CN1373750A - 2′－取代的1,1′－联苯－2－甲酰胺、它们的制备方法、作为药物的用途和含有它们的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物,其中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)、R(6)、R(7)、R(8)、R(30)和R(31)具有如权利要求书所述含义,它们尤其适合作为新颖的抗心律失常活性剂,特别是用于治疗和预防心房性心律失常,例如心房纤维性颤动(AF)或心房扑动。

Description

2’-取代的1，1’-联苯-2-甲酰胺、它们的制备方法、 作为药物的用途和含有它们的药物制剂
本发明涉及式I化合物，
其中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)、R(6)、R(7)、R(8)、R(30)和R(31)具有如下所述含义，
还涉及它们的制备和它们的用途，特别是在药物中的用途。
根据本发明的式I化合物迄今是未知的。它们作用于所谓的Kv1.5钾通道，抑制人心房中的被称为“超快速活化的延迟整流器”的钾电流。化合物因此特别适合作为新颖的抗心律失常活性化合物，特别是用于治疗和预防心房性心律失常，例如心房纤维性颤动(AF)或心房扑动。
心房纤维性颤动(AF)和心房扑动是最常见的持久性心律失常。发病率随着年龄的增长而增加，经常引起致命性后遗症，例如脑卒中。AF每年影响约一百万美国人，在美国每年引起80,000例以上的中风。目前惯用的I类与III类抗心律失常药减少AF的复发率，但是由于它们潜在的前心律失常副作用，仅具有有限的应用。因此医学上迫切需要开发更好的治疗房性心律失常的药物(S.Nattel《美国心脏杂志》130，1995，1094-1106；“心房纤维性颤动治疗中的新进展”)。
大多数室上性心律失常显示受到所谓的“折返”兴奋波的作用。这样的折返发生在心肌组织的传导性低同时不应期非常短的时候。通过延长动作电位来增加心肌不应期是公认的终止心律失常或预防其形成的机理(T.J.Colatsky等《药物开发研究》19，1990，129-140；“作为抗心律失常药物作用目标的钾通道”)。动作电位的长度本质上取决于再极化经由各种K+通道流出细胞的K+电流的程度。这里把特别巨大的重要性归于所谓的“延迟整流器”IK，它由三种不同的组分组成：IKr、IKs和IKur。
大多数已知的III类抗心律失常药(例如多非利特、E4031和d-索他洛尔)主要或专门阻滞快速活化的钾通道IKr，后者在人心室和心房细胞中都能检测到。不过，已经显示在低或正常心律下，这些化合物增加了前心律失常的危险，这是特别观察到的被称为“尖端扭转型室性心动过速”的心律失常(D.M.Roden《美国心脏病学杂志》72，1993，44B-49B；“III类抗心律失常药物疗法现状”)。除了这种少见的高危险、有时是致命危险以外，已经发现在尤其需要其作用的心动过速的条件下，IKr阻滞剂的功效降低(“负使用依赖”)。
尽管慢活化组分(IKs)的阻滞剂能够克服一部分这些缺点，不过它们的功效迄今尚未被确认，因为已知还没有临床研究是关于IKs通道阻滞剂的。
延迟整流器IKur(＝超快速活化的延迟整流器)的“特别快”活化与非常慢失活化的组分相当于Kv1.5通道，它在人心房再极化期中扮演特别重要的角色。与IKr或IKs的抑制相比，IKur钾外向电流的抑制因而是延长心房动作电位、进而终止或预防心房性心律失常的特别有效的方法。人动作电位的数学模型提示，IKur阻滞的积极效果尤其在慢性心房纤维性颤动的病理条件下应当是特别突出的(M.Courtemanche，R.J.Ramirez，S.Nattel《心血管研究》1999，42，477-489：“药物疗法的离子靶和心房纤维性颤动诱导的电改变：来自数学模型的洞察”)。
与也发生在人心室中的IKr和IKs形成对照的是，IKur诚然在人心房中扮演重要角色，但是并不在心室中。为此，抑制IKur电流而非阻滞IKr或IKs，对心室的前心律失常作用的危险从一开始即被排除在外(Z.Wang等《循环研究》73，1993，1061-1076：“特续去极化诱导的人心房肌细胞外向电流”，G.-R.Li等《循环研究》78，1996，689-696：“关于人心室肌细胞延迟整流器K+电流的两种组分的证据”，G.J.Amos等《生理学杂志》491，1996，31-50：“人心房与心外膜下心室肌细胞外向电流之间的差异”)。
不过，经由选择性阻滞IKur电流或Kv1.5通道而发挥作用的抗心律失常药以前没有市售。关于大量药物活性化合物(例如替地沙米、布比卡因或舍吲哚)，对Kv1.5通道的阻滞作用诚然已有描述，但是这里的Kv1.5阻滞在每种情况下都仅代表物质其他主要作用之外的副作用。
WO 98 04 521要求保护氨基二氢茚作为阻滞Kv1.5通道的钾通道阻滞剂。申请WO 98 18 475和WO 98 18 476要求保护各种哒嗪酮和膦氧化物作为抗心律失常药的用途，它们应当经由IKur的阻滞发挥作用。不过，相同的化合物最初也被描述为免疫抑制剂(WO 96 25 936)。这些所提到的申请所述化合物在结构上完全不同于根据本发明申请的化合物。
现已惊人地发现，这里所述的2’-取代的1，1’-联苯-2-甲酰胺是人Kv1.5通道的有效阻滞剂。它们因此能够用作新颖的抗心律失常药，具有特别有利的安全性。特别是这些化合物适合于治疗室上性心律失常，例如心房纤维性颤动或心房扑动。
这些化合物能够用于终止现有的心房纤维性颤动或扑动，用于重建窦性心律(心复律)。而且，这些物质减少对新扑动事件形成的敏感性(保持窦性心律，预防)。
根据本发明的化合物是前所未知的。有些结构上相关的化合物描述在《瑞士化学学报》1994(70)70中，引用在此作为参考文献。不过关于其中所述的肽化合物(例如化合物A)，已知没有钾通道阻滞活性。而且，这种类型的化合物鉴于大量肽键，应当具有过低的代谢稳定性，以致不适合用作抗心律失常药。
Figure A0081273400181
                        化合物A
欧洲专利申请EP 0 620 216提到了另一种相似化合物(化合物B)。化合物B和该申请的所有其他化合物在R(3)位携带特殊的取代基(例如苯甲酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉)，不包括在根据本发明申请的化合物中。EP 0 620 216所提到的化合物充当后叶加压素拮抗剂，因而具有与这里所述Kv1.5通道阻滞剂完全不同的生物活性。
Figure A0081273400182
                        化合物B本发明涉及式I化合物，
Figure A0081273400183
其中：
R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)、C(O)NR(12)R(13)或C(S)NR(12)R(13)；
R(9)是CxH2x-R(14)；
x是0、1、2、3或4，
其中若R(14)是OR(15)或SO2Me，则x不能是0；
R(14)是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11个碳原子的环烷基、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(15)、SO2Me、苯基、萘基、联苯基、呋喃基、噻吩基、或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含N杂芳基，
其中的苯基、萘基、联苯基、呋喃基、噻吩基和含N杂芳基是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(15)是具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、CF3或苯基，它是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(10)、R(11)和R(12)
彼此独立地是如R(9)所定义的；
R(13)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或CF3；
R(2)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或CF3；
R(3)是CyH2y-R(16)；
y是0、1、2、3或4，
其中若R(16)是OR(17)或SO2Me，则y不能是0；
R(16)是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11个碳原子的环烷基、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(17)、SO2Me、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含N杂芳基，
其中的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和含N杂芳基是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(17)是氢、具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、CF3、苯基、或2-、3-或4-吡啶基，
其中的苯基或2-、3-或4-吡啶基是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
或者
R(3)是CHR(18)R(19)；
R(18)是氢或CzH2z-R(16)，其中的R(16)是如上所指定的；
z是0、1、2或3；
R(19)是COOH、CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)、CH2OH；
R(20)是氢、具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、CvH2v-CF3或CwH2w-苯基，
其中的苯基环是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
v是0、1、2或3；
w是0、1、2或3；
R(21)是氢或具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基；
R(22)是具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基；
R(4)是氢、具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或CF3；
或者
R(3)和R(4)
一起是4或5个亚甲基的链，其中一个亚甲基可以被-O-、-S-、-NH-、-N(甲基)-或-N(苄基)-代替；
R(5)、R(6)、R(7)和R(8)
彼此独立地是氢、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基或甲磺酰氨基；
R(30)和R(31)
彼此独立地是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
或者
R(30)和R(31)
一起是2个亚甲基的链；
和它们的药学上可接受的盐。
优选这样的式I化合物，其中：
R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)或C(O)NR(12)R(13)；
R(9)是CxH2x-R(14)；
x是0、1、2、3或4，
其中若R(14)是OR(15)，则x不能是0；
R(14)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9个碳原子的环烷基、CF3、C2F5、OCF3、OR(15)、苯基、呋喃基、噻吩基、或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含N杂芳基，
其中的苯基、呋喃基、噻吩基和含N杂芳基是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(15)是具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、CF3或苯基，
它是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(10)、R(11)和R(12)
彼此独立地是如R(9)所定义的；
R(13)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或CF3；
R(2)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或CF3；
R(3)是CyH2y-R(16)；
y是0、1、2、3或4，
其中若R(16)是OR(17)，则y不能是0；
R(16)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9个碳原子的环烷基、CF3、C2F5、OR(17)、苯基、呋喃基、噻吩基、或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含N杂芳基，
其中的苯基、呋喃基、噻吩基和含N杂芳基是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(17)是具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、CF3、苯基、或2-、3-或4-吡啶基，
其中的苯基或2-、3-或4-吡啶基是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
或者
R(3)是CHR(18)R(19)；
R(18)是氢或CzH2z-R(16)，其中的R(16)是如上所指定的；
z是0、1、2或3；
R(19)是CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)、CH2OH；
R(20)是氢、具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、CvH2v-CF3或CwH2w-苯基，
其中的苯基环是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
v是0、1、2或3；
w是0、1、2或3；
R(21)是氢或具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基；
R(22)是具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基；
R(4)是氢、具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或CF3；
R(5)、R(6)、R(7)和R(8)
彼此独立地是氢、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基或甲磺酰氨基；
R(30)和R(31)
彼此独立地是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
或者
R(30)和R(31)
一起是2个亚甲基的链；
和它们的药学上可接受的盐。
特别优选这样的式I化合物，其中：
R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)或C(O)NR(12)R(13)；
R(9)是CxH2x-R(14)；
x是0、1、2、3或4，
其中若R(14)是OR(15)，则x不能是0；
R(14)是具有3、4、5、6、7、8或9个碳原子的环烷基、CF3、OR(15)、苯基、呋喃基、噻吩基、或具有3、4或5个碳原子的含N杂芳基，
其中的苯基、呋喃基、噻吩基和含N杂芳基是未取代的或者被1或2个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2或3个碳原子的烷基、具有1或2个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(15)是具有1或2个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、CF3或苯基，
它是未取代的或者被1或2个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、CF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2或3个碳原子的烷基、具有1或2个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(10)、R(11)和R(12)
彼此独立地是如R(9)所定义的；
R(13)是氢；
R(2)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
R(3)是CHR(18)R(19)；
R(18)是氢或CzH2z-R(16)；
z是0、1、2或3；
R(19)是CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)或CH2OH；
R(20)是氢、具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、CvH2v-CF3或CwH2w-苯基，
其中的苯基环是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2或3个碳原子的烷基、具有1或2个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
v是0、1、2或3；
w是0、1、2或3；
R(21)是氢或具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基；
R(22)是具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基；
R(16)是具有1、2或3个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9个碳原子的环烷基、CF3、OR(17)、苯基、呋喃基、噻吩基、或具有3、4或5个碳原子的含N杂芳基，
其中的苯基、呋喃基、噻吩基和含N杂芳基是未取代的或者被1或2个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2或3个碳原子的烷基、具有1或2个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(17)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、CF3、苯基、或2-、3-或4-吡啶基，
其中的苯基或2-、3-或4-吡啶基是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(4)是氢或具有1或2个碳原子的烷基；
R(5)、R(6)、R(7)和R(8)
彼此独立地是氢、F、Cl、Br、CF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2或3个碳原子的烷基、具有1或2个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基或甲磺酰氨基；
R(30)和R(31)
彼此独立地是氢或甲基；
或者
R(30)和R(31)
一起是2个亚甲基的链；
和它们的药学上可接受的盐。
还特别优选这样的式I化合物，其中：
R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)或C(O)NR(12)R(13)；
R(9)是CxH2x-R(14)；
x是0、1、2、3或4，
其中若R(14)是OR(15)，则x不能是0；
R(14)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9个碳原子的环烷基、CF3、OR(15)、苯基、呋喃基、噻吩基、或具有3、4或5个碳原子的含N杂芳基，
其中的苯基、呋喃基、噻吩基和含N杂芳基是未取代的或者被1或2个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2或3个碳原子的烷基、具有1或2个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(15)是具有1或2个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、CF3或苯基，
它是未取代的或者被1或2个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、CF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2或3个碳原子的烷基、具有1或2个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(10)、R(11)和R(12)
彼此独立地是如R(9)所定义的；
R(13)是氢；
R(2)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
R(3)是CyH2y-R(16)；
y是0、1、2、3或4，
其中若R(16)是OR(17)，则y不能是0；
R(16)是具有1、2或3个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9个碳原子的环烷基、CF3、OR(17)、苯基、呋喃基、噻吩基、或具有3、4或5个碳原子的含N杂芳基，
其中的苯基、呋喃基、噻吩基和含N杂芳基是未取代的或者被1或2个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2或3个碳原子的烷基、具有1或2个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(17)是具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、CF3、苯基、或2-、3-或4-吡啶基，
其中的苯基或2-、3-或4-吡啶基是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(4)是氢或具有1或2个碳原子的烷基；
R(5)、R(6)、R(7)和R(8)
彼此独立地是氢、F、Cl、Br、CF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2或3个碳原子的烷基、具有1或2个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基或甲磺酰氨基；
R(30)和R(31)
彼此独立地是氢或甲基；
或者
R(30)和R(31)
一起是2个亚甲基的链；
和它们的药学上可接受的盐。
非常特别优选这样的式I化合物，其中：
R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)或C(O)NR(12)R(13)；
R(9)是CxH2x-R(14)；
x是0、1、2或3；
R(14)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9个碳原子的环烷基、CF3、苯基或吡啶基，
其中的苯基和吡啶基是未取代的或者被1或2个取代基取代，取代基选自由F、Cl、CF3、OCF3、OH、具有1、2或3个碳原子的烷基和具有1或2个碳原子的烷氧基组成的组；
R(10)、R(11)和R(12)
彼此独立地是如R(9)所定义的；
R(13)是氢；
R(2)是氢；
R(3)是CyH2y-R(16)；
y是0、1或2；
R(16)是具有1、2或3个碳原子的烷基、具有5或6个碳原子的环烷基、CF3、苯基或吡啶基，
其中的苯基和吡啶基是未取代的或者被1或2个取代基取代，取代基选自由F、Cl、CF3、OCF3、OH、具有1、2或3个碳原子的烷基和具有1或2个碳原子的烷氧基组成的组；
R(4)是氢；
R(5)、R(6)、R(7)和R(8)
彼此独立地是氢、F、CF3、CN、COOMe、CONH2、NH2、OH、具有1、2或3个碳原子的烷基或具有1或2个碳原子的烷氧基；
R(30)和R(31)
彼此独立地是氢或甲基；
或者
R(30)和R(31)
一起是2个亚甲基的链；
和它们的药学上可接受的盐。
尤其优选这样的式I化合物，其中：
R(1)是C(O)OR(9)或COR(11)；
R(9)是CxH2x-R(14)；
x是0、1、2或3；
R(14)是具有5或6个碳原子的环烷基或苯基，
其中的苯基是未取代的或者被1或2个取代基取代，取代基选自由F、Cl、CF3、OCF3、具有1、2或3个碳原子的烷基和具有1或2个碳原子的烷氧基组成的组；
R(11)是如R(9)所定义的；
R(2)是氢；
R(3)是CyH2y-R(16)；
y是0、1或2；
R(16)是具有1、2或3个碳原子的烷基、具有5或6个碳原子的环烷基、CF3、苯基或吡啶基，
其中的苯基和吡啶基是未取代的或者被1或2个取代基取代，取代基选自由F、Cl、CF3、OCF3、具有1、2或3个碳原子的烷基和具有1或2个碳原子的烷氧基组成的组；
R(4)是氢；
R(5)、R(6)、R(7)和R(8)
彼此独立地是氢、F、CF3、具有1、2或3个碳原子的烷基或具有1或2个碳原子的烷氧基；
R(30)和R(31)
是氢；
和它们的药学上可接受的盐。
烷基原子团和亚烷基原子团可以是直链或分支的。这也适用于式CxH2x、CyH2y、CzH2z、CvH2v和CwH2w的亚烷基原子团。烷基原子团和亚烷基原子团如果是取代的或者包含在其他原子团中也可以是直链或分支的，例如在烷氧基原子团或氟化烷基原子团中。烷基原子团的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3，3-二甲基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基。得自这些原子团的二价原子团例如亚甲基、1，1-亚乙基、1，2-亚乙基、1，1-亚丙基、1，2-亚丙基、2，2-亚丙基、1，3-亚丙基、1，1-亚丁基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、2，2-二甲基-1，3-亚丙基、1，6-亚己基等，是亚烷基原子团的实例。
环烷基原子团同样可以是分支的。具有3至11个碳原子的环烷基实例是环丙基、环丁基、1-甲基环丙基、2-甲基环丙基、环戊基、2-甲基环丁基、3-甲基环丁基、环己基、2-甲基环己基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、基、环庚基、环辛基等。
具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含N杂芳基确切地被视为1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噁二唑-2-或-5-基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基，1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基。此外包括相应的这些化合物的N-氧化物，例如1-氧-2-、-3-或-4-吡啶基。
含N杂环吡咯基、咪唑基、喹啉基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基是特别优选的。
吡啶基是2-、3-或4-吡啶基。噻吩基是2-或3-噻吩基。呋喃基是2-或3-呋喃基。
苯基原子团可以在2、3或4位被单取代，在2，3、2，4、2，5、2，6、3，4或3，5位被二取代，或者在2，3，4、2，3，5、2，3，6、2，4，5、2，4，6或3，4，5位被三取代。相应地，同样情况也类似适用于含N杂芳基、噻吩或呋喃基原子团。
如果原子团是二或三取代的，那么取代基可以是相同或不同的。
如果R(3)和R(4)一起是4或5个亚甲基的链，其中一个亚甲基可以被-O-、-S-、-NH-等代替，那么这些原子团与式I氮原子一起构成5-或6-元氮杂环，例如吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉等。
如果式I化合物含有一个或多个酸性或碱性基团或者一个或多个碱性杂环，本发明还包括相应的生理学上或毒理学上可耐受的盐，特别是药学上可利用的盐。因而，可以使用携带酸性基团、例如一个或多个COOH基团的式I化合物，例如碱金属盐，优选为钠或钾盐，或碱土金属盐，例如钙或镁盐，或铵盐，例如与氨、有机胺或氨基酸所形成的盐。携带一个或多个碱性、即可质子化基团或者含有一个或多个碱性杂环的式I化合物也可以使用它们与无机或有机酸所形成的、生理学上可耐受的酸加成盐，例如盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、葡萄糖酸盐等。如果式I化合物在分子中同时含有酸性与碱性基团，那么除了所述盐形式以外，本发明还包括内盐，即所谓的内铵盐。按照惯用方法，例如在溶剂或分散剂中与酸或碱混合，可以从式I化合物制得盐，或者通过阴离子交换从其他盐制得。
如果它们是适当取代的，式I化合物可以存在立体异构形式。如果式I化合物含有一个或多个不对称中心，它们彼此独立地可以具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的立体异构体、例如对映体或非对映体，和两种或多种立体异构形式、例如对映体和/或非对映体的任意所需比例混合物。本发明因而包括对映体，例如对映体纯的形式，既有左旋也有右旋的对映体，以及两种对映体的不同比例混合物或外消旋物的形式。如果需要的话，按照惯用方法拆分混合物，或者进行立体选择性合成，可以制备个别的立体异构体。如果存在可移动的氢原子，本发明还包含式I化合物的所有互变异构体。
式I化合物可以通过不同的化学方法加以制备，这些方法同样包括在本发明内。有些典型的途径概述在如下反应流程1、2、3和4中。这里所使用的原子团R(1)至R(8)都是如上所指定的，下文另有规定除外。
因而，按照流程1，式I化合物例如是从式II联苯甲酸酐衍生物制得的，该前体是商业上可得到的或文献已知的。用硼氢化钠还原式II化合物，然后与邻苯二甲酰亚氨基钾反应，如《四面体》45(1989)1365-1376所述，得到式IV联苯羧酸。与式HNR(3)R(4)胺偶联，然后进行邻苯二甲酰亚胺的肼解作用，得到式VI氨基甲基化合物，再与适合的式R(1)-X衍生物反应，得到根据本发明的式I化合物，其中R(2)是氢，R(1)、R(3)、R(4)、R(5)、R(6)、R(7)和R(8)具有如上所指定的含义。随后用适合的式R(2)Y烷化剂进行烷化作用，其中Y是离核离去基团，例如Cl、Br或I，得到相应的式I化合物，其中R(2)是具有1至4个碳原子的烷基。
或者，式IV联苯羧酸也可以通过肼解作用转化为式VII氨基羧酸，后者再通过氨基与式R(1)-X和R(2)-Y化合物的反应、然后是羧酸与式HNR(3)R(4)胺的酰胺化作用，转化为根据本发明的式I化合物(流程2)。
在有些情况下，可能有用的是首先通过前面提到的方法之一制备式Ia化合物(流程3)，其中R(9)是易可除去的原子团，例如叔丁基或苄基。除去相应的保护基团后，例如用三氟乙酸除去Boc基团，或者通过催化氢化作用除去苄氧羰基原子团，得到式IX化合物，它然后可以通过与式R(1)-X化合物的反应依次转化为其他根据本发明的式I化合物。
制备根据本发明的化合物的另一种可能性在于钯催化的式X苯基溴化物或碘化物与式XI苯基硼酸的偶联(铃木偶联；流程4)，它例如可以这样进行，以Pd[(PPh)3]4为催化剂，以碳酸钠为碱，以1，2-二甲氧基乙烷为溶剂。如果R(9)是易可除去的原子团，例如叔丁基或苄基，那么式Ib化合物可以转化为其他根据本发明的式I化合物，如上文和流程3所述。
其中Z是氢、溴或碘的式XII化合物通过邻位锂化或金属-卤素交换，然后与硼酸三甲酯反应，可以得到所需的式XI硼酸。
上述式VI、VII和IX化合物与式R(1)-X化合物的反应相当于已知的胺向甲酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲或硫脲衍生物的转化。这里的原子团X是一种适合的离核离去基团，例如F、Cl、Br、咪唑、O-琥珀酰亚胺等。
关于制备其中R(1)是C(O)OR(9)的式I或VIII化合物，即氨基甲酸酯，例如使用其中X是氯或O-琥珀酰亚胺的式R(1)-X化合物，即氯甲酸酯或琥珀酰亚氨基碳酸酯。
关于制备其中R(1)是SO2R(10)的式I或VIII化合物，即磺酰胺，通常使用其中X是氯的式R(1)-X化合物，即磺酰氯。
关于制备其中R(1)是COR(11)的式I或VIII化合物，即甲酰胺，例如使用其中X是氯、咪唑或乙酰氧基的式R(1)-X化合物，即碳酰氯、羧酸咪唑化物或混合酸酐。不过，在适当缩合剂的存在下，例如碳化二亚胺，或脲鎓盐、如TOTU，也可以使用式R(1)-OH游离酸。
关于制备其中R(1)是CONR(12)R(13)或CSNR(12)R(13)的式I或VIII化合物，即脲或硫脲，代替式R(1)-X化合物的是还可能使用式R(12)N(＝C＝O)或R(12)N(＝C＝S)化合物，即异氰酸酯或异硫氰酸酯。
上述式IV或VIII化合物与式HNR(3)R(4)胺的反应相当于已知的羧酸向甲酰胺的转化。文献中已经描述了大量关于进行这些反应的方法。它们可以特别有利地这样进行，将羧酸例如用二环己基碳二亚胺(DCC)活化，酌情加入羟基苯并三唑(HOBT)或二甲氨基吡啶(DMAP)，或者用O-[(氰基(乙氧羰基)亚甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)活化。不过，也可以首先按照已知方法合成反应性酸衍生物，例如式IV或VIII羧酸通过与无机酰卤、例如SOCl2的反应合成酰氯，或者通过与羰基二咪唑的反应合成酸咪唑化物，然后使它们与式HNR(3)R(4)胺反应，酌情加入辅助性碱。
在所有操作中，都可以在某些反应步骤中适当地临时保护分子中的官能团。这样的保护基团技术是本领域技术人员所熟悉的。文献中描述了有关基团的保护基团的选择和它们的引入与除去方法，如果必要的话可以毫不费力地根据具体情况加以调整。
流程1：
流程2：
Figure A0081273400351
流程3：
Figure A0081273400361
流程4：
Figure A0081273400362
根据本发明的式I化合物和它们的生理学上可耐受的盐因而可以用于动物，优选为哺乳动物，特别是人，单独或彼此混合作为药物或药物制剂的形式。本发明还涉及用作药物的式I化合物和它们的生理学上可耐受的盐、它们在治疗和预防所述综合征中的用途和它们用于制备其药物和具有K+通道阻滞作用的药物的用途。本发明此外涉及药物制剂，含有有效剂量的至少一种式I化合物和/或其生理学上可耐受的盐作为活性组分，以及惯用的药学上无害的载体和赋形剂。药物制剂通常含有0.1至90重量％的式I化合物和/或它们的生理学上可耐受的盐。药物制剂可以按本身已知的方法加以制备。为此，将式I化合物和/或它们的生理学上可耐受的盐与一种或多种固体或液体药物载体和/或赋形剂——如果需要的话，与其他药物活性化合物结合——一起制成适合的给药形式或剂型，然后可以用作人类医学或兽医中的药物。
含有根据本发明的式I化合物和/或它们的生理学上可耐受的盐的药物可以通过口服、肠胃外、静脉内、直肠、吸入或局部方式给药，优选的给药途径取决于个体情况，例如所治疗疾病的特定形式。
本领域技术人员在其专业知识的基础上通晓适合于所需药物制剂的赋形剂。除了溶剂、胶凝剂、栓剂基质、片剂赋形剂和其他活性化合物载体以外，还有可能使用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂、用于实现药库效果的试剂、缓冲物质或着色剂。
为了达到有利的治疗作用，式I化合物还可以与其他药物活性化合物结合。因而在心血管疾病的治疗中，与具有心血管活性的物质的有利结合是可能的。这种有利于心血管障碍的可能的结合搭档例如其他抗心律失常药，即I类、II类或III类抗心律失常药，例如IKs或IKr通道阻滞剂，如多非利特，或此外的降压物质，例如ACE抑制剂(如依那普利、卡托普利、雷米普利)、血管紧张素拮抗剂、K+通道活化剂和α-与β-受体阻滞剂，和拟交感神经化合物和具有肾上腺素能活性的化合物，以及Na+/H+交换抑制剂、钙通道拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂和其他具有正变力性作用的物质，例如洋地黄毒甙，或利尿剂。
关于口服给药形式，将活性化合物与适合它的添加剂混合，例如载体、稳定剂或惰性稀释剂，借助惯用方法制成适合的给药形式，例如片剂、包衣片、硬胶囊剂、水溶液、醇溶液或油溶液。可以使用的惰性载体例如阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。在这种情况下，可以制备成干燥或潮湿的颗粒。适合的油性载体或溶剂例如植物油或动物油，例如葵花油或鱼肝油。适合于水溶液或醇溶液的溶剂例如水、乙醇或糖溶液或其混合物。另外也用于其他给药形式的赋形剂例如聚乙二醇和聚丙二醇。
关于皮下或静脉内给药，将活性化合物——如果需要的话，与惯用物质，例如增溶剂、乳化剂或其他赋形剂——制成溶液、悬液或乳液。也可以将式I化合物和它们的生理学上可耐受的盐冷冻干燥，使用所得冻干产物，例如制备注射剂或输注剂。适合的溶剂例如水、生理盐水溶液或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，另外还有糖溶液，例如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或者所述各种溶剂的混合物。
适合于以气雾剂或喷雾剂方式给药的药物制剂例如是式I活性化合物或它们的生理学上可耐受的盐在药学上可接受的溶剂中的溶液、悬液或乳液，溶剂例如特别是乙醇或水，或这些溶剂的混合物。如果需要的话，制剂还可以含有其他药物赋形剂，例如表面活性剂、乳化剂和稳定剂以及推进剂。这样一种制剂习惯上含有浓度从大约0.1至10、特别是从大约0.3至3重量％的活性化合物。
式I活性化合物或其生理学上可耐受的盐的给药剂量取决于个体情况，习惯上为达到最佳作用而根据个体情况的条件加以调整。因而当然取决于给药频率和在每种情况下为治疗或预防所采用的化合物的作用效力和持续时间，还取决于所治疗疾病的性质与严重性和所治疗人或动物的性别、年龄、体重和各自的反应，以及治疗是急性的还是预防性的。习惯上，式I化合物对体重约75kg的患者给药的每日剂量为0.001mg/kg体重至100mg/kg体重，优选为0.01mgkg体重至20mg/kg体重。该剂量可以按单一剂量方式给药，或者可以分成两份或多份、例如2、3或4份单一剂量。特别是在心律失常急性期的治疗中，例如在重病特别护理单元中，通过注射或输注、例如通过静脉内连续输注进行肠胃外给药也可以是有利的。
实验部分
缩写列表
CDI   羰基二咪唑
DIC   二异丙基碳二亚胺
DMAP  4-二甲氨基吡啶
DMF   N，N-二甲基甲酰胺
EDAC  N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
EA    乙酸乙酯
m.p.  熔点(除非另有规定，所述为不纯粗产物的熔点；各自的纯物质的熔点肯定明显更高)
HOBT  1-羟基-1H-苯并三唑
in vac.在真空中
S     溶剂
Me    甲基
RT    室温
THF   四氢呋喃
TOTU  O-[(氰基(乙氧羰基)亚甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
前体1：7H-二苯并[c，e]氧杂环庚烷(oxepin)-5-酮
在5℃下，在10min内，将9.0g(0.24mol)硼氢化钠分批加入到50.0g(0.22mol)联苯甲酸酐在220ml DMF内的悬液中。在RT下搅拌1h后，将反应混合物倒在220ml 6M盐酸上，用750ml水稀释，搅拌2h。用吸滤法滤出所沉积的沉淀，得到35.0g 7H-二苯并[c，e]氧杂环庚烷-5-酮；m.p.131℃
前体2：2’-邻苯二甲亚氨基甲基联苯-2-羧酸
将35g(0.17mol)7H-二苯并[c，e]氧杂环庚烷-5-酮与30.8g(0.17mol)邻苯二甲酰亚氨基钾在330ml DMF中的混合物在170℃下加热18h。冷却后，用吸滤法滤出所沉积的沉淀，加入到160ml冰乙酸中。搅拌1h后，混合物用650ml冰水稀释，用吸滤法滤出所沉积的产物，在真空中干燥。得到44.8g 2’-邻苯二甲亚氨基甲基联苯-2-羧酸；m.p.198℃
前体3：2’-氨基甲基联苯-2-羧酸
将10.0g(28mmol)2’-邻苯二甲亚氨基甲基联苯-2-羧酸在450ml甲醇内的悬液用20ml水合肼处理，在40℃下加热1.5h。浓缩反应混合物，将残余物溶于250ml二氯甲烷。滤出不溶的2，3-二氢酞嗪-1，4-二酮后，浓缩母液，得到4.8g 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸。
从醇合成混合琥珀酰亚氨基碳酸酯的通用操作(前体4a-4k)
在0℃下，将5.0g(19.5mmol)二琥珀酰亚氨基碳酸酯分批加入到19.5mmol适当醇与1.2g(9.8mmol)DMAP在30ml二氯甲烷与30ml乙腈内的溶液中。在RT下搅拌2.5至10h后，加入25ml水，有机相用水洗涤2次。干燥并浓缩后，得到相应的琥珀酰亚氨基碳酸酯，通常为结晶性固体。
前体4a：
按照通用操作得到3.2g 4-氟苄基N-琥珀酰亚氨基碳酸酯；m.p.89℃(乙醚)
前体4b：
从11.7mmol 4-三氟甲基苯甲醇按照通用操作得到2.3g 4-三氟甲基苄基N-琥珀酰亚氨基碳酸酯；m.p.102℃(乙醚)
前体4c：
从10.5mmol α-甲基-4-(三氟甲基)苯甲醇按照通用操作得到1.6gα-甲基-4-(三氟甲基)苄基N-琥珀酰亚氨基碳酸酯；m.p.115℃(乙醚)
前体4d：
从19.5mmol 4，4，4-三氟丁醇按照通用操作得到4.0g 4，4，4-三氟丁基N-琥珀酰亚氨基碳酸酯；m.p.72℃(乙醚)
前体4e：
从26.3mmol α-甲基-3-(三氟甲基)苯甲醇按照通用操作得到5.1gα-甲基-3-(三氟甲基)苄基N-琥珀酰亚氨基碳酸酯；m.p.77℃(乙醚)
前体4f：
从31.6mmol α-甲基-2，6-二氟苯甲醇按照通用操作得到1.6g α-甲基-2，6-二氟苄基N-琥珀酰亚氨基碳酸酯；m.p.108℃(乙醚)
前体4g：
从25mmol α-甲基-2-(三氟甲基)苯甲醇按照通用操作得到3.5gα-甲基-2-(三氟甲基)苄基N-琥珀酰亚氨基碳酸酯。
前体4h：
从25mmol(S)-1-苯乙醇按照通用操作得到3.5g(S)-α-甲基苄基N-琥珀酰亚氨基碳酸酯。
前体4i：
从25mmol(R)-1-苯乙醇按照通用操作得到3.5g(R)-α-甲基苄基N-琥珀酰亚氨基碳酸酯。
前体4j：
从25mmol α-甲基-4-氟苯甲醇按照通用操作得到4.3g α-甲基-4-氟苄基N-琥珀酰亚氨基碳酸酯。
前体4k：
从9.8mmol(S)-1-苯基-1-丁醇按照通用操作得到1.7g(S)-α-丙基苄基N-琥珀酰亚氨基碳酸酯。
前体5a：2’-氨基甲基联苯-2-羧酸苯乙基酰胺
2’-邻苯二甲亚氨基甲基联苯-2-羧酸(前体2)用CDI活化并与苯乙胺反应后，得到2’-邻苯二甲亚氨基甲基联苯-2-羧酸苯乙基酰胺；m.p.156℃。将5.0g(10.9mmol)该产物溶于200ml甲醇，用5ml水合肼处理。在40℃下搅拌1h后，浓缩反应混合物，将残余物溶于二氯甲烷。滤出所生成的2，3-二氢酞嗪-1，4-二酮后，浓缩母液，残余物经过快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇20∶1洗脱。得到3g 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸苯乙基酰胺。
前体5b：2’-氨基甲基联苯-2-羧酸苄基酰胺
2’-邻苯二甲亚氨基甲基联苯-2-羧酸(前体2)用亚硫酰氯转化为酰氯并与苄胺反应后，得到2’-邻苯二甲亚氨基甲基联苯-2-羧酸苄基酰胺。将1.2g(2.7mmol)该产物溶于55ml甲醇，用1.35ml水合肼处理。在40℃下搅拌1h后，浓缩反应混合物，将残余物溶于二氯甲烷。滤出所生成的2，3-二氢酞嗪-1，4-二酮后，浓缩母液，残余物经过快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇30∶1洗脱。得到0.49g 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸苄基酰胺。
前体5c：2’-氨基甲基联苯-2-羧酸异戊酰胺
3g(8.4mmol)2’-邻苯二甲亚氨基甲基联苯-2-羧酸(前体2)在HOBT和DIC的存在下与异戊胺反应，得到3.2g 2’-邻苯二甲亚氨基甲基联苯-2-羧酸异戊酰胺；m.p.169℃。将该产物溶于100ml甲醇，用5ml水合肼处理。在40℃下搅拌1h后，过滤冷却后的反应混合物。浓缩滤液，将残余物溶于二氯甲烷。用水洗涤、干燥并浓缩后，得到1.8g2’-氨基甲基联苯-2-羧酸异戊酰胺。
前体5d：2’-氨基甲基联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺
10g(28mmol)2’-邻苯二甲亚氨基甲基联苯-2-羧酸(前体2)在HOBT和DIC的存在下与2-(2-吡啶基)乙胺反应，得到13g 2’-邻苯二甲亚氨基甲基联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺；m.p.155℃。将该产物悬浮在300ml甲醇中，用20ml水合肼处理。在40℃下搅拌1h后，过滤冷却后的反应混合物。浓缩滤液，将残余物溶于EA。产物用2M盐酸萃取2次至含水相中。然后用碳酸钾赋予含水相以碱性，用EA萃取2次。用水洗涤、干燥并浓缩后，得到7.3g 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺。
前体6：2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸
在0℃下，将500mg(2mmol)苄基N-琥珀酰亚氨基碳酸酯在2.5ml二噁烷中的溶液滴加到455mg(2mmol)2’-氨基甲基联苯-2-羧酸(前体3)与336mg(4mmol)碳酸氢钠在5ml二噁烷与5ml水内的溶液中。在RT下搅拌4h后，在真空中浓缩混合物，用水稀释，酸化，用乙酸乙酯萃取。得到590mg 2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸。
前体7：2’-(叔丁氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸
将65ml 1M氢氧化钠溶液加入到12.0g(53mmol)2’-氨基甲基联苯-2-羧酸(前体3)在130ml 1，4-二噁烷与65ml水内的溶液中，完全溶解后，加入12.6g(58mmol)二叔丁基二碳酸酯。在RT下搅拌2h后，在真空中浓缩混合物，用水稀释，用二氯甲烷萃取2次。含水相用1M硫酸氢钾溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。广泛浓缩后，加入正庚烷，放置过夜，有产物沉淀出来，得到7.6g 2’-(叔丁氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸；m.p.136℃
除去Boc保护基团的通用操作：
将N-Boc-保护的氨基甲基联苯衍生物(1g的10ml溶液)加入到三氟乙酸的二氯甲烷溶液(30％)中。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在旋转蒸发器上在真空中除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥，在真空中除去溶剂，得到相应的2’-氨基甲基联苯-2-甲酰胺。
前体8a：2’-氨基甲基联苯-2-羧酸(2，4-二氟苄基)酰胺
从Boc-保护的化合物(实施例8c)按照通用操作得到该化合物。或者，也可以直接分离出该化合物的三氟乙酸盐，用于进-步反应。
其他前体8：
类似地从实施例8d-8o和10a-10o的Boc-保护的化合物释放相应的胺。
氨基甲基联苯与琥珀酰亚氨基碳酸酯反应得到氨基甲酸酯的通用操作(实施例1a至1u)
将0.45mmol各琥珀酰亚氨基碳酸酯在2ml二噁烷中的溶液缓慢滴加到0.45mmol各2’-氨基甲基联苯与38mg(0.45mmol)碳酸氢钠在2ml二噁烷与2ml水内的溶液中。将混合物在RT下搅拌2至12h，浓缩，用水稀释，用EA萃取，有机相用水洗涤。干燥并浓缩后，得到相应的氨基甲酸酯。
实施例1a：2’-(4-三氟甲基苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸苯乙基酰胺
Figure A0081273400441
从0.45mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸苯乙基酰胺和4-三氟甲基苄基N-琥珀酰亚氨基碳酸酯(前体4b)按照通用操作得到226mg 2’-(4-三氟甲基苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸苯乙基酰胺。MS(ES+)：m/e＝533(M+1)
实施例1b：2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸苯乙基酰胺
从0.3mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸苯乙基酰胺和苄基N-琥珀酰亚氨基碳酸酯按照通用操作得到66mg 2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸苯乙基酰胺，为一种油。MS(ES+)：m/e＝456(M+1)
实施例1c：2’-(甲磺酰基乙氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸苯乙基酰胺
从0.45mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸苯乙基酰胺(前体5a)和甲磺酰乙基N-琥珀酰亚氨基碳酸酯按照通用操作得到164mg 2’-(甲磺酰基乙氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸苯乙基酰胺，为一种油。MS(ES+)：m/e＝481(M+1)
实施例1d：2’-(4-三氟甲基苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺
从0.3mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺(前体5d)和4-三氟甲基苄基N-琥珀酰亚氨基碳酸酯(前体4b)按照通用操作得到170mg 2’-(4-三氟甲基苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺。MS(ES+)：m/e＝534(M+1)
实施例1e：2’-(4-氟苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺
从0.3mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺(前体5d)和4-氟苄基N-琥珀酰亚氨基碳酸酯(前体4a)按照通用操作得到150mg 2’-(4-氟苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺。MS(ES+)：m/e＝484(M+1)
实施例1f：(±)-2’-(α-甲基-4-(三氟甲基)苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺
Figure A0081273400453
从0.3mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺(前体5d)和α-甲基-4-(三氟甲基)苄基N-琥珀酰亚氨基碳酸酯(前体4c)按照通用操作得到170mg 2’-(α-甲基-4-(三氟甲基)苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺。MS(ES+)：m/e＝548(M+1)
实施例1g：(S)-2’-(α-甲基-4-(三氟甲基)苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺
Figure A0081273400461
在Chiralpak AD 250×4.6柱上经过制备型HPLC从相应的外消旋物(实施例1f)得到S对映体，用正己烷/乙醇/异丙醇(10∶1∶1，各0.3％三氟乙酸/二乙胺)作为溶剂。
实施例1h：(R)-2’-(α-甲基-4-(三氟甲基)苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺
Figure A0081273400462
在Chiralpak AD 250×4.6柱上经过制备型HPLC从相应的外消旋物(实施例1f)得到R对映体，用正己烷/乙醇/异丙醇(10∶1∶1，各0.3％三氟乙酸/二乙胺)作为溶剂。
实施例1i：2’-(4，4，4-三氟丁氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺
Figure A0081273400463
从0.3mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺(前体5d)和4，4，4-三氟丁基N-琥珀酰亚氨基碳酸酯(前体4d)按照通用操作得到140mg 2’-(4，4，4-三氟丁氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺。MS(ES+)：m/e＝486(M+1)
实施例1j：(S)-2’-(α-甲基苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺
Figure A0081273400471
从0.3mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺(前体5d)和(S)-α-甲基苄基N-琥珀酰亚氨基碳酸酯(前体4h)按照通用操作得到60mg(S)-2’-(α-甲基苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺。MS(ES+)：m/e＝480(M+1)
实施例1k：(R)-2’-(α-甲基苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺
Figure A0081273400472
从0.3mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺(前体5d)和(R)-α-甲基苄基N-琥珀酰亚氨基碳酸酯(前体4i)按照通用操作得到60mg(R)-2’-(α-甲基苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺。MS(ES+)：m/e＝480(M+1)
实施例1l-1u
类似于实施例1a-1k从各前体按照通用操作得到下列化合物：
Figure A0081273400491
氨基甲基联苯与氯甲酸酯反应得到氨基甲酸酯的通用操作(实施例2a至2m)
在5℃下，将0.32mmol各氯甲酸酯在1ml二氯甲烷中的溶液缓慢滴加到0.3mmol各2’-氨基甲基联苯与37mg(0.36mmol)三乙胺在6ml二氯甲烷内的溶液中。将混合物在RT下搅拌过夜，倒在水上，有机相再用水洗涤一次。浓缩后，残余物经过快速色谱纯化。
实施例2a：2’-(丁氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺
Figure A0081273400492
从0.3mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺(前体5d)和氯甲酸丁酯按照通用操作得到69mg 2’-(丁氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺，为一种油。MS(ES+)：m/e＝432(M+1)
实施例2b：2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
Figure A0081273400501
从0.27mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺(前体5c)和氯甲酸苄基酯按照通用操作得到44mg 2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺；m.p.112℃。MS(ES+)：m/e＝431(M+1)
实施例2c：2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺
从0.24mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺(前体5d)和氯甲酸苄基酯按照通用操作得到59mg 2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺；m.p.140℃(庚烷/EA)。MS(ES+)：m/e＝466(M+1)
实施例2d：2’-(丁氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
Figure A0081273400503
从0.34mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺(前体5c)和氯甲酸丁酯按照通用操作得到66mg 2’-(丁氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺，为一种树脂。MS(ES+)：m/e＝397(M+1)
实施例2e：2’-(2-氯苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
Figure A0081273400511
从0.34mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺(前体5c)和氯甲酸2-氯苄基酯按照通用操作得到75mg 2’-(2-氯苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺，为一种树脂。MS(ES+)：m/e＝465(M+1)
实施例2f：2’-(甲氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
Figure A0081273400512
从0.34mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺(前体5c)和氯甲酸甲酯按照通用操作随后经过EA萃取和快速色谱纯化，得到29mg 2’-(甲氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺，为一种树脂。MS(ES+)：m/e＝355(M+1)
实施例2g：2’-(苯氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
Figure A0081273400513
从0.34mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺(前体5c)和氯甲酸苯酯按照通用操作随后经过EA萃取和快速色谱纯化，得到55mg 2’-(苯氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺，为一种树脂。MS(ES+)：m/e＝417(M+1)
实施例2h：2’-(4-羧甲氧基苯氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
Figure A0081273400521
从0.34mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺(前体5c)和氯甲酸(4-羧甲氧基)苯基酯按照通用操作随后经过EA萃取和快速色谱纯化，得到77mg 2’-(4-羧甲氧基苯氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺，为一种树脂。MS(ES+)：m/e＝475(M+1)
实施例2i：2’-(2，2-二甲基丙氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸苯乙基酰胺
Figure A0081273400522
从0.45mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸苯乙基酰胺(前体5a)和氯甲酸新戊酯按照通用操作随后经过EA萃取和快速色谱纯化，得到156mg 2’-(2，2-二甲基丙氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸苯乙基酰胺。MS(ES+)：m/e＝445(M+1)
实施例2j-2m
类似于实施例2a-2i得到下列化合物：
Figure A0081273400531
氨基甲基联苯与磺酰氯反应得到磺酰胺的通用操作(实施例3a至3t)
在0℃下，将0.66mmol各磺酰氯缓慢滴加到0.61mmol各2’-氨基甲基联苯与74mg(0.73mmol)三乙胺在5ml二氯甲烷内的溶液中。在RT下搅拌12h后，在真空中浓缩反应混合物，将残余物与25ml水搅拌2h，用吸滤法滤出结晶产物。
实施例3a：2’-(3-三氟甲基苯磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸苯乙基酰胺
Figure A0081273400541
从0.61mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸苯乙基酰胺(前体5a)和3-三氟甲基苯磺酰氯按照通用操作得到272mg 2’-(3-三氟甲基苯磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸苯乙基酰胺；m.p.145℃。MS(ES+)：m/e＝539(M+1)
实施例3b：2’-(4-乙酰基苯磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸苯乙基酰胺
Figure A0081273400542
从0.61mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸苯乙基酰胺(前体5a)和4-乙酰基苯磺酰氯按照通用操作得到258mg 2’-(4-乙酰基苯磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸苯乙基酰胺；m.p.145℃。MS(ES+)：m/e＝513(M+1)
实施例3c：2’-(3-硝基苯磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸苯乙基酰胺
从0.61mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸苯乙基酰胺(前体5a)和3-硝基苯磺酰氯按照通用操作得到272mg 2’-(3-硝基苯磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸苯乙基酰胺；m.p.145℃。MS(ES+)：m/e＝516(M+1)
实施例3d：2’-(苯磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸苯乙基酰胺
Figure A0081273400551
从0.61mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸苯乙基酰胺(前体5a)和苯磺酰氯按照通用操作得到224mg 2’-(苯磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸苯乙基酰胺；m.p.154℃。MS(ES+)：m/e＝471(M+1)
实施例3e：2’-(3-氟苯磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸苯乙基酰胺
Figure A0081273400552
从0.61mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸苯乙基酰胺(前体5a)和3-氟苯磺酰氯按照通用操作得到221mg 2’-(3-氟苯磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸苯乙基酰胺；m.p.153℃。MS(ES+)：m/e＝489(M+1)
实施例3f：2’-(4-乙基苯磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸苯乙基酰胺
Figure A0081273400553
从0.61mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸苯乙基酰胺(前体5a)和4-乙基苯磺酰氯按照通用操作得到250mg 2’-(4-乙基苯磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸苯乙基酰胺；m.p.163℃。MS(ES+)：m/e＝499(M+1)
实施例3g：2’-(3-三氟甲基苯磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸苄基酰胺
Figure A0081273400554
从0.28mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸苄基酰胺(前体5b)和3-三氟甲基苯磺酰氯得到131mg 2’-(3-三氟甲基苯磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸苄基酰胺；m.p.126℃。MS(ES+)：m/e＝525(M+1)
实施例3h：2’-(3-乙酰基苯磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸苄基酰胺
Figure A0081273400561
从0.28mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸苄基酰胺(前体5b)和3-乙酰基苯磺酰氯按照通用操作得到110mg 2’-(3-乙酰基苯磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸苄基酰胺；m.p.182℃。MS(ES+)：m/e＝499(M+1)
实施例3i：2’-(3-硝基苯磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸苄基酰胺
从0.28mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸苄基酰胺(前体5b)和3-硝基苯磺酰氯按照通用操作得到115mg 2’-(3-硝基苯磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸苄基酰胺；m.p.175℃。MS(ES+)：m/e＝502(M+1)
实施例3j：2’-(苯磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸苄基酰胺
从0.28mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸苄基酰胺(前体5b)和苯磺酰氯得到95mg 2’-(苯磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸苄基酰胺；m.p.162℃。MS(ES+)：m/e＝457(M+1)
实施例3k：2’-(3-氟苯磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸苄基酰胺
Figure A0081273400571
从0.28mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸苄基酰胺(前体5b)和3-氟苯磺酰氯按照通用操作得到112mg 2’-(3-氟苯磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸苄基酰胺；m.p.147℃。MS(ES+)：m/e＝475(M+1)
实施例31：2’-(苯磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
从0.34mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺(前体5c)和苯磺酰氯按照通用操作得到100mg 2’-(苯磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺；m.p.127℃。MS(ES+)：m/e＝437(M+1)
实施例3m：2’-(4-氟苯磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
从0.34mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺(前体5c)和4-氟苯磺酰氯按照通用操作得到122mg 2’-(4-氟苯磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺；m.p.149℃。MS(ES+)：m/e＝455(M+1)
实施例3n：2’-(3-氟苯磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
从0.34mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺(前体5c)和3-氟苯磺酰氯得到118mg 2’-(3-氟苯磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺；m.p.141℃。MS(ES+)：m/e＝455(M+1)
实施例3o：2’-(异丙磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
从0.34mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺(前体5c)和异丙磺酰氯按照通用操作得到16mg 2’-(异丙磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺，为一种油。MS(ES+)：m/e＝403(M+1)
实施例3p：2’-(苯磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺
Figure A0081273400583
从0.3mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺(前体5d)和苯磺酰氯按照通用操作得到117mg 2’-(苯磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺；m.p.131℃。MS(ES+)：m/e＝472(M+1)
实施例3q：2’-(4-氟苯磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺
从0.3mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺(前体5d)和4-氟苯磺酰氯按照通用操作得到106mg 2’-(4-氟苯磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺；m.p.130℃。MS(ES+)：m/e＝490(M+1)
实施例3r：2’-(3-氟苯磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺
Figure A0081273400592
从0.3mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺(前体5d)和3-氟苯磺酰氯得到102mg 2’-(3-氟苯磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺；m.p.123℃。MS(ES+)：m/e＝490(M+1)
实施例3s：2’-(异丙磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺
从0.3mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺(前体5d)和异丙磺酰氯按照通用操作随后经过EA萃取，得到40mg 2’-(异丙磺酰氨基甲基)联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺，为一种油。MS(ES+)：m/e＝438(M+1)
类似于实施例3a-3s得到下列化合物：
Figure A0081273400601
氨基甲基联苯与碳酰氯反应得到羧酰胺的通用操作(实施例4a至41)
在0℃下，将0.36mmol各磺酰氯缓慢滴加到0.34mmol各2’-氨基甲基联苯与41mg(0.41mmol)三乙胺在5ml二氯甲烷内的溶液中。在RT下搅拌3h后，在真空中浓缩反应混合物，将残余物与25ml水搅拌，用吸滤法滤出沉淀产物，或者用EA萃取分离之。
实施例4a：2’-(苯甲酰氨基甲基)联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
Figure A0081273400602
从0.34mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺(前体5c)和苯甲酰氯按照通用操作得到75mg 2’-(苯甲酰氨基甲基)联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺；m.p.147℃。MS(ES+)：m/e＝401(M+1)
实施例4b：2’-(苯甲酰氨基甲基)联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺
Figure A0081273400603
从0.3mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸3-(2-吡啶基)乙基酰胺(前体5d)和苯甲酰氯按照通用操作得到98mg 2’-(苯甲酰氨基甲基)联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺；m.p.135℃。MS(ES+)：m/e＝436(M+1)
实施例4c：2’-{[2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基]甲基}联苯-2-羧酸2，4-二氟苄基酰胺
Figure A0081273400611
从0.5mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸(2，4-二氟苄基)酰胺(前体8a)和4-甲氧基苯乙酰氯按照通用操作得到160mg 2’-{[2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基]甲基}联苯-2-羧酸2，4-二氟苄基酰胺；m.p.138℃。MS(ES+)：m/e＝501(M+1)
类似于实施例4a-4c得到下列化合物：
Figure A0081273400612
氨基甲基联苯与异氰酸酯反应得到脲的通用操作(实施例5a-5e)
在0℃下，将0.36mmol各异氰酸酯在0.5ml二氯甲烷中的溶液缓慢滴加到0.34mmol各2’-氨基甲基联苯与41mg(0.41mmol)三乙胺在5ml二氯甲烷内的溶液中。在RT下搅拌3h后，在真空中浓缩反应混合物，将残余物与25ml水搅拌，用吸滤法滤出沉淀产物，或者用EA萃取分离之。
实施例5a：2’-[(3-苯脲基)甲基]联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
Figure A0081273400631
从0.34mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺(前体5c)和异氰酸苯酯按照通用操作得到85mg 2’-[(3-苯脲基)甲基]联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺；m.p.194℃。MS(ES+)：m/e＝416(M+1)
实施例5b：2’-[(3-苯脲基)甲基]联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺
Figure A0081273400632
从0.3mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺(前体5d)和异氰酸苯酯按照通用操作得到101mg 2’-[(3-苯脲基)甲基]联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺；m.p.99℃。MS(ES+)：m/e＝451(M+1)
实施例5c-5e
类似地从2’-氨基甲基联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺(前体5d)和相应异氰酸酯得到下列化合物：
Figure A0081273400641
联苯羧酸与胺反应得到酰胺的通用操作(实施例6a-6h)
在0℃下，将0.3mmol各胺滴加到0.28mmol适当的联苯羧酸、0.3mmol HOBT与0.3mmol DIC在5ml THF内的溶液中，在RT下搅拌12h。将反应混合物用EA稀释，用稀盐酸和碳酸氢钠溶液洗涤。经硫酸镁干燥并在真空中浓缩后，得到相应的酰胺。
实施例6a：2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸苄基甲基酰胺
Figure A0081273400642
从0.28mmol 2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸(前体6)和苄基甲胺按照通用操作得到89mg 2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸苄基甲基酰胺。MS(ES+)：m/e＝465(M+1)
实施例6b：2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸环己酰胺
从0.28mmol 2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸(前体6)和环己胺按照通用操作得到99mg 2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸环己酰胺。MS(ES+)：m/e＝443(M+1)
实施例6c：2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸苯基酰胺
Figure A0081273400652
从0.28mmol 2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸(前体6)和苯胺得到66mg 2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸苯基酰胺。MS(ES+)：m/e＝437(M+1)
实施例6d：2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸{N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]}酰胺
Figure A0081273400653
从0.28mmol 2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸(前体6)和2-[2-(甲氨基乙基)]吡啶按照通用操作随后经过快速色谱纯化，得到54mg 2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸{N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]}酰胺。MS(ES+)：m/e＝480(M+1)
实施例6e：2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸二丁酰胺
Figure A0081273400654
从0.28mmol 2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸(前体6)和二丁胺按照通用操作随后经过快速色谱纯化，得到82mg 2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸二丁酰胺。MS(ES+)：m/e＝473(M+1)
实施例6f：2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺
从0.28mmol 2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸(前体6)和2-(2-吡啶基)乙胺按照通用操作随后经过快速色谱纯化，得到85mg2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺。m.p.140℃(庚烷/EA)；MS(ES+)：m/e＝466(M+1)
实施例6g：2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸(2，4-二氟苄基)酰胺
Figure A0081273400662
从0.28mmol 2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸(前体6)和2，4-二氟苄胺按照通用操作随后经过快速色谱纯化，得到99mg 2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸(2，4-二氟苄基)酰胺。MS(ES+)：m/e＝487(M+1)
实施例6h：2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)酰胺
从0.28mmol 2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸(前体6)和2，2，2-三氟乙胺按照通用操作随后经过快速色谱纯化，得到19mg2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸(2，2，2-三氟乙基)酰胺。MS(ES+)：m/e＝443(M+1)
实施例7a：2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸2-[2-(1-氧吡啶基)]乙基酰胺
Figure A0081273400671
在0℃下，将47mg间-氯过苯甲酸在2ml二氯甲烷中的溶液滴加到85mg(0.18mmol)2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸2-(2-吡啶基)乙基酰胺(实施例6f)在13ml二氯甲烷内的溶液中，将反应混合物在RT下搅拌12h。有机相用碳酸氢钠溶液洗涤2次，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。得到79mg 2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸2-[2-(1-氧吡啶基)]乙基酰胺。MS(ES+)：m/e＝482(M+1)
类似于实施例7a从相应的吡啶得到下列化合物：
Figure A0081273400672
联苯羧酸与胺反应得到酰胺的通用操作(实施例8a-8c)
在0℃下，将0.44mmol各胺滴加到0.42mmol适当的联苯羧酸、0.44mmol HOBT与0.44mmol EDAC在5ml THF内的溶液中，将其在RT下搅拌4至12h。反应混合物用EA稀释，用稀盐酸和碳酸氢钠溶液洗涤。经硫酸镁干燥并在真空中浓缩后，得到相应的酰胺。
实施例8a：[2’-(1-氨甲酰基-3-甲基丁基氨甲酰基)联苯-2-基甲基]氨基甲酸苄酯
Figure A0081273400681
从0.28mmol 2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸(前体6)和L-亮氨酰胺盐酸盐/三乙胺按照通用操作得到180mg[2’-(1-氨甲酰基-3-甲基丁基氨甲酰基)联苯-2-基甲基]氨基甲酸苄酯。MS(ES+)：m/e＝474(M+1)
实施例8b：2-{[2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羰基]氨基}-3-苯基丙酸甲酯
从0.28mmol 2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸(前体6)和L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐/三乙胺按照通用操作得到230mg 2-{[2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羰基]氨基}-3-苯基丙酸甲酯。MS(ES+)：m/e＝523(M+1)
实施例8c：2’-(叔丁氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸(2，4-二氟苄基)酰胺
Figure A0081273400683
从10mmol 2’-(叔丁氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸(前体7)和2，4-二氟苄胺按照通用操作得到3.8g 2’-(叔丁氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸(2，4-二氟苄基)酰胺。MS(ES+)：m/e＝453(M+1)
实施例8d-8o：
类似于实施例8a-8c从2’-(叔丁氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸(前体7)和相应的胺得到下列产物：
Figure A0081273400711
实施例8p-8ac：
类似于实施例8a-8c从2’-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸(前体6)和相应的胺得到下列产物：
Figure A0081273400721
氨基甲基联苯与异硫氰酸酯反应得到硫脲的通用操作(实施例9a-9i)
在0℃下，将0.36mmol各异硫氰酸酯在0.5ml二氯甲烷中的溶液缓慢滴加到0.34mmol各2’-氨基甲基联苯与41mg(0.41mmol)三乙胺在5ml二氯甲烷内的溶液中。在RT下搅拌3h后，在真空中浓缩反应混合物，将残余物与25ml水搅拌，用吸滤法滤出沉淀产物，或者用制备型HPLC纯化之。按这种方法尤其得到下列产物：
Figure A0081273400741
Figure A0081273400761
实施例10a-10o
类似于实施例6或8所述方法，2’-(叔丁氧羰基氨基甲基)联苯-2-羧酸(前体7)与相应的胺偶联，尤其得到下列产物：
Figure A0081273400781
Figure A0081273400791
实施例11a-11r
实施例10的Boc衍生物转化为脲的通用操作
为了除去Boc保护基团，将1g适当的实施例10化合物加入到10ml30％TFA的二氯甲烷溶液中。将混合物在RT下搅拌30min，在旋转蒸发器上在真空中除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，在真空中除去溶剂。然后使所得2’-氨基甲基联苯-2-甲酰胺与异氰酸酯按照实施例5操作反应，得到相应的脲。
按这种方法尤其得到下列产物：
Figure A0081273400811
Figure A0081273400831
Figure A0081273400841
借助固相合成制备根据本发明的化合物的通用操作
操作中的用量数据在每种情况下总是涉及树脂负载，它们是在除去Fmoc保护基团后用UV光度测定法测定的(例如参见《组合化学目录》Novabiochem)。
向Rink酰胺树脂偶联α-Fmoc-氨基酸的通用操作
将各为1.5当量的HOBT、TOTU、DIPEA与α-Fmoc-氨基酸的DMF溶液(5ml/g树脂)加入到Rink酰胺聚苯乙烯树脂中(负载1.2mmol/g)，将混合物在室温下摇动12h。滤出树脂，用各为10ml的DMF洗涤3次，用10ml甲苯洗涤1次，用10ml甲醇洗涤1次，用10ml二氯甲烷洗涤3次。根据Fmoc法的负载测定显示负载为0.9mmol/g载体。
Fmoc保护基团的除去
为了除去Fmoc保护基团，在室温下将树脂在DMF中预溶胀5min。加入DMF/哌啶溶液后(4ml/g树脂，1∶1)，将混合物在室温下摇动20min。用吸滤法滤出溶液，重复该过程。取分析样本进行HPLC/MS显示反应完全。反应完全后，将树脂用二氯甲烷洗涤三次，直接用于偶联。
键合在树脂上的氨基酸与2’-邻苯二甲亚氨基甲基联苯-2-羧酸(前体2)偶联的通用操作
将12.2mg(0.09mmol)HOBT、29.5mg(0.09mmol)TOTU、16μl(0.09mmol)DIPEA与0.09mmol 2’-邻苯二甲亚氨基甲基联苯-2-羧酸(前体2)的5ml DMF溶液加入到100mg载有氨基酸的树脂(0.6-0.8mmol/g)中，将混合物在室温下摇动12h。滤出树脂，用各为10ml的DMF洗涤3次，用10ml甲苯洗涤1次，用10ml甲醇洗涤1次，用10ml二氯甲烷洗涤3次。
除去载体上的邻苯二甲亚氨基保护基团的通用操作
将5ml 10％肼的DMF溶液加入到1g载有Fmoc-保护的氨基化合物的树脂中，将混合物在室温下摇动2h。用吸滤法滤出树脂。然后洗涤树脂3次，每次用各为10ml的DMF和二氯甲烷。取分析样本进行HPLC/MS显示反应完全。
与磺酰氯偶联的通用操作
将0.16ml(0.027mmol)DIPEA与0.027mmol磺酰氯的5ml DMF溶液加入到100mg载有官能化的2’-氨基甲基联苯-2-羧酸的树脂中，将混合物在室温下摇动12h。滤出树脂，用各为10ml的DMF洗涤3次，用10ml甲苯洗涤1次，用10ml甲醇洗涤1次，用10ml二氯甲烷洗涤3次。
除去树脂的通用操作
为了除去树脂，将树脂悬浮在二氯甲烷/三氟乙酸中(3ml/0.1g树脂)，摇动1h。滤出树脂，用1ml二氯甲烷洗涤。合并除去溶液，在旋转浓缩器内浓缩。将残余物溶于二氯甲烷，经过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯洗脱，或者用制备型HPLC纯化。
按这种方法尤其得到下列产物：
Figure A0081273400871
Figure A0081273400881
实施例13a：2-{[2-(苄氧羰基氨基甲基)联苯-2-羰基]氨基}-4-甲基戊酸
Figure A0081273400891
通过用氢氧化钾在60℃甲醇/水中水解，从实施例8r的甲基酯得到该化合物。
实施例13b-13e
按照实施例8所指定的通用方法，实施例13a羧酸与适当的胺偶联得到下列化合物：
通过氢解除去实施例13c化合物的Z保护基团，随后与适当的酰氯反应，得到下列化合物：
从实施例8z化合物开始，类似于实施例13a-13e通过水解并与异丙胺反应，得到下列化合物：
Figure A0081273400921
2’-氨基甲基联苯-2-羧酸(2，4-二氟苄基)酰胺与羧酸偶联得到甲酰胺的通用操作(实施例14a-14f)
在RT下，将0.27mmol适当的羧酸与0.27mmol HOBT和0.27mmolEDAC在1ml THF中搅拌30min。然后加入0.26mmol 2’-氨基甲基联苯-2-羧酸(2，4-二氟苄基)酰胺三氟乙酸盐的1ml THF溶液，将混合物在RT下搅拌过夜。反应混合物用EA稀释，用碳酸氢钠溶液和水洗涤。浓缩有机相后，借助制备型HPLC纯化产物。
按这种方法制得下列化合物：
Figure A0081273400922
Figure A0081273400931
通过铃木偶联合成联苯的通用操作(实施例15a-15b)
将58mg(0.05mmol)四(三苯膦)钯与1mmol适当的溴化物加入到通入氩气的二甲氧基乙烷(10ml)中。10min后，加入1.5mmol适当的硼酸，最后加入1ml 2M碳酸钠溶液(2mmol)。将混合物在氩气下加热至回流达18h，冷却，用30ml二氯甲烷稀释。混合物用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶色谱纯化。
实施例15a：2’-(叔丁氧羰基氨基甲基)-4-硝基联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
按照通用操作得到350mg(收率79％)硝基取代的化合物，为黄色固体。
实施例15b：2’-(叔丁氧羰基氨基甲基)-4-甲氧基联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
Figure A0081273400933
按照通用操作得到170mg(收率41％)甲氧基取代的化合物，为粘性苍白色油。
实施例16a：2’-(叔丁氧羰基氨基甲基)-4-氨基联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
将330mg(0.75mmol)实施例15a的硝基取代的化合物溶于乙酸乙酯，用一匙尖10％披钯碳在氢气氛(1巴)下氢化。2h后，通过C盐过滤混合物，浓缩澄清溶液。收率：260mg(84％)。
实施例16b：2’-(苄氧羰基氨基甲基)-4-羟基联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺
Figure A0081273400942
将150mg(0.35mmol)实施例15b的甲氧基取代的化合物溶于5ml无水二氯甲烷，在-70℃下缓慢用1.4ml(1.4mmol)1M三溴化硼的正己烷溶液处理。10min后，使反应溶液缓慢温热至0℃。在该温度下2h后，用饱和碳酸氢钠溶液中和，用总计为40ml的二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥，浓缩。得到2’-氨基甲基-4-羟基联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺的粗产物(88mg)，取30mg(0.1mmol)溶于3ml二氯甲烷，用11mg(0.11mmol)三乙胺和27mg(0.11mmol)苄氧羰基琥珀酰亚胺处理。3h后，混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，有机相经硫酸钠干燥，用RP-HPLC纯化。得到8mg 2’-(苄氧羰基氨基甲基)-4-羟基联苯-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺，为深色的油。
实施例17a：{1-[2’-(3-甲基丁基氨甲酰基)联苯-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
Figure A0081273400951
将2.2g(10mmol)N-Boc-(R)-苯乙胺溶于50ml无水THF，冷却至-78℃，滴加14ml(1.5M戊烷溶液，21mmol)叔丁基锂。使混合物在2h内温热至-20℃，然后加入4.5ml(40mmol)硼酸三甲酯，温热至RT。将溶液冷却至0℃，用10％HCl酸化至pH 6，含水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，干燥，浓缩。得到硼酸，为淡黄色固体泡沫，使用时无需进一步纯化。
使用1mmol 2-溴-N-(3-甲基丁基)苯甲酰胺，按照通用操作(见实施例15)进行铃木偶联，色谱纯化后得到85mg(0.2mmol)联苯。
实施例17b-17e
类似于实施例17a得到对映体17b。通过除去Boc基团并转化为相应的氨基甲酸酯，化合物17a和17b转化为实施例17c-17e化合物。
Figure A0081273400961
类似于实施例1至17所述操作制得下列化合物：
Figure A0081273400971
Figure A0081273400981
Figure A0081273400991
Figure A0081273401001
药理学研究
在非洲蟾蜍属卵母细胞中表达人Kv1.5通道。为此，首先分离有爪蟾蜍卵母细胞，除去卵泡。然后向这些卵母细胞中注射体外合成的编码Kv1.5的RNA。Kv1.5蛋白表达1-7天后，利用双微电极电压夹技术测量卵母细胞上的Kv1.5电流。在这种情况下Kv1.5通道通常是用持续500ms的电压跳跃至0mV与40mV活化的。浴液用下列组成的溶液清洗：NaCl 96mM、KCl 2mM、CaCl2 1.8mM、MgCl2 1mM、HEPES 5mM(用NaOH滴定至pH 7.4)。这些实验是在室温下进行的。下列用于数据获得和分析：Geneclamp放大器(Axon Instruments，Foster City，USA)和MacLab D/A转化器与软件(ADInstruments，Castle Hill，Australia)。向浴液中加入不同浓度的根据本发明的物质进行试验。计算物质的效果为Kv1.5对照电流的抑制百分比，对照电流是没有向溶液中加入物质所得到的。然后用Hill方程外推数据，目的是测定关于各物质的抑制浓度IC50。
按这种方法测定化合物的IC50值，列在下面：
实施例     IC50No.      [μM] 实施例    IC50No.     [μM] 实施例    IC50No.     [μM] 实施例    IC50No.     [μM]
  1a       6.11b       3.31d       1.01e       0.51f       0.41g       0.41h       4.31i       1.71j       0.21k       2.41l       1.41m       0.71n       1.41o       4.41r       0.8   2a      2.62b      0.82c      0.72d      1.72e      3.42f      7.12g      3.32h      2.52i      3.32j      2.52k      3.82m      2.63d      1.73k      2.43l      2.6   4a      4.14c      1.44d      1.84g      3.44h      1.84i      4.74j      7.14k      2.24l      0.85a      4.55c      7.85d      1.95e      7.26a      4.46b      1.8   6h      3.07a      ～6.08a      0.38b      0.98d      6.48j      4.58k      3.18l      3.58m      5.28n      3.78o      8.48p      1.48q      7.38r      1.08s      1.0
实施例       IC50No.        [μM] 实施例       IC50No.        [μM] 实施例        IC50No.         [μM] 实施例        IC50No.         [μM]
  1s         1.71t         1.31u         0.88aa        0.89c         2.011b        7.311l        2.711p        7.312h        4.813c        1.413g        1.114b        2.715b        3.118c        4.218g        3.918k        3.018p        4.718u        1.117d        1.318z        1.218ad       0.3   3p         1.93r         1.53          3.08ab        1.29f         2.211d        3.311m        3.312c        11.212l        10.313d        0.513h        1.414d        2.016b        5.218d        0.418h        0.818m        2.118q        3.218v        0.417e        1.818aa       0.418af       5.8   6c          2.56d          3.16e          3.68ac         1.19g          2.211g         7.811n         5.912f         11.312m         7.713e         2.813i         1.214e         0.818a         7.218e         1.718i         0.418n         0.418r         0.718w         5.417c         2.118ab        1.118ah        2.1   8x          3.38y          2.88z          1.69b          3.011a         2.311h         5.811o         4.412g         9.113b         ～3.013f         3.414a         3.614f         2.518b         0.418f         1.318j         0.718o         3.618s         0.918x         4.618y         1.918ac        1018ai        6.6

Claims (17)

1、式I化合物，
Figure A0081273400021
其中：
R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)、C(O)NR(12)R(13)或C(S)NR(12)R(13)；
R(9)是CxH2x-R(14)；
x是0、1、2、3或4，
其中若R(14)是OR(15)或SO2Me，则x不能是0；
R(14)是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11个碳原子的环烷基、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(15)、SO2Me、苯基、萘基、联苯基、呋喃基、噻吩基、或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含N杂芳基，
其中的苯基、萘基、联苯基、呋喃基、噻吩基和含N杂芳基是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(15)是具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、CF3或苯基，它是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(10)、R(11)和R(12)
彼此独立地是如R(9)所定义的；
R(13)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或CF3；
R(2)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或CF3；
R(3)是CyH2y-R(16)；
y是0、1、2、3或4，
其中若R(16)是OR(17)或SO2Me，则y不能是0；
R(16)是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11个碳原子的环烷基、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(17)、SO2Me、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含N杂芳基，
其中的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和含N杂芳基是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(17)是氢、具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、CF3、苯基、或2-、3-或4-吡啶基，
其中的苯基或2-、3-或4-吡啶基是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
或者
R(3)是CHR(18)R(19)；
R(18)是氢或CzH2z-R(16)，其中的R(16)是如上所指定的；
z是0、1、2或3；
R(19)是COOH、CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)、CH2OH；
R(20)是氢、具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、CvH2v-CF3或CwH2w-苯基，
其中的苯基环是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
v是0、1、2或3；
w是0、1、2或3；
R(21)是氢或具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基；
R(22)是具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基；
R(4)是氢、具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或CF3；
或者
R(3)和R(4)
一起是4或5个亚甲基的链，其中一个亚甲基可以被-O-、-S-、-NH-、-N(甲基)-或-N(苄基)-代替；
R(5)、R(6)、R(7)和R(8)
彼此独立地是氢、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基或甲磺酰氨基；
R(30)和R(31)
彼此独立地是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
或者
R(30)和R(31)
一起是2个亚甲基的链；
或其药学上可接受的盐。
2、如权利要求1所要求保护的式I化合物，其中：
R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)或C(O)NR(12)R(13)；
R(9)是CxH2x-R(14)；
x是0、1、2、3或4，
其中若R(14)是OR(15)，则x不能是0；
R(14)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9个碳原子的环烷基、CF3、C2F5、OR(15)、苯基、呋喃基、噻吩基、或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含N杂芳基，
其中的苯基、呋喃基、噻吩基和含N杂芳基是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(15)是具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、CF3或苯基，
它是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(10)、R(11)和R(12)
彼此独立地是如R(9)所定义的；
R(13)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或CF3；
R(2)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或CF3；
R(3)是CyH2y-R(16)；
y是0、1、2、3或4，
其中若R(16)是OR(17)，则y不能是0；
R(16)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9个碳原子的环烷基、CF3、C2F5、OR(17)、苯基、呋喃基、噻吩基、或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含N杂芳基，
其中的苯基、呋喃基、噻吩基和含N杂芳基是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(17)是具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、CF3、苯基、或2-、3-或4-吡啶基，
其中的苯基或2-、3-或4-吡啶基是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
或者
R(3)是CHR(18)R(19)；
R(18)是氢或CzH2z-R(16)，其中的R(16)是如上权利要求1中所指定的；
z是0、1、2或3；
R(19)是CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)、CH2OH；
R(20)是氢、具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、CvH2v-CF3或CwH2w-苯基，
其中的苯基环是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
v是0、1、2或3；
w是0、1、2或3；
R(21)是氢或具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基；
R(22)是具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基；
R(4)是氢、具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或CF3；
R(5)、R(6)、R(7)和R(8)
彼此独立地是氢、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基或甲磺酰氨基；
R(30)和R(31)
彼此独立地是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
或者
R(30)和R(31)
一起是2个亚甲基的链；
或其药学上可接受的盐。
3、如权利要求1或2所要求保护的式I化合物，其中：
R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)或C(O)NR(12)R(13)；
R(9)是CxH2x-R(14)；
x是0、1、2、3或4，
其中若R(14)是OR(15)，则x不能是0；
R(14)是具有3、4、5、6、7、8或9个碳原子的环烷基、CF3、OR(15)、苯基、呋喃基、噻吩基、或具有3、4或5个碳原子的含N杂芳基，
其中的苯基、呋喃基、噻吩基和含N杂芳基是未取代的或者被1或2个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2或3个碳原子的烷基、具有1或2个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(15)是具有1或2个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、CF3或苯基，
它是未取代的或者被1或2个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、CF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2或3个碳原子的烷基、具有1或2个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(10)、R(11)和R(12)
彼此独立地是如R(9)所定义的；
R(13)是氢；
R(2)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
R(3)是CHR(18)R(19)；
R(18)是氢或CzH2z-R(16)；
z是0、1、2或3；
R(19)是CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)或CH2OH；
R(20)是氢、具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、CvH2v-CF3或CwH2w-苯基，
其中的苯基环是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2或3个碳原子的烷基、具有1或2个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
v是0、1、2或3；
w是0、1、2或3；
R(21)是氢或具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基；
R(22)是具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基；
R(16)是具有1、2或3个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9个碳原子的环烷基、CF3、OR(17)、苯基、呋喃基、噻吩基、或具有3、4或5个碳原子的含N杂芳基，
其中的苯基、呋喃基、噻吩基和含N杂芳基是未取代的或者被1或2个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2或3个碳原子的烷基、具有1或2个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(17)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、CF3、苯基、或2-、3-或4-吡啶基，
其中的苯基或2-、3-或4-吡啶基是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(4)是氢或具有1或2个碳原子的烷基；
R(5)、R(6)、R(7)和R(8)
彼此独立地是氢、F、Cl、Br、CF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2或3个碳原子的烷基、具有1或2个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基或甲磺酰氨基；
R(30)和R(31)
彼此独立地是氢或甲基；
或者
R(30)和R(31)
一起是2个亚甲基的链；
或其药学上可接受的盐。
4、如权利要求1或2所要求保护的式I化合物，其中：
R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)或C(O)NR(12)R(13)；
R(9)是CxH2x-R(14)；
x是0、1、2、3或4，
其中若R(14)是OR(15)，则x不能是0；
R(14)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9个碳原子的环烷基、CF3、OR(15)、苯基、呋喃基、噻吩基、或具有3、4或5个碳原子的含N杂芳基，
其中的苯基、呋喃基、噻吩基和含N杂芳基是未取代的或者被1或2个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2或3个碳原子的烷基、具有1或2个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(15)是具有1或2个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、CF3或苯基，
它是未取代的或者被1或2个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、CF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2或3个碳原子的烷基、具有1或2个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(10)、R(11)和R(12)
彼此独立地是如R(9)所定义的；
R(13)是氢；
R(2)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
R(3)是CyH2y-R(16)；
y是0、1、2、3或4，
其中若R(16)是OR(17)，则y不能是0；
R(16)是具有1、2或3个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9个碳原子的环烷基、CF3、OR(17)、苯基、呋喃基、噻吩基、或具有3、4或5个碳原子的含N杂芳基，
其中的苯基、呋喃基、噻吩基和含N杂芳基是未取代的或者被1或2个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2或3个碳原子的烷基、具有1或2个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(17)是具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、CF3、苯基、或2-、3-或4-吡啶基，
其中的苯基或2-、3-或4-吡啶基是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(4)是氢或具有1或2个碳原子的烷基；
R(5)、R(6)、R(7)和R(8)
彼此独立地是氢、F、Cl、Br、CF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2或3个碳原子的烷基、具有1或2个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基或甲磺酰氨基；
R(30)和R(31)
彼此独立地是氢或甲基；
或者
R(30)和R(31)
一起是2个亚甲基的链；
或其药学上可接受的盐。
5、如权利要求1、2或4一项或多项所要求保护的式I化合物，其中：
R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)或C(O)NR(12)R(13)；
R(9)是CxH2x-R(14)；
x是0、1、2或3；
R(14)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9个碳原子的环烷基、CF3、苯基或吡啶基，
其中的苯基和吡啶基是未取代的或者被1或2个取代基取代，取代基选自由F、Cl、CF3、OCF3、OH、具有1、2或3个碳原子的烷基和具有1或2个碳原子的烷氧基组成的组；
R(10)、R(11)和R(12)
彼此独立地是如R(9)所定义的；
R(13)是氢；
R(2)是氢；
R(3)是CyH2y-R(16)；
y是0、1或2；
R(16)是具有1、2或3个碳原子的烷基、具有5或6个碳原子的环烷基、CF3、苯基或吡啶基，
其中的苯基和吡啶基是未取代的或者被1或2个取代基取代，取代基选自由F、Cl、CF3、OCF3、OH、具有1、2或3个碳原子的烷基和具有1或2个碳原子的烷氧基组成的组；
R(4)是氢；
R(5)、R(6)、R(7)和R(8)
彼此独立地是氢、F、CF3、CN、COOMe、CONH2、NH2、OH、具有1、2或3个碳原子的烷基或具有1或2个碳原子的烷氧基；
R(30)和R(31)
彼此独立地是氢或甲基；
或者
R(30)和R(31)
一起是2个亚甲基的链；
或其药学上可接受的盐。
6、如权利要求1、2、4或5一项或多项所要求保护的式I化合物，其中：
R(1)是C(O)OR(9)或COR(11)；
R(9)是CxH2x-R(14)；
x是0、1、2或3；
R(14)是具有5或6个碳原子的环烷基或苯基，
其中的苯基是未取代的或者被1或2个取代基取代，取代基选自由F、Cl、CF3、OCF3、具有1、2或3个碳原子的烷基和具有1或2个碳原子的烷氧基组成的组；
R(11)是如R(9)所定义的；
R(2)是氢；
R(3)是CyH2y-R(16)；
y是0、1或2；
R(16)是具有1、2或3个碳原子的烷基、具有5或6个碳原子的环烷基、CF3、苯基或吡啶基，
其中的苯基和吡啶基是未取代的或者被1或2个取代基取代，取代基选自由F、Cl、CF3、OCF3、具有1、2或3个碳原子的烷基和具有1或2个碳原子的烷氧基组成的组；
R(4)是氢；
R(5)、R(6)、R(7)和R(8)
彼此独立地是氢、F、CF3、具有1、2或3个碳原子的烷基或具有1或2个碳原子的烷氧基；
R(30)和R(31)
是氢；
或其药学上可接受的盐。
7、用作药物的、如权利要求1至6一项或多项所要求保护的式I化合物及其药学上可接受的盐。
8、药物制剂，包含有效量的至少一种如权利要求1至6一项或多项所要求保护的式I化合物和/或其药学上可接受的盐作为活性化合物，以及药学上可接受的载体和添加剂，和酌情的另外一种或多种其他药理活性化合物。
9、如权利要求1至6一项或多项所要求保护的式I化合物和/或其药学上可接受的盐的用途，用于制备具有K+通道阻滞作用的药物，该药物用于治疗和预防K+通道介导的疾病。
10、如权利要求1至6一项或多项所要求保护的式I化合物和/或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于治疗或预防通过延长动作电位得以消除的心律失常。
11、如权利要求1至6一项或多项所要求保护的式I化合物和/或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于治疗或预防折返性心律失常。
12、如权利要求1至6一项或多项所要求保护的式I化合物和/或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于治疗或预防室上性心律失常。
13、如权利要求1至6一项或多项所要求保护的式I化合物和/或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于治疗或预防心房纤维性颤动或心房扑动。
14、如权利要求1至6一项或多项所要求保护的式I化合物和/或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于终止心房纤维性颤动或心房扑动(心复律)。
15、药物制剂，包含有效量的至少一种如权利要求1至6一项或多项所要求保护的式I化合物和/或其药学上可接受的盐和IKr通道阻滞剂作为活性化合物，以及药学上可接受的载体和添加剂。
16、药物制剂，包含有效量的至少一种如权利要求1至6一项或多项所要求保护的式I化合物和/或其药学上可接受的盐和IKs通道阻滞剂作为活性化合物，以及药学上可接受的载体和添加剂。
17、药物制剂，包含有效量的至少一种如权利要求1至6一项或多项所要求保护的式I化合物和/或其药学上可接受的盐和β阻滞剂作为活性化合物，以及药学上可接受的载体和添加剂。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101636154B (zh) * 2006-04-27 2011-12-14 塞诺菲-安万特德国有限公司 Task-1和task-3离子通道抑制剂
CN102459181A (zh) * 2009-06-03 2012-05-16 赛诺菲-安万特德国有限公司 2′-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺的晶相

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001266346A1 (en) 2000-06-28 2002-01-08 Takeda Chemical Industries Ltd. Biphenyl compound
DE10059418A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10060807A1 (de) * 2000-12-07 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, ortho-substituierte stickstoffhaltige Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
DE10121003A1 (de) 2001-04-28 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide, Verfahren zur Herstellung, ihrer Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
WO2002098840A1 (fr) 2001-06-04 2002-12-12 Eisai Co., Ltd. Derive de l'acide carboxylique et medicament comprenant un sel ou un ester dudit derive
DE10128331A1 (de) 2001-06-12 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide mit Heteroarylsulfonyl-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US7507753B2 (en) 2001-12-28 2009-03-24 Takeda Chemical Industries Ltd. Biaryl compound and use thereof
JP4690889B2 (ja) 2002-10-24 2011-06-01 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング メチレン尿素誘導体
DE10312061A1 (de) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit Blockern des IK-Kanals und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
AU2004268621C1 (en) * 2003-08-29 2011-08-18 Exelixis, Inc. c-Kit modulators and methods of use
DE10341233A1 (de) * 2003-09-08 2005-03-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit beta-Adrenozeptoren-Blockern und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
DE102004009931A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kv1.5-Blocker zur selektiven Steigerung der Vorhofkontraktilität und Behandlung der Herzinsuffizienz
EP1725236A4 (en) * 2004-03-11 2009-05-13 Glaxo Group Ltd NEW M3 MUSCARIN ACETYLCHOLINE RECEPTOR ANTAGONISTS
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
US7569589B2 (en) 2004-07-29 2009-08-04 Merck & Co., Inc. Potassium channel inhibitors
US7576212B2 (en) 2004-12-09 2009-08-18 Xention Limited Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB201105659D0 (en) 2011-04-01 2011-05-18 Xention Ltd Compounds
NO3175985T3 (zh) 2011-07-01 2018-04-28
CA2862670A1 (en) 2012-01-27 2013-08-01 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4102024A1 (de) * 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GB9307527D0 (en) 1993-04-13 1993-06-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101636154B (zh) * 2006-04-27 2011-12-14 塞诺菲-安万特德国有限公司 Task-1和task-3离子通道抑制剂
CN102459181A (zh) * 2009-06-03 2012-05-16 赛诺菲-安万特德国有限公司 2′-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺的晶相
CN102459181B (zh) * 2009-06-03 2014-05-07 赛诺菲-安万特德国有限公司 2′-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺的晶相

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