RU2238939C2 - Производные амидинов, соединения, фармацевтическая композиция - Google Patents
Производные амидинов, соединения, фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2238939C2 RU2238939C2 RU2001111022A RU2001111022A RU2238939C2 RU 2238939 C2 RU2238939 C2 RU 2238939C2 RU 2001111022 A RU2001111022 A RU 2001111022A RU 2001111022 A RU2001111022 A RU 2001111022A RU 2238939 C2 RU2238939 C2 RU 2238939C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino
- phenyl
- thienyl
- radical
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 80
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 109
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- -1 3 - {[amino (2-thienyl) methylidene] amino} benzyl Chemical group 0.000 claims description 265
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 120
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 103
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 88
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 35
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical group C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- UMCAEDMGOHLEQW-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-[(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)methylamino]ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)CNCCC(C=C1)=CC=C1N=C(N)C1=CC=CS1 UMCAEDMGOHLEQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CZTQJEIIJWEXGJ-UXBLZVDNSA-N (e)-n-[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]ethyl]-3-(3,4-dihydroxyphenyl)prop-2-enamide Chemical compound C=1C=CSC=1C(N)=NC(C=C1)=CC=C1CCNC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 CZTQJEIIJWEXGJ-UXBLZVDNSA-N 0.000 claims description 5
- AAZFKRHHTYYJMS-JXMROGBWSA-N (e)-n-[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]ethyl]-3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)prop-2-enamide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)NCCC=2C=CC(=CC=2)N=C(N)C=2SC=CC=2)=C1 AAZFKRHHTYYJMS-JXMROGBWSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- PLPVTODCEPNOKD-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-[2-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenoxy)ethylamino]ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(OCCNCCC=2C=CC(NC(=N)C=3SC=CC=3)=CC=2)=C1 PLPVTODCEPNOKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YXNYGTLWJMUHDV-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-[3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)prop-2-enylamino]ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(C=CCNCCC=2C=CC(=CC=2)N=C(N)C=2SC=CC=2)=C1 YXNYGTLWJMUHDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FZGJUQKAXAJYNK-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-[3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)prop-2-enylamino]ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C=CCNCCC=2C=CC(=CC=2)N=C(N)C=2SC=CC=2)=C1 FZGJUQKAXAJYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MEDHFDVZGDKXBQ-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-[[5-(dimethylamino)-2-hydroxyphenyl]methylamino]ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C(CNCCC=2C=CC(=CC=2)N=C(N)C=2SC=CC=2)=C1 MEDHFDVZGDKXBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PCUHTXDABSHPRI-KPKJPENVSA-N (e)-n-[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]ethyl]-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-enamide Chemical compound C=1C=CSC=1C(N)=NC(C=C1)=CC=C1CCNC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 PCUHTXDABSHPRI-KPKJPENVSA-N 0.000 claims description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- SOVGLEGFPLIWFW-UHFFFAOYSA-N n'-(2-hydroxyphenyl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound OC1=CC=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 SOVGLEGFPLIWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CNOZUAJVQYLOIC-UHFFFAOYSA-N n'-(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C1=C(Cl)C(O)=C(Cl)C=C1NC(=N)C1=CC=CS1 CNOZUAJVQYLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QIERHSFRGYHPNX-UHFFFAOYSA-N n'-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 QIERHSFRGYHPNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OCWDQDWMNOPIKH-UHFFFAOYSA-N n'-(3-hydroxyphenyl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound OC1=CC=CC(NC(=N)C=2SC=CC=2)=C1 OCWDQDWMNOPIKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FEJOFOTVYJPIJO-UHFFFAOYSA-N n'-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound CC1=C(O)C(C)=CC(NC(=N)C=2SC=CC=2)=C1 FEJOFOTVYJPIJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NPVFSFAWVZCAID-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-[(8-hydroxyquinolin-2-yl)methylamino]ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=C(CCNCC=2N=C3C(O)=CC=CC3=CC=2)C=CC=1N=C(N)C1=CC=CS1 NPVFSFAWVZCAID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UXSGMPOQTBDJPG-UHFFFAOYSA-N 5-amino-n-[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]ethyl]-2-hydroxybenzamide Chemical compound C=1C=CSC=1C(N)=NC(C=C1)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC(N)=CC=C1O UXSGMPOQTBDJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JJCBCGJBYKSYGS-UHFFFAOYSA-N n'-(3-hydroxy-4-methylphenyl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 JJCBCGJBYKSYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OPGAZVMTHSZJMN-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-[(2-hydroxy-4,6-dimethoxyphenyl)methylamino]ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(O)=C1CNCCC1=CC=C(N=C(N)C=2SC=CC=2)C=C1 OPGAZVMTHSZJMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QTABEVMAXUXDJF-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[4-[(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)methyl]piperazin-1-yl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)CN(CC1)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 QTABEVMAXUXDJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NWVPTDYYVZGWOO-HSTJUUNISA-N (4r)-2-[3-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]-n-[4-(dimethylamino)phenyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1NC(=O)[C@H]1NC(C=2C=C(C=CC=2)N=C(N)C=2SC=CC=2)SC1 NWVPTDYYVZGWOO-HSTJUUNISA-N 0.000 claims description 2
- CPIOYLFLEJUQKB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]ethyl]-5-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(N)C(C(=O)NCCC=2C=CC(=CC=2)N=C(N)C=2SC=CC=2)=C1 CPIOYLFLEJUQKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DDJHAQZLKNPNGW-UHFFFAOYSA-N n'-[4-(4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=CSC=1C(N)=NC(C=C1)=CC=C1N(CC=1)CCC=1C1=CC=CC=C1 DDJHAQZLKNPNGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTPJPOGSSNVADI-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-(1,3-dimethyl-2,6-dioxopurin-7-yl)ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCC(C=C1)=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 QTPJPOGSSNVADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LOCXWWBDWZENPB-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-[[5-(dimethylamino)-2-hydroxy-3-methoxyphenyl]methyl-methylamino]ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound COC1=CC(N(C)C)=CC(CN(C)CCC=2C=CC(=CC=2)N=C(N)C=2SC=CC=2)=C1O LOCXWWBDWZENPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BXMUGYXRRAHQRU-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-[[5-(dimethylamino)-2-hydroxy-3-methoxyphenyl]methylamino]ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound COC1=CC(N(C)C)=CC(CNCCC=2C=CC(=CC=2)N=C(N)C=2SC=CC=2)=C1O BXMUGYXRRAHQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LVZCJZJCJYBGPB-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[4-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carbonyl)piperazin-1-yl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=C(N2CCN(CC2)C(=O)C2CC3=CC=CC=C3CC2)C=CC=1N=C(N)C1=CC=CS1 LVZCJZJCJYBGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ULZWERLRWVDXEM-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[4-(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=CSC=1C(N)=NC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCN1C(N=1)=CC(N2CCCC2)=NC=1N1CCCC1 ULZWERLRWVDXEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CXROJLFAWDSZCY-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[4-[2-(4-hydroxy-2,3,5,6-tetramethylphenoxy)acetyl]piperazin-1-yl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound CC1=C(O)C(C)=C(C)C(OCC(=O)N2CCN(CC2)C=2C=CC(=CC=2)N=C(N)C=2SC=CC=2)=C1C CXROJLFAWDSZCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DDYIMSWXMJIADR-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]anilino]-2-oxoethyl]-3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzamide Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C(=O)NCC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)N=C(N)C=2SC=CC=2)=C1 DDYIMSWXMJIADR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LJRWIHIMGSDXHU-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]ethyl]-2-hydroxy-5-methoxy-3-methylbenzamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(O)C(C(=O)NCCC=2C=CC(=CC=2)N=C(N)C=2SC=CC=2)=C1 LJRWIHIMGSDXHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- LRBUPWIXIPNLHX-FMIVXFBMSA-N (e)-n-[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]ethyl]-3-(2-hydroxyphenyl)prop-2-enamide Chemical compound C=1C=CSC=1C(N)=NC(C=C1)=CC=C1CCNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1O LRBUPWIXIPNLHX-FMIVXFBMSA-N 0.000 claims 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 3
- WXOSRGGUNZNFRA-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-(4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=CSC=1C(N)=NC(C=C1)=CC=C1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC=C1 WXOSRGGUNZNFRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- YGXPALRIWZOSIV-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]ethyl]-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromene-2-carboxamide Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)C(=O)NCCC(C=C1)=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 YGXPALRIWZOSIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- UZVSRJWYHNDLCA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]ethyl]-3-[4-(dimethylamino)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1NC(=O)NCCC1=CC=C(N=C(N)C=2SC=CC=2)C=C1 UZVSRJWYHNDLCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JRUCRQODADQNHW-UHFFFAOYSA-N n'-(4-hydroxyphenyl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 JRUCRQODADQNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FXFMXGGBUHZPOC-UHFFFAOYSA-N n'-(4-methoxyphenyl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 FXFMXGGBUHZPOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LXIYSVIEXKHBEA-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]ethylamino]methyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1CNCCC1=CC=C(N=C(N)C=2SC=CC=2)C=C1 LXIYSVIEXKHBEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OFBSAMMRCQSCDI-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]cyclobutyl]methyl]-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromene-2-carboxamide Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)C(=O)NCC1(C=2C=CC(=CC=2)N=C(N)C=2SC=CC=2)CCC1 OFBSAMMRCQSCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ANMADFVYBMQUAA-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]methyl]-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromene-2-carboxamide Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)C(=O)NCC(C=C1)=CC=C1N=C(N)C1=CC=CS1 ANMADFVYBMQUAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PSGDZWHHOHOMAW-UHFFFAOYSA-N N'-[4-[2-[(2-hydroxy-4,6-dimethoxyphenyl)methylideneamino]ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(O)=C1C=NCCC1=CC=C(N=C(N)C=2SC=CC=2)C=C1 PSGDZWHHOHOMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- HHSGWMISDFSNQY-UHFFFAOYSA-N n'-(2,6-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(O)=CC(C(C)(C)C)=C1NC(=N)C1=CC=CS1 HHSGWMISDFSNQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZERQZOZSNCEIRZ-UHFFFAOYSA-N n'-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1N=C(N)C1=CC=CS1 ZERQZOZSNCEIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMALWVROMVKBPQ-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[1-(2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzoyl)azetidin-3-yl]oxyphenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(O)=C1C(=O)N1CC(OC=2C=CC(NC(=N)C=3SC=CC=3)=CC=2)C1 LMALWVROMVKBPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UXTGLBNCUSVUDF-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-(3-phenylprop-2-enylamino)ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=CSC=1C(N)=NC(C=C1)=CC=C1CCNCC=CC1=CC=CC=C1 UXTGLBNCUSVUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NKVCOKNFSLBVGX-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-(pyridin-4-ylmethylamino)ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=CSC=1C(=N)NC(C=C1)=CC=C1CCNCC1=CC=NC=C1 NKVCOKNFSLBVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JTWIESJARCDCKG-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[4-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1C(CC1)CCN1C(C=C1)=CC=C1N=C(N)C1=CC=CS1 JTWIESJARCDCKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UJXDTMUGFHUGEF-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[4-[2-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenoxy)acetyl]piperazin-1-yl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(OCC(=O)N2CCN(CC2)C=2C=CC(=CC=2)N=C(N)C=2SC=CC=2)=C1 UJXDTMUGFHUGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VZSGTIGTDGUEPX-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[4-[2-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)sulfanylacetyl]piperazin-1-yl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(SCC(=O)N2CCN(CC2)C=2C=CC(NC(=N)C=3SC=CC=3)=CC=2)=C1 VZSGTIGTDGUEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WUXBUYSYDALXEB-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[4-[2-hydroxy-2-methyl-4-(2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)butanoyl]piperazin-1-yl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound O=C1C(C)=C(C)C(=O)C(CCC(C)(O)C(=O)N2CCN(CC2)C=2C=CC(=CC=2)N=C(N)C=2SC=CC=2)=C1C WUXBUYSYDALXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SRUUNXZYJGBDQC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]ethyl]-2,7-dihydroxy-1h-naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=CC(O)=CC=C2C=CC1(O)C(=O)NCCC(C=C1)=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 SRUUNXZYJGBDQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OTKPILZKAMLRCY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]ethylcarbamoyl]-4-methoxyphenyl]carbamate Chemical compound COC1=CC=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(C(=O)NCCC=2C=CC(=CC=2)N=C(N)C=2SC=CC=2)=C1 OTKPILZKAMLRCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 81
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 81
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 79
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 78
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 54
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 52
- 239000000047 product Substances 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- IZZIWIAOVZOBLF-UHFFFAOYSA-N 5-methoxysalicylic acid Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 IZZIWIAOVZOBLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 23
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 23
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 21
- AAUQLHHARJUJEH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methoxybenzoic acid Natural products COC1=CC=CC(O)=C1C(O)=O AAUQLHHARJUJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 18
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 18
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 18
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 17
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 9
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 8
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 8
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical group C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,4-phenylenediamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 6
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 6
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical class O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006663 (C1-C6) perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- IOXOZOPLBFXYLM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IOXOZOPLBFXYLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N Trolox Chemical group O1C(C)(C(O)=O)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 4
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VWOJSRICSKDKAW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCNCC1 VWOJSRICSKDKAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NSMWYRLQHIXVAP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpiperazine Chemical compound CC1CNC(C)CN1 NSMWYRLQHIXVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 244000309464 bull Species 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- PAPNRQCYSFBWDI-UHFFFAOYSA-N 2,5-Dimethyl-1H-pyrrole Chemical compound CC1=CC=C(C)N1 PAPNRQCYSFBWDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBGNOMBPRQVJSR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XBGNOMBPRQVJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVMHULJEYUQYSH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JVMHULJEYUQYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SEDZZGHKHYWXNO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methoxy-n-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(=O)NCCC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 SEDZZGHKHYWXNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQMLUHZFRFCQDB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)butyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WQMLUHZFRFCQDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1NCCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 3
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- VKRAEOGWJJYHGW-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n'-[4-[2-(1,3-dimethyl-2,6-dioxopurin-7-yl)ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCC(C=C1)=CC=C1N=C(N)C1=CC=CS1 VKRAEOGWJJYHGW-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKYKZHIMVOZVKJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]ethyl]-3-[4-(dimethylamino)phenyl]urea;hydroiodide Chemical compound I.C1=CC(N(C)C)=CC=C1NC(=O)NCCC1=CC=C(N=C(N)C=2SC=CC=2)C=C1 QKYKZHIMVOZVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYSFDZGGGCGZGO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,3-dihydroindol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2N(C)CCC2=C1 JYSFDZGGGCGZGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIXDHVDGPXBRRD-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trimethylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical group CC1=CC(=O)C(C)=C(C)C1=O QIXDHVDGPXBRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 2,5-hexanedione Chemical compound CC(=O)CCC(C)=O OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKEUNCKRJATALU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(O)C=CC=C1O AKEUNCKRJATALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMKSAURFQFUULT-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 UMKSAURFQFUULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUADYTFWZPZZTP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C(N)=C1 TUADYTFWZPZZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQRQWPNYJOFDLO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(O)=C(C=O)C(OC)=C1 FQRQWPNYJOFDLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTCDZPUMZAZMSB-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyphenol Chemical compound COC1=CC(O)=CC(OC)=C1OC VTCDZPUMZAZMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMVFXCQLSCPJNR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,6-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC(N)=CC(C)=C1O OMVFXCQLSCPJNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNDTVJMRXYKBPV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,6-ditert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(N)=CC(C(C)(C)C)=C1O MNDTVJMRXYKBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAFYAIHAKSPWOE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidine Chemical compound N=1C(Cl)=CC(N2CCCC2)=NC=1N1CCCC1 AAFYAIHAKSPWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJNDITTYYNJLPT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(trifluoromethyl)quinazoline Chemical compound ClC1=NC=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C21 IJNDITTYYNJLPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRIXVKKOHPQOFK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxysalicylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 MRIXVKKOHPQOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBHPPCCDWYBGQF-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylamino)-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(N(C)C)=CC(C=O)=C1O LBHPPCCDWYBGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJQWYAJTPPYORB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NCCC2=C1 WJQWYAJTPPYORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZVYEGWZRQNYFX-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2,3,4-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(O)=C(C(O)=O)C(OC)=C1OC OZVYEGWZRQNYFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 2
