CZ20021144A3 - 2´-Substituované 1,1´-bifenyl-2-karboxamidy, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčiva a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

2´-Substituované 1,1´-bifenyl-2-karboxamidy, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčiva a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ20021144A3
CZ20021144A3 CZ20021144A CZ20021144A CZ20021144A3 CZ 20021144 A3 CZ20021144 A3 CZ 20021144A3 CZ 20021144 A CZ20021144 A CZ 20021144A CZ 20021144 A CZ20021144 A CZ 20021144A CZ 20021144 A3 CZ20021144 A3 CZ 20021144A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
group
alkyl
phenyl
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ20021144A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ302591B6 (cs
Inventor
Joachim Brendel
Wolfgang Schmidt
Peter Below
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of CZ20021144A3 publication Critical patent/CZ20021144A3/cs
Publication of CZ302591B6 publication Critical patent/CZ302591B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/54—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

2'-Substituované 1, l'-bifenyl-2-karboxamidy, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva^- a farmaceutické prostředky, které je obsahují
Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin vzorce I
R(3) (i) kde R(l), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), R(7), R(8), R(30) a R(31) mají významy uvedené níže, a přípravy a použití těchto sloučenin, zvláště v léčivech.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle předloženého vynálezu nebyly dosud známy. Tyto sloučeniny působí na t.zv. Kvl.5-draselný kanál a v předsíni lidského srdce inhibují tok draselných iontů, značený jako „ultra-rapidly activating delayed rectifier. Jsou proto obzvláště vhodné jako nová antiarytmika, zvláště pro léčbu a profylaxi předsíňových arytmií, například fibrilace předsíní (atriální fibrilace, AF) nebo flutteru předsíní (atriální flutter). Fibrilace předsíní (AF) a flutter předsíní jsou nejčastější trvalé srdeční arytmie. Jejich výskyt se stupňuje s přibývajícím věkem a často má fatální následky, jako například mozkovou mrtvici.
Fibrilace předsíní postihuje přibližně 1 milion Američanů ročně a v USA vede každoročně k více než 80 000 případům mrtvice.
-2·* ····
Stávající antiarytmika třídy I a III snižují opětovný výskyt AF, ale pro své potenciálně proarytmické vedlejší účinky mají jen omezené použití. Je proto velmi nutné vyvíjet lepší léky pro léčbu atriálních arytmií (S. Nattel, Am. Heart J.
130, 1995, 1094-1106: „Newer develcpments in the management of atrial fibrillation).
Bylo zjištěno, že s většinou supraventrikulárních arytmií souvisí t.zv. „reentry excitační vlny. Ty se objevují tehdy, když srdeční tkáň má pomalou vodivost a současně velmi krátkou refrakterní fázi. Zvětšení myokardiální refrakterní doby prodloužením akčního potenciálu je uznávaný mechanizmus, jak arytmie ukončit, resp. jak zabránit jejich vzniku (T.J.
Colatsky a spol., Drug Dev. Res. 19, 1990, 129-140: „Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action). Délka akčního potenciálu je ve skutečnosti určována rozsahem repoiarizujících toků K+-iontů, které vycházejí z buňky přes různé K+-kanály. Zvláštní důležitost se přitom připisuje kanáiu, zvanému „delayed rectifier IK, který se skládá ze tří různých komponent: IKr, IKS a IKurVětšina antiarytmik třídy III (například dofetilid, E4031 a d-sotalol) blokuje převážně nebo výhradně rychle aktivující draselný kanál IKf, který je možno prokázat v buňkách komor i předsíní lidského srdce. Ukázalo se však, že tyto sloučeniny při nízkých nebo normálních tepových frekvencích vykazují zvýšené proarytmické riziko, přičemž byly pozorovány zvláště arytmie, označované jako „torsades de pointes (D.M. Roden, Am. J. Cardioí. 72, 1993, 44B-49B: „Current status of class III antiarrhythmic drug therapy). Vedle tohoto vysokého, a zčásti i smrtelného, rizika při nižší tepové frekvenci bylo zjištěno, že účinnost IKr-blokátorů selhává při tachykardii, při níž by účinnost byla právě potřebná („negative use-dependence).
Zatímco některé z těchto nevýhod je snad možno překonat blokací pomalu aktivující komponenty (IKS), nebyla účinnost takových
-3blokátorů dosud prokázána, protože nejsou známy žádné klinické studie blokátorů IKs-kanálů.
„Zvláště rychle aktivující a velmi pomalu inaktivující komponenta kanálu „delayed rectifier IKur (= ultra-rapidly activating delayed rectifier), která odpovídá kanálu Kvl.5, , hraje zvláště významnou roli pro dobu repolarizace v předsíni lidského srdce. Proto inhibice IKur-draselného vnějšího toku * (outward current) znamená ve srovnání s inhibici IKf resp. IKS zvláště účinnou metodu pro prodloužení atriálního akčního potenciálu a tím pro ukončení nebo zamezení atriálních arytmií. Podle matematických modelů lidského akčního potenciálu by měl být pozitivní efekt blokády IKur zvláště výrazný právě za patologických podmínek chronické atriální fibrilace (M. Courtemanche, R.J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Reasearch 1999, 42, 477-489; „Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-índuced electrical remodelling; insights from a mathematical model).
V protikladu k IKf a IK3, které se vyskytují také v komoře lidského srdce, IKur hraje sice významnou roli v lidské předsíni, ale nikoliv v komoře. Z tohoto důvodu je, v protikladu k blokádě IKf nebo IKS, při inhibici IKur-toku již předem vyloučeno riziko proarytmického působení (Z. Wang a spol., Circ. Res. 73, 1993, 1061-1076): „Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes; G.-R. Li a spol., Circ. Res. 78, 1996, 689-696:
' „Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K+-Current in
Human Ventricular Myocytes; G.J. Amos a spol., J. Physiol.
491, 1996, 31-50: „Differences between Outward Currents of Human Atrial and Subepicardial Ventricular Myocytes).
Antiarytmika, působící přes selektivní blokádu kanálu IKur nebo Kvl.5 nejsou dosud na trhu dostupná. U mnoha farmaceuticky účinných látek (jako například tedisamil, bupivacain nebo sertindol) byl sice popsán blokační účinek na kanál Kvl.5, ale • ti « ti
ti · · · v tomto případě představuje blokace Kvl.5 pouze vedlejší účinek vedle jiných hlavních účinků těchto látek.
Ve spisu WO 98 04 521 jsou nárokovány aminoindany jako blokátory draselného kanálu, blokující kanál Kvl.5.
V přihláškách WO 98 18 475 a WO 98 18 476 je nárokováno použití různých pyridazinonů a fosfinoxidů jako antiarytmik, která mají působit přes blokádu IKur. Tytéž sloučeniny byly však původně popsány jako imunosupresiva (WO 96 25 936). Sloučeniny, posané ve výšeuvedených patentových přihláškách jsou strukturně zcela odlišné od sloučenin podle předloženého vynálezu.
Nyní bylo překvapivě nalezeno, že zde popsané 2'-substituované 1, l'-bifenyl-2-karboxamidy jsou silné blokátory lidského kanálu Kvl.5. Mohou být proto použity jako nová antiarytmika, která vykazuji zvláště výhodný bezpečnostní profil. Sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště vhodné k terapií supraventri-kulárních arytmií, například fibrilace nebo flutteru předsíní.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity k ukončení přetrvávajících fibrilací nebo flutteru předsíní a obnovení sinusového rytmu (kardioverse). Nadto tyto sloučeniny snižují náchylnost ke vzniku nových fibrilací (udržováni sinusového rytmu, profylaxe).
Sloučeniny podle vynálezu nebyly dosud známy. Některé strukturně příbuzné sloučeniny jsou popsány v literatuře (Helv. Chim. Acta 1994 (70} 70 a odkazy tam uvedené}, avšak pro tam uvedené peptidické sloučeniny (například sloučeninu A) není známo, že by blokovala draselný kanál. Nadto díky četným peptidickým vazbám by takové sloučeniny měly mít příliš malou metabolickou stabilitu, než aby se daly použít jako antiarytmika.
Sloučenina A
-5Další podobná sloučenina (sloučenina B) je uvedena v Evropské patentové přihlášce EP 0620216. Sloučenina B a všechny ostatní sloučeniny, uvedené v citované přihlášce, se vyznačují tím, že v poloze R(3) mají specielní substituent (například benzoyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin), který v sloučeninách podle nynější předložené patentové přihlášky není zahrnut. Sloučeniny, uvedené ve spisu EP 0620216, působí jako antagonisté vasopressinu a mají tudíž zcela jinou biologickou aktivitu než blokátory kanálu Kvl.5, popsané v předloženém vynálezu.
Sloučenina B
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká sloučenin vzorce I
R{6)
R(7)
1-4- z- —-,t- .
R(l) je skupina C(O)OR(9), skupina SO2R(10), skupina COR(ll), skupina C(O)NR(12)R(13) nebo skupina C(S)NR(12)R(13);
-6R(9) je skupina CxH2x-R(14);
x je O, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž x nemůže být 0, když R(14) znamená skupinu OR(15) nebo skupinu SO2Me;
R(14) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 nebo 11 atomů uhlíku, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F7, skupina CH2F, skupina CHF2, skupina OR(15), skupina SO2Me, fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heteroaromát obsahující 1, 2,
3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a dusíkatý heteroaromát jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty, zvolenými ze skupiny; atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, skupina OCF3, skupina NO2, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina NH2, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminová skupina;
R(15) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina CF3 nebo fenylová skupina, která je t ttt» · ·
-Ίnesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 substituenty, zvolenými ze skupiny: atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina NH2, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminová skupina;
R{10), R(ll) a R(12) jsou nezávisle na sobě definovány jako R (9) ;
R(13) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo skupina CF3;
R(2) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo skupina CF3;
R(3) je skupina CyH2y-R (16) ;
y je 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž y nemůže být 0, když R(16) znamená skupinu OR{17) nebo skupinu SO2Me;
R(16) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 nebo 11 atomů uhlíku, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F7, skupina CH2F, skupina CHF2, skupina OR(17), skupina SO2Me, fenylová skupina, naftylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heteroaromát obsahující 1, 2, 3,
4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, ρΉ Ρ£)τη7 f cp'A ηΆ n o irl c.-rro o U’ 1 τ-' Ί Ώ /1
S_- * * J. _ .-furylová skupina, thienylová skupina a dusíkatý heteroaromát jsou nesubstituovaný • · · · * · ·
-8«4 nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty, zvolenými ze skupiny: atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, skupina OCF3, skupina N02, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina NH2, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminová skupina;
R(17) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4,5 nebo atomů uhlíku, skupina CF3, fenylová skupina nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, přičemž fenylová skupina nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina jsou nesubstituovaná nebo jsou substituovány 1, 2, nebo 3 substituenty, zvolenými ze skupiny: atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, skupina OCF3, skupina N02, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina NH2, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminová skupina;
nebo
R(3) je skupina CHR(18)R(19);
-9R(18) je atom vodíku nebo skupina CzH2z-R(16), kde R(16) je definováno výše;
z je 0, 1, 2 nebo 3;
R(19) je skupina COOH, skupina CONH2, skupina
CONR (20) R (21) , skupina COOR(22), skupina CH2OH;
R(20) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, skupina C.,-H2v —CF3 nebo skupina CwH2w -fenyl, přičemž fenyiový kruh je nesubstituován nebo je substituován 1, 2, nebo 3 substituenty, zvolenými ze skupiny: atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, skupina OCF3, skupina NO2, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina NH2, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminová skupina;
v je 0, 1, 2 nebo 3;
w je 0, 1, 2 nebo 3;
R(21) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku;
R(22) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku;
R(4) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, nebo skupina CF3;
nebo
R(3) a R(4) společně tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, ve kterém methylenová skupina může být nahrazena atomem -0-, «« *··« ·« ·· ·· « · atomem -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(methyl)- nebo skupinou -N(benzyl)-;
R(5) , R(6) , R{7) a R(8) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2/· skupina COMe, skupina NH2, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1,
2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina nebo methylsulfonylaminová skupina;
R(30) a R(31) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
nebo
R (30) a R(31) společně tvoří řetězec 2 methylenových skupin; právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Preferovány jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých
R{1) je skupina C(O)OR(9), skupina SO2R(10), skupina COR(ll) nebo skupina C(O)NR(12)R(13);
R(9) je skupina CxH2x-R(14);
x j e 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž x nemůže být 0, když R(14) znamená skupinu OR(15);
R(14) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, skupina CF3, skupina C2F5, skupina OCF3, skupina OR(15), fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo
-11·· «··· ·· ·
dusíkatý heteroaromát obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a dusíkatý heteroaromát jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty, zvolenými ze skupiny: atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina NH2, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminová skupina;
R(15) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina CF3 nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 substituenty, zvolenými ze skupiny: atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1,
2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminová skupina;
R(10), R(ll) a R(12) jsou nezávisle na sobě definovány jako R (9) ;
-12·« a « · ·· ·
R(13) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo skupina CF3;
R{2) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo skupina CF3;
R(3) je skupina CyH2y-R(16);
y je 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž y nemůže být 0, když R(16) znamená skupinu OR(17);
R(16) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující
3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, skupina CF3, skupina C2F5, skupina OR(17), fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heteroaromát obsahující 1, 2, 3,
4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a dusíkatý heteroaromát jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty, zvolenými ze skupiny: atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF3, skupina OCF3, skupina N02, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina NH2, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, suífamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminová skupina;
R{17) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina CF3, fenylová skupina nebo 2-, 3nebo 4-pyridylová skupina,
-13«« 9
9« ··«* *« 99
9« · ♦ 9 · 9···
9 9 9 9 9 9 · · 9 « 9 9 9 * 9999 »99
999* 99 9 999
99 99 9 9499*9 přičemž fenylová skupina nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina jsou nesubstituovaná nebo jsou substituovány 1, 2, nebo 3 substituenty, zvolenými ze skupiny: atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF3, skupina OCF3, skupina N02, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminová skupina;
nebo
R(3) je skupina CHR(18)R(19};
R(18) je atom vodíku nebo skupina CzH2z-R(16), kde R(16) je definováno výše;
z je 0, 1, 2 nebo 3;
R(19) je skupina CONH2, skupina CONR(20}R(21), skupina
COOR(22), skupina CH2OH;
R(20) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, skupina CvH2v-CF3 nebo skupina CwH2w-fenyl, přičemž fenylový kruh je nesubstituován nebo je substituován 1, 2 nebo 3 substituenty, zvolenými ze skupiny: atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF3, skupina OCF3, skupina N02, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina NH2, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová
-144« ♦·» 4 44 ·
4 · · · · · 4 4 4 4 4 • · 4*4 · »·4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 «4 ·· · skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminová skupina;
v je 0, 1, 2 nebo 3; w je 0, 1, 2 nebo 3;
R(21) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku;
R{22) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku;
R(4) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, nebo skupina CF3;
R (5) , R(6) , R(7) a R(8) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF3, skupina NO2, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina NH2, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina nebo methylsulfonylaminová skupina;
R(30) a R(31) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
nebo
R(30) a R(31) společně tvoří řetězec 2 methylenových skupin; právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde
R(l) je skupina C(O)OR{9), skupina S02R(10), skupina COR(ll) nebo skupina C(O)NR(12)R(13);
R(9) je skupina CxH2x-R(14);
-15*♦ ··**
• · · > · x je O, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž x nemůže být 0, když R(14) znamená skupinu OR(15);
R(14) je cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, skupina CF3, skupina OR(15), fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heteroaromát obsahující 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a dusíkatý heteroaromát jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty, zvolenými ze skupiny: atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF3, skupina OCF3, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminová skupina;
R(15) je alkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina CF3 nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 substituenty, zvolenými ze skupiny: atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF3, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 nebo 2
-16atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoyiová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminová skupina;
R{10), R(ll) a R(12) jsou nezávisle na sobě definovány jako R (9);
R(13) je atom vodíku;
R(2) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
R(3) je skupina CHR(18)R(19);
R(18) je atom vodíku nebo skupina CzH2z-R(16); z je 0, 1, 2 nebo 3;
R(19) je skupina CONH2, skupina CONR(20)R(21}, skupina COOR(22) nebo skupina CH2OH;
R(20) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, skupina CvH2v-CF3 nebo skupina CwH2w-fenyl, přičemž fenylový kruh je nesubstituován nebo je substituován 1, 2 nebo 3 substituenty, zvolenými ze skupiny: atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF3, skupina OCF3, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoyiová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminová skupina;
v je 0, 1, 2 nebo 3;
w je 0, 1, 2 nebo 3;
R(21) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku;
