KR101762574B1 - 플라즈미노겐 액티베이터 인히비터-1 저해제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 플라즈미노겐 액티베이터 인히비터-1(PAI-1) 저해 활성을 가지는 신규 화합물, 및 상기 화합물을 유효 성분으로 하는 PAI-1 저해제를 제공한다. 또한, 본 발명은 PAI-1 저해 활성을 가지는 상기 화합물을 유효 성분으로 하는 PAI-1 활성이 발증에 관련된 각종 질환의 예방 또는 치료에 유효한 약학적 조성물을 제공한다.

Description

플라즈미노겐 액티베이터 인히비터-1 저해제{PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR-1 INHIBITOR}
본 발명은 플라즈미노겐 액티베이터 인히비터-1 (이하, PAI-1으로 나타냄) 저해 활성을 가지는 신규 화합물, 및 상기 화합물을 유효 성분으로 하는 PAI-1 저해제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 PAI-1 저해 활성을 가지는 상기 화합물을 유효 성분으로 하는 PAI-1 활성이 발증에 관련된 각종 질환의 예방 또는 치료에 유효한 약학적 조성물에 관한 것이다.
심방세포에 있어서 심방 내의 혈전, 대동맥 또는 경동맥에 생긴 죽종(죽장경화혈관)이 파열(disruption)되어 형성되는 혈전은 뇌색전증, 뇌경색 또는 일과성 뇌허혈발작 등의 허혈성뇌혈관 장해, 또는 협심증, 심근경색, 심방세포에 있어서의 심방 내 혈전, 심부전 등의 허혈성 심질환의 원인이 될 수 있다. 혈액 순환에는 체내 조직에 산소나 영양소를 운반하고, 노폐물을 회수하기 위한 유동성이 요구되는 한편, 외상 등을 지혈하여 혈액의 손실을 막는 응고성도 필요하다. 이러한 유동성 및 응고성이라고 하는 상반되는 기능들의 균형이 맞지 않게 되어 응고 측으로 기울었을 때, 혈관 내에 혈전이 생겨 허혈성 뇌혈관 장해 또는 심장 질환이 생긴다고 생각되고 있다.
섬유소용해성 시스템(이하, 선용계로 나타냄)는 혈전 용해, 조직의 파괴나 수복, 세포 이동 등에 중요한 역할을 수행한다. 선용계는 플라즈미노겐 액티베이터(이하, PA로 나타냄)가 플라즈미노겐을 프라스민으로 변환할 때 활성화 된다. 한편, 플라즈미노겐 액티베이터 인히비터-1 (PAI-1)은 PA를 저해한다.
조직 플라즈미노겐 액티베이터(이하, t-PA로 나타냄)는 프라스민의 전구체인 플라즈미노겐을 프라스민으로 변환한다. 프라스민은 피브린을 분해해 피브린 분해 산물로 전환시킨다.
PAI-1은 tPA 및 우로키나아제형 플라즈미노겐액티베이터(이하, u-PA로 나타냄)를 특이적으로 저해하는 세린프로테아제 저해제이며, 프라스민의 생성을 억제하고, 나아가 피브린의 분해를 저해한다.
PAI-1에는 입체 구조의 차이에 의해 PA저해 활성을 나타내는 활성형(active form)과 PA저해 활성을 나타내지 않는 잠재형(latent form)이 있다. 일반적으로, 혈장 중에는 20 ng/mL의 PAI-1이 존재하고, 주요한 PAI-1 합성세포들인 혈관내피세포, 간세포, 거핵세포(megakaryocyte) 및 지방세포에서 합성 되는 것으로 알려져 있다.
PAI-1은 급성기단백질(acute phase protein)이며, 여러 종류의 사이토카인 또는 증식 인자에 의한 항진으로 인하여 패혈증이나 파종성 혈관 내 응고 증후군(disseminated intravascular -CO-agulation syndrome, DIC)에 있어서의 허혈성 장기 장해를 일으키는 원인의 하나로서 생각되고 있다. 또한, PAI-1 유전자 프로모터의 단일염기치환에 의한 유전자다형(genetic polymorphism)이 알려져 있고, 상기 유전자다형에 기인하여 혈장 PAI-1 농도가 증가하는 것이 밝혀지고 있다.
나아가, 당뇨병에 있어서, 동맥 경화의 촉진 및 세소혈관 합병증은 당뇨병의 중요한 합병증인 허혈성 심질환, 당뇨병성 망막증 및 신장 장해의 원인으로 생각되고 있다. 예를 들어, 당뇨병성 신부전에 있어서, 사구체 내의 세포외 기질 증가 및 섬유기질(fibrous stroma)이 특징적으로 관찰되고, 사구체와 세뇨관에서의 PAI-1의 발현이 증강된다. 근위(proximal) 세뇨관 배양에 있어, 고혈당 조건하에서 PAI-1의 합성 증가가 인정되었다. 또한, 신간질 섬유화 모델 마우스를 이용한 실험에서는 신장 조직에서의 PAI-1 발현과 매크로 살균 바이러스 침윤과의 상관성이 확인되고 있다(비특허 문헌 1및 2 참조).
나아가, 네프로제 증후군 환자의 하루 축뇨를 농축한 후, 농축된 축뇨 중 PAI-1량을 측정한 결과로부터 네프로제 증후군 환자의 소변 중 PAI-1 농도는 높은 것으로 보고되고 있다(비특허 문헌 3 참조).
이와 같이, PAI-1이 당뇨병성 신부전, 만성신장질환(chronic kidney disease, CKD), 네프로제 증후군, 신후성신부전 및 신우신염 등의 신장 질환에 깊게 관여해 작용하고 있는 것이 종래부터 넓게 연구되고 보고되고 있다(비특허 문헌 4 ~ 8). 이와는 대조적으로, Thy-1 신장염 모델에 PAI-1 길항제로서 불활성 PAI-1 돌연변이체 또는 t-PA를 투여한 결과, 염증(세포 침윤)의 경감, TGF-의 저하, 및 메산기움(Mesangial) 기질의 감소가 확인되어 Thy-1 신장염의 개선이 인정되었다는 보고도 있다(비특허 문헌 9 및 10).
혈장 내의 PAI-1 농도 증가로 인한 혈전용해활성의 저하는 협심증, 심근경색 또는 심부전 등의 허혈성 심질환; 심부 정맥혈전증이나 상기 질환에 기인하는 폐색전증; 및 당뇨병성 혈관 장해와 관련되어 있다(예를 들면, 비특허 문헌 11 참조). 혈전용해활성의 저하 외에도 과응혈성 및 혈소판 과응집성을 포함한 몇 개의 다른 혈전 형성의 이상(abnormality) 또한 당뇨병 환자에게서 나타나고 있다. 이들은 미소 혈전 형성에 기여하여 당뇨병성 세소혈관 장해나 당뇨병성 대혈관 장해의 진행에 중요한 역할을 수행한다.
이와 같이 PAI-1은 여러 가지의 질환, 구체적으로는 각종 혈전증, 암, 당뇨병, 녹내장이나 망막증 등의 안질환, 다낭포성 난소 증후군, 방사선 장해, 탈모증(대머리), 간비종 및 동맥경화증 등의 각종 질병의 용태 형성 및 진전에 관여하는 것으로 생각되고 있다(비특허 문헌 12 ~ 17). 또한 PAI-1은 혈관내피세포의 형성 및 뇌경색, 심근경색과 같은 이벤트 발생에 관여하고 있다고 생각되고 있는 서커디안 리듬 (circadian rhythm)의 제어에도 관련되는 것으로 생각되고 있다(비특허 문헌 18 ~ 20). 이 때문에, PAI-1의 활성을 저해하는 화합물은 혈전증을 시작으로 하여 암, 당뇨병이나 당뇨병 합병증, 각종 신장 질환, 녹내장이나 망막증 등의 안질환, 다낭포성 난소 증후군, 탈모증, 골수 재생, 골수외 조혈로 인한 비종, 아미로이드시스(아밀로이드증) 및 동맥경화증 등의 여러 가지의 질환의 예방 및 치료제로서 유용하다(비특허 문헌 21~22). 특히 비특허 문헌 14에서는 PAI-1이 망막에서의 신생혈관형성을 촉진하는 것이 보고된 바 있으며, 이것으로부터 PAI-1 저해제는 망막증을 시작으로 하여 신생혈관형성에 기인하여 발생되는 여러 가지의 질환의 예방이나 치료제로서 유용할 것으로 생각된다. 또한, 비특허 문헌 23에는 저분자 PAI-1 저해제가 지방세포의 분화를 억제하여 식이성 비만의 진전을 방해하는 것이 개시된 바 있다. 이것으로부터 PAI-1 저해제는 비만의 예방 및 해소에도 유효할 것으로 생각된다.
한편, 조직의 섬유화는 폐를 시작으로 하여 심장, 혈관, 간장 및 신장 등 많은 조직이나 기관에서 발생된다. PA 또는 PAI-1 저해제를 투여해 선용계를 활성화함으로써, 이전보다 폐선유증의 진전을 억제할 수 있는 것이 보고되고 있고(비특허 문헌 24), 조직 섬유증, 특히 폐선유증의 치료에 PAI-1 저해제가 유효하다는 것이 알려져 있다(비특허 문헌 22, 25 및 26). 그렇지만 이를 근본적으로 치료하는 약제는 아직 없으며, 경험적으로 프레드니솔론이나 코르티코스테로이드 등의 부신피질자극 호르몬, 및 시클로포스파미드(알킬화제)나 아자티오프린(대사 길항제, 면역 억제제)등의 세포독성약제(cytotoxic drugs)가 대증요법적으로 사용되고 있다.
또한, 알츠하이머병은 아밀로이드 펩티드(A)의 뇌내 축적이 계기가 되어 발병되는 것으로 생각되고 있으며, 현재 그 예방 또는 치료제의 연구개발은 A의 생산 억제 또는 분해 촉진을 대상으로 진행되고 있다. 최근에는 PAI-1을 저해함으로써 A의 분해가 촉진되는 것이 보고된 바 있으며, PAI-1 저해제가 알츠하이머병의 치료제로서 유용할 가능성이 시사되고 있다(비특허 문헌 27).
특허문헌 1: WO 2009/013915 A1
비특허 문헌 1: Aya N. et al., J. Pathol., 166, 289-295, 1992 비특허 문헌 2: M. Lassila et al., Plasminogen activator inhibitor-1 production is pathogenetic in experimental murine diabetic renal disease. Diabetologia (2007) 50:13151326 비특허 문헌 3: Yoshida Y et al., Nephron, 88, 24-29, 2001 비특허 문헌 4: Takashi Oda et al., PAI-1 deficiency attenuates the fibrogenic response to ureteral obstruction. Kidney International, Vol. 30 (2001), pp. 587596 비특허 문헌 5: Shunya Matsuo et al., Multifunctionality of PAI-1 in fibrogenesis: Evidence from 25 obstructive nephropathy in PAI-1-overexpressing mice. Kidney International, Vol. 67 (2005), pp. 22212238 비특허 문헌 6: Y Huang et al., Noninhibitory PAI-1 enhances plasmin-mediated matrix degradation both in vitro and in experimental nephritis. Kidney International (2006) 70, 30 515522 비특허 문헌 7: Allison A. et al., Plasminogen Activator Inhibitor-1 in Chronic Kidney Disease: Evidence and Mechanisms of Action. J Am Soc Nephrol 17: 29993012, 2006 비특허 문헌 8: Joris J T H Roelofs et al., 35 Plasminogen activator inhibitor-1 regulates neutrophil influx during acute pyelonephritis. Kidney International, Vol. 75 (2009), pp. 5259 비특허 문헌 9: W. A. Border et al., J. Clin. Invest., 112, 379, 2003 비특허 문헌 10: W. A. Border et al., Kidney Int., 59, 246, 2001 비특허 문헌 11: Hunjoo Ha et al., The role of plasminogen activator inhibitor 1 in renal and cardiovascular diseases. Nephrology, Volume 5, APRIL 2009, 203 비특허 문헌 12: Michelle K. et al., Plasminogen activator inhibitor-1and tumour growth, invasion, and metastasis. Thromb Haemost 2004; 91: 43849 비특허 문헌 13: Dan J, Belyea D, et al., Plasminogen activator inhibitor-1 in the aqueous humor of 15 patients with and without glau-CO-ma. Arch Ophthalmol. 2005 Feb; 123(2): 220-4 비특허 문헌 14: Anupam Basu et al., Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1) Facilitates Retinal Angiogenesis in a Model of Oxygen-Induced Retinopathy IOVS, October 2009, Vol. 20 50, No. 10, 4971-4981 비특허 문헌 15: Fabien Milliat et al., Essential Role of Plasminogen Activator Inhibitor Type-1 in Radiation Enteropathy. The American Journal of Pathology, Vol. 172, No. 3, March 2008, 691-701 비특허 문헌 16: M. EREN et al., Reactive sitedependent phenotypic alterations in plasminogen activator inhibitor-1 transgenic mice. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2007, 5: 15001508 비특허 문헌 17: Jessica K Devin et al., 30 Transgenic overexpression of plasminogen activator inhibitor-1 promotes the development of polycystic ovarian changes in female mice. Journal of Molecular Endocrinology (2007) 39, 916 비특허 문헌 18: Yuko Suzuki et al., Unique secretory dynamics of tissue plasminogen activator and its 35 modulation by plasminogen activator inhibitor-1 in vascular endothelial cells. Blood, January 2009, Volume 113, Number 2, 470-478 비특허 문헌 19: Koji Maemura et al., Circadian Rhythms in the CNS and Peripheral Clock Disorders: Role of the 5 Biological Clock in Cardiovascular Diseases. J Pharma-CO-l Sci 103, 134138 (2007) 비특허 문헌 20: John A. Schoenhard et al., Plasminogen activator inhibitor-1Has a circadian rhythm in blind individuals. Thromb Haemost 2007; 98: 479481 비특허 문헌 21: Egelund R et al., J. Biol. Chem., 276, 13077-13086, 2001 비특허 문헌 22: Douglas E. Vaughan et al., PAI-1antagonists: Predictable Indications and Un-CO-nventional Applications. Current Drug Targets, 2007, 8, 962-970 비특허 문헌 23: David L. Crandall et al., Modulation of Adipose Tissue Development by Pharma-CO-logical Inhibition of PAI-1. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2006; 26; 2209-2215 비특허 문헌 24: D T Eitzman et al., J. Clin. 20 Invest. 97, 232-237, 1996 비특허 문헌 25: Noboru Hattori et al., Bleomycin-induced pulmonary fibrosis in fibrinogen-null mice. J. Clin. Invest. 106: 13411350 (2000). 비특허 문헌 26: Hisashi Kosaka et al., 25 Interferon- is a therapeutic target molecule for prevention of postoperative adhesion formation. Nature Medicine, Volume 14, No. 4, APRIL 2008, 437-441 비특허 문헌 27: Ja-CO-bsen JS et al., Proc Natl Acad Sci USA, 105(25), 8754-9, 2008 Jun 16
지금까지 선용계 촉진제로는 u-PA인 우로키나아제가 알려져 있지만, 이는 인간의 소변을 정제하여 얻을 수 있어 생산 효율 또는 안전성이 결코 높다고 볼 수 없다. 또한 우로키나아제는 분자량 약 54,000의 고분자 화합물이다. 그 외의 선용계 촉진제로는 티소키나제, 알테플라제(유전자 재조합), 비스르플라제(세포 배양), 나테플라제(유전자 재조합), 몬테플라제(유전자 재조합), 파미테플라제(유전자 재조합) 및 배트록소빈이 알려져 있지만, 모두 고분자 화합물이다. 따라서, 선용계 촉진제로서 대량 합성이 가능하고 안전성이 높은 저분자 화합물에 근거하는 약물이 요구되고 있다. 또한, 조직의 섬유화를 근본적으로 치료하여 경감시키는 유효한 약물의 개발이 요구되고 있다.
본 발명은 상기 문제들을 해결하기 위하여, 선용계의 활성화 저해에 관여함과 동시에, 여러 가지 혈전증, 암, 당뇨병, 당뇨병 합병증으로서의 대혈관 장해 및 세소혈관 장해, 폐선유증이나 간섬유증, 신장 섬유증 등의 조직 섬유증, 당뇨병성 신부전이나 만성신장 질환(CKD), 네프로제 증후군, 신후성신부전, 신우신염 등의 각종의 신장 질환, 녹내장, 당뇨병성 망막증 및 산소유발성 망막증 등의 안질환, 다낭포성 난소 증후군, 방사선 장해, 탈모증(대머리), 간비종, 골수 재생, 비만증, 아미로이드시스, 알츠하이머병 및 동맥경화증 등의 각종 질병의 용태 형성 및 진전에 관여하고 있는 PAI-1에 주목하여, 상기 PAI-1을 저해하는 활성을 가지며 대량 합성이 가능한 저분자 화합물을 유효 성분으로 하는 안전성 높은 약학적 조성물, 특히 항 혈전제 또는 혈전 용해제로서의 선용계 촉진제, 암진전 억제제, 항 폐선유증제, 항 간섬유증제 및 항 신섬유증제 등의 항 조직섬유증제, 항 당뇨병제, 당뇨병 합병증으로서의 대혈관 장해 및 세소혈관 장해 치료제, 당뇨병성 신부전 치료제 또는 만성신장 질환(CKD) 치료제, 네프로제 증후군 치료제, 신후성신부전 치료제, 신우신염 치료제 등의 각종 신장 질환 치료제, 당뇨병성 망막증 치료제 또는 산소유발성 망막증 치료제, 녹내장 치료제 등의 안질환치료제, 다낭포성 난소 증후군 치료제, 항 방사선 장해제, 탈모증(대머리) 치료제, 간비종 치료제, 골수 재생 촉진제, 항 비만제, 항 아밀로이드증제, 항 동맥경화증제 또는 항 알츠하이머제로서 유용한 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 상기 각종 질병의 용태 또는 질환의 예방, 치료에 효과적인 약학적 조성물의 유효 성분으로서 유용한 신규 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위한 연구를 진행하던 중, 이미 국제 출원된 바 있는 국제 공개 공보(특허 문헌 1)에 기재된 화합물에 더하여, 하기 식(I)에 나타낸 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화합물(이하, 이들을 총칭하여 본 발명의 화합물(I) 또는 단지 화합물(I)이라고 한다.)이 플라즈미노겐 액티베이터 인히비터-1 (PAI-1)에 있어서 높은 저해 활성을 가지는 것을 찾아냈다.
상기한 바와 같이, 이미 PAI-1 저해제에는 선용계 촉진제으로서의 효과, 폐선유증등의 조직 섬유화를 억제하는 항섬유증약으로서의 효과 외에도 암, 당뇨병, 당뇨병 합병증인 대혈관 장해 및 세소혈관 장해, 당뇨병성 망막증이나 산소유발성 망막증, 녹내장등의 안질환, 각종의 신장 질환(당뇨병성 신부전, 만성신장 질환(CKD), 네프로제 증후군, 신후성신부전, 신우신염), 다낭포성 난소 증후군, 방사선 장해, 탈모증(대머리), 간비종, 골수 재생, 비만증, 아미로이드시스, 동맥경화증 등의 질병이나 병의 용태에 대한 예방 또는 치료 효과가 있는 것이 알려져 있다. 또한, PAI-1 저해제는 Aβ의 뇌내 축적에 의해 발병한다고 여겨지는 알츠하이머 병의 치료제으로서 유용하다라고 하는 것이 시사되고 있다.
따라서, 본 발명의 화합물(I)은 선용계 촉진제으로서 유용한 것 외에도, PAI-1 저해 활성에 근거하여 항섬유증약으로서 조직 섬유화를 의미가 있게 개선할 수가 있고, 또한 상기 각종의 질병이나 병의 용태, 및 항 알츠하이머제로서 알츠하이머 병을 예방 또는 개선할 수 있을 가능성이 있다고 생각된다.
본 발명은 이러한 결과들에 근거하여 완성한 것이다.
즉, 본 발명에는 하기 모양들을 포함한다.
(1) 화합물 (I) 및 그 염
(1-1) 일반식 (I)에 나타낸 화합물, 또는 그 염:
<화학식 1>
Figure 112011084682868-pct00001
(I)
(식 중, R1 및 R2는 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자, 할로겐 원자, C1 ~6-알킬기, C3 ~6-시클로알킬기, C3 ~8-시클로알킬-C1 ~6-알킬기, C3 ~8-시클로알케닐기, C2 ~6-알키닐기, C3 ~8-시클로알킬-C2 ~6-알키닐기, 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 아릴기, 또는 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 헤테로아릴이고,
X는 황 원자, 또는 -CH=CH- 이고,
A는 플루오레닐기, 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 퀴놀릴기, 또는 하기 (a)~(e) 중 어느 하나이다:
(a) 하기 식(II)로 나타내어지는 기
<화학식 2>
Figure 112011084682868-pct00002
(II)
(식 중, R3 및 R4는 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자, 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 C1 ~6-알킬기, 또는 CF3를 의미하고,
T는 단일결합, 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 C1 ~3-알킬렌기, 산소 원자, -CO-, -O-C1 -3-알킬렌기, 또는 C2 ~6-알키닐렌기를 의미하며,
D는 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 아릴기, 헤테로아릴기 또는 벤조 축합 헤테로아릴기, 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 C3 ~8-시클로알킬기 또는 헤테로 시클로알킬기 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 C3 ~8-시클로알케닐기 또는 헤테로 시클로알케닐기 또는 아다만틸기를 의미하고,
q는 0 또는 1의 정수를 의미한다(단, R3 및 R4의 모두가 수소 원자일 때 q는 1이다.).
단, 식 (I) 중의 L이 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 C1 ~6-알킬렌-NHCO-이고, T가 단일결합일 때, D는 치환기를 가지지 않는 페닐기가 아니다.),
(b) 하기 식 (III)~(V)의 중 어느 하나로 나타내어지는 기
<화학식 3>
Figure 112011084682868-pct00003
(상기 식 (III)~(V) 중, R5는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고,
R6는 수소 원자, C1 ~6-알킬기, 또는 C1 ~6-하이드록시알킬기이며,
E는 단일결합 또는 -O-C1 ~6-알킬렌기이고,
Ar은 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 아릴기 또는 헤테로아릴기를 의미한다.
q는 상기한 바와 같다(단, R5가 수소 원자일 때 q는 1이다.).),
(c) 하기 식(VI)으로 나타내어지는 기
<화학식 4>
Figure 112011084682868-pct00004
(VI)
(상기 식 중, Y는 황 원자 또는 산소 원자를 나타내고,
E 및 Ar은 상기한 바와 같다.)
(d) 하기 식(VII)으로 나타내어지는 기
<화학식 5>
Figure 112011084682868-pct00005
(VII)
(식 중, G는 수소 원자 또는 C1 ~6-알킬기를 나타낸다.)
(e) 하기 식(VIII)으로 나타내어지는 기
<화학식 6>
Figure 112011084682868-pct00006
(VIII)
(식 중, R7 및 R8는 동시에 수소 원자 또는 알킬렌기이며, 서로 결합하여 3~8 원자고리인 시클로 알칸을 형성하는 기를 나타낸다.)
L은 단일결합, 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 C1 ~6-알킬렌기(상기 알킬렌기 중 탄소 원자의 일부가 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다), 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 C1 ~6-알킬렌-O-(상기 알킬렌기 중 탄소 원자 일부가 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다), 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 C1 ~6-알킬렌-NHCO-(알킬렌-NHCO- 중, 알킬렌기는 탄소 원자의 일부가 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다), 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 C1 ~6-알킬렌-NH-(알킬렌-NH- 중, 알킬렌기는 탄소 원자의 일부가 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다), 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 C2 ~6-알케닐렌기, 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 C2 ~6-알키닐렌기, -CO-, -NH-, -CONH- (단, 이 경우 A는 식(II)로 나타내어지는 기이며, q는 1, T는 단일결합, D는 아다만틸기이다), 1,4-피페라지디닐(단, 이 경우, A는 식(VII)으로 나타내어지는 기이다), C1 ~6-알킬렌-1,4-피페라지디닐(단, 이 경우, A는 식(VII)으로 나타내어지는 기이다), 아다만틸렌, 또는 하기 식(IX)으로 나타내어지는 기;
<화학식 7>
Figure 112011084682868-pct00007
(IX)
(식 중, (CH2)n은 하나 또는 그 이상의 탄소 원자가 선택적으로 치환되고, 탄소치환체와 함께 시클로알킬기를 형성할 수 있다. 단, m은 0 또는 1의 정수, n은 0~2의 정수이다.),
-B는 -COOR9 이다
[식 중, R9는 수소 원자 또는 생물 체내에서 수소 원자로 변환되는 C1 ~6-알킬기, 아릴기, 아랄킬기, -CH(R10)-O-COR11 또는 -CH(R10)-O-CO-OR11로 나타내어지는 기(R10은 수소 원자 또는 C1 ~6-알킬기, R11은 C1 ~6-알킬기 또는 C3 ~8-시클로알킬기), 또는 하기 식으로 나타내어지는 (5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일) 메틸기이다:
<화학식 8>
Figure 112011084682868-pct00008
(X)
(R12는 탄소수 1~6인 알킬기를 나타내거나, 또는 하기 식 (XI)~(XIII) 중 어느 하나로 나타내어지는 복소고리기이다)],
<화학식 9>
Figure 112011084682868-pct00009
(XI),
Figure 112011084682868-pct00010
(XII) 또는
Figure 112011084682868-pct00011
(XIII)
(식 중, Z는 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다)
단, 아래와 같은 화합물 및 그 염은 제외한다;
2-{[(4-tert-부틸페닐)카르보닐]아미노}-5-클로로 안식향산,
2-{[(바이페닐-4-일카르보닐)아미노]-5-클로로 안식향산,
5-클로로-2-{[(4-시클로헥실페녹시)아세틸]아미노}안식향산,
5-클로로-2-({[4-(페닐카르보닐)페닐]카르보닐}아미노)안식향산,
5-클로로-2-[(5,6,7,8-테트라 하이드로 나프탈렌-2-일카르보닐)아미노] 안식향산,
5-클로로-2-[(디페닐아세틸)아미노] 안식향산, 및
5-클로로-2-({[4-(1H-피롤-1-일)페닐]카르보닐}아미노)안식향산.
(1-2) 상기 일반식(I)에 나타낸 화합물이 일반식(Ia)에 나타낸 화합물인 경우에 있어서, (1-1)에 따른 화합물, 또는 그 염:
<화학식 10>
Figure 112011084682868-pct00012
(Ia)
(식 중, R1~R4, B, X, L, T, D 및 q는 상기한 바와 같다.)
(1-3) 상기 일반식(Ia)에 나타낸 화합물이 하기 일반식(Ia-1)~(Ia-4) 중 어느 하나로 나타내어진 화합물인 경우에 있어서, (1-2)에 따른 화합물, 또는 그 염:
<화학식 11>
Figure 112011084682868-pct00013
(Ia-1)
(식 중, R1~R4, B, X, T, D 및 q는 상기한 바와 같다.)
Figure 112011084682868-pct00014
(Ia-2)
(식 중, R1~R4, B, X, T, D 및 q는 상기한 바와 같다. L2는 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 C1 ~6-알킬렌-O-를 의미한다.)
Figure 112011084682868-pct00015
(Ia-3)
(식 중, R1~R4, B, X, T, D 및 q는 상기한 바와 같다. L3는 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 C1 ~6-알킬렌기, C2 ~6-알케닐렌기, 또는 C2 ~6-알키닐렌기를 의미한다.)
Figure 112011084682868-pct00016
(Ia-4)
(식 중, R1~R4, B, X, T, D 및 q는 상기한 바와 같다. L4는 -NH-, 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 C1 ~6-알킬렌-NH-, -CO-, -CONH-, 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 C1 ~6-알킬렌-NHCO-, 또는 하기 식(IX)으로 나타내어지는 기를 의미한다.
Figure 112011084682868-pct00017
(IX)
[식 중, (CH2)n은 하나 또는 그 이상의 탄소 원자가 선택적으로 치환되고, 탄소치환체와 함께 시클로알킬기를 형성할 수 있다. 단, m은 0 또는 1의 정수, n은 0~2의 정수이다.])
(1-4) 상기 일반식(I)에 나타낸 화합물이 일반식(Ib-III)~(Ib-V) 중 어느 하나로 나타내어진 화합물인 경우에 있어서, (1-1)에 따른 화합물, 또는 그 염:
<화학식 12>
Figure 112011084682868-pct00018
(Ib-III)
Figure 112011084682868-pct00019
(Ib-IV)
Figure 112011084682868-pct00020
(Ib-V)
(식 중, R1, R2, R5, R6, B, X, L, E, Ar 및 q는 상기한 바와 같다.)
(1-5) 상기 일반식(I)에 나타낸 화합물이 일반식(Ic)에 나타낸 화합물인 경우, (1-1)에 따른 화합물, 또는 그 염:
<화학식 13>
Figure 112011084682868-pct00021
(Ic)
(식 중, R1, R2, B, X, L, Y, E, Ar 및 q는 상기한 바와 같다.)
(1-6) 상기 일반식(I)에 나타낸 화합물이 일반식(Id)에 나타낸 화합물인 경우, (1-1)에 따른 화합물, 또는 그 염:
<화학식 14>
Figure 112011084682868-pct00022
(Id)
(식 중, R1, R2, B, X, L, 및 G는 상기한 바와 같다.)
(1-7) 상기 화합물(I)로 나타내어지는 화합물이 일반식(Ie)에 나타낸 화합물인 경우, (1-1)에 따른 화합물, 또는 그 염
<화학식 15>
Figure 112011084682868-pct00023
(Ie)
(식 중, R1, R2, R7, R8, B, X, 및 L은 상기한 바와 같다.)
(1-8) 상기 일반식(I)에 나타낸 화합물에 있어서, A가 플루오레닐기인 화합물인 경우, (1-1)에 따른 화합물, 또는 그 염.
(1-9) 상기 일반식(I)에 나타낸 화합물에 있어서, A가 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 퀴놀릴기인 경우, (1-1)에 기재하는 화합물, 또는 그 염.
(1-10) 상기 화합물(I)이 표 1 및 2에 기재된 실시예 1~107의 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 경우, (1-1) 내지 (1-9) 중 어느 하나의 화합물, 또는 그 염.
(2) 화합물(I)의 제조방법
(2-1) 하기 단계 (a) 및 (b)를 포함하는 일반식 (I-2)로 나타내어지는 화합물의 제조방법:
(a) 하기 식에서 가리키는 화합물 (1)과 화합물 (2)를 축합시켜 에스테르 화합물(I-1)을 생성하는 단계, 및
(b) 상기 단계 (a)에서 생성된 화합물(I-1)의 R9a를 제거하여 카르복시산(I-2)을 생성하는 단계
<화학식 16>
Figure 112011084682868-pct00024
(식 중, R1, R2, X, L, 및 A는 상기한 바와 같다. R9a는 알킬기, 아릴기, 또는 아랄킬기를 나타낸다.)
(2-2) 하기 단계 (a') 및 (c)를 포함하는 일반식(I-2)로 나타내어지는 화합물의 제조방법:
(a') 하기 식에서 가리키는 화합물(1)과 화합물(2)를 축합시켜 에스테르 화합물(3)을 생성하는 단계, 및
(c) 상기 단계 (a)에서 생성된 화합물(3)의 Hal을 치환시켜 카르복시산(I-2)을 생성하는 단계
<화학식 17>
Figure 112011084682868-pct00025
(식 중, R1, R2, X, A 및 L은 상기한 바와 같다. Hal은 요오드 또는 브롬을 나타낸다.)
(2-3) 하기 단계 (a'') 및 (d)를 포함하는 일반식(I-3)으로 나타내어지는 화합물의 제조방법:
(a'') 하기 식에서 가리키는 화합물(1)과 화합물(2)를 축합시켜 나이트릴 화합물(4)을 생성하는 단계, 및
(d) 상기 단계 (a)에서 생성된 나이트릴 화합물(4)를 아자이드화물(5)와 반응시켜 테트라졸 화합물(I-3)을 생성하는 단계
<화학식 18>
Figure 112011084682868-pct00026
(식 중, R1, R2, X, A 및 L은 상기한 바와 같다)
(2-4) 카르복시산(I-2)를 에스테르화하는 단계(e)를 포함하는 일반식(I-1)로 나타내어지는 화합물의 제조방법:
<화학식 19>
Figure 112011084682868-pct00027
(식 중, R1, R2, X, L, 및 A는 상기한 바와 같다. R9b는 생물 체내에서 수소 원자로 변환되는 C1 ~6-알킬기, -CH(R10)-O-COR11 또는-CH(R10)-O-CO-OR11로 나타내어지는 기[R10은 수소 원자 또는 C1 ~6-알킬기, R11은 C1 ~6-알킬기 또는 C3 ~6-시클로알킬기], 또는 식(X)로 나타내어지는 (5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기를 나타낸다.)
(2-5) 하기 단계 (f) 및 (g)를 포함하는 일반식(I-4)로 나타내어지는 화합물의 제조방법:
(f) 하기 식에서 가리키는 나이트릴 화합물(4)과 염산 하이드록실 아민(7)을 반응시켜 아미드 옥심 화합물(8)을 생성하는 단계, 및
(g) 상기 단계 (f)에서 생성된 아미드 옥심 화합물(8)을 활성 카르보닐 화합물(9)과 반응시켜 4,5-디하이드로-5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일기를 가지는 화합물(I-4)을 생성하는 단계
<화학식 20>
Figure 112011084682868-pct00028
(식 중, R1, R2, A, L, 및 X는 상기한 바와 같다.)
(2-6) 하기 단계 (h)를 포함하는 일반식(I-5)로 나타내어지는 화합물의 제조방법:
(h) 하기 식에서 가리키는 아미드 옥심 화합물(8)을 1,1'-티오카르보닐디이미다졸(10)과 반응시켜, 4,5-디하이드로-5-티옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일기를 가지는 화합물(I-5)을 생성하는 단계
<화학식 21>
Figure 112011084682868-pct00029
(식 중, R1, R2, A, L, 및 X는 상기한 바와 같다.)
(2-7) 하기 단계(i)을 포함하는 일반식(I-6)로 나타내어지는 화합물의 제조방법:
(i) 하기 식에서 가리키는 아미드 옥심 화합물(8)을 염기의 존재하지 않는 조건 하에서 1,1'-티오카르보닐디이미다졸(10)과 반응시킨 후, 산과 반응시켜 4,5-디하이드로-5-옥소-4H-1,2,4-티아디아졸-3-일기를 가지는 화합물(I-6)을 생성하는 단계
<화학식 22>
Figure 112011084682868-pct00030
(식 중, R1, R2, A, L, 및 X는 상기한 바와 같다. )
(2-8) 하기 단계 (j) 및 (k)를 포함하는 일반식(I-1)로 나타내어지는 화합물 또는 화합물(5)의 제조방법:
(j) 하기 식에서 가리키는 화합물(1) 또는 화합물(1'')와 화합물(12)을 축합 시켜 화합물(13)을 생성하는 단계, 및
(k) 상기 단계 (j)에서 생성된 화합물(13)과 화합물(14) 또는 화합물(15)을 반응시켜 화합물(I-1) 또는 화합물(5)을 생성하는 단계
<화학식 23>
Figure 112011084682868-pct00031
(식 중, R1, R2, D, L, R9a, 및 X는 상기한 바와 같다. 단, Aa는 하기 식 (XIV)로 나타내어지는 기의 W가 D-Ta-, D-Tb-에 치환되거나 또는 하기 식 (XV), XVI) 또는 (XVII)로 나타내어지는 기의 W가 D-Ta-에 치환된 경우를 나타낸다. Ba는 에스테르기(-COOR9a), 또는 시아노기를 나타낸다. A'는 W로서 할로겐기, 또는 트리플루오로메탄설포닐록시기를 가지는 하기 식(XIV), (XV), (XVI) 또는 (XVII)로 나타내어지는 기이고, Ta는 단일결합 또는 탄소수 1~3인 알킬렌을 나타내며, Tb는 단부가 삼중결합인 알키닐렌을 나타내고, M은 -B(OR13)OR13(R13은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내며, 알킬기의 경우 R13끼리 결합하여 고리를 형성하여도 괜찮다.) 또는 -ZnV(Zn은 아연 원자, V는 할로겐 원자를 나타낸다.)를 나타낸다.)
Figure 112011084682868-pct00032
(XIV),
Figure 112011084682868-pct00033
(XV),
Figure 112011084682868-pct00034
(XVI),
Figure 112011084682868-pct00035
(XVII)
(상기식 중, R3, R4 및 R6는 상기한 바와 같다. W는 할로겐기 또는 트리플루오로메탄설포닐록시기를 나타낸다.).
(2-9) 하기 단계 (l) 및 (m)을 포함하되, L이 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 탄소수 1~6인 알킬렌-O-인 경우에 있어서, 일반식(I-1)로 나타내어지는 화합물, 할로겐 화합물(4) 또는 나이트릴 화합물(5)의 제조방법:
(l) 하기 식에서 가리키는 화합물(1), (1') 또는 (1'')과 화합물(16)을 축합시켜 화합물(17)을 생성하는 단계,
(m) 상기 단계 (l)에서 생성된 화합물(17)을 화합물(18)과 반응시켜 에스테르 화합물(I-1), 할로겐 화합물(4) 또는 나이트릴 화합물(5)을 생성하는 단계
<화학식 24>
Figure 112011084682868-pct00036
(식 중, R1, R2, X, R9a, 및 A는 상기한 바와 같다. Bb는 에스테르기(-COOR9a), 할로겐(요오드, 브롬) 또는 시아노기를 나타낸다. RL은 이탈기(leaving group), La는 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 탄소수 1~6인 알킬렌기(상기 알킬렌기 중 탄소 원자의 일부가 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다)를 나타낸다.)
(2-10) 하기 단계 (n) 내지 (p)를 포함하되, L이 식(IX)에 있어서 일반식(I-1)로 나타내어지는 에스테르 화합물, 할로겐 화합물(4) 또는 나이트릴 화합물(5)의 제조방법:
(n) 하기 식에서 가리키는 화합물(1), (1') 또는 (1'')과 화합물(19)를 축합시켜 화합물(20)을 생성하는 단계,
(o) 상기 단계 (n)에서 생성된 화합물(20)의 보호기(protection group) P를 제거하여 화합물(21)을 생성하는 단계 및
(p) 상기 단계(o)에서 생성된 화합물(21)과 화합물(22)을 축합시켜 에스테르 화합물(I-1), 할로겐 화합물(4) 또는 나이트릴 화합물(5)을 생성하는 단계
<화학식 25>
Figure 112011084682868-pct00037
(식 중, R1, R2, R9a, X, m, n, Bb, 및 A는 상기한 바와 같다. P는 아미노기의 보호기를 나타낸다.)
(2-11) 하기 단계 (q) 내지 (s)를 포함하되, L이 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 탄소수 1~6인 알킬렌-NHCO-인 일반식(I-1)로 나타내어지는 화합물, 할로겐 화합물(4), 또는 나이트릴 화합물(5)의 제조방법:
(q) 하기 식에서 가리키는 화합물(1), (1') 또는 (1'')과 화합물(23)을 축합시켜 화합물(24)을 생성하는 단계,
(r) 상기 단계 (q)에서 생성된 화합물(24)의 보호기 P를 제거하여 아민 화합물(25)을 생성하는 단계 및
(s) 상기 단계 (r)에서 생성된 아민 화합물(25)와 화합물(22)을 축합시켜 에스테르 화합물(I-1), 할로겐 화합물(4) 또는 나이트릴 화합물(5)을 생성하는 단계
<화학식 26>
Figure 112011084682868-pct00038
(식 중, R1, R2, R9a, X, La, Bb, P, 및 A는 상기한 바와 같다.)
(2-12) 하기 단계 (t)를 포함하는 일반식(I-1)로 나타내어지는 화합물, 할로겐 화합물(4) 또는 나이트릴 화합물(5)의 제조방법:
(t) 하기 식에서 가리키는 화합물(26)과 화합물(27)을 반응시킨 후, 화합물(1), (1') 또는 (1'')과 축합시켜 일반식(I-1)에 나타낸 화합물, 할로겐 화합물(4) 또는 나이트릴 화합물(5)을 생성하는 단계
<화학식 27>
Figure 112011084682868-pct00039
(식 중, R1, R2, R5, R6, E, Bb, Ar, R9a, 및 X는 상기한 바와 같다. )
(2-13) 하기 단계 (u)을 포함하는 일반식(I-2)로 나타내어지는 화합물의 제조방법:
(u) 하기 식에서 가리키는 화합물(1a)와 화합물(28)을 반응시켜 화합물(I-2)를 제조하는 단계
<화학식 28>
Figure 112011084682868-pct00040
(식 중, R1, R2, X, 및 A는 상기한 바와 같다.)
(2-14) 하기 단계 (v)를 포함하되, L이 1,4-피페라지디닐 또는 -NH-인 일반식(I-1)로 나타내어지는 화합물, 할로겐 화합물(4) 또는 나이트릴 화합물(5)의 제조방법:
(v) 하기 식에서 가리키는 화합물(1), (1') 또는 (1'')와 화합물(29)을 축합시킨 후, 화합물(30) 또는 화합물(31)과 더욱 축합시켜 일반식(I-1)로 나타내어지는 화합물, 할로겐 화합물(4) 또는 나이트릴 화합물(5)을 생성하는 단계
<화학식 29>
Figure 112011084682868-pct00041
(식 중, R1, R2, R9a, Bb, A, 및 X는 상기한 바와 같다.)
(2-15) 하기 단계 (w)를 포함하는 일반식(I-2)로 나타내어지는 화합물의 제조방법:
(w) 하기 식에서 가리키는 화합물(32)과 화합물(31)을 반응시켜 일반식(I-2)로 나타내어지는 화합물을 제조하는 단계
<화학식 30>
Figure 112011084682868-pct00042
(식 중, R1, R2, X, La, RL, 및 A는 상기한 바와 같다.)
(2-16) 하기 단계 (x) 및 (y)를 포함하는 일반식(I-1)로 나타내어지는 화합물, 또는 나이트릴 화합물(5)의 제조방법:
(x) 하기 식에서 가리키는 화합물(33)과 화합물(2)를 반응시켜 화합물(34)를 제조하는 단계,
(y) 상기 단계(x)에서 생성된 화합물(34)와 화합물(14) 또는 화합물(15)를 반응시켜 일반식(I-1)로 나타내어지는 화합물, 또는 나이트릴 화합물(5)을 생성하는 단계
<화학식 31>
Figure 112011084682868-pct00043
(식 중, R1, Ba, W, X, L, A, D, Ta, Tb, M, 및 R9a는 상기한 바와 같다. Rq는 D-Ta- 또는 D-Tb-를 나타낸다.)
(2-17) 하기 단계 (z)를 포함하는 상기 제조 중간체 화합물(1) 또는 화합물(1')의 제조방법:
(z) 하기 식에서 가리키는 화합물(33)과 화합물(14) 또는 화합물(15)를 반응시켜 화합물(1) 또는 화합물(1'')을 생성하는 단계
<화학식 32>
Figure 112011084682868-pct00044
(식 중, R1, Ba, W, X, D, Ta, Tb, M, Rq 및 R9a는 상기한 바와 같다. )
(2-18) A가 (2-8)에서와 같은 경우에 있어서, 하기 단계 (aa) 및 (ab)를 포함하는 상기 제조 중간체 화합물(2)의 제조방법:
(aa) 하기 식에서 가리키는 화합물(35)과 화합물(14) 또는 화합물(15)를 반응시켜 화합물(36)을 생성하는 단계 및
(ab) 상기 단계 (aa)에서 생성된 화합물(36)의 R14를 제거하여 화합물(2)를 생성하는 단계
<화학식 33>
Figure 112011084682868-pct00045
(식 중, A, L, D, Ta, Tb, 및 m은 상기한 바와 같다. R14는 알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 또는 수소 원자를 나타낸다. 단, A는 (2-8)에서와 같다)
(2-19) 하기 단계 (ac), 또는 (ad) 내지(af), 또는 (ag)를 포함하는 상기 제조 중간체 화합물(13)의 제조방법:
(ac) 하기 식에서 가리키는 화합물(37)을 화합물(38)과 반응시켜 화합물(13)을 생성하는 단계
<화학식 34>
Figure 112011084682868-pct00046
(식 중, R1, R2, A, Ba, La, X, RL 및 R9a는 상기한 바와 같다.)
(ad) 하기 식에서 가리키는 화합물(38)과 화합물(39)를 반응시켜 화합물(40)을 생성하는 단계,
(ae) 상기 단계 (ad)에서 생성된 화합물(40)으로부터 R15를 제거하여 카르복시산화합물(41)을 생성하는 단계,
(af) 상기 단계 (ae)으로 생성한 화합물(41)과 화합물(1), 또는 화합물(1)을 축합 시켜 화합물(13)을 생성하는 단계
<화학식 35>
Figure 112011084682868-pct00047
(식 중, R1, R2, A, Ba, La, X, RL 및 R9a는 상기한 바와 같다. R15는 알킬기, 아릴기, 또는 아랄킬기이고,
L은 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 탄소수 1~6인 알킬렌-O-(상기 알킬렌기 중 탄소 원자의 일부가 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다)을 나타낸다.)
(ag) 하기 식에서 가리키는 화합물(42)와 화합물(43)을 반응시켜 화합물(13)을 생성하는 단계
<화학식 36>
Figure 112011084682868-pct00048
(식 중, R1, R2, Ba, X, m, n, A 및 R9a는 상기한 바와 같다.)
(3) PAI -1 저해제
(3-1) (1-1) 내지 (1-10) 중 어느 1종에 따른 화합물((I-1)의 조항에서 기재된 화합물을 포함한다) 또는 그 염, 또는 이들의 용매화합물을 유효 성분으로 하는 PAI-1 저해제.
(3-2) PAI-1 저해제로서 사용되는 (1-1) 내지 (1-10) 중 어느 1종에 따른 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화합물.
(4) 약학적 조성물
(4-1) PAI-1 저해 활성을 가지는 (1-1) 내지 (1-10) 중 어느 1종에 따른 화합물((I-1)의 조항에서 기재된 화합물을 포함한다)의 유효량 또는 그 염 또는 이들의 용매화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 첨가제를 포함하는 약학적 조성물.
(4-2) PAI-1 활성이 발증에 관련된 질환의 예방 또는 치료제인 것을 특징으로 하는 (4-1)에 기재된 약학적 조성물.
(4-3) PAI-1 활성이 발증에 관련된 질환은 동맥에 있어서의 혈전증, 정맥에 있어서의 혈전증, 외과 수술시의 심부 정맥혈전증(DVT), 파종성 혈관내 응고 증후군(DIC), 당뇨병 합병증으로서의 혈관 장해(대혈관 장해, 세소혈관 장해), 신경장애, 망막증(당뇨병성 망막증) 또는 신부전(당뇨병성 신부전), 경피적 관동맥 형성술(PTCA) 후의 재협착, 암, 당뇨병, 녹내장이나 산소유발성 망막증 등의 안질환, 신장 질환(만성신장 질환(CKD), 네프로제 증후군, 신후성신부전, 신우신염), 다낭포성 난소 증후군, 방사선 장해, 탈모증(대머리), 간비종, 골수 재생, 비만증, 아미로이드시스, 동맥경화증 또는 알츠하이머 병인 것을 특징으로 하는 (4-2)에 기재된 약학적 조성물.
(4-4) 동맥에 있어서의 혈전증은 뇌에 있어서의 혈전증(즉, 뇌경색(뇌혈전증, 뇌색전증, 일과성 뇌허혈발작)), 심장에 있어서의 혈전증(협심증, 심근경색), 하지에 있어서의 혈전증(하지 급성 동맥혈전증), 또는 상부 위장관의 혈전증(상부 위장관 동맥혈전증)이며, 정맥에 있어서의 혈전증은 사지에서 일어나는 혈전증(심부 정맥혈전증), 또는 응고피가 폐와 엉키어 일어나는 혈전증(폐색전증)인 것을 특징으로 하는 (4-3)에 기재된 약학적 조성물.
(4-5) PAI-1 활성이 발증에 관련된 질환이 조직 섬유화를 수반하는 질환인 것을 특징으로 하는 (4-2)에 기재된 약학적 조성물.
(4-6) 조직 섬유화를 수반하는 질환이 폐선유증인 것을 특징으로 하는 (4-5)에 기재된 약학적 조성물.
(4-7) 선용계 촉진제, 암진전 억제제, 항 조직섬유증제(항폐선유증제, 항간섬유증제, 항신섬유증제), 항당뇨병제, 당뇨병 합병증으로서의 대혈관 장해 및 세소혈관 장해 치료제, 신장 질환 치료제(당뇨병성 신부전 치료제, 만성신장 질환(CKD) 치료제), 네프로제 증후군 치료제, 신후성신부전 치료제, 신우신염 치료제), 항 녹내장제, 항당뇨병성 망막증제, 항산소유발성 망막증제, 다낭포성 난소 증후군 치료제, 항방사선 장해제, 항탈모증약, 간비종치료제, 골수 재생 촉진제, 항비만제, 항아밀로이드증제, 항동맥경화증제 또는 항 알츠하이머제로서의 (4-1)에 기재된 약학적 조성물.
(4-8) 경구투여 형태인 것을 특징으로 하는 (4-1) 내지 (4-7) 중 어느 하나에 기재된 약학적 조성물.
(5) PAI -1 활성이 발증에 관련된 질환의 예방 또는 치료 방법
(5-1) PAI-1 저해 활성을 가지는 (1-1) 내지 (1-10) 중 어느 1종에 따른 화합물((1-1)의 조항에서 기재된 화합물을 포함한다)의 유효량 또는 그 염, 또는 이들의 용매화합물을 약학적으로 허용되는 담체 또는 첨가제와 함께 PAI-1 활성이 발증에 관련된 질환에 이환되었거나, 이환될 가능성이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 또는 예방 방법.
(5-2) PAI-1 활성이 발증에 관련된 질환이 동맥에 있어서의 혈전증, 정맥에 있어서의 혈전증, 외과 수술시의 심부 정맥혈전증(DVT), 파종성 혈관내 응고 증후군(DIC), 당뇨병 합병증으로서의 혈관 장해(대혈관 장해, 세소혈관 장해), 신경장애, 망막증(당뇨병성 망막증) 또는 신부전(당뇨병성 신부전), 경피적 관동맥 형성술(PTCA) 후의 재협착, 암, 당뇨병, 녹내장이나 산소유발성 망막증등의 안질환, 신장 질환(만성신장 질환(CKD), 네프로제 증후군, 신후성신부전, 신우신염), 다낭포성 난소 증후군, 방사선 장해, 탈모증(대머리), 간비종, 골수 재생, 비만증, 아미로이드시스, 동맥경화증 또는 알츠하이머 병인 것을 특징으로 하는 (5-1)에 기재된 방법.
(5-3) 동맥에 있어서의 혈전증이 뇌에 있어서의 혈전증(뇌혈전증, 뇌색전증, 일과성 뇌허혈발작), 심장에 있어서의 혈전증(협심증, 심근경색), 하지에 있어서의 혈전증(하지 급성 동맥혈전증), 또는 상부 위장관에서의 혈전증(상부 위장관 동맥혈전증)이며, 정맥에 있어서의 혈전증이 사지에서 일어나는 혈전증(심부 정맥혈전증), 또는 응고피가 폐와 엉키어 일어나는 혈전증(폐색전증)인 것을 특징으로 하는 (5-2)에 기재된 방법.
(5-4) PAI-1 활성이 발증에 관련된 질환이 조직 섬유화를 수반하는 질환인 것을 특징으로 하는 (5-1)에 기재된 방법.
(5-5) 조직 섬유화를 수반하는 질환이 폐선유증인 것을 특징으로 하는 (5-4)에 기재된 방법.
(6) PAI -1 활성이 발증에 관련된 질환의 예방 또는 치료에 이용되는 화합물
(6-1) PAI-1 활성이 발증에 관련된 질환의 예방 또는 치료에 이용되는 PAI-1 저해 활성을 가지는 (1-1) 내지 (1-10) 중 어느 1종에 따른 화합물((1-1)의 조항에서 기재된 화합물을 포함한다) 또는 그 염, 또는 이들의 용매화합물.
(6-2) PAI-1 활성이 발증에 관련된 질환은 동맥에 있어서의 혈전증, 정맥에 있어서의 혈전증, 외과 수술시의 심부 정맥혈전증(DVT), 파종성 혈관내 응고 증후군(DIC), 당뇨병 합병증으로서의 혈관 장해(대혈관 장해, 세소혈관 장해), 신경장애, 망막증(당뇨병성 망막증) 또는 신부전(당뇨병성 신부전), 경피적 관동맥 형성술(PTCA) 후의 재협착, 암, 당뇨병, 녹내장이나 산소유발성 망막증등의 안질환, 신장 질환(만성신장 질환(CKD), 네프로제 증후군, 신후성신부전, 신우신염), 다낭포성 난소 증후군, 방사선 장해, 탈모증(대머리), 간비종, 골수 재생, 비만증, 아미로이드시스, 동맥경화증 또는 알츠하이머 병인 것을 특징으로 하는 (6-1)에 기재된 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화합물.
(6-3) 동맥에 있어서의 혈전증은 뇌에 있어서의 혈전증(뇌혈전증, 뇌색전증, 일과성 뇌허혈발작), 심장에 있어서의 혈전증(협심증, 심근경색), 하지에 있어서의 혈전증(하지 급성 동맥혈전증) 또는 상부 위장관의 혈전증(상부 위장관 동맥혈전증)이며, 정맥에 있어서의 혈전증은 사지에 일어나는 혈전증(심부 정맥혈전증), 또는 응고피가 폐와 엉키어 일어나는 혈전증(폐색전증)인 것을 특징으로 하는 (6-2)에 기재된 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화합물.
(6-4) PAI-1 활성이 발증에 관련된 질환이 조직 섬유화를 수반하는 질환인 것을 특징으로 하는 (6-1)에 기재된 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화합물.
(6-5) 조직 섬유화를 수반하는 질환이 폐선유증인 것을 특징으로 하는 (6-4)에 기재된 화합물 또는 그 염, 또는 이들의 용매화합물.
본 발명에 따르면, PAI-1에 대하여 높은 저해 작용을 가지는 신규 저분자 화합물을 제공할 수 있다. 상기 화합물은 PAI-1 활성에 기인하여 생기는 각종 질환이나 병의 용태에 대한 예방제 또는 치료제 등인 약학적 조성물의 유효 성분으로서 유용하다.
또한 본 발명에 따르면, 대량 합성이 가능한 저분자 화합물을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물을 제공할 수 있다. 상기 약학적 조성물은 상기한 바와 같이, PAI-1에 있어서 높은 저해 작용을 가지는 화합물(PAI-1 저해제)을 유효 성분으로 하는 것이기 때문에, PAI-1 활성에 기인하여 생기는 각종 질환의 예방 또는 치료제로서 유효하게 이용될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 선용계 촉진제으로서 동맥에 있어서의 혈전증, 정맥에 있어서의 혈전증, 외과 수술시의 심부 정맥혈전증(DVT), 파종성 혈관내 응고 증후군(DIC), 당뇨병 합병증으로서의 혈관 장해(대혈관 장해, 세소혈관 상해), 신경장애, 망막증(당뇨병성 망막증) 또는 신부전(당뇨병성 신부전), 또는 경피적 관동맥 형성술(PTCA) 후의 재협착 등의 예방 또는 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 항섬유증제으로 조직 섬유화에 관련하는 각종의 질환, 특히 폐선유증의 예방 또는 치료에 유용하다. 나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 암, 당뇨병, 녹내장이나 당뇨병성 망막증, 산소유발성 망막증 등의 안질환, 신장 질환(당뇨병성 신부전, 만성신장 질환(CKD), 네프로제 증후군, 신후성신부전, 신우신염 등), 다낭포성 난소 증후군, 방사선 장해, 탈모증(대머리), 간비종, 골수 재생, 비만증, 아미로이드시스, 동맥경화증 등의 각종의 질병이나 병의 용태의 예방 또는 치료에 유용하다. 더욱 나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 PAI-1 저해에 의한 Aβ분해 촉진 작용에 따른 Aβ의 뇌내 축적이 계기가 되어 발병되는 것으로 생각되고 있는 알츠하이머 병의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
도 1은 본 발명의 화합물 (화합물(4), (13), (68) 및 (79))이 뛰어난 항 혈전 작용을 가지는 것을 나타낸 실험예 3의 결과를 나타낸 그래프이고;
도 2 (A)는 N,N'-비스[3,3'-카르복시-4,4'-페닐-2,2'-티에닐]헥산디카르복시아미드(화합물 a), (B)는 N,N'-비스[3,3'-카르복시-4,4'-(2,2'-티에닐)헥산디카르복시아미드](화합물 b) 및 (C)는 tiplaxtinin의 PAI-1 저해 활성을 나타내는 그래프이다. 이때, 세로축은 PAI-1 활성(%)을 나타낸다(참고 실험예(1)).
도 3은 블레오마이신(bleomycin) 유도 폐선유증에 대한 N,N'-비스[3,3'-카르복시-4,4'-(2,2'-티에닐)-2,2'-티에닐]헥산디카르복시아미드(화합물 b)의 항 섬유 효과를 나타낸 도면이다. 이때, 그림 a는 섬유증 점수이고, 그림 b는 조직 염색 이미지이다(참고 실험예(3)).
(1) 본 발명의 화합물(I)
본 발명이 대상으로 하는 화합물은 아래와 같은 일반식(I)에 나타낸 화합물이다.
<화학식 37>
Figure 112011084682868-pct00049
(I)
(식 중, R1 및 R2는 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자, 할로겐 원자, C1 ~6-알킬기, C3 ~8-시클로알킬기, C3 ~8-시클로알킬-C1 ~6-알킬기, C3 ~8-시클로알케닐기, C2 ~6-알키닐기, C3 ~8-시클로알킬-C2 ~6-알키닐기, 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 아릴기, 또는 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 헤테로아릴이다.
바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자, C1 ~6-알킬기, 1 또는 2개의 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 아릴기, 또는 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 5~6 원자고리인 헤테로아릴이다. 이때, R1 및 R2는 동시에 수소 우너자가 될 수 없다.
더욱 바람직하게는 R1 및 R2 중 일종은 수소 원자이고 다른 일종은 할로겐 원자이며, 하나의 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 아릴기, 또는 5 원자고리 헤테로아릴이다.
X는 황 원자, 또는 비닐렌기(-CH=CH-)이고, 바람직하게는 비닐렌기이다.
A는 플루오레닐기, 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 퀴놀릴기, 또는 하기 (a)~(e) 중 어느 하나이다:
(a) 하기 식(II)으로 나타내어지는 기
<화학식 38>
Figure 112011084682868-pct00050
(II)
(식(II) 중, q는 0 또는 1의 정수를 의미한다. R3 및 R4는 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자, 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 탄소수 1~6인 알킬기, 또는 CF3를 의미한다. 단, q가 0 일때, R3 및 R4는 동시에 수소 원자가 될 수 없다. 또한, q가 1 일때, R3 및 R4는 모두 수소 원자이거나, 또는 어느 1종이 수소 원자인 것이 바람직하다. 나아가, R3 및 R4 모두가 수소 원자가 아닌 경우, q는 0인 것이 바람직하다.
T는 단일결합, 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 탄소수 1~3인 알킬렌기, 산소 원자, -CO-, -O-C1 ~3-알킬렌기, 또는 탄소수 2~6인 알키닐렌기를 의미한다. 이때, T는 단일결합인 것이 바람직하다.
D는 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 아릴기, 헤테로아릴기 또는 벤조 축합 헤테로아릴기, 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 탄소수 3~8인 시클로알킬기 또는 탄소수 3~8인 헤테로 시클로알킬기, 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 탄소수 3~8인 시클로알케닐기 또는 탄소수 3~8인 헤테로 시클로알케닐기 또는 아다만틸기를 의미한다. 바람직하게는 D는 1 또는 2개의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 아릴기, 헤테로아릴기 또는 벤조 축합 헤테로아릴기이다.
단, 식(I) 중의 L이 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 탄소수 1~6인 알킬렌-NHCO-이고, 상기식(II) 중의 T가 단일결합 때, D는 치환기를 가지지 않는 페닐기가 아니다.)
(b) 하기 식(III)~(V)의 중 어느 하나로 나타내어지는 기
<화학식 39>
Figure 112011084682868-pct00051
(상기식 (III)~(V) 중, q는 0 또는 1의 정수를 의미한다(단, 하기 R5가 수소 원자일 때 q는 1이다.).
R5는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 의미한다. q가 0 일때 R5는 할로겐 원자이며, q가 1 일때 R5는 수소 원자인 것이 바람직하다.
R6는 수소 원자, 탄소수 1~6인 알킬기 또는 탄소수 1~6인 하이드록시알킬기를 의미하며, 바람직하게는 수소 원자 또는 탄소수 1~6인 알킬기이다.
E는 단일결합 또는 -O-알킬렌기를 의미하며, 바람직하게는 단일결합이다.
Ar은 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 아릴기 또는 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 헤테로아릴기를 의미하며, 바람직하게는 치환기를 가지지 않는 아릴기이다.)
(c) 하기 식(VI)으로 나타내어지는 기
<화학식 40>
Figure 112011084682868-pct00052
(VI)
(상기식 (VI) 중, Y는 황 원자 또는 산소 원자를 의미한다.
E는 단일결합 또는 -O-알킬렌기를 의미하며, 바람직하게는 단일결합이다.
Ar은 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 아릴기 또는 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 헤테로아릴기를 의미하며, 바람직하게는 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 아릴기이다.)
(d) 하기 식(VII)으로 나타내어지는 기
<화학식 41>
Figure 112011084682868-pct00053
(VII)
(상기식(VII) 중, G는 수소 원자 또는 탄소수 1~6인 알킬기를 의미하며, 바람직하게는 수소 원자이다.)
(e) 하기 식(VIII)으로 나타내어지는 기
<화학식 42>
Figure 112011084682868-pct00054
(VIII)
(상기식(VIII) 중, R7 및 R8는 동시에 수소 원자 또는 알킬렌기이며, 서로 결합하여 3~8 원자고리 시클로 알칸을 형성하는 기를 의미한다. 단, R7 및 R8이 동시에 수소 원자인 경우, 하기 L은 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 탄소수 2~6인 알케닐렌기이다. R7 및 R8은 바람직하게는 수소 원자 또는 알킬렌기이며, 서로 결합하여 시클로 헥산을 형성하는 기를 의미한다.
또한 식(VIII) 중,
Figure 112011084682868-pct00055
은 단일결합 또는 이중 결합을 의미한다.
상기식 (II)~(VIII)로 나타내어지는 기 중, 식(II), (III), (IV), (V) 또는 (VIII)으로 나타내어지는 기가 바람직하며, 식(II), (III) 및 (IV)로 나타내어지는 기가 더욱 바람직하다.
L은 단일결합, 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 탄소수 1~6인 알킬렌기(상기 알킬렌기 중의 탄소 원자 일부가 시클로알킬기를 형성할 수 있다), 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 탄소수 1~6인 알킬렌-O-(상기 알킬렌기 중의 탄소 원자 일부가 시클로알킬기를 형성할 수 있다), 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 탄소수 1~6인 알킬렌-NHCO-(알킬렌-NHCO-중, 알킬렌기의 탄소 원자 일부가 시클로알킬기를 형성할 수 있다.), 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 탄소수 1~6인 알킬렌-NH-(알킬렌-NH-중, 알킬렌기의 탄소 원자 일부가 시클로알킬기를 형성할 수 있다.), 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 탄소수 2~6인 알케닐렌기, 치환기를 가질거나 또는 가지지 않는 탄소수 2~6인 알키닐렌기, -CO-, -NH-, -CONH-, 1,4-피페라지디닐, 탄소수 1~6인 알킬렌-1,4-피페라지디닐, 아다만틸렌, 또는 하기 식(IX)으로 나타내어지는 기;를 의미한다.)
<화학식 43>
Figure 112011084682868-pct00056
(IX)
(식 중, (CH2)n은 하나 또는 그 이상의 탄소 원자가 선택적으로 치환되고, 탄소치환체와 함께 시클로알킬기를 형성할 수 있다. 단, m은 0 또는 1의 정수, n은 0~2의 정수이다.)
L은 바람직하게는 단일결합, 1 또는 2의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 탄소수 1~6인 알킬렌기, 1 또는 2의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 탄소수 1~6인 알킬렌-O-, 1 또는 2의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 탄소수 2~6인 알케닐렌기, 1 또는 2의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 탄소수 2~6인 알키닐렌기 및 상기식 (IX)으로 나타내어지는 기이며,
더욱 바람직하게는 단일결합, 탄소수 1~6인 알킬렌기, 탄소수 1~6인 알킬렌-O-기 및 상기식(IX)으로 나타내어지는 기이다.
단, L이 -CONH-일 때, A는 식(II)로 나타내어지는 기이며, q는 1, T는 단일결합, D는 아다만틸기이다. 더욱 바람직하게는 A는 식(II)로 나타내어지는 기이며, q는 1, T는 단일결합, D는 아다만틸기, R3와 R4는 모두 수소 원자이다. 이때, 화합물(I)은 X가 비닐렌기인 방향족 카르복시산 또는 이의 생물학적 등가체이다.
또한, L이 1,4-피페라지디닐 또는 탄소수 1~6인 알킬렌-1,4-피페라지디닐일 때, A는 식(VII)로 나타내어지는 기이다. 이때, 화합물(I)은 X가 비닐렌기인 방향족 카르복시산 또는 이의 생물학적 등가체이다.
B는 -COOR9 또는 하기 식(XI)~(XIII) 중 일종으로 나타내어지는 복소고리기를 의미한다.
이때, -COOR9 중 R9는 수소 원자 또는 생물체 내에서 수소 원자로 변환되는 탄소수 1~6인 알킬기, 아릴기, 아랄킬기, -CH(R10)-O-COR11 또는 -CH(R10)O-CO-OR11로 나타내어지는 기 또는 하기 식(X)로 나타내어지는 (5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4일)메틸기이다.
<화학식 44>
Figure 112011084682868-pct00057
(X)
상기 R9는 수소 원자 또는 탄소수 1~6인 알킬기이고, R10는 탄소수 1~6인 알킬기 또는 탄소수 3~8인 시클로알킬기를 의미한다. 또한 R11 및 R12는 각각 탄소수 1~6인 알킬기를 의미한다. -COOR9 중의 R9는 바람직하게는 수소 원자이다.
또한, 상기 복소고리기는 하기 식 (XI)~(XIII) 중 1종으로 나타내어질 수 있다.
<화학식 45>
Figure 112011084682868-pct00058
(XI),
Figure 112011084682868-pct00059
(XII) 또는
Figure 112011084682868-pct00060
(XIII)
(상기 식(XII)에서 나타내는 복소고리기 중, Z는 황 원자 또는 산소 원자를 의미한다.
B는 바람직하게는 카르복시기(-COOR9의 R9가 수소 원자인 경우) 또는 식(XI)에서 나타내는 복소고리기이다.)
이하, 상기 부호로 가리키는 각 기의 의미 및 그 구체적인 예를 설명한다.
본 발명의 화합물에 있어서, R1~R4, R6, R9~R12 및 G로 나타내어지는 알킬기로는 특별히 언급하지 않는 이상, 일반적으로 탄소수 1~6인 직쇄 또는 분기(branch)상의 알킬기를 들 수 있다. 이러한 알킬기에는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 3-메틸부틸기, 1,1-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 1, 1디메틸 부틸기, 1, 2디메틸 부틸기, 1, 3디메틸 부틸기, 2, 2디메틸 부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1,2,2-트리메틸프로필기 등이 포함된다. 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기 및 이소부틸기 등의 탄소수 1~4인 저급 알킬기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기 및 에틸기, 가장 바람직하게는 메틸기이다.
그 중에서도 R3~R4로 나타내어지는 알킬기는 치환기를 가질 수 있다. 상기 치환기는 할로겐 원자, 탄소수 1~6인 알콕시기, 할로겐으로 치환된 탄소수 1~6인 알콕시기, 수산화기, CF3, CF3O, CHF2O, CF3CH2O, 시아노기, 카르복시기 및 알콕시카르보닐기 등을 들 수 있다. 여기서 알콕시기 및 알콕시카르보닐기의 알콕시기로는 탄소수 1~6, 바람직하게는 탄소수 1~4인 알킬기로 치환된 수산화기를 들 수 있다. 이러한 알콕시기에는 메톡시기, 에톡시기, 1-프로폭시기, 2-프로폭시기, 1-부톡시, 2-부톡시, 2-메틸-1-프로폭시기, 2-메틸-2-프로폭시기, 1-펜틸옥시기, 2-펜틸옥시기, 3-펜틸옥시기, 2-메틸-2-부톡시, 3-메틸-2-부톡시, 1-헥실옥시기, 2-헥실옥시기, 3-헥실옥시기, 2-메틸-1-펜틸옥시기, 3-메틸-1-펜틸옥시기, 2-에틸-1-부톡시, 2,2-디메틸-1-부톡시, 및 2,3-디메틸-1-부톡시 등이 포함된다. 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, 1-프로폭시기 및 2-프로폭시기이며, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.
또한 상기 R3 또는 R4로 나타내어지는 알킬기로는 상기에서 설명한 알킬기 가운데, 탄소수 3~6인 분기(branch)상의 알킬기가 포함된다. 상기 분기(branch)상의 알킬기는 t부틸기인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물에 있어서, R1~R2, 또는 D로 나타내어지는 시클로알킬기, 또는 L의 알킬렌기 중 탄소 원자 일부에 의해 형성되는 시클로알킬 고리로는 일반적으로 탄소수 3~8, 바람직하게는 탄소수 3~6, 더욱 바람직하게는 탄소수 5 또는 6인 고리형 알킬기를 들 수 있다. 상기 시클로 알킬기로는 시클로 프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등이 포함된다. 이 중에서도 D로 나타내어지는 시클로알킬기 및 L의 알킬렌기 중 탄소 원자에 의해 형성되는 시클로알킬고리는 적당한 위치에 1 또는 2의 치환기를 가질 수 있다. 상기 치환기는 할로겐 원자, 탄소수 1~4인 알킬기, 탄소수 1~4인 할로겐 치환 알킬기, 탄소수 1~4인 알콕시기, 탄소수 1~4인 할로겐 치환 알콕시기, 수산화기, CF3, CF3O, CHF2O, CF3CH2O, 시아노기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기 가 있다. 이때, 알콕시기 및 알콕시카르보닐기의 알콕시기의 의미는 상기한 바와 같다.
본 발명의 화합물에 있어서, D로 나내어지는 헤테로 시클로알킬기로는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 그 이상이 동일하거나 다른 복수의 헤테로 원자를 가지는 3~8 원자고리인 시클로알킬기를 들 수 있다. 구체적으로는 예를 들어 옥시라닐(예를 들어, 2-옥시라닐), 아제티디닐(예를 들어, 2-아제티디닐), 옥세타닐(예를 들어, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐), 티에타닐(예를 들어, 2-티에타닐, 3-티에타닐), 피롤리디닐(예를 들어, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐), 테트라하이드로퓨릴(예를 들어, 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로퓨란-3-일), 티올라닐(예를 들어, 2-티올라닐, 3-티올라닐), 피페리딜(예를 들어, 피페리디노, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜), 테트라하이드로피라닐(예를 들어, 2-테트라하이드로피라닐, 3-테트라하이드로피라닐, 4-테트라하이드로피라닐), 티아닐(예를 들어, 2-티아닐, 3-티아닐), 모르폴리닐(예를 들어, 모르폴리노), 티오모르폴리닐(예를 들어, 티오모르폴리노), 1, 1-디옥시도-티오모르폴리닐(예를 들어, 1, 1-디옥시도-티오모르폴리노), 피페라디닐(예를 들어, 1-피페라디닐, 2-피페라디닐), 옥사졸리디닐(예를 들어, 옥사졸리딘-2-일), 티아졸리디닐(예를 들어, 티아졸리딘-2-일), 이미다졸리디닐(예를 들어, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일), 아제파닐(예를 들어, 1-아제파닐, 2-아제파닐, 3-아제파닐, 4-아제파닐), 옥세파닐(예, 2-옥세파닐, 3-옥세파닐, 4-옥세파닐), 티에파닐(예를 들어, 2-티에파닐, 3-티에파닐, 4-티에파닐), 옥세파닐(예, 2-옥세파닐, 3-옥세파닐, 4-옥세파닐), 티아제파닐(예를 들어, 2-티아제파닐, 3-티아제파닐, 4-티아제파닐), 아조카닐(예를 들어, 1-아조카닐, 2-아조카닐, 3-아조카닐, 4-아조카닐), 옥소카닐(예, 2-옥소카닐, 3-옥소카닐, 4-옥소카닐), 티오카닐(예를 들어, 2-티오카닐, 3-티오카닐, 4-티오카닐), 옥사조카닐(예, 2-옥사조카닐, 3-옥사조카닐, 4-옥사조카닐), 티아조카닐(예를 들어, 2-티아조카닐, 3-티아조카닐, 4-티아조카닐) 등을 들 수 있다.
바람직하게는 질소 원자를 가지는 5~6 원자고리인 시클로알킬기, 더욱 바람직하게는 피롤리디닐기를 들 수 있다.
상기 시클로 헤테로 알킬기는 상기 시클로알킬기와 동일하게, 적당한 위치에 1 또는 2의 치환기를 가질 수 있다. 상기 치환기는 상기 시클로알킬기의 치환기와 동일하다.
본 발명의 화합물에 있어서, R1~R2로 나타내어지는 C3 ~8-시클로알킬-C1 ~6-알킬기로는 탄소수 3~8, 바람직하게는 탄소수 3~6, 더욱 바람직하게는 탄소수 5 또는 6인 시클로알킬기를 치환기로 가지는 탄소수 1~6인 알킬기를 들 수 있다. 알킬기의 탄소 수는 바람직하게는 1~4, 더욱 바람직하게는 1~2이다. 상기 시클로알킬의 알킬기로는 시클로프로필메틸기, 시클로프로필에틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로부틸에틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로펜틸에틸기, 시클로헥실메틸기, 시클로헥실에틸기, 시클로헵틸메틸기, 시클로헵틸에틸기, 시클로옥틸메틸기, 시클로옥틸에틸기 등이 포함된다.
본 발명의 화합물에 있어서, R1~R2 및 D로 나타내어지는 시클로알케닐기는 상기 한 시클로알킬기가 1 이상의 이중 결합을 가지는 것, 즉, 이중 결합을 1~2개 가지는 탄소수 3~8인 고리형 알케닐기이다. 바람직하게는 탄소수 3~6, 더욱 바람직하게는 탄소수 5 또는 6(5 또는 6 원자고리인)인 고리형 알케닐기이다. 상기 시클로 알케닐기로는 시클로프로페닐기(Cycloprop-1-en-1-yl, Cycloprop-2-en-1-yl, Cycloprop-3-en-1-yl 등), 시클로부테닐기(Cyclobut-1-en-1-yl, Cyclobut-2-en-1-yl, Cyclobut-3-en-1-yl, Cyclobut-4-en-1-yl), 시클로부타디엔일(Cyclobuta-1, 3-dien-1-yl, Cyclobuta-2, 4-dien-1-yl), 시클로펜테닐(Cyclopen-1-en-1-yl, Cyclopen-2-en-1-yl, Cyclopen-3-en-1-yl, Cyclopen-4-en-1-yl, Cyclopen-5-en-1-yl), 시클로펜타디엔일기(Cyclopenta-2, 4-dien-1-yl), 시클로헥세닐기(Cyclohex-1-en-1-yl, Cyclohex-2-en-1-yl, Cyclohex-3-en-1-yl, Cyclohex-4-en-1-yl, Cyclohex-5-en-1-yl 등) 및 시클로헥사디엔일기(Cyclohexa-1, 3-dien-1-yl, Cyclohexa-2, 4-dien-1-yl, Cyclohexa-3, 5-dien-1-yl 등), 시클로헵테닐기, 시클로헵트디엔일기(cycloheptdienyl), 시클로옥테닐기, 시클로옥트디엔일기 등이 포함된다.
바람직하게는 이중 결합을 하나 가지는 탄소수 5 또는 6인 고리형 알케닐기, 더욱 바람직하게는 시클로헥세닐기를 들 수 있다.
본 발명의 화합물에 있어서, D로 나타내어지는 헤테로 시클로알케닐기로는 상기한 시클로알케닐기의 탄소 원자 중 1 또는 2개가 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 헤테로 원자로 치환되는 기를 들 수 있다. 바람직하게는 이중 결합을 1개 가지는 탄소수 5 또는 6인 고리형 알케닐기, 더욱 바람직하게는 시클로헥세닐기를 기로 하고, 탄소 원자 하나가 산소 원자로 치환된 기이다.
D로 나타내어지는 시클로알케닐기 및 헤테로 시클로알케닐기는 적당한 위치에 1 또는 2의 치환기를 가질 수 있다. 상기 치환기는 할로겐 원자, 탄소수 1~4인 알킬기, 탄소수 1~4인 할로겐 치환 알킬기, 탄소수 1~4인 알콕시기, 탄소수 1~4인 할로겐 치환 알콕시기, 수산화기, CF3, CF3O, CHF2O, CF3CH2O, 시아노기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기를 들 수 있다. 여기서 알콕시기 및 알콕시카르보닐기의 알콕시기의 의미는 상기한 바와 같다.
본 발명의 화합물에 있어서, R1~R2로 나타내어지는 알키닐기로는 삼중 결합을 가지는 탄소수 2~6인 직쇄 또는 분기(branch)상 알키닐기를 들 수 있다. 상기 알키닐기로는 구체적으로, 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-펜티닐 및 2-헥시닐기 등이 포함되며, 바람직하게는 에티닐이다.
본 발명의 화합물에 있어서, R1~R2로 나타내어지는 C3 ~8-시클로알킬-C2 ~6-알키닐기로는 탄소수 3~8, 바람직하게는 탄소수 3~6, 더욱 바람직하게는 탄소수 5 또는 6인 시클로알킬기를 치환기로서 가지는 탄소수 2~6인 알키닐기를 들 수 있다. 알키닐기의 탄소 수는 바람직하게는 2~3, 더욱 바람직하게는 2이다. 상기 시클로알킬 알키닐기로는 시클로프로필에티닐기, 시클로부틸에티닐기, 시클로펜틸에티닐기, 시클로헥실에티닐기, 시클로헵틸에티닐기, 시클로옥틸에티닐기 등이 포함된다.
본 발명의 화합물에 있어서, R1~R2, D 및 Ar로 나타내어지는 아릴기로는 바람직하게는 탄소수 6~14인 방향족 탄화수소기를 들 수 있다. 상기 아릴기에는 페닐기, 나프틸기, 안트릴기, 페난트릴기, 및 아세나프틸레닐기 등이 포함된다. 바람직하게는 페닐기 및 나프틸기이며, 더욱 바람직하게는 페닐기이다. 이러한 기는 임의의 위치에 치환기를 가질 수 있다. 단, 화합물(I)에 있어서, L이 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 알킬렌-NHCO-이고, A가 식(II)로 나타내어지는 기(단, T는 단일결합)인 경우, D로 나타내어지는 아릴기는 치환되지 않은 페닐기 이외의 아릴기이다. 상기 아릴기로는 예를 들어, 치환기를 가지는 페닐기를 예로 들 수 있다.
R1~R2, D 및 Ar로 나타내어지는 아릴기가 가지는 치환기는 할로겐 원자, 탄소수 1~6인 알킬기(바람직하게는 탄소수 1~4인 알킬기), 탄소수 1~6인 시클로알킬기, 탄소수 1~6인 알콕시기(바람직하게는 탄소수 1~4인 알콕시기), 탄소수 1~6인 시클로 알콕시기, 탄소수 1~6인 할로겐 치환 알콕시기, 수산화기, CF3, CF3O, CHF2O, CF3CH2O, 시아노기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 벤조일기, 및 페닐기를 들 수 있다.
여기서 알킬기 및 시클로알킬기의 의미, 및 알콕시기, 할로겐 치환 알콕시기, 알콕시카르보닐기에서 나타내어진 알콕시기의 의미는 상기한 바와 같다. 시클로 알콕시기로는 탄소수 3~8, 바람직하게는 탄소수 3~6, 더욱 바람직하게는 탄소수 4~5인 고리형 알콕시기를 들 수 있다. 상기 시클로 알콕시기로는 시클로프로필옥시기, 시클로부틸옥시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기, 시클로헵틸옥시기, 시클로옥틸옥시기 등이 포함된다.
본 발명의 화합물에 있어서, R1~R2, D 및 Ar로 나타내어지는 헤테로아릴기로는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 다른 1 또는 복수의 헤테로 원자를 가지는 3~6 원자고리, 바람직하게는 5~6 원자고리인 아릴기를 들 수 있다. 구체적으로는 예를 들면 피롤릴, 퓨릴, 티에닐, 피라조릴, 이미다조릴, 옥사조릴, 이소옥사조릴, 티아조릴, 이소티아조릴, 옥사디아조릴, 티아디아조릴, 트리아조릴, 테트라조릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 및 피라지닐 등의 불포화 모노복소고리기를 들 수 있다.
이러한 기는 임의의 위치에 1 또는 2의 치환기를 가질 수 있다. 헤테로아릴기가 가지는 치환기는 할로겐 원자, 탄소수 1~6인 알킬기(바람직하게는 탄소수 1~4인 알킬기), 탄소수 3~8인 시클로알킬기, 탄소수 1~6인 알콕시기(바람직하게는 탄소수 1~4인 알콕시기), 탄소수 3~8인 시클로 알콕시기, 탄소수 1~6인 할로겐 치환 알콕시기, 수산화기, CF3, CF3O, CHF2O, CF3CH2O, 시아노기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 벤조일기, 페닐기, 및 포스포노옥시메틸기를 들 수 있다. 여기서 알킬기 및 시클로알킬기의 의미, 및 알콕시기, 시클로 알콕시기, 할로겐 치환 알콕시기, 알콕시카르보닐기로 나타내어진 알콕시기의 의미는 상기한 바와 같다. 또한, 포스포노옥시메틸기는 헤테로아릴기가 피라조릴기 또는 피롤릴기인 경우, 1-자리로 치환되는 헤테로아릴기의 치환기이며, 생체 내에서 제거되어 1-자리가 치환되지 않은 피라조릴 또는 피롤릴 기로 변환되고, PAI-1 활성을 나타내게 하는 이른바 프로드러그의 기능을 하는 치환기이다.
또한, D 또는 Ar의 치환기가 시클로알킬기 또는 시클로 알콕시기인 경우, 상기 치환기 또한 치환기를 가질 수 있다. 상기 치환기는 할로겐 원자, 탄소수 1~6인 알킬기, 탄소수 1~6인 알콕시기, 탄소수 1~6인 할로겐 치환 알콕시기, 수산화기, CF3, CF3O, CHF2O, CF3CH2O, 시아노기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 벤조일기, 및 페닐기를 들 수 있다.
본 발명의 화합물에 있어서, D로 나타내어지는 벤조 축합 헤테로아릴기로는 벤젠고리와 상기 헤테로아릴기가 축합된 기를 들 수 있다. 구체적으로는 인돌일, 이소인돌일, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다조릴, 벤즈이소옥사조릴, 벤조티아조릴, 벤즈이소티아조릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나조리닐, 퀴노옥사리닐, 벤즈옥사디아조릴, 벤조티아디아조릴 등을 들 수 있다.
또한 상기 벤조 축합된 아릴은 적당한 위치에 1~3개의 치환기를 가질 수 있다. 상기 치환기는 할로겐 원자, 탄소수 1~4인 알킬기, 탄소수 1~4인 할로겐화 알킬기, 탄소수 1~4인 알콕시기, 탄소수 1~4인 할로겐화 알콕시기, 수산화기, CF3, CF3O, CHF2O, CF3CH2O, 아릴기(바람직하게는 페닐기), 할로겐화 아릴기, 시아노기, 카르복시기, 탄소수 1~4인 알콕시기를 가지는 알콕시카르보닐기 등을 들 수 있다. 여기서 알킬기, 알콕시기, 및 아릴기의 의미는 상기한 바와 같다.
본 발명의 화합물에 있어서, L로 나타내어지는 알킬렌기 및 알킬렌-O-, 알킬렌-NH-, 알킬렌-NHCO- 및 알킬렌-피페라지디닐에서의 알킬렌으로는 일반적으로 탄소수 1~6, 더욱 바람직하게는 1~4인 직쇄 또는 분기(branch)상의 알킬렌기를 들 수 있다. 상기 알킬렌기에는 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기, 트리메틸렌기, 1-에틸-1,2-에틸렌기, 1-프로필-1,2-에틸렌, 1-이소프로필-1,2-에틸렌, 1-부틸-1,2-에틸렌, 1,2-디메틸-1,2-에틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌이 포함된다. 바람직하게는 메틸렌기 및 에틸렌기이다.
또한, 알킬렌기, 및 알킬렌-O-, 알킬렌-NH-, 알킬렌-NHCO-에 있어서, 알킬렌기는 알킬렌기 중의 탄소 원자 일부가 결합하여 탄소수 3~8인 시클로알킬 고리(시클로 알칸)을 형성하고 있는 경우도 포함된다. 상기 시클로알킬 고리로는 시클로 프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄을 들 수 있다.
본 발명의 화합물에 있어서, L로 나타내어지는 알케닐렌기로는 이중 결합을 1~3개 가지는 탄소수 2~6인 직쇄 또는 분기(branch)상의 알케닐렌기를 들 수 있다. 상기 알케닐렌기에는 비닐렌기, 1-메틸비닐렌기, 프로페닐렌기, 1-부테닐렌기, 2-부테닐렌기, 1-펜테닐렌기, 2-펜테닐렌기 등이 포함된다. 바람직하게는 비닐렌기이다.
본 발명의 화합물에 있어서, L 및 T로 나타내어지는 알키닐렌기로는 삼중 결합을 1개 가지는 탄소수 2~6인 직쇄 또는 분기(branch)상의 알키닐렌기를 들 수 있다. 상기 알키닐렌기에는 에티닐렌기, 프로피닐렌기, 1메틸프로피닐렌기, 1부티닐렌기, 2부티닐렌기, 1-메틸부티닐렌기, 2-메틸부티닐렌기, 1-펜티닐렌기, 2-펜티닐렌기가 포함된다.
이러한 알킬렌기, 알킬렌-O-, 알킬렌-NH-, 알킬렌-NHCO-, 알케닐렌기 및 알키닐렌기는 모두 1 또는 2의 치환기를 가질 수 있다. 상기 치환기는 할로겐 원자, 탄소수 1~4인 알콕시기, 탄소수 1~4인 할로겐 치환 알콕시기, 수산화기, CF3, CF3O, CHF2O, CF3CH2O, 시아노기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아실 아미노기, 벤질옥시카르보닐아미노(Cbz-NH-), 알콕시카르보닐아미노(예를 들면, t부톡시카르보닐아미노(tBoc-NH-), 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 이소프로폭시카르보닐아미노, 부톡시프로폭시카르보닐아미노 등) 및 아실기 등을 들 수 있다. 알콕시기의 의미는 상기한 바와 같다.
본 발명의 화합물(I)에 있어서 T 및 E로 나타내어지는 알킬렌기, 및 T로 나타내어지는 알킬렌에 있어서의 알킬렌으로는 일반적으로 탄소수 1~3인 직쇄 또는 분기(branch)상의 알킬렌기를 들 수 있다. 상기 알킬렌기에는 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기, 새 메틸렌기가 포함된다. 바람직하게는 메틸렌기, 에틸렌기, 새 메틸렌기이다.
본 발명의 화합물에 있어서, 할로겐 원자로는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 옥소 원자를 들 수 있다. 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자, 및 불소 원자, 더욱 바람직하게는 염소 원자이다.
식(I) 중, A로 나타내어지는 퀴놀릴기는 적당한 위치에 1~2개의 치환기를 가질 수 있다. 상기 치환기는 할로겐 원자, 탄소수 1~4인 알킬기, 탄소수 1~4인 할로겐화 알킬기, 탄소수 1~4인 알콕시기, 탄소수 1~4인 할로겐화 알콕시기, 수산화기, CF3, CF3O, CHF2O, CF3CH2O, 아릴기(바람직하게는 페닐기), 할로겐화 아릴기, 시아노기, 카르복시기, 탄소수 1~4인 알콕시기를 가지는 알콕시카르보닐기 등을 들 수 있다. 여기서 알킬기, 알콕시기, 및 아릴기의 의미는 상기한 바와 같다. 바람직하게는 페닐기이다.
또한, 식(I) 중, B로 나타내어지는 기로는 카르복시기(-COOH)일 뿐만 아니라, (1) 생체내에서 흡수되면 카르복시 기로 변환될 수 있는 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 또는 아랄킬옥시카르보닐기, (2) 생체내에서 흡수되어 용이하게 카르복시기로 변환될 수 있는 기, 및 (3) 카르복시기와 생물학적으로 동등한 기로서 인식되는 기를 들 수 있다. 여기서 (1) 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 및 아랄킬옥시카르보닐기는 -COOR9로 나타내어지는 기이며, 상기 R9가 각각 탄소수 1~6인 알킬기, 아릴기(바람직하게는 페닐기)인 기, 및 아랄킬기(바람직하게는 벤질기)인 기를 들 수 있다.
(2)의 기로서 구체적으로는 -COOR9로 나타내어지는 기이며, 상기 R9가 하기 식으로 나타내어지는(5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일) 메틸기인 기
<화학식 46>
Figure 112011084682868-pct00061

