JP5627453B2 - プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−1阻害剤 - Google Patents
プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−1阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5627453B2 JP5627453B2 JP2010505960A JP2010505960A JP5627453B2 JP 5627453 B2 JP5627453 B2 JP 5627453B2 JP 2010505960 A JP2010505960 A JP 2010505960A JP 2010505960 A JP2010505960 A JP 2010505960A JP 5627453 B2 JP5627453 B2 JP 5627453B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- group
- chloro
- acetyl
- benzoic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229940122158 Plasminogen activator inhibitor-1 inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 411
- -1 1H-tetrazol-5-yl group Chemical group 0.000 claims description 292
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 claims description 134
- 102000012335 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Human genes 0.000 claims description 132
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 114
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 106
- OIORWCJJFKTTGZ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-2-[[2-[2-[5-(4-fluorophenyl)-2-methylanilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=C1NC(=O)COCC(=O)NC(C(=C1)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 OIORWCJJFKTTGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 89
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 78
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 74
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 71
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 59
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 49
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 48
- AJCWTVGMBUFOPG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-oxo-2-(4-pyridin-4-ylanilino)ethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=C(C=2C=CN=CC=2)C=C1 AJCWTVGMBUFOPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 47
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 43
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 39
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 33
- GEXPKCOHSCEAKA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-oxo-2-(2-pyridin-4-ylanilino)ethoxy]acetyl]amino]benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC=C1C1=CC=NC=C1 GEXPKCOHSCEAKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 30
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 29
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 28
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 claims description 27
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- BGGMLMAPVODXAU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[3-(furan-3-yl)anilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C2=COC=C2)=C1 BGGMLMAPVODXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- APNDLSXIAZMDLW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-oxo-2-(3-pyridin-4-ylanilino)ethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 APNDLSXIAZMDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 25
- AKKIIQDOTYBLSN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-(n-cyclohexylanilino)-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)N(C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 AKKIIQDOTYBLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 claims description 23
- CSUSTCGPLFXQHD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[3-(4-fluorophenyl)anilino]-2-oxoethyl]sulfanylacetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)CSCC(=O)NC1=CC=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 CSUSTCGPLFXQHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- KAGCCSXNYHLVQA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-oxo-2-[3-(1h-pyrazol-4-yl)anilino]ethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C2=CNN=C2)=C1 KAGCCSXNYHLVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 21
- SRXCWTUPWVISIS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-(dicyclohexylamino)-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)N(C1CCCCC1)C1CCCCC1 SRXCWTUPWVISIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- BBEPMDLFMSRITN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[2-fluoro-5-(furan-3-yl)anilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC(C2=COC=C2)=CC=C1F BBEPMDLFMSRITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- FEYWPYROIWDMNL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[3-(1,3-oxazol-5-yl)anilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C=2OC=NC=2)=C1 FEYWPYROIWDMNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- KJCXRTOBKHMTNV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[3-(4-fluorophenyl)anilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 KJCXRTOBKHMTNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- KAJVJPXVJBSQRT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[3-(furan-2-ylmethoxy)anilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(OCC=2OC=CC=2)=C1 KAJVJPXVJBSQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- FXERRXYBEXEEQJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[3-(furan-2-ylmethyl)anilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(CC=2OC=CC=2)=C1 FXERRXYBEXEEQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- UXPSLWQWKVLJJP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[5-(2-methoxyphenyl)-2-methylanilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C)C(NC(=O)COCC(=O)NC=2C(=CC(Cl)=CC=2)C(O)=O)=C1 UXPSLWQWKVLJJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- VODQIZBCTVWWGW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[[3-(5-chlorothiophen-2-yl)phenyl]methylamino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NCC1=CC=CC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 VODQIZBCTVWWGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- XQXCJPINBUPULE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-oxo-2-(2-phenoxyanilino)ethyl]sulfanylacetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)CSCC(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XQXCJPINBUPULE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- MAYCOSKFQQZFCB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-(4-cyclohexylanilino)-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=C(C2CCCCC2)C=C1 MAYCOSKFQQZFCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 18
- HHNFWPRHRQZXLU-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[2-[5-(3-acetamidophenyl)-2-methylanilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]-5-chlorobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C=2C=C(NC(=O)COCC(=O)NC=3C(=CC(Cl)=CC=3)C(O)=O)C(C)=CC=2)=C1 HHNFWPRHRQZXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- NKIJQDGEXYOEOU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-(4-cyclohexylanilino)-2-oxoethyl]sulfanylacetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)CSCC(=O)NC1=CC=C(C2CCCCC2)C=C1 NKIJQDGEXYOEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- SEDUCPFYBNEVIN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[3-(1-methylpyrazol-4-yl)anilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CC=CC(NC(=O)COCC(=O)NC=2C(=CC(Cl)=CC=2)C(O)=O)=C1 SEDUCPFYBNEVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- UACWGMNSACIAQT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[5-(furan-3-yl)-2-methylanilino]-2-oxoethyl]sulfanylacetyl]amino]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C2=COC=C2)C=C1NC(=O)CSCC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O UACWGMNSACIAQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- PUPNFALOQFEMNA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[n-ethyl-5-(4-fluorophenyl)-2-methylanilino]-2-oxoethyl]sulfanylacetyl]amino]benzoic acid Chemical compound C=1C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=C(C)C=1N(CC)C(=O)CSCC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O PUPNFALOQFEMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- LIKWUVSGQQUKQT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[n-ethyl-5-(furan-3-yl)-2-methylanilino]-2-oxoethyl]sulfanylacetyl]amino]benzoic acid Chemical compound C=1C(C2=COC=C2)=CC=C(C)C=1N(CC)C(=O)CSCC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O LIKWUVSGQQUKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- RMEFKRHLHIZETK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[5-(3,5-dimethylphenyl)-2-methylanilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2C=C(NC(=O)COCC(=O)NC=3C(=CC(Cl)=CC=3)C(O)=O)C(C)=CC=2)=C1 RMEFKRHLHIZETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- CRWXZRGTCJAZNF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[3-(1,2-oxazol-3-yl)anilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C2=NOC=C2)=C1 CRWXZRGTCJAZNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XDYKTFYVBGHQFC-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[3-(1,2-oxazol-5-yl)anilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C=2ON=CC=2)=C1 XDYKTFYVBGHQFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- PMBNCAAILFCTKJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[3-(2,6-dimethoxypyridin-3-yl)anilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound COC1=NC(OC)=CC=C1C1=CC=CC(NC(=O)COCC(=O)NC=2C(=CC(Cl)=CC=2)C(O)=O)=C1 PMBNCAAILFCTKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YPPHQJFOLKMWIF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[3-(furan-3-yl)anilino]-2-oxoethyl]sulfanylacetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)CSCC(=O)NC1=CC=CC(C2=COC=C2)=C1 YPPHQJFOLKMWIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WIDMBUSDYWDPJL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[5-(4-fluorophenyl)-2-methyl-n-(2-methylpropyl)anilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound C=1C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=C(C)C=1N(CC(C)C)C(=O)COCC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O WIDMBUSDYWDPJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- MFTRNVCPFYIOPY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[[3-(furan-3-yl)phenyl]methylamino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NCC1=CC=CC(C2=COC=C2)=C1 MFTRNVCPFYIOPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- BZPCOHHLLYNDOO-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[n-ethyl-5-(4-fluorophenyl)-2-methylanilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound C=1C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=C(C)C=1N(CC)C(=O)COCC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O BZPCOHHLLYNDOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YJKWKAURZKZUJY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[5-[n-ethyl-5-(4-fluorophenyl)-2-methylanilino]-5-oxopentanoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C=1C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=C(C)C=1N(CC)C(=O)CCCC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O YJKWKAURZKZUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- SMGMFRPWPUBERM-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[2-[3-(1-benzofuran-2-yl)anilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]-5-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C=2OC3=CC=CC=C3C=2)=C1 SMGMFRPWPUBERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HZQFRTOGMNYYOG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[5-(3-methoxyphenyl)-2-methylanilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C(NC(=O)COCC(=O)NC=3C(=CC(Cl)=CC=3)C(O)=O)C(C)=CC=2)=C1 HZQFRTOGMNYYOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- DSCAEGYGUNLTGA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[n-ethyl-5-(furan-3-yl)-2-methylanilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound C=1C(C2=COC=C2)=CC=C(C)C=1N(CC)C(=O)COCC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O DSCAEGYGUNLTGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CTAPIVOAQHXPGY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-oxo-2-(3-thiophen-2-ylanilino)ethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C=2SC=CC=2)=C1 CTAPIVOAQHXPGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HODUBPNVRRYIJX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-oxo-2-(3-thiophen-3-ylanilino)ethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C2=CSC=C2)=C1 HODUBPNVRRYIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CJOLAAKDNFOBNX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-oxo-2-[(3-thiophen-2-ylphenyl)methylamino]ethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NCC1=CC=CC(C=2SC=CC=2)=C1 CJOLAAKDNFOBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- FZJRKVFELDTBRQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-oxo-2-[(3-thiophen-3-ylphenyl)methylamino]ethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NCC1=CC=CC(C2=CSC=C2)=C1 FZJRKVFELDTBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005702 oxyalkylene group Chemical group 0.000 claims description 14
- VQBQQOJLPPLDNL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[3-(furan-3-ylmethyl)anilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(CC2=COC=C2)=C1 VQBQQOJLPPLDNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WMALJIYNGKPABA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[5-(3,5-dimethylphenyl)-2-methylanilino]-2-oxoethyl]sulfanylacetyl]amino]benzoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2C=C(NC(=O)CSCC(=O)NC=3C(=CC(Cl)=CC=3)C(O)=O)C(C)=CC=2)=C1 WMALJIYNGKPABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- OEJPTUCAQXLLAD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[[3-(5-methylthiophen-2-yl)phenyl]methylamino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound S1C(C)=CC=C1C1=CC=CC(CNC(=O)COCC(=O)NC=2C(=CC(Cl)=CC=2)C(O)=O)=C1 OEJPTUCAQXLLAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims description 13
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 13
- LULTZZWIGZNAMU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[2-(4-fluorophenyl)anilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 LULTZZWIGZNAMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UOLQJFFKUGWAFN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[4-fluoro-3-(furan-3-yl)anilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=C(F)C(C2=COC=C2)=C1 UOLQJFFKUGWAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UGOIMEIRMCDPGN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-oxo-2-(3-pyridin-4-ylanilino)ethyl]sulfanylacetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)CSCC(=O)NC1=CC=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 UGOIMEIRMCDPGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CGDRNLMJLIYSNA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[3-[3-(furan-3-yl)anilino]-3-oxopropanoyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)CC(=O)NC1=CC=CC(C2=COC=C2)=C1 CGDRNLMJLIYSNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- ZJAHDIOPKARSKN-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[2-[5-(4-acetamidophenyl)-2-methylanilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]-5-chlorobenzoic acid Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(C)C(NC(=O)COCC(=O)NC=2C(=CC(Cl)=CC=2)C(O)=O)=C1 ZJAHDIOPKARSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- MZJDOUDKPQLMGW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[3-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)anilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C1=CC=CC(NC(=O)COCC(=O)NC=2C(=CC(Cl)=CC=2)C(O)=O)=C1 MZJDOUDKPQLMGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CKWPPFHYOKTPNF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[3-(4-fluorophenyl)anilino]-2-oxoethyl]sulfinylacetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)CS(=O)CC(=O)NC1=CC=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 CKWPPFHYOKTPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- PGIABUCKYGJKLK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-oxo-2-(3-pyridin-3-ylanilino)ethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C=2C=NC=CC=2)=C1 PGIABUCKYGJKLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 claims description 11
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 11
- XPZJQHHPKYWFMY-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[2-[5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-methylanilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]-5-chlorobenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C=2C=C3OCOC3=CC=2)C=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O XPZJQHHPKYWFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NIQGCAUJFRMROT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[3-(4-fluorophenyl)anilino]-2-oxoethyl]sulfonylacetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)CS(=O)(=O)CC(=O)NC1=CC=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 NIQGCAUJFRMROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YZKCDRBGYQVGOR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[3-(5-methylfuran-3-yl)anilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound O1C(C)=CC(C=2C=C(NC(=O)COCC(=O)NC=3C(=CC(Cl)=CC=3)C(O)=O)C=CC=2)=C1 YZKCDRBGYQVGOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- SFXVAASRTLKTAJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[[3-(furan-2-yl)phenyl]methylamino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NCC1=CC=CC(C=2OC=CC=2)=C1 SFXVAASRTLKTAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JMMILTKLEWHKQE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[5-[5-(furan-3-yl)-2-methylanilino]-5-oxopentanoyl]amino]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C2=COC=C2)C=C1NC(=O)CCCC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O JMMILTKLEWHKQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 claims description 10
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- INKUWQNLFGMOSS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[4-(furan-3-yl)anilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=C(C2=COC=C2)C=C1 INKUWQNLFGMOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YZEMKTPFNBLBIN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[5-(4-fluorophenyl)-2-methylanilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O YZEMKTPFNBLBIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QXEMQPOQVZSRRD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[5-(4-methoxyphenyl)-2-methylanilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(C)C(NC(=O)COCC(=O)NC=2C(=CC(Cl)=CC=2)C(O)=O)=C1 QXEMQPOQVZSRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 9
- QBKCVKNDJPYCJH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-(3-cyclohexylanilino)-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C2CCCCC2)=C1 QBKCVKNDJPYCJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZUPIBFFVQQKRBH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-(cyclododecylamino)-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1CCCCCCCCCCC1 ZUPIBFFVQQKRBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HOYQMVKFOSTIPU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-(cyclododecylamino)-2-oxoethyl]sulfanylacetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)CSCC(=O)NC1CCCCCCCCCCC1 HOYQMVKFOSTIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HCZNHOBSSDDNHM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[5-(furan-3-yl)-2-methylanilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C2=COC=C2)C=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O HCZNHOBSSDDNHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MSFCICRWSXXZFO-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[3-(furan-3-yl)anilino]-2-oxoacetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)C(=O)NC1=CC=CC(C2=COC=C2)=C1 MSFCICRWSXXZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KQVGJPIGLPJDPW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[[3-(furan-2-yl)phenyl]methylamino]-2-oxoacetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)C(=O)NCC1=CC=CC(C=2OC=CC=2)=C1 KQVGJPIGLPJDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XJPALGJOEKUEQQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[5-[n-ethyl-5-(furan-3-yl)-2-methylanilino]-5-oxopentanoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C=1C(C2=COC=C2)=CC=C(C)C=1N(CC)C(=O)CCCC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O XJPALGJOEKUEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- MCGPERLHLGJZQV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[4-(4-fluorophenyl)anilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=C1 MCGPERLHLGJZQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DLHKJHGCSNZDMT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-oxo-2-(2-phenoxyanilino)ethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 DLHKJHGCSNZDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WZJPDNQFJUZPGA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-oxo-2-(3-pyrrol-1-ylanilino)ethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(N2C=CC=C2)=C1 WZJPDNQFJUZPGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SSRUXJYYJBTSHD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[5-(4-fluorophenyl)-2-methylanilino]-2-oxoacetyl]amino]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=C1NC(=O)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O SSRUXJYYJBTSHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XWEWPHYROTWOPC-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[[3-(furan-3-yl)phenyl]methylamino]-2-oxoacetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)C(=O)NCC1=CC=CC(C2=COC=C2)=C1 XWEWPHYROTWOPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 7
- JJCHCVKUGLUPDX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-(2-methyl-5-quinolin-8-ylanilino)-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C=2C3=NC=CC=C3C=CC=2)C=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O JJCHCVKUGLUPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SWRFEJGOBQTCFZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-oxo-2-(3-pyridin-2-ylanilino)ethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C=2N=CC=CC=2)=C1 SWRFEJGOBQTCFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical group [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000007131 anti Alzheimer effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 6
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 5
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 claims description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004465 cycloalkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 208
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 168
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 121
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 74
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 63
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 46
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 44
- WYLIYKPLXPRWQU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chloro-2-methoxycarbonylanilino)-2-oxoethoxy]acetic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(O)=O WYLIYKPLXPRWQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 29
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 23
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 23
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 20
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 20
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 20
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 18
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 17
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 17
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 12
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 11
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- QSKYGVAGROCZCE-UHFFFAOYSA-M sodium;5-chloro-2-[[2-[2-[4-(4-fluorophenyl)anilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=C1 QSKYGVAGROCZCE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- OLNFSGSWFUVNFF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-[3-(furan-2-yl)anilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C=2OC=CC=2)=C1 OLNFSGSWFUVNFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- GCWXFONJWGCRCD-UHFFFAOYSA-M sodium;5-chloro-2-[[2-[2-oxo-2-(3-pyridin-3-ylanilino)ethoxy]acetyl]amino]benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C=2C=NC=CC=2)=C1 GCWXFONJWGCRCD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- MHDIJFQVWJOZRZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chloro-2-methoxycarbonylanilino)-2-oxoethyl]sulfanylacetic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)CSCC(O)=O MHDIJFQVWJOZRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 9
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 8
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 8
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 8
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- RYTOEJYATUODPS-UHFFFAOYSA-M sodium;5-chloro-2-[[2-[2-[3-(4-fluorophenyl)anilino]-2-oxoethyl]sulfanylacetyl]amino]benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)CSCC(=O)NC1=CC=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 RYTOEJYATUODPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- RXQNKKRGJJRMKD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1N RXQNKKRGJJRMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 7
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 7
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 7
- GQORNLRXFVIPLV-UHFFFAOYSA-M sodium;5-chloro-2-[[2-[2-[3-(4-fluorophenyl)anilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 GQORNLRXFVIPLV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 0 CCCNNC*(C)C Chemical compound CCCNNC*(C)C 0.000 description 6
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 6
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 6
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 6
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 6
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IGHVUURTQGBABT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1N IGHVUURTQGBABT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- WBMGGECFISHMDB-UHFFFAOYSA-M sodium;5-chloro-2-[[2-[2-oxo-2-(3-pyridin-2-ylanilino)ethoxy]acetyl]amino]benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C=2N=CC=CC=2)=C1 WBMGGECFISHMDB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FIAGSJIFUNQHDD-UHFFFAOYSA-M sodium;5-chloro-2-[[2-[2-oxo-2-(3-pyrrol-1-ylanilino)ethoxy]acetyl]amino]benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(N2C=CC=C2)=C1 FIAGSJIFUNQHDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 6
- JIACMKZCZZQJJI-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[2-(3-bromoanilino)-2-oxoethoxy]acetyl]amino]-5-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(Br)=C1 JIACMKZCZZQJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DPOBJNOVUZEIAI-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-2-methoxycarbonylanilino)-5-oxopentanoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)CCCC(O)=O DPOBJNOVUZEIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XQUISIHGFDZECY-UHFFFAOYSA-N 5-(furan-3-yl)-2-methylaniline Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC=C1C1=COC=C1 XQUISIHGFDZECY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RQHGALFPAOIUCA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-(2-methyl-5-quinolin-8-ylanilino)-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(C=2C3=NC=CC=C3C=CC=2)C=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O RQHGALFPAOIUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 5