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- RONAYPIGFXTMJF-UHFFFAOYSA-N n'-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)thiophene-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(NC(=N)C=2SC=CC=2)=C1 RONAYPIGFXTMJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDOBZOBTZIIUES-UHFFFAOYSA-N n'-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]thiophene-2-carboximidamide;hydroiodide Chemical compound I.C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1N=C(N)C1=CC=CS1 DDOBZOBTZIIUES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOMYQCQAVUAKEC-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[1-(2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzoyl)azetidin-3-yl]oxyphenyl]thiophene-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(OC)=CC(O)=C1C(=O)N1CC(OC=2C=CC(NC(=N)C=3SC=CC=3)=CC=2)C1 ZOMYQCQAVUAKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGCQMQPVMYZFKD-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-[2-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenoxy)ethylamino]ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(OCCNCCC=2C=CC(NC(=N)C=3SC=CC=3)=CC=2)=C1 XGCQMQPVMYZFKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVKNFLWGMCCNR-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]cyclobutyl]methyl]-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)C(=O)NCC1(C=2C=CC(=CC=2)N=C(N)C=2SC=CC=2)CCC1 YJVKNFLWGMCCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGJDSNZOPPZCTB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(4-nitrophenyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CNCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VGJDSNZOPPZCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 2
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical compound NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical group [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- IAEDWDXMFDKWFU-UHFFFAOYSA-N (4-azaniumylphenyl)-dimethylazanium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 IAEDWDXMFDKWFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHEHQPOUIXMETN-IENPIDJESA-N (4r)-2-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound N1[C@H](C(=O)O)CSC1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WHEHQPOUIXMETN-IENPIDJESA-N 0.000 description 1
- CDICDSOGTRCHMG-ONEGZZNKSA-N (E)-sinapaldehyde Chemical compound COC1=CC(\C=C\C=O)=CC(OC)=C1O CDICDSOGTRCHMG-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- NTAGXJQHJQUOOA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)O)CCC2=C1 NTAGXJQHJQUOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008083 1,2,3,6-tetrahydropyridines Chemical class 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLGHWZHNIWFMSC-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SLGHWZHNIWFMSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005208 1,4-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- NTURQZFFJDCTMZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCBr)C=C1 NTURQZFFJDCTMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPOPOOXEDSLDOV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)-4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CC=C(C=2C=CC=CC=2)CC1 NPOPOOXEDSLDOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGPLAXFUDTWHRS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)piperidine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCCCC1 SGPLAXFUDTWHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1 XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- RVHYTGYXVAUNFC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]-4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=CC=CC=2)CC1 RVHYTGYXVAUNFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXLJWHDZQNANBI-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-2,3-dihydroindol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2N(CCCN(C)C)CCC2=C1 AXLJWHDZQNANBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSVKWQYLPPPVDN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)phenyl]cyclopentane-1-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=C(C2(CCCC2)C#N)C=C1 XSVKWQYLPPPVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LORSYFARRPOZPH-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-(4-nitrophenoxy)azetidine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1 LORSYFARRPOZPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMAJXKGUZYDTHV-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydrylazetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MMAJXKGUZYDTHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWZZSXCWQTORH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-phenylindole Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2N(C)C=1C1=CC=CC=C1 SFWZZSXCWQTORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNTWOKSFYDNPED-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-nitro-2,3-dihydroindole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N(C)CCC2=C1 VNTWOKSFYDNPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBQSCHRKSBGKV-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-nitroindole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 PXBQSCHRKSBGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NPNLTHPVLNUJEV-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,4-tetramethylpentan-3-ylbenzene Chemical class CC(C)(C)C(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 NPNLTHPVLNUJEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDGWNHUETZZCS-UHFFFAOYSA-N 2,3-ditert-butylphenol Chemical class CC(C)(C)C1=CC=CC(O)=C1C(C)(C)C SKDGWNHUETZZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKMMIVRLMYNGNO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxy-4,6-dimethylcyclohexa-1,5-diene-1-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C)(O)CC(O)=C1C(O)=O CKMMIVRLMYNGNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNORUNUDZNWQFF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-nitrophenol Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C)=C1O FNORUNUDZNWQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCGKUUOTWLWJHE-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-nitrophenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O FCGKUUOTWLWJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSTOWFGXLHHTMV-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenoxy)acetic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(OCC(O)=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O OSTOWFGXLHHTMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQTKPQMBPABUJG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)sulfanylacetic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(SCC(O)=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O JQTKPQMBPABUJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical compound NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKMUNGXXTCDARQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-2,3,5,6-tetramethylphenoxy)acetic acid Chemical compound CC1=C(C)C(OCC(O)=O)=C(C)C(C)=C1O QKMUNGXXTCDARQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKMXRUOZUUKSON-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IKMXRUOZUUKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QURBJKKJAXCORK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)pentanoic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QURBJKKJAXCORK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDEAEWMDOSXKBX-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CCl)=CC=C21 DDEAEWMDOSXKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZZMNSJSZXVCCW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(4-nitrophenyl)acetamide Chemical compound NCC(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VZZMNSJSZXVCCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XUFUYOGWFZSHGE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,5-di(propan-2-yl)benzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(O)C(C(O)=O)=C1 XUFUYOGWFZSHGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGAYQDWZIPRBPF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-propan-2-ylbenzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1O XGAYQDWZIPRBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAYDBLPDKAGEFQ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 QAYDBLPDKAGEFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MACPYBDBXVLDRB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methoxy-3-methylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C)=C(O)C(C(O)=O)=C1 MACPYBDBXVLDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STDCRQXTILECKE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methoxy-3-propan-2-ylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(C)C)=C(O)C(C(O)=O)=C1 STDCRQXTILECKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWVSKFXYEWMHEO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O YWVSKFXYEWMHEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical class OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCXCZMYBFGWKKH-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylpyrimidine Chemical class C1CCCN1C1=NC=CC=N1 PCXCZMYBFGWKKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWQBZEFLFSFEOS-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butyl-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(O)=O)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 ZWQBZEFLFSFEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEXOWHQZWLCHHD-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(O)=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O YEXOWHQZWLCHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMWOUSYSNFCKAZ-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound OC1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 QMWOUSYSNFCKAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFJUSRQHZPVKY-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC(O)=O WCFJUSRQHZPVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEXVLXHLIRCUJR-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]methylamino]-n-(1-methyl-2,3-dihydroindol-5-yl)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2N(C)CCC2=CC=1NC(=O)CCNCC(C=1)=CC=CC=1N=C(N)C1=CC=CS1 FEXVLXHLIRCUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLROJJGKUKLCAE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-methylphenol Chemical compound CC1=C(N)C=CC=C1O FLROJJGKUKLCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQUFBXDKLMHBCI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-[4-(dimethylamino)phenyl]propanamide Chemical compound CN(C)C1=CC=C(NC(=O)CCN)C=C1 GQUFBXDKLMHBCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 3-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1 CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940018563 3-aminophenol Drugs 0.000 description 1
- LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCl LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYIBCOSBNVFEIW-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanamide Chemical compound NC(=O)CCC1=CC=CC=C1 VYIBCOSBNVFEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAKFLISRHIPAOS-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-5-methoxy-2-(methoxymethoxy)aniline Chemical compound COCOC1=C(N)C=C(OC)C=C1C(C)(C)C KAKFLISRHIPAOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJNDKRBJUJWHRN-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)oxyaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1 FJNDKRBJUJWHRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNPMZQXEPNWCMG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)aniline Chemical compound NCCC1=CC=C(N)C=C1 LNPMZQXEPNWCMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOZNZNKHRXRLLF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)aniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N)C=C1 MOZNZNKHRXRLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPVUODQBLMNVAX-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]-2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCN(C=2N=C(N=C(C=2)N2CCCC2)N2CCCC2)CC1 LPVUODQBLMNVAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOVQONQWIIFZJE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]aniline Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1C(CC1)CCN1C1=CC=C(N)C=C1 XOVQONQWIIFZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGEXISHTCZHGFT-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumyl-2,6-dichlorophenolate Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(O)C(Cl)=C1 KGEXISHTCZHGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBUGOACXDPDUIR-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitrophenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 YBUGOACXDPDUIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCOCC1 PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POGWXTJNUCZEPR-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1NCCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 POGWXTJNUCZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHYHSHSEXIDFE-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylamino)-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C(C=O)=C1 FXHYHSHSEXIDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLQFHJKRTDIZLX-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1O BLQFHJKRTDIZLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBXGOBGRVPAQEQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(C(O)=O)=C1 JBXGOBGRVPAQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVMLPUDAOWOGN-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1C1=CCNCC1 KRVMLPUDAOWOGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXRAOUMQMJSMO-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3-[1-(4-nitrophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-1h-indole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1C(CC1)=CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QOXRAOUMQMJSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQDRSOVMLGRQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxyindole Chemical compound COC1=CC=C2NC=CC2=C1 DWAQDRSOVMLGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIOOFBBNJCVVJZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-sulfanylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(S)C(C(O)=O)=C1 HIOOFBBNJCVVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNOFNWSNORPWDP-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromene-2-carbaldehyde Chemical compound O1C(C)(C=O)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C UNOFNWSNORPWDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASVYHMUYLBMSKW-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 ASVYHMUYLBMSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 0 BC(N)N(C)/C1=C/C(C)(*)/C=C(\****)/C/C=C1 Chemical compound BC(N)N(C)/C1=C/C(C)(*)/C=C(\****)/C/C=C1 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIACGCYVMOOKIO-UHFFFAOYSA-O C[S+]1C(=CC=C1)C(=O)N.I Chemical compound C[S+]1C(=CC=C1)C(=O)N.I ZIACGCYVMOOKIO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-J NADPH(4-) Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-J 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 1
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- OOFWCWCUKUVTKD-UHFFFAOYSA-N Sinapaldehyde Natural products COC1=CC(C=CC(C)=O)=CC(OC)=C1O OOFWCWCUKUVTKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLQBHKNKSDSCQZ-UHFFFAOYSA-N [1-[4-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)phenyl]cyclopentyl]methanamine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=C(C2(CN)CCCC2)C=C1 MLQBHKNKSDSCQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSPSASJOSJGGQ-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(azetidin-1-yloxy)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]-(2-hydroxy-4,6-dimethoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(O)=C1C(=O)C1(ON2CCC2)C=CC=C(N)C1 MCSPSASJOSJGGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002225 anti-radical effect Effects 0.000 description 1
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000005882 cadmium poisoning Diseases 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000013626 chemical specie Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012916 chromogenic reagent Substances 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004129 indan-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002476 indolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- CEXAXMDXBZCFIR-UHFFFAOYSA-N n'-(3-hydroxy-4-methylphenyl)thiophene-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(O)C(C)=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 CEXAXMDXBZCFIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGDANALFQASRAS-UHFFFAOYSA-N n'-(3-hydroxyphenyl)thiophene-2-carboximidamide;hydroiodide Chemical compound I.OC1=CC=CC(NC(=N)C=2SC=CC=2)=C1 XGDANALFQASRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIJIYRJKXPHSMZ-UHFFFAOYSA-N n'-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)thiophene-2-carboximidamide;hydroiodide Chemical compound I.CC1=C(O)C(C)=CC(NC(=N)C=2SC=CC=2)=C1 GIJIYRJKXPHSMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEBFLXXVGDWEIS-UHFFFAOYSA-N n'-(4-hydroxyphenyl)thiophene-2-carboximidamide;hydroiodide Chemical compound I.C1=CC(O)=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 IEBFLXXVGDWEIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKGIXPRCYAGOX-UHFFFAOYSA-N n'-(4-methoxyphenyl)thiophene-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 OBKGIXPRCYAGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STCYUKSGPHEXDI-LJAQVGFWSA-N n'-[4-[4-[(2s)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromene-2-carbonyl]piperazin-1-yl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound O=C([C@@]1(C)OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)N(CC1)CCN1C(C=C1)=CC=C1N=C(N)C1=CC=CS1 STCYUKSGPHEXDI-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN=C=N BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URQGGLBDOUKJIE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-(5-nitro-2,3-dihydroindol-1-yl)propan-1-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N(CCCN(C)C)CCC2=C1 URQGGLBDOUKJIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGZFEDUYJFEJAW-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(N)C=C1 ZGZFEDUYJFEJAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSRDENSWAXCAIK-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-aminophenyl)ethyl]-2-hydroxy-5-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(=O)NCCC=2C=CC(N)=CC=2)=C1 SSRDENSWAXCAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRCUWEDDQAQBLH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]ethyl]-2,7-dihydroxy-1h-naphthalene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=CC(O)=CC=C2C=CC1(O)C(=O)NCCC(C=C1)=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 DRCUWEDDQAQBLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASTWPGXBZVVRR-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(4-aminophenyl)cyclopentyl]methyl]-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromene-2-carboxamide Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)C(=O)NCC1(C=2C=CC(N)=CC=2)CCCC1 BASTWPGXBZVVRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHIRDZDPGJZMQ-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[4-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)phenyl]cyclopentyl]methyl]-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromene-2-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=C(C2(CNC(=O)C3(C)OC4=C(C)C(C)=C(O)C(C)=C4CC3)CCCC2)C=C1 JAHIRDZDPGJZMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004986 phenylenediamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUDHHJQPQZFEIH-UHFFFAOYSA-N piperidine-4,4-diol Chemical compound OC1(O)CCNCC1 TUDHHJQPQZFEIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- WHRFEQIXVOLYJN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenoxy)acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)COC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 WHRFEQIXVOLYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIPVLDHIDUTOG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-amino-4-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)oxybenzoate Chemical compound NC1=CC(C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1OC1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1 OKIPVLDHIDUTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical class CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWZVYMQCCBCGLA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(azetidin-3-yloxy)phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1OC1CNC1 JWZVYMQCCBCGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNPFOVSAACRNOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[1-(2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzoyl)azetidin-3-yl]oxyphenyl]carbamate Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(O)=C1C(=O)N1CC(OC=2C=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=2)C1 BNPFOVSAACRNOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
- C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/36—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Virology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychology (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым производным амидина общей формулы (I’)
где А представляет:
в котором R1, R2 и R3 – ОН или С1-C6 алкил, С1-C6 алкокси, R4 – H, С1-C6 алкил, R5 – H, С1-C6 алкил или радикал:
где R10, R11 и R12 – OH или Н, R13 – H, С1-C6 алкил; или радикал:
где R18, R19 и R20 – Н, ОН, С1-C6 алкил, R21 и R22 – Н, С1-C6 алкил или R21-алкилсульфонил, алкилсульфоксид, алкилкарбонил, а R22 – Н или радикал:
где Т – -(СН2)k-, k = 1, 2, R27 – Н, С1-C6 алкил.
Соединения обладают ингибирующей способностью в отношении NO-синтазы и липидного перокисления. 4 н. и 9 з.п. ф-лы.
Description
Предметом настоящего изобретения являются новые производные амидинов, которые обладают ингибирующей активностью в отношении ферментов NO-синтаз, продуцирующих монооксид азота NO, и/или активностью, которая относится к улавливанию активной формы кислорода (АФК). Данное изобретение относится, в частности, к производным, соответствующим общей формуле (I), определенной ниже, способам их получения, фармацевтическим препаратам, содержащим их, и их использованию для терапевтических целей, в особенности, их использованию в качестве ингибиторов NO-синтазы и селективных или неселективных ловушек для реакционноспособных форм кислорода.
При условии потенциальной роли NO и АФК в физиопатологии описанные новые производные, соответствующие общей формуле (I), могут индуцировать полезные или благоприятные эффекты при лечении патологий, в которых принимают участие данные химические виды. В частности, в:
- Пролиферативных и воспалительных заболеваниях, таких как, например, атеросклероз, легочная гипертензия, респираторный дистресс-синдром, гломерулонефрит, портальная гипертензия, псориаз, артроз и ревматоидный артрит, фиброзы, развитие кровеносных сосудов, амилоидозы, воспаления желудочно-кишечной системы (неспецифический язвенный или неязвенный колит, болезнь Крона), диарея.
