CN1253555A - 新的2－(亚氨基甲基)氨基－苯基衍生物,其制备方法、作为药物的应用及其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的2－(亚氨基甲基)氨基－苯基衍生物,其制备方法、其作为药物的应用以及含有该化合物的药物组合物。

Description

新的2-(亚氨基甲基)氨基-苯基衍生物， 其制备方法、作为药物的应用及其药物组合物
本发明涉及2-(亚氨基甲基)氨基-苯基的新的衍生物，该衍生物具有抑制NO-合酶产生一氧化氮NO的活性和/或捕获活泼氧物质(ROS)的活性。本发明涉及以下所定义的通式(I)的衍生物，其制备方法、含有该衍生物的药物制剂及其治疗用途，特别是其作为NO-合酶抑制剂和活泼氧物质的选择性或非选择性捕获剂的用途。
由于NO和ROS在病理生理学中的潜在作用，通式(I)所示的新的衍生物可能会在与这些化学物质有关的疾病的治疗过程中产生有益的或良好的效果。具体地讲：·心血管和脑血管疾病，包括，例如动脉粥样硬化、偏头痛、动脉压过高、脓毒性休克、局部缺血或出血性心脏脑梗塞、局部缺血和血栓形成。·中枢或外周神经系统疾病，例如神经变性疾病，具体地讲，是脑梗塞、蛛网膜下出血、衰老、老年性痴呆，包括早老性痴呆、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏症、Creutzfeld Jacob病和朊病毒病、肌萎缩性侧索硬化，以及疼痛、大脑和骨髓损伤、对鸦片制剂、酒精和成瘾性物质成瘾、勃起和生殖疾病、认知障碍、脑病、病毒或毒物引起的脑病。·骨骼和肌神经肌肉接合点疾病(肌病缩、瞳症)以及皮肤病。·增殖性疾病和炎症性疾病，例如动脉粥样硬化、肺高压、呼吸抑制、肾小球性肾炎、门静脉高血压、牛皮癣、关节病和类风湿性关节炎、纤维组织形成、淀粉样变性、胃肠系统炎症(结肠炎、节段性回肠炎)或肺系统和导气管炎症(哮喘、窦炎、鼻炎)。·器官移植。·自身免疫疾病和病毒性疾病，例如狼疮、爱滋病、寄生物和病毒  感染、糖尿病、多发性硬化。·癌症。·与中毒(镉中毒、吸入正己烷、杀虫剂、除草剂)有关的神经疾病、与治疗(放疗)有关的神经疾病或基因病变引起的疾病(威尔逊氏病)。·其特征在于NO和/或ROS过度生产或功能障碍的所有疾病。
在所有这些疾病中，有实验证据证明其与NO或ROS有关《药物化学杂质》(1995)38，4343-4362；《自由基生物医学》(1996)20，675-705；《神经科学家》(1997)3，327-333。
此外，NO合酶抑制剂、其用途以及最近出现的将这些抑制剂与具有抗氧剂或抗自由基特性的物质联用在以前的专利中已有记载(US专利5081148；US专利5360925和未公开的专利申请)。
本发明涉及2-(亚氨基甲基)氨基-苯基、其制备方法及其治疗用途。
本发明的化合物为通式(I)的化合物或其盐：其中：A表示：下式的基团
Figure A9880458200152
其中R1和R2彼此独立地表示氢原子、卤素、羟基、含1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，R3表示氢原子、含1-6个碳原子的直链或支链烷基或-COR4基团，R4表示含1-6个碳原子的直链或支链烷基，或下式的基团
Figure A9880458200161
其中R3具有上述含义，或下式的基团其中R5表示氢原子、羟基或含1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基；B表示含1-6个碳原子的直链或支链烷基、碳环芳基或含1-4个选自O、S、N的杂原子的5或6元杂环芳基，特别是噻吩、呋喃、吡咯或噻唑基团，所述芳基视具体情况而定被一个或多个选自含1-6个碳原子的直链或支链烷基、链烯基或烷氧基取代；X表示-Z1-、-Z1-CO-、-CH＝CH-CO-、-Z1-NR3-CO-、-Z1-NR3-CS-、-Z1-NR3-SO2-或单键；Y表示选自-Z2-Q、哌嗪、高哌嗪、2-甲基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、4-氨基哌啶、-NR3-Z2-Q-、-NR3-CO-Z2-Q-、-NR3-NH-CO-Z2-、-NH-NH-Z2-、-NR3-O-Z2-、-NR3-SO2-NR3-Z2-、-O-Z2-Q-、-O-CO-Z2-Q-或-S-Z2-Q-的基团，其中Q表示单键、O-Z3、R3-N-Z3或S-Z3；Z1、Z2和Z3彼此独立地表示单键或含1-6个碳原子的直链或支链亚烷基；优选Z1、Z2和Z3表示-(CH2)m-，m是0-6的整数；R6表示氢原子或羟基。
含有不对称中心的通式(I)化合物存在异构体形式。这些化合物的外消旋和对映体形式也包括在本发明的范围内。
本发明的化合物可以以碱或加成盐的状态存在，特别是与无机或有机酸形成的盐或与碱形成的盐，特别是以水合物、盐酸盐、二盐酸盐、富马酸盐或半富马酸盐的形式存在。
含1-6个碳原子的直链或支链烷基具体地是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、新戊基、异戊基、己基、异己基。含1-6个碳原子的直链或支链烷氧基是指其烷基部分具有上述含义的基团。
卤素是指氟、氯、溴或碘原子。
具体地讲，本发明涉及在实施例中描述的如下通式(I)的化合物(某些情况下为盐的形式)：-3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-{4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基}-苯甲酰胺；-3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-{4-[[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]甲基}-苯甲酰胺；-4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基-N-{4-[[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]甲基}-苯甲酰胺；-3，5-二甲氧基-4-羟基-N-{4-[[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]甲基}-苯甲酰胺；-3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-{4-[2-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基-N-{4-[2-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-3，5-二甲氧基-4-羟基-N-{4-[2-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-3，4，5-三羟基-N-{4-[2-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-N-{4-[4-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯甲酰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-{4-[4-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苄基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-{4-[4-[3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲酰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-N-{4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基}-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺；-N-{4-[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)-羰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-{4-[4-[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基羰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-[4-[4-[{3-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-1-氧代-2-丙烯基}-1-哌嗪基]苯基]]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-{3-[[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]甲基}-苯甲酰胺；-N-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-苯基]-N’-{{4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]甲基}-脲；-N-[5-[{3-(3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基}氨基]-2-羟基苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-[3-[{3-(3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基}氨基]-4-羟基苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-{4-[4-[3，4，5-三羟基苯甲酰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N’-{{4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]羰基氨基}-脲；-N-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N’-{{4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]甲基}-硫脲；-N-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N’-{2-{4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-脲；-N-(4-{4-[(3，4-二氢-6-甲氧基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)-羰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-[4-{4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)-羰基]-1H-1，4-二氮杂-1-基}苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-(R)-N-{4-[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)-羰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-(S)-N-{4-[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)-羰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-{2-[3-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-N-{4-(4-[2-(3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基)-1-氧代-乙基]-1-哌嗪基)苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-2-{4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基}乙基3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-苯甲酸酯；-2-{3-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基}乙基3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-苯甲酸酯；-2-{2-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基}乙基3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-苯甲酸酯；及其盐，特别是其盐酸盐、二盐酸盐、富马酸盐或半富马酸盐。
一般来说，优选如下通式(I)的化合物，其中：-X表示含1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，Y表示哌嗪、高哌嗪、2-甲基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、4-氨基哌啶、-NR3-Z2-Q-、-NR3-NH-CO-Z2-、-NH-NH-Z2-或-NR3-O-Z2-基团；或者-X表示-Z1-CO-或-CH＝CH-CO-，Y表示哌嗪、高哌嗪、2-甲基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、4-氨基哌啶、-NR3-Z2-Q-、-NR3-NH-CO-Z2-、-NH-NH-Z2-、-NR3-O-Z2-、-O-Z2-Q-基团或-NR3-CO-Q’-基团，其中Q’＝R3-N-Z3；或者-X表示-Z1-NR3-CO-，Y表示-Z2-Q-、-NH-Z2-Q-、-NH-CO-Z2-Q″-，其中Q″＝O-Z3-、R3-N-Z3-或S-Z3-，或者Y表示-NR3-SO2-NR3-Z2-或-O-Z2-Q-；或者-X表示-Z1-NH-CO-，Y表示哌嗪、高哌嗪、2-甲基哌嗪、2，5-二甲基-哌嗪、4-氨基哌啶、-NR3-Z2-Q-、-NR3-NH-CO-Z2-、-NH-NH-Z2-或-NR3-O-Z2-基团；或者-X表示-Z1-NR3-SO2-，Y表示-Z2-Q″-，其中Q″＝O-Z3-、R3-N-Z3-或S-Z3-，或者Y表示-NR3-Z2-Q-；或者-X表示-Z1-，Y表示-O-CO-Z2-Q-；或者-X表示-Z1-NR3-CS-，Y表示-NH-Z2-Q-、哌嗪、高哌嗪、2-甲基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、4-氨基哌啶、-NR3-Z2-Q-、-NH-NH-Z2-或-NR3-O-Z2-基团；或者-X表示一个价键，Y表示-O-Z2-NH-、-S-Z2-NH-。
此外，X-Y基团优选选自如下基团：
Figure A9880458200201
其中T表示单键、-NR3-基团或-CO-NR3-基团，或或
Figure A9880458200203
其中Rp表示氢原子或甲基，或其中U表示-Z2、-NR3-CO-、-CO-Z2-O-、-CO-、-NR3-基团或氧原子，或
Figure A9880458200205
或或
Figure A9880458200207
或
Figure A9880458200211
或
Figure A9880458200212
Z1、Z2和R3基团具有上述含义。
优选本发明的化合物为如下化合物之一：-3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-{4-[2-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-3，4，5-三羟基-N-{4-[2-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-N-{4-[4-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯甲酰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-{4-[4-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苄基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-N-{4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基}-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺；-N-{4-[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)-羰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-{4-[4-[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基羰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-{3-[[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]甲基}-苯甲酰胺；-N-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-苯基]-N’-{{4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]甲基}-脲；-N-[5-[{3-(3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基}氨基]-2-羟基苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-[3-[{3-(3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基}氨基]-4-羟基苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-{4-[4-[3，4，5-三羟基苯甲酰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N’-{{4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基}羰基氨基}-脲；或上述化合物的盐，特别是其盐酸盐、二盐酸盐、富马酸盐或半富马酸盐。
其它优选的本发明化合物是如下化合物：-4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基-N-{4-[2-[2-噻吩基(亚氨基甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-3，5-二甲氧基-4-羟基-N-{4-[2-[2-噻吩基(亚氨基甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；或上述化合物的盐，特别是其盐酸盐、二盐酸盐、富马酸盐或半富马酸盐。
特别优选的本发明化合物是如下化合物：-N-{4-[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)-羰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-(R)-N-{4-[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)-羰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-(S)-N-{4-[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)-羰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；或上述化合物的盐，特别是其盐酸盐、二盐酸盐、富马酸盐或半富马酸盐。
最后，特别优选的本发明通式(I)的化合物具有如下特点：或者：
Figure A9880458200221
或
Figure A9880458200222
-X表示-CO-或-NH-CO-；
-Y表示-NH-Z2-Q-或哌嗪基团，Q表示单键、O-Z3、R3-N-Z3或
S-Z3基团，Z2和Z3彼此独立地表示一个价键或含1-6个碳原子
的直链或支链亚烷基，R3表示氢原子或1-6个碳原子的直链或
支链烷基。或者：R6是羟基。
本发明还涉及用作药物的上述通式(I)的化合物或其可药用盐。本发明还涉及含有这些化合物或其可药用盐的药物组合物、这些化合物或其可药用盐在生产用于抑制神经元NO合酶或可诱导的NO合酶的药物、用于抑制脂质过氧化或提供抑制NO合酶和脂质过氧化双重功能的药物中的用途。
可药用盐尤其是指无机酸的加成盐例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐和硝酸盐，或有机酸的盐例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐、草酸盐和硬脂酸盐。从碱如氢氧化钠或氢氧化钾形成的盐，当其可以使用时，也落在本发明的范围内。其它可药用盐的例子可以参见“药用盐”，《药学杂志》66：1(1977)。
药物组合物可以呈固体形式，例如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊、脂质体或栓剂。适宜的固体载体可以是，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和蜡。
含有本发明化合物的药物组合物还可以呈液体形式，例如溶液剂、乳剂、混悬剂或糖浆。适宜的液体载体可以是，例如水、有机溶剂如甘油或甘醇，以及它们以各种比例与水形成的混合物。
本发明的药物可以通过局部、口服或胃肠外途径，例如通过肌肉内注射给药。
根据所用活性化合物的种类，本发明药物的适宜给药剂量为0.1mg-10g。
本发明还提供作为新型工业产品的用于合成通式(I)化合物的中间体，即通式(II)A的化合物或其盐：
Figure A9880458200241
其中：W表示氨基或硝基；A表示：下式的基团其中R1和R2彼此独立地表示氢原子、卤素、羟基、含1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，R3表示氢原子、含1-6个碳原子的直链或支链烷基或-COR4基团，R4表示含1-6个碳原子的直链或支链烷基，或下式的基团
Figure A9880458200243
其中R3具有上述含义或下式的基团
Figure A9880458200244
