ES2200318T3 - Nuevos derivados del 2-(iminometil)amino-fenilo, su preparacion, su aplicacion como medicamentos, y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Nuevos derivados del 2-(iminometil)amino-fenilo, su preparacion, su aplicacion como medicamentos, y composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
La invención se refiere a nuevos derivados de 2-(iminometil)amino- fenilo, su preparación, su aplicación como medicamentos y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Description
Nuevos derivados del
2-(iminometil)-amino-fenilo, su
preparación, su aplicación como medicamentos, y composiciones
farmacéuticas que los contienen.
La presente invención tiene como objeto nuevos
derivados del 2-(iminometil)-aminofenilo que
presenta una actividad inhibidora de las enzimas NO sintasas que
producen el monóxido de nitrógeno NO y/o una actividad captadora de
las formas reactivas del oxígeno (ROS para "reactive oxygen
species"). La invención se refiere a derivados
correspondientes a la fórmula general (I) definida a continuación, a
sus métodos de preparación, a las preparaciones farmacéuticas que
los contiene y a su utilización con fines terapéuticos, en
particular, a su utilización como inhibidor de las NO sintasas y
captador de formas reactivas del oxígeno de manera selectiva o no
selectiva.
Teniendo en cuenta la función potencial del NO y
de los ROS en fisiopatología, los nuevos derivados descritos que
responden a la fórmula general (I) pueden producir efectos
beneficiosos o favorables para el tratamiento de patologías en las
que están implicados estos especies químicos. Especialmente:
\vardiamondsuit trastornos cardiovasculares y
cerebrovasculares que comprenden, por ejemplo, aterosclerósis,
migraña, hipertensión arterial, choque séptico, infartos cardíacos o
cerebrales de origen isquémico o hemorrágicos, isquemias y
trombosis.
\vardiamondsuit trastornos del sistema nervioso
central o periférico como, por ejemplo, las enfermedades
neurodegenerativas, de los cuales se pueden, especialmente, citar
los infartos cerebrales, la hemorragia
sub-aracnoide, el envejecimiento, las demencias
seniles, y incluida la enfermedad de Alzheimer, la corea de
Huntington, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de
Creutz-feld Jacob y las enfermedades de priones, la
esclerosis lateral amiotrófica sino también el dolor, los
traumatismos cerebrales o de la médula espinal, la adición a los
opiáceos, al alcohol y a las sustancias que inducen a una
habituación, trastornos de la erección y de la reproducción,
desordenes cognitivos, encefalopatías, encefalopatías de origen
viral o tóxico.
\vardiamondsuit tratornos del músculo
esquelético y de las uniones neuromusculares (miopatía, miositis)
así como las enfermedades cutáneas.
\vardiamondsuit enfermedades proliferativas e
inflamatorias como, por ejemplo, la aterosclerósis, hipertensión
pulmonar, insuficiencia respiratoria, glomerulonefritis,
hipertensión portal, la psoriasis, la artrosis y la artritis
reumatoide, las fibrosis, los amiloidosis, las inflamaciones del
sistema gastrointestinal (colitis, enfermedad de Crohn) o del
sistema pulmonar y de las vías aéreas (asma, sinusitis,
rinitis).
\vardiamondsuit los trasplantes de órganos.
\vardiamondsuit las enfermedades autoinmunes y
virales como, por ejemplo, el lupus, el sida, las infecciones
parasitarias y virales, el diabetes, la esclerósis en placas.
\vardiamondsuit el cáncer.
\vardiamondsuit las enfermedades neurológicas
asociadas a intoxicaciones (envenenamiento con Cadmio, inhalación
de n-hexano, pesticida y herbicida), a tratamientos
(radioterapia) o a desórdenes de origen genético (enfermedad de
Wilson).
\vardiamondsuit todas las patologías
caracterizadas por una producción excesiva o una disfuncionamiento
de NO y/o de los ROS.
En el conjunto de estas patologías, existen
evidencias experimentales que demuestran la implicación del NO o de
los ROS (J. Med. Chem. (1995) 38,
4343-4362; Free Radic. Biol. Med. (1996)
20, 675-705; The Neuroscientist (1997)
3, 327-333).
Por otra parte, inhibidores de NO sintasas, su
utilización, y más recientemente la asociación de estos inhibidores
con productos que poseen propiedades antioxidantes o antiradicales
ya descritos en patentes anteriores (respectivamente en las patentes
de EE.UU. 5.081.148; 5.360.925 y en solicitudes de patentes no
publicadas). La solicitud de patente internacional
WO-A-95/05363, que está considerada
como parte del estado de la técnica más próximo del objeto de la
presente invención muestra derivados del
2-(iminometil)-aminofenilo. Los compuestos de esta
patente poseen también una actividad de inhibición de la NO sintasa
y se utilizan especialmente como medicamentos para el tratamiento de
las enfermedades neurodegenerativas o la migraña.
La presente invención tiene por objeto derivados
de 2-(iminometil)-aminofenilo, su preparación y su
aplicación en terapeútica.
Los compuestos de la invención responden a la
fórmula general (I):
en la
cual:
A
representa:
bien sea un radical:
en el cual R_{1} y R_{2} representan,
independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, el grupo OH,
un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de
carbono,
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono o un radical –COR_{4},
Representando R_{4} un radical alquilo lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
o bien un
radical
en el cual R_{3} tiene el mismo significado
anteriormente
indicado,
o bien un
radical
en el cual R_{5} representa un átomo de
hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono;
B representa un radical alquilo lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, arilo carbocíclico
o heterocíclico de 5 ó 6 eslabones que contienen de 1 a 4
heteroátomos elegidos entre O, S ó N y especialmente, entre los
radicales tiofeno, furano, pirrol, o tiazol, siendo el radical arilo
substituido eventualmente por uno o varios grupos elegidos entre los
radicales alquilo, alquenilo o alcoxi lineales o ramificados que
tienen de 1 a 6 átomos de carbono;
X representa -Z_{1}-,
-Z_{1}-CO-, -CH=CH-CO-,
-Z_{1}-NR_{3}-CO-,
-Z_{1}-NR_{3}-CS-,
-Z_{1}-NR_{3}-SO_{2}- o un
simple enlace;
Y representa un radical elegido entre los
radicales -Z_{2}-Q, piperazina, homopiperazina,
2-metilpiperazina,
2,5-dimetil-piperazina,
4-aminopiperidina,
-NR_{3}-Z_{2}-Q-,
-NR_{3}-CO-Z_{2}-Q-,
-NR_{3}-NH-CO-Z_{2}-,
-NH-NH-Z_{2}-,
-NR_{3}-O-Z_{2}-,
-NR_{3}-SO_{2}-NR_{3}-Z_{2}-,
-O-Z_{2}-Q-,
-O-CO-Z_{2}-Q- o
-S-Z_{2}-Q-,
en los cuales Q representa un simple enlace,
O-Z_{3},
R_{3}-N-Z_{3} o
S-Z_{3};
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} representan
independientemente un simple enlace o un radical alquileno lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; preferentemente,
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} representan -(CH_{2})_{m}-,
siendo m un número entero comprendido entre 0 y 6;
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo OH;
o son sales de estos últimos, con excepción, no
obstante, del compuesto con la siguiente fórmula:
Los compuestos de fórmula general (I) que
contienen un centro asimétrico presentan formas isómeras. Los
racémicos y los enantiómeros de estos compuestos forman igualmente
parte de esta invención.
Los compuestos de la invención pueden existir en
estado de bases o sales de adición especialmente de ácidos orgánicos
o inorgánicos o de bases, y en particular en estado de hidratos,
clorhidratos, diclorhidratos, fumaratos o hemifumaratos.
Por alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a
6 átomos de carbono, se entienden en particular los radicales
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo y terc-butilo, pentilo,
neopentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo. Por alcoxi lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, se entienden los
radicales cuyo radical alquilo tiene el mismo significado indicado
anteriormente.
Por halógeno, se entiende los átomos de flúor, de
cloro, de bromo o de yodo.
La invención tiene en particular como objeto los
compuestos siguientes de fórmula general (I), descritos en los
ejemplos (en forma de una sal para algunos):
-
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{4-[(2-tienil(imino)-metil)-amino]-fenil}-benzamida;
- 3,5-bis-(1,
1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{4-[[(2-tie-nil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-metil}-benzamida;
-
4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-{4-[[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-metil}-benzamida;
-
3,5-dimetoxi-4-hidroxi-N-{4-[[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-metil}-benzamida;
-
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{4-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida;
-
4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-{4-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida;
-
3,5-dimetoxi-4-hidroxi-N-{4-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida;
-
3,4,5-trihidroxi-N-{4-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida;
-
N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibenzoil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
-
N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibencil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
-
N-{4-[4-[3,5-dimetoxi-4-hidroxibenzoil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
-
3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-N-{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil)-2H-1-benzopiran-2-carboxamida;
-
N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
-
N-{4-[4-[(5-metoxi-1H-indol-3-il)metilcarbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
- N-[4-[4-[
{3-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-fenil]-1-oxo-2-propenil}-1-piperazinil]-fenil]]-2-tiofenocarboximidamida;
-
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{3-[[(2-tien-il-(imino)-metil)-amino]-fenil]-metil}-benzamida;
-
N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-{{
4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-metil}-urea;
-
N-[5-[{3-(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil)-1-oxo-2-propenil}-amino]-2-hidroxifenil]-2-tiofenocarboximidamida;
-
N-[3-[{3-(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil)-1-oxo-2-propenil}-amino]-4-hidroxifenil]-2-tiofenocarboximidamida;
-
N-{4-[4-[3,4,5-trihidroxibenzoil)-1-piperazinil)-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
-
N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-{{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-carbonilamino}-urea;
-
N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-{{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-metil}-tiourea;
-
N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-{2-{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-etil}-urea;
-
N-(4-{4-[(3,4-dihidro-6-metoxi-2,5,7,8-tetra-metil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil}-fenil)-2-tiofenocarboximidamida;
-
N-[4-{4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1H-1,4-diazepin-1-il}-fenil]-2-tiofenocarboximidamida;
-
(R)-N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetra-metil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
-
(S)-N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetra-metil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
-
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{2-[3-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida;
-
N-{4-(4-[2-(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil)-1-oxo-etil]-1-piperazinil)-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
- 3,5-bis-(1,
1-dimetiletil)-4-hidroxi-benzoato
de
2-{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-etilo;
-
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-benzoato
de
2-{3-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-etilo;
-
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-benzoato
de
2-{2-[(2-tienil-(imino)metil)-amino]-fenil}-etilo;
así como sus sales, en particular, sus
clorhidratos, diclorhidratos, fumaratos o
hemi-fumaratos.
Se preferirán generalmente los compuestos de
fórmula general (I) para los cuales:
- -
- X representa un radical alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono e Y representa un radical piperazina, homopiperazina, 2-metilpiperazina, 2,5-dimetilpiperazina, 4-aminopiperidina, -NR_{3}-Z_{2}-Q-, -NR_{3}-NH-CO-Z_{2}-, -NH-NH-Z_{2}- o -NR_{3}-O-Z_{2}-;
- o
- -
- X representa -Z_{1}-CO- o -CH=CH-CO- e Y representa un radical piperazina, homopiperazina, 2-metilpipera-zina, 2,5-dimetilpiperazina, 4-aminopiperidina, -NR_{3}-Z_{2}-Q-, -NR_{3}-NH-CO-Z_{2}-, -NH-NH-Z_{2} -, -NR_{3}-O-Z_{2}-, -O-Z_{2}-Q o bien NR_{3}-CO-Q' con Q' = R_{3}-N-Z_{3}-;
- o
- -
- X representa Z_{1}-NR_{3}-CO-, e Y representa -Z_{2}-Q-, NH-CO-Z_{2}-Q'' con Q'' = O-Z_{3}-, R_{3}-N-Z_{3}- o S-Z_{3}-, o Y representa -NR_{3}-SO_{2}-NR_{3}-Z_{2}- o -O-Z_{2}-Q-;
- o
- -
- X representa -Z_{1}-NH-CO- e Y representa un radical piperazina, homopiperazina, 2-metilpiperazina, 2,5-dimetilpiperazina, 4-aminopiperidina, -NR_{3}-Z_{2}-Q-, -NR_{3}-NH-CO-Z_{2}-, -NH-NH-Z_{2}-, o -NR_{3}-O-Z_{2}-;
- o
- -
- X representa -Z_{1}-NR_{3}-SO_{2}- e Y representa -Z_{2}-Q''-, con Q'' = O-Z_{3}-, R_{3}-N-Z_{3}- o S-Z_{3}-, o bien Y representa -NR_{3}-Z_{2}-Q-;
- o
- -
- X representa -Z_{1}- e Y representa O-CO-Z_{2}-Q-;
- o
- -
- X representa -Z_{1}-NR_{3}-CS- e Y representa -NH-Z_{2}-Q-, o un radical piperazina, homopiperazina, 2-metilpiperazina, 2,5-dimetil-piperazina, 4-aminopiperidina, -NR_{3}-Z_{2}-Q-, -NH-NH-Z_{2}- o -NR_{3}-O-Z_{2}-;
- o
- -
- X representa un enlace e Y representa -O-Z_{2}-NH-, o -S-Z_{2}-NH-.
Se elegirá, por otra parte, preferentemente el
grupo X-Y entre los radicales siguientes:
---Z_{1}---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}---\delm{N}{\delm{\para}{R _{3} }}---Z_{2}---T---
en el cual T representa un simple enlace, el
radical -NR_{3}- o el radical -CO-NR_{3}-,
o
o
en el cual R_{p} representa un átomo de
hidrógeno o un radical
metilo,
o
---Z_{1}---
\delm{N}{\delm{\para}{R _{3} }}---\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}---\delm{N}{\delm{\para}{R _{3} }}---
-U---
en el cual U representa un radical -Z_{2},
-NR_{3}-CO-,
-CO-Z_{2}-O-, -CO-, -NR_{3}- o
un átomo de
oxígeno,
o
–--Z_{1}---
\delm{N}{\delm{\para}{R _{3} }}---\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}---Z_{2}---
\newpage
o
--–Z_{1}---
\delm{N}{\delm{\para}{R _{3} }}---\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}---O---Z_{2}---
o
--–Z_{1}---
\delm{N}{\delm{\para}{R _{3} }}---SO_{2}---Z_{2}---O---
o
---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}---O---Z_{2}---
o
---O---Z_{2}---
\delm{N}{\delm{\para}{R _{3} }}---
teniendo los radicales Z_{1}, Z_{2} y R_{3}
el mismo significado anteriormente
indicado.
De manera más preferente, los compuestos según la
invención serán uno de los compuestos siguientes:
-
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{4}-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida;
-
3,4,5-trihidroxi-N-{4-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida;
-
N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibenzoil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
-
N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibencil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
-
3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-N-{4-[(2-
tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-2H-1-benzopiran-2-carboxiamida;
-
N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-fenil)-carbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
-
N-{4-[4-[(5-metoxi-1H-indol-3-il)-metilcarbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
-
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{3-[[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-metil}-benzamida;
-
N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-{{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-metil}-urea;
-
N-[5-[{3-(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil)-1-oxo-2-propenil}-amino]-2-hidroxifenil]-2-tiofenocarboximidamida;
-
N-[3-{3-(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil)-1-oxo-2-propenil}-amino]-4-hidroxifenil]-2-tiofenocarboximidamida;
-
N-{4-[4-[3,4,5-trihidroxibenzoil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
-
N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-{{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil)carbonilamino}-urea;
o una sal de uno de estos últimos, en particular,
un clorhidrato, diclorhidrato, fumarato o
hemi-fumarato de uno de estos últimos.
Otros compuestos preferidos para la invención
serán los compuestos siguientes:
-
4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-{4-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida;
-
3,5-dimetoxi-4-hidroxi-N-{4-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida;
o una sal de uno de estos últimos, en particular,
un clorhidrato, diclorhidrato, fumarato o
hemi-fumarato de uno de estos
últimos.
Compuestos muy particularmente preferidos para la
invención serán los siguientes:
-
N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
-
(R)-N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
-
(S)-N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-
tiofenocarboximidamida;
tiofenocarboximidamida;
o una sal de uno de estos últimos, en particular,
un clorhidrato, diclorhidrato, fumarato o
hemi-fumarato de uno de estos
últimos.
Por último, se preferirán particularmente para la
invención los compuestos de fórmula general (I) que presentan las
características siguientes:
bien sea:
- -
- A representa
- -
- X representa -CO- o -NH-CO-;
- -
- e Y representa un radical -NH-Z_{2}-Q- o piperazina, representando Q un simple enlace o un radical O-Z_{3}, R_{3}-N-Z_{3} o S-Z_{3}, y representando Z_{2} y Z_{3} independientemente un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado.
o bien: R_{6} es un grupo OH.
La invención tiene igualmente por objeto, como
medicamentos, los compuestos de fórmula general (I) descritos
anteriormente o sus sales farmacéuticamente aceptables. Se refiere
también a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos
o sus sales farmacéuticamente aceptables, y a la utilización de
estos compuestos o de sus sales farmacéuticamente aceptables para
fabricar medicamentos destinados a inhibir la NO sintasa neuronal o
la NO sintasa inductible, a inhibir la peroxidación lipídica o a
asegurar la doble función de inhibición de la NO sintasa y de
inhibición de la peroxidación lipídica.
Por sal farmacéuticamente aceptable, se entiende,
especialmente, las sales de adición de ácidos inorgánicos, tales
como clorhidrato, sulfato, fosfato, difosfato, bromohidrato y
nitrato, o de ácidos orgánicos, tales como, acetato, maleato,
fumarato, tartrato, sucinato, citrato, lactato, metano sulfonato,
p-toluenosulfonato, pamoato, oxalato y estearato.
Igualmente, forman parte del campo de la presente invención, cuando
son utilizables, las sales formados a partir de bases tales como
hidróxido de sodio o de potasio. Como otros ejemplos de sales
farmacéuticamente aceptables, se puede referirse a "Pharmaceutical
salts", J. Pharm. Sci. 66: 1 (1977).
La composición farmacéutica puede estar en forma
de un sólido, por ejemplo de polvos, de gránulos, de comprimidos, de
cápsulas de gelatina, de liposomas o de supositorios. Los vehículos
sólidos apropiados pueden ser, por ejemplo, el fosfato de calcio, el
estearato de magnesio, el talco, los azúcares, la lactosa, la
dextrina, el almidón, la gelatina, la celulosa, la celulosa de
metilo, la celulosa carboximetilo de sodio, la polivinilpirrolidina
y la cera.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un
compuesto de la invención pueden también presentarse bajo forma
líquida, por ejemplo, de soluciones, de emulsiones, de suspensiones
o de jarabes. Los vehículos líquidos apropiados pueden ser, por
ejemplo, el agua, los disolventes orgánicos como el glicerol o los
glicoles, de la misma manera que sus mezclas, en proporciones
variadas, en agua.
La administración de un medicamento según la
invención podrá hacerse por vía tópica, oral, parenteral, por
inyección intramuscular, etc.
La dosis de administración prevista para
medicamento según la invención está comprendida entre 0,1 mg y 10 g
según el tipo de compuesto activo utilizado.