(R12는 탄소수 1~6인 알킬기를 나타낸다)
및 CH(R10)O-COR11 또는-CH(R10)O-CO-OR11로 나타내어지는 기(R10은 수소 원자 또는 탄소수 1~6인 알킬기, R11은 탄소수 1~6인 알킬기 또는 탄소수 3~8인 시클로알킬기)를 들 수 있다.
또한, (3)의 기로는 하기 식에 왼쪽으로부터 순서대로 나타낸 1H-테트라졸-5-일, 4,5-디하이드로-5-옥소-4-H-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 4,5-디하이드로-5-옥소-1,2,4-티아디아졸-3일, 및 4,5-디하이드로-5티옥소-4-H-1,2,4-옥사디아졸-3-일 인복소고리기가 포함된다(예를 들면, Kohara et al. J. Med. Chem., 1996, 39, 5228-5235참조).
<화학식 47>
Figure 112011084682868-pct00062

본 발명에 있어서, 상기 (1)~(3)의 기를 총괄하여 카르복시기와 생물학적으로 동등한 기라고 칭하는 경우도 있다. 또한, 본 명세서에 있어서, 화합물(I)의 염, 및 상기 기(카르복시기와 생물학적 동등한 기)를 포함하는 화합물(I)을 카르복시산의 생물학적 등가체로 총칭하는 경우도 있다.
식(I) 중, B(B가 -COOR9이며, R9가 알킬기인 경우)로 나타내어지는 알콕시카르보닐기로는 구체적으로는 t-부톡시카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기 등을 예시할 수가 있다.
본 발명이 대상으로 하는 화합물(I)은 바람직하게는 하기 식으로 나타내어지는 방향족 또는 복소고리 카르복시산, 및 상기 카르복시산의 생물학적 등가체를 포함한다.
<화학식 48>
Figure 112011084682868-pct00063

(식 중, R1, R2, X, L, 및 A는 상기한 바와 같다)
상기 본 발명의 화합물(I)은 치환기A의 종류에 따라 하기 (a)~(g)의 군으로 나눌 수 있다.
(a) A가 하기 식( II )으로 나타내어지는 기인 화합물군
<화학식 49>
Figure 112011084682868-pct00064
(II)
(식 중, R3, R4, T, D 및 q는 상기한 바와 같다)
(b) A가 하기 식( III )~(V)로 나타내어지는 기인 화합물군
<화학식 50>
Figure 112011084682868-pct00065
(식 중, R5, R6, E, Ar 및 q는 상기한 바와 같다)
(c) A가 하기 식 (VI)으로 나타내어지는 기 인 화합물군
<화학식 51>
Figure 112011084682868-pct00066
(VI)
(식 중, Y, E, Ar 및 q는 상기한 바와 같다.)
(d) A가 하기 식 (VII)으로 나타내어지는 기 인 화합물군
<화학식 52>
Figure 112011084682868-pct00067
(VII)
(식 중, G는 상기한 바와 같다.)
(e) A가 하기 식 (VIII)으로 나타내어지는 기 인 화합물군
<화학식 53>
Figure 112011084682868-pct00068
(VIII)
(식 중, R7, R8는 상기한 바와 같다. )
(f) A가 플루오레닐기 인 화합물군
(g) A가 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 퀴놀릴기인 화합물군
이하, 본 발명의 화합물(I)을 상기 화합물군 마다 설명한다.
(a) A가 식( II )으로 나타내어지는 기인 화합물군
상기 군에 속하는 화합물(Ia)은 하기 식에서 나타내어지는 방향족 또는 복소고리카르복시산 및 그 생물학적 등가체를 들 수 있다.
<화학식 54>
Figure 112011084682868-pct00069
(Ia)
(식 중, R1~R4, B, X, L, T, D 및 q는 상기한 바와 같다.)
상기 화합물(Ia)은 L의 종류에 따라 한층 더 하기 (Ia-1)~(Ia-5)로 분류할 수가 있다.
(Ia-1) L이 단일결합인 화합물
(Ia-2) L이 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 C1 ~6-알킬렌-O-인 화합물
(Ia-3) L이 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 C1 ~6-알킬렌기, C1~6-알케닐렌기, 또는 C1 ~6-알키닐렌기인 화합물
(Ia-4) L이 -NH, -CO- , -CONH-, 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 C1 ~6-알킬렌-NH-, 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 C1 ~6-알킬렌-NHCO-, 또는 식(IX)으로 나타내어지는 기인 화합물
(Ia-5) L이 아다만틸렌인 화합물
( Ia -1) L이 단일결합인 화합물
<화학식 55>
Figure 112011084682868-pct00070
(Ia-1)
(식 중, R1~R4, B, X, T, D 및 q는 상기한 바와 같다.)
상기 화합물(Ia-1)은 상기식(Ia-1) 중 X가 비닐렌기(-CH=CH-)인 방향족 카르복시산 및 이의 생물학적 등가체를 포함하고, 또한 상기식(Ia-1) 중 X가 황인 복소고리 카르복시산 및 이의 생물학적 등가체를 포함하며, X가 비닐렌기인 방향족 카르복시산 및 이의 생물학적 등가체인 것이 바람직하다.
식(Ia-1) 중, B, R1 및 R2는 이미노기가 결합한 벤젠고리의 오르토, 메타 및 파라 또는 티오펜 고리의 3~5 위치 중 임의의 자리에 위치할 수가 있다. X가 비닐렌기인 경우, 상기 벤젠고리의 오르토 자리에, B가 위치하는 것이 바람직하고, 메타 및 파라에 각각 R2 및 R1이 위치하는 것이 바람직하다. 또한 X가 황 원자인 경우, 상기 티오펜 고리의 3 위치에 B가 위치하고, 4 및 5 위치에 각각 R2 및 R1이 위치하는 것이 바람직하다.
X가 비닐렌기인 경우, 즉 식(Ia-1)에 나타낸 화합물이 벤젠카르복시산 또는 그 생물학적 등가체인 경우, R1 및 R2는 상기한 바와 같다. 이때, R1 및 R2는 바람직하게는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 할로겐 원자, C3~8-시클로알킬기, C3~8-시클로알킬-C1~6-알킬기, C3~8-시클로알킬-C2~6-알키닐기, C3~8-시클로알케닐기, 및 C2~6-알키닐기를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 메타에 위치하는 R2가 수소 원자이며, 파라에 위치하는 R1이 할로겐 원자, C3~8-시클로알킬기, C3~8-시클로알킬-C1~6-알킬기, C3~8-시클로알킬-C2~6-알키닐기, C3~8-시클로알케닐기, 또는 C2~6-알키닐기이다. 바람직하게는 파라에 위치하는 R1은 할로겐 원자이다.
이때, 상기 할로겐 원자는 바람직하게는 염소 원자 및 브롬 원자, 더욱 바람직하게는 염소 원자이다. 탄소수 3~8인 시클로알킬기는 바람직하게는 시클로헥실기이다. C3 ~ 8-시클로알킬-C1 ~ 6-알킬기는 바람직하게는 시클로헥실기를 치환기로서 가지는 탄소수 1~6인 알킬기, 더욱 바람직하게는 시클로헥실기를 치환기로서 가지는 탄소수 1~4인 알킬기이다. C3 ~ 8-시클로알킬-C2 ~ 6-알키닐기로서 바람직하게는 시클로헥실기를 치환기로서 가지는 탄소수 2~6인 알키닐기, 더욱 바람직하게는 시클로헥실기를 치환기로서 가지는 탄소수 2~3인 알키닐기이다. C3 ~ 8-시클로알케닐기로서 바람직하게는 시클로헥세닐기이며, 더욱 바람직하게는 시클로헥사-1-엔-1-일 또는 시클로헥사-6-엔-1-일 이다. C2 ~ 6-알키닐기로는 바람직하게는 탄소수 2~4인 알키닐기, 더욱 바람직하게는 탄소수 2~3인 알키닐기이다.
q, R3 및 R4는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 q가 1일 때, R3 및 R4는 모두 수소 원자이며, q가 0일 때, R3 및 R4는 적어도 일종이 CF3이고, 더욱 바람직하게는 모두 CF3이다.
T는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 단일결합, 산소 원자, -O-C1 ~ 3-알킬렌기, -CO-, C2 ~ 3-알키닐렌기, 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 알킬렌기이며, 더욱 바람직하게는 단일결합이다.
D는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 1 또는 2의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 아릴기, 1 또는 2의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 헤테로아릴기, 1 또는 2의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 벤조 축합 헤테로아릴기, 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 탄소수 3~8인 시클로알킬기, 1 또는 2의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 탄소수 3~8인 헤테로 시클로알킬기, 1 또는 2의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 탄소수 3~8인 시클로알케닐기, 1 또는 2의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 탄소수 3~8인 헤테로 시클로알케닐기, 및 아다만틸기를 들 수 있다.
아릴기로서 바람직하게는 1의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 페닐기, 및 나프틸기이며, 더욱 바람직하게는 페닐기이다. 치환기는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 알킬기 및 알콕시기이다.
헤테로아릴기로서 바람직하게는 1의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 피리딜기, 티에닐기, 및 퓨릴기를 들 수 있다. 치환기는 상기한 바와 같으며, 더욱 바람직하게는 치환기를 가지지 않는 피리딜기, 티에닐기, 및 퓨릴기이다. 피리딜기로서 구체적으로는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 및 피리딘-4-일 을 들 수 있지만, 바람직하게는 피리딘-4-일이다. 티에닐기로서 구체적으로는 티오펜-2-일, 및 티오펜-3-일 을 들 수 있지만, 바람직하게는 티오펜-2-일이다. 퓨릴기로서 구체적으로는 퓨란-2-일, 및 퓨란-3-일 을 들 수 있지만, 바람직하게는 퓨란-3-일이다.
벤조 축합 헤테로아릴기로서 바람직하게는 1의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 퀴놀릴기, 및 이소퀴놀릴기를 들 수 있다. 치환기는 상기한 바와 같으며, 더욱 바람직하게는 치환기를 가지지 않는 퀴놀릴기, 및 이소퀴놀릴기이다. 퀴놀릴기 및 이소퀴놀릴기의 결합 위치는 제한되지 않지만, 퀴놀릴기의 경우는 2번자리(퀴놀린-2-일), 3번자리(퀴놀린-3-일), 6번자리(퀴놀린-6-일) 및 8번자리(퀴놀린-8-일)를, 또한 이소퀴놀릴기의 경우는 4번자리(이소퀴놀린-4-일) 및 5키놀린(이소 퀴놀린-5-일)를 예시할 수 있다.
탄소수 3~8인 시클로알킬기로서 바람직하게는 1의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 시클로헥실기를 포함하고, 탄소수 3~8인 헤테로 시클로알킬기는 헤테로 원자로서 질소 원자를 가지는 5원자고리를 포함하며, 바람직하게는 1의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 피롤리디닐기를 들 수 있다. 피롤리디닐기로서 구체적으로는 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-4-일, 피롤리딘-5-일, 피롤리딘-6-일 을 들 수 있지만, 바람직하게는 피롤리딘-1-일이다. 치환기는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 치환기를 가지지 않는 시클로알킬기 및 헤테로 시클로알킬기이다.
탄소수 3~8인 시클로알케닐기로서 바람직하게는 1의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 시클로헥세닐기를 들 수 있다. 시클로헥세닐기로서 구체적으로는 시클로헥사-1-엔-1-일, 시클로헥사-2-엔-1-일, 시클로헥사-3-엔-1-일, 시클로헥사-4-엔-1-일, 시클로헥사-5-엔-1-일, 시클로헥사-6-엔-1-일 을 들 수 있지만, 바람직하게는 시클로헥사-1-엔-1-일이다.
탄소수 3~8인 헤테로 시클로알케닐기로서 헤테로 원자로서 산소 원자를 가지는 6원자고리인 1의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 헤테로시클로헥세닐기를 들 수 있다. 상기 기로서 디하이드로-2H-피라닐기를 들 수 있지만, 바람직하게는 3,6-디하이드로-2H-피란-4-일 기 이다. 치환기는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 치환기를 가지지 않는 시클로알케닐기 및 헤테로 시클로알케닐기이다.
아다만틸기로서 바람직하게는 1의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 아다만틸기를 들 수 있다. 아다만틸기로서 바람직하게는 아다만탄-1-일 기 이다.
또한, 식(Ia-1) 중, (T-D)q, R3 및 R4는 카르보닐기가 결합한 벤젠고리의 오르토 위치, 메타위치 및 파라위치 중 임의의 자리에 위치할 수 있다. q가 1 일때, (T-D)q는 상기 벤젠고리의 바람직하게는 메타위치 또는 파라위치, 더욱 바람직하게는 메타위치에 위치하고, R3 및 R4는 그 이외의 위치에 위치한다. q가 0 일때, R3 및 R4는 상기 벤젠고리의 임의에 위치에 위치할 수가 있지만, 각각 메타위치에 위치하는 것이 바람직하다.
상기식에서 나타내어지는 본 발명의 방향족 카르복시산(벤젠카르복시산), 또는 상기 카르복시산의 생물학적 등가체(Ia-1)로서 구체적으로는 아래와 같은 화합물을 들 수 있다
5-클로로-2-([3-(퓨란-3-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산 (실시예 2)
2-[(바이페닐-3-일카르보닐)아미노]-5-클로로안식향산 (실시예 4)
2-[(바이페닐-2-일카르보닐)아미노]-5-클로로안식향산 (실시예 6)
5-클로로-2-([4-(티오펜-2-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산 (실시예 7)
5-클로로-2-([3-(피리딘-4-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산 (실시예 8의 탈염체)
5-클로로-2-[(4'-메틸바이페닐-3-일)카르보닐]아미노안식향산 (실시예 32)
5-클로로-2-[(2'-메톡시바이페닐-3-일)카르보닐]아미노안식향산 (실시예 33)
5-클로로-2-([4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산 (실시예 34)
2-([4-(아다만탄-1-일)페닐]카르보닐아미노)-5-클로로안식향산 (실시예 40)
5-클로로-2-[(4-페녹시페닐)카르보닐]아미노안식향산 (실시예 42)
2-([3,5-비스(트리플루오로-메틸)페닐]카르보닐아미노)-5-클로로안식향산 (실시예 43)
2-([4-(아다만탄-1-일메톡시)페닐]카르보닐아미노)-5-5 클로로안식향산 (실시예 52)
2-([4-(아다만탄-1-일카르보닐)페닐]카르보닐아미노)-5-클로로안식향산 (실시예 56)
5-클로로-2-([3-(나프탈렌-1-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산 (실시예 58)
2-([3-(아다만탄-1-일)페닐]카르보닐아미노)-5-클로로안식향산 (실시예 62)
5-클로로-2-([3-(퀴놀린-3-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산 (실시예 63의 탈염체)
5-클로로-2-([3-(이소퀴놀린-4-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산 (실시예 64의 탈염체)
5-클로로-2-([3-(퀴놀린-6-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산 (실시예 65의 탈염체)
5-클로로-2-([3-(이소퀴놀린-5-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산 (실시예 66의 탈염체)
5-클로로-2-([4-(퀴놀린-8-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산 (실시예 67의 탈염체)
5-클로로-2-([3-(퀴놀린-8-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산 (실시예 68의 탈염체)
5-클로로-2-[(4-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노안식향산 (실시예 69)
5-클로로-2-([3-(시클로헥스-1-엔-1-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산 (실시예 79)
5-클로로-2-[(3-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노안식향산 (실시예 80)
5-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2-[(4-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노안식향산 (실시예 81)
5-시클로헥실-2-[(4-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노안식향산 (실시예 82)
5-클로로-2-([4-(피롤리딘-1-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산 염산염 (실시예 83)
5-클로로-2-([3-(시클로헥실에티닐)페닐]카르보닐아미노)안식향산 (실시예 87)
5-클로로-2-([4-(시클로헥실에티닐)페닐]카르보닐아미노)안식향산 (실시예 88)
5-(시클로헥실에티닐)-2-[(4-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노안식향산 (실시예 92)
5-(2-시클로헥실에틸)-2-[(4-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노안식향산 (실시예 93)
2-[(4-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노-5-에티닐안식향산 (실시예 95)
2-([4-(아다만탄-1-일메틸)페닐]카르보닐아미노)-5-클로로안식향산 (실시예 96)
2-[(4-[아다만탄-1-일(하이드록시)메틸]페닐카르보닐)아미노]-5-클로로안식향산 (실시예 97)
5-클로로-2-([4-(1-메틸시클로헥실)페닐]카르보닐아미노)안식향산 (실시예 98)
5-클로로-2-([3-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐]카르보닐아미노)안식향산 (실시예 99의 제염체)
5-클로로-2-([4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐]카르보닐아미노)안식향산 (실시예 100의 제염체)
N-[4-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-3-(퀴놀린-8-일)벤즈아미드 (실시예 102)
X가 황 원자의 경우, 즉 식(Ia-1)에 나타낸 화합물이 복소고리카르복시산(티오펜카르복시산) 또는 그 생물학적 등가체인 경우, R1 및 R2는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 동일하거나 또는 다르며, 탄소수 1~6인 알킬기, 및 1 또는 2의 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 아릴기를 들 수 있다. 알킬기로서 바람직하게는 탄소수 1~4인 알킬기, 더욱 바람직하게는 메틸기이다. 아릴기로는 페닐기가 가장 적합하다. 아릴기의 치환기는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 치환되지않은 페닐기이다. R1 및 R2로서 바람직하게는 하나가(예를 들면, 티오펜 고리의 4번 자리에 위치하는 R2)이 아릴기이고, 다른 하나는(예를 들면, 티오펜 고리의 5번 자리에 위치하는 R1)이 알킬기이다.
q, R3 및 R4는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 q가 1이며, R3 및 R4는 모두 수소 원자이다.
T는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 단일결합이다.
D는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 1 또는 2의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 탄소수 3~6인 시클로알킬기, 및 1 또는 2의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 헤테로아릴기이다. 시클로알킬기로는 시클로헥실기가 가장 바람직하다. 또한, 헤테로아릴기로는 예를 들면 피리딜기, 티에닐기 및 퓨릴기를 들 수 있다. 바람직하게는 퓨릴기이다. 퓨릴기로서 구체적으로는 퓨란-2-일, 및 퓨란-3-일 기를 들 수 있지만, 바람직하게는 퓨란-3-일 기 이다. 치환기는 상기한 바와 같으며, 시클로알킬기 및 헤테로아릴기는 모두 치환기를 가지지 않는 것이 바람직하다.
또한, 식(Ia-1) 중, (T-D)q, R3 및 R4는 카르보닐기가 결합한 벤젠고리의 오르토 위치, 메타위치 및 파라위치 중 임의의 자리에 위치할 수 있다. q가 1일때, (T-D)q는 상기 벤젠고리의 바람직하게는 메타위치 또는 파라위치에 위치하고, R3 및 R4는 그 이외의 위치에 위치한다. q가 0일때, R3 및 R4는 상기 벤젠고리의 임의에 위치에 위치할 수가 있다.
상기식에서 나타내어지는 본 발명의 티오펜카르복시산 또는 그 생물학적 등가체(Ia-1)로서 구체적으로는 아래와 같은 화합물을 들 수 있다
2-([3-(퓨란-3-일)페닐]카르보닐아미노)-5-메틸-4-티에닐티오펜-3-카르복시산 (실시예 5)
2-[(4-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노-5-메틸-4-페닐티오펜-3-카르복시산 실시예 74)
( Ia -2) L이 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 C1 ~ 6알킬렌 -O인 화합물
<화학식 56>
Figure 112011084682868-pct00071
(Ia-2)
(식 중, R1~R4, B, X, T, D 및 q는 상기한 바와 같다. L2는 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 C1 ~ 6-알킬렌-O-를 의미한다. )
상기 화합물(Ia-2)에 있어서, L(상기식에서는 L2로서 표시)은 탄소수 1~6인 알킬렌-O이며, 바람직하게는 탄소수 1~4인 알킬렌-O, 더욱 바람직하게는 탄소수 1~3인 알킬렌-O-이다. 상기 알킬렌기는 직쇄상 또는 분기(branch)상일 수 있다. 상기 알킬렌기는 1 또는 2의 치환기를 가질 수도 있지만, 바람직하게는 치환되지않은 알킬렌기이다.
상기 화합물(Ia-2)로 가장 바람직하게는 식(Ia-2) 중, X가 비닐렌기(-CH=CH-)인 화합물을 들 수 있다.
식 중, B, R1 및 R2는 이미노기가 결합한 벤젠고리의 오르토 위치, 메타위치 및 파라위치 중 임의의 자리에 위치할 수 있다. 바람직하게는 상기 벤젠고리의 오르토 위치에 B가 위치하고, 메타위치 및 파라위치에 각각 R2 및 R1이 위치하고 있는 화합물을 들 수 있다.
화합물(Ia-2)에 있어서, R1 및 R2는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자, 할로겐 원자, 1 또는 2의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 아릴기, 또는 1 또는 2의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 5~6원자고리인 헤테로아릴기를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 메타위치에 위치하는 R2는 수소 원자이며, 파라위치에 위치하는 R1은 할로겐 원자, 1의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 아릴기, 또는 1의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 5~6원자고리인 헤테로아릴기이다. R1로서 바람직하게는 할로겐 원자이다.
이때, 할로겐 원자로서 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자 및 불소 원자가 있지만, 더욱 바람직하게는 염소 원자이다.
아릴기로서 바람직하게는 페닐기를 들 수 있으며, 5~6원자고리인 헤테로아릴기는 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자 중 1종 또는 2종의 원자를 포함하고, 상기 원자는 동일하거나 또는 다른 아릴기를 들 수 있다. 바람직하게는 헤테로 원자로서 산소 원자를 1개 가지는 5~6원자고리인 아릴기이다. 이들의 바람직한 예로는 퓨릴이 있으며, 구체적으로 퓨란-1-일, 퓨란-2-일, 퓨란-3-일, 퓨란-4-일, 및 퓨란-5-일 기를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 퓨란-3-일 기 이다. 이때, 아릴기 및 헤테로아릴기의 치환기는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 할로겐 원자, 탄소수 1~6(더욱 바람직하게는 1~4)인 알킬기, 탄소수 1~6(더욱 바람직하게는 1~4)인 알콕시기를 들 수 있다. 바람직하게는 탄소수 1~4인 알킬기, 더욱 바람직하게는 메틸기 및 에틸기이다.
R3 및 R4는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 q가 1일 때 모두 수소 원자이다. 또한, q가 0일 때 뿐은 수소 원자이며, 한편은 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 탄소수 1~6, 바람직하게는 분기(branch)상인 알킬기이다. 분기(branch)상인 알킬기로서 바람직하게는 tert-부틸기를 들 수 있다.
T는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 단일결합이다.
D는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 1 또는 2의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 아릴기, 1 또는 2의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 헤테로아릴기, 1 또는 2의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 탄소수 3~8인 시클로알킬기, 1 또는 2의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 탄소수 3~8인 시클로알케닐기, 및 아다만틸기를 들 수 있다. 이때, 아릴기로는 페닐기가 바람직하고, 헤테로아릴기로는 퓨릴기가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 상기 퓨릴기가 퓨란-2-일 및 퓨란-3-일이고, 시클로알킬기로는 시클로헥실기가 바람직하며, 시클로알케닐기로는 시클로헥세닐기가 바람직하고, 상기 시클로 헥세닐기로는 시클로헥사-1-엔-1-일 기가 더욱 바람직하며, 아다만틸기로는 아다만탄-1-일 기가 바람직하다.
이때, 치환기는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 탄소수 1~6(더욱 바람직하게는 1~4)인 알킬기, 및 탄소수 1~6(더욱 바람직하게는 1~4)인 알콕시기를 들 수 있다.
덧붙여 식(Ia-2) 중, (T-D)q, R3 및 R4는 L2가 결합한 벤젠고리의 오르토 위치, 메타위치 및 파라위치 중 임의의 자리에 위치할 수 있다. q가 1일때, (T-D)q는 상기 벤젠고리의 바람직하게는 메타위치 또는 파라위치, 더욱 바람직하게는 메타위치에 위치하고,R3 및 R4는 그 이외의 위치에 위치한다. q가 0일때, R3 및 R4는 상기 벤젠고리의 임의에 위치에 위치할 수가 있다.
상기식에서 나타내어지는 본 발명의 방향족 카르복시산(벤젠카르복시산), 또는 상기 카르복시산의 생물학적 등가체(Ia-2)로서 구체적으로는 아래와 같은 화합물을 들 수 있다
5-클로로-2-([3-(퓨란-3-일)페녹시]아세틸아미노)안식향산 (실시예 13)
5-브로모-2-([3-(퓨란-3-일)페녹시]아세틸아미노)안식향산 (실시예 15)
2-[(3-tert-부틸페녹시)아세틸]아미노-5-클로로 안식향산 (실시예 16)
5-클로로-2-[(2-시클로헥실페녹시)아세틸]아미노안식향산 (실시예 17)
2-[(4-tert-부틸페녹시)아세틸]아미노-5-클로로 안식향산 (실시예 18)
2-[(바이페닐-4-일록시)아세틸]아미노-5-클로로 안식향산 (실시예 19)
2-[(바이페닐-3-일록시)아세틸]아미노-5-클로로 안식향산 (실시예 20)
2-([4-(아다만탄-1-일)페녹시]아세틸아미노)-5-클로로 안식향산 (실시예 21)
4-([3-(퓨란-3-일)페녹시]아세틸아미노)바이페닐-3-카르복시산 (실시예 22)
5-클로로-2-([3-(시클로헥사-1-엔-1-일)페녹시]아세틸아미노)안식향산 (실시예 25)
5-클로로-2-[(3-시클로헥실페녹시)아세틸]아미노안식향산 (실시예 26)
4-([3-(퓨란-3-일)페녹시]아세틸아미노)-3'-메틸바이페닐-3-카르복시산 (실시예 27)
4-([3-(퓨란-3-일)페녹시]아세틸아미노)-3',5'-디메틸바이페닐-3-카르복시산 (실시예 28)
5-클로로-2-([4-(퓨란-3-일)페녹시]아세틸아미노)안식향산 (실시예 29)
2-([3-(아다만탄-1-일)페녹시]아세틸아미노)-5-클로로 안식향산 (실시예 30)
5-클로로-2-(2-[3-(퓨란-3-일)페녹시]-2-메틸프로판올일아미노)안식향산 (실시예 44)
4-[(바이페닐-3-일록시)아세틸]아미노바이페닐-3-카르복시산 (실시예 45)
2-[(바이페닐-4-일록시)아세틸]아미노-5-(퓨란-3-일)안식향산 (실시예 46)
2-([4-(아다만탄-1-일)페녹시]아세틸아미노)-5-(퓨란-3-일)안식향산 (실시예 47)
5-클로로-2-([(4'-메틸바이페닐-4-일)옥시]아세틸아미노)안식향산 (실시예 49)
5-클로로-2-([(3',5'-디메틸바이페닐-4-일)옥시]아세틸아미노)안식향산 (실시예 50)
5-클로로-2-([3-(퓨란-2-일)페녹시]아세틸아미노)안식향산 (실시예 53)
5-클로로-2-([4-(퓨란-2-일)페녹시]아세틸아미노)안식향산 (실시예 54)
2-(4-[4-(아다만탄-1-일)페녹시]부탄올일아미노)-5-클로로 안식향산 (실시예 55)
2-(3-[4-(아다만탄-1-일)페녹시]프로판올일아미노)-5-클로로 안식향산 (실시예 59)
5-클로로-2-([(2'-메톡시바이페닐-3-일)옥시]아세틸아미노)안식향산 (실시예 61).
( Ia -3) L이 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 C 1 ~ 6 -알킬렌기 , C 2 ~ 6 -알케닐렌기 , 또는 C 2 ~ 6 -알키닐렌기
<화학식 57>
Figure 112011084682868-pct00072
(Ia-3)
(식 중, R1~R4, B, X, T, D 및 q는 상기한 바와 같다. L3는 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 C1 ~ 6-알킬렌기, C2~6-알케닐렌기, 또는 C2 ~ 6-알키닐렌기를 의미한다.)
상기 화합물(Ia-3)에 있어서, L(상기식에서는 L3라고 표기)는 탄소수 1~6인 알킬렌기, 탄소수 2~6인 알케닐렌기, 또는 탄소수 2~6인 알키닐렌기이다.
알킬렌기로서 바람직하게는 탄소수 1~4인 알킬렌기이며, 더욱 바람직하게는 탄소수 1~3인 알킬렌기이다. 상기 알킬렌기는 직쇄상 또는 분기(branch)상이며, 상기 알킬렌기 중 탄소 원자 일부가 탄소수 3~8인 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다. 상기 시클로알킬 고리(시클로 알칸)로는 시클로 프로판, 시클로 부탄, 시클로헵탄, 시클로 헥산, 및 시클로 옥탄을 들 수 있지만, 바람직하게는 시클로 프로판이다.
알케닐렌기는 바람직하게는 탄소수 2~3인 알케닐렌기이며, 더욱 바람직하게는 비닐렌기이다. 알키닐렌기는 바람직하게는 탄소수 2~3인 알키닐렌기, 더욱 바람직하게는 탄소수 2인 알키닐렌기이며, 이들은 1 또는 2의 치환기를 가질 수 있다. 상기 치환기는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 치환되지않은 알킬렌기, 알케닐렌기, 알키닐렌기이다.
상기 화합물(Ia-3)로 더욱 바람직하게는 식(Ia-3) 중 X가 비닐렌기(-CH=CH-)인 화합물을 들 수 있다.
식 중, B, R1 및 R2는 이미노기가 결합한 벤젠고리의 오르토 위치, 메타위치 및 파라위치 중 임의의 자리에 위치할 수 있다. 바람직하게는 상기 벤젠고리의 오르토 위치에 B가 위치하고, 메타위치 및 파라위치에 각각 R2 및 R1이 위치하고 있는 화합물을 들 수 있다.
화합물(Ia-3)에 있어서, R1 및 R2는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자, 또는 할로겐 원자를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 메타위치에 위치하는 R2는 수소 원자이며, 파라위치에 위치하는 R1은 할로겐 원자이다. 상기 할로겐 원자로는 염소 원자, 브롬 원자 및 불소 원자가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 염소 원자이다.
q, R3 및 R4는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 q가 1일 때, R3 및 R4는 모두 수소 원자이다. q는 바람직하게는 1이다.
T는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 단일결합이다.
D는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 1 또는 2의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 아릴기, 1 또는 2의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 헤테로아릴기, 1 또는 2의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 벤조 축합 헤테로아릴기, 1 또는 2의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 탄소수 3~8인 시클로알케닐기, 및 1 또는 2의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 아다만틸기를 들 수 있다.
여기서 아릴기로는 바람직하게는 페닐기를 들 수 있다. 헤테로아릴기로는 헤테로 원자로서 산소 원자 또는 질소 원자를 가지는 5 또는 6원자고리인 아릴기, 바람직하게는 퓨릴기 및 피리딜기, 더욱 바람직하게는 퓨란-2-일, 퓨란-3-일, 및 피리딘-3-일 기를 들 수 있다. 벤조 축합 헤테로아릴기로서 바람직하게는 퀴놀릴기 또는 이소퀴놀릴기를, 더욱 바람직하게는 퀴놀린-8-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-5-일 기를 들 수 있다. 시클로알케닐기로는 바람직하게는 시클로헥세닐기, 더욱 바람직하게는 시클로헥사-1-엔-1-일 기를 들 수 있다. 아다만틸기로서 바람직하게는 아다만탄-1-일 기를 들 수 있다. 이때, 치환기는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 치환되지않은 아릴기, 헤테로아릴기, 벤조 축합 헤테로아릴기, 시클로알케닐기, 및 아다만틸기이다.
또한, 식(Ia-3) 중, (T-D)q, R3 및 R4는 L3가 결합한 벤젠고리의 오르토 위치, 메타위치 및 파라위치 중 임의의 자리에 위치할 수 있다. q가 1일때, (T-D)q는 상기 벤젠고리의 바람직하게는 메타위치 또는 파라위치, 더욱 바람직하게는 메타위치에 위치하고, R3 및 R4는 그 이외의 위치에 위치한다. q가 0일때, R3 및 R4는 상기 벤젠고리의 임의에 위치에 위치할 수가 있다.
상기식에서 나타내어지는 본 발명의 방향족 카르복시산(벤젠카르복시산) 또는 그 생물학적 등가체(Ia-3)로서 구체적으로는 아래와 같은 화합물을 들 수 있다
5-클로로-2-([3-(퓨란-3-일)페닐]아세틸아미노)안식향산 (실시예 3)
5-클로로-2-[(1-[3-(퓨란-3-일)페닐]시클로프로필카르보닐)아미노]안식향산 (실시예 35)
5-클로로-2-(3-[3-(퓨란-3-일)페닐]프로판올일아미노)안식향산 (실시예 36)
5-클로로-2-(2-[3-(퓨란-3-일)페닐]-2-메틸프로판올일아미노)안식향산 (실시예 37)
2-[(바이페닐-4-일아세틸)아미노]-5-클로로 안식향산 (실시예 70)
2-[(2E)-3-(바이페닐-4-일)프로프-2-에노일]아미노-5-클로로 안식향산 (실시예 78)
2-[(2E)-3-(바이페닐-3-일)프로프-2-에노일]아미노-5-클로로 안식향산 (실시예 89)
5-클로로-2-((2E)-3-[3-(시클로헥사-1-엔-1-일)페닐]프로프-2-에노일아미노)안식향산 (실시예 90)
5-클로로-2-((2E)-3-[3-(퀴놀린-8-일)페닐]프로프-2-에노일아미노)안식향산 (실시예 101의 탈염체)
5-클로로-2-((2E)-3-[3-(피리딘-3-일)페닐]프로프-2-에노일아미노)안식향산 (실시예 103의 탈염체)
2-(3-[4-(아다만탄-1-일)페닐]프로프-2-이노일아미노)-5-클로로 안식향산 (실시예 94).
( Ia -4) L이 - NH- , 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 C 1 ~ 6 -알킬렌 - NH- , -CO-, -CONH-, 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 C 1~6 -알킬렌-NHCO-, 또는 식( IX )으로 나타내어지는 기인 화합물
<화학식 58>
Figure 112011084682868-pct00073
(Ia-4)
(식 중, R1~R4, B, X, T, D 및 q는 상기한 바와 같다. L4는 -NH-, 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 C1 ~ 6-알킬렌-NH-, -CO-, -CONH-, 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 C1 ~ 6-알킬렌-NHCO-, 또는 하기 식(IX)으로 나타내어지는 기를 의미한다.
Figure 112011084682868-pct00074
(IX)
[식 중, (CH2)n은 하나 또는 그 이상의 탄소 원자가 선택적으로 치환되고, 탄소치환체와 함께 시클로알킬기를 형성할 수 있다. 단, m은 0 또는 1의 정수, n은 0~2의 정수이다.])
상기 화합물(Ia-4)에 있어서, L(상기식에서는 L4라고 표기)는 -NH-, C1 ~ 6-알킬렌-NH-, -CO-, -CONH-, C1 ~ 6-알킬렌-NHCO-, 또는 식(IX)으로 나타내어지는 기이다.
여기서 C1 ~ 6-알킬렌-NH- 및 C1 ~ 6-알킬렌-NHCO-로 나타내어지는 알킬렌기로는 탄소수 1~6인 알킬렌기, 바람직하게는 탄소수 1~4, 더욱 바람직하게는 탄소수 1~2인 알킬렌기이다. 상기 알킬렌기는 직쇄상 또는 분기(branch)상이며, 상기 알킬렌기 중 탄소 원자 일부가 탄소수 3~8인 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다. 상기 시클로알킬 고리(시클로 알칸)로는 시클로 프로판, 시클로 부탄, 시클로헵탄, 시클로 헥산, 및 시클로 옥탄을 들 수 있지만, 바람직하게는 시클로 프로판이다. 바람직하게는 직쇄상의 알킬렌기이다.
상기 C1 ~ 6-알킬렌-NH- 및 C1 ~ 6-알킬렌-NHCO-는 알킬렌기로 1 또는 2의 치환기를 가질 수 있다. 상기 치환기는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 치환되지않은 알킬렌기이다.
식(IX)에 있어서, m은 0 또는 1이다. n은 0~2의 정수이지만, 바람직하게는 0 또는 1이다. n이 1 또는 2의 정수인 경우, (CH2)n의 탄소 원자는 1 또는 2의 치환기를 가질 수 있다. 상기 치환기는 할로겐 원자, 탄소수 1~6인 알킬기, 탄소수 1~6인 알콕시기, 탄소수 3~8인 시클로알킬기 등을 들 수 있다. (CH2)n은 바람직하게는 치환기를 가지지 않는 알킬렌기이다.
상기 화합물(Ia-4)로 더욱 바람직하게는 식(Ia) 중, X가 비닐렌기(-CH=CH-)인 화합물을 들 수 있다. 식 중, B, R1 및 R2는 이미노기가 결합한 벤젠고리의 오르토 위치, 메타위치 및 파라위치 중 임의의 자리에 위치할 수 있다. 바람직하게는 상기 벤젠고리의 오르토 위치에 B가 위치하고, 메타위치 및 파라위치에 각각 R2 및 R1이 위치하고 있는 화합물을 들 수 있다.
화합물(Ia-4)에 있어서, R1 및 R2는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자, 또는 할로겐 원자를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 메타위치에 위치하는 R2는 수소 원자이며, 파라위치에 위치하는 R1은 할로겐 원자이다. 상기 할로겐 원자로서 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자 및 불소 원자이며, 더욱 바람직하게는 염소 원자이다.
q, R3 및 R4는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 q가 1이며, R3 및 R4는 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자 또는 탄소수 1~6인 알킬기이다. 알킬기로서 바람직하게는 탄소수 1~4, 더욱 바람직하게는 탄소수 1~2인 알킬기를 들 수 있다. R3 및 R4로는 양쪽 모두가 수소 원자, 또는 어느 하나가 수소 원자이고, 다른 하나가 알킬기인 것이 바람직하다.
T는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 단일결합이다.
D는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 1 또는 2의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 아릴기, 1 또는 2의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 헤테로아릴기, 및 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 아다만틸기를 들 수 있다.
여기서 아릴기로는 바람직하게는 페닐기를 들 수 있다. 치환기는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 할로겐 원자, 탄소수 1~6(더욱 바람직하게는 1~4)인 알킬기, 및 탄소수 1~6(더욱 바람직하게는 1~4)인 알콕시기를 들 수 있다. 바람직한 아릴기로는 치환되지않은 페닐기, 및 치환기로서 할로겐 원자를 가지는 페닐기이다. 이때 할로겐 원자는 바람직하게는 염소 원자 및 불소 원자, 더욱 바람직하게는 불소 원자이다.
헤테로아릴기로는 바람직하게는 퓨릴기, 더욱 바람직하게는 퓨란-2-일 및 퓨란-3-일 기를 들 수 있다. 또 아다만틸기로서 바람직하게는 아다만탄-1-일 기를 들 수 있다. 헤테로아릴기 및 아다만틸기의 치환기는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 치환되지않은 헤테로아릴기 및 아다만틸기이다.
덧붙여 식(Ia-4) 중, (T-D)q, R3 및 R4는 L4가 결합한 벤젠고리의 오르토 위치, 메타위치 및 파라위치 중 임의의 자리에 위치할 수 있다. q가 1일때, (T-D)q는 상기 벤젠고리의 바람직하게는 메타위치 또는 파라위치, 더욱 바람직하게는 메타위치에 위치하고, R3 및 R4는 그 이외의 위치에 위치한다. q가 0일때, R3 및 R4는 상기 벤젠고리의 임의에 위치에 위치할 수가 있다.
상기식에서 나타내어지는 본 발명의 방향족 카르복시산(벤젠카르복시산) 또는 그 생물학적 등가체(Ia-4)로서 구체적으로는 아래와 같은 화합물을 들 수 있다
2-[(바이페닐-4-일카르바모일)아미노]-5-클로로 안식향산 (실시예 71)
5-클로로-2-[N-(4'-플루오르-4-메틸바이페닐-3-일)글리실]아미노안식향산 (실시예 72)
5-클로로-2-([5-(퓨란-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-일](옥소)아세틸아미노)안식향산 (실시예 14)
2-[([4-(아다만탄-1-일)페닐]아미노(옥소)아세틸)아미노]-5-클로로 안식향산(실시예 106의 탈염체)
5-클로로-2-[4-([3-(퓨란-3-일)페닐]카르보닐아미노 ) 부탄올일]아미노안식향산 (실시예 1)
5-클로로-2-[(1-[3-(퓨란-3-일)페닐]아세틸-L-프롤릴)아미노]안식향산 (실시예 9)
5-클로로-2-[(1-[3-(퓨란-3-일)페닐]카르보닐-L-프롤릴)아미노]안식향산 (실시예 10)
5-클로로-2-[(1-[3-(퓨란-3-일)페닐]카르보닐피페리딘-3-일)카르보닐]아미노안식향산 (실시예 11의 탈염체)
5-클로로-2-[(1-[3-(퓨란-3-일)페닐]아세틸피페리딘-3-일)카르보닐]아미노안식향산 (실시예 12)
2-([1-(바이페닐-3-일카르보닐)피페리딘-3-일]카르보닐아미노)-5-클로로 안식향산(실시예 31).
( Ia -5) L이 아다만틸렌 인 화합물
<화학식 59>
Figure 112011084682868-pct00075
(Ia-5)
(식 중, R1~R4, B, X, T, D 및 q는 상기한 바와 같다. )
상기 화합물(Ia-5)로는 더욱 바람직하게는 식(Ia-5) 중, X가 비닐렌기(-CH=CH-)인 화합물을 들 수 있다. 식 중, B, R1 및 R2는 이미노기가 결합한 벤젠고리의 오르토 위치, 메타위치 및 파라위치 중 임의의 자리에 위치할 수 있다. 바람직하게는 상기 벤젠고리의 오르토 위치에 B가 위치하고, 메타위치 및 파라위치에 각각 R2 및 R1이 위치하고 있는 화합물을 들 수 있다.
화합물(Ia-5)에 있어서, R1 및 R2는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자, 또는 할로겐 원자를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 메타위치에 위치하는 R2는 수소 원자이며, 파라위치에 위치하는 R1은 할로겐 원자이다. 상기 할로겐 원자로서 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자 및 불소 원자이며, 더욱 바람직하게는 염소 원자이다.
q, T, D, R3 및 R4는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 q가 0이며, R3 및 R4중 어느 하나가 수소 원자이고, 다른 하나는 탄소수 1~6인 알킬기이다. 알킬기로서 바람직하게는 탄소수 1~4, 더욱 바람직하게는 탄소수 1~2인 알킬기를 들 수 있다.
또한 식(Ia-5) 중, (T-D)q, R3 및 R4는 아다만틸렌이 결합한 벤젠고리의 오르토 위치, 메타위치 및 파라위치 중 임의의 자리에 위치할 수 있다. q가 1일때, (T-D)q는 상기 벤젠고리의 바람직하게는 메타위치 또는 파라위치, 더욱 바람직하게는 메타위치에 위치하고, R3 및 R4는 그 이외의 위치에 위치한다. q가 0일때, R3 및 R4는 상기 벤젠고리의 임의에 위치에 위치할 수가 있지만, 어느 하나가 파라위치에 위치하는 것이 바람직하다.
상기식에서 나타내어지는 본 발명의 방향족 카르복시산(벤젠카르복시산) 또는 그 생물학적 등가체(Ia-5)로서 구체적으로는 아래와 같은 화합물을 들 수 있다
5-클로로-2-([3-(4-메틸페닐)아다만탄-1-일]카르보닐아미노)안식향산 (실시예 86).
(b) A가 식( III )~(V)로 나타내어지는 기인 화합물군
상기 군에 속하는 화합물(Ib)은 하기 식(Ib-III)~(Ib-V)로 나타내어지는 방향족 또는 복소고리카르복시산 및 그 생물학적 등가체를 포함한다.
<화학식 60>
Figure 112011084682868-pct00076