其中R5表示氢原子、羟基或含1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基；X表示-Z1-、-Z1-CO-、-CH＝CH-CO-、-Z1-NR3-CO-、-Z1-NR3-CS-、-Z1-NR3-SO2-或单键；Y表示选自-Z2-Q、哌嗪、高哌嗪、2-甲基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、4-氨基哌啶、-NR3-Z2-Q-、-NR3-CO-Z2-Q-、-NR3-NH-CO-Z2-、-NH-NH-Z2-、-NR3-O-Z2-、-NR3-SO2-NR3-Z2-、-O-Z2-Q-、-O-CO-Z2-Q-或-S-Z2-Q-的基团，其中Q表示单键、O-Z3、R3-N-Z3或S-Z3；Z1、Z2和Z3彼此独立地表示单键或含1-6个碳原子的直链或支链亚烷基；优选Z1、Z2和Z3表示-(CH2)m-，m是0-6的整数；R6表示氢原子或羟基；但其中不包括3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-(4-硝基苯基)-苯甲酰胺。
此外，本发明尤其是还涉及作为新的工业产品和通式(I)化合物的合成中间体的下列化合物：-3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-(4-氨基苯基)-苯甲酰胺；-3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-[(4-硝基苯基)甲基]-苯甲酰胺；-3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-[(4-氨基苯基)甲基]-苯甲酰胺；-4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基-N-[(4-硝基苯基)甲基]-苯甲酰胺；-4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基-N-[(4-氨基苯基)甲基]-苯甲酰胺；-3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-苯甲酰胺；-3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-苯甲酰胺；-4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-苯甲酰胺；-4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-苯甲酰胺；-3，4，5-三羟基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-苯甲酰胺；-3，4，5-三羟基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-苯甲酰胺；-2，6-二-(1，1-二甲基乙基)-4-{[4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]-羰基}-苯酚；-2，6-二-(1，1-二甲基乙基)-4-{[4-(4-氨基苯基)-1-哌嗪基]-羰基}-苯酚；-2，6-二-(1，1-二甲基乙基)-4-{[4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]-甲基}-苯酚；-2，6-二-(1，1-二甲基乙基)-4-{[4-(4-氨基苯基)-1-哌嗪基]-甲基}-苯酚；-2，6-二甲氧基-4-{[4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]-羰基}-苯酚；-2，6-二甲氧基-4-{[4-(4-氨基苯基)-1-哌嗪基]-羰基}-苯酚；-3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-N-(4-硝基苯基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺；-3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-N-(4-氨基苯基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺；-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-{[4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]-羰基}-2H-1-苯并吡喃-6-醇；-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-{[4-(4-氨基苯基)-1-哌嗪基]-羰基}-2H-1-苯并吡喃-6-醇；-1-[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基羰基]-4-(4-硝基苯基)-哌嗪；-1-[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基羰基]-4-(4-氨基苯基)-哌嗪；-2，6-二-(1，1-二甲基乙基)-4-{3-[4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]-3-氧代-2-丙烯基}-苯酚；-2，6-二-(1，1-二甲基乙基)-4-{3-[4-(4-氨基苯基)-1-哌嗪基]-3-氧代-2-丙烯基}-苯酚；-3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-[(3-硝基苯基)甲基]-苯甲酰胺；-3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-[(3-氨基苯基)甲基]-苯甲酰胺；-N-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N’-[(4-硝基苯基)甲基]-脲；-N-[(4-氨基苯基)甲基]-N’-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-脲；-3-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-(4-羟基-3-硝基苯基)-2-丙烯酰胺；-3-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-(4-羟基-3-氨基苯基)-2-丙烯酰胺；-3-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-(2-羟基-5-硝基苯基)-2-丙烯酰胺；-3-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-(2-羟基-5-氨基苯基)-2-丙烯酰胺；-5-{[4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]羰基}-苯-1，2，3-三醇；-5-{[4-(4-氨基苯基)-1-哌嗪基]羰基}-苯-1，2，3-三醇；-N-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N’-[(4-硝基苯基)羰基氨基]-脲；-N-[(4-氨基苯基)羰基氨基]-N’-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-脲；-N-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N’-[(4-硝基苯基)甲基]-硫脲；-N-[(4-氨基苯基)甲基]-N’-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-硫脲；-N-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N’-[2-(4-硝基苯基)乙基]-脲；-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-N’-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-脲；-1-{[3，4-二氢-6-甲氧基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基]-羰基}-4-(4-硝基苯基)哌嗪；-1-{[3，4-二氢-6-甲氧基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基]-羰基}-4-(4-氨基苯基)哌嗪；-六氢-4-(4-硝基苯基)-1H-1，4-二氮杂；-1-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)-羰基]-六氢-4-(4-硝基苯基)-1H-1，4-二氮杂；-1-(4-氨基苯基)-4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)-羰基]-六氢-1H-1，4-二氮杂；-N-[4-{4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)-羰基]-1H-1，4-二氮杂-1-基}苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺盐酸盐；-(R)-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-{4-[(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]-羰基}-2H-1-苯并吡喃-6-醇；-(R)-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-{4-[(4-氨基苯基)-1-哌嗪基]-羰基}-2H-1-苯并吡喃-6-醇；-(S)-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-{4-[(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]-羰基}-2H-1-苯并吡喃-6-醇；-(S)-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-{4-[(4-氨基苯基)-1-哌嗪基]-羰基}-2H-1-苯并吡喃-6-醇；-3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-[2-(3-硝基苯基)乙基]-苯甲酰胺；-3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-[2-(3-氨基苯基)乙基]-苯甲酰胺；-2-(4-硝基苯基)乙基3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯甲酸酯；-2-(4-氨基苯基)乙基3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯甲酸酯；或其盐。
最后，本发明涉及以上所定义的通式(I)化合物的制备方法，该方法包括，例如，在低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中，优选在异丙醇中，在20-90℃、例如在50℃下，在视具体情况而定存在DMF的条件下，将以上定义的通式(III)化合物与通式(IV)化合物反应1-48小时，优选15-24小时，
Figure A9880458200291
所述通式(IV)的化合物可以视具体情况而定用无机酸G成盐，B具有上述含义，L表示离去基，特别是烷氧基、硫烷基、磺酸、卤化物、芳基醇或甲苯磺酰基(可视具体情况而定用于本发明的本领域技术人员熟知的其它离去基记载于：高等有机化学(Advanced OrganicChemistry)，J.March，第3版(1985)，Mc Graw-Hill，315页)。优选G表示HCl、HBr或HCI。
可以采用其它制备方法，参见，例如脒和亚胺酸酯化学，第2卷，Sual PATAI and Zvi RAPPOPORT，John Wiley & Sons，1991。
根据本发明，通式(I)的化合物可以通过下述方法制备。通式(I)化合物的制备
通式(I)的化合物可以从反应方程式1中通式(II)的中间体制备。
通式(II)中间体的硝基官能团的还原通常通过催化加氢在乙醇中、在钯炭的存在下进行，但当X＝-CH＝CH-CO-或Y＝-O-CH2-时，将硝基用例如SnCl2选择性还原(杂环化学杂志(J.HeterocyclicCHem.)1987，24，927-930；四面体通讯(Tetrahedron Letters)1984，25(8)，839-842)。然后通过将混合物在乙酸乙酯中加热至约70℃至少3小时进行反应，有时需添加乙醇。
然后将得到的通式(III)的苯胺衍生物与通式(IV)的衍生物，例如O-烷基硫代亚胺酸酯或S-烷基硫代亚胺酸酯类型的衍生物缩合，以生成通式(I)的最终化合物(参见反应方程式1)。例如，对于B＝噻吩，可将通式(III)的衍生物与S-甲基噻吩硫代甲酰胺氢碘化物(按照文献Ann.Chim.1962，7，303-337中描述的方法制备)缩合。缩合反应可以通过在醇(例如甲醇或异丙醇)中、在视具体情况而定存在DMF的条件下，在50-100℃下加热来完成，加热时间通常为数小时至过夜。反应方程式1
Figure A9880458200301
通式(II)中间体的制备
通式(II)的中间体可以根据其中化学官能团的不同而通过不同的方法制备，所述官能团是：胺、甲酰胺、脲、硫脲、磺酰胺、氨基磺酰基脲、硫酰胺、氨基甲酸酯、醚、酯、硫醚、酰基脲等：当：    X＝含1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，
并且Y＝哌嗪、高哌嗪、2-甲基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、4-氨基
       哌啶、-NR3-Z2-Q-、-NR3-NH-CO-Z2-、-NH-NH-Z2-、
      -NR3-O-Z2-时，
通式(II)的胺(反应方程式2，其中A、X、Y和R6如上所定义)可以通过将通式(VI)卤代衍生物用通式(VII)的胺进行亲核取代来制备。该反应在例如DMF中、在碳酸钾存在下于20℃进行。通式(VI)的卤代衍生物可以通过，例如将通式(V)的伯醇用PBr3在0℃下、在无水THF中溴化来制备。不能购买到的通式(V)的醇可以按照文献中记载的方法制备(四面体通讯，1983，24(24)，2495-2496)。反应方程式2：
其中Y表示高哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、4-氨基哌啶或更概括地讲-NR3-Z2-NR3-的通式(VII)的胺可以从相应的市售二胺类以三步合成。在与氟硝基苯、特别是4-氟硝基苯进行亲核取代反应之前，将二胺以氨基甲酸酯的形式视具体情况而定单保护(合成(Synthesis)，1984，12，1032-1033；合成通讯(Synth.Commum.)1990，20，16，2559-2564)。事先被保护了的胺在最后阶段按照文献中记载的方法(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基”，第2版(Wiley-Interscience，1991))释放出来，生成通式(VII)的中间体。当：    X＝-Z1-CO-、-CH＝CH-CO-，
并且Y＝哌嗪、高哌嗪、2-甲基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、4-氨基
       哌啶、-NR3-Z2-Q-、-NR3-NH-CO-Z2-、-NH-NH-Z2-、
      -NR3-O-Z2-时，
通式(II)的甲酰胺(反应方程式3，其中A、X、Y和R6如上所定义)通过将市售的其中X＝-Z1-CO-的通式(VIII)的羧酸和其中X＝-CH＝CH-CO-的通式(IX)的羧酸与通式(VII)的胺缩合来制备。不能购买到的羧酸可以按照与文献中的描述相似的方法制备(当A表示6-烷氧基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃基团时，有机化学杂志(J.Org.Chem.)1974，39(2)，219-222；美国化学会志(J.Amer.Chem.Soc.)1957，79，5019-5023；CHIMIA 1991，45(4)，121-123)。其中Y表示高哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、4-氨基哌啶或更概括地-NR3-Z2-NR3-的通式(VII)的胺可以按照与前一段落中的描述相似的方法制备。甲酰胺键在肽合成的常规条件下(M.Bodanszky和A.Bodanszky，肽合成实践(The Practice of Peptide Synthesis)，145(Springer-Verlag，1984))在THF、二氯甲烷或DMF中、在偶联剂如二环己基碳二亚胺(DCC)、1，1’-羰基二咪唑(DCI)(药物化学杂志(J.Med.Chem.)1992，35，23，4464-4472)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC或WSCI)(John Jones，肽的化学合成(The Chemical Synthesis of Peptides)，54(Clarendon Press，Oxford，1991))的存在下形成。反应方程式3：
Figure A9880458200321
当：    X＝-Z1-NR3-CO-，
并且Y＝-Z2-Q-时，
通式(II)的甲酰胺(其中A、X、Y和R6如上所定义)还可以通过通式(X)的胺与市售的通式(XI)的酸之间的肽缩合反应来制备(参见反应方程式4)。当X＝-NR3-CO-并且R3＝H时，通式(X)的化合物是苯胺化合物，该化合物可以通过将相应的硝基苯衍生物在催化量钯炭的存在下氢化制得，所述硝基苯衍生物又可以按照文献中描述的方法合成(有机化学杂志，1968，33(1)，223-226)。当X不为-NR3-CO-并且R3是含1-6个碳原子的直链或支链烷基时，单烷基胺可以按照文献中描述的方法制得(美国专利3,208,859和2,962,531)。不能购买到的通式(XI)的羧酸可以用文献中描述的方法制得(Acta Chem.Scand.1983，37，911-916；合成通讯，1986，16(4)，479-483；磷、硫、硅相关元素(Phophorus，Sulphur SiliconRelat.Elem.)1991，62，269-273)。反应方程式4：当：    X＝-Z1-NR3-CO-，
并且Y＝-NH-Z2-Q-、-NH-CO-Z2-Q-，其中Q＝O-Z3-、R3-N-Z3-
         或S-Z3-时，
通式(II)的脲(反应方程式5，其中A、X、Y和R6如上所定义)通过将通式(X)的胺与通式(XII)、(XIII)或(XIV)的异氰酸酯在溶剂如氯仿中于20℃下进行加成反应来制备。不能购买到的通式(XII)异氰酸酯的合成方法在文献中有记载(药物化学杂志1992，35(21)，3745-3754)。然后将卤代的中间体脲(XV)和(XVII)用通式(XVI)的衍生物(其中Q表示O-Z3-、R3-N-Z3-或S-Z3-)在碱如碳酸钾或氢化钠的存在下、在非质子传递溶剂如THF或DMF中取代，最终得到通式(II)的脲。反应方程式5：当：    X＝-Z1-NH-CO-，
并且Y＝哌嗪、高哌嗪、2-甲基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、4-氨基
       哌啶、-NR3-Z2-Q-、-NR3-NH-CO-Z2-、-NH-NH-Z2-、
     -NR3-O-Z2-时，
通式(II)的脲(反应方程式6，其中A、X、Y和R6如上所定义)通过将上述通式(VII)的胺在碱如二异丙基乙胺存在下加成到通式(XVIII)的异氰酸酯上来制备。
通式(XVIII)的异氰酸酯从前述的通式(X)的伯胺、三光气和叔胺合成(有机化学杂志，1994，59(7)，1937-1938)。
其中Y不为-NH-O-的通式(VII)的胺按照文献(有机化学杂志，1984，49(8)，1348-1352)中描述的方法制备。当：    X＝-Z1-NR3-CO-，
并且Y＝-NR3-SO2-NR3-Z2-时，
通式(II)的氨基磺酰脲(反应方程式7，其中A、X、Y和R6如上所定义)通过将上述通式(X)的胺加成到氯磺酰基异氰酸酯(药物化学杂志，1996，39(6)，1243-1252)上来制备。然后将中间体氯磺酰脲(XIX)与前述通式(VII)的胺缩合生成通式(II)的氨基磺酰脲，可将其用卤代的衍生物在碱如氢化钠存在下视具体情况而定烷基化生成通式(II)的衍生物。反应方程式7：
Figure A9880458200351
并且Y＝-Z2-Q-，其中Q＝O-Z3-、R3-N-Z3-或S-Z3-时，
通式(II)的磺酰胺(反应方程式8，其中A、X、Y和R6如上所定义)通过将上述通式(X)的胺加成到通式(XX)的卤代烷基磺酰氯上来制备。然后将得到的通式(XXI)的中间体卤代烷基磺酰胺与通式(XVI)的醇、胺或硫醇在碱如碳酸钾或氢化钠存在下、在极性溶剂如乙腈或DMF中缩合。
Figure A9880458200352
并且Y＝-NR3-Z2-Q-时，
通式(II)的硫酰胺(反应方程式9，其中A、X、Y和R6如上所定义)从通式(X)的胺和氯磺酰基异氰酸酯分三步制得。将醇如叔丁醇与氯磺酰基异氰酸酯的异氰酸酯官能团反应(四面体通讯，1991，32(45)，6545-6546)生成氯磺酰基氨基甲酸酯类型中间体，将该中间体在通式(X)的胺存在下反应生成通式(XXII)的羧基硫酰胺类型衍生物。将该中间体在强酸介质中处理生成通式(XXIII)的硫酰胺衍生物。将通式(XXIII)的化合物用通式(XXIV)的卤代衍生物在碱如氢化钠存在下、在极性非质子溶剂中烷基化生成通式(II)的硫酰胺衍生物。
Figure A9880458200361
当：    X＝-Z1-NR3-CO-，
并且Y＝-O-Z2-Q-时，
通式(II)的氨基甲酸酯(反应方程式10，其中A、X、Y和R6如上所定义)通过将前述通式(X)的胺与通式(XXV)的氯甲酸酯衍生物反应制得，所述氯甲酸酯衍生物按照文献(四面体通讯，1993，34(44)，7129-7132)中描述的方法制备。反应方程式10：当：    X＝-Z1-CO-、-CH＝CH-CO-，
并且Y＝-O-Z2-Q-时，
通式(II)的酯(反应方程式11，其中A、X、Y和R6如上所定义)通过将通式(VIII)或(IX)的酸与通式(XXVI)的醇在二环己基碳二亚胺和催化量4-二甲氨基吡啶存在下、在溶剂如THF或DMF中于20℃下反应制得。反应方程式11：
Figure A9880458200372
当：    X＝-Z1-，
并且Y＝-O-CO-Z2-Q-时，
通式(II)的酯(反应方程式12，其中A、X、Y和R6如上所定义)也可以通过将前述通式(XI)的酸与通式(V)的醇在前述条件下反应制得。反应方程式12：当：    X＝-Z1-NR3-CS-，
并且Y＝-NH-Z2-Q-、哌嗪、高哌嗪、2-甲基哌嗪、2，5-二甲基哌
        嗪、4-氨基哌啶、-NR3-Z2-Q-、-NH-NH-Z2-、-NR3-O-Z2-