La invención ofrece también, como nuevos
productos industriales, los productos intermedios de síntesis de los
productos de fórmula general (I), a saber, los productos de fórmula
general (II)A:
en la
cual:
W representa un radical amino o
nitro,
A
representa:
bien sea un radical
en el cual R_{1} y R_{2} representan,
independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, el grupo OH,
un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de
carbono,
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono o un radical -COR_{4},
representando R_{4} un radical alquilo lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
o bien un radical
en el cual R_{3} tiene el mismo significado
anteriormente
indicado,
o bien un
radical
en el cual R_{5} representa un átomo de
hidrógeno, el grupo OH o un radical alquilo o alcoxi lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono;
X representa -Z_{1}-,
-Z_{1}-CO-, -CH=CH-CO-,
-Z_{1}-NR_{3}-CO-,
-Z_{1}-NR_{3}-CS-,
-Z_{1}-NR_{3}-SO_{2}- o un
simple enlace;
Y representa un radical elegido entre los
radicales -Z_{2}-Q, piperazina, homopiperazina,
2-metilpiperazina,
2,5-dimetilpiperazina,
4-aminopiperidina,
-NR_{3}-Z_{2}-Q-,
-NR_{3}-CO-Z_{2}-Q-,
-NR_{3}-NH-CO-Z_{2}-,
-NH-NH-Z_{2}-,
-NR_{3}-O-Z_{2}-,
-NR_{3}-SO_{2}-NR_{3}-Z_{2}
-, -O-Z_{2}-Q-,
-O-CO-Z_{2}-Q- o
-S-Z_{2}-Q-,
en los cuales Q representa un simple enlace,
O-Z_{3},
R_{3}-N-Z_{3} o
S-Z_{3};
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} representan
independientemente un simple enlace o un radical alquilo lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; preferentemente,
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} representan -(CH_{2})_{m}-
siendo m un número entero comprendido entre 0 y 6;
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo OH;
con excepción, no obstante, del
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-nitrofenil)-benzamida;
o las sales de estos últimos, con excepción, no
obstante, de los compuestos correspondientes a las fórmulas
siguientes:
y
Por otra parte, la invención ofrece, en
particular, como nuevos productos industriales, los compuestos
siguientes, que son productos intermedios en la síntesis de
productos de fórmula general (I):
-
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida;
-
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[(4-nitrofenil)-metil]-benzamida;
-
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[(4-aminofenil)-metil]-benzamida;
-
4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-[(4-nitrofenil)-metil]-benzamida;
-
4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-[(4-aminofenil)-metil]-benzamida;
-
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[2-(4-nitrofenil)-etil]-benzamida;
-
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[2-(4-aminofenil)-etil]-benzamida;
-
4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-[2-(4-nitrofenil)-etil]-benzamida;
-
4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-[2-(4-aminofenil)-etil]-benzamida;
-
3,4,5-trihidroxi-N-[2-(4-nitrofenil)-etil]-benzamida;
-
3,4,5-trihidroxi-N-[2-(4-aminofenil)-etil]-benzamida;
-
2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-{[4-(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-fenol;
-
2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-{[4-(4-aminofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-fenol;
-
2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-{[4-(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-metil}-fenol;
-
2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-{[4-(4-aminofenil)-1-piperazinil]-metil}-fenol;
-
2,6-dimetoxi-4-{[4-(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-fenol;
-
2,6-dimetoxi-4-{[4-(4-aminofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-fenol;
-
3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-N-(4-nitro-fenil)-2H-1-benzopiran-2-carboxamida;
-
3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-N-(4-aminofenil)-2H-1-benzopiran-2-carboxamida;
-
3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol;
-
3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[(4-aminofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol;
-
1-[(5-metoxi-1H-indol-3-il)-metilcarbonil]-4-(4-nitro-fenil)-piperazina;
-
1-[(5-metoxi-1H-indol-3-il)-metilcarbonil]-4-(4-aminofenil)-piperazina;
-
2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-{3-[4-(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-3-oxo-2-propenil}-fenol;
-
2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-{3-[4-(4-aminofenil)-1-piperazinil]-3-oxo-2-propenil}-fenol;
-
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[(3-nitrofenil)-metil]-benzamida;
-
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[(3-aminofenil)-metil]-benzamida;
-
N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-[(4-nitrofenil)-metil]-urea;
-
N-[(4-aminofenil)-metil]-N'-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-urea;
-
3-[(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-(4-hidroxi-3-nitrofenil)-2-propenamida;
-
3-[(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-(4-hidroxi-3-aminofenil)-2-propenamida;
-
3-[(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-(2-hidroxi-5-nitrofenil)-2-propenamida;
-
3-[(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-(2-hidroxi-5-aminofenil)-2-propenamida;
-
5-{[4-(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-benceno-1,2,3-triol;
-
5-{[4-(4-aminofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-benceno-1,2,3-triol;
-
N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-[(4-nitrofenil)-carbonilamino]-urea;
-
N-[(4-aminofenil)-carbonilamino]-N'-[3,5-bis-(1,1-di-metiletil)-4-hidroxifenil]-urea;
-
N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-[(4-nitrofenil)-metil]-tiourea;
-
N-[(4-aminofenil)-metil]-N'-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-tiourea;
-
N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-[2-(4-nitrofenil)etil]-urea;
-
N-[2-(4-aminofenil)etil]-N'-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-urea;
-
1-{[3,4-dihidro-6-metoxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il]-carbonil}-4-(4-nitrofenil)-piperazina;
-
1-{[3,4-dihidro-6-metoxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il]carbonil}-4-(4-aminofenil)piperazina;
-
hexahidro-4-(4-nitrofenil)-1H-1,4-diazepina;
-
1-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)carbonil]-hexahidro-4-(4-nitrofenil)-1H-1,4-
diazepina;
diazepina;
-
1-(4-aminofenil)-4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)carbonil]-hexahidro-1H-1,4-
diazepina;
diazepina;
- clorhidrato de
N-[4-{4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)carbonil]-1H-1,4-
diazepina-1-il}-fenil]-2-tiofenocarboximida;
diazepina-1-il}-fenil]-2-tiofenocarboximida;
-
(R)-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-[4-[(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol;
-
(R)-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[(4-aminofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol;
-
(S)-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol;
-
(S)-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[(4-aminofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol;
-
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[2-(3-nitrofenil)-etil]-benzamida;
-
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[2-(3-aminofenil)-etil]-benzamida;
-
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibenzoato
de 2-(4-nitrofenil)etilo;
-
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-benzoato
de 2-(4-aminofenil)etilo;
o sus
sales.
Por último, la invención ofrece procedimientos de
preparación de compuestos de fórmula general (I) tales como las que
se definen anteriormente y que consisten, por ejemplo, en la
reacción en un alcohol inferior, tal como metanol, etanol, alcohol
isopropílico o t-butanol, preferentemente en alcohol
isopropílico, a una temperatura comprendida entre 20 y 90ºC, por
ejemplo a 50ºC, y durante un tiempo comprendido entre una hora y 48
horas, preferentemente durante un tiempo comprendido entre 15 y 24
horas, eventualmente en presencia de DMF, de un compuesto de fórmula
general (III) tal como se define anteriormente con un compuesto de
fórmula general (IV):
pudiendo dicho compuesto de fórmula general (IV)
eventualmente ser salificado por un ácido mineral G, teniendo B el
mismo significado indicado anteriormente y representando L un grupo
lábil y, especialmente, un radical alcoxi, tioalquil, ácido
sulfónico, halogenuro, alcohol arílico o tosilo (otros grupos
lábiles bien conocidos por el experto en la técnica y que pueden ser
eventualmente utilizados para la invención se describen en la obra
siguiente: Advanced Organic Chemistry J. March, 3rd Edition
(1985), Mc Graw-Hill, p. 315). Preferentemente, G
representa HCl, HBr o
HI.
Otros procedimientos de fabricación son posibles
y son accesibles en la literatura (por ejemplo The Chemistry of
amidines and imidates, Vol. 2, Saul PATAI and Zvi RAPPOPORT, John
Wiley & Sons, 1991).
\newpage
Conforme a la invención, se pueden preparar los
compuestos de fórmula general (I) mediante el procedimiento que se
describe a continuación.
los compuestos de fórmula general (I) se pueden
preparar a partir de los productos intermedios de fórmula general
(II) según el esquema 1.
La reducción de la función nitro de los productos
intermedios de fórmula general (II) se efectúa generalmente por
hidrogenación catalítica, en etanol, en presencia de Pd/C, excepto
en los casos en los que X = -CH=CH-CO- o Y =
-O-CH_{2}-, el grupo nitro se reduce
selectivamente con la ayuda, por ejemplo, de SnCl_{2} (J.
Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930;
Tetrahedron Letters (1984), 25, (8),
839-842). La reacción se efectúa entonces calentando
la mezcla hacía 70ºC, durante al menos tres horas, en acetato de
etilo que tiene añadido, a veces, etanol.
Los derivados de anilina de fórmula general
(III), así obtenidos, pueden ser condensados sobre derivados de
fórmula general (IV), por ejemplo derivados del tipo
O-alquilo tioimidato o S-alquilo
tioimidato, para conducir a los compuestos finales de fórmula
general (I) (véase esquema 1). Por ejemplo, para B = tiofeno, se
pueden condensar los derivados de fórmula general (III) sobre
yod-hidrato de S-metiltiofeno
tiocarboxamida, preparado según un método de la literatura (Ann.
Chim. (1962), 7, 303-337). La
condensación puede efectuarse por calentamiento en un alcohol (por
ejemplo en metanol o isopropanol), eventualmente en presencia de DMF
a una temperatura preferentemente comprendida entre 50 y 100ºC por
un período de tiempo generalmente comprendido entre algunas horas y
una noche.
Esquema
1
Los productos intermedios de fórmula general (II)
se pueden preparar por distintos métodos según las funciones
químicas que se utilizan: aminados, carboxiamidas, ureas, tioureas,
sulfonamidas, aminosulfonilureas, sulfamidas, carbamatos, éteres,
ésteres, tioéteres, acilureas, etc.:
Cuando:
X = radical alquileno lineal o ramificado que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono
e Y = piperazina, homopiperazina,
2-metilpiperazina,
2,5-dimetil-piperazina,
4-aminopiperidina,
-NR_{3}-Z_{2}-Q-,
-NR_{3}-NH-CO-Z_{2}-,
-NH-NH-Z_{2}-,
-NR_{3}-O-Z_{2}-.
Las aminas de fórmula general (II), esquema 2, en
las cuales A, X, Y y R_{6} son tales como se definen
anteriormente, se pueden obtener por sustitución nucleófila de los
derivados halogenados de fórmula general (VI) por una amina de
fórmula general (VII).
La reacción se efectúa, por ejemplo, en el DMF en
presencia de K_{2}CO_{3} a 20ºC. Los derivados halogenados de
fórmula general (VI) son accesibles, por ejemplo, por bromación de
los alcoholes primarios de fórmula general (V) con la ayuda de
PBR_{3}, a 0ºC, en el THF anhidro. Los alcoholes de fórmula
general (V) que no son comerciales pueden ser preparados según los
métodos descritos en la literatura (Tetrahedron Lett. (1983),
24, (24), 2495-2496).
Esquema
2
Las aminas de fórmula general (VII) en las cuales
Y representa homopiperazina, 2,5-dimetilpiperazina,
4-amino-piperidina o más
generalmente
-NR_{3}-Z_{2}-NR_{3}-, se
sintetizan en tres etapas a partir de las diaminas comerciales
correspondientes. Las diaminas están selectivamente
mono-protegidas en forma de carbamato
(Synthesis (1984), (12), 1032-1033; Synth.
Commun (1990), 20, (16), 2559-2564) antes
de reaccionar por sustitución nucleófila sobre un
fluoro-nitrobenceno, en particular sobre el 4-
fluoronitrobenceno. Las aminas anteriormente protegidas, se liberan
en la última etapa, según los métodos descritos en la literatura
(T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic
Synthesis, Second edition (Wiley-Interscience,
1991)), para conducir a los productos intermedios de fórmula general
(VII).
Cuando:
X = -Z_{1}-CO-,
-CH=CH-CO-
e Y = piperazina, homopiperazina,
2-metilpiperazina,
2,5-dimetil-piperazina,
4-aminopiperidina,
-NR_{3}-Z_{2}-O-,
-NR_{3}-NH-CO-Z_{2}-,
-NH-NH-Z_{2}- o
-NR_{3}-O-Z_{2}-.
Las carboxiamidas de fórmula general (II),
esquema 3, en las cuales A, X, Y y R_{6} son tales como se definen
anteriormente, se preparan por condensación de los ácidos
carboxílicos comerciales de fórmula general (VIII) para X =
-Z_{1}-CO- y de fórmula general (IX) para X =
-CH=CH-CO- con aminas de fórmula general (VII). Los
ácidos no comerciales pueden ser sintetizados según métodos
similares a los descritos en la literatura (J. Org. Chem.
(1974), 39 (2), 219-222; J. Amer. Chem.
Soc. (1957), 79, 5019-5023, y
CHIMIA (1991), 45 (4), 121-123 cuando
A representa un radical
6-alcoxi-2,5,7,8-tetrametilcromano).
Las aminas de fórmula general (VII) en la cual Y representa
homopiperazina, 2,5-dimetilpiperazina,
4-aminopiperidina, o más generalmente
-NR_{3}-Z_{2}-NR_{3}- se
preparan según métodos similares a los descritos en el párrafo
anterior. Los enlaces carboxiamidas se forman en condiciones
clásicas de síntesis peptídica (M. Bodanszky y A. Bodanszky, The
Practice of Peptide Synthesis, 145
(Springer-Verlag, 1984)) en THF, diclorometano o DMF
en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como el
diciclohexilcarbodiimida (DCC), el
1,1'-carbonildiimida (CDI) (J. Med. Chem.
(1992), 35 (23), 4464-4472) o el clorhidrato
de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC o WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides,
54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)).
Esquema
3
\newpage
Cuando:
X =
-Z_{1}-NR_{3}-CO-
e Y = -Z_{2}-Q-,
Las carboxiamidas de fórmula general (II) en las
cuales A, X, Y y R_{6} son tales como se definen anteriormente,
pueden igualmente ser preparados, esquema 4, por condensación
peptídica de una amina de fórmula general (X) con un ácido comercial
de fórmula general (XI). Cuando X = -NR_{3}-CO- y
R_{3} = H, los compuestos de fórmula general (X) son anilinas que
se obtienen por hidrogenación, en presencia de una cantidad
catalítica de Pd/C, de los derivados nitrobenceno correspondientes,
ellos mismos sintetizados según un método descrito en la literatura
(J. Org. Chem. (1968), 33 (1),
223-226). Cuando X \neq
-NR_{3}-CO- y R_{3} es un radical alquilo lineal
o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, las
monoalquilaminas se pueden obtener según un procedimiento descrito
en la literatura (patentes de EE.UU. 3.208.859 y 2.962.531). Los
ácidos carboxílicos de fórmula general (XI), no comerciales, son
accesibles a partir de los métodos descritos en la literatura
(Acta Chem. Scand. (1983), 37,
911-916; Synth. commun. (1986), 16
(4), 479-483; Phophorus, Sulfur Silicon Relat.
Elem. (1991), 62, 269-273).
Esquema
4
Cuando:
X =
-Z_{1}-NR_{3}-CO- e Y =
-NH-CO-Z_{2}-Q-
con Q = O-Z_{3}-,
R_{3}-N-Z_{3}- o
S-Z_{3}-,
Las ureas de fórmula general (II), esquema 5, en
las cuales A, X, Y y R_{6} son tales como se definen
anteriormente, se preparan por adición de una amina de fórmula
general (X) sobre un isocianato de fórmula general (XII), (XIII) o
(XIV) en un disolvente tal como el cloroformo a 20ºC. La síntesis de
los isocianatos de fórmula general (XII) no comerciales se describe
en la literatura (J. Med. Chem. (1992), 35 (21),
3745-3754). Las ureas halogenadas intermedias (XV) y
(XVII) se substituiyen a continuación por un derivado de fórmula
general (XVI), en el cual Q representa O-Z_{3}-,
R_{3}-N-Z_{3}- o
S-Z_{3}-, en presencia de une basa tal como, por
ejemplo, K_{2}CO_{3} o NaH en un disolvente aprótico tal como el
THF o el DMF para conducir finalmente a las ureas de fórmula general
(II).
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
5
Cuando:
X =
-Z_{1}-NH-CO-
e Y = piperazina, homopiperazina,
2-metilpiperazina,
2,5-dimetilpiperazina,
4-aminopiperidina,
-NR_{3}-Z_{2}-Q-,
-NR_{3}-NH-CO-Z_{2}-, -NH-NH-Z_{2}-, -NR_{3}-O-Z_{2}-.
-NR_{3}-NH-CO-Z_{2}-, -NH-NH-Z_{2}-, -NR_{3}-O-Z_{2}-.
Las ureas de fórmula general (II), esquema 6, en
las cuales A, X, Y y R_{6} son tal como se describen
anteriormente, preparadas por la adición de una amina de fórmula
general (VII), anteriormente descrita, sobre un isocianato de
fórmula general (XVIII) en presencia de una base tal como la
diisopropiletilamina.
Los isocianatos de fórmula general (XVIII) se
sintetizan a partir de las aminas primarias de fórmula general (X),
anteriormente descritas, a partir de trifosgeno y de una amina
terciaria (J. Org. Chem. (1994), 59 (7),
1937-1938).
Las aminas de fórmula general (VII) en las cuales
Y \neq -NH-O- se preparan según un método descrito
en la literatura (J. Org. Chem. (1984), 49 (8),
1348-1352).
Cuando:
X =
-Z_{1}-NR_{3}-CO-
e Y =
-NR_{3}-SO_{2}-NR_{3}-Z_{2}-.
Las aminosulfonilureas de fórmula general (II),
esquema 7, en los cuales A, X, Y y R_{6} son tales como se definen
anteriormente, se preparan por adición de las aminas de fórmula
general (X), anteriormente descritas, sobre el
clorosulfonilisocianato (J. Med. Chem. (1996), 39 (6),
1243-1252). La clorosulfonilurea intermedia (XIX) se
condensa a continuación sobre las aminas de fórmula general (VII),
anteriormente descritas, para conducir a las aminosulfonilureas de
fórmula general (II) que pueden eventualmente ser alquiladas por un
derivado halogenado en presencia de una base tal como, por ejemplo,
NaH para conducir a los derivados de fórmula general (II).
Esquema 7 (Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
7
Cuando:
X =
-Z_{1}-NR_{3}-SO_{2}-
e Y = -Z_{2}-Q-, con Q =
O-Z_{3}-,
R_{3}-N-Z_{3}- o
S-Z_{3}-,
Las sulfamidas de fórmula general (II), esquema
8, en las cuales A, X, Y y R_{6} son tales como se definen
anteriormente, se preparan por adición de las aminas de fórmula
general (X), anteriormente descritas, sobre cloruros de
halogenoalquilsulfonilo de fórmula general (XX). Los
halogenoalquilsulfonamidas de fórmula general (XXI), intermedios, se
condensan a continuación sobre un alcohol, una amina o un tiol de
fórmula general (XVI) en presencia de una base tal como, por
ejemplo, K_{2}CO_{3} o NaH, en un disolvente polar tal como, por
ejemplo, el acetonitrilo o el DMF.
Cuando:
X = -Z, -NR_{3}-SO_{2}-
e Y =
-NR_{3}-Z_{2}-Q-
Las sulfamidas de fórmula general (II), esquema
9, en las cuales A, X, Y y R_{6} son tales como se definen
anteriormente se preparan en tres etapas a partir de las aminas de
fórmula general (X) y del clorosulfonilisocianato. La reacción de un
alcohol, tal como tBuOH, sobre la función isocianato del
clorosulfonilisocianato (Tetrahedron Lett. (1991), 32
(45), 6545-6546) conduce a un producto intermedio de
tipo clorosulfonilcarbamato, el cual reacciona en presencia de una
amina de fórmula general (X) para dar un derivado de tipo
carboxilsulfamida de fórmula general (XXII). El tratamiento de este
producto intermedio en medio ácido fuerte permite obtener el
derivado sulfamida de fórmula general (XXIII). La alquilación de los
compuestos de fórmula general (XXIII) por los derivados halogenados
de fórmula general (XXIV) en presencia de una base tal como, por
ejemplo, NaH en un disolvente aprótico polar permite obtener los
derivados sulfamidas de fórmula general (II).