- YMGYHRVUHCUZTA-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(=O)NCC1=CC=CC(C2=COC=C2)=C1 Chemical compound OC(=O)C(=O)NCC1=CC=CC(C2=COC=C2)=C1 YMGYHRVUHCUZTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RUUMEDKSCDTGGE-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)C(=O)NCC1=CC=CC(Br)=C1 Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)C(=O)NCC1=CC=CC(Br)=C1 RUUMEDKSCDTGGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 5
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 5
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 5
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 5
- KTBLRYUFNBABGO-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-3-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=COC=C1 KTBLRYUFNBABGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YVTIANGSLADOGA-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-bromophenyl)methylamino]-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)NCC1=CC=CC(Br)=C1 YVTIANGSLADOGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LZQLYHCECSZCKC-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(4-fluorophenyl)-2-methylanilino]-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=C(NC(=O)C(O)=O)C(C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 LZQLYHCECSZCKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UCYKAPOLTIAMST-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(furan-3-yl)anilino]-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)NC1=CC=CC(C2=COC=C2)=C1 UCYKAPOLTIAMST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KLYSLFRVYACGED-UHFFFAOYSA-N 4-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C2=CNN=C2)=C1 KLYSLFRVYACGED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZHWYVDPGJKEJJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-oxo-2-(2-pyridin-4-ylanilino)ethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC=C1C1=CC=NC=C1 YZHWYVDPGJKEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 4
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 4
- CMLKIDYAGPYTKM-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(=O)NC1=CC=CC(C2=COC=C2)=C1 Chemical compound OC(=O)C(=O)NC1=CC=CC(C2=COC=C2)=C1 CMLKIDYAGPYTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- ODXQFEWQSHNQNI-UHFFFAOYSA-N Tiplasinin Chemical compound C12=CC=C(C=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=C2C(C(=O)C(=O)O)=CN1CC1=CC=CC=C1 ODXQFEWQSHNQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 4
- VKVANMWTQZNLNE-UHFFFAOYSA-M [Na+].[O-]C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 VKVANMWTQZNLNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 4
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 4
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 4
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- QLAFMUQAMGIYAT-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-5-(4-fluorophenyl)-2-methylaniline Chemical compound C1=C(C)C(NCC)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 QLAFMUQAMGIYAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQJTXXUVRJHZSP-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-5-(furan-3-yl)-2-methylaniline Chemical compound C1=C(C)C(NCC)=CC(C2=COC=C2)=C1 WQJTXXUVRJHZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 4
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 4
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 4
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 4
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 3
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HUMROIUIRMMOCT-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-nitrophenoxy)methyl]furan Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(OCC=2OC=CC=2)=C1 HUMROIUIRMMOCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KETUWBNIZYFNEP-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-nitrophenyl)methyl]furan Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(CC=2OC=CC=2)=C1 KETUWBNIZYFNEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMIQZUUQXKAUGB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(4-fluorophenyl)-2-methoxycarbonylanilino]-2-oxoethoxy]acetic acid Chemical compound C1=C(NC(=O)COCC(O)=O)C(C(=O)OC)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JMIQZUUQXKAUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IFXKXCLVKQVVDI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O IFXKXCLVKQVVDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOESFYXDHTUCQF-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methylfuran-3-yl)aniline Chemical compound O1C(C)=CC(C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LOESFYXDHTUCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQDARHFLRKPAMM-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-3-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C2=COC=C2)=C1 LQDARHFLRKPAMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IBRXLKOIDYEHQS-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-nitrophenyl)methyl]furan Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(CC2=COC=C2)=C1 IBRXLKOIDYEHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- PXCCJIBPIALTRA-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-2-methyl-n-(2-methylpropyl)aniline Chemical compound C1=C(C)C(NCC(C)C)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 PXCCJIBPIALTRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HWWKRVQVZLWQGI-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-2-methylaniline Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 HWWKRVQVZLWQGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFVAPUSJPNKXRK-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-ethyl-2-methylaniline Chemical compound CCNC1=CC(Br)=CC=C1C UFVAPUSJPNKXRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHRVXYOIVPEQPA-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=C(C=2C=CN=CC=2)C=C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=C(C=2C=CN=CC=2)C=C1 VHRVXYOIVPEQPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KVUNYAAHSRETAM-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C=2C=C(C)OC=2)=C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C=2C=C(C)OC=2)=C1 KVUNYAAHSRETAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 3
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 3
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 3
- VKDKBRIPTIZMLH-UHFFFAOYSA-N [3-(furan-2-yl)phenyl]methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=CC(C=2OC=CC=2)=C1 VKDKBRIPTIZMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 3
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 3
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- PZJSZBJLOWMDRG-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CO1 PZJSZBJLOWMDRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYEFKCRAAGLNHW-UHFFFAOYSA-N furan-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=COC=1 CYEFKCRAAGLNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 3
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 3
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 description 3
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- NFVUAUVSFDFOJT-UHFFFAOYSA-N octanediamide Chemical compound NC(=O)CCCCCCC(N)=O NFVUAUVSFDFOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 3
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- SUYJXERPRICYRX-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(Br)=C1 SUYJXERPRICYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIYNUZCGMLCXKJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,6-dione Chemical compound O=C1COCC(=O)O1 PIYNUZCGMLCXKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNWXALCHPJANMJ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(CBr)=C1 LNWXALCHPJANMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C#N YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXDTWMWPRHWHQO-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[2-[(3-bromophenyl)methylamino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]-5-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NCC1=CC=CC(Br)=C1 LXDTWMWPRHWHQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LABCZPMWKVNMCE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(4-fluorophenyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(N)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 LABCZPMWKVNMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- NMFFUUFPJJOWHK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 NMFFUUFPJJOWHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- MSVASNFGSQCRCN-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-pyrazol-4-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C2=CNN=C2)=C1 MSVASNFGSQCRCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLNKACMTMZYMNA-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-2-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C=2OC=CC=2)=C1 SLNKACMTMZYMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQYRTPPGSGNVPE-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-2-ylmethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(OCC=2OC=CC=2)=C1 HQYRTPPGSGNVPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXFXZUYNNHIZQC-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-2-ylmethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(CC=2OC=CC=2)=C1 YXFXZUYNNHIZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLNMGMIEOWFPRX-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-2-ylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(C=2N=CC=CC=2)=C1 YLNMGMIEOWFPRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- JLNMBIKJQAKQBH-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1CCCCC1 JLNMBIKJQAKQBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUCUXEACXWTQAP-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(furan-3-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(C2=COC=C2)=C1 XUCUXEACXWTQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKJAOQMKPSMKDY-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dimethylphenyl)-2-methylaniline Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2C=C(N)C(C)=CC=2)=C1 XKJAOQMKPSMKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXWOOCDDIXJTKM-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methyl-n-(2-methylpropyl)aniline Chemical compound CC(C)CNC1=CC(Br)=CC=C1C VXWOOCDDIXJTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCZHRLFDYPEGKA-UHFFFAOYSA-N C=1C(C2=COC=C2)=CC=C(C)C=1N(CC)C(=O)CCCC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)OC Chemical compound C=1C(C2=COC=C2)=CC=C(C)C=1N(CC)C(=O)CCCC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)OC BCZHRLFDYPEGKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTRIWCSKIFEJFU-UHFFFAOYSA-N C=1C(C2=COC=C2)=CC=C(C)C=1N(CC)C(=O)CSCC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)OC Chemical class C=1C(C2=COC=C2)=CC=C(C)C=1N(CC)C(=O)CSCC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)OC CTRIWCSKIFEJFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOWYVQXJMVKPDD-UHFFFAOYSA-N C=1C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=C(C)C=1N(CC)C(=O)CSCC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)OC Chemical compound C=1C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=C(C)C=1N(CC)C(=O)CSCC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)OC LOWYVQXJMVKPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLDCPCFXAQCAFA-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC(C(=CC=1)C)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC(C(=CC=1)C)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 DLDCPCFXAQCAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGXZVEHRTCUHKN-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)C(=O)NC1=CC=CC(C2=COC=C2)=C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)C(=O)NC1=CC=CC(C2=COC=C2)=C1 OGXZVEHRTCUHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIWBBKAGIZLBFV-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)C(=O)NCC1=CC=CC(C=2OC=CC=2)=C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)C(=O)NCC1=CC=CC(C=2OC=CC=2)=C1 RIWBBKAGIZLBFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGWFPYADDZDNNQ-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)N(CC(C)C)C1=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=C1C Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)N(CC(C)C)C1=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=C1C LGWFPYADDZDNNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZNIWBASZLBEGH-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C2=C(ON=C2C)C)=C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C2=C(ON=C2C)C)=C1 AZNIWBASZLBEGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPFDXBRTZGVPMT-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C2=CN(C)N=C2)=C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C2=CN(C)N=C2)=C1 LPFDXBRTZGVPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEQVBNXGPXWUNG-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C2=COC=C2)=C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C2=COC=C2)=C1 OEQVBNXGPXWUNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBVQMRRAUBQQMG-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C=2N=CC=CC=2)=C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C=2N=CC=CC=2)=C1 NBVQMRRAUBQQMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORODCBVIOLPGKE-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)CSCC(=O)NC1=CC(C2=COC=C2)=CC=C1C Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)CSCC(=O)NC1=CC(C2=COC=C2)=CC=C1C ORODCBVIOLPGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDILKCYTCRVCBM-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)CSCC(=O)NC1=CC=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)CSCC(=O)NC1=CC=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 IDILKCYTCRVCBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 2
- FBFMXWICQGPKBJ-UHFFFAOYSA-N Cl.CC1=NOC(C)=C1C1=CC=CC(N)=C1 Chemical compound Cl.CC1=NOC(C)=C1C1=CC=CC(N)=C1 FBFMXWICQGPKBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKLXXAPEAQAOMQ-UHFFFAOYSA-N Cl.NCC1=CC=CC(C2=COC=C2)=C1 Chemical compound Cl.NCC1=CC=CC(C2=COC=C2)=C1 KKLXXAPEAQAOMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010071602 Genetic polymorphism Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 101000609255 Homo sapiens Plasminogen activator inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- JTKNSBMOKRWVCC-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(I)=C1 Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(I)=C1 JTKNSBMOKRWVCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 2
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC1=CC=CC=C1 XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004193 beta-amyloid degradation Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- HBGGBCVEFUPUNY-UHFFFAOYSA-N cyclododecanamine Chemical compound NC1CCCCCCCCCCC1 HBGGBCVEFUPUNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 102000043283 human SERPINE1 Human genes 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004498 isoxazol-4-yl group Chemical group O1N=CC(=C1)* 0.000 description 2
- 125000004499 isoxazol-5-yl group Chemical group O1N=CC=C1* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- YFUXZHPUQKURHW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-[2-(5-bromo-2-methylanilino)-2-oxoethoxy]acetyl]amino]-5-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC(Br)=CC=C1C YFUXZHPUQKURHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COIQNCKVAGKGEZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-[2-[(3-bromophenyl)methylamino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]-5-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NCC1=CC=CC(Br)=C1 COIQNCKVAGKGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- KSJNOFYWDYAVRD-UHFFFAOYSA-N n-[3-(3-amino-4-methylphenyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C=2C=C(N)C(C)=CC=2)=C1 KSJNOFYWDYAVRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIKPVENOHKZVCQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-amino-4-methylphenyl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(C)C(N)=C1 QIKPVENOHKZVCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004304 oxazol-5-yl group Chemical group O1C=NC=C1* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- QUVXCGFAVSANSA-UHFFFAOYSA-M sodium;5-chloro-2-[[2-[2-(dicyclohexylamino)-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)N(C1CCCCC1)C1CCCCC1 QUVXCGFAVSANSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NMRCGHMXPUJXAZ-UHFFFAOYSA-M sodium;5-chloro-2-[[2-[2-[3-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)anilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoate Chemical compound [Na+].CC1=NOC(C)=C1C1=CC=CC(NC(=O)COCC(=O)NC=2C(=CC(Cl)=CC=2)C([O-])=O)=C1 NMRCGHMXPUJXAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=CSC=1 QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003606 tin compounds Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCTRAKNVHYVTLV-UHFFFAOYSA-K trisodium tribenzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)[O-].[Na+].[Na+].[Na+].C(C1=CC=CC=C1)(=O)[O-].C(C1=CC=CC=C1)(=O)[O-] SCTRAKNVHYVTLV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADGHSWFUZUADDH-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethoxypyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C(OC)=N1 ADGHSWFUZUADDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDOFMBGMRVAJNF-SLPGGIOYSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-aminohexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO SDOFMBGMRVAJNF-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- DJGHSJBYKIQHIK-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC(B(O)O)=C1 DJGHSJBYKIQHIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKTAURVTSWDIQR-UHFFFAOYSA-N (3-aminophenyl)boronic acid;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.NC1=CC=CC(B(O)O)=C1.NC1=CC=CC(B(O)O)=C1 UKTAURVTSWDIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC(B(O)O)=C1 NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005943 1,2,3,6-tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- CMHPUBKZZPSUIQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C2OCOC2=C1 CMHPUBKZZPSUIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWIROFMBWVMWLB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Br)=C1 FWIROFMBWVMWLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- ONZWFHWHTYZZLM-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl cyclohexyl carbonate Chemical compound CC(Cl)OC(=O)OC1CCCCC1 ONZWFHWHTYZZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COCC(C)C ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006019 1-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound C1=NN(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGYVTHJIUNGKFZ-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-2-one Chemical compound CN1CCCCC1=O GGYVTHJIUNGKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SBWKQMCGTSWDPE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(F)C=C1 SBWKQMCGTSWDPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTOFYKNSKKXFG-UHFFFAOYSA-N 2-(carboxyamino)-5-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O LVTOFYKNSKKXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GANBJDIOIDQSGI-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)furan Chemical compound ClCC1=CC=CO1 GANBJDIOIDQSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- AFQFQUUHEWDIGD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-phenylaniline Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 AFQFQUUHEWDIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RTGLJCSUKOLTEM-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl carbonochloridate Chemical compound CCCCC(CC)COC(Cl)=O RTGLJCSUKOLTEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRAFJHXNLQTXQW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(C)COC(O)=O QRAFJHXNLQTXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004924 2-naphthylethyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- MVYFGMKFMLZGGH-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxy-1,4-oxathiane-2,6-dione Chemical compound OC1SC(O)C(=O)OC1=O MVYFGMKFMLZGGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVLHETBAROWASE-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,2-oxazole Chemical compound CC1=NOC(C)=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 CVLHETBAROWASE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBFVFIPIWPLRNB-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2-oxazol-5-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C=2ON=CC=2)=C1 JBFVFIPIWPLRNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIELNJDAOGTASK-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-oxazol-5-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C=2OC=NC=2)=C1 AIELNJDAOGTASK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYCNXHBVHHKZKE-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)aniline Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C1=CC=CC(N)=C1 BYCNXHBVHHKZKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWUJLSKEHCTSA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 ILWUJLSKEHCTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUQPLNXKGVRIAJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 YUQPLNXKGVRIAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJKJCDNJJZHUSU-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-2-yl)aniline;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC(C=2OC=CC=2)=C1 BJKJCDNJJZHUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOCSIJALASKSFA-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-3-ylmethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(CC2=COC=C2)=C1 HOCSIJALASKSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOWPUNQBGWIERF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 KOWPUNQBGWIERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1 DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N 3-hexanone Chemical compound CCCC(=O)CC PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FFCSRWGYGMRBGD-UHFFFAOYSA-N 3-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(I)=C1 FFCSRWGYGMRBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTZZCYNQPHTPPL-UHFFFAOYSA-N 3-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 RTZZCYNQPHTPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNLWJFYYOIRPIO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 XNLWJFYYOIRPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PJGDCPOPSNUYHC-UHFFFAOYSA-N 3-pyrrol-1-ylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(N2C=CC=C2)=C1 PJGDCPOPSNUYHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCXAYEPBCJFGPO-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole-1-carboxylic acid Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN(C(O)=O)N=C1 FCXAYEPBCJFGPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCLFSYYUWPUWQR-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CCl QCLFSYYUWPUWQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- KCRDQNWBIQNKEL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylfuran Chemical compound CC1=CC(Br)=CO1 KCRDQNWBIQNKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GKVYVZSNXXTOMQ-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-4-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=NC=C1 GKVYVZSNXXTOMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYZGDDPQMUYDFS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2-[2-oxo-2-[3-[1-(phosphonooxymethyl)pyrazol-4-yl]anilino]ethoxy]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C2=CN(COP(O)(O)=O)N=C2)=C1 MYZGDDPQMUYDFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006164 6-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229940124810 Alzheimer's drug Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010048632 Atrial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007082 Aβ accumulation Effects 0.000 description 1
