液を5mL加えた後、417mg (0.36mmol) のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加えて7時間加熱還流した。反応終了後、酢酸エチルと水を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、N-(3’-アミノ-4’-メチルビフェニル-3-イル)アセトアミドを得た（収率74%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.68 (2H, br), 6.88-6.94 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.30-7.69 (5H, m)。
(ii) 2-{[(2-{[3'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸・メチルエステル
実施例１５-(i)と同様の方法で実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸にN-(3'-アミノ-4'-メチルビフェニル-3-イル)アセトアミドを作用させて、2-{[(2-{[3'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸・メチルエステルを得た（収率51%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.06 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.34 (2H, s), 4.38 (2H, s), 7.23-7.41 (4H, m), 7.52-7.61 (1H, m), 7.72 (1H, s), 7.73 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.87 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.39 (1H, s), 10.0 (1H, s), 11.4 (1H, s)。
(iii) 2-{[(2-{[3'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で2-{[(2-{[3'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸・メチルエステルより、掲題の2-{[(2-{[3'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸を得た（収率82%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.06 (3H, s), 2.26 (3H, s), 4.34 (2H, s), 4.36 (1H, s), 7.23-7.43 (4H, m), 7.53-7.62 (1H, m), 7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.77 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.32 (1H, s), 10.0 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
実施例４４
2-{[(2-{[4'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸（４４）の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物(４４)を合成した。
(i) N-(3'-アミノ-4'-メチルビフェニル-4-イル)アセトアミド
0.60g (3.20mmol) の5-ブロモ-2-メチルアニリンと1.01g (4.87mmol) の4-アセトアミドフェニルボロン酸ピナコールエステルを15mLのDMEに溶解した。次いで2Mの炭酸ナトリウム水溶液を5mL加えた後、369mg (0.32mmol) のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加えて7時間加熱還流した。反応終了後、酢酸エチルと水を加え分液した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、N-(3’-アミノ-4’-メチルビフェニル-4-イル)アセトアミドを得た（収率66%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.68 (2H, br), 6.88-6.94 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.29-7.32 (1H, m) , 7.48-7.55 (4H, m)。
(ii) 2-{[(2-{[4'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸・メチルエステル
実施例１５-(i)と同様の方法で実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸にN-(3'-アミノ-4'-メチルビフェニル-4-イル)アセトアミドを作用させて、2-{[(2-{[4'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸・メチルエステルを得た（収率76%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.07 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.34 (2H, s), 4.37 (2H, s), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.41 (1H, dd, J= 8.0, 1.7 Hz), 7.50-7.73 (5H, m), 7.73 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.94 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.38 (1H, s), 10.0 (1H, s), 11.5 (1H, s)。
(iii) 2-{[(2-{[4'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で2-{[(2-{[4'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸・メチルエステルより、掲題の2-{[(2-{[4'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸を得た（収率85%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.07 (3H, s), 2.25 (3H, s), 4.34 (2H, s), 4.36 (2H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.51-7.80 (6H, m), 7.97 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.31 (1H, s), 10.0 (1H s), 11.9 (1H, s)。
実施例４５
5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸（４５）の製造
後述するStep (i)〜(iv)に従って、掲題の化合物(４５)を合成した。
(i) {[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)酢酸・エチルエステル
実施例２０-(i)と同様の方法で3-(フラン-3-イル)アニリンにクロログリオキシル酸 エチルを作用させることにより、1.41gの{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)酢酸・エチルエステルを得た（収率98%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 1.8, 1.0 Hz), 7.27-7.42 (2H, m), 7.46-7.54 (2H, m), 7.75 (1H, t, J = 1.0 Hz), 7.83 (1H, J = 1.8 Hz), 8.91 (1H, s)。
(ii) {[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例１-(iii)と同様の方法で{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)酢酸・エチルエステルより、0.92gの{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)酢酸を得た（収率74%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.84-6.89 (1H, m), 7.31-7.43 (2H, m), 7.62-7.73 (1H, m), 7.76 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.94-7.99 (1H, m), 8.09-8.14 (1H, m), 10.7 (1H, s)。
(iii) 5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例１５-(i)と同様の方法で{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)酢酸に2-アミノ-5-クロロ安息香酸メチルを作用させて、5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率89%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.02 (3H, s), 6.69-6.75 (1H, m), 7.27-7.45 (2H, m), 7.46-7.51 (1H, m), 7.51-7.59 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.54-7.80 (1H, m), 7.93-7.99 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.72 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.29 (1H, s), 12.8 (1H, s)。
(iv) 5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た（収率29%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.88-6.92 (1H, m), 7.34-7.47 (2H, m), 7.74-7.84 (3H, m), 8.02 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.06-8.11 (1H, m), 8.15 (1H, s), 8.72 (1H, d, J =9.0 Hz), 10.9 (1H, s), 12.7 (1H, s)。
実施例４６
5-クロロ-2-({[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸（４６）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(４６)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-({[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸・メチルエステル
実施例１５-(ii)と同様の方法で実施例１２-(i)で得た [(2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]酢酸に3-(フラン-3-イル)アニリンを作用させて、5-クロロ-2-({[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸・メチルエステルを得た（収率65%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.50 (2H, s), 3.53 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.65-6.69 (1H, m), 7.17-7.32 (2H, m), 7.36-7.49 (3H, m), 7.65-7.74 (2H, m), 7.93 (1H, J = 2.6 Hz), 8.60 (1H, d, J= 9.1 Hz), 8.87 (1H, s), 11.5 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-({[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-({[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-({[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸を得た（収率82%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.45 (2H, s), 3.65 (2H, s), 6.76-6.82 (1H, m), 7.21-7.43 (3H, m), 7.60 (1H, dd, J= 9.0, 2.7 Hz), 7.68 (1H, s), 7.74 (1H, t, J= 1.7 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.05 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.1 (1H, s), 11.6 (1H, s)。
実施例４７
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（４７）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(４７)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例１９-(ii)と同様の方法で実施例１９-(i)で得た2-[({2-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸・メチルエステルに2,6-ジメトキシ-3-ピリジンボロン酸を作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[3-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率51%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.69 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.29 (2H, s), 6.39 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 (1H, dt, J = 7.8,1.7 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.69 (1H, dt, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.84 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.78 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.82 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[3-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[3-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た（収率91%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.90 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.30 (2H, s), 4.32 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.22 (1H, dt, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59-7.67 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.81 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.82 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
実施例４８
5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・ナトリウム塩（４８）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(４８)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例１５-(i)と同様の方法で実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3-(1H-ピロール-1-イル)アニリンを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率60%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.71 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.29 (2H, s), 6.34 (2H, t, J = 2.2 Hz), 7.08 (2H, t, J= 2.2 Hz), 7.19 (1H, ddd, J = 8.1, 2.0, 0.9 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.55-7.63 (1H, m), 7.90 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.89 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・ナトリウム塩
実施例７-(ii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・ナトリウム塩を得た（収率93%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.17 (2H, s), 4.25 (2H, s), 6.26 (2H, t, J = 2.1 Hz), 7.27-7.44 (2H, m), 7.39 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.72 (2H, t, J = 2.1 Hz), 8.04 (1H, d, J 2.7 Hz), 8.11-8.19 (1H, m), 8.44-8.51 (1H, m), 8.52 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.5 (1H, s), 15.1 (1H, s)。
実施例４９
5-クロロ-2-{[(2-{[2-フルオロ-5-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（４９）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(４９)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-{[(2-{[2-フルオロ-5-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例１５-(i)と同様の方法で実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に2-フルオロ-5-(フラン-3-イル)アニリンを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[2-フルオロ-5-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率87%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.72 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.34 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J= 10.2, 8.5 Hz), 7.25 (1H, ddd, J = 8.5, 4.9, 2.2 Hz), 7.47 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.72 (1H, t, J = 0.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 7.4, 2.2 Hz), 8.77 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.87 (1H, s), 12.0 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-{[(2-{[2-フルオロ-5-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[2-フルオロ-5-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[2-フルオロ-5-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た（収率60%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.32 (2H, s), 4.38 (2H, s), 6.91 (1H, dd, J = 1.7, 0.6 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 10.4, 8.6 Hz), 7.46 (1H, ddd, J = 8.6, 4.8, 2.3 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.76 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 7.4, 2.3 Hz), 8.15 (1H, t, J = 0.6 Hz), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.70 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
実施例５０
5-クロロ-2-{[(2-{[4-フルオロ-3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（５０）の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物(５０)を合成した。
(i) 4-フルオロ-3-(フラン-3-イル)アニリン
実施例１９-(ii)と同様の方法で3-ブロモ-4-フルオロアニリンに3-フランボロン酸を作用させて、4-フルオロ-3-(フラン-3-イル)アニリンを得た（収率65%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.58 (2H, br), 6.52 (1H, ddd, J = 8.7, 3.9, 3.0 Hz), 6.69-6.74 (1H, m), 6.80 (1H, dd, J = 6.2, 3.0 Hz), 6.92 (1H, dd, J= 10.6, 8.7 Hz), 7.48 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.82-7.89 (1H, m)。
(ii) 5-クロロ-2-{[(2-{[4-フルオロ-3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例１５-(i)と同様の方法で実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に4-フルオロ-3-(フラン-3-イル)アニリンを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[4-フルオロ-3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率52%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.74 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.29 (2H, s), 6.73-6.79 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 10.4, 8.9 Hz), 7.46-7.59 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.85-7.94 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.88 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
(iii) 5-クロロ-2-{[(2-{[4-フルオロ-3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[4-フルオロ-3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、 掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[4-フルオロ-3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た（収率96%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.31 (2H, s), 4.32 (2H, s), 6.83-6.90 (1H, m), 7.26 (1H, dd, J = 10.8, 8.9 Hz), 7.63 (1H, ddd, J = 8.9, 4.5, 2.7 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.83 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 6.9, 2.7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.06-8.12 (1H, m), 8.70 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.88 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
実施例５１
2-{[(2-{[3-(1-ベンゾフラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸（５１）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(５１)を合成した。
(i) 2-{[(2-{[3-(1-ベンゾフラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸・メチルエステル
実施例１９-(ii)と同様の方法で実施例１９-(i)で得た2-[({2-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸・メチルエステル
に2-ベンゾフランボロン酸を作用させて、2-{[(2-{[3-(1-ベンゾフラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸・メチルエステルを得た（収率44%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.80 (3H, s), 4.26 (2H, s), 4.30 (2H, s), 7.04 (1H, s), 7.18-7.67 (7H, m), 7.76-7.85 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.16 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.92 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
(ii) 2-{[(2-{[3-(1-ベンゾフラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で2-{[(2-{[3-(1-ベンゾフラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸・メチルエステルより、掲題の2-{[(2-{[3-(1-ベンゾフラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸を得た（収率98%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.33 (2H, s), 4.36 (2H, s), 7.22-7.36 (3H, m), 7.39 (1H, s), 7.47 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.59-7.76 (5H, m), 7.99 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.30 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.71 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.97 (1H, s), 11.9 (1H s)。
実施例５２
5-クロロ-2-[(3-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-3-オキソプロパノイル)アミノ]安息香酸（５２）の製造
後述するStep (i)〜(v)に従って、掲題の化合物(５２)を合成した。
(i) 3-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-3-オキソプロパン酸・エチルエステル
実施例２０-(i)と同様の方法で3-(フラン-3-イル)アニリンにエチルマロニルクロリドを作用させることにより、3-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-3-オキソプロパン酸・エチルエステルを得た（収率93%）。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.49 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz), 7.24 (1H, dt, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.41-7.50 (2H, m), 7.68 (2H, m), 9.31 (1H, s)。
(ii) 3-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-3-オキソプロパン酸
実施例１-(iii)と同様の方法で3-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-3-オキソプロパン酸・エチルエステルより、3-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-3-オキソプロパン酸を得た（収率76%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.38 (2H, s), 6.86 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz), 7.28-7.39 (2H, m), 7.43-7.53 (1H, m), 7.73-7.80 (1H, m), 8.09-8.14 (1H m), 10.2 (1H, s), 12.7 (1H, br)。
(iii) 2-アミノ-5-クロロ安息香酸・ベンジルエステル
1.0g (5.1mmol) の5-クロロイサト酸を5mLのベンジルアルコール及び5mLのDMF混合溶媒中、5時間100℃で加熱撹拌した。冷却した後、反応を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、0.516gの2-アミノ-5-クロロ安息香酸・ベンジルエステルを得た（収率39%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.31 (2H, s), 5.75 (2H, br), 6.59 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.28-7.49 (5H, m), 7.86 (1H, d, J= 2.6 Hz)。
(iv) 5-クロロ-2-[(3-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-3-オキソプロパノイル)アミノ] 安息香酸・ベンジルエステル
実施例１５-(i)と同様の方法で3-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-3-オキソプロパン酸に2-アミノ-5-クロロ安息香酸・ベンジルエステルを作用させて、5-クロロ-2-[(3-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-3-オキソプロパノイル)アミノ] 安息香酸・ベンジルエステルを得た（収率48%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.59 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.67-6.72 (1H, m), 7.20-7.57 (10H, m), 7.68-7.76 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.46 (1H, s), 11.4 (1H, s)。
(v) 5-クロロ-2-[(3-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-3-オキソプロパノイル)アミノ]安息香酸
0.42g (0.89mmol) の5-クロロ-2-[(3-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-3-オキソプロパノイル)アミノ] 安息香酸・ベンジルエステル、40mgの5% Pd/Cを水素雰囲気下で10mLのエタノール、10mLのTHF及び4mLのDMF混合液中で18時間撹拌した。その後、反応液をセライトに通液し、ろ過液を濃縮することにより、掲題の5-クロロ-2-[(3-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-3-オキソプロパノイル)アミノ]安息香酸を得た（収率81%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.61 (2H, s), 6.83-6.89 (1H, m), 7.29-7.41 (2H, m), 7.45-7.56 (1H, m), 7.69 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.77 (1H, t, J = 1. 7 Hz), 7.77-7.83 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.13 (1H, s), 8.53 (1H, J = 9.0 Hz), 10.4 (1H, s), 11.4 (1H, s)。
実施例５３
5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸（５３）の製造
後述するStep (i)〜(v)に従って、掲題の化合物(５３)を合成した。
(i) 1-[3-(フラン-3-イル)フェニル]メタンアミン
実施例１９-(ii)と同様の方法で3-ブロモベンジルアミンに3-フランボロン酸を作用させて、1-[3-(フラン-3-イル)フェニル]メタンアミンを得た（収率76%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58 (2H, br), 3.90 (2H, s), 6.68-6.75 (1H, m), 7.16-7.52 (5H, m), 7.74 (1H, s)。
(ii) {[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸・エチルエステル
実施例２０-(i)と同様の方法で3-(フラン-3-イル)アニリンにクロログリオキシル酸 エチルを作用させることにより、1.04gの{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸・エチルエステルを得た（収率50%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz), 7.15-7.24 (1H, m), 7.31-7.51 (5H, m), 7.72-7.76 (1H, m)。
(iii) {[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸
実施例１-(iii)と同様の方法で{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸・エチルエステルより、0.66gの{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸を得た（収率73%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.35 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.93 (1H, dd, J= 1.8, 0.7 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.46-7.55 (2H, m), 7.75 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.16 (1H, s), 9.40 (1H, t, J= 6.3 Hz)。
(iv) 5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例１５-(i)と同様の方法で{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸に2-アミノ-5-クロロ安息香酸メチルを作用させて、5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率53%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.00 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 1.9, 0.9 Hz), 7.19-7.27 (1H, m), 7.31-7.50 (4H, m), 7.54 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J= 1.4, 0.9 Hz), 7.80 (1H, t, J = 6.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.7 (1H, s)。
(v) 5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た（収率55%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.43 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.94 (1H, dd, J= 1.8, 0.8 Hz), 7.20 (1H, dt, J = 7.6, 1.3 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.51 (1H, dt, J = 7.6, 1.3 Hz), 7.56 (1H, t, J = 1.3 Hz), 7.74-7.76 (1H, m), 7.76 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 1.4, 0.8 Hz), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.70 (1H, t, J = 6.3 Hz), 12.6 (1H, s)。
実施例５４
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（５４）の製造
後述するStep (i)〜(iv)に従って、掲題の化合物(５４)を合成した。
(i) 2-(3-ニトロベンジル)フラン
実施例１９-(ii)と同様の方法で3-ニトロベンジルブロミドに2-フランボロン酸を作用させて、2-(3-ニトロベンジル)フランを得た（収率92%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.08 (2H, s), 6.09 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.32 (1H, dd, J = 3.1, 2.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.41-7.62 (2H, m), 8.04-8.15 (2H, m)。
(ii) 3-(フラン-2-イルメチル)アニリン
0.85g (4.18mmol) の2-(3-ニトロベンジル)フラン、1.21g (21.8mmol) の還元鉄及び1mLの1N 塩酸を10mLのエタノール中で3.5時間加熱還流した。反応液を冷却した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ化し、セライトを敷いたガラスフィルターでろ過した。ろ過液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、0.72gの3-(フラン-2-イルメチル)アニリンを得た（収率99%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.61 (2H, br), 3.87 (2H, s), 6.01 (1H, d, J= 3.2 Hz), 6.28 (1H, dd, J = 3.2, 2.0 Hz), 6.50-6.68 (3H, m), 7.02-7.14 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 2.0 Hz)。
(iii) 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例１５-(i)と同様の方法で実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3-(フラン-2-イルメチル)アニリンを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率54%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.77 (3H, s), 3.96 (2H, s), 4.25 (2H, s), 4.27 (2H, s), 6.01 (1H, dd, J = 3.0, 0.6 Hz), 6.29 (1H, dd, J = 3.0, 2.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.23-7.34 (2H, m), 7.54-7.56 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.78 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.78 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
(iv) 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
より、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た（収率96%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.94 (2H, s), 4.28 (2H, s), 4.29 (2H, s), 6.14 (1H, dd, J = 3.1, 0.5 Hz), 6.36 (1H, dd, J = 3.1, 1.9 Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.48-7.59 (3H, m), 7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.77 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
実施例５５
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（５５）の製造
後述するStep (i)〜(iv)に従って、掲題の化合物(５５)を合成した。
(i) 3-(3-ニトロベンジル)フラン
実施例１９-(ii)と同様の方法で3-ニトロベンジルブロミドに3-フランボロン酸を作用させて、3-(3-ニトロベンジル)フランを得た（収率84%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.88 (2H, s), 6.20-6.26 (1H, m), 7.24-7.29 (1H, m), 7.36-7.61 (3H, m), 8.02-8.12 (2H, m)。
(ii) 3-(フラン-3-イルメチル)アニリン
実施例５４-(ii)と同様の方法で3-(3-ニトロベンジル)フランに還元鉄を作用させて、3-(フラン-3-イルメチル)アニリンを得た（収率93%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.60 (2H, br), 3.67 (2H, s), 6.25 (1H, d, J= 1.1 Hz), 6.49-6.57 (2H, m), 6.62 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.02-7.13 (1H, m), 7.22 (1H, s), 7.35 (1H, t, J = 1.6 Hz)。
(iii) 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例１５-(i)と同様の方法で実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3-(フラン-3-イルメチル)アニリンを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率34%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.76 (3H, s), 3.77 (2H, s), 4.26 (2H, s), 4.27 (2H, s), 6.24 (1H, d, J =0.6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.20 (1H, s), 7.27 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.35 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.50-7.59 (1H, m), 7.55 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.62 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.77 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.9 (1H, s)。
(iv) 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た（収率81%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.71 (2H, s), 4.28 (4H, s), 6.32 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.18-7.31 (1H, m), 7.47-7.55 (3H, m), 7.57 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.6 ), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.74 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
実施例５６
5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（５６）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(５６)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステル
実施例１-(ii)と同様の方法で実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に2-フェノキシアニリンを作用させて、5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た（収率89%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.75 (3H, s), 4.13 (2H, s), 4.25 (2H, s), 6.78-7.24 (8H, m), 7.50 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.95 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸 メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸を得た（収率60%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.20 (2H, s), 4.29 (2H, s), 6.86-7.37 (8H, m), 7.67 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.09-8.20 (1H, m), 8.62 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.31 (1H, s), 11.8 (1H, s), 14.0 (1H, br)。
実施例５７
5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸（５７）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(５７)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例１-(ii)と同様の方法で実施例１２-(i)で得た [(2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]酢酸に2-フェノキシアニリンを作用させて、5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率72%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.28 (2H, s), 3.48 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.83-7.17 (6H, m), 7.24-7.37 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 8.57 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.04 (1H, s), 11.5 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸を得た（収率97%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.50 (2H, s), 3.57 (2H, s), 6.77-6.89 (1H, m), 6.93-7.19 (5H, m), 7.31-7.44 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.91-8.02 (1H, m), 8.50 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.69 (1H, s), 11.6 (1H, s)。
実施例５８
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（５８）の製造
後述するStep (i),(iii)および(ii),(iii)の２通りの合成ルートに従って、掲題の化合物(５８)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例１-(ii)と同様の方法で、実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3-(フラン-3-イル)アニリンを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率89%）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.75 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.29 (2H, s), 6.69 (1H, dd, J = 2.0, 1.0 Hz), 7.24-7.32 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.1, 7.6), 7.48 (1H, dd, J = 1.7, 1.5 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.55-7.63 (1H, m), 7.72-7.76 (1H, m), 7.85-7.90 (1H, m), 8.04 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.86 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例５-(i)と同様の方法で、実施例１９-(i)で得た2-[({2-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸・メチルエステルに3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フランを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率75%)。
(iii) 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た（収率90%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.30 (2H, s), 4.31 (2H, s), 6.87 (1H, dd, J = 1.9, 0.9 Hz), 7.30-7.37 (2H, m), 7.52-7.65 (1H, m), 7.70 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 1.8, 1.6 Hz), 7.84-7.88 (1H, m), 7.98 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.11-8.14 (1H, m), 8.69 (1H, d, J= 9.1 Hz), 9.80 (1H, s), 12.0 (1H, s)。
実施例５９
5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-3-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（５９）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(５９)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(チオフェン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例１９-(ii)と同様の方法で実施例１９-(i)で得た2-[({2-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸・メチルエステルに3-チオフェンボロン酸を作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[3-(チオフェン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率82%)。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.70 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.29 (2H, s), 7.21-7.27 (1H, m), 7.30-7.50 (4H, m), 7.54 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.60-7.70 (1H, m), 7.91-7.98 (1H, m),8.03 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.78 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.85 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-3-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-3-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-3-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た（収率59%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.29 (2H, s), 4.31 (2H, s), 7.38 (1H, dd, J = 7.7, 7.6 Hz), 7.41-7.47 (1H, m), 7.50 (1H, dd, J = 5.0, 1.3 Hz), 7.61-7.72 (3H, m), 7.84 (1H, dd, J = 2.9, 1.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.02-8.06 (1H, m), 8.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.86 (1H, s), 12.2 (1H, s)。
実施例６０
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（６０）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(６０)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例５-(i)と同様の方法で実施例１９-(i)で得た2-[({2-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸・メチルエステルに4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-メチルピラゾールを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率56%)。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.76 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.29 (2H, s), 7.20-7.38 (2H, m), 7.45-7.53 (1H, m), 7.55 (1H, dd, J = 9.3, 2.5 Hz), 7.63 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.88-7.92 (1H, m), 8.04 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.82 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た（収率70%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 3.87 (3H, s), 4.30 (2H, s), 4.31 (2H, s), 7.24-7.36 (2H, m), 7.44-7.53 (1H, m),7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.78 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.08 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.78 (1H, s), 12.0 (1H, s)。
実施例６１
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（６１）の製造
後述するStep (i)〜(iv)に従って、掲題の化合物(６１)を合成した。
(i) [3-(フラン-2-イル)フェニル]カルバミン酸・tert-ブチル
実施例５-(i)と同様の方法で(3-ヨードフェニル)カルバミン酸・tert-ブチルに2-フランボロン酸を作用させて、定量的に[3-(フラン-2-イル)フェニル]カルバミン酸・tert-ブチルを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.53 (9H, s), 6.46 (1H, dd, J = 3.5, 1.8 Hz), 6.52 (1H, s), 6.65 (1H, dd, J = 3.5, 0.7 Hz), 7.19-7.38 (3H, m), 7.45 (1H, dd, J = 1.8, 0.7 Hz), 7.72 (1H, s)。
(ii) 3-(フラン-2-イル)アニリン・塩酸塩
0.28 g (1.08 mmol)の[3-(フラン-2-イル)フェニル]カルバミン酸 tert-ブチルに酢酸エチルを2 mL加え溶解し、氷冷下2 mL の4N 塩酸/酢酸エチル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮後、残渣にIPEを加え沈殿をろ取、IPEで洗浄、室温で5時間減圧乾燥して、204 mgの3-(フラン-2-イル)アニリン・塩酸塩を得た（収率96%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 3.71 (3H, s), 6.63 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 7.00 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.17-7.27 (1H, m), 7.49 (1H, dd, J= 8.1, 7.7 Hz), 7.58-7.70 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
(iii) 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例１-(ii)と同様の方法で、実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3-(フラン-2-イル)アニリン・塩酸塩を作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率77%）。但し、3-(フラン-2-イル)アニリン・塩酸塩はDMA中で等量のトリエチルアミンを加えて中和後反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.79 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.29 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 3.4, 1.7 Hz), 6.67 (1H, d, J= 3.4 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.1, 7.8 Hz), 7.42-7.50 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J= 8.8, 2.7 Hz), 7.76-7.74 (1H, m), 7.92-7.98 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.86 (1H, s), 12.0 (1H, s)。
(iv) 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た（収率97%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.30 (2H, s), 4.32 (2H, s), 6.60 (1H, dd, J = 3.4, 1.8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.30-7.48 (2H, m), 7.52-7.61 (1H, m), 7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.05-8.10 (1H, m), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.87 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
実施例６２
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・ナトリウム塩（６２）の製造
後述するStep (i)〜(iv)に従って、掲題の化合物(６２)を合成した。
(i) [3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]カルバミン酸・tert-ブチル
実施例５-(i)と同様の方法で(3-ヨードフェニル)カルバミン酸・tert-ブチルに3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソオキサゾールを作用させて、[3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]カルバミン酸・tert-ブチルを得た（収率85%）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.52 (9H, s), 2.27 (3H, s), 2.41 (3H, s), 6.52 (1H, s), 6.84-6.95 (1H, m), 7.28-7.41 (3H, m)。
(ii) 3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)アニリン・塩酸塩
実施例６１-(ii)と同様の方法で[3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]カルバミン酸・tert-ブチルから3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)アニリン・塩酸塩を得た（収率90%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ :2.25 (3H, s), 2.43 (3H, s), 7.31-7.41 (3H, m), 7.51-7.61 (1H, m)。
(iii) 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例１-(ii)と同様の方法で、実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)アニリン・塩酸塩を作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率82%）。但し、3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)アニリン・塩酸塩はDMA中で等量のトリエチルアミンを加えて中和後反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.29 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.29 (2H, s), 7.01-7.09 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.0, 7.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.2, 2.5 Hz), 7.57-7.66 (1H, m), 7.81 (1H, dd, J = 1.8, 1.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.78 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.87 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
(iv) 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・ナトリウム塩
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・ナトリウム塩を得た（収率96%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.26 (3H, s), 2.44 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.26 (2H, s), 7.05-7.14 (1H, m), 7.34-7.54 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.98-8.08 (2H, m), 8.56 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.21 (1H, s), 13.9 (1H, s)。
実施例６３
5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（６３）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(６３)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例１-(ii)と同様の方法で、実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3-(チオフェン-2-イル)アニリンを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率69%）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.73 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.29 (2H, s), 7.08(1H, dd, J = 4.8, 3.6 Hz), 7.27-7.45 (4H, m), 7.55 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.64-7.72 (1H, m), 7.90-7.95 (1H, m), 8.04 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.86 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、定量的に掲題の5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.30 (2H, s), 4.32 (2H, s), 7.14 (1H, dd, J = 5.0, 3.6 Hz), 7.31-7.50 (3H, m), 7.55 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.58-7.65 (1H, m), 7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.99-8.04 (1H, m), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.90 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
実施例６４
5-クロロ-2-{[(2-{[4-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（６４）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(６４)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-{[(2-{[4-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例１-(ii)と同様の方法で、実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に4-(フラン-3-イル)アニリンを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[4-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率84%）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.87 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.28 (2H, s), 6.66-6.71 (1H, m), 7.41-7.50 (1H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, dd, J= 9.1, 2.5 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.69-7.79 (1H, m), 8.06 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.83 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-{[(2-{[4-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[4-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[4-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た（収率99%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.29 (2H, s), 4.31 (2H, s), 6.90-6.96 (1H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66-7.76 (4H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.13 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 8.9 Hz), 9.81 (1H, s), 12.0 (1H, s)。
実施例６５
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（６５）の製造
後述するStep (i)〜(iv)に従って、掲題の化合物(６５)を合成した。
(i) 2-[(3-ニトロフェノキシ)メチル]フラン
2.0 g (14.4 mmol)の3-ニトロフェノール、3.57g (30.6 mmol)の2-(クロロメチル)フラン、2.0 g (14.4 mmol)の炭酸カリウムに20 mLのDMFを加え80℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルで抽出、水で3回と飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過しろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより2-[(3-ニトロフェノキシ)メチル]フランを得た（収率91%）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 5.09 (2H, s), 6.40 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 3.3, 0.7 Hz), 7.23-7.35 (1H, m), 7.38-7.50 (2H, m), 7.80-7.89 (2H, m)。
(ii) 3-(フラン-2-イルメトキシ)アニリン
830 mg (3.8 mmol)の3-(フラン-2-イルメチルオキシ)ニトロベンゼンを10 mLのエタノールに溶解し、1.1 g (19.70 mmol)の鉄と1 mLの1N 塩酸 (1.0 mmol)を加え2時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、1.5 mLの1N 水酸化ナトリウムを滴下し、セライトろ過した。ろ液を濃縮し酢酸エチルと水を加え分液、有機層を分離し飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過しろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより3-(フラン-2-イルメトキシ)アニリンを得た（収率86%）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.66 (2H, s), 4.95 (2H, s), 6.24-6.44 (5H, m), 7.06 (1H, dd, J = 8.4, 8.2 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 1.8, 0.9 Hz)。
(iii) 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例１-(ii)と同様の方法で、実施例１-(i)で得た(2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3-(フラン-2-イルメトキシ)アニリンを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率66%）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.85 (3H, s), 4.25 (4H, s), 5.01 (2H, s), 6.38 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 3.3, 0.8 Hz), 6.78 (1H, ddd, J = 8.1, 2.4, 1.0 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.1, 8.0 Hz), 7.33-7.40 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz), 7.49-7.54 (1H, m), 7.54 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.76 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 9.2 Hz), 12.0 (1H, s)。
(iv) 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た（収率76%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.26 (2H, s), 4.28 (2H, s), 5.05 (2H, s), 6.46 (1H, dd, J = 3.0, 1.7 Hz), 6.59 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.70-6.79 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J= 8.0, 8.0 Hz), 7.27-7.36 (1H, m), 7.47-7.54 (1H, m), 7.65-7.71 (1H, m), 7.66 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.66 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.81 (1H, s), 12.3 (1H, s)。
実施例６６
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（６６）の製造
後述するStep (i)〜(iv)に従って、掲題の化合物(６６)を合成した。
(i) [3-(フラン-3-イル)ベンジル]カルバミン酸・tert-ブチル
実施例５-(i)と同様の方法で(3-ブロモベンジル)カルバミン酸・tert-ブチルに3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フランを作用させて、[3-(フラン-3-イル)ベンジル]カルバミン酸・tert-ブチルを得た（収率96%)。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.47 (9H, s), 4.33 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.85 (1H, s), 6.69 (1H, dd, J = 1.9, 0.9 Hz), 7.14-7.21 (1H, m), 7.28-7.42 (3H, m), 7.47 (1H, dd, J = 1.9, 1.7 Hz), 7.70-7.74 (1H, m)。
(ii) 3-(フラン-3-イル)ベンジルアミン・塩酸塩
実施例６１-(ii)と同様の方法で[3-(フラン-3-イル)ベンジル]カルバミン酸 tert-ブチルから定量的に3-(フラン-3-イル)ベンジルアミン・塩酸塩を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 3.96-4.10 (2H, m), 6.99 (1H, dd, J = 1.7, 0.7 Hz), 7.34-7.47 (2H, m), 7.58-7.66 (1H, m), 7.77 (1H, dd, J = 1.8, 1.7 Hz), 7.87 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.59 (3H, s)。
(iii) 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例１-(ii)と同様の方法で、実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3-(フラン-3-イル)ベンジルアミン・塩酸塩を作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率77%）。但し、3-(フラン-3-イル)ベンジルアミン・塩酸塩はDMA中で等量のトリエチルアミンを加えて中和後反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.58 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.23 (2H, s), 4.65 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.63-6.69 (1H, m), 7.19-7.48 (5H, m), 7.51 (1H, dd, J= 9.0, 2.5 Hz), 7.68-7.73 (1H, m), 7.73-7.82 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.8 (1H, s)。
(iv) 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た（収率85%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.18 (2H, s), 4.23 (2H, s), 4.40 (2H, d, J= 6.0 Hz), 6.89-6.94 (1H, m), 7.20 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.6, 7.5 Hz), 7.43-7.55 (2H, m), 7.69 (1H, dd, J= 9.0, 2.6 Hz), 7.71-7.76 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.14 (1H, s), 8.45 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.65 (1H, d, J= 9.0 Hz), 11.9 (1H, s)。
実施例６７
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（６７）の製造
後述するStep (i)〜(iｖ)に従って、掲題の化合物(６７)を合成した。
(i) [3-(フラン-2-イル)ベンジル]カルバミン酸・tert-ブチル
実施例１９-(ii)と同様の方法で(3-ブロモベンジル)カルバミン酸・tert-ブチルに2-フランボロン酸を作用させて、[3-(フラン-2-イル)ベンジル]カルバミン酸・tert-ブチルを得た（収率84%)。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.47 (9H, s), 4.34 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.86 (1H, s), 6.47 (1H, dd, J = 3.4, 1.8 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 3.4, 0.5 Hz), 7.14-7.22 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.3, 7.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 1.8, 0.5 Hz), 7.54-7.61 (2H, m)。
(ii) 3-(フラン-2-イル)ベンジルアミン・塩酸塩
実施例６１-(ii)と同様の方法で[3-(フラン-2-イル)ベンジル]カルバミン酸 tert-ブチルから3-(フラン-2-イル)ベンジルアミン・塩酸塩を得た（収率92%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.05 (2H, s), 6.63 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.32-7.63 (2H, m), 7.66-7.74 (1H, m), 7.76-7.82 (1H, m), 7.91 (1H, s), 8.59 (3H, s)。
(iii) 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・ｂメチルエステル
実施例１(ii)と同様の方法で、実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3-(フラン-2-イル)ベンジルアミン 塩酸塩を作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率84%）。但し、3-(フラン-2-イル)ベンジルアミン・塩酸塩はDMA中で等量のトリエチルアミンを加えて中和後反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.59 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.24 (2H, s), 4.67 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 3.4, 1.6 Hz), 6.63 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.18-7.39 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.51-7.59 (1H, m), 7.64 (1H, s), 7.72-7.88 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.74 (1H, d, J= 9.0 Hz), 11.9 (1H, s)。
(iv) 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た（収率34%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.18 (2H, s), 4.23 (2H, s), 4.41 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 3.3, 1.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 7.8, 7.7 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.71-7.77 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.51 (1H, t, J = 6.1 Hz), 8.66 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.9 (1H, s)。
実施例６８
5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（６８）の製造
後述するStep (i)〜(iv), (vii)および(v)、(vi)、(vii)の2通りの合成ルートに従って、掲題の化合物(６８)を合成した。
(i) 4-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸・tert-ブチル
実施例５-(i)と同様の方法で1-ブロモ-3-ニトロベンゼンに4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸・tert-ブチルを作用させて、4-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸・tert-ブチルを得た（収率64%)。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.70 (9H, s), 7.59 (1H, dd, J = 8.2, 8.0 Hz), 7.82-7.89 (1H, m), 8.05-8.08 (1H, m), 8.13-8.20 (1H, m), 8.38 (1H, dd, J = 2.0, 1.7 Hz), 8.42-8.45 (1H, m)。
(ii) 4-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール
実施例６１-(ii)と同様の方法で4-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸 tert-ブチルから4-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール・塩酸塩を得た後、飽和重曹水を加えて撹拌し、沈殿をろ取、水で洗浄、50℃で5時間減圧乾燥して、4-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾールを得た（収率99%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 7.65 (1H, dd, J = 8.1, 7.8 Hz), 7.99-8.06 (1H, m), 8.06-8.14 (1H, m), 8.30 (2H, s), 8.43 (1H, dd, J = 1.9, 1.9 Hz)。
(iii) 3-(1H-ピラゾール-4-イル)アニリン
30mgの5% Pd-C の5 mL 酢酸エチル 溶液に300mg (1.59 mmol)の4-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾールの5 mL酢酸エチル溶液を加え、水素下室温で終夜撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮、乾燥し、252 mgの3-(1H-ピラゾール-4-イル)アニリンを得た（収率99%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 5.01 (2H, s), 6.36-6.44 (1H, m), 6.70-6.78 (2H, m), 6.99 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.87 (2H, s), 12.9 (1H, s)。
(iv) 5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例１-(ii)と同様の方法で、実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3-(1H-ピラゾール-4-イル)アニリンを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率72%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 3.81 (3H, s), 4.32 (2H, s), 4.33 (2H, s), 7.22-7.38 (2H, m), 7.44-7.58 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.80-7.84 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.97 (2H, s), 8.63 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.76 (1H, s), 11.47 (1H, s), 13.0 (1H, s)。
(v) 4-(3-{[(2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}フェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸・tert-ブチル
実施例５-(i)と同様の方法で、実施例１９-(i)で得た2-[({2-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸・メチルエステルに4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸・tert-ブチルを作用させて、4-(3-{[(2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}フェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸・tert-ブチルを得た（収率13%)。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.69 (9H, s), 3.77 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.30 (2H, s), 7.28-7.78 (5H, m), 8.00 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.33 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.78 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.89 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
(vi) 5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例６８-(ii)と同様の方法で4-(3-{[(2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}フェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸・tert-ブチルから5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率52%)。
(vii) 5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た（収率70%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.30 (2H, s), 4.31 (2H, s), 7.25-7.37 (2H, m), 7.47-7.57 (1H, m), 7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.82-7.88 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.99 (2H, s), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.78 (1H, s), 12.0 (1H, s)。
実施例６９
5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3-{1-[(ホスホネイトオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・三ナトリウム塩（６９）の製造
後述するStep (i)〜(v)に従って、掲題の化合物(６９)を合成した。
(i) リン酸 ジ-tert-ブチル [4-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル
Ar気流下、実施例６８-(ii)で得た 250 mg(1.32 mmol)の4-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾールの 5 mL DMF溶液を氷冷し、185 mg (4.62 mmol)の60%水素化ナトリウムを5分間かけて、数回に分けて加えた。室温で1時間撹拌後、445 mg (1.72 mmol)のリン酸 ジ-tert-ブチルクロロメチルの2 mL DMF溶液を5分間かけて滴下し、室温で終夜攪拌した。氷冷下、反応液に水を加えクエンチし、塩化メチレンで抽出、有機層を分離し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮、減圧乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、定量的にリン酸・ジ-tert-ブチル[4-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチルを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.39 (18H, s), 5.86 (2H, d, J = 10.7 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.1, 7.8 Hz), 8.04-8.15 (2H, m), 8.28 (1H, s), 8.45 (1H, dd, J = 2.0, 1.8 Hz), 8.63 (1H, s)。
(ii) リン酸・[4-(3-アミノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル・ジ-tert-ブチル
実施例６８-(iii)と同様の方法でリン酸・ジ-tert-ブチル[4-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチルからリン酸・[4-(3-アミノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル・ジ-tert-ブチルを得た（収率96%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.38 (18H, s), 5.09 (2H, s), 5.83 (2H, d, J= 10.8 Hz), 6.40-6.48 (1H, m), 6.68-6.77 (2H, m), 7.01 (1H, dd, J = 7.8, 7.6 Hz), 7.89 (1H, s), 8.15 (1H, s)。
(iii) 5-クロロ-2-{[2-{[3-(1-{[(ジ-tert-ブトキシホスホリル)オキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例１-(ii)と同様の方法で、実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸にリン酸・[4-(3-アミノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル・ジ-tert-ブチルを作用させて、5-クロロ-2-{[2-{[3-(1-{[(ジ-tert-ブトキシホスホリル)オキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率45%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.38 (18H, s), 3.81 (3H, s), 4.31 (2H, s), 4.34 (2H, s), 5.86 (2H, d, J = 10.8 Hz), 7.34 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.47-7.57 (1H, m), 7.76 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.88 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.99 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.63 (1H, d, J= 9.0 Hz), 9.82 (1H, s), 11.5 (1H, s)。
(iv) 5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3-{1-[(ホスホノオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステル
実施例６１-(ii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[2-{[3-(1-{[(ジ-tert-ブトキシホスホリル)オキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルから5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3-{1-[(ホスホノオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た（収率99%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 3.82 (3H, s), 4.32 (2H, s), 4.34 (2H, s), 5.81 (2H, d, J = 9.8 Hz), 7.34 (2H, d, J= 5.0 Hz), 7.47-7.57 (1H, m), 7.76 (1H, dd, J= 9.0, 2.7 Hz), 7.88 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.25 (1H, s), 8.63 (1H, d, J= 9.0 Hz), 9.83 (1H, s), 11.5 (1H, s)。
(v) 5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3-{1-[(ホスホネイトオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・三ナトリウム塩
261 mg (0.472 mmol)の5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3-{1-[(ホスホノオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルの8 mL THF溶液に氷冷下1.42 mL (1.42 mmol)の1N 水酸化ナトリウム水溶液を加え、50℃で6時間加熱撹拌した。反応液を濃縮したところ固化したので、IPEを加えろ取、IPE洗浄後、50℃で3時間減圧乾燥して、定量的に掲題の5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3-{1-[(ホスホネイトオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・三ナトリウム塩を得た。
1H-NMR (D2O) δ : 4.17 (2H, s), 4.23 (2H, s), 5.70 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.24-7.54 (4H, m), 7.78 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.95 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.19 (1H, s)。
実施例7０
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（７０）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(７０)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例１５-(i)と同様の方法で実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3-(1,3-オキサゾール-5-イル)アニリンを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率65%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.83 (3H, s), 4.32 (2H, s), 4.35 (2H, s), 7.42-7.52 (2H, m), 7.50-7.68 (1H, m), 7.60 (1H, s), 7.75 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.08 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.96 (1H, s), 11.5 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た（収率88%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.31 (2H, s), 4.34 (2H, s), 7.38-7.51 (2H, m), 7.61-7.69 (1H, m), 7.66 (1H, s), 7.72 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.98 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.11 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.97 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
実施例7１
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（７１）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(７１)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例１５-(i)と同様の方法で実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3-(イソオキサゾール-5-イル)アニリンを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率56%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.84 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.31 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.46 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.55-7.62 (1H, m), 7.91 (1H, ddd, J= 8.0, 1.7, 1,2 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.14 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.78 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.96 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た（収率87%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.32 (2H, s), 4.36 (2H, s), 7.00 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.71 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.74-7.82 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.26 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.68 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.0 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
実施例7２
5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-3-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（７２）の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物(７２)を合成した。
(i) 2-[({2-[(3-ブロモベンジル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸・メチルエステル
実施例１５-(i)と同様の方法で実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3-ブロモベンジルアミンを作用させて、2-[({2-[(3-ブロモベンジル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸・メチルエステルを得た（収率78%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.65 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.23 (2H, s), 4.61 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.19 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.28 (1H, dt, J = 7.6, 1.7 Hz), 7.40 (1H, dt, J = 7.6, 1.7 Hz), 7.49 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.83 (1H, t, J = 6.3 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.76 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.8 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-3-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例１９-(ii)と同様の方法で2-[({2-[(3-ブロモベンジル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸 メチルエステルに3-チオフェンボロン酸を作用させて、5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-3-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率77%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.55 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.24 (2H, s), 4.68 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.22-7.58 (8H, m), 7.81 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.95 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.0), 11.9 (1H, s)。
(iii) 5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-3-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-3-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-3-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た（収率73%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.19 (2H, s), 4.24 (2H, s), 4.32 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 5.0, 1.3 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.59-7.67 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 2.9, 1.3 Hz), 7.97 1H, d, J = 2.6 Hz), 8.50 (1H, t, J = 6.1 Hz), 8.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.9 (1H, s)。
実施例7３
5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（７３）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(７３)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例１９-(ii)と同様の方法で実施例７２-(i)で得た2-[({2-[(3-ブロモベンジル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸・メチルエステルに2-チオフェンボロン酸を作用させて、5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率67%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.58 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.24 (2H, s), 4.67 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.06 (1H, dd, J= 5.2, 3.6 Hz), 7.22-7.31 (3H, m), 7.33 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.46-7.58 (2H, m), 7.51 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.83 (1H, t, J= 6.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.9 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た（収率59%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.19 (2H, s), 4.24 (2H, s), 4.41 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 4.6, 3.9 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.45-7.65 (4H, m), 7.71 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.53 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.67 (1H, d, J = 8.9 Hz), 11.9 (1H, s)。
実施例７４
5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸（７４）の製造
後述するStep (i)〜(iv)に従って、掲題の化合物(７４)を合成した。
(i) [(3-ブロモベンジル)アミノ](オキソ)酢酸
実施例２０-(i)と同様の方法で3-ブロモベンジルアミンにクロログリオキシル酸エチルを作用させることにより、[(3-ブロモベンジル)アミノ](オキソ)酢酸・エチルエステルを得た後、実施例１-(iii)と同様の方法で [(3-ブロモベンジル)アミノ](オキソ)酢酸を得た（収率40%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.32 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.22-7.52 (4H, m), 9.44 (1H, t, J = 6.4 Hz), 13.9 (1H, br)。
(ii) 2-({[(3-ブロモベンジル)アミノ](オキソ)アセチル}アミノ)-5-クロロ安息香酸・メチルエステル
実施例１５-(i)と同様の方法で[(3-ブロモベンジル)アミノ](オキソ)酢酸に2-アミノ-5-クロロ安息香酸メチルを作用させて、2-({[(3-ブロモベンジル)アミノ](オキソ)アセチル}アミノ)-5-クロロ安息香酸・メチルエステルを得た（収率93%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.00 (3H, s), 4.55 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.16-7.30 (2H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.83 (1H, t, J= 6.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.7 (1H, s)。
(iii) 5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例１９-(ii)と同様の方法で2-({[(3-ブロモベンジル)アミノ](オキソ)アセチル}アミノ)-5-クロロ安息香酸・メチルエステルに2-フランボロン酸を作用させて、定量的に5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.00 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 3.4, 1.8 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 3.4, 0.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 1.8, 0.5 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.57-7.65 (2H, m), 7.81 (1H, t, J = 6.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.67 (1H, d, J= 8.9 Hz), 12.7 (1H, s)。
(iv) 5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た（収率64%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.45 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.60 (1H, dd, J= 3.4, 1.8 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 3.4, 0.5 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.67 (1H, s), 7.76 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 1.8, 0.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.70 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.75 (1H, t, J = 6.3 Hz), 12.6 (1H, s)。
実施例７５
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（７５）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(７５)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例１９-(ii)と同様の方法で実施例７２-(i)で得た2-({[(3-ブロモベンジル)アミノ](オキソ)アセチル}アミノ)-5-クロロ安息香酸・メチルエステルに5-クロロ-2-チオフェンボロン酸を作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率74%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.59 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.24 (2H, s), 4.65 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.86 (1H, s, J= 3.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.21-7.47 (4H, m), 7.52 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.84 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.97 (1H, d, J - 2.6 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.8 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た（収率63%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.19 (2H, s), 4.24 (2H, s), 4.41 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.33-7.56 (3H, m), 7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.51 (1H, t, J = 6.1 Hz), 8.67 (1H, d, J= 9.0 Hz), 11.9 (1H, s), 14.1 (1H, br)。
実施例７６
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（７６）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(７６)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例１９-(ii)と同様の方法で実施例７２-(i)で得た2-({[(3-ブロモベンジル)アミノ](オキソ)アセチル}アミノ)-5-クロロ安息香酸・メチルエステルに5-メチル-2-チオフェンボロン酸を作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率78%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.47 (3H, d, J = 0.9 Hz), 3.57 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.23 (2H, s), 4.65 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.67-6.72 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.21 (1H, dt, J= 7.6, 1.4 Hz), 7.30 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 9.1, 2.5 Hz), 7.40-7.54 (2H, m), 7.81 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.9 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た（収率74.0%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.45 (3H, s), 4.18 (2H, s), 4.24 (2H, s), 4.39 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 3.4, 1.1 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.27 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.42-7.53 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.51 (1H, t, J = 6.1 Hz), 8.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.9 (1H, s), 14.2 (1H, br)。
実施例７７
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・N-メチル-D-グルカミン塩（７７）の製造
後述するStepに従って、掲題の化合物(７７)を合成した。
実施例５８で得た300mg (0.70mmol) の5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸に9mLのメタノール及び136.6mg (0.70mmol) のN-メチル-D-グルカミンを加えて0.5時間撹拌した。その後、溶媒を減圧留去し、10mLの水を加えて溶解後、凍結乾燥をすることにより、定量的に5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・N-メチル-D-グルカミン塩を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 2.75（3H, s）, 3.07-3.28 (2H, m), 3.58-3.89 (5H, m), 4.03-4.15 (1H, m), 4.09 (2H, s), 4.12 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.19-7.33 (2H, m), 7.33 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.45 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.62 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.9 Hz)。
実施例７８
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール塩（７８）の製造
後述するStepに従って、掲題の化合物(７８)を合成した。
実施例７７と同様の方法で、実施例５８で得た5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸に2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール作用させることにより、定量的に5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール塩を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 3.69 (6H, s), 4.10 (2H, s), 4.13 (2H, s), 6.74 (1H, s), 7.18-7.41 (3H, m), 7.44-7.59 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.78-7.89 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.7 Hz)。
実施例7９
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-３-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（７９）の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(７９)を合成した。
(i) 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
実施例１５-(i)と同様の方法で実施例１-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3-(イソオキサゾール-3-イル)アニリンを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率82%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.82 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.31 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.46 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.56-7.64 (1H, m), 7.94 (1H, ddd, J= 7.9, 2.0, 1.2 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.15 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.48 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.78 (1H, d, J =9.0 Hz), 8.96 (1H, s), 12.0 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
実施例１-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た（収率94%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.31 (2H, s), 4.35 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.8 HZ), 7.61 (1H, dt, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.80 (1H, ddd, J = 7.8, 2.0, 1.3 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.27 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.70 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.03 (1H, d, J = 1.7 Hz), 10.0 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
実施例８０
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルフラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（８０）の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物(８０)を合成した。
(i) 3-(5-メチルフラン-3-イル)アニリン
500mg (3.1mmol） の4-ブロモ2-メチルフランを12mLのトルエンに溶解し、次いで、3mLのメタノール、638mg (4.7mmol) のm-アミノフェニルボロン酸、3mLの2M炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、180mg (0.16mmol) のトリフェニルホスフィンパラジウムを加え100℃で17時間撹拌した。冷却後無水硫酸マグネシウムを加え攪拌した。ろ過し、ろ液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、3-(5-メチルフラン-3-イル)アニリンを得た（収率52%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.30 (3H, d, J = 1.0 Hz), 3.66 (2H, br), 6.23 (1H, quintet, J = 1.0 Hz), 6.51-6.56 (1H, m), 6.73-6.88 (2H, m), 7.12 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, s)。
(ii) 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルフラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
380mg (2.2mmol） の(2-[{4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル}アミノ]-2-オキソエトキシ)酢酸を7mLのTHFに溶解し、氷冷下、361mg (2.9mmol) のオキサリルクロリドと触媒量のDMFを加えて、室温で2時間攪拌した。その後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に380mg (2.2mmol) の3-(5-メチルフラン-3-イル)アニリンのDMA溶液を加え1時間撹拌した。反応終了後、重曹水を滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を重曹水及び水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルフラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た（収率32%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.33 (3H, d, J = 1.0 Hz), 3.75 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.29 (2H, s), 6.29 (1H, quintet, J = 1.0 Hz), 7.25-7.59 (5H, m), 7.82 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.82 (1H, br), 11.9 (1H, br)。
(iii) 5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルフラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
320mg (0.70mmol） の5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルフラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを5mLのメタノールに懸濁し、1N 水酸化ナトリウムを加えて50℃で3時間撹拌した。その後冷却し、溶媒を減圧留去し、残渣に2N 塩酸を加えて中性にした後、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルフラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た（収率22%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.30 (3H, d, J = 1.0 Hz), 4.30 (2H, s), 4.31 (2H, s), 6.46 (1H, quintet, J = 1.0 Hz) 7.28-7.50 (3H, m), 7.54 (1H, dt, J = 7.0, 2.0 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.83 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.70 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.80 (1H, br), 11.9 (1H, br)。
試験例 ＰＡＩ−１阻害活性の測定
上記実施例１〜７７で調製した各化合物（1）〜(77)について、ヒトＰＡＩ−１（Molecular Innovation Inc.製（米国）、以下同じ）に対する阻害作用を測定し評価した。
具体的には上記各化合物を各種の濃度（20μM、50μM）で含む、0.1％ Tween80含有100mM Tris-HCl（pH8）溶液にヒト由来のＰＡＩ−1をいれて、37℃で15分間インキュベートした。次いでこれに0.3pmol/μLに調整したヒト由来組織プラスミノーゲンアクチベーター（t-PA）（American Diagonostica, Inc. 製（米国）、以下同じ）を入れて、引き続き37℃で15分間インキュベートした。続いて、これに発色性基質である1.25ｍMのS-2288合成基質（Chromogenixs社製(イタリア)、以下同じ）を添加した。最終混合液は、100mM Tris-HCl（pH8）、30mM NaCl、1％ DMSO、0.1％ Tween80、67nM PAI-1、9.8nMｔ-PA、1mM S-2288合成基質および各化合物（50μＭまたは20μＭ）を含んでいる。