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
9
Cuando:
X =
-Z_{1}-NR_{3}-CO-
e Y =
-O-Z_{2}-Q-
Los carbamatos de fórmula general (II), esquema
10, en los cuales A, X, Y y R_{6}, son tal como se definen
anteriormente, se preparan por reacción de las aminas de fórmula
general (X), anteriormente descritas, con derivados cloroformiatos
de fórmula general (XXV) preparados según un método descrito en la
literatura (Tetrahedron Lett. (1993), 34 (44),
7129-7132).
Esquema
10
Cuando X = -Z_{1}-CO-,
-CH=CH-CO-
e Y =
-O-Z_{2}-Q-
Los ésteres de fórmula general (II), esquema 11,
en los cuales A, X, Y y R_{6} son tales como se definen
anteriormente, se preparan por reacción de los ácidos de fórmula
general (VIII) o (IX) y de los alcoholes de fórmula general (XXVI)
en presencia de diciclohexilcarbodiimida y de una cantidad
catalítica de 4-dimetilaminopiridina en un
disolvente tal como, por ejemplo, el THF o el DMF a 20ºC.
\newpage
Esquema
11
Cuando:
X = -Z_{1}-
e Y =
-O-CO-Z_{2}-Q-
Los ésteres de fórmula general (II), esquema 12,
en los cuales A, X, Y y R_{6} se pueden igualmente preparar por
reacción de los ácidos de formule general (XI) anteriormente
descritos con alcoholes de fórmula general (V) en las condiciones
anteriormente descritas.
Esquema
12
Cuando:
X =
-Z_{1}-NR_{3}-CS-
e Y =
-NH-Z_{2}-Q-, piperazina,
homopiperazina, 2-metilpiperazina,
2,5-dimetilpiperazina,
4-aminopiperidina,
-NR_{3}-Z_{2}-Q-, -NH-NH-Z_{2}-, -NR_{3}-O-Z_{2}-.
-NR_{3}-Z_{2}-Q-, -NH-NH-Z_{2}-, -NR_{3}-O-Z_{2}-.
Las tioureas de fórmula general (II) en las
cuales A, X, Y y R_{6} son tal como se definen anteriormente, se
preparan apartir de las ureas anteriormente descritas con la ayuda
del reactivo de Lawesson, siguiendo un protocolo experimental
descrito en la literatura (J. Med. Chem. (1995), 38
(18), 3558-3565).
Cuando:
X representa un enlace
Y =
-O-Z_{2}-Q-,
-S-Z_{2}-Q-
y Q = -HN-
Los eteróxidos o tioeteróxidos de fórmula general
(II), esquema 13, en los cuales A, X, Y y R_{6} son tal como se
definen anteriormente, se preparan a partir de los dihidroquinonas
de fórmula general (XXVII) (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,
(1981), 303-306) o de los tiofenoles de fórmula
general (XXVIII) (Bio. Med. Chem. Letters, (1993), 3
(12), 2827-2830) y del elctrófilo (E^{+}) tal
como, por ejemplo, el bromoacetonitrilo o la
4-nitrofeniloxazolinona, en presencia de
K_{2}CO_{3} (J. Heterocyclic Chem., (1994), 31,
1439-1443). Los nitrilos deben ser reducidos
(hidruro de litio o hidrogenación catalítica) para conducir a los
productos intermedios de fórmula general (XXIX) o (XXX). La abertura
de los nitrofeniloxazolinonas, accesibles por reacción de los
nitroanilinas correspondientes con el cloroetilcloroformiato tal
como se describe en la literatura (J. Am Chem. Soc., (1953),
75, 4596), por los fenoles o tiofenoles conduce directamente
a los compuestos de fórmula general (XXIX) o (XXX) que se condensan
a continuación sobre el fluoronitrobenceno para conducir a los
productos intermedios de fórmula general (II).
\newpage
Esquema
13
Cuando:
X representa -Z_{1}-CO- o
-CH=CH-CO-
Y =
-NR_{3}-CO-Q-
y Q =
R_{3}-N-Z_{3}
Los acilureas de fórmula general (II), esquema
14, en los cuales A, X, Y y R_{6} son tal como se definen
anteriormente se preparan por condensación de los ácidos de fórmula
general (VIII) o (IX), esquema 3, y de las ureas de fórmula general
(XXXI) en presencia de un agente de acoplamiento clásicamente
utilizado en síntesis peptídica, tal como se describe anteriormente,
en un disolvente tal como, por ejemplo, el diclorometano o el DMF.
Las ureas de fórmula general (XXXI) son accesibles a partir de los
isocianatos de fórmula general (XII), esquema 5, según un método de
la literatura (J. Chem. Reja., Perkin Trans. 1, (1985), (1),
75-79).
Esquema
14
A menos que estén definidos de otra manera, todos
los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo
significado que aquel generalmente incluido por un especialista
ordinario del ámbito al cual pertenece esta invención. Igualmente,
todas las publicaciones, solicitudes de patentes, todas las patentes
y todas las referencias aquí mencionadas se incorporan como
referencia.
Los ejemplos siguientes se presentan para
ilustrar los procedimientos anteriores y no deben en ningún caso ser
considerados como un limite para la invención.
En un matraz de fondo redondo de 250 ml que
contiene 20 ml de THF, se introducen 1,38 g (10 mmoles) de
4-nitroanilina, 2,5 g (10 mmoles) de ácido
3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzoico
y 2,26 g (11 mmoles) de diciclohexilcarbodiimida. La mezcla de
reacción se agita durante 15 horas a temperatura ambiente, se filtra
el precipitado aparecido y se aclara con acetato de etilo. Después
de la concentración de la solución bajo presión reducida, el residuo
se diluye en 20 ml de acetato de etilo y el insoluble se filtra. El
disolvente se elimina bajo vacío y el residuo se precipita en éter
dietílico. Se recupera el sólido por filtración, se aclara
abundantemente con éter dietílico para obtener un polvo de color
blanco con un rendimiento de 65%. Punto de fusión:
277-278ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, DMSO d6,\delta): 10,72
(s, 1H, CONH); 8,30 (m, 4H, Ph-NO_{2}); 7,80 (s,
2H, Ph); 1,60 (s, 18H, 2 x tBu).
En una botella de Parr de 250 ml, se disuelven
2,4 g (6,5 mmoles) de
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-nitrofenil)-benzamida
en 50 ml de una mezcla etanol absoluto/diclorometano (1/1) en
presencia de Pd/C a 10%. La mezcla se agita bajo una presión de 20
PSI de hidrógeno, a 30ºC, durante una hora. Después de la filtración
sobre celita, el filtrado se concentra bajo vacío. Se recupera el
residuo de evaporación con 25 ml de una solución 1M de HCl. Se
filtra el precipitado formado y se aclara con 50 ml de éter
dietílico y luego con 50 ml de acetato de etilo. La amina se libera
de su sal por agitación en una mezcla de 50 ml de acetato de etilo y
50 ml de NaOH 1M. Después de la decantación, la fase orgánica se
lava con 25 ml de NaOH 1M y 25 ml de salmuera. La solución orgánica
se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, se aclara y se concentra
hasta sequedad bajo presión reducida para conducir a 1,09 g (49%) de
un polvo de color blanco. Punto de fusión:
220-221ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, DMSO d6, \delta): 9,80
(s, 1H, CONH); 7,78 (s, 2H, Ph); 7,05 (m, 4H, Ph-NH_{2});
5,02 (s, 2H, OH); 1,60 (s, 18H, 2 x tBu).
En un matraz de fondo redondo de 100 ml que
contiene una solución de 1,05 g (3,08 mmoles) de
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida
en 20 ml de 2-propanol, se añaden 880 mg (3,08
mmoles) de yodhidrato de
S-metil-2-tiofenotiocarboximida
(Ann. Chim. (1962), 7, 303-337).
Después del calentamiento a 50ºC durante 15 horas, la mezcla de
reacción se concentra hasta sequedad bajo vacío. Se recupera el
residuo con 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de una solución
saturada de carbonato de sodio. Después de la decantación, se lava
la fase orgánica sucesivamente con 50 ml de una solución saturada de
carbonato de sodio, 50 ml de agua y 50 ml de salmuera. Se seca la
solución orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora
bajo presión reducida. Se recuperan los cristales obtenidos con éter
dietílico, se filtran y se lavan sucesivamente con acetato de etilo
e con acetona. Se obtienen 0,77 g de base con un rendimiento de
58%.
Se preparó el clorhidrato a partir de 0,77 g
(1,71 mmoles) de base disuelta en 60 ml de metanol y salificada en
presencia de 3,42 ml (3,42 mmoles) de una solución molar de HCl en
éter dietílico anhidro. Después de una media hora de agitación a
temperatura ambiente, el disolvente se evapora bajo vacío y el
residuo se precipita en presencia de éter dietílico. Se filtran los
cristales obtenidos y se aclaran abundantemente con éter dietílico
para obtener finalmente después del secado 0,65 g (43%) un polvo de
color amarillo pálido. Punto de fusión:
290-291ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 11,55
(s, 1H, NH^{+}); 10,40 (s, 1H, CONH); 9,83 (s, 1H, NH^{+}); 8,85
(s, 1H, NH^{+}); 8,21 (m, 2H, tiofeno); 7,70 (s, 2H, Ph); 7,67 (m,
4H, Ph-NH); 7,60 (s, 1H, OH); 7,40 (m, 1H, tiofeno); 1,42 (s,
18H, 2 x tBu).
IR: \nu_{OH}: 3624 cm^{-1}, 3430 cm^{-1};
\nu_{C=O} (amida): 1653 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina):
1587 cm^{-1}.
En un matraz de fondo redondo de 250 ml que
contiene 25 ml de THF, se introducen 1,88 g (10 mmoles) de
clorhidrato de p-nitrobencilamina, 2,5 g (10 mmoles)
de ácido
3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzoico,
1,38 ml (10 mmoles) de trietilamina y 2,26 g (11 mmoles) de
diciclohexilcarbodiimida. La mezcla de reacción se agita durante 15
horas a temperatura ambiente, se filtra y se aclara el precipitado
aparecido con el mínimo de acetato de etilo. Después de la
concentración de la solución bajo presión reducida, se precipita el
residuo en una mezcla de acetato de etilo/éter dietílico (1/4) y se
filtra. Los cristales se lavan abundantemente con éter dietílico
para obtener finalmente, después del secado, un polvo de color
blanco con un rendimiento del 74% (2,85 g). Punto de fusión:
230-231ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,85
(m, 4H, Ph-NO_{2}); 7,69 (s, 2H, Ph); 6,82 (m, 1H,
NHCO); 5,67 (s, 1H, OH); 4,75 (d, 2H, CH_{2}, -NHCO, J =
6,5 Hz); 1,49 (s, 18H, 2 x tBu).
en una botella de Parr de 250 ml, se disuelven
2,85 g (7,4 mmoles) de
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[(4-nitrofenil)-metil]-benzamida
en 30 ml de una mezcla de etanol absoluto/diclorometano (1/1) en
presencia de Pd/C a 10%. La mezcla se agita bajo presión de 20 PSI
de hidrógeno, a 30ºC, durante una hora. Después de la filtración
sobre celita, el filtrado se concentra bajo vacío. El residuo de
evaporación se cristaliza espontáneamente. Se deja reposar una
noche, se filtran los cristales y se aclaran con una mezcla de éter
dietílico (45 ml) y de acetona (5 ml). Se obtienen 1,63 g (62%) de
un polvo de color blanco. Punto de fusión:
188-189ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,62
(s, 2H, Ph); 6,95 (m, 4H, Ph-NH_{2}); 6,20 (m, 1H, NHCO);
5,58 (s, 1H, OH); 4,50 (d, 2H, CH_{2}, -NHCO, J = 6,5 Hz);
3,70 (s amplio, 2H, NH_{2}); 1,47 (s, 18H, 2 x tBu).
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el compuesto 1 , el
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[(4-aminofenil)-metil]-benzamida
reemplaza la
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida.
Después de la salificación con una solución molar de HCl en éter
dietílico anhidro, se obtiene un polvo de color blanco con un
rendimiento de 56%. Punto de fusión: 218-219ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 11,60
(s, 1H, NH^{+}); 9,83 (s, 1H, NH^{+}); 9,02 (s, 1H, CONH); 8,90
(s, 1H, NH^{+}); 8,18 (m, 2H, tiofeno); 7,70 (s, 2H, Ph); 7,42 (m,
6H, tiofeno, Ph-NH, OH); 4,50 (d, 2H,
CH_{2}-NHCO, J = 5,7 Hz); 1,40 (s, 18H, 2 x
tBu).
IR: \nu_{OH}: 3624 cm^{-1}, 3424 cm^{-1};
\nu_{C=O} (amida): 1644 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina):
1568 cm^{-1}.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, bajo
atmósfera de nitrógeno, se disuelven 1,50 g (7,57 mmoles) de ácido
siríngico en 15 ml de piridina seca. Se añaden, gota a gota, 0,86 ml
(9,08 mmoles) de anhídrido acético y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 18 horas. La piridina se evapora bajo
presión reducida, el residuo se recupera con 25 ml de diclorometano
y se lava con 10 ml de una solución molar de HCl luego con 2 x 10 ml
de agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra
y se evapora bajo vacío. Se obtienen 1,72 g (95%) de un polvo de
color beige. Punto de fusión: 181-183ºC. RMN ^{1}H
(100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 8,15 (s, 1H, CO_{2}H); 7,40 (s,
2H, Ph); 3,90 (s, 6H, 2 x OCH_{3}); 2,40 (s, 3H, CH_{3}).
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el producto intermedio 2.1, el ácido
4-acetoxi-3,5-di-metoxi-benzoico
reemplaza el ácido
3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzoico.
Se obtiene un aceite incoloro con un rendimiento de 28%.
RMN ^{1}H (100 MHz, DMSO d6, \delta): 9,26
(t, 1H, NHCO, J = 6,0 Hz); 7,91 (m, 4H,
Ph-NO_{2}); 7,31 (s, 2H, Ph); 4,65 (d, 2H,
CH_{2}, J = 6,0 Hz); 3,83 (s, 6H, 2 x OCH_{3}); 2,28 (s, 3H,
CH_{3}).
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el producto intermedio 2.2, la
4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-[(4-nitrofenil)-metil]-benzamida
reemplaza la
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[(4-nitrofenil)metil]-benzamida.
Se obtiene un aceite incoloro con un rendimiento de 82%. El
producto se utiliza directamente en la etapa siguiente sin
purificación complementaria.
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el compuesto 1 , la
4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-[(4-aminofenil)-metil]-benzamida
reemplaza la
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida.
Se obtiene la base 3 en forma de un polvo de color beige con un
rendimiento de 65%. Punto de fusión: 47-48ºC. RMN
^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 9,08 (s amplio, 1H, CONH);
7,75 (m, 1H, tiofeno); 7,62 (m, 1H, tiofeno); 7,30 (s, 2H, Ph); 7,10
(m, 1H, tiofeno); 7,07 (m, 4H, Ph-N); 6,48 (s
amplio, 2H, NH_{2}); 4,50 (d, 2H, CH_{2}, J = 4,6 Hz); 3,80 (s,
6H, 2 x OCH_{3}); 2,30 (s, 3H, CH_{3}).
IR: \nu_{C=O} (éster): 1760 cm^{-1};
\nu_{C=O} (amida): 1630 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1540
cm^{-1}.
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se añade,
gota a gota, 1 ml (2 mmoles) de ácido clorhídrico 2N a una solución
de 0,59 g (1 mmol) del compuesto 3 en 5 ml de etanol.
La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a 50ºC. Los
disolventes se evaporan hasta sequedad, el residuo se recupera con
el diclorometano (5 ml) y se lava con una solución de sosa molar (3
x 5 ml). Después del secado de la fase orgánica, de la filtración y
la concentración hasta sequedad, el aceite obtenido se purifica por
cromatografía sobre una columna de gel de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol: 9/1). Las fracciones puras se recogen y
después de la evaporación bajo vacío se obtiene un polvo de color
beige con un rendimiento de 60%. Punto de fusión:
55-58ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 8,92
(s, 1H, OH); 8,84 (m, 1H, CONH); 7,75 (m, 1H, tiofeno); 7,63 (m, 1H,
tiofeno); 7,26 (s, 2H, Ph); 7,10 (m, 1H, tiofeno); 7,05 (m, 4H,
Ph-N); 6,50 (s, 2H, NH_{2}); 4,45 (d, 2H,
CH_{2}, J = 5,7 Hz); 3,81 (s, 6H, 2 x OCH_{3}).
IR: \nu_{OH}: 3300 cm^{-1}; \nu_{C=O}
(amida): 1630 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1590
cm^{-1}.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml que
contiene 20 ml de THF, se introducen 2,02 g (10 mmoles) de
clorhidrato de 4-nitrofenetilamina, 2,5 g (10
mmoles) de ácido
3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzoico,
1,38 ml (10 mmoles) de trietilamina y 2,26 g (11 mmoles) de
diciclohexilcarbodiimida. La mezcla de reacción se agita durante 15
horas a temperatura ambiente, se filtra el precipitado aparecido y
se aclara con acetato de etilo. Después de la concentración del
filtrado bajo presión reducida, el residuo se precipita en éter
dietílico. Se recupera el sólido por filtración y se aclara con éter
dietílico. Se obtiene un polvo de color blanco con un rendimiento de
73%. Punto de fusión: 204-206ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,52
(s, 2H, Ph); 6,85 (m, 4H, Ph-NO_{2}); 6,02 (m, 1H,
NHCO); 3,62 (m, 2H, CH_{2}-NHCO); 2,82 (m,
2H, CH_{2}-Ph-NO_{2});
1,48 (s, 18H, 2 x tBu).
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el producto intermedio 2.2, la
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[2-(4-nitrofenil)-etil]-benzamida
reemplaza la
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[(4-nitrofenil)-metil-benzamida.
Se obtiene un polvo de color blanco con un rendimiento de 76%.
Punto de fusión: 193-195ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,80
(m, 4H, Ph-NH_{2}); 7,55 (s, 2H, Ph); 6,10 (m, 1H,
NHCO); 5,55 (s, 1H, OH); 3,75 (m, 2H,
CH_{2}-NHCO); 3,10 (m, 2H, CH_{2}
-Ph-NH_{2}); 1,50 (s, 18H, 2 x tBu).
En un matraz de fondo redondo de 50 ml que
contiene 1,01 g (2,74 mmoles) de
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[2-(4-aminofenil)-etil]-benzamida
disuelta en 20 ml de 2-propanol, se añaden 0,78 g
(2,74 mmoles) de yodhidrato de
S-metil-2-tiofeno-tiocarboximida
(Ann. Chim. (1962), 7, 303-337). La
mezcla de reacción se calienta a 40ºC durante 4 horas. El disolvente
se evapora bajo vacío y se precipita el residuo en presencia de 50
ml de una mezcla agua/acetato de etilo (1/1). Se filtran los
cristales formados y se lavan sucesivamente con acetato de etilo e
éter dietílico. Se obtiene un polvo de color amarillo pálido después
del secado, con un rendimiento de 68%. Punto de fusión:
185-186ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 9,80
(s, 1H, NH^{+}); 8,88 (s, 1H, NH^{+}); 8,40 (s, 1H, CONH); 8,12
(m, 2H, tiofeno); 7,60 (s, 2H, Ph); 7,42 (m, 6H, tiofeno,
Ph-NH, OH); 3,52 (d, 2H,
CH_{2}-NHCO, J = 5,9 Hz); 2,90 (m, 2H,
CH_{2}-Ph-NH); 1,40 (s,
18H, 2 x tBu).