-17• ·
R{22) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku;
R(16) je alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, skupina CF3, skupina 0R(17), fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heteroaromát obsahující 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a dusíkatý heteroaromát jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty, zvolenými ze skupiny: atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF3, skupina OCF3, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina NH2, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminová skupina;
R(17) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina CF3, fenylová skupina nebo 2-, 3nebo 4-pyridylová skupina, přičemž fenylová skupina nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty, zvolenými ze skupiny: atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF3, skupina OCF3, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1,
-182, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminová skupina;
R(4) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
R(5} , R{6) , R(7) a R(8) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF3, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina NH2, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina nebo methylsulfonylaminová skupina;
R(30) a R(31) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;
nebo
R(30) a R(31) společně tvoří řetězec 2 methylenových skupin; právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště preferovány jsou rovněž sloučeniny vzorce I, ve kterých
R{1) je skupina C(0)OR(9), skupina SO2R(10), skupina COR(ll) nebo skupina C(O)NR(12)R(13);
R(9) je skupina CxH2x-R (14 ) ;
x j e 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž x nemůže být 0, když R(14) znamená skupinu OR(15);
R(14) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů
uhlíku, skupina CF3, skupina 0R(15), fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heteroaromát obsahující 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a dusíkatý heteroaromát jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty, zvolenými ze skupiny: atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF3, skupina OCF3, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminová skupina;
R(15) je alkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina CF3 nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 substituenty, zvolenými ze skupiny: atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF3, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminová skupina;
R(10), R(ll) a R(12) jsou nezávisle na sobě definovány jako R(9);
-20« ·* ·
R(13) je atom vodíku;
R(2) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
R(3) je skupina CyH2y-R (16 ) ;
y je 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž y nemůže být 0, když R(16) znamená skupinu OR{17);
R(16) je alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, skupina CF3, skupina OR(17), fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heteroaromát obsahující 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a dusíkatý heteroaromát jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty, zvolenými ze skupiny: atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF3, skupina OCF3, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina NH2, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, dimethylarninová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminová skupina;
R(17} je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina CF3, fenylová skupina nebo 2-, 3nebo 4-pyridylová skupina, přičemž fenylová skupina nebo 2-, 3- nebo
4-pyridylová skupina jsou nesubstituovaná
-21nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty, zvolenými ze skupiny: atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF3, skupina OCF3, skupina N02, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo atomy uhlíku, dimethylamínová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminová skupina;
R(4) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
R (5 ) , R (6) , R(7) a R(8) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF3, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina NH2, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, dimethylamínová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina nebo methylsulfonylaminová skupina;
R (30) a R(31) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;
nebo
R(30) a R(31) společně tvoří řetězec 2 methylenových skupin; právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Obzvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde
R(l) je skupina C(O)OR(9), skupina SO2R(10), skupina COR(ll) nebo skupina C(O)NR(12)R{13);
R(9) je skupina CxH2x-R(14);
x je O, 1, 2 nebo 3;
R(14) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, skupina CF3, fenylová skupina nebo pyridylová skupina, přičemž fenylová skupina a pyridylová skupina jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty, zvolenými ze skupiny: atom fluoru, atom chloru, skupina CF3, skupina OCF3, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku a alkoxylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
R(10), R(ll) a R(12) jsou nezávisle na sobě definovány jako R (9) ;
R(13) je atom vodíku;
R(2) je atom vodíku;
R(3) je skupina CyH2y-R(16);
y je 0, 1 nebo 2;
R(16) je alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina CF3, fenylová skupina nebo pyridylová skupina, přičemž fenylová skupina a pyridylová skupina jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty, zvolenými ze skupiny: atom fluoru, atom chloru, skupina CF3, skupina OCF3, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku a alkoxylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
R(4) je atom vodíku;
• ·
-23R (5) , R (6) , R(7) a R (8) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, skupina
CF3, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina
NH2, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo alkoxylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
R(30) a R(31) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;
nebo
R(30) a R(31) společně tvoří řetězec 2 methylenových skupin; právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zcela specielně jsou preferovány sloučeniny vzorce I, kde R(l) je skupina C(O)OR(9) nebo skupina COR(ll);
R(9) je skupina CxH2x-R(14}; x je 0, 1, 2 nebo 3;
R(14) je cykloalkylová skupina obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina, přičemž fenylová skupina je nesubstituována nebo je substituována 1 nebo 2 substituenty, zvolenými ze skupiny: atom fluoru, atom chloru, skupina CF3, skupina OCF3, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku a alkoxylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
R(ll) je definováno jako R(9);
R(2) je atom vodíku;
R(3) je skupina CyH2y-R(16);
y je 0, 1 nebo 2;
-24φ φ
R(16) je alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina CF3, fenylová skupina nebo pyridylová skupina, přičemž fenylová skupina a pyridylová skupina jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány nebo 2 substituenty, zvolenými ze skupiny: atom fluoru, atom chloru, skupina CF3, skupina OCF3, alkylová skupina obsahující 1, nebo 3 atomy uhlíku a alkoxylové skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
R(4) je atom vodíku;
R (5) , R(6) , R (7 ) a R (8 ) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, skupina CF3, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo alkoxylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
R(30) a R(31) jsou atom vodíku;
právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Alkylové skupiny a alkylenové skupiny mohou mít přímý řetězec nebo mohou být rozvětvené. Totéž platí i pro alkylenové skupiny vzorců CxH2x, CyH2y, CzH2a, CvH2v a CwH2w. Alkylové skupiny i alkylenové skupiny mohou rovněž být nerozvětvené nebo rozvětvené i v případě, že jsou substituovány nebo když jsou obsaženy v jiných substituentech, například v alkoxylové skupině nebo ve fluorované alkylové skupině. Příkladem alkylových skupin může být methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina, 3,3-dimethylbutylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina,
-25·* ··· · decylová skupina, undecylová skupina, dodecylová skupina, tridecylová skupina, tetradecylová skupina, pentadecylová skupina, hexadecylová skupina, heptadecylová skupina, oktadecylová skupina, nonadecylová skupina, nebo eikosylová skupina. Příkladem alkylenových skupin mohou být dvoj vazné skupiny, odvozené od uvedených alkylových skupin, jako je například methylenová skupina, 1,1-ethylenová skupina,
1,2-ethylenová skupina, 1,1-propylenová skupina, 1,2-propylenová skupina, 2,2-propylenová skupina, 1,3-propylenová skupina, 1,1-butylenová skupina, 1,4-butylenová skupina,
1.5- pentylenová skupina, 2,2-dimethyl-l,3-propylenová skupina,
1.6- hexylenová skupina, atd,
Cykloalkylové skupiny mohou být rovněž rozvětvené. Příkladem cykloalkylových skupin obsahujících 3 až 11 atomů uhlíku je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, 1-methylcyklopropylová skupina, 2-methylcyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina, 2-methylcyklobutylová skupina, 3-methylcyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, 2-methylcyklohexylová skupina, 3-methylcyklohexylová skupina, 4-methylcyklohexylová skupina, menthylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklooktylová skupina, atd.
Dusíkaté heteroaromáty obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, jsou zvláště 1-, 2- nebo 3-pyrrolylová skupina,
1- , 2-, 4- nebo 5-imidazolylová skupina, 1-, 3-, 4- nebo
5-pyrazolylová skupina, 1,2,3-triazol-l-ylová,
1.2.3- triazol-4-ylová nebo 1,2,3-triazol-5~ylová skupina,
1.2.4- triazol-l-ylová, 1,2,4-triazol-3-ylová nebo
1.2.4- triazol-5-ylová skupina, 1- nebo 5-tetrazolylová skupina,
2- , 4- nebo 5-oxazolylová skupina, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazol-4-ylová nebo 1,2,3-oxadiazol-5-ylová skupina, 1,2,4-oxadiazol-3-ylová nebo 1,2,4-oxadiazol-5-ylová skupina, 1,3,4-oxadiazol-2-ylová nebo 1,3,4-oxadiazol-5-ylová skupina, 2-, 4- nebo 5-thiazolylová skupina, 3-, 4- nebo 5-řsothiazolylová skupina, 1,3,4-thiadiazol-2-ylová nebo
1.3.4- thiadiazol-5-ylová skupina, 1,2,4-thiadiazol-3-ylová nebo
-26·· ····
1,2,4-thiadiazol-5-ylová skupina, 1,2,3-thiadiazol-4-ylová nebo 1,2,3-thiadiazol-5-ylová skupina, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylová skupina, 3- nebo
4- pyridazinylová skupina, pyrazinylová skupina, 1-, 2-, 3-, 4-,
5- , 6- nebo 7-indolylová skupina, 1-, 2-, 4- nebo 5-benzimidazolylová skupina, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indazolylová skupina, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylová skupina,
1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylová skupina, 2-, 4-,
5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylová skupina, 3-, 4-, 5-, 6-, 7nebo 8-cinnolinylová skupina, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinoxalinylová skupina, nebo 1-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-ftalazinylová skupina. Patří sem i odpovídající N-oxidy, jako například l-oxy-2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina.
Zvláště preferované dusíkaté heterocykly jsou pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, chinolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyridazinylová skupina.
Pyridylová skupina znamená 2-, 3- i 4-pyridylovou skupinu. Thienylová skupina znamená 2- i 3-thienylovou skupinu. Furylová skupina znamená 2- i 3-furylovou skupinu.
Monosubstituované fenylové skupiny mohou být substituovány v poloze 2, 3 nebo 4, disubstituované v polohách 2,3, 2,4, 2,5,
2.6, 3,4 nebo 3,5, trisubstituované v polohách 2,3,4, 2,3,5,
2.3.6, 2,4,5, 2,4,6 nebo 3,4,5. Analogická situace platí logicky také pro dusíkaté heteroaromáty nebo pro thiofenovou nebo furylovou skupinu.
Při dvojnásobné nebo trojnásobné substituci nějaké skupiny mohou být substituenty stejné nebo rozdílné.
Když R(3) a R{4) společně tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž některá může být nahražena atomem -0-, atomem -S-, skupinou -NH- atd., pak tyto zbytky společně s atomem dusíku ve vzorci I tvoří pětičlenný nebo šestičlenný dusíkatý heterocyklus, jako například pyrrolidin, piperidin, morfolin, thiomorfolin atd.
-27• β ···♦
Φ Φ φ ♦ · · * · φ φ φφφφ φ φφφ φφφφφ φφφ φ · · φφ φφ φ
Jestliže sloučeniny vzorce I obsahují jednu nebo více kyselých nebo bázických skupin, nebo jeden nebo více bázických heterocyklů, pak vynález zahrnuje i odpovídající fyziologicky nebo toxikologicky přijatelné soli, zvláště farmaceuticky použitelné soli. Sloučeniny vzorce I, které obsahují kyselé skupiny, například jednu nebo více skupin COOH, se tak mohou použít ve formě svých solí, například jako soli alkalických kovů, s výhodou sodné nebo draselné soli, nebo jako soli kovů alkalických zemin, například vápenaté nebo hořečnaté soli, nebo jako amonné soli, například jako soli s amoniakem nebo organickými aminy nebo aminokyselinami. Sloučeniny vzorce I, obsahující jednu nebo více bázických, t.j. protonovatelných, skupin nebo obsahují jeden nebo více bázických heterocyklických kruhů, se mohou použít také ve formě svých fyziologicky přijatelných adičních solí s kyselinami, a to s anorganickými nebo organickými kyselinami, například jako hydrochloridy, fosfáty, sírany, methansulfonáty, acetáty, laktáty, maleáty, fumaráty, soli kyseliny jablečné, glukonáty atd. Jestliže molekuly sloučenin vzorce I obsahují současně kyselé i bázické skupiny, pak se vynález, vedle jmenovaných forem solí, týká také vnitřních solí, t.zv. betainů. Soli je možno ze sloučenin vzorce I připravit obvyklými postupy, například smícháním s kyselinou nebo bází v rozpouštědle nebo dispergačním činidle, nebo také z jiných solí výměnou aniontů.
Sloučeniny vzorce I mohou v případě vhodné substituce existovat ve stereoizomerních formách. Když sloučeniny vzorce I obsahují jedno nebo více asymetrických center, tato centra mohou nezávisle na sobě mít konfiguraci S nebo konfiguraci R. Vynález se týká všech možných stereoizomerů, například enantiomerů nebo diastereoizomerů, i směsí dvou nebo více stereoizomerních forem, například enantiomerů a/nebo diastereoizomerů, v libovolných poměrech. Enantiomery například jsou předmětem vynálezu v enantiomerně čisté formě, a to jako levotočivé i pravotočivé antipody, právě tak jako ve formě směsí obou enantiomerů v různých poměrech, nebo ve formě racemátů.
-28Individuální stereoizomery je podle potřeby možno připravit dělením jejich směsi za použití obvyklých metod, nebo například stereoselektivní syntézou. Při existencí pohyblivých atomů vodíku zahrnuje předložený vynález rovněž všechny tautomerní formy sloučenin vzorce I.
Sloučeniny vzorce I je možno připravit různými chemickými pochody, které jsou rovněž předmětem vynálezu. Některé typické cesty jsou nastíněny níže v reakčních schématech 1, 2, 3 a 4. Substituenty R(l) až R(8), použité ve schématech, jsou definovány výše, pokud není uvedeno jinak.
Tak například se získá sloučenina vzorce I podle schématu 1 tak, že se vyjde z anhydridových derivátů kyseliny difenové vzorce II, které jsou komerčně dostupné nebo jsou popsány v literatuře. Redukce sloučenin II borohydridem sodným a následná reakce s kaliumftalimidem, jak je popsáno v literatuře (Tetrahedron 45 (1989) 1365-1376) poskytne bifenylkarboxylové kyseliny vzorce IV. Kondenzací s aminy vzorce HNR(3)R(4) a následnou hydrazinolýzou ftalimidu se získají aminomethylsloučeniny vzorce VI, ze kterých se reakcí s vhodnými deriváty vzorce R{l)-X připraví sloučeniny podle vynálezu vzorce I, kde R(2) je atom vodíku a R(l), R(3), R(4), R(5), R(6), R(7) a R(8) mají výšeuvedený význam. Alkylaci vhodnými alkylačními činidly vzorce R(2)-Y, kde Y je nukleofugní odcházející skupina, jako například atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, vznikají odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R(2) je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Alternativně se mohou bifenylkarboxylové kyseliny vzorce IV převést hydrazinolýzou na aminokarboxylové kyseliny vzorce VII, které se pak reakcí aminové skupiny se sloučeninami vzorce R(l)-X a R(2)-Y a následnou amidací karboxylové kyseliny aminy vzorce HNR(3)R{4) převedou na sloučeniny vzorce I podle vynálezu (schéma 2).
V některých případech může být vhodné napřed připravit podle výšezmíněných metod sloučeniny vzorce Ia podle vynálezu • «
9944
-29«9 49·· «4 » • 4 « • · ·
9 * • 9 »» »· • * 1 (schéma 3), ve kterých je R(9) snadno odštěpitelný zbytek, jako například terc-butylová skupina nebo benzylová skupina. Po odštěpení odpovídající chránící skupiny, například kyselinou trifluoroctovou pro skupinu Boc nebo katalytickou hydrogenací pro benzyloxykarbonylovou skupinu, se získají sloučeniny vzorce IX, které se pak reakcí se sloučeninami vzorce R(l)-X mohou převést na jiné sloučeniny vzorce I podle vynálezu.
Jinou možnosti přípravy sloučenin podle vynálezu je palladiem katalyzovaná kondenzace fenylbromidu nebo jodidu vzorce X s fenylboronovou kyselinou vzorce XI (Suzukiho kondenzace; schéma 4), která se může provést například v přítomnosti Pd[(PPh}3]4 jako katalyzátoru, uhličitanu sodného jako báze a 1,2-dimethoxyethanu jako rozpouštědla. Jestliže R(9} je snadno odštěpitelný zbytek, jako je například terc-butylová skupina nebo benzylová skupina, mohou se pak sloučeniny vzorce Ib převést na jiné sloučeniny vzorce I podle vynálezu, jak je popsáno výše a ve schématu 3.
Potřebné boronové kyseliny vzorce XI je možno získat ze sloučenin vzorce XII, kde Z je atom vodíku, atom bromu nebo atom jodu, ortho-lithiací nebo výměnou halogenu za kov a následnou reakcí s trimethylborátem.
Výšeuvedené reakce sloučenin vzorce VI, VII a IX se sloučeninami vzorce R(l)-X odpovídají známé přeměně aminu na karboxamidový, sulfonamidový, karbamátový, močovinový nebo thiomočovinový derivát. Substituent X je zde vhodná nukleofugní odcházející skupina, jako například atom fluoru, atom chloru, atom bromu, imídazolylová nebo O-sukcinimidová skupina, atd.
K přípravě sloučenin vzorce I nebo VIII, kde R(l) je skupina C(O)OR(9), tedy karbamátů, se použijí například sloučeniny vzorce R(l)-X, kde X je atom chloru nebo O-sukcinimidová skupina, tedy chloroformiáty nebo sukcinimidokarbonáty.
K přípravě sloučenin vzorce I nebo VIII, kde R(l) je skupina CO2R{10), tedy sulfonamidů, se používají zpravidla sloučeniny vzorce R(l)-X, kde X je atom chloru, tedy sulfonylchloridy.
«« ♦**· • ·· · · · * · ί “30- : ·* · . · * · · · *« ·· ·· * ·· ···
Κ přípravě sloučenin vzorce I nebo VIII, kde R(l) je skupina COR(ll), tedy amidů karboxylových kyselin, se použijí například sloučeniny vzorce R(l)-X, kde X je atom chloru, imidazolylová nebo acetoxylová skupina, tedy chloridy karboxylových kyselin, imidazolidy karboxylových kyselin nebo smíšené anhydridy. Mohou se vsak použít i volné kyseliny vzorce R(1)-OH v přítomnosti vhodných kondenzačních činidel· jako jsou karbodiimidy nebo uroniové soli jako TOTU.
K přípravě sloučenin vzorce I nebo VIII, kde R(l) je skupina CONR(12)R(13) nebo skupina C (S)NR{12)R(13), tedy močovin nebo thiomočovin, se místo sloučenin vzorce R(l)-X mohou použít také sloučeniny vzorce R(12)N(=C=O) nebo R(12)N(=C=S), tedy isokyanáty nebo thioisokyanáty.