- 108010027612 Batroxobin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IVXQZBWGWWVRPL-UHFFFAOYSA-N C1=C(C)C(NC(=O)C(=O)OCC)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 Chemical compound C1=C(C)C(NC(=O)C(=O)OCC)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 IVXQZBWGWWVRPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDUJQEJMCVHRKH-UHFFFAOYSA-N C=1C(C2=COC=C2)=CC=C(C)C=1N(CC)C(=O)COCC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)OC Chemical compound C=1C(C2=COC=C2)=CC=C(C)C=1N(CC)C(=O)COCC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)OC SDUJQEJMCVHRKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CANIWALIIHIXJC-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)CC(=O)NC(C=1)=CC=CC=1C=1C=COC=1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)CC(=O)NC(C=1)=CC=CC=1C=1C=COC=1 CANIWALIIHIXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AODAYOOJYZMINE-UHFFFAOYSA-N C=CC1=C[I]=CC=C1 Chemical compound C=CC1=C[I]=CC=C1 AODAYOOJYZMINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGWIDEDCGKIIDM-UHFFFAOYSA-N CC(C(C)(C)OP(O)(OC(C)(C)C)=O)N1N=CC(C2=CC(N)=CC=C2)=C1 Chemical compound CC(C(C)(C)OP(O)(OC(C)(C)C)=O)N1N=CC(C2=CC(N)=CC=C2)=C1 GGWIDEDCGKIIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJUCIXJWKUZFAI-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CC=C1NC2=COC=C2 Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC2=COC=C2 QJUCIXJWKUZFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLPJPVZKYXNHPG-UHFFFAOYSA-N CCC(OC(O1)=O)=C1I Chemical compound CCC(OC(O1)=O)=C1I OLPJPVZKYXNHPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRUNYEXCYZWTKY-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(=O)NC1=CC=CC(C2=COC=C2)=C1 Chemical compound CCOC(=O)C(=O)NC1=CC=CC(C2=COC=C2)=C1 XRUNYEXCYZWTKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDPMEZAAXZVMKN-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)CC(=O)NC1=CC=CC(C2=COC=C2)=C1 Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NC1=CC=CC(C2=COC=C2)=C1 PDPMEZAAXZVMKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNGCXNZBLOVKGW-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)C(=O)NC1=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=C1C Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)C(=O)NC1=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=C1C DNGCXNZBLOVKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKUFCUPGFIZVRP-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)C(=O)NCC1=CC=CC(C2=COC=C2)=C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)C(=O)NCC1=CC=CC(C2=COC=C2)=C1 SKUFCUPGFIZVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWQZUKYPQADPOC-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)N(C1CCCCC1)C1CCCCC1 Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)N(C1CCCCC1)C1CCCCC1 ZWQZUKYPQADPOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJJADLZZGYPJIM-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC(C=2C(=CC=CC=2)OC)=CC=C1C Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC(C=2C(=CC=CC=2)OC)=CC=C1C OJJADLZZGYPJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTCNPMWSMQSVBL-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC(C=2C3=NC=CC=C3C=CC=2)=CC=C1C Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC(C=2C3=NC=CC=C3C=CC=2)=CC=C1C UTCNPMWSMQSVBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZWXINRXMQXKCF-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC(C=2C=C(C)C=C(C)C=2)=CC=C1C Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC(C=2C=C(C)C=C(C)C=2)=CC=C1C IZWXINRXMQXKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDRTWWIXHXHZRL-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC(C=2C=C(NC(C)=O)C=CC=2)=CC=C1C Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC(C=2C=C(NC(C)=O)C=CC=2)=CC=C1C MDRTWWIXHXHZRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCDWIONGZQHNSS-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC(C=2C=C(OC)C=CC=2)=CC=C1C Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC(C=2C=C(OC)C=CC=2)=CC=C1C WCDWIONGZQHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEWDSQBKIMXMRI-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=C1C Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=C1C SEWDSQBKIMXMRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCQZXLACZOLZOU-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC(C=2C=CC(NC(C)=O)=CC=2)=CC=C1C Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC(C=2C=CC(NC(C)=O)=CC=2)=CC=C1C CCQZXLACZOLZOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFLNWYHBEXMSCG-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=C(C2=COC=C2)C=C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=C(C2=COC=C2)C=C1 IFLNWYHBEXMSCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJEJSTIWHLKMOJ-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=C1 SJEJSTIWHLKMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPDCPFJDUHQUSF-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=C(F)C(C2=COC=C2)=C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=C(F)C(C2=COC=C2)=C1 YPDCPFJDUHQUSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQKXXTKEVWUNTJ-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C2=CSC=C2)=C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C2=CSC=C2)=C1 SQKXXTKEVWUNTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJPSBDMTFYKKEF-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 ZJPSBDMTFYKKEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMJZMMKQFVSJIS-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C=2C=NC=CC=2)=C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C=2C=NC=CC=2)=C1 CMJZMMKQFVSJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQPGGSVMVYQBQG-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C=2SC=CC=2)=C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(C=2SC=CC=2)=C1 WQPGGSVMVYQBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEEDMQZSWHGEMR-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(CC2=COC=C2)=C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(CC2=COC=C2)=C1 FEEDMQZSWHGEMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIZFDPVHHVEFA-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(CC=2OC=CC=2)=C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(CC=2OC=CC=2)=C1 BHIZFDPVHHVEFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIKVFOUDNDFXKU-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(I)=C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(I)=C1 SIKVFOUDNDFXKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUYKZSJXRZQAQO-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC=C1C1=CC=NC=C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC=C1C1=CC=NC=C1 ZUYKZSJXRZQAQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNBZXXYZVJKYQK-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NCC1=CC=CC(C2=CSC=C2)=C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NCC1=CC=CC(C2=CSC=C2)=C1 NNBZXXYZVJKYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHGLLDYZEANLMA-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NCC1=CC=CC(C=2SC(C)=CC=2)=C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NCC1=CC=CC(C=2SC(C)=CC=2)=C1 XHGLLDYZEANLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSKZHWIFSNTKKQ-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NCC1=CC=CC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NCC1=CC=CC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 JSKZHWIFSNTKKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIKHHGIBGGWSHA-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)CSCC(=O)NC1=CC(C=2C=C(C)C=C(C)C=2)=CC=C1C Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)CSCC(=O)NC1=CC(C=2C=C(C)C=C(C)C=2)=CC=C1C PIKHHGIBGGWSHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCIKSSORDWKDLH-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)CSCC(=O)NC1=CC=C(C2CCCCC2)C=C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)CSCC(=O)NC1=CC=C(C2CCCCC2)C=C1 OCIKSSORDWKDLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFJYTDBPARKWFG-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)CSCC(=O)NC1=CC=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)CSCC(=O)NC1=CC=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 YFJYTDBPARKWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSBXLESDQSWYFP-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC2=CC=CC=C2OC3=CC=CC=C3 Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC2=CC=CC=C2OC3=CC=CC=C3 RSBXLESDQSWYFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010063547 Diabetic macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010058861 Fibrin Fibrinogen Degradation Products Proteins 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDCQUYQMNAQQHL-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-5-fluoro-2-methylaniline Chemical compound CCNC1=CC(F)=CC=C1C VDCQUYQMNAQQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000218657 Picea Species 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- AVRWEULSKHQETA-UHFFFAOYSA-N Thiophene-2 Chemical compound S1C=2CCCCCC=2C(C(=O)OC)=C1NC(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F AVRWEULSKHQETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- ADYFRHFMKFGVPJ-UHFFFAOYSA-N [3-(furan-3-yl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(C2=COC=C2)=C1 ADYFRHFMKFGVPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003318 alteplase Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N anilinium chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1 MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002300 anti-fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037429 base substitution Effects 0.000 description 1
- 229960002210 batroxobin Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004244 benzofuran-2-yl group Chemical group [H]C1=C(*)OC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229960002645 boric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005619 boric acid group Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFFDSQBEGQFJJU-UHFFFAOYSA-N butyl hydrogen carbonate Chemical compound CCCCOC(O)=O DFFDSQBEGQFJJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 229940082483 carnauba wax Drugs 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004976 cyclobutylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001352 cyclobutyloxy group Chemical group C1(CCC1)O* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003113 cycloheptyloxy group Chemical group C1(CCCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004978 cyclooctylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000004979 cyclopentylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000004980 cyclopropylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000131 cyclopropyloxy group Chemical group C1(CC1)O* 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N diethyl tartrate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- LNJAJHJFSKUCIR-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl chloromethyl phosphate Chemical compound CC(C)(C)OP(=O)(OCCl)OC(C)(C)C LNJAJHJFSKUCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000000208 fibrin degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000000989 food dye Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000001295 genetical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- AKQZEFRALAUBFS-UHFFFAOYSA-N ilamine Natural products COC(C)C(O)(C(=O)OCC1=CCN2CCCC12)C(C)(C)O AKQZEFRALAUBFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZIPLUEXSCPLCEI-UHFFFAOYSA-N iminomethylideneazanide Chemical compound [NH-]C#N ZIPLUEXSCPLCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006629 isopropoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229940069445 licorice extract Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- JMZFEHDNIAQMNB-UHFFFAOYSA-N m-aminophenylboronic acid Chemical compound NC1=CC=CC(B(O)O)=C1 JMZFEHDNIAQMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000018984 mastication Effects 0.000 description 1
- 238000010077 mastication Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVNYNHCNNGKULA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-bromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1N QVNYNHCNNGKULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylprop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.COC(=O)C(C)=C IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLSKNHZAMOZFJI-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-2-[[2-[2-(cyclododecylamino)-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1CCCCCCCCCCC1 SLSKNHZAMOZFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOKSMTKVHPHWPB-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-2-[[2-[2-[3-(furan-2-ylmethoxy)anilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC(OCC=2OC=CC=2)=C1 ZOKSMTKVHPHWPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GALLZPMXECCHLG-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-2-[[2-[2-[5-(4-methoxyphenyl)-2-methylanilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=CC=C1C GALLZPMXECCHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXAXAYLSSYZQSZ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-2-[[2-[2-oxo-2-(2-phenoxyanilino)ethoxy]acetyl]amino]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XXAXAYLSSYZQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPDGKHGYFRDNIV-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-2-[[2-[2-oxo-2-(2-phenoxyanilino)ethyl]sulfanylacetyl]amino]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)CSCC(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 CPDGKHGYFRDNIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N methyl hydrogen carbonate Chemical compound COC(O)=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010075698 monteplase Proteins 0.000 description 1
- 229950005805 monteplase Drugs 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- KHDVRWXQCOMYKQ-UHFFFAOYSA-N n-[(3-chlorophenyl)methyl]ethanamine Chemical compound CCNCC1=CC=CC(Cl)=C1 KHDVRWXQCOMYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZFSGYCLOCCASM-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 CZFSGYCLOCCASM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANGKVUVZQVUVJO-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 ANGKVUVZQVUVJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXTHKGMZDDTZFD-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexylaniline Chemical compound C1CCCCC1NC1=CC=CC=C1 TXTHKGMZDDTZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DKQSRQLSDPYGCJ-UHFFFAOYSA-N n-phenylpyridin-4-amine Chemical compound C=1C=NC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DKQSRQLSDPYGCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 229950002774 nateplase Drugs 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 description 1
- 125000004355 nitrogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000005704 oxymethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])O[*:1] 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIIPQYDSKRYMFG-UHFFFAOYSA-N phenyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OC1=CC=CC=C1 QIIPQYDSKRYMFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000033885 plasminogen activation Effects 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001309 procaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000006628 propoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- FOWDZVNRQHPXDO-UHFFFAOYSA-N propyl hydrogen carbonate Chemical compound CCCOC(O)=O FOWDZVNRQHPXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical group CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006085 pyrrolopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- NWIJBOCPTGHGIK-UHFFFAOYSA-N quinolin-5-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=C2C(B(O)O)=CC=CC2=N1 NWIJBOCPTGHGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019719 rose oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010666 rose oil Substances 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- OIIWPAYIXDCDNL-HGFPCDIYSA-M sodium;2,2,3,3-tetradeuterio-3-trimethylsilylpropanoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C([2H])([2H])C([2H])([2H])[Si](C)(C)C OIIWPAYIXDCDNL-HGFPCDIYSA-M 0.000 description 1
- RGHFKWPGWBFQLN-UHFFFAOYSA-M sodium;5,5-diethylpyrimidin-3-ide-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].CCC1(CC)C([O-])=NC(=O)NC1=O RGHFKWPGWBFQLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PISYYRHVHKIXCS-UHFFFAOYSA-M sodium;5-(4-fluorophenyl)-2-[[2-[2-[5-(4-fluorophenyl)-2-methylanilino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoate Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=C1NC(=O)COCC(=O)NC(C(=C1)C([O-])=O)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 PISYYRHVHKIXCS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HZNTZAYNSKLUFS-UHFFFAOYSA-M sodium;5-chloro-2-[[2-[2-(n-cyclohexylanilino)-2-oxoethoxy]acetyl]amino]benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COCC(=O)N(C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 HZNTZAYNSKLUFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(O)=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 description 1
- 125000004588 thienopyridyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- UVZICZIVKIMRNE-UHFFFAOYSA-N thiodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CSCC(O)=O UVZICZIVKIMRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CS1 ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- PVURAUIMVICLOH-UHFFFAOYSA-M zinc;cyclohexane;bromide Chemical compound Br[Zn+].C1CC[CH-]CC1 PVURAUIMVICLOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/56—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of carboxyl groups, e.g. oxamides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/88—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom and to a carbon atom of a six-membered aromatic ring wherein at least one ortho-hydrogen atom has been replaced
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/68—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom and to a carbon atom of a six-membered aromatic ring wherein at least one ortho-hydrogen atom has been replaced
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
- C07C2601/20—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered the ring being twelve-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
Aya N,et al.,J. Pathol., 166, 289-295, 1992 Yoshida Y,et al.,Nephron, 88, 24-29, 2001 W. A. Border, et al.,J. Clin. Invest.,112, 379, 2003 W. A. Border, et al., Kidney Int.,59,246,2001 Egelund R,et al.,J. Biol. Chem.,276, 13077-13086, 2001 D T Eitzman, et al., J. Clin. Invest. 97, 232-237, 1996 Jacobsen JS et.al., Proc Natl Acad Sci USA, 105(25), 8754-9, 2008 Jun 16
(1-1)一般式(I)
−R1およびR2は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、水酸基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、複素環−アルキル基、複素環−アルキルオキシ基;または1または2の置換基を有していてもよいアリール基;または1または2の置換基を有してもよい5〜6員環のヘテロアリールもしくはベンゾ縮合へテロアリール;または1または2の置換基で置換されていてもよいアミノ基若しくはカルバモイル基;またはシアノ基,カルボキシ基若しくはアルコキシカルボニル基を示し、R1とR2とが互いに隣接して環を形成していてもよい、
−R3は、水素原子、アルキル基,シクロアルキル基,または1または2の置換基を有していてもよいアリール基、
−Xは、酸素原子、硫黄原子、−N(R4)−、−C(R5)=C(R6)−、−C(R7)=N−、または−N=C(R8)−、
[ここでR4は、水素原子、または1または2の置換基を有していてもよいアルキル基を意味し、またR5、R6、R7およびR8は、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、または1または2の置換基を有していてもよいアルキル基若しくはアルコキシ基を意味する。]
−Lは、1または2の置換基を有していてもよい、アルキレン基(当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい),アルケニレン基,アルキニレン基,シクロアルキレン基,アルキレンオキシアルキレン基,アルキレンチオアルキレン基,アルキレン-SO-アルキレン基,もしくはアルキレン-SO2-アルキレン基;またはアルキレン−N(R9)−アルキレン基 [ここでR9は、水素原子、または1または2の置換基を有していてもよいアルキル基を意味する。]、
−pは0または1の整数を意味する、
−Aは、下記(a)、(b)または(c)のいずれかの式で示される基:
−R12およびR13は、同一または異なって、水素原子;ハロゲン原子;または、1または2の置換基を有していてもよいアルキル基,シクロアルキル基もしくはアルコキシ基、
−Yは、CH、または窒素原子、
−Zは、CH2、酸素原子、またはN−アルキル基、
−nは、0〜3の整数
−Uは、アルキレン基、
−tは、0または1の整数、を意味する。)
−R14およびR15は、同一または異なって、水素原子;ハロゲン原子;1または2の置換基を有していてもよい、アルキル基,シクロアルキル基もしくはアルコキシ基、
−Vは、アルキレン基、アルキレンオキシアルキレン基、オキシアルキレン基、アルキレンオキシ基、または酸素原子、
−qは、0または1の整数、
−Uおよびtは、前記の通り、
−Arは、1または2の置換基を有するアリール基(置換基がアリール基中の炭素原子の一部とともに環を形成していてもよい)、1または2の置換基を有していてもよい5〜6員環のヘテロアリール基、または1または3の置換基を有していてもよいベンゾ縮合ヘテロアリール基を意味する。)
−Bは、COOR16〔式中、R16は水素原子;アルキル基、アリール基、またはアラルキル基;−CH(R17)−O−COR18もしくは−CH(R17)−O−CO−OR18で示される基(R17は水素原子またはアルキル基、R18はアルキル基またはシクロアルキル基)、または下式で示される(5−アルキル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基:
下式で示される複素環基(左から順に):1H−テトラゾール−5−イル基、4,5−ジヒドロ−5−オキソ−4H−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル基、4,5−ジヒドロ−5−チオキソ−4H−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル基、または4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル基、
で示される化合物、またはその塩。
−R1およびR2は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、1または2置換基を有していてもよいアリール基、
−R3は、水素原子、シクロアルキル基,または1または2の置換基を有していてもよいアリール基、
−R10およびR11は、水素原子、
−Lは、アルキレン基、アルキレンオキシアルキレン基,アルキレンチオアルキレン基、
−m、pおよびBは、前記の通り、を意味する。〕
で示される化合物である、(1-1)に記載する化合物またはその塩。
−R1およびR2は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、1または2の置換基を有していてもよいアリール基、
−R3、R12およびR13は、水素原子、
−Yは、CH、ZはCH2、
−Lは、アルキレン基、アルキレンオキシアルキレン基,アルキレンチオアルキレン基、
−n、p、U,tおよびBは、前記の通り、を意味する。〕
で示される化合物である、(1-1)に記載する化合物またはその塩。
−R1およびR2は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、1また2の置換基を有していてもよいアリール基、
−R3は、水素原子、アルキル基
−R14およびR15は、同一または異なって、水素原子、アルキル基、ハロゲン原子、
−Vは、アルキレン基、オキシアルキレン基、酸素原子、
−Arは、1または2の置換基を有するアリール基、1または2の置換基を有していてもよいヘテロアリール基、1または3の置換基を有していてもよいベンゾ縮合ヘテロアリール基、
−Lは、アルキレン基、アルキレンオキシアルキレン基,アルキレンチオアルキレン基、アルキレン−SO−アルキレン基、アルキレン−SO2−アルキレン基、
−q、U,t,pおよびBは、前記の通り、を意味する。〕
で示される化合物である、(1-1)に記載する化合物またはその塩。
(1)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(2)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(3)5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロビフェニル-2-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(4)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[2-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 塩酸塩
(5)5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(6)5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3',4,5'-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(7)5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロビフェニル-4-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(8)5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(9)5-クロロ-2-({[2-(ジシクロヘキシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸
(10)5-クロロ-2-[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(11)5-クロロ-2-({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸
(12)5-クロロ-2-{[({2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸
(13)5-クロロ-2-{[({2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルフィニル)アセチル]アミノ}安息香酸
(14)5-クロロ-2-{[({2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルホニル)アセチル]アミノ}安息香酸
(15)5-クロロ-2-[({2-[シクロヘキシル(フェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(16)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 [(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチルエステル
(17)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 1-{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチルエステル
(18)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルエステル
(19)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(20)5-クロロ-2-({[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ](オキソ)アセチル}アミノ)安息香酸
(21)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(22)5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)(2-メチルプロピル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(23)4'-フルオロ-4-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]ビフェニル-3-カルボン酸
(24)5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(3',4,5'-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸
(25)5-クロロ-2-({[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸
(26)5-クロロ-2-[({2-[(3-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(27)5-クロロ-2-{[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸
(28)5-クロロ-2-[({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエチル]スルファニル}アセチル)アミノ]安息香酸
(29)5-クロロ-2-[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(30)5-クロロ-2-{[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸
(31)5-クロロ-2-({5-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-5-オキソペンタノイル}アミノ)安息香酸
(32)5-クロロ-2-{[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(33)5-クロロ-2-({[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸
(34)5-クロロ-2-[(5-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸
(35)5-クロロ-2-{[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(36)5-クロロ-2-({[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸
(37)5-クロロ-2-[(5-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸
(38)5-クロロ-2-[({2-[(2'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(39)5-クロロ-2-[({2-[(3'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(40)5-クロロ-2-[({2-[(4'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(41)2-{[(2-{[5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸
(42)5-クロロ-2-{[(2-{[2-メチル-5-(キノリン-8-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(43)2-{[(2-{[3'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸
(44)2-{[(2-{[4'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸
(45)5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸
(46)5-クロロ-2-({[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸
(47)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(48)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(49)5-クロロ-2-{[(2-{[2-フルオロ-5-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(50)5-クロロ-2-{[(2-{[4-フルオロ-3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(51)2-{[(2-{[3-(1-ベンゾフラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸
(52)5-クロロ-2-[(3-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-3-オキソプロパノイル)アミノ]安息香酸
(53)5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸
(54)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(55)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(56)5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(57)5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸
(58)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(59)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-3-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(60)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(61)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(62)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(63)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(64)5-クロロ-2-{[(2-{[4-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(65)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(66)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(67)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(68)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(69)5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3-{1-[(ホスホネイトオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(70)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(71)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(72)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-3-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(73)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(74)5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸
(75)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(76)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(77)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(78)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(79)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(80)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルフラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸。
(2-1)下記工程(a)を有する、一般式(I-1)で示される化合物を製造する方法:
(a)下式で示す化合物(1)と化合物(2)とを縮合させてエステル化合物(I-1)を生成する工程。
(b)下式で示す化合物(1)と化合物(3)とを反応させて化合物(4)を生成する工程、
(c)上記工程(b)で生成した化合物(4)のR19を選択的に除去して化合物(5)を生成する工程、および
(d)上記工程(c)で生成した化合物(5)と化合物(6)を反応させて、エステル化合物(I-1)を生成する工程。
(e)下式で示す化合物(1)とジカルボン酸の分子内無水物(7)とを反応させてエステルカルボン酸化合物(5)を生成する工程、および
(f)上記工程(e)で生成したエステルカルボン酸(5)と化合物(6)と反応させてエステル化合物(I-1)を生成する工程。
(a’)下式で示す化合物(9)と化合物(2)とを縮合させてニトリル化合物(10)を生成する工程、および
(i)上記工程(a’)で生成したニトリル化合物(10)とアジ化物(11)からテトラゾール化合物(I-3)を生成する工程。
(b’)下式で示す化合物(9)と化合物(3)とを反応させて化合物(4’)を生成する工程、
(c’)上記工程(b’)で生成した化合物(4’)のR19を選択的に除去して化合物(5’)を生成する工程、
(d’)上記工程(c’)で生成した化合物(5’)と化合物(6)を反応させて、ニトリル化合物(10)を生成する工程、および
(i)上記工程(d’)で生成したニトリル化合物(10)とアジ化物(11)からテトラゾール化合物(I-3)を生成する工程。
(e’)下式で示す化合物(9)とジカルボン酸の分子内無水物(7)とを反応させて化合物(5’)を生成する工程、および
(f’)上記工程(e’)で生成した化合物(5’)と化合物(6)とを反応させてニトリル化合物(10)を生成する工程、および
(i)上記工程(f’)で生成したニトリル化合物(10)とアジ化物(11)からテトラゾール化合物(I-3)を生成する工程。
(j)下式で示す化合物(10)と塩酸ヒドロキシルアミン(12)を反応させてアミドオキシム化合物(13)を生成する工程、
(k)上記工程(j)で生成したアミドオキシム化合物(13)を活性カルボニル化合物(14)と反応させて、1,2,4−オキサジアゾール-5-オン化合物(I-4)を生成する工程。
(l)下式で示すアミドオキシム化合物(13)を1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(15)と反応させて1,2,4-オキサジアゾール-5-チオン化合物(I-5)を生成する工程。
(m)下式で示すアミドオキシム化合物(13)を、塩基の非存在下で、1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(15)と反応させ、次いで酸と反応させて、1,2,4-チアジアゾール-5-オン化合物(I-6)を生成する工程。
(n)化合物(I-7)を酸化して、化合物(I-8)を生成する工程。
(o)(2-12)に記載する方法で得られた化合物(I-8)をさらに酸化して、化合物(I-9)を生成する工程、または
(p)化合物(I-7)に過剰な酸化剤を反応させて化合物(I-9)を生成する工程。
(q)(2-2)、(2-3)、(2-7)若しくは(2-8)に記載する方法で得られた化合物(5)または化合物(5’)を、工程(f)、工程(f’)、工程(d)または工程(d’)と同様の反応条件で反応することによりハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を置換基として有する化合物(16)または(16’)を製造する工程、および
(r)上記工程(q)で得られた化合物(16)または(16’)を化合物(17)と反応させて、化合物(I-1)または化合物(10)を得る工程。
(3-1)(1-1)乃至(1-9)のいずれかに記載する化合物もしくはその塩、またはこれらの溶媒和物を有効成分とする、PAI−1阻害剤。
(4-1)(1-1)乃至(1-9)のいずれかに記載する化合物もしくはその塩、またはこれらの溶媒和物、および薬学的に許容される担体または添加剤を含む、医薬組成物。
本発明が対象とする化合物は、下記の一般式(I)で示される化合物である。
R12およびR13は、同一または異なって、水素原子;ハロゲン原子;または、1または2の置換基を有していてもよい、アルキル基,シクロアルキル基もしくはアルコキシ基を意味する。好ましくは、水素原子である。
Yは、CH、または窒素原子を意味する。好ましくはCHである。
Zは、CH2、酸素原子、またはN−アルキル基を意味する。好ましくはCH2である。
nは、0〜3の整数を意味する。好ましくは1である。
Uは、アルキレン基を意味する。
tは、0または1の整数を意味する。
R14およびR15は、同一または異なって、水素原子;ハロゲン原子;1または2の置換基を有していてもよい、アルキル基,シクロアルキル基もしくはアルコキシ基を意味する。好ましくは水素原子、ハロゲン原子、および1または2の置換基を有していてもよいアルキル基である。
Vは、アルキレン基、アルキレンオキシアルキレン基、オキシアルキレン基、アルキレンオキシ基、または酸素原子を意味する。好ましくは、アルキレン基、オキシアルキレン基、または酸素原子である。
qは、0または1の整数を意味する。
Uおよびtは、前記と同意義である。
Arは、1または2の置換基を有するアリール基(置換基がアリール基中の炭素原子の一部と環を形成していてもよい)、1または2の置換基を有していてもよい5〜6員環のヘテロアリール基、または1または3の置換基を有していてもよいベンゾ縮合ヘテロアリール基を意味する。好ましくは、1または2の置換基を有するフェニル基、1または2の置換基を有していてもよい、ヘテロアリール基またはベンゾ縮合テロアリール基である。ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される少なくとも1つを挙げることができる。Arの置換基としては好適にはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ホスホノオキシメチル基を挙げることができる。Arが置換基としてアルキル基またはアルコキシ基を有するアリール基である場合、当該置換基はアリール基の炭素原子の一部とともに環を形成していてもよい。
前述するベンゼンカルボン酸、または当該カルボン酸の生物学的等価体(II)には、好適には下記の化合物が含まれる。
(II-1)上記式(II)で示されるAが式(a)で示される基であるベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体。
(II-2)上記式(II)で示されるAが式(b)で示される基であるベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体。
(II-3)上記式(II)で示されるAが式(c)で示される基であるベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体。
ベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体(II-1)として、好ましくは下式で示される化合物を挙げることができる。
・5-クロロ-2-({[2-(ジシクロヘキシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸(実施例9の脱塩体)
・5-クロロ-2-({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸(実施例11)
・5-クロロ-2-[({2-[シクロヘキシル(フェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(実施例15の脱塩体)
・5-クロロ-2-[({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエチル]スルファニル}アセチル)アミノ]安息香酸(実施例28)。
ベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体(II-2)として、好ましくは、下式で示される化合物を挙げることができる。
・5-クロロ-2-[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(実施例10の脱塩体)
・5-クロロ-2-[({2-[(3-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(実施例26)
・5-クロロ-2-{[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例27)
ベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体(II-3)として、好ましくは、下式で示される化合物を挙げることができる。
・5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロビフェニル-2-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(実施例3)
・5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(実施例5)
・5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3',4,5'-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(実施例6)
・5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロビフェニル-4-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(実施例7の脱塩体)