IR: \nu_{OH}: 3624 cm^{-1}, 3423 cm^{-1};
\nu_{C=O} (amida): 1636 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina):
1569 cm^{-1}.
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el producto intermedio 5.1, el ácido
4-acetoxi-3,5-di-metoxi-benzoico
(producto intermedio 3.1) reemplaza el ácido
3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzólico.
Se obtiene un aceite incoloro con un rendimiento de 70%. El producto
se utiliza directamente en la etapa siguiente. Sin purificación
complementaria.
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el producto intermedio 2.2, la
4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-[2-(4-nitrofenil)-etil]-benzamida
reemplaza la
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[(4-nitrofenil)-metil]-benzamida.
Se obtiene un aceite incoloro con un rendimiento cuantitativo. El
producto se utiliza directamente en la etapa siguiente sin
purificación complementaria.
El protocolo experimental utilizado para obtener
la base libre es el mismo que el descrito para la síntesis del
compuesto 1 , la
4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-[2-(4-aminofenil)-etil]-benzamida
reemplaza la
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida.
El producto de la reacción se salifica en
presencia de una cantidad equimolar de ácido fumárico en el etanol a
reflujo. Se obtiene el compuesto 6 en forma de un
polvo de color beige con un rendimiento de 74%. Punto de fusión:
178-180ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 8,60
(m, 1H, CONH); 7,75 (m, 1H, tiofeno); 7,64 (d, 1H, tiofeno, J = 5,0
Hz); 7,20 (s, 2H, Ph); 7,11 (t, 1H, tiofeno, J = 9,0 Hz); 7,02 (m,
4H, Ph-N); 6,61 (s, 2H, CH=CH fumarato); 3,81 (s,
6H, 2 x OCH_{3}); 3,50 (q, 2H, CH_{2}-N, J = 6,5
Hz); 2,82 (t, CH_{2}-Ph, J = 7,0 Hz); 2,27
(s, 3H, CH_{3}).
IR: \nu_{C=O} (éster): 1750 cm^{-1}
\nu_{C=O} (amida): 1640 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina):
1550 cm^{-1}.
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se
añaden, gota a gota, 1,40 ml (2,80 mmoles) de una solución de ácido
clorhídrico 2N a una solución de 0,64 g (1,37 mmoles) del compuesto
6 en forma de base libre en 5 ml de etanol. La mezcla
de reacción se agita durante 18 horas a 50ºC. Los disolventes se
evaporan hasta sequedad y el residuo de evaporación se precipita en
una mezcla de 5 ml de una solución de sosa 2N y 10 ml de
diclorometano. Después de la filtración, el sólido se recupera con
etanol clorhídrico (4N). Se elimina entonces un precipitado ligero.
El disolvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se
recupera en acetona. El producto 7 precipita en forma
de clorhidrato con un rendimiento de 58%. Punto de fusión:
164-167ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 9,80 (s
amplio, 1H, NH^{+}); 8,90 (s, 2H, NH^{+}, OH); 8,54 (m, 1H,
CONH); 8,18 (s, 1H, tiofeno); 8,16 (s, 1H, tiofeno); 7,40 (m, 4H,
Ph-N); 7,21 (s, 2H, Ph); 7,11 (m, 1H, tiofeno); 3,81
(s, 6H, 2 x OCH_{3}); 3,51 (q, 2H, CH_{2}-N, J =
7,0 Hz); 2,92 (t, CH_{2}-Ph, J = 7,0
Hz).
IR: \nu_{OH}: 3300 cm^{-1}; \nu_{C=O}
(amida): 1620 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1560
cm^{-1}.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml que
contiene 30 DMF anhidro, se introducen 2 g (11,5 mmoles) de ácido
gálico, 2,5 g (11,5 mmoles) de clorhidrato de
4-nitrofenetilamina, 1,8 g (11,5 mmoles) de
1-hidroxibenzotriazolo hidratado, 2,25 g (11,5
mmoles) de clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida
y 3,3 ml (23 mmoles) de trietilamina. Se agita la solución
anaranjada obtenida, a 20ºC, durante 20 horas y se diluye en una
mezcla de diclorometano (50 ml) y de agua (30 ml). Después de la
decantación, se lava la fase orgánica con una solución molar de
ácido clorhídrico (20 ml) y con agua (3 x 20 ml) hasta neutralidad.
Después del secado de la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, de
la filtración y la concentración bajo vacío, el residuo se purifica
sobre una columna de gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol:
9/1). Se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro
con un rendimiento del 42% (1,57 g).
RMN ^{1}H (100 MHz, DMSO d6, \delta): 8,95
(m, 3H, 3 x OH); 7,85 (m, 4H, Ph-NO_{2}); 6,80 (s,
2H, Ph); 3,36 (m, 2H, CH_{2}-N); 2,97 (t, 2H,
CH_{2}-Ph, J = 6,0 Hz).
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el producto intermedio 2.2, la
3,4,5-trihidroxi-N-[2-(4-nitrofenil)etil]-benzamida
reemplaza la
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[(4-nitrofenil)-metil]-benzamida.
Se obtiene un polvo de color beige con un rendimiento de 89%. Punto
de fusión: 167-169ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, DMSO d6, \delta): 8,80
(m, 3H, OH); 8,07 (t, 1H, NHCO, J = 5,0 Hz); 6,81 (s, 2H, Ph); 6,68
(m, 4H, Ph-NH_{2}); 3,28 (m, 2H,
CH_{2}-N); 2,60 (t, 2H,
CH_{2}-Ph, J = 7,0 Hz).
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el compuesto 1 , la
3,4,5-trihidroxi-N-[2-(4-aminofenil)-etil]-benzamida
reemplaza la
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida.
Se obtiene la base 8 en forma de un polvo que ese
salifica, por calentamiento a reflujo de etanol, en presencia de un
equivalente de ácido fumárico. La sal se cristaliza espontáneamente
a 20ºC. Después de la filtración y el lavado con etanol se obtiene
el producto esperado en forma de un polvo de color beige con un
rendimiento de 53%. Punto de fusión: 245-246ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 8,85
(m, 3H, 3 x OH); 8,14 (t, 1H, NHCO, J = 5,0 Hz); 7,73 (s, 1H,
tiofeno); 7,60 (d, 1H, tiofeno, J = 5,0 Hz); 7,16 (s, 2H, Ph); 7,09
(t, 1H, tiofeno, J = 4,0 Hz); 6,80 (m, 4H, Ph-N);
6,59 (s amplio, 2H, 1/2-CH=CH, NH); 3,41 (m, 3H,
CH_{2}-N^{+}NH); 2,76 (t, 2H, CH_{2}, J = 7,5
Hz).
IR: \nu_{OH}: 3300 cm^{-1}; \nu_{C=O}
(amida): 1620 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1590
cm^{-1}.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml que
contiene 25 ml de DMF se introducen 2,07 g (10 mmoles) de
1-(4-nitrofenil)-piperazina, 2,5 g
(10 mmoles) de ácido
3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzoico
y 2,26 g (11 mmoles) de diciclohexilcarbodiimida. La mezcla de
reacción se agita durante 15 horas a temperatura ambiente, se filtra
y se aclara el precipitado aparecido con acetato de etilo. Después
de la concentración del filtrado bajo presión reducida, el residuo
se diluye en 20 ml de acetato de etilo y un nuevo insoluble es
eliminado por filtración. El disolvente se evapora bajo vacío y se
precipita el residuo en éter dietílico. El sólido se filtra, se
aclara con 2 x 20 ml de acetato de etilo para obtener un polvo de
color amarillo con un rendimiento de 89%. Punto de fusión:
159,5-160,5ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,58
(m, 4H, Ph-NO_{2}); 7,30 (s, 2H, Ph); 5,50 (s, 1H,
OH); 3,85 (m, 4H, piperazina); 3,55 (m, 4H, piperazina); 1,46 (s,
18H, 2 x tBu).
En una botella de Parr de 250 ml, se disuelven
2,19 g (5,0 mmoles) del producto intermedio 9.1 en 50 ml de etanol
absoluto en presencia de Pd/C a 10%. La mezcla se agita bajo una
presión de 20 PSI de hidrógeno, a 30ºC, durante una hora. Después de
la filtración sobre celita, el filtrado se concentra bajo vacío. Se
recupera el residuo de evaporación con 25 ml de éter dietílico, se
filtra y se aclara con 2 x 20 ml de éter dietílico. Se obtiene un
polvo de color rosa pálido con un rendimiento de 82%. Punto de
fusión: 221-222ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,30
(s, 2H, Ph); 6,75 (m, 4H, Ph-NH_{2}); 5,45 (s, 1H, OH);
3,80 (m, 4H, piperazina); 3,10 (m, 4H, piperazina); 1,49 (s, 18H, 2
x tBu).
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el compuesto 1 , el
2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-([4-(4-aminofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-fenol
reemplaza la
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida.
Después del tratamiento con una solución molar de HCl en éter
dietílico anhidro, se obtiene un polvo de color beige con un
rendimiento de 75%. Punto de fusión: 235-236ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 11,45
(s, 1H, NH^{+}); 9,78 (s, 1H, NH^{+}); 8,75 (s, 1H, NH^{+});
8,19 (m, 2H, tiofeno); 7,29 (m, 5H, Ph-N, tiofeno); 7,10 (s,
2H, Ph); 5,60 (s amplio, 1H, OH); 3,70 (m, 4H, piperazina); 3,30 (m,
4H, piperazina); 1,40 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: \nu_{OH}: 3633 cm^{-1}, 3433 cm^{-1};
\nu_{C=O} (amida): 1617 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina):
1590 cm^{-1}.
En un matraz esférico de tres bocas de 250 ml
bajo atmósfera de nitrógeno, se disuelven 2,36 g (10 mmoles) de
alcohol 3,5
di-terc-butil-4-hidroxibencílico
en 25 ml de THF anhidro. La solución se enfría con la ayuda de un
baño de hielo antes de la adición, gota a gota, de 0,95 ml (10
mmoles) de tribromuro de fósforo diluido con 25 ml de THF anhidro.
Después de 15 minutos de agitación a 0ºC, la solución se diluye con
100 ml de diclorometano y se lava con 3 x 30 ml de agua y luego con
30 ml de salmuera. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio,
se filtra y se concentra bajo vacío para dar un aceite de color
marrón que se utiliza directamente en la etapa siguiente.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml que
contiene una solución de 2,99 g (10 mmoles) de
2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-bromometilfenol
en 30 ml de DMF, se añaden sucesivamente 1,38 g (10 mmoles) de
carbonato de potasio y 2,07 g (10 mmoles) de
1-(4-nitrofenil)-piperazina. Después
de dos horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se diluye con 150 ml de diclorometano y se lava
sucesivamente con 3 x 40 ml de agua y luego con 40 ml de salmuera.
Se seca la solución orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se
concentra bajo presión reducida. El residuo de color marrón obtenido
se purifica sobre columna de gel de sílice (eluyente: éter de
petróleo (Eb 40-70ºC)/acetato de etilo: 8/2).
Después de la concentración de las fracciones puras, se obtienen
2,31 g (54%) de un polvo de color marrón. Punto de fusión:
177,5-178,5ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,50
(m, 4H, Ph-NO_{2}); 7,12 (s, 2H, Ph); 5,19 (s, 1H,
OH); 3,50 (s, 2H, CH_{2}-Ph); 3,49 (m, 4H,
piperazina); 2,60 (m, 4H, piperazina); 1,49 (s, 18H, 2 x tBu).
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el producto intermedio 9.2, el
2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-{[[4-(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-carbonil]-metil}-fenol
reemplaza el
2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-([4-(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-fenol.
Se obtiene un polvo de color rosa pálido con un rendimiento de 75%.
Punto de fusión: 152-154ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,12
(s, 2H, Ph); 6,78 (m, 4H, Ph-NH_{2}); 3,59 (s, 2H,
CH_{2}-Ph); 3,18 (m, 4H, piperazina); 2,70 (m, 4H,
piperazina); 1,47 (s, 18H, 2 x tBu).
En un matraz de fondo redondo de 100 ml que
contiene 0,59 g (1,5 mmoles) del producto intermedio 10.3 en 20 ml
de 2-propanol, se añaden 0,43 g (1,5 mmoles) de
yodhidrato de
S-metil-2-tiofeno-tiocarboximida
(Ann. Chim. (1962), 7, 303-337).
Después del calentamiento a reflujo durante 15 horas, la mezcla de
reacción se concentra hasta sequedad bajo vacío. El residuo se
purifica sobre una columna de gel de sílice (eluyente:
diclorometano/etanol: 90/10). Las fracciones puras se concentran
bajo vacío y el residuo de evaporación se salifica en presencia de
una solución molar de HCl en éter dietílico anhidro. Se obtiene un
polvo de color amarillo pálido con un rendimiento de 40%. Punto de
fusión: 234-236ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 11,60
(s, 1H, NH^{+}); 11,40 (s, 1H, NH^{+}); 9,75 (s, 1H, NH^{+});
8,70 (s, 1H, NH^{+}); 8,17 (m, 2H, tiofeno); 7,39 (s, 2H, Ph);
7,38 (m, 1H, tiofeno); 7,24 (m, 5H, Ph-N, OH); 4,26 (d, 2H,
CH_{2}-Ph, J = 4,6 Hz); 3,90 (m, 2H, piperazina);
3,35 (m, 4H, piperazina); 3,15 (m, 2H, piperazina); 1,41 (s, 18H, 2
x tBu).
IR: \nu_{OH}: 3624 cm^{-1}, 3418 cm^{-1};
\nu_{C=N} (amidina): 1610 cm^{-1}.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se
disuelven 0,99 g (5 mmoles) de ácido siríngico, 0,74 g (5,5 mmoles)
de hidroxibenzotriazol, 1,10 g (5,5 mmoles) de
diciclohexilcarbodiimida y 1,04 g (5 mmoles) de
1-(4-nitrofenil)-piperazina en 10
ml de DMF. Después de 7 horas de agitación a temperatura ambiente,
la mezcla se filtra y el precipitado se aclara con 20 ml de DMF y
luego con 100 ml de cloroformo. Se obtienen 2 g de un polvo de color
amarillo que contiene alrededor de 20% de diciclohexilurea. El
producto se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
RMN ^{1}H (100 MHz, DMSO d6, \delta): 7,69
(m, 4H, Ph-NO_{2}); 6,88 (s, 2H, Ph); 5,72 (m, 1H,
OH); 3,91 (s, 6H, 2 x OCH_{3}); 3,75 (m, 4H, piperazina); 3,49 (m,
4H, piperazina).
En una botella de Parr de 250 ml, se disuelven 2
g del producto intermedio 11.1 en 40 ml de etanol absoluto/DMSO
(1/3) en presencia de Pd/C a 10%. Se agita la mezcla bajo una
presión de 20 PSI de hidrógeno, a 25ºC, durante 15 horas. Después de
la filtración sobre celita, el filtrado se concentra bajo vacío. Se
recupera el residuo de evaporación de color marrón con 50 ml de
acetato de etilo, el precipitado formado se elimina por filtración,
se aclara con 20 ml de acetato de etilo y el filtrado se extrae con
2 x 25 ml de una solución molar de HCl. La fase acuosa se alcaliniza
por adición de carbonato de sodio en polvo y se extrae con 2 x 50 ml
de acetato de etilo. Se seca la solución orgánica sobre sulfato de
sodio, se filtra y se concentra bajo vacío. Se recoge el polvo
obtenido con 20 ml de éter dietílico que contienen 3 ml de metanol,
se filtra y se aclara con la ayuda de éter dietílico. Se recogen 400
mg (22% sobre las dos etapas) de cristales de color marrón. Punto de
fusión: 182-183ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, DMSO d6, \delta): 6,80
(s, 2H, Ph); 6,74 (m, 4H, Ph-NH_{2}); 4,80 (m, 2H,
NH_{2}); 3,91 (s, 6H, 2 x OCH_{3}); 3,77 (m, 4H, piperazina);
3,08 (m, 4H, piperazina).
En un matraz de fondo redondo de 100 ml que
contiene una solución de 0,4 g (1,13 mmoles) del producto intermedio
11.2 en 10 ml de 2-propanol, se añaden 0,32 g (1,13
mmoles) de yodhidrato de
S-metil-2-tiofenotiocarboximida
(Ann. Chim. (1962), 7, 303-337).
Después del calentamiento a 50ºC durante 15 horas, la mezcla de
reacción se concentra hasta sequedad bajo vacío. A continuación, se
recupera el residuo de evaporación con 100 ml de una mezcla de
acetato de etilo/solución saturada de carbonato de sodio (1/1). Un
precipitado aparecido, se filtra sucesivamente y se aclarado con 20
ml de agua, 20 ml de acetato de etilo y con 50 ml de éter. La base
obtenida se salifica en presencia de una solución molar de HCl en
éter dietílico anhidro. Después de la filtración, del aclarado con
10 ml de acetona y del secado, se recogen 0,12 g (20%) de un polvo
de color amarillo pálido. Punto de fusión:
184-185ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 11,47
(s, 1H, NH^{+}); 9,78 (s, 1H, NH^{+}); 8,76 (s, 1H, NH^{+});
8,18 (m, 2H, tiofeno); 7,37 (m, 1H, tiofeno); 7,28 (m, 4H,
Ph-N); 6,74 (s, 2H, Ph); 4,27 (s amplio, 1H, OH); 3,80 (s,
6H, 2 x OCH_{3}); 3,70 (m, 4H, piperazina); 3,33 (m, 4H,
piperazina).
IR: \nuON: 3423 cm^{-1}; \nu_{C=O}
(amida): 1610 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1587
cm^{-1}.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se
añaden 1,62 g (10 mmoles) de,
1,1'-carbonildiimidazolo a una solución de 2,5 g (10
mmoles) de Trolox® en 25 ml de THF. Después de una hora de agitación
a temperatura ambiente, se añade, gota a gota, una solución de
4-nitroanilina en 20 ml de THF. La agitación sigue
durante 15 horas y se evapora el disolvente bajo vacío. El residuo
se diluye en 50 ml de diclorometano y se lava sucesivamente con 25
ml de une solución molar de ácido clorhídrico, 25 ml de agua y 25 ml
de salmuera. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se
filtra y se concentra bajo presión reducida. El aceite obtenido se
purifica sobre una columna de gel de sílice (eluyente: éter de
petróleo (Eb 40-70ºC)/acetato de etilo: 7/3).
Después de la concentración de las fracciones puras, se obtiene un
polvo de color amarillo pálido con un rendimiento de 77%. Punto de
fusión: 150-151ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 8,68
(s, 1H, CONH); 7.91 (m, 4H, Ph); 4,59 (s, 1H, OH);
2,95-0,87 (m, 16H, Trolox®).
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el producto intermedio 9.2, la
3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-N-(4-nitrofenil)-2H-1-benzopiran-2-carboxamida
reemplaza el
2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-{[4-(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-fenil.