- Заболеваниях, поражающих легочную систему или дыхательные пути (астма, синусит, ринит).
- Сердечно-сосудистых и церебро-васкулярных нарушениях, включающих, например, мигрень, артериальную гипертензию, септический шок, ишемические или геморрагические сердечные или церебральные инфаркты, ишемию и тромбозы.
- Нарушениях центральной или периферической нервной системы, таких как, например, нейродегенеративные заболевания, где можно, в особенности, упомянуть церебральные инфаркты, субарахноидальное кровоизлияние, старение, сенильную деменцию, включая болезнь Альцгеймера, хорею Хантингтона, болезнь Паркинсона, болезнь Крейтцфельда-Якоба и заболевания, вызванные преонами, боковой амиотрофический склероз; глазные невропатии, такие как глаукома, но также боль, церебральные травмы и травмы костного мозга, аддикцию к опиатам, хронический алкоголизм и аддикцию к аддиктивным веществам, расстройство познавательной способности, энцефалопатии и энцефалопатии вирусного или токсичного происхождения.
- Нарушениях скелетных мышц и нервно-мышечных суставов (миопатия, миоз), а также кожных заболеваниях.
- Катарактах.
- Органах-трансплантатах.
- Аутоиммунных и вирусных заболеваниях, таких как, например, волчанка, СПИД, инфекции, вызванные паразитами и вирусами, диабеты и рассеянный склероз.
- Раковом заболевании.
- Неврологических заболеваниях, ассоциированных с интоксикацией (отравление кадмием, вдыхание н-гексана, пестицидов, гербицидов), ассоциированных с лечениями (радиотерапия) или нарушениями генетического происхождения (болезнь Вильсона).
- Всех патологиях, характеризующихся избыточным продуцированием или дисфункцией NO и/или АФК.
Во всех указанных патологиях имеется экспериментальное доказательство, демонстрирующее вовлечение в патологический процесс NO или АФК (J. Med. Chem. (1995) 38, 4343-4362; Free Radic. Biol. Med. (1966) 20, 675-705; The Neuroscientist (1977) 3, 327-333).
Более того, в более ранних патентах авторы данного изобретения уже описали ингибиторы NO-синтазы и их использование (патент США 5081148; патент США 5360925) и совсем недавно описали сочетание этих ингибиторов с продуктами, обладающими антиоксидантными или антирадикальными свойствами (заявка на патент РСТ WO 98/09653). В заявках, еще не опубликованных, они описали также другие производные амидинов или, совсем недавно, производные аминопиридинов. Эти производные амидинов или аминопиридинов имеют характерную особенность, заключающуюся в том, что они являются как ингибиторами NO-синтаз, так и ингибиторами АФК.
Предметом заявки WO 95/05363 являются соединения, которые являются ингибиторами NO-синтаз, общей формулы (А1)
в которой
D представляет фенил, пиридинил или ароматический гетероцикл с 5 членами, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, Ни S, причем эти три группы, необязательно, замещены одной или несколькими группами, выбранными из (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, галогена, (C1-C6)перфторалкила, или D представляет (C1-C6)перфторалкил;
R1 представляет водород, (C1-C6)алкил или галоген;
R2 представляет -X(СН2)nZCONR3R4; -X(СН2)nNHCO(CH2)sNR3R4, -X(CH2)pNR3R4, -X(CH2)nNHCOR5 или (CH2)qNHC(NH)R6, R3 и R4 представляют, независимо, водород, (C1-C6)алкил, -(СН2)rА, -(СН2)mОА или -СН(СН3)(CH2)tA;
или группа NR3R4 представляет 1-инданил, пиперониламино, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил или пиперазинил, необязательно замещенный в положении 4 (C1-C6)алкилом;
R5 представляет (C1-C6)алкил, (C1-C6)перфторалкил, -(СН2)rА или -O(CH2)wA;
А представляет фенил, пиридинил, пиримидинил или ароматический гетероцикл с 5 членами, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, N и S, причем эти 4 группы, необязательно, замещены одной или несколькими группами, выбранными из (C1-C6)алкила, галогена, нитро, циано и трифторметила;
R6 представляет фенил, пиридинил или ароматический гетероцикл с 5 членами, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, N и S, причем эти три группы, необязательно, замещены одной или несколькими группами, выбранными из (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, галогена, (C1-C6)перфторалкила, или R6 представляет (C1-C6)перфторалкил;
n и r независимо равны целым числам от 0 до 6;
p и w независимо равны целым числам от 1 до 5;
m равно целому числу от 2 до 5;
q и t, независимо, равны целым числам от 0 до 5;
s равно целому числу от 1 до 3;
Х представляет О или связь;
Z представляет О, NR7 или связь;
R7 представляет водород или (C1-C6)алкил;
причем предполагается, что:
(a) D, когда он содержит гетероатом, не связан с остальной частью соединения формулы (А1) посредством гетероатома;
(b) когда R2 представляет -X(CH2)nZCONR3R4 и ни X, ни Z не представляют связь, тогда n равно целому числу от 2 до 6;
(c) когда R2 представляет -X(CH2)nNHCO(CH2)sNR3R4 или -X(СН2)nNHCOR5 и X представляет О, тогда n равно целому числу от 2 до 6;
(d) когда R2 представляет -X(СН2)pNR3R4 и Х представляет О, тогда p равно целому числу от 2 до 5;
(e) когда R2 представляет -(СН2)qNHC(NH)R6, R1 представляет водород, D представляет фенил и R6 представляет фенил, тогда q не равно 0;
(f) когда R2 представляет -(CH2)qNHC(NH)R6, R1 представляет водород, D и R6 представляют 2-хлорфенил, тогда q не равно 0;
(g) когда R2 представляет (CH2)qNHC(NH)R6, R1 представляет водород, D и R6 представляют 3-пиридинил, тогда q не равно 0; и
(h) когда R2 представляет -(СН2)qNHC(NH)R6, R1 представляет водород, D и R6 представляют 4-пиридинил, тогда q не равно 0.
Предметом заявки на патент РСТ WO 98/42696 являются соединения, которые являются ингибиторами NO-синтаз и ловушками для АФК, общей формулы (А2)
в которой А представляет один из радикалов формул
в которых R1 и R2 представляют, независимо, атом водорода, галоген, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
R3 представляет атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал -COR4,
R4 представляет неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, и R5 представляет атом водорода, ОН-группу или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
В представляет неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, карбоциклический или гетероциклический арил с 5 или 6 членами, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S, N, особенно радикалы тиофена, фурана, пиррола или тиазола, причем арильный радикал, необязательно, замещен одной или несколькими группами, выбранными из неразветвленных или разветвленных алкильных, алкенильных или алкоксирадикалов, имеющих от 1 до 6 атомов углерода,
Х представляет –Z1, -Z1-CO-, -CH=CH-CO-, -Z1-NR3CO-, -Z1-NR3-CS-, -Z1NR3-SO2- или одинарную связь;
Y представляет радикал, выбранный из радикалов –Z2-Q, пиперазина, гомопиперазина, 2-метилпиперазина, 2,5-диметилпиперазина, 4-аминопиперидина, -NR3-Z2-Q-, -NR3-CO-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-, -NR3-SО2-NR3-Z2-, -Q-Z2-Q-, -O-CO-Z2-Q- или -S-Z2-Q-, в которых Q представляет одинарную связь, -О-Z3, -R3N-Z3 или -S-Z3,
Z1, Z2 и Z3 представляют, независимо, одинарную связь или неразветвленный или разветвленный алкиленовый радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
и R6 представляет атом водорода или ОН-группу.
Предметом настоящего изобретения являются новые производные амидинов, их получение и их терапевтическое использование.