・5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(実施例8の脱塩体)
・5-クロロ-2-{[({2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例12の脱塩体)
・5-クロロ-2-{[({2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルフィニル)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例13)
・5-クロロ-2-{[({2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルホニル)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例14)
・5-クロロ-2-({[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ](オキソ)アセチル}アミノ)安息香酸(実施例20の脱塩体)
・5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)(2-メチルプロピル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(実施例22の脱塩体)
・4'-フルオロ-4-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]ビフェニル-3-カルボン酸(実施例23の脱塩体)
・5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(3',4,5'-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例24)
・5-クロロ-2-[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(実施例29)
・5-クロロ-2-{[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例30)
・5-クロロ-2-({5-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-5-オキソペンタノイル}アミノ)安息香酸(実施例31)
・5-クロロ-2-[({2-[(2'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(実施例38)
・5-クロロ-2-[({2-[(3'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(実施例39)
・5-クロロ-2-[({2-[(4'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(実施例40)
・2-{[(2-{[5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸(実施例41)
・2-{[(2-{[3'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸(実施例43)
・2-{[(2-{[4'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸(実施例44)
・5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(実施例56)
・5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例57)。
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例1)
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例2)
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[2-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例4の脱塩体)
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 [(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチルエステル(実施例16)
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 1-{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチルエステル(実施例17)
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルエステル(実施例18)
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例19の脱塩体)
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例21の脱塩体)
・5-クロロ-2-({[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸(実施例25)
・5-クロロ-2-{[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例32)
・5-クロロ-2-({[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸(実施例33)
・5-クロロ-2-[(5-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸(実施例34)
・5-クロロ-2-{[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例35)
・5-クロロ-2-({[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸(実施例36)
・5-クロロ-2-[(5-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸(実施例37)
・5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例45)
・5-クロロ-2-({[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸(実施例46)
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例47)
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例48の脱塩体)
・5-クロロ-2-{[(2-{[2-フルオロ-5-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例49)
・5-クロロ-2-{[(2-{[4-フルオロ-3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例50)
・5-クロロ-2-[(3-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-3-オキソプロパノイル)アミノ]安息香酸(実施例52)
・5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例53)
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例54)
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例55)
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例58)
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-3-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例59)
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例60)
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例61)
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例62の脱塩体)
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例63)
・5-クロロ-2-{[(2-{[4-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例64)
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例65)
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例66)
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例67)
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例68)
・5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3-{1-[(ホスホネイトオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(実施例69の脱塩体)
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例70)
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例71)
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-3-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例72)
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例73)
・5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例74)
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例75)
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例76)
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例77の脱塩体)
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例78の脱塩体)
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例79)
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルフラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例80)。
・5-クロロ-2-{[(2-{[2-メチル-5-(キノリン-8-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(実施例42の脱塩体)
・2-{[(2-{[3-(1-ベンゾフラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸(実施例51)。
以下に本発明の一般式(I)で示される芳香族または複素環のカルボン酸、またはその生物学的等価体、ならびにそれらの塩の製造方法を具体的に説明する。
化合物(1)と化合物(2)とを縮合することにより、本発明の芳香族または複素環カルボン酸のエステル体に相当する化合物(I-1)を製造することができる[step(a)]。
上記製造法1、2または3で製造した化合物(I-2)は、必要によりエステル化合物(I-1’)に導くことができる[step (h)]。
製造法1、2、または3と同様にして、シアノ化合物(9)を化合物(1)の代わりに用いて反応させることにより、シアノアミド体(10)を容易に製造することができる[(i)step (a’)、(ii)step (b’)+step (c’)+step (d’)、または(iii)step (e’)+step (f’)]。次いで、得られたシアノアミド(10)にアジ化物(11)を反応させることによって、1H−テトラゾール−5−イル基を有する化合物(I−3)を製造することができる[step (i)]。
上記製造法5で製造した化合物(10)は、塩酸ヒドロキシルアミン(12)と反応させてアミドオキシム化合物(13)を製造[step(j)]した後、活性カルボニル化合物(14)を反応させることにより化合物(I-4)を製造することができる[step(k)]。
化合物(13)に溶媒(クロロホルム、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、DMF、DMA、DMSO、エタノール等、またはこれらの混合液)中、1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(TCDI)(15)を、好ましくは塩基(トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、DBU、DBN、水素化ナトリウム等)の存在下に反応させることにより4,5−ジヒドロ−5−チオキソ−4H−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル基を有する化合物(I-5)を製造することができる[step(l)]。
上記製造法1、2、および3で製造した化合物(I-2)においてLがアルキレンチオアルキレン、すなわち式(I-7)で表される化合物の場合には、酸化剤を作用させることにより、スルホキシド化合物(I-8)[step(n)]、またはスルホン化合物(I-9)[step(p)]に導くことができる。また、化合物(I-7)からスルホン化合物(I-9)を得るためには、化合物(I-8)を経由して段階的に製造することもできる[step(o)]。
上記製造法2、3,5(ii)または5(iii)で製造した化合物(5)または(5’)は、置換基を有してもよいハロゲン化アニリンなどと、前述する[step(f)]、[step(f’)]、[step(d)]、または[step(d’)]と同様の反応条件で反応することにより[step (q)]、容易に化合物(16)または(16’)を調製することができる。ハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基(W)を有する化合物(16)または(16’)は当該基を別の官能基に容易に置換することができ[step (r)]、斯くしてAで示される構造を有する化合物(I−1)または(10)が生成される。
斯くして得られた化合物(6)は製造法2、3、5(ii)または5(iii)に用いることができる。
本発明は、また前述する化合物(I)のPAI−1阻害剤としての用途を提供する。すなわち、本発明は、前述する化合物(I)を有効成分とするPAI−1阻害剤を提供する。言い換えれば、本発明のPAI−1阻害剤は、前述する化合物(I)を有効成分として含有するものである。
本発明は、前述するPAI−1阻害剤を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。言い換えれば、本発明の医薬組成物は、前述する化合物(I)を有効成分として含有するものである。本発明の医薬組成物は、化合物(I)を有効量含むことによって、PAI−1阻害作用を有しており、その結果、プラスミンによるフィブリンの分解およびフィブリノーゲンの分解を高めて、生体の線溶系を促進する作用、または生体の低下した線溶系を改善する作用を有する。
5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(1)の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物(1)を合成した。
10g (53.9mmol) の2-アミノ-5-クロロ安息香酸メチル、6.88g (59.3mmol) のジグリコール酸無水物を135mLのTHF中で3時間加熱還流した。冷却した後、反応混合液を濃縮し、残渣をろ取し、IPEで洗浄し乾燥することにより、15.7gの (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸を得た(収率97%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.90 (3H, s), 4.22 (2H, s), 4.28 (2H, s), 7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.93 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.4 (1H, s) 12.9 (1H, br)。
0.75g (2.5mmol) の (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸、0.43g (2.5mmol) の4-(ピリジン-4-イル)アニリン、0.58g (3.0mmol) の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、0.41g (3.0mmol) の1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを 5.3mLのDMA中、2時間撹拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液中に反応溶液を投入し、固体をろ別し、市水で洗浄し、0.96gの5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率85%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.89 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.30 (2H, s), 7.48-7.69 (5H, m), 7.86-7.92 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.60-8.73 (2H, m), 8.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.93 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
0.95g (2.1mmol) の5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを9.5mLのTHFに溶解し、次いで、1N 水酸化ナトリウムを加えて50℃で1時間撹拌した。冷却後THFを減圧留去し、残渣に1N 塩酸を加えて中性にして、水を加えて洗浄した。得られた残渣をIPEで洗浄することにより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た(収率28%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.27 (2H, s), 4.32 (2H, s), 7.60-8.00 (8H, m), 8.60-8.67 (3H, m), 10.0 (1H, s), 12.5 (1H, s)。
5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(2)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(2)を合成した。
実施例1-(ii)と同様の方法で実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に4-(3-アミノフェニル)ピリジンを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率82%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.71 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.31 (2H, s), 7.41-7.79 (6H, m), 8.03 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.11 (1H, s), 8.65-8.69 (2H, m), 8.78 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.94 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た(収率94%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.31 (2H, s), 4.34 (2H, s), 7.45-7.85 (6H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.18 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.66-8.70 (3H, m), 9.99 (1H, s), 12.2 (1H, s)。
5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロビフェニル-2-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(3)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(3)を合成した。
実施例1-(ii)と同様の方法で実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に4’-フルオロ(1,1’-ビフェニル)-2-アミンを作用させて、5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロビフェニル-2-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た(収率60%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.69 (3H, s), 4.09 (2H, s), 4.20 (2H, s), 6.92-7.02 (2H, m), 7.20-7.45 (5H, m), 7.54 (1H, dd, J = 9.2, 2.5 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.61 (1H, s), 8.70 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.6 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロビフェニル-2-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロビフェニル-2-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸を得た(収率88%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.18 (2H, s), 4.20 (2H, s), 7.04-7.49 (7H, m), 7.70 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.89-7.95 (2H, m), 8.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.05 (1H, s), 11.7 (1H, s), 13.9 (1H, br)。
5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[2-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・塩酸塩(4)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(4)を合成した。
実施例1-(ii)と同様の方法で実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に2-ピリジン-4-イル-フェニルアミンを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[2-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率22%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.66 (3H, s), 4.14 (2H, s), 4.19 (2H, s), 7.28-7.50 (6H, m), 7.54 (1H, dd, J= 9.0, 2.2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.56-8.74 (4H, m), 11.7 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[2-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[2-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 塩酸塩を得た(収率67%)。ただし、反応終了後THFを減圧留去し、残渣に1N 塩酸を加えて酸性にして、水を加えて洗浄した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.18 (4H, s), 7.38-7.80 (7H, m), 7.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.52 (2H, d, J = 5.8 Hz), 8.64 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.38 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(5)の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物(5)を合成した。
5.0g (22.5mmol) の4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フルオロベンゼンに1.87mL (15mmol) の5-ブロモ-2-メチルアニリン、1.73g (1.5mmol) のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、7.33g (15mmol) の炭酸セシウムを150mLのTHF中、8時間加熱還流した。反応終了後、THFを減圧留去し、酢酸エチルを加えて固体をろ別後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、4’-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-アミンを得た(収率43%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 3.66 (2H, br), 6.83-6.90 (2H, m), 7.03-7.13 (3H, m), 7.43-7.53 (2H, m)。
実施例1-(ii)と同様の方法で実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に4’-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-アミンを作用させて、5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た(収率96%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.36 (3H, s), 3.55 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.34 (2H, s), 7.03-7.57 (7H, m), 7.85 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.77 (1H, d, J= 9.2 Hz), 8.78 (1H, s), 12.0 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸を得た(収率87%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.26 (3H, s), 4.34 (2H, s), 4.36 (2H, s), 7.23-7.43 (4H, m), 7.43-7.82 (4H, m), 7.96 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.68 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.34 (1H, s), 12.0 (1H, s)。
5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3’,4,5’-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(6)の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物(6)を合成した。
実施例5-(i)と同様の方法で3,5-ジメチルフェニルボロン酸に5-ブロモ-2-メチルアニリンを作用させて、3’,4,5’-トリメチルビフェニル-3-アミンを得た(収率94%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.18 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.63 (2H, br), 6.87-7.16 (6H, m)。
実施例1-(ii)と同様の方法で実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3’,4,5’-トリメチルビフェニル-3-アミンを作用させて、5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3’,4,5’-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た(収率91%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 2.36 (6H, s), 3.53 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.34 (2H, s), 6.97 (1H, s), 7.16-7.41 (4H, m), 7.52 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.85 (1H, d, J= 1.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.77 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.77 (1H, s), 12.0 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3’,4,5’-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3’,4,5’-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸を得た(収率85%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.25 (3H, s), 2.33 (6H, s), 4.33 (2H, s), 4.35 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.22-7.42 (4H, m), 7.70 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.31 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロビフェニル-4-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・ナトリウム塩(7)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(7)を合成した。
実施例1-(ii)と同様の方法で実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に4’-フルオロビフェニル-4-イルアミンを作用させて、5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロビフェニル-4-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た(収率86%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.88 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.30 (2H, s), 7.06-7.18 (2H, m), 7.48-7.59 (5H, m), 7.77-7.84 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.86 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
1.90g (4.03mmol) の5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロビフェニル-4-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを19mLのTHFに溶解し、次いで、1N 水酸化ナトリウムを加えて50℃で1時間撹拌した。冷却後THFを減圧留去し、残渣に水を加えて洗浄した。得られた残渣をIPEで洗浄することにより、掲題の5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロビフェニル-4-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・ナトリウム塩を得た(収率96%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.18 (2H, s), 4.25 (2H, s), 7.23-7.75 (7H, m), 8.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.51 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.4 (1H, s), 15.1 (1H, s)。
5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・ナトリウム塩(8)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(8)を合成した。
実施例1-(ii)と同様の方法で実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に4’-フルオロビフェニル-3-アミンを作用させて、5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た(収率82%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.67 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.30 (2H, s), 7.07-7.72 (8H, m), 7.92-7.94 (1H, m), 8.02 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.78 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.87 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
実施例7-(ii)と同様の方法で5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-[({2-[(4’-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・ナトリウム塩を得た(収率85%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.18 (2H, s), 4.25 (2H, s), 7.23-7.41 (5H, m), 7.91-8.22 (4H, m), 8.50-8.55 (2H, m), 10.4 (1H, s), 15.1 (1H, s)。
5-クロロ-2-({[2-(ジシクロヘキシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸・ナトリウム塩(9)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(9)を合成した。
1.0g (3.3mmol) の (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸、触媒量のDMF、505mg (3.98mmol) の塩化オキサリルを10mLのTHF中、0℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去した。この残渣に、0.66g (3.6mmol) のジシクロヘキシルアミン、および10mLのDMAを加えて、室温で2時間撹拌した。反応終了後、水を添加して、析出した結晶をろ取し、乾燥することにより5-クロロ-2-({[2-(ジシクロヘキシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸・メチルエステルの粗生成物を得た。その後、精製せずに次工程へ用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00-1.90 (18H, m), 2.30-2.60 (2H, m), 2.80-3.10 (1H, m), 3.20-3.44 (1H, m), 3.94 (3H, s), 4.25 (2H, s), 4.32 (2H, s), 7.50 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 8.01 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.7 (1H, s)。
7-(ii)と同様の方法で5-クロロ-2-({[2-(ジシクロヘキシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸・メチルエステルの粗生成物より、掲題の5-クロロ-2-({[2-(ジシクロヘキシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸・ナトリウム塩を得た(step (i)からの収率27%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.80 (18H, m), 2.20-2.50 (2H, m), 2.84-3.10 (1H, m), 3.20-3.50 (1H, m), 4.07 (2H, s), 4.26 (2H, s), 7.32 (1H, dd, J= 8.8, 2.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.8 Hz), 14.3 (1H, s)。
5-クロロ-2-[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・ナトリウム塩(10)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(10)を合成した。
実施例1-(ii)と同様の方法で実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に4-シクロヘキシルアニリンを作用させて、5-クロロ-2-[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た(収率89%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.93 (10H, m), 2.55-2.60 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.25 (2H, s), 4.26 (2H, s), 7.12-7.23 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J= 9.2, 2.6 Hz), 7.57-7.66 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.74 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.9 (1H, s)。
実施例7-(ii)と同様の方法で5-クロロ-2-[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・ナトリウム塩を得た(収率93%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10-1.90 (10H, m), 2.35-2.54 (1H, m), 4.15 (2H, s), 4.19 (2H, s), 7.09-7.19 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.98-8.06 (2H, m), 8.50 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.2 (1H, s), 15.0 (1H, s)。
5-クロロ-2-({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸(11)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(11)を合成した。
実施例1-(ii)と同様の方法で実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸にシクロドデシルアミンを作用させることにより、5-クロロ-2-({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸・メチルエステルを得た(収率92%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.85 (22H, m), 3.95 (3H, s), 4.13 (2H, s), 4.17 (2H, s), 4.15-4.35 (1H, m), 6.83 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.77 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.7 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸を得た(収率83%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00-1.75 (22H, m), 3.85-4.10 (1H, m), 4.07 (2H, s), 4.18 (2H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.9 (1H, s)。
5-クロロ-2-{[({2-[(4’-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸・ナトリウム塩(12)の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物(12)を合成した。
5.0g (33.3mmol) の2,2'-チオジグリコール酸及び30mLの無水酢酸の混合液を1.5時間加熱還流した。反応溶液を濃縮することにより定量的に2,2'-チオジグリコール酸無水物を得た。このうち3.78g (28.8mmol) と5.35g (28.8mmol) の2-アミノ-5-クロロ安息香酸メチルとを50mLのTHF中で4時間加熱還流した。反応混合液を濃縮し、得られた結晶にIPEを加えてろ過することにより、8.57gの [(2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]酢酸を得た(収率93%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.38 (2H, s), 3.56 (2H, s), 3.88 (3H, s), 7.68 (1H, dd, J =9.0, 2.7 Hz), 7.87(1H, d, J= 2.7 Hz), 8.33 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.1 (1H, s), 12.7 (1H, br)。
実施例1-(ii)と同様の方法で [(2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]酢酸に4’-フルオロビフェニル-3-アミンを作用させて、5-クロロ-2-{[({2-[(4’-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率78%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.51 (2H, s), 3.53 (2H, s), 3.90 (3H, s), 7.10-7.55 (7H, m), 7.39 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.69-7.75 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.60 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.93 (1H, s), 11.5 (1H, s)。
実施例7-(ii)と同様の方法で、5-クロロ-2-{[({2-[(4’-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[({2-[(4’-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸・ナトリウム塩を得た(収率95%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.53 (2H, s), 3.54 (2H, s), 7.23-7.45 (5H, m), 7.62-7.76 (3H, m), 7.97 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.01-8.07 (1H, m), 8.49 (1H, d, J= 8.8 Hz), 10.9 (1H, s), 14.5 (1H, s)。
5-クロロ-2-{[({2-[(4’-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルフィニル)アセチル]アミノ}安息香酸(13)の製造
後述するStepに従って、掲題の化合物(13)を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.00 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.05 (1H, d, J= 13.7 Hz), 4.18 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.28 (1H, d, J = 13.7 Hz), 7.22-7.48 (4H, m), 7.52-7.70 (3H, m), 7.70 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.89-7.93 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.45 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.5 (1H, s), 11.2 (1H, s), 14.0 (1H, br)。
5-クロロ-2-{[({2-[(4’-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルホニル)アセチル]アミノ}安息香酸(14)の製造
後述するStepに従って、掲題の化合物(14)を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.52 (2H, s), 4.70 (2H, s), 7.25-7.58 (5H, m), 7.59-7.75 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J= 9.0, 2.7 Hz), 7.90-7.93 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.37 (1H, d, J= 9.0 Hz), 10.6 (1H, s), 11.3 (1H, s), 14.0 (1H, br)。
5-クロロ-2-[({2-[シクロヘキシル(フェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・ナトリウム塩(15)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(15)を合成した。
実施例1-(i)で得た1.21g (4.0mmol) の (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸、32mg (0.44mmol) のDMF、0.41mL (4.8mmol) の塩化オキサリルを12mLのTHF中、0℃で30分間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し乾燥させた。この残渣に、0.84g (4.8mmol) の N-シクロヘキシルアニリンを8.4mLのDMA中室温で一晩撹拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して、酢酸エチルを加え抽出し、飽和食塩水で洗浄、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、1.77gの5-クロロ-2-[({2-[シクロヘキシル(フェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た(収率96%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.80-1.92 (10H, m), 3.85 (1H, s), 3.87 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.16 (2H, s), 7.11-7.50 (6H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.70 (1H, d, J = 8.9 Hz), 11.6 (1H, s)。
実施例7-(ii)と同様の方法で5-クロロ-2-[({2-[シクロヘキシル(フェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-[({2-[シクロヘキシル(フェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・ナトリウム塩を得た(収率75%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.74-1.83 (10H, m), 3.76 (2H, s), 4.03 (2H, s), 4.36-4.48 (1H, m), 7.25-7.48 (6H, m), 7.90 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.8 Hz), 14.6 (1H, s)。
5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチルエステル(16)の製造
後述するStepに従って、掲題の化合物(16)を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (9H, s), 4.30 (2H, s), 4.32 (2H, s), 5.79 (2H, s), 7.41-7.67 (6H, m), 8.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.18-8.20 (1H, m), 8.65-8.68 (2H, m), 8.80 (1H, d, J= 9.2 Hz), 8.83 (1H, s), 11.7 (1H, br)。
5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・1-{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチルエステル(17)の製造
後述するStepに従って、掲題の化合物(17)を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, d, J = 5.5 Hz), 1.25-1.86 (10H, m), 4.28 (2H, s), 4.31 (2H, s), 4.51-4.60 (1H, m), 6.73 (1H, q, J = 5.5 Hz), 7.42-7.68 (6H, m), 8.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.11-8.12 (1H, m), 8.64-8.67 (2H, m), 8.79 (1H, d, J= 9.2 Hz), 8.85 (1H, s), 11.7 (1H, br)。
5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルエステル(18)の製造
後述するStepに従って、掲題の化合物(18)を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.96 (3H, s), 4.32 (2H, s), 4.33 (2H, s), 4.82 (2H, s), 7.41-7.72 (6H, m), 8.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.06-8.07 (1H, m), 8.66-8.67 (2H, m), 8.80 (1H, d, J= 9.0 Hz), 8.82 (1H, s), 11.6 (1H, br)。
5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・ナトリウム塩(19)の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物(19)を合成した。
実施例1-(ii)と同様の方法で実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3-ブロモアニリンを作用させて、2-[({2-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸・メチルエステルを得た(収率81%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.93 (3H, s), 4.26 (2H, s), 4.27 (2H, s), 7.18-7.32 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.80-7.90 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.82 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
0.48g (3.88mmol) の3-ピリジンボロン酸、1.3g (2.85mmol) の2-[({2-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸・メチルエステル、95.9mg (0.08mmol) のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、2N 炭酸ナトリウム 0.41g (3.88mmol) を9.2mLのトルエン及び2.6mLのメタノール中で8時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを加えて固体をろ別後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率62%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.71 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.31 (2H, s), 7.32-7.50 (3H, m), 7.55 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.72-7.78 (1H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.00-8.06 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.61 (1H, dd, J= 4.8, 1.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.80-8.90 (1H, m), 8.95 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
実施例7-(ii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・ナトリウム塩を得た(収率76%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.18 (2H, s), 4.26 (2H, s), 7.38 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.40-7.55 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.20-8.30 (1H, m), 8.35-8.45 (1H, m), 8.50-8.65 (2H, m), 8.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.06 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.5 (1H, s), 15.2 (1H, s)。
5-クロロ-2-({[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ](オキソ)アセチル}アミノ)安息香酸・ナトリウム塩(20)の製造
後述するStep (i)〜(iv)に従って、掲題の化合物(20)を合成した。