        时，
通式(II)的硫脲(其中A、X、Y和R6如上所定义)从前述的脲借助Lawesson试剂按照文献(药物化学杂志，1995，38(18)，3558-3565)中描述的实验方法制备。当：X代表一个价键，
Y＝-O-Z2-Q-、-S-Z2-Q-，
并且Q＝-NH-时，
通式(II)的醚或硫醚氧化物(反应方程式13，其中A、X、Y和R6如上所定义)从通式(XXVII)的二氢醌(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1981，303-306)或通式(XXVIII)的苯硫酚(生物医学化学通讯(Bio.Med.Chem.Letters)，1993，3(12)，2827-2830)和亲电试剂(E+)例如溴乙腈或4-硝基苯基噁唑啉酮在碳酸钾存在下制备(杂环化学杂志(J.Heterocyclic Chem.)1994，31，1439-1443)。腈化合物必需进行还原(氢化锂或催化氢化)以生成通式(XXIX)或(XXX)的中间体。将硝基苯基噁唑啉酮用苯酚或苯硫酚开环可直接生成通式(XXIX)或(XXX)的化合物，然后将其与氟硝基苯缩合生成通式(II)的中间体，其中，所述硝基苯基噁唑啉酮通过将相应的硝基苯胺化合物与氯甲酸氯乙基酯按照文献(美国化学会志，1953，75，4596)中的描述反应制得。反应方程式13：当：    X＝-Z1-CO-或-CH＝CH-CO-，
    Y＝-NR3-CO-Q-，
并且Q＝R3-N-Z3时，
通式(II)的酰基脲(反应方程式14，其中A、X、Y和R6如上所定义)通过将通式(VIII)或(IX)的酸(反应方程式3)与通式(XXXI)的脲在前述肽合成中常用的偶联剂存在下、在溶剂如二氯甲烷或DMF中缩合制得。通式(XXXI)的脲从通式(XII)的异氰酸酯(反应方程式5)按照文献(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1985，(1)，75-79)中的方法制得。反应方程式14：
Figure A9880458200391
若无另外说明，文中所用的所有科技术语均具有本发明所属技术领域的普通技术人员通常所理解的含义。同样，文中所提到的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献均引入本文作为参考。
提供以下实施例是用来说明上述方法的，不应将其理解为是对本发明范围的限制。实施例实施例1：3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-{4-[(2-噻吩基(亚
      氨基)甲基)氨基]苯基}-苯甲酰胺盐酸盐：11.1)3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-(4-硝基苯基)-苯甲酰
胺：
将1.38g(10mmol)4-硝基苯胺、2.5g(10mmol)3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲酸和2.26g(11mmol)二环己基碳二亚胺加入到含有20ml THF的250ml烧瓶中。将反应液室温搅拌15小时，滤除形成的沉淀并用乙酸乙酯冲洗。将溶液减压浓缩后，将残余物用20ml乙酸乙酯稀释并滤除不溶的部分。减压蒸除溶剂并用乙醚使残余物形成沉淀。过滤回收固体，用大量乙醚冲洗得到白色粉末，收率65％。熔点：277-278℃。NMR 1H(100MHz，DMSO d6，δ)：10.72(s，1H，CONH)；8.30(m，4H，Ph-NO2)；7.80(s，2H，Ph)；1.60(s，18H，2x tBu).1.2)3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-(4-氨基苯基)-苯甲酰
胺：
在250mlParr烧瓶中，将2.4g(6.5mmol)3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-(4-硝基苯基)-苯甲酰胺溶于含10％Pd/C的50ml无水乙醇/二氯甲烷混合物(1/1)中。将该混合物在20 PSI氢气下于30℃搅拌1小时。用硅藻土过滤后，将滤液真空浓缩。将蒸发的残余物加入25ml 1M盐酸溶液中。滤出形成的沉淀并依次用50ml乙醚和50ml乙酸乙酯冲洗。将该盐在50ml乙酸乙酯和50ml 1M氢氧化钠的混合物中搅拌释放出胺。滗析后，将有机相用25ml 1M氢氧化钠和25ml盐水洗涤。将有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，冲洗并减压浓缩至干得到1.09g(49％)白色粉末。熔点：220-221℃。NMR 1H(100MHz，DMSO d6，δ)：9.80(s，1H，CONH)；7.78(s，2H，Ph)；7.05(m，4H，Ph-NH2)；5.02(s，2H，OH)；1.60(s，18H，2x tBu).1.3)3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-{4-[(2-噻吩基(亚氨基)
甲基)氨基]苯基}-苯甲酰胺盐酸盐：1
将880mg(3.08mmol)S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺氢碘酸盐(Ann.Chim.1962，7，303-337)加入到含有1.05g(3.08mmol)3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-(4-氨基苯基)-苯甲酰胺的20ml2-丙醇溶液的100ml烧瓶中。于50℃加热15小时后，将反应液真空浓缩至干。将残余物加入50ml乙酸乙酯和50ml饱和碳酸钠溶液中。滗析后，将有机相依次用50ml饱和碳酸钠溶液、50ml水和50ml盐水洗涤。将有机溶液用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。将得到的结晶加入乙醚中，过滤并依次用乙酸乙酯和丙酮洗涤。得到0.77g碱，收率58％。
将0.77g(1.71mmol)碱溶于60ml甲醇并在3.42ml(3.42mmol)1M HCl无水乙醚溶液存在下成盐来制备盐酸盐。室温搅拌30分钟后，真空蒸除溶剂，加入乙醚使残余物形成沉淀。滤出形成的结晶并用大量乙醚冲洗，干燥后得到0.65g(43％)浅黄色粉末。熔点：290-291℃。NMR 1H(400MHz，DMSO d6，δ)：11.55(s，1H，NH+)；10.40(s，1H，CONH)；9.83(s，1H，NH+)；8.85(s，1H，NH+)；8.21(m，2H，噻吩)；7.70(s，2H，Ph)；7.67(m，4H，Ph-NH)；7.60(s，1H，OH)；7.40(m，1H，噻吩)；1.42(s，18H，2x tBu).IR：νOH：3624cm-1，3430 cm-1；νC＝O(酰胺)：1653cm-1；νC＝N(脒)：1587cm-1.实施例2：3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-{4-[[(2-噻吩基
     (亚氨基)甲基)氨基]苯基]甲基}-苯甲酰胺盐酸盐：22.1)3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-[(4-硝基苯基)甲基]-
苯甲酰胺：
将1.88g(10mmol)对-硝基苄胺的盐酸盐、2.5g(10mmol)3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲酸、1.38ml(10mmol)三乙胺和2.26g(11mmol)二环己基碳二亚胺加入到含有25ml THF的250ml烧瓶中。将反应液室温搅拌15小时，滤除形成的沉淀并用少量乙酸乙酯冲洗。将溶液减压浓缩后，将残余物在乙酸乙酯/乙醚(1/4)混合物中形成沉淀并过滤。将结晶用大量乙醚洗涤，干燥后得到白色粉末，收率74％(2.85g)。熔点：230-231℃。NMR 1H(100MHz，CDCl3，δ)：7.85(m，4H，Ph-NO2)；7.69(s，2H，Ph)；6.82(m，1H，NHCO)；5.67(s，1H，OH)；4.75(d，2H，CH2-NHCO，J＝6.5Hz)；1.49(s，18H，2x tBu).2.2)3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-[(4-氨基苯基)甲基]-
苯甲酰胺：
在250mlParr烧瓶中，将2.85g(7.4mmol)3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-[(4-硝基苯基)甲基]-苯甲酰胺溶于含10％Pd/C的30ml无水乙醇/二氯甲烷混合物(1/1)中。将该混合物在20 PSI氢气下于30℃搅拌1小时。用硅藻土过滤后，将滤液真空浓缩。蒸发残余物自发形成结晶。将其放置过夜，滤出结晶并用乙醚(45ml)和丙酮(5ml)的混合物冲洗。得到1.63g(62％)白色粉末。熔点：188-189℃。NMR 1H(100MHz，CDCl3，δ)：7.62(s，2H，Ph)；6.95(m，4H，Ph-NH2)；6.20(m，1H，NHCO)；5.58(s，1H，OH)；4.50(d，2H，CH2-NHCO，J＝6.5Hz)；3.70(wide s，2H，NH2)；1.47(s，18H，2x tBu).2.3)3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-{4-[[(2-噻吩基(亚氨
基)甲基)氨基]苯基]甲基}-苯甲酰胺盐酸盐：2
采用与制备化合物1所述相同的实验方法，用3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-[(4-氨基苯基)甲基]-苯甲酰胺代替3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-(4-氨基苯基)-苯甲酰胺。用1M HCl的无水乙醚溶液成盐后得到白色粉末，收率56％。熔点：218-219℃。NMR 1H(400MHz，DMSO d6，δ)：11.60(s，1H，NH+)；9.83(s，1H，NH+)；9.02(s，1H，CONH)；8.90(s，1H，NH+)；8.18(m，2H，噻吩)；7.70(s，2H，Ph)；7.42(m，6H，噻吩，Ph-NH，OH)；4.50(d，2H，CH2-NHCO，J＝5.7Hz)；1.40(s，18H，2x tBu).IR：νOH：3624cm-1，3424cm-1；νC＝O(酰胺)：1644cm-1；νC＝N(脒)：1568cm-1.实施例3：4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基-N-{4-[[(2-噻吩基(亚氨基)
    甲基)氨基]苯基]甲基}-苯甲酰胺：33.1)4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基-苯甲酸：
氮气氛下，在100ml烧瓶中，将1.50g(7.57mmol)丁香酸溶于15ml无水吡啶。滴加0.86ml(9.08mmol)乙酸酐并将混合物室温搅拌18小时。减压蒸除吡啶，将残余物加入25ml二氯甲烷中，用10ml 1M盐酸洗涤，然后用2×10ml水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。得到1.72g(95％)米色粉末。熔点：181-183℃。NMR 1H(100MHz，CDCl3，δ)：8.15(s，1H，CO2H)；7.40(s，2H，Ph)；3.90(s，6H，2x OCH3)；2.40(s，3H，CH3).3.2)4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基-N-[(4-硝基苯基)甲基]-苯甲酰
胺：
采用与制备中间体2.1所述相同的实验方法，用4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基-苯甲酸代替3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲酸。以28％的收率得到无色的油。NMR 1H(100MHz，DMSO d6，δ)：9.26(t，1H，NHCO，J＝6.0Hz)；7.91(m，4H，Ph-NO2)；7.31(s，2H，Ph)；4.65(d，2H，CH2，J＝6.0Hz)；3.83(s，6H，2x OCH3)；2.28(s，3H，CH3).3.3)4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基-N-[(4-氨基苯基)甲基]-苯甲酰
胺：
采用与制备中间体2.2所述相同的实验方法，用4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基-N-[(4-硝基苯基)甲基]-苯甲酰胺代替3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-[(4-硝基苯基)甲基]-苯甲酰胺。以82％的收率得到无色油。该产物不经进一步的纯化直接用于下一步骤。3.4)4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基-N-{4-[[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)
氨基]苯基]甲基}-苯甲酰胺：3
采用与制备化合物1所述相同的实验方法，用4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基-N-[(4-氨基苯基)甲基]-苯甲酰胺代替3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-(4-氨基苯基)-苯甲酰胺。以65％的收率得到米色粉末状的碱3。熔点：47-48℃。NMR 1H(400MHz，DMSO d6，δ)：9.08(宽s，1H，CONH)；7.75(m，1H，噻吩)；7.62(m，1H，噻吩)；7.30(s，2H，Ph)；7.10(m，1H，噻吩)；7.07(m，4H，Ph-N)；6.48(宽s，2H，NH2)；4.50(d，2H，CH2，J＝4.6Hz)；3.80(s，6H，2x OCH3)；2.30(s，3H，CH3).IR：νC＝O(酯)1760cm-1；νC＝O(酰胺)：1630cm-1；νC＝N(脒)：1540cm-1.实施例4：3，5-二甲氧基-4-羟基-N-{4-[[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)
       氨基]苯基]甲基}-苯甲酰胺：4
在50ml烧瓶中，将1ml(2mmol)2N盐酸滴加到0.59g(1mmol)化合物3的5ml乙醇溶液中。将反应液于50℃搅拌18小时。蒸除溶剂至干，将残余物加入二氯甲烷(5ml)中并用1M碳酸钠溶液(3×5ml)洗涤。将有机相干燥后，过滤并浓缩至干，将得到的油通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇：9/1)。收集纯净馏份，真空蒸发后得到米色粉末，收率60％。熔点：55-58℃。NMR 1H(400MHz，DMSO d6，δ)：8.92(s，1H，OH)；8.84(m，1H，CONH)；7.75(m，1H，噻吩)；7.63(m，1H，噻吩)；7.26(s，2H，Ph)；7.10(m，1H，噻吩)；7.05(m，4H，Ph-N)；6.50(s，2H，NH2)；4.45(d，2H，CH2，J＝5.7Hz)；3.81(s，6H，2x OCH3).IR：νOH：3300cm-1；νC＝O(酰胺)：1630cm-1；νC＝N(脒)；1590cm-1.实施例5：3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-{4-[2-[(2-噻吩基
     (亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺氢碘酸盐：55.1)3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-[2-(4-硝基苯基)乙
基]-苯甲酰胺：
将2.02g(10mmol)4-硝基乙氧基苯胺盐酸盐、2.5g(10mmol)3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲酸、1.38ml(10mmol)三乙胺和2.26g(11mmol)二环己基碳二亚胺加入到含有20ml THF的100ml烧瓶中。将反应液室温搅拌15小时，滤除形成的沉淀并用乙酸乙酯冲洗。将滤液减压浓缩后，用乙醚使残余物形成沉淀。过滤回收固体并用乙醚冲洗。得到白色粉末，收率73％。熔点：204-206℃。NMR 1H(100MHz，CDCl3，δ)：7.52(s，2H，Ph)；6.85(m，4H，Ph-NO2)；6.02(m，1H，NHCO)；3.62(m，2H，CH2-NHCO)；2.82(m，2H，CH2-Ph-NO2)；1.48(s，18H.2x tBu).5.2)3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-[2-(4-氨基苯基)乙
基]-苯甲酰胺：
采用与制备中间体2.2所述相同的实验方法，用3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-苯甲酰胺代替3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-[(4-硝基苯基)甲基]-苯甲酰胺。以76％的收率得到白色粉末。熔点：193-195℃。NMR 1H(100MHz，CDCl3，δ)：7.80(m，4H，Ph-NH2)；7.55(s，2H，Ph)；6.10(m，1H，NHCO)；5.55(s，1H，OH)；3.75(m，2H，CH2-NHCO)；3.10(m，2H，CH2-Ph-NH2)；1.50(s，18H，2x tBu).5.3)3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-{4-[2-[(2-噻吩基(亚
氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺氢碘酸盐：5
将0.78g(2.74mmol)S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺氢碘酸盐(Ann.Chim.1962，7，303-337)加入到含有1.01g(2.74mmol)3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-苯甲酰胺的20ml 2-丙醇溶液的50ml烧瓶中。将反应液于40℃加热4小时。真空蒸除溶剂，向残余物中加入50ml水/乙酸乙酯(1/1)混合物以形成沉淀。滤出形成的结晶，依次用乙酸乙酯和乙醚洗涤。干燥后，以68％的收率得到淡黄色粉末。熔点：185-186℃。NMR 1H(400MHz，DMSO d6，δ)：9.80(s，1H，NH+)；8.88(s，1H，NH+)；8.40(s，1H，CONH)；8.12(m，2H，噻吩)；7.60(s，2H，Ph)；7.42(m，6H，噻吩)，Ph-NH，OH)；3.52(d，2H，CH2-NHCO，J＝5.9Hz)；2.90(m，2H，CH2-PH-NH)；1.40(s，18H，2x tBu).IR：νOH：3624cm-1，3423cm-1；νC＝O(酰胺)：1636cm-1；νC＝N(脒)：1569cm-1.实施例6：4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基-N-{4-[2-[(2-噻吩基(亚氨基)
     甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺富马酸盐：66.1)4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-苯甲酰
胺：
采用与制备中间体5.1所述相同的实验方法，用4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基-苯甲酸(中间体3.1)代替3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲酸。以70％的收率得到无色油。该产物直接用于下一步骤。6.2)4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-苯甲酰
胺：
采用与制备中间体2.2所述相同的实验方法，用4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-苯甲酰胺代替3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-[(4-硝基苯基)甲基]-苯甲酰胺。以定量收率得到无色油。该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。6.3)4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基-N-{4-[2-[(2-噻吩基(亚氨基)甲
基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺富马酸盐：6
采用与合成化合物1所述相同的实验方法制备游离碱，用4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-苯甲酰胺代替3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-(4-氨基苯基)-苯甲酰胺。
将反应产物在等摩尔量富马酸存在下在乙醇中回流成盐。以74％的收率得到米色粉末状的化合物6。熔点：178-180℃。NMR 1H(400MHz，DMSO d6，δ)：8.60(m，1H，CONH)；7.75(m，1H，噻吩)；7.64(d，1H，噻吩)，J＝5.0Hz)；7.20(s，2H，Ph)；7.11(t，1H，噻吩)，J＝9.0Hz)；7.02(m，4H，Ph-N)；6.61(s，2H，CH＝CH富马酸根)；3.81(s，6H，2x OCH3)；3.50(q，2H，CH2-N，J＝6.5Hz)；2.82(t，CH2-Ph，J＝7.0Hz)；2.27(s，3H，CH3).IR：νC＝O(酯)：1750cm-1；νC＝O(酰胺)：1640cm-1；νC＝N(脒)：1550cm-1.实施例7：3，5-二甲氧基-4-羟基-N-{4-[2-[(2-噻吩基(亚氨基)甲
     基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺盐酸盐：7
