CN1290825C - 邻位、间位取代的双芳基化合物、它们的制备方法、它们作为药物的用途和含有它们的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中A1至A8、R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(30)和R(31)具有如权利要求书所给出的含义。这些化合物非常适合用作新颖的抗心律失常活性物质，尤其用于治疗和预防房性心律失常，例如心房纤维性颤动(AF)或心房扑动。

Description

邻位、间位取代的双芳基化合物、它们的制备方法、 它们作为药物的用途和含有它们的药物制剂
本发明涉及式I的邻位、间位取代的双芳基化合物
其中：
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8
彼此独立地是氮、CH或CR5，其中这些基团至少有4个是CH；
R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)、C(O)NR(12)R(13)或C(S)NR(12)R(13)；
R(9)、R(10)、R(11)和R(12)
彼此独立地是CxH2x-R(14)；
x是0、1、2、3或4，
其中如果R(14)是OR(15)或SO2Me，则x不能是0；
R(14)是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11个碳原子的环烷基、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(15)、SO2Me、苯基、萘基、联苯基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含N杂芳基，
其中苯基、萘基、联苯基、呋喃基、噻吩基和含N杂芳基是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(15)是具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、CF3或苯基，
它是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(13)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或CF3；
R(2)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或CF3；
R(3)是CyH2y-R(16)；
y是0、1、2、3或4，
其中如果R(16)是OR(17)或SO2Me，则y不能是0；
R(16)是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11个碳原子的环烷基、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(17)、SO2Me、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含N杂芳基，
其中苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和含N杂芳基是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(17)是氢、具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、CF3、苯基或2-、3-或4-吡啶基，
其中苯基或2-、3-或4-吡啶基是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
或者
R(3)是CHR(18)R(19)；
R(18)是氢或CzH2z-R(16)，其中R(16)是如上所定义的；
z是0、1、2或3；
R(19)是COOH、CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)或CH2OH；
R(20)是氢、具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、CvH2v-CF3或CwH2w-苯基，
其中苯基环是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
v是0、1、2或3；
w是0、1、2或3；
R(21)是氢或具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基；
R(22)是具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基；
R(4)是氢、具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或CF3；
或者
R(3)和R(4)
一起是4或5个亚甲基的链，其中一个亚甲基可以被-O-、-S-、-NH-、-N(甲基)-或-N(苄基)-代替；
R(5)是F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基或甲磺酰氨基，其中在多个原子团A1至A8具有CR(5)含义的情况下，原子团R(5)是彼此独立地被定义的；
R(30)和R(31)
彼此独立地是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
或者
R(30)和R(31)
一起是2个亚甲基的链；
和它们的药学上可接受的盐。
优选的式I化合物是这样的，其中：
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8
彼此独立地是氮、CH或CR(5)，其中这些基团至少有4个是CH；
R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)或C(O)NR(12)R(13)；
R(9)、R(10)、R(11)和R(12)
彼此独立地是CxH2x-R(14)；
x是0、1、2、3或4，
其中如果R(14)是OR(15)，则x不能是0；
R(14)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9个碳原子的环烷基、CF3、OR(15)、苯基、萘基、联苯基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含N杂芳基，
其中苯基、萘基、联苯基、呋喃基、噻吩基和含N杂芳基是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(15)是具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、CF3或苯基，它是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(13)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或CF3；
R(2)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或CF3；
R(3)是CyH2y-R(16)；
y是0、1、2、3或4，
其中如果R(16)是OR(17)或SO2Me，则y不能是0；
R(16)是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9个碳原子的环烷基、CF3、OR(17)、SO2Me、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含N杂芳基，