(식 중, R1, R2, R5, R6, B, X, L, E, Ar 및 q는 상기한 바와 같다)
상기 화합물(Ib-III)~(Ib-V)(이하 화합물(Ib)이라고 총칭한다)로는 더욱 바람직하게는 식(Ib-III)~(Ib-V)(이하 식(Ib)이라고 총칭하는 경우가 있다) 중, X가 비닐렌기(-CH=CH-)인 화합물을 들 수 있다. 식 중, B, R1 및 R2는 이미노기가 결합한 벤젠고리의 오르토 위치, 메타위치 및 파라위치 중 임의의 자리에 위치할 수 있다. 바람직하게는 상기 벤젠고리의 오르토 위치에 B가 위치하고, 메타위치 및 파라위치에 각각 R2 및 R1이 위치하고 있는 화합물을 들 수 있다.
화합물(Ib)에 있어서, R1 및 R2는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자, 또는 할로겐 원자를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 메타위치에 위치하는 R2는 수소 원자이며, 파라위치에 위치하는 R1은 할로겐 원자이다. 상기 할로겐 원자는 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자이고, 더욱 바람직하게는 염소 원자이다.
q 및 R5는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 q가 1일 때 R5는 수소 원자이며, q가 0일 때 R5는 할로겐 원자이다. 상기 할로겐 원자로서 바람직하게는 염소 원자 및 브롬 원자, 더욱 바람직하게는 브롬 원자이다.
R6는 상기한 바와 같으며, 수소 원자, 탄소수 1~6인 알킬기, 또는 탄소수 1~6인 하이드록시알킬기이다. 알킬기로서 바람직하게는 탄소수 1~4, 더욱 바람직하게는 탄소수 1~2인 알킬기이며, 직쇄상 또는 분기(branch)상일 수 있다. 하이드록시알킬기중의 알킬기는 바람직하게는 탄소수 1~4, 더욱 바람직하게는 탄소수 1~3인 알킬기이며, 직쇄상 또는 분기(branch)상일 수 있다.
E는 상기한 바와 같으며, 단일결합 또는 탄소수 1~6인 -O-알킬렌기이다. -O-알킬렌기 중 알킬렌기는 바람직하게는 탄소수 1~4, 더욱 바람직하게는 탄소수 1~3인 알킬렌기이며, 직쇄상 또는 분기(branch)상일 수 있다. E는 바람직하게는 단일결합이다.
Ar은 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 1 또는 2의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 아릴기, 또는 2의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 헤테로아릴기이다. 상기 아릴기는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 1의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 페닐기를 들 수 있다. 여기서 치환기는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 치환되지않은 페닐기이다. 또한 상기 헤테로아릴기는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 퓨릴기, 더욱 바람직하게는 퓨란-2-일 및 퓨란-3-일 기를 들 수 있다.
화합물(Ib)에 있어서, L은 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 단일결합, 1 또는 2의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 탄소수 1~6인 알킬렌기, 또는 -CO-이다. 알킬렌기는 바람직하게는 탄소수 1~4, 더욱 바람직하게는 탄소수 1~3인 알킬렌기이며, 직쇄상 또는 분기(branch)상일 수 있다. L은 화합물(Ib-III)의 경우 -CO-가 바람직하며, 화합물(Ib-IV)의 경우는 단일결합이 바람직하며, 화합물(Ib-V)의 경우는 1 또는 2의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 탄소수 1~6인 알킬렌기인 것이 바람직하다.
또한, 식(Ib) 중, (E-Ar)q 및 R5는 인돌기의 임의의 자리에 위치할 수 있지만, (E-Ar)q는 5번 자리에 위치하는 것이 바람직하고, R5는 그 이외의 자리에 위치하는 것이 바람직하다.
상기식에서 나타내어지는 본 발명의 방향족 카르복시산(벤젠카르복시산) 또는 그 생물학적 등가체(Ib)로서 구체적으로는 아래와 같은 화합물을 들 수 있다.
화합물( Ib - III )
5-클로로-2-([5-(퓨란-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-일](옥소)아세틸아미노)안식향산 (실시예 14)
2-([5-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일](옥소)아세틸아미노)-5-클로로 안식향산 (실시예 57).
화합물( Ib - IV )
2-[(5-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]아미노-5-클로로 안식향산 (실시예 23)
5-클로로-2-[(1-메틸-5-페닐-1H-인돌-2-일)카르보닐]아미노안식향산 (실시예 48)
5-클로로-2-([1-(3-하이드록시프로필)-5-페닐-1H-인돌-2-일]카르보닐아미노)안식향산 (실시예 60).
화합물( Ib -V)
2-[(5-브로모-1H-인돌-1-일)아세틸]아미노-5-클로로 안식향산 (실시예 24)
5-클로로-2-[(5-페닐-1H-인돌-1-일)아세틸]아미노안식향산 (실시예 51).
(c) A가 식( VI )으로 나타내어지는 기인 화합물군
<화학식 61>
Figure 112011084682868-pct00077
(Ic)
(식 중, R1, R2, B, X, L, Y, E 및 Ar은 상기한 바와 같다)
상기 화합물(Ic)로는 더욱 바람직하게는 식(Ic) 중, X가 비닐렌기(-CH=CH-)인 화합물을 들 수 있다. 식 중, B, R1 및 R2는 이미노기가 결합한 벤젠고리의 오르토 위치, 메타위치 및 파라위치 중 임의의 자리에 위치할 수 있다. 바람직하게는 상기 벤젠고리의 오르토 위치에 B가 위치하고, 메타위치 및 파라위치에 각각 R2 및 R1이 위치하고 있는 화합물을 들 수 있다.
화합물(Ic)에 있어서, R1 및 R2는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자, 또는 할로겐 원자를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 메타위치에 위치하는 R2는 수소 원자이며, 파라위치에 위치하는 R1은 할로겐 원자이다. 상기 할로겐 원자는 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자 및 불소 원자, 더욱 바람직하게는 염소 원자이다.
Y는 상기한 바와 같으며, 황 원자 또는 산소 원자이다.
E는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 단일결합이다.
Ar은 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 1 또는 2의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 아릴기이다. 더욱 바람직하게는 1의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 페닐기를 들 수 있다. 여기서 치환기는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 할로겐 원자이다. 할로겐 원자로서 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자 및 불소 원자이며, 더욱 바람직하게는 불소 원자이다.
화합물(Ic)에 있어서, L은 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 단일결합이다.
상기식에서 나타내어지는 본 발명의 방향족 카르복시산(벤젠카르복시산) 또는 그 생물학적 등가체(Ic)로서 구체적으로는 아래와 같은 화합물을 들 수 있다
5-클로로-2-([5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일]카르보닐아미노)안식향산 (실시예 104)
5-클로로-2-[(5-페닐퓨란-2-일)카르보닐]아미노안식향산 (실시예 105).
(d) A가 식( VII )으로 나타내어지는 기인 화합물군
<화학식 62>
Figure 112011084682868-pct00078
(Id)
(식 중, R1, R2, B, X, L, 및 G는 상기한 바와 같다)
상기 화합물(Id)로는 더욱 바람직하게는 식(Id) 중, X가 비닐렌기(-CH=CH-)인 화합물을 들 수 있다. 식 중, B, R1 및 R2는 이미노기가 결합한 벤젠고리의 오르토 위치, 메타위치 및 파라위치 중 임의의 자리에 위치할 수 있다. 바람직하게는 상기 벤젠고리의 오르토 위치에 B가 위치하고, 메타위치 및 파라위치에 각각 R2 및 R1이 위치하고 있는 화합물을 들 수 있다.
화합물(Id)에 있어서, R1 및 R2는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자, 또는 할로겐 원자를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 메타위치에 위치하는 R2는 수소 원자이며, 파라위치에 위치하는 R1은 할로겐 원자이다. 할로겐 원자로서 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자 및 불소 원자이며, 더욱 바람직하게는 불소 원자이다.
화합물(Id)에 있어서, L은 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 단일결합, 1 또는 2의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 탄소수 1~6인 알킬렌기(상기 알킬렌기 중 탄소 원자 일부가 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다), 1 또는 2의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 탄소수 1~6인 알킬렌-O-(상기 알킬렌기 중 탄소 원자 일부가 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다), 1 또는 2의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 탄소수 1~6인 알킬렌-NH-(알킬렌-NH- 중, 알킬렌기의 탄소 원자 일부가 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.), 1,4-피페라지디닐, 또는 탄소수 1~6인 알킬렌-1,4-피페라지디닐이다. 여기서 알킬렌기, 알킬렌-O-, 알킬렌-NH-, 및 알킬렌-1,4-피페라지디닐의 알킬렌기로는 탄소수 1~6인 알킬렌기를 들 수 있지만, 바람직하게는 탄소수 1~4, 더욱 바람직하게는 탄소수 1~2인 알킬렌기이다. 상기 알킬렌기는 직쇄상 또는 분기(branch)상이며, 또한 알킬렌기 중 탄소 원자 일부가 탄소수 3~6인 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다. 상기 시클로알킬 고리(시클로 알칸)으로는 시클로 프로판, 시클로 부탄, 시클로헵탄, 및 시클로 헥산을 들 수 있지만, 바람직하게는 시클로 프로판이다. 이러한 기는 1 또는 2의 치환기를 가질 수도 있지만, 치환되지않은 알킬렌기인 것이 바람직하다.
화합물(Id)에 있어서, G는 상기한 바와 같으며, 수소 원자 또는 탄소수 1~6인 알킬기이다. 알킬기로서 바람직하게는 탄소수 1~4, 더욱 바람직하게는 탄소수 1~2인 알킬기이다.
상기식에서 나타내어지는 본 발명의 방향족 카르복시산(벤젠카르복시산) 또는 그 생물학적 등가체(Id)로서 구체적으로는 아래와 같은 화합물을 들 수 있다
5-클로로-2-[(2,2-디페닐프로판올일)아미노]안식향산 (실시예 39)
5-클로로-2-[(3,3-디페닐프로판올일)아미노]안식향산 (실시예 41)
5-클로로-2-[N-(디페닐메틸)글리실]아미노안식향산 (실시예 73)
5-클로로-2-([4-(디페닐메틸)피페라진-1-일]카르보닐아미노)안식향산염산염 (실시예 75)
5-클로로-2-[(디페닐메톡시)아세틸]아미노안식향산 (실시예 76)
5-클로로-2-([4-(디페닐메틸)피페라진-1-일]아세틸아미노)안식향산 (실시예 77).
(e) A가 식( VIII )으로 나타내어지는 기인 화합물군
<화학식 63>
Figure 112011084682868-pct00079
(Ie)
(식 중, R1, R2, R7, R8, B, X, 및 L은 상기한 바와 같다)
상기 화합물(Ie)로는 더욱 바람직하게는 식(Ie) 중, X가 비닐렌기(-CH=CH-)인 화합물을 들 수 있다. 식 중, B, R1 및 R2는 이미노기가 결합한 벤젠고리의 오르토 위치, 메타위치 및 파라위치 중 임의의 자리에 위치할 수 있다. 바람직하게는 상기 벤젠고리의 오르토 위치에 B가 위치하고, 메타위치 및 파라위치에 각각 R2 및 R1이 위치하고 있는 화합물을 들 수 있다.
화합물(Ie)에 있어서, R1 및 R2는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자, 또는 할로겐 원자를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 메타위치에 위치하는 R2는 수소 원자이며, 파라위치에 위치하는 R1은 할로겐 원자이다. 할로겐 원자로서 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자 및 불소 원자이며, 더욱 바람직하게는 불소 원자이다.
화합물(Ie)에 있어서, L은 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 단일결합, 1 또는 2의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 탄소수 2~6인 알케닐렌기이다. 여기서 알케닐렌기로는 바람직하게는 탄소수 2~3인 알케닐렌기, 더욱 바람직하게는 탄소수 2의 비닐렌기이다. 상기 알케닐렌기는 1 또는 2의 치환기를 가질 수 있으며, 상기 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자를 들 수 있다. 상기 할로겐 원자는 바람직하게는 염소 원자 및 불소 원자, 더욱 바람직하게는 염소 원자이다.
화합물(Ie)에 있어서, R7 및 R8은 상기한 바와 같으며, 모두 수소 원자이거나, 또는 알킬렌기이고, 서로 결합하여 3~8원자고리인 시클로 알칸을 형성하는 기이다. 시클로 알칸으로서 바람직하게는 3~6원자고리인 시클로알칸, 더욱 바람직하게는 6원자고리인 시클로 헥산이다.
식(Ie) 중,
Figure 112011084682868-pct00080
는 단일결합 또는 이중 결합을 의미한다.
상기식에서 나타내어지는 본 발명의 방향족 카르복시산(벤젠카르복시산) 또는 그 생물학적 등가체(Ie)로서 구체적으로는 아래와 같은 화합물을 들 수 있다
5-클로로-2-[(2E)-3-클로로-3-시클로헥실프로프-2-에노일]아미노안식향산 (실시예 91)
5-클로로-2-[(스피로[5.5]운덱-1-엔-2-일카르보닐)아미노]안식향산 (실시예 84)
5-클로로-2-[(스피로[5.5]운덱-2-일카르보닐)아미노]안식향산 (실시예 85).
(f) A가 플루오레닐기 인 화합물군
화합물(If)에 있어서, L 기로 결합하는 플루오레닐기의 위치는 특별히 제한되지 않고, 임의의 위치에 결합할 수 있지만, 더욱 바람직하게는 플루오레닐기의 1번 자리에서 L기와 결합한 하기 식으로 나타낸 화합물을 들 수 있다.
<화학식 64>
Figure 112011084682868-pct00081
(If)
(식 중, R1, R2, B, X, 및 L은 상기한 바와 같다)
상기 화합물(If)로는 더욱 바람직하게는 식(If) 중, X가 비닐렌기(-CH=CH-)인 화합물을 들 수 있다. 식 중, B, R1 및 R2는 이미노기가 결합한 벤젠고리의 오르토 위치, 메타위치 및 파라위치 중 임의의 자리에 위치할 수 있다. 바람직하게는 상기 벤젠고리의 오르토 위치에 B가 위치하고, 메타위치 및 파라위치에 각각 R2 및 R1이 위치하고 있는 화합물을 들 수 있다.
화합물(If)에 있어서, R1 및 R2는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자, 또는 할로겐 원자를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 메타위치에 위치하는 R2는 수소 원자이며, 파라위치에 위치하는 R1은 할로겐 원자이다. 할로겐 원자로서 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자 및 불소 원자이며, 더욱 바람직하게는 불소 원자이다.
화합물(If)에 있어서, L은 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 단일결합이다.
상기식에서 나타내어지는 본 발명의 방향족 카르복시산(벤젠카르복시산) 또는 그 생물학적 등가체(If)로서 구체적으로는 아래와 같은 화합물을 들 수 있다
5-클로로-2-[(9H-플루오렌-1-일카르보닐)아미노]안식향산 (실시예 38).
(g) A가 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 퀴놀릴기인 화합물군
화합물(Ig)에 있어서, L기와 결합하는 퀴놀릴기의 위치는 특별히 제한되지 않고, 임의의 위치에 결합할 수 있지만, 더욱 바람직하게는 퀴놀릴기의 4번 자리로 L기가 결합한 하기 식에 나타낸 화합물을 들 수 있다.
<화학식 65>
Figure 112011084682868-pct00082
(Ig)
(식 중, R1, R2, B, X, 및 L은 상기한 바와 같다. Rg는 치환기를 의미한다)
상기 화합물(Ig)로는 더욱 바람직하게는 식(Ig) 중, X가 비닐렌기(-CH=CH-)인 화합물을 들 수 있다. 식 중, B, R1 및 R2는 이미노기가 결합한 벤젠고리의 오르토 위치, 메타위치 및 파라위치 중 임의의 자리에 위치할 수 있다. 바람직하게는 상기 벤젠고리의 오르토 위치에 B가 위치하고, 메타위치 및 파라위치에 각각 R2 및 R1이 위치하고 있는 화합물을 들 수 있다.
화합물(Ig)에 있어서, R1 및 R2는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자, 또는 할로겐 원자를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 메타위치에 위치하는 R2는 수소 원자이며, 파라위치에 위치하는 R1은 할로겐 원자이다. 할로겐 원자로서 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자 및 불소 원자이며, 더욱 바람직하게는 불소 원자이다.
화합물(Ig)에 있어서, L은 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 단일결합이다.
화합물(Ig)에 있어서, 퀴놀릴기는 치환기(Rg)를 가질 수 있다. 상기 치환기는 할로겐 원자, 탄소수 1~4인 알킬기, 탄소수 1~4인 할로겐화 알킬기, 탄소수 1~4인 알콕시기, 탄소수 1~4인 할로겐화 알콕시기, 수산화기, CF3, CF3O, CHF2O, CF3CH2O, 아릴기(바람직하게는 페닐기), 할로겐화 아릴기, 시아노기, 카르복시기, 탄소수 1~4인 알콕시기를 가지는 알콕시카르보닐기 등을 들 수 있다. 여기서 알킬기, 알콕시기, 및 아릴기의 의미는 상기한 바와 같다. 바람직하게는 1 또는 2의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 아릴기, 더욱 바람직하게는 1의 치환기를 가지거나 또는 가지지 않는 페닐기이다. 여기서 페닐기의 치환기는 상기한 바와 같으며, 바람직하게는 치환되지않은 페닐기이다.
상기식에서 나타내어지는 본 발명의 벤젠카르복시산, 또는 상기 벤젠카르복시산의 생물학적 등가체(Ig)로서 구체적으로는 아래와 같은 화합물을 들 수 있다
소디움 5-클로로-2-[(2-페닐퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노안식향산 (실시예 107).
본 발명이 대상으로 하는 화합물(I)은 각각 프리체(free form), 또는 염의 형태일 수 있다.
여기서 염으로는 일반적으로, 의약상 허용되는 염, 예를 들어 무기 염기 또는 유기 염기와의 염, 또는 알칼리성 아미노산과의 염 등을 들 수 있다. 무기 염기로는 예를 들어, 나트륨이나 칼륨 등의 알칼리 금속칼슘이나 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속알루미늄이나 암모늄 등을 들 수 있다. 유기 염기로는 예를 들어, 에탄올 아민, 트로메타민, 에틸렌 디아민 등의 1차아민; 디에틸 아민, 디에탄올 아민, 메글루민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등의 2차아민; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 트리에탄올아민 등의 3차아민 등을 들 수 있다. 알칼리성 아미노산으로는 예를 들어, 알지닌, 라이신, 오르니틴, 히스티딘 등을 들 수 있다. 또한 무기산 또는 유기산과 염을 형성할 수 있으며, 상기 무기산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등이 있으며, 또한 상기 유기산으로는 포름산, 초산, 트리플루오르초산, 말레익산, 주석산, 퓨말산, 구연산, 젖산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등을 예시할 수가 있다.
또한, 일반식(I)로 나타내어지는 카르복시산, 상기 카르복시산의 생물학적 등가체, 및 그 염이 용매화합물(예를 들면 수화물, 알코올화물)을 형성하는 경우에는 이들의 용매화합물도 모두 본 발명에 포함된다. 또한, 생체 내에서 대사되어 상기 일반식(I)로 나타내어지는 카르복시산 또는 그 생물학적 등가체, 및 그 약리학적으로 허용되는 염으로 변환되는 화합물(이른바 프로드러그)도 모두 본 발명에 포함된다.
(2) 본 발명의 화합물(I)의 제조방법
이하에 본 발명의 일반식(I)로 나타내어지는 방향족 또는 복소고리의 카르복시산, 또는 그 생물학적 등가체, 및 그러한 염(화합물(I))의 제조방법을 구체적으로 설명한다.
다만, 본 발명이 하기 제조방법으로 한정되지 않음은 물론이다. 또한, 화합물을 제조하는 데 있어서, 제조 순서는 하기에 설명하는 것으로 한정되지 않고, 당업자에 따라, 적절히 단계을 변경하여 실시할 수도 있다. 또한, 각 단계에 있어서 반응 작용기가 있는 경우에는 특별한 설명이 없어도, 적절히 보호되거나, 탈보호될 수 있다. 나아가, 반응의 진행을 촉진하기 위해서, 예시한 시약 이외의 시약을 적절히 사용할 수 있다.
(2-1) 제조방법 1
하기 식에 나타낸 바와 같이, 화합물(1)과 화합물(2)를 축합함으로써, 본 발명의 방향족 또는 복소고리카르복시산의 에스테르체(I-1)를 제조하는[단계(a)]. 제조된 에스테르체(I-1)를 R9a의 종류에 따라 가수분해 또는 접촉환원시켜 R9a만을 선택적으로 제거함으로써 본 발명의 방향족 또는 복소고리카르복시산에 상당하는 화합물(I-2)을 제조하는[단계(b)].
<화학식 66>
Figure 112011084682868-pct00083
(식 중, R1, R2, X, L, 및 A는 상기한 바와 같다. R9a는 탄소수 1~6인 알킬기, 아릴기, 또는 아랄킬기를 나타낸다. )
상기 축합반응은 화합물(1)과 화합물(2)를 공지된 축합제의 존재하에 반응시키거나 또는 화합물(2)를 반응성 유도체로 이끈 후, 화합물(1)과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
상기 축합제로는 예를 들면 공지된 것, 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 수용성 카르보디이미드(WSC)[예를 들면, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 등], 카르보닐디이미다졸(CDI), 벤조트리아졸-1-일록시트리스(피롤리디노) 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBOP)등을 들 수 있다. 활성 에스테르를 생성하기 위한 첨가제로는 예를 들면 N-하이드로숙신이미드(HOSu), 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 등을 들 수 있다.
또한, 화합물(2)의 반응성 유도체로는 예를 들면 산 염화물(예를 들어, 염화물, 브롬화물 등), 활성 에스테르(예를 들어, p-니트로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐에스테르, N-하이드로숙신이미드와의 에스테르, 1-하이드록시벤조트리아졸과의 에스테르 등), 이미다졸라이드, 혼합 산무수물(예를 들어, 메톡시 포름산, 에톡시 포름산, 프로폭시 포름산, 부톡시 포름산, 이소부톡시 포름산, tert-부톡시 포름산, 페녹시 포름산, 2,2-디메틸프로피온산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산과의 혼합 산무수물 등)을 들 수 있다. 또한, 더욱 활성화 시키기 위하여, 4-(디메틸아미노)피리딘, N-메틸이미다졸을 첨가제로서 이용해도 괜찮다. 이러한 반응성 유도체를 반응계 내에 생성시킨 후 또는 생성시키면서 화합물(1)과 반응시켜도 괜찮고, 또한 이들을 반응계 내로부터 고립시킨 후 화합물(1)과 반응시켜도 괜찮다.
화합물 (1) 및 (2)의 반응성 유도체와의 반응은 일반적으로, 용매 내에서 수행되고, 필요에 따라 적절한 염기의 존재하에서 수행된다. 상기 용매로는 일반적으로 불활성 유기용매가 이용되지만, 경우에 의해 물을 용매로서 이용할 수도 있으며, 또는 이들의 혼합물을 이용할 수 있다. 상기 유기용매로는 예를 들면, 할로겐화 알킬류(예를 들어, 염화 메틸렌, 클로로포름 등), 방향족 탄화수소류(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아니솔 등), 에테르류(예를 들어, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸이소부틸 에테르, 메틸시클로펜틸 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF), 디옥산 등), 에스테르류(예를 들어, 초산메틸, 초산에틸, 초산 이소프로필, 초산 부틸 등), 케톤류(예를 들어, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤 등), 아세트나이트릴, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMAc), N-메틸피페리돈, 디메틸설폭사이드 등을 들 수 있다. 상기 염기로는 무기 염기(예를 들어, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 및 유기 염기(예를 들어, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸 아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘 등)를 들 수 있다. 반응 온도는 이용하는 축합제, 또는 화합물(2)의 반응성 유도체 종류에 따라 다르지만, 일반적으로 약 -30 ℃ ~ 약 120 ℃, 바람직하게는 약 -10 ℃ ~ 약 100 ℃의 범위이다. 축합제 및 염기의 사용량은 일반적으로 화합물(2) 1 몰에 있어서 약 1 ~ 약 5 당량, 바람직하게는 약 1 ~ 약 3 당량이다. 화합물(2)를 반응성 유도체의 형태로 사용하는 경우, 사용량은 화합물(1) 1 몰에 있어서, 약 1 ~ 약 5 당량, 바람직하게는 약 1~ 약 2 당량이다.
제조된 에스테르체(I-1)는 에스테르 결합을 절단됨으로써, 상기 카르복시산의 형태를 가지는 본 발명의 화합물(I-2)로 제조될 수 있다.
상기 절단반응은 R9a의 종류에 따라 절단 조건이 다르지만, R9a가 t-부틸기인 경우에는 염화수소, 브롬화수소, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로 초산 등의 산이 적합하다. 이 경우, 반응은 일반적으로 불활성 용매(예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, THF, 초산에틸, 디클로로메탄, 클로로포름 등)에서, 약 0 ℃~ 약 60 ℃의 온도로 수행될 수 있다. 또한 이용하는 산의 사용량은 산의 종류에 따라서 다르지만 일반적으로, 화합물(I-1) 1 몰에 있어서 약 1 ~ 약 10 당량이다. 또한 산으로서 트리플루오로 초산을 이용하는 경우는 이를 용매로서 겸용해도 괜찮다.
R9a가 일반적으로의 알킬기, 아릴기, 아랄킬기인 경우는 알칼리에 의한 가수분해 반응을 이용할 수가 있다. 이 경우, 사용하는 알칼리로는 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 바륨 등이 있으며, 용매로는 메탄올, 에탄올, 디옥산, THF, 또는 이들의 혼합물 등을 적절히 사용할 수 있다. 알칼리의 사용량은 일반적으로 화합물(I-1) 1 몰에 있어서 약 1~ 약 3 당량, 반응 온도는 약 0 ℃~ 약 80 ℃이다. 알칼리 가수분해에 있어서, 사용된 알칼리로부터 알칼리의 염이 먼저 생성되며, 상기 염을 분리하거나, 또는 적량의 산(예를 들어, 초산, 염산, 황산 등)으로 중화하여 프리라디칼 카르복시산으로 분리할 수 있다. 또한, 상기 프리라디칼 카르복시산을 분리한 후, 이를 공지된 방법에 따라 알칼리 금속염, 알칼리 토류 금속염으로 변환할 수도 있다. 나아가, 본 발명의 화합물(I)이 분자 내에 알칼리성 질소 관능기를 포함하는 경우, 당량 또는 과량의 산으로 처리함으로써, 화합물(I)의 산염화물로서 분리할 수도 있다.
R9a가 아랄킬기(예를 들어, 벤질기)인 경우, 공지된 방법에 의해, 팔라듐 탄소, 팔라듐블랙 등의 촉매의 존재 하에 수소가스를 이용하여 접촉환원함으로써, 화합물(I-1)을 프리라디칼 카르복시산(I-2)으로 전환할 수 있다.
(2-2) 제조방법 2
하기 식에 나타낸 바와 같이, 제조방법 1의 단계 (a)에 있어서의 화합물(1) 대신에, 할로겐기를 가지는 화합물(1)과 화합물(2)를 반응시켜 화합물(3)을 제조하는[단계(a')]. 제조된 아미드체(3)을 하기 식에 나타낸 바와 같이, Hal(요오드 또는 브롬)을 카르복실 기로 변환함으로써, 본 발명의 방향족 또는 복소고리카르복시산에 상당하는 화합물(I-2)을 제조하는[단계(c)].
<화학식 67>
Figure 112011084682868-pct00084
(식 중, R1, R2, X, A 및 L은 상기한 바와 같다. Hal은 요오드 또는 브롬을 나타낸다.)
단계(c)의 상기 반응은 질소 가스, 아르곤 가스 등의 불활성 가스 분위기 하에 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 디프로필 에테르, t-부틸메틸 에테르, n-헥산 등의 반응에 불활성인 무수 유기용매 중(혼합 용매도 가능하다)에서 약 -100 ℃ ~ 약 0 ℃, 바람직하게는 약 -80 ℃ ~ 약 -20 ℃의 온도에서, 강염기 또는 바람직하게는 유기 금속 염기(예를 들면 n-부틸 리튬, sec-부틸 리튬, t-부틸 리튬 또는 리튬 디이소프로필 아미드 등)를 반응시켜 반응성 유도체로 전환한 후, -100 ℃ ~ 30 ℃, 바람직하게는 -50 ℃ ~ 30 ℃에서 이산화탄소와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 염기의 사용량은 일반적으로 화합물(3) 1 몰에 있어서 약 1 ~ 약 5 당량, 바람직하게는 약 2~ 약 3 당량이다.
(2-3) 제조방법 3
상기 제조방법 1의 단계 (a)에 있어서의 화합물(1) 대신에, 하기 식으로 나타내어지는 시아노기를 가지는 화합물(1)을 대신 이용하여, 화합물(2)과 반응시킴으로써, 나이트릴 화합물(4)를 제조하는[단계 (a'')]. 제조된 나이트릴 화합물(4)을 하기 식에 나타낸 바와 같이, 아자이드화물(5)과 반응시킴으로써 1H-테트라졸-5-일기를 가지는 화합물(I-3)을 제조하는[단계 (d)]
<화학식 68>
Figure 112011084682868-pct00085
(식 중, R1, R2, X, A 및 L은 상기한 바와 같다)
나이트릴 화합물(4)과 아자이드화물(5)(아지드나트륨, 트리메틸시릴아지드 등)와의 반응은 일반적으로, 용매(클로로포름, 톨루엔, 크실렌, 디에틸 에테르, THF, 디옥산, 초산에틸, 메틸 에틸 케톤, 아세트나이트릴, DMF, DMAc, DMSO, 에탄올, 물, 또는 이들의 혼합액) 중, 바람직하게는 주석 화합물(n-트리부틸틴클로라이드, 디-n-부틸틴옥사이드 등)이나 루이스산(브롬화 아연, 아이오딘화 구리 등)의 존재하에서 수행된다. 반응 온도는 일반적으로 약 20 ℃ ~ 약 120℃, 바람직하게는 약 50 ℃ ~ 약 100 ℃의 범위이다. 아지드화물의 사용량은 일반적으로, 화합물(4) 1 몰에 있어서 약 1 ~ 약 10 당량, 바람직하게는 약 1 ~ 약 5 당량이다. 주석 화합물의 사용량은 일반적으로, 화합물(4) 1 몰에 있어서 약 0. 1 ~ 약 5 당량, 바람직하게는 약 0. 1 ~ 약 1. 5 당량이다. 루이스산의 사용량은 일반적으로, 화합물(4) 1 몰에 있어서 약 0. 1 ~ 약 5 당량, 바람직하게는 약 0. 1 ~ 약 1. 5 당량이다.
(2-4) 제조방법 4
상기 제조방법 1 또는 2에서 제조된 화합물(I-2)를 필요에 따라 에스테르 화합물(I-1)로 전환하는[단계 (e)].
<화학식 69>
Figure 112011084682868-pct00086
식 중, R1, R2, X, L, 및 A는 상기한 바와 같다. R9b는 생물체 내에서 수소 원자로 변환되는 C1 ~ 6알킬기, -CH(R10)-O-CO-R11 또는 -CH(R10)O-CO-OR11로 나타내어지는 기 [R10은 수소 원자 또는 C1 ~ 6알킬기, R11은 C1 ~ 6알킬기 또는 C3 ~ 6시클로알킬기], 또는 식(X)에 나타내어지는(5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일) 메틸기를 나타낸다.
상기 반응은 일반적으로, 본 발명의 방향족 또는 복소고리카르복시산 (I-2) 또는 그 알칼리 금속염과 화합물(6)을 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 화합물(6) 중, 이탈기로는 예를 들면 할로겐(예를 들어, 염소, 브롬, 요오드) 또는 설포닐록시기(예, 메실록시기, 베실록시기, 토실록시기 등)등을 들 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 용매 내에서 수행되며, 필요에 따라 염기 존재하에 수행된다. 상기 용매로는 반응에 불활성인 것이면 어떠한 것도 사용할 수 있으며, 예를 들면 탄화수소류(예를 들면, 헥산, 헵탄, 시클로 헥산 등), 할로겐화 탄화수소류(예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 방향족 탄화수소류(예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아니솔등 ), 에테르류(예를 들면, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르 등), 에스테르류(예를 들면, 초산메틸, 초산에틸, 초산 부틸 등), 디옥산, THF, 케톤류(예를 들면 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소 부틸 케톤 등), 아세트나이트릴, 피리딘, DMF, DMAc등이 이용된다. 화합물(6)의 사용량은 화합물(I-2)에 있어서 약 1 ~ 2 당량, 바람직하게는 약 1 ~ 약 1.5 당량이다.
상기 반응에 있어서, 사용할 수 있는 염기는 화합물(I-2) 1 몰에 있어서 약 1 ~ 약 3 당량, 바람직하게는 약 1 ~ 약 2 당량의 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬, 수산화 세슘 등의 무기 염기 외에도, 피리딘, 피콜린, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린 등의 유기 염기를 이용할 수도 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 -10 ℃ ~ 약 100 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ ~ 약 60 ℃이다.
(2-5) 제조방법 5
상기 제조방법 3에서 제조된 나이트릴 화합물(4)과 염산 하이드록실 아민(7)을 반응시켜 아미드 옥심 화합물(8)을 제조[단계(f)]한 후, 활성 카르보닐 화합물(9)과 반응시킴으로써 4,5-디하이드로-5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일 기를 가지는 화합물(I4)을 제조하는[단계(g)].
<화학식 70>
Figure 112011084682868-pct00087
(식 중, R1, R2, A, L, 및 X는 상기한 바와 같다. )
나이트릴 화합물(4)과 염산 하이드록실 아민(7)과의 반응[단계(f)]는 일반적으로, 용매(용매로는 반응에 불활성인 것이면 어떠한 것도 사용할 수 있으며, 예를 들면 클로로포름, 톨루엔, 크실렌, 디에틸 에테르, THF, 디옥산, 초산에틸, 메틸 에틸 케톤, 아세트나이트릴, DMF, DMAc, DMSO, 에탄올, 물, 또는 이들의 혼합액) 중, 바람직하게는 염기(피리딘, 트리 에틸아민, N,N-디이소프로필 에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 탄산칼륨, 수산화 나트륨 등)의 존재하에서 수행된다. 반응 온도는 일반적으로 약 -30 ℃ ~ 약 120 ℃, 바람직하게는 약 20 ℃~ 약 100 ℃의 범위이다. 염산 하이드록실 아민(7) 및 염기의 사용량은 일반적으로, 나이트릴 화합물(4) 1 몰에 있어서 약 1 ~ 약 2 당량, 바람직하게는 약 1 ~ 약 1. 5 당량이다.
4,5-디하이드로-5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일 기를 가지는 화합물(I-4)의 제조[단계 (g)]에 있어서, 화합물(8)에 용매(클로로포름, 톨루엔, 크실렌, 디에틸 에테르, THF, 디옥산, 초산에틸, 메틸 에틸 케톤, 아세트나이트릴, DMF, DMA, DMSO, 에탄올, 또는 이들의 혼합액) 중, 활성 카르보닐 화합물, 예를 들면 클로로 탄산 모노에스테르(클로로 탄산 메틸, 클로로 탄산 에틸, 클로로 탄산 이소프로필, 클로로 탄산 부틸, 클로로 탄산 이소 부틸, 클로로 탄산 페닐, 2-에틸 헥실 클로로 탄산 등)를, 바람직하게는 염기(트리 에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데카-7-엔-(DBU), 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 수소화 나트륨 등)의 존재하에 반응시켜, 적절히 처리한 후 가열함으로써 고리화를 실시한다, 또는 화합물(8)에 용매(클로로포름, 톨루엔, 크실렌, 디에틸 에테르, THF, 디옥산, 초산에틸, 메틸 에틸 케톤, 아세트나이트릴, DMF, DMAc, DMSO, 에탄올등 ) 중, N,N'-카르보닐디이미다졸(CDI), 바람직하게는 염기(트리 에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, DBU, DBN, 수소화 나트륨등 )의 존재하에 반응시킬 수 있다. 화합물(8)과 클로로 탄산 모노에스테르와의 반응 온도는 일반적으로 약 -30 ℃ ~ 약 100 ℃, 바람직하게는 약 -10 ℃ ~ 약 50 ℃의 범위이며, 고리화 반응에 대한 반응 온도는 일반적으로 약 40 ℃ ~ 약 180 ℃, 바람직하게는 약 80 ℃ ~ 약 150 ℃의 범위이다. 화합물(8)과 CDI와의 반응 온도는 일반적으로 약 20 ℃ ~ 약 100 ℃, 바람직하게는 약 40 ℃ ~ 약 100 ℃의 범위이다. 클로로 탄산 모노에스테르, CDI 및 염기의 사용량은 일반적으로, 화합물(8) 1 몰에 있어서 약 1 ~ 약 2 당량, 바람직하게는 약 1 ~ 약 1. 5 당량이다.
(2-6) 제조방법 6
상기 제조방법 5에서 제조된 화합물(8)을, 용매 내에서 1,1'-티오카르보닐디이미다졸(TCDI)(10)과 반응시키고, 바람직하게는 염기의 존재하에서 반응시킴으로써 4,5-디하이드로-5-티옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일 기를 가지는 화합물(I-5)을 제조하는[단계(h)].
<화학식 71>
Figure 112011084682868-pct00088
(식 중, R1, R2, A, L, 및 X는 상기한 바와 같다. )
용매로는 클로로포름, 톨루엔, 크실렌, 디에틸 에테르, THF, 디옥산, 초산에틸, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 아세트나이트릴, DMF, DMAc, DMSO, 에탄올등 , 또는 이들의 혼합액을 이용할 수가 있다. 염기로는 트리 에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, DBU, DBN, 수소화 나트륨등을 이용할 수가 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 -30 ℃ ~ 약 100 ℃, 바람직하게는 약 -10 ℃ ~ 약 50 ℃의 범위이다. TCDI 및 염기의 사용량은 일반적으로, 화합물(8) 1 몰에 있어서 모두 약 1 ~ 약 10 당량, 바람직하게는 약 1 ~ 약 1. 5 당량이다.
(2-7) 제조방법 7
상기 제조방법 5에서 제조된 화합물(8)을 상기(i)와 같은 용매 내에서, 염기가 존재하지 않는 조건으로 TCDI(10)와 반응시켜, 적절한 처리를 수행한 후 용매 내에서 트리플루오르화 디에틸 에테르 복합체 또는 실리카 겔의 존재하에 반응시킴으로써, 4,5-디하이드로-5-옥소-4H-1,2,4-티아디아졸-3-일 기를 가지는 화합물(I-6)을 제조하는[단계(i)].
<화학식 72>
Figure 112011084682868-pct00089
(식 중, R1, R2, A, L, 및 X는 상기한 바와 같다. )
반응 온도는 일반적으로 약 -30 ℃ ~ 약 100 ℃, 바람직하게는 약 -10 ℃ ~ 약 50 ℃의 범위이다. TCDI의 사용량은 일반적으로, 화합물(8) 1 몰에 있어서 약 1 ~ 약 3 당량, 바람직하게는 약 1 ~ 약 1. 5 당량, 트리플루오르화 디에틸 에테르 복합체의 사용량은 일반적으로, 화합물(8) 1 몰에 있어서 약 1 ~ 약 10 당량, 바람직하게는 약 3 ~ 약 6 당량, 실리카 겔의 사용량은 일반적으로, 화합물(8)의 중량에 있어서 약 1 ~ 약 50 배, 바람직하게는 약 5 ~ 약 20 배이다. 반응 온도는 일반적으로 약 -30 ℃ ~ 약 100 ℃, 바람직하게는 약 10 ℃ ~ 약 50 ℃의 범위이다.
(2-8) 제조방법 8
제조방법 1의 단계 (a)에 있어서, 화합물(2) 대신에 화합물(12)을 이용하여 화합물(1) 또는 (1'')와 축합시켜 화합물(13)을 제조하는[단계 (j)]. D-Ta-M(14) 또는 D-Tb-M(15)와의 커플링 반응을 통해, 에스테르체(I-1) 또는 시아노체(5)를 제조하는[단계 (k)].
제조된 화합물(I-1) 또는(5)는 제조방법 1, 3, 4, 5, 또는 제조방법 6에서 나타낸 방법과 동일하게 수행하여 본 발명의 방향족 또는 복소고리카르복시산 및 그 생물학적 등가체(I)로 전환할 수 있다.
<화학식 73>
Figure 112011084682868-pct00090
(식 중, R1, R2, D, L, R9a, 및 X는 상기한 바와 같다. 단, Aa는 하기 식(XIV)으로 나타내어지는 기의 W가 D-Ta-, D-Tb-에 치환된 기, 또는 하기 식(XV)(XVI) 또는 (XVII)으로 나타내어지는 기의 W가 D-Ta-에 치환된 것을 나타낸다. Ba는 에스테르기(-COOR9a), 또는 시아노기를 나타낸다. A'는 W로서 할로겐기, 또는 트리플루오로메탄설포닐록시기를 가지는 하기 식(XIV), (XV)(XVI) 또는(XVII)으로 나타내어지는 기, Ta는 단일결합, 또는 탄소수 1~3인 알킬렌을 나타내고, Tb는 단부가 삼중 결합인 알키닐렌을 나타내며, m은 -B(OR13)OR13(R13은 수소 원자, 또는 알킬기를 나타내고, 알킬기의 경우, R13끼리 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있다.), 또는 -ZnV(Zn은 아연 원자, V는 할로겐 원자를 나타낸다.)을 나타낸다.)
Figure 112011084682868-pct00091
(XIV),
Figure 112011084682868-pct00092
(XV),
Figure 112011084682868-pct00093
(XVI),
Figure 112011084682868-pct00094
(XVII)
(상기식 중, R3, R4, 및 R6는 상기한 바와 같다. W는 할로겐기 또는 트리플루오로메탄설포닐록시기를 나타낸다. )
상기식에 있어서, 단계 (j)의 반응은 제조방법 1의 단계 (a)와 동일한 반응 조건을 적용하여 화합물(13)을 제조할 수가 있다.
화합물(13)으로부터 본 발명의 방향족 또는 복소고리카르복시산의 에스테르체(I-1) 또는 화합물(5)을 제조하는 반응에 이용하는 D-Ta-M(14) 중, m은 -B(OR14)OR14(R14는 수소 원자, 또는 알킬기를 나타내고, 알킬기의 경우, R14끼리 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있다.), 또는 -ZnV(Zn은 아연 원자, V는 할로겐 원자를 나타낸다.)를 나타낸다.
단계(k)에 있어서, 화합물(13)과 D-Ta-M(14)로 나타내지는 화합물을 필요에 따라 촉매의 존재하에서 반응시킬 수 있다. 반응 조건은 W의 종류, D-Ta의 종류, M의 종류 등에 따라 다르지만, M으로 -B(OR14)OR14, 즉 붕산 또는 (고리형)붕산 에스테르 잔기인 화합물을 이용하는 경우, 촉매로는 예를 들면 팔라듐 촉매(예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (0), 초산 팔라듐 등)을 이용하는 것이 바람직하고, W로 나타내어지는 치환기는 염소 원자, 브롬 원자, 옥소 원자, 트리플루오로메탄설포닐록시기가 바람직하고, 특히 브롬 원자, 옥소 원자, 및 트리플루오로메탄설포닐록시기가 바람직하다.
상기 반응은 일반적으로, 용매(예를 들면, DMF, 1,4-디옥산, 톨루엔, THF 등) 내에서 필요에 따라 염기(예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산 칼륨 등)의 존재하에 수행된다. 또한, 반응 온도는 약 20 ℃ ~ 약 120 ℃, 바람직하게는 약 30 ℃ ~ 약 100 ℃이다. D-Ta-M(14)의 사용량은 화합물(13) 1 몰에 있어서 약 1 ~ 약 5 당량, 바람직하게는 약 1.5 ~ 약 2 당량이며, 촉매의 사용량은 화합물(14) 1 몰에 있어서 약 0.05 ~ 약 0.5 당량, 바람직하게는 약 0.1 ~ 약 0.2 당량이다.
또한, D-Ta-M(14)에 있어서, M으로 -ZnV(Zn은 아연 원자, V는 할로겐 원자를 나타낸다.)로 나타내지는 이른바 아연 시약을 이용하는 경우, 상기한 바와 동일하게 팔라듐 촉매(예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (0), 초산 팔라듐)을 이용하는 것이 바람직하고, 아연 시약(Ar-Ta-M)의 사용량은 화합물(13) 1 몰에 있어서 약 1 ~ 약 3 당량, 바람직하게는 약 1.5 ~ 약 2 당량이다.
또한, 단계(k)에 있어서, D-Tb(15)로 나타내지는 화합물은 소노가시라 반응에 의해, 촉매 존재하에서 화합물(13)과 반응한다. 소노가시라 반응 촉매는 일반적으로, 팔라듐 복합체 등의 주 촉매, 포스핀 화합물 등의 리간드 및 할로겐화 구리 등의 조촉매가 적절히 조합되어 사용된다. 반응 조건은 W의 종류, D-Tb의 종류 등에 따라 다르지만, 상기 팔라듐 복합체로는 예를 들면 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐디브롬화물, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 등을 들 수 있다. 상기 할로겐화 구리로는 예를 들면, 아이오딘화 구리, 브롬화구리를 들 수 있다. 또한, 상기 리간드인 포스핀 화합물로는 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리스(2-메틸페닐)포스핀, 트리스(3-메틸페닐)포스핀, 트리스(4-메틸페닐)포스핀, 트리스(4-메톡시페닐)포스핀, 트리-n-부틸포스핀, 트리tert부틸포스핀, 트리 시클로 펜틸 포스핀, 트리-n-헥실포스핀, 트리 시클로헥실 포스핀, 트리-n-옥틸포스핀 등을 들 수 있다. 상기 소노가시라 반응 촉매의 첨가량은 특별히 제한되지 않지만, 구체적으로 예를 들면, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드의 첨가량이 아세틸렌 화합물(15)에 있어서 0.01 ~ 0.5 mol%가 바람직하다. 트리페닐포스핀의 첨가량은 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드에 있어서 1 ~ 20배 당량이다. 또한, 아이오딘화 구리의 첨가량은 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드에 있어서 1 ~ 10배 당량이다. 나아가, 소노가시라 반응에 있어서의 화합물(15)의 사용량은 일반적으로, 화합물(13) 대하여 1 ~ 10배 당량이다. 소노가시라 반응에서 사용되는 용매는 예를 들면 디에틸 아민, 트리 에틸아민, 부틸 아민 등의 아민계 용매이다. 이러한 아민계 용매로 원료를 용해시키기 어려운 경우는 N,N'-디메틸 포름아미드(DMF), N,N'-디메틸아세트아미드(DMAc), N-메틸 피롤리돈(NMP) 등의 극성 비양성자성 용매를 첨가하는 것이 바람직하다다. 소노가시라 반응에 있어서, 아민계 용매의 사용량은 특별히 제한되지 않지만, 상식적으로는 원료 전량에 있어서 2 ~ 10 중량부이다. 또한, 소노가시라 반응에 있어서, 반응 온도는 사용하는 용매의 종류에 따라 다르지만, 실온 ~ 90 ℃이다. 반응 압력은 상압일 수 있으며, 반응 시간은 특별히 제한되지 않는다.
(2-9) 제조방법 9
일반식(I-2), (I-3), (I-4), (I-5), 또는 (I-6)으로 나타내어지는 화합물이며, L이 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 탄소수 1~6인 알킬렌-O-(상기 알킬렌기 중 탄소 원자 일부가 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다)으로 나타내어지는 화합물을 제조하기 위한 에스테르체(I-1), 할로겐체(4) 또는 시아노체(5)는 하기 방법으로 제조할 수 있다. 제조된 화합물(I-1), (4) 또는 (5)는 제조방법 1, 2, 3, 4, 5, 또는 제조방법 6에서 나타낸 방법과 동일하게 수행하여 방향족 또는 복소고리카르복시산 및 그 생물학적 등가체(I)로 전환할 수 있다.
하기 식에 나타낸 바와 같이, 제조방법 1의 단계 (a)에서의 화합물(2) 대신, 화합물(16)과 화합물 화합물(1), (1') 또는 (1'')를 반응시켜 화합물(17)을 제조하는[단계 (l)], 제조된 화합물 (17)을 화합물(18)과 반응시켜 본 발명의 방향족 또는 복소고리카르복시산의 에스테르체(I-1), 할로겐체(4) 또는 시아노체(5)를 제조하는[단계 (m)].
<화학식 74>
Figure 112011084682868-pct00095
(식 중, R1, R2, X, R9a, 및 A는 상기한 바와 같다. Bb는 에스테르기(-COOR9a), 할로겐(요오드, 브롬) 또는 시아노기를 나타낸다. RL은 이탈기, La는 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 탄소수 1~6인 알킬렌기(상기 알킬렌기 중 탄소 원자 일부가 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다)를 나타낸다.)
이때, RL로서 사용하는 이탈기로는 예를 들면 할로겐(예, 염소, 브롬, 요오드) 또는 설포닐록시기(예, 메실록시기, 베실록시기, 토실록시기 등)등을 들 수 있다.
상기식에 있어서, 단계 (l)의 반응은 제조방법 1의 단계 (a)와 동일한 반응 조건을 적용하여 수행할 수 있다.
단계 (m)의 화합물(17)과 화합물(18)의 반응은 일반적으로 염기의 존재하에, 용매 내에서 수행되고, 약 0 ℃ ~ 약 180 ℃, 바람직하게는 약 0 ~ 용매의 비점 온도로 수행될 수 있다.
염기로는 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기와 트리 에틸아민, 디이소프로필 에틸아민 등의 유기 염기를 들 수 있다.
용매로는 반응에 불활성인 것이면 어떠한 것도 사용할 수 있으며, 예를 들면 탄화수소류(예를 들면, 헥산, 헵탄, 시클로 헥산 등), 할로겐화 탄화수소류(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등), 방향족 탄화수소류(예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아니솔 등), 에테르류(예를 들면, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르 등), 케톤류(예를 들면 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소 부틸 케톤 등), 디옥산, THF, 아세트나이트릴, 피리딘, DMF, DMAc 등 또는 이들의 혼합 용매가 이용된다.
(2-10) 제조방법 10
L이 식(IX)에 나타낸 화합물인 경우, 일반식(I-2), (I-3), (I-4), (I-5), 또는 (I-6)으로 나타내어지는 화합물을 제조하기 위한 에스테르체(I-1), 할로겐체(4) 또는 시아노체(5)는 하기와 같은 방법으로 제조할 수 있다. 제조된 화합물 (I-1), (4) 또는 (5)는 제조방법 1, 2, 3, 4, 5, 또는 제조방법 6에 나타낸 방법과 동일하게 수행하여 방향족 또는 복소고리카르복시산 및 그 생물학적 등가체(I)로 전환할 수 있다.
<화학식 75>
Figure 112011084682868-pct00096
(식 중, R1, R2, R9a, X, m, n, Bb, 및 A는 상기한 바와 같다. P는 아미노기의 보호기이다.)
화합물(20)의 탈보호 반응은 이용하는 보호기의 종류에 따라서 다르지만, 펩티드 화학에서 일반적으로 이용되는 탈보호제를 이용하는 것이 바람직하고, 상기 탈보호 반응도 공지된 탈보호 조건을 이용하여 수행하는[단계 (o)]. 상기 아미노 보호기의 대표적인 예로는 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기를 들 수 있다. 단계 (n), 및 단계 (p)의 반응은 제조방법 1의 단계 (a)와 동일한 반응 조건을 적용하여 수행할 수 있다.
(2-11) 제조방법 11
L이 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 알킬렌기-NHCO-(상기 알킬렌기 중 탄소 원자 일부가 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다)인 경우에 있어서, 일반식(I-2), (I-3), (I-4), (I-5), 또는 (I-6)으로 나타내어지는 화합물을 제조하기 위한 에스테르체(I-1), 할로겐체(4) 또는 시아노체(5)는 하기와 같은 방법으로 제조할 수 있다. 제조된 화합물(I-1), (4) 또는 (5)는 제조방법 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6에 나타내어지는 방법과 동일하게 수행하여 방향족 또는 복소고리카르복시산 및 그 생물학적 등가체(I)로 전환할 수 있다.
<화학식 76>
Figure 112011084682868-pct00097
(식 중, R1, R2, R9a, X, La, Bb, P, 및 A는 상기한 바와 같다. )
상기식에 있어서, 단계 (q) 및 단계 (s)의 반응은 제조방법 1의 단계 (a)와 동일한 반응 조건을 적용하여 수행할 수 있다. 단계 (r)의 반응은 제조방법 10의 단계 (o)와 동일한 반응 조건을 적용하여 수행할 수 있다.
(2-12) 제조방법 12
L이 CO이고, A가 식(III)에 나타낸 화합물인 경우에 있어서, 일반식(I-2), (I-3), (I-4), (I-5), 또는 (I-6)으로 나타내어지는 화합물을 제조하기 위한 에스테르체(I-1), 할로겐체(4) 또는 시아노체(5)는 하기와 같은 방법으로 제조할 수 있다. 제조된 화합물(I-1), (4) 또는 (5)는 제조방법 1, 2, 3, 4, 5, 또는 제조방법 6에 나타내어진 방법과 동일하게 수행하여 방향족 또는 복소고리카르복시산 및 그 생물학적 등가체(I)로 전환할 수 있다.
<화학식 77>
Figure 112011084682868-pct00098
(식 중, R1, R2, R5, R6, E, Bb, Ar, R9a, 및 X는 상기한 바와 같다. )
상기 반응은 화합물(26)과 옥사릴클로라이드(27)를 용매 내에서 반응시켜, 반응액을 농축한 후 용매 내에서 화합물(1), 화합물(1') 또는 (화합물 1'')과 반응시킴으로써, 화합물(I-1), 화합물(4) 또는 화합물(5)을 제조하는[단계 (t)].
상기 반응의 용매로는 옥사릴클로라이드(27)와 반응할 시 일반적으로 사용되는 불활성 유기용매가 이용된다. 상기 유기용매로는 예를 들면 할로겐화 알킬류(예를 들어, 염화 메틸렌, 클로로포름 등), 방향족 탄화수소류(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아니솔 등), 에테르류(예를 들어, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 이소 부틸 에테르, 메틸 시클로 펜틸 에테르, THF, 디옥산 등을 들 수 있다. 화합물(1), 화합물(1') 또는 (화합물 1'')과의 반응은 일반적으로, 용매 내에서, 필요시 적절한 염기의 존재하에 수행된다. 화합물(1), 화합물(1'), 또는 화합물(1'')과의 반응 시, 용매로는 일반적으로 불활성 유기용매가 이용된다. 상기 유기용매로는 예를 들면 할로겐화 알킬류(예를 들어, 염화 메틸렌, 클로로포름 등), 방향족 탄화수소류(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아니솔 등), 에테르류(예를 들어, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 이소 부틸 에테르, 메틸 시클로 펜틸 에테르, THF, 디옥산 등), 에스테르류(예를 들어, 초산메틸, 초산에틸, 초산 이소프로필, 초산 부틸 등), 케톤류(예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소 부틸 케톤 등), 아세트나이트릴, DMF, DMAc, N-메틸피페리돈, 디메틸설폭사이드 등을 들 수 있다. 상기 염기로는 무기 염기(예를 들어, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 등), 및 유기 염기(예를 들어, 피리딘, 트리 에틸아민, N,N-디이소프로필 에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘 등)를 들 수 있다.
(2-13) 제조방법 13
L이 -NH-로 나타내어지는 화합물인 경우, 일반식(I-2)에 나타낸 화합물은 하기 식에 나타낸 바와 같이 제조되고, 더욱 상세하게는 화합물(1a)과 이소시아나트 화합물(28)을 반응시킴으로써, 본 발명의 방향족 또는 복소고리카르복시산에 상당하는 화합물(I-2)을 제조하는[단계(u)].
<화학식 78>
Figure 112011084682868-pct00099
(식 중, R1, R2, X, 및 A는 상기한 바와 같다. )
상기 반응은 일반적으로 용매 내에서, 약 -50 ℃ ~ 약 100 ℃, 바람직하게는 약 30 ℃ ~ 약 80 ℃로 수행될 수 있다. 용매로는 반응에 불활성인 것이면 어떠한 것도 사용할 수 있으며, 예를 들면 탄화수소류(예를 들어, 헥산, 헵탄, 시클로 헥산 등), 할로겐화 탄화수소류(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 방향족 탄화수소류(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아니솔 등), 에테르류(예를 들어, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르 등), 에스테르류(예를 들어, 초산메틸, 초산에틸, 초산 부틸 등), 디옥산, THF, 아세트나이트릴, 피리딘, DMF, DMAc 등이 이용된다. 이소시아나트 화합물(28)의 사용량은 화합물(1a)에 있어서 약 1 ~ 2 당량, 바람직하게는 약 1 ~ 약 1. 5 당량이다.
상기 반응은 필요시 염기의 존재하에서 수행될 수 있으며, 예를 들어 화합물(1a) 1 몰에 있어서 약 1 ~ 약 3 당량, 바람직하게는 약 1 ~ 약 2 당량의 피리딘, 피콜린, 4-디메틸 아미노 피리딘, 트리 에틸아민, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린 등을 이용할 수가 있다.
(2-14) 제조방법 14
L이 -NH-알킬렌으로 나타내어지는 화합물인 경우에 있어서, 일반식(I-2), (I-3), (I-4), (I-5), 또는 (I-6)으로 나타내어지는 화합물을 제조하기 위한 에스테르체(I-1), 할로겐체(4) 또는 시아노체(5)는 하기 식에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물(1), (1') 또는 (1'')과 p-니트로페닐 클로포름산(29)을 반응시켜 카바메이트 중간체를 합성한 후, 동일계 내에서 화합물(30) 또는 화합물(31)을 반응시켜 제조하는[단계 (v)]. 제조된 화합물(I-1), (4) 또는 (5)는 제조방법 1, 2, 3, 4, 5, 또는 제조방법 6에 나타내어지는 방법과 동일하게 수행하여 방향족 또는 복소고리카르복시산 및 그 생물학적 등가체(I)로 전환할 수 있다.
<화학식 79>
Figure 112011084682868-pct00100
(식 중, R1, R2, R9a, Bb, A, 및 X는 상기한 바와 같다. )
상기 반응식에 있어서, 화합물(1), (1') 또는 (1'')과 p-니트로페닐 클로포름산(29)과의 반응은 적절한 염기(예를 들면, 피리딘, 피콜린, 4-디메틸 아미노 피리딘, 트리 에틸아민, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린 등)를 이용하여, 일반적으로 용매 내에서, 약 -20 ℃ ~ 약 50 ℃, 바람직하게는 약 -10 ℃ ~ 약 30 ℃으로 수행할 수 있고, 생성된 카바메이트 중간체와 화합물(30) 또는 화합물(31)과의 반응은 약 0 ℃ ~ 약 100 ℃, 바람직하게는 약 20 ℃ ~ 약 50 ℃로 수행할 수 있다. 용매로는 반응에 불활성인 것이면 어떠한 것도 사용할 수 있으며, 예를 들면 탄화수소류(예를 들어, 헥산, 헵탄, 시클로 헥산 등), 할로겐화 탄화수소류(예를 들어, 디클로로 메탄, 클로로포름 등), 방향족 탄화수소류(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아니솔 등), 에테르류(예를 들어, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르 등), 에스테르류(예를 들어, 초산메틸, 초산에틸, 초산 부틸 등), 디옥산, THF, 아세트나이트릴, 피리딘, DMF, DMAc 등이 이용된다. p-니트로페닐 클로포름산(29) 및 화합물(30)의 사용량은 화합물(1), (1') 또는 (1'')에 대하여 약 1 ~ 2 당량, 바람직하게는 약 1 ~ 약 1. 5 당량이다. 사용하는 염기는 화합물(1), (1') 또는 (1'') 1 몰에 대하여 약 1 ~ 약 3 당량, 바람직하게는 약 1 ~ 약 2 당량이다.
(2-15) 제조방법 15
L이 -알킬렌-NH로 나타내어지는 화합물인 경우, 일반식(I-2)에 나타낸 화합물은 하기 식에 나타낸 바와 같이, 화합물(32)과 아미노 화합물(31)을 반응시킴으로써, 본 발명의 방향족 또는 복소고리카르복시산에 상당하는 화합물(I-2)로 제조될 수 있다[단계(w)].
<화학식 80>
Figure 112011084682868-pct00101
(식 중, R1, R2, X, La, RL, 및 A는 상기한 바와 같다. )
단계(w)의 화합물(32)과 아미노 화합물(31)의 반응은 일반적으로 염기가 존재하는 용매 내에서, 약 0 ℃ ~ 약 180 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ ~ 용매의 비점 온도에서 수행될 수 있다.
염기로는 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기와, 트리 에틸아민, 디이소프로필 에틸아민 등의 유기 염기를 들 수 있다.
용매로는 반응에 불활성인 것이면 어떠한 것도 사용할 수 있으며, 예를 들면 탄화수소류(예를 들면, 헥산, 헵탄, 시클로 헥산 등), 할로겐화 탄화수소류(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등), 방향족 탄화수소류(예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아니솔 등), 에테르류(예를 들면, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르 등), 케톤류(예를 들면, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소 부틸 케톤 등), 디옥산, THF, 아세트나이트릴, 피리딘, DMF, DMAc 등 또는 이들의 혼합 용매가 이용된다.
(2-16) 제조방법 16
하기 식에 나타낸 바와 같이 제조방법 1의 단계 (a)에서 화합물(1) 대신, 하기 식에 나타낸 화합물(33)을 이용하여 화합물(2)와 반응시킴으로써, 화합물(34)를 제조하는[단계 (x)]. 제조방법 8의 단계 (k)에서 화합물(13) 대신 화합물(34)를 이용하여 반응시켜 Rq를 도입한 화합물(I-1), (5)를 제조하는[단계 (y)]. 제조된 화합물(I-1), 또는 (5)는 제조방법 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6에 나타내어지는 방법과 동일하게 수행하여 방향족 또는 복소고리카르복시산 및 그 생물학적 등가체(I)로 전환할 수 있다.
<화학식 81>
Figure 112011084682868-pct00102
(식 중, R1, Ba, W, X, L, A, D, Ta, Tb, M, 및 R9a는 상기한 바와 같다. Rq는 D-Ta- 또는 D-Tb-를 나타낸다.)
(2-17) 제조방법 17
하기 식에 나타낸 바와 같이 제조방법 8의 단계 (k)에서 화합물(13) 대신 화합물(33)을 이용하여 반응을 수행함으로써 상기 제조방법 1~5, 7~16에서 이용되는 원료(1) 또는 (1'')를 제조하는[단계 (z)].
<화학식 82>
Figure 112011084682868-pct00103
(식 중, R1, Ba, W, X, D, Ta, Tb, M, Rq 및 R9a는 상기한 바와 같다. )
(2-18) 제조방법 18
<화학식 83>
Figure 112011084682868-pct00104
(식 중, A, L, D, Ta, Tb, 및 m은 상기한 바와 같다. R14는 알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 또는 수소 원자를 나타낸다. 단, A는 (2-8)에서와 같다)
상기식에 있어서, 제조방법 8의 단계 (k)와 동일한 반응 조건으로 화합물(35)를 화합물(14) 또는 (15)와 반응시킴으로써, 화합물(36)을 제조할 수 있다[단계 (aa)]. 상기 제조된 화합물(36)을 제조방법 1의 단계 (b)와 동일한 반응 조건으로 반응시켜 화합물(2)를 제조할 수 있다[단계 (ab)]. R14가 수소 원자인 경우, 화합물(36)이 화합물(2)과 동일하게 되어 단계(aa)만으로도 화합물(2)를 제조할 수 있다. 제조된 화합물(2)는 제조방법 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 나타내어진 방법과 동일하게 수행하여 방향족 또는 복소고리카르복시산 및 그 생물학적 등가체(I)로 전환할 수 있다.
(2-19) 제조방법 19
상기 제조 중간체 화합물(13)은 하기와 같은 방법으로도 제조할 수 있다.
<화학식 84>
Figure 112011084682868-pct00105
(식 중, R1, R2, A, Ba, La, X, RL 및 R9a는 상기한 바와 같다.)
상기식에 있어서, 제조방법 9의 단계 (l)에서 제조된 화합물(17)의 에스테르체 또는 시아노체(37)는 단계 (m)의 화합물(18) 대신에 화합물(38)을 반응시켜 화합물(13)을 제조할 수 있다[단계 (ac)].
<화학식 85>
Figure 112011084682868-pct00106
(식 중, R1, R2, A, Ba, La, X, RL 및 R9a는 상기한 바와 같다. R15는 알킬기, 아릴기, 또는 아랄킬기이고,
L은 치환기를 가지거나 또는 치환기를 가지지 않는 탄소수 1~6인 알킬렌-O-(상기 알킬렌기 중 탄소 원자의 일부가 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다)을 나타낸다.)
상기식에 있어서, 화합물(38)과 (39)를 제조방법 9의 단계 (l)와 동일한 반응 조건으로 반응시켜 용이하게 화합물(40)을 조제할 수 있다[단계 (ad)]. 이 후, 제조방법 1의 단계 (b)와 동일한 반응 조건으로 반응시켜 용이하게 화합물(41)을 제조할 수 있으며[단계 (ae)], 제조방법 1의 단계 (a)와 동일한 반응 조건으로 더욱 반응시킴으로써, 용이하게 화합물(13)을 제조할 수 있다[단계 (af)].
<화학식 86>
Figure 112011084682868-pct00107
(식 중, R1, R2, Ba, X, m, n, A 및 R9a는 상기한 바와 같다.)
상기식에 있어서, 화합물(21)의 Ba가-COOR9a, 또는 시아노기인 화합물(42)은 화합물(43)과의 반응에 의해 제조방법 8의 화합물(13)로 전환되고[단계 (ag)], 화합물(13)은 제조방법 8에 의해 방향족 또는 복소고리카르복시산 및 그 생물학적 등가체(I)로 전환될 수 있다.
(3) PAI -1 저해제
본 발명은 상기 화합물(I)의 PAI-1 저해제로서의 용도를 제공한다. 즉, 본 발명은 상기 화합물(I)을 유효 성분으로 하는 PAI-1 저해제를 제공한다. 바꾸어 말하면, 본 발명의 PAI-1 저해제는 PAI-1 저해 활성을 가지는 상기 화합물(I)을 유효 성분으로서 포함하는 것이다.
화합물(I)의 PAI-1 저해 활성은 인 비트로 분석 시스템(in vitro assay system)으로 평가할 수 있다. 상기 인 비트로 분석 시스템은 예를 들어, 화합물(I)의 존재하에서, 조직 플라즈미노겐 액티베이터 (t-PA)에 대한 PAI-1의 활성 변동을 측정하는 방법이 있다. 또한, 상기 PAI-1의 활성 변동은 기질에 대한 t-PA의 작용으로 인하여 생기는 반응 생성물을 지표로 하여 측정할 수가 있다. 예를 들면, 후술하는 실험예에서는 발색성 기질(S-2288)에 대한 t-PA의 작용으로 인하여 생기는 p-나이트로아닐린(반응 생성물)의 양을 지표로서 PAI-1의 활성 변동을 측정하는 인 비트로 분석 시스템(in vitro assay system)를 예시하고 있다. 반응 생성물의 생성량이 많을수록, t-PA 활성이 높으며, 이를 통해 PAI-1 저해 활성이 높음을 판단할 수 있다.
또한, 화합물(I)의 PAI-1 저해 활성은 화합물(I)의 존재하에서, PAI-1과 t-PA와의 복합체(PAI-1/t-PA복합체)의 형성 변동을, 예를 들면 웨스턴블로팅법 등으로 측정함으로써 평가할 수 있다. 이때, 상기 PAI-1/t-PA복합체의 형성량이 적을 수록(PAI-1/t-PA복합체 형성 저해), PAI-1 저해 활성이 높음을 판단할 수 있다.
상기 작용으로 인하여, 프라스민에 의한 피브린의 분해 및 피브리노겐의 분해를 향상시켜 생체의 선용계를 촉진하는 것과 생체의 선용계 저하로 인한 각종 질환(협심증, 심근경색 또는 심부전 등의 허혈성 심질환, 심부 정맥혈전증이나 상기 질환에 기인하는 폐색전증, 당뇨병성 혈관 장해 등)(비특허 문헌 11 참조)을 개선하는 것이 가능하다.
또한, 조직 섬유화의 원인 중 하나가 PAI-1인 것이 보고된 바 있다. 나아가, 폐선유증의 진전이 PAI-1 저해제에 의해 억제할 수 있음이 보고된 바 있다(비특허 문헌 24 참조). 따라서, 화합물(I)은 상기 PAI-1의 활성을 저해하는 작용에 근거하여 조직 섬유화 및 조직 섬유화에 관계하는 질환(예를 들면, 폐선유증 등)을 예방 또는 개선하는 것이 가능하다.
한편, PAI-1 저해제에는 뇌에 축적되어 알츠하이머 병을 발증시키는 원인으로 알려진 Aβ의 분해 촉진 작용이 있음이 보고된 바 있다(비특허 문헌 27 참조). 따라서, 화합물(I)의 PAI-1 저해 활성으로 인하여 Aβ의 분해를 촉진함으로써 알츠하이머 병의 발증을 예방하거나 또는 개선하는 것이 가능할 것으로 생각된다.
나아가, PAI-1 저해제는 PAI-1이 관련된 것으로 보고되고 있는 각종 병의 용태(각종 혈전증, 암, 당뇨병이나 당뇨병 합병증, 녹내장이나 망막증 등의 안질환, 다낭포성 난소 증후군, 방사선 장해, 탈모증(대머리), 간비종, 비만증 및 동맥경화증 등)의 예방이나 개선에 유용하다(비특허 문헌 12~17 등 참조).
본 발명의 PAI-1 저해제는 PAI-1 저해 활성을 가지는 화합물(I)을 유효 성분한다. 본 발명의 PAI-1 저해제는 화합물(I)이 100%일 수 있고, 또는 PAI-1 저해 활성을 나타내는 유효량의 화합물(I)을 포함하는 것이 바람직하다. 제한되지 않지만, PAI-1 저해제는 일반적으로, 화합물(I)을 0.1 ~ 99 중량%, 바람직하게는 1 ~ 80 중량%의 범위로 포함한다.
(4) 약학적 조성물
본 발명은 상기 PAI-1 저해제를 유효 성분으로서 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 바꾸어 말하면, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 화합물(I)을 유효 성분으로서 포함하는 것이다. 본 발명의 약학적 조성물은 화합물(I)을 유효량 포함하여 PAI-1 저해 작용을 발휘하고, 그 결과, 프라스민에 의한 피브린의 분해 및 피브리노겐의 분해를 향상시켜 생체의 선용계를 촉진하는 작용, 또는 생체의 선용계가 저하되는 것을 개선하는 작용을 한다.
이로 인하여, 본 발명의 약학적 조성물은 선용계의 촉진제로서 이용할 수 있다. 구체적으로 본 발명의 약학적 조성물은 PAI-1 활성이 발증에 관련되고 있는 혈전성의 질환이나 병의 용태, 또는 선용계 저하를 원인으로 하는 질환이나 병의 용태의 예방 또는 치료제로서 유용하다. 상기 질환 또는 병의 용태는 예를 들면, 동맥에 있어서의 혈전증, 정맥에 있어서의 혈전증, 외과 수술시의 심부 정맥혈전증(DVT), 파종성 혈관내 응고 증후군(DIC), 당뇨병 합병증으로서의 혈관 장해, 신경장애, 망막증 또는 신부전, 또는 경피적 관동맥 형성술(PTCA) 후의 재협착 등의 혈전 형성이 관여하는 여러 가지의 질환 또는 병의 용태를 들 수 있다. 또한, 상기 동맥에 있어서의 혈전증으로는 뇌에 있어서의 혈전증(뇌혈전증, 뇌색전증, 일과성 뇌허혈발작), 심장에 있어서의 혈전증(협심증, 심근경색), 하지에 있어서의 혈전증(하지 급성 동맥혈전증), 및 상부 위장관의 혈전증(상부 위장관 동맥혈전증)을 들 수 있다. 또한, 정맥에 있어서의 혈전증으로는 사지에 일어나는 혈전증(심부 정맥혈전증), 및 응고피가 폐와 엉키어 일어나는 혈전증(폐색전증)을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 화합물(I)을 유효량 포함하여 PAI-1 저해 작용을 나타내고, 그 결과, 조직이나 기관의 섬유화를 예방 또는 개선하는 작용을 가진다. 이로 인하여, 본 발명의 약학적 조성물은 PAI-1 활성과 관련하여 발생하는 조직 또는 기관의 섬유화와 관계된 질환이나 병의 용태의 예방 또는 치료제로서 유용하다. 상기 질환 또는 병의 용태로서 예를 들면, 폐선유증, 심근경색에 수반하는 조직의 섬유화, 신부전에 수반하는 조직의 섬유화 등을 들 수 있다.
나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 화합물(I)을 유효량 포함함으로써 PAI-1 저해 작용을 나타내고, 그 결과, 상기한 바와 같이, 항 알츠하이머제로 유용하다. 이와 같이, 본 발명의 약학적 조성물은 알츠하이머 병의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
본 발명의 약학적 조성물은 화합물(I)을 유효량 포함함으로써 PAI-1 저해 작용을 나타내고, 그 결과, 상기 각종 병의 용태(각종 혈전증, 암, 당뇨병이나 당뇨병 합병증, 녹내장이나 망막증 등의 안질환, 다낭포성 난소 증후군, 방사선 장해, 탈모증(대머리), 간비종, 골수 재생, 비만증, 아미로이드시스 및 동맥경화증 등)의 예방 또는 치료제로서 유효하게 작용한다. 본 발명의 약학적 조성물은 일반적으로, PAI-1 저해 작용을 발휘하는 유효량의 화합물(I) 뿐만 아니라, 약학적으로 허용되는 담체 또는 첨가제를 배합하여 조제될 수 있다. 약학적 조성물 중의 화합물(I)의 배합량은 대상으로 하는 질환이나 병의 용태의 종류나 투여 형태에 따라 적절히 선택될 수 있으나, 일반적으로, 전신 투여 제재의 경우 전체 약학적 조성물 중량(100 중량%)의 0.001 ~ 50 중량%, 바람직하게는 특히 0.01 ~ 10 중량%이다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여 방법으로는 경구투여, 및 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 경점막 투여, 경피투여, 및 직장내 투여 등의 비경구투여를 들 수 있다. 바람직하게는 경구투여 및 정맥내 투여이며, 더욱 바람직하게는 경구투여이다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 투여 방법에 따라 여러 가지의 형태의 제재(제형)로 조제될 수 있다. 하기에 각 제재(제형)에 대하여 설명하지만, 본 발명에 있어서 이용되는 제형이 이들로 한정되는 것은 아니며, 의약 제재 분야에 있어 일반적으로 이용되는 각종 제형을 이용할 수가 있다.
경구투여를 실시하는 경우, 제형으로서 가루약, 과립제, 캡슐제, 환약, 정제, 엘릭시르(elixir)제, 현탁제, 유제 및 시럽제를 들 수가 있고 이들로부터 적절히 선택할 수 있다. 또한, 상기 제재에 있어서 서방화, 안정화, 역붕괴화, 난붕괴화, 장용성화, 역흡수화 등의 수식을 부여할 수 있다.
또한, 정맥내 투여, 근육내 투여, 또는 피하 투여를 실시하는 경우의 제형으로서 주사제 또는 링겔제(사용 시 제조된 건조품을 포함한다) 등이 있고, 이를 적절히 선택할 수 있다.
또한, 경점막 투여, 경피투여, 또는 직장내 투여를 실시하는 경우의 제형으로서 저작제, 설하제, 구강정제, 트로키제, 연고제, 첩포제, 물약 등이 있고, 투여 장소에 따라 적절히 선택하여 투여할 수 있다. 나아가, 상기 제재에 있어서 서방화, 안정화, 역붕괴화, 난붕괴화, 역흡수화 등의 수식을 부여할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 제형(경구투여 또는 각종의 비경구투여 제형)에 따라, 약학적으로 허용되는 담체 및 첨가제를 배합할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체 및 첨가제로는 용제, 부형제, 코팅제, 기제, 결합제, 활택제, 붕괴제, 용해 보조제, 현탁화제, 점조제, 유화제, 안정제, 완충제, 등장화제(isotonizing agents), 무통화제, 보존제, 교미제, 방향제, 착색제 등이 있다. 하기에, 의약상 허용되는 담체 및 첨가제의 구체적인 예를 열거하지만, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
용제로는 정제수, 멸균 정제수, 주사용수, 생리식염수, 땅콩유, 에탄올, 글리세린 등을 들 수 있다. 부형제로는 전분류(예를 들면 감자전분, 밀 전분, 옥수수 전분), 유당, 포도당, 백설탕, 결정 셀룰로오스, 황산칼슘, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 염화 나트륨, 탈크, 산화 티탄, 트레할로스, 자일리톨 등을 들 수 있다.
결합제로는 전분 및 그 유도체, 셀룰로오스 및 이의 유도체(예를 들어, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스), 젤라틴, 알긴산나트륨, 트래거캔스, 아라비아 고무 등의 천연 고분자 화합물, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올 등의 합성 고분자 화합물, 덱스트린, 하이드록시 프로필 녹말 등이 있다.
활택제로는 경질무수 규산, 스테아린산 및 이의 염류(예를 들어, 스테아린산마그네슘), 탈크, 왁스류, 밀 전분, 매크로골, 수소 첨가 식물유, 자당 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘유 등을 들 수 있다.
붕괴제로는 전분 및 그 유도체, 한천, 젤라틴분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 셀룰로오스 및 이의 유도체, 하이드록시 프로필 녹말, 카복시메틸 셀룰로오스 및 이의 염류 및 이의 가교체, 저치환형 하이드록시 프로필 셀룰로오스 등을 들 수 있다.
용해 보조제로는 시클로 덱스트린, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등을 들 수 있다. 현탁화제로는 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아 고무, 트래거캔스, 알긴산나트륨, 모노스테아린산 알루미늄, 구연산, 각종 계면활성제 등을 들 수 있다.
점조제로는 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 트래거캔스, 아라비아 고무, 알긴산나트륨 등을 들 수 있다.
유화제는 아라비아 고무, 콜레스테롤, 트래거캔스, 메틸 셀룰로오스, 레시틴, 각종 계면활성제(예를 들어, 폴리옥실 40 스테아린산, 소르비탄세스퀴올리에이트, 폴리솔베이트 80, 라우릴 황산나트륨) 등을 들 수 있다.
안정제로는 토코페롤, 킬레이트제(예를 들어, EDTA, 티오글리콜산), 불활성 가스(예를 들어, 질소, 이산화탄소), 환원성 물질(예를 들어, 아황산 수소 나트륨, 티오 황산나트륨, 아스코르빈산, 론가리트) 등을 들 수 있다.
완충제로는 인산 수소 나트륨, 초산나트륨, 구연산 나트륨, 붕산 등을 들 수 있다.
등장화제로는 염화 나트륨, 포도당 등을 들 수 있다. 나아가, 무통화제로는 국소 마취제(염산 프로 카인, 리도카인), 벤질알코올, 포도당, 소르비톨, 아미노산 등을 들 수 있다.
교미제로는 백설탕, 사카린, 감초추출물, 소르비톨, 자일리톨, 글리세린 등을 들 수 있다. 방향제로는 등피 틴크, 로즈유 등을 들 수 있다. 착색제로는 수용성 식용 색소, 레이크 색소 등을 들 수 있다.
보존제로는 안식향산 및 이의 염류, 파라옥시 안식향산에스테르류, 클로로 부탄올, 역성 비누, 벤질 알코올, 페놀, 티메로살, 데하이드로 초산, 붕산 등을 들 수 있다.
코팅제로는 백설탕, 하이드록시 프로필 셀룰로오스(HPC), 셸락, 젤라틴, 글리세린, 소르비톨, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 에틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 메틸메타아크릴레이트메타아크릴 산 공중합체 및 상기 기재한 고분자 등을 들 수 있다.
기제로는 바셀린, 유동 파라핀, 카르나우바 왁스, 소의 지방, 경화유, 파라핀, 옐로우 밀랍, 식물유, 매크로골, 매크로골 지방산 에스테르, 스테아린산, 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 벤토나이트, 카카오버터, 위텝졸, 젤라틴, 스테아릴 알코올, 가수 라놀린, 세탄올, 경질유동 파라핀, 친수성 바셀린, 단연고, 백색 연고, 친수 연고, 매크로골 연고, 경화지방, 수중유형 유제성 기제, 유중수형 유제성 기제 등을 들 수 있다.
또한 상기 각 제형에 있어서, 공지된 약물수송계(DDS) 기술을 적용할 수 있다. 본 명세서에서 말하는 DDS 제재란, 서방화 제재, 국소 적용 제재(트로키제, 구강정제, 설하제 등), 약물 방출 제어 제재, 장용성 제재 및 위용성 제재 등, 투여 경로, 바이오 어베일러빌리티, 부작용 등을 감안하여 최적의 제재 형태로 제조된 제재이다.
본 발명의 약학적 조성물을 선용계의 저하(혈전 형성)와 관련된 병의 용태에 대한 예방약 또는 치료제로서 이용하는 경우, 경구투여량이 화합물(I)의 양으로 환산하였을 때 0.03 ~ 300 mg/kg체중의 범위가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 0.1 ~ 50 mg/kg체중이다. 정맥내 투여를 하는 경우, 화합물(I)의 유효혈중농도가 0.2 ~ 50 g/mL, 더욱 바람직하게는 0.5 ~ 20 g/mL의 범위가 되는 투여량이 바람직하다.
또한 본 발명의 약학적 조성물을 조직 섬유화와 관련된 병의 용태에 대한 예방약 또는 치료제로서 이용하는 경우, 경구투여량이 화합물(I)의 양으로 환산하였을 때, 0.03 ~ 300 mg/kg체중의 범위가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 0.1 ~ 50 mg/kg체중이다. 정맥내 투여를 하는 경우, 화합물(I)의 유효혈중농도가 0.2 ~ 50 g/mL, 더욱 바람직하게는 0.5 ~ 20 g/mL의 범위가 되는 투여량이 바람직하다. 한편, 상기 투여량은 연령, 성별, 체형 등에 의해 변동될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물을 항 알츠하이머제으로서 이용하는 경우, 및 각종 병의 용태 예방 또는 치료에 이용하는 경우도, 상기와 같은 투여량으로 설정할 수 있다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 하기 예로 제한되는 것은 아니다. 또한 실시예 1~107에 있어서, 원료로서 사용한 화합물은 모두 공지된 화합물이다. 실시예의 핵자기 공명 스펙트럼(1H-NMR)은 Varian Gemini 200을 이용해 측정하였다. 화학적 이동은 테트라메틸실란(TMS)을 내부 표준으로하여 δ값(ppm)으로 나타내었다. 컬럼 크로마토그래피에 있어서 용출은 TLC(Thin Layer Chromatography, 박막 크로마토그래피)를 이용한 관찰하에 수행되었다. TLC 관찰에 있어서, TLC 플레이트로서 머크(Merck)사의 실리카 겔 60F254를 사용했다. 컬럼용 실리카 겔은 머크사의 실리카 겔 60(70 ~ 230 메쉬)을 이용했다.
실시예 1
5- 클로로 -2-[4-([3-( 퓨란 -3-일) 페닐 ] 카르보닐아미노 ) 부탄올일 ] 아미노안식향산 (1)의 제조
하기 단계 (i)~(iv)에 따라, 상기 화합물(1)을 합성했다.
(i) 메틸 2-(4-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노] 부탄올일아미노 )-5- 클로로 안식향산
3.00 g(13.8 mmol)의 N-tert-부톡시카르보닐-아미노 부틸산, 3.38 g (17.7 mmol)의 염화 p-톨루엔 설포닐 및 3.64 g (44.3 mmol)의 1-메틸 이미다졸을 아세트나이트릴 용매 내에서, 0 ℃의 온도로 1시간 동안 교반하였다. 이 후, 2.74 g (14.8 mmol)의 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 첨가한 후, 50 ℃의 온도로 1시간 동안 교반하였다. 그 후 용매를 감압증류한 후, 초산에틸을 첨가하고 물로 세척하였으며, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하여 용매를 감압증류하였다. 수득된 정제되지 않은 생성물을 이소프로필 에테르(IPE) 및 n-헥산의 혼합 용매를 이용하여 재결정함으로써, 3.18 g의 메틸 2-(4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부탄올일아미노)-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율58%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.43 (9H, s), 1.85-2.01 (2H, m), 2.49 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.22 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.94 (3H, s), 4.72 (1H, brs), 7.48 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.69 (1H, d, J = 9.1Hz), 10.99 (1H, s).
( ii ) 2-[(4- 아미노부탄올일 ) 아미노]-5- 클로로 안식향산메틸 염산염
2.16 g(5.82 mmol)의 메틸 2-(4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부탄올일아미노)-5-클로로 안식향산을 포함하는 초산에틸 용액으로 0 ℃온도에서 4N 염산/초산에틸을 첨가하고, 실온으로 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응액에 IPE를 첨가하여 결정을 수득하였고, 건조를 통해 1.76 g의 메틸 2-[(4-아미노부탄올일)아미노]-5-클로로 안식향산 염산염을 제조하였다(수율99%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.81-1.98 (2H, m), 2.53 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.85 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.85 (3H, s), 7.67 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.09 (3H, brs), 8.13 (1H, d, J = 8.9Hz), 10.58 (1H, s).
( iii ) 5- 클로로 -2-[4-([3-(퓨란-3-일)페닐] 카르보닐아미노 ) 부탄올일 ] 아미노안식향산메틸
1.00 g(3.3 mmol)의 메틸 2-[(4-아미노부탄올일) 아미노]-5-클로로 안식향산 염산염, 0.61 g(3.3 mmol)의 3-(퓨란-3-일)안식향산, 0.75 g(3.9 mmol)의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 0.53 g(3.9 mmol)의 1-하이드록시벤조트리아졸을 10 mL의 N,N-디메틸아세트아미드(DMAc) 내에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 초산에틸을 첨가하여 희석하였고, 포화 탄산수소나트륨, 포화 식염수로 세척한 후, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하였으며, 용매를 감압증류 하였다. 수득된 정제되지 않은 생성물을 초산에틸 및 n-헥산의 혼합 용매를 이용하여 재결정함으로써, 1.22 g의 메틸 5-클로로-2-[4-([3-(퓨란-3-일)페닐]카르보닐아미노)부탄올일]아미노안식향산을 제조하였다(수율85%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.02-2.19 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.59 (2H, q, J = 5.8 Hz), 3.91 (3H, s), 6.73 (1H, dd, J = 1.9, 0.9Hz), 7.07 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.48 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.56 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.65 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.77 (1H, t, J = 1.2 Hz), 7.89-7. 93 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.62 (1H, d, J = 9.1Hz), 11.05 (1H, s).
( iv ) 5- 클로로 -2-[4-([3-(퓨란-3-일)페닐] 카르보닐아미노 ) 부탄올일 ] 아미노안식향산
1.22 g(2.8 mmol)의 메틸 5-클로로-2-[4-([3-(퓨란-3-일)페닐]카르보닐아미노)부탄올일]아미노안식향산을 12 mL의 테트라하이드로퓨란(THF)에 용해하고, 실온에서 1N 수산화 나트륨을 첨가한 후, 50 ℃의 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응액에 1N 염산을 첨가하여 산성화한 후, 용매를 감압증류 하였다. 그 후, 잔류물(residue)에 물을 첨가하여 필터링을 통해 고체를 수득하였으며, 이를 물로 세척함으로써, 1.07 g의 상기 5-클로로-2-[4-([3-(퓨란-3-일)페닐]카르보닐아미노)부탄올일]아미노안식향산을 제조하였다(수율91%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.82-2 01 (2H, m), 2.50 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.37 (2H, td, J = 6.6, 6.0 Hz), 6.97-7. 02 (1H, m), 7.46 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.68-7. 81 (3H, m), 7.90 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.04 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.55 (1H, J = 6.0 Hz), 11.04 (1H, s).
실시예 2
5- 클로로 -2-([3-( 퓨란 -3-일) 페닐 ] 카르보닐아미노 ) 안식향산 (2)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(2)를 합성했다.
(i) 메틸 5- 클로로 -2-([3-( 퓨란 -3-일) 페닐 ] 카르보닐아미노 ) 안식향산
0.50 g(2.7 mmol)의 3-(퓨란-3-일)안식향산, 촉매량의 N,N-디메틸 포름아미드(DMF), 0.78 g(3.7 mmol)의 염화 옥사릴을 10 mL의 THF 내에서, 0 ℃온도로 30 분간 교반하였다. 그 후, 용매를 감압증류 하였다. 수득된 잔류물(residue)에, 0 ℃의 온도에서 0.49 g(2.7 mmol)의 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산 및 5 mL의 DMAc를 첨가한 후, 실온으로 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 석출된 고체를 수득하였고, 물 및 IPE로 세척함으로써 0.63 g의 메틸 5-클로로-2-([3-(퓨란-3-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다(수율67%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 3.89 (3H, s), 7.04-7.08 (1H, m), 7.62 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.72-7. 94 (4H, m), 7.95 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.17 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.44 (1H, s).
( ii ) 5- 클로로 -2-([3-( 퓨란 -3-일) 페닐 ] 카르보닐아미노 ) 안식향산
0.61 g(1.7 mmol)의 메틸 5-클로로-2-([3-(퓨란-3-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 20 mL의 THF 용매에 용해하고, 4 mL의 1N 수산화 나트륨을 첨가하여 50 ℃의 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응액에 1N 염산을 첨가하여 산성화한 후, 용매를 감압증류 하였다. 이 후, 잔류물(residue)에 물을 첨가하여 고체를 수득하고, 물로 세척하였다. 수득된 정제되지 않은 생성물을 초산에틸 및 n-헥산의 혼합 용매를 이용하여 재결정함으로써, 0.24 g의 상기 5-클로로-2-([3-(퓨란-3-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다(수율41%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 7.00-7.08 (1H, m), 7.61 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.74-7. 95 (3H, m), 7.75 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.16 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.15 (1H, s).
실시예 3
5- 클로로 -2-([3-( 퓨란 -3-일) 페닐 ] 아세틸아미노 ) 안식향산 (3)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(3)을 합성했다.
(i) 5- 클로로 -2-([3-( 퓨란 -3-일)페닐] 아세틸아미노)안식향산메틸
0.25 g(1.2 mmol)의 [3-(퓨란-3-일)페닐]초산, 촉매량의 DMF, 0.36 g(1.7 mmol)의 염화 옥사릴을 10 mL의 THF 내에서, 0 ℃의 온도로 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 감압증류 하였다. 0.23 g(1.2 mmol)의 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산 및 5 mL의 DMAc를 잔류물(residue)로 0 ℃의 온도에서 첨가한 후, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 초산에틸로 희석하였고, 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세척하였으며, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 수득된 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제함으로써, 0.3 g의 메틸 5-클로로-2-([3-(퓨란-3-일)페닐]아세틸아미노)안식향산을 제조하였다(수율89%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.78 (2H, s), 3.85 (3H, s), 6.74 (1H, dd, J = 1.9, 0.8 Hz), 7.22-7.54 (6H, m), 7.78 (1H, dd, J = 1.5, 0.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.69 (1H, d, J = 9.1Hz), 11.01 (1H, s).
( ii ) 5- 클로로 -2-([3-( 퓨란 -3-일) 페닐 ] 아세틸아미노)안식향산
0.30 g(0.81 mmol)의 메틸 5-클로로-2-([3-(퓨란-3-일)페닐]아세틸아미노)안식향산에 실온의 THF 3 mL 및 1N 수산화 나트륨 1.2 mL를 첨가한 후, 50 ℃의 온도로 2.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응액에 1N 염산을 첨가하여 산성화하였고, 용매를 감압증류 하였다. 이 후, 잔류물(residue)에 물을 첨가하여 고체를 수득하였고, 이를 건조함으로써, 252 mg의 상기 5-클로로-2-([3-(퓨란-3-일)페닐]아세틸아미노)안식향산을 제조하였다(수율88%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 3.80 (2H, s), 6.97 (1H, dd, J = 1.7, 0.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.62 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.75 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 1.2, 0.8 Hz), 8.53 (1H, d, J = 9.1Hz), 11.10 (1H, s).
실시예 4
2-[(바이페닐-3-일카르보닐)아미노]-5- 클로로 안식향산(4)의 제조
하기 단계 (i)~(ii) 및 (iii)~(iv)의 2가지 방법의 합성 루트에 따라, 상기 화합물(4)을 합성했다.
(i) 메틸 2-[( 바이페닐 -3- 일카르보닐 )아미노]-5- 클로로 안식향산
실시예 3-(i)과 같은 방법으로 3-바이페닐카르복시산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 2-[(바이페닐-3-일카르보닐)아미노]-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율88%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.98 (3H, s), 7.34-7.73 (7H, m), 7.80 (1H, ddd, J = 7.8, 1.7, 1.2 Hz), 7.98 (1H, ddd, J = 7.8, 1.7, 1.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.29 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.95 (1H, d, J = 9.1Hz), 12.05 (1H, s).
( ii ) 2-[(바이페닐-3- 일카르보닐)아미노 ]-5- 클로로 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 2-[(바이페닐-3-일카르보닐)아미노]-5-클로로 안식향산을 이용하여, 상기 2-[(바이페닐-3-일카르보닐)아미노]-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율96%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 7.38-7.59 (3H, m), 7.63-7.79 (4H, m), 7.90-7.98 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.21 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.21 (1H, s).
( iii ) N-(4- 클로로 -2- 요오드페닐 ) 바이페닐 -3-카르복사미드
실시예 3-(i)과 같은 방법으로 3-바이페닐카르복시산 및 4-클로로-2-요오드 아닐린을 이용하여, N-(4-클로로-2-요오드페닐)바이페닐-3-카르복사미드를 제조하였다(수율75%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.35-7.55 (4H, m), 7.55-7.69 (3H, m), 7.81 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.82 (1H, ddd, J = 7.7, 1.7, 1.3 Hz), 7.91 (1H, ddd, J = 7.7, 1.7, 1.3 Hz), 8.19 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.32 (1H, brs), 8.44 (1H, d, J = 8.9Hz).
( iv ) 2-[( 바이페닐 -3- 일카르보닐 )아미노]-5- 클로로 안식향산
433 mg(1.0 mmol)의 N-(4-클로로-2-요오드페닐)바이페닐-3-카르복사미드를 5 mL의 THF 용액으로 용해시키고, Ar 분위기 및 -78 ℃의 온도에서 1.6M n-부틸 리튬 (n-BuLi)헥산 용액(1.25 mL)을 한방울 씩 떨어드리며, 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 드라이아이스를 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 1N 염산 및 포화 식염수로 세척하였으며, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제함으로써, 48.2 mg의 상기 2-[(바이페닐-3-일카르보닐)아미노]-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율14%).
실시예 5
2-([3-( 퓨란 -3-일) 페닐 ] 카르보닐아미노)-5 - 메틸 -4-페닐티오펜-3-카르복시산(5)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(5)을 합성했다.
(i) tert -부틸 2-([3-( 퓨란 -3-일) 페닐 ] 카르보닐아미노 )-5- 메틸 -4-페닐티오펜-3-카르복시산
실시예 3-(i)과 같은 방법으로 tert-부틸 2-아미노-5-메틸-4-페닐티오펜-3-카르복시산 및 3-(퓨란-3-일)안식향산을 이용하여 tert-부틸 2-([3-(퓨란-3-일)페닐]카르보닐아미노)-5-메틸-4-페닐티오펜-3-카르복시산을 제조하였다(수율58%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.15 (9H, s), 2.16 (3H, s), 6.80 (1H, dd, J = 1.8, 0.9Hz), 7.12-7.21 (2H, m), 7.28-7.43 (3H, m), 7.52 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.55 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.71 (1H, ddd, J = 7.8, 1.6, 1.2 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 1.4, 0.9Hz), 7.87 (1H, ddd, J = 7.8, 1.6, 1.2 Hz), 8.21 (1H, t, J = 1.6 Hz), 12.42 (1H, s).
( ii ) 2-([3-( 퓨란 -3-일) 페닐 ] 카르보닐아미노 )-5- 메틸 -4-페닐티오펜-3-카르복시산
0.5 g(1.2 mmol)의 tert-부틸 2-([3-(퓨란-3-일)페닐]카르보닐아미노)-5-메틸-4-페닐티오펜-3-카르복시산을 2 mL의 클로로포름에 용해하고, 0 ℃ 온도인 5 mL 의 트리 플루오르 초산 (TFA)을 첨가한 후, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액에 n-헥산을 첨가하여, 고체를 수득한 후, 초산에틸 및 n-헥산의 혼합 용매를 이용하여 재결정함으로써 0.34 g의 상기 2-([3-(퓨란-3-일)페닐]카르보닐아미노)-5-메틸-4-페닐티오펜-3-카르복시산을 제조하였다(수율70%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.13 (3H, s), 7.05 (1H, dd, J = 1.7, 0.8 Hz), 7.17-7.45 (5H, m), 7.65 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.82 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.16 (1H, s), 8.34 (1H, s), 12.45 (1H, s), 13.00 (1H, brs).
실시예 6
2-[(바이페닐-2- 일카르보닐 )아미노]-5- 클로로 안식향산(6)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(6)을 합성했다.
(i) 메틸 2-[(바이페닐-2- 일카르보닐 )아미노]-5- 클로로 안식향산
실시예 3-(i)과 같은 방법으로 2-바이페닐카르복시산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 2-[(바이페닐-2-일카르보닐)아미노]-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율71%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.80 (3H, s), 7.20-7.60 (9H, m), 7.70-7.77 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.87 (1H, s).
( ii ) 2-[(바이페닐-2-일카르보닐)아미노]-5- 클로로 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 2-[(바이페닐-2-일카르보닐)아미노]-5-클로로 안식향산을 이용하여, 상기 2-[(바이페닐-2-일카르보닐)아미노]-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율86%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 7.24-7.75 (10H, m), 7.85 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.52 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.21 (1H, s).
실시예 7
5- 클로로 -2-([4-(티오펜-2-일)페닐] 카르보닐아미노)안식향산(7)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(7)을 합성했다.
(i) 메틸 5- 클로로 -2-([4-(티오펜-2-일) 페닐 ] 카르보닐아미노 ) 안식향산
실시예 3-(i)과 같은 방법으로 4-(티오펜-2-일)안식향산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-([4-(티오펜-2-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다(수율90%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.99 (3H, s), 7.13 (1H, dd, J = 5.1, 3.7 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 1.1Hz), 7.37 (1H, dd, J = 5.1, 1.1Hz), 7.43 (1H, dd, J = 3.7, 1.1Hz), 7.56 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.71-7.81 (2H, m), 8.00-8.09 (2H, m), 8.94 (1H, d, J = 9.1Hz), 12.01 (1H, s).
( ii ) 5- 클로로 -2-([4-(티오펜-2-일)페닐] 카르보닐아미노)안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-([4-(티오펜-2-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-([4-(티오펜-2-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다(수율85%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 7.21 (1H, dd, J = 5.0, 3.7 Hz), 7.65-7.73 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.84-7.92 (2H, m), 7.93-8.02 (3H, m), 8.73 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.13 (1H, s).
실시예 8
5- 클로로 -2-([3-(피리딘-4-일) 페닐 ] 카르보닐아미노 ) 안식향산나트륨 (8)의 제조
하기 단계 (i)~(iii)에 따라, 상기 화합물(8)을 합성했다.
(i) 메틸 2-[(3- 브로모페닐 )카르보닐]아미노-5- 클로로 안식향산
실시예 3-(i)과 같은 방법으로 3-브로모 안식향산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 2-[(3-브로모페닐)카르보닐]아미노-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율63%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.99 (3H, s), 7.40 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.56 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.70 (1H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.0 Hz), 7.92 (1H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.18 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.87 (1H, d, J = 9.1Hz), 11.97 (1H, s).
( ii ) 메틸 5- 클로로 -2-([3-(피리딘-4-일) 페닐 ] 카르보닐아미노 ) 안식향산
0.67 g(5.4 mmol)의 4-피리딘 붕소산, 1.0 g(2.7 mmol)의 메틸 2-[(3-브로모페닐)카르보닐]아미노-5-클로로 안식향산, 313 mg(0.27 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 및 0.58 g(5.4 mmol)의 탄산나트륨을 4 mL의 물, 23 mL의 톨루엔 및 6.7 mL의 메탄올 혼합 용매 내에서 7.5시간 가열 환류하였다. 반응 종료후, 용매를 감압증류하였고, 초산에틸을 첨가하여 고체를 수득하였다. 이 후, 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 용매를 감압증류 하였다. 수득된 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제함으로써, 320 mg의 메틸 5-클로로-2-([3-(피리딘-4-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다(수율32%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 4.00 (3H, s), 7.58 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.58-7.63 (2H, m), 7.66 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.85 (1H, ddd, J = 7.8, 1.7, 1.2 Hz), 8.08 (1H, ddd, J = 7.8, 1.7, 1.2 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.34 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.69-8.76 (2H, m), 8.94 (1H, d, J = 9.1Hz), 12.11 (1H, s).
( iii ) 5- 클로로 -2-([3-(피리딘-4-일) 페닐 ] 카르보닐아미노)안식향산나트륨
0.32 g(0.87 mmol)의 메틸 5-클로로-2-([3-(피리딘-4-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산에 실온의 THF 20 mL 및 1N 수산화 나트륨 2.6 mL를 첨가하고 50 ℃의 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각 후 용매를 감압증류하였고, 잔류물(residue)에 물을 첨가한 후 건조함으로써, 174 mg의 상기 5-클로로-2-([3-(피리딘-4-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산나트륨을 제조하였다(수율53%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 7.40 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.72 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.77-7.84 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.00-8.07 (1H, m), 8.07-8.15 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.66-8.75 (3H, m), 15.89 (1H, s).
실시예 9
5- 클로로 -2-[(1-[3-(퓨란-3-일)페닐]아세틸-L- 프롤릴)아미노 ] 안식향산 (9)의 제조
하기 단계 (i)~(iv)에 따라, 상기 화합물(9)을 합성했다.
(i) tert -부틸 (2S)-2-[4- 클로로 -2-( 메톡시카르보닐 ) 페닐 ] 카르바모일피롤리딘 -1-카르복시산
얼음냉각하에, 1.50 g(6.97 mmol)의 1-(tert-부톡시카르보닐)-L-프롤린을 포함하는 THF (10 mL) 용액으로 1.73 mL(12.4 mmol)의 트리 에틸아민, 0.88 mL(7.23 mmol)의 2,2-디메틸프로파노일클로라이드를 첨가하고 얼음냉각하에 30분간 교반하였다. 이 후, 269 mg(4.65 mmol)의 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 얼음냉각하에 첨가한 후, 19시간 가열 환류하였다. 농축 후, 초산에틸로 추출하였고, 유기층을 0.1% 염산, 물, 포화 중탄산나트륨수, 포화 식염수로 세척하였으며, 황산마그네슘으로 건조하였다. 농축 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/초산에틸 = 10/1 → 4/1)로 정제함으로써, 1.65 g의 tert-부틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(메톡시카르보닐)페닐]카르바모일피롤리딘-1-카르복시산을 제조하였다(수율93%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.34, 1.50 (9H, s), 1.80-2.02 (2H, m), 2.18-2.42 (2H, m), 3.38-3.78 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.20-4.52 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.00 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.43, 11.51 (1H, s).
( ii ) 메틸 5- 클로로 -2-(L-프롤릴 아미노)안식향산 염산염
1.40 g(3.66 mmol)의 tert-부틸 (2S)-2-[4-클로로-2-(메톡시카르보닐)페닐]카르바모일피롤리딘-1-카르복시산을 포함하는 초산에틸(10 mL)용액에 0 ℃의 온도에서 4N 염산/초산에틸(10 mL)을 첨가하고 실온으로 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축 후, 잔류물(residue)에 IPE를 첨가하여 백색 고체를 수득하고, IPE로 세척한 후, 실온에서 감압 건조함으로써 1.15 g의 메틸 5-클로로-2-(L-프롤릴아미노)안식향산 염산염을 제조하였다(수율98%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.78-2.39 (5H, m), 2.46-2.70 (1H, m), 3.47-3.72 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.62-4. 80 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.53 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.28 (1H, s).
( iii ) 메틸 5- 클로로 -2-[(1-[3-( 퓨란 -3-일) 페닐 ]아세틸-L- 프롤릴 )아미노] 안식향산
127 mg(0.627 mmol)의 [3-(퓨란-3-일)페닐]초산, 200 mg (0.627 mmol)의 메틸 5-클로로-2-(L-프롤릴아미노)안식향산 염산염, 102 mg(0.752 mmol)의 1-하이드록시벤조트리아졸을 DMAc(5 mL)용액으로 얼음냉각하에 교반하면서, 0.096 mL (0.690 mmol)의 트리 에틸아민, 144 mg (0.752mmol)의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염을 첨가하여 철야(overnight) 교반하였다. 반응액에 물과 초산에틸을 첨가하고 교반한 후, 유기층을 분리하고 포화 중탄산나트륨수, 0.1% 염산, 포화 식염수로 세척하였으며, 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축했다. 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산/초산에틸= 4/1 → 2/1 → 1/1)로 정제하여, 258 mg의 메틸 5-클로로-2-[(1-[3-(퓨란-3-일)페닐]아세틸-L-프롤릴)아미노]안식향산을 제조하였다(수율88%).
두 회전 이성질체 혼합물의 조성은 약 3 : 1
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.67-2.42 (4H, m), 3.53-3.99 (4H, m), 3.77 (1/4 x 3H for one rotamer, s), 3.89 (3/4 x 3H for another rotamer, s), 4.51-4.59 (1/4 x 1H for one rotamer, m), 4.65-4.73 (3/4 x 1H for another rotamer, m), 6.53 (1/4 x 1H for one rotamer, dd, J = 1.7, 0.9Hz), 6.66 (3/4 x 1H for another rotamer, dd, J = 1.7, 0.9Hz), 7.01-7. 52 (6H, m), 7.57 (1/4 x 1H for one rotamer, s), 7.69 (3/4 x 1H for another rotamer, s), 7.83 (1/4 x 1H for one rotamer, d, J = 2.5 Hz), 7.96 (3/4 x 1H for another rotamer, d, J = 2.5 Hz), 8.56 (1/4 x 1H for one rotamer, d, J = 9.1Hz), 8.71 (3/4 x 1H for another rotamer, d, J = 9.1Hz), 11.32 (1/4 x 1H for one rotamer, s), 11.35 (3/4 x 1H for another rotamer, s).
( iv ) 5- 클로로 -2-[(1-[3-(퓨란-3-일)페닐]아세틸-L- 프롤릴)아미노 ] 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-[(1-[3-(퓨란-3-일)페닐]아세틸-L-프롤릴)아미노]안식향산을 사용하여, 상기 5-클로로-2-[(1-[3-(퓨란-3-일)페닐]아세틸-L-프롤릴)아미노]안식향산을 제조하였다(수율89%).
두 회전 이성질체 혼합물의 조성은 약 4 : 1
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.69-2.37 (4H, m), 3.52-3.93 (4H, m), 4.33-4.45 (4/5 x 1H for one rotamer, m), 4.73-4.82 (1/5 x 1H for another rotamer, m), 6.73-6. 76 (1/5 x 1H for another rotamer, m), 6.85-6.92 (4/5 x 1H for one rotamer, m), 6.98-7.51 (4H, m), 7.59 (1/5 x 1H for another rotamer, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.59 (4/5 x 1H for one rotamer, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 1.6, 1.5 Hz), 7.84 (1/5 x 1H for another rotamer, d, J = 2.6 Hz), 7.95 (4/5 x 1H for one rotamer, d, J = 2.6 Hz), 8.11 (1H, s), 8.45 (1/5 x 1H for another rotamer, d, J = 9.0 Hz), 8.60 (4/5 x 1H for one rotamer, d, J = 9.0 Hz), 11.60 (1/5 x 1H for another rotamer, s), 11.63 (4/5 x 1H for one rotamer, s).
실시예 10
5- 클로로 -2-[(1-[3-(퓨란-3-일)페닐]카르보닐-L- 프롤릴)아미노 ] 안식향산 (10)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(10)을 합성했다.
(i) 메틸 5- 클로로 -2-[(1-[3-( 퓨란 -3-일) 페닐 ]카르보닐-L- 프롤릴 )아미노] 안식향산
실시예 9-(ii)로 같은 방법을 수행하였으며, 실시예 9-(ii)에서 제조된 메틸 5-클로로-2-(L-프롤릴아미노)안식향산 염산염 및 3-(퓨란-3-일)안식향산을 이용하여, 상기 메틸 5-클로로-2-[(1-[3-(퓨란-3-일)페닐]카르보닐-L-프롤릴)아미노]안식향산을 제조하였다(수율91%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.80-2.53 (4H, m), 3.56-4.03 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.88 (1H, dd, J = 7.8, 6.3 Hz), 6.76 (1H, s), 7.35-7. 70 (5H, m), 7.80 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.80 (1H, d, J = 8.9Hz), 11.58 (1H, s).
( ii ) 5- 클로로 -2-[(1-[3-(퓨란-3-일)페닐]카르보닐-L- 프롤릴)아미노 ] 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-[(1-[3-(퓨란-3-일)페닐]카르보닐-L-프롤릴)아미노]안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-[(1-[3-(퓨란-3-일)페닐]카르보닐-L-프롤릴)아미노]안식향산을 제조하였다(수율86%).
두 회전 이성질체 혼합물의 조성은 약 7: 1
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.82-2.45 (4H, m), 3.44-3.86 (2H, m), 4.35-4.65 (1H, m), 6.77 (1/8x 1H for one rotamer, s), 7.04 (7/8 x 1H for another rotamer, s), 7.41-7.81 (5H, m), 7.84 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.29 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.49 (1/8x 1H for one rotamer, s), 11.77 (7/8 x 1H for another rotamer, s).
실시예 11
소디움 5- 클로로 -2-[(1-[3-( 퓨란 -3-일) 페닐 ] 카르보닐피페리딘 -3-일)카르보닐] 아미노안식향산 (11)의 제조
하기 단계 (i)~(i)에 따라, 상기 화합물(11)을 합성했다.
(i) tert -부틸 3-[4- 클로로 -2-( 메톡시카르보닐 ) 페닐 ] 카르바모일피페리딘 -1-카르복시산
실시예 1-(i)과 같은 방법으로 메틸 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘3-카르복시산 및2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 상기 tert-부틸 3-[4-클로로-2-(메톡시카르보닐)페닐]카르바모일피페리딘-1-카르복시산을 제조하였다(수율88%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.47 (9H, s), 1.52-1.85 (3H, m), 2.06-2.21 (1H, m), 2.37-2.56 (1H, m), 2.63-3.06 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.01-4.41 (2H, m), 7.49 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.70 (1H, d, J = 9.1Hz), 11.12 (1H, s).
( ii ) 5- 클로로 -2-[(피페리딘-3-일카르보닐)아미노] 안식향산메틸 염산염
실시예1-(ii)와 같은 방법으로 tert-부틸 3-[4-클로로-2-(메톡시카르보닐)페닐]카르바모일피페리딘-1-카르복시산을 이용하여, 상기 메틸 5-클로로-2-[(피페리딘-3-일카르보닐)아미노]안식향산 염산염을 제조하였다(수율86%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.51-2.17 (4H, m), 2.77-3.53 (5H, m), 3.84 (3H, s), 7.69 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.10 (2H, brs), 10.68 (1H, s).
( iii ) 메틸 5- 클로로 -2-[(1-[3-( 퓨란 -3-일) 페닐 ] 카르보닐피페리딘-3-일 )카르보닐] 아미노안식향산
실시예 9-(ii)로 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-[(피페리딘-3-일카르보닐)아미노]안식향산 염산염 및 3-(퓨란-3-일)안식향산을 이용하여, 정량적으로 상기 메틸 5-클로로-2-[(1-[3-(퓨란-3-일)페닐]카르보닐피페리딘-3-일)카르보닐]아미노안식향산을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.42-2.31 (4H, m), 2.43-4.08 (4H, m), 3.94 (3H, s), 4.48-5.03 (1H, m), 6.71 (1H, s), 7.28-7.60 (5H, m), 7.54 (1H, s), 7.76 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.67 (1H, s), 11.16 (1H, s).
( iv ) 소디움 5- 클로로 -2-[(1-[3-( 퓨란 -3-일) 페닐 ] 카르보닐피페리딘 -3-일)카르보닐] 아미노안식향산
실시예 8-(iii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-[(1-[3-(퓨란-3-일)페닐]카르보닐피페리딘-3-일)카르보닐]아미노안식향산을 이용하여, 상기 소디움 5-클로로-2-[(1-[3-(퓨란-3-일)페닐]카르보닐피페리딘-3-일)카르보닐]아미노안식향산을 제조하였다(수율93%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.38-2.28 (4H, m), 2.80-4.80(5H, m), 7.04 (1H, s), 7.20-7.54 (3H, m), 7.60-7.80 (3H, m), 7.93 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.33-8.58 (1H, m), 14.11 (1H, s).
실시예 12
5- 클로로 -2-[(1-[3-(퓨란-3-일)페닐] 아세틸피페리딘 -3-일)카르보닐] 아미노안식향산 (12)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(12)을 합성했다.
(i) 메틸5 - 클로로 -2-[(1-[3-( 퓨란 -3-일) 페닐 ] 아세틸피페리딘 -3-일)카르보닐]아미노안식향산
실시예 9-(ii)로 같은 방법을 수행하였으며, 실시예 11-(ii)에서 제조된 메틸 5-클로로-2-[(피페리딘-3-일카르보닐)아미노]안식향산 염산염 및 [3-(퓨란-3-일)페닐]초산을 이용하여, 정량적으로 상기 메틸 5-클로로-2-[(1-[3-(퓨란-3-일)페닐]카르보닐피페리딘-3-일)카르보닐]아미노안식향산을 제조하였다.
두 회전 이성질체 혼합물의 조성은 약 1: 1
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.43-3.42 (7H, m), 3.79, 3.83 (2H, s), 3.94, 3.95 (3H, s), 3.70-4.20 (1H, m), 4.38-4.53, 4.74-4.89 (1H, m), 6.64, 6.71 (1H, s), 7.12-7.55 (6H, m), 7.68, 7.75 (1H, s), 9.64-8.04 (1H, m), 8.63, 8.66 (1H, d, J = 9.1Hz), 11.00, 11.09 (1H, s).
( ii ) 5- 클로로 -2-[(1-[3-( 퓨란 -3-일) 페닐 ] 아세틸피페리딘 -3-일)카르보닐] 아미노안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-[(1-[3-(퓨란-3-일)페닐]아세틸피페리딘-3-일)카르보닐]아미노안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-[(1-[3-(퓨란-3-일)페닐]아세틸피페리딘-3-일)카르보닐]아미노안식향산을 제조하였다(수율86%).
두 회전 이성질체 혼합물의 조성은 약 1: 1
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.18-3.64 (7H, m), 3.76, 3.81 (2H, s), 3.84-4.62 (2H, m), 6.88, 6.71 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.08-7.18 (1H, m), 7.22-7.78 (5H, m), 7.86-7.96 (1H, m), 8.11, 8.17 (1H, s), 8.40, 8.45 (1H, d, J = 9.1Hz), 11.14, 11.16 (1H, s).
실시예 13
5- 클로로 -2-([3-(퓨란-3-일)페녹시] 아세틸아미노)안식향산(13)의 제조
하기 단계 (i)~(iii)에 따라, 상기 화합물(13)을 합성했다.
(i) 메틸 2-[(3-브로모페녹시)아세틸]아미노-5- 클로로 안식향산
1.00 g (3.82 mmol)의 메틸 5-클로로-2-[(클로로아세틸)아미노]안식향산, 0.66 g (3.82 mmol)의 브로모 페놀을 포함하는 DMF(20 mL) 용액에 1.59 g (11.5 mmol)의 탄산칼륨을 첨가하여 80 ℃의 온도에서 2시간 동안 가열교반하였다. 실온까지 냉각하고, 물과 초산에틸을 첨가하여 추출한 후, 유기층을 분리하였으며, 포화 식염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축, 감압 건조하였다. 잔류물(residue)에 IPE를 첨가하여 분말을 수득한 후, IPE로 세척하였고, 50 ℃의 온도로 5시간 감압 건조하여 1.11 g의 메틸 2-[(3-브로모페녹시)아세틸]아미노-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율 73%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 3.91 (3H, s), 4.80 (2H, s), 7.07-7.18 (1H, m), 7.18-7.27 (1H, m), 7.27-7.40 (2H, m), 7.74 (1H, dd, J = 9.1, 2.5 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.61 (1H, d, J = 9.1Hz), 11.61 (1H, s).
( ii ) 메틸 5- 클로로 -2-([3-( 퓨란 -3-일)페녹시]아세틸아 미노 ) 안식향산
210 mg (10.7 mmol)의 3-퓨란 붕소산, 500 mg (7.13 mmol)의 메틸 2-[(3-브로모페녹시)아세틸]아미노-5-클로로 안식향산, 144 mg (0.713 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 및 613 mg (10.7mmol)의 탄산 세슘을 THF (5 mL) 내에서 6시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 초산에틸을 첨가하고 1시간 동안 교반하고 실리카 겔 패드로 여과하였다. 여과액을 농축 후, 수득된 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 수득된 고체에 IPE를 첨가하여 분말을 수득한 후, IPE로 세척하였고, 50 ℃의 온도로 5시간 감압 건조하여 286 mg의 메틸 5-클로로-2-([3-(퓨란-3-일)페녹시]아세틸아미노)안식향산을 제조하였다(수율59%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.96 (3H, s), 4.68 (2H, s), 6.72 (1H, dd, J = 1.9, 1.0 Hz), 6.97 (1H, ddd, J = 8.2, 2.5, 1.0 Hz), 7.14-7.25 (2H, m), 7.35 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.47-7.56 (2H, m), 7.73-7.78 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.80 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.07 (1H, s).
( iii ) 5- 클로로 -2-([3-(퓨란-3-일)페녹시]아세틸아 미노)안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-([3-(퓨란-3-일)페녹시]아세틸아미노)안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-([3-(퓨란-3-일)페녹시]아세틸아미노)안식향산을 제조하였다(수율95%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.81 (2H, s), 6.95-7.03 (2H, m), 7.24-7.41 (3H, m), 7.72 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 1.7, 1.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.21-8.26 (1H, m), 8.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.14 (1H, s).
실시예 14
5- 클로로 -2-([5-( 퓨란 -3-일)-1- 메틸 -1H-인돌-3-일](옥소)아세틸아미노)안식향산( 14)의 제조
하기 단계 (i)~(iii)에 따라, 상기 화합물(14)을 합성했다.
(i) 5-(퓨란-3-일)-1- 메틸 -1H-인돌
실시예 13-(ii)과 같은 방법으로 5-브로모인돌 및 3-퓨란 붕소산을 이용하여, 상기 5-(퓨란-3-일)-1-메틸-1H-인돌을 제조하였다(수율34%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.80 (3H, s), 6.45-6.51 (1H, m), 6.72-6.78 (1H, m), 7.02-7. 08 (1H, m), 7.22-7.41 (3H, m), 7.44-7.51 (1H, m), 7.68-7.77 (1H, m).
( ii ) 메틸 5- 클로로 -2-([5-( 퓨란 -3-일)-1- 메틸 -1H-인돌-3-일](옥소) 아세틸아미노 ) 안식향산
Ar 분위기 하에, 150 mg (0.761 mmol)의 5-(퓨란-3-일)-1-메틸-1H-인돌을 포함하는 얼음냉각되는 THF (5 mL) 용액으로 193 mg (1.52 mmol)의 염화 옥사릴을 한방울 씩 떨어드리며, 실온으로 4시간 동안 교반하였다. THF와 과잉의 염화 옥사릴을 감압증류 후, 얼음냉각하에, 잔류물(residue)에 DMAc를 첨가하고 용해하였으며, 얼음냉각하에 교반하면서, 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 첨가하여 실온으로 철야 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 1시간 교반한 후, 생성된 고체를 수득하였고, 물로 세척한 후, 50 ℃의 온도로 3시간 감압 건조해 정제되지 않은 결정을 제조하였다. 수득된 정제되지 않은 결정을 초산에틸로 재결정함으로써 131 mg의 메틸 5-클로로-2-([5-(퓨란-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-일](옥소)아세틸아미노)안식향산을 제조하였다(수율34%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.91 (3H, s), 4.03 (3H, s), 6.85 (1H, dd, J = 1.9, 0.9Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.5, 0.4 Hz), 7.48-7.55 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.81-7.84 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.68-8.72 (1H, m), 8.86 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.98 (1H, s), 12.76 (1H, s).
( iii ) 5- 클로로 -2-([5-(퓨란-3-일)-1- 메틸 -1H-인돌-3-일](옥소)아세틸아미노)안식 향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-([5-(퓨란-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-일](옥소)아세틸아미노)안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-([5-(퓨란-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-일](옥소)아세틸아미노)안식향산을 제조하였다(수율95%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 3.98 (3H, s), 6.99-7.04 (1H, m), 7.66 (2H, s), 7.74-7.84 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.23 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.81 (1H, d, J = 8.9Hz), 9.03 (1H, s), 12.66 (1H, s).
실시예 15
5- 브로모 -2-([3-( 퓨란 -3-일) 페녹시 ] 아세틸아미노 ) 안식향산 (15)의 제조
하기 단계 (i)~(iv)에 따라, 상기 화합물(15)을 합성했다.
(i) 에틸 [3-( 퓨란 -3-일) 페녹시 ]초산
실시예 13-(ii)과 같은 방법으로 에틸 (3-브로모페녹시) 초산 및 3-퓨란 붕소산을 이용하여, 에틸 [3-(퓨란-3-일)페녹시]초산을 제조하였다(수율 93%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.31 (3H, t, J = 7.1Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.66 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J = 1.8, 0.9Hz), 6.80 (1H, ddd, J = 8.2, 2.6, 1.0 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 2.6, 1.5 Hz), 7.14 (1H, ddd, J = 8.0, 1.5, 1.0 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 1.8, 1.5 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 1.5, 0.9Hz).
( ii ) [3-(퓨란-3-일)페녹시]초산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 에틸 [3-(퓨란-3-일)페녹시]초산을 이용하여, [3-(퓨란-3-일)페녹시]초산을 제조하였다(수율 95%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 4.73 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J = 1.8, 0.9Hz), 6.82 (1H, ddd, J = 8.0, 2.5, 0.9Hz), 7.08 (1H, dd, J = 2.5, 1.5 Hz), 7.17 (1H, ddd, J = 8.0, 1.5, 0.9Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.48 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 1.2, 0.9Hz).
( iii ) 메틸 5- 브로모 -2-([3-( 퓨란 -3-일) 페녹시 ] 아세틸아미노 ) 안식향산
1.45 g (6.64 mmol)의 [3-(퓨란-3-일)페녹시]초산, 1.60 g( 6.97 mmol)의 메틸 2-아미노-5-브로모 안식향산, 1.08 g(7.97 mmol)의 1-하이드록시벤조트리아졸을 포함하는 DMAc (5 mL) 용액으로 얼음냉각하에 1.53 g(7.97 mmol)의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염을 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 나아가 얼음냉각하에 1.63 g(19.9 mmol)의 1-메틸 이미다졸을 더욱 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 1시간 교반한 후, 침전을 수득하였고, 물, IPE로 세척한 후, 50 ℃의 온도로 3시간 감압 건조함으로써, 2.30 g의 메틸 5-브로모-2-([3-(퓨란-3-일)페녹시]아세틸아미노)안식향산을 제조하였다(수율 81%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.97 (3H, s), 4.68 (2H, s), 6.72 (1H, dd, J = 1.7, 1.0 Hz), 6.97 (1H, ddd, J = 7.9, 2.6, 1.0 Hz), 7.19 (1H, ddd, J = 7.9, 1.5, 1.0 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 2.6, 1.5 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.49 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 1.4, 1.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.08 (1H, s).
( iv ) 5- 브로모 -2-([3-( 퓨란 -3-일) 페녹시 ] 아세틸아미노)안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-브로모-2-([3-(퓨란-3-일)페녹시]아세틸아미노)안식향산을 이용하여, 상기 5-브로모-2-([3-(퓨란-3-일)페녹시]아세틸아미노)안식향산을 제조하였다(수율 83%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.81 (2H, s), 6.94-7.04 (2H, m), 7.24-7.41 (3H, m), 7.76 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.21-8. 23 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 8.9Hz), 12.16 (1H, s).
실시예 16
2-[(3- tert -부틸페녹시)아세틸]아미노-5- 클로로 안식향산 (16)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(16)을 합성했다.
(i) 메틸 2-[(3- tert -부틸페녹시)아세틸]아미노-5- 클로로 안식향산
1.00 g (3.82 mmol)의 5-클로로-2-[(클로로아세틸)아미노]안식향산메틸, 574 mg (3.82 mmol)의 3-tert-부틸 페놀을 포함하는 DMF(20 mL) 용액으로 1.59 g (11.5 mmol)의 탄산칼륨을 첨가하여 80 ℃의 온도로 7시간 가열교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 물과 초산에틸을 첨가하여 추출한 후, 유기층을 분리하였으며, 포화 식염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조, 여과하였다. 여과액을 농축한 후, 수득된 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 429 mg의 메틸 2-[(3-tert-부틸페녹시)아세틸]아미노-5-클로로 안식향산(수율 30%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.34 (9H, s), 3.96 (3H, s), 4.65 (2H, s), 6.85 (1H, ddd, J = 8.0, 2.1, 0.9Hz), 7.08 (1H, ddd, J = 8.0, 2.1, 0.9Hz), 7.20 (1H, t, J = 2.1Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.1Hz), 12.08 (1H, s).
( ii ) 2-[(3- tert -부틸페녹시 )아세틸 ]아미노-5- 클로로 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 2-[(3-tert-부틸페녹시)아세틸]아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 상기 2-[(3-tert-부틸페녹시)아세틸]아미노-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율 95%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.28 (9H, s), 4.74 (2H, s), 6.91 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.01-7.12 (2H, m), 7.27 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.72 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.73 (1H, d, J = 9.1Hz), 12.10 (1H, s), 14.16 (1H, brs).
실시예 17
5- 클로로 -2-[(2-시클로헥실페녹시)아세틸] 아미노안식향산 (17)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(17)을 합성했다.
(i) 메틸 5- 클로로 -2-[(2-시클로헥실페녹시)아세틸] 아미노안식향산
실시예 16-(i)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-[(클로로아세틸)아미노]안식향산과 2-시클로헥실 페놀을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-[(2-시클로헥실페녹시)아세틸]아미노안식향산을 제조하였다(수율 23%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.20-1.67 (5H, m), 1.67-2.01 (5H, m), 3.28-3.47 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.66 (2H, s), 6.86 (1H, dd, J = 8.0, 1.1Hz), 7.02 (1H, td, J = 7.5, 1.1Hz), 7.16 (1H, td, J = 8.0, 1.9Hz), 7.29 (1H, dd, J = 7.5, 1.9Hz), 7.53 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.82 (1H, s).
( ii ) 5- 클로로 -2-[(2-시클로헥실페녹시 )아세틸 ] 아미노안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-[(2-시클로헥실페녹시)아세틸]아미노안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-[(2-시클로헥실페녹시)아세틸]아미노안식향산을 제조하였다(수율 54%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.14-1.58 (5H, m), 1.58-1.89 (5H, m), 3.13-3.38 (1H, m), 4.74 (2H, s), 6.92-7.03 (2H, m), 7.16 (1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.69 (1H, d, J = 8.9Hz), 11.85 (1H, s).
실시예 18
2-[(4- tert -부틸페녹시 )아세틸 ]아미노-5- 클로로 안식향산 (18)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(18)을 합성했다.
(i) 메틸 2-[(4- tert - 부틸페녹시 )아세틸]아미노-5- 클로로 안식향산
실시예 16-(i)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-[(클로로아세틸)아미노]안식향산과 4-tert-부틸 페놀을 이용하여, 메틸 2-[(4-tert-부틸페녹시)아세틸]아미노-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율 20%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.31 (9H, s), 3.96 (3H, s), 4.62 (2H, s), 7.02 (2H, dt, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.36 (2H, dt, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.02 (1H, s).
( ii ) 2-[(4- tert -부틸페녹시 )아세틸 ]아미노-5- 클로로 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 2-[(4-tert-부틸페녹시)아세틸]아미노-5-클로로 안식향산메틸을 이용하여, 상기 2-[(4-tert-부틸페녹시)아세틸]아미노-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율 92%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.26 (9H, s), 4.71 (2H, s), 7.01 (2H, dt, J = 8.8, 3.1Hz), 7.35 (2H, dt, J = 8.8, 3.1Hz), 7.72 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.15 (1H, s), 14.23 (1H, brs).
실시예 19
2-[(바이페닐-4-일록시)아세틸]아미노-5- 클로로 안식향산 (19)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(19)을 합성했다.
(i) 메틸 2-[(바이페닐-4- 일록시 )아세틸]아미노-5- 클로로 안식향산
실시예 16-(i)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-[(클로로아세틸)아미노]안식향산과 바이페닐-4-올을 이용하여, 메틸 2-[(바이페닐-4-일록시)아세틸]아미노-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율 16%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.97 (3H, s), 4.69 (2H, s), 7.16 (2H, dt, J = 8.8, 2.9Hz), 7.28-7.63 (8H, m), 8.04 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.80 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.07 (1H, s).
( ii ) 2-[(바이페닐-4-일록시)아세틸]아미노-5- 클로로 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 2-[(바이페닐-4-일록시)아세틸]아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 상기 2-[(바이페닐-4-일록시)아세틸]아미노-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율 54%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.80 (2H, s), 7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.28-7.37 (1H, m), 7.39-7.50 (2H, m), 7.64 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.22 (1H, s).
실시예 20
2-[(바이페닐-3-일록시)아세틸]아미노-5- 클로로 안식향산 (20)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(20)을 합성했다.
(i) 메틸 2-[( 바이페닐 -3- 일록시 )아세틸]아미노-5- 클로로 안식향산
실시예 16-(i)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-[(클로로아세틸)아미노]안식향산과 바이페닐-3-올을 이용하여, 메틸 2-[(바이페닐-3-일록시)아세틸]아미노-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율 21%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.95 (3H, s), 4.71 (2H, s), 7.06 (1H, ddd, J = 8.0, 2.5, 1.1Hz), 7.25-7.35 (3H, m), 7.35-7.51 (3H, m), 7.52 (1H, dd, J = 9.1, 2.5 Hz), 7.57-7.65 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.80 (1H, d, J = 9.1Hz), 12.08 (1H, s).
( ii ) 2-[( 바이페닐 -3- 일록시 )아세틸]아미노-5- 클로로 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 2-[(바이페닐-3-일록시)아세틸]아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 정량적으로 상기 2-[(바이페닐-3-일록시)아세틸]아미노-5-클로로 안식향산을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.85 (2H, s), 7.10 (1H, ddd, J = 7.9, 2.3, 1.0 Hz), 7.28-7.54 (6H, m), 7.64-7.76 (3H, m), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.75 (1H, d, J = 9.1Hz), 12.17 (1H, s).
실시예 21
2-([4-( 아다만탄 -1-일)페녹시] 아세틸아미노)-5 - 클로로 안식향산(21)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(21)을 합성했다.
(i) 메틸 2-([4-( 아다만탄 -1-일) 페녹시 ] 아세틸아미노 )-5- 클로로 안식향산
실시예 16-(i)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-[(클로로아세틸)아미노]안식향산과 4-(아다만탄-1-일)페놀을 이용하여, 메틸 2-([4-(아다만탄-1-일)페녹시]아세틸아미노)-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율 17%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.72-1.81 (6H, m), 1.89 (6H, d, J = 2.7 Hz), 2.04-2.15 (3H, m), 3.96 (3H, s), 4.62 (2H, s), 7.03 (2H, ddd, J = 8.8, 3.1, 2.2 Hz), 7.34 (2H, ddd, J = 8.8, 3.1, 2.2 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.01 (1H, s).
( ii ) 2-([4-( 아다만탄 -1-일) 페녹시 ] 아세틸아미노 )-5- 클로로 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 2-([4-(아다만탄-1-일)페녹시]아세틸아미노)-5-클로로 안식향산을 이용하여, 상기 2-([4-(아다만탄-1-일)페녹시]아세틸아미노)-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율92%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.67-1.76 (6H, m), 1.83 (6H, d, J = 2.4 Hz), 1.98-2. 10 (3H, m), 4.70 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.16 (1H, s).
실시예 22
4-([3-( 퓨란 -3-일) 페녹시 ] 아세틸아미노)바이페닐 -3-카르복시산(22)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(22)을 합성했다.
(i) 메틸 4-([3-( 퓨란 -3-일) 페녹시 ] 아세틸아미노 ) 바이페닐 -3-카르복시산
실시예 13-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-브로모-2-([3-(퓨란-3-일)페녹시]아세틸아미노)안식향산 및 페닐 붕소산을 이용하여, 메틸 4-([3-(퓨란-3-일)페녹시]아세틸아미노)바이페닐-3-카르복시산을 제조하였다(수율 91%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.98 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.73 (1H, dd, J = 1.7, 0.9Hz), 6.99 (1H, ddd, J = 8.1, 2.5, 0.9Hz), 7.15-7.22 (1H, m), 7.25-7.28 (1H, m), 7.30-7. 52 (5H, m), 7.56-7. 64 (2H, m), 7.75-7. 79 (1H, m), 7.81 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.88 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.14 (1H, s).
( ii ) 4-([3-( 퓨란 -3-일) 페녹시 ] 아세틸아미노)바이페닐 -3-카르복시산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 4-([3-(퓨란-3-일)페녹시]아세틸아미노)바이페닐-3-카르복시산을 이용하여, 상기 4-([3-(퓨란-3-일)페녹시]아세틸아미노)바이페닐-3-카르복시산을 제조하였다(수율 91%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.83 (2H, s), 6.97-7.05 (2H, m), 7.23-7.56 (6H, m), 7.63-7.74 (2H, m), 7.77 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 8.8, 2.3 Hz), 8.22-8.26 (1H, m), 8.28 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.23 (1H, s), 14.02 (1H, brs).
실시예 23
2-[(5- 브로모 -1- 메틸 -1H-인돌-2-일)카르보닐]아미노-5- 클로로 안식향산(23)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(23)을 합성했다.
(i) 메틸 2-[(5- 브로모 -1- 메틸 -1H-인돌-2-일)카르보닐]아미노-5- 클로로 안식향산
800 mg (3.15 mmol)의 5-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카르복시산을 포함하는 THF(8mL) 용액에, 촉매량의 DMF 및 560 mg (4.41mmol)의 염화 옥사릴을 0 ℃의 온도에서 첨가한 후, 실온에서 40분간 교반하였다. 용매를 감압증류 후, 잔류물(residue)로 0 ℃ 온도에서 8 mL의 DMAc, 585 mg(3.15 mmol)의 2-아미노-5-클로로 안식향산메틸을 순서대로 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 얼음냉각하에 포화 중탄산나트륨수를 첨가하고 교반하였고, 생성된 고체를 수득한 후, 물로 세척하였고, 50 ℃의 온도로 3시간 감압 건조함으로써, 1.22 g의 메틸 2-[(5-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]아미노-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율92%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 4.00 (3H, s), 4.11 (3H, s), 7.19 (1H, d, J = 0.3 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 9.1, 2.5 Hz), 7.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.83 (1H, d, J = 9.1Hz), 11.98 (1H, s).
( ii ) 2-[(5- 브로모 -1- 메틸 -1H-인돌-2-일)카르보닐]아미노-5- 클로로 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 2-[(5-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]아미노-5-클로로 안식향산메틸을 이용하여, 상기2-[(5-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]아미노-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율 76%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.04 (3H, s), 7.18 (1H, s), 7.45 (1H, dd, J = 9.0, 1.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.14 (1H, s).
실시예 24
2-[(5- 브로모 -1H-인돌-1-일)아세틸]아미노-5- 클로로 안식향산(24)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(24)을 합성했다.
(i) 메틸 2-[(5- 브로모 -1H-인돌-1-일)아세틸]아미노-5- 클로로 안식향산
실시예 23-(i)과 같은 방법으로 (5-브로모-1H-인돌-1-일) 초산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 2-[(5-브로모-1H-인돌-1-일)아세틸]아미노-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율 71%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.66 (3H, s), 4.93 (2H, s), 6.63 (1H, dd, J = 3.1, 0.7 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 3.1Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.66 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.91 (1H, s).
( ii ) 2-[(5- 브로모 -1H-인돌-1-일)아세틸]아미노-5- 클로로 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 2-[(5-브로모-1H-인돌-1-일)아세틸]아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 상기 2-[(5-브로모-1H-인돌-1-일)아세틸]아미노-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율 93%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 5.21 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 3.1Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.50 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.57 (1H, d, J = 9.1Hz), 11.21 (1H, s).
실시예 25
5- 클로로 -2-([3-( 시클로헥사 -1-엔-1-일) 페녹시 ] 아세틸아미노 ) 안식향산 (25)의 제조
하기 단계 (i)~(iv)에 따라, 상기 화합물(25)을 합성했다.
(i) 에틸 [3-( 시클로헥스 -1-엔-1-일) 페녹시 ]초산
564 mg (3.24 mmol)의 3-(시클로헥스-1-엔-1-일 ) 페놀, 541 mg (3.82 mmol)의 에틸 브로모 초산을 포함하는 DMF(10 mL) 용액으로 1.34 g (9.72 mmol)의 탄산칼륨을 첨가한 후, 80 ℃의 온도로 3시간 가열교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 물과 초산에틸을 첨가하여 추출하였고, 유기층을 분리한 후, 물로 3회, 포화 식염수로 1회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여과액을 농축, 감압 건조하여 777 mg의 에틸 [3-(시클로헥스-1-엔-1-일)페녹시]초산을 제조하였다(수율 92%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.30 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.56-1.84 (4H, m), 2.13-2.26 (2H, m), 2.32-2.43 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.62 (2H, s), 6.08-6.16 (1H, m), 6.75 (1H, ddd, J = 7.9, 2.6, 0.8 Hz), 6.92-6.97 (1H, m), 6.99-7.06 (1H, m), 7.22 (1H, t, J = 7.9Hz).
( ii ) [3-( 시클로헥스 -1-엔-1-일) 페녹시 ]초산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 에틸 [3-(시클로헥스-1-엔-1-일)페녹시]초산을 이용하여, [3-(시클로헥스-1-엔-1-일)페녹시]초산을 제조하였다(수율 81%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.51-1.79 (4H, m), 2.10-2.23 (2H, m), 2.28-2.39 (2H, m), 4.68 (2H, s), 6.11-6.19 (1H, m), 6.76 (1H, ddd, J = 8.0, 2.5, 0.7 Hz), 6.86-6.91 (1H, m), 6.95-7.02 (1H, m), 7.22 (1H, t, J = 8.0 Hz), 13.00 (1H, brs).
( iii ) 메틸 5- 클로로 -2-([3-( 시클로헥사 -1-엔-1-일) 페녹시 ] 아세틸아미노 ) 안식향산
실시예 23-(i)과 같은 방법으로 [3-(시클로에 키시1-엔-1-일)페녹시]초산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-([3-(시클로헥사-1-엔-1-일)페녹시]아세틸아미노)안식향산을 제조하였다(수율 98%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.61-1.86 (4H, m), 2.15-2.28 (2H, m), 2.35-2.47 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.65 (2H, s), 6.13-6.21 (1H, m) , 6.93 (1H, ddd, J = 7.9, 2.5, 0.9Hz), 7.04-7.13 (2H, m), 7.27 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.52 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.1Hz), 12.03 (1H, s).
( iv ) 5- 클로로 -2-([3-(시클로헥사-1-엔-1-일)페녹 시 ] 아세틸아미노)안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-([3-(시클로헥사-1-엔-1-일)페녹시]아세틸아미노)안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-([3-(시클로헥사-1-엔-1-일)페녹시]아세틸아미노)안식향산을 제조하였다(수율 96%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.52-1.81 (4H, m), 2.11-2.25 (2H, m), 2.29-2.43 (2H, m), 4.76 (2H, s), 6.14-6.23 (1H, m), 6.91-6.99 (1H, m), 7.01-7.10 (2H, m), 7.28 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.72 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.11 (1H, s).
실시예 26
5- 클로로 -2-[(3-시클로헥실페녹시 )아세틸 ] 아미노안식향산 (26)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(26)을 합성했다.
(i) 메틸 5- 클로로 -2-[(3- 시클로헥실페녹시 )아세틸] 아미노안식향산
실시예 16-(i)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-[(클로로아세틸)아미노]안식향산과 3-시클로헥실 페놀을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-[(3-시클로헥실페녹시)아세틸]아미노안식향산을 제조하였다(수율 19%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.20-1.50 (5H, m), 1.69-1.98 (5H, m), 2.43-2.59 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.64 (2H, s), 6.84-6.98 (3H, m) , 7.26 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.1Hz), 12.01 (1H, s).
( ii ) 5- 클로로 -2-[(3-시클로헥실페녹시 )아세틸 ] 아미노안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-[(3-시클로헥실페녹시)아세틸]아미노안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-[(3-시클로헥실페녹시)아세틸]아미노안식향산을 제조하였다(수율 91%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.21-1.53 (5H, m), 1.65-1.86 (5H, m), 2.39-2.62 (1H, m), 4.71 (2H, s), 6.84-6.96 (3H, m) , 7.24 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.73 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.16 (1H, s).
실시예 27
4-([3-(퓨란-3-일)페녹시] 아세틸아미노)-3' -메틸바이페닐-3-카르복시산(27)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(27)을 합성했다.
(i) 메틸 4-([3-( 퓨란 -3-일) 페녹시 ] 아세틸아미노 )-3'- 메틸바이페닐 -3-카르복시산
실시예 13-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-브로모-2-([3-(퓨란-3-일)페녹시]아세틸아미노)안식향산 및 (3-메틸페닐)붕소산을 이용하여, 메틸 4-([3-(퓨란-3-일)페녹시]아세틸아미노)-3'-메틸바이페닐-3-카르복시산을 제조하였다(수율 45%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.44 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.73 (1H, dd, J = 1.8, 0.9Hz), 7.00 (1H, ddd, J = 8.2, 2.6, 1.0 Hz), 7.14-7.44 (7H, m), 7.50 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.76-7.78 (1H, m), 7.81 (1H, dd, J = 8.8, 2.3 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.13 (1H, s).
( ii ) 4-([3-(퓨란-3-일)페녹시] 아세틸아미노)-3' -메틸바이페닐-3-카르복시산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 4-([3-(퓨란-3-일)페녹시]아세틸아미노)-3'-메틸바이페닐-3-카르복시산을 이용하여, 상기 4-([3-(퓨란-3-일)페녹시]아세틸아미노)-3'-메틸바이페닐-3-카르복시산을 제조하였다(수율 93%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.39 (3H, s), 4.83 (2H, s), 6.96-7.06 (2H, m), 7.15-7.53 (7H, m), 7.77 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8.8, 2.3 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 1.4, 0.8 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.80 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.25 (1H, s).
실시예 28
4-([3-(퓨란-3-일)페녹시] 아세틸아미노)-3',5' - 디메틸바이페닐-3 -카르복시산(28)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(28)을 합성했다.
(i) 메틸 4-([3-( 퓨란 -3-일) 페녹시 ] 아세틸아미노 )-3',5'- 디메틸바이페닐 -3-카르복시산
실시예 13-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-브로모-2-([3-(퓨란-3-일)페녹시]아세틸아미노)안식향산 및 (3,5-디메틸페닐)붕소산을 이용하여, 메틸 4-([3-(퓨란-3-일)페녹시]아세틸아미노)-3',5'-디메틸바이페닐-3-카르복시산을 제조하였다(수율 78%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.39 (6H, s), 3.99 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.73 (1H, dd, J = 1.9, 0.8 Hz), 6.95-7.03 (2H, m), 7.15-7.28 (4H, m), 7.35 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.49 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.74-7.83 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.12 (1H, s).
( ii ) 4-([3-( 퓨란 -3-일) 페녹시 ] 아세틸아미노 )-3',5'- 디메틸바이페닐 -3-카르복시산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 4-([3-(퓨란-3-일)페녹시]아세틸아미노)-3',5'-디메틸바이페닐-3-카르복시산을 이용하여, 상기 4-([3-(퓨란-3-일)페녹시]아세틸아미노)-3',5'-디메틸바이페닐-3-카르복시산을 제조하였다(수율 90%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.34 (6H, s), 4.83 (2H, s), 6.97-7.05 (3H, m), 7.25-7.42 (5H, m), 7.77 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.8, 2.3 Hz), 8.22-8.27 (2H, m), 8.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.20 (1H, s), 14.00 (1H, brs).
실시예 29
5- 클로로 -2-([4-( 퓨란 -3-일) 페녹시 ] 아세틸아미노 ) 안식향산 (29)의 제조
하기 단계 (i)~(iv)에 따라, 상기 화합물(29)을 합성했다.
(i) 에틸 [4-( 퓨란 -3-일) 페녹시 ]초산
실시예 13-(ii)과 같은 방법으로 에틸 (4-브로모페녹시) 초산 및 3-퓨란 붕소산을 이용하여, 에틸 [4-(퓨란-3-일)페녹시]초산을 제조하였다(수율85%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.64 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J = 1.8, 1.0 Hz), 6.92 (2H, dt, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.41 (2H, dt, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.45 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 1.5, 1.0 Hz).
( ii ) [4-(퓨란-3-일)페녹시]초산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 에틸 [4-(퓨란-3-일)페녹시]초산을 이용하여, [4-(퓨란-3-일)페녹시]초산을 제조하였다(수율93%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.69 (2H, s), 6.90 (1H, dd, J = 1.9, 0.7 Hz), 6.93 (2H, dt, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.52 (2H, dt, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.70 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 1.4, 0.7 Hz), 12.98 (1H, brs).
( iii ) 메틸 5- 클로로 -2-([4-( 퓨란 -3-일) 페녹시 ] 아세틸아미노 ) 안식향산
실시예 23-(i)과 같은 방법으로 메틸 [4-(퓨란-3-일)페녹시]초산 및2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-([4-(퓨란-3-일)페녹시]아세틸아미노)안식향산을 제조하였다(수율 70%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.96 (3H, s), 4.65 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J = 1.8, 0.9Hz), 7.09 (2H, dt, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.42-7.50 (3H, m), 7.52 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 1.4, 0.9Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.04 (1H, s).
( iv ) 5- 클로로 -2-([4-(퓨란-3-일)페녹시] 아세틸아미노)안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-([4-(퓨란-3-일)페녹시]아세틸아미노)안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-([4-(퓨란-3-일)페녹시]아세틸아미노)안식향산을 제조하였다(수율 75%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.77 (2H, s), 6.92 (1H, dd, J = 1.7, 0.9Hz), 7.10 (2H, dt, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.59 (2H, dt, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.72 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 1.4, 0.9Hz), 8.73 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.19 (1H, s).
실시예 30
2-([3-( 아다만탄 -1-일) 페녹시 ] 아세틸아미노 )-5- 클로로 안식향산(30)의 제조
하기 단계 (i)~(v)에 따라, 상기 화합물(30)을 합성했다.
(i) 3-( 아다만탄 -1-일)페놀
얼음과 소금을 포함하는 냉각조로 냉각하며 2.23 g(5.00 mmol)의 N-메톡시-N-메틸아다만탄-1-카르복사미드를 포함하는 THF(45 mL) 용액으로 온도를 -10 ℃ ~ 0 ℃로 유지하면서 1 mol/L의 비닐마그네슘브롬화물을 포함하는 THF 용액(20.0 mL, 10.0 mmol)을 천천히 한방울씩 떨어뜨렸다. 그 후 0 ℃의 온도에서 1시간 교반하였고, 실온에서 더욱 철야 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음과 소금을 포함하는 냉각조로 냉각하며 포화 염화 암모니아수에 파스퇴르 피펫를 이용하여, 용액의 온도를 -10 ℃ ~ -5 ℃로 유지하며, 천천히 한방울씩 떨어뜨렸다. 방울 떨어뜨림이 끝난 후, 0 ℃까지 온도를 상승시켰다. 혼합물은 2개의 층으로 이루어져 있었으며, 물층(water layer)을 분리한 후, 초산에틸로 3회 추출했다. 이 후, 최초로 분리한 유기층과 초산에틸층을 합쳤고, 상기 유기층을 포화 염화 암모니아수로 5회, 소금물로 1회 세척하였다. 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축, 실온으로 3시간 감압 건조하여 1-(아다만탄-1-일)프로프-1-엔-1-온의 정제되지 않은 생성물(3-[메톡시(메틸)아미노]-1-(아다만탄-1-일)프로판-1-온 등의 불순물을 1.56g 포함한다)를 제조하였다. 정제되지 않은 생성물은 정제하지 않고 다음의 반응에 이용하였다. Ar 분위기에서, 얼음냉각한 1.18 g의 1-(아다만탄-1-일)프로프-1-엔-1-온의 정제되지 않은 생성물, 1.60 g의 1-(2-옥소프로필)피리디늄클로라이드, 1.18 g의 몰레큘러시브(Molecular sieves) 4 A, 및 에탄올(24 mL)을 포함하는 현탁액으로 1.43 g의 1,8-디아자바이시클로[5. 4. 0]운데카-7-엔 (DBU)을 첨가하고 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음냉각하에 1N HCl 수용액을 첨가하여 pH를 1로 조정한 후, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 분리한 후, 소금물로 3회 세척하였고, 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축, 실온으로 1시간 감압 건조하여 3-(아다만탄-1-일)페놀의 정제되지 않은 생성물(936 mg)을 제조하였다. 동일한 반응 조건으로 400 mg의 1-(아다만탄-1-일)프로프-1-엔-1-온의 정제되지 않은 생성물로부터 얻은 3-(아다만탄-1-일)페놀의 정제되지 않은 생성물(456 mg)을 합친 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 222 mg의 3-(아다만탄-1-일)페놀을 제조하였다(수율 9.7%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.60-1.86 (6H, m), 1.89 (6H, d, J = 2.9Hz), 1.96-2.14 (3H, m), 4.89 (1H, s), 6.65 (1H, ddd, J = 7.9, 2.5, 1.0 Hz), 6.84 (1H, t, J = 2.1Hz), 6.94 (1H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.0 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.9Hz).
( ii ) 에틸 [3-( 아다만탄 -1-일) 페녹시 ]초산
실시예 13-(i)과 같은 방법으로 3-(아다만탄-1-일)페놀 및 에틸 브로모 초산을 이용하여, 에틸 [3-(아다만탄-1-일)페녹시]초산을 제조하였다(수율39%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.72-1.77 (6H, m), 1.87-1. 92 (6H, m), 2.06-2.11 (3H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.62 (2H, s), 6.69 (1H, ddd, J = 8.0, 2.6, 1.0 Hz), 6.96-7.04 (2H, m), 7.24 (1H, t, J = 8.0 Hz).
( iii ) [3-( 아다만탄 -1-일)페녹시]초산
110mg(0.35mmol)의 에틸 [3-(아다만탄-1-일)페녹시]초산에 5 mL의 THF 및 0.65mL의 1N 수산화 나트륨 수용액을 첨가하고 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 산성화하였고, 물을 첨가하여 석출된 고체를 수득하였으며, 세척한 후, 공기 중에서 건조하여 90 mg의 [3-(아다만탄-1-일)페녹시]초산을 제조하였다(수율89%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.70-1.75 (6H, m), 1.81-1.86 (6H, m), 2.04-2.09 (3H, m), 4.64 (2H, s), 6.65-6.72 (1H, m), 6.84-6.87 (1H, m), 6.92-6.98 (1H, m), 7.21 (1H, t, J = 8.0 Hz).
( iv ) 메틸 2-([3-( 아다만탄 -1-일) 페녹시 ] 아세틸아미노 )-5- 클로로 안식향산
실시예 23-(i)과 같은 방법으로 [3-(아다만탄-1-일)페녹시]초산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 2-([3-(아다만탄-1-일)페녹시]아세틸아미노)-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율 57%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.75-1.80 (6H, m), 1.90-1.95 (6H, m), 2.08-2.13 (3H, m), 3.96 (3H, s), 4.65 (2H, s), 6.83-6.90 (1H, m), 7.02-7.08 (1H, m), 7.15-7.19 (1H, m), 7.24-7.33 (1H, m), 7.52 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.05 (1H, s).
(v) 2-([3-( 아다만탄 -1-일) 페녹시 ] 아세틸아미노)-5 - 클로로 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 2-([3-(아다만탄-1-일)페녹시]아세틸아미노)-5-클로로 안식향산을 이용하여, 상기 2-([3-(아다만탄-1-일)페녹시]아세틸아미노)-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율82%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.70-1.75 (6H, m), 1.83-1.88 (6H, m), 2.04-2.09 (3H, m), 4.74 (2H, s), 6.87-7.06 (3H, m), 7.27 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.73 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.09 (1H, s).
실시예 31
2-([1-(바이페닐-3-일카르보닐)피페리딘-3-일] 카르보닐아미노 )-5- 클로로 안식향산(31)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(31)을 합성했다.
(i) 메틸 2-([1-( 바이페닐 -3- 일카르보닐 )피페리딘-3-일] 카르보닐아미노 )-5-클로로 안식향산
119 mg (0.600 mmol)의 바이페닐-3-카르복시산을 포함하는 2 mL의 THF 용액에, 촉매량의 DMF 및 114 mg (0.900 mmol)의 염화 옥사릴을 0 ℃의 온도에서 첨가한 후, 실온에서 40분간 교반하였다. 용매를 감압증류한 후, 잔류물(residue)로 0 ℃의 온도에서 2 mL의 DMAc, 실시예 11-(ii)으로 얻은 200 mg(0.600 mmol)의 메틸 5-클로로-2-[(피페리딘-3-일카르보닐)아미노]안식향산 염산염, 0.092 mL (0.660 mmol)의 트리 에틸아민을 순서대로 첨가하였고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 얼음냉각하에 포화 중탄산나트륨수를 첨가하고 교반하였으며, 생성된 고체를 수득하였고, 물로 세척한 후, 50 ℃의 온도로 3시간 감압 건조함으로써, 270 mg의 메틸 2-([1-(바이페닐-3-일카르보닐)피페리딘-3-일]카르보닐아미노)-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율94%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.44-2.31 (4H, m), 2.43-4.14 (4H, m), 3.94 (3H, s), 4.51-5.06 (1H, m), 7.31-7.69 (10H, m), 8.00 (1H, s), 8.67 (1H, s), 11.16 (1H, s).
( ii ) 2-([1-(바이페닐-3-일카르보닐)피페리딘-3-일] 카르보닐아미노 )-5- 클로로 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 2-([1-(바이페닐-3-일카르보닐)피페리딘-3-일]카르보닐아미노)-5-클로로 안식향산을 이용하여, 상기 2-([1-(바이페닐-3-일카르보닐)피페리딘-3-일]카르보닐아미노)-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율 91%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.49-2.28 (4H, m), 2.69-4.01 (4H, m), 4.18-4.88 (1H, m), 7.43-7.92 (10H, m), 8.01 (1H, s), 8.55 (1H, s), 11.39 (1H, s).
실시예 32
5- 클로로 -2-[(4'-메틸바이페닐-3-일)카르보닐]아 미노안식향산 (32)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(32)을 합성했다.
(i) 메틸 5- 클로로 -2-[(4'- 메틸바이페닐 -3-일)카르보닐] 아미노안식향산
실시예 8-(ii)과 같은 방법으로 실시예 8-(i)에서 얻은 메틸 2-[(3-브로모페닐)카르보닐]아미노-5-클로로 안식향산 및 (4-메틸페닐)붕소산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-[(4'-메틸바이페닐-3-일)카르보닐]아미노안식향산을 제조하였다(수율 29%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.42 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.30 (2H, d, J = 7.9Hz), 7.52-7.64 (4H, m), 7.79 (1H, ddd, J = 7.6, 1.7, 1.2 Hz), 7.95 (1H, ddd, J = 7.7, 1.7, 1.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.27 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.95 (1H, d, J = 9.1Hz), 12.04 (1H, s).
( ii ) 2-([1-(바이페닐-3-일카르보닐)피페리딘-3-일] 카르보닐아미노 )-5- 클로로 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-[(4'-메틸바이페닐-3-일)카르보닐]아미노안식향산을 이용하여, 정량적으로 상기 5-클로로-2-[(4'-메틸바이페닐-3-일)카르보닐]아미노안식향산을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.37 (3H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.92 (2H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.19 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.19 (1H, s), 14.23 (1H, brs).
실시예 33
5- 클로로 -2-[(2'-메톡시바이페닐-3-일)카르보닐]아 미노안식향산 (33)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(33)을 합성했다.
(i) 메틸 5- 클로로 -2-[(2'- 메톡시바이페닐 -3-일)카르보닐] 아미노안식향산
실시예23-(i)와 같은 방법으로 2'-메톡시바이페닐-3-카르복시산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-[(2'-메톡시바이페닐-3-일)카르보닐]아미노안식향산을 제조하였다(수율 91%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.87 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.98-7.12 (2H, m), 7.32-7.43 (2H, m), 7.50-7.61 (2H, m), 7.74 (1H, ddd, J = 7.8, 1.6, 1.3 Hz), 7.97 (1H, ddd, J = 7.8, 1.6, 1.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.24 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.95 (1H, d, J = 9.1Hz), 11.99 (1H, s).
( ii ) 5- 클로로 -2-[(2'-메톡시바이페닐-3-일)카르보닐]아 미노안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-[(2'-메톡시바이페닐-3-일)카르보닐]아미노안식향산을 이용하여, 정량적으로 상기 5-클로로-2-[(2'-메톡시바이페닐-3-일)카르보닐]아미노안식향산을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 3.81 (3H, s), 7.03-7.21 (2H, m), 7.34-7.46 (2H, m), 7.63 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.71-7.79 (2H, m), 7.91 (1H, dt, J = 7.7, 1.7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.07 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.18 (1H, s).
실시예 34
5- 클로로 -2-([4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)페닐] 카르보닐아미노)안식향 산(34)의 제조
하기 단계 (i)~(iv)에 따라, 상기 화합물(34)을 합성했다.
(i) 4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)벤조나이트릴
2.2 g (15.1 mmol)의 (4-시아노페닐)붕소산, 2.5 g (10.8 mmol)의 3,6-디하이드로-2H-피란-4-일트리플루오로메탄설포네이트, 373 mg (0.32 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 및 1.59 g (15.1 mmol)의 탄산나트륨을 4 mL의 H2O, 57 mL의 톨루엔 및 17 mL의 메탄올 혼합 용매 내에서 3시간 가열 환류하였다. 반응 종료후, 유기용매를 감압증류하였고, 잔류물(residue)에 H2O를 첨가하여 초산에틸로 추출했다. 이 후, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하여 용매를 감압증류 하였다. 수득된 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제함으로써, 1.27 g의 4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)벤조나이트릴을 제조하였다(수율64%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.46-2.57 (2H, m), 3.95 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.35 (2H, m), 6.25-6.32 (1H, m), 7.44-7.52 (2H, m), 7.59-7.67 (2H, m).
( ii ) 4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)안식향산
1.27 g (6.86 mmol)의 4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)벤조나이트릴로 5 mL 의 n-부탄올 및 5 mL의 5N 수산화 나트륨을 첨가하여 4.5시간 가열 환류하였다. 그 후, 용매를 감압증류 하였다. 수득된 잔류물(residue)에 H2O를 첨가한 후, 0 ℃의 온도에서 5N 염산을 첨가하여 산성화하였고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하여 용매를 감압증류 하였다. 수득된 잔류물(residue)에 IPE를 첨가하여 고체를 수득함으로써, 0.71 g 의 4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)안식향산을 제조하였다(수율50%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.42-2.52 (2H, m), 3.83 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.25 (1H, brs), 6.35-6.47 (1H, m), 7.47-7.64 (2H, m), 7.81-7.96 (2H, m), 12.92 (1H, brs).
( iii ) 메틸 5- 클로로 -2-([4-(3,6- 디하이드로 -2H-피란-4-일) 페닐 ] 카르보닐아미노 ) 안식향산
실시예 3-(i)과 같은 방법으로 4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)안식향산 및메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-([4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다(수율28%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.50-2.62 (2H, m), 3.96 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.98 (3H, s), 4.37 (2H, m), 6.25-6.31 (1H, m), 7.44-7.66 (3H, m), 7.96-8.04 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.93 (1H, d, J = 9.1Hz), 11.97 (1H, s).
( iv ) 5- 클로로 -2-([4-(3,6- 디하이드로 -2H-피란-4-일) 페닐 ] 카르보닐아미노 ) 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-([4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 이용하여, 정량적으로 상기 5-클로로-2-([4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.45-2.55 (2H, m), 3.85 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.27 (2H, m), 6.43-6.51 (1H, m), 7.62-7.71 (2H, m), 7.74 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.88-7.97 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.73 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.11 (1H, s).