El producto de la reacción se purifica sobre una columna de gel de
sílice (eluyente: éter de petróleo (Eb
40-70ºC)/acetato de etilo: 6/4). Las fracciones
puras se recogen, después de la evaporación del disolvente bajo
vacío, se obtiene un aceite incoloro con un rendimiento de 45%.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, S): 8,19 (s,
1H, CONH); 7,00 (m, 4H, Ph); 4,59 (s, 1H, OH); 3,65 (s amplio, 2H,
NH_{2}); 2,95-0,87 (m, 16H, Trolox®).
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el compuesto 1, la
3,4-dihidro-6-hidroxi
-2,5,7,8-tetrametil-N-(4-aminofenil)-2H-1-benzopiran-2-carboxamida
reemplaza la
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida.
Punto de fusión: 279-280ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 9,80
(s, 1H, NH^{+}); 9,50 (s, 1H, NH^{+}); 8,73 (s, 1H, NHCO); 8,18
(m, 2H, tiofeno); 7,60 (s, 1H, OH); 7,59 (m, 4H, Ph); 7,36 (m, 1H,
tiofeno); 2,60-1,57 (m, 16H, Trolox®).
IR: \nu_{OH}: 3236 cm^{-1}; \nu_{C=O}
(amida): 1683 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1577
cm^{-1}.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se
añaden 1,62 g (10 mmoles) de
1,1'-carbonil-diimidazolo a una
solución de 2,5 g (10 mmoles) de Trolox® en 25 ml de THF. Después de
una hora de agitación a temperatura ambiente, se añade, gota a gota,
una solución de
1-(4-nitrofenil)-piperazina en 10 ml
de DMF. La agitación sigue durante 15 horas, se concentra a
continuación la mezcla de reacción bajo vacío. El residuo de
evaporación se disuelve en 50 ml de diclorometano y se lava
sucesivamente con 3 x 25 ml de agua y 25 ml de salmuera. Se seca la
fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo
presión reducida. El aceite obtenido se precipita en 30 ml de una
mezcla (95/5) de acetato de etilo/metanol, el sólido se filtra y se
lava con 2 x 20 ml de acetato de etilo. Se obtiene un polvo de color
amarillo pálido con un rendimiento de 79%. Punto de fusión:
199-200ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,45
(m, 4H, Ph); 4,41-3,35 (m, 8H, piperazina);
2,95-1,25 (m, 16H, Trolox®).
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el producto intermedio 2.2, el
3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[(4-nitrofenil)-1-pipera-zinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol
reemplaza la
3,5-bis-(1,1-di-metilotil)-4-hidroxi-N-[(4-nitrofenil)metil]-benzamida.
El producto de la reacción se purifica sobre una columna de gel de
sílice (eluyente: diclorometano/metanol: 9/1). Las fracciones puras
se recogen para conducir, después de la evaporación del disolvente
bajo vacío, a un aceite de color marrón con un rendimiento de
66%.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 6,70
(m, 4H, Ph); 4,15-2,97 (m, 8H, piperazina);
2,80-0,90 (m, 18H, Trolox®).
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el compuesto 1 , el
3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[(4-aminofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol
reemplaza la
3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-N-(4-amino-fenil)-benzamida.
Sin embargo, la reacción es más lenta y requiere 15 horas de
calentamiento. La base obtenida después de la extracción se purifica
sobre una columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo (Eb
40-70ºC)/acetato de etilo: 3/7). Las fracciones
puras se concentran bajo vacío y el residuo de evaporación se
salifica en presencia de una solución molar de HCl en éter dietílico
anhidro. Se obtiene un polvo de color amarillo pálido con un
rendimiento de 40%. Punto de fusión: 210-211ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 11,50
(s, 1H, NH^{+}); 9,79 (s, 1H, NH^{+}); 8,69 (s, 1H, NH^{+});
8,19 (m, 2H, tiofeno); 7,38 (m, 1H, tiofeno); 7,20 (m, 4H, Ph); 4,58
(s amplio, 1H, OH); 4,11 (m, 2H, piperazina); 3,61 (m, 2H,
piperazina); 3,19 (m, 4H, piperazina); 2,62-1,55 (m,
16H, Trolox®).
IR: \nu_{OH}: 3410 cm^{-1}; \nu_{C=O}
(amida): 1642 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1613
cm^{-1},
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se
añaden 1,62 g (10 mmoles) de 1,1'-carbonildiimida a
una solución de 2,05 g (10 mmoles) del ácido
5-metoxiindol-3-acético
en 10 ml de THF. Después de una hora de agitación a temperatura
ambiente, se añade, gota a gota, una solución de
1-(4-nitrofenil)-piperazina en 10 ml
de DMF. La agitación sigue durante 15 horas. A continuación, se
concentra la mezcla de reacción bajo vacío y se precipita el residuo
de evaporación en 50 ml de una mezcla de acetato de etilo/agua
(1/1). Después de la filtración, el sólido se aclara sucesivamente
con 50 ml de agua, 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de
diclorometano. Se obtiene un polvo de color amarillo, después del
secado bajo vacío, con un rendimiento de 91%. Punto de fusión:
239-240ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, DMSO d6, \delta):10,90
(m, 1H, NH); 7,63 (m, 4H, Ph-NO_{2});
7,40-7,15 (m, 3H, indol); 6,87 (dd, 1H indol,
J_{orto} = 8,7 Hz, J_{meta} = 2,8 Hz); 3,90 (s, 2H,
CH_{2}-CO); 3,88 (s, 3H, OCH_{3}); 3,79 (m, 4H,
piperazina); 3,50 (m, 4H, piperazina).
En una botella de Parr de 250 ml, se disuelve 1 g
(2,53 mmoles) del producto intermedio 14.1 en 30 ml de DMSO en
presencia de Pd/C a 10%. La mezcla se agita bajo una presión de 20
PSI de hidrógeno, a 25ºC, durante 7 horas. Después de la filtración
sobre celita, el filtrado se concentra bajo vacío. El residuo de
evaporación se diluye en 50 ml de acetato de etilo y se lava con 3 x
50 ml de agua. A continuación, se extrae la fase orgánica con 2 x 25
ml de HCl. Después de haber lavado la solución ácida con 2 x 25 ml
de acetato de etilo, ésta se alcaliniza con la ayuda de carbonato de
sodio en polvo. Una vez que el producto se vuelve a extraer con la
ayuda de 2 x 50 ml de acetato de etilo, se seca la solución orgánica
sobre sulfato de sodio, se filtra y el disolvente se evapora bajo
vacío. El residuo se purifica sobre una columna de gel de sílice
(eluyente: diclorometano/metanol: 98/2). Se recogen las fracciones
puras y después de la evaporación del disolvente bajo presión
reducida, se obtienen 0,39 g de un polvo de color amarillo pálido
con un rendimiento de 46%. Punto de fusión:
119-120ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 8,32
(s, 1H, NH indólico); 7,27-6,80 (m, 4H, indol); 6,69
(m, 4H, Ph-NH_{2}); 3,82 (s, 3H, OCH_{3}); 3,80
(s, 2H, CH_{2}-CO); 3,80 (m, 2H, piperazina); 3,62
(m, 2H, piperazina); 3,48 (s, 2H, NH_{2}); 2,90 (m, 4H,
piperazina).
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el compuesto 1 , el 1-[(5
metoxi-1H-indol
-3-il)-metilcarbonil]-4-(4-aminofenil)-piperazina
reemplaza la
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida.
El producto esperado se aísla en forma de base libre con un
rendimiento del 20% (polvo de color amarillo pálido). Punto de
fusión: 221-222ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 10,78
(s, 1H, NH indólico); 7,72 (m, 1H, tiofeno); 7,59 (m, 1H, tiofeno);
7,22 (d, 1H, indol, J = 8,7 Hz); 7,19 (m, 1H, tiofeno); 7,09 (m, 2H,
indol); 6,82 (m, 4H, Ph); 6,72 (m, 1H indol); 6,35 (s, 2H,
NH_{2}); 3,80 (s, 2H, CH_{2}); 3,73 (s, 3H, CH_{3}); 3,62 (m,
4H, piperazina); 2,95 (m, 4H, piperazina).
IR: \nu_{OH}: 3414 cm^{-1}; \nu_{C=O}
(amida): 1628 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1590
cm^{-1}.
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el producto intermedio 11.1, el ácido
3,5-di-terc-butil-4-hidroxicinámico
reemplaza el ácido siríngico. Se obtiene un aceite con un
rendimiento de 60%.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,71
(d, 1H, C=CH, J = 15,0 Hz); 7,51 (m, 4H,
Ph-NO_{2}); 7,38 (s, 2H, Ph); 6,69 (d, 1H, HC=C, J
= 15,0 Hz); 5,50 (s, 1H, OH); 3,88 (m, 4H, piperazina); 3,53 (m, 4H,
piperazina); 1,47 (s, 18 H, 2 x tBu).
En un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado
de un refrigerante, se disuelven 0,5 g (1 mmoles) del producto
intermedio 15.1 en 5 ml de ácido clorhídrico concentrado y 5 ml de
etanol absoluto. Se enfría la mezcla a 0ºC y se añaden en varias
porciones 1,69 g (7,5 mmoles) de cloruro de estaño (dihidrato). Al
final de la adición, el medio de reacción se calienta a reflujo
durante 30 minutos. Los disolventes se evaporan a continuación bajo
vacío, el residuo se recupera con 15 ml de agua, se neutraliza con
sosa 2N y se diluye con 20 ml de diclorometano. El precipitado
obtenido se filtra sobre celita y se decanta el filtrado. La fase
orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra
bajo presión reducida para obtener 0,3 g (67%) de un aceite de color
amarillo.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,66
(d, 1H, C=CH, J = 15,0 Hz); 7,37 (s, 2H, Ph); 6,75 (m, 4H,
Ph-NH_{2}); 6,30 (d, 1H, HC=C, J = 15,0 Hz); 5,46
(s, 1H, OH); 3,80 (m, 4H, piperazina); 3,06 (m, 4H, piperazina);
1,46 (s, 18 H, 2 x tBu).
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el compuesto 1 , el
2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-{3-[4-(4-aminofenil)-1-piperazinil]-3-oxo-2-propenil}-fenol
reemplaza la
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida.
El producto de la reacción se salifica en presencia de una cantidad
equimolar de ácido fumárico en etanol a reflujo. Se obtiene el
compuesto 15 en forma de un polvo de color amarillo
con un rendimiento de 22%. Punto de fusión
170,5-173ºC.
\newpage
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 7,77
(s, 1H, tiofeno); 7,67 (d, 1H, tiofeno, J = 5,0 Hz); 7,48 (d, 1H,
C=CH, J = 15,0 Hz); 7,39 (s, 2H, Ph); 7,34 (s amplio, 1H, OH); 7,13
(t, 1H, tiofeno, J = 4,0 Hz); 7,05 (d, 1H, HC=C, J = 15,0 Hz); 6,92
(m, 4H, Ph-N); 6,60 (s, 2H, CH=CH fumarato); 3,78
(m, 4H, piperazina); 3,13 (m, 4H, piperazina); 1,41 (s, 18 H, 2 x
tBu).
IR: \nu_{OH}: 3619 cm^{-1}, 3300 cm^{-1};
\nu_{C=O} (amida): 1640 cm^{-1}; \nu_{C=C}: 1600
cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1570 cm^{-1}.
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el producto intermedio 2.1, el clorhidrato de
3-nitrobencilamina reemplaza el clorhidrato de
4-nitrobencilamina. Se obtiene un polvo de color
blanco con un rendimiento de 63%. Punto de fusión:
210-211ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, DMSO, \delta): 9,12 (m,
1H, NH); 8,25 (m, 2H, Ph-NO_{2}); 7,80 (m, 4H,
Ph-NO_{2} + Ph-OH); 7,60 (s amplio, 1H,
OH); 4,68 (d, 2H, CH_{2}, J = 6 Hz); 1,55 (s, 18H, 2 x tBu).
En una botella de Parr de 250 ml, se disuelven
2,40 g (6,2 mmoles) de
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[(3-nitrofenil)-metil]-benzamida
en 45 ml de una mezcla etanol absoluto/THF (1/2) en presencia de
Pd/C a 10%. La mezcla se agita bajo una presión de 20 PSI de
hidrógeno, 30ºC, durante tres horas. Después de la filtración sobre
celita, el filtrado se concentra hasta sequedad y se purifica el
residuo sobre columna de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo:
60/40). Se recogen las fracciones puras y se concentran bajo presión
reducida para conducir a 0,94 g (45%) de un polvo de color blanco.
Punto de fusión: 171-172ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,20
(m, 2H, Ph-NH_{2}); 6,70 (m, 4H,
Ph-NH_{2} + Ph-OH); 6,34 (m, 1H, NH); 5,55
(s, 1H, OH); 4,56 (d, 2H, CH_{2}, J = 6 Hz); 3,70 (s amplio, 2H,
NH_{2}); 1,49 (s, 18H, 2 x tBu).
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el compuesto 1 , el
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[(3-aminofenil)-metil]-benzamida
reemplaza la
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida.
Después de la salificación por una solución molar de HCl en una
mezcla acetona/metanol anhidro, se obtiene un polvo de color
amarillo pálido con un rendimiento de 50%. Punto de fusión:
226-227ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 11,71
(s, 1H, NH^{+}); 9,93 (s, 1H, NH^{+}); 9,10 (s, 1H, CONH); 9,00
(s, 1H, NH^{+}); 8,18 (m, 2H, tiofeno); 7,70 (s, 2H, Ph); 7,42 (m,
6H, tiofeno, Ph-NH, OH); 4,50 (d, 2H,
CH_{2}-NHCO, J = 5,4 Hz); 1,40 (s, 18H, 2 x
tBu).
IR: \nu_{OH}: 3420 cm^{-1}; \nu_{C=O}
(amida): 1639 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1578
cm^{-1}.
17.1)
4-amino-2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-fenol:
En una botella de Parr de 250 ml, se disuelven
3,6 g (14 mmoles) de
4-nitro-2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-fenol
(J. Org. Chem. (1968), 33 (1),
223-226) en 60 ml de una mezcla (2/1) de etanol y
diclorometano en presencia de una cantidad catalítica de Pd/C a 10%.
Se agita la mezcla durante 2 horas, a 20ºC, bajo una presión de 20
PSI de hidrógeno. Después de la filtración sobre celita, el filtrado
se concentra hasta sequedad bajo presión reducida. El polvo de color
rojizo obtenido se suspende en heptano (30 ml), se filtra y se
aclara con el mismo volumen de heptano. El producto esperado se
obtiene bajo la forma de un polvo de color rosa salmón con un
rendimiento del 50% (1,56 g). Punto de fusión:
123-124ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 6,60
(s, 2H, Ph); 4,65 (s amplio, 1H, OH); 3,15 (s amplio, 2H, NH_{2});
1,42 (s, 18H, 2 x tBu).
A una solución de 0,9 g (5 mmoles) de ácido
4-nitrofenilacético en una mezcla compuesta de 10
ml de diclorometano y de 0,5 ml de DMF, se añaden, a 20ºC, 3,75 ml
(7,5 mmoles) de una solución 2M de cloruro de oxalilo en
diclorometano. Después de una media hora de agitación, la solución
se concentra bajo vacío. El aceite de color amarillo obtenido se
utiliza sin purificación complementaria en la etapa siguiente.
A una solución acuosa de 0,75 g (11,5 mmoles) de
azida de sodio, enfriada a 0ºC, se añade lentamente el cloruro del
ácido 4-nitrofenilacético en solución en acetona
seca (7,5 ml). La agitación del medio se mantiene durante una hora
después del final de la adición, a 0-5ºC. El medio
de reacción se diluye a continuación con 30 ml de cloroformo, se
decanta y la fase orgánica de lava con agua (20 ml) y luego con una
solución saturada de cloruro de sodio (20 ml). Después del secado
sobre sulfato de sodio, la solución orgánica se filtra y se
concentra parcialmente (= 20 ml) bajo vacío. Esta solución de la
acilazida en el cloroformo se calienta a continuación, a reflujo,
durante una hora. El isocianato obtenido se utiliza directamente, en
solución, en la etapa siguiente.
A la solución del isocianato (producto intermedio
17.3) (5 mmoles teóricos) en 20 ml de cloroformo, se añaden en una
porción 1,1 g (5 mmoles) de
4-amino-2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-fenol.
Después de 2 horas de agitación, a 20ºC, el precipitado aparecido
se filtra y se aclara con cloroformo (2 x 20 ml). Se obtiene un
polvo de color amarillo con un rendimiento de 72%. Punto de fusión:
240-241ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, DMSO d6, \delta): 8,60
(s, 1H, NH-Ph); 8,01 (m, 4H, Ph-NO_{2});
7,30 (s, 2H, Ph-OH); 6,77 (m, 1H, NH-CH_{2}); 6,71
(s, 1H, OH); 4,52 (d, 2H, CH_{2}, J = 5,5 Hz); 1,49 (s, 18H, 2 x
tBu).
En un autoclave de 100 ml, se disuelven 0,55 g
(1,38 mmoles) de
N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-fenil]-N'-[(4-nitrofenil)-metil]-urea
en una mezcla (2/1) de etanol y de acetato de etilo, en presencia
de Pd/C a 10%. Después de una hora y media de hidrogenación, a 20ºC,
bajo una presión de 20 PSI, se filtra la mezcla sobre celita y se
concentra el filtrado bajo vacío. El residuo de evaporación se
diluye en 20 ml de éter dietílico y el producto esperado se
cristaliza espontáneamente. Se filtran los cristales y se aclaran
con 20 ml de éter dietílico. Se obtiene un polvo de color blanco con
un rendimiento del 60% (0,31 g). Punto de fusión:
194-195ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,08
(s, 2H, Ph-OH); 6,87 (m, 4H, Ph-NH_{2}); 6,15 (s,
1H, NH-Ph); 5,14 (s, 1H, OH); 4,89 (m, 1H,
NH-CH_{2}); 4,41 (d, 2H, CH_{2}, J = 5,5 Hz); 3,65 (s
amplio, 2H, NH_{2}); 1,40 (s, 18H, 2 x tBu).
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el compuesto 1, la
N-[(4-aminofenil)-metil]-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-urea
reemplaza la
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida.
Después de la salificación por una solución molarde HCl en éter
dietílico anhidro, se obtiene un polvo de color blanco con un
rendimiento de 45%. Punto de fusión: 236-237ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 11,42
(s amplio, 1H, NH^{+}); 9,77 (s amplio, 1H, NH^{+}); 8,92 (s
amplio, 1H, NH^{+}); 8,54 (s, 1H, NH-Ph); 8,11 (m, 2H,
tiofeno); 7,41 (m, 5H, Ph-N, tiofeno); 7,19 (s, 2H, Ph); 6,70
(m, 1H, NH-CH_{2}); 6,60 (s, 1H, OH); 4,35 (d, 2H,
CH_{2}, J = 5,5 Hz); 1,34 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: \nu_{OH}: 3624 cm^{-1}; \nu_{C=O}
(urea): 1644 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1569
cm^{-1}.