在50ml烧瓶中，将1.40ml(2.80mmol)2N盐酸溶液滴加到0.64g(1.37mmol)游离碱形式的化合物6的5ml乙醇溶液中。将反应液于50℃搅拌18小时。蒸发溶剂至干并将蒸发残余物用5ml 2N碳酸钠溶液和10ml二氯甲烷的混合物形成沉淀。过滤后，将固体加入4N氯化氢的乙醇溶液中。有少量沉淀溶解。减压蒸发溶剂并将残余物加入丙酮中。产物7以盐酸盐的形式沉淀出来，收率58％。熔点：164-167℃。NMR 1H(400MHz，DMSO d6，δ)：9.80(wide s，1H，NH+)；8.90(s，2H，NH+，OH)；8.54(m，1H，CONH)；8.18(s，1H，噻吩)；8.16(s，1H，噻吩)；7.40(m，4H，Ph-N)；7.21(s，2H，Ph)；7.11(m，1H，噻吩)；3.81(s，6H，2x OCH3)；3.51(q，2H，CH2-N，J＝7.0Hz)；2.92(t，CH2-Ph，J＝7.0Hz).IR：νOH：3300cm-1；νC＝O(酰胺)：1620cm-1；νC＝N(脒)：1560cm-1.实施例8：3，4，5-三羟基-N-{4-[2-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]
      苯基]乙基}-苯甲酰胺半富马酸盐：88.1)3，4，5-三羟基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-苯甲酰胺：
将2g(11.5mmol)棓酸、2.5g(11.5mmol)4-硝基乙氧基苯胺盐酸盐、1.8g(11.5mmol)水合的1-羟基苯并三唑、2.25g(11.5mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和3.3ml(23mmol)三乙胺加入到含有30ml无水DMF的100ml烧瓶中。将形成的橙色溶液于20℃搅拌20小时，然后在二氯甲烷(50ml)和水(30ml)的混合物中稀释。滗析后，将有机相用1M盐酸溶液(20ml)和水(3×20ml)洗涤直至呈中性为止。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇：9/1)。得到无色油状的所需产物，收率42％(1.57g)。NMR 1H(100MHz，DMSO d6，δ)：8.95(m，3H，3x OH)；7.85(m，4H，Ph-NO2)；6.80(s，2H，ph)；3.36(m，2H，CH2-N)；2.97(t，2H，CH2-Ph，J＝6.0Hz).8.2)3，4，5-三羟基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-苯甲酰胺：
采用与制备中间体2.2所述相同的实验方法，用3，4，5-三羟基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-苯甲酰胺代替3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-[(4-硝基苯基)甲基]-苯甲酰胺。以89％的收率得到米色粉末。熔点：167-169℃。NMR 1H(100MHz，DMSO d6，δ)：8.80(m，3H，OH)；8.07(t，1H，NHCO，J＝5.0Hz)；6.81(s，2H，Ph)；6.68(m，4H，Ph-NH2)；3.28(m，2H，CH2-N)；2.60(t，2H，CH2-Ph，J＝7.0Hz).8.3)3，4，5-三羟基-N-{4-[2-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]
乙基}-苯甲酰胺半富马酸盐：8
采用与合成化合物1所述相同的实验方法，用3，4，5-三羟基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-苯甲酰胺代替3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-(4-氨基苯基)-苯甲酰胺。得到粉末状的碱8，将其在一当量富马酸存在下在乙醇中加热回流成盐。在20℃下自发形成盐的结晶。过滤并用乙醇洗涤后，得到米色粉末状的所需产物，收率53％。熔点：245-246℃。NMR 1H(400MHz，DMSO d6，δ)：8.85(m，3H，3x OH)；8.14(t，1H，NHCO，J＝5.0Hz)；7.73(s，1H，噻吩)；7.60(d，1H，噻吩，J＝5.0Hz)；7.16(s，2H，Ph)；7.09(t，1H，噻吩，J＝4.0Hz)；6.80(m，4H，Ph-N)；6.59(宽s，2H，1/2-CH＝CH，NH)；3.41(m，3H，CH2-N+NH)；2.76(t，2H，CH2，J＝7.5Hz).IR：νOH：3300cm-1；νC＝O(酰胺)：1620cm-1；νC＝N(脒)：1590cm-1.实施例9：N-{4-[4-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯甲酰
      基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺盐酸盐：99.1)2，6-二-(1，1-二甲基乙基)-4-{[4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]-
羰基}-苯酚：
将2.07g(10mmol)1-(4-硝基苯基)哌嗪、2.5g(10mmol)3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲酸和2.26g(11mmol)二环己基碳二亚胺加入到含有25ml DMF的100ml烧瓶中。将反应液室温搅拌15小时，滤除形成的沉淀并用乙酸乙酯冲洗。将滤液减压浓缩后，将残余物在20ml乙酸乙酯中稀释并滤除新形成的不溶物。真空蒸除溶剂并将残余物用乙醚形成沉淀。滤出固体，用2×20ml乙酸乙酯冲洗得到黄色粉末，收率89％。熔点：159.5-160.5℃。NMR 1H (100MHz，CDCl3，δ)：7.58(m，4H，Ph-NO2)；7.30(s，2H，Ph)；5.50(s，1H，OH)；3.85(m，4H，哌嗪)；3.55(m，4H，哌嗪)；1.46(s，18H，2x tBu).9.2)2，6-二-(1，1-二甲基乙基)-4-{[4-(4-氨基苯基)-1-哌嗪基]-
羰基}-苯酚：
在250mlParr烧瓶中，将2.19g(5.0mmol)中间体9.1溶于含10％Pd/C的50ml无水乙醇中。将该混合物在20 PSI氢气下于30℃搅拌1小时。用硅藻土过滤后，将滤液真空浓缩。将蒸发残余物加入25ml乙醚中，过滤并用2×20ml乙醚冲洗。得到淡粉色粉末，收率82％。熔点：221-222℃。NMR 1H (100MHz，CDCl3，δ)：7.30(s，2H，Ph)；6.75(m，4H，Ph-NH2)；5.45(s，1H，OH)；3.80(m，4H，哌嗪)；3.10(m，4H，哌嗪)；1.49(s，18H，2x tBu).9.3)N-{4-[4-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯甲酰基]-1-哌
嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺盐酸盐：9
采用与制备化合物1所述相同的实验方法，用2，6-二-(1，1-二甲基乙基)-4-{[4-(4-氨基苯基)-1-哌嗪基]-羰基}-苯酚代替3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-(4-氨基苯基)-苯甲酰胺。用1MHCl的无水乙醚溶液处理后得到米色粉末，收率75％。熔点：235-236℃。NMR 1H(400MHz，DMSO d6，δ)：11.45(s，1H，NH+)；9.78(s，1H，NH+)；8.75(s，1H，NH+)；8.19(m，2H，噻吩)；7.29(m，5H，Ph-N，噻吩)；7.10(s，2H，Ph)；5.60(宽s，1H，OH)；3.70(m，4H，哌嗪)；)；3.30(m，4H，哌嗪)；1.40(s，18H，2x tBu).IR：νOH：3633cm-1，3433cm-1；νC＝O(酰胺)：1617cm-1；νC＝N(脒)：1590cm-1.实施例10：N-{4-[4-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苄基]-1-
      哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺盐酸盐：1010.1)2，6-二-(1，1-二甲基乙基)-4-溴甲基苯酚：
氮气氛下，在250ml三颈烧瓶中将2.36g(10mmol)3，5-二叔丁基-4-羟基苄醇溶于25ml无水THF。将溶液用冰浴冷却，然后滴加0.95ml(10mmol)三溴化磷的25ml无水THF溶液。0℃搅拌15分钟后，将溶液用100ml二氯甲烷稀释并依次用3×30ml水和30ml盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到棕色的油，该产物直接用于下一步骤。10.2)2，6-二-(1，1-二甲基乙基)-4-{[4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪
基]-甲基}-苯酚：
向含有2.99g(10mmol)2，6-二-(1，1-二甲基乙基)-4-溴甲基苯酚的30ml DMF溶液的100ml烧瓶中，依次加入1.38g(10mmoL)碳酸钾和2.07g(10mmol)1-(4-硝基苯基)哌嗪。室温搅拌2小时后，将反应液用150ml二氯甲烷稀释，然后依次用3×40ml水和40ml盐水洗涤。将有机溶液用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将得到的棕色残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：石油醚(B.p.40-70℃)/乙酸乙酯：8/2)。将纯净馏份浓缩后得到2.31g(54％)棕色粉末。熔点：177.5-178.5℃。NMR 1H(100MHz，CDCl3，δ)：7.50(m，4H，Ph-NO2)；7.12(s，2H，Ph)；5.19(s，1H，OH)；3.50(s，2H，CH2-Ph)；3.49(m，4H，哌嗪)；2.60(m，4H，哌嗪)；1.49(s，18H，2x tBu).10.3)2，6-二-(1，1-二甲基乙基)-4-{[4-(4-氨基苯基)-1-哌嗪
基]-甲基}-苯酚：
采用与制备中间体9.2所述相同的实验方法，用2，6-二-(1，1-二甲基乙基)-4-{[[4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]-羰基]-甲基}-苯酚代替2，6-二-(1，1-二甲基乙基)-4-{[4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]-羰基}-苯酚。以75％的收率得到淡粉色粉末。熔点：152-154℃。NMR 1H(100MHz，CDCl3，δ)：7.12(s，2H，Ph)；6.78(m，4H，Ph-NH2)；3.59(s，2H，CH2-Ph)；3.18(m，4H，哌嗪)；2.70(m.4H，哌嗪)；1.47(s，18H，2xtBu).10.4)N-{4-[4-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苄基]-1-哌嗪
基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺盐酸盐：10
将0.43g(1.5mmol)S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺盐酸盐(Ann.Chim.1962，7，303-337)加入到含有0.59g(1.5mmol)中间体10.3的20ml 2-丙醇溶液的100ml烧瓶中。加热回流15小时后，将反应液真空浓缩至干。将残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇：90/10)。将纯净的馏份真空浓缩并将蒸发残余物在1M HCl无水乙醚溶液存在下成盐。以40％的收率得到淡黄色粉末。熔点：234-236℃。NMR 1H(400MHz，DMSO d6，δ)：11.60(s，1H，NH+)；11.40(s，1H，NH+)；9.75(s，1H，NH+)；8.70(s，1H，NH+)；8.17(m，2H，噻吩)；7.39(s，2H，Ph)；7.38(m，1H，噻吩)；7.24(m，5H，Ph-N，OH)；4.26(d，2H，CH2-Ph，J＝4.6Hz)；3.90(m，2H，哌嗪)；3.35(m，4H，哌嗪)；3.15(m，2H，哌嗪)；1.41(s，18H，2x tBu).IR：νOH：3624cm-1，3418cm-1；νC＝N(脒)：1610cm-1.实施例11：N-{4-[4-[3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲酰基]-1-哌嗪基]
      苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺盐酸盐：1111.1)2，6-二甲氧基-4-{[4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]羰基}-苯酚：
在100ml烧瓶中，将0.99g(5mmol)丁香酸、0.74g(5.5mmol)羟基苯并三唑、1.10g(5.5mmol)二环己基碳二亚胺和1.04g(5mmol)1-(4-硝基苯基)哌嗪溶于10ml DMF。室温搅拌7小时后，将混合物过滤并将沉淀依次用20ml DMF和100ml氯仿冲洗。得到2g黄色粉末，含约20％二环己基脲。该产物直接用于下一步骤。NMR 1H(100MHz，DMSO d6，δ)：7.69(m，4H，Ph-NO2)；6.88(s，2H，Ph)；5 72(m，1H，OH)；3.91(s，6H，2x OCH3)；3.75(m，4H，哌嗪)；3.49(m，4H，哌嗪)；11.2)2，6-二甲氧基-4-{[4-(4-氨基苯基)-1-哌嗪基]-羰基}-苯
酚：
在250mlParr烧瓶中，将2g中间体11.1溶于含10％Pd/C的40ml无水乙醇/DMSO(1/3)中。将该混合物在20 PSI氢气下于25℃搅拌15小时。用硅藻土过滤后，将滤液真空浓缩。将棕色的蒸发残余物加入50ml乙酸乙酯中，滤除形成的沉淀，用20ml乙酸乙酯冲洗并将滤液用2×25ml 1M盐酸萃取。加入碳酸钠粉末使水相碱化并用2×50ml乙酸乙酯萃取。将有机溶液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将得到的粉末加入含3ml甲醇的20ml乙醚中，过滤并用乙醚冲洗。得到400mg(两步的收率为22％)棕色结晶。熔点：182-183℃。NMR 1H(100MHz，DMSO d6，δ)：6.80(s，2H，Ph)；6.74(m，4H，Ph-NH2)；4.80(m，2H，NH2)；3.91(s，6H，2x OCH3)；3.77(m，4H，哌嗪)；3.08(m，4H，哌嗪).11.3)N-{4-[4-[3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲酰基]-1-哌嗪基]苯
基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺盐酸盐：11
将0.32g(1.13mmol)S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺氢碘酸盐(Ann.Chim.1962，7，303-337)加入到含有0.4g(1.13mmol)中间体11.2的10ml 2-丙醇溶液的100ml烧瓶中。于50℃加热15小时后，将反应液真空浓缩至干。将蒸发残余物加入100ml乙酸乙酯/饱和碳酸钠溶液混合物(1/1)中。滤除形成的沉淀并依次用20ml水、20ml乙酸乙酯和50ml乙醚冲洗。将得到的碱在1M HCl的无水乙醚溶液存在下成盐。过滤，用10ml丙酮冲洗并干燥后，得到0.12g(20％)淡黄色粉末。熔点：184-185℃。NMR 1H(400MHz，DMSO d6，δ)：11.47(s，1H，NH+)；9.78(s，1H，NH+)；8.76(s，1H，NH+)；8.18(m，2H，噻吩)；7.37(m，1H，噻吩)；7.28(m，4H，Ph-N)；6.74(s，2H，Ph)；4.27(宽s，1H，OH)；3.80(s，6H，2x OCH3)；3.70(m，4H，哌嗪)；3.33(m，4H，哌嗪).IR：νOH：3423cm-1；νC＝O(酰胺)：1610cm-1；νC＝N(脒)：1587cm-1.实施例12：3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-N-{4-[(2-噻吩基
     (亚氨基)甲基)氨基]苯基}-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺
      盐酸盐：1212.1)3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-N-(4-硝基苯基)-2H-1-
苯并吡喃-2-甲酰胺：
在100ml烧瓶中，将1.62g(10mmol)1，1’-羰基二咪唑加入到2.5g(10mmol)Trolox的25ml THF溶液中。室温搅拌1小时后，滴加4-硝基苯胺的20ml THF溶液。继续搅拌15小时，然后真空蒸除溶剂。将残余物在50ml二氯甲烷中稀释，依次用25ml 1M盐酸、25ml水和25ml盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将得到的油在硅胶柱上纯化(洗脱剂：石油醚(B.p.40-70℃)/乙酸乙酯：7/3)。浓缩纯净的馏份，以77％的收率得到淡黄色粉末。熔点：150-151℃。NMR 1H(100MHz，CDCl3，δ)：8.68(s，1H，CONH)；7.91(m，4H，Ph)；4.59(s.1H，OH)；2.95-0.87(m，16H，Trolox).12.2)3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-N-(4-氨基苯基)-2H-1-
苯并吡喃-2-甲酰胺：
采用与制备中间体9.2所述相同的实验方法，用3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-N-(4-硝基苯基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺代替2，6-二-(1，1-二甲基乙基)-4-{[4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]-羰基}-苯酚。将反应产物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：石油醚(B.p.40-70℃)/乙酸乙酯：6/4)。收集纯净的馏份，真空蒸发溶剂后，以45％的收率得到无色油。NMR 1H(100MHz，CDCl3，δ)：8.19(s，1H，CONH)；7.00(m，4H，Ph)；4.59(s，1H，OH)；3.65(宽s，2H，NH2)；2.95-0.87(m，16H，Trolox).12.3)3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-N-{4-[(2-噻吩基(亚氨
基)甲基)氨基]苯基}-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺盐酸盐：12
采用与制备化合物1所述相同的实验方法，用3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-N-(4-氨基苯基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺代替3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-(4-氨基苯基)-苯甲酰胺。熔点：279-280℃。NMR 1H(400MHz，DMSO d6，δ)：9.80(s，1H，NH+)；9.50(s，1H，NH+)；8.73(s，1H，NHCO)；8.18(m，2H，噻吩)；7.60(s，1H，OH)；7.59(m，4H，Ph)；7.36(m，1H，噻吩)；2.60-1.57(m，16H，Trolox).IR：νOH：3236cm-1；νC＝O(酰胺)：1683cm-1；νC＝N(脒)：1577cm-1.实施例13：N-{4-[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯
     并吡喃-2-基)-羰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺
     酸酰胺盐酸盐：1313.1)3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-{4-[(4-硝基苯基)-1-哌嗪
基]-羰基}-2H-1-苯并吡喃-6-醇：
在100ml烧瓶中，将1.62g(10mmol)1，1’-羰基二咪唑加入到2.5g(10mmol)Trolox的25ml THF溶液中。室温搅拌1小时后，滴加1-(4-硝基苯基)哌嗪的10ml DMF溶液。继续搅拌15小时，将反应液真空浓缩。将蒸发残余物溶于50ml二氯甲烷，依次用3×25ml水和25ml盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将得到的油用30ml(95/5)乙酸乙酯/甲醇的混合物形成沉淀，滤出固体并用2×20ml乙酸乙酯洗涤。得到淡黄色粉末，收率79％。熔点：199-200℃。NMR 1H(100MHz，CDCl3，δ)：7.45(m，4H，Ph)；4.41-3.35(m，8H，哌嗪)；2.95-1.25(m，16H，Trolox).13.2)3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-{4-[(4-氨基苯基)-1-哌嗪
基]-羰基}-2H-1-苯并吡喃-6-醇：
采用与制备中间体2.2所述相同的实验方法，用3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-{4-[(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]-羰基}-2H-1-苯并吡喃-6-醇代替3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-[(4-硝基苯基)甲基]-苯甲酰胺。将反应产物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇：9/1)。收集纯净的馏份，真空蒸发溶剂后，以66％的收率得到棕色的油。NMR 1H(100MHz，CDCl3，δ)：6.70(m，4H，Ph)；4.15-2.97(m，8H，哌嗪)；2.80-0.90(m，18H，Trolox).13.3)N-{4-[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡
喃-2-基)-羰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺盐酸盐：
13