실시예 35
5- 클로로 -2-[(1-[3-( 퓨란 -3-일) 페닐 ] 시클로프로필카르보닐 )아미노] 안식향산 (35)의 제조
하기 단계 (i)~(iii)에 따라, 상기 화합물(35)을 합성했다.
(i) 1-[3-(퓨란-3-일)페닐] 시클로프로판카르복시산
실시예 8-(ii)과 같은 방법으로 소디움 1-(3-브로모페닐)시클로프로판 카르복시산 및 3-퓨란 붕소산을 이용하되, 톨루엔과 메탄올 대신 1,2-디메톡시 에탄을 용매로서 이용하여 1-[3-(퓨란-3-일)페닐]시클로프로판 카르복시산을 제조하였다(수율73%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.15-1.22 (2H, m), 1.44-1.50 (2H, m), 6.98-6.99 (1H, m), 7.19-7.63 (4H, m), 7.74 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.21 (1H, s), 12.34 (1H, s).
( ii ) 메틸 5- 클로로 -2-[(1-[3-( 퓨란 -3-일) 페닐 ] 시클로프로필카르보닐 )아미노] 안식향산
실시예 23-(i)과 같은 방법으로 1-[3-(퓨란-3-일)페닐]시클로프로판 카르복시산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-[(1-[3-(퓨란-3-일)페닐]시클로프로필카르보닐)아미노]안식향산을 제조하였다(수율 56%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.20-1.26 (2H, m), 1.69-1.75 (2H, m), 3.62 (3H, s), 6.74-6.76 (1H, m), 7.38-7.53 (5H, m), 7.61-7.63 (1H, m), 7.78-7.86 (2H, m), 8.65 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.58 (1H, s).
( iii ) 5- 클로로 -2-[(1-[3-( 퓨란 -3-일) 페닐 ] 시클로프로필카르보닐 )아미노] 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-[(1-[3-(퓨란-3-일)페닐]시클로프로필카르보닐)아미노]안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-[(1-[3-(퓨란-3-일)페닐]시클로프로필카르보닐)아미노]안식향산을 제조하였다(수율 71%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.17-1.25 (2H, m), 1.53-1.59 (2H, m), 7.04 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz), 7.34-7.47 (2H, m), 7.58-7.68 (2H, m), 7.73-7.77 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz), 8.71 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.04 (1H, s), 13.83 (1H, brs).
실시예 36
5- 클로로 -2-(3-[3-( 퓨란 -3-일) 페닐 ] 프로판올일아미노 ) 안식향산 (36)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(36)을 합성했다.
(i) 메틸 5- 클로로 -2-(3-[3-( 퓨란 -3-일) 페닐 ] 프로판올일아미노 ) 안식향산
실시예 23-(i)과 같은 방법으로 3-[3-(퓨란-3-일)페닐]프로피온산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-(3-[3-(퓨란-3-일)페닐]프로판올일아미노)안식향산을 제조하였다(수율 59%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.77-2.82 (2H, m), 3.05-3.14 (2H, m), 3.91 (3H, s), 6.58-6.69 (1H, m), 7.14-7.52 (6H, m), 7.71 (1H, dd, J = 1.4, 1.0 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 8.72 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 11.00 (1H, s).
( ii ) 5- 클로로 -2-(3-[3-(퓨란-3-일)페닐] 프로판올일아미노)안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-(3-[3-(퓨란-3-일)페닐]프로판올일아미노)안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-(3-[3-(퓨란-3-일)페닐]프로판올일아미노)안식향산을 제조하였다(수율 48%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.73-2.81 (2H, m), 2.92-3.00 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.41-7.47 (1H, m), 7.53 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz) , 7.74 (1H, t, J = 1.8 Hz) , 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 8.16 (1H, dd, J = 1.6, 0.8 Hz) , 8.49 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 11.06 (1H, s).
실시예 37
5- 클로로 -2-(2-[3-( 퓨란 -3-일) 페닐 ]-2- 메틸프로판올일아미노 ) 안식향산 (37)의 제조
하기 단계 (i)~(iii)에 따라, 상기 화합물(37)을 합성했다.
(i) 에틸 2-[3-( 퓨란 -3-일) 페닐 ]-2-메틸프로피온산
실시예 35-(i)로 같은 방법으로 에틸 2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로피온산 및3-퓨란 붕소산을 이용하여, 에틸 2-[3-(퓨란-3-일)페닐]-2-메틸프로피온산을 제조하였다(수율 81%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.60 (6H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz), 7.21-7.44 (4H, m), 7.48 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.71-7.73 (1H, m).
( ii ) 2-[3-( 퓨란 -3-일) 페닐 ]-2- 메틸프로피온산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 에틸 2-[3-(퓨란-3-일)페닐]-2-메틸프로피온산을 이용하여, 2-[3-(퓨란-3-일)페닐]-2-메틸프로피온산을 정량적으로 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.51 (6H, s), 6.95-6.96 (1H, m), 7.20-7.26 (1H, m), 7.35 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.46-7.54 (2H, m), 7.75 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.20 (1H, s).
( iii ) 메틸 5- 클로로 -2-(2-[3-( 퓨란 -3-일) 페닐 ]-2- 메틸프로판올일아미노 ) 안식향산
실시예 23-(i)과 같은 방법으로 2-[3-(퓨란-3-일)페닐]-2-메틸프로피온산 및메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-(2-[3-(퓨란-3-일)페닐]-2-메틸프로판올일아미노)안식향산을 제조하였다(수율63%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.73 (6H, s), 3.79 (3H, s), 6.72 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz), 7.34-7.49 (5H, m), 7.56-7.58 (1H, m), 7.74-7.76 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.72 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.88 (1H, s).
( iv ) 5- 클로로 -2-(2-[3-( 퓨란 -3-일) 페닐 ]-2- 메틸프로판올일아미노 ) 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-(2-[3-(퓨란-3-일)페닐]-2-메틸프로판올일아미노)안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-(2-[3-(퓨란-3-일)페닐]-2-메틸프로판올일아미노)안식향산을 제조하였다(수율 24%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.68 (6H, s), 6.98 (1H, dd, J = 2.0, 0.8 Hz), 7.29-7.70 (5H, m), 7.75 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 1.6, 0.8 Hz), 8.64 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.16 (1H, s).
실시예 38
5- 클로로 -2-[(9H- 플루오렌 -1- 일카르보닐 )아미노] 안식향산 (38)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(38)을 합성했다.
(i) 메틸 5- 클로로 -2-[(9H- 플루오렌 -1- 일카르보닐 )아미노] 안식향산
실시예 3-(i)과 같은 방법으로 9H-플루오렌-1-카르복시산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-[(9H-플루오렌-1-일카르보닐)아미노]안식향산을 제조하였다(수율38%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.97 (3H, s), 4.35 (2H, s), 7.29-7.46 (2H, m), 7.51-7.65 (3H, m), 7.77-7.87 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.96 (1H, d, J = 9.1Hz), 11.90 (1H, s).
( ii ) 5- 클로로 -2-[(9H- 플루오렌 -1- 일카르보닐 )아미노] 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-[(9H-플루오렌-1-일카르보닐)아미노]안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-[(9H-플루오렌-1-일카르보닐)아미노]안식향산을 제조하였다(수율87%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.27 (2H, s), 7.32-7.48 (2H, m), 7.55-7.69 (2H, m), 7.75 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.75-7.83 (1H, m), 7.95-8.03 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 7.5, 0.6 Hz), 8.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.99 (1H, s), 14.17 (1H, brs).
실시예 39
5- 클로로 -2-[(2,2-디페닐 프로판올일)아미노 ] 안식향산 (39)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(39)을 합성했다.
(i) 메틸 5- 클로로 -2-[(2,2- 디페닐프로판올일)아미노 ] 안식향산
실시예 23-(i)과 같은 방법으로 2,2-디페닐프로피온산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-[(2,2-디페닐프로판올일)아미노]안식향산을 제조하였다(수율 93%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.10 (3H, s) , 3.75 (3H, s), 7.22-7.40 (10H, m), 7.50 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.83 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 10.94 (1H, s).
( ii ) 5- 클로로 -2-[(2,2-디페닐 프로판올일)아미노 ] 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-[(2,2-디페닐프로판올일)아미노]안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-[(2,2-디페닐프로판올일)아미노]안식향산을 제조하였다(수율 66%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.00 (3H, s), 7.23-7.40 (10H, m), 7.69 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.72 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 11.24 (1H, s).
실시예 40
2-([4-( 아다만탄 -1-일)페닐] 카르보닐아미노)-5 - 클로로 안식향산(40)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(40)을 합성했다.
(i) 메틸 2-([4-( 아다만탄 -1-일) 페닐 ] 카르보닐아미노 )-5- 클로로 안식향산
실시예 23-(i)과 같은 방법으로 4-(아다만탄-1-일)안식향산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 2-([4-(아다만탄-1-일)페닐]카르보닐아미노)-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율45%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.77-1.82 (6H, m) , 1.91-1.96 (6H, m), 2.11-2.16 (3H, m), 3.98 (3H, s), 7.49-7.58 (3H, m), 7.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.94 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.93 (1H, s).
( ii ) 2-([4-( 아다만탄 -1-일)페닐] 카르보닐아미노)-5 - 클로로 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 2-([4-(아다만탄-1-일)페닐]카르보닐아미노)-5-클로로 안식향산을 이용하여, 상기 2-([4-(아다만탄-1-일)페닐]카르보닐아미노)-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율90%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.72-1.77 (6H, m) , 1.88-1.93 (6H, m), 2.05-2.10 (3H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.09 (1H, s).
실시예 41
5- 클로로 -2-[(3,3-디페닐 프로판올일)아미노 ] 안식향산 (41)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(41)을 합성했다.
(i) 메틸 5- 클로로 -2-[(3,3- 디페닐프로판올일 )아미노] 안식향산
실시예 23-(i)과 같은 방법으로 3,3-디페닐프로피온산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-[(3,3-디페닐프로판올일)아미노]안식향산을 제조하였다(수율93%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.17 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.92 (3H, s), 4.69 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.16-7.30 (10H, m), 7.45 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.61 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.97 (1H, s).
( ii ) 5- 클로로 -2-[(3,3-디페닐 프로판올일)아미노 ] 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-[(3,3-디페닐프로판올일)아미노]안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-[(3,3-디페닐프로판올일)아미노]안식향산을 제조하였다(수율72%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 3.23 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 4.55 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.10-7.39 (10H, m), 7.59 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.61 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.07(1H, s).
실시예 42
5- 클로로 -2-[(4-페녹시페닐 )카르보 닐] 아미노안식향산 (42)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(42)을 합성했다.
(i) 메틸 5- 클로로 -2-[(4-페녹시페닐)카르보닐] 아미노안식향산
실시예 23-(i)과 같은 방법으로 4-페녹시 안식향산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-[(4-페녹시페닐)카르보닐]아미노안식향산을 제조하였다(수율89%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.97 (3H, s), 7.05-7.24 (5H, m), 7.41 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.98-8.06 (3H, m), 8.92 (1H, t, J = 9.0 Hz), 11.92 (1H, s).
( ii ) 5- 클로로 -2-[(4-페녹시페닐 )카르보 닐] 아미노안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-[(4-페녹시페닐)카르보닐]아미노안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-[(4-페녹시페닐)카르보닐]아미노안식향산을 제조하였다(수율73%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 7.12-7.29 (5H, m), 7.43-7.51 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.94-8.00 (3H, m), 8.70 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.04 (1H, s).
실시예 43
2-([3,5-비스( 트리플루오르메틸 ) 페닐 ] 카르보닐아미노 )-5- 클로로안식향산(43)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(43)을 합성했다.
(i) 메틸 2-([3,5-비스( 트리플루오르메틸 ) 페닐 ] 카르보닐아미노 )-5- 클로로 안식향산
1.00g(3.62mmol)의 3,5-비스(트리플루오르메틸) 벤조일 염화물을 포함하는 DMAc(10mL) 용액으로 얼음냉각하에 660mg(3.56mmol)의 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 첨가하고 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 교반한 후, 침전물을 수득하였고, 물로 세척한 후, 공기 중에서 건조시켜 메틸 2-([3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐]카르보닐아미노)-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율99%).
1H-NMR (CDCl3) : 4.01 (3H, s), 7.60 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 8.09-8.10 (2H, m), 8.48 (2H, s), 8.85 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.29 (1H, s).
( ii ) 2-([3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐] 카르보닐아미노)-5 - 클로로 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 2-([3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐]카르보닐아미노)-5-클로로 안식향산을 이용하여, 상기 2-([3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐]카르보닐아미노)-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율30%).
1H-NMR (DMSO-d6) : 7.76 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.45-8.55 (4H, m), 12.24 (1H, s).
실시예 44
5- 클로로 -2-(2-[3-(퓨란-3-일)페녹시]-2-메틸 프로판올일아미노)안식향산(44) 의 제조
하기 단계 (i)~(iii)에 따라, 상기 화합물(44)을 합성했다.
(i) 에틸 2-[3-( 퓨란 -3-일) 페녹시 ]-2- 메틸프로피온산
실시예 35-(i)로 같은 방법으로 에틸 2-(3-브로모페녹시)-2-메틸프로피온산 및 3-퓨란 붕소산을 이용하여, 에틸 2-[3-(퓨란-3-일)페녹시]-2-메틸프로피온산을 제조하였다(수율97%).
1H-NMR (CDCl3) : 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.62 (6H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 2.0, 1.0 Hz), 6.71 (1H, ddd, J = 8.0, 2.6, 1.0 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 2.4, 1.6 Hz) , 7.08-7.15 (1H, m), 7.23 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 1.4, 1.0 Hz).
( ii ) 메틸 5- 클로로 -2-(2-[3-( 퓨란 -3-일) 페녹시 ]-2- 메틸프로판올일아미노 ) 안식향산
1.55g(5.65mmol)의 에틸 2-[3-(퓨란-3-일)페녹시]-2-메틸프로피온산을 THF(25mL)으로 용해하였고, 실온에서 10 mL의 1N 수산화 나트륨 수용액을 첨가한 후, 50 ℃의 온도로 1일 동안 교반하였다. 실온까지 냉각하고 용매를 감압증류 한 후, 톨루엔과 물을 첨가하고 혼합물을 분리했다. 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과 농축하여 2-[3-(퓨란-3-일)페녹시]-2-메틸프로피온산의 정제되지 않은 생성물을 제조하였다. 상기 정제되지 않은 생성물은 더욱 정제하는 것 없이 다음의 반응에 이용했다.
466 mg의 2-[3-(퓨란-3-일)페녹시]-2-메틸프로피온산의 정제되지 않은 생성물을 포함하는 THF(4mL) 용액으로 촉매량의 DMF 및 360 mg (2.84mmol)의 염화 옥사릴을 0 ℃의 온도에서 첨가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 감압증류한 후, 잔류물(residue)에 0 ℃의 온도로 4 mL의 DMAc, 315 mg (1.70 mmol)의 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 첨가한 후 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 초산에틸과 물을 첨가하고 혼합물을 분리했다. 유기층을 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 농축한 후, 수득된 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 550 mg의 메틸 5-클로로-2-(2-[3-(퓨란-3-일)페녹시]-2-메틸프로판올일아미노)안식향산을 제조하였다(수율73%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.65 (6H, s), 3.86 (3H, s), 6.67 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz), 6.91 (1H, ddd, J = 7.6, 2.6, 1.6 Hz), 7.16-7.32 (3H, m), 7.47 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 1.6, 0.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.80 (1H, d, J = 9.2 Hz), 12.05 (1H, s).
( iii ) 5- 클로로 -2-(2-[3-( 퓨란 -3-일) 페녹시 ]-2- 메틸프로판올일아미노 ) 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-(2-[3-(퓨란-3-일)페녹시]-2-메틸프로판올일아미노)안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-(2-[3-(퓨란-3-일)페녹시]-2-메틸프로판올일아미노)안식향산을 제조하였다(수율24%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.56 (6H, s), 6.83-6.94 (2H, m), 7.29-7.33 (3H, m), 7.69-7. 75 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.19 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.26 (1H, s).
실시예 45
4-[( 바이페닐 -3- 일록시 )아세틸] 아미노바이페닐 -3-카르복시산(45)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(45)을 합성했다.
(i) 메틸 4-[( 바이페닐 -3- 일록시 )아세틸] 아미노바이페닐 -3-카르복시산
실시예 23-(i)과 같은 방법으로 (바이페닐-3-일록시) 초산 및 메틸 4-아미노바이페닐-3-카르복시산을 이용하여, 메틸 4-[(바이페닐-3-일록시)아세틸]아미노바이페닐-3-카르복시산을 제조하였다(수율94%).
1H-NMR (CDCl3) : 3.97 (3H, s), 4.74 (2H, s), 7.06 (1H, ddd, J = 8.0, 2.6, 1.2 Hz), 7.26-7.65 (13H, m), 7.81 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.14 (1H, s).
( ii ) 4-[( 바이페닐 -3- 일록시 )아세틸] 아미노바이페닐-3 -카르복시산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 4-[(바이페닐-3-일록시)아세틸]아미노바이페닐-3-카르복시산을 이용하여, 상기 4-[(바이페닐-3-일록시)아세틸]아미노바이페닐-3-카르복시산을 제조하였다(수율97%).
1H-NMR (DMSO-d6) : 4.87 (2H, s), 7.08-7.17 (1H, m), 7.31-7.53 (9H, m), 7.67-7.77 (4H, m), 7.97 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.23 (1H, s).
실시예 46
2-[( 바이페닐 -4- 일록시 )아세틸]아미노-5-( 퓨란 -3-일) 안식향산 (46)의 제조
하기 단계 (i)~(iii)에 따라, 상기 화합물(46)을 합성했다.
(i) 메틸 2-아미노-5-(퓨란-3-일) 안식향산
실시예 34-(i)로 같은 방법으로 메틸 2-아미노-5-브로모 안식향산 및 3-퓨란 붕소산을 이용하여, 메틸 2-아미노-5-(퓨란-3-일)안식향산을 제조하였다(수율88%).
1H-NMR (CDCl3) : 3.90 (3H, s), 5.74 (2H, brs), 6.65 (1H, dd, J = 2.0, 1.0 Hz), 6.70(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.45 (1H, t, J = 1.6 Hz) , 7.64 (1H, dd, J = 1.6, 1.0 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.2 Hz).
( ii ) 메틸 2-[( 바이페닐 -4- 일록시 )아세틸]아미노-5-( 퓨란 -3-일) 안식향산
실시예 23-(i)과 같은 방법으로 (바이페닐-4-일록시) 초산 및 메틸 2-아미노-5-(퓨란-3-일)안식향산을 이용하여, 메틸 2-[(바이페닐-4-일록시)아세틸]아미노-5-(퓨란-3-일)안식향산을 제조하였다(수율96%).
1H-NMR (CDCl3) : 3.99 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.72 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz), 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.28-7.63 (8H, m), 7.69 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 1.6, 1.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.83 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 12.09 (1H, s).
( iii ) 2-[( 바이페닐 -4- 일록시 )아세틸]아미노-5-( 퓨란 -3-일) 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 2-[(바이페닐-4-일록시)아세틸]아미노-5-(퓨란-3-일)안식향산을 이용하여, 상기 2-[(바이페닐-4-일록시)아세틸]아미노-5-(퓨란-3-일)안식향산을 제조하였다(수율91%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.80 (2H, s), 6.99(1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.32-7.48 (3H, m), 7.62-7.69 (4H, m), 7.77 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.24-8.26 (1H, m), 8.74 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 12.21 (1H, s).
실시예 47
2-([4-( 아다만탄 -1-일) 페녹시 ] 아세틸아미노 )-5-( 퓨란 -3-일) 안식향산 (47)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(47)을 합성했다.
(i) 메틸 2-([4-( 아다만탄 -1-일) 페녹시 ] 아세틸아미노 )-5-( 퓨란 -3-일) 안식향산
실시예 23-(i)과 같은 방법으로 [4-(아다만탄-1-일)페녹시]초산 및 메틸 2-아미노-5-(퓨란-3-일)안식향산을 이용하여, 메틸 2-([4-(아다만탄-1-일)페녹시]아세틸아미노)-5-(퓨란-3-일)안식향산을 제조하였다(수율95%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.73-1.78 (6H, m), 1.87-1.92 (6H, m), 2.07-2.12 (3H, m), 3.97 (3H, s) , 4.64 (2H, s), 6.72 (1H, dd, J = 1.8, 1.0 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.34 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.49 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 1.6, 1.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 8.81 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 12.02 (1H, s).
( ii ) 2-([4-( 아다만탄 -1-일)페녹시] 아세틸아미노)-5 -(퓨란-3-일)안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 2-([4-(아다만탄-1-일)페녹시]아세틸아미노)-5-(퓨란-3-일)안식향산을 이용하여, 상기 2-([4-(아다만탄-1-일)페녹시]아세틸아미노)-5-(퓨란-3-일)안식향산을 제조하였다(수율95%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.71-1.76 (6H, m), 1.81-1.86 (6H, m), 2.02-2.07 (3H, m), 4.70 (2H, s) , 6.98 (1H, dd, J = 2.0, 0.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.31 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.76 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.23 (1H, d, J = 1.4, 1.0 Hz) , 8.72 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 12.15 (1H, s).
실시예 48
5- 클로로 -2-[(1- 메틸 -5- 페닐 -1H-인돌-2-일)카르보닐]아 미노안식향산 (48)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(48)을 합성했다.
(i) 메틸 5- 클로로 -2-[(1- 메틸 -5- 페닐 -1H-인돌-2-일)카르보닐] 아미노안식향산
실시예 13-(ii)과 같은 방법으로 실시예 23-(i)에서 제조된 메틸 2-[(5-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]아미노-5-클로로 안식향산 및 페닐 붕소산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-[(1-메틸-5-페닐-1H-인돌-2-일)카르보닐]아미노안식향산을 제조하였다(수율66%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 4.01 (3H, s) , 4.16 (3H, s), 7.32-7.74 (9H, m), 7.94-7.96 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.86 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.00 (1H, s).
( ii ) 5- 클로로 -2-[(1- 메틸 -5- 페닐 -1H-인돌-2-일)카르보닐] 아미노안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-[(1-메틸-5-페닐-1H-인돌-2-일)카르보닐]아미노안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-[(1-메틸-5-페닐-1H-인돌-2-일)카르보닐]아미노안식향산을 제조하였다(수율59%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.09 (3H, s), 7.27 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.43-7.51 (2H, m), 7.68-7.78 (5H, m), 8.00-8.02 (2H, m), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.15 (1H, s).
실시예 49
5- 클로로 -2-([(4'- 메틸바이페닐 -4-일)옥시] 아세틸아미노 ) 안식향산 (49)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(49)을 합성했다.
(i) 메틸 5- 클로로 -2-([(4'- 메틸바이페닐 -4-일)옥시] 아세틸아미노 ) 안식향산
실시예 23-(i)과 같은 방법으로 [(4-메틸바이페닐-4-일)옥시]초산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-([(4'-메틸바이페닐-4-일)옥시]아세틸아미노)안식향산을 제조하였다(수율95%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.39 (3H, s) , 3.97 (3H, s), 4.68 (2H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21-7.26 (2H, m), 7.43-7.58 (5H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.06 (1H, s).
( ii ) 5- 클로로 -2-([(4'- 메틸바이페닐 -4-일) 옥시 ] 아세틸아미노)안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-([(4'-메틸바이페닐-4-일)옥시]아세틸아미노)안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-([(4'-메틸바이페닐-4-일)옥시]아세틸아미노)안식향산을 제조하였다(수율87%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.33 (3H, s), 4.79 (2H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.18 (1H, s) , 14.50 (1H, brs).
실시예 50
5- 클로로 -2-([(3',5'- 디메틸바이페닐-4 -일)옥시] 아세틸아미노)안식향산(50)의 제조
하기 단계 (i)~(iv)에 따라, 상기 화합물(50)을 합성했다.
(i) 에틸 [(3',5'- 디메틸바이페닐 -4-일) 옥시 ]초산
실시예 13-(ii)과 같은 방법으로 에틸 4-브로모페녹시 초산 및 3,5-디메틸페닐 붕소산을 이용하여, 정량적으로 에틸 [(3',5'-디메틸바이페닐-4-일)옥시]초산을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.37 (6H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.65 (2H, s), 6.92-7.00 (3H, m), 7.14-7.18 (2H, m), 7.50 (2H, d, J = 9.0 Hz).
( ii ) [(3',5'- 디메틸바이페닐-4 -일) 옥시 ] 초산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 에틸 [(3',5'-디메틸바이페닐-4-일)옥시]초산을 이용하여, [(3',5'-디메틸바이페닐-4-일)옥시]초산을 제조하였다((수율93%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.31 (6H, s), 4.71 (2H, s), 6.94-7.00 (3H, m) , 7.20 (2H, s), 7.55 (2H, d, J = 8.8 Hz).
( iii ) 메틸 5- 클로로 -2-([(3',5'- 디메틸바이페닐 -4-일) 옥시 ] 아세틸아미노 ) 안식향산
실시예 23-(i)과 같은 방법으로 메틸 [(3',5'-디메틸바이페닐-4-일)옥시]초산 및2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-([(3',5'-디메틸바이페닐-4-일)옥시]아세틸아미노)안식향산을 제조하였다(수율85%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.38 (6H, s), 3.97 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.10-7.18 (4H, m), 7.44-7.59 (3H, m), 8.03 (1H, d, J =2. 6 Hz), 8.80 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.05 (1H, s).
( iv ) 5- 클로로 -2-([(3',5'- 디메틸바이페닐 -4-일) 옥시 ] 아세틸아미노 ) 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-([(3',5'-디메틸바이페닐-4-일)옥시]아세틸아미노)안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-([(3',5'-디메틸바이페닐-4-일)옥시]아세틸아미노)안식향산을 제조하였다(수율89%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.32 (6H, s), 4.79 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.15 (2H, d, J =8. 8 Hz), 7.22 (2H, s), 7.62 (2H, d, J =8. 8 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.18 (1H, s) , 14.20 (1H, brs).
실시예 51
5- 클로로 -2-[(5- 페닐 -1H-인돌-1-일)아세틸]아 미노안식향산 (51)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(51)을 합성했다.
(i) 메틸 5- 클로로 -2-[(5- 페닐 -1H-인돌-1-일)아세틸] 아미노안식향산
실시예 34-(i)와 같은 방법으로 실시예 24-(i)에서 제조된 메틸 2-[(5-브로모-1H-인돌-1-일)아세틸]아미노-5-클로로 안식향산 및 페닐 붕소산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-[(5-페닐-1H-인돌-1-일)아세틸]아미노안식향산을 제조하였다(수율64%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.60 (3H, s), 4.98 (2H, s), 6.74 (1H, dd, J = 3.2, 0.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.31-7.52 (6H, m), 7.61-7.67 (2H, m), 7.87-7.91 (2H, m), 8.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.90 (1H, s).
( ii ) 5- 클로로 -2-[(5- 페닐 -1H-인돌-1-일)아세틸]아 미노안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-[(5-페닐-1H-인돌-1-일)아세틸]아미노안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-[(5-페닐-1H-인돌-1-일)아세틸]아미노안식향산을 제조하였다(수율82%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 5.22 (2H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.26-7.35 (1H, m), 7.40-7.56 (5H, m), 7.64-7.72 (3H, m), 7.84-7.87 (2H, m), 8.59 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.28 (1H, s).
실시예 52
2-([4-( 아다만탄 -1-일메톡시)페닐]카 르보닐아미노 )-5- 클로로 안식향산(52)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(52)을 합성했다.
(i) 메틸 2-([4-( 아다만탄 -1- 일메톡시 ) 페닐 ] 카르보닐아미노 )-5- 클로로 안식향산
실시예 23-(i)과 같은 방법으로 4-(아다만탄-1-일 메톡시) 안식향산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 2-([4-(아다만탄-1-일메톡시)페닐]카르보닐아미노)-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율90%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.66-1.76 (12H, m), 2.01-2.06 (3H, m), 3.57 (2H, s), 3.98 (3H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 11.87 (1H, s).
( ii ) 2-([4-( 아다만탄 -1-일메톡시)페닐]카 르보닐아미노)-5 - 클로로 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 2-([4-(아다만탄-1-일메톡시)페닐]카르보닐아미노)-5-클로로 안식향산을 이용하여, 상기 2-([4-(아다만탄-1-일메톡시)페닐]카르보닐아미노)-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율75%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.61-1.76 (12H, m), 1.97-2.02 (3H, m), 3.64 (2H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.73 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.03 (1H, s).
실시예 53
5- 클로로 -2-([3-(퓨란-2-일)페녹시] 아세틸아미노)안식향산(53)의 제조
하기 단계 (i)~(iv)에 따라, 상기 화합물(53)을 합성했다.
(i) 에틸 [3-( 퓨란 -2-일) 페녹시 ]초산
실시예 13-(i)과 같은 방법으로 3-(퓨란-2-일)페놀 및 에틸 브로모 초산을 이용하여, 정량적으로 에틸 [3-(퓨란-2-일)페녹시]초산을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.67 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 3.2, 1.8 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 3.6, 0.8 Hz), 6.78-6.89 (1H, m), 7.23-7.32 (3H, m), 7.46 (1H, dd, J = 1.8, 0.6 Hz).
( ii ) [3-( 퓨란 -2-일) 페녹시 ]초산
615mg(2.50mmol)의 에틸 [3-(퓨란-2-일)페녹시]초산에 10 mL의 에탄올 및 4.0mL의 1N 수산화 나트륨 수용액을 첨가하고 실온으로 4시간 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 산성화하였고, 물을 첨가하여 석출된 고체를 수득하였고, 세척한 후, 공기 중에서 건조하여 448 mg의 [3-(퓨란-2-일)페녹시]초산을 제조하였다(수율82%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.74 (2H, s), 6.60 (1H, dd, J = 3.4, 1.6 Hz), 6.81-6.88 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J = 3.4, 0.6 Hz), 7.22-7.24 (1H, m), 7.30-7. 34 (2H, m), 7.75 (1H, dd, J = 1.8, 0.6 Hz) , 13.05 (1H, brs).
( iii ) 메틸 5- 클로로 -2-([3-( 퓨란 -2-일) 페녹시 ] 아세틸아미노 ) 안식향산
실시예 23-(i)과 같은 방법으로 [3-(퓨란-2-일)페녹시]초산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-([3-(퓨란-2-일)페녹시]아세틸아미노)안식향산을 제조하였다(수율62%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.97 (3H, s), 4.69 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 3.2, 1.8 Hz), 6.67-6.70 (1H, m), 6.96-7.04 (1H, m), 7.34-7.40 (3H, m), 7.47-7.55 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.06 (1H, s).
(iv) 5-클로로-2-([3-(퓨란-2-일)페녹시]아세틸아미노)안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-([3-(퓨란-2-일)페녹시]아세틸아미노)안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-([3-(퓨란-2-일)페녹시]아세틸아미노)안식향산을 제조하였다(수율88%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.82 (2H, s), 6.62 (1H, dd, J = 3.4, 1.8 Hz), 6.99-7.05 (2H, m), 7.35-7.45 (3H, m), 7.72 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.77-7.79 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.15 (1H, s).
실시예 54
5- 클로로 -2-([4-(퓨란-2-일)페녹시] 아세틸아미노)안식향산(54)의 제조
하기 단계 (i)~(iv)에 따라, 상기 화합물(54)을 합성했다.
(i) 에틸 [4-( 퓨란 -2-일) 페녹시 ]초산
실시예 13-(i)과 같은 방법으로 4-(퓨란-2-일)페놀 및 에틸 브로모 초산을 이용하여, 정량적으로 에틸 [4-(퓨란-2-일)페녹시]초산을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.64 (2H, s), 6.44 (1H, dd, J = 3.4, 1.8 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 3.4, 0.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz), 7.60(2H, d, J = 9.0 Hz).
( ii ) [4-( 퓨란 -2-일) 페녹시 ]초산
실시예 30-(iii)과 같은 방법으로 에틸 [4-(퓨란-2-일)페녹시]초산을 이용하여, [4-(퓨란-2-일)페녹시]초산을 제조하였다(수율87%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.71 (2H, s), 6.55 (1H, dd, J = 3.4, 1.8 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 3.4, 0.8 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.62 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz).
( iii ) 메틸 5- 클로로 -2-([4-( 퓨란 -2-일) 페녹시 ] 아세틸아미노 ) 안식향산
실시예 23-(i)과 같은 방법으로 [4-(퓨란-2-일)페녹시]초산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-([4-(퓨란-2-일)페녹시]아세틸아미노)안식향산을 제조하였다(수율 33%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 3.97 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.46 (1H, dd, J = 3.4, 1.8 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 3.4, 0.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.05 (1H, s).
( iv ) 5- 클로로 -2-([4-( 퓨란 -2-일) 페녹시 ] 아세틸아미노 ) 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-([4-(퓨란-2-일)페녹시]아세틸아미노)안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-([4-(퓨란-2-일)페녹시]아세틸아미노)안식향산을 제조하였다(수율 94%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.79 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J = 3.4, 1.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.66-7.75 (4H, m), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.16 (1H, s).
실시예 55
2-(4-[4-( 아다만탄 -1-일)페녹시] 부탄올일아미노)-5 - 클로로 안식향산(55)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(55)을 합성했다.
(i) 메틸 2-(4-[4-( 아다만탄 -1-일) 페녹시 ] 부탄올일아미노 )-5- 클로로 안식향산
실시예 23-(i)과 같은 방법으로 4-[4-(아다만탄-1-일)페녹시]부틸산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 2-(4-[4-(아다만탄-1-일)페녹시]부탄올일아미노)-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율80%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.73-1.78 (6H, m), 1.84-1.89 (6H, m), 2.05-2.10 (3H, m), 2.14-2.28 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.91 (3H, s), 4.04 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.99(1H, d, J = 2.6 Hz), 8.72(1H, d, J = 9.0 Hz), 11.03(1H, s).
( ii ) 2-(4-[4-( 아다만탄 -1-일)페녹시] 부탄올일아미노)-5 - 클로로 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 2-(4-[4-(아다만탄-1-일)페녹시]부탄올일아미노)-5-클로로 안식향산을 이용하여, 상기 2-(4-[4-(아다만탄-1-일)페녹시]부탄올일아미노)-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율92%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.69-1.74 (6H, m), 1.79-1.84 (6H, m), 2.00-2.05 (5H, m), 2.56 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.99 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.90(1H, d, J = 2.6 Hz), 8.48(1H, d, J = 9.0 Hz), 11.06(1H, s) , 13.95(1H, brs).
실시예 56
2-([4-( 아다만탄 -1-일카르보닐)페닐] 카르보닐아미노)-5 - 클로로 안식향산(56) 의 제조
하기 단계 (i)~(iii)에 따라, 상기 화합물(56)을 합성했다.
(i) 4-( 아다만탄 -1-일카르보닐) 안식향산
3.4g(13.4mmol)의 (4-메틸페닐)(아다만탄-1-일) 메타논으로 64.6 mL의 초산, 3.4 mL의 물, 333mg(1.34mmol)의 초산 코발트 4수화물, 33mg(0.134mmol)의 초산 망간 4수화물 및 138mg(1.34mmol)의 브롬화나트륨을 첨가하여 실온으로 교반한 후, 공기를 불어넣으면서 100 ℃ ~ 110 ℃의 온도인 기름 배스(bath) 내에서 1일간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 수득하였고, 세척한 후, 공기 중에서 건조하여 2.99 mg의 4-(아다만탄-1-일카르보닐) 안식향산을 제조하였다(수율78%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.67-1.72 (6H, m), 1.87-1.92 (6H, m), 1.99-2.04 (3H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 13.18 (1H, s).
( ii ) 메틸 2-([4-( 아다만탄 -1- 일카르보닐 ) 페닐 ] 카르보닐아미노 )-5- 클로로 안식향산
실시예 23-(i)과 같은 방법으로 4-(아다만탄-1-일카르보닐) 안식향산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 2-([4-(아다만탄-1-일카르보닐)페닐]카르보닐아미노)-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율44%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.72-1.77 (6H, m), 1.98-2.03 (6H, m), 2.07-2.12 (3H, m), 3.99 (3H, s), 7.54-7.67 (3H, m), 8.03-8.09 (3H, m), 8.93 (1H, d, J = 9.2 Hz), 12.04 (1H, s).
( iii ) 2-([4-( 아다만탄 -1- 일카르보닐 ) 페닐 ] 카르보닐아미노 )-5- 클로로 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 2-([4-(아다만탄-1-일카르보닐)페닐]카르보닐아미노)-5-클로로 안식향산을 이용하여, 상기 2-([4-(아다만탄-1-일카르보닐)페닐]카르보닐아미노)-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율88%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.69-1.74 (6H, m), 1.90-1.95 (6H, m), 2.00-2.05 (3H, m), 7.69-7.79 (3H, m), 7.97-8.10 (3H, m), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.12 (1H, s).
실시예 57
2-([5-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일](옥소)아세틸아미 노 )-5- 클로로 안식향산(57) 의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(57)을 합성했다.
(i) 메틸 2-([5-( 벤질옥시 )-1H-인돌-3-일](옥소) 아세틸아미노 )-5- 클로로 안식향산
실시예 14-(ii)와 동일한 방법으로 5-(벤질옥시)-1H-인돌 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 2-([5-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일](옥소)아세틸아미노)-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율87%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 3.94 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.01 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.33-7.56 (6H, m), 7.81 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.93 (1H, d, J = 3.8 Hz), 12.30-12. 40 (2H, m).
( ii )2-([5-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일](옥소)아세틸아미 노 )-5- 클로로 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 2-([5-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일](옥소)아세틸아미노)-5-클로로 안식향산을 이용하여, 상기 2-([5-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일](옥소)아세틸아미노)-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율41%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 5.18 (2H, s), 7.01 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.33-7. 56 (6H, m), 7.79 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.80 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.93 (1H, d, J = 3.4 Hz), 12.34 (1H, d, J = 3.0 Hz), 12.57 (1H, s), 14.15 (1H, brs).
실시예 58
5- 클로로 -2-([3-( 나프탈렌 -1-일)페닐] 카르보닐아미노)안식향산(58)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(58)을 합성했다.
(i) 메틸 5- 클로로 -2-([3-(나프탈렌-1-일) 페닐 ] 카르보닐아미노 ) 안식향산
실시예 8-(ii)과 같은 방법으로 실시예 8-(i)에서 제조된 2-[(3-브로모페닐)카르보닐]아미노-5-클로로 안식향산 메틸 에스테르 및 (나프탈렌-1-일) 붕소산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-([3-(나프탈렌-1-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다(수율79%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.95 (3H, s), 7.42-7.76 (7H, m), 7.88-7.97 (3H, m), 8.04-8.10 (2H, m), 8.17-8.20 (1H, m), 8.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.05 (1H, s).
( ii ) 5- 클로로 -2-([3-( 나프탈렌 -1-일)페닐] 카르보닐아미노)안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-([3-(나프탈렌-1-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산메틸을 이용하여, 상기 5-클로로-2-([3-(나프탈렌-1-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다(수율95%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 7.50-7.84 (8H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.00-8.10 (4H, m), 8.74 (1H, d, J = 9.2 Hz), 12.21 (1H, s), 14.20 (1H, brs).
실시예 59
2-(3-[4-( 아다만탄 -1-일) 페녹시 ] 프로판올일아미노 )-5- 클로로 안식향산(59)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(59)을 합성했다.
(i) t-부틸 2-(3-[4-( 아다만탄 -1-일) 페녹시 ] 프로판올일아미노 )-5- 클로로 안식향산
실시예 23-(i)과 같은 방법으로 3-[4-(아다만탄-1-일)페녹시]프로피온산 및 t-부틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, t-부틸 2-(3-[4-(아다만탄-1-일)페녹시]프로판올일아미노)-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율75%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.59 (9H, s), 1.72-1.77 (6H, m), 1.84-1.89 (6H, m), 2.04-2.09 (3H, m), 2.91 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.34 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23-7.29 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.71 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.35 (1H, s).
( ii ) 2-(3-[4-( 아다만탄 -1-일)페녹시] 프로판올일아미노)-5 - 클로로 안식향산
실시예 5-(ii)로 같은 방법으로 t-부틸 2-(3-[4-(아다만탄-1-일)페녹시]프로판올일아미노)-5-클로로 안식향산을 이용하여, 상기 2-(3-[4-(아다만탄-1-일)페녹시]프로판올일아미노)-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율56%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.68-1.73 (6H, m), 1.78-1.83 (6H, m), 1.99-2.05 (3H, m), 2.85 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.24 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.17 (1H, s), 14.00 (1H, brs).
실시예 60
5- 클로로 -2-([1-(3-하이드록시 프로필)-5- 페닐 -1H-인돌-2-일] 카르보닐아미노)안식향산(60)의 제조
하기 단계 (i)~(iv)에 따라, 상기 화합물(60)을 합성했다.
(i) 에틸 5- 페닐 -1-[3-( 트리틸록시)프로 필]-1H- 인돌카르복시산
아르곤 분위기에서, 385mg(1.45mmol)의 에틸 5-페닐-1H-인돌-2-카르복시산과 560mg(1.47mmol)의 3-브로모프로필트리틸 에테르를 포함하는 DMF(6mL) 용액으로 얼음냉각하에 91 mg(2.28mmol)의 60% 수소화 나트륨을 첨가하고 60 ℃의 온도로 7시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 물을 첨가하고 퀀칭하였고 초산에틸과 포화 식염수를 첨가하여 혼합물을 분리했다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조하고 여과, 농축하여 정제되지 않은 생성물을 제조하였다. 수득된 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 250 mg의에틸 5-페닐-1-[3-(트리틸록시)프로필]-1H-인돌카르복시산을 제조하였다(수율30%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.06-2.18 (2H, m), 3.14 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.72 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.21-7.51 (21H, m), 7.61-7.67 (2H, m), 7.83-7.85 (1H, m).
( ii ) 5- 페닐 -1-[3-(트리틸록시)프로필]-1H-인돌 카르복시산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 에틸 5-페닐-1-[3-(트리틸록시)프로필]-1H-인돌카르복시산을 이용하여, 5-페닐-1-[3-(트리틸록시)프로필]-1H-인돌카르복시산을 제조하였다(수율98%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.98-2.09 (2H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 4.66-4.75 (2H, m), 7.21-7.70 (23H, m), 7.92 (1H, s), 13.00 (1H, brs).
( iii ) t-부틸 5- 클로로 -2-[(1-[3-( 트리틸록시 )프로필]-5- 페닐 -1H-인돌-2- 일카르보닐 )아미노] 안식향산
실시예 23-(i)과 같은 방법으로 5-페닐-1-[3-(트리틸록시)프로필]-1H-인돌카르복시산 및 t-부틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, t-부틸 5-클로로-2-[(1-[3-(트리틸록시)프로필]-5-페닐-1H-인돌-2-일카르보닐)아미노]안식향산을 제조하였다(수율71%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.66 (9H, s), 2.15-2.25 (2H, m), 3.18 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.75-4.83 (2H, m), 7.15-7.55 (22H, m), 7.63-7.70 (2H, m), 7.93-7.98 (2H, m), 8.80 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.10 (1H, s).
( iv ) 5- 클로로 -2-([1-(3-하이드록시 프로필)-5- 페닐 -1H-인돌-2-일] 카르보닐아미노 ) 안식향산
실시예 5-(ii)와 같은 방법으로 t-부틸 5-클로로-2-[(1-[3-(트리틸록시)프로필]-5-페닐-1H-인돌-2-일카르보닐)아미노]안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-([1-(3-하이드록시 프로필)-5-페닐-1H-인돌-2-일]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다(수율71%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.22-2.30 (2H, m), 4.39 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.72-4.80 (2H, m), 7.31-7.38 (2H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.68-7.80 (5H, m), 8.00-8.04 (2H, m), 8.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.23 (1H, s).
실시예 61
5- 클로로 -2-([(2'- 메톡시바이페닐 -3-일) 옥시 ] 아세틸아미노 ) 안식향산 (61)의 제조
하기 단계 (i)~(iii)에 따라, 상기 화합물(61)을 합성했다.
(i) [(2'-메톡시바이페닐-3-일)옥시] 초산
아르곤 분위기에서, 500mg (1.93mmol)의 에틸 (3-브로모페녹시) 초산과 352mg (2.32mmol)의 (2-메톡시페닐)붕소산으로 12 mL의 톨루엔, 3 mL의 메탄올, 3 mL의 2M 탄산나트륨 수용액을 첨가하고 탈기시켰다. 112mg (0.097mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)을 더욱 첨가하고 80 ℃의 온도로 6시간 가열 교반하였다. 실온까지 냉각한 후 초산에틸과 물을 첨가하고 혼합물을 분리했다. 물층(water layer)을 분리, 여과한 후 1N 염산으로 산성화하였고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과, 농축함으로써, 290 mg의 [(2'-메톡시바이페닐-3-일)옥시]초산을 제조하였다(수율58%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 3.76 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.86 (2H, ddd, J = 8.2, 2.4, 1.0 Hz), 6.97-7.13 (4H, m), 7.26-7.40 (3H, m), 13.00(1H, brs).
( ii ) 메틸 5- 클로로 -2-([(2'- 메톡시바이페닐 -3-일) 옥시 ] 아세틸아미노 ) 안식향산
실시예 23-(i)과 같은 방법으로 [(2'-메톡시바이페닐-3-일)옥시]초산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-([(2'-메톡시바이페닐-3-일)옥시]아세틸아미노)안식향산을 제조하였다(수율65%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.81 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.68 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.01-7.05 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 2.6, 1.0 Hz), 7.21 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.26-7.43 (4H, m), 7.52 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.80 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.04 (1H, s).
( iii ) 5- 클로로 -2-([(2'- 메톡시바이페닐 -3-일) 옥시 ] 아세틸아미노 ) 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-([(2'-메톡시바이페닐-3-일)옥시]아세틸아미노)안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-([(2'-메톡시바이페닐-3-일)옥시]아세틸아미노)안식향산을 제조하였다(수율91%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 3.75 (3H, s), 4.79 (2H, s), 6.99-7.19 (5H, m), 7.28-7.42 (3H, m), 7.73 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.19 (1H, s), 14.19 (1H, brs).
실시예 62
2-([3-( 아다만탄 -1-일)페닐] 카르보닐아미노)-5 - 클로로 안식향산(62)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(62)을 합성했다.
(i) 메틸 2-([3-( 아다만탄 -1-일) 페닐 ] 카르보닐아미노 )-5- 클로로 안식향산
실시예 23-(i)과 같은 방법으로 3-(아다만탄-1-일)안식향산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 2-([3-(아다만탄-1-일)페닐]카르보닐아미노)-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율97%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.77-2.82 (6H, m), 1.96-2.01 (6H, m), 2.10-2.15 (3H, m), 3.98 (3H, s), 7.42-7.61 (3H, m), 7.78-7.84 (1H, m), 8.05-8.10 (42H, m), 8.94 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.96 (1H, s).
( ii ) 2-([3-( 아다만탄 -1-일)페닐] 카르보닐아미노)-5 - 클로로 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 2-([3-(아다만탄-1-일)페닐]카르보닐아미노)-5-클로로 안식향산을 이용하여, 상기 2-([3-(아다만탄-1-일)페닐]카르보닐아미노)-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율82%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.52-2.19 (15H, m), 7.52 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.94 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.76 (1H, d, J = 8.9Hz), 12.13 (1H, s).
실시예 63
5- 클로로 -2-([3-( 퀴놀린 -3-일)페닐] 카르보닐아미노)안식향산나트륨(63)의 제조
하기 단계 (i)~(iii)에 따라, 상기 화합물(63)을 합성했다.
(i) 메틸 5- 클로로 -2-[(3- 요오드페닐 )카르보닐] 아미노안식향산
실시예 23-(i)과 같은 방법으로 3-요오드안식향산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-[(3-요오드페닐)카르보닐]아미노안식향산을 제조하였다(수율 80%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.99 (3H, s), 7.26 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.56 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 7.86-7.99 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.38 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.87 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.95 (1H, s).
( ii ) 메틸 5- 클로로 -2-([3-(퀴놀린-3-일) 페닐 ] 카르보닐아미노 ) 안식향산
아르곤 분위기에서, 500mg (1.20mmol)의 5-클로로-2-[(3-요오드페닐)카르보닐]아미노안식향산 메틸 에스테르와 330mg (1.91mmol)의 퀴놀린-3-일 붕소산에 9 mL의 톨루엔, 2.5 mL의 메탄올, 2.5 mL의 2M 탄산나트륨 수용액을 첨가하고 탈기시켰다. 100mg (0.087mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)을 더욱 첨가하고 90 ℃의 온도로 6시간 가열 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 물를 첨가하고 필터링하여 수득하였고, 이를 세척, 건조 후, 클로로포름에 용해시켜 여과하였다. 여과액을 농축함으로써, 340 mg의 메틸 5-클로로-2-([3-(퀴놀린-3-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다(수율67%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 4.00 (3H, s), 7.56-7.82 (4H, m), 7.90-7.98 (2H, m), 8.05-8.13 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.42-8.47 (2H, m), 8.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.27 (2H, d, J = 2.6 Hz), 12.16 (1H, s).
( iii ) 소디움 5- 클로로 -2-([3-(퀴놀린-3-일) 페닐 ] 카르보닐아미노 ) 안식향산
340mg(0.816mmol)의 메틸 5-클로로-2-([3-(퀴놀린-3-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산에 10 mL의 THF와 1.3 mL의 1N 수산화 나트륨 수용액을 첨가하고 실온에서 1일간 교반한 후, 50 ℃의 온도로 1시간 동안 더욱 교반하였다. THF를 감압증류한 후, 물을 첨가하고 세척함으로써, 360 mg의 상기 소디움 5-클로로-2-([3-(퀴놀린-3-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다(수율77%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 7.40 (1H, dd, J = 8.8, 3.0 Hz), 7.64-7.87 (3H, m), 8.93 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.08-8.16 (4H, m), 8.48-8.52 (1H, m), 8.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.77 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.34 (1H, d, J = 2.0 Hz), 15.94 (1H, s).
실시예 64
5- 클로로 -2-([3-( 이소퀴놀린 -4-일)페닐] 카르보닐아미노)안식향산나트륨(64) 의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(64)을 합성했다.
(i) 메틸 5- 클로로 -2-([3-(이소퀴놀린-4-일) 페닐 ] 카르보닐아미노 ) 안식향산
아르곤 분위기에서, 500mg (1.36mmol)의 실시예 8-(i)에서 제조된 메틸 2-[(3-브로모페닐)카르보닐]아미노-5-클로로 안식향산과 352mg (2.03mmol)의 이소퀴놀린-4-일 붕소산으로 10 mL의 톨루엔, 2.5 mL의 메탄올, 2.5 mL의 2M 탄산나트륨 수용액을 첨가하고 탈기시켰다. 100mg (0.087mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)을 첨가하고 90 ℃의 온도로 7시간 동안 더욱 가열 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 물과 초산에틸을 첨가하고 필터링하여 수득하였고, 세척, 건조 후, 클로로포름에 용해시켜 여과하였다. 여과액을 농축함으로써, 360 mg의 메틸 5-클로로-2-([3-(이소퀴놀린-4-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다(수율63%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.96 (3H, s), 7.58 (1H, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.64-7.78 (4H, m), 7.92-7.97 (1H, m), 8.05-8.16 (3H, m), 8.20-8.22 (1H, m), 8.56 (1H, s), 8.94 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.31 (1H, s), 12.10 (1H, s).
( ii ) 소디움 5- 클로로 -2-([3-(이소퀴놀린-4-일) 페닐 ] 카르보닐아미노 ) 안식향산
360mg(0.86mmol)의 메틸 5-클로로-2-([3-(이소퀴놀린-4-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산에 20 mL의 THF와 1.6 mL의 1N 수산화 나트륨 수용액을 첨가하고 실온으로 1일간 교반하였다. THF를 감압증류한 후, 물을 첨가하고 세척함으로써, 360 mg의 상기 소디움 5-클로로-2-([3-(이소퀴놀린-4-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다(수율98%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 7.39 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.74-7.88 (5H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.14-8.19 (2H, m), 8.25-8.30 (1H, m), 8.53 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.41 (1H, s), 15.82 (1H, s).
실시예 65
5- 클로로 -2-([3-( 퀴놀린 -6-일)페닐] 카르보닐아미노)안식향산나트륨(65)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(65)을 합성했다.
(i) 메틸 5- 클로로 -2-([3-(퀴놀린-6-일) 페닐 ] 카르보닐아미노 ) 안식향산
실시예 64-(i)와 같은 방법으로 실시예 8-(i)에서 제조된 메틸 2-[(3-브로모페닐)카르보닐]아미노-5-클로로 안식향산 및 6-(4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일) 퀴놀린을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-([3-(퀴놀린-6-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다(수율67%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 4.00 (3H, s), 7.47 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.91-7.98 (1H, m), 8.01-8. 14 (4H, m), 8.20-8.29 (2H, m), 8.44 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.94-8.99 (2H, m), 12.12 (1H, s).
( ii ) 소디움 5- 클로로 -2-([3-(퀴놀린-6-일) 페닐 ] 카르보닐아미노 ) 안식향산
실시예 64-(ii)와 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-([3-(퀴놀린-6-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 이용하여, 상기 소디움 5-클로로-2-([3-(퀴놀린-6-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다(수율98%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 7.43 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.72 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.08 (2H, dd, J = 7.6, 1.8 Hz), 8.18-8.21 (2H, m), 8.39-8.54 (3H, m), 8.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.95 (1H, dd, J = 4.4, 1.8 Hz), 15.76 (1H, s).
실시예 66
소디움 5- 클로로 -2-([3-(이소퀴놀린-5-일) 페닐 ] 카르보닐아미노 ) 안식향산 (66)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(66)을 합성했다.
(i) 메틸5 - 클로로 -2-([3-(이소퀴놀린-5-일) 페닐 ] 카르보닐아미노 ) 안식향산
실시예 64-(i)와 같은 방법으로 실시예 8-(i)에서 제조된 메틸 2-[(3-브로모페닐)카르보닐]아미노-5-클로로 안식향산 및 이소퀴놀린-5-일 붕소산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-([3-(이소퀴놀린-5-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다(수율75%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.97 (3H, s), 7.58 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.68-7.81 (5H, m), 8.02-8.19 (4H, m), 8.54 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.94 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.34-9.36 (1H, m), 12.10 (1H, s).
( ii ) 소디움 5- 클로로 -2-([3-(이소퀴놀린-5-일) 페닐 ] 카르보닐아미노 ) 안식향산
실시예 64-(ii)와 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-([3-(이소퀴놀린-5-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 이용하여, 상기 소디움 5-클로로-2-([3-(이소퀴놀린-5-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다(수율74%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 7.38 (1H, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.66-7.86 (5H, m), 7.97 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.12-8.24 (3H, m), 8.52 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.71 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.42-9.45 (1H, m), 15.85 (1H, s).
실시예 67
소디움 5- 클로로 -2-([4-(퀴놀린-8-일) 페닐 ] 카르보닐아미노 ) 안식향산 (67)의 제조
하기 단계 (i)~(iii)에 따라, 상기 화합물(67)을 합성했다.
(i) 메틸 5- 클로로 -2-[(4- 요오드페닐 )카르보닐] 아미노안식향산
실시예 23-(i)과 같은 방법으로 메틸 4-요오드안식향산 및2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-[(4-요오드페닐)카르보닐]아미노안식향산을 제조하였다(수율 94%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.98 (3H, s), 7.56 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.74 (1H, dt, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.88 (1H, dt, J = 8.6, 2.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.88 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.97 (1H, s).
( ii ) 메틸 5- 클로로 -2-([4-(퀴놀린-8-일) 페닐 ] 카르보닐아미노 ) 안식향산
실시예 64-(i)와 같은 방법으로 5-클로로-2-[(4-요오드페닐)카르보닐]아미노-안식향산 메틸 에스테르 및 퀴놀린-8-일 붕소산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-([4-(퀴놀린-8-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다(수율81%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.99 (3H, s), 7.46 (1H, dd, J = 8.2, 4.2 Hz), 7.55 -7.68 (2H, m), 7.78 (1H, dd, J = 7.2, 1.6 Hz), 7.85-7.91 (3H, m), 8.08 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 8.95-9. 02 (2H, m), 12.04 (1H, s).
( iii ) 소디움 5- 클로로 -2-([4-(퀴놀린-8-일) 페닐 ] 카르보닐아미노 ) 안식향산
실시예 64-(ii)와 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-([4-(퀴놀린-8-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산메틸을 이용하여, 상기 소디움 5-클로로-2-([4-(퀴놀린-8-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다(수율77%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 7.44 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.2, 4.2 Hz), 7.73 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.81-7.89 (3H, m), 8.02-8.15 (4H, m), 8.48 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 8.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.95 (1H, dd, J = 4.2, 1.8 Hz), 15.39 (1H, s).
실시예 68
소디움 5- 클로로 -2-([3-(퀴놀린-8-일) 페닐 ] 카르보닐아미노 ) 안식향산 (68)의 제조
하기 단계 (i)~(iv) 및 단계 (v), (iv)의 두가지 합성 루트에 따라, 상기 화합물(68)을 합성했다.
(i) 3-(퀴놀린-8-일)안식향산메틸
1.04 g (5.77 mmol)의 m-(메톡시카르보닐)페닐 붕소산, 1.00 g (3.67 mmol)의 퀴놀린-8-일트리플루오로메탄설포네이트, 125 mg (0.11 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 및 611 mg (5.77 mmol)의 탄산나트륨을 4 mL의 H2O, 23 mL의 톨루엔 및 6.7 mL의 메탄올 혼합 용매 내에서 20시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 유기용매를 감압증류하였고, 잔류물(residue)에 H2O를 첨가하여 초산에틸로 추출했다. 이 후, 유기층을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하여 용매를 감압증류 하였다. 수득된 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제함으로써, 820 mg의 메틸 3-(퀴놀린-8-일)안식향산을 제조하였다(수율86%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.93 (3H, s), 7.44 (1H, dd, J = 8.3, 4.2 Hz), 7.58 (1H, td, J = 7.7, 0.3 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.0, 7.2 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 7.2, 1.6 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.94 (1H, ddd, J = 7.7, 1.7, 1.3 Hz), 8.10 (1H, ddd, J = 7.7, 1.7, 1.3 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 8.37 (1H, td, J = 1.7, 0.3 Hz), 8.96 (1H, dd, J = 4.2, 1.8 Hz).
( ii ) 3-( 퀴놀린 -8-일)안식향산
820 mg (3.11 mmol)의 메틸 3-(퀴놀린-8-일)안식향산을 8.2 mL의 THF에 용해시킨 후, 실온에서 1N 수산화 나트륨 수용액 (4.7 mL)을 첨가하여 60 ℃의 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후 유기용매를 감압증류하였고, 수득된 잔류물(residue)에 H2O를 첨가하여 용해하였으며, 0 ℃의 온도에서 1N 염산을 첨가하여 pH를 4로 조절하였다. 석출된 고체를 수득하고, 건조함으로써, 711 mg의 3-(퀴놀린-8-일)안식향산을 제조하였다(수율92%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 7.55 (3H, m), 7.83 (1H, dd, J = 7.1, 1.7 Hz), 7.9 (1H, dt, J = 7.7, 1.5 Hz), 8.00 (1H, dt, J = 7.7, 1.5 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.23 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 8.93 (1H, dd, J = 4.2, 1.8 Hz), 13.04 (1H, s).
( iii ) 메틸 5- 클로로 -2-([3-(퀴놀린-8-일) 페닐 ] 카르보닐아미노 ) 안식향산
0.70 g (2.8 mmol)의 3-(퀴놀린-8-일)안식향산, 촉매량의 DMF, 0.57 g (4.49 mmol)의 염화 옥사릴을 14 mL의 THF 내에서, 실온으로 2.5 시간 교반하였다. 그 후, 용매를 감압증류 하였다. 잔류물(residue)로 0 ℃의 온도에서 0.52 g (2.81 mmol)의 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산 및 28 mL의 DMAc를 첨가한 후, 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각한 후, 0.2N 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리화하였으며, 고체를 수득하고, 건조함으로써 정량적으로 메틸 5-클로로-2-([3-(퀴놀린-8-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다.
( iv ) 소디움 5- 클로로 -2-([3-(퀴놀린-8-일) 페닐 ] 카르보닐아미노 ) 안식향산
실시예 64-(ii)와 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-([3-(퀴놀린-8-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 이용하여, 상기 소디움 5-클로로-2-([3-(퀴놀린-8-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다(수율76%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 7.39 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.3, 4.1Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 7.82-7.92 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.02-8.11 (2H, m), 8.27 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 8.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.93 (1H, dd, J = 4.1, 1.7 Hz), 15.63 (1H, s).
(v) 메틸 5- 클로로 -2-([3-(퀴놀린-8-일) 페닐 ] 카르보닐아미노 ) 안식향산
실시예 64-(i)와 같은 방법으로 실시예 63-(i)에서 제조된 메틸 5-클로로-2-[(3-요오드페닐)카르보닐]아미노안식향산 및 퀴놀린-8-일 붕소산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-([3-(퀴놀린-8-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다(수율70%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.96 (3H, s), 7.45 (1H, dd, J = 8.4, 4.0 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.64-7.70 (2H, m), 7.82 (1H, dd, J = 7.2, 1.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.95 (1H, dt, J = 8.4, 1.4 Hz), 8.02-8.08 (2H, m), 8.24 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 8.40 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.93-9.01 (2H, m), 12.02 (1H, s).
실시예 69
5- 클로로 -2-[(4-시클로헥실페닐)카르보닐] 아미노안식향산 (69)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(69)을 합성했다.
(i) 메틸 5- 클로로 -2-[(4-시클로헥실페닐)카르보닐] 아미노안식향산
실시예 3-(i)과 같은 방법으로 4-시클로헥실 안식향산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-[(4-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노안식향산을 제조하였다(수율97%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.14-1.58 (5H, m), 1.68-2.00 (5H, m), 2.46-2.69 (1H, m), 3.98 (3H, s), 7.31-7.40 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz) 7.90-8.00 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.93 (1H, d, J = 9.1Hz), 11.91 (1H, s).
( ii ) 5- 클로로 -2-[(4-시클로헥실페닐 )카르보 닐] 아미노안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로5-클로로-2-[(4-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노안식향산메틸을 이용하여, 상기5-클로로-2-[(4-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노안식향산을 제조하였다(수율79%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.09-1.55 (5H, m), 1.60-1.94 (5H, m), 2.51-2.68 (1H, m), 7.35-7.47 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.80-7.91 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.10 (1H, s).
실시예 70
2-[( 바이페닐 -4- 일아세틸 )아미노]-5- 클로로 안식향산(70)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(70)을 합성했다.
(i) 메틸 2-[( 바이페닐 -4- 일아세틸 )아미노]-5- 클로로 안식향산
실시예 3-(i)과 같은 방법으로 바이페닐-4-일 초산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 2-[(바이페닐-4-일아세틸)아미노]-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율83%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.80 (2H, s), 3.86 (3H, s), 7.28-7.52 (6H, m), 7.54-7.65 (4H, m), 7.96 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.72 (1H, d, J = 9.1Hz), 11.03 (1H, s).
( ii ) 2-[( 바이페닐 -4- 일아세틸 )아미노]-5- 클로로 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 2-[(바이페닐-4-일아세틸)아미노]-5-클로로 안식향산을 이용하여, 상기 2-[(바이페닐-4-일아세틸)아미노]-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율62%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 3.83 (2H, s), 7.31-7.53 (5H, m), 7.61-7.72 (5H, m), 7.90 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.13 (1H, s).
실시예 71
2-[( 바이페닐 -4- 일카르바모일 ) 아미노]-5- 클로로 안식향산(71)의 제조
하기 단계에 따라, 상기 화합물(71)을 합성했다.
1.0 g (5.83 mmol)의 2-아미노-5-클로로 안식향산 및 1.19 g (6.10 mmol)의4-바이페닐이소시안산을 10 mL의 THF 내에서, 실온으로 9일간 교반하였다. 그 후 용매를 감압증류하였고, 수득된 잔류물(residue)에 초산에틸을 첨가하여 고체를 수득함으로써, 1.81 g의 상기 2-[(바이페닐-4-일카르바모일) 아미노]-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율85%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 7.27-7.75 (10H, m), 7.93 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.04 (1H, s), 10.46 (1H, s).
실시예 72
5- 클로로 -2-[N-(4'-플루오르-4- 메틸바이페닐 -3-일)글리실] 아미노안식향산 (72)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(72)을 합성했다.
(i) 5- 클로로 -2-[( 클로로아세틸)아미노 ] 안식향산
3.0 g (17.5 mmol)의2-아미노-5-클로로 안식향산 및 3.95 g (35.0 mmol)의 염화 클로로아세틸을 60 mL의 톨루엔 내에서, 1시간 동안 가열 환류하였다. 그 후 용매를 감압증류하였고, 수득된 잔류물(residue)에 H2O를 첨가하여 고체를 수득함으로써, 4.15 g의 5-클로로-2-[(클로로아세틸)아미노]안식향산을 제조하였다(수율96%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.48 (2H, s), 7.70 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.77 (1H, s), 14.08 (1H, brs).
( ii ) 5- 클로로 -2-[N-(4'-플루오르-4- 메틸바이페닐 -3-일)글리실] 아미노안식향산
1.0 g (4.0 mmol)의 5-클로로-2-[(클로로아세틸)아미노]안식향산, 1.78 g (8.9 mmol)의 4'-플루오르-4-메틸바이페닐-3-아민 및 60 mg (0.4 mmol)의 요오드화나트륨을 3 mL의 DMF 내에서, 90 ℃의 온도에서 5.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응액을 초산에틸로 희석하고, 1N 염산으로 세척하였으며, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하여 용매를 감압증류 하였다. 수득된 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제한 후, 용출액을 더욱 농축하였고, 잔류물(residue)에 초산에틸을 첨가하여, 고체를 수득하였다. 수득된 고체를 초산에틸/n-헥산을 이용하여 재결정함으로써, 334 mg의 상기 5-클로로-2-[N-(4'-플루오르-4-메틸바이페닐-3-일)글리실]아미노안식향산을 제조하였다(수율20%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.29 (3H, s), 4.04 (2H, s), 6.04 (1H, brs), 6.59 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.15-7.29 (2H, m), 7.50-7.62 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.77 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.96 (1H, s), 13.89 (1H, brs).
실시예 73
5- 클로로 -2-[N-(디페닐메틸)글리실] 아미노안식향산 (73)의 제조
하기 단계에 따라, 상기 화합물(73)을 합성했다.
실시예 72-(i)에서 제조된 1.0 g (4.0 mmol)의 5-클로로-2-[(클로로아세틸)아미노]안식향산, 2.94 g (16.0 mmol)의 벤즈하이드릴아민 및 60 mg (0.4 mmol)의 요오드화나트륨을 3 mL의 DMF 용액 내에서, 80 ℃의 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 초산에틸로 희석하고, 1N 염산으로 세척하였으며, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압증류 하였다. 농축 잔류물(residue)에 초산에틸을 첨가하여 고체를 수득하고, 건조함으로써, 744 mg의 상기 5-클로로-2-[N-(디페닐메틸)글리실]아미노안식향산을 제조하였다(수율49%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 3.86 (2H, s), 5.64 (1H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 7.64-7.78 (5H, m), 7.90 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.20 (1H, J = 8.9Hz), 10.55 (1H, brs), 11.05 (1H, s).
실시예 74
2-[(4- 시클로헥실페닐 )카르보닐]아미노-5- 메틸 -4- 페닐티오펜 -3-카르복시산(74)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(74)을 합성했다.
(i) tert -부틸 2-[(4- 시클로헥실페닐 )카르보닐]아미노-5- 메틸 -4- 페닐티오펜 -3-카르복시산
실시예 3-(i)과 같은 방법으로 4-시클로헥실 안식향산 및 tert-부틸 2-아미노-5-메틸-4-페닐티오펜-3-카르복시산을 이용하여, tert-부틸 2-[(4-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노-5-메틸-4-페닐티오펜-3-카르복시산을 제조하였다(수율85%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.14 (9H, s), 1.20-1.58 (5H, m), 1.70-1.98 (5H, m), 2.15 (3H, s), 2.49-2.69 (1H, m), 7.10-7.21 (2H, m), 7.43-7.44 (5H, m), 7.92-8.00 (2H, m), 12.28 (1H, s).
( ii ) 2-[(4- 시클로헥실페닐 )카르보닐]아미노-5- 메틸 -4- 페닐티오펜 -3-카르복시산
실시예 5-(ii)와 같은 방법으로 tert-부틸 2-[(4-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노-5-메틸-4-페닐티오펜-3-카르복시산을 이용하여, 상기 2-[(4-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노-5-메틸-4-페닐티오펜-3-카르복시산을 제조하였다(수율78%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.10-1.58 (5H, m), 1.62-1.92 (5H, m), 2.11 (3H, s), 2.52-2.70 (1H, m), 7.15-7.51 (7H, m), 7.80-7.90 (2H, m), 12.39 (1H, s), 12.92 (1H, brs).
실시예 75
5- 클로로 -2-([4-(디페닐메틸)피페라진-1-일] 카르보닐아미노)안식향산염산 염(75)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(75)을 합성했다.
(i) 메틸 5- 클로로 -2-([4-( 디페닐메틸 )피페라진-1-일] 카르보닐아미노 ) 안식향산
1.0 g (5.4 mmol)의 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 포함하는 THF/클로로포름(30 mL/60 mL) 혼합 용액에 0 ℃의 온도에서 0.77 g (5.9 mmol)의 N,N-디이소프로필 에틸아민 및 1.19 g (5.9 mmol)의 클로로포름산 p-니트로페닐을 첨가하였고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 실온에서 1.36 g (5.4 mmol)의 1-벤즈하이드릴피페라진을 첨가하여 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 초산에틸을 첨가하고 포화 식염수로 세척하였으며, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하여 실리카 겔을 이용하여 필터링하였다. 수득된 유기층을 감압하에서 농축하고, 잔류물(residue)를 초산에틸/n-헥산을 이용하여 재결정함으로써 1.81 g의 메틸 5-클로로-2-([4-(디페닐메틸)피페라진-1-일]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다(수율73%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.22-2.47 (4H, m), 3.41-3.55 (4H, m), 3.82 (3H, s), 4.35 (1H, s), 7.14-7.37 (6H, m), 7.39-7.49 (4H, m), 7.60 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.31 (1H, d, J = 9.1Hz), 10.23 (1H, s).
( ii ) 5- 클로로 -2-([4-(디페닐메틸)피페라진-1-일] 카르보닐아미노)안식향산염산염
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-([4-(디페닐메틸)피페라진-1-일]카르보닐아미노)안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-([4-(디페닐메틸)피페라진-1-일]카르보닐아미노)안식향산염산염을 제조하였다(수율95%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.87-4.24 (9H, m), 5.58 (1H, brs), 7.31-7.53 (6H, m), 7.63 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.73-8.01 (4H, m), 7.89 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.32 (1H, d, J = 9.1Hz), 10.81 (1H, s), 12.51 (1H, brs).
실시예 76
5- 클로로 -2-[( 디페닐메톡시)아세틸]아미노안식향산 (76)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(76)을 합성했다.
(i) 메틸 5- 클로로 -2-[( 디페닐메톡시 )아세틸] 아미노안식향산
실시예 3-(i)과 같은 방법으로 (디페닐 메톡시) 초산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-[(디페닐메톡시)아세틸]아미노안식향산을 제조하였다(수율61%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.90 (3H, s), 4.13 (2H, s), 5.51 (1H, s), 7.21-7.58 (11H, m), 8.02 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.76 (1H, d, J = 9.1Hz), 11.89 (1H, s).
( ii ) 5- 클로로 -2-[( 디페닐메톡시 )아세틸] 아미노안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-[(디페닐메톡시)아세틸]아미노안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-[(디페닐메톡시)아세틸]아미노안식향산을 제조하였다(수율76%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.10 (2H, s), 5.69 (1H, s), 7.21-7.41 (6H, m), 7.50-7.59 (4H, m), 7.69 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.68 (1H, d, J = 9.1Hz), 12.03 (1H, s).
실시예 77
5- 클로로 -2-([4-( 디페닐메틸 )피페라진-1-일] 아세틸아미노 ) 안식향산 (77)의 제조
하기 단계에 따라, 상기 화합물(77)을 합성했다.
실시예 72-(i)에서 제조된 1.0 g (4.0 mmol)의 5-클로로-2-[(클로로아세틸)아미노]안식향산, 1.0 g (4.0 mmol)의 1-벤즈하이드릴피페라진, 1.1 g (8.8 mmol)의 N,N-디이소프로필 에틸아민 및 60 mg (0.4 mmol)의 요오드화나트륨을 5 mL의 DMF 용액 내에서, 80 ℃의 온도로 3시간 동안 교반하였다. 그 후 용매를 감압증류하였고, 잔류물(residue)에 H2O를 첨가하여 고체를 수득하고 건조하였다. 수득된 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제한 후, 초산에틸/n-헥산을 이용하여 재결정함으로써, 198 mg의 상기 5-클로로-2-([4-(디페닐메틸)피페라진-1-일]아세틸아미노)안식향산을 제조하였다(수율11%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.27-2.74 (8H, m), 3.19 (2H, s), 4.22 (1H, s), 7.12-7.49 (10H, m), 7.64 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.72 (1H, d, J = 9.1Hz), 12.09 (1H, s), 13.90 (1H, brs).
실시예 78
2-[(2E)-3-(바이페닐-4-일)프로프-2-에노일]아미노-5- 클로로 안식향산(78)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(78)을 합성했다.
(i) 메틸 2-[(2E)-3-( 바이페닐 -4-일) 프로프 -2- 에노일 ]아미노-5- 클로로 안식향산
실시예 3-(i)과 같은 방법으로 (2E)-3-(바이페닐-4-일)프로프-2-에노익산 및메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 2-[(2E)-3-(바이페닐-4-일)프로프-2-에노일]아미노-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율83%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.90 (3H, s), 6.99 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.34-7.57 (3H, m), 7.61-7.89 (8H, m), 7.90 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.40 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.79 (1H, s).
( ii ) 2-[(2E)-3-( 바이페닐 -4-일) 프로프 -2- 에노일 ]아미노-5- 클로로 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 2-[(2E)-3-(바이페닐-4-일)프로프-2-에노일]아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 상기 2-[(2E)-3-(바이페닐-4-일)프로프-2-에노일]아미노-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율36%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 6.95 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.34-7.56 (3H, m), 7.62-7.88 (8H, m), 7.96 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.37 (1H, s).
실시예 79
5- 클로로 -2-([3-(시클로헥사-1-엔-1-일)페닐]카르보닐 아미노)안식향산(79) 의 제조
하기 단계 (i)~(iv)에 따라, 상기 화합물(79)을 합성했다.
(i) 3-( 시클로헥사 -1-엔-1-일)벤조 나이트릴
실시예 32-(i)과 같은 방법으로 1-시클로헥세닐트리플루오로메탄설포네이트 및 (3-시아노페닐)붕소산을 이용하여, 3-(시클로헥사-1-엔-1-일)벤조나이트릴을 제조하였다(수율88%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.57-1.87 (4H, m), 2.15-2.29 (2H, m), 2.31-2.45 (2H, m), 6.14-6.22 (1H, m), 7.39 (1H, td, J = 7.7, 0.6 Hz), 7.49 (1H, dt, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.60 (1H, dt, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.60-7. 66 (1H m).
( ii ) 3-( 시클로헥사 -1-엔-1-일) 안식향산
실시예 32-(ii)와 같은 방법으로 3-(시클로헥사-1-엔-1-일)벤조나이트릴을 이용하여, 정량적으로 3-(시클로헥사-1-엔-1-일)안식향산을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.60-1.90 (4H, m), 2.17-2.31 (2H, m), 2.38-2.52 (2H, m), 6.18-6.26 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.63 (1H, dt, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.96 (1H, dt, J = 7.8, 1.6 Hz), 8.13 (1M, t, J = 1.6 Hz).
( iii ) 메틸 5- 클로로 -2-([3-( 시클로헥사 -1-엔-1-일) 페닐 ] 카르보닐아미노 ) 안식향산
실시예 3-(i)과 같은 방법으로 3-(시클로헥사-1-엔-1-일)안식향산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-([3-(시클로헥사-1-엔-1-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다(수율83%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.56-1.90 (4H, m), 2.18-2.32 (2H, m), 2.41-2.54 (2H, m), 3.98 (3H, s), 6.22-6.30 (1H, m), 7.45 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.58 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.84 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.03-8.09 (2H, m), 8.93 (1H, d, J = 9.1Hz), 11.95 (1H, s).
( iv ) 5- 클로로 -2-([3-(시클로헥사-1-엔-1-일)페닐]카르보닐 아미노)안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-([3-(시클로헥사-1-엔-1-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-([3-(시클로헥사-1-엔-1-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다(수율90%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.54-1.85 (4H, m), 2.14-2.29 (2H, m), 2.36-2.50 (2H, m), 6.25-6.34 (1H, m), 7.52 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.95 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.1Hz), 12.13 (1H, s), 14.26 (1H, brs).
실시예 80
5- 클로로 -2-[(3-시클로헥실페닐 )카르보 닐] 아미노안식향산 (80)의 제조
하기 단계 (i)~(iii)에 따라, 상기 화합물(80)을 합성했다.
(i) 3-시클로헥실 안식향산
실시예 79-(ii)에서 제조된 289 mg (1.4 mmol)의 3-(시클로헥사-1-엔-1-일)안식향산을 포함하는 에탄올 (10 mL)용액에 28 mg의 10% Pd-C를 첨가한 후, 수소 분위기에서, 실온으로 41시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과지를 이용하여 여과 한후, 여과액을 농축함으로써, 정량적으로 3-시클로헥실 안식향산을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.14-1.60 (5H, m), 1.68-2.01 (5H, m), 2.48-2.68 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.90-8.00 (2H, m).
( ii ) 메틸 5- 클로로 -2-[(3- 시클로헥실페닐 )카르보닐] 아미노안식향산
실시예 3-(i)과 같은 방법으로 3-시클로헥실 안식향산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-[(3-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노안식향산을 제조하였다(수율80%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.18-2.01 (10H, m), 2.51-2.72 (1H, m), 3.98 (3H, s), 7.37-7.49 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.79-7.86 (1H, m), 7.88-7.93 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.93 (1H, d, J = 9.1Hz), 11.93 (1H, s).
( iii ) 5- 클로로 -2-[(3-시클로헥실페닐 )카르보 닐] 아미노안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-[(3-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-[(3-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노안식향산을 제조하였다(수율97%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.08-1.59 (5H, m), 1.63-1.98 (5H, m), 2.51-2.72 (1H, m), 7.44-7.55 (2H, m), 7.74 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.74-7.84 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.12 (1H, s), 14.26 (1H, brs).
실시예 81
5-( 시클로헥사 -1-엔-1-일)-2-[(4- 시클로헥실페닐 )카르보닐] 아미노안식향산 (81)의 제조
하기 단계 (i)~(iii)에 따라, 상기 화합물(81)을 합성했다.
(i) 메틸 5- 브로모 -2-[(4- 시클로헥실페닐 )카르보닐] 아미노안식향산
실시예 3-(i)과 같은 방법으로 4-시클로헥실 안식향산 및 메틸 2-아미노-5-브로모 안식향산을 이용하여, 메틸 5-브로모-2-[(4-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노안식향산을 제조하였다(수율92%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.08-1.58 (5H, m), 1.69-2.01 (5H, m), 2.42-2.72 (1H, m), 3.97 (3H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.68 (1H, dd, J = 9.1, 2.5 Hz), 7.90-7.99 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.87 (1H, d, J = 9.1Hz), 11.91 (1H, s).
( ii ) 메틸 5-( 시클로헥사 -1-엔-1-일)-2-[(4- 시클로헥실페닐 )카르보닐] 아미노안식향산
실시예 13-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-브로모-2-[(4-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노안식향산 및 1-시클로 헥센-1-일-붕소산피나콜에스테르을 이용하여, 메틸 5-(시클로헥사-1-엔-1-일)-2-[(4-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노안식향산을 제조하였다(수율65%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.15-1.99 (14H, m), 2.15-2.30 (2H, m), 2.35-2.48 (2H, m), 2.48-2.67 (1H, m), 3.97 (3H, s), 6.11-6.20 (1H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.63 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.91-8.01 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.86 (1H, d, J = 8.9Hz), 11.93 (1H, s).
( iii ) 5-(시클로헥사-1-엔-1-일)-2-[(4-시클로헥실페닐 )카르보 닐] 아미노안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-(시클로헥사-1-엔-1-일)-2-[(4-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노안식향산을 이용하여, 상기 5-(시클로헥사-1-엔-1-일)-2-[(4-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노안식향산을 제조하였다(수율96%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.06-1.94 (14H, m), 2.11-2.27 (2H, m), 2.30-2.44 (2H, m), 2.52-2.70 (1H, m), 6.16-6.26 (1H, m), 7.37-7.48 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.8, 2.3 Hz), 7.82-7.92 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.11 (1H, s), 13.84 (1H, brs).
실시예 82
5-시클로헥실-2-[(4-시클로헥실페닐 )카르보 닐] 아미노안식향산 (82)의 제조
하기 단계에 따라, 상기 화합물(82)을 합성했다.
실시예 81에서 제조된 216 mg (0.54 mmol)의 5-(시클로헥사-1-엔-1-일)-2-[(4-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노안식향산을 포함하는 에탄올 (11 mL)/DMF (1 mL) 용액으로 22 mg의 10% Pd-C를 첨가한 후, 수소 분위기에서 실온으로 72시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과지를 이용하여 여과한 후, 여과액을 농축함으로써, 195 mg의 상기 5-시클로헥실-2-[(4-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노안식향산을 제조하였다(수율90%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.09-1.98 (20H, m), 2.52-2.68 (2H, m), 7.37-7.47 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J = 8.7, 2.1Hz), 7.80-7.93 (3H, m), 8.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.13 (1H, s), 13.77 (1H, brs).
실시예 83
5- 클로로 -2-([4-(피롤리딘-1-일) 페닐 ] 카르보닐아미노 ) 안식향산염산염 (83)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(83)을 합성했다.
(i) 메틸 5- 클로로 -2-([4-(피롤리딘-1-일) 페닐 ] 카르보닐아미노 ) 안식향산
실시예 3-(i)과 같은 방법으로 4-(피롤리딘-1-일)안식향산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-([4-(피롤리딘-1-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다(수율43%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.97-2.12 (4H, m), 3.30-3.43 (4H, m), 3.97 (3H, s), 6.55-6.65 (2H, m), 7.51 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.88-7.98 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.95 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.77 (1H, s).
( ii ) 5- 클로로 -2-([4-(피롤리딘-1-일)페닐] 카르보닐아미노)안식향산염산염
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-([4-(피롤리딘-1-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-([4-(피롤리딘-1-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산염산염을 제조하였다(수율82%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.82-2.12 (4H, m), 3.14-3.46 (4H, m), 6.56-6.70 (2H, m), 7.68 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.71-7.83 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.1Hz), 11.94 (1H, s), 14.07 (1H, brs).
실시예 84
5- 클로로 -2-[( 스피로[5.5]운덱 -1-엔-2- 일카르보닐 )아미노] 안식향산 (84)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(84)을 합성했다.
(i) 메틸 5- 클로로 -2-[( 스피로[5.5]운덱 -1-엔-2- 일카르보닐 )아미노] 안식향산
실시예 3-(i)과 같은 방법으로 스피로[5.5]운덱-1-엔-2-카르복시산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-[(스피로[5.5]운덱-1-엔-2-일카르보닐)아미노]안식향산을 제조하였다(수율72% ).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.23-1.83 (14H, m), 2.33-2.44 (2H, m), 3.95 (3H, s), 6.80 (1H, s), 7.49 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.83 (1H, d, J = 9.1Hz), 11.34 (1H, s).
( ii ) 5- 클로로 -2-[( 스피로[5.5]운덱 -1-엔-2- 일카르보닐 )아미노] 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-[(스피로[5.5]운덱-1-엔-2-일카르보닐)아미노]안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-[(스피로[5.5]운덱-1-엔-2-일카르보닐)아미노]안식향산을 제조하였다(수율59% ).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.25-1.87 (14H, m), 2.19-2.34 (2H, m), 6.70 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.7 Hz), 11.66 (1H, s), 14.15 (1H, brs).
실시예 85
5- 클로로 -2-[( 스피로 [5.5]운덱-2-일카르보닐)아미노] 안식향산 (85)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(85)을 합성했다.
(i) 메틸 5- 클로로 -2-[( 스피로[5.5]운덱 -2- 일카르보닐 )아미노] 안식향산
실시예 3-(i)과 같은 방법으로 스피로[5.5]운데칸2-카르복시산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-[(스피로[5.5]운덱-2-일카르보닐)아미노]안식향산을 제조하였다(수율84%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.83-1.79 (16H, m), 1.86-2.06 (2H, m), 2.36-2.58 (1H, m), 3.95 (3H, s), 7.48 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.1Hz), 11.01 (1H, s).
( ii ) 5- 클로로 -2-[( 스피로[5.5]운덱 -2- 일카르보닐 )아미노] 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-[(스피로[5.5]운덱-2-일카르보닐)아미노]안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-[(스피로[5.5]운덱-2-일카르보닐)아미노]안식향산을 제조하였다(수율59%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 0.80-1.69 (16H, m), 1.77-2.02 (2H, m), 2.35-2.51 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.53 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.14 (1H, s), 14.00 (1H, brs).
실시예 86
5- 클로로 -2-([3-(4-메틸페닐)아다만 탄 -1-일] 카르보닐아미노)안식향산(86)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(86)을 합성했다.
(i) 메틸 5- 클로로 -2-([3-(4- 메틸페닐 ) 아다만탄 -1-일] 카르보닐아미노 ) 안식향산
실시예 3-(i)과 같은 방법으로 3-(4-메틸페닐)아다만탄-1-카르복시산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-([3-(4-메틸페닐)아다만탄-1-일]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다(수율87%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.75-2.39 (14H, m), 2.32 (3H, s), 3.95 (3H, s), 7.10-7.19 (2H, m), 7.26-7.34 (2H, m), 7.49 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.80 (1H, d, J = 9.1Hz), 11.25 (1H, s).
( ii ) 5- 클로로 -2-([3-(4-메틸페닐)아다만 탄 -1-일] 카르보닐아미노)안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-([3-(4-메틸페닐)아다만탄-1-일]카르보닐아미노)안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-([3-(4-메틸페닐)아다만탄-1-일]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다(수율49%).
1H (DMSO-d6) δ : 1.56-2.32 (14H, m), 2.26 (3H, s), 7.06-7.16 (2H, m), 7.22-7.32 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.66 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.46 (1H, s), 14.12 (1H, brs).
실시예 87
5- 클로로 -2-([3-( 시클로헥실에티닐)페닐]카르보닐아미노 ) 안식향산 (87)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(87)을 합성했다.
(i) 메틸 5- 클로로 -2-([3-( 시클로헥실에티닐)페닐]카르보닐아미노 ) 안식향산
실시예 63-(i)에서 제조된 0.5 g (1.2 mmol)의 메틸 5-클로로-2-[(3-요오드페닐)카르보닐]아미노안식향산, 146 mg (1.4 mmol)의 트리 에틸아민, 11.5 mg (0.06 mmol)의 아이오딘화 구리, 25 mg (0.036 mmol)의 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드 (PdCl2(PPh3)2) 및 208 mg (1.92 mmol)의 시클로헥실 아세틸렌을 DMF (10 mL) 내에서, 실온으로 21시간 동안 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석한 후, H2O, 희석된 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 차례차례 세척한 후, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하여 용매를 감압증류 하였다. 수득된 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제함으로써, 169 mg의 메틸 5-클로로-2-([3-(시클로헥실에티닐)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다(수율36%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.22-1.99 (10H, m), 2.54-2.70 (1H, m), 3.99 (3H, s), 7.43 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.58 (1H, dt, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.88 (1H, dt, J = 7.7, 1.4 Hz), 8.04-8.09 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.91 (1H, d, J = 9.1Hz), 11.92 (1H, s).
( ii ) 5- 클로로 -2-([3-( 시클로헥실에티닐)페닐]카르보닐아미노)안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-([3-(시클로헥실에티닐)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-([3-(시클로헥실에티닐)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다(수율90%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.20-1.95 (10H, m), 2.58-2.76 (1H, m), 7.56 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.64 (1H, dt, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.85-7.93 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.65 (1H, d, J = 8.9Hz), 12.03 (1H, s), 14.15 (1H, brs).
실시예 88
5- 클로로 -2-([4-( 시클로헥실에티닐)페닐]카르보닐아미노)안식향산(88)의 제조
하기 단계 (i)~(iii)에 따라, 상기 화합물(88)을 합성했다.
(i) 메틸 5- 클로로 -2-[(4- 요오드페닐 )카르보닐] 아미노안식향산
실시예 3-(i)과 같은 방법으로 4-요오드안식향산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-[(4-요오드페닐)카르보닐]아미노안식향산을 제조하였다(수율94%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.98 (3H, s), 7.55 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.70-7.78 (2H, m), 7.84-7.92 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.88 (1H, d, J = 9.1Hz), 11.97 (1H, s).
( ii ) 메틸 5- 클로로 -2-([4-( 시클로헥실에티닐 ) 페닐 ] 카르보닐아미노 ) 안식향산
실시예 87-(i)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-[(4-요오드페닐)카르보닐]아미노안식향산 및 시클로헥실 아세틸렌을 이용하여, 정량적으로 메틸 5-클로로-2-([4-(시클로헥실에티닐)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.17-2.00 (10H, s), 2.54-2.70 (1H, m), 3.98 (3H, s), 7.48-7.57 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.90-7.99 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.91 (1H, d, J = 9.1Hz), 11.95 (1H, s).
( iii ) 5- 클로로 -2-([4-( 시클로헥실에티닐)페닐]카르보닐아미노)안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-([4-(시클로헥실에티닐)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-([4-(시클로헥실에티닐)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다(수율80%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.12-1.96 (10H, m), 2.58-2.78 (1H, m), 7.52-7.62 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.85-7.95 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.09 (1H, s), 14.13 (1H, brs).
실시예 89
2-[(2E)-3-( 바이페닐 -3-일) 프로프 -2- 에노일 ]아미노-5- 클로로 안식향산(89)의 제조
하기 단계 (i)~(iii)에 따라, 상기 화합물(89)을 합성했다.
(i) 메틸 2-[(2E)-3-(3- 브로모페닐 ) 프로프 -2- 에노일 ]아미노-5- 클로로 안식향산
실시예 3-(i)과 같은 방법으로 (2E)-3-(3-브로모페닐)프로프-2-에노익산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 2-[(2E)-3-(3-브로모페닐)프로프-2-에노일]아미노-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율85%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.98 (3H, s), 6.58 (1H, J = 15.6 Hz), 7.27 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.44-7.55 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 9.1, 2.5 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 15.6 Hz), 7.73 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.85 (1H, d, J = 9.1Hz), 11.31 (1H, s).
( ii ) 메틸 2-[(2E)-3-( 바이페닐 -3-일) 프로프 -2- 에노일 ]아미노-5- 클로로 안식향산
실시예 32-(i)로 같은 방법으로 메틸 2-[(2E)-3-(3-브로모페닐)프로프-2-에노일]아미노-5-클로로 안식향산 및 페닐 붕소산을 이용하여, 메틸 2-[(2E)-3-(바이페닐-3-일)프로프-2-에노일]아미노-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율85%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.97 (3H, s), 6.66 (1H, J = 15.7 Hz), 7.29-7.67 (9H m), 7.79 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.89 (1H, d, J = 9.1Hz), 11.30 (1H, s).
( iii ) 2-[(2E)-3-(바이페닐-3-일)프로프-2-에노일]아미노-5- 클로로 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 2-[(2E)-3-(바이페닐-3-일)프로프-2-에노일]아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 상기 2-[(2E)-3-(바이페닐-3-일)프로프-2-에노일]아미노-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율53%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 7.06 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.35-7.59 (4H, m), 7.66-7.81 (6H, m), 7.96 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.05 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.27 (1H, s).
실시예 90
5- 클로로 -2-((2E)-3-[3-( 시클로헥사 -1-엔-1-일)페닐]프 로프 -2- 에노일아미 노) 안식향산 (90)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(90)을 합성했다.
(i) 메틸 5- 클로로 -2-((2E)-3-[3-( 시클로헥사 -1-엔-1-일) 페닐 ] 프로프 -2- 에노일아미노 ) 안식향산
실시예 13-(ii)과 같은 방법으로 실시예 89-(i)에서 제조된 메틸 2-[(2E)-3-(3-브로모페닐)프로프-2-에노일]아미노-5-클로로 안식향산 및 2-(시클로헥사-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-((2E)-3-[3-(시클로헥사-1-엔-1-일)페닐]프로프-2-에노일아미노)안식향산을 제조하였다(수율60%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.59-1.90 (4H, m), 2.16-2.31 (2H, m), 2.36-2.51 (2H, m), 3.98 (3H, s), 6.12-6.20 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.28-7.48 (3H, m), 7.53 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.58 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 15.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.88 (1H, d, J = 9.1Hz), 11.26 (1H, s).
( ii ) 5- 클로로 -2-((2E)-3-[3-(시클로헥사-1-엔-1-일)페닐]프로프-2-에노일아미노)안식향 산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-((2E)-3-[3-(시클로헥사-1-엔-1-일)페닐]프로프-2-에노일아미노)안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-((2E)-3-[3-(시클로헥사-1-엔-1-일)페닐]프로프-2-에노일아미노)안식향산을 제조하였다(수율73%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.50-1.85 (4H, m), 2.12-2. 28 (2H, m), 2.35-2.49 (2H, m), 6.20-6.30 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.74 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.61 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.23 (1H, s).
실시예 91
5- 클로로 -2-[(2E)-3- 클로로 -3- 시클로헥실프로프 -2- 에노일 ] 아미노안식향 산(91)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(91)을 합성했다.
(i) 메틸 5- 클로로 -2-[(2E)-3- 클로로 -3- 시클로헥실프로프 -2- 에노일 ] 아미노안 식향산 및
메틸 5- 클로로 -2-[(2Z)-3- 클로로 -3- 시클로헥실프로프 -2- 에노일 ] 아미노안식향산
실시예 3-(i)과 같은 방법으로 3-시클로헥실프로프-2-에노익산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-[(2E)-3-클로로-3-시클로헥실프로프-2-에노일]아미노안식향산 및 메틸 5-클로로-2-[(2Z)-3-클로로-3-시클로헥실프로프-2-에노일]아미노안식향산의 혼합물을 제조한 후, 실리카 겔 크로마토그래피로 분리 정제함으로써, 메틸 5-클로로-2-[(2E)-3-클로로-3-시클로헥실프로프-2-에노일]아미노안식향산(수율26%) 및 메틸 5-클로로-2-[(2Z)-3-클로로-3-시클로헥실프로프-2-에노일]아미노안식향산(수율36%)을 제조하였다.
메틸 5- 클로로 -2-[(2E)-3- 클로로 -3- 시클로헥실프로프 -2- 에노일 ] 아미노안식향산
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.03-1.86 (10H, m), 3.94 (3H, s), 3.94-4.12 (1H, m), 6.11 (1H, s), 7.49 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.73 (1H, d, J = 9.1Hz), 11.03 (1H, s).
메틸 5- 클로로 -2-[(2Z)-3- 클로로 -3- 시클로헥실프로프 -2- 에노일 ] 아미노안식향산
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.09-1.55 (5H, m), 1.63-2.02 (5H, m), 2.23-2.40 (1H, m), 3.94 (3H, s), 6.11 (1H, d, J = 0.5 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 9.1, 2.5 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.79 (1H, d, J = 9.1Hz), 11.16 (1H, s).
( ii ) 5- 클로로 -2-[(2E)-3- 클로로 -3- 시클로헥실프로프 -2- 에노일 ] 아미노안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-[(2E)-3-클로로-3-시클로헥실프로프-2-에노일]아미노안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-[(2E)-3-클로로-3-시클로헥실프로프-2-에노일]아미노안식향산을 제조하였다(수율49%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 0.97-1.85 (10H, m), 3.84-4.03 (1H, m), 6.32 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.38 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.99 (1H, s).
실시예 92
5-( 시클로헥실에티닐 )-2-[(4-시클로헥실페닐 )카르보 닐] 아미노안식향산 (92)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(92)을 합성했다.
(i) 메틸 5-( 시클로헥실에티닐 )-2-[(4- 시클로헥실페닐 )카르보닐] 아미노안식향산
실시예 87-(i)과 같은 방법으로 메틸 5-브로모-2-[(4-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노안식향산 및 시클로헥실 아세틸렌을 이용하여, 메틸 5-(시클로헥실에티닐)-2-[(4-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노안식향산을 제조하였다(수율54%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.10-2.00 (20H, m), 2.45-2.68 (2H, m), 3.96 (3H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.8, 2.1Hz), 7.90-8.00 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 2.1Hz), 8.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.99 (1H, s).
( ii ) 5-( 시클로헥실에티닐 )-2-[(4-시클로헥실페닐 )카르보 닐] 아미노안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-(시클로헥실에티닐)-2-[(4-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노안식향산을 이용하여, 상기 5-(시클로헥실에티닐)-2-[(4-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노안식향산을 제조하였다(수율69%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.09-2.02 (20H, m), 2.51-2.74 (2H, m), 7.38-7.49 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J = 8.7, 2.1Hz), 7.81-7.92 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.1Hz), 8.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.18 (1H, s), 13.99 (1H, brs).
실시예 93
5-(2- 시클로헥실에틸)-2- [(4- 시클로헥실페닐 )카르보닐] 아미노안식향산 (93)의 제조
하기 단계에 따라, 상기 화합물(93)을 합성했다.
실시예 92에서 제조된 55 mg (0.13 mmol)의 5-(시클로헥실에티닐)-2-[(4-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노안식향산 및 55 mg의 Pd-C를 에탄올(4 mL) 내에서, 실온으로 5일간 교반하였다. 그 후, 여과하고, 여과액을 농축함으로써 45 mg의 상기 5-(2-시클로헥실에틸)-2-[(4-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노안식향산을 제조하였다(수율81%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 0.75-1.92 (23H, m), 2.51-2.69 (3H, m), 7.35-7.48 (3H, m), 7.82-7.93 (3H, m), 8.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 12.73 (1H, s).
실시예 94
2-(3-[4-( 아다만탄 -1-일) 페닐 ] 프로프 -2- 이노일아미노 )-5- 클로로안식향산(94)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(94)을 합성했다.
(i) 3-[4-( 아다만탄 -1-일) 페닐]프로프-2-에노익산
실시예 4-(iii)과 같은 방법으로 1-(4-에티닐페닐)아다만탄을 이용하여, 3-[4-(아다만탄-1-일)페닐]프로프-2-에노익산을 제조하였다(수율83%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.56-2.19 (15H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 7.53-7.62 (2H, m), 13.73 (1H, brs).
( ii ) 2-(3-[4-( 아다만탄 -1-일)페닐]프로프-2-이노 일아미노)-5 - 클로로 안식향산
실시예 3-(i)과 같은 방법으로 3-[4-(아다만탄-1-일)페닐]프로프-2-에노익산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 2-(3-[4-(아다만탄-1-일)페닐]프로프-2-이노일아미노)-5-클로로 안식향산 및 메틸 2-(3-[4-(아다만탄-1-일)페닐]-3-클로로 프로프-2-에노일아미노)-5-클로로 안식향산의 혼합물을 제조하였다. 그 후, 실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 상기 혼합물을 이용하여, 상기 2-(3-[4-(아다만탄-1-일)페닐]프로프-2-이노일아미노)-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율35%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.60-2.17 (15H, m), 7.43-7.53 (2H, m), 7.55-7.65 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.9, 2.7 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.9Hz), 11.58 (1H, s).
실시예 95
2-[(4-시클로헥실페닐 )카르보 닐]아미노-5- 에티닐 안식향산 (95)의 제조
하기 단계 (i)~(iv)에 따라, 상기 화합물(95)을 합성했다.
(i) 메틸 2-[(4- 시클로헥실페닐 )카르보닐]아미노-5- 요오드안식향산
실시예 3-(i)과 같은 방법으로 4-시클로헥실 안식향산 및 메틸 2-아미노-5-요오드안식향산을 이용하여, 메틸 2-[(4-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노-5-요오드안식향산을 제조하였다(수율66%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.16-1.57 (5H, m), 1.67-2.01 (5H, m), 2.47-2.68 (1H, m), 3.97 (3H, s), 7.31-7.40 (2H, m), 7.86 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.90-7.99 (2H, m), 8.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.91 (1H, s).
( ii ) 메틸 2-[(4- 시클로헥실페닐 )카르보닐]아미노-5-[( 트리메틸시릴 ) 에티닐 ]안식향산
실시예 87-(i)과 같은 방법으로 메틸 2-[(4-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노-5-요오드안식향산 및 에티닐트리메틸실란을 이용하여, 정량적으로 메틸 2-[(4-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노-5-[(트리메틸시릴)에티닐]안식향산을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.26 (9H, s), 1.16-1.58 (5H, m), 1.69-2.00 (5H, m), 2.47-2.70 (1H, m), 3.97 (3H, s), 7.31-7.40 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.91-8.00 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.04 (1H, s).
( iii ) 메틸 2-[(4- 시클로헥실페닐 )카르보닐]아미노-5- 에티닐 안식향산
322 mg (0.74 mmol)의 메틸 2-[(4-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노-5-[(트리메틸시릴)에티닐]안식향산을 포함하는 THF (9 mL) 용액으로 0 ℃의 온도에서 351 mg (1.1 mmol)의 테트라 부틸 암모늄 플루오르화물 3수화물을 첨가하여 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응액을 초산에틸로 희석하고, 포화 식염수로 세척하였으며, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하여 용매를 감압증류 하였다. 수득된 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제함으로써, 208 mg의 메틸 2-[(4-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노-5-에티닐 안식향산을 제조하였다(수율78%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.14-1.55 (5H, m), 1.68-2.00 (5H, m), 2.47-2.70 (1H, m), 3.08 (1H, s), 3.98 (3H, s), 7.32-7.41 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 8.8, 2.1Hz), 7.92-8.01 (2H, m), 8.23 (1H, d, J = 2.1Hz), 8.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.05 (1H, s).
( iv ) 2-[(4-시클로헥실페닐 )카르보 닐]아미노-5- 에티닐 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 2-[(4-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노-5-에티닐 안식향산을 이용하여, 상기 2-[(4-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노-5-에티닐 안식향산을 제조하였다(수율85%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.08-1.16 (5H, m), 1.61-1.95 (5H, m), 2.50-2.70 (1H, m), 4.25 (1H, s), 7.83-7.50 (2H, m), 7.76 (1H, dd, J = 8.7, 2.1Hz), 7.81-7.92 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 2.1Hz), 8.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.22 (1H, s), 14.03 (1H, brs).
실시예 96
2-([4-( 아다만탄 -1-일메틸)페 닐 ] 카르보닐아미노 )-5- 클로로 안식향산(96)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(96)을 합성했다.
(i) 메틸 2-([4-( 아다만탄 -1- 일메틸 ) 페닐 ] 카르보닐아미노 )-5- 클로로 안식향 산 및 메틸 2-[(4- 아다만탄 -1-일[( 트리플루오로아세틸)옥시]메틸페닐 )카르보닐]아미노-5- 클로로 안식향산
실시예 56-(ii)에서 제조된 350 mg (0.77 mmol)의 메틸 2-([4-(아다만탄-1-일카르보닐)페닐]카르보닐아미노)-5-클로로 안식향산에 실온에서 4 mL의 TFA를 첨가한 후, 360 mg (3.1 mmol)의 트리에틸실란을 첨가하여 17시간 동안 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척한 후 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하여 용매를 감압증류 하였다. 수득된 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 분리 정제함으로써 70 mg 의메틸 2-([4-(아다만탄-1-일메틸)페닐]카르보닐아미노)-5-클로로 안식향산(수율21%), 및 262 mg의 메틸 2-[(4-아다만탄-1-일[(트리플루오로아세틸)옥시]메틸페닐)카르보닐]아미노-5-클로로 안식향산(수율62%)을 제조하였다.
메틸2 -([4-( 아다만탄 -1- 일메틸 ) 페닐 ] 카르보닐아미노 )-5- 클로로 안식향산
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.38-1.75 (12H, m), 1.94 (3H, brs), 2.45 (2H, s), 3.99 (3H, s), 7.19-7.29 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.89-7.98 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.94 (1H, d, J = 9.1), 11.93 (1H, s).
메틸 2-[(4- 아다만탄 -1-일[( 트리플루오로아세틸 ) 옥시 ] 메틸페닐 )카르보닐]아미노-5- 클로로 안식향산
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.44-1.80 (12H, m), 2.01 (3H, brs), 3.99 (3H, s), 5.52 (1H, s), 7.36-7.44 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.98-7.06 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.92 (1H, d, J = 9.1Hz), 11.99 (1H, s).
( ii ) 2-([4-( 아다만탄 -1-일메틸)페 닐 ] 카르보닐아미노)-5 - 클로로 안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 2-([4-(아다만탄-1-일메틸)페닐]카르보닐아미노)-5-클로로 안식향산을 이용하여, 상기 2-([4-(아다만탄-1-일메틸)페닐]카르보닐아미노)-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율83%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.30-1.79 (12H, m), 1.91 (3H, brs), 2.45 (2H, s), 7.24-7.35 (2H, m), 7.74 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.80-7.91 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.73 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.08 (1H, s).
실시예 97
2-[(4-[ 아다만탄 -1-일(하이드록시)메틸]페닐 카르보닐)아미노 ]-5- 클로로 안식향산(97)의 제조
하기 단계에 따라, 상기 화합물(97)을 합성했다.
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로, 실시예 96-(i)에서 제조된 메틸 2-[(4-아다만탄-1-일[(트리플루오로아세틸)옥시]메틸페닐)카르보닐]아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 상기 2-[(4-[아다만탄-1-일(하이드록시)메틸]페닐카르보닐)아미노]-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율95%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.21-2.05 (15H, m), 4.14 (1H, s), 5.27 (1H, brs), 7.38-7.48 (2H, m), 7.74 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.83-7.93 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.08 (1H, s), 13.97 (1H, brs).
실시예 98
5- 클로로 -2-([4-(1-메틸시클로헥실)페닐]카 르보닐아미노 ) 안식향산 (98)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(98)을 합성했다.
(i) 메틸 5- 클로로 -2-([4-(1- 메틸시클로헥실 ) 페닐 ] 카르보닐아미노 ) 안식향산
실시예 3-(i)과 같은 방법으로 메틸 4-(1-메틸시클로헥실)안식향산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-([4-(1-메틸시클로헥실)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다(수율76%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.21 (3H, s), 1.28-1.71 (8H, m), 1.96-2.15 (2H, m), 3.98 (3H, s), 7.49-7.58 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.94-8.02 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.95 (1H, d, J = 9.1), 11.94 (1H, s).
( ii ) 5- 클로로 -2-([4-(1-메틸시클로헥실)페닐]카 르보닐아미노)안식향산
실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-([4-(1-메틸시클로헥실)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 이용하여, 상기 5-클로로-2-([4-(1-메틸시클로헥실)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다(수율70%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.17 (3H, s), 1.23-1.68 (8H, m), 1.93-2.13 (2H, m), 7.54-7.65 (2H, m), 7.74 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.85-7.96 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.08 (1H, s), 14.19 (1H, brs).
실시예 99
소디움 5- 클로로 -2-([3-(퀴놀린-2- 일메톡시 ) 페닐 ] 카르보닐아미노 ) 안식향산 (99)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(99)을 합성했다.
(i) 메틸 5- 클로로 -2-([3-(퀴놀린-2- 일메톡시 ) 페닐 ] 카르보닐아미노 ) 안식향산
실시예 3-(i)과 같은 방법으로 3-(퀴놀린-2-일메톡시)안식향산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-([3-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다(수율61%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.96 (3H, s), 5.76 (2H, s), 7.28 (1H, dd, J = 8.0, 2.6 Hz), 7.47 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.60-7.76 (3H, m), 7.85-8.01 (3H, m), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.47-8. 57 (2H, m), 8.90 (1H, d, J = 9.1Hz), 11.96 (1H, s).
( ii ) 소디움 5- 클로로 -2-([3-(퀴놀린-2- 일메톡시 ) 페닐 ] 카르보닐아미노 ) 안식향산
실시예 8-(iii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-([3-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 이용하여, 상기 소디움 5-클로로-2-([3-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다(수율83%).
1H-NMR (DMSO-d6) : 5.46 (2H, s), 7.30 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.58-7.86 (5H, m), 7.97-8.10 (3H, m), 8.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.69 (1H, d, J = 8.8 Hz) 15.59 (1H, s).
실시예 100
소디움 5- 클로로 -2-([4-(퀴놀린-2- 일메톡시 ) 페닐 ] 카르보닐아미노 ) 안식향산 (100)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(100)을 합성했다.
(i) 메틸 5- 클로로 -2-([4-(퀴놀린-2- 일메톡시 ) 페닐 ] 카르보닐아미노 ) 안식향산
실시예 3-(i)과 같은 방법으로 4-(퀴놀린-2-일메톡시)안식향산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-([4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다(수율34%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.97 (3H, s), 5.46 (2H, s), 7.09-7.18 (2H, m), 7.51-7.62 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.71-7.81 (1H, m), 7.84 (1H, dd, J = 8.2, 1.1Hz), 7.95-8.03 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.91 (1H, d, J = 9.1Hz), 11.88 (1H, s).
( ii ) 소디움 5- 클로로 -2-([4-(퀴놀린-2- 일메톡시 ) 페닐 ] 카르보닐아미노 ) 안식향산
실시예 8-(iii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-([4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 이용하여, 상기 소디움 5-클로로-2-([4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다(수율93%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 5.48 (2H, s), 7.17-7.28 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 7.59-7.69 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.76-7.86 (1H, m), 7.95-8.10 (5H, m), 8.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.70 (1H, d, J = 8.9Hz), 15.32 (1H, s).
실시예 101
소디움 5- 클로로 -2-((2E)-3-[3-(퀴놀린-8-일) 페닐 ] 프로프 -2- 에노일아미노 ) 안 식향산( 101)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(101)을 합성했다.
(i) 메틸 5- 클로로 -2-((2E)-3-[3-(퀴놀린-8-일) 페닐 ] 프로프 -2- 에노일아미노 )안식향산
실시예 32-(i)와 같은 방법으로 실시예 89-(i)에서 제조된 메틸 2-[(2E)-3-(3-브로모페닐)프로프-2-에노일]아미노-5-클로로 안식향산 및 8-퀴놀리닐보론산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-((2E)-3-[3-(퀴놀린-8-일)페닐]프로프-2-에노일아미노)안식향산을 제조하였다(수율48%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.95 (3H, s), 6.65 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.41-7.94 (10H, m), 8.02 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 8.88 (1H, d, J = 9.1Hz), 8.97 (1H, dd, J = 4.2, 1.8 Hz), 11.27 (1H, s).
( ii ) 소디움 5- 클로로 -2-((2E)-3-[3-(퀴놀린-8-일) 페닐 ] 프로프 -2- 에노일아미노 ) 안식향산
실시예 8-(iii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-((2E)-3-[3-(퀴놀린-8-일)페닐]프로프-2-에노일아미노)안식향산을 이용하여, 상기 소디움 5-클로로-2-((2E)-3-[3-(퀴놀린-8-일)페닐]프로프-2-에노일아미노)안식향산을 제조하였다(수율31%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 6.72 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.47-7.80 (6H, m), 7.86 (1H, dd, J = 7.1, 1.5 Hz), 7.93 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.1, 1.4 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 8.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.94 (1H, dd, J = 4.1, 1.8 Hz), 14.81 (1H, s).
실시예 102
N-[4- 클로로 -2-(1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]-3-(퀴놀린-8-일)벤즈아미드(102)의 제조
하기 단계 (i)~(iii)에 따라, 상기 화합물(102)을 합성했다.
(i) 3- 브로모 -N-(4- 클로로 -2- 시아노페닐 ) 벤즈아미드
실시예 3-(i)과 같은 방법으로 2-아미노-5-클로로벤조나이트릴 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 3-브로모-N-(4-클로로-2-시아노페닐)벤즈아미드를 제조하였다(수율71%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.41 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.58-7.68 (2H, m), 7.75 (1H, ddd, J = 7.9, 1.8, 0.9Hz), 7.80 (1H, ddd, J = 7.9, 1.8, 0.9Hz), 8.09 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.30 (1H, brs), 8.49-8. 57 (1H, m).
( ii ) N-(4- 클로로 -2- 시아노페닐 )-3-( 퀴놀린 -8-일)벤즈아미드
실시예 32-(i)로 같은 방법으로 3-브로모-N-(4-클로로-2-시아노페닐)벤즈아미드 및 8-퀴놀린 붕소산을 이용하여, N-(4-클로로-2-시아노페닐)-3-(퀴놀린-8-일)벤즈아미드를 제조하였다(수율30%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.46 (1H, dd, J = 8.3, 4.2 Hz), 7.56-7.72 (4H, m), 7.79 (1H, dd, J = 7.2, 1.6 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.92-8.00 (2H, m), 8.24 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 8.33 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.51 (1H, brs), 8.60-8.68 (1H, m), 8.99 (1H, dd, J = 4.2, 1.8 Hz).
( iii ) N-[4- 클로로 -2-(1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]-3-( 퀴놀린 -8-일) 벤즈아미드
400 mg (1.04 mmol)의 N-(4-클로로-2-시아노페닐)-3-(퀴놀린-8-일)벤즈아미드를 포함하는 톨루엔 (50 mL) 용액에 240 mg (2.08 mmol)의 트리메틸시릴 아지드, 및 25.9 mg (0.10 mmol)의 디부틸틴옥사이드를 첨가하여 100 ℃의 온도에서 66시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 초산에틸을 첨가하여 고체를 수득하였다. 수득된 고체를 DMF/IPE로 재결정하였다. 수득된 고체는 H2O를 이용하여 현탁액으로전환시켰고 80 ℃의 온도로 6시간 교반한 후, 희석된 염산을 첨가하여 고체를 수득하였으며, 이를 건조함으로써, 242 mg의 상기 N-[4-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-3-(퀴놀린-8-일)벤즈아미드를 제조하였다(수율54%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 7.62 (1H, d, J = 8.3, 4.2 Hz), 7.67-7.81 (3H, m), 7.89-8.02 (2H, m), 8.04-8.14 (3H, m), 8.35 (1H, s), 8.50 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 8.61 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.95 (1H, dd, J = 4.2, 1.8 Hz), 11.65 (1H, s).
실시예 103
소디움 5- 클로로 -2-((2E)-3-[3-(피리딘-3-일) 페닐 ] 프로프 -2- 에노일아미노 ) 안식향산 ( 103)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(103)을 합성했다.
(i) 메틸 5- 클로로 -2-((2E)-3-[3-(피리딘-3-일) 페닐 ] 프로프 -2- 에노일아미노 )안식향산
실시예 32-(i)과 같은 방법으로 실시예 89-(i)에서 제조된 메틸 2-[(2E)-3-(3-브로모페닐)프로프-2-에노일]아미노-5-클로로 안식향산 및 3-피리딘 붕소산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-((2E)-3-[3-(피리딘-3-일)페닐]프로프-2-에노일아미노)안식향산을 제조하였다(수율50%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.98 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 7.9. 4.8, 0.7 Hz), 7.47-7.69 (4H, m), 7.77 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.92 (1H, ddd, J = 7.9, 2.4, 1.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.65 (1H, dd, J = 4.8, 1.7 Hz), 8.88 (1H, d, J = 9.1Hz), 8.88 (1H, dd, J = 2.4, 0.7 Hz), 11.33 (1H, s).
( ii ) 소디움 5- 클로로 -2-((2E)-3-[3-(피리딘-3-일) 페닐 ] 프로프 -2- 에노일아미노 ) 안식향산
실시예 8-(iii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-((2E)-3-[3-(피리딘-3-일)페닐]프로프-2-에노일아미노)안식향산을 이용하여, 상기 소디움 5-클로로-2-((2E)-3-[3-(피리딘-3-일)페닐]프로프-2-에노일아미노)안식향산을 제조하였다(수율85%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 6.86 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.47-7.62 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.72-7.82 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.09 (1H, s), 8.19 (1H, ddd, J = 8.0, 2.2, 1.7 Hz), 8.61 (1H, dd, J = 4.6, 1.7 Hz), 8.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.00 (1H, d, J = 2.2 Hz), 14.72 (1H, s).
실시예 104
5- 클로로 -2-([5-(4- 플루오로페닐 )티오펜-2-일] 카르보닐아미노 ) 안식향산 (104)의 제조
하기 단계에 따라, 상기 화합물(104)을 합성했다.
실시예 3-(i)과 같은 방법으로 5-(4-플루오로페닐) 티오펜-2-카르복시산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-([5-(4-플루오로페닐) 티오펜-2-일]카르보닐아미노)안식향산을 제조한 후, 실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 상기 5-클로로-2-([5-(4-플루오로페닐) 티오펜-2-일]카르보닐아미노)안식향산을 제조하였다(수율47%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 7.23-7.40 (2H, m), 7.53-7.92 (5H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.56 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.06 (1H, s).
실시예 105
5- 클로로 -2-[(5-페닐퓨란-2-일)카르보닐]아 미노안식향산 (105)의 제조
하기 단계에 따라, 상기 화합물(105)을 합성했다.
실시예 3-(i)과 같은 방법으로 5-페닐퓨란-2-카르복시산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-[(5-페닐퓨란-2-일)카르보닐]아미노안식향산을 제조한 후, 실시예 3-(ii)과 같은 방법으로 상기 5-클로로-2-[(5-페닐퓨란-2-일)카르보닐]아미노안식향산을 제조하였다(수율77%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 7.26 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.36-7.58 (3H, m), 7.42 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.89-7.99 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.77 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.47 (1H, s), 14.33 (1H, brs).
실시예 106
소디움 2-[([4-( 아다만탄 -1-일) 페닐 ]아미노(옥소)아세틸)아미노]-5- 클로로 안식향산( 106)의 제조
하기 단계 (i)~(vi)에 따라, 상기 화합물(106)을 합성했다.
(i) tert -부틸 [4-( 아다만탄 -1-일) 페닐 ]카바메이트
1.0 g (3.9 mmol)의 4-(아다만탄-1-일)안식향산을 포함하는 30 mL의 tert-부탄올 현탁액으로 0 ℃의 온도에서 1.18 g (4.29 mmol)의 디페닐포스포릴아지드 및 434 mg (4.29 mmol)의 트리 에틸아민을 첨가하고 80 ℃의 온도로 4.5시간 교반한 후, 40 mL의 THF를 첨가하여 2시간 동안 더욱 교반하였다. 그 후, 용매를 감압증류 하였다. 잔류물(residue)로 초산에틸을 첨가한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수를 이용하여 순차적으로 세척하였고, 무수 황산 나트륨으로 건조하여 용매를 감압증류 하였다. 수득된 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제함으로써, 679 mg의 tert-부틸 [4-(아다만탄-1-일)페닐]카바메이트를 제조하였다(수율53%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.51 (9H, s), 1.71-1.81 (6H, m), 1.84-1.92 (6H, m), 2.02-2.14 (3H, m), 6.40 (1H, brs), 7.26-7.31 (4H, m).
( ii ) 4-( 아다만탄 -1-일)아 닐린
678 mg (2.07 mmol)의 tert-부틸 [4-(아다만탄-1-일)페닐]카바메이트에 4 mL 의 초산에틸을 첨가한 후, 0 ℃의 온도에서 4 mL의 4N 염산/초산에틸을 첨가하였고, 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류 한 후, 잔류물(residue)에 초산에틸을 첨가하였으며, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수를 이용하여 순차적으로 세척하였고, 무수 황산 나트륨으로 건조하여 용매를 감압증류함으로써 정량적으로 4-(아다만탄-1-일)아닐린을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.60-2.17 (15H, m), 3.46 (2H, brs), 6.61-6.71 (2H, m), 7.11-7.21 (2H, m).
( iii ) 에틸 [4-( 아다만탄 -1-일) 페닐 ]아미노(옥소) 초산
400 mg (1.76 mmol)의 4-(아다만탄-1-일)아닐린에 5 mL의 THF를 첨가한 후, 292 mg (2.11 mmol)의 탄산칼륨을 첨가하였으며, 0 ℃의 온도에서 291 mg (1.94 mmol)의 에틸 클로로글리옥실레이트을 첨가한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 실리카 겔을 이용하여 필터링하였고, 여과액을 농축한 후, 수득된 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제함으로써, 정량적으로 에틸 [4-(아다만탄-1-일)페닐]아미노(옥소) 초산을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.64-2.18 (15H, m), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.32-7.41 (2H, m), 7.53-7.62 (2H, m), 8.85 (1H, s).
( iv ) [4-( 아다만탄 -1-일)페닐]아미노(옥소) 초산
600 mg (1.83 mmol)의 에틸 [4-(아다만탄-1-일)페닐]아미노(옥소) 초산으로 THF (18 mL) 및 에탄올 (6 mL)을 첨가한 후, 2.7 mL의 1N 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 70 ℃의 온도에서 2 시간 동안 가열하였다. 그 후, 1N 염산을 첨가하여 산성화한 후, 유기용매를 감압증류 하였다. 수득된 고체를 여과한 후, H2O 및 n-헥산으로 세척하고 건조함으로써 492 mg의 [4-(아다만탄-1-일)페닐]아미노(옥소) 초산을 제조하였다(수율90%).
1H-NMR (DNSO-d6) : 1.52-2.13 (15H, m), 7.27-7.38 (2H, m), 7.62-7.72 (2H, m), 10.65 (1H, s).
(v) 메틸 2-[([4-( 아다만탄 -1-일) 페닐 ]아미노(옥소)아세틸)아미노]-5- 클로로 안식향산
실시예 3-(i)과 같은 방법으로 [4-(아다만탄-1-일)페닐]아미노(옥소) 초산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 2-[([4-(아다만탄-1-일)페닐]아미노(옥소)아세틸)아미노]-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율84%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.55-2.16 (15H, m), 3.93 (3H, s), 7.29-7.41 (2H, m), 7.73-7.83 (2H, m), 7.83 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.92 (1H, s), 12.39 (1H, s).
( vi ) 소디움 2-[([4-( 아다만탄 -1-일) 페닐 ]아미노(옥소)아세틸)아미노]-5- 클 로로 안식향산
실시예 8-(iii)과 같은 방법으로 메틸 2-[([4-(아다만탄-1-일)페닐]아미노(옥소)아세틸)아미노]-5-클로로 안식향산을 이용하여, 상기 소디움 2-[([4-(아다만탄-1-일)페닐]아미노(옥소)아세틸)아미노]-5-클로로 안식향산을 제조하였다(수율68%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.62-2.14 (15H, m), 7.29-7.39 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.73-7.84 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.60 (1H, d, = 8.8 Hz), 10.65 (1H, s), 15.39 (1H, s).
실시예 107
소디움 5- 클로로 -2-[(2-페닐퀴놀린-4-일)카르보닐] 아미노안식향산 (107)의 제조
하기 단계 (i)~(ii)에 따라, 상기 화합물(107)을 합성했다.
(i) 메틸 5- 클로로 -2-[(2-페닐퀴놀린-4-일)카르보닐] 아미노안식향산
실시예 3-(i)과 같은 방법으로 2-페닐퀴놀린-4-카르복시산 및 메틸 2-아미노-5-클로로 안식향산을 이용하여, 메틸 5-클로로-2-[(2-페닐퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노안식향산을 제조하였다(수율44%).
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.90 (3H, s), 7.42-7.68 (5H, m), 7.80 (1H, ddd, J = 8.3, 6.9, 1.4 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.16 (1H, s), 8.18-8.29 (3H, m), 8.40 (1H, dd, J = 8.4, 0.9Hz), 8.99 (1H, d, J = 9.1Hz), 11.85 (1H, s).
( ii ) 소디움 5- 클로로 -2-[(2- 페닐퀴놀린 -4-일)카르보닐] 아미노안식향산
실시예 8-(iii)과 같은 방법으로 메틸 5-클로로-2-[(2-페닐퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노안식향산을 이용하여, 상기 소디움 5-클로로-2-[(2-페닐퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노안식향산을 제조하였다(수율89%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 7.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.58-7.66 (3H, m), 7.68 (1H, ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz), 7.87 (1H, ddd, J = 8.2, 6.8, 1.3 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.29-8.46 (3H, m), 8.39 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 15.67 (1H, s).
< 실험예 1> PAI -1 저해 활성의 측정
상기 실시예 1~14에서 제조된 각 화합물(1)~(7), (9)~(14), 기존 화합물(1) 및 (2)(표 1 참조)에 있어서, human PAI-1(Molecular Innovation Inc. 제(미국), 이하 같다)에 대한 저해 작용을 측정해 평가하였다.
구체적으로는 상기 각 화합물을 농도별로(0.29 mM, 0.12 mM) 포함하고, 0.1% Tween 80이 함유된 100mM Tris-HCl(pH 8) 용액에 인체 유래 PAI-1을 넣고, 37 ℃의 온도로 15분간 배양하였다. 이 후, 이것에 0.35 pmol/μL로 조정된 인체 유래 조직 플라즈미노겐액티베이터(t-PA)(American Diagonostica, Inc. 제(미국), 이하 같다)를 넣고, 37 ℃의 온도로 15분간 더욱 배양하였다. 나아가, 이것에 발색성 기질인 1.25 mM의 S-2288 합성 기질(Chromogenixs 사제(이탈리아), 이하 같다)를 첨가했다. 최종 혼합액은 100mM Tris-HCl(pH 8), 30mM NaCl, 1% DMSO, 0.1% Tween80, 67nM PAI-1, 9.8 nMt-PA, 1mM S-2288 합성 기질 및 각 화합물(50 μM 또는 20 μM)을 포함하고 있다.
t-PA의 작용에 의해 발색 기질(S-2288)로부터 절단된 프리라디칼 p-나이트로아닐린을 분광 광도계를 이용해 흡광도 405 nm로 5분 간격으로, 30분간 측정하였다. 화합물(1)~(7), (9)~(14)를 배합하지 않은 시스템에서도 동일하게 실험하여, 30분 후 상기 시스템의 PAI-1 활성을 100%로 설정하여 각 피검화합물을 첨가했을 경우의 PAI-1 활성을 평가하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112011084682868-pct00108
<실험예 2> PAI-1 저해 활성의 측정
상기 실시예 2, 4, 5, 7, 8, 13~107에서 제조된 각 화합물(2), (4), (5), (7), (8), (13), (14) 및 (15)~(107), 및 기존 화합물(1)~(6), 및 (7)의 염산염(표 2참조)을 피검화합물로서 human PAI-1(Molecular Innovation Inc. 제(미국), 이하 같다)에 대한 저해 작용을 측정해 평가하였다.
상기 각 화합물을 농도별로(62.5 μM, 15.6 μM) 포함하고, 0.1% PEG-6000 및 0.2mM CHAPS를 함유하는 50mM Tris-HCl(pH 8) 용액에 인체 유래 PAI-1을 넣고, 37 ℃의 온도로 15분간 배양하였다. 이 후, 이것에 0.05 pmol/μL로 조정된 인체 유래 조직 플라즈미노겐액티베이터(t-PA)(American Diagonostica, Inc. 제(미국), 이하 같다)를 넣고, 37 ℃의 온도로 60분간 더욱 배양하였다. 나아가, 이것에 발색성 기질인 0.25 mM의 Spectrozymet-PA합성 기질(American diagnostic 사제(미국), 이하 같다)을 첨가하였다. 최종 혼합액은 50mM Tris-HCl(pH 8), 150mM NaCl, 0.1% PEG-6000, 0.2mM CHAPS, 5nM PAI-1, 2nM t-PA, 0.2mM Spectrozymet-PA 합성 기질 각 화합물(00 μM 또는 2.5 μM)을 포함하고 있다.
t-PA의 작용에 의해 발색 기질(Spectrozymet-PA)로부터 프리라디칼 p-나이트로아닐린을 분광 광도계를 이용해 흡광도 405 nm로 20분 간격으로, 120분간 측정하였다. 상기 피검화합물을 배합하지 않은 시스템에서도 동일하게 실험하여, 120분 후 상기 시스템의 PAI-1 활성을 100%로 설정하여 각 피검화합물을 첨가했을 경우의 PAI-1 활성을 평가하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
[표 2-1]
Figure 112011084682868-pct00109
[표 2-2]
Figure 112011084682868-pct00110
[표 2-3]
Figure 112011084682868-pct00111
[표 2-4]
Figure 112011084682868-pct00112
[표 2-5]
Figure 112011084682868-pct00113
[표 2-6]
Figure 112011084682868-pct00114
[표 2-7]
Figure 112011084682868-pct00115
[표 2-8]
Figure 112011084682868-pct00116