其中苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和含N杂芳基是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(17)是氢、具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、CF3、苯基或2-、3-或4-吡啶基，
其中苯基或2-、3-或4-吡啶基是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
或者
R(3)是CHR(18)R(19)；
R(18)是氢或CzH2z-R(16)，其中R(16)是如上所定义的；
z是0、1、2或3；
R(19)是CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)或CH2OH；
R(20)是氢、具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、CvH2v-CF3或CwH2w-苯基，
其中苯基环是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
v是0、1、2或3；
w是0、1、2或3；
R(21)是氢或具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基；
R(22)是具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基；
R(4)是氢、具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或CF3；
R(5)是F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基或甲磺酰氨基；
R(30)和R(31)
彼此独立地是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
或者
R(30)和R(31)
一起是2个亚甲基的链；
和它们的药学上可接受的盐。
特别优选的式I化合物是这样的，其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8彼此独立地是氮、CH或CR(5)，其中这些A1-A8基团至多有2个是氮，且至少有4个是CH。
同样优选的式I化合物是这样的，其中：
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8
彼此独立地是氮、CH或CR(5)，其中这些基团至多有2个是氮，且至少有4个是CH；
R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)或C(O)NR(12)R(13)；
R(9)、R(10)、R(11)和R(12)
彼此独立地是CxH2x-R(14)；
x是0、1、2、3或4，
其中如果R(14)是OR(15)，则x不能是0；
R(14)是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11个碳原子的环烷基、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(15)、苯基、萘基、联苯基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含N杂芳基，
其中苯基、萘基、联苯基、呋喃基、噻吩基和含N杂芳基是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(15)是具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、CF3或苯基，它是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(13)是氢；
R(2)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基R(3)；
R(3)是CHR(18)R(19)；
R(18)是氢或CzH2z-R(16)；
R(16)是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11个碳原子的环烷基、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(17)、SO2Me、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含N杂芳基，
其中苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和含N杂芳基是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
z是0、1、2或3；
R(19)是CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)或CH2OH；
R(20)是氢、具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、CvH2v-CF3或CwH2w-苯基，
其中苯基环是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
v是0、1、2或3；
w是0、1、2或3；
R(21)是氢或具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基；
R(22)是具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基；
R(4)是氢或具有1或2个碳原子的烷基；
R(5)是F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基或甲磺酰氨基；
R(30)和R(31)
彼此独立地是氢或甲基；
和它们的药学上可接受的盐。
非常优选的式I化合物是这样的，其中：
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8
彼此独立地是氮、CH或CR(5)，其中这些基团至多有1个是氮，且至少有5个是CH；
R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)或C(O)NR(12)R(13)；
R(9)、R(10)、R(11)和R(12)
彼此独立地是CxH2x-R(14)；
x是0、1、2、3或4，
R(14)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9个碳原子的环烷基、CF3、苯基、萘基、联苯基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含N杂芳基，
其中苯基、萘基、联苯基、呋喃基、噻吩基和含N杂芳基是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(13)是氢；
R(2)是氢或甲基；
R(3)是CyH2y-R(16)；
y是0、1、2、3或4，
其中如果R(16)是OR(17)，则y不能是0；
R(16)是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9个碳原子的环烷基、CF3、OR(17)、SO2Me、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含N杂芳基，
其中苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和含N杂芳基是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、I 、CF3、NO2、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(17)是氢、具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、CF3、苯基或2-、3-或4-吡啶基，
其中苯基或2-、3-或4-吡啶基是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基组成的组；
R(4)是氢或具有1或2个碳原子的烷基；
R(5)是F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基或甲磺酰氨基；
R(30)和R(31)
彼此独立地是氢或甲基；
和它们的药学上可接受的盐。
尤其优选的式I化合物是这样的，其中
A4是CH或氮；
A1、A2、A3、A5、A6、A7和A8彼此独立地是CH或CR(5)，其中这些基团至少有5个是CH。
非常优选的式I化合物是这样的，其中：
R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)或C(O)NR(12)R(13)；
R(9)、R(10)、R(11)和R(12)
彼此独立地是CxH2x-R(14)；
x是0、1、2或3，
R(14)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9个碳原子的环烷基、CF3、苯基或吡啶基，
其中苯基和吡啶基是未取代的或者被1或2个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、具有1、2或3个碳原子的烷基或具有1或2个碳原子的烷氧基组成的组；
R(13)是氢；
R(2)是氢；
R(3)是CyH2y-R(16)；
y是0、1或2；
R(16)是具有1、2或3个碳原子的烷基、具有5或6个碳原子的环烷基、CF3、苯基或吡啶基，
其中苯基和吡啶基是未取代的或者被1或2个取代基取代，取代基选自由F、Cl、CF3、具有1、2或3个碳原子的烷基和具有1或2个碳原子的烷氧基组成的组；
R(4)是氢；
R(5)是F、Cl、CF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2或3个碳原子的烷基或具有1或2个碳原子的烷氧基；
R(30)和R(31)
彼此独立地是氢或甲基；
和它们的药学上可接受的盐。
进而更优选的式I化合物是这样的，其中：
R(1)是C(O)OR(9)或COR(11)；
R(9)和R(11)
彼此独立地是CxH2x-R(14)；
x是0、1、2或3，
R(14)是具有5或6个碳原子的环烷基或苯基，
其中苯基是未取代的或者被1或2个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、具有1、2或3个碳原子的烷基或具有1或2个碳原子的烷氧基组成的组；
R(2)是氢；
R(3)是CyH2y-R(16)；
y是0、1或2；
R(16)是具有1、2或3个碳原子的烷基、具有5或6个碳原子的环烷基、苯基或吡啶基，
其中苯基和吡啶基是未取代的或者被1或2个取代基取代，取代基选自由F、Cl、CF3、OCF3、具有1、2或3个碳原子的烷基和具有1或2个碳原子的烷氧基组成的组；
R(4)是氢；
R(5)是F、Cl、具有1、2或3个碳原子的烷基或具有1或2个碳原子的烷氧基；
R(30)和R(31)
是氢；
和它们的药学上可接受的盐。
本发明还涉及化合物I的制备和它们的用途，尤其在药物中的用途。
根据本发明的化合物是迄今未知的。它们在人心房中作用于所谓的“Kv 1.5钾通道”，并且抑制被称作“超快速激活的延迟型整流器”(ultra-rapidly activating delayed rectifier)的钾电流(Kaliumstrom)。这些化合物因此特别适合作为新颖的抗心律失常活性化合物，尤其用于治疗和预防房性心律失常，例如心房纤维性颤动(AF)或心房扑动。
心房纤维性颤动(AF)和心房扑动是最常见的持续性心律失常。发生率随着年龄的增长而增加，经常引起致命的后果，例如脑中风。AF每年影响约一百万美国人，在美国每年导致八万多例中风。目前惯用的I类与III类抗心律失常药减少AF的复发率，但是仅得到有限的使用，因为它们具有潜在的致心律失常副作用。因此迫切需要开发更好的治疗房性心律失常的药物(S.Nattel，Am.Heart J.130，1995，1094-1106：“Newer developments in the management of atrialfibrillation”)。
已经显示大多数室上性心律失常受到“折返”兴奋波的作用。这类折返发生在心组织具有缓慢的传导性且同时具有非常短的不应期。通过延长动作电位增加心肌不应期是公认的终止心律失常或防止其形成的机理(T.J.Colatsky等，Drug Dev.Res.19，1990，129-140：“Potassium channels as targets for antiarrhythmic drugaction”)。动作电位的长度基本上由再极化K+电流的程度决定，K+电流从各种K+通道流出细胞。这里所谓的“延迟型整流器”IK被赋予特别高的重要性，它由3种不同的组分组成：IKr、IKs和IKur。
大多数已知的III类抗心律失常药(例如多非利特、E4031和d-索他洛尔)主要或者专门阻滞快速激活的钾通道IKr，这在人心室和心房细胞中都得到了证明。不过，已经显示这些化合物在过低或正常的心率下增加致心律失常危险，在此尤其观察到被称为“Torsades depointes”的心律失常(D.M.Roden，Am.J.Cardiol.72，1993，44B-49B：“Current status of class III antiarrhythmic drugtherapy”)。除了在低心率下的这种高的、有时是致命的危险以外，还已经发现在尤其需要其作用的心动过速条件下IKr阻滞剂的活性降低(“负使用依赖性”)。尽管有些缺点有可能被慢速激活组分(IKs)的阻滞剂所克服，不过它们的活性迄今仍是未得到确认的，因为已知没有临床研究使用了IKs通道阻滞剂。
延迟型整流器的“特别快速”激活且非常缓慢失活的组分IKur(＝超快速激活的延迟型整流器)相当于Kv1.5通道，在人心房再极化期中起到特别大的作用。IKur钾外向电流的抑制因而与IKr或IKs的抑制比较而言是特别有效的延长房性动作电位的方法，因而也是特别有效的终止或防止房性心律失常的方法。人动作电位的数学模型提示，IKur阻滞的积极效果尤其在慢性心房纤维性颤动的病理条件下应当是特别突出的(M.Courtemanche，R.J.Ramirez，S.Nattel，Cardiovascular Research 1999，42，477-489：“Ionic targetsfor drug therapy and atrial fibrillation-induced electricalremodeling：insights from a mathematical model”)。
与也存在于人心室的IKr和IKs相反，尽管IKur在人心房中起到重要作用，但在心室中不是这样。因此，在IKur流抑制的情况下，与IKr或IKs阻滞相反，对心室的致心律失常作用的危险自始即被排除在外(Z.Wang等，Circ.Res.73，1993，1061-1076)。
不过，经由IKur电流或Kv1.5通道的选择性阻滞发挥作用的抗心律失常药迄今尚无市售。对于大量药物活性化合物(例如替地沙米、布比卡因或舍吲哚)，尽管已经描述了对Kv1.5通道的阻滞作用，但是这里Kv1.5阻滞在每种情况下都仅仅是这些物质除其他主要作用以外的一个副作用。
WO 98/04521和WO 99/37607要求保护作为钾通道阻滞剂的氨基二氢化茚和氨基四氢化萘，它们阻滞Kv1.5通道。同样，WO 00/12077要求保护作为Kv1.5阻滞剂的结构上相关的氨基苯并二氢吡喃。专利申请WO 99/62891要求保护噻唑烷酮，它们同样阻滞钾通道。专利申请WO 98/18475和WO 98/18476要求保护各种哒嗪酮和膦氧化物作为抗心律失常药的用途，它们应当经由IKur的阻滞发挥作用。不过，相同的化合物最初也被描述为免疫抑制剂(WO 96/25936)。所有上述申请所述化合物在结构上都完全不同于根据本申请发明的化合物。关于所有上述申请所要求保护的化合物，已知没有临床数据。
现已惊人地发现，这里所描述的邻位、间位取代的双芳基化合物是有效的人Kv1.5通道阻滞剂。它们因此能够用作新颖的抗心律失常药，具有特别有利的安全特性。这些化合物尤其适合于治疗室上性心律失常，例如心房纤维性颤动或心房扑动。
这些化合物可以用于终止现有的心房纤维性颤动或扑动，恢复窦性节律(心脏复律)。而且，这些物质减少形成新的纤维性颤动事件的倾向性(保持窦性节律，预防)
根据本发明的化合物是迄今未知的。
有些结构上相关的化合物不是本发明的一部分，它们描述在Synlett，1994，349和Can.J.Chem.2000，905中。其中提到的化合物A
          X＝H或甲基
在第二个苯基环的邻位具有酰胺基，且没有描述钾通道阻滞活性。
按照本发明，烷基原子团和亚烷基原子团可以是直链或分支的。这也适用于式CxH2x、CyH2y、CzH2z、CvH2v和CwH2w的亚烷基原子团。烷基原子团和亚烷基原子团如果被取代或者被包含在其他原子团中，例如在烷氧基原子团或氟代烷基原子团中，也可以是直链或分支的。烷基原子团的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3，3-二甲基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基。从这些原子团衍生的二价原子团是亚烷基的实例，例如亚甲基、1，1-亚乙基、1，2-亚乙基、1，1-亚丙基、1，2-亚丙基、2，2-亚丙基、1，3-亚丙基、1，1-亚丁基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、2，2-二甲基-1，3-亚丙基、1，6-亚己基等。
环烷基原子团同样可以是分支的。具有3至11个碳原子的环烷基原子团的实例是环丙基、环丁基、1-甲基环丙基、2-甲基环丙基、环戊基、2-甲基环丁基、3-甲基环丁基、环戊基、环己基、2-甲基环己基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、基、环庚基、环辛基等。
具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含N杂芳基尤其是1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、1，2，3-三唑-1-、-4-或5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、2-、4-或5-唑基、3-、4-或5-异唑基、1，2，3-二唑-4-或5-基、1，2，4-二唑-3-或5-基、1，3，4-二唑-2-或-5-基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、1，3，4-噻二唑-2-或5-基、1，2，4-噻二唑-3-或5-基、1，2，3-噻二唑-4-基或5-基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基。还包括这些化合物的对应的N-氧化物，例如1-氧基-2-、3-或4-吡啶基。
特别优选的是含N杂环基吡咯基、咪唑基、喹啉基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。
吡啶基是2-、3-或4-吡啶基。噻吩基是2-或3-噻吩基。呋喃基是2-或3-呋喃基。
单取代的苯基原子团可以在2-、3-或4-位被取代，二取代在2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-位，三取代在2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，5-、2，4，6-或3，4，5-位。相应地，类似情况也适用于含N杂芳基、噻吩基或呋喃基原子团。
在原子团的二或三取代的情况下，取代基可以是相同或不同的。
如果R(3)和R(4)一起是4或5个亚甲基的链，其中一个亚甲基可以被-O-、-S-、-NH-等代替，那么这些原子团与式I的氮原子一起构成5-或6-元氮杂环，例如吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉等。
如果式I化合物含有一个或多个酸性或碱性基团或者一个或多个碱性杂环，本发明还包括对应的生理学或毒理学上可耐受的盐，尤其为药学上可利用的盐。因而，携带酸性基团、例如一个或多个COOH基团的式I化合物例如可以用作碱金属盐，优选钠或钾盐，或者碱土金属盐，例如钙或镁盐，或者铵盐，例如与氨或有机胺或氨基酸的盐。携带一个或多个碱性—可质子化的—基团或者含有一个或多个碱性杂环的式I化合物也可以使用它们的生理学上可耐受的无机或有机酸加成盐的形式，例如盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、葡萄糖酸盐等。如果式I化合物在分子中同时含有酸性与碱性基团，除了所述盐的形式以外，本发明还包括内盐，即“内铵盐”。可以按照惯用方法从式I化合物得到盐，例如与酸或碱混合在溶剂或分散剂中，或者作为替代选择通过阴离子交换从其他盐得到。
如果被适当取代，式I化合物可以以立体异构型体的形式存在。如果式I化合物含有一个或多个不对称中心，它们可以彼此独立地具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的立体异构体，例如对映异构体或非对映异构体，和两种或更多种立体异构型，例如多种对映异构体和/或多种非对映异构体按任意比例的混合物。本发明也包括对映异构体，例如对映异构体纯的形式，既有左旋也有右旋的对映体，和两种对映异构体按不同比例的混合物形式或外消旋物的形式。如果需要的话，各立体异构体可以这样制备，按照惯用方法分离混合物，或者通过例如立体选择性合成。如果存在移动的氢原子，本发明还包括式I化合物的所有互变异构体。
式I化合物可以通过不同化学方法制备，这些方法同样为本发明所涵盖。有些典型途径概述在下列流程1至4所示反应流程中。A1至A8和原子团R(1)至(4)、R(30)和R(31)在每种情况下都是如上所定义的，除非下文另有规定。
因而，式I化合物例如是如流程1(方法A)或流程2(方法B)得到的。
流程1
式IV双芳基化合物可以通过式III芳族卤化物与式II芳族硼酸的钯催化Suzuki偶联加以制备(例如可以这样进行，以Pd[(PPh3)]4作为催化剂，以碳酸钠作为碱，以1，2-二甲氧基乙烷作为溶剂)。如果R(9)是容易裂去的原子团，例如叔丁基或苄基，可以得到式V化合物，后者然后可以通过与试剂R(1)-X和/或R(2)-Y的反应转化为式I化合物。
式V化合物与式R(1)-X化合物的反应相当于已知的胺向羧酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲或硫脲衍生物的转化。这里原子团X是适合的离核离去基团，例如F、Cl、Br、咪唑、O-琥珀酰亚胺等。
为了制备其中R(1)是C(O)OR(9)的式I化合物、即氨基甲酸酯，例如使用其中X是氯或O-琥珀酰亚胺的式R(1)-X化合物，即氯甲酸酯或琥珀酰亚氨基碳酸酯。
为了制备其中R(1)是SO2R(10)的式I化合物、即磺酰胺，通常使用其中X是氯的式R(1)-X化合物，即磺酰氯。
为了制备其中R(1)是COR(11)的式I化合物、即羧酰胺，例如使用其中X是氯、咪唑或乙酰氧基的式R(1)-X化合物，即羧酰氯、羧酸咪唑化物或混合酸酐。不过，还有可能在适合的缩合剂的存在下，例如碳二亚胺或TFFH，使用式R(1)-OH游离酸。
为了制备其中R(1)是CONR(12)R(13)或C(S)NR(12)R(13)的式I化合物、即脲或硫脲，还可以使用式R(12)N(＝C＝O)或R(12)N(＝C＝S)化合物、即异氰酸酯或异硫氰酸酯代替式R(1)-X化合物。
流程2
Figure C0181974000261
式VIII双芳基化合物可以通过式VII芳族溴化物、碘化物或氯化物与式II芳族硼酸的钯催化Suzuki偶联加以制备(流程2)。将酯例如用LiOH水解，得到式IX游离酸，后者可以通过与胺NHR(3)R(4)偶联转化为式IV双芳基化合物。如流程1所述，不稳定基团R(9)的裂解得到式V化合物，后者可以进一步转化为式I化合物。
式IX化合物与式HNR(3)R(4)胺的上述反应相当于已知的羧酸向羧酰胺的转化。大量用于进行这些反应的方法在文献中已有描述。反应可以特别有利地这样进行，将羧酸例如用二环己基碳二亚胺(DCC)或盐酸N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)活化，酌情加入羟基苯并三唑(HOBt)或二甲氨基吡啶(DMAP)。不过，也可以首先通过已知方法合成反应性酸衍生物，例如通过式IX羧酸的反应或者使用无机酰卤、例如SOCl2合成酰氯，或者通过与羰基二咪唑的反应合成酸的咪唑化物，其随后再与式HNR(3)R(4)胺反应，酌情加入辅助性碱。
流程3
Figure C0181974000271
方法A和B所必需的式II芳族硼酸可以这样合成，从式XI芳族化合物或芳族卤化物开始，通过邻位锂化作用或卤素-金属置换作用，然后与硼酸三甲酯(或其他硼酸三酯)反应，随后酸式水解。
流程4
方法B所采用的式VII卤化物可以通过文献已知的工艺合成，或者容易通过惯用的酯化方法从文献已知的式X酸得到。方法A所采用的式III芳族邻卤代酰胺可这样得到，按照流程4，从式VII酯开始，水解为酸X后，与胺NHR(3)R(4)偶联。酰胺键的连接可以按上述关于式IX化合物反应为式IV化合物所述方式进行。
在所有方法中，都可以酌情在某些反应步骤中暂时保护分子中的官能团。这类保护基团技术是本领域技术人员所熟悉的。可能的官能团的保护基团和其引入与除去的方法的选择在文献中有所描述，可以毫不费力地根据个案酌情加以调整。
根据本发明的式I化合物和它们的生理学上可耐受的盐可以用于动物，优选哺乳动物，尤其为人，作为药物可以使用其本身、彼此的混合物或药物制剂的形式。本发明还涉及用作药物的式I化合物和它们的生理学上可耐受的盐、它们在治疗和预防所述病症中的用途和它们在制备用于此目的药物和具有K+通道阻滞作用的药物中的用途。本发明进而涉及药物制剂，它含有有效量的至少一种式I化合物和/或其生理学上可耐受的盐作为活性成分，另外还有惯用的、药学上无害的载体和助剂。药物制剂通常含有0.1至90重量百分比的式I化合物和/或它们的生理学上可耐受的盐。药物制剂可以按本身已知的方式制备。为此，将式I化合物和/或它们的生理学上可耐受的盐与一种或多种固体或液体药物载体和/或助剂和，果需要的话，结合其他药物活性化合物，制成适合的给药或服药剂型，然后它们可以在人类医学或兽医学中作为药物使用。
含有根据本发明的式I化合物和/或它们的生理学上可耐受的盐的药物可以被口服、肠胃外(例如静脉内)、直肠、吸入或局部给药，优选的给药因个案而异，例如所要治疗的疾病的具体临床表现。
本领域技术人员在其专业知识的基础上熟悉适合于所需药物制剂的助剂。除了溶剂、凝胶成形剂、栓剂基质、片剂赋形剂和其他活性化合物载体以外，例如还有可能使用抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂、用于达到缓释效果的试剂、缓冲物或着色剂。
式I化合物还可以与其他药物活性化合物结合，以达到有利的治疗作用。因而在心血管疾病的治疗中，与心血管活性物质的有利组合是可能的。有利于心血管疾病的适合的这种类型组合伴侣例如是其他抗心律失常药，也就是I类、II类或III类抗心律失常药，例如IKs或IKr通道阻滞剂，例如多非利特，或者此外的降低血压的物质，例如ACE抑制剂(例如依那普利、卡托普利、雷米普利)、血管紧张素拮抗剂、K+通道活化剂以及α-与β-受体阻滞剂，但是还有拟交感神经化合物和具有肾上腺素能活性的化合物，以及Na+/H+交换抑制剂、钙通道拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂和其他具有正性变力作用的物质，例如洋地黄苷类，或利尿剂。
关于口服给药剂型，将活性化合物与适合于此的添加剂混合，例如载体、稳定剂或惰性稀释剂，再借助惯用方法制成适合的给药剂型，例如片剂、包衣片、硬明胶胶囊剂、水性、醇性或油性溶液。可以使用的惰性载体例如是阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其玉米淀粉。在这种情况下，既可以制成干颗粒也可以制成湿颗粒。可能的油性载体或溶剂例如是植物或动物油，例如葵花油或鱼肝油。可能的水性或醇性溶液的溶剂例如是水、乙醇或糖溶液或其混合物。另外也用于其他给药剂型的赋形剂例如是聚乙二醇和聚丙二醇。
关于皮下或静脉内给药，将活性化合物，如果需要的话，与惯用于此目的物质，例如增溶剂、乳化剂或另外的赋形剂，制成溶液、悬液或乳液。式I化合物和它们的生理学上可耐受的盐还可以被冷冻干燥，所得冻干产物例如被用于制备注射剂或输注剂。可能的溶剂例如是水、生理盐水溶液或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，另外还有糖溶液，例如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或者所述各种溶剂的混合物。
适合以气雾剂或喷雾剂给药的药物制剂例如是式I活性化合物或它们的生理学上可耐受的盐在药学上可接受的溶剂中的溶液、悬液或乳液，溶剂例如尤其是乙醇或水，或这些溶剂的混合物。如果需要的话，制剂还可以另外含有其他药物助剂，例如表面活性剂、乳化剂和稳定剂，以及推进气体。这样一种制剂习惯上含有浓度大约0.1至10、具体大约0.3至3重量百分比的活性化合物。
式I活性化合物或其生理学上可耐受的盐的给药剂量因个案而异，根据个案疾病加以调整，习惯上以达到最佳作用为准。因而，它当然取决于给药的频率和在每种情况下用于治疗或预防的化合物作用的效力与作用持续时间，但是也取决于所治疗疾病的性质与严重性、受治疗人或动物的性别、年龄、体重与个体反应性，和疗法是按应急性还是按预防性方式进行的。习惯上，在对体重大约75kg的患者给药时，式I化合物的每日剂量是0.001mg/kg体重至100mg/kg体重，优选0.01mg/kg体重至20mg/kg体重。该剂量可以单次或多次给予，例如2、3或4次。尤其在治疗心律失常的急性病例时，例如在监护病房，通过注射或输注的肠胃外给药也可以是有利的，例如借助静脉内连续输注。
实验部分
缩写列表
Boc        叔丁氧羰基
DMAP       4-二甲氨基吡啶
DCC        二环己基碳二亚胺
DIPEA      N-乙基二异丙胺
DME        1，2-二甲氧基乙烷
EDC        盐酸N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺
Eq.        摩尔当量
HOBt       1-羟基-1H-苯并三唑
Me         甲基
MeLi       甲基锂(己烷溶液)