Výšejmenované reakce sloučenin vzorce IV nebo VIII s aminy vzorce HNR(3)R{4) odpovídají známé přeměně karboxylové kyseliny na karboxamid. Pro provedení této reakce je v literatuře známo mnoho metod. Zvláště výhodně je možno reakci provést aktivací karboxylové skupiny, například dicyklohexylkarbodiimidem (DCC), popřípadě za přidání hydroxybenzotriazolu (HOBT) nebo dimethylaminopyridinu (DMAP), nebo O-[(kyano(ethoxykarbonyl)methylen) amino]-l, 1, 3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborátem (TOTU). Je ale možno napřed známými metodami syntetizovat reaktivní deriváty kyselin, například chloridy kyselin, reakcí karboxylových kyselin vzorce IV nebo VIII s halogenidy anorganických kyselin jako SOC12, nebo připravit imidazolidy kyselin reakcí s karbonyldiimidazolem, načež se tyto reaktivní deriváty podrobí reakci s aminy vzorce HNR(3)R(4), popřípadě za přítomnosti pomocné báze.
Při všech použitých metodách přípravy může být v určitých reakčních stupních vhodné přechodně chránit funkční skupiny v molekule. Technika chránících skupin je pro odborníka běžná. Výběr chránící skupiny pro dané skupiny a způsob jejího zavedení a odštěpení jsou popsány v literatuře a mohou být bez potíží aplikovány na daný případ.
-31Schéma 1:
R(6)
R(7)
2. R(2)-Y
O
R(8)
• *
-33Schéma 3:
Schéma 4:
R(7)
XII • ·
-34Sloučeniny vzorce I podle vynálezu a jejich fyziologicky přijatelné soli mohou být použity jako léčiva pro zvířata, s výhodou savce, a obzvláště člověka, a to samotné, ve vzájemných směsích, nebo ve formě farmaceutických prostředků. Předložený vynález se také týká sloučenin vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí k použití jako léčiva, jejich použití pro terapii a profylaxi uvedených onemocnění a jejich použití pro přípravu léčebných prostředků pro tento účel a léčebných prostředků, blokujících K+-kanál. Dále se předložený vynález týká farmaceutických prostředků, obsahujících jako aktivní složku účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny vzorce I a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli vedle obvyklých farmaceuticky přijatelných nosičů a pomocných přísad. Farmaceutické prostředky obvykle obsahují 0,1 až 90 % hmotnostních sloučenin vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí. Farmaceutické prostředky se mohou připravovat známým způsobem. K tomu účelu se sloučeniny vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli smísí s jedním nebo několika tuhými nebo kapalnými galenickými nosiči a/nebo pomocnými přísadami, a pokud je to žádoucí, s jinými účinnými látkami, čímž vznikne aplikační forma nebo dávková forma, která se pak může použít jako léčebný prostředek v humánním nebo ve veterinárním lékařství.
Léčebné prostředky, obsahující sloučeniny vzorce I podle vynálezu a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli, se mohou aplikovat orálně, parenterálně, například intravenózně, rektálně, inhalací nebo topicky, přičemž preferovaná aplikace záleží na individuálním případu, například na daném obrazu nemoci, která má být léčena.
Vhodné pomocné přísady pro žádanou formulaci léčebného prostředku vybere odborník na základě svých zkušeností. Vedle rozpouštědel, gelujicích činidel, čípkových bází, tabletovacích přísad a dalších nosičů účinné látky se mohou použít například antioxidanty, dispergenty, emulgátory, odpěňovací činidla,
-35* to aromatizační prostředky, konzervační činidla, solubilizátory, prostředky pro docílení depotního efektu, pufry nebo barviva.
Sloučeniny vzorce I se mohou rovněž kombinovat s jinými účinnými látkami, aby se dosáhlo výhodného terapeutického účinku. Tak při léčbě kardiovaskulárních onemocnění jsou možné a výhodné kombinace s kardiovaskulárně aktivními látkami. Takovými kombinačními partnery, vhodnými pro terapii kardiovaskulárních onemocnění, mohou být například jiná antiarytmika, jako antiarytmika třídy I, třídy II nebo třídy III, jako jsou například blokátory kanálu IK5 nebo IKr, například dofetilid, nebo dále látky snižující krevní tlak, jako ACE-inhibítory {například enalapril, captopril, ramipril), antagonisté angiotenzinu, aktivátory K+-kanálu, i blokátory alfa- a beta-receptorů, ale též sympatomimetické a adrenergně působící sloučeniny, inhibitory výměny Na+/H+, antagonisté kalciového kanálu, inhibitory fosfodiesterasy, a jiné látky s positivně inotropním účinkem, jako například náprstníkové glykosidy, nebo diuretika.
Pro orální použití se aktivní sloučeniny smísí s vhodnými přísadami, jako jsou nosiče, stabilizátory nebo inertní ředidla, a ze směsi se obvyklými metodami připraví vhodné lékové formy jako jsou tablety, dražé, zasouvací tobolky, nebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosič se může použít například arabská guma, magnézie, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukóza nebo škrob, zvláště kukuřičný škrob. Přitom může příprava probíhat se suchým i s vlhkým granulátem. Jako olejové nosiče nebo rozpouštědla mohou přicházet v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk. Jako rozpouštědla pro vodné nebo alkoholické roztoky přicházejí v úvahu například voda, ethanol nebo cukerné roztoky, nebo jejich směsi. Další pomocné látky, které jsou vhodné i pro jiné aplikační formy, jsou například polyethylenglykoly a polypropylenglykoly.
• »* • «
0
Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se aktivní sloučeniny v roztoku, suspenzi nebo emulzi smíchají podle potřeby s obvyklými, pro tento účel vhodnými látkami jako jsou smáčedla, emulgátory nebo další pomocné látky. Sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se též mohou podrobit lyofilizaci a získané lyofilizáty je možno použít například k přípravě preparátů pro injekce nebo infúze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologický roztok chloridu sodného, nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerin; vedle toho je možno použít i roztoky cukrů jako je glukóza nebo mannit, nebo také směsi různých výše jmenovaných rozpouštědel.
Jako farmaceutické formulace pro aplikaci ve formě aerosolů nebo sprejů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinných sloučenin vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí ve farmaceuticky nezávadném rozpouštědle, jako je zvláště ethanol nebo voda, nebo ve směsi takových rozpouštědel. Formulace mohou podle potřeby obsahovat ještě další farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzidy, emulgátory, stabilizátory i hnací plyn. Takové prostředky obsahují obvykle účinnou látku v koncentraci přibližně 0,1 až 10 % hmotnostních, zvláště 0,3 až 3 % hmotnostní.
Dávkování podávané účinné sloučeniny vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí závisí na daném případu a jako obvykle je nutno toto dávkování upravit tak, aby bylo pro daný případ optimální. Závisí přirozeně na tom, jak často se prostředek podává, na účinnosti a době účinku konkrétních sloučenin, použitých k terapii nebo profylaxi, ale závisí také na druhu a intenzitě léčeného onemocnění, právě tak jako na pohlaví, stáří, hmotnosti a individuální odpovědi léčeného člověka nebo zvířete, i na tom, zda se jedná o akutní terapii nebo o profylaxi. Denní dávka sloučeniny vzorce I při podání pacientovi o hmotnosti přibližně 75 kg obvykle obnáší 0,001 mg/kg tělesné hmotnosti až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti až 20 mg/kg tělesné
-37hmotnosti. Dávka se může podat ve formě jedné dávky, nebo se může rozdělit na více, například dvě, tři nebo čtyři, jednotlivé dávky. Zvláště při terapii akutních případů poruch srdečního rytmu, například na jednotce intenzívní péče, může být výhodná parenterální aplikace formou injekce nebo infúze, například dlouhodobé infúze.
Příklady provedení vynálezu
Seznam zkratek
CDI karbonyldiimidazol
DIC diisopropylkarbodiimid
DMAP 4-dimethylaminopyridin
DMF N,N-dimethylformamid
EDAC N-ethyl-N'- (3-dimethylaminopropyl·) karbodíimidhydrochlorid
HOBT
HPLC
MS(ΕΞ+)
1-hydroxy-IH-benzotriazol vysokoúčinná kapalinová chromatografie hmotové spektrum (elektrospray)
THF tetrahydrofuran
TOTU
O-[ (kyano(ethoxykarbonyl)methylen)amino]-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafiuoroborát teplota tání (pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny teploty tání nečištěných produktů; teploty tání jednotlivých čistých sloučenin mohou být značně vyšší}.
• ·
-38Předstupeň 1: 7H-Dibenzo[c, e]oxepin-5-on
K suspenzi 50,0 g (0,22 mol) anhydridu kyseliny difenové ve 220 ml dimethylformamidu se při 5 °C přidá po částech 9,0 g (0,24 mol) boranátu sodného během 10 minut. Směs se míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě a pak se nalije do 220 ml 6 M kyseliny solné, přidá se 750 ml vody a míchá se ještě 2 hodiny. Vypadlá sraženina se odsaje, čímž se získá 35,0 g
7H-dibenzo[c, e]oxepin-5-onu, t.t. 131 °C.
Předstupeň 2: Kyselina 2'-ftaloimidomethylbifenyl-2-karboxylová Směs 35 g (0,17 mol) 7H-dibenzo[c, e]oxepin-5-onu a 30,8 g (0,17 mol) ftalimidkalia ve 330 ml dimethylformamidu se zahřívá 18 hodin na 170 °C. Po ochlazení se vypadlá sraženina odsaje a vnese se do 160 ml ledové kyseliny octové. Směs se míchá 1 hodinu a pak se zředí 650 ml ledové vody. Vyloučený produkt se odsaje a vysuší se ve vakuu. Získá se 44,8 g kyseliny 2'-f taloimidoraethylbifenyl-2-karboxylové, t.t. 198 °C.
Předstupeň 3: Kyselina 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylová K suspenzi 10,0 g (28 mmol) kyseliny 2'-ftaloimidomethylbifenyl-2-karboxylové ve 450 ml methanolu se přidá 20 ml hydrazinhydrátu a směs se zahřívá 1,5 hodiny na 40 °C. Reakční směs se zahustí a zbytek se vyjme do 250 ml methylenchloridu.
Po filtraci nerozpuštěného 2,3-dihydroftalazin-1,4-dionu se matečný louh zahustí, čímž se získá 4,8 g kyseliny 2’-aminomethylbi fenyi-2-karboxylové.
Obecný předpis pro syntézu směsných sukcinimidokarbonátů z alkoholů (předstupně 4a až 4k)
K roztoku 19,5 mmol odpovídajícího alkoholu a 1,2 g (9,8 mmol)
DMAP ve 30 ml methylenchloridu a 30 ml acetonitrilu se při 0 °C přidá po částech 5,0 g (19,5 mmol) disukcinimidokarbonátu.
Reakční směs se míchá 2,5 až 10 hodin při laboratorní teplotě a pak se k ní přidá 25 ml vody. Organická fáze se ještě dvakrát • · · ♦
-39promyje vodou, vysuší se a zahustí. Získá se odpovídající sukcinimidokarbonát, většinou jako krystalická tuhá látka.
Předstupeň 4a:
Podle obecného předpisu se získá 3,2 g 4-fluorbenzyl-N-sukcinimidokarbonátu; t.t. 89 °C (ether).
Předstupeň 4b:
Z 11,7 mmol 4-trifluormethylbenzylalkoholu se podle obecného předpisu získá 2,3 g 4-trifluormethylbenzyl-N-sukcinimidokarbonátu; t.t. 102 °C (ether).
Předstupeň 4c:
Z 10,5 mmol a-methyl-4-(trífluormethyl)benzylalkoholu se podle obecného předpisu získá 1,6 g a-methyl-4-(trifluormethyl)benzyl-N-sukcinimidokarbonátu; t.t. 115 °C (ether).
Předstupeň 4d:
Z 19,5 mmol 4,4,4-trifluorbutanolu se podle obecného předpisu získá 4,0 g 4,4,4-trifluorbutyl-N-sukcinimidokarbonátu; t.t.
°C (ether).
Předstupeň 4e:
Ze 26,3 mmol· a-methyl-3-(trífluormethyl)benzylalkoholu se podle obecného předpisu získá 5,1 g a-methyl-3-(trifluormethyl·) benzyl-N-sukcinimidokarbonátu; t.t. 77 °C (ether).
Předstupeň 4 f:
Ze 31,6 mmol α-methy1-2,6-difluorbenzylalkoholu se podle obecného předpisu získá 1,6 g a-methyl-2,6-difluorbenzyl-N-sukcinimidokarbonátu; t.t. 108 °C (ether).
Předstupeň 4g:
Ze 25 mmol a-methyl-2-(trifluormethyl)benzylalkoholu se podle obecného předpisu získá 3,5 g a-methyl-2-(trifluormethyl)benzyl-N-sukcinimidokarbonátu.
-40Předstupeň 4h:
Ze 25 mmol (S)-1-fenylethanolu se podle obecného předpisu získá
3,5 g (S)-a-methylbenzyl-N-sukcinimidokarbonátu.
Předstupeň 4i:
Ze 25 mmol (R)-1-fenylethanolu se podle obecného předpisu získá
3,5 g {R)-a-methylbenzyl-N-sukcinimidokarbonátu.
Předstupeň 4j:
Ze 25 mmol a-methyl-4-fluorbenzylalkoholu se podle obecného předpisu získá 4,3 g cc.-methyl-4-fluorbenzyl-N-sukcinimidokarbonátu.
Předstupeň 4k:
Z 9,8 mmol (S)-1-fenyl-l-butanolu se podle obecného předpisu získá 1,7 g (S}-α-propylbenzyl-N-sukcinimidokarbonátu.
Předstupeň 5a: Fenethylamid kyseliny 2'-aminomethylbif enyl-2-karboxylové
Z kyseliny 2’—ftaloimidomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 2} se po aktivaci CDI a reakci s fenethylaminem získá fenethylamid kyseliny 2'—ftaloimidomethylbifenyl-2-karboxylové, t.t. 156 °C.
5,0 g (10,9 mmol) tohoto produktu se rozpustí ve 200 ml methanolu, přidá se 5 ml hydrazinhydrátu a směs se míchá 1 hodinu při 40 °C. Reakčni směs se zahustí a zbytek se vyjme do methylenchloridu. Po filtraci vzniklého 2,3-dihydroftalazin-1,4-dionu se matečný louh zahustí a zbytek se přečistí flash chromatografií v soustavě methylenchlorid-methanol (20:1), čímž se získají 3 g fenethylamidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové.
Předstupeň 5b: Benzylamid kyseliny 2'-aminomethylbif enyl-2-karboxylové
Z kyseliny 2'-ftaloimidomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 2} se po převedení na chlorid kyseliny thionylchloridem
-41a po reakci s benzylaminem získá benzylamid kyseliny
2'-f taloimidomethylbif enyl-2-karboxylové. Produkt (1,2 g;
2,7 mmol) se rozpustí v 55 ml methanolu, přidá se 1,35 ml hydrazinhydrátu a směs se míchá 1 hodinu při 40 °C. Reakční směs se zahustí a zbytek se vyjme do methylenchloridu. Po filtraci vzniklého 2,3-dihydroftalazin-1,4-dionu se matečný louh zahustí a zbytek se přečistí flash chromatografií v soustavě methylenchlorid-methanol (30:1), čímž se získá 0,49 g benzylamidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové.
Předstupeň 5c: Isopentylamid kyseliny 2'-aminomethylbif enyl-2-karboxylové
Reakcí 3 g (8,4 mmol) kyseliny 2'-ftaloimidomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 2) s isopentylaminem v přítomnosti HOBT a DIC se získá 3,2 g isopentylamidu kyseliny 2'-ftaloimidomethylbifenyl-2-karboxylové, t.t. 169 °C. Produkt se rozpustí ve 100 ml methanolu a přidá se 5 ml hydrazinhydrátu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při 40 °C, pak se ochladí a zfiltruje. Filtrát se zahustí a zbytek se vyjme do methylenchloridu. Po promytí vodou, vysušení a odpaření rozpouštědla se získá 1,8 g isopentylamidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl2-karboxylové.
Předstupeň 5d: 2-(2-Pyridyl)ethylamid kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové
Reakcí 10 g (28 mmol) kyseliny 2'-f taloimidomethylbif enyl-2-karboxylové (předstupeň 2) s 2-(2-pyridyl)ethylaminem v přítomnosti HOBT a DIC se získá 13 g 2-(2-pyridyl)ethylamidu kyseliny 2'-ftaloimidomethylbífenyl-2-karboxylové, t.t. 155 °C. Produkt se suspenduje v 300 ml methanolu a přidá se 20 ml hydrazinhydrátu. Reakční směs se míchá 1 hodinu pří 40 °C, pak se ochladí a zfiltruje. Filtrát se zahustí a zbytek se vyjme do ethylacetátu. Produkt se extrahuje dvakrát 2 M kyselinou solnou, čímž přejde do vodné fáze. Vodná fáze se pak zalkalizuje uhličitanem draselným a extrahuje se dvakrát
-42to· · ethylacetátem. Po promytí vodou, vysušení a zahuštění se získá 7,3 g 2-(2-pyridyl)ethylamidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové.
Předstupeň 6: Kyselina 2'-(benzyloxykarbonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylová
K roztoku 455 mg (2 mmol) kyseliny 2'-aminomethylbif enyl-2-karboxylové (předstupeň 3) a 336 mg (4 mmol) hydrogenuhličitanu sodného v 5 ml dioxanu a 5 ml vody se při 0 °C přikape roztok 500 mg (2 mmol) benzyl-N-sukcinimidokarbonátu ve
2.5 ml dioxanu a směs se míchá 4 hodiny při laboratorní teplotě. Pak se směs zahustí ve vakuu, zbytek se zředí vodou, okyselí se a extrahuje ethylacetátem. Získá se 590 mg kyseliny 2'-(benzyloxykarbonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové.