<실험예 3> 염화제2철 유발 혈전 래트(rat) 모델에 있어서, 항혈전 효과 확인 실험
실시예 4, 13, 68 및 79에서 제조된 화합물(4), (13), (68) 및 (79)(이하, 피험화합물이라고 한다)에 있어서 염화제2철 유발 혈전 래트(rat) 모델을 이용해 항혈전 효과를 확인했다.
래트(rat)는 9주령인 SD계 수컷 래트(Japan SLC)를 사용하였고, 비히클(vehicle)군과 피험화합물군을 각각 n=10로 나누었다. 실험 수행을 위한 시술 2시간 전, 피험화합물군에는 유발 내의 피험화합물을 현탁시켜 제조한 0.5% 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨(CMC) 수용액을 피험화합물의 투여량이 0.3 mg/kg 또는 1 mg/kg이 되도록 각각 경구투여하였다. 또한, 비히클(vehicle)군에는 피험화합물을 포함하지 않는 0.5% CMC 수용액을 경구투여하였다. 경구투여 후 2시간이 경과되었을때 각 군의 래트를 펜트바르비타르 50 mg/kg, i.p. 을 이용하여 마취하였고, 38 ℃의 온도로 보온한 히트 패드 상 하기의 조작을 수행하였다.
경부의 피부를 절개하고, 경부의 골격근이 손상되지 않도록 좌경동맥을 노출시킨 후, 부착 조직을 조심스레 박리하였다. 경동맥에 명주실을 걸어 경동맥의 후면에 침출액의 방지 및 실험 조작을 용이하게 하기 위하여 여과지를 깔았다. 여과지 위에는 5 mm의 길이의 반원 튜브(SP 110, 내경 1.5 mm, Natsume Seisakusho Co., Ltd.)를 두어, 튜브 내에 혈관을 설치했다. 경동맥 혈류는 말초 측에 설치한 커프형(cuff) 도플러 혈류계(내경 1 mm)를 이용하여 측정하였고 증폭기(Nihon Kohden, RMP-6004M)를 사용하여 레코더(Graphtec WR3320)에 기록하였다. 경동맥 혈류가 확인된 후, 경동맥 시작부쪽에 35%(w/w) 염화 제2철을 포함하는 생리 식염수 용액 2μL를 한방울씩 떨어뜨린 여과지(Whatman, No. 1, 2.5mm × 4.2mm)를 감았다(여과지는 혈관 원주 방향으로 4.2 mm가 되도록 배치했다). 5분 후, 여과지를 혈관으로부터 제거하고, 혈관을 실린지에 충전한 0.5 mL의 생리 식염수로 세척하였으며, 그 후, 혈전이 생성되 경동맥이 폐색할 때까지의 시간을 최대 30분까지 관찰하였다. 혈류의 폐색은 차트상에서 평균혈류가 제로를 나타낸 상태로 했다.
결과를 도 1에 나타내었다. 상기 관찰의 결과, 피험화합물군은 모두, 비히클(vehicle)군과 비교하여, 도 1에 나타낸 바와 같이 첫 폐색 시간을 의미있게 연장시켜, 본 발명의 화합물(화합물(4), (13), (68) 및(79))이 뛰어난 항혈전 작용을 가지는 것이 확인되었다.
<참고 실험예 >
2-[3-(3'-카르복시4'-페닐티오펜-2'-일카르바모일)-펜타노일아미노]-4-페닐티오펜-3-카르복시산(이하, 화합물 a라고 한다), 및 2-[3-(3'-카르복시-4'-티에닐티오펜-2'-일카르바모일)-펜타노일아미노]-4-티에닐티오펜-3-카르복시산(이하, 화합물 b라고 한다)에 있어서, (1) PAI-1 저해 활성, (2) 섬유소 용해작용, 및 (3) 블레오마이신(bleomycin) 유도 폐선유증에 대한 효과를 각각 평가했다.
(1) PAI -1 저해 활성의 측정
Human PAI-1(Molecular Innovations Inc. 제 (미국), 이하 같다)에 대한 화합물 a 및 b(피험화합물)의 저해 작용을 평가했다.
구체적으로는 상기 각 피험화합물을 각각의 농도(0.12, 0.20, 및 0.29 mM)로 포함하고, 0.1% Tween 80이 함유된 100mM Tris-HCl(pH 8) 용액에 인체 유래 PAI-1을 넣어, 37 ℃의 온도로 15분간 배양하였다. 이 후, 이것에 0.35 pmol/μL로 조정된 인체 유래 조직 플라즈미노겐액티베이터(t-PA)(American Diagonostica, Inc. 제(미국), 이하 같다)를 넣고, 37 ℃의 온도로 15분간 더욱 배양하였다. 나아가, 이것에 발색성 기질인 1.25 mM의 S-2288 합성 기질(Chromogenixs 사제(이탈리아), 이하 같다)를 첨가했다. 최종 혼합액은 100mM Tris-HCl(pH 8), 30mM NaCl, 1% DMSO, 0.1% Tween80, 67nM PAI-1, 9.8 nMt-PA, 1mM S-2288 합성 기질 및 각 피험화합물 a 또는 b (20, 35 또는 50μM)를 포함하고 있다.
t-PA의 작용에 의해 발색 기질(S-2288)로부터 절단된 프리라디칼 p-나이트로아닐린을 분광 광도계를 이용해 흡광도 405 nm로 5분 간격으로, 30분간 측정하였다. 피험화합물을 배합하지 않은 시스템에서도 동일하게 실험하여, 30분 후 상기 시스템의 PAI-1 활성을 100%로 설정하여 각 피검화합물을 첨가했을 경우의 PAI-1 활성을 평가하였으며, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
비교 시험으로서 상기 피험화합물을 대신하여 항혈전제으로서 미국에서 임상시험에 도입되고 있는 하기 식의 화합물(tiplaxtinin)(농도 20, 35, 50μM)에도 동일하게 실험을 실시했다.
<화학식 87>
Figure 112011084682868-pct00117