BuLi       丁基锂(戊烷溶液)
RT         室温
RP-HPLC    反相高效液相色谱
THF        四氢呋喃
TFFH       四甲基氟脒六氟磷酸盐
TFA     三氟乙酸
式II代硼酸的合成
硼酸是如流程3合成的一借助多个实施例说明它们的合成：
2-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基硼酸(化合物1)
Figure C0181974000311
在氩气下，将N-Boc-2-溴苄胺(5.72g，20mmol)溶于THF，将溶液冷却至-78℃，用13.75ml MeLi(1.6M己烷溶液，22mmol)处理，1小时后用28ml t-BuLi(1.5M戊烷溶液，42mmol)处理，另一小时后，在-78℃下加入硼酸三甲酯(9.0ml，80mmol)。温热至室温后，将混合物用稀盐酸混合至pH 6，用二氯甲烷萃取，将有机相用饱和NaCl溶液洗涤，干燥。得到5.1g(100％)淡黄色固体泡沫。MS(FAB，样本用甘油处理)：m/z＝308(M+57)，252(M+1)
(R)-2-(1-叔丁氧羰基氨基乙基)苯基硼酸(化合物2)
将2.2g(10mmol)N-Boc-(R)-苯乙胺溶于50ml无水THF，将溶液冷却至-78℃，滴加14ml叔丁基锂(1.5M戊烷溶液，21mmol)。将混合物在2小时内温热至-20℃，然后加入4.5ml(40mmol)硼酸三甲酯，将混合物温热至室温。将溶液冷却至0℃，用10％HCl酸化至pH 6，含水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，干燥，浓缩。得到2.0g(75％)淡黄色固体泡沫，无需进一步纯化即可使用。MS(FAB，样本用甘油处理)：m/z＝322(M+57)，266(M+1)
3-(叔丁氧羰基氨基甲基)吡啶-4-硼酸(化合物3)
Figure C0181974000321
将5.5g(26.4mmol)N-Boc-3-氨基甲基吡啶溶于THF，冷却至-78℃，用37ml t-BuLi(1.5M戊烷溶液，55.5mmol)处理，将深绿色混合物缓慢温热至-20℃。加入硼酸三甲酯(12ml，105.6mmol)后，将混合物温热至室温，搅拌过夜。加入稀盐酸至pH 6后，将溶液在旋转蒸发器上浓缩，用氯仿/异丙醇(3/1)萃取。将有机相干燥，浓缩。得到4.3g(65％)橙色固体，无需进一步纯化即可使用。MS(FAB，样本用甘油处理)：m/z＝309(M+57)
式III和VII芳族卤化物的合成
使用亚硫酰氯合成式VII化合物的通用操作规程：
将2.5mmol式X酸与3ml亚硫酰氯加热至回流达4小时，然后浓缩。将粗反应产物与甲苯共蒸发两次，溶于12.5ml二氯甲烷，用3mmol胺NHR(3)R(4)和5.5mmol三乙胺处理。将混合物搅拌过夜，用NaHCO3溶液洗涤，干燥，浓缩。得到1.5至2.5mmol所需酰胺III，无需进一步纯化即可使用。
根据通用操作规程的酰胺III实施例
Figure C0181974000331
Figure C0181974000341
按照文献已知的方法合成酯VII，在有些情况下按照实验室惯用的方法由酸X的酯化制备。
酯卤化物VII的实施例
通过钯催化Suzuki偶联至式IV化合物(流程1)和式VIII化合物(流程2)合成双芳基化合物
通用操作规程：
将0.05eq.四(三苯膦)钯和1eq.相应的溴化物III或VII加入到充有氩气的1，2-二甲氧基乙烷中(10ml/mmol溴化物III或VII)。10分钟后，加入1.5eq.相应的硼酸，最后加入2eq.2M碳酸钠溶液。将混合物在氩气下加热至回流达18小时，冷却，用二氯甲烷稀释。将混合物用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，经过色谱纯化。在RP-HPLC纯化时，分离碱性化合物，为三氟乙酸盐。
式VIII双芳基化合物的实施例
6-[2-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]吡啶-2-羧酸乙酯(化合物13)
Figure C0181974000351
向83ml 1，2-二甲氧基乙烷充以氩气，加入481mg(0.41mmol)Pd(PPh3)4和1.9g(8.3mmol)6-溴吡啶甲酸乙酯。10分钟后，加入3.16g(12.5mmol)2-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基硼酸，最后加入8.3ml 2M碳酸钠溶液。将混合物在氩气下加热至回流达18小时，冷却后，用二氯甲烷稀释和用水洗涤。将有机相干燥，浓缩，经过硅胶色谱纯化。得到2.12g(72％)粘性橙色油。
MS(ES+)：m/z＝357(M+1).
1H-NMR(CDCl3)：δ＝8.13(1H，dd，J＝7.7，1.1Hz)；7.96(1H，t，J＝7.7Hz)；7.77(1H，dd，J＝7.7，1.1Hz)；7.74(1H，d，J＝7.7Hz)；7.52-7.38(3H，m)；7.04(1H，m)；4.54(2H，q，J＝7.0Hz)；4.22(2H，m)；1.46(9H，s)；1.44(3H，t，J＝7.0Hz).
式IV双芳基化合物的实施例(按照方法A)
按照上述通用操作规程合成下列化合物，它们同时也是实施例：
Figure C0181974000361
Figure C0181974000371
双芳基化合物VIII向式IX酸的水解(流程2)
通用操作规程：
将1eq.酯VIII溶于甲醇/THF(3/1，5ml/mmol)，用2eq.1M LiOH溶液处理，在室温下搅拌过夜。然后将溶液用水稀释，用KHSO4溶液调至pH 3-4。用二氯甲烷萃取数次，将有机相干燥，浓缩。收率通常在90与95％之间。
按照该操作规程制备下列式IX化合物：
通过与酸IX的酰胺偶联合成酰胺IV(流程2)
酰胺偶联的通用操作规程：
将1eq.酸IX溶于二氯甲烷(20ml/mmol)，用2eq.三乙胺、1.2eq.EDC、0.2eq.DMAP和1.2eq.相应的胺NH(R3)(R4)处理，在室温下搅拌过夜。将反应溶液用水洗涤，经RP-HPLC纯化。分离碱性化合物，为三氟乙酸盐。
按照该规程合成多个实施例：
除去Boc保护基团得到胺V(流程1和2)
通用操作规程：
将1eq.N-Boc化合物溶于二氯甲烷/三氟乙酸(3/1，10ml/mmol)，在室温下搅拌3小时。然后在旋转蒸发器上浓缩混合物，将残余物与甲苯共蒸发。胺V无需进一步纯化即可用于进一步的反应。所有化合物都是通过质谱鉴定的。
胺V与各种试剂反应得到根据本发明的化合物I
反应得到式I氨基甲酸酯的通用操作规程：
将1eq.胺V溶于二氯甲烷(约10ml/mmol)，用1.2eq.(当使用三氟乙酸盐时为2.2eq.)三乙胺和1.2eq.琥珀酰亚氨基碳酸酯(或者相应的氯甲酸酯)处理，搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，用NaHCO3溶液洗涤。将有机相干燥，浓缩，如果必要的话经过RP-HPLC纯化。
实施例12：{2-[6-(2-吡啶-2-基乙基氨基甲酰基)吡啶-2-基]苄基}氨基甲酸(S)-1-(苯乙基)酯
将20mg(0.06mmol)6-(2-氨基甲基苯基)吡啶-2-羧酸(2-吡啶-2-基乙基)酰胺溶于3ml无水二氯甲烷，用7mg(0.07mmol)三乙胺和18mg(0.17mmol)(S)-2-苯乙氧基羰氧基琥珀酰亚胺处理。反应18小时后，将混合物用15ml二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤，将有机相干燥，浓缩。经过RP-HPLC纯化后，得到12mg(28％)无色物质，为它的双(三氟乙酸盐)。
MS(ES+)：m/z＝481(M+1).