Соединения данного изобретения соответствуют общей формуле (I), характеризующейся тем, что она включает соединения общей формулы (I’):
в которой А представляет либо радикал
в котором R1, R2 и R3 представляют, независимо, галоген, группу ОН или SR6 или неразветвленный или разветвленный алкильный, алкенильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал NR7R8,
R4 представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
R5 представляет атом водорода, группу ОН или SR6 или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
R6 представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
R7 и R8 представляют, независимо, атом водорода, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал -CO-R9, в котором R9 представляет неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
либо радикал
в котором R10, R11 и R12 представляют, независимо, атом водорода, группу ОН или SR14, галоген или неразветвленный или разветвленный алкильный, алкенильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал NR15R16,
R13 представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
R14 представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
R15 и R16 представляют, независимо, атом водорода, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал -CO-R17, в котором R17 представляет неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
либо радикал
в котором R18, R19 и R20 представляют, независимо, атом водорода, галоген, группу ОН или SR23 или неразветвленный или разветвленный алкильный, алкенильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал NR24R25,
R21 и R22 представляют, независимо, атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
или R21 и R22 вместе с атомом азота образуют, необязательно, замещенный гетероцикл, имеющий от 4 до 7 членов и от 1 до 3 гетероатомов, включая уже присутствующий атом азота, причем дополнительные гетероатомы независимо выбраны из группы, составленной атомами О, N и S, или, кроме того, R21 представляет алкилсульфонильный, алкилсульфоксидный или алкилкарбонильный радикал, и тогда R22 представляет Н,
R23 представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
R24 и R25 представляют, независимо, атом водорода, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал -CO-R26, в котором R26 представляет неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
либо радикал
в котором Т представляет радикал -(СН2)k-, k равно 1 или 2 и R27 представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
либо радикал
в котором R28 и R29 представляют, независимо, атом водорода или ОН-группу,
либо радикал
в котором R30 представляет атом водорода, ОН-группу или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
либо радикал
в котором Т представляет радикал -(CH2)k-, k равно 1 или 2 и R31 представляет неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или арилалкильный, диарилалкильный, бис-арилалкильный, аминоалкильный, алкиламиноалкильный или диалкиламиноалкильный радикал или R31 представляет также (гетероцикло)алкильный радикал, в котором гетероцикл насыщен или ненасыщен, имеет от 3 до 7 членов и включает, по меньшей мере, один атом азота, причем указанный атом азота, необязательно, замещен атомом водорода или алкильным радикалом, или радикал
в котором R32 и R33 представляют, независимо, атом водорода или ОН-группу,
либо, наконец, один из радикалов
В представляет неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, карбоциклический или гетероциклический арил с 5 или 6 членами, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S, N, и, особенно, радикалы тиофена, фурана, пиррола или тиазола, причем арильный радикал, необязательно, замещен одной или несколькими группами, выбранными из неразветвленных или разветвленных алкильных, алкенильных и алкоксирадикалов, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, или В представляет также радикал NR34R35, в котором R34 и R35 представляют, независимо, атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или R34 и R35 вместе с атомом азота образуют неароматический гетероцикл с пятью или шестью членами, причем элементы цепи выбраны из группы, включающей -СН2-, -NH-, -О- или -S-;
Х представляет связь или радикал -(CH2)m-, (CH2)m-CO-, -O-(СН2)m-, -S-(СН2)m-, -NR36-(СН2)m-, -СО-NR36-, -О(CH2)m-CO-, -S-(CH2)m-CO-, -NR36-(СН2)m-СО-, -(СН2)m-С(ОН)(СН3)-СО-, -СН=СН- или -CH=N-,
Y представляет связь или радикал -(СН2)n- или (СН2)r-Q-(CH2)s-,
Q представляет пиперазиновый, гомопиперазиновый, 2-метилпи-перазиновый, 2,5-диметилпиперазиновый, пиперидиновый, 1,2,3,6-тетрагидропиридиновый, пирролидиновый, азетидиновый или тиазолидиновый радикал или насыщенное углеродное кольцо, имеющее от 3 до 7 членов;
Ф представляет связь или радикал -(CH2)p-O-(CH2)q-, -(CH2)p-S-(CH2)q-, -(CH2)p-NR37-(CH2)q-, (CH2)р-СО-NR37(CH2)q- или -СО-(CH2)p-NR37-(CH2)q-;
R36 и R37 представляют, независимо, атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал -СО-R38, в котором R38 представляет неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
R39 представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
причем m, n, р, q, r и s равны целым числам от 0 до 6;
причем предполагается, что:
- если А представляет радикал
тогда Y представляет пиперидиновый радикал;
- если А представляет радикал
тогда Y представляет радикал -(СН2)r-Q-(CH2)s-, в котором Q представляет насыщенное углеродное кольцо, имеющее от 3 до 7 членов, причем указанная общая формула (I) включает также следующие соединения:
- 2-гидрокси-5-метокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]-фенил]этил}бензамид;
- 2,5-дигидрокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]-этил}бензамид;
- 2-гидрокси-3-изопропил-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)-амино]фенил]этил}бензамид;
- 2,6-дигидрокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]-этил}бензамид;
- 2-гидрокси-4,6-диметокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)-амино]фенил]этил}бензамид;
- 2-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)-амино]фенил]этил}бензамид;
- 2-гидрокси-3,5-диизопропил-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)-амино]фенил]этил}бензамид;
- 2-гидрокси-4-метокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]-фенил]этил}бензамид;
- 2-гидрокси-3-изопропил-5-метокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)-метил)амино]фенил]этил}бензамид;
- N-(2-гидрокси-3-трет-бутил-5-метокси)-4-{[2-тиенил(имино)-метил]амино}бензолбутанамид;
- 3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-N-{2-[4-[(2-тиенил (имино)метил)амино]фенил]этил}-2Н-1-бензопиран-2-карбоксамид;
- 3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-N-{1-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]метил}-2Н-1-бензопиран-2-карбоксамид;
- N-(4-гидроксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N-(2-гидроксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N-(3-гидроксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N-(3-гидрокси-4-метилфенил) -2-тиофенкарбоксимидамид;
- N-(4-метоксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N-(2,6-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил)-2-тиофенкар- боксимидамид;
- N-{4-[4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил]-1-пиперазинил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;
- 1-(2-гидрокси-4,6-диметоксибензоил)-3-{4-[(имино(2-тиенил)-метил)амино]фенокси}азетидин;
- N-(2-гидрокси-5-метокси)-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-бензолбутанамид;
- N-(2-гидрокси-5-метокси)-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-бензолпропанамид;
- N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-2-гидрокси-5-метокси-3-метилбензамид;
- (Е)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(2-гидроксифенил)-2-пропенамид;
- (E)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(4-гидроксифенил)-2-пропенамид;
- (Е)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(3,4-дигидроксифенил)-2-пропенамид;
- (E)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-2-пропенамид;
- 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенил]пропанамид;
- N’-(4-{2-[(2-гидрокси-4,6-диметоксибензил)амино]этил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
N’-[4-(2-{[(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-3,4-дигидро-2Н-хромен-2-ил)метил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
или также соли продуктов общей формулы (I).
Под термином алкил, когда он не указывается более точно, подразумевается неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода. Под термином циклоалкил, если он не указывается более точно, подразумевается углеродная моноциклическая система, имеющая от 3 до 7 атомов углерода. Под термином алкенил, если он не указывается более точно, подразумевается неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода и содержащий, по меньшей мере, одну ненасыщенную связь (двойная связь). Под термином алкинил, если он не указывается более точно, подразумевается неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода и содержащий, по меньшей мере, одну двойную ненасыщенную связь (тройная связь). Под термином карбоциклический или гетероциклический арил подразумевается карбоциклическая или гетероциклическая система, включающая, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо, причем система является указанной гетероциклической, когда, по меньшей мере, один из циклов, который составляет ее, включает гетероатом (О, N или S). Под термином гетероцикл подразумевается моно- или полициклическая система, причем указанная система включает, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из О, N и S, и является насыщенной, частично или полностью насыщенной или ароматической. Под термином галогеналкил подразумевается алкильный радикал, по меньшей мере, один из атомов водорода (и, необязательно, все из них) которой заменен на атом галогена.