Předstupeň 7: Kyselina 2'-(terc-butoxykarbonyl-aminomethyl) bi fenyl-2-karboxylová
K roztoku 12,0 g (53 mmol) kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 3) ve 130 ml 1,4-dioxanu a 65 ml vody se přidá 65 ml 1 M hydroxidu sodného a po úplném rozpuštění se přidá 12,6 g (58 mmol) di-terc-butyldikarbonátu. Směs se míchá 2 hodiny při laboratorní teplotě, pak se zahustí ve vakuu, zbytek se zředí vodou a dvakrát se extrahuje methylenchloridem. Vodná fáze se okyselí 1 M kyselým síranem draselným a extrahuje se ethylacetátem. Po důkladném odpaření, přídavku n-heptanu a stání přes noc vypadne produkt. Výtěžek
7.6 g kyseliny 2'-(terc-butoxykarbonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové, t.t. 136 °C.
Obecný předpis pro odštěpení chránící skupiny Boc K roztoku kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu (30%) se přidá N-Boc chráněný aminomethylbifenylderivát (1 g na 10 ml roztoku). Reakční směs se míchá 30 minut při laboratorní teplotě a pak se rozpouštědlo odstraní na rotační odparce ve vakuu. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší
-43• ti • titi ti • ti ti • ti • ti ti • ti ♦· ti nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá odpovídající amid kyseliny 2'-aminomethylbif enyl-2-karboxylové.
Předstupeň 8a: (2,4-Difluorbenzyl)amid kyseliny 2'-aminomethylbifeny1-2“karboxylové
Sloučenina se získá z Boc-chráněné sloučeniny (příklad 8c) podle obecného předpisu. Alternativně je sloučeninu možno izolovat také přímo ve formě trifluoracetátu a zpracovat ji dále.
Další předstupně 8:
Analogicky se z Boc-chráněných sloučenin z příkladů 8d až 8o a 10a až 10ο uvolní odpovídající aminy.
Obecný předpis pro převedení aminomethylbifenylů na karbamáty reakcí se sukcinmidokarbonáty (příklady la až lu)
K roztoku 0,45 mmol daného 2'-amínomethylbifenylu a 38 mg (0,45 mmol) hydrogenuhličitanu sodného ve 2 ml dioxanu a 2 ml vody se pomalu přikape roztok 0,45 mmol· sukcinimidokarbonátu ve 2 ml dioxanu. Reakční směs se míchá 2 až 12 hodin při laboratorní teplotě, zahustí se, zředí se vodou, extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje vodou. Vysušení a odpaření rozpouštědla poskytne odpovídající karbamát.
Příklad la
Fenethylamid kyseliny 2'-(4-trifluormethylbenzyloxykarbonylamínomethyl)bifenyl-2-karboxylové
O
Reakcí 0,45 mmol fenethylamidu kyseliny 2'-aminomethylbif enyl-2-karboxylové a 4-trifluormethylbenzyl-N-sukcinimidokarbonátu (předstupeň 4b) se podle obecného předpisu získá 226 mg fenethylamidu kyseliny 2'-(4-trifluormethylbenzyloxykarbonylaminomethyl)bifenyl-2-karboxylové. MS (ES+) : m/z = 533 (M + 1).
Příklad lb
Fenethylamid kyseliny 2'-(benzyloxykarbonyl-aminomethyl) bifeny1-2-karboxylové
Reakcí 0,3 mmol fenethylamidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové a benzyl-N-sukcinimidokarbonátu se podle obecného předpisu získá 66 mg fenethylamidu kyseliny 2'-(benzyloxykarbonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové ve formě oleje. MS(ES+): m/z = 456 (M + 1).
Příklad lc
Fenethylamid kyseliny 2'-(methylsulfonylethyloxykarbonylaminomethyl)bifenyl-2-karboxylové
Reakcí 0,45 mmol fenethylamidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5a) a methylsulfonylethyl-N-sukcinimidokarbonátu se podle obecného předpisu získá 164 mg fenethylamidu kyseliny 2'-(methylsulfonylethyloxykarbonyl• » • ···· · • · ft « · «··« aminomethyl}bifenyl-2-karboxylové ve formě oleje. MS(ES+): m/z =481 (Μ + 1).
Příklad ld
2- (2-Pyridyl) ethylamid kyseliny 2'-(4-trifluormethylbenzyloxykarbonyl-aminomethyl)bifeny1-2-karboxylové
Reakcí 0,3 mmol 2-(2-pyridyl)ethylamidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5d) a 4-trifluormethylbenzyl-N-sukcinimidokarbonátu (předstupeň 4b) se podle obecného předpisu získá 170 mg 2-(2-pyridyl)ethylamidu kyseliny
2'- ( 4-trifluormethylbenzyloxykarbony1-aminomethyl) bifenyl-2-karboxylové. MS(ES+): m/z = 534 (M + 1).
Příklad le
2-(2-pyridyl)ethylamid kyseliny 2'-(4-fluorbenzyloxykarbonylaminomethyl)bifenyl-2-karboxylové
Reakcí 0,3 mmol 2-(2-pyridyl)ethylamidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5d) a 4-fluorbenzyl-N-sukcinimidokarbonátu (předstupeň 4a) se podle obecného předpisu získá 150 mg 2-(2-pyridyl)ethylamidu kyseliny 2'-(4-fluorbenzyloxykarbonyl-aminomethyl)bifeny1-2-karboxylové. MS(ES+) : m/z = 484 (M + 1) .
-46« «· ····
Příklad lf
2-{2-Pyridyl)ethylamid kyseliny (±)-2'-(a-methyl-4-(trifluormethyl }benzyloxykarbonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové
Reakcí 0,3 mmol 2-(2-pyridyl)ethylamidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5d) a a-methyl-4-(trifluormethyl) benzyl-N-sukcinimidokarbonátu (předstupeň 4c) se podle obecného předpisu získá 170 mg 2-(2-pyridyl)ethylamidu kyseliny 2'-(a-methyl-4-(trifluormethyl)benzyloxykarbony1aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové ve formě racemátů. MS(ES+): m/z =548 (M+l).
Příklad lg
2-(2-Pyridyl) ethylamid kyseliny (S)-2'-(a-methyl-4-(trif luormethyl )benzy1oxykarbony1-aminomethyl)bifeny1-2-karboxylové
(Ξ)-Enantiomer se získá z odpovídajícího racemátů (příklad lf) preparativní HPLC na 250 x 4,6 koloně plněné Chiralpakem AD v soustavě n-hexan-ethanol-isopropanoi (10:1:1, 0,3 % kyseliny trifluoroctové/0,3 % diethylaminu).
47a· ····
Příklad lh
2-(2-Pyridyl)ethylamid kyseliny (R)-2'-(a-methyl-4-(trifluormethyl)benzyloxykarbony1-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové (R)-Enantiomer se získá z odpovídajícího racemátu (příklad lf) preparativní HPLC na 250 x 4,6 koloně plněné Chiralpakem AD v soustavě n-hexan-ethanol-isopropanol (10:1:1, 0,3 % kyseliny trifluoroctové/0,3 % diethylaminu).
Příklad li
2-(2-Pyridyl)ethylamid kyseliny 2'-(4 , 4 , 4-trif luorbutyloxykarbonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové
Reakcí 0,3 mmol 2-(2-pyridyl) ethylamidu kyseliny 2'-aminomethylbífenyl-2-karboxylové (předstupeň 5d) a 4,4,4-trifluorbutyl-N-sukcinimidokarbonátu (předstupeň 4d) se podle obecného předpisu získá 140 mg 2-(2-pyridyl)ethylamidu kyseliny 2'- (4 , 4, 4-trif luorbuty loxy karbony 1-aminome thyl) bifenyl-2-karboxylové. MS(ES+): m/z = 486 (M + 1).
-48Příklad lj
2-(2-Pyridyl)ethylamid kyseliny (S)-2'-(a-methyl-benzyloxykarbonyl-aminomethyl)bifeny1-2-karboxylové
Reakcí 0,3 mmol 2-(2-pyridyl) ethylamidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5d) a (S)-a-methylbenzyl-N-sukcinimidokarbonátu {předstupeň 4h) se podle obecného předpisu získá 60 mg 2-{2-pyridyl)ethylamidu kyseliny (S) -2'-(α-methyl-benzyloxykarbonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové. MS(ES+): m/z = 480 <M + 1).
Příklad lk
2-(2-Pyridyl)ethylamid kyseliny (R)-2'-(ct-methyl-benzyloxykarbonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové
Reakcí 0,3 mmol 2-(2-pyridyl) ethylamidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5d) a (R)-a-methylbenzyl-N-sukcinimidokarbonátu (předstupeň 4i) se podle obecného předpisu získá 60 mg 2-(2-pyridyl)ethylamidu kyseliny (R) -2'- (cc-me t hy 1-benzyloxykar bon yl- aminomethyl) bifenyl -2-karboxylové. MS(ES+): m/z - 480 (M + 1).
Příklady 11 až lu
Podle obecného předpisu a analogicky dle příkladů la až lk se připraví následující sloučeniny z příslušných předstupňů:
Přikl. č. Předstupně Struktura MS (ES+): m/z =
1 I 5 d + 4 g íTY 548
M N .N.
CF, J o ΧΓ X
X J . Λ / 0 LL
ífl 0 N
u M
1 m 5d+4e 548
f,cy XX Ml o NM
x M
1 n 5d +4f M 516
Λ JL o oX vX A ° X M
-F M
1 o 8 a + 4 i Μ XX 501
o
. Λ / 0
rM 0 N ΥΊ
M
1 P 8 a + 4 c 1 O o .Xí' 569
1 Λ O
lf ý Ci Ν' o
FscA J M
1 q 8 a + 4 k 0 M 529
Λ Á. o
fv An
U
• · · · • ·
1 r 5d + 4k ci” u 508
1 s 8 a + 4 a 0 F<r °aA0 505 (Fp. T.t. 104°C)
1 t 8 a + 4 d ,^λΥΧ0'’ fA ua 507 (T.t. tirc)
1 u 0 Ογ-JQ CT°An v 452
Obecný předpis pro přípravu karbamátů reakcí aminomethylbífenylů s chloromravenčany (příklady 2a až 2m)
K roztoku 0,3 mmol příslušného 2’-aminomethylbifenylu a 37 mg (0,36 mmol) triethylaminu v 6 ml methylenchloridu se při 5 °C pomalu přikape roztok 0,32 mmol příslušného chloromravenčanu v 1 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě, pak se nalije do vody a organická fáze se promyje ještě jednou vodou. Po zahuštění se zbytek přečistí flash chromatografií.
-51Příklad 2a
2-(2-Pyridyl)ethylamid kyseliny 2'-(butoxykarbonyl-aminomethyl )bifenyl-2-karboxylové
Reakcí 0,3 mmol 2-(2-pyridyl) ethylamidu kyseliny 2’-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5d) a butylchloroformiátu se podle obecného předpisu získá 69 mg 2-(2-pyridyl)ethylamidu kyseliny 2’- (butoxykarbonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové ve formě oleje. MS(ES+): m/z = 432 (M + 1).
Příklad 2b (3-Methylbutyl)amid kyseliny 2'-(benzyloxykarbonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové
Reakcí 0,27 mmol (3-methylbutyl)amidu kyseliny 2'-aminomethyibifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5c) a benzylchloroformiátu se podle obecného předpisu získá 44 mg (3-methylbutyl) amidu kyseliny 2'-(benzyloxykarbonyl-aminomethyl) bifenyl-2-karboxylové, t.t. 112 °C. MS(ES+): m/z = 431 (M + 1).
Příklad 2c
2-(2-Pyridyl)ethylamid kyseliny 2’-(benzyloxykarbonylaminomethyl)bifenyl-2-karboxylové
O • · · *
-52• ·
Reakcí 0,24 mmol 2-(2-pyridyl)ethylamidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové {předstupeň 5d) a benzylchloroformiátu se podle obecného předpisu získá 59 mg 2-(2-pyridyl)ethylamidu kyseliny 2'-(benzyloxykarbonyl-aminomethyl) bif enyl-2-karboxylové, t.t. 140 °C (heptan-ethylacetát). MS(ES+): m/z = 466 (M + 1).
Příklad 2d ( 3-Methylbutyl)amid kyseliny 2'-{butoxykarbonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové
Reakcí 0,34 mmol (3-methylbutyl)amidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5c) a butylchloroformiátu se podle obecného předpisu získá 66 mg (3-methylbutyl)amidu kyseliny 2'- (butoxykarbonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové ve formě pryskyřice. MS(ES+): m/z = 397 (M + 1).
Příklad 2e (3-Methylbutyl}amid kyseliny 2'-(2-chlorbenzyloxykarbonylaminomethyl)bifeny1-2-karboxylové
Reakcí 0,34 mmol (3-methylbutyl)amidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5c) a 2-chlorbenzylchloroformiátu se podle obecného předpisu získá 75 mg (3-methylbutyl)amidu kyseliny 2'-(2-chlorbenzyloxykarbonylaminomethyl)bifenyl-2-karboxylové ve formě pryskyřice. MS(ES+): m/z = 465 (M + 1).
-53Příklad 2f (3-Methylbutyl)amid kyseliny 2'-(methoxykarbonyl-aminomethyl) bifenyl-2-karboxylové
Reakcí 0,34 mmol (3-methylbutyl)amidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5c) a methylchloroformiátu se podle obecného předpisu, po extrakci ethylacetátem a přečištění flash chromatografii, získá 29 mg (3-methylbutyl}amidu kyseliny 2'-(methoxykarbonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové ve formě pryskyřice. MS(ES+): m/z = 355 (M + 1).
Příklad 2g (3-Methyibutyl)amid kyseliny 2'-( f enoxykarbonyl-aminomethyl) bifeny1-2-karboxylové
Reakcí 0,34 mmol (3-methylbutyl)amidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5c) a fenylchloroformiátu se podle obecného předpisu, po extrakci ethylacetátem a přečištění flash chromatografii, získá 55 mg (3-methylbutyl) amidu kyseliny 2'-(fenoxykarbonyl-aminomethyl) bif enyl-2-karboxylové ve formě pryskyřice. MS(ES+): m/z = 417 (M + 1).
-54Příklad 2h (3-Methylbutyl·)amid kyseliny 2'-( 4 aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové X ' N,
-karbomethoxyfenoxykarbony1-
Reakcí 0,34 mmol (3-methylbutyl)amidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5c} a (4-karbomethoxy)fenylchloroformiátu se podle obecného předpisu, po extrakci ethylacetátem a přečištění flash chromatografií, získá 77 mg (3-methylbutyl)amidu kyseliny 2'-(4-karbomethoxyfenoxykarbonylaminomethyl)bifenyl-2-karboxylové ve formě pryskyřice. MS(ES+): m/z = 475 (M+l).
Příklad 2i
Fenethylamid kyseliny 2'-(2,2-dimethylpropoxykarbonyl-amino~ methyl)bifenyl-2-karboxylové
Reakcí 0,45 mmol fenethylamidu kyseliny 2'-amin-rnethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5a) a neopentylchloroformiátu se podle obecného předpisu, po extrakci ethylacetátem a přečištění flash chromatografií, získá 156 mg fenethylamidu kyseliny 2'-(2,2-dimethylpropoxykarbonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové. MS(ES+): m/z = 445 (M + 1).
Příklady 2j až 2m
Analogickým způsobem jako v příkladech 2a až 2i byly získány následující sloučeniny:
Příkl. č. Struktura MS (ES+): m/z = T.t.
2j XKVjy 491
2k : 473 107
2 1 řX YT /yx 0 Y/JU UaX 503 123
2m o η o UaX 482 1—‘ -—*
Obecný předpis pro převedeni aminomethylbifenylů na sulfonamídy reakcí s chloridy sulfonových kyselin (příklady 3a až 3t)
K roztoku 0,61 mmol příslušného 2'-aminomethylbifenylu a 74 mg (0,73 mmol) triethylaminu v 5 ml methylenchloridu se při 0 °C pomalu přikape 0,66 mmol příslušného chloridu sulfonové kyseliny. Reakční směs se míchá 12 hodin při laboratorní teplotě a pak se zahusti ve vakuu. Zbytek se míchá 2 hodiny s 25 ml· vody a vykrystalovaný produkt se odsaje.
-56Příklad 3a
Fenethylamid kyseliny 2'- ( 3-trif luormethylf enylsulfonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové
Reakcí 0,61 mmol fenethylamidu kyseliny 2'-aminomethylbif enyl-2-karboxylové (předstupeň 5a) a 3-trifluormethylfenylsulfonylchloridu se podle obecného předpisu získá 272 mg fenethylamidu kyseliny 2'-(3-trifluormethylfenylsulfonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové, t.t. 145 °C. MS(ES+): m/z = 539 (M + 1).
Příklad 3b
Fenethylamid kyseliny 2'-(4-acetylfenylsulfonyl-aminomethyl) bifeny1-2-karboxylové
Reakcí 0,61 mmol fenethylamidu kyseliny 2r-aminomethylbifenyl ~ -2-karboxylové (předstupeň 5a) a 4-acetylfenylsulfonylchloridu se podle obecného předpisu získá 258 mg fenethylamidu kyseliny 2'- (4-acetylf eny lsul fonyl-aminomethyl) bi feny 1-2-karboxylové, t.t. 145 °C. MS(ES+): m/z = 513 (M + 1).
Příklad 3c
Fenethylamid kyseliny 2'-( 3-nitrof enylsulfonyl-aminomethyl) bifeny1-2-karboxylové
Reakcí 0,61 mmol fenethylamidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5a) a 3-nitrofenylsulfonylchloridu se podle obecného předpisu získá 272 mg fenethylamidu kyseliny 2'-(3-nitrofenylsulfony1-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové, t.t. 145 °C. MS(ΕΞ+): m/z = 516 (M + 1).