2.0g (9.9mmol) の4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-アミン及び1.64g (11.9mmol) の炭酸カリウムをTHFに懸濁し、0℃で1.49g (10.9mmol) のクロログリオキシル酸エチルを加えて、室温で4時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加えて、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去することにより、2.76gの [(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ](オキソ)酢酸・エチルエステルを得た(収率93%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.36 (3H, s), 4.44 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.02-7.18 (2H, m), 7.22-7.36 (2H, m), 7.48-7.60 (2H, m), 8.28 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.89 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で [(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ](オキソ)酢酸・エチルエステルより、2.08gの [(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ](オキソ)酢酸を得た(収率83%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.24 (3H, s), 7.20-7.40 (3H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.60-7.72 (3H, m), 10.3 (1H, s)。
2.08g (7.6mmol) の [(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ](オキソ)酢酸のDMF溶液に0℃で1.41g (7.6mmol) の2-アミノ-5クロロ安息香酸メチル、3.47g (9.12mmol) のO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸 (HATU)及び3.17mL (18.2mmol) のN,N-ジイソプロピルエチルアミンを加えて、室温で66時間撹拌した。その後、酢酸エチルで希釈し、1N 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をIPEおよびメタノールで洗浄し、ろ過、乾燥することにより、0.40gの5-クロロ-2-({[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ](オキソ)アセチル}アミノ)安息香酸・メチルエステルを得た(収率12%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.42 (3H, s), 4.01 (3H, s), 7.00-7.20 (2H, m), 7.22-7.35 (2H, m), 7.52-7.62 (3H, m), 8.10 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.51 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.37 (1H, s), 12.9 (1H, s)。
実施例7-(ii)と同様の方法で5-クロロ-2-({[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ](オキソ)アセチル}アミノ)安息香酸・メチルエステルより、0.13gの5-クロロ-2-({[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ](オキソ)アセチル}アミノ)安息香酸・ナトリウム塩を得た(収率33%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.30 (3H, s), 7.20-7.50 (4H, m), 7.60-7.76 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.62 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.2 (1H, s), 15.4 (1H, s)。
5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・ナトリウム塩(21)の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物(21)を合成した。
3.72g (20.0mmol) の3-アミノフェニルボロン酸・ヘミスルファート塩、3.16g (20.0mmol) の2-ブロモピリジン、1.16g (1.0mmol) のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、11.2g (106mmol) の炭酸ナトリウムを100mLのDME及び34mLの水混合溶媒中、5時間加熱還流した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、1.27gの3-(ピリジン-2-イル)アニリンを得た(収率37%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.76 (2H, br), 6.65-6.78 (1H, m), 7.10-7.40 (4H, m), 7.60-7.78 (2H, m), 8.60-8.70 (1H, m)。
実施例1-(ii)と同様の方法で実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3-(ピリジン-2-イル)アニリンを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率79%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.74 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.30 (2H, s), 7.20-7.30 (1H, m), 7.40-7.53 (1H, m), 7.54 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.70-7.80 (3H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.25-8.30 (1H, m), 8.26-8.70 (1H, m), 8.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.95 (1H, s), 12.0 (1H, s)。
実施例7-(ii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・ナトリウム塩を得た(収率91%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.19 (2H, s), 4.26 (2H, s), 7.30-7.50 (3H, m), 7.80-8.00 (2H, m), 8.04 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.20-8.32 (1H, m), 8.32-8.45 (1H, m), 8.54 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.60-8.70 (1H, m), 8.85-8.95 (1H, m), 10.4 (1H, s), 15.1 (1H, s)。
5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)(2-メチルプロピル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(22)の製造
後述するStep (i)〜(iv)に従って、掲題の化合物(22)を合成した。
7.44g (40.0mmol) の5-ブロモ-2-メチルアニリン、 8.22g (60.0mmol) の1-ブロモ-2-メチルプロパン、8.99g (60.0mmol) のヨウ化ナトリウム及び8.29g (60.0mmol) の炭酸カリウムをDMF溶媒中70℃で22時間撹拌した。その後、酢酸エチルを加えて、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、5.92gの5-ブロモ-2-メチル-N-(2-メチルプロピル)アニリンを得た(収率61%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.80-2.05 (1H, m), 2.07 (3H, s), 2.94 (2H, dd, J= 6.8, 5.7 Hz), 3.58 (1H, br), 6.65-6.75 (2H, m), 6.83-6.93 (1H, m)。
実施例19-(ii)と同様の方法で5-ブロモ-2-メチル-N-(2-メチルプロピル)アニリンに4-フルオロベンゼンボロン酸を作用させて、4'-フルオロ-4-メチル-N-(2-メチルプロピル)ビフェニル-3-アミンを得た(収率83%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.82-2.10 (1H, m), 2.18 (3H, s), 3.04 (2H, d, J= 6.8 Hz), 3.62 (1H, br), 6.73 (1H, d, J= 1.7 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 7.6, 1.7 Hz), 7.02-7.16 (3H, m), 7.46-7.60 (2H, m)。
実施例15-(i)と同様の方法で実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に4'-フルオロ-4-メチル-N-(2-メチルプロピル)ビフェニル-3-アミンを作用させて、定量的に5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)(2-メチルプロピル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た。
A mixture of two rotamers in the ratio ca.1 : 1
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (1/2 x 6H for one rotamer, d, J= 6.8 Hz), 1.05 (1/2 x 6H for another rotamer, d, J = 6.6 Hz), 1.78 (1/2 x 1H x 2, for two rotamers, m), 2.29 (3H, s), 2.88 (1/2 x 2H for one rotamer, dd, J= 13.3, 5.6 Hz), 3.80 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.88 (3H, s), 4.10 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.11 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.15 (1/2 x 2H for another rotamer, dd, J = 13.2, 9.2 Hz), 4.22 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.02-7.18 (2H, m), 7.30-7.55 (6H, m), 7.97 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.6 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)(2-メチルプロピル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)(2-メチルプロピル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸を得た(収率85%)。
A mixture of two rotamers in the ratio ca.1 : 1
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.87 (1/2 x 6H for one rotamer, d, J = 6.6 Hz), 0.96 (1/2 x 6H, d, for another rotamer, d, J = 6.3 Hz), 1.60-1.85 (1/2 x 1H x 2, for two rotamers, m), 2.23 (3H, s), 2.87 (1/2 x 2H for one rotamer, dd, J = 13.2, 5.7 Hz), 3.75 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.95 (1/2 x 2H for another rotamer, dd, J = 13.2, 8.8 Hz), 4.12 (2H, s), 4.18 (1H, d, J= 15.6 Hz), 7.20-7.80 (8H, m), 7.91 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.7 (1H, s)。
4'-フルオロ-4-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]ビフェニル-3-カルボン酸・ナトリウム塩(23)の製造
後述するStep (i)〜(iv)に従って、掲題の化合物(23)を合成した。
実施例19-(ii)と同様の方法で2-アミノ-5-ブロモ安息香酸メチルに4-フルオロベンゼンボロン酸を作用させて、4-アミノ-4'-フルオロビフェニル-3-カルボン酸・メチルエステルを得た(収率69%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.90 (3H, s), 5.78 (2H, br), 6.73 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.00-7.15 (2H, m), 7.40-7.50 (3H, m), 8.05 (1H, d, J = 2.2 Hz)。
実施例1-(i)と同様の方法で4-アミノ-4'-フルオロビフェニル-3-カルボン酸・メチルエステルにジグリコール酸無水物を作用させて、定量的に(2-{[4'-フルオロ-3-(メトキシカルボニル)ビフェニル-4-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.92 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.23 (2H, s), 7.22-7.40 (2H, m), 7.65-7.80 (2H, m), 8.95 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.21 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.4 (1H, s), 12.8 (1H, br)。
実施例1-(ii)と同様の方法で(2-{[4'-フルオロ-3-(メトキシカルボニル)ビフェニル-4-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-アミンを作用させて、定量的に4'-フルオロ-4-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]ビフェニル-3-カルボン酸・メチルエステルを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.37 (3H, s), 3.57 (3H, s), 4.33 (2H, s), 4.36 (2H, s), 7.03-7.20 (4H, m), 7.25-7.40 (2H, m), 7.45-7.60 (4H, m), 7.77 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.88 (1H, d, J= 1.6 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.84 (1H, s), 8.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.1 (1H, s)。
実施例7-(ii)と同様の方法で4'-フルオロ-4-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]ビフェニル-3-カルボン酸・メチルエステルより、掲題の4'-フルオロ-4-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]ビフェニル-3-カルボン酸・ナトリウム塩を得た(収率50%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.32 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.23 (2H, s), 7.20-7.50 (6H, m), 7.55-7.80 (6H, m), 8.29 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.59 (1H, d, J= 8.5 Hz), 10.1 (1H, s), 15.1 (1H, s)。
5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(3',4,5'-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸(24)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(24)を合成した。
実施例1-(ii)と同様の方法で実施例12-(i)で得た [(2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]酢酸に3',4,5'-トリメチルビフェニル-3-アミンを作用させて、5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(3',4,5'-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率87%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.33 (3H, s), 2.36 (6H, s), 3.54 (2H, s), 3.57 (2H, s), 3.89 (3H, s), 6.97 (1H, s), 7.17 (2H, s), 7.19 (1H, d, J = 7.9), 7.28 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 9.1, 2,6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.59 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.60 (1H, br), 11.6 (1H, br)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(3',4,5'-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(3',4,5'-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸を得た(収率97%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.22 (3H, s), 2.32 (6H, s), 3.53 (2H, s), 3.67 (2H, s), 6.97 (1H, s), 7.14 (2H, s), 7.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J= 8.0, 1.6 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.50 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.49 (1H, s), 11.7 (1H, s)。
5-クロロ-2-({[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸(25)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(25)を合成した。
実施例1-(ii)と同様の方法で実施例12-(i)で得た [(2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]酢酸に3-(ピリジン-4-イル)アニリンを作用させて、5-クロロ-2-({[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸・メチルエステルを得た(収率74%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.52 (2H, s), 3.54 (2H, s), 3.91 (3H, s), 7.31-7.51 (5H, m), 7.53-7.61 (1H, m), 7.89 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.59 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.62-8.69 (2H, m), 9.16 (1H, br), 11.5 (1H, br)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-({[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-({[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸を得た(収率70%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.47 (2H, s), 3.67 (2H, s), 7.33-7.62 (6H, m), 7.82 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.95 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.60-8.69 (2H, m), 10.3 (1H, s), 11.8 (1H, s)。
5-クロロ-2-[({2-[(3-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(26)の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物(26)を合成した。
実施例1-(ii)と同様の方法で実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3-ヨードアニリンを作用させて、5-クロロ-2-[({2-[(3-ヨードフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た(収率92%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.93 (3H, s), 4.25 (2H, s), 4.27 (2H, s), 7.09 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.49 (1H, ddd, J= 8.1, 1.8, 1.0 Hz), 7.56 (1H, dd, J= 9.0, 2.6 Hz), 7.88 (1H, ddd, J = 8.1, 1.8, 1.0 Hz), 7.98 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.78 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.80 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
503mg (1.0mmol) の5-クロロ-2-[({2-[(3-ヨードフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステル、116mg (0.1mmol) のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)をTHFに溶解した。次いで、アルゴン雰囲気下、室温で9mL (4.5mmol) の0.5M シクロヘキシルジンクブロミド THF溶液を加えて5時間撹拌した。その後、反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、184mgの5-クロロ-2-[({2-[(3-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た(収率40%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.57 (5H, m), 1.62-1.96 (5H, m), 2.38-2.59 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.23 (2H, s), 4.25 (2H, s), 6.97-7.05 (1H, m), 7.24 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.41-7.49 (1H, m), 7.51 (1H, dd, J = 9.1, 2.5 Hz), 7.57-7.63 (1H, m), 8.01 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.73 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.9 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-[({2-[(3-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-[({2-[(3-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸を得た(収率91%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.08-1.52 (5H, m), 1.60-1.90 (5H, m), 2.36-2.53 (1H, m), 4.28 (4H, s), 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.22 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.69 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
5-クロロ-2-{[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸(27)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(27)を合成した。
実施例1-(ii)と同様の方法で実施例12-(i)で得た [(2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]酢酸に4-シクロヘキシルアニリンを作用させて、5-クロロ-2-{[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率68%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.54 (5H, m), 1.64-1.97 (5H, m), 2.36-2.54 (1H, m), 3.47 (2H, s), 3.51 (2H, s), 3.93 (3H, s), 7.06-7.14 (2H, m), 7.36-7.45 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.61 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.70 (1H, s), 11.5 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸を得た(収率82%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07-1.50 (5H, m), 1.59-1.90 (5H, m), 2.27-2.48 (1H, m), 3.41 (2H, s), 3.63 (2H, s), 7.00-7.10 (2H, m), 7.33-7.42 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.50 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.98 (1H, s), 11.6 (1H, s)。
5-クロロ-2-[({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエチル]スルファニル}アセチル)アミノ]安息香酸(28)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(28)を合成した。
実施例1-(ii)と同様の方法で実施例12-(i)で得た [(2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]酢酸にシクロドデシルアミンを作用させて、5-クロロ-2-[({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエチル]スルファニル}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た(収率95%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.76 (22H, m), 3.33 (2H, s), 3.45 (2H, s), 3.90-4.12 (1H, m), 3.96 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.68 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.5 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-[({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエチル]スルファニル}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-[({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエチル]スルファニル}アセチル)アミノ]安息香酸を得た(収率94%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00-1.60 (22H, m), 3.19 (2H, s), 3.57 (2H, s), 3.68-3.88 (1H, m), 7.67 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.74 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.56 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.6 (1H, s)。
5-クロロ-2-[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(29)の製造
後述するStep (i)〜(iv)に従って、掲題の化合物(29)を合成した。
実施例22-(i)と同様の方法で5-ブロモ-2-メチルアニリンにブロモエタンを作用させて、5-ブロモ-N-エチル-2-メチルアニリンを得た(収率71%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.06 (3H, s), 3.15 (2H, q, 7.1 Hz), 3.41 (1H, br), 6.69 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.74 (1H, dd, J= 7.8, 1.9 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.8 Hz)。
実施例19-(ii)と同様の方法で5-ブロモ-N-エチル-2-メチルアニリンに4-フルオロベンゼンボロン酸を作用させて、定量的にN-エチル-4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-アミンを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.16 (3H, s), 3.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.45 (1H, br), 6.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.01-7.30 (2H, m), 7.47-7.59 (2H, m)。
実施例15-(i)と同様の方法で実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸にN-エチル-4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-アミンを作用させて、5-クロロ-2-[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た(収率79%)。
A mixture of two rotamers in the ratio ca.1 : 1
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.29 (3H, s), 3.30 (1/2 x 2H for one rotamer, dq, J= 13.3, 7.1 Hz), 3.82 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.89 (3H, s), 4.07 (1H, d, J= 15.1 Hz), 4.13 (1H, d, J = 15.4 Hz), 4.20 (1/2 x 2H, for another rotamer, dq, J = 14.9, 7.1 Hz), 4.21 (1H, d, J= 15.4 Hz), 7.04-7.17 (2H, m), 7.29 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42-7.55 (4H, m), 7.97 (1H, d, J = 2.6), 8.69 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.6 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸を得た(収率79%)。
A mixture of two rotamers in the ratio ca.1 : 1
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.08 (3H, t, J = 7.1), 2.24 (3H, s), 3.24 (1/2 x 2H dq, for one rotamer, J = 13.6, 7.1 Hz), 3.78 (1H, d, J = 15.2 Hz), 3.92-4.13 (1/2 x 2H for another rotamer, m), 4.09 (1H, d, J = 15.2), 4.12 (2H, s), 7.19-7.31 (2H, m), 7.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.53-7.79 (5H, m), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.63 (1H, d, J= 9.0 Hz), 11.7 (1H, s)。
5-クロロ-2-{[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸(30)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(30)を合成した。
実施例15-(i)と同様の方法で実施例12-(i)で得た[(2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]酢酸にN-エチル-4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-アミンを作用させて、5-クロロ-2-{[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率28%)。
A mixture of two rotamers in the ratio ca.1 : 1
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.25 (3H, s), 3.13 (2H, s), 3.27 (1/2 x 2H for one rotamer, dq, J = 13.4, 7.1 Hz), 3.56 (1H, d, J= 15.9 Hz), 3.59 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.88 (3H, s), 4.13 (1/2 x 2H for another rotamer, dq, J = 13.4, 7.1 Hz), 7.04-7.18 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.36-7.57 (5H, m), 7.96 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.62 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.4 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸・ メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸を得た(収率74%)。
A mixture of two rotamers in the ratio ca.1 : 1
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.18 (3H, s), 3.09 (1H, d, J = 14.8 Hz), 3.14-3.32 (1/2 x 2H for one rotamer, m), 3.21 (1H, d, J = 14.8 Hz), 3.49 (2H, s), 3.95 (1/2 x 2H for another rotamer, dq, 13.3, 7.1 Hz), 7.17-7.32 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.44-7.74 (4H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.9 Hz), 11.4 (1H, s)。
5-クロロ-2-({5-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-5-オキソペンタノイル}アミノ)安息香酸(31)の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物(31)を合成した。
実施例1-(i)と同様の方法2-アミノ-5-クロロ安息香酸メチルにグルタル酸無水物を作用させて、5-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-5-オキソペンタン酸を得た(収率61%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.73-1.92 (2H, m), 2.31 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.43 (2H, t, J = 7.4), 3.85 (3H, s), 7.66 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.5 (1H, s), 12.1 (1H, s)。
実施例15-(i)と同様の方法で5-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-5-オキソペンタン酸にN-エチル-4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-アミンを作用させて、5-クロロ-2-({5-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-5-オキソペンタノイル}アミノ)安息香酸・メチルエステルを得た(収率62%)。
A mixture of two rotamers in the ratio ca.1 : 1
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.90-2.20 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.38-2.50 (2H, m), 3.29 (1/2 x 2H for one rotamer, J = 13.5, 7.1 Hz), 3.91 (3H, s), 4.14 (1/2 x 2H for another rotamer, J = 13.5, 7.1 Hz), 7.03-7.17 (2H, m), 7.20-7.55 (6H, m), 7.95 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 9.1), 10.9 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-({5-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-5-オキソペンタノイル}アミノ)安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-({5-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-5-オキソペンタノイル}アミノ)安息香酸を得た(収率78%)。
A mixture of two rotamers in the ratio ca.1 : 1
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.70-2.20 (4H, m), 2.18 (3H, s), 2.30-2.42 (2H, m), 3.24 (1/2 x 2H for one rotamer, J = 13.5, 7.1 Hz), 3.98 (1/2 x 2H for another rotamer, J = 13.5, 7.1 Hz), 7.16-7.32 (2H, m), 7.35-7.47 (2H, m), 7.50-7.75 (4H, m), 7.87 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.9 (1H, s), 13.9 (1H, br)。
5-クロロ-2-{[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(32)の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物(32)を合成した。
実施例5-(i)と同様の方法で5-ブロモ-2-メチルアニリンに3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フランを作用させて、5-(フラン-3-イル)-2-メチルアニリンを得た(収率98%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.17 (3H, s), 3.63 (2H, br), 6.64 (1H, dd, J= 1.8, 0.8 Hz), 6.80 (1H, m), 6.84 (1H, dd, J= 7.6, 1.7 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.43 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.63-7.68 (1H, m)。
実施例15-(i)と同様の方法で実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に5-(フラン-3-イル)-2-メチルアニリンを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率87%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.32 (3H, s), 3.57 (3H, s), 4.30 (2H, s), 4.34 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.46 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.69-7.75 (1H, m), 7.76-7.81 (1H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.77 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.77 (1H, br), 12.0 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た(収率67%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.22 (3H, s), 4.33 (2H, s), 4.43 (2H, s), 6.86-6.92 (1H, m), 7.26 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.60-7.78 (3H, m), 7.97 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.12 (1H, s), 8.68 (1H, d, J= 9.0 Hz), 9.31 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
5-クロロ-2-({[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸(33)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(33)を合成した。
実施例15-(i)と同様の方法で実施例12-(i)で得た[(2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]酢酸に5-(フラン-3-イル)-2-メチルアニリンを作用させて、5-クロロ-2-({[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸・メチルエステルを得た(収率74%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.29 (3H, s), 3.54 (2H, s), 3.56 (2H, s), 3.90 (3H, s), 6.60-6.68 (1H, m), 7.09-7.22 (2H, m), 7.39 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.43-7.46 (1H, m), 7.66-7.70 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.96 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.58 (1H, d), 11.5 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-({[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-({[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸を得た(収率58%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.19 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.67 (2H, s), 6.75-6.85 (1H, m), 7.20 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.71 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.04 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.49 (1H, s), 11.6 (1H, s)。
5-クロロ-2-[(5-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸(34)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(34)を合成した。
実施例15-(i)と同様の方法で実施例31-(i)で得た5-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-5-オキソペンタン酸に5-(フラン-3-イル)-2-メチルアニリンを作用させて、5-クロロ-2-[(5-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た(収率73%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.10-2.30 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.46-2.68 (4H, m), 3.91 (3H, m), 6.64-6.72 (1H, m), 7.11-7.23 (2H, m), 7.37-7.49 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.71 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.01 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.0 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-[(5-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-[(5-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸を得た(収率69%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.85-2.10 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.36-2.62 (4H, m), 6.87 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.53-7.60 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.72 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.08-8.12 (1H, m), 8.53 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.34 (1H, s), 11.1 (1H, s)。
5-クロロ-2-{[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(35)の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物(35)を合成した。
0.69g (3.20mmol) の5-ブロモ-N-エチル-2-メチルアニリンと0.93g (4.80mmol) の3-フランボロン酸ピナコールエステルを7mLのTHFに溶解した。次いで1.56g (4.80mmol) の炭酸セシウムおよび370mg (0.32mmol) のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加えて22時間加熱還流した。反応終了後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、N-エチル-5-(フラン-3-イル)-2-メチルアニリンを得た(収率98%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.14 (3H, s), 3.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.40 (1H, br), 6.67-6.71 (2H, m), 6.78 (1H, dd, J= 7.6, 1.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.44-7.45 (1H, m), 7.67-7.69 (1H, m)。
実施例15-(i)と同様の方法で実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸にN-エチル-5-(フラン-3-イル)-2-メチルアニリンを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率73%)。
A mixture of two rotamers in the ratio ca.1 : 1
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J =7.2 Hz), 2.26 (3H, s), 3.32 (1/2 x 2H for one rotamer, dq, J= 13.6, 7.2 Hz), 3.80 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.90 (3H, s), 4.05-4.24 (1/2 x 2H for another rotamer, m), 4.06 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.14 (1H, d, J = 15.4 Hz), 4.21 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 1.8, 0.9 Hz), 7.21 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36-7.51 (3H, m), 7.68-7.75 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.6 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た(収率86%)。
A mixture of two rotamers in the ratio ca.1 : 1
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07 (3H, t, J =7.1 Hz), 2.20 (3H, s), 3.24 (1/2 x 2H for one rotamer, dq, J = 13.5, 7.1 Hz), 3.76 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.98 (1/2 x 2H for another rotamer, dq, J = 13.6, 7.2 Hz), 4.06 (1H, d, J = 15.4 Hz), 4.13 (2H, s), 6.96-7.03 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.49-7.62 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J= 9.0, 2.6 Hz), 7.70-7.75 (1H, m), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.21 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.7 (1H, s), 13.9 (1H, br)。
5-クロロ-2-({[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸(36)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(36)を合成した。
実施例15-(i)と同様の方法で実施例12-(i)で得た[(2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]酢酸にN-エチル-5-(フラン-3-イル)-2-メチルアニリンを作用させて、5-クロロ-2-({[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸・メチルエステルを得た(収率62%)。
A mixture of two rotamers in the ratio ca.1 : 1
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.22 (3H, s), 3.10 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.15 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.27 (1/2 x 2H for one rotamer, dq, J = 13.4, 7.1 Hz), 3.57 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.08 (1/2 x 2H for another rotamer, dq, J = 13.4, 7.1 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 1.9 Hz, 0.9 Hz), 7.20-7.40 (3H, m), 7.42 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 2.6 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 1.9, 1.8 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 1.8, 0.9 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.61 (1H, d, J =9.1 Hz), 11.4 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-({[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-({[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸を得た(収率92%)。
A mixture of two rotamers in the ratio ca.1 : 1
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.14 (3H, s), 3.08 (1H, d, J = 14.9 Hz), 3.12-3.34 (1/2 x 2H for one rotamer, m), 3.19 (1H, d, J = 14.9 Hz), 3.50 (2H, s), 3.91 (1/2 x 2H for another rotamer, dq, J = 13.5, 7.0 Hz), 6.94 (1H, s), 7.30 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.43-7.56 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J= 9.0, 2.4 Hz), 7.72 (1H, s), 7.89 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.15 (1H, s), 8.44 (1H, d, J= 9.0 Hz), 11.4 (1H, s)。