En un matraz de fondo redondo de 50 ml que
contiene 10 ml de THF, se introducen 1,78 g (6,4 mmoles) de ácido
3,5-di-terc-butil-4-hidroxicinámico,
0,99 g (6,4 mmoles) de
4-amino-2-nitrofenol,
previamente diluido en 10 ml de DMF, 0,86 g (6,4 mmoles) de
hidroxibenzotriazolo y 1,32 g (6,4 mmoles) de
diciclohexilcarbodimida. La mezcla de reacción se agita durante 15
horas a temperatura ambiente, se filtra y se aclara el precipitado
aparecido con acetato de etilo. Después de la concentración de la
solución bajo presión reducida, el residuo se diluye en 20 ml de
acetato de etilo y se filtra el insoluble de nuevo. El filtrado se
lava con 20 ml de una solución saturada de carbonato de sodio luego
con 20 ml de agua y luego con 20 ml de una solución saturada de
cloruro de sodio. Después del secado sobre sulfato de sodio, se
filtra y se concentra la solución orgánica hasta sequedad bajo
presión reducida. El residuo se purifica sobre columna de sílice
(eluyente: heptano/acetato de etilo: 8/2). Las fracciones puras se
recogen y se concentran bajo vacío para conducir a 1,95 g (47%) del
compuesto esperado en forma un polvo de color amarillo anaranjado.
Punto de fusión: 231-232ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta):
10,45 (s, 1H, NH); 8,45 (d, 1H, Ph-NO_{2}, J = 1,7
Hz); 7,98 (dd, 1H, Ph-NO_{2}, J = 1,7 Hz y J = 6,8
Hz); 7,78 (d, 1H, -CH=CH-, J = 10,5 Hz); 7,75 (s, 1H, OH); 7,40 (s,
2H, Ph-OH); 7,20 (d, 1H, Ph-NO_{2}); 6,48
(d, 1H, -CH=CH-); 5,51 (s, 1H, OH); 1,50 (s, 18H, 2 x tBu).
En un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado
por encima de un refrigerante, se disuelven 0,9 g (2,18 mmoles) de
3-[(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-(4-hidroxi-3-nitrofenil)-2-propenamida
en 20 ml de acetato de etilo, se añaden 2,46 g (10,9 mmoles) de
cloruro de estaño (dihidrato) y la mezcla se calienta a 70ºC durante
tres horas. Después de volver a la temperatura ambiente, el medio de
reacción se vierte sobre una solución agitada de bicarbonato de
sodio (0,1 M), un precipitado se forma, el cual se elimina por
filtración sobre celita. Se decanta el filtrado y la fase acuosa se
extrae con 20 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se agrupan
y se lavan con 20 ml de agua y luego con 20 ml de una solución
saturada de cloruro de sodio. Después del secado sobre sulfato de
sodio y de la filtración, la solución orgánica se concentra hasta
sequedad, bajo vacío parcial. El residuo de evaporación se suspende
en una mezcla heptano/acetato de etilo (1/1) y se filtra para
conducir a un polvo de color amarillento con un rendimiento de 53%.
Se utiliza el producto tal cual en la etapa siguiente.
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el compuesto 1 , la
3-[(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-(4-hidroxi-3-aminofenil)-2-propenamida
reemplaza la
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida.
La base libre se purifica sobre columna de sílice (eluyente:
heptano/acetato de etilo: 35/65). Las fracciones puras se recogen y
se concentran bajo presión reducida. El residuo de evaporación se
diluye en 10 ml de acetona y se salificada con una solución molar de
HCl en éter anhidro, tal como se describe anteriormente. Se obtienen
finalmente 0,35 g (62%) de un polvo de color amarillo. Punto de
fusión: 199-200ºC. RMN ^{1}H (400 MHz, DMS0,
\delta): 11,11 (s, 1H, NH^{+}); 10,29(s, 1H, NH^{+});
10,17(s, 1H, NH^{+});9,71 (s, 1H, CONH); 8,61 (s amplio,
1H, OH); 8,14 (m, 2H, tiofeno); 7,79 (s, 1H, Ph-N);
7,53 (m, 1H, Ph-N); 7,48 (d, 1H, -CH=CH-, J = 14,7
Hz); 7,37 (m, 4H, Ph-tBu + OH + Ph-N); 7,05
(m, 1H, tiofeno); 6,68 (d, 1H, -CH=CH-); 1,41 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: \nu_{OH}: 3624 cm^{-1}, 3415 cm^{-1};
\nu_{C=O} (amida): 1656 cm^{-1}; \nu_{C=C}: 1616
cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1587 cm^{-1}.
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el producto intermedio 18.1, el
2-amino-4-nitrofenol
reemplaza el
4-amino-2-nitrofenol.
Se obtiene un polvo de color amarillo claro con un rendimiento de
25%. Punto de fusión: 256-257ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO, \delta): 11,79 (s
amplio, 1H, OH); 9,59 (s, 1H, NH); 9,21 (s amplio, 1H,
Ph-NO_{2}); 7,90 (dd mal resuelto, 1H,
Ph-NO_{2}, J = 8,1 Hz); 7,52 (d, 1H, -CH=CH-, J =
15,5 Hz); 7,47 (s, 1H, OH); 7,42 (s, 2H, Ph-OH); 7,15 (d, 1H,
-CH=CH-); 7,04 (d, 1H, Ph-NO_{2}); 1,42 (s, 18H, 2
x tBu).
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el producto intermedio 18.2, la
3-[(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-(2-hidroxi-5-nitrofenil)-2-propenamida
reemplaza la
3-[(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-(4-hidroxi-3-nitrofenil)-2-propenamida.
Se obtiene un polvo de color amarillo con un rendimiento de 74%. Se
utiliza el producto sin purificación complementaria en la etapa
siguiente.
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el compuesto 1 , la
3-[(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-(2-hidroxi-5-aminofenil)-2-propenamida
reemplaza la
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida.
Después de la salificación con una solución molar de HCl en éter
dietílico anhidro, se obtiene un polvo de color amarillo con un
rendimiento de 54%. Punto de fusión: 256-257ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 11,32
(s, 1H, NH^{+}); 10,67 (s, 1H, NH^{+}); 9,69 (s, 1H, NH^{+});
9,55 (s, 1H, CONH); 8,70 (s amplio, 1H, OH); 8,19 (m, 2H, tiofeno);
7,48 (d, 1H, -CH=CH-, J = 15,5 Hz); 7,40 (s, 2H, Ph-tBu);
7,37 (m, 2H, Ph-N); 7,34 (s, 1H, OH); 7,13 (d, 1H,
-CH=CH-); 7,10 (m, 1H, PH-N); 6,99 (m, 1H, tiofeno);
1,41 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: \nu_{OH}: 3623 cm^{-1}, 3410
cm^{-1}; \nu_{C=O} (amida): 1652 cm^{-1}; \nu_{C=C}:
1616 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1587 cm^{-1}.
El protocolo experimental es el mismo que el
descrito para el producto intermedio 8.1, la
1-(4-nitrofenil)-piperazina
reemplaza la 4-nitrofenetilamina. Se obtiene un
polvo de color amarillo que contiene aún una traza de impurezas con
un rendimiento de 43%.
RMN ^{1}H (100 MHz, DMSO, \delta): 9,17 (s
amplio, 2H, 2 x -OH); 8,55 (s amplio, 1H, -OH); 7,57 (m, 4H,
Ph-NO_{2}); 6,40 (s, 2H, Ph-OH); 3,59 (m
mal resuelto, 8 H, piperazina).
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el producto intermedio 2.2, el 5-{[4-
(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-benceno-1,2,3-triol
reemplaza la
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[(4-nitrofenil)-metil]-benzamida.
Se obtiene un polvo de color beige con un rendimiento de 61%. Este
se utiliza directamente en la etapa siguiente sin purificación
complementaria.
RMN ^{1}H (100 MHz, DMSO, \delta): 9,12 (s
amplio, 2H, 2 x -OH); 8,55 (s amplio, 1H, -OH); 6,61 (m, 4H,
Ph-NH_{2}); 6,34 (s, 2H, Ph-OH); 3,59 (m,
4H, piperazina); 2,89 (m, 4H, piperazina).
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el compuesto 1 , el
5-{[4-(4-aminofenil)
-1-piperazinil]-carbonil}-benceno-1,2,3-triol
reemplaza la
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida.
Después del tratamiento con una solución molar de HCl en éter
dietílico anhidro, se obtiene un polvo de color marrón con un
rendimiento de 25%. Punto de fusión: 198-205ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 11,38
(s, 1H, NH^{+}); 9,75 (s, 1H, NH^{+}); 9,00 (s amplio, 1H, OH);
8,75 (s, 1H, NH^{+}); 8,15 (m, 2H, tiofeno); 7,39 (m, 1H,
tiofeno); 7,22 (m, 4H, Ph-N); 6,40 (s, 2H, Ph); 5,11 (s
amplio, 2H, 2 x OH); 3,65 (m, 4H, piperazina); 3,29 (m, 4H,
piperazina).
IR: \nu_{OH}: 3399 cm^{-1}; \nu_{C=O}
(amida): 1696 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1588
cm^{-1}.
Bajo atmósfera de argón, en un matraz esférico de
tres bocas de 50 ml equipado de una ampolla de adición, se disuelven
0,22 g (0,73 mmoles) de trifosgeno a 20ºC. Se añade, gota a gota, a
esta mezcla, en una hora, una solución de 0,44 g (2 mmoles) de
4-amino-2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-fenol
(producto intermedio 17.1) y 0,38 ml (2,2 mmoles) de
diisopropiletilamina en 7 ml de diclorometano anhidro. Cinco minutos
después del final de la adición, se añade en una única porción una
solución de 0,36 g (2 mmoles)
4-nitrobenzoil-hidrazida y 0,38 ml
(2,2 mmoles) de diisopropiletilamina en 4 ml de DMF anhidro. Después
de cuatro horas de agitación a 20ºC, la mezcla de reacción se
concentra hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo de
evaporación se diluye en 40 ml de acetato de etilo y la solución
orgánica se lava sucesivamente por 3 veces con 20 ml de agua y 20 ml
de una solución saturada de cloruro de sodio. Después del secado
sobre sulfato de sodio, la solución orgánica se filtra y el filtrado
se concentra hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo
obtenido se suspende en heptano, se agita y se filtra para conducir
a un polvo de color amarillo con un rendimiento de 86%. Punto de
fusión: 163-164ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, DMSO d6, \delta): 10,65
(s amplio, 1H, NH amida); 8,72 (s, 1H, NH-Ph); 8,38 (m, 4H,
Ph-NO_{2}); 8,20 (s, 1H, CO-NH-NH); 7,36
(s, 2H, Ph-OH); 6,78 (s, 1H, OH); 1,50 (s, 18H, 2 x tBu).
En una botella de Parr de 250 ml, se disuelven
0,72 g (1,68 mmoles) de
N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-[(4-nitrofenil)-carbonilamino]-urea
en 30 ml de etanol absoluto en presencia de Pd/C 10%. La mezcla se
agita bajo una presión de 20 PSI de hidrógeno, a 30ºC, durante dos
horas. Después de la filtración sobre celita, el filtrado se
concentra bajo vacío. El residuo de evaporación se suspende en éter
dietílico (20 ml) se agita y se filtra para conducir a un polvo de
color amarillo pálido con un rendimiento de 75%. Punto de fusión:
245-246ºC. RMN ^{1}H (100 MHz, DMSO d6, \delta):
9,84 (s amplio, 1H, NH amida); 8,56 (s, 1H, NH-Ph); 7,85 (m,
2H, Ph-NH_{2}); 7,74 (s, 1H, CO-NH-NH); 7,38 (s, 2H,
Ph-OH); 6,78 (s, 1H, OH); 6,60 (m, 2H, Ph-NH_{2});
5,80 (s amplio, 2H, NH_{2}); 1,50 (s, 18H, 2 x tBU).
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el compuesto 1, la
N-[(4-aminofenil)-carbonilamino]-N'-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-fenil]-urea
reemplaza la
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida.
La base libre se purifica sobre columna de sílice (eluyente:
heptano/acetato de etilo 1/1). Se recogen las fracciones puras y se
concentran bajo presión reducida. El residuo de evaporación se
diluye en 15 ml de acetona y se salifica con una solución molar de
HCl en éter anhidro, tal como se describe anteriormente. Se obtienen
finalmente 0,40 g (58%) de un polvo de color amarillo. Punto de
fusión: 254-255ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO, \delta): 11,68 (s
amplio, 1H, NH^{+}); 10,32 (s, 1H, NH amida); 9,94 (s amplio, 1H,
NH^{+}); 9,13 (s amplio, 1H, NH^{+}); 8,68 (s, 1H,
NH-CO); 8,18 (m, 2H, tiofeno); 8,07 (m, 3H,
CO-NH-NH^{+} + Ph-NH); 7,58 (m, 2H,
Ph-NH); 7,39 (m, 1H, tiofeno); 7,22 (s, 2H,
Ph-OH); 6,60 (s, 1H, OH); 1,36 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: \nu_{OH}: 3627 cm^{-1}; \nu_{C=O}
(amida), \nu_{C=O} (urea): 1654 cm^{-1}, 1602 cm^{-1};
\nu_{C=N} (amidina): 1559 cm^{-1}.
El compuesto 22.1 se obtiene por la acción del
reactivo de Lawesson sobre el producto intermedio 17.4 según un
protocolo experimental descrito en la literatura (J. Med.
Chem. (1995), 38 (18), 3558-3565). Se
obtiene un polvo de color amarillo claro con un rendimiento de 80%.
Punto de fusión: 218-220ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,85
(m, 4H, Ph-NO_{2}); 7,70 (s, 1H, NH-Ph);
7,05 (s, 2H, Ph-OH); 6,21 (m, 1H, NH-CH_{2}); 5,40
(s, 1H, OH); 5,00 (d, 2H, CH_{2}, J = 6,5 Hz); 1,41 (s, 18H, 2 x
tBu).
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el producto intermedio 18.2, el producto
intermedio 22.1 reemplaza la
3-[(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-(4-hidroxi-3-nitrofenil)-2-propenamida.
Se obtiene un polvo de color beige con un rendimiento de 70%. Punto
de fusión: 167-169ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,48
(s amplio, 1H, NH-Ph); 6,95 (s, 2H, Ph-OH); 6,81 (m,
4H, Ph-NH_{2}); 5,98 (m, 1H, NH-CH_{2}); 5,28 (s,
1H, OH); 4,69 (d, 2H, CH_{2}, J = 5,5 Hz); 3,62 (s amplio, 2H,
NH_{2}); 1,40 (s, 18H, 2 x tBu).
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el producto intermedio 17.6, el producto
intermedio 22.2 reemplaza la
N-[(4-aminofenil)metil]-N'-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-urea.
Se obtiene un polvo de color amarillo pálido con un rendimiento de
15%. Punto de fusión: 203-205ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 11,52
(s amplio, 1H, NH^{+}); 9,86 (s amplio, 1H, NH^{+}); 8,98 (s
amplio, 1H, NH^{+}); 8,39 (s, 1H, NH-Ph); 8,16 (m, 2H,
tiofeno); 7,46 (m, 6H, Ph-N, tiofeno, NH-CH_{2});
7,18 (s, 2H, Ph); 6,92 (s, 1H, OH); 4,80 (s amplio, 2H, CH_{2});
1,35 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: \nu_{OH}: 3630 cm^{-1}; \nu_{C=O}
(urea): 1649 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1600
cm^{-1}.
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el producto intermedio 21.1, la
4-nitrofenetilamina reemplaza la
4-nitrobenzoil-hidrazida. Se obtiene
un polvo de color beige con un rendimiento de 80%. Punto de fusión:
185-187ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,75
(m, 4H, Ph-NO_{2}); 7,00 (s, 2H, Ph-OH);
6,05 (s, 1H, OH); 5,18 (s, 1H, NH); 4,68 (m, 1H,
NH-CH_{2}); 3,50 (m, 2H, NH-CH_{2}); 2,92 (m, 2H,
CH_{2}); 1,40 (s, 18H, 2 x tBu).
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el producto intermedio 21.2, el producto
intermedio 23.1 reemplaza la
N-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-N'-[(4-nitrofenil)-carbonilamino]-urea.
Se obtiene un polvo de color blanco con un rendimiento de 56%. Punto
de fusión: 192-194ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, DMSO d6, \delta): 8,25 (s
amplio, 1H, Ph-NH-CO); 7,22 (s, 2H, Ph-OH); 6,79 (m,
4H, Ph-NH_{2}); 6,65 (s, 1H, OH); 5,92 (m, 1H,
NH-CH_{2}); 4,98 (s amplio, 2H, -NH_{2}); 3,31 (m, 2H,
NH-CH_{2}); 2,65 (m, 2H, CH_{2}); 1,48 (s, 18H, 2 x
tBu).
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el compuesto 1, el producto intermedio
23.2 reemplaza la
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida.
La base libre se purifica sobre columna de sílice (eluyente:
heptano/acetato de etilo: 1/1). Las fracciones puras se recogen y se
concentran bajo presión reducida. El residuo de evaporación se
diluye en 15 ml de acetona y se salifica con una solución molar de
HCl en éter anhidro, tal como se describe anteriormente. Se obtienen
finalmente 0,25 g (24%) de un polvo de color amarillo pálido. Punto
de fusión 207-210ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 11,48
(s amplio, 1H, NH^{+}); 9,83 (s amplio, 1H, NH^{+}); 8,95 (s
amplio, 1H, NH^{+}); 8,50 (s, 1H, NH-CO); 8,18 (m,
2H, tiofeno); 7,38 (m, 5H, Ph-NH^{+} tiofeno);
7,18 (s, 2H, Ph-OH); 6,55 (s, 1H, OH); 6,21 (m, 1H,
CO-NH-CH_{2}); 3,35 (m, 2H, NH-CH_{2}); 2,78 (m,
2H, CH_{2}); 1,36 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: \nu_{OH}: 3631 cm^{-1}; \nu_{C=O}
(urea): 1654 cm^{-1}, 1600 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina):
1560 cm^{-1}.
El protocolo experimental es idéntico al descrito
para el producto intermedio 13.1, el ácido
(\pm)-3,4-dihidro-6-metoxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-carboxílico
(preparado según CHIMIA (1991), 45 (4),
121-3) reemplaza el (\pm)-Trolox®.
Se obtiene un polvo de color amarillo.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,45
(m, 4H, Ph); 3,60 (s, 3H, CH_{3}0); 3,40 (m, 4H, piperazina); 3,00
(m, 4H, piperazina); 2,50-1,60 (m, 16H,
Trolox®).
El protocolo experimental es idéntico al descrito
para el producto intermedio 13.2, el producto intermedio 24.1
reemplaza el
3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol.
Se obtiene un aceite que se utiliza directamente en la etapa
siguiente. RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 6,70 (m, 4H,
Ph); 3,90 (d amplio, 4H, piperazina); 3,60 (s, 3H, CH_{3}0); 3,45
(s amplio, 2H, NH_{2}); 2,90 (m, 4H, piperazina);
2,60-1,60 (m, 18H, Trolox®).
El protocolo experimental es el mismo que el
descrito para el compuesto 13 , el producto intermedio
24.2 reemplaza el
3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[(4-aminofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol.
Se obtiene un polvo de color amarillo pálido. Punto de fusión:
190-195ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO, \delta): 11,35 (s
amplio, 1H, NH^{+}); 9,70 (s amplio, 1H, NH^{+}); 8,70 (s
amplio, 1H, NH^{+}); 8,15 (s amplio, 2H, tiofeno); 7,35 (s amplio,
1H, tiofeno); 7,17 (m, 4H, Ph); 3,90 (d amplio, 4H, piperazina);
3,50 (s, 3H, CH_{3}O); 3,15 (m, 4H, piperazina);
2,55-1,55 (m, 16H, Trolox®).
IR: \nu_{C=O} (amida): 1642 cm^{-1};
\nu_{C=N} (amidina): 1618 cm^{-1}.