采用与制备化合物1所述相同的实验方法，用3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-{4-[(4-氨基苯基)-1-哌嗪基]-羰基}-2H-1-苯并吡喃-6-醇代替3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-(4-氨基苯基)-苯甲酰胺。但是，该反应速度较慢，需要加热15小时。将萃取后得到的碱在硅胶柱上纯化(洗脱剂：石油醚(B.p.40-70℃)/乙酸乙酯：3/7)。将纯净馏份真空浓缩并将蒸发残余物在1M HCl无水乙醚溶液存在下成盐。以40％的收率得到淡黄色粉末。熔点：210-211℃。NMR 1H(400MHz，DMSO d6，δ)：11.50(s，1H，NH+)；9.79(s，1H，NH+)；8.69(s，1H，NH+)；8.19(m，2H，噻吩)；7.38(m，1H，噻吩)；；7.20(m，4H，Ph)；4.58(宽s，1H，OH)；4.11(m，2H，哌嗪)；3.61(m，2H，哌嗪)；3.19(m，4H，哌嗪)；2.62-1.55(m，16H，Trolox).IR：νOH：3410cm-1；νC＝O(酰胺)：1642cm-1；νC＝N(脒)：1613cm-1.实施例14：N-{4-[4-[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基羰基]-1-哌嗪
      基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺：1414.1)1-[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基羰基]-4-(4-硝基苯基)-
哌嗪：
在100ml烧瓶中，将1.62g(10mmol)1，1’-羰基二咪唑加入到2.05g(10mmol)5-甲氧基吲哚-3-乙酸的10ml THF溶液中。室温搅拌1小时后，滴加1-(4-硝基苯基)哌嗪的10ml DMF溶液。继续搅拌15小时。将反应液真空浓缩，将蒸发残余物用50ml乙酸乙酯/水的混合物(1/1)形成沉淀。过滤后，将固体依次用50ml水、50ml乙酸乙酯和50ml二氯甲烷冲洗。真空干燥后，得到黄色粉末，收率91％。熔点：239-240℃。NMR 1H(100MHz，DMSO d6，δ)：10.90(m，1H，NH)；7.63(m，4H，Ph-NO2)；7.40-7.15(m，3H，吲哚)；6.87(dd，1H吲哚，J邻＝8.7Hz，J间＝2.8Hz)；3.90(s，2H，CH2-CO)；3.88(s，3H，OCH3)；3.79(m，4H，哌嗪)；3.5(m，4H，哌嗪).14.2)1-[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基羰基]-4-(4-氨基苯基)-
哌嗪：
在250mlParr烧瓶中，将1g(2.53mmol)中间体14.1溶于含10％Pd/C的30mlDMSO中。将该混合物在20 PSI氢气下于25℃搅拌7小时。用硅藻土过滤后，将滤液真空浓缩。将蒸发残余物用50ml乙酸乙酯稀释并用3×50ml水洗涤。然后，将有机相用2×25ml 1M盐酸萃取。将酸性溶液用2×25ml乙酸乙酯洗涤后，用碳酸钠粉末进行碱化。将产物再次用2×50ml乙酸乙酯萃取，将有机溶液用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸除溶剂。将得到的残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇：98/2)。收集纯净馏份，减压蒸除溶剂后得到0.39g淡黄色粉末，收率46％。熔点：119-120℃。NMR 1H(100MHz，CDCl3，δ)：8.32(s，1H，吲哚  NH)；7.27-6.80(m，4H，吲哚)；6.69(m，4H，Ph-NH2)；3.82(s，3H，OCH3)；3.80(s，2H，CH2-CO)；3.80(m，2H，哌嗪)；3.62(m，2H，哌嗪)；3.48(s，2H，NH2)；2.90(m，4H，哌嗪).14.3)N-{4-[4-[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基羰基]-1-哌嗪基]
苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺：14
采用与制备化合物1所述相同的实验方法，用1-[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基羰基]-4-(4-氨基苯基)-哌嗪代替3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-(4-氨基苯基)-苯甲酰胺。以游离碱的形式分离得到所需产物，收率20％(淡黄色粉末)。熔点：221-222℃。NMR 1H(400MHz，DMSO d6，δ)：10.78(s，1H，吲哚NH)；7.72(m，1H，噻吩)；7.59(m，1H，噻吩)；7.22(d，1H，吲哚，J＝8.7Hz)；7.19(m，1H，噻吩)；7.09(m，2H，吲哚)；6.82(m，4H，Ph)；6.72(m，1H吲哚)；6.35(s，2H，NH2)；3.80(s，2H，CH2)；3.73(s，3H，CH3)；3.62(m，4H，哌嗪)；2.95(m，4H，哌嗪)；IR：νOH：3414cm-1；νC＝O(酰胺)：1628cm-1；νC＝N(脒)：1590cm-1.实施例15：N-[4-[4-[{3-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯
  基]-1-氧代-2-丙烯基}-1-哌嗪基]苯基]]-2-噻吩甲亚
  胺酸酰胺富马酸盐：1515.1)2，6-二-(1，1-二甲基乙基)-4-{3-[4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪
基]-3-氧代-2-丙烯基}-苯酚：
采用与制备中间体11.1所述相同的实验方法，用3，5-二叔丁基-4-羟基肉桂酸代替丁香酸。以60％的收率得到油。NMR 1H(100MHz，CDCl3，δ)：7.71(d，1H，C＝CH，J＝15.0Hz)；7.51(m，4H，Ph-NO2)；7.38(s，2H，Ph)；6.69(d，1H，HC＝C，J＝15.0Hz)；5.50(s，1H，OH)；3.88(m，4H，哌嗪)；3.53(m，4H，哌嗪)；1.47(s，18H，2x tBu).15.2)2，6-二-(1，1-二甲基乙基)-4-{3-[4-(4-氨基苯基)-1-哌嗪
基]-3-氧代-2-丙烯基}-苯酚：
在50ml用冷冻剂冷却的烧瓶中，将0.5g(1mmol)中间体15.1溶于5ml浓盐酸和5ml无水乙醇。将混合物冷却至0℃并分数次加入1.69g(7.5mmol)氯化锡(二水合物)。加料结束后，将反应液加热回流30分钟。真空蒸除溶剂，将残余物加入15ml水中，用2N碳酸钠中和并用20ml二氯甲烷稀释。用硅藻土过滤形成的沉淀并滗析出滤液。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到0.3g(67％)黄色油。NMR 1H(100MHz，CDCl3，δ)：7.66(d，1H，C＝CH，J＝15.0Hz)；7.37(s，2H，Ph)；6.75(m，4H，Ph-NH2)；6.30(d，1H，HC＝C，J＝15.0Hz)；5.46(s，1H，OH)；3.80(m，4H，哌嗪)；3.06(m，4H，哌嗪)；1.46(s，18H，2x tBu).15.3)N-[4-[4-[{3-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-1-
氧代-2-丙烯基}-1-哌嗪基]苯基]]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺富马
酸盐：15
采用与制备化合物1所述相同的实验方法，用2，6-二-(1，1-二甲基乙基)-4-{3-[4-(4-氨基苯基)-1-哌嗪基]-3-氧代-2-丙烯基}-苯酚代替3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-(4-氨基苯基)-苯甲酰胺。
将反应产物在等摩尔量富马酸存在下在乙醇中回流成盐。得到黄色粉末状的化合物15，收率22％。熔点：170.5-173℃。NMR 1H(400MHz，DMSO d6，δ)：7.77(s，1H，噻吩)；7.67(d，1H，噻吩，J＝5.0Hz)；7.48(d，1H，C＝CH，J＝15.0Hz)；7.39(s，2H，Ph)；7.34(宽s，1H，OH)；7.13(t，1H，噻吩，J＝4.0Hz)；7.05(d，1H，HC＝C，J＝15.0Hz)；6.92(m，4H，Ph-N)；6.60(s，2H，CH＝CH富马酸根)；3.78(m，4H，哌嗪)；3.13(m，4H，哌嗪)；1.41(s，18H，2x tBu).IR：νOH：3619cm-1，3300cm-1；νC＝O(酰胺)：1640cm-1；νC＝C：1600cm-1；νC＝N(脒)：1570cm-1.实施例16：3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-{3-[[(2-噻吩
     基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]甲基}-苯甲酰胺盐酸盐：
     1616.1)3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-[(3-硝基苯基)甲基]-
苯甲酰胺：
采用与制备中间体2.1所述相同的实验方法，用3-硝基苄胺盐酸盐代替4-硝基苄胺盐酸盐。以63％的收率得到白色粉末。熔点：210-211℃。NMR 1H(100MHz，DMSO，δ)：9.12(m，1H，NH)；8.25(m，2H，Ph-NO2)；7.80(m，4H，Ph-NO2+Ph-OH)；7.60(宽s，1H，OH)；4.68(d，2H，CH2，J＝6Hz)；1.55(s，18H，2x tBu).16.2)3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-[(3-氨基苯基)甲基]-
苯甲酰胺：
在250mlParr烧瓶中，将2.40g(6.2mmol)3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-[(3-硝基苯基)甲基]-苯甲酰胺溶于含10％Pd/C的45ml无水乙醇/THF(1/2)混合物中。将该混合物在20 PSI氢气下于30℃搅拌3小时。用硅藻土过滤后，将滤液浓缩至干并将残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯：60/40)。收集纯净馏份并减压浓缩得到0.94g(45％)白色粉末。熔点：171-172℃。NMR 1H(100MHz，CDCl3，δ)：7.20(m，2H，Ph-NH2)；6.70(m，4H，Ph-NH2+Ph-OH)；6.34(m，1H，NH)；5.55(s，1H，OH)；4.56(d，2H，CH2，J＝6Hz)；3.70(宽s，2H，NH2)；1.49(s，18H，2x tBu).16.3)3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-{3-[[(2-噻吩基(亚氨
基)甲基)氨基]苯基]甲基}-苯甲酰胺盐酸盐：16
采用与制备化合物1所述相同的实验方法，用3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-[(3-氨基苯基)甲基]-苯甲酰胺代替3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-(4-氨基苯基)-苯甲酰胺。用1M HCl在丙酮/无水甲醇混合物中的溶液成盐后，以50％的收率得到淡黄色粉末。熔点：226-227℃。NMR 1H(400MHz，DMSO d6，δ)：11.71(s，1H，NH+)；9.93(s，1H，NH+)；9.10(s，1H，CONH)；9.00(s，1H，NH+)；8.18(m，2H，噻吩)；7.70(s，2H，Ph)；7.42(m，6H，噻吩，Ph-NH，OH)；4.50(d，2H，CH2-NHCO，J＝5.4Hz)；1.40(s，18H，2x tBu).IR：νOH：3420cm-1；νC＝O(酰胺)：1639cm-1；νC＝N(脒)：1578cm-1.实施例17：N-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-苯基]-N’-{{4-
      [(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]甲基}-脲盐酸盐：
      1717.1)4-氨基-2，6-二-(1，1-二甲基乙基)-苯酚：
在250mlParr烧瓶中，将3.6g(14mmol)4-硝基-2，6-二-(1，1-二甲基乙基)-苯酚(有机化学杂志1968，33(1)，223-226)溶于含催化量10％Pd/C的60ml(2/1)乙醇和二氯甲烷的混合物中。将该混合物在20 PSI氢气下于20℃搅拌2小时。用硅藻土过滤后，将滤液减压浓缩至干。将得到的红棕色粉末悬浮在庚烷(30ml)中，过滤并用相同体积的庚烷洗涤。得到橙红色粉末状的所需产物，收率50％(1.56g)。熔点：123-124℃。NMR 1H(100MHz，CDCl3，δ)：6.60(s，2H，Ph)；4.65(宽s，1H，OH)；3.15(宽s，2H，NH2)；1.42(s，18H，2x tBu).17.2)4-硝基苯乙酰氯：
将3.75ml(7.5mmol)2M草酰氯的二氯甲烷溶液于20℃下加入到溶于10ml二氯甲烷和0.5ml DMF的混合物中的0.9g(5mmol)4-硝基苯乙酸溶液中。搅拌30分钟后，将溶液减压浓缩。得到的黄色油不经进一步纯化直接用于下一步骤。17.3)4-硝基苄基异氰酸酯：
将4-硝基苯乙酰氯的无水丙酮溶液(7.5ml)缓慢加入到冷却至0℃的0.75g(11.5mmol)叠氮化钠水溶液中。加料结束后，将反应液于0-5℃搅拌1小时。然后，将反应液用30ml氯仿稀释，滗析并将有机相依次用水(20ml)和饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤。用硫酸钠干燥后，将有机溶液过滤并在真空下部分浓缩(≈20ml)。
然后，将酰基叠氮化物的氯仿溶液加热回流1小时。将得到的异氰酸酯溶液直接用于随后的步骤。17.4)N-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N’-[(4-硝基苯
基)甲基]-脲：
将1.1g(5mmol)4-氨基-2，6-二-(1，1-二甲基乙基)-苯酚一次性加入到异氰酸酯(中间体17.3)(理论值为5mmol)的20ml氯仿溶液中。于20℃搅拌2小时后，滤除形成的沉淀并用氯仿(2×20ml)冲洗。得到黄色粉末，收率72％。熔点：240-241℃。NMR 1H(100MHz，DMSO d6，δ)：8.60(s，1H.NH-Ph)；8.01(m，4H，Ph-NO2)；7.30(s，2H，Ph-OH)；6.77(m，1H，NH-CH2)；6.71(s，1H，OH)；4.52(d，2H，CH2，J＝5.5Hz)；1.49(s，18H，2x tBu).17.5)N-[(4-氨基苯基)甲基]-N’-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-
羟基苯基]-脲：
在100ml高压釜中，将0.55g(1.38mmol)N-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N’-[(4-硝基苯基)甲基]-脲溶于含有10％Pd/C的2/1乙醇和乙酸乙酯的混合物中。在20 PSI氢气下于20℃氢化1.5小时后，将混合物用硅藻土过滤并将滤液真空浓缩。将蒸发残余物用20ml乙醚稀释，所需产物自发形成结晶。滤出结晶并用20ml乙醚冲洗。得到白色粉末，收率60％(0.31g)。熔点：194-195℃。NMR 1H(100MHz，CDCl3，δ)：7.08(s，2H，Ph-OH)；6.87(m，4H，Ph-NH2)；6.15(s，1H，NH-Ph)；5.14(s，1H，OH)；4.89(m，1H，NH-CH2)；4.41(d，2H，CH2，J＝5.5Hz)；3.65(宽s，2H，NH2)；1.40(s，18H，2x tBu).17.6)N-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-苯基]-N’-{{4-[(2-
噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]甲基}-脲盐酸盐：17
采用与制备化合物1所述相同的实验方法，用N-[(4-氨基苯基)甲基]-N’-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-脲代替3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-(4-氨基苯基)-苯甲酰胺。用1M HCl无水乙醚溶液成盐后，以45％的收率得到白色粉末。熔点：236-237℃。NMR 1H(400MHz，DMSO d6，δ)：11.42(宽s，1H，NH+)；9.77(宽s，1H，NH+)；8.92(宽s，1H，NH+)；8.54(s，1H，NH-Ph)；8.11(m，2H，噻吩)；7.41(m，5H，Ph-N，噻吩)；7.19(s，2H，Ph)；6.70(m，1H，NH-CH2)；6.60(s，1H，OH)；4.35(d，2H，CH2，J＝5.5Hz)；1.34 (s，18H，2x tBu).IR：νOH：3624cm-1；νC＝O(脲)：1644cm-1；νC＝N(脒)：1569cm-1.实施例18：N-[5-[{3-(3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基)-1-
      氧代-2-丙烯基}氨基]-2-羟基苯基]-2-噻吩甲亚胺酸
      酰胺盐酸盐：1818.1)3-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-(4-羟基-3-
硝基苯基)-2-丙烯酰胺：
将1.78g(6.4mmol)3，5-二叔丁基-4-羟基肉桂酸、0.99g(6.4mmol)4-氨基-2-硝基苯酚(预先在10ml DMF中稀释)、0.86g(6.4mmol)羟基苯并三唑和1.32g(6.4mmol)二环己基碳二亚胺加入到含有10ml THF的50ml烧瓶中。将反应液室温搅拌15小时，滤除形成的沉淀并用乙酸乙酯冲洗。将溶液减压浓缩后，残余物用20ml乙酸乙酯稀释并再次滤除不溶物。将滤液用20ml饱和碳酸钠溶液洗涤，然后用20ml水和20ml饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥后，将有机溶液过滤并减压浓缩至干。将残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯：8/2)。收集纯净馏份并真空浓缩得到1.95g(47％)橙黄色粉末状的所需化合物。熔点：231-232℃。NMR 1H(100MHz，CDCl3，δ)：10.45(s，1H，NH)；8.45(d，1H，Ph-NO2，J＝1.7Hz)；7.98(dd，1H，Ph-NO2，J＝1.7Hz和J＝6.8Hz)；7.78(d，1H，-CH＝CH-，J＝10.5Hz)；7.75(s，1H，OH)；7.40(s，2H，Ph-OH)；7.20(d，1H，Ph-NO2)；6.48(d，1H，-CH＝CH-)；5.51(s，1H，OH)；1.50(s，18H，2x tBu).18.2)3-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-(4-羟基-3-
氨基苯基)-2-丙烯酰胺：
在100ml用冷冻剂冷却的烧瓶中，将0.9g(2.18mmol)3-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-(4-羟基-3-硝基苯基)-2-丙烯酰胺溶于20ml乙酸乙酯，加入2.46g(10.9mmol)氯化锡(二水合物)并将混合物于70℃加热3小时。冷却至室温后，将反应液倒入搅拌的碳酸氢钠溶液(0.1M)溶液中，用硅藻土滤除所形成的沉淀。倒出滤液并将水相用20ml乙酸乙酯萃取。合并有机相并依次用20ml水和20ml饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥并过滤后，将有机溶液在部分真空下浓缩至干。将蒸发残余物悬浮在庚烷/乙酸乙酯混合物(1/1)中，过滤得到黄色粉末，收率53％。该产物直接用于随后的步骤。18.3)N-[5-[{3-(3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基)-1-氧代
-2-丙烯基}氨基]-2-羟基苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺盐酸盐：
18
采用与制备化合物1所述相同的实验方法，用3-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-(4-羟基-3-氨基苯基)-2-丙烯酰胺代替3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-(4-氨基苯基)-苯甲酰胺。将游离碱在硅胶柱上纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯：35/65)。收集纯净的馏份并减压浓缩。将蒸发残余物用10ml丙酮稀释并按照前述用1M HCl无水乙醚溶液成盐。得到0.35g(62％)黄色粉末。熔点：199-200℃。NMR 1H(400MHz，DMSO，δ)：11.11(s，1H，NH+)；10.29(s，1H，NH+)；10.17(s，1H，NH+)；9.71(s，1H，CONH)；8 61(宽s，1H，OH)；8.14(m，2H，噻吩)；7.79(s，1H，Ph-N)；7.53(m，1H，Ph-N)；7.48(d，1H，-CH＝CH-，J＝14.7Hz)；7.37(m，4H，Ph-tBu+OH+Ph-N)；7.05(m，1H，噻吩)；6.68(d，1H，-CH＝CH-)；1.41(s，18H，2x tBu).IR：νOH：3624cm-1，3415cm-1；νC＝O(酰胺)：1656cm-1；νC＝C：1616 cm-1；νC＝N(脒)：1587cm-1.实施例19：N-[3-[{3-(3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基)-1-
      氧代-2-丙烯基}氨基]-4-羟基苯基]-2-噻吩甲亚胺酸
      酰胺盐酸盐：1919.1)3-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-(2-羟基-5-
硝基苯基)-2-丙烯酰胺：
采用与制备中间体18.1所述相同的实验方法，用2-氨基-4-硝基苯酚代替4-氨基-2-硝基苯酚。得到淡黄色粉末，收率25％。熔点256-257℃。NMR 1H(400MHz，DMSO，δ)：11.79(宽s，1H，OH)；9.59(s，1H，NH)；9.21(宽s，1H，Ph-NO2)；7.90(分辨率差dd，1H，Ph-NO2，J＝8.1Hz)；7.52(d，1H，-CH＝CH-，J＝15.5Hz)；7.47(s，1H，OH)；7.42(s，2H，Ph-OH)；7.15(d，1H，-CH＝CH-)；7.04(d，1H，Ph-NO2)；1.42(s，18H，2x tBu).19.2)3-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-(2-羟基-5-