5-クロロ-2-[(5-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸(37)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(37)を合成した。
実施例15-(i)と同様の方法で実施例31-(i)で得た5-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-5-オキソペンタン酸にN-エチル-5-(フラン-3-イル)-2-メチルアニリンを作用させて、5-クロロ-2-[(5-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た(収率58%)。
A mixture of two rotamers in the ratio ca.1 : 1
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.85-2.22 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.38-2.50 (2H, m), 3.31 (1/2 x 2H for one rotamer, dq, J = 13.3, 7.2 Hz), 3.91 (3H, s), 4.09 (1/2 x 2H for another rotamer, dq, J= 13.3, 7.2 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 1.9, 0.9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 1.9, 1.7 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 1.5, 0.9 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 9.1 Hz), 10.9 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-[(5-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-[(5-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸を得た(収率85%)。
A mixture of two rotamers in the ratio ca.1 : 1
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.70-2.22 (4H, m), 2.14 (3H, s), 2.26-2.41 (2H, m), 3.25 (1/2 x 2H for one rotamer, dq, J= 13.5, 7.1 Hz), 3.93 (1/2 x 2H for another rotamer, dq, J = 13.5, 7.1 Hz), 6.95 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.43 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.59 (1H, dd, J= 9.0, 2.4 Hz), 7.71 (1H, s), 7.88 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.17 (1H, s), 8.40 (1H, d, J=9.0 Hz), 10.9 (1H, s)。
5-クロロ-2-[({2-[(2'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(38)の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物(38)を合成した。
実施例15-(i)と同様の方法で実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に5-ブロモ-2-メチルアニリンを作用させて、2-[({2-[(5-ブロモ-2-メチルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸・メチルエステルを得た(収率92%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.27 (3H, s), 3.67 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.31 (2H, s),7.10 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.84 (1H, d, J =2.0 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.73 (1H, br),8.77 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.9 (1H, br)。
実施例19-(ii)と同様の方法で2-[({2-[(5-ブロモ-2-メチルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸・メチルエステルに2-メトキシベンゼンボロン酸を作用させて、5-クロロ-2-[({2-[(2'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た(収率87%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 3.55 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.33 (2H, s), 6.91-7.06 (2H, m), 7.20-7.38 (4H, m), 7.53 (1H, dd, J= 9.0, 2.5 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.75 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.0 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-[({2-[(2'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-[({2-[(2'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸を得た(収率81%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.25 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.33 (2H, s), 4.34 (2H, s), 6.95-7.16 (2H, m), 7.18-7.39 (4H, m), 7.62 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.25 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
5-クロロ-2-[({2-[(3'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(39)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(39)を合成した。
実施例19-(ii)と同様の方法で実施例38-(i)で得た2-[({2-[(5-ブロモ-2-メチルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸・メチルエステルに3-メトキシベンゼンボロン酸を作用させて、5-クロロ-2-[({2-[(3'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た(収率63%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.30 (2H, s), 4.34 (2H, s), 6.88 (1H, ddd, J = 8.1, 2.5, 0.9 Hz), 7.08-7.20 (2H, m), 7.27-7.43 (3H, m), 7.53 (1H, d, J= 9.0, 2.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.78 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.79 (1H, s), 12.0 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-[({2-[(3'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-[({2-[(3'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸を得た(収率67%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.26 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.34 (2H, s), 4.36 (2H, s), 6.93 (1H, m), 7.10-7.23 (2H, m), 7.28-7.48 (3H, m),7.70 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.32 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
5-クロロ-2-[({2-[(4'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(40)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(40)を合成した。
実施例19-(ii)と同様の方法で実施例38-(i)で得た2-[({2-[(5-ブロモ-2-メチルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸・メチルエステルに4-メトキシベンゼンボロン酸を作用させて、5-クロロ-2-[({2-[(4'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た(収率84%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.34 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.30 (2H, s), 4.34 (2H, s), 6.90-7.00 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.47-7.56 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.77 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.0 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-[({2-[(4'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-[({2-[(4'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸を得た(収率89%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.24 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.34(2H, s), 4.35 (2H, s), 6.96-7.07 (2H, m), 7.29 (1H, d, J =8.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J= 8.0, 1.7 Hz), 7.50-7.60 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.75 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.29 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
2-{[(2-{[5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸(41)の製造
後述するStepに従って、掲題の化合物(41)を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.24 (3H, s), 4.34 (2H, s), 4.35 (2H, s), 6.06 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.73 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.29 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
5-クロロ-2-{[(2-{[2-メチル-5-(キノリン-8-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・塩酸塩(42)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(42)を合成した。
実施例19-(ii)と同様の方法で実施例38-(i)で得た2-[({2-[(5-ブロモ-2-メチルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸・メチルエステルに8-キノリンボロン酸を作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[2-メチル-5-(キノリン-8-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率53%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.40 (3H, s), 3.56 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.33 (2H, s), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.3, 4.2 Hz), 7.47-7.64 (3H, m), 7.76 (1H, dd, J = 7.2, 1.6 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 8.76 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.76(1H, s), 8.91 (1H, dd, J = 4.2, 1.9 Hz), 12.0 (1H, s)。
実施例4-(ii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[2-メチル-5-(キノリン-8-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[2-メチル-5-(キノリン-8-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・塩酸塩を得た(収率66%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.31 (3H, s), 4.33 (2H, s), 4.35 (2H, s), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.3, 4.2 Hz), 7.62-7.78 (3H, m), 7.81 (1H, d, 1.7 Hz), 7.96 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 8.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.89 (1H, dd, J = 4.2, 1.8 Hz), 9.30 (1H, s), 11.9(1H, s)。
2-{[(2-{[3'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸(43)の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物(43)を合成した。
0.67g (3.61mmol) の5-ブロモ-2-メチルアニリンと1.14g (4.37mmol) の3-アセトアミドフェニルボロン酸ピナコールエステルを15mLのDMEに溶解した。次いで2Mの炭酸ナトリウム水溶液を5mL加えた後、417mg (0.36mmol) のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加えて7時間加熱還流した。反応終了後、酢酸エチルと水を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、N-(3’-アミノ-4’-メチルビフェニル-3-イル)アセトアミドを得た(収率74%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.68 (2H, br), 6.88-6.94 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.30-7.69 (5H, m)。
実施例15-(i)と同様の方法で実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸にN-(3'-アミノ-4'-メチルビフェニル-3-イル)アセトアミドを作用させて、2-{[(2-{[3'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸・メチルエステルを得た(収率51%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.06 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.34 (2H, s), 4.38 (2H, s), 7.23-7.41 (4H, m), 7.52-7.61 (1H, m), 7.72 (1H, s), 7.73 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.87 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.39 (1H, s), 10.0 (1H, s), 11.4 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で2-{[(2-{[3'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸・メチルエステルより、掲題の2-{[(2-{[3'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸を得た(収率82%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.06 (3H, s), 2.26 (3H, s), 4.34 (2H, s), 4.36 (1H, s), 7.23-7.43 (4H, m), 7.53-7.62 (1H, m), 7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.77 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.32 (1H, s), 10.0 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
2-{[(2-{[4'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸(44)の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物(44)を合成した。
0.60g (3.20mmol) の5-ブロモ-2-メチルアニリンと1.01g (4.87mmol) の4-アセトアミドフェニルボロン酸ピナコールエステルを15mLのDMEに溶解した。次いで2Mの炭酸ナトリウム水溶液を5mL加えた後、369mg (0.32mmol) のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加えて7時間加熱還流した。反応終了後、酢酸エチルと水を加え分液した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、N-(3’-アミノ-4’-メチルビフェニル-4-イル)アセトアミドを得た(収率66%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.68 (2H, br), 6.88-6.94 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.29-7.32 (1H, m) , 7.48-7.55 (4H, m)。
実施例15-(i)と同様の方法で実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸にN-(3'-アミノ-4'-メチルビフェニル-4-イル)アセトアミドを作用させて、2-{[(2-{[4'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸・メチルエステルを得た(収率76%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.07 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.34 (2H, s), 4.37 (2H, s), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.41 (1H, dd, J= 8.0, 1.7 Hz), 7.50-7.73 (5H, m), 7.73 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.94 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.38 (1H, s), 10.0 (1H, s), 11.5 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で2-{[(2-{[4'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸・メチルエステルより、掲題の2-{[(2-{[4'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸を得た(収率85%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.07 (3H, s), 2.25 (3H, s), 4.34 (2H, s), 4.36 (2H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.51-7.80 (6H, m), 7.97 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.31 (1H, s), 10.0 (1H s), 11.9 (1H, s)。
5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸(45)の製造
後述するStep (i)〜(iv)に従って、掲題の化合物(45)を合成した。
実施例20-(i)と同様の方法で3-(フラン-3-イル)アニリンにクロログリオキシル酸 エチルを作用させることにより、1.41gの{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)酢酸・エチルエステルを得た(収率98%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 1.8, 1.0 Hz), 7.27-7.42 (2H, m), 7.46-7.54 (2H, m), 7.75 (1H, t, J = 1.0 Hz), 7.83 (1H, J = 1.8 Hz), 8.91 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)酢酸・エチルエステルより、0.92gの{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)酢酸を得た(収率74%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.84-6.89 (1H, m), 7.31-7.43 (2H, m), 7.62-7.73 (1H, m), 7.76 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.94-7.99 (1H, m), 8.09-8.14 (1H, m), 10.7 (1H, s)。
実施例15-(i)と同様の方法で{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)酢酸に2-アミノ-5-クロロ安息香酸メチルを作用させて、5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率89%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.02 (3H, s), 6.69-6.75 (1H, m), 7.27-7.45 (2H, m), 7.46-7.51 (1H, m), 7.51-7.59 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.54-7.80 (1H, m), 7.93-7.99 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.72 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.29 (1H, s), 12.8 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た(収率29%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.88-6.92 (1H, m), 7.34-7.47 (2H, m), 7.74-7.84 (3H, m), 8.02 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.06-8.11 (1H, m), 8.15 (1H, s), 8.72 (1H, d, J =9.0 Hz), 10.9 (1H, s), 12.7 (1H, s)。
5-クロロ-2-({[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸(46)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(46)を合成した。
実施例15-(ii)と同様の方法で実施例12-(i)で得た [(2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]酢酸に3-(フラン-3-イル)アニリンを作用させて、5-クロロ-2-({[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸・メチルエステルを得た(収率65%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.50 (2H, s), 3.53 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.65-6.69 (1H, m), 7.17-7.32 (2H, m), 7.36-7.49 (3H, m), 7.65-7.74 (2H, m), 7.93 (1H, J = 2.6 Hz), 8.60 (1H, d, J= 9.1 Hz), 8.87 (1H, s), 11.5 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-({[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-({[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸を得た(収率82%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.45 (2H, s), 3.65 (2H, s), 6.76-6.82 (1H, m), 7.21-7.43 (3H, m), 7.60 (1H, dd, J= 9.0, 2.7 Hz), 7.68 (1H, s), 7.74 (1H, t, J= 1.7 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.05 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.1 (1H, s), 11.6 (1H, s)。
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(47)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(47)を合成した。
実施例19-(ii)と同様の方法で実施例19-(i)で得た2-[({2-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸・メチルエステルに2,6-ジメトキシ-3-ピリジンボロン酸を作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[3-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率51%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.69 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.29 (2H, s), 6.39 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 (1H, dt, J = 7.8,1.7 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.69 (1H, dt, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.84 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.78 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.82 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[3-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[3-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た(収率91%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.90 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.30 (2H, s), 4.32 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.22 (1H, dt, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59-7.67 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.81 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.82 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・ナトリウム塩(48)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(48)を合成した。
実施例15-(i)と同様の方法で実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3-(1H-ピロール-1-イル)アニリンを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率60%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.71 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.29 (2H, s), 6.34 (2H, t, J = 2.2 Hz), 7.08 (2H, t, J= 2.2 Hz), 7.19 (1H, ddd, J = 8.1, 2.0, 0.9 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.55-7.63 (1H, m), 7.90 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.89 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
実施例7-(ii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・ナトリウム塩を得た(収率93%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.17 (2H, s), 4.25 (2H, s), 6.26 (2H, t, J = 2.1 Hz), 7.27-7.44 (2H, m), 7.39 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.72 (2H, t, J = 2.1 Hz), 8.04 (1H, d, J 2.7 Hz), 8.11-8.19 (1H, m), 8.44-8.51 (1H, m), 8.52 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.5 (1H, s), 15.1 (1H, s)。
5-クロロ-2-{[(2-{[2-フルオロ-5-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(49)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(49)を合成した。
実施例15-(i)と同様の方法で実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に2-フルオロ-5-(フラン-3-イル)アニリンを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[2-フルオロ-5-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率87%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.72 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.34 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J= 10.2, 8.5 Hz), 7.25 (1H, ddd, J = 8.5, 4.9, 2.2 Hz), 7.47 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.72 (1H, t, J = 0.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 7.4, 2.2 Hz), 8.77 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.87 (1H, s), 12.0 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[2-フルオロ-5-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[2-フルオロ-5-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た(収率60%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.32 (2H, s), 4.38 (2H, s), 6.91 (1H, dd, J = 1.7, 0.6 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 10.4, 8.6 Hz), 7.46 (1H, ddd, J = 8.6, 4.8, 2.3 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.76 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 7.4, 2.3 Hz), 8.15 (1H, t, J = 0.6 Hz), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.70 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
5-クロロ-2-{[(2-{[4-フルオロ-3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(50)の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物(50)を合成した。
実施例19-(ii)と同様の方法で3-ブロモ-4-フルオロアニリンに3-フランボロン酸を作用させて、4-フルオロ-3-(フラン-3-イル)アニリンを得た(収率65%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.58 (2H, br), 6.52 (1H, ddd, J = 8.7, 3.9, 3.0 Hz), 6.69-6.74 (1H, m), 6.80 (1H, dd, J = 6.2, 3.0 Hz), 6.92 (1H, dd, J= 10.6, 8.7 Hz), 7.48 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.82-7.89 (1H, m)。
実施例15-(i)と同様の方法で実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に4-フルオロ-3-(フラン-3-イル)アニリンを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[4-フルオロ-3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率52%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.74 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.29 (2H, s), 6.73-6.79 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 10.4, 8.9 Hz), 7.46-7.59 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.85-7.94 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.88 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[4-フルオロ-3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、 掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[4-フルオロ-3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た(収率96%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.31 (2H, s), 4.32 (2H, s), 6.83-6.90 (1H, m), 7.26 (1H, dd, J = 10.8, 8.9 Hz), 7.63 (1H, ddd, J = 8.9, 4.5, 2.7 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.83 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 6.9, 2.7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.06-8.12 (1H, m), 8.70 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.88 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
2-{[(2-{[3-(1-ベンゾフラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸(51)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(51)を合成した。
実施例19-(ii)と同様の方法で実施例19-(i)で得た2-[({2-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸・メチルエステル
に2-ベンゾフランボロン酸を作用させて、2-{[(2-{[3-(1-ベンゾフラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸・メチルエステルを得た(収率44%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.80 (3H, s), 4.26 (2H, s), 4.30 (2H, s), 7.04 (1H, s), 7.18-7.67 (7H, m), 7.76-7.85 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.16 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.92 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で2-{[(2-{[3-(1-ベンゾフラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸・メチルエステルより、掲題の2-{[(2-{[3-(1-ベンゾフラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸を得た(収率98%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.33 (2H, s), 4.36 (2H, s), 7.22-7.36 (3H, m), 7.39 (1H, s), 7.47 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.59-7.76 (5H, m), 7.99 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.30 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.71 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.97 (1H, s), 11.9 (1H s)。
5-クロロ-2-[(3-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-3-オキソプロパノイル)アミノ]安息香酸(52)の製造
後述するStep (i)〜(v)に従って、掲題の化合物(52)を合成した。
実施例20-(i)と同様の方法で3-(フラン-3-イル)アニリンにエチルマロニルクロリドを作用させることにより、3-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-3-オキソプロパン酸・エチルエステルを得た(収率93%)。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.49 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz), 7.24 (1H, dt, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.41-7.50 (2H, m), 7.68 (2H, m), 9.31 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で3-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-3-オキソプロパン酸・エチルエステルより、3-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-3-オキソプロパン酸を得た(収率76%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.38 (2H, s), 6.86 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz), 7.28-7.39 (2H, m), 7.43-7.53 (1H, m), 7.73-7.80 (1H, m), 8.09-8.14 (1H m), 10.2 (1H, s), 12.7 (1H, br)。
1.0g (5.1mmol) の5-クロロイサト酸を5mLのベンジルアルコール及び5mLのDMF混合溶媒中、5時間100℃で加熱撹拌した。冷却した後、反応を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、0.516gの2-アミノ-5-クロロ安息香酸・ベンジルエステルを得た(収率39%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.31 (2H, s), 5.75 (2H, br), 6.59 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.28-7.49 (5H, m), 7.86 (1H, d, J= 2.6 Hz)。
実施例15-(i)と同様の方法で3-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-3-オキソプロパン酸に2-アミノ-5-クロロ安息香酸・ベンジルエステルを作用させて、5-クロロ-2-[(3-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-3-オキソプロパノイル)アミノ] 安息香酸・ベンジルエステルを得た(収率48%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.59 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.67-6.72 (1H, m), 7.20-7.57 (10H, m), 7.68-7.76 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.46 (1H, s), 11.4 (1H, s)。
0.42g (0.89mmol) の5-クロロ-2-[(3-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-3-オキソプロパノイル)アミノ] 安息香酸・ベンジルエステル、40mgの5% Pd/Cを水素雰囲気下で10mLのエタノール、10mLのTHF及び4mLのDMF混合液中で18時間撹拌した。その後、反応液をセライトに通液し、ろ過液を濃縮することにより、掲題の5-クロロ-2-[(3-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-3-オキソプロパノイル)アミノ]安息香酸を得た(収率81%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.61 (2H, s), 6.83-6.89 (1H, m), 7.29-7.41 (2H, m), 7.45-7.56 (1H, m), 7.69 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.77 (1H, t, J = 1. 7 Hz), 7.77-7.83 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.13 (1H, s), 8.53 (1H, J = 9.0 Hz), 10.4 (1H, s), 11.4 (1H, s)。
5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸(53)の製造
後述するStep (i)〜(v)に従って、掲題の化合物(53)を合成した。
実施例19-(ii)と同様の方法で3-ブロモベンジルアミンに3-フランボロン酸を作用させて、1-[3-(フラン-3-イル)フェニル]メタンアミンを得た(収率76%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58 (2H, br), 3.90 (2H, s), 6.68-6.75 (1H, m), 7.16-7.52 (5H, m), 7.74 (1H, s)。
実施例20-(i)と同様の方法で3-(フラン-3-イル)アニリンにクロログリオキシル酸 エチルを作用させることにより、1.04gの{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸・エチルエステルを得た(収率50%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz), 7.15-7.24 (1H, m), 7.31-7.51 (5H, m), 7.72-7.76 (1H, m)。
実施例1-(iii)と同様の方法で{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸・エチルエステルより、0.66gの{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸を得た(収率73%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.35 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.93 (1H, dd, J= 1.8, 0.7 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.46-7.55 (2H, m), 7.75 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.16 (1H, s), 9.40 (1H, t, J= 6.3 Hz)。
実施例15-(i)と同様の方法で{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)酢酸に2-アミノ-5-クロロ安息香酸メチルを作用させて、5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率53%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.00 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 1.9, 0.9 Hz), 7.19-7.27 (1H, m), 7.31-7.50 (4H, m), 7.54 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J= 1.4, 0.9 Hz), 7.80 (1H, t, J = 6.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.7 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た(収率55%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.43 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.94 (1H, dd, J= 1.8, 0.8 Hz), 7.20 (1H, dt, J = 7.6, 1.3 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.51 (1H, dt, J = 7.6, 1.3 Hz), 7.56 (1H, t, J = 1.3 Hz), 7.74-7.76 (1H, m), 7.76 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 1.4, 0.8 Hz), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.70 (1H, t, J = 6.3 Hz), 12.6 (1H, s)。
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(54)の製造
後述するStep (i)〜(iv)に従って、掲題の化合物(54)を合成した。
実施例19-(ii)と同様の方法で3-ニトロベンジルブロミドに2-フランボロン酸を作用させて、2-(3-ニトロベンジル)フランを得た(収率92%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.08 (2H, s), 6.09 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.32 (1H, dd, J = 3.1, 2.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.41-7.62 (2H, m), 8.04-8.15 (2H, m)。
0.85g (4.18mmol) の2-(3-ニトロベンジル)フラン、1.21g (21.8mmol) の還元鉄及び1mLの1N 塩酸を10mLのエタノール中で3.5時間加熱還流した。反応液を冷却した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ化し、セライトを敷いたガラスフィルターでろ過した。ろ過液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、0.72gの3-(フラン-2-イルメチル)アニリンを得た(収率99%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.61 (2H, br), 3.87 (2H, s), 6.01 (1H, d, J= 3.2 Hz), 6.28 (1H, dd, J = 3.2, 2.0 Hz), 6.50-6.68 (3H, m), 7.02-7.14 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 2.0 Hz)。
実施例15-(i)と同様の方法で実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3-(フラン-2-イルメチル)アニリンを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率54%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.77 (3H, s), 3.96 (2H, s), 4.25 (2H, s), 4.27 (2H, s), 6.01 (1H, dd, J = 3.0, 0.6 Hz), 6.29 (1H, dd, J = 3.0, 2.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.23-7.34 (2H, m), 7.54-7.56 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.78 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.78 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステル
より、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た(収率96%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.94 (2H, s), 4.28 (2H, s), 4.29 (2H, s), 6.14 (1H, dd, J = 3.1, 0.5 Hz), 6.36 (1H, dd, J = 3.1, 1.9 Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.48-7.59 (3H, m), 7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.77 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(55)の製造
後述するStep (i)〜(iv)に従って、掲題の化合物(55)を合成した。
実施例19-(ii)と同様の方法で3-ニトロベンジルブロミドに3-フランボロン酸を作用させて、3-(3-ニトロベンジル)フランを得た(収率84%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.88 (2H, s), 6.20-6.26 (1H, m), 7.24-7.29 (1H, m), 7.36-7.61 (3H, m), 8.02-8.12 (2H, m)。
実施例54-(ii)と同様の方法で3-(3-ニトロベンジル)フランに還元鉄を作用させて、3-(フラン-3-イルメチル)アニリンを得た(収率93%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.60 (2H, br), 3.67 (2H, s), 6.25 (1H, d, J= 1.1 Hz), 6.49-6.57 (2H, m), 6.62 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.02-7.13 (1H, m), 7.22 (1H, s), 7.35 (1H, t, J = 1.6 Hz)。