A una solución de 2,44 g (12,2 mmoles) de
hexahidro-1H-1,4-diazepina-1-carboxilato
de (1,1-dimetil)-etilo en 50 ml de
DMF, se añaden 3,37 g (24,4 mmoles) de carbonato de potasio y 1,89 g
(13,4 mmoles) de
4-nitro-fluorobenceno. La mezcla de
reacción se calienta a 100ºC durante 16 horas. Después del
enfriamiento, se añaden 25 ml de acetato de etilo y 50 ml de agua.
La solución orgánica se decanta y la fase acuosa se extrae por 3
veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se agrupan
y se lavan con 50 ml de salmuera, se secan sobre sulfato de sodio,
se filtran y se concentran bajo vacío. Se obtiene 3,7 g de un sólido
de color amarillo vivo con un rendimiento de 95%. Este sólido se
disuelve a continuación en 100 ml de una mezcla de disolventes
(diclorometano/acetato de etilo 1:1) a la cual se añade, gota a
gota, a 0ºC, 20 ml de una solución acuosa (6N) de ácido clorhídrico.
Después de la agitación vigorosa, a 20ºC, durante 1 hora, se decanta
la mezcla de reacción. La fase acuosa se basifica a Ph = 11 con sosa
4N y se extrae por 3 veces con 50 ml de diclorometano. Las fases
orgánicas se agrupan, se lavan con 50 ml de agua y luego con 50 ml
de salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y finalmente se filtran
y se concentran bajo vacío. Se obtienen 1,78 g de un polvo de color
amarillo vivo con un rendimiento de 66%. El producto se utiliza
directamente en la etapa siguiente sin purificación
complementaria.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 8,10
(m, 2H, Ph); 6,65 (m, 2H, Ph); 3,70 (q, 4H, CH_{2}N, J = 5,2 Hz);
3,10 (t, 2H, CH_{2}N); 2,85 (t, 2H, CH_{2}N); 1,95 (q, 2H,
C-CH_{2}-C); 1,65 (s amplio, 1H
NH).
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se añade
0,71 g (4,4 mmoles) de 1,1'-carbonildiimida a una
solución de 1,07 g (4,3 mmoles) de (\pm)-Trolox®
en 8 ml de THF anhidro. Después de una hora de agitación a 20ºC se
añade, gota a gota, una solución de 0,95 g (4,3 mmoles) del producto
intermedio 25.1 en 4 ml de DMF. La mezcla de reacción se agita
durante 16 horas a 20ºC. Después de la evaporación de los
disolventes bajo vacío, se recupera el residuo con 30 ml de una
mezcla de disolventes (diclorometano/agua 1:2). Después de la
decantación, la fase orgánica se lava por 2 veces con 20 ml de agua,
se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo vacío. Se obtiene
un polvo de color amarillo pálido con un rendimiento bruto de 97%.
Se utiliza directamente el producto en la etapa siguiente sin
purificación complementaria.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 8,10
(m, 2H, Ph); 6,60 (m, 2H, Ph); 4,40 (s amplio, 1H, OH); 3,50 (m, 8H,
CH_{2}N); 2,50-1,50 (m, 18H, Trolox® +
CH_{2}).
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el producto intermedio 13.2, el producto
intermedio 25.2 reemplaza el
3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol.
El producto de la reacción se purifica sobre una columna de gel de
sílice (eluyente: acetato de etilo/éter de petróleo 3:2). Se obtiene
un aceite con un rendimiento de 57%.
Se calienta a 50ºC, durante 40 horas, una mezcla
de 0,52 g (1,22 mmoles) del producto intermedio 25.3 y 0,35 g (1,22
mmoles) de yodhidrato de
S-metil-2-tiofeno-tiocarboximida
en 4 ml de isopropanol. La mezcla de reacción se filtra a
continuación y el sólido obtenido se recupera con 4 ml de una
solución acuosa saturada de carbonato de sodio y 4 ml de acetato de
etilo. El conjunto se calienta a 50ºC durante 30 minutos, luego se
decanta. Se lava la fase orgánica 2 veces con 10 ml de agua y luego
con 10 ml de salmuera. Las fases orgánicas se agrupan, se secan
sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión
reducida. El sólido obtenido se purifica sobre una columna de gel de
sílice (eluyente: acetato de etilo/éter de petróleo 5:1). Se
obtienen 0,5 g de producto con un rendimiento 77%. 0,15 g (0,29
mmoles) de este producto se disuelven a continuación en 2 ml de
acetona. Se añaden, gota a gota, 0,84 ml (0,84 mmoles) de una
solución 1N de ácido clorhídrico en éter etílico anhidro. El
conjunto se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se
forma un precipitado de color amarillo que se filtra. El precipitado
se tritura y se lava sucesivamente por 3 veces con 5 ml de éter
etílico y 5 ml de acetona. El polvo de color amarillo oscuro se seca
bajo vacío a 70ºC durante 48 horas. El rendimiento obtenido es de
80%. Punto de fusión: 180-185ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO, \delta): 11,15 (s
amplio, 1H, NH^{+}); 9,60 (s amplio, 1H, NH^{+}); 8,55 (s
amplio, 1H, NH^{+}); 8,10 (s amplio, 2H, tiofeno); 7,35 (s amplio,
1H, tiofeno); 7,02 (m, 4H, Ph); 4,80 (s amplio, 1H, OH); 3,70 (m,
8H, CH_{2}N); 2,50-1,40 (m, 18H, Trolox® +
CH_{2}).
IR: \nu_{OH}: 3412 cm^{-1}; \nu_{C=O}
(amida): 1613 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1613
cm^{-1}.
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que eldescrito para el compuesto 13.1, el (R)- Trolox® reemplaza el
(\pm)Trolox®. Se obtiene un polvo de color amarillo vivo
con un rendimiento de 98%. Punto de fusión:
102-105ºC.
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el producto intermedio 2.2, el producto
intermedio 26.1 reemplaza la
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[(4-nitrofenil)-metil]-benzamida.
Se obtiene un polvo de color rosa con un rendimiento del 75%. El
producto se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Punto de fusión:
103-105ºC.
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el compuesto 13 , el producto
intermedio 26.2 reemplaza el
3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[
(4-aminofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol.
El producto se obtiene en forma de un polvo de color amarillo pálido
que se hidrata con aire. Punto de fusión: 195-197ºC.
Los análisis RMN e IR son idéntico al compuesto 13.
[\alpha]^{20}_{D}=-43,5º
\hskip1cm(C=O,11;DMSO)
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el compuesto 13.1, el
(S)-Trolox® reemplaza el (\pm)Trolox®. Se
obtiene un polvo de color amarillo pálido con un rendimiento de 73%.
Punto de fusión: 110-111ºC.
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el producto intermedio 2.2, el producto
intermedio 27.1 reemplaza la
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[(4-nitrofenil)-metil]-benzamida.
Después de la purificación sobre columna de gel de sílice
(heptano/acetato de etilo: 2/8), de la colección y evaporación bajo
vacío de las fracciones puras, se obtiene un polvo de color beige
con un rendimiento de 54%. Punto de fusión:
109-111ºC.
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el compuesto 13 , el producto
intermedio 27.2 reemplaza el
3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[
(4-aminofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol.
El producto se obtiene en forma de un polvo de color amarillo pálido
que se hidrata con aire. Punto de fusión:
210,6-211,8ºC. Los análisis RMN e IR son idéntico
al compuesto 13.
[\alpha]^{20}_{D}=+76,2º
\hskip1cm(C=O,17;DMSO)
Alternativamente el compuesto 27 se
puede preparar según el protocolo siguiente:
En un matraz de Erlenmeyer de 250 ml purgado con
argón, se introducen 10,91 g (0,1 mol) de
2-tiofeno-carbonitrilo, 100 ml de
éter etílico anhidro y 4,5 ml (0,11 mol) de metanol. La solución se
enfría a 0ºC, con la ayuda de un baño de hielo, y se satura mediante
una corriente de HCl gaseosa anhidra durante 45 minutos. La mezcla
de reacción se agita durante una hora complementaria a 0ºC y durante
una noche a 20ºC. El precipitado formado se filtra, se lava con éter
etílico y se seca. El clorhidrato obtenido se reparte en una mezcla
de 100 ml de agua y 150 ml de éter etílico. El medio se neutraliza
por adición de 8,4 g (0,1 mol) de NaHCO_{3} seco. Después de la
decantación y la separación, se lava sucesivamente la fase orgánica
con 2 x 30 ml de agua y 30 ml de salmuera. Después del secado sobre
sulfato de magnesio, se filtra la solución orgánica y se concentra
bajo vacío. Se obtiene un aceite incoloro con un rendimiento de
66%.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,58
(s amplio, 1H, =N-H); 7,42 (m, 1H, tiofeno); 7,37
(m, 1H, tiofeno); 7,01 (m, 1H, tiofeno); 3,86 (s, 3H,
OCH_{3}).
IR: \nu_{C=N} (carboximidato): 1630
cm^{-1}
En un matraz de Erlenmeyer de 150 ml, bajo
corriente de argón, se disuelven 8,2 g (20 mmoles) de
(S)-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[(4-aminofenil)-1-pipera-zinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol
(obtenido como el producto intermedio 13.2 pero a partir (de
S)-Trolox®) en 60 ml de metanol y se añaden 4,2 g
(30 mmoles) de 2-tiofeno carboximidato de metilo. La
mezcla de reacción se calienta durante 18 horas a reflujo. El
metanol se evapora bajo vacío y se purifica el residuo aceitoso de
color marrón sobre una columna de gel de sílice (eluyente:
diclorometano/etanol: 95/5). Se recogen las fracciones puras y se
concentran bajo vacío para conducir a un aceite de color marrón con
un rendimiento de 68%. Este aceite se recupera con 22 ml de una
solución etanólica de HCl (1,3N) y se diluye con 180 ml de acetona
anhidro. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a 0ºC. El
precipitado formado se filtra y se lava sucesivamente con acetona y
con éter etílico. Se obtiene, después del secado, el diclorhidrato
en forma un polvo de color amarillo pálido con un rendimiento de
53%.
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el producto intermedio 5.1, la
3-nitrofenetilamina (J. Med. Chem. (1968),
11 (1), 21-26) reemplaza la
4-nitrofenetilamina. Se obtiene un polvo de color
blanco con un rendimiento de 50%. Punto de fusión:
195-197ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,86
(m, 4H, Ph-NO_{2}); 7,50 (s, 2H, Ph); 6,10 (m, 1H,
NHCO); 5,54 (s, 1H, OH); 3,75 (m, 2H,
CH_{2}-NHCO); 3,08 (m, 2H,
CH_{2}-Ph-NO_{2}); 1,42
(s, 18H, 2 x tBu).
\newpage
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el producto intermedio 5.2, el producto
intermedio 28.1 reemplaza la
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[2-(4-nitrofenil)etil]-benzamida.
Se obtiene un polvo de color blanco (rendimiento 40%)
suficientemente puro para ser utilizado directamente en la etapa
siguiente.
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el producto intermedio 1.3, el producto
intermedio 28.2 reemplaza la
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida.
Se obtiene un polvo de color amarillo pálido con un rendimiento de
35%. Punto de fusión: 205-207ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 11,59
(s amplio, 1H, NH^{+}); 9,89 (s, 1H, NH^{+}); 8,95 (s, 1H,
NH^{+}); 8,46 (s, 1H, CONH); 8,17 (m, 2H, tiofeno); 7,54 (s, 2H,
Ph-OH); 7,39 (m, 6H, tiofeno, Ph-NH, OH); 3,51 (m, 2H,
CH_{2}-NHCO); 2,89 (m, 2H,
CH_{2}-Ph-NH); 1,38 (s,
18H, 2 x tBu).
IR: \nu_{OH}: 3624 cm^{-1}; \nu_{C=O}
(amida): 1631 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1577
cm^{-1}.
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el compuesto 9, el ácido
3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenilacético
reemplaza el ácido
3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzoico
en la primera etapa de síntesis. Se obtiene un polvo de color
amarillo. Punto de fusión: 176-180ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 11,30
(s amplio, 1H, NH^{+}); 9,70 (s amplio, 1H, NH^{+}); 8,65 (s
amplio, 1H, NH^{+}); 8,10 (s amplio, 2H, tiofeno); 7,35 (s amplio,
1H, tiofeno); 7,12 (m, 4H, Ph-N); 6,95 (s, 2H,
Ph-OH); 6,80 (s amplio, 1H, OH); 3,60 (s amplio, 6H,
piperazina, CH_{2}CO); 3,10 (m, 4H, piperazina); 1,35 (s, 18H, 2 x
tBu).
IR: \nu_{OH}: 3620 cm^{-1}; \nu_{C=O}
(éster): 1638 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1612
cm^{-1}.
En un matraz de fondo redondo de 250 ml que
contiene 80 ml de THF, bajo atmósfera de argón, se introducen
sucesivamente, bajo agitación, 2,45 g (9,8 mmoles) de ácido
3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzoico,
1,8 g (10,8 mmoles) de
4-nitrobenceno-etanol y 2,2 g (10,8
mmoles) de diciclohexilcarbodiimida. La mezcla de reacción se agita
durante 15 horas a 20ºC y se filtra el precipitado aparecido. El
filtrado se lava con 2 x 30 de una solución saturada de NaCl, se
seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
concentra bajo vacío. El residuo se cristaliza a continuación con la
ayuda de éter diisopropílico. El sólido se recupera por filtración y
se obtienen 2,4 g (62%) de cristales de color blanco después del
secado. Punto de fusión: 123,5-124,5ºC.
RMN ^{1}H (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,85
(m, 4H, Ph-NO_{2}); 7,80 (s, 2H, Ph-OH);
5,70 (s, 1H, OH); 4,50 (m, 2H, O-CH_{2}); 3,20 (m,
2H, CH_{2}); 1,40 (s, 18H, 2 x tBu).
El protocolo experimental es el mismo que el
descrito para el producto intermedio 2.2, el producto intermedio
30.1 reemplaza la
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[(4-nitrofenil)-metil]-benzamida.
Se obtiene un polvo de color blanco con un rendimiento de 50%.
Punto de fusión: 135-136ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 7,75
(s, 2H, Ph-OH); 6,70 (m, 4H, Ph-N); 4,90 (s
amplio, 1H, OH); 4,25 (m, 2H, O- CH_{2}); 3,30 (s amplio, 2H,
NH_{2}); 2,80 (m, 2H, CH_{2}); 1,40 (s, 18H, 2 x tBu).
El protocolo experimental es el mismo que el
descrito para el producto intermedio 1.3, el producto intermedio
30.2 reemplaza la
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-aminofenil)-benzamida.
Se obtiene un sólido de color blanco con un rendimiento de 26%.
Punto de fusión: 145-150ºC.
\newpage
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 11,50
(s amplio, 1H, NH^{+}); 9,80 (s amplio, 1H, NH^{+}); 8,90 (s
amplio, 1H, NH^{+}); 8,20 (s amplio, 2H, tiofeno); 7,85 (s, 1H,
OH); 7,75 (s, 2H, Ph-OH); 7,47 (m, 5H, PH-N,
tiofeno); 4,41 (m, 2H, O-CH_{2}); 3,08 (m, 2H,
CH_{2}); 1,40 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: \nu_{C=O} (éster): 1700 cm^{-1};
\nu_{C=N} (amidina): 1592 cm^{-1}.
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el compuesto 30, el
3-nitrobenceno-etanol reemplaza el
4-nitrobenceno-etanol en la primera
etapa de síntesis. Se obtiene un polvo de color amarillo pálido.
Punto de fusión: 145-148ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 11,50
(s amplio, 1H, NH^{+}); 9,82 (s amplio, 1H, NH^{+}); 8,99 (s
amplio, 1H, NH^{+}); 8,15 (m, 2H, tiofeno); 7,81 (s, 1H, OH); 7,75
(s, 2H, Ph-OH); 7,41 (m, 5H, Ph-N, tiofeno);
4,41 (m, 2H, O-CH_{2}); 3,08 (m, 2H, CH_{2});
1,38 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: \nu_{OH}: 3620 cm^{-1}; \nu_{C=O}
(éster): 1707 cm^{-1}; \nu_{C=N} (amidina): 1654
cm^{-1}.
El protocolo experimental utilizado es el mismo
que el descrito para el compuesto 30 , el
2-nitrobenceno-etanol reemplaza el
4-nitrobenceno-etanol en la primera
etapa de síntesis. Se obtiene un polvo de color beige. Punto de
fusión: 139-145ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO d6, \delta): 11,50
(s amplio, 1H, NH^{+}); 9,80 (s amplio, 1H, NH^{+}); 8,65 (s
amplio, 1H, NH^{+}); 8,15 (m, 2H, tiofeno); 7,80 (s, 1H, OH); 7,70
(s, 2H, Ph-OH); 7,60 (m, 1H, Ph); 7,45 (m, 3H, Ph); 7,35 (s,
1H, tiofeno); 4,40 (m, 2H, O-CH_{2}); 3,00 (m, 2H,
CH_{2}); 1,35 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: \nu_{C=O} (éster): 1728 cm^{-1};
\nu_{C=N} (amidina): 1649 cm^{-1}.
La actividad inhibidora de los productos de la
invención se determina por la medida de sus efectos sobre la
transformación por la NO sintasa de la
[^{3}H]-1-arginina en
[^{3}H]-1-citrulina de acuerdo con
el método modificado de Bredt y Snyder (Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, (1990) 87: 682-685). Se toman
rápidamente muestras, de cerebelos de ratas tipo
Sprague-Dawley (300 g -Charles River), se desecan a
4ºC y se homogeneizan en un volumen de tampón de extracción (HEPES
50 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4, pepstatin A 10 mg/ml, leupeptina 10
mg/ml). Los homogeneizados se centrifugan a continuación a 21000 g
durante 15 minutos a 4ºC. La dosificación se hace en tubos de ensayo
de vidrio en los cuales se distribuyen 100 \mul de tampón de
incubación que contiene 100 mM de HEPES (pH 7,4), 2 mM de EDTA, 2.5
mM de CaCl_{2}, 2 mM de ditiotreitol, 2 mM de NADPH reducido y 10
\mug/ml de calmodulina. Se añaden 25 \mul de una solución que
contiene 100 nM de
[^{3}H]-1-arginina (actividad
específica: 56,4 Ci/mmoles, Amersham) y 40 \muM de
L-arginina no radioactiva. La reacción se inicia
añadiendo 50 \mul de homogeneizado, siendo el volumen final 200
\mul (los 25 \mul que faltan son bien sea de agua, o bien del
producto ensayado. Después de 15 minutos, la reacción se detiene con
2 ml de tampón de detención (20 mM de HEPES, pH 5,5, 2 mM de EDTA).
Después de la pasada de las muestras sobre una columna de 1 ml de
resina DOWEX, la radiactividad se cuantifica por un espectrómetro de
centelleo líquido. Los compuestos de los ejemplos 6, 7, 13 y 14
descritos anteriormente presentan una Cl_{50} inferior a 3,5
\muM.
La actividad inhibidora de los productos de la
invención viene determinada por la medida de sus efectos sobre el
grado de peroxidación lipídica, determinada por la concentración de
malondialdéhido (MDA). El MDA producido por la peroxidación de los
ácidos grasos no saturados es un buen índice de la peroxidación
lipídica (H Esterbauer and KH Cheeseman, Meth. Enzymol.