Příklad 3d
Fenethylamid kyseliny 2'-(fenyisulf onyl-aminomethyl) bifenyl-2-karboxylové
Reakci 0,61 mmol fenethylamidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5a) a fenyisulfonylchloridu se podle obecného předpisu získá 224 mg fenethylamidu kyseliny
2’-(fenyisulfonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové, t.t.
154 °C. MS(ES+): m/z = 471 (M + 1).
Příklad 3e
Fenethylamid kyseliny 2'-( 3-f luorf enylsul f onyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové
Φ φ • · · • ····
-58Reakcí 0,61 mmol fenethylamidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5a) a 3-fluorfenylsulfonylchloridu se podle obecného předpisu získá 221 mg fenethylamidu kyseliny 2'-(3-fluorfenylsulfony1-aminomethyl)bifeny1-2-karboxylové, t.t. 153 °C. MS(ES+): m/z = 489 (M + 1).
Příklad 3f
Fenethylamid kyseliny 2'-(4-ethylfenylsulfonyl-aminomethyl) bifenyl-2-karboxylové
Reakcí 0,61 mmol fenethylamidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5a) a 4-ethylfenylsulfonylchloridu se podle obecného předpisu získá 250 mg fenethylamidu kyseliny 2'-(4-ethylfenylsulfony1-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové, t.t. 163 °C. MS(ES+): m/z = 499 (M + 1).
Příklad 3g
Benzylamid kyseliny 2’- ( 3-trífluormethylfenylsulfonyl-aminomethyl}bifenyl-2-karboxylové
Reakcí 0,28 mmol benzylamidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5b) a 3-trifluormethylfenylsulfonylchloridu se podle obecného předpisu získá 131 mg benzylamidu
-59kyseliny 2'-(3-trifluormethylfenylsulfonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové, t.t. 126 °C. MS(ES+): m/z = 525 (M + 1).
toto to···
Příklad 3h
Benzylamid kyseliny 2'-(3-acetylfenylsulfonyl-aminomethyl)bífenyl-2-karboxylové
Reakcí 0,28 mmol benzylamidu kyseliny 2'-aminomethylbif enyl-2-karboxylové (předstupeň 5b) a 3-acetylfenylsulfonylchloridu se podle obecného předpisu získá 110 mg benzylamidu kyseliny 2'-(3-acetylfenylsulfonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové, t.t. 182 °C. MS(ES+): m/z = 499 (M + 1).
Příklad 3i
Benzylamid kyseliny 2'-{ 3-nitrof enylsulfonyl-aminomethyl) bifeny1-2-karboxylové
Reakci 0,28 mmol benzylamidu kyseliny 2’-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5b) a 3-nitrofenylsulfonylchloridu se podle obecného předpisu získá 115 mg benzylamidu kyseliny 2'-(3-nitrofenylsulfonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové, t.t. 175 °C. MS(ES+): m/z = 502 (M + 1).
-60• 4 · · • · » ♦
Příklad 3j
Benzylamid kyseliny 2'-(fenylsulf onyl-aminomethyl) bifenyl-2-karboxylové
Reakcí 0,28 mmol benzylamidu kyseliny 2'-aminomethylbif enyl-2-karboxylové (předstupeň 5b) a fenylsulfonylchloridu se podle obecného předpisu získá 95 mg benzylamidu kyseliny 2'-(fenylsulfonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové, t.t. 162 °C. MS(ES+): m/z = 457 (M+l).
Příklad 3k
Benzylamid kyseliny 2'- (3-fluorfenylsulfonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové
Reakcí 0,28 mmol benzylamidu kyseliny 2'-aminomethylbif enyl-2-karboxylové (předstupeň 5b) a 3-fluorfenylsulfonylchloridu se podle obecného předpisu získá 112 mg benzylamidu kyseliny 2'-(3-fluorfenylsulfonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové, t.t. 147 °C. MS(ES+): m/z = 475 (M+l).
Příklad 31 (3-Methylbutyl) amid kyseliny 2'-(fenylsulfonyl-aminomethyl) bifeny1-2-karboxylové
Reakcí 0,34 mmol {3-methylbutyl)amidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5c) a fenylsulfonylchloridu se podle obecného předpisu získá 100 mg (3-methylbutyl)amidu kyseliny 2'-(fenylsulfonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové, t.t. 127 °C. MS(ES+): m/z = 437 (M + 1).
Příklad 3m (3-Methylbutyl)amid kyseliny 2'-(4-f luorf enylsulfonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové
Reakcí 0,34 mmol· (3-methylbutyl)amidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5c) a 4-fluorfenylsulfonylchloridu se podle obecného předpisu získá 122 mg (3-methylbutyl·) amidu kyseliny 2'-(4-fluorfenylsulfonyl-amínomethyl)bifenyl-2-karboxylové, t.t. 149 °C. MS(ES+): m/z = 455 (M+l).
Příklad 3n (3-Methylbutyl)amid kyseliny 2'-(3-f luorf enylsulf onyl-aminomethyl)bifeny1-2-karboxylové
«* ·· ·
Reakcí 0,34 mmol (3-methylbutyl)amidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5c) a 3-fluorfenylsulfonylchloridu se podle obecného předpisu získá 118 mg (3-methylbutyl)amidu kyseliny 2'-(3-f luorfenylsulf onyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové, t.t. 141 °C. MS(ΕΞ+): m/z = 455 (M + 1).
Příklad 3o (3-Methylbutyl)amid kyseliny 2'-(isopropylsulfonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové
Reakcí 0,34 mmol (3-methylbutyl)amidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5c) a isopropylsulfonylchloridu se podle obecného předpisu, po následném přečištění flash chromatografii, získá 16 mg (3-methylbutyl)amidu kyseliny 2'-(isopropylsulfonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové ve formě oleje. MS(ES+): m/z = 403 (M + 1).
Příklad 3p
2-(2-Pyridyl)ethylamid kyseliny 2'-(f enylsulf onyl-aminomethyl) bifeny1-2-karboxylové
Reakcí 0,3 mmol 2-( 2-pyridyl)ethylamidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5d) a fenylsulfonylchloridu se podle obecného předpisu získá 117 mg 2-(2-pyridyl)-634· *··· «
*4 4 ** ·· » « * * · f • · * * * ί -* « ···· · · · ·
4« · · · ethylamidu kyseliny 2'-(fenylsulf onyl-aminomethyl) bifenyl-2-karboxylové, t.t. 131 °C. MS(ES+): m/z = 472 (M + 1).
Příklad 3q
2-(2-Pyridyl)ethylamid kyseliny 2'-(4-fluorfenylsulfonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové
Reakcí 0,3 mmol 2-(2-pyridyl)ethylamidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5d) a 4-fluorfenylsulfonylchloridu se podle obecného předpisu získá 106 mg 2-(2-pyridyl)ethylamidu kyseliny 2'-(4-f luorfenylsulfonylaminomethyl)bifenyl-2-karboxylové, t.t. 130 °C. MS(ES+): m/z =490 (M + 1).
Příklad 3r
2-(2-Pyridyl)ethylamid kyseliny 2'-(3-f luorf enylsulf onyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové
Reakcí 0,3 mmol 2-(2-pyridyl) ethylamidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5d) a 3-fluorfenylsulfonylchloridu se podle obecného předpisu získá 102 mg 2-(2-pyridyl)ethylamidu kyseliny 2'-(3-fluorfenylsulfonylaminomethyl)bifenyl-2-karboxylové, t.t. 123 °C. MS(ES+): m/z = 490 (M + 1).
-64Příklad 3s
2-(2-Pyridyl)ethylamid kyseliny 2'-(isopropylsulfonyl-aminomethyl)bifeny1-2-karboxylové
Reakcí 0,3 mmol 2-(2-pyridyl)ethylamidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5d) a isopropylsulfonylchloridu se podle obecného předpisu a následnou extrakcí ethylacetátem získá 40 mg 2-(2-pyridyl)ethylamidu kyseliny 2'- (i sopr opy lsulf onyl-aminomethyl) bif eny--2-karboxylové ve formě oleje. MS(ES+); m/z - 438 (M + 1).
Analogicky, jak je popsáno v příkladech 3a až 3s, byla připravena následující sloučenina:
Příklad č. Struktura MS (ES-*-); m/z =
3t O a 11 Ν YY 0 M 539
Obecný předpis pro přípravu karboxamidu reakcí aminomethyldifenylů s chloridy karboxylových kyselin (příklady 4a až 41)
K roztoku 0,34 mmol příslušného 2'-aminomethylbi f enylu a 41 mg (0,41 mmol) triethylarninu v 5 ml methylenchloridu se při 0 °C pomalu přikapává 0,36 mmol příslušného chloridu karboxylové
-65kyseliny. Reakční směs se míchá 3 hodiny při laboratorní teplotě a pak se zahustí ve vakuu. Odparek se promíchá s 25 ml vody a vypadlý produkt se odsaje nebo se isoluje extrakcí ethylacetátem.
Příklad 4a (3-Methylbutyl) amid kyseliny 2'-(benzoylamino-methyl) bif enyl-2-karboxylové
Reakcí 0,34 mmol (3-methylbutyl)amidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5c) a benzoylchloridu se podle obecného předpisu získá 75 mg (3-methylbutyl)amidu kyseliny 2'-(benzoylamino-methyl)bifeny1-2-karboxylové, t.t. 147 °C. MS(ES+): m/z = 401 (M + 1).
Příklad 4b
2-(2-Pyridyl) ethylamid kyseliny 2'-(benzoylamino-methyl) bifeny1-2-karboxylové
Reakcí 0,3 mmol 2-(2-pyridyl.) ethylamidu kyseliny 2'-amino~ methylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5d) a benzoylchloridu se podle obecného předpisu získá 98 mg 2-(2-pyridyl)ethylamidu kyseliny 2'- (benzoylamino-methyl)bifenyl-2-karboxylové,
t.t. 135 °C. MS(ES+): m/z = 436 (M+l).
-66Příklad 4c
2,4-Difluorbenzylamid kyseliny 2'-{(2-( 4-methoxyf enyl) acetyl-
Reakcí 0,5 mmol 2,4-difluorbenzylamidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 8a) a methoxyfenylacetylchloridu se podle obecného předpisu získá 160 mg 2,4-dif luorbenzylamidu kyseliny 2'-{[2-(4-methoxyfenyl)acetylamino]methyl}bifenyl-2-karboxylové, t.t. 138 °C. MS(ES+): m/z = 501 (M + 1).
Analogicky, jak je popsáno v příkladech 4a až 4c, byly připraveny následující sloučeniny:
Příklad č. Struktura MS (ES+): m/z = T.t.
4 d 480
4 e 466
· • · Μ
XXi Π
4f X u 'Ν' XXX. ^X;. 0 xX ,N- YsX 466
4g X v. 'Ν' XXX. 0 11 i -N. €v 481
XX
XX
4h íAV o Ά^Ν- XJX^-N- ni X 465
|l .J
XX
4 i °X II L 11 -N. cn 480 116°C
'Ν' XXX X/
4j /θγ Y- Κλ 'Ν' Cl w -N. γ 480
XX
XX
0 L JI
4k í| 'nyxS XX 508
JI XX
Q OUn
4 1 xX-A A\ X-. 0 Η Ί CO 478
XX N \
»♦··
68Obecný předpis pro přípravu močovin reakcí aminomethylbifenylů s isokyanáty (příklady 5a až 5e)
K roztoku 0,34 mmol příslušného 2'-aminomethylbxf enylu a 41 mg (0,41 mmol) triethylaminu v 5 ml methylenchloridu se při 0 °C pomalu přikapává roztok 0,36 mmol příslušného isokyanátu v 0,5 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při laboratorní teplotě a pak se zahustí ve vakuu. Odparek se promíchá s 25 ml vody a vypadlý produkt se odsaje nebo se isoluje extrakcí ethylacetátem.
Příklad 5a (3-Methylbutyl}amid kyseliny 2'-[ (3-fenylureido) methyljbifenyl-2-karboxylové
Reakcí 0,34 mmol {3-methylbutyl)amidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5c) a fenylísokyanátu se podle obecného předpisu získá 85 mg (3-methylbutyl)amidu kyseliny 2'-[ (3-fenylureido) met hyl]bi feny 1-2- karboxy lové, t.t. 194 °C. MS(ES+): m/z = 416 (M + 1).
Příklad 5b
2-(2-Pyridyl)ethylamid kyseliny 2'-[ (3-fenylureido) methyl]bifenyl-2-karboxylové
O
-69• *
Reakcí 0,3 mmol 2-(2-pyridyl)ethylamidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5d) a fenylisokyanátu se podle obecného předpisu získá 101 mg 2-(2-pyridyl)ethylamidu kyseliny 2'-[ {3-fenyiureido) methyl]-bif eny 1-2-karboxylové, t.t. 99 °C. MS(ES+): m/z = 451 (M + 1).
Příklady 5c až 5e
Analogicky byly z 2-(2-pyridyl)ethylamidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 5d) a z odpovídajících isokyanátů připraveny následující sloučeniny:
Příklad č. Struktura MS (ES+); m/z =
5 c O ΑγΝχ/Ύ»·. γγΑΝγΑ] ° Y 465
5d Chiráíní qánXn Yj 0 479
5 e Ol m w Chirální - γ o Xť 479
Obecný předpis pro přípravu amidů reakcí bifenyikarboxyiových kyselin s aminy (příklady 6a až 6h)
K roztoku 0,28 mmol příslušné bifenylkaboxylové kyseliny,
0,3 mmol HOBT a 0,3 mmol DIC v 5 ml tetrahydrofuranz se při 0 °C přikape 0,3 mmol příslušného aminu a směs se míchá 12 hodin při laboratorní teplotě. Reakční směs se pak zředí ethylacetátem a promyje se zředěnou kyselinou solnou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení nad síranem horečnatým a odpaření ve vakuu se získá odpovídající amid.
-70Příklad 6a
Benzyl-methylamid kyseliny 2'-(benzyloxykarbonyl-aminomethyl) bifenyl·-2-karboxylové
Reakcí 0,28 mmol kyseliny 2'-(benzyloxykarbonyl-aminomethyl) bifenyl-2-karboxylové (předstupeň 6) a benzyl-methylaminu se podle obecného předpisu získá 89 mg benzyl-methylamidu kyseliny 2'-(benzyloxykarbonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové.
MS(ES+): m/z = 465 (M + 1).
Příklad 6b
Cyklohexylamid kyseliny 2'-(benzyloxykarbonyl-aminomethyl) bifeny1-2-karboxylové
Reakcí 0,28 mmol kyseliny 2'-(benzyloxykarbonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové (předstupeň 6) a cyklohexylaminu se podle obecného předpisu získá 99 mg cyklohexylamidu kyseliny
2'-(benzyloxykarbonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové.
MS(ES+): m/z = 443 (M + 1).
Příklad 6c
Fenylamid kyseliny 2'-(benzyloxykarbonyl-aminomethyl) bifeny1-2-karboxylové
0Λο
Reakcí 0,28 mmol kyseliny 2'-(benzyloxykarbonyl-aminomethyl) bifenyl-2-karboxylové (předstupeň 6) a anilínu se podle obecného předpisu získá 66 mg fenylamidu kyseliny 2'-(benzyloxykarbonyl-aminomethyl )bifenyl-2-karboxylové. MS(ES+): m/z = 437 (M + 1} .
Příklad 6d {N-Methyl-N-[2-(2-pyridyl) ethyl]}amid kyseliny 2'-(benzyloxykarbonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové
Reakcí 0,28 mmol kyseliny 2'- (benzyloxykarbonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové (předstupeň 6) a 2-[2-(methylaminoethyl) ]pyridinu se podle obecného předpisu, po následném přečištění flash chromatografií, získá 54 mg {N-methyl-N-[2-(2-pyridyl) ethyl]} amidu kyseliny 2'-(benzyloxykarbonylaminomethyl) bif enyl-2-karboxylové . MS(ES+): m/z = 480 (M + 1).
Příklad 6e
Dibutylamid kyseliny 2'- (benzyloxykarbonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové
O
-72Reakcí 0,28 mmol kyseliny 2'-(benzyloxykarbonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové {předstupeň 6) a dibutylaminu se podle obecného předpisu, po následném přečištění flash chromatografíí, získá 82 mg dibutylamidu kyseliny 2'-(benzyloxykarbonyl-aminomethyl ) bifenyl-2 -karboxylové . MS(ES+): m/z = 473 (M f 1) .
Příklad 6f
2-(2-Pyridyl)ethylamíd kyseliny 2'-{benzyloxykarbonyl-aminomethyl) bifenyl-2-karboxylové
Reakcí 0,28 mmol kyseliny 2'-(benzyloxykarbonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové (předstupeň 6) a 2-(2-pyridyl)ethylaminu se podle obecného předpisu, po následném přečištění flash chromatografií, získá 85 mg 2-(2-pyridyl)ethylamidu kyseliny 2'-(benzyloxykarbonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové, t.t. 140 °C (heptan-ethylacetát). MS(ES+): m/z - 466 (M + 1).
Příklad 6g (2,4-Difluorbenzyl)amid kyseliny 2'-(benzyloxykarbonyl-aminomethyl) bifenyl-2-karboxylové
Reakcí 0,28 mmol kyseliny 2'- (benzyloxykarbonyí-aminomethyl)bifenyí-2-karboxylové (předstupeň 6) a 2,4-difluorbenzylaminu se podle obecného předpisu, po následnémm přečištění flash
-73chromatografií, získá 99 mg (2, 4-difluorbenzyl)amidu kyseliny 2'-(benzyloxykarbonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové.