결과를 도 2 (A)~(C)에 나타내었다. 도 1 (A), (B) 및 (C)는 각각 화합물 a(농도 20, 35, 50μM), 화합물 b(농도 20, 35, 50μM), 및 tiplaxtinin(비교 화합물)(농도 20, 35, 50μM)를 첨가했을 경우의 PAI-1 활성(%)을 나타낸다. 이 결과, 35μM 및 50μM의 농도에 있어서, 화합물 a 및 b 쪽이 tiplaxtinin(비교 화합물)보다 강하게 PAI-1 활성을 억제하는 것을 알 수 있었다(PAI-1 저해 활성).
(2) 섬유소 용해작용 평가
화합물 a 및 b의 섬유소 용해작용을 Matsuo 등의 문헌(Matsuo, O. et al., Haemostasis 16, 43-50 (1986))에 따라 평가하였다.
구체적으로는 0.2 mL의 생리 식염수에 용해시킨 트롬빈(10NIH U/mL; Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.)으로 1.5 mg/mL의 비율로 피브리노겐(Organon Teknica 사제)을 포함한 수용액(25mM 바르비탈 나트륨, 50 mM NaCl, 및 25 mM CaCl2 함유)를 첨가하여 9 cm 플레이트상에 실온으로 2시간 방치하였다. 이를 이용하여, 섬유소 용해 분석을 실시했다.
즉, 상기 플레이트 위에, PAI-1, t-PA 및 각 피험화합물의 혼합물을 한방울 씩 떨어드리며, 실온으로 18시간 배양하여, 플라즈미노겐 활성화에 의한 섬유소 용해를 플레이트상의 용해 면적으로 측정하였다.
그 결과, 화합물 a 및 화합물 b 모두 PAI-1에 의한 섬유소 용해 억제를 저해하는 것을 알 수 있었다.
(3) 블레오마이신 유도 폐선유증에 대한 효과의 평가
PAI-1 저해 활성을 가지는 화합물 b의 생체 내에서의 항섬유 작용을 평가하기 위해, 블레오마이신을 이용하여 인위적으로 폐선유증을 유도한 모델 동물(마우스)을 이용해 하기의 실험을 수행하였다.
우선, C57BL/6 마우스(수컷, 체중 19-21g)에 펜트바르비탈을 복강내에 투여하여 마취시킨 후, 경부의 기관을 절개했다. 10 마리의 컨트롤용 마우스를 사용했다. 컨트롤용 마우스(n=10)에는 14일간 1일에 2회, 생리 식염수에 용해시킨 블레오마이신(Nippon Kayaku Co., Ltd.)(1.5 U/kg)를 기관내 투여했다. 한편, 피험대상 마우스에는 14일간 1일에 2회, 상기 기관내 투여뿐만 아니라, 0.5%의 카복시메틸 셀룰로오스 수용액에 현탁시킨 화합물 b(200 mg/kg)를 강제 경구투여하였다. 이 후, 상기 컨트롤 마우스 및 피험마우스의 폐조직을 조직 분석하였고, 또한 하이드록시 프롤린량을 측정했다. 나아가, 폐조직의 하이드록시 프롤린량은 Kivirikko 등의 방법(Anal. Biochem. 19, 249-255 (1967))에 따라, 폐조직의 가수분해물 양으로서 측정했다. 폐선유증의 레벨(가혹도)은 Ashcort등의 방법(J. Clin. Pathol. 41, 467-470, (1988))를 이용하여 0 ~ 8사이로 책정하였다. 또한, 이러한 컨트롤 마우스와 피험대상 마우스에 있어서, 혈장의 PAI-1 활성(ng/mL)을 측정했다. 폐조직의 조직 분석의 결과를 도 3(a는 섬유증스코아, b는 조직 염색 화상)에, 폐조직 중의 하이드록시 프롤린량(n=10, meanSE) 및 혈장 PAI-1 활성(n=10, mean±SE)을 하기 표에 나타내었다.
처리 폐조직 내의
하이드록시프롤린량
(μg/폐)		 프라즈마 PAI-1 활성
(ng/mL)
컨트롤 (미처리) 140.2±4.8 0.8±0.1
블레오마이신 (0.5% CMC) 232.9±8.5a 1.7±0.2a
블레오마이신(0.5% CMC) + 화합물 b (200mg/kg, p.o., 2회/일) 204.2±9.5b 1.2±0.1b
a : P<0.001 vs Control by Mann Whitney U test
b : P<0.05 vs Control by Mann Whitney U test
상기 결과로부터, 블레오마이신 투여로 인하여 현저하게 증가한 폐조직 중의 하이드록시 프롤린 양이 화합물 b의 투여에 의해 의미있게 감소하는 것을 알 수 있다. 또한, 블레오마이신 투여에 의해 프라즈마 PAI-1 활성이 현저하게 증가하는 것, 나아가 상기 프라즈마 PAI-1 활성의 증가도 화합물 b의 투여에 의하여 의미 있게 감소하는 것을 알 수 있었다.
또한, 도 3에 나타낸 바와 같이, 블레오마이신 투여에 의해 유도된 폐선유증(섬유증스코아4.70.17, 컨트롤군0.50.17, P<0.001)은 화합물 b의 투여에 의해 의미가 있게 개선되고(섬유증스코아 2.9±0.42, P<0.01), 상기 PAI-1 활성의 결과와 일치했다.
이러한 결과는 화합물 b 및 다른 화합물과 같이 PAI-1 저해 작용을 가지는 화합물이, 선용계 촉진 작용뿐만 아니라, 폐섬유화의 프로세스를 방지하는 작용을 가지는 것을 나타내고 있다. 이미, Eitzman등에 의해, PAI-1 유전자가 과잉 발현하거나 또는 결손시킨 마우스의 폐조직에서는 PAI-1 발현과 콜라겐 축적과의 사이의 강한 관계가 인정되는 것이 보고되고 있다(J.Chin.Invest. 97,232-237(1996)). 강한 PAI-1 저해 활성을 가지는 화합물 b가 폐선유증을 개선하는 것을 나타내는 상기의 결과는 PAI-1이 폐선유증의 단순한 지표는 아니지만, 그 주된 요인임을 시사하고 있다. 섬유화는 폐뿐만이 아니라, 심장, 혈관, 간장, 및 신장을 포함한 많은 조직이나 기관에서 생기기 때문에, 상기 발견은 매우 중요하다.
또한, 방사선 손상 및 암의 진전이나 전이에도 PAI-1의 관여가 알려져 있다. 구체적으로는 사람이나 동물에 관한 몇개의 연구로, 혈전증, 섬유증, 및 죽종 동맥경화증일 뿐만 아니라, 방사선 손상 및 암의 진행이나 전이에 있어서 PAI-1의 발현이 높아지고 있는 것이 보고되고 있다(Thromb. Haemost. 2005 Apr; 93(4)631-640).
그 외, PAI-1에 관한 발견으로는 예를 들면, 심근경색에 있어서는 심근 세포나 비만세포가 PAI-1의 발현에 관여하여, 간질과 혈관 주변의 섬유화에 중요한 역할을 완수하는 것이 시사되고 있다(Am. J. Pathol. 2004 Feb; 164(2):449-456). 또한, 죽종 동맥경화증이나 혈관의 재협착에 있어서, 혈관내 피브린 침착이 내막증식에 관여하고, PAI-1이 피브린의 항상성에 중요한 역할을 완수하는 것이 나타나고 있다(Trends Cardiovasc. Med. 2004 Jul;14(5);196-202). 간경변에 있어서의 간섬유화에서는, 섬유증간에서 증가하는 u-PA, u-PAR, 및 t-PA와 함께 증가한 PAI-1이 경변을 일으킨 간장에 있어서의 세포간질 분해를 억제하는데 관여하고 있는 것이 시사되고 있어 이것으로부터 간경변에 있어서의 간섬유화의 진전에 PAI-1이 중요한 역할을 가지는 것을 알 수 있다(J. Hepatol. 1999. Oct; 31 (4): 703-711). 또한, 당뇨병성 신부전에 있어서의 메산기움(Mesangial) 확대에 PAI-1이 관련되는 것(J. Lab. Clin. Med. 2004 Aug; 144(2): 69-77), 유방암의 진전이나 전이에 PAI-1이 관여하고 있는 것(Oncogene. 2003 Jul 10; 22 (28): 4389-4397)도 알려져 있다. 나아가, 방사선 손상에 있어서 복근이나 골반 내의 암을 방사선 치료할때, 방사선 조사로 유발된 PAI-1이 장손상에 중요한 역할을 완수하는 것이 보고되고 있다(Am. J. Pathol. 2008 Mar; 172 (3): 691-701). 배경 기술에서도 설명한 것처럼, 이러한 PAI-1에 관한 수많은 발견으로부터, 각종의 장기나 기관에서의 여러 질환의 진전과 PAI-1이 깊게 관련되는 것으로 생각된다(비특허 문헌 4~20).
또한, 아밀로이드-β 펩티드(Aβ)의 뇌내 축적이 계기가 되어 발병한다고 여겨지는 알츠하이머 병에 있어서도, 최 PAI-1을 저해함으로써 Aβ의 분해가 촉진되는 것이 보고되고 있고(Jacobsen JS et.al. Proc Natl Acad Sci USA, 105 (25), 8754-9, 2008), PAI-1 저해제가 알츠하이머 병의 치료제으로서 유용한 가능성이 시사되고 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물(I)은 PAI-1 저해 작용에 근거하여 PAI-1이 발증에 관련된 각종 질환(예를 들면, 여러 가지의 혈전증, 암, 당뇨병, 당뇨병 합병증으로서의 대혈관 장해 및 세소혈관 장해, 폐선유증이나 간섬유증, 신장 섬유증 등의 조직 섬유증, 당뇨병성 신부전이나 만성신장 질환(CKD), 네프로제 증후군, 신후성신부전, 신우신염 등의 각종의 신장 질환, 녹내장, 당뇨병성 망막증 및 산소유발성 망막증 등의 안질환, 다낭포성 난소 증후군, 방사선 장해, 탈모증(대머리), 간비종, 골수 재생, 비만증, 아미로이드시스, 조직 섬유증, 알츠하이머 병 및 동맥경화증)이나 알츠하이머 병을 예방 또는 치료하는 것이 가능할 것으로 생각된다.