実施例15-(i)と同様の方法で実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3-(フラン-3-イルメチル)アニリンを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率34%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.76 (3H, s), 3.77 (2H, s), 4.26 (2H, s), 4.27 (2H, s), 6.24 (1H, d, J =0.6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.20 (1H, s), 7.27 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.35 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.50-7.59 (1H, m), 7.55 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.62 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.77 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.9 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た(収率81%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.71 (2H, s), 4.28 (4H, s), 6.32 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.18-7.31 (1H, m), 7.47-7.55 (3H, m), 7.57 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.6 ), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.74 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸(56)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(56)を合成した。
実施例1-(ii)と同様の方法で実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に2-フェノキシアニリンを作用させて、5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た(収率89%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.75 (3H, s), 4.13 (2H, s), 4.25 (2H, s), 6.78-7.24 (8H, m), 7.50 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.95 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸 メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸を得た(収率60%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.20 (2H, s), 4.29 (2H, s), 6.86-7.37 (8H, m), 7.67 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.09-8.20 (1H, m), 8.62 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.31 (1H, s), 11.8 (1H, s), 14.0 (1H, br)。
5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸(57)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(57)を合成した。
実施例1-(ii)と同様の方法で実施例12-(i)で得た [(2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]酢酸に2-フェノキシアニリンを作用させて、5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率72%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.28 (2H, s), 3.48 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.83-7.17 (6H, m), 7.24-7.37 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 8.57 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.04 (1H, s), 11.5 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸を得た(収率97%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.50 (2H, s), 3.57 (2H, s), 6.77-6.89 (1H, m), 6.93-7.19 (5H, m), 7.31-7.44 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.91-8.02 (1H, m), 8.50 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.69 (1H, s), 11.6 (1H, s)。
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(58)の製造
後述するStep (i),(iii)および(ii),(iii)の2通りの合成ルートに従って、掲題の化合物(58)を合成した。
実施例1-(ii)と同様の方法で、実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3-(フラン-3-イル)アニリンを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率89%)。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.75 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.29 (2H, s), 6.69 (1H, dd, J = 2.0, 1.0 Hz), 7.24-7.32 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.1, 7.6), 7.48 (1H, dd, J = 1.7, 1.5 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.55-7.63 (1H, m), 7.72-7.76 (1H, m), 7.85-7.90 (1H, m), 8.04 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.86 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
実施例5-(i)と同様の方法で、実施例19-(i)で得た2-[({2-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸・メチルエステルに3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フランを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率75%)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た(収率90%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.30 (2H, s), 4.31 (2H, s), 6.87 (1H, dd, J = 1.9, 0.9 Hz), 7.30-7.37 (2H, m), 7.52-7.65 (1H, m), 7.70 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 1.8, 1.6 Hz), 7.84-7.88 (1H, m), 7.98 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.11-8.14 (1H, m), 8.69 (1H, d, J= 9.1 Hz), 9.80 (1H, s), 12.0 (1H, s)。
5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-3-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(59)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(59)を合成した。
実施例19-(ii)と同様の方法で実施例19-(i)で得た2-[({2-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸・メチルエステルに3-チオフェンボロン酸を作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[3-(チオフェン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率82%)。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.70 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.29 (2H, s), 7.21-7.27 (1H, m), 7.30-7.50 (4H, m), 7.54 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.60-7.70 (1H, m), 7.91-7.98 (1H, m),8.03 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.78 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.85 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-3-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-3-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た(収率59%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.29 (2H, s), 4.31 (2H, s), 7.38 (1H, dd, J = 7.7, 7.6 Hz), 7.41-7.47 (1H, m), 7.50 (1H, dd, J = 5.0, 1.3 Hz), 7.61-7.72 (3H, m), 7.84 (1H, dd, J = 2.9, 1.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.02-8.06 (1H, m), 8.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.86 (1H, s), 12.2 (1H, s)。
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(60)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(60)を合成した。
実施例5-(i)と同様の方法で実施例19-(i)で得た2-[({2-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸・メチルエステルに4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-メチルピラゾールを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率56%)。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.76 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.29 (2H, s), 7.20-7.38 (2H, m), 7.45-7.53 (1H, m), 7.55 (1H, dd, J = 9.3, 2.5 Hz), 7.63 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.88-7.92 (1H, m), 8.04 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.82 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た(収率70%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 3.87 (3H, s), 4.30 (2H, s), 4.31 (2H, s), 7.24-7.36 (2H, m), 7.44-7.53 (1H, m),7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.78 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.08 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.78 (1H, s), 12.0 (1H, s)。
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(61)の製造
後述するStep (i)〜(iv)に従って、掲題の化合物(61)を合成した。
実施例5-(i)と同様の方法で(3-ヨードフェニル)カルバミン酸・tert-ブチルに2-フランボロン酸を作用させて、定量的に[3-(フラン-2-イル)フェニル]カルバミン酸・tert-ブチルを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.53 (9H, s), 6.46 (1H, dd, J = 3.5, 1.8 Hz), 6.52 (1H, s), 6.65 (1H, dd, J = 3.5, 0.7 Hz), 7.19-7.38 (3H, m), 7.45 (1H, dd, J = 1.8, 0.7 Hz), 7.72 (1H, s)。
0.28 g (1.08 mmol)の[3-(フラン-2-イル)フェニル]カルバミン酸 tert-ブチルに酢酸エチルを2 mL加え溶解し、氷冷下2 mL の4N 塩酸/酢酸エチル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮後、残渣にIPEを加え沈殿をろ取、IPEで洗浄、室温で5時間減圧乾燥して、204 mgの3-(フラン-2-イル)アニリン・塩酸塩を得た(収率96%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 3.71 (3H, s), 6.63 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 7.00 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.17-7.27 (1H, m), 7.49 (1H, dd, J= 8.1, 7.7 Hz), 7.58-7.70 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
実施例1-(ii)と同様の方法で、実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3-(フラン-2-イル)アニリン・塩酸塩を作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率77%)。但し、3-(フラン-2-イル)アニリン・塩酸塩はDMA中で等量のトリエチルアミンを加えて中和後反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.79 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.29 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 3.4, 1.7 Hz), 6.67 (1H, d, J= 3.4 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.1, 7.8 Hz), 7.42-7.50 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J= 8.8, 2.7 Hz), 7.76-7.74 (1H, m), 7.92-7.98 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.86 (1H, s), 12.0 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た(収率97%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.30 (2H, s), 4.32 (2H, s), 6.60 (1H, dd, J = 3.4, 1.8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.30-7.48 (2H, m), 7.52-7.61 (1H, m), 7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.73-7.79 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.05-8.10 (1H, m), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.87 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・ナトリウム塩(62)の製造
後述するStep (i)〜(iv)に従って、掲題の化合物(62)を合成した。
実施例5-(i)と同様の方法で(3-ヨードフェニル)カルバミン酸・tert-ブチルに3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソオキサゾールを作用させて、[3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]カルバミン酸・tert-ブチルを得た(収率85%)。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.52 (9H, s), 2.27 (3H, s), 2.41 (3H, s), 6.52 (1H, s), 6.84-6.95 (1H, m), 7.28-7.41 (3H, m)。
実施例61-(ii)と同様の方法で[3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]カルバミン酸・tert-ブチルから3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)アニリン・塩酸塩を得た(収率90%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ :2.25 (3H, s), 2.43 (3H, s), 7.31-7.41 (3H, m), 7.51-7.61 (1H, m)。
実施例1-(ii)と同様の方法で、実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)アニリン・塩酸塩を作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率82%)。但し、3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)アニリン・塩酸塩はDMA中で等量のトリエチルアミンを加えて中和後反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.29 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.29 (2H, s), 7.01-7.09 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.0, 7.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.2, 2.5 Hz), 7.57-7.66 (1H, m), 7.81 (1H, dd, J = 1.8, 1.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.78 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.87 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・ナトリウム塩を得た(収率96%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.26 (3H, s), 2.44 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.26 (2H, s), 7.05-7.14 (1H, m), 7.34-7.54 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.98-8.08 (2H, m), 8.56 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.21 (1H, s), 13.9 (1H, s)。
5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(63)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(63)を合成した。
実施例1-(ii)と同様の方法で、実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3-(チオフェン-2-イル)アニリンを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率69%)。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.73 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.29 (2H, s), 7.08(1H, dd, J = 4.8, 3.6 Hz), 7.27-7.45 (4H, m), 7.55 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.64-7.72 (1H, m), 7.90-7.95 (1H, m), 8.04 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.86 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、定量的に掲題の5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.30 (2H, s), 4.32 (2H, s), 7.14 (1H, dd, J = 5.0, 3.6 Hz), 7.31-7.50 (3H, m), 7.55 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.58-7.65 (1H, m), 7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.99-8.04 (1H, m), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.90 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
5-クロロ-2-{[(2-{[4-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(64)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(64)を合成した。
実施例1-(ii)と同様の方法で、実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に4-(フラン-3-イル)アニリンを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[4-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率84%)。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.87 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.28 (2H, s), 6.66-6.71 (1H, m), 7.41-7.50 (1H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, dd, J= 9.1, 2.5 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.69-7.79 (1H, m), 8.06 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.83 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[4-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[4-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た(収率99%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.29 (2H, s), 4.31 (2H, s), 6.90-6.96 (1H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66-7.76 (4H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.13 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 8.9 Hz), 9.81 (1H, s), 12.0 (1H, s)。
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(65)の製造
後述するStep (i)〜(iv)に従って、掲題の化合物(65)を合成した。
2.0 g (14.4 mmol)の3-ニトロフェノール、3.57g (30.6 mmol)の2-(クロロメチル)フラン、2.0 g (14.4 mmol)の炭酸カリウムに20 mLのDMFを加え80℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルで抽出、水で3回と飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過しろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより2-[(3-ニトロフェノキシ)メチル]フランを得た(収率91%)。
1H-NMR (CDCl3) δ : 5.09 (2H, s), 6.40 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 3.3, 0.7 Hz), 7.23-7.35 (1H, m), 7.38-7.50 (2H, m), 7.80-7.89 (2H, m)。
830 mg (3.8 mmol)の3-(フラン-2-イルメチルオキシ)ニトロベンゼンを10 mLのエタノールに溶解し、1.1 g (19.70 mmol)の鉄と1 mLの1N 塩酸 (1.0 mmol)を加え2時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、1.5 mLの1N 水酸化ナトリウムを滴下し、セライトろ過した。ろ液を濃縮し酢酸エチルと水を加え分液、有機層を分離し飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過しろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより3-(フラン-2-イルメトキシ)アニリンを得た(収率86%)。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.66 (2H, s), 4.95 (2H, s), 6.24-6.44 (5H, m), 7.06 (1H, dd, J = 8.4, 8.2 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 1.8, 0.9 Hz)。
実施例1-(ii)と同様の方法で、実施例1-(i)で得た(2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3-(フラン-2-イルメトキシ)アニリンを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率66%)。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.85 (3H, s), 4.25 (4H, s), 5.01 (2H, s), 6.38 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 3.3, 0.8 Hz), 6.78 (1H, ddd, J = 8.1, 2.4, 1.0 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.1, 8.0 Hz), 7.33-7.40 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz), 7.49-7.54 (1H, m), 7.54 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.76 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 9.2 Hz), 12.0 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た(収率76%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.26 (2H, s), 4.28 (2H, s), 5.05 (2H, s), 6.46 (1H, dd, J = 3.0, 1.7 Hz), 6.59 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.70-6.79 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J= 8.0, 8.0 Hz), 7.27-7.36 (1H, m), 7.47-7.54 (1H, m), 7.65-7.71 (1H, m), 7.66 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.66 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.81 (1H, s), 12.3 (1H, s)。
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(66)の製造
後述するStep (i)〜(iv)に従って、掲題の化合物(66)を合成した。
実施例5-(i)と同様の方法で(3-ブロモベンジル)カルバミン酸・tert-ブチルに3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フランを作用させて、[3-(フラン-3-イル)ベンジル]カルバミン酸・tert-ブチルを得た(収率96%)。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.47 (9H, s), 4.33 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.85 (1H, s), 6.69 (1H, dd, J = 1.9, 0.9 Hz), 7.14-7.21 (1H, m), 7.28-7.42 (3H, m), 7.47 (1H, dd, J = 1.9, 1.7 Hz), 7.70-7.74 (1H, m)。
実施例61-(ii)と同様の方法で[3-(フラン-3-イル)ベンジル]カルバミン酸 tert-ブチルから定量的に3-(フラン-3-イル)ベンジルアミン・塩酸塩を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 3.96-4.10 (2H, m), 6.99 (1H, dd, J = 1.7, 0.7 Hz), 7.34-7.47 (2H, m), 7.58-7.66 (1H, m), 7.77 (1H, dd, J = 1.8, 1.7 Hz), 7.87 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.59 (3H, s)。
実施例1-(ii)と同様の方法で、実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3-(フラン-3-イル)ベンジルアミン・塩酸塩を作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率77%)。但し、3-(フラン-3-イル)ベンジルアミン・塩酸塩はDMA中で等量のトリエチルアミンを加えて中和後反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.58 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.23 (2H, s), 4.65 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.63-6.69 (1H, m), 7.19-7.48 (5H, m), 7.51 (1H, dd, J= 9.0, 2.5 Hz), 7.68-7.73 (1H, m), 7.73-7.82 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.8 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た(収率85%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.18 (2H, s), 4.23 (2H, s), 4.40 (2H, d, J= 6.0 Hz), 6.89-6.94 (1H, m), 7.20 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.6, 7.5 Hz), 7.43-7.55 (2H, m), 7.69 (1H, dd, J= 9.0, 2.6 Hz), 7.71-7.76 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.14 (1H, s), 8.45 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.65 (1H, d, J= 9.0 Hz), 11.9 (1H, s)。
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(67)の製造
後述するStep (i)〜(iv)に従って、掲題の化合物(67)を合成した。
実施例19-(ii)と同様の方法で(3-ブロモベンジル)カルバミン酸・tert-ブチルに2-フランボロン酸を作用させて、[3-(フラン-2-イル)ベンジル]カルバミン酸・tert-ブチルを得た(収率84%)。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.47 (9H, s), 4.34 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.86 (1H, s), 6.47 (1H, dd, J = 3.4, 1.8 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 3.4, 0.5 Hz), 7.14-7.22 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.3, 7.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 1.8, 0.5 Hz), 7.54-7.61 (2H, m)。
実施例61-(ii)と同様の方法で[3-(フラン-2-イル)ベンジル]カルバミン酸 tert-ブチルから3-(フラン-2-イル)ベンジルアミン・塩酸塩を得た(収率92%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.05 (2H, s), 6.63 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.32-7.63 (2H, m), 7.66-7.74 (1H, m), 7.76-7.82 (1H, m), 7.91 (1H, s), 8.59 (3H, s)。
実施例1(ii)と同様の方法で、実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3-(フラン-2-イル)ベンジルアミン 塩酸塩を作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率84%)。但し、3-(フラン-2-イル)ベンジルアミン・塩酸塩はDMA中で等量のトリエチルアミンを加えて中和後反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.59 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.24 (2H, s), 4.67 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 3.4, 1.6 Hz), 6.63 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.18-7.39 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.51-7.59 (1H, m), 7.64 (1H, s), 7.72-7.88 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.74 (1H, d, J= 9.0 Hz), 11.9 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た(収率34%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.18 (2H, s), 4.23 (2H, s), 4.41 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 3.3, 1.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 7.8, 7.7 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.71-7.77 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.51 (1H, t, J = 6.1 Hz), 8.66 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.9 (1H, s)。
5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(68)の製造
後述するStep (i)〜(iv), (vii)および(v)、(vi)、(vii)の2通りの合成ルートに従って、掲題の化合物(68)を合成した。
実施例5-(i)と同様の方法で1-ブロモ-3-ニトロベンゼンに4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸・tert-ブチルを作用させて、4-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸・tert-ブチルを得た(収率64%)。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.70 (9H, s), 7.59 (1H, dd, J = 8.2, 8.0 Hz), 7.82-7.89 (1H, m), 8.05-8.08 (1H, m), 8.13-8.20 (1H, m), 8.38 (1H, dd, J = 2.0, 1.7 Hz), 8.42-8.45 (1H, m)。
実施例61-(ii)と同様の方法で4-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸 tert-ブチルから4-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール・塩酸塩を得た後、飽和重曹水を加えて撹拌し、沈殿をろ取、水で洗浄、50℃で5時間減圧乾燥して、4-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾールを得た(収率99%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 7.65 (1H, dd, J = 8.1, 7.8 Hz), 7.99-8.06 (1H, m), 8.06-8.14 (1H, m), 8.30 (2H, s), 8.43 (1H, dd, J = 1.9, 1.9 Hz)。
30mgの5% Pd-C の5 mL 酢酸エチル 溶液に300mg (1.59 mmol)の4-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾールの5 mL酢酸エチル溶液を加え、水素下室温で終夜撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮、乾燥し、252 mgの3-(1H-ピラゾール-4-イル)アニリンを得た(収率99%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 5.01 (2H, s), 6.36-6.44 (1H, m), 6.70-6.78 (2H, m), 6.99 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.87 (2H, s), 12.9 (1H, s)。
実施例1-(ii)と同様の方法で、実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3-(1H-ピラゾール-4-イル)アニリンを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率72%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 3.81 (3H, s), 4.32 (2H, s), 4.33 (2H, s), 7.22-7.38 (2H, m), 7.44-7.58 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.80-7.84 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.97 (2H, s), 8.63 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.76 (1H, s), 11.47 (1H, s), 13.0 (1H, s)。
実施例5-(i)と同様の方法で、実施例19-(i)で得た2-[({2-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸・メチルエステルに4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸・tert-ブチルを作用させて、4-(3-{[(2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}フェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸・tert-ブチルを得た(収率13%)。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.69 (9H, s), 3.77 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.30 (2H, s), 7.28-7.78 (5H, m), 8.00 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.33 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.78 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.89 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
実施例68-(ii)と同様の方法で4-(3-{[(2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}フェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸・tert-ブチルから5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率52%)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た(収率70%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.30 (2H, s), 4.31 (2H, s), 7.25-7.37 (2H, m), 7.47-7.57 (1H, m), 7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.82-7.88 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.99 (2H, s), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.78 (1H, s), 12.0 (1H, s)。
5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3-{1-[(ホスホネイトオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・三ナトリウム塩(69)の製造
後述するStep (i)〜(v)に従って、掲題の化合物(69)を合成した。
Ar気流下、実施例68-(ii)で得た 250 mg(1.32 mmol)の4-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾールの 5 mL DMF溶液を氷冷し、185 mg (4.62 mmol)の60%水素化ナトリウムを5分間かけて、数回に分けて加えた。室温で1時間撹拌後、445 mg (1.72 mmol)のリン酸 ジ-tert-ブチルクロロメチルの2 mL DMF溶液を5分間かけて滴下し、室温で終夜攪拌した。氷冷下、反応液に水を加えクエンチし、塩化メチレンで抽出、有機層を分離し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮、減圧乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、定量的にリン酸・ジ-tert-ブチル[4-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチルを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.39 (18H, s), 5.86 (2H, d, J = 10.7 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.1, 7.8 Hz), 8.04-8.15 (2H, m), 8.28 (1H, s), 8.45 (1H, dd, J = 2.0, 1.8 Hz), 8.63 (1H, s)。
実施例68-(iii)と同様の方法でリン酸・ジ-tert-ブチル[4-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチルからリン酸・[4-(3-アミノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル・ジ-tert-ブチルを得た(収率96%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.38 (18H, s), 5.09 (2H, s), 5.83 (2H, d, J= 10.8 Hz), 6.40-6.48 (1H, m), 6.68-6.77 (2H, m), 7.01 (1H, dd, J = 7.8, 7.6 Hz), 7.89 (1H, s), 8.15 (1H, s)。
実施例1-(ii)と同様の方法で、実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸にリン酸・[4-(3-アミノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル・ジ-tert-ブチルを作用させて、5-クロロ-2-{[2-{[3-(1-{[(ジ-tert-ブトキシホスホリル)オキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率45%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.38 (18H, s), 3.81 (3H, s), 4.31 (2H, s), 4.34 (2H, s), 5.86 (2H, d, J = 10.8 Hz), 7.34 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.47-7.57 (1H, m), 7.76 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.88 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.99 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.63 (1H, d, J= 9.0 Hz), 9.82 (1H, s), 11.5 (1H, s)。
実施例61-(ii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[2-{[3-(1-{[(ジ-tert-ブトキシホスホリル)オキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルから5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3-{1-[(ホスホノオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルを得た(収率99%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 3.82 (3H, s), 4.32 (2H, s), 4.34 (2H, s), 5.81 (2H, d, J = 9.8 Hz), 7.34 (2H, d, J= 5.0 Hz), 7.47-7.57 (1H, m), 7.76 (1H, dd, J= 9.0, 2.7 Hz), 7.88 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.25 (1H, s), 8.63 (1H, d, J= 9.0 Hz), 9.83 (1H, s), 11.5 (1H, s)。
261 mg (0.472 mmol)の5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3-{1-[(ホスホノオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・メチルエステルの8 mL THF溶液に氷冷下1.42 mL (1.42 mmol)の1N 水酸化ナトリウム水溶液を加え、50℃で6時間加熱撹拌した。反応液を濃縮したところ固化したので、IPEを加えろ取、IPE洗浄後、50℃で3時間減圧乾燥して、定量的に掲題の5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3-{1-[(ホスホネイトオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸・三ナトリウム塩を得た。
1H-NMR (D2O) δ : 4.17 (2H, s), 4.23 (2H, s), 5.70 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.24-7.54 (4H, m), 7.78 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.95 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.19 (1H, s)。
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(70)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(70)を合成した。
実施例15-(i)と同様の方法で実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3-(1,3-オキサゾール-5-イル)アニリンを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率65%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.83 (3H, s), 4.32 (2H, s), 4.35 (2H, s), 7.42-7.52 (2H, m), 7.50-7.68 (1H, m), 7.60 (1H, s), 7.75 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.08 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.96 (1H, s), 11.5 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た(収率88%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.31 (2H, s), 4.34 (2H, s), 7.38-7.51 (2H, m), 7.61-7.69 (1H, m), 7.66 (1H, s), 7.72 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.98 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.11 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.97 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(71)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(71)を合成した。
実施例15-(i)と同様の方法で実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3-(イソオキサゾール-5-イル)アニリンを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率56%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.84 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.31 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.46 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.55-7.62 (1H, m), 7.91 (1H, ddd, J= 8.0, 1.7, 1,2 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.14 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.78 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.96 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た(収率87%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.32 (2H, s), 4.36 (2H, s), 7.00 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.71 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.74-7.82 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.26 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.68 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.0 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-3-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(72)の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物(72)を合成した。
実施例15-(i)と同様の方法で実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3-ブロモベンジルアミンを作用させて、2-[({2-[(3-ブロモベンジル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸・メチルエステルを得た(収率78%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.65 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.23 (2H, s), 4.61 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.19 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.28 (1H, dt, J = 7.6, 1.7 Hz), 7.40 (1H, dt, J = 7.6, 1.7 Hz), 7.49 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.83 (1H, t, J = 6.3 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.76 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.8 (1H, s)。