ｔ-PAの作用によって発色基質（S-2288）から切断されて遊離したｐ−ニトロアニリッドを、分光光度計を用いて吸光度405nmで5分毎、30分間測定した。化合物(1)〜(14)を配合しない系についても同様に試験し、この系の30分後のＰＡＩ−１活性を100％として、各被検化合物を添加した場合のＰＡＩ−１活性を評価した。その結果を図１〜７に合わせて示す。
参考試験例
2-[3-(3'-カルボキシ-4'-フェニルチオフェン-2'-イルカルバモイル)- ペンタノイルアミノ]-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸（以下、「化合物ａ」という）、および2-[3-(3'-カルボキシ-4'-チエニルチオフェン-2'-イルカルバモイル)- ペンタノイルアミノ]-4-チエニルチオフェン-3-カルボン酸（以下、「化合物ｂ」という）について、（１）ＰＡＩ−１阻害活性、（２）線維素溶解作用、および（３）ブレオマイシン誘導肺線維症に対する効果をそれぞれ評価した。
（１）ＰＡＩ−１阻害活性の測定
ヒトＰＡＩ−１（Molecular Innovations Inc.製 (米国)、以下同じ）に対する化合物ａおよびｂ（被験化合物）の阻害作用を評価した。具体的には、上記各被験化合物を各種の濃度（20、35および50μＭ）で含む、0.1％ Tween80含有100mM Tris-HCl（pH8）溶液にヒト由来のＰＡＩ−１を入れて、37℃で15分間インキュベートした。次いでこれに0.53 pmol/μLに調整したヒト由来組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ−ＰＡ）（American Diagnostica, Inc. 製(米国)、以下同じ）を入れて、引き続き37℃で15分間インキュベートした。続いて、これに発色性基質である1.25mMのS-2288合成基質（Chromogenix社製（イタリア）、以下同じ）を添加した。最終混合液は、100mM Tris-HCl（pH8）、30mM NaCl、１％ DMSO、0.1％ Tween80、67nM PAI-1、9.8nM t-PA、1mM S-2288および各被験化合物ａまたはｂ（20、35または50μＭ）を含んでいる。
ｔ−ＰＡの作用によって発色性基質（S-2288）から切断されて遊離したＰ−ニトロアニリドを、分光光度計を用いて吸光度405nmで5分毎、30分間測定した。被験化合物を配合しない系についても同様に試験し、この系（コントロール系）の30分後のＰＡＩ−１活性を100％として、各被験化合物を添加した場合のＰＡＩ−１活性を評価した。
比較試験として、上記被験化合物に代えて抗血栓薬として米国で臨床試験に導入されている下式の化合物（tiplaxtinin）（濃度20、35および50μＭ）についても同様に試験を行った。
Figure 0005627453
結果を図８（Ａ）〜（Ｃ）に示す。図８（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）は、それぞれ化合物ａ（濃度20、35、50μＭ）、化合物ｂ（濃度20、35、50μＭ）、およびtiplaxtinin（比較化合物）（濃度20、35、50μＭ）を添加した場合のＰＡＩ−１活性（％）を示す。この結果、35μＭおよび50μＭの濃度において、化合物ａおよびｂのほうが、tiplaxtinin（比較化合物）よりも強く、ＰＡＩ−１活性を抑制することがわかった（ＰＡＩ−１阻害活性）。
（２）線維素溶解作用の評価
化合物ａおよびｂの線維素溶解作用を、松尾らの文献（Matsuo, O. et al., Haemostasis 16, 43-50 (1986)）に従って評価した。
具体的には、0.2mLの生理食塩水に溶解したトロンビン（10NIH U/mL：持田製薬製）を、9cmプレート上で、1.5 mg／mLの割合でフィブリノーゲン（Organon Teknica社製）を含む水溶液（25mM バルビタールナトリウム、50 mM NaCl、および25 mM CaCl２含有）を加え、室温で２時間放置した。これを用いて、線維素溶解アッセイを行った。
すなわち、上記プレートの上に、ＰＡＩ−１、ｔ−ＰＡおよび各被験化合物の混合物を滴下し、室温で18時間インキュベートし、プラスミノーゲン活性化による線維素溶解を、プレート上の溶解面積で測定した。
その結果、化合物ａおよび化合物ｂは、ともに、ＰＡＩ−１による線維素溶解の抑制を阻害することがわかった。
（３）ブレオマイシン誘導肺線維症に対する効果の評価
ＰＡＩ−１阻害活性を有する化合物ｂの、生体内での抗線維作用を評価するため、ブレオマイシンで人為的に肺線維症を誘導したモデル動物（マウス）を用いて以下の実験を行った。
まず、C57BL/6マウス（雄、体重19-21ｇ）にペントバルビタールを腹腔内投与して麻酔をかけ、頸部の器官を切開した。コントロールに10匹のマウスを使用した。コントロール用のマウス（n=10）には、14日間に亘って、１日に２回、生理食塩水に溶解したブレオマイシン（日本化薬製）（1.5U/kg）を気管内投与した。一方、被験対象マウスには、14日間に亘って、１日に２回、上記の気管内投与に加えて、0.5％のカルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁させた化合物ｂ（200 mg/kg）を強制経口投与した。次いで、これらのコントロールマウスおよび被験マウスの肺組織を組織分析にかけ、またヒドロキシプロリン量を測定した。なお、肺組織のヒドロキシプロリン量は、Kivirikkoらの方法（Anal. Biochem.19,249-255 (1967)）に従って、肺組織の加水分解物中の量として測定した。肺線維症のレベル（重篤度）は、Ashcortらの方法（J.Clin.Pathol.41,467-470 (1988)）を用いて０〜８にスコアした。また、これらのコントロールマウスと被験対象マウスについて、血漿のＰＡＩ−１活性（ng/mL）を測定した。肺組織の組織分析の結果を図９（ａは線維症スコア、ｂは組織染色画像）に、肺組織中のヒドロキシプロリン量（n=10、mean±SE）および血漿ＰＡＩ−１活性（n=10、mean±SE）を下表に示す。
Figure 0005627453
この結果から、ブレオマイシン投与によって著しく増加した肺組織中のヒドロキシプロリンの量が、化合物ｂの投与によって有意に減少することがわかる。また、ブレオマイシン投与によって血漿ＰＡＩ−１活性が顕著に増加すること、そしてこの血漿ＰＡＩ−１活性の増加も化合物ｂの投与によって有意に減少することがわかった。
また図９からわかるように、ブレオマイシン投与によって誘導された肺線維症（線維症スコア：4.7±0.17、コントロール群：0.5±0.17、P<0.001）は、化合物ｂの投与によって有意に改善され（線維症スコア：2.9±0.42、P<0.01）、上記ＰＡＩ−１活性の結果と一致した。
これらの結果は、化合物ｂを始めとするＰＡＩ−１阻害作用を有する化合物が、線溶系促進作用に加えて、肺線維化のプロセスを防止する作用を有することを示している。既に、Eitzmanらによって、ＰＡＩ−１遺伝子を過剰発現するか、または欠損させたマウスの肺組織では、ＰＡＩ−１発現とコラーゲン蓄積との間に強い関係が認められることが報告されている（J.Chin.Invest.97,232-237（1996））。強いＰＡＩ−１阻害活性を有する化合物ｂが、肺線維症を改善することを示す上記の結果は、ＰＡＩ−１が肺線維症の単なる指標ではなく、その主な要因であることを示唆している。線維化は、肺だけでなく、心臓、血管、肝臓、および腎臓を含む多くの組織や器官で生じるため、この知見は極めて重要である。
また、放射線損傷および癌の進展や転移にもＰＡＩ−１の関与が知られている。具体的には、ヒトや動物に関する幾つかの研究で、血栓症、線維症、およびアテローム動脈硬化症に加えて、放射線損傷および癌の進行や転移においてＰＡＩ−１の発現が高まっていることが報告されている（Thromb. Haemost. 2005 Apr; 93(4)631-640）。 その他、ＰＡＩ−１に関する知見としては、例えば心筋梗塞においては、心筋細胞や肥満細胞がＰＡＩ−１の発現に関与し、間質や血管周辺の線維化に重要な役割を果たすことが示唆されている（Am. J. Pathol. 2004 Feb; 164(2):449-456）。また、アテローム動脈硬化症や血管の再狭窄において血管内フィブリン沈着が内膜過形成に関与し、ＰＡＩ−１がフィブリンの定常性に重要な役割を果たすことが示されている（Trends Cardiovasc. Med. 2004 Jul;14(5);196-202）。肝硬変における肝線維化では、線維症肝において増加するｕ−ＰＡ、ｕ−ＰＡＲ、およびｔ−ＰＡに伴って増加したＰＡＩ−１は、硬変を起こした肝臓における細胞間質分解を抑制するのに関与していることが示唆されており、このことから肝硬変における肝線維化の進展にＰＡＩ−１が重要な役割を持つことが窺える（J. Hepatol. 1999. Oct；31(4):703-711）。さらに、糖尿病性腎症におけるメサンギウムの拡大にＰＡＩ−１が関連すること（J. Lab. Clin. Med. 2004 Aug; 144(2):69-77）、乳癌の進展や転移にＰＡＩ−１が関与していること（Oncogene. 2003 Jul 10; 22(28):4389-4397）も知られている。また放射線損傷に関しては、腹筋や骨盤内の癌の放射線治療に際し、放射線照射で誘発されたＰＡＩ−１が腸損傷に重要な役割を果たすことが報告されている（Am. J. Pathol. 2008 Mar;172(3):691-701）。これらのＰＡＩ−１に関する数多くの知見から、多くの疾患の進展に、各種の臓器や器官で深くＰＡＩ−１が関わっているものと考えられる。
さらに、アミロイドβペプチド（Ａβ）の脳内蓄積が引き金になって発症するといわれるアルツハイマー病についても、最近になってＰＡＩ―１を阻害することによりＡβの分解が促進されることが報告されており（Jacobsen JS et.al. Proc Natl Acad Sci USA, 105(25), 8754-9, 2008）、ＰＡＩ−１阻害剤がアルツハイマー病の治療薬として有用である可能性が示唆されている。
以上のことから、本発明の化合物（Ｉ）によれば、そのＰＡＩ−１阻害作用に基づいて、ＰＡＩ−１が発症に関わっている各種の疾患（例えば、血栓症、肺線維症等の組織線維化症、血管障害、心筋梗塞などの心疾患、肝硬変、腎臓病、放射線障害、癌の進展や転移）やアルツハイマー病を予防または治療することが可能と考えられる。

Claims (19)

  1. （1-1）一般式（Ｉ）
    Figure 0005627453
     〔式中、
    −Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、水酸基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、複素環−アルキル基、複素環−アルキルオキシ基；または１または２の置換基を有していてもよいアリール基；または１または２の置換基を有してもよい５〜６員環のヘテロアリールもしくはベンゾ縮合へテロアリール；または１または２の置換基で置換されていてもよいアミノ基若しくはカルバモイル基；またはシアノ基，カルボキシ基若しくはアルコキシカルボニル基を示し、Ｒ１とＲ２とが互いに隣接して環を形成していてもよい、
    −Ｒ３は、水素原子、アルキル基，シクロアルキル基，または１または２の置換基を有していてもよいアリール基、
    −Ｘは、−C(R ５ )=C(R ６ )−、
    [ここでR ５ およびR ６ は、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、または１または２の置換基を有していてもよいアルキル基若しくはアルコキシ基を意味する。]
    −Ｌは、１または２の置換基を有していてもよい、アルキレン基（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい），アルケニレン基，アルキニレン基，シクロアルキレン基，アルキレンオキシアルキレン基，アルキレンチオアルキレン基，アルキレン-SO-アルキレン基，もしくはアルキレン-SO2-アルキレン基；またはアルキレン−Ｎ(R９)−アルキレン基 [ここでR９は、水素原子、または１または２の置換基を有していてもよいアルキル基を意味する。]、
    −ｐは０または１の整数を意味する、
    −Ａは、下記（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のいずれかの式で示される基：
    Figure 0005627453
     （式中、Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なって、水素原子またはアルキル基を；ｍは、０〜１０の整数を意味する。但し、ｍが１のとき、Ｒ ３ は水素原子ではない。）
    Figure 0005627453
     （式中、
    −Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なって、水素原子；ハロゲン原子；または、１または２の置換基を有していてもよいアルキル基，シクロアルキル基もしくはアルコキシ基、
    −Ｙは、ＣＨ、または窒素原子、
    −Ｚは、ＣＨ２、酸素原子、またはＮ−アルキル基、
    −ｎは、０〜３の整数、
    −Ｕは、アルキレン基、
    −ｔは、０または１の整数、を意味する。）
    Figure 0005627453
     （式中、
    −Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なって、水素原子；ハロゲン原子；１または２の置換基を有していてもよい、アルキル基，シクロアルキル基もしくはアルコキシ基、
    −Ｖは、アルキレン基、アルキレンオキシアルキレン基、オキシアルキレン基、アルキレンオキシ基、または酸素原子、
    −ｑは、０または１の整数、
    −Ｕおよびｔは、前記の通り、
    −Ａｒは、１または２の置換基を有するアリール基（置換基がアリール基中の炭素原子の一部とともに環を形成していてもよい）、１または２の置換基を有していてもよい５〜６員環のヘテロアリール基、または１または３の置換基を有していてもよいベンゾ縮合ヘテロアリール基を意味する。）
    −Ｂは、ＣＯＯＲ１６〔式中、Ｒ１６は水素原子；アルキル基、アリール基、またはアラルキル基；−ＣＨ(Ｒ1７)−Ｏ−ＣＯＲ1８もしくは−ＣＨ(Ｒ1７)−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ1８で示される基（Ｒ1７は水素原子またはアルキル基、Ｒ1８はアルキル基またはシクロアルキル基）、または下式で示される（5−アルキル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル）メチル基：
    Figure 0005627453
     ；または、
    下式で示される複素環基（左から順に）：１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、または４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル基、
    Figure 0005627453
     を意味する。〕
    で示される化合物、またはその塩。
  2. 一般式（Ｉ）中、Ｘがビニレン基である請求項１に記載する化合物またはその塩。
  3. 一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（II-1）
    Figure 0005627453
     〔式中、
    −Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、１または２置換基を有していてもよいアリール基、
    −Ｒ３は、水素原子、シクロアルキル基，または１または２の置換基を有していてもよいアリール基、
    −Ｒ１０およびＲ１１は、水素原子、
    −Ｌは、アルキレン基、アルキレンオキシアルキレン基，アルキレンチオアルキレン基、
    −ｍ、ｐおよびＢは、前記の通り、を意味する。〕
    で示される化合物である、請求項１に記載する化合物またはその塩。
  4. 一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（II-2）
    Figure 0005627453
     〔式中、
    −Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、１または２の置換基を有していてもよいアリール基、
    −Ｒ３、Ｒ１２およびＲ１３は、水素原子、
    −Ｙは、ＣＨ、ＺはＣＨ２、
    −Ｌは、アルキレン基、アルキレンオキシアルキレン基，アルキレンチオアルキレン基、
    −ｎ、ｐ、Ｕ、ｔおよびＢは、前記の通り、を意味する。〕
    で示される化合物である、請求項１に記載する化合物またはその塩。
  5. 一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（II-3）
    Figure 0005627453
     〔式中、
    −Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、１また２の置換基を有していてもよいアリール基、
    −Ｒ３は、水素原子、アルキル基
    −Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なって、水素原子、アルキル基、ハロゲン原子、
    −Ｖは、アルキレン基、オキシアルキレン基、酸素原子、
    −Ａｒは、１または２の置換基を有するアリール基、１または２の置換基を有していてもよいヘテロアリール基、１または３の置換基を有していてもよいベンゾ縮合ヘテロアリール基、
    −Ｌは、アルキレン基、アルキレンオキシアルキレン基，アルキレンチオアルキレン基、アルキレン−SO−アルキレン基、アルキレン−SO2−アルキレン基、
    −ｑ、Ｕ、ｔ、ｐおよびＢは、前記の通り、を意味する。〕
    で示される化合物である、請求項１に記載する化合物またはその塩。
  6. 上記化合物（Ｉ）が、下記(9)、(11)、(15)および（28)に示す化合物（II-1）からなる群；下記(10)、(26)および(27)に示す化合物（II-2）からなる群；および（1）−(8)、(12)−(14)、(16)−(25)、(29)−(80) に示す化合物（II-3）からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１〜５のいずれかに記載する化合物、またはその塩：
    (1)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
    (2)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
    (3)5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロビフェニル-2-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
    (4)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[2-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 塩酸塩
    (5)5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
    (6)5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3',4,5'-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
    (7)5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロビフェニル-4-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
    (8)5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
    (9)5-クロロ-2-({[2-(ジシクロヘキシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸
    (10)5-クロロ-2-[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
    (11)5-クロロ-2-({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸
    (12)5-クロロ-2-{[({2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸
    (13)5-クロロ-2-{[({2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルフィニル)アセチル]アミノ}安息香酸
    (14)5-クロロ-2-{[({2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルホニル)アセチル]アミノ}安息香酸
    (15)5-クロロ-2-[({2-[シクロヘキシル(フェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
    (16)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 [(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチルエステル
    (17)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 1-{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチルエステル
    (18)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルエステル
    (19)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
    (20)5-クロロ-2-({[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ](オキソ)アセチル}アミノ)安息香酸
    (21)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
    (22)5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)(2-メチルプロピル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
    (23)4'-フルオロ-4-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]ビフェニル-3-カルボン酸
    (24)5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(3',4,5'-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸
    (25)5-クロロ-2-({[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸
    (26)5-クロロ-2-[({2-[(3-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
    (27)5-クロロ-2-{[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸
    (28)5-クロロ-2-[({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエチル]スルファニル}アセチル)アミノ]安息香酸
    (29)5-クロロ-2-[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
    (30)5-クロロ-2-{[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸
    (31)5-クロロ-2-({5-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-5-オキソペンタノイル}アミノ)安息香酸
    (32)5-クロロ-2-{[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
    (33)5-クロロ-2-({[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸
    (34)5-クロロ-2-[(5-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸
    (35)5-クロロ-2-{[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
    (36)5-クロロ-2-({[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸
    (37)5-クロロ-2-[(5-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸
    (38)5-クロロ-2-[({2-[(2'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
    (39)5-クロロ-2-[({2-[(3'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
    (40)5-クロロ-2-[({2-[(4'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
    (41)2-{[(2-{[5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸
    (42)5-クロロ-2-{[(2-{[2-メチル-5-(キノリン-8-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
    (43)2-{[(2-{[3'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸
    (44)2-{[(2-{[4'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸
    (45)5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸
    (46)5-クロロ-2-({[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸
    (47)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
    (48)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
    (49)5-クロロ-2-{[(2-{[2-フルオロ-5-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
    (50)5-クロロ-2-{[(2-{[4-フルオロ-3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
    (51)2-{[(2-{[3-(1-ベンゾフラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸
    (52)5-クロロ-2-[(3-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-3-オキソプロパノイル)アミノ]安息香酸
    (53)5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸
    (54)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
    (55)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
    (56)5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
    (57)5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸
    (58)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
    (59)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-3-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
    (60)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
    (61)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
    (62)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
    (63)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
    (64)5-クロロ-2-{[(2-{[4-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
    (65)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
    (66)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
    (67)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
    (68)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
    (69)5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3-{1-[(ホスホネイトオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
    (70)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
    (71)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
    (72)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-3-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
    (73)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
    (74)5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸
    (75)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
    (76)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
    (77)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
    (78)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
    (79)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
    (80)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルフラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸。
  7. 下記工程（a）を有する、一般式（I-1）で示される化合物を製造する方法：
    （a）下式で示す化合物（１）と化合物（２）とを縮合させてエステル化合物（I-1）を生成する工程。
    Figure 0005627453
     （式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｘ、Ｌ、ｐ、およびＡは請求項１の記載と同じ。Ｒ１６ａはアルキル基、アリール基、またはアラルキル基を示す。）
  8. 下記工程（b）、(c)および（d）を有する、一般式（I-1）で示される化合物を製造する方法：
    （b）下式で示す化合物（１）と化合物（３）とを反応させて化合物（４）を生成する工程、
    （c）上記工程（b）で生成した化合物（４）のＲ１９を選択的に除去して化合物（５）を生成する工程、および
    （d）上記工程（c）で生成した化合物（５）と化合物（６）を反応させて、エステル化合物（I-1）を生成する工程。
    Figure 0005627453
     （式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｘ、Ｌ、ｐ、およびＡは請求項１の記載と同じ。Ｒ １６ａ は請求項７の記載と同じ。Ｒ１９はアルキル基、アリール基、またはアラルキル基を示す。）
  9. 下記工程（e）および(f)を有する、一般式（I-1）で示される化合物を製造する方法：
    （e）下式で示す化合物（１）とジカルボン酸の分子内無水物（７）とを反応させてエステルカルボン酸化合物（５）を生成する工程、および
    （f）上記工程（e）で生成したエステルカルボン酸（５）と化合物（６）と反応させてエステル化合物（I-1）を生成する工程。
    Figure 0005627453
     （式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ１６ａ、Ｘ、Ｌ、およびＡは請求項１および７の記載と同じ。上記においてｐは１を意味する。）
  10. 請求項７乃至９のいずれかの方法で得られたエステル化合物（I-1）のＲ１６aを除去する工程（g）を有する、カルボン酸化合物（I-2）を製造する方法。
    Figure 0005627453
     （式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ１6ａ、Ｘ、Ｌ、ｐ、およびＡは請求項１および７の記載と同じ。）
  11. カルボン酸化合物（I-2）をエステル化する工程（h）を有する、化合物（I-1’）を製造する方法。
    Figure 0005627453
     〔式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｘ、Ｌ、ｐ、およびＡは請求項１の記載と同じ。Ｒ16ｂは、アルキル基、フェニル基、ベンジル基、（5-アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル）メチル基、−ＣＨ(Ｒ1７)−Ｏ−ＣＯＲ1８または−ＣＨ(Ｒ1７)−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ1８で示される基（Ｒ1７は水素原子またはアルキル基、Ｒ1８はアルキル基またはシクロアルキル基）を示す。〕
  12. 下記工程（n）を有する、一般式（I-8）で示される化合物を製造する方法：
    （n）化合物（I-7）を酸化して、化合物（I-8）を生成する工程。
    Figure 0005627453
     （式中、Ｂ、Ｒ１〜Ｒ３、Ｘ、およびＡは請求項１の記載と同じ。Ｌａはアルキレンチオアルキレン基、ＬｂはアルキレンＳＯアルキレン基を意味する。上記式においてｐは１を意味する。）
  13. 下記工程（o）または（p）を有する、一般式（I-9）で示される化合物を製造する方法：
    （o）請求項１２に記載する方法で得られた化合物（I-8）をさらに酸化して、化合物（I-9）を生成する工程、または
    （p）化合物（I-7）に過剰な酸化剤を反応させて化合物（I-9）を生成する工程。
    Figure 0005627453
     （式中、Ｂ、Ｒ１〜Ｒ３、Ｘ、Ａ、ＬａおよびＬｂは請求項１および１２の記載と同じ。Ｌｃはアルキレン−ＳＯ２−アルキレン基を意味する。上記式において、ｐは１を意味する。）
  14. 下記工程（ｑ）または（ｒ）を有する、一般式（I-1）で示される化合物を製造する方法：
    （q）請求項８または９に記載する方法で得られた化合物（5）を工程 (f)、または工程 (d)と同様にして、ハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を置換基として有する化合物（１６）を生成する工程、および
    （r）上記工程（q）で得られた化合物（１６）を化合物（１７）と反応させて、化合物（I-1）を生成する工程。
    Figure 0005627453
     [式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ１２〜Ｒ１５、Ｘ、Ｌ、ｐ、Ｕ、ｔおよびＡは請求項１の記載と同じ。Ｗはハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基；Ｒ20はシクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、複素環基、複素環−アルキル基、複素環−アルキルオキシ基；Qは-B(OR2１)OR2１（R2１は水素原子、またはアルキル基を示し、アルキル基の場合、R2１同士が結合して環を形成していてもよい。）、または−ZnＷ（Znは亜鉛原子、ここでＷはハロゲン原子を示す。）、またはR20-Qが合わせてR20−OHまたは下式に示す構造を有する環状アミンであることを意味する]。
    Figure 0005627453
  15. 請求項１〜７のいずれかに記載する化合物もしくはその塩、またはこれらの溶媒和物を有効成分とする、プラスミノーゲンアクチベータ−インヒビター−１（ＰＡＩ−１）阻害剤。
  16. 請求項１〜７のいずれかに記載する化合物もしくはその塩、またはこれらの溶媒和物、および薬学的に許容される担体または添加剤を含む、医薬組成物。
  17. 線溶系促進薬、抗線維症薬、抗アルツハイマー病薬である請求項１６に記載する医薬組成物。
  18. ＰＡＩ−１活性が発症に関わっている疾患の予防または治療薬である請求項１６記載の医薬組成物。
  19. ＰＡＩ−１活性が発症に関わっている疾患が、動脈における血栓症、静脈における血栓症、外科手術時の深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、糖尿病合併症としての血管障害，神経障害，網膜症もしくは腎症、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄、または組織線維化を伴う疾患である、請求項１６に記載する医薬組成物。
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Cited By (1)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8415479B2 (en) 2008-03-31 2013-04-09 Renascience Co., Ltd. Inhibitor of plasminogen activator inhibitor-1
WO2010113022A1 (ja) 2009-03-31 2010-10-07 株式会社レナサイエンス プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター－1阻害剤
NZ629203A (en) * 2012-03-22 2015-12-24 Vtv Therapeutics Llc Tris(hydroxymethyl)aminomethane salts of a small-molecule glp1r agonist and pharmaceutical compositions and uses thereof
CN104884449A (zh) 2012-10-31 2015-09-02 拜尔农作物科学股份公司 作为害虫防治剂的新的杂环化合物
US10092537B2 (en) 2013-04-15 2018-10-09 Renascience Co., Ltd. Use for PAI-1 inhibitor
WO2016022465A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Drexel University Novel compounds and methods of treating or ameliorating an il-1r-mediated disease or disorder using same
EP3762368B1 (en) 2018-03-08 2022-01-26 Incyte Corporation Aminopyrazine diol compounds as pi3k-y inhibitors
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
EP4039276A4 (en) 2019-09-30 2023-11-15 Renascience Inc. INHIBITOR AGAINST THE EXPRESSION OF AN IMMUNE CHECKPOINT MOLECULE

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000290252A (ja) * 1999-03-11 2000-10-17 L'oreal Sa ベンジルアミノジアセトアミドファミリーの新規化合物、該化合物の組成物、製造方法及び用途
JP2009040777A (ja) * 2007-07-25 2009-02-26 Rena Science:Kk プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１阻害剤

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS567716A (en) * 1979-07-03 1981-01-27 Chugai Pharmaceut Co Ltd Preventive and remedy for cerebral angiospasm
DE3308239A1 (de) 1983-03-09 1984-09-13 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen N-acyl-anthranilsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
JPH02256667A (ja) 1988-12-27 1990-10-17 Masatoshi Yamato 縮合キノリン系化合物およびその製造方法
DE4341453A1 (de) * 1993-12-06 1995-06-08 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
DE19601782A1 (de) 1996-01-19 1997-07-24 Merck Patent Gmbh Chinolin-2-(1H)one
GB0319124D0 (en) 2003-08-14 2003-09-17 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
US20120178697A9 (en) 2003-09-22 2012-07-12 Jie Zheng Compositions and methods for the inhibition of dishevelled proteins
US20050124667A1 (en) * 2003-10-30 2005-06-09 Eric Sartori Oxamide inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1
JP2005275352A (ja) * 2004-02-26 2005-10-06 Konica Minolta Medical & Graphic Inc ハロゲン化銀カラー感光材料及び面積階調画像形成方法
JP2008502699A (ja) 2004-06-14 2008-01-31 セプラコール・インコーポレイテッド 肺疾患治療方法、及びそのための組成物
JP2007022943A (ja) 2005-07-13 2007-02-01 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd スクアレン合成酵素阻害薬
JPWO2007083689A1 (ja) * 2006-01-19 2009-06-11 株式会社レナサイエンス プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１阻害剤
WO2008070831A2 (en) * 2006-12-07 2008-06-12 Xavier University Of Louisiana Bisbenzamidines and bisbenzamidoximes for the treatment of human african trypanosomiasis
US8415479B2 (en) 2008-03-31 2013-04-09 Renascience Co., Ltd. Inhibitor of plasminogen activator inhibitor-1

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000290252A (ja) * 1999-03-11 2000-10-17 L'oreal Sa ベンジルアミノジアセトアミドファミリーの新規化合物、該化合物の組成物、製造方法及び用途
JP2009040777A (ja) * 2007-07-25 2009-02-26 Rena Science:Kk プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１阻害剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6013057755; Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｖｏｌ．４２, 2001, ｐ．４４７９-４４８２ *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019501167A (ja) * 2015-12-14 2019-01-17 マックス−プランク−ゲゼルシャフト・ツア・フェルデルング・デア・ヴィッセンシャフテン・エー・ファオ ３，５−ジフェニル−ジアゾール化合物の水溶性誘導体

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