Под терминами алкилтио, алкокси, галогеналкильный, галогеналкокси, алкенильный, алкинильный и аралкильный радикалы подразумеваются, соответственно, алкилтио, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, аминоалкил, алкенил, алкинил, аралкил и (гетероцикло)алкил, алкильный радикал которых имеет указанные ранее значения.
Под термином гетероцикл подразумеваются, особенно, тиофеновый, пиперидиновый, пиперазиновый, хинолиновый, индолиновый и индольный радикалы. Под термином разветвленный или неразветвленный алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, подразумевается, особенно, метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, втор-бутильный и трет-бутильный, пентильный, неопентильный, изопентильный, гексильный, изогексильный радикалы. Наконец, под термином галоген подразумеваются атомы фтора, хлора, бром и иода.
Предпочтительными соединениями общей формулы (I’) являются соединения, у которых:
А представляет либо радикал
в которой R1, R2 и R3 представляют, независимо, группу ОН или SR6 или неразветвленный, или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
R4 представляет атом водорода или неразветвленный, или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
R5 представляет атом водорода, группу ОН или SR6 или неразветвленный, или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
R6 представляет атом водорода или неразветвленный, или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
либо радикал
в котором R18, R19 и R20 представляют, независимо, атом водорода, группу ОН, неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
R21 и R22 представляют, независимо, атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
или R21 и R22 вместе с атомом азота образуют, необязательно, замещенный гетероцикл, имеющий от 4 до 7 членов и от 1 до 3 гетероатомов, включая уже присутствующий атом азота, причем дополнительные гетероатомы независимо выбраны из группы, составленной атомами О, N и S, или R21 представляет также алкилсульфонильный или алкилкарбонильный радикал и тогда R22 представляет Н,
либо радикал
в которой R10, R11 и R12 представляют, независимо, атом водорода, группу ОН или SR14, галоген или неразветвленный, или разветвленный алкильный, алкенильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
R13 представляет атом водорода или неразветвленный, или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
R14 представляет атом водорода или неразветвленный, или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
либо радикал
в котором Т представляет радикал -(CH2)k-, k равно 1 или 2 и R27 представляет атом водорода или неразветвленный, или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
либо радикал
в котором R28 и R29 представляют, независимо, атом водорода или ОН-группу,
либо радикал
в котором R30 представляет атом водорода, ОН-группу или неразветвленный, или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
либо радикал
в котором Т представляет радикал -(СН2)k-, k равно 1 или 2 и R31 представляет неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или арилалкильный, диарилалкильный, бис-арилалкильный, аминоалкильный, алкиламиноалкильный или диалкиламиноалкильный радикал или R31 дополнительно представляет (гетероцикло)алкильный радикал, в котором гетероцикл насыщен или ненасыщен, имеет от 3 до 7 членов и включает, по меньшей мере, один атом азота, причем указанный атом азота, необязательно, замещен атомом водорода или алкильным радикалом, либо радикал
в котором R32 и R33 представляют, независимо, атом водорода или ОН-группу,
либо, наконец, один из радикалов
В представляет неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, карбоциклический или гетероциклический арил с 5 или 6 членами, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S, N, и, особенно радикалы тиофена, фурана, пиррола или тиазола, причем арильный радикал, необязательно, замещен одной или несколькими группами, выбранными из неразветвленных или разветвленных алкильных, алкенильных и алкоксирадикалов, имеющих от 1 до 6 атомов углерода,
Х представляет связь или радикал -(СН2)m-, -(СН2)m-СО, -O-(СН2)m-, -S-(CH2)m-, -NR36-(СН2)m-, -СО-NR36-, -О(СН2)m-СО-, -S-(CH2)m-CO-, -NR36-(СН2)m-СО- или (СН2)m-С(ОН)(СН3)-СО-, Y представляет связь или радикал -(СН2)n- или -(CH2)r-Q-(CH2)s-,
Q представляет пиперазиновый, пиперидиновый, 1,2,3,6-тетра-гидропиридиновый, азетидиновый или тиазолидиновый радикал или насыщенное углеродное кольцо, имеющее от 3 до 7 членов;
Ф представляет связь или радикал (СН2)р-O-(CH2)q-,
R36 и R37 представляют, независимо, атом водорода или неразветвленный, или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал -СО-R38, в котором R38 представляет неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
R39 представляет атом водорода или неразветвленный, или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
причем m, n, p, q, r и s равны целым числам от 0 до 6.
Среди радикалов А, которые могут быть использованы в изобретении, предпочтительны радикалы типа
в котором R31 представляет неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, аминоалкильный, алкиламиноалкильный, диалкиламиноалкильный, арилалкильный, диарилалкильный или бис-арилалкильный радикал, и, особенно те, у которых R31 представляет метильный, бензильный или нафтилметильный радикал.
Соединения по данному изобретению, предпочтительно, представляют собой одно из следующих соединений:
- 2-гидрокси-5-метокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]-фенил]этил}бензамид;
- 2-гидрокси-5-метилтио-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]-фенил]этил}бензамид;
- 2,5-дигидрокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]-этил}бензамид;
- 2-гидрокси-3-изопропил-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)- амино]фенил]этил}бензамид;
- 2,6-дигидрокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]-этил}бензамид;
- 2-гидрокси-4,6-диметокси-N-{2-[4-[(2-тиенил (имино) метил)-амино]фенил]этил}бензамид;
- 2-гидрокси-4,5,6-триметокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)-амино]фенил]этил}бензамид;
- 2-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)-амино]фенил]этил}бензамид;
- 2-гидрокси-3,5-диизопропил-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)-амино]фенил]этил}бензамид;
- 2,4-дигидрокси-3,6-диметил-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)-амино]фенил]этил}бензамид;
- 2,7-дигидрокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]-этил}-нафталинкарбоксамид;
- 2-гидрокси-4-метокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]-фенил]этил}бензамид;
- 2-гидрокси-3-изопропил-5-метокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)-метил)амино]фенил]этил}бензамид;
- N-(2-гидрокси-3-трет-бутил-5-метокси)-4-{[2-тиенил(имино)-метил]амино}бензолбутанамид;
- 3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-N-{2-[4-[(2-тиенил (имино)метил)амино]фенил]этил}-2Н-1-бензопиран-2-карбоксамид;
- 3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-N-{1-[4-[(2-тиенил (имино)метил)амино]фенил]метил}-2Н-1-бензопиран-2-карбоксамид;
- N-(4-гидроксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N-(2-гидроксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N-(3-гидроксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N-(4-метоксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N-(3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил)-2-тиофенкар-боксимидамид;
- N-{4-[4-{(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил]-1-пиперазинил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;
- 1-(2-гидрокси-4,6-диметоксибензоил)-3-{4-{(имино(2-тиенил)-метил)амино]фенокси}азетидин;
- N-(2-гидрокси-5-метокси)-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-бензолбутанамид;
- N-(2-гидрокси-5-метокси)-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-бензолпропанамид;
- трет-бутил-2-{[(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-амино]карбонил}-4-метоксифенилкарбамат;
- 2-амино-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил-5-метоксибензамид;
- 5-амино-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-2-гидроксибензамид;
- N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-2-гидрокси-5-метокси-3-метилбензамид;
- N-[2-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}анилино)-2-оксо-этил]-3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксибензамид;
- N-{4-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафталинилкарбонил)-1-пиперазинил] фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;
- 4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-{4-[(метил-сульфонил)амино]фенил}бутанамид;
- 4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-[4-(диметиламино)фенил]бутанамид;
- 5-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-[4-(диметиламино)фенил]пентанамид;
- (E)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(2-гидроксифенил)-2-пропенамид;
- (E)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(4-гидроксифенил)-2-пропенамид;
- (Е)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(3,4-дигидроксифенил)-2-пропенамид;
- (E)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-2-пропенамид;
- (4R)-2-(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-[4-(диметиламино)фенил]-1,З-тиазолидин-4-карбоксамид;
- N’-[4-(4-{2-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенокси]ацетил}-1-пиперазинил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N-{4-[4-(2-{[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенил]тио}ацетил)-1-пиперазинил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N’-(4-{4-[2-(4-гидрокси-2,3,5,6-тетраметилфенокси)ацетил]- пиперазинил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-2-[3,5-ди-(трет-бутил)-4-гидроксифенокси]ацетамид;
- N-{4-[2-({2-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенокси]этил}-амино)этил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;
- трет-бутил-3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил-{3-[4-(диметиламино)анилино]-3-оксопропил}карбамат;
- 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[4-(диметиламино)фенил]пропанамид;
- 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[3,5-ди(трет-бутил)4-гидроксифенил]пропанамид;
- 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[4-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]пропанамид;
- 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[4-(4-морфолинил)фенил]пропанамид;
- 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)пропанамид;
- 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-(1-бензил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)пропанамид;
- 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[1-(1-нафтилметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]пропанамид;
- N’-[4-(2-{[5-(диметиламино)-2-гидроксибензил]амино}этил)-фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N-(4-{[(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)амино]-метил}фенил)ацетамид;