氨基苯基)-2-丙烯酰胺：
采用与制备中间体18.2所述相同的实验方法，用3-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-(2-羟基-5-硝基苯基)-2-丙烯酰胺代替3-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-(4-羟基-3-硝基苯基)-2-丙烯酰胺。得到黄色粉末，收率74％。该产物不经进一步纯化直接用于随后的步骤。19.3)N-[3-[{3-(3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基)-1-氧代
-2-丙烯基}氨基]-4-羟基苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺盐酸盐：
19
采用与制备化合物1所述相同的实验方法，用3-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-(2-羟基-5-氨基苯基)-2-丙烯酰胺代替3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-(4-氨基苯基)-苯甲酰胺。用1M HCl无水乙醚溶液成盐后，以54％的收率得到黄色粉末。熔点：256-257℃。NMR 1H(400MHz，DMSO d6，δ)：11.32(s，1H，NH+)；10.67(s，1H，NH+)；9.69(s，1H，NH+)；9.55(s，1H，CONH)；8 70(宽s，1H，OH)；8.19(m，2H，噻吩)；7.48(d，1H，-CH＝CH-，J＝15.5Hz)；7.40(s，2H，Ph-tBu)；7.37(m，2H，Ph-N)；7.34(s，1H，OH)；7.13(d，1H，-CH＝CH-)；7.10(m，1H，Ph-N)；6.99(m，1H，噻吩)；1.41(s，18H，2x tBu).IR：νOH：3623cm-1，3410cm-1；νC＝O(酰胺)：1652cm-1；νC＝C：1616cm-1；νC＝N(脒)1587cm-1.实施例20：N-{4-[4-[3，4，5-三羟基苯甲酰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-
      噻吩甲亚胺酸酰胺盐酸盐：2020.1)5-{[4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]羰基}-苯-1，2，3-三醇：
采用与制备中间体8.1所述相同的实验方法，用1-(4-硝基苯基)哌嗪代替4-硝基乙氧基苯胺。得到含有痕量杂质的黄色粉末，收率43％。NMR 1H(100MHz，DMSO，δ)：9.17(宽s，2H，2x-OH)；8.55(宽s，1H，-OH)；7.57(m，4H，Ph-NO2)；6.40(s，2H，Ph-OH)；3.59(分辨率差m，8H，哌嗪).20.2)5-{[4-(4-氨基苯基)-1-哌嗪基]羰基}-苯-1，2，3-三醇：
采用与制备中间体2.2所述相同的实验方法，用5-{[4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]羰基}-苯-1，2，3-三醇代替3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-[(4-硝基苯基)甲基]-苯甲酰胺。得到米色粉末，收率61％。该产物不经进一步纯化直接用于随后的步骤。NMR 1H(100MHz，DMSO，δ)：9.12(宽s，2H，2x-OH)；8.55(宽s，1H，-OH)；6.61(m，4H，Ph-NH2)；6.34(s，2H，Ph-OH)；3.59(m，4H，哌嗪)；2.89(m，4H，哌嗪).20.3)N-{4-[4-[3，4，5-三羟基苯甲酰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩
甲亚胺酸酰胺盐酸盐：20
采用与制备化合物1所述相同的实验方法，用5-{[4-(4-氨基苯基)-1-哌嗪基]羰基}-苯-1，2，3-三醇代替3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-(4-氨基苯基)-苯甲酰胺。用1M HCl无水乙醚溶液处理后，以25％的收率得到棕色粉末。熔点：198-205℃。NMR 1H(400MHz，DMSO d6，δ)：11.38(s，1H，NH+)；9.75(s，1H，NH+)；9.00(宽s，1H，OH)；8.75(s，1H，NH+)；8.15(m，2H，噻吩)；7.39(m，1H，噻吩)；7.22(m，4H，Ph-N)；6.40(s，2H，Ph)；5.11(wide s，2H，2x OH)；3.65(m，4H，哌嗪)；；3.29(m，4H，哌嗪)IR：νOH：3399cm-1；νC＝O(酰胺)：1696cm-1；νC＝N(脒)1588cm-1.实施例21：N-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N’-{{4-
      [(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]羰基氨基}-脲盐
      酸盐：2121.1)N-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N’-[(4-硝基苯
基)羰基氨基]-脲：
氩气氛下，将0.22g(0.73mmol)三光气于20℃下溶解在装有加料漏斗的50ml三颈烧瓶中。1小时内，向该混合物中滴加0.44g(2mmol)4-氨基-2，6-二-(1，1-二甲基乙基)-苯酚(中间体17.1)和0.38ml(2.2mmol)二异丙基乙胺在7ml无水二氯甲烷中的溶液。加料结束后5分钟，一次性加入0.36g(2mmol)4-硝基苯甲酰肼和0.38ml(2.2mmol)二异丙基乙胺在4ml无水DMF中的溶液。于20℃搅拌4小时后，将反应液减压浓缩至干。将蒸发残余物用40ml乙酸乙酯稀释并将有机溶液依次用3×20ml水和20ml饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥后，将有机溶液过滤并将滤液减压浓缩至干。将得到的残余物悬浮在庚烷中，搅拌并过滤得到黄色粉末，收率86％。熔点：163-164℃。NMR 1H(100MHz，DMSO d6，δ)：10.65(宽s，1H，NH酰胺)；8.72(s，1H，NH-Ph)；8.38(m，4H，Ph-NO2)；8.20(s，1H，CO-NH-NH)；7.36(s，2H，Ph-OH)；6.78(s，1H，OH)；1.50(s，18H，2x tBu).21.2)N-[(4-氨基苯基)羰基氨基]-N’-[3，5-二-(1，1-二甲基乙
基)-4-羟基苯基]-脲：
在250mlParr烧瓶中，将0.72g(1.68mmol)N-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N’-[(4-硝基苯基)羰基氨基]-脲溶于含10％Pd/C的30ml无水乙醇中。将该混合物在20 PSI氢气下于30℃搅拌2小时。用硅藻土过滤后，将滤液真空浓缩。将蒸发残余物悬浮在乙醚(20ml)中，搅拌并过滤得到淡黄色粉末，收率75％。熔点：245-246℃。NMR 1H(100MHz，DMSO d6，δ)：9.84(宽s，1H，NH(酰胺)；8.56(s，1H，NH-Ph)；7.85(m，2H，Ph-NH2)；7.74(s，1H，CO-NH-NH)；7.38(s，2H，Ph-OH)；6.78(s，1H，OH)；6.60(m，2H，Ph-NH2)；5.80(宽s，2H，NH2)；1.50(s，18H，2x tBu).21.3)N-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N’-{{4-[(2-噻
吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]羰基氨基}-脲盐酸盐：21
采用与制备化合物1所述相同的实验方法，用N-[(4-氨基苯基)羰基氨基]-N’-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-脲代替3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-(4-氨基苯基)-苯甲酰胺。将游离碱在硅胶柱上纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯：1/1)。收集纯净的馏份并减压浓缩。将蒸发残余物用15ml丙酮稀释并按照前述用1MHCl无水乙醚溶液成盐。得到0.40g(58％)黄色粉末。熔点：254-255℃。NMR 1H(400MHz，DMSO，δ)：11.68(宽  s，1H，NH+)；10.32(s，1H，NH酰胺)；9.94(宽s，1H，NH+)；9.13(宽s，1H，NH+)；8.68(s，1H，NH-CO)；8.18(m，2H，噻吩)；8.07(m，3H，CO-NH-NH+Ph-NH)；7.58(m，2H，Ph-NH)；7.39(m，1H，噻吩)；7.22(s，2H，Ph-OH)；6.60(s，1H，OH)；1.36(s，18H，2x tBu).IR：νOH：3627cm-1；νC＝O(酰胺)，νC＝O(脲)：1654cm-1，1602cm-1；νC＝N(脒)：1559cm-1.实施例22：N-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N’-{{4-
      [(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]甲基}-硫脲盐酸
      盐：2222.1)N-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N’-[(4-硝基苯
基)甲基]-硫脲：
化合物22.1通过将中间体17.4与Lawesson试剂按照文献(药物化学杂志，1995，38(18)，3558-3565)中描述的实验方法反应制得。得到淡黄色粉末，收率80％。熔点：218-220℃。NMR 1H(100MHz，CDCl3，δ)：7.85(m，4H，Ph-NO2)；7.70(s，1H，NH-Ph)；7.05(s，2H，Ph-OH)；6.21(m，1H，NH-CH2)；5.40(s，1H，OH)； 5.00(d，2H，CH2，J＝6.5Hz)；1.41(s，18H，2x tBu).22.2)N-[(4-氨基苯基)甲基]-N’-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-
羟基苯基]-硫脲：
采用与制备中间体18.2所述相同的实验方法，用中间体22.1代替3-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-(4-羟基-3-硝基苯基)-2-丙烯酰胺。得到米色粉末，收率70％。熔点：167-169℃。NMR 1H(100MHz，CDCl3，δ)：7.48(宽s 1H，NH-Ph)；6.95(s，2H，Ph-OH)；6.81(m，4H，Ph-NH2)；5.98(m，1H，NH-CH2)；5.28(s，1H，OH)；4.69(d，2H，CH2，J＝5.5Hz)；3.62(宽s 2H，NH2)；1.40(s，18H，2x tBu).22.3)N-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N’-{{4-[(2-噻
吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]甲基}-硫脲盐酸盐：22
采用与制备中间体17.6所述相同的实验方法，用中间体22.2代替N-[(4-氨基苯基)甲基]-N’-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-脲。得到淡黄色粉末，收率15％。熔点：203-205℃。NMR 1H(400MHz，DMSO d6，δ)：11.52(宽s 1H，NH+)；9.86(宽s 1H，NH+)；8.98(宽s 1H，NH+)；8.39(s，1H，NH-Ph)；8.16(m，2H，噻吩)；7.46(m，6H，Ph-N，噻吩)；NH-CH2)；7.18(s，2H，Ph)；6.92(s，1H，OH)；4.80(宽s 2H，CH2)；1.35(s，18H，2x tBu).IR：νOH：3630cm-1；νC＝O(脲)：1649cm-1；νC＝N(脒)；1600cm-1.实施例23：N-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N’-{2-
     {4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-脲盐
    酸盐：2323.1)N-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N’-[2-(4-硝基
苯基)乙基]-脲：
采用与制备中间体21.1所述相同的实验方法，用4-硝基乙氧基苯胺代替4-硝基苯甲酰肼。得到米色粉末，收率80％。熔点：185-187℃。NMR 1H(100MHz，CDCl3，δ)：7.75(m，4H，Ph-NO2)；7.00(s，2H，Ph-OH)；6.05(s，1H，OH)；5.18(s，1H，NH)；4.68(m，1H，NH-CH2)；3.50(m，2H，NH-CH2)；2.92(m，2H，CH2)；1.40(s，18H，2x tBu).23.2)N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-N’-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-
4-羟基苯基]-脲：
采用与制备中间体21.2所述相同的实验方法，用中间体23.1代替N-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N’-[(4-硝基苯基)羰基氨基]-脲。得到白色粉末，收率56％。熔点：192-194℃。NMR 1H(100MHz，DMSO d6，δ)：8.25(宽s，1H，Ph-NH-CO)；7.22(s，2H，Ph-OH)；6.79(m，4H，Ph-NH2)；6.65(s，1H，OH)；5.92(m，1H，NH-CH2)；4.98(宽s，2H，-NH2)；3.31(m，2H，NH-CH2)；2.65(m，2H，CH2)；1.48(s，18H，2x tBu).23.3)N-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N’-{2-{4-[(2-
噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-脲盐酸盐：23
采用与制备化合物1所述相同的实验方法，用中间体23.2代替3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-(4-氨基苯基)-苯甲酰胺。将游离碱在硅胶柱上纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯：1/1)。收集纯净的馏份并减压浓缩。将蒸发残余物用15ml丙酮稀释并按照前述用1MHCl无水乙醚溶液成盐。最后，得到0.25g(24％)淡黄色粉末。熔点：207-210℃。NMR 1H(400MHz，DMSO d6，δ)：11.48(宽s，1H，NH+)；9.83(宽s，1H，NH+)；8.95(宽s，1H，NH+)；8.50(s，1H，NH-CO)；8.18(m，2H，噻吩)；7.38(m，5H，Ph-NH+噻吩)；7.18(s，2H，Ph-OH)；6.55(s，1H，OH)；6.21(m，1H，CO-NH-CH2)；3.35(m，2H，NH-CH2)；2.78(m，2H，CH2)；1.36(s，18H，2x tBu).IR：νOH：3631cm-1；νC＝O(脲)：1654cm-1，1600cm-1；νC＝N(脒)：1560cm-1.实施例24：N-(4-{4-[(3，4-二氢-6-甲氧基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-
     苯并吡喃-2-基)羰基]-1-哌嗪基}苯基)-2-噻吩甲亚胺
     酸酰胺盐酸盐：2424.1)1-{[3，4-二氢-6-甲氧基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-
2-基]-羰基}-4-(4-硝基苯基)哌嗪：
采用与制备中间体13.1所述相同的实验方法，用(±)-3，4-二氢-6-甲氧基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸(按照CHIMIA1991，45(4)，121-3制备)代替(±)Trolox。得到黄色粉末。NMR 1H(100MHz，CDCl3，δ)：7.45(m，4H，Ph)；3.60(s，3H，CH3O)；3.40(m，4H，哌嗪)；3.00(m，4H，哌嗪)；2.50-1.60(m，16H，Trolox).24.2)1-{[3，4-二氢-6-甲氧基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-
2-基]-羰基}-4-(4-氨基苯基)哌嗪：
采用与制备中间体13.2所述相同的实验方法，用中间体24.1代替3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-{4-[(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]-羰基}-2H-1-苯并吡喃-6-醇。得到的油直接用于随后的步骤。NMR 1H(100MHz，CDCl3，δ)：6.70(m，4H，Ph)；3.90(宽d，4H，哌嗪)；3.60(s，3H，CH3O)；3.45(宽s，2H，NH2)；2.90(m，4H，哌嗪)；2.60-1.60(m，18H，Trolox).24.3)N-(4-{4-[(3，4-二氢-6-甲氧基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并
吡喃-2-基)羰基]-1-哌嗪基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺盐酸
盐：24
采用与制备化合物13所述相同的实验方法，用中间体24.2代替3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-{4-[(4-氨基苯基)-1-哌嗪基]-羰基}-2H-1-苯并吡喃-6-醇。得到淡黄色粉末。熔点：190-195℃。NMR 1H(400MHz，DMSO，δ)：11.35(宽s，1H，NH+)；9.70(宽s，1H，NH+)；8.70(宽s，1H，NH+)；8.15(宽s，2H，噻吩)；7.35(宽s，1H，噻吩)；7.17(m，4H，Ph)；3.90(宽d，4H，哌嗪)；3.50(s，3H，CH3O)；3.15(m，4H，哌嗪)；2.55-1.55(m，16H，Trolox).IR：νC＝O(酰胺)：1642cm-1：νC＝N(脒)：1618cm-1.实施例25：N-[4-{4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯
      并吡喃-2-基)羰基]-1H-1，4-二氮杂-1-基}苯基]-2-
      噻吩甲亚胺酸酰胺盐酸盐：2525.1)六氢-4-(4-硝基苯基)-1H-1，4-二氮杂：
将3.37g(24.4mmol)碳酸钾和1.89g(13.4mmol)4-硝基氟苯加入到2.44g(12.2mmol)六氢-1H-1，4-二氮杂-1-甲酸(1，1-二甲基)乙基酯的50ml DMF溶液中。将反应液于100℃加热16小时。冷却后，加入25ml乙酸乙酯和50ml水。滗析出有机溶液并将水相用3×50ml乙酸乙酯萃取。合并有机相并用50ml盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。得到3.7g亮黄色固体，收率95％。然后，将该固体溶于100ml溶剂混合物(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)中，于0℃下向其中滴加20ml 6N盐酸水溶液。于20℃剧烈搅拌1小时后，滗析出反应液。将水相用4N碳酸钠溶液碱化至pH＝11并用3×50ml二氯甲烷萃取。合并有机相，依次用50ml水和50ml盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。得到1.78g亮黄色粉末，收率66％。该产物不经纯化直接用于随后的步骤。NMR 1H(100MHz，CDCl3，δ)：8.10(m，2H，Ph)；6.65(m，2H，Ph)；3.70(q，4H，CH2N，J＝5.2Hz)；3.10(t，2H，CH2N)；2.85(t，2H，CH2N)；1.95(q，2H，C-CH2-C)；1.65(宽s，1H NH).25.2)1-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-
基)羰基]-六氢-4-(4-硝基苯基)-1H-1，4-二氮杂：
在50ml烧瓶中，将0.71g(4.4mmol)1，1’-羰基二咪唑加入到1.07g(4.3mmol)(±)-Trolox的8ml无水THF溶液中。20℃搅拌1小时后，滴加0.95g(4.3mmol)中间体25.1的4ml DMF溶液。将反应液于20℃搅拌16小时。真空蒸除溶剂后，将残余物加入30ml溶剂的混合物(二氯甲烷/水1∶2)中。滗析后，将有机相用2×20ml水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。得到淡黄色粉末，粗品收率为97％。该产物不经纯化直接用于随后的步骤。NMR 1H(100MHz，CDCl3，δ)：8.10(m，2H，Ph)；6.60(m，2H，Ph)；4.40(宽s，1H，OH)；3.50(m，8H，CH2N)；2.50-1.50(m，18H，Trolox+CH2).25.3)1-(4-氨基苯基)-4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-
2H-1-苯并吡喃-2-基)羰基]-六氢-1H-1，4-二氮杂：
采用与制备中间体13.2所述相同的实验方法，用中间体25.2代替3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-{4-[(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]-羰基}-2H-1-苯并吡喃-6-醇。将反应产物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚3∶2)。以57％的收率得到油。25.4)N-[4-{4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡
喃-2-基)羰基]-1H-1，4-二氮杂-1-基}苯基]-2-噻吩甲亚胺
酸酰胺盐酸盐：
将0.52g(1.22mmol)中间体25.3和0.35g(1.22mmol)S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺氢碘酸盐的混合物在4ml异丙醇中于50℃加热40小时。将反应液过滤并将得到的固体加入4ml饱和碳酸钠水溶液和4ml乙酸乙酯中。将该混合物于50℃加热30分钟，然后滗析。将有机相用10ml水洗涤2次，然后用10ml盐水洗涤。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将得到的固体在硅胶柱上纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚5∶1)。得到0.5g产物，收率77％。将0.15g(0.29mmol)该产物溶于2ml丙酮。滴加0.84ml(0.84mmol)1NHCl的无水乙醚溶液。将反应液室温搅拌30分钟。滤出形成的黄色沉淀。将沉淀研制并依次用3×5ml乙醚和5ml丙酮洗涤。将深黄色粉末于70℃真空干燥48小时。收率80％。熔点：180-185℃。NMR 1H(400MHz，DMSO，δ)：11.15(宽s，1H，NH+)；9.60(宽s，1H，NH+)；8.55(宽s，1H，NH+)；8.10(宽s，2H，噻吩)；7.35(宽，s，1H，噻吩)；7.02(m，4H，Ph)；4.80(宽s，1H，OH)；3.70(m，8H，CH2N)；2.50-1.40(m，18H，Trolox+CH2).IR：νOH：3412cm-1；νC＝O(酰胺)：1613cm-1；νC＝N(脒)1613cm-1.实施例26：(R)-N-{4-[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-
      2H-1-苯并吡喃-2-基)-羰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺盐酸盐：26
Figure A9880458200711
26.1)(R)-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-{4-[(4-硝基苯基)-1-哌
嗪基]-羰基}-2H-1-苯并吡喃-6-醇：
采用与制备化合物13.1所述相同的实验方法，用(R)-Trolox代替(±)-Trolox。得到亮黄色粉末，收率98％。熔点：102-105℃。26.2)(R)-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-{4-[(4-氨基苯基)-1-哌
嗪基]-羰基}-2H-1-苯并吡喃-6-醇：
采用与制备中间体2.2所述相同的实验方法，用中间体26.1代替3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-[(4-硝基苯基)甲基]-苯甲酰胺。以75％的收率得到粉色粉末。该产物直接用于随后的步骤。熔点：103-105℃。26.3)(R)-N-{4-[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯
并吡喃-2-基)-羰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺
盐酸盐：26
采用与制备化合物13所述相同的实验方法，用中间体26.2代替3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-{4-[(4-氨基苯基)-1-哌嗪基]-羰基}-2H-1-苯并吡喃-6-醇。得到淡黄色粉末状的产物，该产物在空气中形成水合物。熔点：195-197℃。
其NMR和IR分析与化合物13的相同。
[α]20 D＝-43.5°(c＝0.11；DMSO)。实施例27：(S)-N-{4-[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-
       2H-1-苯并吡喃-2-基)-羰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩
       甲亚胺酸酰胺二盐酸盐：27
Figure A9880458200721
27.1)(S)-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-{4-[(4-硝基苯基)-1-哌
嗪基]-羰基}-2H-1-苯并吡喃-6-醇：
采用与制备化合物13.1所述相同的实验方法，用(S)-Trolox代替(±)-Trolox。得到黄色粉末，收率73％。熔点：110-111℃。27.2)(S)-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-{4-[(4-氨基苯基)-1-哌
嗪基]-羰基}-2H-1-苯并吡喃-6-醇：
采用与制备中间体2.2所述相同的实验方法，用中间体27.1代替3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-[(4-硝基苯基)甲基]-苯甲酰胺。在硅胶柱上纯化(庚烷/乙酸乙酯：2/8)后，收集纯净馏份并真空蒸发，以54％的收率得到米色粉末。熔点：109-111℃。27.3)(S)-N-{4-[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯
并吡喃-2-基)-羰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺
二盐酸盐：27
采用与制备化合物13所述相同的实验方法，用中间体27.2代替3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-{4-[(4-氨基苯基)-1-哌嗪基]-羰基}-2H-1-苯并吡喃-6-醇。得到淡黄色粉末状的产物，该产物在空气中形成水合物。熔点：210.6-211.8℃。
其NMR和IR分析与化合物13的相同。
[α]20 D＝-76.2°(c＝0.17；DMSO)。
或者，化合物27可以通过如下方法制备：27.4)2-噻吩甲亚胺酸甲酯：
将10.91g(0.1mol)2-噻吩甲腈、100ml无水乙醚和4.5ml(0.11mol)甲醇加入到通氩气的250ml锥形瓶中。将溶液用冰浴冷却至0℃并用无水氯化氢气体饱和45分钟。将反应液于0℃搅拌1小时，然后于20℃搅拌过夜。滤出形成的沉淀，用乙醚洗涤并干燥。将得到的盐酸盐加入100ml水和150ml乙醚的混合物中。加入8.4g(0.1mol)干燥的碳酸氢钠将反应液中和。滗析并分液后，将有机相依次用2×30ml水和30ml盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，将有机溶液过滤并真空浓缩。得到无色油。收率66％。NMR 1H(400MHz，CDCl3，δ)：7.58(宽s，1H，＝N-H)；7.42(m，1H，噻吩)；7.37(m，1H，噻吩)；7.01(m，1H，噻吩)；3.86(s，3H，OCH3)。IR：νC＝N(甲亚胺酸酯)：1630cm-1。27.5)(S)-N-{4-[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯
并吡喃-2-基)-羰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺
二盐酸盐：27
氩气流下，在150ml锥形瓶中，将8.2g(20mmol)(S)-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-{4-[(4-氨基苯基)-1-哌嗪基]-羰基}-2H-1-苯并吡喃-6-醇(按照中间体13.2制备，但从(S)-Trolox制备)溶于60ml甲醇并加入4.2g(30mmol)2-噻吩甲亚胺酸甲酯。将反应液加热回流18小时。真空蒸除甲醇并将油状棕色残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇：95/5)。合并纯净的馏份并真空浓缩得到棕色油，收率68％。将该油加入22ml氯化氢的乙醇溶液(1.3N)中并用180ml无水丙酮稀释。将反应液于0℃搅拌1小时。滤出形成的沉淀，依次用丙酮和乙醚洗涤。干燥后，得到淡黄色粉末状二盐酸盐，收率53％。实施例28：3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-{2-[3-[(2-噻吩
     基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺盐酸盐：
     2828.1)3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-[2-(3-硝基苯基)乙
基]-苯甲酰胺：
采用与制备中间体5.1所述相同的实验方法，用3-硝基乙氧基苯胺(药物化学杂志，1968，11(1)，21-26)代替4-硝基乙氧基苯胺。得到白色粉末，收率50％。熔点：195-197℃。NMR 1H(100MHz，CDCl3，δ)：7.86(m，4H，Ph-NO2)；7.50(s，2H，Ph)；6.10(m，1H，NHCO)；5.54(s，1H，OH)；3.75(m，2H，CH2-NHCO)；3.08(m，2H，CH2-Ph-NO2)；1.42(s，18H，2x tBu).28.2)3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-[2-(3-氨基苯基)乙
基]-苯甲酰胺：
采用与制备中间体5.2所述相同的实验方法，用中间体28.1代替3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-苯甲酰胺。得到白色粉末(收率40％)，该产物足够纯，可直接用于随后的步骤。28.3)3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-{2-[3-[(2-噻吩基(亚
氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺盐酸盐：28
采用与制备中间体1.3所述相同的实验方法，用中间体28.2代替3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-(4-氨基苯基)-苯甲酰胺。得到淡黄色粉末，收率35％。熔点：205-207℃。NMR 1H(400MHz，DMSO d6，δ)：11.59(宽s，1H，NH+)；9.89(s，1H，NH+)；8.95(s，1H，NH+)；8.46(s，1H，CONH)；8.17(m，2H，噻吩)；7.54(s，2H，Ph-OH)；7.39(m，6H，噻吩，Ph-NH，OH)；3.51(m，2H，CH2-NHCO)；2.89(m，2H，CH2-Ph-NH)；1.38(s，18H，2x tBu).IR：νOH：3624cm-1；νC＝O(酰胺)：1631cm-1；νC＝N(脒)：1577cm-1.实施例29：N-{4-(4-[2-(3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯
      基)-1-氧代-乙基]-1-哌嗪基)苯基}-2-噻吩甲亚胺酸
      酰胺盐酸盐：29
采用与制备化合物9所述相同的实验方法，在合成的第一阶段用3，5-二叔丁基-4-羟基苯乙酸代替3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲酸。黄色粉末。熔点：176-180℃。NMR 1H(400MHz，DMSO d6，δ)：11.30(宽s，1H，NH+)；9.70(宽s，1H，NH+)；8.65(宽s，1H，NH+)；8.10(宽s，2H，噻吩)；7.35(宽s，1H，噻吩)；7.12(m，4H，Ph-N)；6.95(s，2H，Ph-OH)；6.80(宽s，1H，OH)；3.60(宽，s，6H，哌嗪)，CH2CO)；3.10(m，4H，哌嗪)；1.35(s，18H，2x tBu).IR：νOH：3620cm-1；νC＝O(酯)：1638cm-1；νC＝N(脒)：1612cm-1.实施例30：2-{4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基}乙基3，5-
      二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-苯甲酸酯盐酸盐：3030.1)3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯甲酸2-(4-硝基苯基)乙
  基酯：
氩气氛下，向含有80ml THF的250ml烧瓶中于搅拌下依次加入2.45g(9.8mmol)3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酸、1.8g(10.8mmol)4-硝基苯乙醇和2.2g(10.8mmol)二环己基碳二亚胺。将反应液于20℃搅拌15小时，滤出形成的沉淀。将滤液用2×30ml饱和氯化钠溶液洗涤，将有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用二异丙醚结晶。过滤回收固体，干燥后得到2.4g(62％)白色结晶。熔点：123.5-124.5℃。NMR 1H(100MHz，CDCl3，δ)：7.85(m，4H，Ph-NO2)；7.80(s，2H，Ph-OH)；5.70(s，1H，OH)；4.50(m，2H，O-CH2)；3.20(m，2H，CH2)；1.40(s，18H，2x tBu).30.2)3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯甲酸2-(4-氨基苯基)乙
基酯：
采用与制备中间体2.2所述相同的实验方法，用中间体30.1代替3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-[(4-硝基苯基)甲基]-苯甲酰胺。得到白色粉末，收率50％。熔点：135-136℃。NMR 1H(400MHz，DMSO d6，δ)：7.75(s，2H，Ph-OH)；6.70(m，4H，Ph-N)；4.90(宽s，1H，OH)；4.25(m，2H，O-CH2)；3.30(宽s，2H，NH2)；2.80(m，2H，CH2)；1.40(s，18H，2x tBu).30.3)2-{4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基}乙基3，5-二-
(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-苯甲酸酯盐酸盐：30
采用与制备中间体1.3所述相同的实验方法，用中间体30.2代替3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-(4-氨基苯基)-苯甲酰胺。得到白色固体，收率26％。熔点：145-150℃。NMR 1H(400MHz，DMSO d6，δ)：11.50(宽s，1H，NH+)；9.80(宽s，1H，NH+)；8.90(宽s，1H，NH+)；8.20(宽s，2H，噻吩)；7.85(s，1H，OH)；7.75(s，2H，Ph-OH)；7.47(m，5H，Ph-N，噻吩)；4.41(m，2H，O-CH2)；3.08(m，2H，CH2)；1.40(s，18H，2x tBu).IR：νC＝O(酯)：1700cm-1；νC＝N(脒)：1592cm-1.实施例31：2-{3-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基}乙基3，5-
      二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-苯甲酸酯盐酸盐：31
采用与制备化合物30所述相同的实验方法，在合成的第一阶段用3-硝基苯乙醇代替4-硝基苯乙醇。淡黄色粉末。熔点：145-148℃。NMR 1H(400MHz，DMSO d6，δ)：11.50(宽s，1H，NH+)；9.82(宽s，1H，NH+)；8.99(宽s，1H，NH+)；8.15(m，2H，噻吩)；7.81(s，1H，OH)；7.75(s，2H，Ph-OH)；7.41(m，5H，Ph-N，噻吩)；4.41(m，2H，O-CH2)；3.08(m，2H，CH2)；1.38(s，18H，2x tBu).IR：νOH：3620cm-1；νC＝O(酯)：1707cm-1；νC＝N(脒)：1654cm-1.实施例32：2-{2-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基}乙基3，5-
     二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-苯甲酸酯盐酸盐：32
采用与制备化合物30所述相同的实验方法，在合成的第一阶段用2-硝基苯乙醇代替4-硝基苯乙醇。米色粉末。熔点：139-145℃。NMR 1H(400MHz，DMSO d6，δ)：11.50(宽s，1H，NH+)；9.80(宽e s，1H，NH+)；8.65(宽s，1H，NH+)；8.15(m，2H，噻吩)；7.80(s，1H，OH)；7.70(s，2H，Ph-OH)；7.60(m，1H，Ph)；7.45(m，3H，Ph)；7.35(s，1H，噻吩)；4.40(m，2H，O-CH2)；3.00(m，2H，CH2)；1.35(s，18H，2x tBu).IR：νC＝O(酯)：1728cm-1；νC＝N(脒)：1649cm-1.本发明产物的药理学研究对大鼠小脑神经元组成NO合酶影响的研究
按照改进的Bredt和Synder的方法(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1990 87：682-685)通过测定本发明化合物对NO合酶将[3H]L-精氨酸转变成[3H]L-瓜氨酸的影响来确定该化合物的抑制活性。4℃下，迅速切除解剖Spargue-Dawley大鼠(300g-Charles River)的小脑，在一体积的萃取缓冲液(HEPES 50mM，EDTA 1mM，pH7.4，胃蛋白酶抑制剂A 10mg/ml，亮肽素10mg/ml)中匀浆化。然后，将匀浆在4℃下以21000g离心15分钟。实验在玻璃试管中进行，其中加有100μl含100mM HEPES(pH7.4)、2mM EDTA、2.5mM CaCl2、2mM二硫苏糖醇、2mM还原的NADPH和10μg/ml钙调蛋白的保温缓冲液。加入25μl含有100nM[3H]L-精氨酸(比活性：56.4 Ci/mmol，Amersham)和40μM无放射性L-精氨酸的溶液。加入50μl匀浆引发反应，终体积为200μl(其余的2μl为水或实验化合物)。15分钟后，用2ml终止缓冲液(20mM HEPES，pH5.5，2mM EDTA)停止反应。将样品流过1mlDOWEX树脂柱上，通过液体闪烁计数器定量放射性。上述实施例6、7、13和14的化合物的IC50值低于3.5μM。对影响大鼠大脑皮质脂质过氧化的研究
通过丙二醛(MDA)的浓度来测定本发明化合物对脂质过氧化程度的影响来确定该化合物的抑制活性。由不饱和脂肪酸过氧化产生的MDA是脂质过氧化的良好特征(H Esterbauer和KH Cheeseman，酶学方法(Meth.Enzymol.)1990，186：407-421)。将200-250g的雄性Spargue-Dawley大鼠(Charles River)通过断头处死。取出大脑皮质，然后用Thomas potter在20mM Tris-HCl缓冲液(pH＝7.4)中匀浆。将匀浆在4℃下以50000g离心10分钟两次。将沉积物保持在-80℃。在实验的当天，将沉积物以1g/15ml的浓度重新悬浮并在4℃下以515g离心10分钟。将上清液立即用于测定脂质过氧化。将大鼠大脑皮质的匀浆(500μl)在试验化合物或溶剂(10μl)存在下于37℃保温15分钟。加入50μl 1mM FeCl2、1mM EDTA和4mM抗坏血酸引发脂质过氧化反应。37℃保温30分钟后，加入50μl羟基化的二叔丁基甲苯溶液(BHT，0.2％)终止反应。将显色剂(R)，N-甲基-2-苯基吲哚(650μl)与200μl匀浆于45℃反应1小时，然后用比色法定量MDA。一分子MDA与两分子试剂R缩合生成稳定的发色团，其最大吸收波长为586nm。(Caldwell等，European J.Pharmacol.1995285，203-206)。上述实施例5、8、9、10、12、13、14、16、17、18、19、20、21、26和27的化合物的IC50值均低于30μM。

Claims (17)

1.通式(I)的化合物或其盐：
Figure A9880458200021
其中：A表示：下式的基团其中R1和R2彼此独立地表示氢原子、卤素、羟基、含1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，R3表示氢原子、含1-6个碳原子的直链或支链烷基或-COR4基团，R4表示含1-6个碳原子的直链或支链烷基，或下式的基团
Figure A9880458200023
其中R3具有上述含义或下式的基团其中R5表示氢原子、羟基或含1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基；B表示含1-6个碳原子的直链或支链烷基、碳环芳基或含1-4个选自O、S、N的杂原子的5或6元杂环芳基，特别是噻吩、呋喃、吡咯或噻唑基团，所述芳基视具体情况而定被一个或多个选自含1-6个碳原子的直链或支链烷基、链烯基或烷氧基取代；X表示-Z1-、-Z1-CO-、-CH＝CH-CO-、-Z1-NR3-CO-、-Z1-NR3-CS-、-Z1-NR3-SO2-或单键；Y表示选自-Z2-Q、哌嗪、高哌嗪、2-甲基哌嗪、2，5-二甲基-哌嗪、4-氨基哌啶、-NR3-Z2-Q-、-NR3-CO-Z2-Q-、-NR3-NH-CO-Z2、-NH-NH-Z2-、-NR3-O-Z2-、-NR3-SO2-NR3-Z2-、-O-Z2-Q-、-O-CO-Z2-Q-或-S-Z2-Q-的基团，其中Q表示单键、O-Z3、R3-N-Z3或S-Z3；Z1、Z2和Z3彼此独立地表示单键或含1-6个碳原子的直链或支链亚烷基；优选Z1、Z2和Z3表示-(CH2)m-，m是0-6的整数；R6表示氢原子或羟基。