1H-NMR(CDCl3)：δ＝8.60(1H，m)，8.05-7.86(3H，m)，7.58-7.29(13H，m)，5.75(1H，q，J＝6.6Hz)，5.65(1H，brs)，4.22(2H，m)，3.93(2H，t，J＝4.9Hz)，3.84(2H，m)，1.48(3H，d，J＝6.6Hz).
按照该操作规程制备的其他实施例：
Figure C0181974000401
Figure C0181974000411
反应得到式I酰胺的通用操作规程：
A)将1eq.胺V溶于二氯甲烷(约10ml/mmol)，用1.2eq.(当使用三氟乙酸盐时为2.2eq.)二异丙基乙胺和1.2eq.酰氯处理，搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，用NaHCO3溶液洗涤。将有机相干燥，浓缩，如果必要的话，经过RP-HPLC纯化。
B)将1eq.胺V溶于二氯甲烷(约10ml/mmol)，用1.2eq.(当使用三氟乙酸盐时为2.2eq.)二异丙基乙胺、1.2eq.酸和1.2eq.TFFH处理，搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，用NaHCO3溶液洗涤。将有机相干燥，浓缩，如果必要的话，经过RP-HPLC纯化。
实施例20：6-(2-{[2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基]甲基}苯基)吡啶-2-羧酸(4-甲氧基苯基)酰胺
将39mg(0.12mmol)6-(2-氨基甲基苯基)吡啶-2-羧酸(4-甲氧基苯基)酰胺溶于3ml二氯甲烷，用27μl(0.144mmol)4-甲氧基苯基乙酰氯和19mg(0.144mmol)DIPEA处理，将混合物搅拌过夜。将其用20ml二氯甲烷稀释，用NaHCO3溶液洗涤。将有机相干燥，浓缩，经过RP-HPLC纯化。得到56mg(78％)实施例20化合物，为它的三氟乙酸盐。
MS(ES+)：m/z＝482(M+1).
1H-NMR(CDCl3)：δ＝9.77(1H，brs)，8.23(1H，d，J＝7.7Hz)，7.94(1H，t，J＝7.7Hz)，7.54(1H，d，J＝7.7Hz)，7.45-7.36und 7.09-6.76(12H，m)，3.81(3H，s)，3.79(3H，s)，3.64(2H，s)，3.42(2H，s).
按照通用操作规程A或B制备的其他实施例：
Figure C0181974000431
Figure C0181974000441
药理学研究
在非洲蟾蜍属卵母细胞中表达人Kv1.5通道。为此，首先分离有爪蟾蜍的卵母细胞，去除卵泡。然后向这些卵母细胞注射体外合成的编码Kv1.5的RNA。1-7天的Kv1.5蛋白质表达后，利用双-微电极电压钳技术测量卵母细胞上的Kv1.5电流。Kv1.5通道在这种情况下通常是用持续500ms的0mV与40mV之间的电压跳跃来激活的。将浴液用下列组成的溶液冲洗：NaCl 96mM，KCl 2mM，CaCl2 1.8mM，MgCl2 1mM，HEPES 5mM(用NaOH滴定至pH 7.4)。这些实验是在室温下进行的。下列用于数据获取和分析：基因钳放大器(Axon Instruments，FosterCity，USA)和MacLab D/A转化器与软件(ADInstruments，CastleHill，Australia)。向浴液加入不同浓度的本发明物质进行试验。将物质的效果折算为Kv1.5对照电流的抑制百分率，对照电流是在没有向溶液加入物质时所得到的。然后利用Hill方程外推数据，目的是测定各物质的抑制浓度IC50。
按这种方式，测得下述化合物的下列IC50值：
  实施例   IC50[μM]   实施例   IC50[μM]   实施例   IC50[μM]   实施例   IC50[μM]
  1591317212529   6.7637＜1005.7＜1004   26101418222630   ＜100＜100＜100＜1004.2＜1007.43.1   371115192327   ＜100＜10010＜1002＜1006   481216202428   6.1＜1002.2＜100＜100＜1004.2

Claims (18)

1、式I化合物
其中：
A1、A3、A5、A6、A7和A8
彼此独立地是CH或CR(5)；
A2和A4
彼此独立地是氮或CH，
并且A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8中至少4个是CH；
R(1)是C(O)OR(9)或COR(11)；
R(9)和R(11)
彼此独立地是CxH2x-R(14)；
x是0、1、2、3或4；
R(14)是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或苯基，
其中苯基是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由具有1、2、3或4个碳原子的烷基和具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基组成的组；
R(2)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或CF3；
R(3)是CyH2y-R(16)；
y是0、1、2、3或4；
R(16)是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、苯基、吡啶基，
其中苯基和吡啶基是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、I和具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基组成的组；
或者
R(3)是CHR(18)R(19)；
R(18)是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
R(19)是CONH2；
R(4)是氢、具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或CF3；
R(5)是F、Cl、Br、I或具有1、2、3或4个碳原子的烷基，其中在多个原子团A1至A8具有CR(5)含义的情况下，原子团R(5)是彼此独立地被定义的；
R(30)和R(31)
是氢；
或其药学上可接受的盐。
2、如权利要求1所要求保护的式I化合物，其中：
A1、A3、A5、A6、A7和A8
彼此独立地是CH或CR(5)；
A2和A4
彼此独立地是氮或CH，
并且A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8中至少4个是CH；
R(1)是C(O)OR(9)或COR(11)；
R(9)和R(11)
彼此独立地是CxH2x-R(14)；
x是0、1、2、3或4；
R(14)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，
其中苯基是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由具有1、2、3或4个碳原子的烷基和具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基组成的组；
R(2)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或CF3；
R(3)是CyH2y-R(16)；
y是0、1、2、3或4；
R(16)是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、苯基或吡啶基，