MS (ES+) : m/z = 487 (M + 1) .
Příklad 6h (2,2,2-Trifluorethyl)amid kyseliny 2'-(benzyloxykarbonyl-aminomethyl) bifenyl-2-karboxylové
Reakcí 0,28 mmol kyseliny 2'-(benzyloxykarbonyl-aminomethyl}bifenyl-2-karboxylové (předstupeň 6) a 2,2,2-trifluorethylaminu se podle obecného předpisu, po následnémm přečištění flash chromatografií, získá 19 mg (2,2,2-trifluorethyl)amidu kyseliny 2'-(benzyloxykarbonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové.
MS(ES+): m/z = 443 (M + 1).
Příklad 7a
2-[2-{1-Oxypyridyl) ]ethylamid kyseliny 2'-(benzyloxykarbonylaminomethyl )bífenyl-2-karboxylové
o
t.
N.
K roztoku 85 mg (0,18 mmol) 2-(2-pyridyl)ethylamidu kyseliny 2' -(benzyloxykarbonyl-aminomethyl·)bifenyl-2-karboxylové (příklad 6f) v 13 ml methylenchloridu se při 0 °C přikape roztok 47 mg kyseliny m-chlorperbenzoové ve 2 ml methylenchloridu a reakční směs se míchá 12 hodin při laboratorní teplotě. Organická fáze se dvakrát promyje roztokem hydrogen-
-74o «·«* uhličitanu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se tak 79 mg 2-[2-(1-oxypyridyl) ]ethylamídu kyseliny 2'-(benzyloxykarbonyi-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové. MS(ES+): m/z - 482 (M + 1).
Analogicky podle příkladu 7a se z odpovídajících pyridinů připraví následující sloučeniny:
Příklad č. Struktura MS (ES+): m/z =
7b 8 TY“XX 482
7c 496
Obecný předpis pro reakci bifenylkarboxylových kyselin s aminy za vzniku amidů (příklady 8a až 8ac)
K roztoku 0,42 mmol příslušné bifenylkarboxylové kyseliny,
0,44 mmol HOBT a 0,44 mmol· EDAC v 5 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C přikape 0,44 mmol příslušného aminu. Reakční směs se míchá 4 až 12 hodin při laboratorní teplotě, zředí se ethylacetátem a pak se promyje zředěnou kyselinou solnou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým a zahuštění ve vakuu se získá odpovídající amid.
Příklad 8a
Benzylester kyseliny [2'-(l-karbamoyl-3-methyl-butylkarbamoyl)bi feny1-2-ylmethyl]karbamové
O
-75Reakcí 0,28 mmol kyseliny 2'- (benzyloxykarbonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové (předstupeň 6) a L-leucinamid-hydrochloridu v přítomnosti triethylaminu se podle obecného předpisu získá 180 mg benzylesteru kyseliny [2'-(l-karbamoyl-3-methylbutylkarbamoyl) bifenyl-2-ylmethyl]karbamové . MS(ES+): m/z = 474 (M + 1) .
Příklad 8b
Methylester kyseliny 2-{[2'-(benzyloxykarbonyl-aminomethyl) bifeny1-2-karbonyl]-amino}-3-fenylpropionové
Reakcí 0,28 mmol kyseliny 2'-(benzyloxykarbonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové (předstupeň 6) a L-fenylalanínmethylester-hydrochloridu v přítomnosti triethylaminu se podle obecného předpisu získá 230 mg methylesteru kyseliny 2- {[2'- (benzyloxykarbonyl-aminomethyl) bifenyl-2-karbonyl]amino}-3-fenylpropionové. MS(ES+): m/z = 523 (M + 1).
Příklad 8c (2,4-Difluorbenzyl)amid kyseliny 2'-(terc-butoxykarbonyl-aminomethyl)bifeny1-2-karboxylové
Reakcí 10 mmol kyseliny 2'-(terc-butoxykarbonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové (předstupeň 7) a 2,4-difluorbenzylaminu se podle obecného předpisu získá 3,8 g (2,4-difluorbenzyl}amidu kyseliny 2'-(terc-butoxykarbonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové. MS(ES+): m/z = 453 (M + 1).
-76»
Příklady 8d až 8p
Reakcí kyseliny 2'-(terc-butoxykarbonylamino-methyl)bifenyl-2-karboxylové (předstupeň 7) s odpovídajícími aminy se analogicky jako v příkladech 8a až 8c získají následující produkty:
Příklad í č. Struktura MS (ES+): m/z ~ T.t.
8d 1 ° Ov-X1 0 418 139
8 e θ 418 171
8f 1 ° 432 161
θ g 1 0 QUn^ θ ι<ίί>χΊ 432 59
8i NU Tú 431 171
8j s 1 0 2η>ο Μ 1 433 165
-77»« «« » *
8k 421 199
81 xh A/ 397
8 m Y\ Chirální η YY Υ Y .N—i ι 0 \_o ΧλΧΧ 461
8 n 490
8 o XtA1^ 432
Příklady 8p až 8ac
Reakcí kyseliny 2'-(benzyloxykarbonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové (předstupeň 6} s odpovídajícími aminy se analogicky jako v příkladech 8a až 8c získají následující produkty:
»» ·♦ φφφ · φ < * φφφ φφφ φφ φφφφ ti ·<*·
-78«φ · • φ φ • · φ · « φ · « φ · φφφ φφ ·
Příklad č. Struktura MS (ES+): m/z = T.t.
8ρ XY 0 L AL λ YL 0 Tif i n ίΧ°Λ U °·A 460 119°C
8q aX o SA 480
8 r YyAx N ·., zA Q CT°Af V 489
8 s (A F Q FyzA^z N^z-\zAp CT°XnXq 0 471
8x o oA 494
8y o Qx° χυ~°ΛνΆ n>° 460
• · ···*
-79·· ···· ·
9 9
9999 9 · • « • to ·
82 b A O u co 524
Ó cP 1
A
A ,N. MA
8 aa o /xbP
(Pr 0 M 466
A
A 'N\
8 ab pr U pj^rP yS o O 466 132°C
Π N 0 X
8 ac . 0 N
Λ x- o 1 474
íí 0 N ri] A
A 1
Obecný předpis pro reakci aminomethylbifenylů s isothiokyanáty za vzniku thiomočovin (příklady 9a až 9i)
K roztoku 0,34 mmol příslušného 2'-aminomethylbifenylu a 41 mg (0,41 mmol) triethylaminu v 5 ml methylenchloridu se při 0 °C pomalu přikape roztok 0,36 mmol příslušného isothiokyanátu v 0,5 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při laboratorní teplotě, pak se zahustí ve vakuu, odparek se smíchá s 25 ml vody a vyloučený produkt se odsaje nebo se přečistí preparativní HPLC.
Tímto způsobem se získají mezi jiným následující produkty:
* ν· ·* • · · · • « · · * · · • · ·»·* * · · · • · · · · · «Φ 9 ·· ···· *· «··» • · · • · « • « · • ·« · «· »·
Příklad č. Struktura MS (ES+): m/z ~
9 a VY o 483
9c 466
9d Iq YYqi 0 z 609
9 e Cl Y <- N sí A γ0 534
-81·*· ·
-82·*··
Příklady 10a až 10ο
Kondenzací kyseliny 2'-{terc-butyloxykarbonyl-aminomethyl)bifenyl-2-karboxylové (předstupeň 7) s odpovídajícími aminy, analogickými postupy jako jsou popsány v příkladu 6 nebo 8 se získají mezi jiným následující produkty:
Přiklad č. Struktura MS (ES+): m/z =
xo i
10 a Λ c s k.NH 384
oAr Η u 0
/ O Yl i
10 b >L Cl Xo VNH * 506
H rii 0
A
10 c. s Λ γγ YX r VNH 460
cX^lX H rll Υχ 0
• · ·
• ·
-85«•to*
10 I A oAé H Ct -NH 406
u 0
A j
10m A H Q \A AJ k 0 Ί ,NH 434
A o H -N.
10 n γ' Π 0 [Γη 466
H M 1ΙΊ
10o Λ H AA AA AJ 0 A ,Nx> 412
Příklady 11a až lir
Obecný předpis pro přeměnu Boc-derivátů příkladů 10 na močoviny
Pro odštěpení Boc-chránící skupiny se 1 g příslušné sloučeniny z přikladu 10 přidá do 10 ml 30%ního roztoku kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu. Směs se míchá 30 minut pří laboratorní teplotě a pak se rozpouštědlo odpaří na rotační odparce ve
-86vakuu. Odparek se vyjme do ethylacetátu a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získané amidy 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylových kyselin se pak reakcí s isokyanáty převedou na odpovídající močoviny podle předpisu pro příklady 5.
Tímto způsobem se získají mezi jiným následující produkty:
Příklad č. Struktura MS (ES+): m/z =
11 a . 2 480
11 b F r °YN A 486
* 4
4«
-89*4
4 4*
• ·
-90·· ·« ·*
11 η Α Ν> £ -F A 473
c> νΖΌ
F z
9
11 ο \ π Ν θζ fy 519
Z^I
( χ (9 k-N
k
Q
11 ρ Ο^Ν Ν- fy Λ 502
( ď' Č-°O
11q o 446
F A
O
11 r „ N °x o s 597
£ γ V S— } O^N
Obecné předpisy pro přípravu sloučenin podle vynálezu syntézou na pevné fázi
Množství, udaná v předpisech, se vždy vztahují na kapacitu pryskyřice, stanovenou UV-fotometricky po odštěpení Fmoc-chránící skupiny (viz například „The Combinatorial Chemistry Catalog, Novabiochem).
Obecný předpis pro kondenzaci α-Fmoc-aminokyselin na Rinkově amidové pryskyřici
K Rinkově amidové polystyrénové pryskyřici (kapacita
1,2 mmol/g) se přidá roztok 1,5 ekvivalentu HOBT, 1,5 ekvivalentu TOTU, 1,5 ekvivalentu DIPEA a 1,5 ekvivalentu a-Fmoc-aminokyseliny v dimethylformamidu (5 ml/g pryskyřice) a směs se třepe 12 hodin při laboratorní teplotě. Pak se pryskyřice
odfiltruje a promyje se třikrát po 10 ml dimethylformamidu, jednou 10 ml toluenu, jednou 10 ml methanolu a třikrát po 10 ml dichlormethanu. Stanovení kapacity Fmoc-metodou ukazuje hodnotu 0,9 mmol/g nosiče.
Odštěpení chránící skupiny Fmoc
Za účelem odštěpení chránící skupiny Fmoc se pryskyřice nechá 5 minut bobtnat v dimethylformamidu při laboratorní teplotě. Po přidání směsi dimethylformamid-piperidin (4 ml/g pryskyřice;
1:1) se směs 20 minut třepe při laboratorní teplotě. Pak se roztok odsaje a procedura se opakuje. Odštěpení analytického vzorku ukazuje podle HPLC/MS úplnou konverzi. Po úplném zreagování se pryskyřice promyje třikrát dichlormethanem a přímo se použije ke kondenzaci.
Obecný předpis pro kondenzaci aminokyselin, vázaných na pryskyřici, s kyselinou 2'-ftalimidomethyl-2-karboxylovou (předstupeň 2)
Ke 100 mg pryskyřice s navázanou aminokyselinou (0,6 - 0,8 mmol/g) se přidá roztok 12,2 mg (0,09 mmol) HOBT, 29,5 mg (0,09 mmol) TOTU, 16 μΐ (0,09 mmol) DIPEA a 0,09 mmol kyseliny 2'-ftalimidomethylbifenyl-2-karboxylové (předstupeň 2) v 5 ml dimethylformamidu a směs se třepe 12 hodin při laboratorní teplotě. Pryskyřice se odfiltruje a promyje se třikrát po 10 ml dimethylformamidu, jednou 10 ml toluenu, jednou 10 ml methanolu a třikrát po 10 ml dichlormethanu.
Obecný předpis pro odštěpení ftalimidové chránící skupiny na nosiči
K 1 g pryskyřice s navázanou Fmoc-aminosloučeninou se přidá 5 ml 10%ního roztoku hydrazinu v dimethylformamidu a směs se 2 hodiny třepe při laboratorní teplotě. Pryskyřice se odsaje a promyje se třikrát po 10 ml dimethylformamidu a dichlormethanu. Odštěpení analytického vzorku ukazuje (HPLC/MS) úplnou konverzi.
• *
-93• · fe «· «
Obecný předpis pro kondenzaci se sulfonylchloridy
Ke 100 mg pryskyřice s navázanou fukcionalizovanou 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylovou kyselinou se přidá roztok 0,16 ml (0,027 mmol) DIPEA a 0,027 mmol sulfonylchloridu v 5 ml dimethylformamidu a směs se třepe 12 hodin při laboratorní teplotě. Pryskyřice se odfiltruje a promyje se třikrát po 10 ml dimethylformamidu, jednou 10 ml toluenu, jednou 10 ml methanolu a třikrát po 10 ml dichlormethanu.
Obecný předpis pro odštěpení z pryskyřice
Pryskyřice se suspenduje ve směsi dichlormethan-kyselina trifluoroctová (3 ml/0,1 g pryskyřice) a třepe se 1 hodinu. Pryskyřice se odfiltruje a promyje se 1 ml dichlormethanu. Spojené roztoky se zahustí na rotační odparce. Zbytek se vyjme do dichlormethanu a podrobí se chromatografií na silikagelu v dichlormethanu a ethylacetátu, nebo se přečistí pomocí preparativní HPLC.
Tímto způsobem se připraví mezi jiným následující produkty:
Příklad č. Struktura MS (ES+): m/z =
12a O XX/ χ Chirálni O Π N 542
o
12 b 0 AV AA^ 'Til AA q Chirální A V^ N 0 AA 480
η Chirální
A ΑγΝΆ
12c ,0 516
n T s A o m.
A °z ^n^A V
u*
q Chirální
o v ΑνΆ
o.// II ~
12d r 0 A\ Ί 534
o A j
A
A
/γ q Chirální
Cl-Alf Uy-^A
12 e A o A 506
<f A
AA '
AV 0 Chirální
0 A>A V < N
CK// ll :
12 f Yn- Aji 0 VY 528
ů AA A
• 4 4
-95• 4 4« • 4 * 4 4* 4 4 4 · • * 4 * 4 4 4 4 * · « 4 4 4 4 4 4444 4*4 * » 4« 44 4 44 4444
12g A A v q Chirální XX y v 564
V v X
/v q Chirální
o XA .n^A\ % N
CK//
0
12 h J N' M w 582
O τ AA M
> F V
V q Chirální
Cl-/ o X X/VF
12 i v v •F 0 T — 554
o Ά 0 VY
X J M
ZV Π Chirální
o AA -nA
Ck //
12j jS X 0 X 522
A F AA
F V
V· q Chirální
o χν^Α lú N
12 k % // o A\ 530
V i
FV \U
crv-
• * ·
-96»« ···· ·· · • ·
Příklad 13a
Kyselina 2-{[2'-(benzyloxykarbony1-aminomethyl)bifenyl-2-karbonyl]amino} -4-methylpentanová
Tato sloučenina se získá zmýdelněnírn methylesteru z příkladu 8r hydroxidem draselným ve směsi methanol-voda při 60 °C.
Příklady 13b až 13e
Kondenzací kyseliny z příkladu 13a s odpovídajícími aminy podle obecné metody popsané v příkladu 8, se získají následující sloučeniny:
• ti titi ti ti ti titititi
-97titi titititi titi ti • · titititi ti * ti • tititi ·· titi
Příklad č. Struktura MS (ES+): m/z =
13 b Xx Chirální 0 °(Al ° ó 550
13 c Chirální o yr NsfY υυυΛνυΑ °oM ου y, 564
13d \ 1 Kl Chirální cr°^NYCi 0°YF fK 556
. 13e Y Ji μ ___ Chirální o °cYn 544
Hydrogenolytickým odštěpením Z-chránící skupiny ve sloučenině z příkladu 13c a následnou reakcí s odpovídajícími chloridy kyselin se získají následující sloučeniny:
Příklad č. Struktura MS (ES+): m/z =
θ' Y Chirální
13 f o c 0 Υχ Y o nY h F 556
• Φ
-98« φ φ *φ · φφ φφ • Φ · · • φ φ · * φ • φ φφφ φ »*·· φφφφ * · * ♦ Φ ·· ·· · φ
• φ φφ
Ze sloučeniny příkladu 8ζ se analogicky jako v příkladech 13a až 13e hydrolýzou a reakcí s isopropylaminem získá následující sloučenina:
Příklad č. Struktura MS (ES+): m/z =
13 i s YVyYO U U A. 551
Všeobecný předpis pro kondenzaci (2,4-difluorbenzyl)amidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové s karboxylovými kyselinami na karboxamidy (příklady 14a až 14f)
Směs 0,27 mmol příslušné karboxylové kyseliny, 0,27 mmol HOBT a
0,27 mmol EDAC v 1 ml tetrahydrofuranu se míchá 30 minut při laboratorní teplotě. Pak se přidá roztok 0,26 mmol trifluoracetátu (2,4-difluorbenzyl)amidu kyseliny 2'-aminomethylbifenyl-2-karboxylové v 1 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá
-99λ ** ·*·« ·· ·» přes noc při laboratorní teplotě. Pak se reakční směs zředí ethylacetátem a promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Po zahuštění organické fáze se produkty přečistí preparativní HPLC.
Tímto způsobem se získají následující sloučeniny:
Příklad č. Struktura MS (ES+): m/z =
14 a o OT-n-AA 499
14 b o Oť-NxQť 503
14 c ° xSť-AA YJ ° F 499
14d Yr&ť 501
14 e oALL'^'' I 515
14 f o α,Υ ,ζΥΎ F F 521
-100►· »··· • * · • * « • « · · • · · · ·« ·· ·· ·· • · · · • » «··· • · · ·· · • · « • * * ·· ····
Obecný předpis pro syntézu bifenylů Suzukiho kondenzací (příklady 15a až 15b)
Do dimethoxyethanu (10 ml), nasyceného argonem, se přidá 58 mg (0,05 mmol) tetrakis-trifenylfosfin-palladia a 1 mmol příslušného bromidu. Po 10 minutách se přidá 1,5 mmol odpovídající boronové kyseliny a nakonec se přidá 1 ml 2 M roztoku uhličitanu sodného (2 mmol). Směs se refluxuje 18 hodin pod argonem, pak se ochladí a zředí se 30 ml methylenchloridu. Promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří a produkt se přečistí chromatografií na silikagelu.
Příklad 15a (3-Methylbutyl)amid kyseliny 2'-(terc-butoxykarbonyl-aminomethyl)-4-nitrobifeny1-2-karboxylové
Podle obecného předpisu se získá 350 mg (79% výtěžek) nitrosubstituované sloučeniny ve formě žluté tuhé látky.
Příklad 15b (3-Methylbutyl)amid kyseliny 2’-(terc-butoxykarbonyl-amino— methyl)-4-methoxybi feny1-2-karboxylové
OMe
O
-101Podle obecného předpisu se získá 170 mg (41% výtěžek) methoxysubst ituované sloučeniny ve formě viskózního světlého oleje.
Příklad 16a (3-Methylbutyl)amid kyseliny 2'-(terc-butoxykarbonyl-amino— methyl)-4-aminobifenyl-2-karboxylové
Nitro-substituovaná sloučenina z příkladu 15a (330 mg;
0,75 mmol) se rozpustí v ethylacetátu a hydrogenuje se v přítomnosti špetky 10% palladia na uhlí za tlaku vodíku 1 bar. Po 2 hodinách se směs zfiltruje přes celit a čirý roztok se zahustí. Výtěžek 260 mg (84 %).
Příklad 16b (3-Methylbutyl)amid kyseliny 2'-(benzyloxykarbonyl-amino— methyl)-4-hydroxybifenyl-2-karboxylové
O
Methoxy-substituovaná sloučenina z příkladu 15b (150 mg; 0,35 mmol) se rozpustí v 5 ml bezvodého methylenchloridu a
-102k tomuto roztoku se při -70 °C pomalu přidává 1,4 ml (1,4 mmol) 1 M roztokm bortribromidu v n-hexanu. Po 10 minutách se reakční směs pomalu ohřeje na 0 °C. Po 2 hodinách při této teplotě se směs neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se celkem 40 mi methylenchloridu, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se. Ze získaného surového (3-methylbutyl)amidu kyseliny 2'-aminomethyl-4-hydroxybifenyl-2-karboxylové (88 mg) se část (30 mg; 0,1 mmol) rozpustí ve 3 ml methylenchloridu a k roztoku se přidá 11 mg (0,11 mmol) triethylaminu a 27 mg (0,11 mmol) benzyloxykarbonyloxysukcinimidu. Po 3 hodinách se reakční směs zředí methyienchloridem, promyje se vodou, organická fáze se vysuší nad síranem sodným a produkt se přečistí HPLC na reverzní fázi. Získá se 8 mg (3-methylbutyl·)amidu kyseliny 2'-(benzyloxykarbonyl-amino— methyl)-4-hydroxybifenyl-2-karboxylové ve formě tmavého oleje.
Příklad 17a terc-Butylester kyseliny {l-[2'-(3-methyl-butylkarbamoyl)bif enyl-2-yl]ethyl} karbaminové
N-Boc-(R)-Fenethylamin (2,2 g; 10 mmol) se rozpustí v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na -78 “C a přikape se k němu 14 mi 1,5 M roztoku terc-butyllithia (21 mmol) v pentanu. Směs se během 2 hodin ohřeje na -20 °C, přidá se 4,5 ml (40 mmol) trimethylesteru kyseliny borité a směs se ohřeje na laboratorní teplotu. Pak se směs ochladí na 0 °C, okyselí se na pH 6 přidáním 10% kyseliny solné a vodná
-103fáze se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a zahustí. Boronová kyselina se získá ve formě světle žluté tuhé pěny, která se bez dalšího čištění zpracuje dále.
Suzukiho kondenzace se provede podle obecného předpisu (viz příklad 15) s 1 mmolem 2-brom-N-(3-methylbutyl}benzamidu a poskytne po chromatografickém přečištění 85 mg (0,2 mmol) bifenylového derivátu.
Příklady 17b až 17e
Analogicky jako v příkladu 17a se získá enantiomer 17b. Odštěpením Boc-skupiny a převedením na odpovídající karbamáty se sloučeniny 17a a 17b převedou na sloučeniny z příkladů 17c až 17e.
(Příklad č. Struktura MS (ES+): m/z =
17 b uY 411
17 c 0 = Y'ťkyY ct”x· A ° 445
17 d 0 i ΥΥΝ^Υ Ό ° 445
-104-
Analogícky podle postupů, uvedených v příkladech 1 až 17, se připraví následující sloučeniny:
Příklad č. Struktura MS (ES+): m/z =
18a 0 A Λ A fl 379
V Yii u
I A
18b Ξ 0 O A 427
γΊ
i π
A
18 c ΓΤ o °Αγ LA rii 431
U
A
18 d ZY Ξ 0 Ύ-Άΐ'' LZ Yl O 1 443
«·
-105··»
18e o OT Χ·/ 451
18 f , „ 0/0 Au 464
18 g 0 ΟγΝΥζ) 416
18 h o°NX) u 478
18 i 478
18j k) II 0 523
18 k Υν,ΧΌ, 457
-106*· «4
181 C'XX jfY 0 νγ-V AAn AC ° 487
18 m i ° 395
18 π 0i N_9 o^-Xy 433
18ο /X 395
18 ρ s g/xr 465
18 q „ Cc-jo X 1 8 A 466
··
-1074« ··
18 r 494
(X oY- -ν·^ γγ
ό ό
γγ
18s ifV ΑΥ rii 0 Ν 480
Ay ΥΥ
Fx
ίί Υ γ
ΥΥ .Νχ^ -Αχ Λ
18 t u O 0 487
lf Ί ΥΥ
AA ΥΥ
ΥΥ F. Υ rF
18 u Yl o ΑΥ •Ν^χ Αχ Ji 489
YY xYA^ Υιΐ 0
ΑΥ
ΥΥ χ
ΑΥ ,Νχ. Α JA
18 v X 0 Γΐ Ν 515
íYY Γ!Ι
AY Μ
F, χ .F
rf ΊΑ Υ
18 w °n 0 Α, Υ 487
YY χΥΥ- ΓΪ 0
Μ
(ί Ά,
18x X X, _y Η Ύ Υ> χ.Ν Ο 473
|1 γ
-108« · ··· · ·♦
18 y 0 T 475
18 z άτΧ^Χ'ίΝ'θ 443
18 aa 0 γΑΝχ/ΧΑ -γΥ} ° 433
18 ab χγ 459
18 ac o ΟγΝ-ΧΚ Yj0 432
18 ad θτγΥΑ X) 478
18 ae N °-š-0 „ A cr^oi ’ 566
-109ΦΦ ·*·9
18 af V X 9 o jX 0 505
j PA o,/
18 ag X v γΝΧΧ 0 543
18 ah o V' O ΪΊ rQ 0 491
U
fíX X-
18 ai rv 0 X Yl o 494
M
Farmakologické experimenty
Lidské kanály Kvl.5 se exprimují v oocytech Xenopus. Za tím účelem se oocyty z Xenopus laevis nejprve izolují a zbaví se folikulů. Pak se do těchto oocytů injikuje in vitro syntetizovaná Kvl.5 kódující RNA. Po 1 - 7 denní expresi Kvl.5 proteinu se na oocytech měří Kvl.5 proudy „two-microelektrode voltageclamp technikou. Přitom jsou Kvl,5 kanály zpravidla aktivovány 500 ms trvajícími skoky napětí na 0 mV a 40 mV. Lázeň se promyje roztokem následujícího složení: NaCl 96mM, KC1 2 mM, CaCl2 1,8 mM, MgCl2 1 mM, HEPES 5 mM (titrováno NaOH na pH 7,4). Tyto experimenty se provádějí při laboratorní teplotě. K získání dat a analýze se použije zesilovač Geneclamp (Axon Instruments, Foster City, USA) a MacLab D/A-převodník a
-110software (ADInstruments, Castle Hill, Australia). Testované sloučeniny podle vynálezu se přidávají v různých koncentracích do roztoku lázně. Účinek sloučenin se vypočítá jako procentuelní inhibice kontrolního proudu Kvl.5, který se získá, když se do roztoku nepřidá žádná sloučenina. Údaje se následně extrapolují pomocí Hillovy rovnice, aby se pro jednotlivé sloučeniny získaly inhibiční koncentrace IC50.
Tímto způsobem byly pro následující sloučeniny získány tyto hodnoty IC50:
Příklad č. >C50 [μΜ] Příklad I č. !θ50 [μΜ] Příklad č. 'θ50 [μΜ] Příklad č. >C50 [μΜ]
1 a 6,1 2 a 2,6 4 a 4,1 6 h 3,0
1 b 3,3 2b 0,8 4 c 1,4 7a -6,0
1 d 1,0 2c 0,7 4d 1,8 8 a 0,3
1 e 0,5 2d 1,7 4g 3,4 8b 0,9
1 f 0,4 2e 3,4 4 h 1,8 8d 6,4
1 g 0.4 2f 7,1 4 i 4,7 8j 4,5
1 h 4,3 2g 3,3 4 j 7.1 8k 3,1
1 i -1,7 2 h 2,5 4 k 2,2 8 1 3,5
1 j 0,2 2 i 3,3 4I 0,8 8 m 5,2
1 k 2,4 2j 2,5 5 a 4,5 8 n 3,7
1 i s 1,4 2 k 3,8 5c 7,8 80 8,4
1 m 0,7 2 m 2.6 5 d 1,9 8p 1,4
1 n 1,4 3 d 1,7 5 e 7,2 8q 7,3
1 0 4,4 3 k 2,4 6 a 4,4 8 r 1,0
1 r 0,8 3 l 2,6 6 b 1,8 8 s 1,0
1 s 1,7 3p 1,9 6 c 2,5 8 x 3,3
• · ··· · • *
-111• ·
Příklad č. ’θ50 [μΜ] I Příklad č. IC50 [μΜ] Příklad č. Ιθ50 [μΜ] Příklad č. ^50 [μΜ]
1t 1,3 3 r 1,5 6d 3,1 8y 2,8
1 u 0,8 3 3,0 6 e 3,6 8z 1,6
8 aa 0,8 8 ab 1,2 8 ac 1,1 9 b 3,0
9 c 2,0 9f 2,2 9g 2,2 11a 2,3
11b 7,3 11 d 3,3 11 g 7,8 11 h 5,8
11 l ' 2,7 11 m 3,3 11 n 5,9 11 0 4,4
11 p 7,3 12c 11,2 12 f 11,3 I2g 9,1
12h 4,8 121 10,3 12m 7,7 13b -3,0
13c 1,4 13d 0,5 13e 2,8 13 f 3,4
13 g 1,1 13 h 1,4 13 i 1,2 14 a 3,6
14 b 2,7 14 d 2,0 14 e 0,8 14 f 2,5
15b 3,1 16 b 5,2 18 a 7,2 18 b 0.4
18c 4,2 18d 0,4 18e 1,7 18 f 1,3
18g 3,9 18h 0,8 18 i 0,4 18 j 0,7
18k 3,0 18 m 2,1 18 n 0,4 18 0 3,6
18p 4,7 18 q 3,2 18 r 0,7 18 s 0,9
18 u 1.1 18 v 0.4 18 w 5,4 18x 4,6
17 d 1,3 17 e 1,8 17c 2,1 18y 1,9
18z 1,2 18 aa 0,4 18 ab 1,1 18 ac 10
18 ad 0,3 18 af 5,8 18 ah 2,1 18 ai 6,6
-112-

Claims (17)

  1. PATENTOVE NÁROKY
    1. Sloučeniny vzorce I
    -w
    R(3) (I) ve kterých:
    R(l) je skupina C(O)OR(9), skupina SO2R(10), skupina COR(ll), skupina C(O)NR(12)R(13) nebo skupina C(S)NR(12)R{13);
    R(9) je skupina CxH2x-R(14);
    x je 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž x nemůže být 0, když R(14) znamená skupinu OR(15) nebo skupinu SO2Me;
    R(14) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 nebo 11 atomů uhlíku, skupina CF3, skupina C2F3, skupina C3F3, skupina CH2F, skupina CHF2, skupina OR(15), skupina SO2Me, fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heteroaromát obsahující 1, 2,
    3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a dusíkatý heteroaromát jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substi»4
    -113-
    4* tuenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu NO2, skupinu CN, skupinu COOMe, skupinu CONH2, skupinu COMe, skupinu NH2, skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
    R(15) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina CF3 nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, skupinu N02, skupinu CN, skupinu COOMe, skupinu CONH2, skupinu COMe, skupinu NH2, skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1,
  2. 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
    R(10), R(ll) a R(12) jsou nezávisle na sobě definovány jako R ( 9) ;
    R(13) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo skupina CF3;
    R(2) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo
    4 atomy uhlíku, nebo skupina CF3;
    •v ♦ »·*
    -114φ φ φφφ* φφ φφ φ
    φ φ φ φ
    R(3) je skupina CyH2y-R(16);
    y je O, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž y nemůže být 0, když R(16) znamená skupinu OR(17) nebo skupinu SO2Me;
    R(16) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 nebo 11 atomů uhlíku, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F7, skupina CH2F, skupina CHF2, skupina OR(17), skupina SO2Me, fenylová skupina, naftylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heteroaromát obsahující 1, 2, 3,
    4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, naftylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a dusíkatý heteroaromát jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, skupinu OCF3, ’ skupinu NO2, skupinu CN, skupinu COOMe, skupinu CONH2, skupinu COMe, skupinu NH2, skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
    R(17) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující. 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina CF3, fenylová skupina nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, přičemž fenylová skupina nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina jsou nesubstituovaná
    -115·· t»·· • t * • · · ·· · · · • ·>· »· to to · · · <· toto »» *· • * to • · · • · · · • to · «· ··«· nebo jsou substituovány 1, 2, nebo 3 substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu N02, skupinu CN, skupinu COOMe, skupinu CONH2, skupinu COMe, skupinu NH2, skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
    nebo
    R(3) je skupina CHR(18)R(19);
    R(18) je atom vodíku nebo skupina CzH2z-R(16), kde R(16) je definováno výše;
    z je 0, 1, 2 nebo 3;
    R(19) je skupina COOH, skupina CONH2, skupina
    CONR(20)R(21), skupina COOR(22), skupina CH2OH;
    R(20) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující
    1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, skupina CvH2v-CF3 nebo skupina CwH2w-fenyl, přičemž fenyiový kruh je nesubstituován nebo je substituován 1, 2, nebo 3 substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu N02, skupinu CN, skupinu COOMe, skupinu CONH2, skupinu COMe, skupinu NH2, skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
    • * * · · · · · · * ··* · · · · · · · v je Ο, 1, 2 nebo 3;
    w j e 0, 1, 2 nebo 3;
    R(21) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku;
    R(22) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku;
    R(4) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, nebo skupina CF3;
    nebo
    R(3) a R(4) společně tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, ve kterém methylenová skupina může být nahrazena atomem -0-, atomem -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(methyl)- nebo skupinou -N(benzyl)-;
    R(5) , R(6) , R(7) a R(8) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, skupina NO2, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina NH2, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1,
    2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina nebo methylsulfonylaminová skupina;
    R{30) a R (31) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
    nebo
    R(30) a R{31) společně tvoří řetězec 2 methylenových skupin; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    • · ·* • « » • · 1
    -117«· ····
    2. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1, vyznačuj ící se t i m, že v nich
    R(l) je skupina C(O)OR(9), skupina SO2R(10), skupina COR(ll) nebo skupina C(O)NR(12)R(13);
    R(9) je skupina CxH2x-R (14 ) ;
    x je 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž x nemůže být 0, když R(14) znamená skupinu OR(15);
    R(14) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, skupina CF3, skupina C2F5, skupina OR{15), fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heteroaromát obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a dusíkatý heteroaromát jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu NO2, skupinu CN, skupinu COOMe, skupinu CONH2, skupinu COMe, skupinu NH2, skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylarninovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
    R{15) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina
    -118* · « · obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina CF3 nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CF3, skupinu N02, skupinu CN, skupinu COOMe, skupinu CONH2, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
    R(10), R{11) a R(12) jsou nezávisle na sobě definovány jako R (9) ;
    R(13) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo skupina CF3;
    R(2) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo
    4 atomy uhlíku, nebo skupina CF3;
    R(3) je skupina CyH2y-R(16);
    y je 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž y nemůže být 0, když R(16) znamená skupinu OR(17);
    R(16) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5,
    6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, skupina CF3, skupina C2Fs, skupina OR(17), fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heteroaromát obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, • 0
    0 0 «« ««·····
    -119 0 «00« přičemž fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a dusíkatý heteroaromát jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány
    1, 2 nebo 3 substituenty, zvolenými ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu N02, skupinu CN, skupinu COOMe, skupinu CONH2, skupinu COMe, skupinu NH2, skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1,
    2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
    R{17) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina CF3, fenylová skupina nebo 2-, 3nebo 4-pyridylová skupina, přičemž fenylová skupina nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina jsou nesubstituovaná nebo jsou substituovány 1, 2, nebo 3 substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu N02, skupinu CN, skupinu COOMe, skupinu CONH2, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
    nebo
    -120R(3) je skupina CHR(18)R(19);
    R(18) je atom vodíku nebo skupina CzH2z-R{16), kde R(16) je definováno výše;
    z j e 0, 1, 2 nebo 3;
    R{19) je skupina C0NH2, skupina CONR(20)R(21), skupina
    COOR(22), skupina CH2OH;
    R(20) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, skupina CvH2v -CF3 nebo skupina CwH2w-fenyl, přičemž fenylový kruh je nesubstituován nebo je substituován 1, 2 nebo 3 substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu NO2, skupinu CN, skupinu COOMe, skupinu CONH2, skupinu COMe, skupinu NH2, skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
    v je 0, 1, 2 nebo 3;
    w je 0, 1, 2 nebo 3;
    R(21) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku;
    R(22) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku;
    R(4) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, nebo skupina CF3;
    R ( 5 ) , R(6) , R (7 ) a R(8) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF3, skupina NO2, skupina CN,
    -121• tt* skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina NH2, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina nebo methylsulfonylaminová skupina;
    R(30) a R(31) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
    nebo
    R(30) a R(31) společně tvoří řetězec 2 methylenových skupin; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  3. 3. Sloučeniny vzorce I podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že v nich
    R(l) je skupina C{O)OR(9), skupina SO2R(10), skupina COR(ll) nebo skupina C(0)NR(12)R(13);
    R(9) je skupina CxH2x-R(14);
    x je 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž x nemůže být 0, když R(14) znamená skupinu OR(15);
    R(14) je cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, skupina CF3, skupina 0R(15), fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heteroaromát obsahující 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a dusíkatý heteroaromát jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty,
    -122* φ · · · « · zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu CN, skupinu COOMe, skupinu CONH2, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, aikoxylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
    R(15) je alkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina CF3, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 substituenty, zvolenými ze souboru zahrnuj ícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CF3, skupinu CN, skupinu COOMe, skupinu CONH2, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, aikoxylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
    R(10), R(ll) a R(12) jsou nezávisle na sobě definovány jako R(9);
    R(13) je atom vodíku;
    R(2) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo
    3 atomy uhlíku;
    R(3) je skupina CHR(18)R(19);
    R(18) je atom vodíku nebo skupina CZH2Z-R(16);
    • · ««··
    -123z je
    R(19) , 1,2 nebo 3;
    je skupina CONH2, skupina CONR(20)R(21) , skupina COOR(22) nebo skupina CH2OH;
    R(20) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, skupina CvH2v-CF3 nebo skupina CwH2w-fenyl, přičemž fenylový kruh je nesubstituován nebo je substituován 1, 2 nebo 3 substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu CN, skupinu COOMe, skupinu CONH2, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
    v je 0, 1, 2 nebo 3;
    w je 0, 1, 2 nebo 3;
    R(21) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku;
    R{22) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku;
    R(16) je alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, skupina CF3, skupina OR(17), fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heteroaromát obsahující 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku,
    -124• 4 4 · přičemž fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a dusíkatý heteroaromát jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu CN, skupinu COOMe, skupinu CONH2, skupinu COMe, skupinu NH2, skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
    R(17) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina CF3, fenylová skupina nebo 2-, 3nebo 4-pyridylová skupina, přičemž fenylová skupina nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1, 2, nebo 3 substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu CN, skupinu COOMe, skupinu CONH2, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
    R{4) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
    -125• · ··
    R(5) , R(6) , R{7) a R (8) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF3, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina NH2, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina nebo methylsulfonylaminová skupina;
    R(30) a R(31) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová s kupina;
    nebo
    R (30) a R(31) společně tvoří řetězec 2 methylenových skupin; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  4. 4. Sloučeniny vzorce I, podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že v nich
    R(l) je skupina C(O)OR{9), skupina SO2R(10), skupina COR(ll) nebo skupina C(0)NR(12}R{13);
    R(9) je skupina CxH2x-R(14);
    x je 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž x nemůže být 0, když R(14) znamená skupinu OR(15);
    R(14) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, skupina CF3, skupina OR(15), fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heteroaromát obsahující 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, φφ ··*·
    -126přičemž fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a dusíkatý heteroaromát jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu CN, skupinu COOMe, skupinu CONH2, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
    R(15) je alkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina CF3 nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CF3, skupinu CN, skupinu COOMe, skupinu CONH2, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
    R(10), R(ll) a R(12) jsou nezávisle na sobě definovány jako R(9);
    R(13) je atom vodíku;
    ·· ···♦ to· ·
    -127R(2) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
    R(3) je skupina CyH2y-R(16);
    y je 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž y nemůže být 0, když R(16) znamená skupinu OR(17);
    R(16) je alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5,
    6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, skupina CF3, skupina OR(17), fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo dusíkatý heteroaromát obsahující 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a dusíkatý heteroaromát jsou nesubstítuovány nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu CN, skupinu COOMe, skupinu CONH2, skupinu COMe, skupinu NH2, skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
    R(17) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina CF3, fenylová skupina nebo 2-, 3nebo 4-pyridylová skupina, přičemž fenylová skupina nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty, zvolenými ze souboru *· ·
    -128•· ··· ·· V • * zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu N02, skupinu CN, skupinu COOMe, skupinu CONH2, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
    R(4) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
    R(5) , R (6) , R(7) a R (8) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF3, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina NH2, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkoxylové skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina nebo methylsulfonylaminová skupina;
    R(30) a R(31) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;
    * nebo
    R(30) a R(31) «
    společně tvoří řetězec 2 methylenových skupin; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  5. 5. Sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1, 2 nebo 4, vyznačující se tím, že v nich
    R{1) je skupina C(O)OR(9), skupina SO2R(10), skupina COR(11) nebo skupina C(0)NR(12)R(13);
    ·· φφφφ φφ · φ* φ φφφ «φφφ φφφ φφφφ φφ ·
    -129- ΐ ΐ. ϊ · ζ ϊ **;* ϊ ϊ .* ·« ·· « · ·· ♦*··
    R(9) je skupina CxH2x-R (14 ) ; x je O, 1, 2 nebo 3;
    R(14) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, skupina CF3, fenylová skupina nebo pyridylová skupina, přičemž fenylová skupina a pyridylová skupina jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku a alkoxylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
    R{10), R(ll) a R{12) jsou nezávisle na sobě definovány jako R (9) ;
    R(13) je atom vodíku;
    R(2) je atom vodíku;
    R(3) je skupina CyH2y-R(16);
    y je 0, 1 nebo 2;
    R{16) je alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina CF3, fenylová skupina nebo pyridylová skupina, přičemž fenylová skupina a pyridylová skupina jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3
    -130atomy uhlíku a alkoxylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
    R(4) je atom vodíku;
    R ( 5) , R ( 6) , R(7) a R(8) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, skupina CF3, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina NH2, skupina OH, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo alkoxylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
    R(30) a R(31) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;
    nebo
    R (30) a R(31) společně tvoří řetězec 2 methylenových skupin; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  6. 6. Sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1, 2, 4 nebo 5, vyznačující se tím, že v nich R(l) je skupina C(O}OR{9) nebo skupina COR(ll);
    R(9) je skupina CxH2x-R(14); x je 0, 1, 2 nebo 3;
    R(14) je cykloalkylová skupina obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina, přičemž fenylová skupina je nesubstituována nebo je substituována 1 nebo 2 substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, skupinu OCF3, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy
    -131• 0 000«
    0« · 0« ·· • 0 * 0 0 0 0
    0 · · · 0 0 *
    0 0 000# »0# 0
    Ο» 0 0« ««00 uhlíku a alkoxylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
    R(ll) je definováno jako R(9);
    R(2) je atom vodíku;
    R(3) je skupina CyH2y-R(16);
    y je 0, 1 nebo 2;
    R(16) je alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku, skupina CF3, fenylová skupina nebo pyridylová skupina, přičemž fenylová skupina a pyridylová skupina jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, skupinu OCF3, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku a alkoxylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
    R(4) je atom vodíku;
    R ( 5) , R ( 6) , R (7) a R (8 ) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, skupina CF3, alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo alkoxylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
    R(30) a R(31) jsou atom vodíku;
    a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  7. 7. Sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a jejich farmaceuticky přijatelné soli k použití jako léčiva.
  8. 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím že obsahuje účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny •1 0·«0 >0 · ·0 «0
    00 * 000 0 · 0 0 «0« »000 0« 0
    -132- : :. : · : : ··;· *: : .·
    0« 00 00 0 00 0000 vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6, a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jako účinné látky, spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči a přísadami, a popřípadě ještě s jednou nebo více dalšími farmakologicky účinnými látkami.
  9. 9. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva s blokačním účinkem na K+-kanál pro terapii a profylaxi onemocnění, zprostředkovaných K+-kanálem.
  10. 10. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro terapii a profylaxi poruch srdečního rytmu, které mohou být odstraněny prodloužením akčního potenciálu.
  11. 11. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro terapii a profylaxi reentry-arytmií.
  12. 12. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro terapii a profylaxi supraventrikulárních arytmií.
  13. 13. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro terapii a profylaxi atriální fibrilace nebo atriáiního flutteru.
  14. 14. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu «« ···· ·· to ·· »t ·· « · · · ·*·· ··« · · « · toto to
    -133- : ;, : · ; ; ··;· · ; i .· •to ·· toto · to····· léčiva pro zastavení atriální fibrilace nebo atriálního flutteru.
  15. 15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli jakož i blokátoru IKr-kanálu jako účinných látek, spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči a přísadami.
  16. 16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli jakož i blokátoru IKs-kanálu jako účinných látek, spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči a přísadami.
  17. 17. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli jakož i betablokátoru jako účinných látek, spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči a přísadami.
CZ20021144A 1999-10-02 2000-09-19 2´-Substituované 1,1´-bifenyl-2-karboxamidy, jejich použití a farmaceutické prostredky, které je obsahují CZ302591B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19947457A DE19947457A1 (de) 1999-10-02 1999-10-02 2'-Substituierte 1,1'-Biphenyl-2-carbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20021144A3 true CZ20021144A3 (cs) 2002-06-12
CZ302591B6 CZ302591B6 (cs) 2011-07-27

Family

ID=7924254

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021144A CZ302591B6 (cs) 1999-10-02 2000-09-19 2´-Substituované 1,1´-bifenyl-2-karboxamidy, jejich použití a farmaceutické prostredky, které je obsahují

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1222163B1 (cs)
JP (1) JP4713800B2 (cs)
KR (1) KR100722178B1 (cs)
CN (1) CN1195738C (cs)
AR (1) AR031226A1 (cs)
AT (1) ATE332890T1 (cs)
AU (1) AU766365B2 (cs)
BR (1) BR0014465B1 (cs)
CA (1) CA2385859C (cs)
CY (1) CY1106178T1 (cs)
CZ (1) CZ302591B6 (cs)
DE (2) DE19947457A1 (cs)
DK (1) DK1222163T3 (cs)
EE (1) EE05000B1 (cs)
ES (1) ES2265985T3 (cs)
HK (1) HK1048986B (cs)
HR (1) HRP20020264B1 (cs)
HU (1) HU229046B1 (cs)
IL (2) IL148870A0 (cs)
ME (1) MEP60908A (cs)
MX (1) MXPA02002691A (cs)
NO (1) NO327709B1 (cs)
NZ (1) NZ518065A (cs)
PL (1) PL204034B1 (cs)
PT (1) PT1222163E (cs)
RS (1) RS50387B (cs)
RU (1) RU2252214C2 (cs)
SK (1) SK286756B6 (cs)
TR (1) TR200200883T2 (cs)
TW (1) TWI270541B (cs)
WO (1) WO2001025189A1 (cs)
ZA (1) ZA200202521B (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ301631B6 (cs) * 2000-11-30 2010-05-05 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH Ortho- a meta-substituované bisarylové slouceniny a farmaceutické prostredky, které je obsahují

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001266346A1 (en) 2000-06-28 2002-01-08 Takeda Chemical Industries Ltd. Biphenyl compound
DE10060807A1 (de) * 2000-12-07 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, ortho-substituierte stickstoffhaltige Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
DE10121003A1 (de) 2001-04-28 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide, Verfahren zur Herstellung, ihrer Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP1394147A4 (en) * 2001-06-04 2007-10-24 Eisai R&D Man Co Ltd CARBOXYLENE DERIVATIVE AND A SALT OR AN ESTER CONTAINING MEDICINE
DE10128331A1 (de) 2001-06-12 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide mit Heteroarylsulfonyl-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
WO2003057671A1 (fr) 2001-12-28 2003-07-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Compose biaryle et son utilisation
RU2005115842A (ru) * 2002-10-24 2006-03-10 Мерк Патент ГмбХ (DE) Производные метиленмочевины
DE10312061A1 (de) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit Blockern des IK-Kanals und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
WO2005020921A2 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
DE10341233A1 (de) * 2003-09-08 2005-03-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit beta-Adrenozeptoren-Blockern und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
DE102004009931A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kv1.5-Blocker zur selektiven Steigerung der Vorhofkontraktilität und Behandlung der Herzinsuffizienz
WO2005087236A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
US7569589B2 (en) 2004-07-29 2009-08-04 Merck & Co., Inc. Potassium channel inhibitors
US7576212B2 (en) 2004-12-09 2009-08-18 Xention Limited Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
CN101636154B (zh) * 2006-04-27 2011-12-14 塞诺菲-安万特德国有限公司 Task-1和task-3离子通道抑制剂
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
WO2010139585A2 (en) * 2009-06-03 2010-12-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Crystalline phases of 2'-{[2-(4-methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carboxylic acid (2-pyridin-3-yl-ethyl)-amide
GB201105659D0 (en) 2011-04-01 2011-05-18 Xention Ltd Compounds
NO3175985T3 (cs) 2011-07-01 2018-04-28
NZ627942A (en) 2012-01-27 2016-03-31 Gilead Sciences Inc Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4102024A1 (de) * 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GB9307527D0 (en) * 1993-04-13 1993-06-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ301631B6 (cs) * 2000-11-30 2010-05-05 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH Ortho- a meta-substituované bisarylové slouceniny a farmaceutické prostredky, které je obsahují

Also Published As

Publication number Publication date
HK1048986A1 (en) 2003-04-25
WO2001025189A1 (de) 2001-04-12
DK1222163T3 (da) 2006-11-13
CN1195738C (zh) 2005-04-06
RU2002111561A (ru) 2004-01-20
CN1373750A (zh) 2002-10-09
PL354322A1 (en) 2004-01-12
IL148870A (en) 2007-05-15
CY1106178T1 (el) 2011-06-08
NO20021398D0 (no) 2002-03-20
SK286756B6 (sk) 2009-05-07
PL204034B1 (pl) 2009-12-31
DE19947457A1 (de) 2001-04-05
HU229046B1 (hu) 2013-07-29
TR200200883T2 (tr) 2002-09-23
NZ518065A (en) 2004-08-27
CZ302591B6 (cs) 2011-07-27
HUP0203505A2 (hu) 2003-03-28
EP1222163B1 (de) 2006-07-12
AR031226A1 (es) 2003-09-17
BR0014465B1 (pt) 2011-12-27
RU2252214C2 (ru) 2005-05-20
NO327709B1 (no) 2009-09-14
HK1048986B (zh) 2005-07-29
SK4382002A3 (en) 2002-08-06
EP1222163A1 (de) 2002-07-17
RS50387B (sr) 2009-12-31
BR0014465A (pt) 2002-06-11
AU766365B2 (en) 2003-10-16
JP4713800B2 (ja) 2011-06-29
TWI270541B (cs) 2007-01-11
MEP60908A (en) 2011-05-10
HUP0203505A3 (en) 2004-01-28
IL148870A0 (en) 2002-09-12
CA2385859C (en) 2009-11-24
EE05000B1 (et) 2008-04-15
HRP20020264A2 (en) 2004-02-29
KR100722178B1 (ko) 2007-05-29
KR20020038791A (ko) 2002-05-23
EE200200160A (et) 2003-04-15
HRP20020264B1 (en) 2010-08-31
JP2003511363A (ja) 2003-03-25
NO20021398L (no) 2002-05-31
DE50013167D1 (de) 2006-08-24
CA2385859A1 (en) 2001-04-12
ZA200202521B (en) 2002-12-24
AU7777800A (en) 2001-05-10
YU24402A (sh) 2005-06-10
PT1222163E (pt) 2006-10-31
MXPA02002691A (es) 2002-07-30
ATE332890T1 (de) 2006-08-15
ES2265985T3 (es) 2007-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021144A3 (cs) 2´-Substituované 1,1´-bifenyl-2-karboxamidy, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčiva a farmaceutické prostředky, které je obsahují
US7982045B2 (en) 2′-substituted 1,1′-biphenyl-2-carboxamides, processes for their preparation, their use as medicaments, and pharmaceutical preparations comprising them
KR100968056B1 (ko) 오르토 및 메타-치환된 비스아릴 화합물, 이의 제조방법,약제로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 약제학적 제제
KR100865250B1 (ko) 안트라닐산 아미드 및 이를 함유하는 약제학적 제제
US6794377B2 (en) Ortho, ortho-substituted nitrogen-containing bisaryl compounds, processes for their preparation, their use as medicaments, and pharmaceutical preparation comprising them
RU2275366C2 (ru) Арилированные амиды фуран- и тиофенкарбоновых кислот с блокирующим калиевый канал действием

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150919