2.权利要求1的化合物，其中该化合物是如下化合物之一：-3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-{4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基}-苯甲酰胺；-3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-{4-[[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]甲基}-苯甲酰胺；-4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基-N-{4-[[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]甲基}-苯甲酰胺；-3，5-二甲氧基-4-羟基-N-{4-[[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]甲基}-苯甲酰胺；-3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-{4-[2-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基-N-{4-[2-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-3，5-二甲氧基-4-羟基-N-{4-[2-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-3，4，5-三羟基-N-{4-[2-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-N-{4-[4-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯甲酰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-{4-[4-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苄基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-{4-[4-[3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲酰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-N-{4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基}-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺；-N-{4-[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)-羰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-{4-[4-[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基羰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-[4-[4-[{3-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-1-氧代-2-丙烯基}-1-哌嗪基]苯基]]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-{3-[[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]甲基}-苯甲酰胺；-N-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-苯基]-N’-{{4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]甲基}-脲；-N-[5-[{3-(3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基}氨基]-2-羟基苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-[3-[{3-(3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基}氨基]-4-羟基苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-{4-[4-[3，4，5-三羟基苯甲酰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N’-{{4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]羰基氨基}-脲；-N-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N’-{{4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]甲基}-硫脲；-N-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N’-{2-{4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-脲；-N-(4-{4-[(3，4-二氢-6-甲氧基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)羰基]-1-哌嗪基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-[4-{4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)羰基]-1H-1，4-二氮杂-1-基}苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-(R)-N-{4-[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)-羰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-(S)-N-{4-[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)-羰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-{2-[3-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-N-{4-(4-[2-(3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基)-1-氧代-乙基]-1-哌嗪基)苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-2-{4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基}乙基3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-苯甲酸酯；-2-{3-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基}乙基3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-苯甲酸酯；-2-{2-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基}乙基3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-苯甲酸酯；或上述化合物的盐，特别是其盐酸盐、二盐酸盐、富马酸盐或半富马酸盐。
3.权利要求1的化合物，其中：-X表示含1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，Y表示哌嗪、高哌嗪、2-甲基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、4-氨基哌啶、-NR3-Z2-Q-、-NR3-NH-CO-Z2-、-NH-NH-Z2-或-NR3-O-Z2-基团；或者-X表示-Z1-CO-或-CH＝CH-CO-，Y表示哌嗪、高哌嗪、2-甲基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、4-氨基哌啶、-NR3-Z2-Q-、-NR3-NH-CO-Z2-、-NH-NH-Z2-、-NR3-O-Z2-、-O-Z2-Q-或-NR3-CO-Q’-基团，其中Q’＝R3-N-Z3；或者-X表示-Z1-NR3-CO-，Y表示-Z2-Q-、-NH-Z2-Q-、-NH-CO-Z2-Q″-，其中Q″＝O-Z3-、R3-N-Z3-或S-Z3-，或者Y表示-NR3-SO2-NR3-Z2-或-O-Z2-Q-；或者-X表示-Z1-NH-CO-，Y表示哌嗪、高哌嗪、2-甲基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、4-氨基哌啶、-NR3-Z2-Q-、-NR3-NH-CO-Z2-、-NH-NH-Z2-或-NR3-O-Z2-基团；或者-X表示-Z1-NR3-SO2-，Y表示-Z2-Q″-，其中Q″＝O-Z3-、R3-N-Z3-或S-Z3-，或者Y表示-NR3-Z2-Q-；或者-X表示-Z1-，Y表示-O-CO-Z2-Q-；或者-X表示-Z1-NR3-CS-，Y表示-NH-Z2-Q-、哌嗪、高哌嗪、2-甲基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、4-氨基哌啶、-NR3-Z2-Q-、-NH-NH-Z2-或-NR3-O-Z2-基团；或者-X表示一个价键，Y表示-O-Z2-NH-、-S-Z2-NH-。
4.权利要求1、2或3的化合物，其中：或
Figure A9880458200062
-X表示-CO-或-NH-CO-；-Y表示-NH-Z2-Q-或哌嗪基团，Q表示一个价键、O-Z3、R3-N-Z3或S-Z3基团，Z2和Z3彼此独立地表示一个价键或含1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，R3表示氢原子或1-6个碳原子的直链或支链烷基。
5.权利要求1或2的化合物，其中该化合物是如下化合物之一：-3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-{4-[2-[2-噻吩基(亚氨基甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-3，4，5-三羟基-N-{4-[2-[2-噻吩基(亚氨基甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-N-{4-[4-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯甲酰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-{4-[4-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苄基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-N-{4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基}-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺；-N-{4-[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)-羰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-{4-[4-[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基羰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-{3-[[2-噻吩基(亚氨基甲基)氨基]苯基]甲基}-苯甲酰胺；-N-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-苯基]-N’-{{4-[2-噻吩基(亚氨基甲基)氨基]苯基]甲基}-脲；-N-[5-[{3-(3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基}氨基]-2-羟基苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-[3-[{3-(3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基}氨基]-4-羟基苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-{4-[4-[3，4，5-三羟基苯甲酰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N’-{{4-[2-噻吩基(亚氨基甲基)氨基]苯基}羰基氨基}-脲；-(R)-N-{4-[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)-羰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-(S)-N-{4-[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)-羰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；或上述化合物的盐，特别是其盐酸盐、二盐酸盐、富马酸盐或半富马酸盐。
6.权利要求1或2的化合物，其中该化合物是如下化合物之一：-4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基-N-{4-[2-[2-噻吩基(亚氨基甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-3，5-二甲氧基-4-羟基-N-{4-[2-[2-噻吩基(亚氨基甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；或上述化合物的盐，特别是其盐酸盐、二盐酸盐、富马酸盐或半富马酸盐。
7.权利要求1或2的化合物，其中该化合物是N-{4-[4-[3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苄基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺或其盐，特别是其盐酸盐、二盐酸盐、富马酸盐或半富马酸盐。
8.权利要求1或2的化合物，其中该化合物是如下化合物之一：-N-{4-[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)-羰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-(R)-N-{4-[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)-羰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-(S)-N-{4-[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)-羰基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；或上述化合物的盐，特别是其盐酸盐、二盐酸盐、富马酸盐或半富马酸盐。
9.作为新型工业产品的化合物，其中该产品是如下化合物之一：-1-{[3，4-二氢-6-甲氧基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基]-羰基}-4-(4-硝基苯基)哌嗪；-1-{[3，4-二氢-6-甲氧基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基]-羰基}-4-(4-氨基苯基)哌嗪；-六氢-4-(4-硝基苯基)-1H-1，4-二氮杂；-1-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)-羰基]-六氢-4-(4-硝基苯基)-1H-1，4-二氮杂；-1-(4-氨基苯基)-4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)-羰基]-六氢-1H-1，4-二氮杂；-N-[4-{4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)-羰基]-1H-1，4-二氮杂-1-基}苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺盐酸盐；-(R)-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-{4-[(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]-羰基}-2H-1-苯并吡喃-6-醇；-(R)-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-{4-[(4-氨基苯基)-1-哌嗪基]-羰基}-2H-1-苯并吡喃-6-醇；-(S)-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-{4-[(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]-羰基}-2H-1-苯并吡喃-6-醇；-(S)-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-{4-[(4-氨基苯基)-1-哌嗪基]-羰基}-2H-1-苯并吡喃-6-醇；-3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-[2-(3-硝基苯基)乙基]-苯甲酰胺；-3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-[2-(3-氨基苯基)乙基]-苯甲酰胺；-2-(4-硝基苯基)乙基3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯甲酸酯；-2-(4-氨基苯基)乙基3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯甲酸酯；或上述化合物的盐。
10.作为新型工业产品的化合物，其中该产品为通式(II)A的化合物：
Figure A9880458200091
其中：W表示氨基或硝基；A表示：下式的基团
Figure A9880458200101
其中R1和R2彼此独立地表示氢原子、卤素、羟基、含1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，R3表示氢原子、含1-6个碳原子的直链或支链烷基或-COR4基团，R4表示含1-6个碳原子的直链或支链烷基，或下式的基团
Figure A9880458200102
其中R3具有上述含义或下式的基团
Figure A9880458200103
其中R5表示氢原子、羟基或含1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基；X表示-Z1-、-Z1-CO-、-CH＝CH-CO-、-Z1-NR3-CO-、-Z1-NR3-CS-、-Z1-NR3-SO2-或单键；Y表示选自-Z2-Q、哌嗪、高哌嗪、2-甲基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、4-氨基哌啶、-NR3-Z2-Q-、-NR3-CO-Z2-Q-、-NR3-NH-CO-Z2-、-NH-NH-Z2-、-NR3-O-Z2-、-NR3-SO2-NR3-Z2-、-O-Z2-Q-、-O-CO-Z2-Q-或-S-Z2-Q-的基团，其中Q表示单键、O-Z3、R3-N-Z3或S-Z3；Z1、Z2和Z3彼此独立地表示单键或含1-6个碳原子的直链或支链亚烷基；优选Z1、Z2和Z3表示-(CH2)m-，m是0-6的整数；R6表示氢原子或羟基；但其中不包括3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-(4-硝基苯基)-苯甲酰胺；或通式(II)A所示化合物的盐。
11.权利要求1-8中任一项的化合物的制备方法，其特征在于将通式(III)的化合物
Figure A9880458200111
在低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中，优选在异丙醇中，与通式(IV)的化合物反应
Figure A9880458200112
所述通式(IV)的化合物视具体情况而定用无机酸G、优选HCl、HBr或HI成盐，在所述通式(III)和(IV)的化合物中：A表示：下式的基团其中R1和R2彼此独立地表示氢原子、卤素、羟基、含1-6个碳原子的直链或支链烷基、含1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，R3表示氢原子、含1-6个碳原子的直链或支链烷基或-COR4基团，R4表示含1-6个碳原子的直链或支链烷基，或下式的基团
Figure A9880458200114
其中R3具有上述含义或下式的基团
Figure A9880458200121
其中R5表示氢原子、羟基或含1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基；B表示含1-6个碳原子的直链或支链烷基、碳环芳基或含1-4个选自O、S、N的杂原子的5或6元杂环芳基，特别是噻吩、呋喃、吡咯或噻唑基团，其碳原子视具体情况而定被一个或多个选自含1-6个碳原子的直链或支链烷基、链烯基或烷氧基取代；L表示离去基，特别是硫烷基、磺酸、三氟甲磺酸、卤化物、芳基醇或甲苯磺酰基基团；X表示-Z1-、-Z1-CO-、-CH＝CH-CO-、-Z1-NR3-CO-、-Z1-NR3-CS-、-Z1-NR3-SO2-或一个价键；Y表示-Z2-Q、哌嗪、高哌嗪、2-甲基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、4-氨基哌啶、-NR3-Z2-Q-、-NR3-CO-Z2-Q-、-NR3-NH-CO-Z2-、-NH-NH-Z2-、-NR3-O-Z2-、-NR3-SO2-NR3-Z2-、-O-Z2-Q-、-O-CO-Z2-Q-或-S-Z2-Q-，其中Q表示一个价键、O-Z3、R3-N-Z3或S-Z3；Z1、Z2和Z3彼此独立地表示一个价键或含1-6个碳原子的直链或支链亚烷基；R6表示氢原子或羟基。
12.权利要求1-8中任一项的通式(I)化合物或其可药用盐作为药物的用途。
13.含有权利要求12的至少一种化合物作为活性成分的药物组合物。
14.权利要求1-8中任一项的通式(I)化合物或其可药用盐在生产用于抑制神经元NO合酶的药物中的用途。
15.权利要求1-8中任一项的通式(I)化合物或其可药用盐在生产用于抑制可诱导的NO合酶的药物中的用途。
16.权利要求1-8中任一项的通式(I)化合物或其可药用盐在生产用于抑制脂质过氧化的药物中的用途。
17.权利要求1-8中任一项的通式(I)化合物或其可药用盐在生产同时具有NO合酶抑制活性和脂质过氧化抑制活性的药物中的用途。
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