Claims (21)

  1. 일반식 (I)에 나타낸 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112017001394515-pct00153
    (I)
    [일반식 (I)에 있어서, R1 은 이미노기에 대해서 파라 위치에 치환되며, 할로겐, C1~6-알킬기, C3~8-시클로알킬기, C3~8-시클로알킬-C1~6-알킬기, C3~8-시클로알케닐기, C2~6-알키닐기, C3~8-시클로알킬-C2~6-알키닐기, C6-14-아릴기, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 같거나 다른 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 6-원자 아릴기이고;
    R2는 수소 원자, 할로겐 원자, C1~6-알킬기, C3~8-시클로알킬기, C3~8-시클로알킬-C1~6-알킬기, C3~8-시클로알케닐기, C2~6-알키닐기, C3~8-시클로알킬-C2~6-알키닐기, C6-14-아릴기, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 같거나 다른 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 6-원자 아릴기이고;
    X는 -CH=CH- 이고;
    A는 하기 식(II)로 나타내어지는 기이고,
    Figure 112017001394515-pct00154
    (II)
    (식 (II) 중,
    R3 및 R4는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, C1~6-알킬기, 또는 CF3를 의미하고,
    T는 단일결합을 의미하고;
    D는 비치환 또는 치환기를 가지는 C6-14-아릴기, 비치환 또는 치환기를 가지는 헤테로아릴기 또는 비치환 또는 치환기를 가지는 벤조 축합 헤테로아릴기; C4~8-시클로알킬기; C3~8-시클로알케닐기 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 같거나 다른 헤테로원자로 1 또는 2의 탄소 원자가 치환된 C3~8-시클로알케닐기; 또는 아다만틸기를 의미하고, 이 때 상기 D에 정의된 헤테로아릴기는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 6-원자 아릴기이고, D에 정의된 벤조 축합 헤테로아릴기에 있어서 헤테로아릴기는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 같거나 다른 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 6-원자 아릴기이고;
    q는 1의 정수를 의미하고;
    L은 단일결합이고; 및
    -B는 이미노기에 대해서 오르쏘 위치에 치환되며, -COOR9 또는 하기 식 (XI), 식 (XII) 또는 식 (XIII) 로 표시되며,
    Figure 112017001394515-pct00175
    (XI),
    Figure 112017001394515-pct00176
    (XII)
    Figure 112017001394515-pct00177
    (XIII)
    (여기서, Z는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
    R9는 수소 원자 또는 생물 체내에서 수소 원자로 변환되는 C1~6-알킬기, 페닐기, 벤질기, -CH(R10)-O-COR11 또는 -CH(R10)-O-CO-OR11로 나타내어지는 기, 또는 하기 식 (X)으로 나타내어지는 (5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일) 메틸기이고,
    Figure 112017001394515-pct00155
    (X)
    ,여기서 R10은 수소 원자 또는 C1~6-알킬기,
    R11은 C1~6-알킬기 또는 C3~8-시클로알킬기,
    R12는 C1~6-알킬기를 나타낸다);
    D의 정의에 나타나는 치환기를 가지는 C6-14-아릴기에 있어서 치환기는 할로겐, C1~6-알킬기, C3~8-시클로알킬기, C1~6-알콕시기, C3~8-시클로알콕시기, 할로겐 치환-C1~6-알콕시기, 히드록시기, CF3, CF3O, CHF2O, CF3CH2O, 시아노기, 카르복시기, C1~6-알콕시카르보닐기, 벤조일기, 또는 페닐기이고,
    D의 정의에 나타나는 치환기를 가지는 헤테로아릴기에 있어서 치환기는 할로겐, C1~6-알킬기, C3~8-시클로알킬기, C1~6-알콕시기, C3~8-시클로알콕시기, 할로겐 치환-C1~6-알콕시기, 히드록시기, CF3, CF3O, CHF2O, CF3CH2O, 시아노기, 카르복시기, C1~6-알콕시카르보닐기, 벤조일기, 페닐기 또는 포스포노옥시메틸기이고,
    D의 정의에 나타나는 치환기를 가지는 벤조 축합 헤테로아릴기에 있어서 치환기는 할로겐, C1~4-알킬기, 할로겐 치환-C1~4-알킬기, C1~4-알콕시기, 할로겐 치환-C1~4-알콕시기, 히드록시기, CF3, CF3O, CHF2O, CF3CH2O, C6~14-아릴, 할로겐 치환-C6~14-아릴, 시아노기, 카르복시기, 또는 C1~4-알콕시카르보닐기이다].
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 유효 성분으로 포함하는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    Figure 112017001394515-pct00159
    (I)
    [일반식 (I)에 있어서, R1 은 이미노기에 대해서 파라 위치에 치환되며, 할로겐, C1~6-알킬기, C3~8-시클로알킬기, C3~8-시클로알킬-C1~6-알킬기, C3~8-시클로알케닐기, C2~6-알키닐기, C3~8-시클로알킬-C2~6-알키닐기, C6-14-아릴기, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 같거나 다른 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 6-원자 아릴기이고;
    R2는 수소 원자, 할로겐 원자, C1~6-알킬기, C3~8-시클로알킬기, C3~8-시클로알킬-C1~6-알킬기, C3~8-시클로알케닐기, C2~6-알키닐기, C3~8-시클로알킬-C2~6-알키닐기, C6-14-아릴기, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 같거나 다른 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 6-원자 아릴기이고;
    X는 -CH=CH- 이고;
    A는 하기 (a)~(c) 중 어느 하나이고:

    (a)는 하기 식(II)로 나타내어지는 기:
    (II)
    식 (II)에 있어서, R3 및 R4는 동일 또는 상이하고, 각각 수소, C1~6-알킬기, 또는 CF3를 의미하고;
    T는 단일결합, C1~3-알킬렌기, 산소 원자, -CO-, -O-C1-3-알킬렌기, 또는 C2~6-알키닐렌기를 의미하고;
    D는 비치환 또는 치환기를 가지는 C6-14-아릴기, 비치환 또는 치환기를 가지는 헤테로아릴기 또는 비치환 또는 치환기를 가지는 벤조 축합 헤테로아릴기; C4~8-시클로알킬기; C3~8-시클로알케닐기 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 같거나 다른 헤테로원자로 1 또는 2의 탄소 원자가 치환된 C3~8-시클로알케닐기; 또는 아다만틸기를 의미하고, 이 때 상기 D에 정의된 헤테로아릴기는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 6-원자 아릴기이고, D에 정의된 벤조 축합 헤테로아릴기에 있어서 헤테로아릴기는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 같거나 다른 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 6-원자 아릴기이고,
    D의 정의에 나타나는 치환기를 가지는 C6-14-아릴기에 있어서 치환기는 할로겐, C1~6-알킬기, C3~8-시클로알킬기, C1~6-알콕시기, C3~8-시클로알콕시기, 할로겐 치환-C1~6-알콕시기, 히드록시기, CF3, CF3O, CHF2O, CF3CH2O, 시아노기, 카르복시기, C1~6-알콕시카르보닐기, 벤조일기, 또는 페닐기이고,
    D의 정의에 나타나는 치환기를 가지는 헤테로아릴기에 있어서 치환기는 할로겐, C1~6-알킬기, C3~8-시클로알킬기, C1~6-알콕시기, C3~8-시클로알콕시기, 할로겐 치환-C1~6-알콕시기, 히드록시기, CF3, CF3O, CHF2O, CF3CH2O, 시아노기, 카르복시기, C1~6-알콕시카르보닐기, 벤조일기, 페닐기 또는 포스포노옥시메틸기이고,
    D의 정의에 나타나는 치환기를 가지는 벤조 축합 헤테로아릴기에 있어서 치환기는 할로겐, C1~4-알킬기, 할로겐 치환-C1~4-알킬기, C1~4-알콕시기, 할로겐 치환-C1~4-알콕시기, 히드록시기, CF3, CF3O, CHF2O, CF3CH2O, C6~14-아릴, 할로겐 치환-C6~14-아릴, 시아노기, 카르복시기, 또는 C1~4-알콕시카르보닐기이고;
    q는 1의 정수를 의미하며;

    (b)는 하기 식 (III)~(V)의 중 어느 하나로 나타내어지는 기:
    Figure 112017001394515-pct00161

    상기 식 (III)~(V) 중, R5는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고;
    R6는 수소 원자, C1~6-알킬기, 또는 C1~6-하이드록시알킬기이고;
    E는 단일결합 또는 -O-C1~6-알킬렌기이고;
    Ar은 비치환 또는 치환기를 가지는 C6-14-아릴기 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 6-원자 아릴기이고; 및
    q는 1의 정수를 의미하며;

    (c) 하기 식(VI)으로 나타내어지는 기:
    Figure 112017001394515-pct00162
    (VI)
    상기 식 (VI) 중, Y는 황 원자 또는 산소 원자를 나타내고, E 및 Ar은 상기식 (III)~(V)에 대해서 정의 한 바와 같으며;

    L은 단일결합, C1~6-알킬렌기(알킬렌기 중 탄소 원자의 일부가 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다), C1~6-알킬렌-O-(알킬렌기 중 탄소 원자 일부가 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다), C2~6-알케닐렌기, C2~6-알키닐렌기, -CO-, 아다만틸렌, 또는 하기 식(IX)으로 나타내어지는 기이고,
    Figure 112017001394515-pct00163
    (IX)
    (식 (IX) 중, m은 0 또는 1의 정수, n은 0~2의 정수이다); 및
    -B는 이미노기에 대해서 오르쏘 위치에 치환되며, -COOR9 또는 하기 식 (XI), 식 (XII) 또는 식 (XIII) 로 표시되며,
    Figure 112017001394515-pct00178
    (XI),
    Figure 112017001394515-pct00179
    (XII)
    Figure 112017001394515-pct00180
    (XIII)
    여기서, Z는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
    R9는 수소 원자 또는 생물 체내에서 수소 원자로 변환되는 C1~6-알킬기, 페닐기, 벤질기, -CH(R10)-O-COR11 또는 -CH(R10)-O-CO-OR11로 나타내어지는 기, 또는 하기 식 (X)으로 나타내어지는 (5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일) 메틸기이고,
    Figure 112017001394515-pct00181
    (X)
    여기서, R10은 수소 원자 또는 C1~6-알킬기,
    R11은 C1~6-알킬기 또는 C3~8-시클로알킬기,
    R12는 C1~6-알킬기를 나타낸다],
    상기 질환은 동맥에 있어서의 혈전증, 정맥에 있어서의 혈전증, 외과 수술시의 심부 정맥혈전증, 파종성 혈관내 응고 증후군, 당뇨병 합병증으로서의 혈관 장해, 신경장애, 망막증 또는 신부전, 경피적 관동맥 형성 수술후의 재협착, 암, 당뇨병, 녹내장, 망막증, 신장 질환, 다낭포성 난소 증후군, 방사선 장해, 탈모증, 간비종, 골수 재생, 비만증, 아밀로이드증, 동맥경화증, 조직 섬유화를 수반하는 질환 또는 알츠하이머 병인,
    약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 약학적으로 허용되는 담체 또는 첨가제를 더 포함하는 약학적 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 상기 질환의 발생이 PAI-1 활성에 기인하는 약학적 조성물.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (I)의 R1에 정의되는 상기 할로겐은 클로린(Cl)인 약학적 조성물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 하기 단계(a) 및 (b)를 포함하는 일반식(I-2)에 나타낸 화합물의 제조방법:
    (a) 하기 식에서 가리키는 화합물 (1)과 화합물 (2)를 축합시켜 에스테르 화합물(I-1)을 생성하는 단계, 및
    (b) 상기 단계 (a)에서 생성된 화합물(I-1)의 R9a를 제거하여 카르복시산(I-2)을 생성하는 단계
    Figure 112017001394515-pct00141

    (상기 식 중, R1, R2, X, L, 및 A는 제1항에서 정의한 바와 같고; R9a는 C1-6-알킬기, 페닐기, 또는 벤질기를 나타낸다).
  17. 하기 단계 (a'') 및 (d)를 포함하는 일반식(I-3)으로 나타내어지는 화합물의 제조방법:
    (a'') 하기 식에서 가리키는 화합물(1)과 화합물(2)를 축합시켜 나이트릴 화합물(4)을 생성하는 단계, 및
    (d) 상기 단계 (a'')에서 생성된 나이트릴 화합물(4)를 아자이드화물(5)와 반응시켜 테트라졸 화합물(I-3)을 생성하는 단계
    Figure 112017001394515-pct00168

    (상기 식 중, R1, R2, X, A 및 L은 제1항에서 정의한 바와 같다).
  18. 제10항에 있어서,
    상기 화합물이 다음의 화합물들로부터 선택되는 약학적 조성물:
    5-클로로-2-([3-(퓨란-3-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산;
    2-[(바이페닐-3-일카르보닐)아미노]-5-클로로안식향산;
    2-[(바이페닐-2-일카르보닐)아미노]-5-클로로안식향산;
    5-클로로-2-([4-(티오펜-2-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산;
    5-클로로-2-([3-(피리딘-4-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산;
    5-클로로-2-[(4'-메틸바이페닐-3-일)카르보닐]아미노안식향산;
    5-클로로-2-[(2'-메톡시바이페닐-3-일)카르보닐]아미노안식향산;
    5-클로로-2-([4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산;
    2-([4-(아다만탄-1-일)페닐]카르보닐아미노)-5-클로로안식향산;
    5-클로로-2-([3-(나프탈렌-1-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산;
    2-([3-(아다만탄-1-일)페닐]카르보닐아미노)-5-클로로안식향산;
    5-클로로-2-([3-(퀴놀린-3-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산;
    5-클로로-2-([3-(이소퀴놀린-4-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산;
    5-클로로-2-([3-(퀴놀린-6-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산;
    5-클로로-2-([3-(이소퀴놀린-5-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산;
    5-클로로-2-([4-(퀴놀린-8-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산;
    5-클로로-2-([3-(퀴놀린-8-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산;
    5-클로로-2-[(4-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노안식향산;
    5-클로로-2-([3-(시클로헥스-1-엔-1-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산;
    5-클로로-2-[(3-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노안식향산;
    5-클로로-2-([4-(1-메틸시클로헥실)페닐]카르보닐아미노)안식향산;
    N-[4-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-3-(퀴놀린-8-일)벤즈아미드.
  19. 하기 단계 (l) 및 (m)을 포함하되, L이 C1-6-알킬렌-O-인 경우에 있어서, 일반식(I-1)로 나타내어지는 화합물, 할로겐 화합물(4) 또는 나이트릴 화합물(5)의 제조방법:
    (l) 하기 식에서 가리키는 화합물(1), (1') 또는 (1'')과 화합물(16)을 축합시켜 화합물(17)을 생성하는 단계; 및
    (m) 상기 단계 (l)에서 생성된 화합물(17)을 화합물(18)과 반응시켜 에스테르 화합물(I-1), 할로겐 화합물(4) 또는 나이트릴 화합물(5)을 생성하는 단계
    Figure 112017001394515-pct00174

    (식 중, R1, R2, X, 및 A는 제1항에서 정의한 바와 같고; ;Bb는 -COOR9a, 할로겐 또는 시아노기를 나타내고; R9a는 제16항에서 정의한 바와 같고; RL은 할로겐기 또는 설포닐록시기인 이탈기; La는 C1-6-알킬렌기(이때 알킬렌기 중 탄소 원자의 일부가 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다)를 나타낸다).
  20. 제1항에 있어서, 일반식 (I)의 R1에 정의되는 상기 할로겐은 클로린(Cl)인 화합물 또는 이의 염.
  21. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 다음의 화합물들로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염:
    5-클로로-2-([3-(퓨란-3-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산;
    2-[(바이페닐-3-일카르보닐)아미노]-5-클로로안식향산;
    2-[(바이페닐-2-일카르보닐)아미노]-5-클로로안식향산;
    5-클로로-2-([4-(티오펜-2-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산;
    5-클로로-2-([3-(피리딘-4-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산;
    5-클로로-2-[(4'-메틸바이페닐-3-일)카르보닐]아미노안식향산;
    5-클로로-2-[(2'-메톡시바이페닐-3-일)카르보닐]아미노안식향산;
    5-클로로-2-([4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산;
    2-([4-(아다만탄-1-일)페닐]카르보닐아미노)-5-클로로안식향산;
    5-클로로-2-([3-(나프탈렌-1-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산;
    2-([3-(아다만탄-1-일)페닐]카르보닐아미노)-5-클로로안식향산;
    5-클로로-2-([3-(퀴놀린-3-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산;
    5-클로로-2-([3-(이소퀴놀린-4-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산;
    5-클로로-2-([3-(퀴놀린-6-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산;
    5-클로로-2-([3-(이소퀴놀린-5-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산;
    5-클로로-2-([4-(퀴놀린-8-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산;
    5-클로로-2-([3-(퀴놀린-8-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산;
    5-클로로-2-[(4-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노안식향산;
    5-클로로-2-([3-(시클로헥스-1-엔-1-일)페닐]카르보닐아미노)안식향산;
    5-클로로-2-[(3-시클로헥실페닐)카르보닐]아미노안식향산;
    5-클로로-2-([4-(1-메틸시클로헥실)페닐]카르보닐아미노)안식향산;
    N-[4-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-3-(퀴놀린-8-일)벤즈아미드.
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