(1990) 186: 407-421). Se sacrificaron ratas
machos tipo Sprague Dawley de 200 a 250 g (Charles River) por
decapitación. Se extrae el córtex cerebral, luego se homogeneiza al
Potter de Thomas en el tampón Tris-HCl 20 mM, pH =
7,4. el homogeneizado se centrifuga dos veces a 50000 g durante 10
minutos a 4ºC. El sedimento se conserva a -80ºC. El día del
experimento, el sedimento se pone de nuevo en suspensión en la
concentración de 1 g/15 ml y se centrifuga a 515 g durante 10
minutos a 4ºC. El sobrenadante se utiliza inmediatamente para la
determinación de la peroxidación lipídica. Se incuba el
homogeneizado de córtex cerebral de rata (500 \mul) a 37ºC durante
15 minutos en presencia de los compuestos a ensayar o del disolvente
(10 \mul). Se inicia la reacción de peroxidación lipídica por la
adición de 50 \mul de FeCl_{2} a 1 mM, de EDTA a 1 mM y de ácido
ascórbico a 4 mM. Después de 30 minutos de incubación a 37ºC, la
reacción se detiene por la adición de 50 \mul de una solución de
di- tercio butil tolueno hidroxilado (BHT, 0,2%). Se cuantifica el
MDA con la ayuda de un ensayo colorimétrico, haciendo reaccionar un
reactivo cromógeno (R) el
N-metil-2-fenilindol
(650 \mul) con 200 \mul del homogeneizado durante 1 hora a 45ºC.
La condensación de una molécula de MDA con dos moléculas de reactivo
R produce un cromoforo estable cuya longitud de onda de absorbancia
máxima es igual a 586 nm. (Caldwell y coll. European J.
Pharmacol. (1995) 285, 203-206). Los
compuestos de los ejemplos 5, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19,
20, 21, 26 y 27 descritos anteriormente presentan todos un Cl_{50}
inferior 30 \muM.
Claims (19)
1. Productos caracterizado porque
responden a la fórmula general (I):
en la
cual:
A
representa:
Bien sea un radical:
en el cual R_{1} y R_{2} representan,
independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, el grupo
OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a
6 átomos de
carbono,
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono o un radical -COR_{4},
Representando R_{4} un radical alquilo lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
o bien un radical
en el cual R_{3} tiene el mismo significado
anteriormente
indicado,
o bien un radical
en el cual R_{5} representa un átomo de
hidrógeno, el grupo OH o un radical alquilo o alcoxi lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono;
B representa un radical alquilo lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, arilo carbocíclico
o heterocíclico de 5 ó 6 eslabones que contienen de 1 a 4
heteroátomos elegidos entre O, S ó N y, especialmente, entre los
radicales tiofeno, furano, pirrol o tiazol, siendo el radical arilo
substituido eventualmente por uno o varios grupos elegidos entre
los radicales alquilo, alquenilo o alcoxi lineales o ramificados que
tienen de 1 a 6 átomos de carbono;
X representa -Z_{1}-,
-Z_{1}-CO-, -CH=CH-CO-,
-Z_{1}-NR_{3}-CO-,
-Z_{1}-NR_{3}-CS-,
-Z_{1}-NR_{3}-SO_{2}- o un
simple enlace;
Y representa un radical elegido entre los
radicales -Z_{2}-Q, piperazina, homopiperazina,
2-metilpiperazina,
2,5-dimetil-piperazina,
4-aminopiperidina,
-NR_{3}-Z_{2}-Q-,
-NR_{3}-CO-Z_{2}-Q-,
-NR_{3}-NH-CO-Z_{2}-,
-NH-NH-Z_{2}-,
-NR_{3}-O-Z_{2}-,
-NR_{3}-SO_{2}-NR_{3}-Z_{2}-,
-O-Z_{2}-Q-,
-O-CO-Z_{2}-Q-o
-S-Z_{2}-Q-,
en los cuales Q representa un simple enlace,
O-Z_{3},
R_{3}-N-Z_{3} o
S-Z_{3};
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} representan
independientemente un simple enlace o un radical alquileno lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; preferentemente,
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} representan -(CH_{2})_{m}-,
siendo m un número entero comprendido entre 0 y 6;
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo OH;
o una sal de un producto de fórmula general
(I),
con excepción, no obstante, del compuesto con la
siguiente fórmula:
2. Producto según la reivindicación 1,
caracterizado porque se trata de los compuestos
siguientes:
-
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{4-[(2-tienil
(imino)-metil)-amino]-fenil}-benzamida;
- 3,5-bis-(1,
1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{4-[[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-metil}-benzamida;
-
4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-{4-[[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-metil}-benzamida;
-
3,5-dimetoxi-4-hidroxi-N-{4-[[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-metil}-benzamida;
-
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{4-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida;
-
4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-{4-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida;
-
3,5-dimetoxi-4-hidroxi-N-{4-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida;
-
3,4,5-trihidroxi-N-{4-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida;
-
N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibenzoil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
-
N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibencil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
-
N-{4-[4-[3,5-dimetoxi-4-hidroxibenzoil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
-
3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-N-{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil)-2H-1-benzopiran-2-carboxamida;
-
N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
-
N-{4-[4-[(5-metoxi-1H-indol-3-il)-metilcarbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
-
N-[4-[4-[{3-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-1-oxo-2-propenil}-1-piperazinil]-fenil]]-2-tiofeno-carboximidamida;
-
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{3-[[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-metil}-benzamida;
-
N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-{{
4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-metil}-urea;
-
N-[5-[{3-(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil)-1-oxo-2-propenil}-amino]-2-hidroxifenil]-2-tiofeno-carboximidamida;
-
N-[3-[{3-(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil)-1-oxo-2-propenil}-amino]-4-hidroxifenil]-2-tiofeno-carboximidamida;
-
N-{4-[4-[3,4,5-trihidroxibenzoil)-1-piperazinil)-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
-
N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-{{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-carbonilamino}-urea;
-
N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-{{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-metil}-tio-urea;
-
N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-{2-{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-etil}-urea;
-
N-(4-{4-[(3,4-dihidro-6-metoxi-2,5,7,8-tetra-metil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil}-fenil)-2-tiofenocarboximidamida;
-
N-[4-{4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1H-1,4-diazepin-1-il}-fenil]-2-tiofenocarboximidamida;
-
(R)-N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
-
(S)-N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil]-fenil
}-2-tiofenocarboximidamida;
-
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{2-[3-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida;
-
N-{4-(4-[2-(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil)-1-oxoetil]-1-piperazinil)-fenil}-2-tiofenocarboxi-midamida;
- 3,5-bis-(1,
1-dimetiletil)-4-hidroxi-benzoato
de
2-{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-etilo;
-
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-benzoato
de
2-{3-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-etilo;
-
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-benzoato
de
2-{2-[(2-tienil(imino)metil)-amino]-fenil}-etilo;
o de una de las sales de estos últimos, en
particular, de un clorhidrato, diclorhidrato, fumarato o
hemi-fumarato de uno de estos últimos
3. Producto según la reivindicación 1,
caracterizado porque:
- -
- X representa un radical alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono e Y representa un radical piperazina, homopiperazina, 2-metilpiperazina, 2,5-dimetilpiperazina, 4-aminopiperidina, -NR_{3}-Z_{2}-Q-, -NR_{3}-NH-CO-Z_{2}-, -NH-NH-Z_{2}- o -NR_{3}-O-Z_{2}-;
- o
- -
- X representa -Z_{1}-CO- o -CH=CH-CO- e Y representa un radical piperazina, homopiperazina, 2-metilpipera-zina, 2,5-dimetilpiperazina, 4-aminopiperidina, -NR_{3}-Z_{2}-Q-, -NR_{3}-NH-CO-Z_{2}-, -NH-NH-Z_{2}-, -NR_{3}-O-Z_{2}-, -O-Z_{2}-Q o bien NR_{3}-CO-Q' con Q' = R_{3}-N-Z_{3}-;
- o
- -
- X representa Z_{1}-NR_{3}-CO-, e Y representa -Z_{2}-Q-, NH-CO-Z_{2}-Q'' con Q'' = O-Z_{3}-, R_{3}-N-Z_{3}- o S-Z_{3}-, o Y representa -NR_{3}-SO_{2}-NR_{3}-Z_{2}- o -O-Z_{2}-Q-;
- o
- -
- X representa -Z_{1}-NH-CO- e Y representa un radical piperazina, homopiperazina, 2-metilpiperazina, 2,5-dimetilpiperazina, 4-aminopiperidina, -NR_{3}-Z_{2}-Q-, -NR_{3}-NH-CO-Z_{2}-, -NH-NH-Z_{2}-, -NR_{3}-O-Z_{2}-, o -O-Z_{2}-Q-;
- o
- -
- X representa -Z_{1}-NR_{3}-SO_{2}- e Y representa -Z_{2}-Q''-, con Q'' = O-Z_{3}-, R_{3}-N-Z_{3}- o S-Z_{3}-, o bien Y representa -NR_{3}-Z_{2}-Q-;
- o
- -
- X representa -Z_{1}- e Y representa O-CO-Z_{2}-Q-;
- o
- -
- X representa -Z_{1}-NR_{3}-CS- e Y representa -NH-Z_{2}-Q-, o un radical piperazina, homopiperazina, 2-metilpiperazina, 2,5-dimetil-piperazina, 4-aminopiperidina, -NR_{3}-Z_{2}-Q-, -NH-NH-Z_{2}- o -NR_{3}-O-Z_{2}-;
- o
- -
- X representa un enlace e Y representa -O-Z_{2}-NH-, o -S-Z_{2}-NH-.
4. Producto según las reivindicaciones 1, 2, ó 3,
caracterizado porque:
- -
- A representa
- o
- -
- X representa -CO- o -NH-CO-;
- -
- e Y representa un radical -NH-Z_{2}-Q- o piperazina, representando Q un enlace, -O-Z_{3}, R_{3}-N-Z_{3} o S-Z_{3}, y representando Z_{2} y Z_{3} independientemente un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado.
5. Producto según las reivindicaciones 1 ó 2,
caracterizado porque se trata de uno de los compuestos
siguientes:
-
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{4-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida;
-
3,4,5-trihidroxi-N-{4-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida;
-
N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibenzoil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
-
N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibencil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
-
3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-N-{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-2H-1-benzopiran-2-carboxiamida;
-
N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
-
N-{4-[4-[(5-metoxi-1H-indol-3-il)metilcarbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
-
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-{3-[[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-metil}-benzamida;
-
N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-{{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil}-metil}-urea;
\newpage
-
N-[5-[{3-(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil)-1-oxo-2-propenil}-amino]-2-hidroxifenil]-2-tiofenocarboximidamida;
-
N-[3-{3-(3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil)-1-oxo-2-propenil}-amino]-4-hidroxifenil]-2-tiofenocarboximidamida;
-
N-{4-[4-[3,4,5-trihidroxibenzoil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
-
N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-{{4-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil)-carbonil-amino}-
urea;
urea;
-
(R)-N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
-
(S)-N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-
tiofenocarboximidamida;
tiofenocarboximidamida;
o de una sal de estos últimos, en particular de
un clorhidrato, diclorhidrato, fumarato o
hemi-fumarato de uno de estos
últimos.
6. Producto según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque se trata de uno de los compuestos
siguientes:
-
4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-{4-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida;
-
3,5-dimetoxi-4-hidroxi-N-{4-[2-[(2-tienil-(imino)-metil)-amino]-fenil]-etil}-benzamida;
o de una sal de estos últimos, en particular de
un clorhidrato, diclorhidrato, fumarato o
hemi-fumarato de uno de estos
últimos.
7. Producto según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque se trata del
N-{4-[4-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibencil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
o de una sal de este último, en particular, del
clorhidrato, del diclorhidrato, del fumarato o del
hemi-fumarato de este
último.
8. Producto según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque se trata de uno de los compuestos
siguientes:
-
N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tio-
fenocarboximidamida;
fenocarboximidamida;
-
(R)-N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazi-nil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
-
(S)-N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazi-nil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
o de una sal de uno de estos últimos, en
particular, de un clorhidrato, diclorhidrato, fumarato o
hemi-fumarato de uno de estos
últimos.
9. Producto según la reivindicación 8,
caracterizado porque se trata del
(S)-N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil]-fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
o de una sal de este último, en particular, de un clorhidrato,
diclorhidrato, fumarato o hemi-fumarato de este
último.
10. Como producto industrial nuevo, producto
caracterizado porque responde a la fórmula general
(II)A:
\newpage
en la cual:
W representa un radical amino o nitro,
A representa:
bien sea un radical
en el cual R_{1} y R_{2} representan,
independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, el grupo OH,
un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de
carbono,
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono o un radical -COR_{4},
representando R_{4} un radical alquilo lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
o bien un
radical
en el cual R_{3} tiene el mismo significado
anteriormente
indicado,
o bien un radical
en el cual R_{5} representa un átomo de
hidrógeno, el grupo OH o un radical alquilo o alcoxi lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono;
X representa -Z_{1}-,
-Z_{1}-CO-, -CH=CH-CO-,
-Z_{1}-NR_{3}-CO-,
-Z_{1}-NR_{3}-CS-,
-Z_{1}-NR_{3}-SO_{2}- o un
simple enlace;
Y representa un radical elegido entre los
radicales -Z_{2}-Q, piperazina, homopiperazina,
2-metilpiperazina,
2,5-dimetilpiperazina,
4-aminopiperidina,
-NR_{3}-Z_{2}-Q-,
-NR_{3}-CO-Z_{2}-Q-,
-NR_{3}-NH-CO-Z_{2}-,
-NH-NH-Z_{2}-,
-NR_{3}-O-Z_{2}-,
-NR_{3}-SO_{2}-NR_{3}-Z_{2}-,
-O-Z_{2}-Q-,
-O-CO-Z_{2}-Q- o
-S-Z_{2}-Q-,
en los cuales Q representa un simple enlace,
O-Z_{3},
R_{3}-N-Z_{3} o
S-Z_{3};
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} representan
independientemente un simple enlace o un radical alquilo lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; preferentemente,
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} representan -(CH_{2})_{m}-
siendo m un número entero comprendido entre 0 y 6;
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo OH;
con excepción, no obstante, del
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-(4-nitrofenil)-benzamida;
o una sal de un producto de fórmula general
(II)A,
con excepción, no obstante, de los compuestos
correspondientes a las fórmulas siguientes:
11. Como producto industrial nuevo, según la
reivindicación 10, producto caracterizado porque se trata de
uno de los compuestos siguientes:
-
1-{[3,4-dihidro-6-metoxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il]carbonil}-4-
(4-nitrofenil)piperazina;
-
1-{[3,4-dihidro-6-metoxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il]carbonil}-4-(4-aminofenil)piperazina;
-
hexahidro-4-(4-nitrofenil)-1H-1,4-diazepina;
-
1-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-hexahidro-4-(4-nitro-fenil)-1H-1,4-diazepina;
-
1-(4-aminofenil)-4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-hexahidro-1H-1,4-diazepina;
- clorhidrato de
N-[4-{4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1H-1,4-diazepina-1-il}-fenil]-2-tiofenocarboximida;
-
(R)-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-[4-[(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol;
-
(R)-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[(4-aminofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol;
-
(S)-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol;
-
(S)-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[(4-aminofenil)-1-piperazinil]-carbonil}-2H-1-benzopiran-6-ol;
-
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[2-(3-nitrofenil)-etil]-benzamida;
-
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[2-(3-aminofenil)-etil]-benzamida;
-
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibenzoato
de 2-(4-nitrofenil)-etilo;
-
3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibenzoato
de 2-(4-aminofenil)-etilo;
o de una sal de estos
últimos.
12. Procedimiento de preparación de un producto
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9,
caracterizado porque se hace reaccionar, en un alcohol
inferior tal como metanol, tal como metanol, etanol, alcohol
isopropílico o t-butanol, preferentemente en
alcohol isopropílico, un compuesto de fórmula general (III):
con un compuesto de fórmula general
(IV):
pudiendo dicho compuesto de fórmula general (IV)
eventualmente ser salificado por un ácido mineral G,
preferentemente, HCl, HBr o
HI,
siendo los compuestos de fórmulas generales (III)
y (IV) tales que:
A representa:
bien sea un radical:
representando R_{1} y R_{2},
independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, el grupo
OH, un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono lineal o
ramificado o un radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono
lineal o
ramificado,
representando R_{3} un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono o un radical -COR_{4},
y representando R_{4} un radical alquilo lineal
o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
o bien un radical
en el cual R_{3} tiene el mismo significado
anteriormente
indicado,
o bien un radical
en el cual R_{5} representa un átomo de
hidrógeno, el grupo OH o un radical alquilo o alcoxi lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono;
B representa un radical alquilo que tiene de 1 a
6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo carbocíclico o
heterocíclico de 5 ó 6 eslabones que contienen de 1 a 4 heteroátomos
elegidos entre O, S o N y, más particularmente, tiofeno, furano,
pirrol, o tiazol, en los que los carbonos están eventualmente
sustituidos por uno o varios grupos elegidos entre un alquilo, un
alquenilo o un radical alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y
siendo lineal o ramificado;
L representa un grupo lábil y, especialmente, un
radical tioalquilo, ácido sulfónico, ácido
trifluorometanosulfónico, halogenuro, alcohol arílico o tosilo;
X representa -Z_{1}-,
-Z_{1}-CO-, -CH=CH-CO-,
-Z_{1}-NR_{3}-CO-,
-Z_{1}-NR_{3}-CS-,
-Z_{1}-NR_{3}-SO_{2}- o un
enlace;
Y representa -Z_{2}-Q,
piperazina, homopiperazina, 2-metilpiperazina,
2,5-dimetil-piperazina,
4-aminopiperidina,
-NR_{3}-Z_{2}-Q-, -NR_{3}-CO-Z_{2}-Q-, -NR_{3}-NH-CO-Z_{2}-, -NH-NH-Z_{2}-, -NR_{3}-O-Z_{2}-, -NR_{3}-SO_{2}-NR_{3}-Z_{2}-, -O-Z_{2}-Q-, -O-CO-Z_{2}-Q- o -S-Z_{2}-Q-,
-NR_{3}-Z_{2}-Q-, -NR_{3}-CO-Z_{2}-Q-, -NR_{3}-NH-CO-Z_{2}-, -NH-NH-Z_{2}-, -NR_{3}-O-Z_{2}-, -NR_{3}-SO_{2}-NR_{3}-Z_{2}-, -O-Z_{2}-Q-, -O-CO-Z_{2}-Q- o -S-Z_{2}-Q-,
con Q = un enlace, O-Z_{3},
R_{3}-N-Z_{3} o
S-Z_{3};
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} representan
independientemente un simple enlace o un radical alquileno lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo OH;
13. Como medicamento, un producto de fórmula
general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o
una sal farmacéuticamente aceptable de este producto.
14. Composición farmacéutica que contiene como
principio activo al menos un producto según la reivindicación
13.
15. Composición farmacéutica que contiene como
principio activo
(S)-N-{4-[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetra-metil-2H-1-benzopiran-2-il)-carbonil]-1-piperazinil]
-fenil}-2-tiofenocarboximidamida o una sal
farmacéuticamente aceptable de este último.
16. Utilización de un producto de fórmula general
(I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o de una sal
farmacéuticamente aceptable de este producto, para fabricar un
medicamento destinado a inhibir la NO sintasa neuronal.
17. Utilización de un producto de fórmula general
(I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o de una sal
farmacéuticamente aceptable de este producto, para fabricar un
medicamento destinado a inhibir la NO sintasa inductible.
18. Utilización de un producto de fórmula general
(I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o de una sal
farmacéuticamente aceptable de este producto, para fabricar un
medicamento destinado a inhibir la peroxidación lipídica.
19. Utilización de un producto de fórmula general
(I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o de una sal
farmacéuticamente aceptable de este producto, para fabricar un
medicamento que tiene a la vez una actividad de inhibición de la NO
sintasa y de inhibición de la peroxidación lipídica.
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