其中苯基和吡啶基是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、Br、I和具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基组成的组；
或者
R(3)是CHR(18)R(19)；
R(18)是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
R(19)是CONH2；
R(4)是氢、具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或CF3；
R(5)是F、Cl、Br、I或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(30)和R(31)
是氢；
或其药学上可接受的盐。
3、如权利要求1所要求保护的式I化合物，其中：
A1、A3、A5、A6、A7和A8
彼此独立地是CH或CR(5)；
A2和A4
彼此独立地是氮或CH，
并且A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8中至少4个是CH；
R(1)是C(O)OR(9)或COR(11)；
R(9)和R(11)
彼此独立地是CxH2x-R(14)；
x是0、1、2、3或4；
R(14)是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或苯基，
其中苯基是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由具有1、2、3或4个碳原子的烷基和具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基组成的组；
R(2)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
R(3)是CHR(18)R(19)；
R(18)是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
R(19)是CONH2；
R(4)是氢或具有1或2个碳原子的烷基；
R(5)是F、Cl、Br、I或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(30)和R(31)
是氢；
或其药学上可接受的盐。
4、如权利要求1或2所要求保护的式I化合物，其中：
A1、A3、A5、A6、A7和A8
彼此独立地是CH或CR(5)；
A2和A4
均是CH或其中之一是氮，
并且A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8中至少5个是CH；
R(1)是C(O)OR(9)或COR(11)；
R(9)和R(11)
彼此独立地是CxH2x-R(14)；
x是0、1、2、3或4；
R(14)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，
其中苯基是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由具有1、2、3或4个碳原子的烷基和具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基组成的组；
R(2)是氢或甲基；
R(3)是CyH2y-R(16)；
y是0、1、2、3或4；
R(16)是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、苯基或吡啶基，
其中苯基和吡啶基是未取代的或者被1、2或3个取代基取代，取代基选自由F、Cl和具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基组成的组；
R(4)是氢或具有1或2个碳原子的烷基；
R(5)是F、Cl、Br、I或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(30)和R(31)
是氢；
或其药学上可接受的盐。
5、如权利要求4所要求保护的式I化合物，其中
A4是CH或氮；
A2是CH，A1、A3、A5、A6、A7和A8彼此独立地是CH或CR(5)，其中这些基团至少有5个是CH。
6、如权利要求5所要求保护的式I化合物，其中：
R(1)是C(O)OR(9)或COR(11)；
R(9)和R(11)
彼此独立地是CxH2x-R(14)；
x是0、1、2或3；
R(14)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，
其中苯基是未取代的或者被1或2个取代基取代，取代基选自由具有1、2或3个碳原子的烷基和具有1或2个碳原子的烷氧基组成的组；
R(2)是氢；
R(3)是CyH2y-R(16)；
y是0、1或2；
R(16)是具有1、2或3个碳原子的烷基、苯基或吡啶基，
其中苯基和吡啶基是未取代的或者被1或2个取代基取代，取代基选自由F、Cl和具有1或2个碳原子的烷氧基组成的组；
R(4)是氢；
R(5)是F、Cl或具有1、2或3个碳原子的烷基；
R(30)和R(31)
彼此独立地是氢。
7、如权利要求6所要求保护的式I化合物，其中：
R(1)是C(O)OR(9)或COR(11)；
R(9)和R(11)
彼此独立地是CxH2x-R(14)；
x是0、1、2或3；
R(14)是苯基，
其中苯基是未取代的或者被1或2个取代基取代，取代基选自由具有1、2或3个碳原子的烷基和具有1或2个碳原子的烷氧基组成的组；
R(2)是氢；
R(3)是CyH2y-R(16)；
y是0、1或2；
R(16)是具有1、2或3个碳原子的烷基、苯基或吡啶基，
其中苯基和吡啶基是未取代的或者被1或2个取代基取代，取代基选自由F、Cl和具有1或2个碳原子的烷氧基组成的组；
R(4)是氢；
R(5)是F、Cl或具有1、2或3个碳原子的烷基；
R(30)和R(31)
是氢。
8、药物制剂，包含有效量的至少一种如权利要求1至7中任一项所要求保护的式I化合物和/或其药学上可接受的盐作为活性化合物，以及药学上可接受的载体和添加剂，和任选地另外一种或多种其他药理活性化合物。
9、如权利要求1至7中任一项所要求保护的式I化合物和/或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途。
10、如权利要求9的用途，该药物具有K+通道阻滞作用，用于治疗和预防K+通道介导的疾病。
11、如权利要求9的用途，该药物用于治疗或预防能够通过延长动作电位消除的心律失常。
12、如权利要求9的用途，该药物用于治疗或预防折返性心律失常。
13、如权利要求9的用途，该药物用于治疗或预防室上性心律失常。
14、如权利要求9的用途，该药物用于治疗或预防心房纤维性颤动或心房扑动。
15、如权利要求9的用途，该药物用于终止心房纤维性颤动或心房扑动。
16、药物制剂，包含有效量的至少一种如权利要求1至7中任一项所要求保护的式I化合物和/或其药学上可接受的盐和IKr通道阻滞剂作为活性化合物，以及药学上可接受的载体和添加剂。
17、药物制剂，包含有效量的至少一种如权利要求1至7中任一项所要求保护的式I化合物和/或其药学上可接受的盐和IKs通道阻滞剂作为活性化合物，以及药学上可接受的载体和添加剂。
18、药物制剂，包含有效量的至少一种如权利要求1至7中任一项所要求保护的式I化合物和/或其药学上可接受的盐和β阻滞剂作为活性化合物，以及药学上可接受的载体和添加剂。
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