実施例19-(ii)と同様の方法で2-[({2-[(3-ブロモベンジル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸 メチルエステルに3-チオフェンボロン酸を作用させて、5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-3-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率77%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.55 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.24 (2H, s), 4.68 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.22-7.58 (8H, m), 7.81 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.95 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.0), 11.9 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-3-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-3-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た(収率73%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.19 (2H, s), 4.24 (2H, s), 4.32 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 5.0, 1.3 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.59-7.67 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 2.9, 1.3 Hz), 7.97 1H, d, J = 2.6 Hz), 8.50 (1H, t, J = 6.1 Hz), 8.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.9 (1H, s)。
5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(73)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(73)を合成した。
実施例19-(ii)と同様の方法で実施例72-(i)で得た2-[({2-[(3-ブロモベンジル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸・メチルエステルに2-チオフェンボロン酸を作用させて、5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率67%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.58 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.24 (2H, s), 4.67 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.06 (1H, dd, J= 5.2, 3.6 Hz), 7.22-7.31 (3H, m), 7.33 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.46-7.58 (2H, m), 7.51 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.83 (1H, t, J= 6.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.9 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た(収率59%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.19 (2H, s), 4.24 (2H, s), 4.41 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 4.6, 3.9 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.45-7.65 (4H, m), 7.71 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.53 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.67 (1H, d, J = 8.9 Hz), 11.9 (1H, s)。
5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸(74)の製造
後述するStep (i)〜(iv)に従って、掲題の化合物(74)を合成した。
実施例20-(i)と同様の方法で3-ブロモベンジルアミンにクロログリオキシル酸エチルを作用させることにより、[(3-ブロモベンジル)アミノ](オキソ)酢酸・エチルエステルを得た後、実施例1-(iii)と同様の方法で [(3-ブロモベンジル)アミノ](オキソ)酢酸を得た(収率40%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.32 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.22-7.52 (4H, m), 9.44 (1H, t, J = 6.4 Hz), 13.9 (1H, br)。
実施例15-(i)と同様の方法で[(3-ブロモベンジル)アミノ](オキソ)酢酸に2-アミノ-5-クロロ安息香酸メチルを作用させて、2-({[(3-ブロモベンジル)アミノ](オキソ)アセチル}アミノ)-5-クロロ安息香酸・メチルエステルを得た(収率93%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.00 (3H, s), 4.55 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.16-7.30 (2H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.83 (1H, t, J= 6.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.7 (1H, s)。
実施例19-(ii)と同様の方法で2-({[(3-ブロモベンジル)アミノ](オキソ)アセチル}アミノ)-5-クロロ安息香酸・メチルエステルに2-フランボロン酸を作用させて、定量的に5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.00 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 3.4, 1.8 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 3.4, 0.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 1.8, 0.5 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.57-7.65 (2H, m), 7.81 (1H, t, J = 6.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.67 (1H, d, J= 8.9 Hz), 12.7 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た(収率64%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.45 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.60 (1H, dd, J= 3.4, 1.8 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 3.4, 0.5 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.67 (1H, s), 7.76 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 1.8, 0.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.70 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.75 (1H, t, J = 6.3 Hz), 12.6 (1H, s)。
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(75)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(75)を合成した。
実施例19-(ii)と同様の方法で実施例72-(i)で得た2-({[(3-ブロモベンジル)アミノ](オキソ)アセチル}アミノ)-5-クロロ安息香酸・メチルエステルに5-クロロ-2-チオフェンボロン酸を作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率74%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.59 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.24 (2H, s), 4.65 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.86 (1H, s, J= 3.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.21-7.47 (4H, m), 7.52 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.84 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.97 (1H, d, J - 2.6 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.8 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た(収率63%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.19 (2H, s), 4.24 (2H, s), 4.41 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.33-7.56 (3H, m), 7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.51 (1H, t, J = 6.1 Hz), 8.67 (1H, d, J= 9.0 Hz), 11.9 (1H, s), 14.1 (1H, br)。
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(76)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(76)を合成した。
実施例19-(ii)と同様の方法で実施例72-(i)で得た2-({[(3-ブロモベンジル)アミノ](オキソ)アセチル}アミノ)-5-クロロ安息香酸・メチルエステルに5-メチル-2-チオフェンボロン酸を作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率78%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.47 (3H, d, J = 0.9 Hz), 3.57 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.23 (2H, s), 4.65 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.67-6.72 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.21 (1H, dt, J= 7.6, 1.4 Hz), 7.30 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 9.1, 2.5 Hz), 7.40-7.54 (2H, m), 7.81 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.9 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た(収率74.0%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.45 (3H, s), 4.18 (2H, s), 4.24 (2H, s), 4.39 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 3.4, 1.1 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.27 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.42-7.53 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.51 (1H, t, J = 6.1 Hz), 8.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.9 (1H, s), 14.2 (1H, br)。
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・N-メチル-D-グルカミン塩(77)の製造
後述するStepに従って、掲題の化合物(77)を合成した。
1H-NMR (D2O) δ: 2.75(3H, s), 3.07-3.28 (2H, m), 3.58-3.89 (5H, m), 4.03-4.15 (1H, m), 4.09 (2H, s), 4.12 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.19-7.33 (2H, m), 7.33 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.45 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.62 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.9 Hz)。
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール塩(78)の製造
後述するStepに従って、掲題の化合物(78)を合成した。
1H-NMR (D2O) δ: 3.69 (6H, s), 4.10 (2H, s), 4.13 (2H, s), 6.74 (1H, s), 7.18-7.41 (3H, m), 7.44-7.59 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.78-7.89 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.7 Hz)。
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(79)の製造
後述するStep (i)〜(ii)に従って、掲題の化合物(79)を合成した。
実施例15-(i)と同様の方法で実施例1-(i)で得た (2-{[4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)酢酸に3-(イソオキサゾール-3-イル)アニリンを作用させて、5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率82%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.82 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.31 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.46 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.56-7.64 (1H, m), 7.94 (1H, ddd, J= 7.9, 2.0, 1.2 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.15 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.48 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.78 (1H, d, J =9.0 Hz), 8.96 (1H, s), 12.0 (1H, s)。
実施例1-(iii)と同様の方法で5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た(収率94%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.31 (2H, s), 4.35 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.8 HZ), 7.61 (1H, dt, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.80 (1H, ddd, J = 7.8, 2.0, 1.3 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.27 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.70 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.03 (1H, d, J = 1.7 Hz), 10.0 (1H, s), 11.9 (1H, s)。
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルフラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸(80)の製造
後述するStep (i)〜(iii)に従って、掲題の化合物(80)を合成した。
500mg (3.1mmol) の4-ブロモ2-メチルフランを12mLのトルエンに溶解し、次いで、3mLのメタノール、638mg (4.7mmol) のm-アミノフェニルボロン酸、3mLの2M炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、180mg (0.16mmol) のトリフェニルホスフィンパラジウムを加え100℃で17時間撹拌した。冷却後無水硫酸マグネシウムを加え攪拌した。ろ過し、ろ液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、3-(5-メチルフラン-3-イル)アニリンを得た(収率52%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.30 (3H, d, J = 1.0 Hz), 3.66 (2H, br), 6.23 (1H, quintet, J = 1.0 Hz), 6.51-6.56 (1H, m), 6.73-6.88 (2H, m), 7.12 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, s)。
380mg (2.2mmol) の(2-[{4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル}アミノ]-2-オキソエトキシ)酢酸を7mLのTHFに溶解し、氷冷下、361mg (2.9mmol) のオキサリルクロリドと触媒量のDMFを加えて、室温で2時間攪拌した。その後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に380mg (2.2mmol) の3-(5-メチルフラン-3-イル)アニリンのDMA溶液を加え1時間撹拌した。反応終了後、重曹水を滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を重曹水及び水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルフラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを得た(収率32%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.33 (3H, d, J = 1.0 Hz), 3.75 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.29 (2H, s), 6.29 (1H, quintet, J = 1.0 Hz), 7.25-7.59 (5H, m), 7.82 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.82 (1H, br), 11.9 (1H, br)。
320mg (0.70mmol) の5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルフラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸・メチルエステルを5mLのメタノールに懸濁し、1N 水酸化ナトリウムを加えて50℃で3時間撹拌した。その後冷却し、溶媒を減圧留去し、残渣に2N 塩酸を加えて中性にした後、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、掲題の5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルフラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸を得た(収率22%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.30 (3H, d, J = 1.0 Hz), 4.30 (2H, s), 4.31 (2H, s), 6.46 (1H, quintet, J = 1.0 Hz) 7.28-7.50 (3H, m), 7.54 (1H, dt, J = 7.0, 2.0 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.83 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.70 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.80 (1H, br), 11.9 (1H, br)。
上記実施例1〜77で調製した各化合物(1)〜(77)について、ヒトPAI−1(Molecular Innovation Inc.製(米国)、以下同じ)に対する阻害作用を測定し評価した。
2-[3-(3'-カルボキシ-4'-フェニルチオフェン-2'-イルカルバモイル)- ペンタノイルアミノ]-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸(以下、「化合物a」という)、および2-[3-(3'-カルボキシ-4'-チエニルチオフェン-2'-イルカルバモイル)- ペンタノイルアミノ]-4-チエニルチオフェン-3-カルボン酸(以下、「化合物b」という)について、(1)PAI−1阻害活性、(2)線維素溶解作用、および(3)ブレオマイシン誘導肺線維症に対する効果をそれぞれ評価した。
ヒトPAI−1(Molecular Innovations Inc.製 (米国)、以下同じ)に対する化合物aおよびb(被験化合物)の阻害作用を評価した。具体的には、上記各被験化合物を各種の濃度(20、35および50μM)で含む、0.1% Tween80含有100mM Tris-HCl(pH8)溶液にヒト由来のPAI−1を入れて、37℃で15分間インキュベートした。次いでこれに0.53 pmol/μLに調整したヒト由来組織プラスミノーゲンアクチベーター(t−PA)(American Diagnostica, Inc. 製(米国)、以下同じ)を入れて、引き続き37℃で15分間インキュベートした。続いて、これに発色性基質である1.25mMのS-2288合成基質(Chromogenix社製(イタリア)、以下同じ)を添加した。最終混合液は、100mM Tris-HCl(pH8)、30mM NaCl、1% DMSO、0.1% Tween80、67nM PAI-1、9.8nM t-PA、1mM S-2288および各被験化合物aまたはb(20、35または50μM)を含んでいる。
化合物aおよびbの線維素溶解作用を、松尾らの文献(Matsuo, O. et al., Haemostasis 16, 43-50 (1986))に従って評価した。
PAI−1阻害活性を有する化合物bの、生体内での抗線維作用を評価するため、ブレオマイシンで人為的に肺線維症を誘導したモデル動物(マウス)を用いて以下の実験を行った。
Claims (19)
- (1-1)一般式(I)
−R1およびR2は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、水酸基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、複素環−アルキル基、複素環−アルキルオキシ基;または1または2の置換基を有していてもよいアリール基;または1または2の置換基を有してもよい5〜6員環のヘテロアリールもしくはベンゾ縮合へテロアリール;または1または2の置換基で置換されていてもよいアミノ基若しくはカルバモイル基;またはシアノ基,カルボキシ基若しくはアルコキシカルボニル基を示し、R1とR2とが互いに隣接して環を形成していてもよい、
−R3は、水素原子、アルキル基,シクロアルキル基,または1または2の置換基を有していてもよいアリール基、
−Xは、−C(R 5 )=C(R 6 )−、
[ここでR 5 およびR 6 は、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、または1または2の置換基を有していてもよいアルキル基若しくはアルコキシ基を意味する。]
−Lは、1または2の置換基を有していてもよい、アルキレン基(当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい),アルケニレン基,アルキニレン基,シクロアルキレン基,アルキレンオキシアルキレン基,アルキレンチオアルキレン基,アルキレン-SO-アルキレン基,もしくはアルキレン-SO2-アルキレン基;またはアルキレン−N(R9)−アルキレン基 [ここでR9は、水素原子、または1または2の置換基を有していてもよいアルキル基を意味する。]、
−pは0または1の整数を意味する、
−Aは、下記(a)、(b)または(c)のいずれかの式で示される基:
−R12およびR13は、同一または異なって、水素原子;ハロゲン原子;または、1または2の置換基を有していてもよいアルキル基,シクロアルキル基もしくはアルコキシ基、
−Yは、CH、または窒素原子、
−Zは、CH2、酸素原子、またはN−アルキル基、
−nは、0〜3の整数、
−Uは、アルキレン基、
−tは、0または1の整数、を意味する。)
−R14およびR15は、同一または異なって、水素原子;ハロゲン原子;1または2の置換基を有していてもよい、アルキル基,シクロアルキル基もしくはアルコキシ基、
−Vは、アルキレン基、アルキレンオキシアルキレン基、オキシアルキレン基、アルキレンオキシ基、または酸素原子、
−qは、0または1の整数、
−Uおよびtは、前記の通り、
−Arは、1または2の置換基を有するアリール基(置換基がアリール基中の炭素原子の一部とともに環を形成していてもよい)、1または2の置換基を有していてもよい5〜6員環のヘテロアリール基、または1または3の置換基を有していてもよいベンゾ縮合ヘテロアリール基を意味する。)
−Bは、COOR16〔式中、R16は水素原子;アルキル基、アリール基、またはアラルキル基;−CH(R17)−O−COR18もしくは−CH(R17)−O−CO−OR18で示される基(R17は水素原子またはアルキル基、R18はアルキル基またはシクロアルキル基)、または下式で示される(5−アルキル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基:
下式で示される複素環基(左から順に):1H−テトラゾール−5−イル基、4,5−ジヒドロ−5−オキソ−4H−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル基、4,5−ジヒドロ−5−チオキソ−4H−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル基、または4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル基、
で示される化合物、またはその塩。 - 一般式(I)中、Xがビニレン基である請求項1に記載する化合物またはその塩。
- 一般式(I)で示される化合物が、一般式(II-3)
−R1およびR2は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、1また2の置換基を有していてもよいアリール基、
−R3は、水素原子、アルキル基
−R14およびR15は、同一または異なって、水素原子、アルキル基、ハロゲン原子、
−Vは、アルキレン基、オキシアルキレン基、酸素原子、
−Arは、1または2の置換基を有するアリール基、1または2の置換基を有していてもよいヘテロアリール基、1または3の置換基を有していてもよいベンゾ縮合ヘテロアリール基、
−Lは、アルキレン基、アルキレンオキシアルキレン基,アルキレンチオアルキレン基、アルキレン−SO−アルキレン基、アルキレン−SO2−アルキレン基、
−q、U、t、pおよびBは、前記の通り、を意味する。〕
で示される化合物である、請求項1に記載する化合物またはその塩。 - 上記化合物(I)が、下記(9)、(11)、(15)および(28)に示す化合物(II-1)からなる群;下記(10)、(26)および(27)に示す化合物(II-2)からなる群;および(1)−(8)、(12)−(14)、(16)−(25)、(29)−(80) に示す化合物(II-3)からなる群から選択される少なくとも1つである、請求項1〜5のいずれかに記載する化合物、またはその塩:
(1)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(2)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(3)5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロビフェニル-2-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(4)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[2-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 塩酸塩
(5)5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(6)5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3',4,5'-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(7)5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロビフェニル-4-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(8)5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(9)5-クロロ-2-({[2-(ジシクロヘキシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸
(10)5-クロロ-2-[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(11)5-クロロ-2-({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸
(12)5-クロロ-2-{[({2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸
(13)5-クロロ-2-{[({2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルフィニル)アセチル]アミノ}安息香酸
(14)5-クロロ-2-{[({2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルホニル)アセチル]アミノ}安息香酸
(15)5-クロロ-2-[({2-[シクロヘキシル(フェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(16)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 [(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチルエステル
(17)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 1-{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチルエステル
(18)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルエステル
(19)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(20)5-クロロ-2-({[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ](オキソ)アセチル}アミノ)安息香酸
(21)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(22)5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)(2-メチルプロピル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(23)4'-フルオロ-4-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]ビフェニル-3-カルボン酸
(24)5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(3',4,5'-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸
(25)5-クロロ-2-({[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸
(26)5-クロロ-2-[({2-[(3-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(27)5-クロロ-2-{[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸
(28)5-クロロ-2-[({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエチル]スルファニル}アセチル)アミノ]安息香酸
(29)5-クロロ-2-[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(30)5-クロロ-2-{[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸
(31)5-クロロ-2-({5-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-5-オキソペンタノイル}アミノ)安息香酸
(32)5-クロロ-2-{[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(33)5-クロロ-2-({[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸
(34)5-クロロ-2-[(5-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸
(35)5-クロロ-2-{[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(36)5-クロロ-2-({[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸
(37)5-クロロ-2-[(5-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸
(38)5-クロロ-2-[({2-[(2'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(39)5-クロロ-2-[({2-[(3'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(40)5-クロロ-2-[({2-[(4'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(41)2-{[(2-{[5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸
(42)5-クロロ-2-{[(2-{[2-メチル-5-(キノリン-8-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(43)2-{[(2-{[3'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸
(44)2-{[(2-{[4'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸
(45)5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸
(46)5-クロロ-2-({[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸
(47)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(48)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(49)5-クロロ-2-{[(2-{[2-フルオロ-5-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(50)5-クロロ-2-{[(2-{[4-フルオロ-3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(51)2-{[(2-{[3-(1-ベンゾフラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸
(52)5-クロロ-2-[(3-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-3-オキソプロパノイル)アミノ]安息香酸
(53)5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸
(54)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(55)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(56)5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(57)5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸
(58)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(59)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-3-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(60)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(61)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(62)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(63)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(64)5-クロロ-2-{[(2-{[4-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(65)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(66)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(67)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(68)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(69)5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3-{1-[(ホスホネイトオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸
(70)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(71)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(72)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-3-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(73)5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(74)5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸
(75)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(76)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(77)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(78)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(79)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
(80)5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルフラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸。 - 下記工程(q)または(r)を有する、一般式(I-1)で示される化合物を製造する方法:
(q)請求項8または9に記載する方法で得られた化合物(5)を工程 (f)、または工程 (d)と同様にして、ハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を置換基として有する化合物(16)を生成する工程、および
(r)上記工程(q)で得られた化合物(16)を化合物(17)と反応させて、化合物(I-1)を生成する工程。
- 請求項1〜7のいずれかに記載する化合物もしくはその塩、またはこれらの溶媒和物を有効成分とする、プラスミノーゲンアクチベータ−インヒビター−1(PAI−1)阻害剤。
- 請求項1〜7のいずれかに記載する化合物もしくはその塩、またはこれらの溶媒和物、および薬学的に許容される担体または添加剤を含む、医薬組成物。
- 線溶系促進薬、抗線維症薬、抗アルツハイマー病薬である請求項16に記載する医薬組成物。
- PAI−1活性が発症に関わっている疾患の予防または治療薬である請求項16記載の医薬組成物。
- PAI−1活性が発症に関わっている疾患が、動脈における血栓症、静脈における血栓症、外科手術時の深部静脈血栓症(DVT)、播種性血管内凝固症候群(DIC)、糖尿病合併症としての血管障害,神経障害,網膜症もしくは腎症、経皮的冠動脈形成術(PTCA)後の再狭窄、または組織線維化を伴う疾患である、請求項16に記載する医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2010505960A JP5627453B2 (ja) | 2008-03-31 | 2009-03-31 | プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−1阻害剤 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2008093911 | 2008-03-31 | ||
JP2008093911 | 2008-03-31 | ||
PCT/JP2009/056755 WO2009123241A1 (ja) | 2008-03-31 | 2009-03-31 | プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター-1阻害剤 |
JP2010505960A JP5627453B2 (ja) | 2008-03-31 | 2009-03-31 | プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−1阻害剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2009123241A1 JPWO2009123241A1 (ja) | 2011-07-28 |
JP5627453B2 true JP5627453B2 (ja) | 2014-11-19 |
Family
ID=41135609
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010505960A Active JP5627453B2 (ja) | 2008-03-31 | 2009-03-31 | プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−1阻害剤 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8415479B2 (ja) |
EP (1) | EP2272822A4 (ja) |
JP (1) | JP5627453B2 (ja) |
WO (1) | WO2009123241A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019501167A (ja) * | 2015-12-14 | 2019-01-17 | マックス−プランク−ゲゼルシャフト・ツア・フェルデルング・デア・ヴィッセンシャフテン・エー・ファオ | 3,5−ジフェニル−ジアゾール化合物の水溶性誘導体 |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8415479B2 (en) | 2008-03-31 | 2013-04-09 | Renascience Co., Ltd. | Inhibitor of plasminogen activator inhibitor-1 |
WO2010113022A1 (ja) | 2009-03-31 | 2010-10-07 | 株式会社レナサイエンス | プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター-1阻害剤 |
NZ629203A (en) * | 2012-03-22 | 2015-12-24 | Vtv Therapeutics Llc | Tris(hydroxymethyl)aminomethane salts of a small-molecule glp1r agonist and pharmaceutical compositions and uses thereof |
CN104884449A (zh) | 2012-10-31 | 2015-09-02 | 拜尔农作物科学股份公司 | 作为害虫防治剂的新的杂环化合物 |
US10092537B2 (en) | 2013-04-15 | 2018-10-09 | Renascience Co., Ltd. | Use for PAI-1 inhibitor |
WO2016022465A1 (en) | 2014-08-04 | 2016-02-11 | Drexel University | Novel compounds and methods of treating or ameliorating an il-1r-mediated disease or disorder using same |
EP3762368B1 (en) | 2018-03-08 | 2022-01-26 | Incyte Corporation | Aminopyrazine diol compounds as pi3k-y inhibitors |
US11046658B2 (en) | 2018-07-02 | 2021-06-29 | Incyte Corporation | Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors |
EP4039276A4 (en) | 2019-09-30 | 2023-11-15 | Renascience Inc. | INHIBITOR AGAINST THE EXPRESSION OF AN IMMUNE CHECKPOINT MOLECULE |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000290252A (ja) * | 1999-03-11 | 2000-10-17 | L'oreal Sa | ベンジルアミノジアセトアミドファミリーの新規化合物、該化合物の組成物、製造方法及び用途 |
JP2009040777A (ja) * | 2007-07-25 | 2009-02-26 | Rena Science:Kk | プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−1阻害剤 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS567716A (en) * | 1979-07-03 | 1981-01-27 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Preventive and remedy for cerebral angiospasm |
DE3308239A1 (de) | 1983-03-09 | 1984-09-13 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | N-acyl-anthranilsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses |
JPH02256667A (ja) | 1988-12-27 | 1990-10-17 | Masatoshi Yamato | 縮合キノリン系化合物およびその製造方法 |
DE4341453A1 (de) * | 1993-12-06 | 1995-06-08 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
DE19601782A1 (de) | 1996-01-19 | 1997-07-24 | Merck Patent Gmbh | Chinolin-2-(1H)one |
GB0319124D0 (en) | 2003-08-14 | 2003-09-17 | Smithkline Beecham Corp | Chemical compounds |
US20120178697A9 (en) | 2003-09-22 | 2012-07-12 | Jie Zheng | Compositions and methods for the inhibition of dishevelled proteins |
US20050124667A1 (en) * | 2003-10-30 | 2005-06-09 | Eric Sartori | Oxamide inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 |
JP2005275352A (ja) * | 2004-02-26 | 2005-10-06 | Konica Minolta Medical & Graphic Inc | ハロゲン化銀カラー感光材料及び面積階調画像形成方法 |
JP2008502699A (ja) | 2004-06-14 | 2008-01-31 | セプラコール・インコーポレイテッド | 肺疾患治療方法、及びそのための組成物 |
JP2007022943A (ja) | 2005-07-13 | 2007-02-01 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | スクアレン合成酵素阻害薬 |
JPWO2007083689A1 (ja) * | 2006-01-19 | 2009-06-11 | 株式会社レナサイエンス | プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−1阻害剤 |
WO2008070831A2 (en) * | 2006-12-07 | 2008-06-12 | Xavier University Of Louisiana | Bisbenzamidines and bisbenzamidoximes for the treatment of human african trypanosomiasis |
US8415479B2 (en) | 2008-03-31 | 2013-04-09 | Renascience Co., Ltd. | Inhibitor of plasminogen activator inhibitor-1 |
-
2009
- 2009-03-31 US US12/935,609 patent/US8415479B2/en active Active
- 2009-03-31 EP EP09729173A patent/EP2272822A4/en not_active Withdrawn
- 2009-03-31 JP JP2010505960A patent/JP5627453B2/ja active Active
- 2009-03-31 WO PCT/JP2009/056755 patent/WO2009123241A1/ja active Application Filing
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000290252A (ja) * | 1999-03-11 | 2000-10-17 | L'oreal Sa | ベンジルアミノジアセトアミドファミリーの新規化合物、該化合物の組成物、製造方法及び用途 |
JP2009040777A (ja) * | 2007-07-25 | 2009-02-26 | Rena Science:Kk | プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−1阻害剤 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6013057755; Tetrahedron Vol.42, 2001, p.4479-4482 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019501167A (ja) * | 2015-12-14 | 2019-01-17 | マックス−プランク−ゲゼルシャフト・ツア・フェルデルング・デア・ヴィッセンシャフテン・エー・ファオ | 3,5−ジフェニル−ジアゾール化合物の水溶性誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPWO2009123241A1 (ja) | 2011-07-28 |
US8415479B2 (en) | 2013-04-09 |
US20110112140A1 (en) | 2011-05-12 |
WO2009123241A1 (ja) | 2009-10-08 |
EP2272822A1 (en) | 2011-01-12 |
EP2272822A4 (en) | 2012-01-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5627453B2 (ja) | プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−1阻害剤 | |
KR101762574B1 (ko) | 플라즈미노겐 액티베이터 인히비터-1 저해제 | |
JP4979583B2 (ja) | 新規のヒストンデアセチラーゼ阻害剤 | |
JP2013121919A (ja) | 血漿カリクレイン阻害剤 | |
WO2005012221A1 (ja) | ジフェニルエーテル化合物、その製造方法および用途 | |
KR20150136294A (ko) | 인자 XIa 억제 활성을 가지는 신규한 화합물 | |
JPWO2005026127A1 (ja) | プラスミノゲンアクチベータインヒビター−1阻害剤 | |
KR20040081123A (ko) | 쿠마린 유도체, 이의 제조 방법 및 용도 | |
JP2009040777A (ja) | プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−1阻害剤 | |
JP2021102645A (ja) | メプリンアルファ及びベータの新規な阻害剤 | |
KR100740820B1 (ko) | 아미드형 카르복사미드 유도체들 | |
JPH08188563A (ja) | アントラニル酸誘導体 | |
JP2006298909A (ja) | 医薬組成物 | |
JP2021534072A (ja) | 新規な化合物およびこれを含む薬学的組成物 | |
JPH1017549A (ja) | 二環性芳香族アミジン誘導体 | |
HU196170B (en) | Process for preparing (/1,3-dioxi-1,3-propane-diil/-diimino)-bis-benzoic acid and its derivatives | |
KR20240094390A (ko) | 골질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
KR20130131775A (ko) | 인자 XIa 억제 활성을 갖는 다이펩타이드 유도체 | |
WO2012161173A1 (ja) | 置換アミド化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120328 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131126 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140127 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20140128 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140513 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140714 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140909 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140930 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5627453 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |