CZ301631B6 - Ortho- a meta-substituované bisarylové slouceniny a farmaceutické prostredky, které je obsahují - Google Patents

Ortho- a meta-substituované bisarylové slouceniny a farmaceutické prostredky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ301631B6
CZ301631B6 CZ20031502A CZ20031502A CZ301631B6 CZ 301631 B6 CZ301631 B6 CZ 301631B6 CZ 20031502 A CZ20031502 A CZ 20031502A CZ 20031502 A CZ20031502 A CZ 20031502A CZ 301631 B6 CZ301631 B6 CZ 301631B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
group
carbon atoms
pharmaceutically acceptable
compound
Prior art date
Application number
CZ20031502A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20031502A3 (cs
Inventor
Peukert@Stefan
Brendel@Joachim
Hemmerle@Horst
Kleemann@Heinz-Werner
Original Assignee
Sanofi - Aventis Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi - Aventis Deutschland GmbH filed Critical Sanofi - Aventis Deutschland GmbH
Publication of CZ20031502A3 publication Critical patent/CZ20031502A3/cs
Publication of CZ301631B6 publication Critical patent/CZ301631B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Ortho- a meta-substituované bisarylové slouceniny obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají specifický význam a farmaceutické prostredky, které je obsahují. Tyto slouceniny jsou vhodné pro použití jako nová antiarytmika, zejména pro lécení a prevenci atriálních arytmií, napr. atriálních fibrilací nebo atriálních flutteru.

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká ortho- a meta-substituovaných bisarylových sloučenin a farmaceutických prostředků, které je obsahují. Tyto sloučeniny jsou obzvláště vhodné pro použití jako antiarytmicky účinné látky, zejména při léčení a prevenci atríálních arytmií, např. atriálních i o fibrilací či atriálních flutterů.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle vynálezu nejsou doposavad známé. Působí na tzv. draslíkový kanál Kvl.5 a inhibují draslíkový proud, označovaný jako „ultrarychle se aktivující opožděný usměrňovač“ („ultra-rapidly activating delayed rectifíer“), v lidské srdeční předsíni. Proto jsou sloučeniny obzvláště vhodné jako nové antiarytmické účinné látky, zejména k ošetřování a prevenci předsíňových aiytmií, např. atriální fibrilace nebo atriálního flutteru.
Atriální fibrilace (AF) a atriální fluttery jsou nejčastějšími neustávajícími srdečními arytmiemi. Výskyt se zvyšuje se zvyšujícím se věkem a často vede k fatálním následkům, jako je například mozková mrtvice. AF postihuje cca 1 milión Američanů ročně a vede každoročně k více než 80 000 případům mrtvice v USA, V současné době obvyklá antiaiytmika třídy I a III snižují míru opětovného výskytu AF, nacházejí však kvůli svým potenciálním proarytmickým účinkům pouze omezené použití. Proto existuje vysoká lékařská potřeba vývoje lepších léčiv pro ošetřování atriálních arytmií (S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1995, 1094 až 1106; „Newer developments in the management of atrial fibrillation“).
Ukázalo se, že příčinou většiny supraventrikulámích arytmií jsou tzv. „reentry“ vzruchové vlny. Tyto reentry se vyskytuji poté, když srdeční tkáň vykazuje pomalou vodivost a současně velmi krátké reřraktemí periody. Prodloužení refraktemí doby myokardu prostřednictvím prodloužení akčního potenciálu je uznávaným mechanismem, jak ukončit arytmie resp. zabránit jejich výskytu (T. J. Colatsky a kot, Drug Dev. Res. 19, 1990, 129 až 140; „Potassium channels as target for antiarrhythmic drug action“), Délka akčního potenciálu je určována především velikostí repolarizačních K*-proudů, které vytékají z buňky přes různé K+-kanály. Obzvláště velký význam se při tom připisuje tzv. „opožděnému usměrňovači“ („delayed rectifíer“) Ifc, který se skládá ze tří různých komponent: IK„ IK, a IKW.
Většina známých antiarytmik třídy III (např. dofetilid, E4031 a d-sotalol) blokuje převážně nebo výhradně rychle se aktivující draslíkový kanál IIQ, který lze prokázat jak v buňkách lidské komory, tak v předsíni. Ukázalo se však, že tyto sloučeniny vykazují při nízkých nebo normálních srdečních frekvencích zvýšené proarytmické riziko, přičemž se pozorují zejména arytmie označované jako „torsades de pointes“ (D. M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B až49B; „Current status of class III antiarrhytmtc drug therapy“). Kromě tohoto vysokého, zčásti smrtelného rizika při nižších frekvencích, byl u Iv-blokátorů zjištěn pokles účinnosti za podmínek tachykardie, za kterých je působení právě potřebné („negative use-dependence“).
Zatímco některé tyto nevýhody by snad bylo možné překonat pomoct blokátorů pomalu se akti50 vující komponenty (IKJ, nebyla jejich účinnost doposud prokázána, protože nejsou známé žádné klinické studie s blokátory IK, kanálů.
„Obzvláště rychle“ se aktivující a velmi pomalu inaktivující komponenta opožděného usměrňovače IK^ (=ultrarychle se aktivující opožděný usměrňovač; ultra-rapidly activating delayed rectifíer), který odpovídá kanálu Kvl.5, hraje pro dobu trvání repolarizace v lidské předsíni
-1 CZ 301631 Bó obzvláště velkou roli. Inhibice IKLir draslíkového proudu směrem ven tak představuje v porovnání s inhibicí IKr, respektive 1KS, obzvláště účinný způsob prodloužení atriálního akčního potenciálu, a tím ukončení, respektive zabránění, atriálních arytmií. Matematické modely lidského akčního potenciálu ukazují, že by pozitivní účinek blokády IKIJT měl být obzvláště výrazný právě za pato5 logických podmínek chronické atriální fibrilace (M. Courtemanche, R. J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research 1999, 42, 477 až 489: „Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model“).
Oproti IKr a IKS, které se vyskytují také v lidské komoře, sice IK^ hraje významnou roli v lidské io předsíni, avšak nikoliv v komoře. Vzhledem k tomu je při inhíbici proudu IK^, oproti blokádě
IKr nebo IKS, riziko proarytmického působení na komoru již předem vyloučeno (Z. Wang a kol.. Circ. Res. 73,1993, 1061 až 1076).
Antiarytmika, která účinkují prostřednictvím selektivní blokády proudu IK^, respektive kanálu
Kvl.5, však doposud nejsou na trhu dostupná. U mnohých farmaceutických účinných látek (např. tedisamilu, bupivacainu nebo sertindolu) sice byl blokující účinek na kanál Kvl.5 popsán, zde však vždy blokáda Kvl.5 představuje pouze vedlejší účinek vedle jiných hlavních účinků těchto látek.
Dokumenty WO 98/04 521 a WO 99/37 607 popisují aminoindany a aminonaftaleny jako blokátory draslíkových kanálů, které blokují Kvl.5-kanál. Také jako Kvl.5-blokátory popisuje dokument WO 00/12 077 strukturně příbuzné aminochromany. V přihlášce WO 99/62 891 jsou popisovány thiazolidinony, které rovněž blokuji draslíkové kanály. Přihlášky WO 98/18 475 a WO 98/18 476 popisují použití rozličných pyridazinonů a fosfínoxidů jako antiarytmik, které mají působit prostřednictvím blokády IK^, Stejné sloučeniny však byly původně popsány také jako imunosupresíva (WO 96/25 936). Všechny výše uvedené přihlášky popisují sloučeniny, které jsou strukturně zcela odlišné od sloučenin podle předkládaného vynálezu. O žádné ze sloučenin z výše uvedených přihlášek nejsou známa žádná klinická data.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že ortho- a meta-substituované biarylové sloučeniny popisované v rámci předkládaného vynálezu jsou silnými blokátory lidského Kvl.5-kanálu. Proto je lze použít jako nová antiarytmika s obzvláště výhodným bezpečnostním profilem, Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné zejména pro ošetřování supraventrikulámích arytmií, např. atriálních fibrilací a atriálních flutterů.
Sloučeniny lze použít k ukončení vyskytujících se atriálních fibrilací nebo atriálních flutterů na opětovné získání sinusového rytmu (kardioverze). Kromě toho tyto látky snižují náchylnost ke vzniku nové fibrilaČní příhody (obdržení sinusového rytmu, profylaxe).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu nejsou doposavad známé.
Několik strukturně příbuzných sloučenin, které netvoří část předkládaného vynálezu, popisuje Synlett, 1994, 349 a Can. J. Chem. 2000, 905. Zde uvedené sloučeniny A
-2CZ 301631 Bó kde X znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, Et znamená ethylovou skupinu a iPr isopropylovou skupinu, obsahují karboxamidovou skupinu v ortho-poloze ke druhému fenylovému kruhu a není u nich popsána účinnost ve smyslu blokování draslíkových kanálů.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká ortho- a meta-substituovaných bisarylových sloučenin obecného vzorce I
R(3)
R(4) ve kterém
Al, A3, A5, A6, A7 a A8 nezávisle jedna na druhé znamenají skupinu CH nebo CR(5);
A2 a A4 nezávisle jedna na druhé znamenají atom dusíku nebo skupinu CH;
R(l) znamená skupinu C(O)OR(9) nebo COR(11);
R(9) a R(11) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CXH2K-R(14);
x znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4,
R(14) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná neboje substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z alkoxyskupin obsahujících 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy;
R(2) znamená atom vodíku;
R(3) znamená skupinu CyH2y-R(16);
y znamená 0,1,2,3 nebo 4,
R(16) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná neboje substituovaná 1, 2 nebo 3 substi40 tuenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomů fluoru, atomů chloru, atomů bromu, atomů jodu a alkoxyskupin obsahujících 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy;
-3CZ 301631 B6 nebo
R(3) znamená skupinu CHR( 18)R( 19);
R( 18) znamená skupinu C2H22-R(16), kde
R( 16) znamená alkylovou skupinu obsahující 1,2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů;
i o z znamená 0,1,2 nebo 3;
R( 19) znamená skupinu CONH2;
R(4) znamená atom vodíku;
R(5) znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, přičemž v případě, že významu skupiny CR(5) nabývá více skupin Al až A8, jsou zbytky R(5) definovány nezávisle jeden na druhém;
R(30) a R(31) znamenají atomy vodíku; jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterých A2 znamená CH;
A4 znamená skupinu CH nebo atom dusíku;
Al, A3, A5, A6, A7 a A8 nezávisle jedna na druhé znamenají CH nebo skupinu CR(5), přičemž alespoň pět těchto skupin znamená skupiny CH.
Obzvláště výhodné jsou výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých 35
R( 1) znamená skupinu C(O)OR(9) nebo COR (11);
R(9) a R(11) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CxH2x-R(14);
x znamená 0, 1, 2 nebo 3;
R( 14) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z alkoxyskupin obsahujících 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
R(2) znamená atom vodíku;
-4CZ 301631 B6
R(3) znamená skupinu CyH2y-R(16); y znamená 0,1 nebo 2,
R(16) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná neboje substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomů fluoru, atomů chloru a alkoxyskupin obsaío huj ících 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
R(4) znamená atom vodíku;
R(5) znamená atom fluoru, atom chloru nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 15 uhlíkové atomy;
R(30) a R(31) znamenaj í atomy vodíku.
Výhodné jsou také výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
R(l) znamená skupinu C(O)OR(9) nebo COR(11);
R(9) a R(11) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CxH2x-R(14);
x znamená 0,1,2 nebo 3;
R(14) fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná neboje substituovaná 1 nebo 2 substituen30 ty zvolenými ze skupiny sestávající z alkoxyskupin obsahujících 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
R(2) znamená atom vodíku;
R(3) znamená skupinu CyH2y-R( 16);
y znamená 0,1 nebo 2,
R(16) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy, fenylovou skupi40 nu nebo pyridylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná neboje substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomů fluoru, atomů chloru a alkoxyskupin obsahujících 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
R(4) znamená atom vodíku;
R(5) znamená atom fluoru, atom chloru nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy;
R(30) a R(31) znamenají atomy vodíku.
Předkládaný vynález se týká také přípravy sloučenin obecného vzorce I ajejich použití, zejména jako léčiv.
-5CZ 301631 B6
Pokud není výslovně uvedeno jinak, mají následující výrazy použité v rámci předkládaného vynálezu následující význam:
V rámci vynálezu mohou být alkylové skupiny a alkylenové skupiny přímé nebo rozvětvené.
Toto platí také pro alkylenové skupiny obecných vzorců CxH2x, CyH2y, CzH2z, CyH2v a CwH2w, Alkylové skupiny a alkylenové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené také, pokud jsou substituované nebo jsou obsaženy v jiných skupinách, například v alkoxyskupině nebo fluorované alkylové skupině. Příklady alkylových skupin jsou methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, sec-butylová, /erc-butylová, n-pentylová, isopentylová, neoio penty lová, n-hexylová, 3,3-d imethy lbuty lová. Od těchto skupin odvozené dvouvazné skupiny, např. methylenová, 1,1-ethylenová, 1,2-ethy lenová, 1,1-propy lenová, 1,2-propy lenová, 2,2propylenová, 1,3-propylenová, 1,1-butylenová, 1,4-butylenová, 1,5-pentylenová, 2,2-dimethyI1,3-propylenová, 1,6-hexylenová skupina atd,, jsou příklady alkylenových zbytků.
V případě heteroaromatických skupin, jako je pyridylová skupina, např. 2- 3- nebo 4-pyridylová skupina, jsou dále zahrnuty také odpovídající N-oxidy těchto skupin, tedy např. 1-oxy2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina.
Monosubstítuované fenylové skupiny mohou být substituovány v poloze 2-, 3- nebo 4-, disubstituované v poloze 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-, trisubstituované v poloze 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- nebo 3,4,5-. Odpovídající platí logicky analogicky také pro heteroaromatické skupiny obsahující dusík.
Při dvojí respektive trojí substituci jedné skupiny mohou být substituenty stejné nebo odlišné.
Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují jednu ěi více kyselých nebo bazických skupin, respektive jeden nebo více bazických heterocyklů, tak do předmětu vynálezu patří také odpovídaj ící fyziologicky nebo toxikologicky přijatelné soli, zejména farmaceuticky použitelné soli. Tak lze sloučeniny obecného vzorce I, které nesou kyselé skupiny, např. jednu či více skupin COOH, použit například jako soli alkalických kovů, výhodně soli sodné nebo draselné, nebo jako soli kovů alkalických zemin, např. vápenaté nebo horečnaté soli, nebo jako ammoniové soli, např, jako soli s amoniakem nebo organickými aminy nebo aminokyselinami. Sloučeniny obecného vzorce I, které nesou jednu nebo více bazických, tj. protonovatelných, skupin nebo obsahují jeden nebo více bazických heterocyklických kruhů, lze také použít ve formě jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinou s anorganickými nebo organickými kyselinami, například jako hydrochloridy, fosfáty, sulfáty, methansulfonáty, acetáty, laktáty, maleáty, fumaraty, maláty, glukonáty atd. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují v molekule současně kyselé a bazické skupiny, tak k uvedeným solným formám podle vynálezu patří také vnitřní soli, tzv. betainy. Soli lze ze sloučenin obecného vzorce I získat běžnými způsoby, například reakcí s kyselinou, respektive bází, v rozpouštědle nebo dispergačním činidle, nebo také pomocí výměny aniontů z jiných solí.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou pri odpovídající substituci existovat ve stereoizomemích formách. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno či více center asymetrie, tak tyto mohou nezávisle na sobě vykazovat v konfiguraci S nebo konfiguraci R. Do rámce předkládaného vynálezu patři všechny možné stereo izomery, např. enantiomery nebo diastereomery, a směsi dvou či více stereoizomemích forem, např. enantiomerů nebo/a diastereomerů, v libovolných poměrech. Enantiomery patří do rámce předkládaného vynálezu také enantiomemě čisté formě, rovněž jako levotočivé a také jako pravotočivé antipody, a také ve formě směsí obou enantiomerů v rozličných poměrech nebo ve formě racemátů. Jednotlivé stereoizomery lze připravit požadovaným způsobem separací směsi běžnými způsoby nebo např. stereoselektivní syntézou. Při existenci pohyblivých atomů vodíku zahrnuje předkládaný vynález také všechny tautomemí formy sloučenin obecného vzorce I.
-6CZ 301631 B6
Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit různými chemickými způsoby. Několik typických cest je znázorněno níže pomocí reakčních sekvencí označených jako schémata 1 až 4. Symboly Al až A8, jakož i skupiny R(l) až R(4), R(30) a R(31), nabývají vždy výše uvedených významů, pokud není dále uvedeno jinak.
Tak lze například sloučeninu obecného vzorce I získat podle schématu 1 (metoda A) nebo schématu 2 (metoda B).
Pd(PPh3)4, DME, NazCO3 lil
R(2) n/R<3)
R(4)
V
A8
Schéma 1 io
Bisaryly obecného vzorce IV lze získat pomocí palladiem katalyzované Suzukiho kopulace (kterou lze provádět např. v přítomnosti Pd[(PPh)3]4 jako katalyzátoru, uhličitanu sodného jako báze a 1,2-dimethoxyethanu jako rozpouštědla) aromatického halogenidu obecného vzorce III s aromatickou kyselinou boritou obecného vzorce II. Pokud R(9) představuje lehce odštěpitelnou skupinu, jako např. Zerc-butylovou nebo benzylovou skupinu, lze získat sloučeniny obecného vzorce V, které lze poté převést pomocí reakce se sloučeninou R(l)-X nebo/a R(2)-Y na sloučeniny obecného vzorce I.
Reakce sloučenin obecného vzorce V se sloučeninami obecného vzorce R(l}-X odpovídají zná20 mé přeměně aminu na karboxamidový nebo karbamátový derivát. Skupina X přitom představuje vhodnou nukleofugní odstupující skupinu, jako např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu, imidazolylovou skupinu, O-sukcinimidovou skupinu atd.
-7CZ 301631 B6
K přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R(l) znamená skupinu C(O)OR(9), tedy karbamátů, se použijí např. sloučeniny obecného vzorce R(I)-X, v nichž X znamená atom chloru nebo O-sukcinimidovou skupinu, tedy chlorformiáty nebo sukcinimidokarbonáty.
K přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R(l) znamená skupinu COR(ll), tedy karboxamidů, se použijí např. sloučeniny obecného vzorce R(l)-X, v nichž X znamená atom chloru, imidazolylovou skupinu nebo acetoxy skupinu, tedy chloridy karboxylových kyselin, imidazolidy karboxylových kyselin nebo směsné anhydridy. Lze však použít volné kyseliny obecného vzorce R( 1 )-OH v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, jako jsou karbodiío imidy nebo TFFH.
HO^ .OH iB
A3
/0 h lír
R(9)
A1^A4 [Br.l, Cl]
Pd(PPh3)4, DME, Na2CO3
R' = Me»Et, atd.
Vil
O
,R’
Αΐχζ>Α4 Q R(3Q)RÍ31) XA3 A2 <
A8<x .A6 A7 vm např. LíOH
např. EPC, Et3N, NHR(3)R(4) např. TFA 1, R(1)-X,
IV -v ,
2. R(2)-Y
Schéma 2
Bisaryly obecného vzorce VIII lze získat pomocí palladiem katalyzované Suzukiho kopulace
I5 aromatického bromidu, jodidu nebo chloridu obecného vzorce VII s aromatickou kyselinou boritou obecného vzorce U (schéma 2). Hydrolýzou esteru např, LiOH se získají volné kyseliny obecného vzorce IX, které lze pomoci kopulace s aminy NHR(3)R(4) převést na bisaryly obecného vzorce IV. Jako ve schématu 1 vznikají odštěpením labilní skupiny R(9) sloučeniny obecného vzorce V, které lze dále převést na sloučeniny obecného vzorce I.
Výše uvedené reakce sloučenin obecného vzorce IX s aminy obecného vzorce NHR(3)R(4) odpovídají známé přeměně karboxylové kyseliny na karboxamid, K provedení těchto reakcí je v literatuře popsáno mnoho způsobů. Obzvláště výhodně je lze provádět pomocí aktivace karboxylové kyseliny, např. dicyklohexylkarbodiimidem (DCC) nebo N-( 3-d imethy lamin o25 propylj-ŤT-ethylkarbodiimid-hydrochloridem (EDC) popřípadě za přídavku hydroxybenzotriazolu (HOBt) nebo dimethylaminopyrimidinu (DMAP). Lze však také nejprve známými způsoby syntetizovat reaktivní deriváty kyselin, např. chloridy kyselin pomocí reakce karboxylových kyselin obecného vzorce IX nebo s anorganickými halogenidy kyselin, jako např. SOCI2,
-8CZ 301631 B6 nebo imidazolidy kyselin pomocí reakce s karbonyIdiimidazolem, které se poté následně, popřípadě za přídavku pomocné báze, podrobí reakci s aminy obecného vzorce NHR(3)R(4).
O, R(3Q)RÍ31){H,Br,l]
O Ν' Ύ ^A51. MeLI nebo/a terc-BuLI
R(9)
HOX XOH
OR(3Q)R{31)?
R(8> H A< ^6 II
X!
Schéma 3
Aromatické kyseliny borité obecného vzorce II potřebné v metodách A a B lze syntetizovat z aromatických sloučenin nebo aromatických halogenidů obecného vzorce XI pomocí ortholithiace, respektive výměny halogen-kov, následované reakcí s trimethylesterem kyseliny borité (nebo jiným triesterem kyseliny borité) a následnou kyselou hydrolýzou.
Vit
A3
A1^A4 [Br, l, Cl]
R(3)
Schéma 4
Halogenidy obecného vzorce VII použité v metodě B lze syntetizovat způsoby známými z literatury, respektive snadno získat běžnými esterifikačními způsoby z kyselin obecného vzorce X známých z literatury. Aromatické ortho-halogenamidy obecného vzorce III použité v metodě A lze získat podle schématu 4 z esterů obecného vzorce VII po hydrolýze na kyseliny obecného vzorce X pomocí kopulace s aminy NHR(3)R(4). Realizace amidové vazby lze dosáhnout výše popsanými způsoby pro reakcí sloučenin obecného vzorce IX na IV.
Při všech způsobech může být vhodné v určitých reakčních stupních dočasně chránit funkční skupiny v molekule. Tyto způsoby ochrany skupin jsou pro odborníka běžné. Výběr chránící skupiny pro skupiny připadající v úvahu a způsoby jejího zavedení a odštěpení jsou popsány v literatuře a lze je popřípadě bez potíží přizpůsobit konkrétnímu případu.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu ajejich fyziologicky přijatelné soli lze použít u živočicha, výhodně savce, a zejména u člověka, jako léčivo samy o sobě, ve vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických přípravků. Předmětem předkládaného vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce I ajejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčiv, jejích použití při léčení a prevenci uvedených chorobných stavů ajejich použití k přípravě léčiv pro tento účel a léčiv s blokujícím účinkem na K+ kanály, Dále jsou předmětem předkládaného vynálezu farmaceutické prostředky, které jako účinnou složku obsahují účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo/a jedné její fyziologicky přijatelné soli vedle běžných, farmaceuticky nezávadných nosných a pomocných látek. Farmaceutické prostředky obsahují obvykle 0,1 až 90 hmotnostních procent sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí. Farmaceutické prostředky lze připravit o sobě známým způsobem. Přitom se sloučeniny obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli společně s jednou nebo
-9CZ 301631 B6 více pevnými nebo kapalnými galenickými nosnými látkami nebo/a pomocnými látkami a, pokud je to žádoucí, v kombinaci s jinými léčivými účinnými látkami vpraví do vhodné podávači formy, respektive dávkovači formy, které lze poté použít jako léčiv v lidském lékařství nebo veterinárním lékařství.
Léčiva, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli, lze aplikovat orálně, parenterálně, např. intravenózně, rektálně, inhalačně nebo topicky, přičemž výhodná aplikace je závislá na konkrétním případě, napr. na aktuálním obrazu ošetřovaného onemocnění.
io
Které pomocné látky jsou vhodné pro požadovanou formu léčívaje odborníkovi známo na základě jeho znalosti z oboru. Vedle rozpouštědel, gelatinizačních činidel, čípkových základů, tabletových pomocných látek a jiných nosičů účinných látek lze například použít antioxidanty, dispergační činidla, emulgační činidla, odpěňovače, činidla upravující chuť, konzervační prostředky, solubilizační činidla, prostředky pro dosažení depotního účinku, pufrovací látky nebo barviva.
Sloučeniny obecného vzorce I lze pro dosaženi výhodného terapeutického působení kombinovat také s jinými léčivými účinnými látkami. Tak jsou při ošetřování kardiovaskulárních onemocnění možné výhodné kombinace s látkami s účinky na srdce a srdeční oběh. Jako takoví, pro kardio20 vaskulámí onemocnění výhodní kombinační partneři přicházejí v úvahu například jiná antiarytmika, tedy antiarytmika třídy I, II nebo III, jako například blokátory kanálů IKS nebo IKr, např. dofetilid, nebo dále látky snižující krevní tlakjak ACE inhibitory (například enalapril, captopril, ramipril), antagonisté angiotensinu, aktivátory K -kanálů, jakož i blokátory alfa a beta receptorů, avšak také sympatomimeticky a adrenergně působící sloučeniny, jakož i inhibitory Na7H+25 výměny, antagonisté vápníkových kanálů, inhibitory fosfodiesterázy a jiné pozitivně inotropně působící látkyjako např, digitalizové glykosidy, nebo diuretika.
Pro orální aplikační formu se účinné sloučeniny smíchají s přísadami pro tento účel vhodnými, jako jsou nosné látky, stabilizátory nebo inertní ředidla, a běžnými způsoby se vpraví do vhod30 ných podávačích forem, jako jsou tablety, dražé, kapsle, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče lze použit např. arabskou gumu, oxid hořečnatý (magnézii), uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, laktózu, glukózu nebo škroby, zejména kukuřičný škrob. Přitom se může přípravek vyskytovat jak jako suchý granulát, tak jako vlhký granulát. Jako olejové nosné látky nebo jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako je slunečnicový olej nebo rybí tuk. Jako rozpouštědla pro vodné nebo alkoholové roztoky přicházejí v úvahu např. voda, ethanol nebo cukerné roztoky, nebo jejich směsi. Dalšími pomocnými látkami, také pro jiné aplikační formy, jsou např. polyethylenglykoly a polypropylenglykoly.
Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné látky, popřípadě s látkami vhodnými pro tento účel, jako jsou solubilizační činidla, emulgační Činidla nebo další pomocné látky, vpraví do roztoku, suspenze nebo emulze. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli lze také lyofilizovat a získané lyofilizáty lze použít např, k přípravě injekčních nebo infúzních preparátů. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu např. voda, fyziologický roztok chloridu sodného nebo alkoholy, napr. ethanol, propanol, glycerin, kromě toho také cukerné roztoky, jako jsou roztoky glukózy nebo mannítolu, nebo také směsi různých uvedených rozpouštědel.
Jako farmaceutické přípravky pro podávání ve formě aerosolu nebo spreje jsou vhodné napr. roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce l nebo její fyziologicky přijatelné soli ve farmaceuticky nezávadném rozpouštědle, jako je zejména ethanol nebo voda, nebo ve směsi takových rozpouštědel. Přípravek může dle potřeby též obsahovat ještě jiné farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzidy, emulgační činidla a stabilizátory, jakož i hnací plyn. Takový přípravek obsahuje obvykle účinnou látku v koncentraci přibližně od 0,1 do 10, zejména přibližně od 0,3 do 3 hmotnostních procent.
-10CZ 301631 B6
Dávkování podávané účinné látky obecného vzorce I, respektive její fyziologicky přijatelné soli, závisí na konkrétním případě a upraví se, jak je obvyklé, pro optimální působení v aktuálním konkrétním případě. Tak samozřejmě závisí na četnosti podávání a síle účinku a době trvání účinku sloučenin právě používaných k terapii, avšak také na druhu a závažnosti ošetřovaného onemocnění, jakož i pohlaví, věku, hmotnosti a individuální citlivosti ošetřovaného člověka nebo zvířete a na tom, zda se léčí akutně nebo preventivně. Obvykle činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I při podávání pacientovi o hmotnosti přibližně 75 kg 0,001 mg/kg tělesné hmotnosti až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti až 20 mg/kg tělesné hmotnosti. Dávku lze podávat ve formě jedné jednotlivé dávky nebo ji lze rozdělit na více, např. io dvě, tři nebo čtyři jednotlivé dávky. Obzvláště pří ošetřování akutních případů poruch srdečního rytmu, například na jednotce intenzívní péče, může být výhodné také parenterální podání prostřednictvím injekce nebo infúze, např. pomocí intravenózní déle trvající infúze.
Příklady provedení vynálezu
Seznam zkratek
Boc terc-buty loxy karbony lová skupina
DMAP 4-dimethyiaminopyridin
DCC dicyklohexylkarbodiimid
DIPEA N-ethyldiisopropylamin
DME 1,2-dimethoxyethan
EDC N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-karbodiimid-hydrochlorid
eq. molámí ekvivalent
HOBt 1 -hydroxy-1 H-benzotriazol
Me methylová skupina
měli methyllithium (v hexanu)
BuLi butyllithium (v pentanu)
RT pokojová teplota
RP-HPLC chromatografie s vysokou rozlišovací schopností s reverzní fází
THF tetrahydrofuran
TFFH tetramethylťluoramidiniumhexafluorfosfát
TFA trifluoracetát
Syntéza kyselin boritých obecného vzorce 11
Kyseliny borité se syntetizují podle schématu 3 - jejich syntézu ilustruje více příkladů: Kyselina 2-(terc-butoxykarbonylaminomethyl)fenylboritá (sloučenina 1)
N-Boc-2-brombenzyIamin (5,72 g, 20 mmol) se za argonové atmosféiy rozpustí v THF, ochladí na -78 °C, smíchá s 13,75 ml MeLi (1,6M v hexanu, 22 mmol), po 1 hodině se smíchá s 28 ml (1,5M v pentanu, 42 mmol) terc-BuLi a po další hodině se při -78 °C přidá trimethylester kyseliny borité (9,0 ml, 80 mmol). Po ohřátí na pokojovou teplotu se směs smíchá se zředěnou kyseli- 11 CZ 301631 B6 nou chlorovodíkovou až do pH 6, extrahuje se dichlormethanem, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl a suší. Získá se 5,1 g (100 %) světle žluté pevné pěny.
MS (FAB, vzorek smíchaný s glycerinem): m/z = 308 (M + 57), 252 (Μ + 1).
Kyselina (R)-24l-#/r-butoxy karbony laminoethyl)fenylboritá (sloučenina 2)
2,2 g (10 mmol) N-Boc-(R)-fenethylaminu se rozpustí v 50 ml vody prostého THF, ochladí na -78 °C a po kapkách se smíchá se 14 ml (1,6M roztok v pentanu, 21 mmol) terc-buty 1—lithia, ío Během 2 hodin se směs ohřeje na -20 °C, následně se přidá 4,5 ml (40 mmol) tri methylesteru kyseliny borité a směs se ohřeje na pokojovou teplotu. Roztok se ochladí na 0 °C, pomocí 10%
HCl se okyselí az na pH 6, vodná fáze se extrahuje dichlormethanem, sjednocené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem NaCl, suší a koncentrují. Získá se 2,0 g (75 %) světle žluté pevné pěny, která se použije bez dalšího čištění.
MS (FAB, vzorek smíchaný s glycerinem) : m/z = 322 (M + 57), 266 (M+l).
Kyselina 3-(férc-butoxy karbony lam i nomethyl)pyridin-4-boritá (sloučenina 3)
5,5 g (26,4 mmol) N-Boc-3-amÍnomethylpyrídÍnu se rozpustí v THF, ochladí na -78 °C, smíchá
S 37 ml /erc-BuLi (1,5M v pentanu, 55,5 mmol) a tmavě zelená směs se pomalu ohřeje až na -20 °C. Po přidání trímethylesteru kyseliny borité (12 ml, 105,6 mmol) se směs ohřeje na pokojovou teplotu a míchá se přes noc. Po přidání zředěné kyseliny chlorovodíkové až do pH 6 se roztok koncentruje na rotační odparce a extrahuje směsí chloroform/isopropanol (3/1). Organická fáze se suší a koncentruje. Získá se 4,3 g (65 %) oranžové pevné látky, která se použije bez dalšího čištění.
MS (FAB, vzorek smíchaný s glycerinem): m/z ~ 309 (M + 57).
Syntéza aromatických halogenidů obecného vzorce III a VII
Obecný pracovní postup pro syntézu sloučenin obecného vzorce VII pomocí thionylchloridu:
2,5 mmol kyseliny obecného vzorce X se 3 ml thionylchloridu 4 h zahřívá k varu pod zpětným chladičem a následně koncentruje. Surový reakční produkt se dvakrát koevaporuje pomocí toluenu, vloží do 12,5 ml dichlormethanu a smíchá se 3 mmol aminu NHR(3)R(4) a 5,5 mmol triethylaminu. Směs se míchá přes noc, promyje roztokem NaHCO3, suší a koncentruje. Získá se 1,5 až 2,5 mmol požadovaného amidu III, kteiý se může použít bez dalšího čištění.
-12CZ 301631 Bó
Příklady amidů HI podle obecného pracovního postupu
Sloučenina Struktura Hmota (ES+): m/z =
4 qVA 8r 270 (M+1)
5 Br 326 (M+1)
6 Br 360 (M+1)
7 Br 340 (M+1)
8 ςΛΑ Br 327 (M+1)
9 Br 271 (M+1)
10 327 (M+1)
11 Br 271 (M+1)
Ester VII se syntetizuje způsoby známými z literatury, částečně se připraví z kyselin X pomocí 5 esterifíkace dle běžných laboratorních způsobů.
-13CZ 301631 B6
Příklad esterhalogenidu VII
Sloučenina Struktura Hmota
12 C? T komerčně kyselina dostupná
Br
Příprava biarylů pomocí palladiem katalyzované Suzukiho kopulace ke sloučeninám obecných 5 vzorců IV (schéma 1) a VIII (schéma 2)
Obecný pracovní postup:
K 1,2-dimethoxyethanu (lOml/mmol bromidu III nebo VII) zaplynovanému argonem se přidá io 0,05 eq. tetrakis-trifenyl- fosfín-palladia a 1 eq. příslušného bromidu III nebo VII. Po 10 min se přidá 1,5 eq. příslušné kyseliny borité a nakonec 2 eq. 2M roztoku uhličitanu sodného. Směs se h zahřívá za argonové atmosféry k varu pod zpětným chladičem, ochladí se a zředí se methylenchloridem. Směs se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší pomocí síranu sodného, koncentruje a chromatograficky čistí. Při čištění pomocí RP-HPLC se izolují bazické sloučeniny jako trifluoracetáty.
Příklady bisarylů obecného vzorce VIII
Ethylester kyseliny 6-[2-(Zcrc-butoxy karbony lam i nomethyl)fenyl]py rid in-2-karboxy lové (Sloučenina 13)
ml 1,2-dimethoxyethanu se zaplynuje argonem a přidá se 481 mg (0,41 mmol) Pd(PPh3)4 al,9g (8,3 mmol) ethylesteru kyseliny 6-brompikolinové. Po 10 minutách se přidá 3,16 g (12,5 mmol) kyseliny 2-( terc-butoxakarbony lam inomethy l)fenyl-bori té a nakonec 8,3 ml 2M roztoku uhličitanu sodného. Smčs se za argonu 18 h zahřívá k varu pod zpětným chladičem, po ochlazení se zředí dichlormethanem a promyje vodou. Organické fáze se suší, koncentrují a chromatograficky čistí na silikagelu. Získá se 2,12 g (72 %) viskózního oranžového oleje.
MS (ES+): m/z = 357 (M + 1) 'H-NMR (CDC13): 8 = 8,13 (IH, dd, J = 7,7, 1,1 Hz); 7,96 (IH, t, J = 7,7 Hz); 7,77 (IH, dd, J = 1,1 Hz); 7,74 (IH, d, J = 7,7 Hz); 7,52 až 7,38 (3H, tn); 7,04 (IH, m); 4,54 (2H, q, J = 7,0 Hz); 4,22 (2H, m); 1,46 (9H, s); 1,44 (3H, t, J = 7,0 Hz).
- 14CZ 301631 B6
Příklady bisarylů obecného vzorce IV (podle metody A)
Podle výše uvedeného obecného pracovního postupu se syntetizují následující sloučeniny, které jsou současné příklady:
Příklad Struktura Hmota (ES+): m/z =
1 Ó'» v x Xa 382 (M+1)
2 0 F „ Cj róF k X XX 9 u 453 (M+1)
3 Po f „ Ac, v χ Y B u 487 (M+1), 431 (M-55)
4 Pj tX XX H u 411 (M+1)
5 ^X X ΡαΛ/Α,-Ά n U XX Ύ h L JJ 398 (M+1)
-15CZ 301631 B6
6 Αχ-Χ 454 (Μ+Ϊ)
7 XXfC^ η Μ 1/ x H 398 (M+1)
8 XA AX-X H u 454 (M+1)
Hydrolýza bisarylů VIII na kyseliny obecného vzorce IX (schéma 2)
Obecný pracovní postup:
eq. esteru VIII se rozpustí v methanol/THF (3/1,5 ml/mmol) a smíchá se 2 eq. IM roztoku LiOH a míchá se přes noc při pokojové teplotě. Následně se roztok zředí vodou a roztokem KHSO4 se upraví pH na 3 až 4. Směs se vícekrát extrahuje dichlormethanem, organická fáze se suší a koncentruje. Obvykle se získají výtěžky mezí 90 a 95 %.
Podle tohoto postupu se připraví následující sloučenina obecného vzorce IX:
Sloučenina Struktura Hmota (ES+): m/z =
14 0 XVoh i/ x . Ύ H Jj 329 (M+1), 229 (M-99)
-16CZ 301631 B6
Syntéza amidu IV pomocí amidové kopulace s kyselinami IX (schéma 2)
Obecný pracovní postup pro amidovou kopulaci:
1 eq. kyseliny IX se rozpustí v dichlormethanu (20 ml/mmol) a smíchá se 2 eq. triethylaminu,
1,2 eq. EDC, 0,2 eq. DMAP a 1,2 eq. příslušného aminu HNR(3)R(4) a směs se míchá přes noc při pokojové teplotě. Reakční roztok se promyje vodou a čistí pomocí RP-HPLC. Bazické sloučeniny se izolují jako trifluoracetáty.
io Podle tohoto postupu se syntetizuje více příkladů:
Sloučenina Struktura l Hmota (ES+); m/z =
3 u 434 (M+1)
10 πΤυ“’ „ kí>N O u Ύ 0 «V
11
Odštěpení Boc-chránicí skupiny na aminy V (schéma 1 a 2)
Obecný pracovní postup:
eq. N-Boc-slouČeniny se rozpustí ve dichlormethanu/kyselině trifluoroctové (3/1, 10 ml/mmol) a míchá se 3 h při pokojové teplotě. Následně se koncentruje na rotační odparce a koevaporuje pomocí toluenu. Aminy V se použijí pro další reakce bez dalšího čištění. Všechny sloučeniny jsou charakterizovány pomocí hmotové spektrometrie.
- 17CZ 301631 Bó
Reakce aminu V s různými sloučeninami na sloučeniny I podle vynálezu
Obecný pracovní postup pro reakci na karbamáty obecného vzorce I
I eq, aminu V se rozpustí v dichlormethanu (cca 10 tnl/mmol) a smíchá se s 1,2 eq. (2,2 eq. pri použití trifluoracetátu) triethylaminu a 1,2 eq. succinimidylkarbonátu (nebo dle volby příslušného chlorformiátu) a míchá se přes noc. Směs se zředí dichlormethanem a promyje roztokem NaHCOj. Organická fáze se suší, koncentruje a, je-li to žádoucí, čistí pomocí RP-HPLC.
Příklad 12 (S)— 1-(fenylethyl)ester kyseliny {2-[6-(2-pyrid-2“yl-ethyl-karbamoyl)pyrid-2-yl]benzyl} karbaminové
mg (0,06 mmol) (2-pyrid-2-ylethyl) amidu kyseliny 6-(2-am inomethy lfeny l)pyridin—2— karboxylové se rozpustí ve 3 ml suchého dichlormethanu, smíchá se 7 mg (0,07 mmol) triethylaminu a 18 mg (0,17 mmol) (S)-2-fenylethyloxykarbonyloxysuccinimidu. Po 18 h reakční doby se zředí 15 ml dichlormethanu, promyje nasyceným roztokem NaHCCh a organická fáze se suší a koncentruje. Po Čištění pomocí RJP-HPLC se získá 12 mg (28 %) bezbarvé látky ve formě jejího bi s(tr i fl uoracetátu).
MS(ES+): m/z = 481 (M + 1) 'H-NMR (CDCh): δ = 8,60 (IH, m); 8,05 až 7,86 (3H, m); 7,58 až 7,29 (13H, m); 5,75 (IH, q, J = 6,6 Hz); 5,65 (IH, široký s); 4,22 (2H, m); 3,93 (2H, t, J = 4,9 Hz); 3,84 (2H, m); 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz).
Další příklady, které se připraví podle pracovního postupu:
Příklad Struktura ] Hmota (ES+): m/z =
13 i 1 i -V CpAr^ 445 (M+1)
- 18CZ 301631 B6
14 ď 0 H 431 (M+1)
15 0 I 487 (M+1)
(X°x»n V ό
16 o F I 488 (M+1)
Γτ
0 || *L#.N
Cr-V ó
17 H 432 (M+1)
Qp-V υ
18 CÁV CpN 489 (M+1)
19 482 (M+1)
• o U “ -
Obecný pracovní postup pro reakci na amidy obecného vzorce I
A) 1 eq. aminu V se rozpustí v díchlormethanu (cca 10 ml/mmol), smíchá se s 1,2 eq. (2,2 eq. 5 při použití trifluor-acetátu) diisopropylethylaminu a 1,2 eq. chloridu kyseliny a míchá přes noc.
-19CZ 301631 B6
Směs se zředí dichlormethanem a promyje roztokem NaHCO3. Organická fáze se suší, koncentruje a, pokud je to žádoucí, čistí pomocí RP-HPLC.
Β) I eq. aminu V se rozpustí v dichlormethanu (cca 10 ml/mmol), smíchá se s 1,2 eq. (2,2 eq. 5 při použití trifluor-acetátu) diisopropylethylaminu, 1,2 eq. kyseliny a 1,2 eq. TFFH a míchá přes noc. Směs se zředí dichlormethanem a promyje roztokem NaHCO3, Organická fáze se suší, koncentruje a, pokud je to žádoucí, čistí pomocí RP-HPLC.
io Příklad 20 (4-methoxyfenyl)amid kyseliny 6-(2-{[2-(4-methoxyfenyl)acetyl-amino]methyl}fenyl)py ri d i n-2-karbo xy lo vé
39 mg (0,12 mmol) (4-methoxyfenyl)amídu kyseliny 6-(2“amÍnomethyIfenyl)pyrídin-2-karboxylové se rozpustí ve 3 ml dichlormethanu, smíchá se s27 μΐ (0,144 mmol) 4-methoxy-fenylacetylchloridu a 19 mg (0,144 mmol) DIPEA a míchá přes noc. Směs se zředí 20 ml dichlormethanu a promyje roztokem NaHCO3. Organická fáze se suší, koncentruje a čistí pomocí RP-HPLC. Izoluje se 56 mg (78 %) sloučeniny z příkladu 20 ve formě jejího trifluoracetátu.
MS(ES+): m/z = 482 (M+l) 'H-NMR (CDCI,) : δ = 9,77 (IH, široký s); 8,23 (IH, d, J = 7,7 Hz); 7,94 (IH, t, J = 7,7 Hz); 7,54 (IH, d, J = 7,7 Hz); 7,45 až 7,36 a 7,09 až 6,76 (12H, m); 3,81 (3H, s); 3,79 (3H, s); 3,64 (2H, s); 3,42 (2H, s).
-20CZ 301631 B6
Další příklady podle pracovního postupu A nebo B:
Příklad Struktura Hmota (ES+)m/z =
21 0 F I 502 (M+1)
ΓΥ~' An
yS
H
22 ιΓύ A) u 481 (M+1)
z°n A An M
UkAr ríi
23 Ar fl AA w 496 (M+1)
0 II An
vCA “γΊι
M
24 Ar A 482 (M+1)
0 jj AřN H
i ΊΑ
-21 CZ 301631 B6
25 162 (M+1)
26 502 (M+1)
27 O F pj AíS 'wPx 51 u 501 (M+1)
28 i 1 pY^· 445 (Μ+Ϊ)
29 XuAX H 459 (M+1)
30 473 (M+1)
Farmakologické testy
Lidské kanály Kvl.5 se exprimují v oocytech Xenopus. Proto se nejprve izolují a defolikulují 5 oocyty z Xenopus laevis. Následně se do těchto oocytů injikuje RNA kódující Kvl.5 syntetizovaná in vitro. Po 1 až 7 dnech exprese Kvl .5-proteinu se na oocytech měří proudy Kvl .5 pomocí techniky dvou mikroelektrodových napěťových svorek. Kanály Kvl.5 se přitom zpravidla aktivují 500 ms trvajícími napěťovými skoky na 0 mV a 40 mV. Lázeň se proplachuje roztokem násle-22CZ 301631 B6 dujícího složení: NaCl 96 mmol, KC1 2 mmol, CaCl2 1,8 mmol, MgCl2 1 mmol, HEPES 5 mmol (títrovaný NaOH na pH 7,4). Tyto pokusy se provedou při pokojové teplotě. Pro získání dat a analýzu se použije: zesilovač Geneclamp (Axon Instruments, Foster City, USA) a D/A-měnič
MacLab a software (ADInstruments, Castle Hill, Austrálie). Látky podle vynálezu se testují tím, že se v různých koncentracích přidávají do roztoku lázně. Účinky látek se počítají jako procentuální inhibice kontrolního proudu Kvl.5, který se získá, pokud se do roztoku nepřidá žádná látky. Data se následně extrapolují pomocí Hillovy rovnice, ke stanovení inhibičních koncentrací IC50 aktuální látky.
io Tímto způsobem se pro následně uvedené sloučeniny zjistí následující hodnoty ICso.
Přiklad ICso [μπιοί] Příklad IC50 [μτηοΐ] Příklad TC50 [μπιοί ] Příklad ic50 [pmo1]
1 6χ7 2 <100 3 <100 4 6,1
5 6 6 <100 7 <100 8 <100
θ 3 10 <100 11 10 12 2,2
13 7 14 <100 15 <100 16 <100
17 <100 18 4,2 19 2 20 <100
21 5,7 22 <100 23 <100 24 <100
25 <100 26 7,4 27 6 28 4,2
29 4 30 3,1
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Ortho,meta-substituované bisarylové sloučeniny obecného vzorce I
    N
    R(4)
    R(3)
    20 ve kterém
    Al, A3, A5, A6, A7 a A8 nezávisle jedna na druhé znamenají skupinu CH nebo CR(5); A2 a A4 nezávisle jedna na druhé znamenají atom dusíku nebo skupinu CH;
    -23CZ 301631 B6
    R(l) znamená skupinu C(O)OR(9) nebo COR(11);
    R(9) a R(11) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CxH2x-R(14);
    5 x znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4,
    R(14) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, i o přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z alkoxyskupin obsahujících 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy;
    R(2) znamená atom vodíku;
    R(3) znamená skupinu CyH2y-R(16);
    y znamená 0, 1,2,3 nebo 4,
    20 R(16) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná neboje substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomů fluoru, atomů chloru, atomů bromu,
    25 atomů jodu a alkoxyskupin obsahujících 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy;
    nebo
    R(3) znamená skupinu CHR( 18)R( 19);
    R( 18) znamená skupinu CzH2z-R( 16), kde
    R(16) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů;
    35 z znamená 0,1,2 nebo 3;
    R( 19) znamená skupinu CONH2;
    R(4) znamená atom vodíku;
    R(5) znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, přičemž v případě, že významu skupiny CR(5) nabývá více skupin Al až A8, jsou zbytky R(5) definovány nezávisle jeden na druhém;
    R(30) a R(31) znamenají atomy vodíku; jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    -24CZ 301631 B6
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    A2 znamená CH;
  3. 5 A4 znamená skupinu CH nebo atom dusíku;
    Al, A3, A5, A6, A7 a A8 nezávisle jedna na druhé znamenají CH nebo skupinu CR(5), přičemž alespoň pět těchto skupin znamená skupiny CH.
    ío 3. Sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde
    R( 1) znamená skupinu C(O)OR(9) nebo COR(11);
    R(9) a R(11) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CxH2x-R(14);
    x znamená 0, 1, 2 nebo 3;
    R(14) znamená alkylovou skupinu obsahující 1,2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná neboje substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z alkoxyskupin obsahujících 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
    25 R(2) znamená atom vodíku;
    R(3) znamená skupinu CyH2y-R(16);
    y znamená 0, 1 nebo 2,
    R(16) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substitu35 enty zvolenými ze skupiny sestávající z atomů fluoru, atomů chloru a alkoxyskupin obsahujících 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
    R(4) znamená atom vodíku;
    40 R(5) znamená atom fluoru, atom chloru nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy;
    R(30) a R(31) znamenají atomy vodíku.
    45 4. Sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce I, kde
    R(l) znamená skupinu C(O)OR(9) nebo COR(11);
    R(9) a R( 11) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CxH2x-R(l4);
    x znamená 0, 1,2 nebo 3;
    R(14) fenylovou skupinu,
    -25CZ 301631 B6 přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná neboje substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z alkoxyskupin obsahujících 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
    5 R(2) znamená atom vodíku;
    R(3) znamená skupinu CyH2y-R( 16);
    y znamená 0, 1 nebo 2, io
    R(16) znamená alkylovou skupinu obsahující I, 2 nebo 3 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná neboje substituovaná 1 nebo 2 substituen15 ty zvolenými ze skupiny sestávající z atomů fluoru, atomů chloru a alkoxyskupin obsahujících 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
    R(4) znamená atom vodíku;
    20 R(5) znamená atom fluoru, atom chloru nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy;
    R(30) a R(31) znamenají atomy vodíku.
    25 5. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho Či více nároků 1 až 4 ajejich farmaceuticky přijatelné soli pro použití jako léčivo.
  4. 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho či více nároků 1 až 4 nebo/a jedné její
    30 farmaceuticky přijatelné soli jako účinnou látku, společně s farmaceuticky nezávadnými nosnými látkami a přísadami a popřípadě ještě jednou či více jinými farmako logickým i účinnými látkami.
  5. 7. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho či více nároků 1 až 4 nebo/a její farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva s blokujícím působením na K+-kanály pro léčení a pre35 věnci onemocnění zprostředkovaných K -kanály.
  6. 8. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho či více nároků 1 až 4 nebo/a její farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva pro léčení nebo prevenci poruch srdečního rytmu, které lze odstranit pomocí prodloužení akčního potenciálu.
  7. 9. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho či více nároků 1 až 4 nebo/a její farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva pro léčení nebo prevenci arytmií typu „reentry“.
  8. 10. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho či více nároků 1 až 4 nebo/a její farma45 ceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva pro léčení nebo prevenci supraventrikulkámích arytmií.
  9. 11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho Či více nároků 1 až 4 nebo/a její farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva pro léčení nebo prevenci atriální fibrilace nebo atriálního flutteru.
  10. 12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho či více nároků 1 až 4 nebo/a její farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva pro ukončení atriální fibrilace nebo atriálního flutteru, tj. kardioverzi.
    -26CZ 301631 B6
  11. 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho či více nároků 1 až 4 nebo/a jedné její farmaceuticky přijatelné soli, jakož i blokátoru IKr-kanálu, jako účinné látky, společně s farmaceuticky nezávadnými nosnými látkami a přísadami.
  12. 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho či více nároků 1 až 4 nebo/a jedné její farmaceuticky přijatelné soli, jakož i blokátoru IKs-kanálu, jako účinné látky, společně s farmaceuticky nezávadnými nosnými látkami a přísadami. e io
  13. 15. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho či více nároků 1 až 4 nebo/a jedné její farmaceuticky přijatelné soli, jakož i betablokátorů, jako účinné látky, společně s farmaceuticky nezávadnými nosnými látkami a přísadami.
CZ20031502A 2000-11-30 2001-11-17 Ortho- a meta-substituované bisarylové slouceniny a farmaceutické prostredky, které je obsahují CZ301631B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10059418A DE10059418A1 (de) 2000-11-30 2000-11-30 Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20031502A3 CZ20031502A3 (cs) 2003-08-13
CZ301631B6 true CZ301631B6 (cs) 2010-05-05

Family

ID=7665215

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031502A CZ301631B6 (cs) 2000-11-30 2001-11-17 Ortho- a meta-substituované bisarylové slouceniny a farmaceutické prostredky, které je obsahují

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6605625B2 (cs)
EP (1) EP1339675B1 (cs)
JP (1) JP4051283B2 (cs)
KR (1) KR100968056B1 (cs)
CN (1) CN1290825C (cs)
AR (1) AR031430A1 (cs)
AT (1) ATE289292T1 (cs)
AU (2) AU2793102A (cs)
BR (1) BR0115769A (cs)
CA (1) CA2430273C (cs)
CZ (1) CZ301631B6 (cs)
DE (2) DE10059418A1 (cs)
EE (1) EE05240B1 (cs)
ES (1) ES2236341T3 (cs)
HR (1) HRP20030436B1 (cs)
HU (1) HUP0303317A3 (cs)
IL (2) IL156097A0 (cs)
MX (1) MXPA03004386A (cs)
NO (1) NO328599B1 (cs)
NZ (1) NZ526177A (cs)
PL (1) PL206245B1 (cs)
PT (1) PT1339675E (cs)
RS (1) RS50403B (cs)
RU (1) RU2278858C2 (cs)
SK (1) SK286708B6 (cs)
TW (1) TWI254039B (cs)
WO (1) WO2002044137A1 (cs)
ZA (1) ZA200303893B (cs)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10060807A1 (de) * 2000-12-07 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, ortho-substituierte stickstoffhaltige Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
GB0124938D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
RU2309951C2 (ru) 2002-02-12 2007-11-10 Смитклайн Бичем Корпорейшн Производные никотинамида, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и применение
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2004018452A1 (en) 2002-08-19 2004-03-04 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives as selective cox-2 inhibitors
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
US8030336B2 (en) 2002-12-13 2011-10-04 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Nicotinamide-based kinase inhibitors
EP1569907B1 (en) * 2002-12-13 2016-03-09 YM BioSciences Australia Pty Ltd Nicotinamide-based kinase inhibitors
AU2003291839B2 (en) * 2002-12-13 2009-01-22 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Nicotinamide-based kinase inhibitors
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
DE10341233A1 (de) * 2003-09-08 2005-03-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit beta-Adrenozeptoren-Blockern und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
US20050054673A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Combination of phenylcarboxylic acid amides with beta-adrenoreceptor blockers and their use for the treatment of atrial arrhythmias
US7691879B2 (en) * 2003-09-23 2010-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinoline potassium channel inhibitors
US7647300B2 (en) * 2004-01-26 2010-01-12 Google Inc. Methods and systems for output of search results
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0403744D0 (en) * 2004-02-20 2004-03-24 Astrazeneca Ab Chemical process
US20090253908A1 (en) * 2004-03-11 2009-10-08 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetylchoine receptor antagonists
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
US7569589B2 (en) 2004-07-29 2009-08-04 Merck & Co., Inc. Potassium channel inhibitors
CA2574926C (en) * 2004-07-29 2011-01-04 Merck & Co., Inc. 1,1,2,2-tetra(hetero)arylethanes or 1,1,2-tri(hetero)aryl-2-heterocyclylethanes as potassium channel inhibitors
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
US7932247B2 (en) 2004-11-15 2011-04-26 Glaxo Group Limited M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
US7576212B2 (en) 2004-12-09 2009-08-18 Xention Limited Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
AU2006276292B2 (en) * 2005-07-22 2010-09-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Potassium channel inhibitors
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
KR101390239B1 (ko) * 2006-04-27 2014-04-30 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 Ｔａｓｋ-1 및 ｔａｓｋ-3 이온 채널 억제제
TW200845991A (en) 2007-01-12 2008-12-01 Smithkline Beecham Corp N-substituted glycine derivatives: hydroxylase inhibitors
PE20090236A1 (es) 2007-04-06 2009-03-13 Neurocrine Biosciences Inc Antagonistas de los receptores de la hormona liberadora de gonadotropina y procedimientos relacionados con ellos
AR065948A1 (es) 2007-04-06 2009-07-15 Neurocrine Biosciences Inc Antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina y procedimientos relacionados con los mismos
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB201105659D0 (en) 2011-04-01 2011-05-18 Xention Ltd Compounds
NO3175985T3 (cs) 2011-07-01 2018-04-28
JP2015504923A (ja) 2012-01-27 2015-02-16 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 後期ナトリウムイオンチャネル遮断剤およびカリウムイオンチャネル遮断剤を使用する併用療法
US12084472B2 (en) 2015-12-18 2024-09-10 Ardelyx, Inc. Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic TGR5 agonists
TW202246215A (zh) 2015-12-18 2022-12-01 美商亞德利克斯公司 作為非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之４－苯基吡啶化合物
CN107573292B (zh) * 2017-09-04 2022-06-24 江苏艾立康医药科技有限公司 作用于脯氨酰羟化酶的吡嗪衍生化合物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0443983A1 (de) * 1990-02-19 1991-08-28 Ciba-Geigy Ag Acylverbindungen
US5618941A (en) * 1992-09-23 1997-04-08 Pfizer Inc. Benzenealkanoic acids for cardiovascular diseases
CZ20021144A3 (cs) * 1999-10-02 2002-06-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 2´-Substituované 1,1´-bifenyl-2-karboxamidy, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčiva a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995001326A1 (en) * 1993-06-30 1995-01-12 The Wellcome Foundation Limited Anti-atherosclerotic diaryl compounds
GB9416972D0 (en) * 1994-08-23 1994-10-12 Smithkline Beecham Plc Carbon side chain/indole/indolene
DE4430638A1 (de) * 1994-08-29 1996-03-07 Bayer Ag Verwendung von substituierten 4-Phenyl-6-amino-nicotinsäurederivaten als Arzneimittel
DE4432101A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5670504A (en) 1995-02-23 1997-09-23 Merck & Co. Inc. 2,6-diaryl pyridazinones with immunosuppressant activity
US6083986A (en) * 1996-07-26 2000-07-04 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US5969017A (en) 1996-10-31 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US5935945A (en) 1996-10-31 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
KR100241350B1 (ko) * 1997-10-27 2000-02-01 정선종 전자 거래에서 안전한 전자 공증문서 생성방법
US6333337B1 (en) * 1998-01-27 2001-12-25 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
EP1109544A4 (en) * 1998-09-01 2004-10-27 Bristol Myers Squibb Co POTASSIUM CHANNEL INHIBITORS AND THEIR METHOD OF USE
KR20010079782A (ko) * 1998-09-11 2001-08-22 에가시라 구니오 벤젠 유도체 및 이의 의약 용도

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0443983A1 (de) * 1990-02-19 1991-08-28 Ciba-Geigy Ag Acylverbindungen
US5618941A (en) * 1992-09-23 1997-04-08 Pfizer Inc. Benzenealkanoic acids for cardiovascular diseases
CZ20021144A3 (cs) * 1999-10-02 2002-06-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 2´-Substituované 1,1´-bifenyl-2-karboxamidy, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčiva a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Also Published As

Publication number Publication date
US6605625B2 (en) 2003-08-12
HRP20030436B1 (en) 2006-04-30
DE50105386D1 (de) 2005-03-24
ZA200303893B (en) 2004-04-15
HUP0303317A3 (en) 2010-04-28
MXPA03004386A (es) 2003-09-04
RS37603A (en) 2006-12-15
RS50403B (sr) 2009-12-31
HRP20030436A2 (en) 2005-04-30
JP2004514707A (ja) 2004-05-20
JP4051283B2 (ja) 2008-02-20
DE10059418A1 (de) 2002-06-20
PL206245B1 (pl) 2010-07-30
KR20030062364A (ko) 2003-07-23
IL156097A (en) 2010-11-30
RU2278858C2 (ru) 2006-06-27
NO20032438D0 (no) 2003-05-28
AU2793102A (en) 2002-06-11
CA2430273A1 (en) 2002-06-06
IL156097A0 (en) 2003-12-23
CA2430273C (en) 2010-02-09
KR100968056B1 (ko) 2010-07-08
EE05240B1 (et) 2009-12-15
EE200300183A (et) 2003-06-16
BR0115769A (pt) 2004-01-13
PT1339675E (pt) 2005-04-29
AU2002227931B2 (en) 2006-07-13
SK6532003A3 (en) 2003-12-02
ATE289292T1 (de) 2005-03-15
CZ20031502A3 (cs) 2003-08-13
WO2002044137A1 (de) 2002-06-06
EP1339675A1 (de) 2003-09-03
TWI254039B (en) 2006-05-01
EP1339675B1 (de) 2005-02-16
NO328599B1 (no) 2010-03-29
US20030225099A1 (en) 2003-12-04
HUP0303317A2 (hu) 2004-01-28
NO20032438L (no) 2003-07-09
US6924392B2 (en) 2005-08-02
US20030013719A1 (en) 2003-01-16
AR031430A1 (es) 2003-09-24
CN1494527A (zh) 2004-05-05
ES2236341T3 (es) 2005-07-16
CN1290825C (zh) 2006-12-20
SK286708B6 (sk) 2009-03-05
NZ526177A (en) 2004-11-26
PL362700A1 (en) 2004-11-02
HK1061231A1 (en) 2004-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ301631B6 (cs) Ortho- a meta-substituované bisarylové slouceniny a farmaceutické prostredky, které je obsahují
JP4445198B2 (ja) カリウムチャンネルインヒビターとして使用するためのオルソ置換含窒素ビスアリール化合物
RU2275366C2 (ru) Арилированные амиды фуран- и тиофенкарбоновых кислот с блокирующим калиевый канал действием

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20111117