- N’-[4-(2-{[(8-гидрокси-2-хинолинил)метил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N’-[4-(2-{[3-фенил-2-пропенил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N’-[4-(2-{[3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-пропенил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N’-[4-(2-{[3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-2-пропенил]-амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N’-[4-(2-{[5-(диметиламино)-2-гидрокси-3-метоксибензил]-амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N’-(4-{2-[(2-гидрокси-4,6-диметоксибензил)амино]этил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N’-[4-(2-{[(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-3,4-дигидро-2Н-хромен-2-ил)метил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N’-(4-{2-[[(Е)-3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-2-пропенил](метил)амино]этил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
- 4-{[(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)амино]метил}-1-пиридинийолат;
- N’-[4-(2-{[(2-гидрокси-4,6-диметоксифенил)метилиден]амино}-этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
- трет-бутил-4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил-(2-гидрокси-4,6-диметоксибензил)карбамат;
- N’-{4-[4-фенил-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N’-(4-{2-[4-фенил-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинил]этил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N’-{4-{(1-бензгидрил-3-азетидинил)окси]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N’-[4-(2-хинолинилметокси)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N’-(4-{4-[2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксо-1,4-циклогексадиен-1-ил)бутаноил]-1-пиперазинил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N-{4-[2-(1,3-диметил-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-7Н-пурин-7-ил)этил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N’-(4-{4-[2,6-ди-(1-пирролидинил)-4-пиримидинил]-1-пиперазинил}фенил)2-тиофенкарбоксимидамид;
- N’-{4-[2-({[4-(диметиламино)анилино]карбонил}амино)этил]-фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N-{[1-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)циклобутил]метил}-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2-хроманкарбоксамид;
- N’-{4-[4-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1-пиперидинил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N’-(4-{2-[[5-(диметиламино)-2-гидрокси-3-метоксибензил]-(метил)амино]этил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
- 4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-{1-[3-(диметиламино)пропил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}бутанамид;
- 3-[(5-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-метоксибензил)-амино]-N-[1-(1-нафтилметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]пропанамид
или соль последнего соединения.
Более предпочтительными соединениями по данному изобретению являются одно из следующих соединений:
- 2-гидрокси-5-метокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино] фенил]этил}бензамид;
- 2,3-дигидрокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил] этил}бензамид;
- 2-гидрокси-4,6-диметокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)-амино]фенил]этил}бензамид;
- N-(2-гидрокси-3-трет-бутил-5-метокси)-4-{[2-тиенил(имино) метил]амино}бензолбутанамид;
- 3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]этил}-2Н-1-бензопиран-2-карбоксамид;
- 3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-N-{1-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]метил}-2Н-1-бензопиран-2-карбоксамид;
- N-(2-гидрокси-5-метокси)-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-бензолпропанамид;
- 5-амино-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-2-гидроксибензамид;
- 5-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-[4-(диметиламино)фенил]пентанамид;
- (E)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(2-гидроксифенил)-2-пропенамид;
- (E)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(4-гидроксифенил)-2-пропенамид;
- (Е)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(3,4-дигидроксифенил)-2-пропенамид;
- (E)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-2-пропенамид;
- N-{4-[2-({2-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенокси]этил}-амино)этил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;
- 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[4-(диметиламино)фенил]пропанамид;
- 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенил]пропанамид;
- 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[4-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]пропанамид;
- 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[4-(4-морфолинил)фенил]пропанамид;
- 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)пропанамид;
- 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-(1-бензил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)пропанамид;
- 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[1-(1-нафтилметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]пропанамид;
- N’-[4-(2-{[5-(диметиламино)-2-гидроксибензил]амино}этил)-фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N-(4-{[(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)амино]-метил}фенил)ацетамид;
- N’-[4-(2-([(8-гидрокси-2-хинолинил)метил]амино}этил)фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N’-[4-(2-{[3-фенил-2-пропенил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N’-[4-(2-{[3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-пропенил]амино}-этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N’-[4-(2-{[3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-2-пропенил]-амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N’-[4-(2-{[(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-3,4-дигидро-2Н-хромен-2-ил)метил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N’-(4-{2-[[(Е)-3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-2-пропенил] (метил)амино]этил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N’-(4-{2-[4-фенил-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинил]этил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N’-{4-[2-({[4-(диметиламино)анилино]карбонил}амино)этил]-фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N-{[1-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)циклобутил]-метил}-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2-хроманкарбоксамид;
или соли последнего.
Также более предпочтительными соединениями по данному изобретению являются одно из следующих соединений:
- 2-гидрокси-5-метокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]-фенил]этил}бензамид;
- 2,5-дигидрокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]-этил}бензамид;
- N-(2-гидрокси-5-метокси)-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-бензолпропанамид;
- 5-амино-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил-2-гидроксибензамид;
- 5-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-[4-(диметиламино) фенил]пентанамид;
- (E)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(2-гидроксифенил)-2-пропенамид;
- (Е)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(3,4-дигидроксифенил)-2-пропенамид;
- (Е)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-2-пропенамид;
- N-{4-[2-({2-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенокси]этил}-амино)этил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;
- 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[4-(диметиламино)фенил]пропанамид;
- 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенил]пропанамид;
- 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)пропанамид;
- 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-(1-бензил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)пропанамид;
- 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[1-(1-нафтилметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]пропанамид;
- N’-[4-(2-{[5-(диметиламино)-2-гидроксибензил]амино}этил)-фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N’-[4-(2-{[(8-гидрокси-2-хинолинил)метил]амино}этил)фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N’-[4-(2-{[3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-пропенил]амино}-этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N’-[4-(2-{[3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-2-пропенил]-амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N’-[4-(2-{[(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-3,4-дигидро-2Н-хромен-2-ил)метил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N’-(4-(2-[[(Е)-3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-2-пропенил] (метил)амино]этил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N’-(4-{2-[4-фенил-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинил]этил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
или соли последнего соединения.
Наконец, следующие соединения будут также более особенно предпочтительными:
- N-(2-гидрокси-5-метокси)-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-бензолпропанамид;
- N-{4-[2-({2-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенокси]этил}-амино)этил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;
- 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[4-(диметиламино)фенил]пропанамид;
- 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенил]пропанамид;
- 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)пропанамид;
- 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-(1-бензил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)пропанамид;
- 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[1-(1-нафтилметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]пропанамид;
- N’-[4-(2-{[5-(диметиламино)-2-гидроксибензил]амино}этил)-фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N’-[4-(2-{[3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-пропенил]амино}-этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N’-[4-(2-{[3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-2-пропенил]-амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N’-[4-(2-{[(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-3,4-дигидро-2Н-хромен-2-ил)метил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
- N’-(4-{2-[[(Е)-3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-2-пропенил] (метил)амино]этил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
или соли последнего соединения.
В некоторых случаях соединения по настоящему-изобретению могут включать асимметричные атомы углерода. В результате этого соединения по настоящему изобретению имеют две возможные энантиомерные формы, то есть конфигурации “R” и “S”. Настоящее изобретение включает две энантиомерные формы и все сочетания этих форм, включая рацемические смеси “RS”. Чтобы упростить материал, когда в структурных формулах не указывается конкретная конфигурация, следует понимать, что представлены две энантиомерные формы и их смеси.
Данное изобретение, кроме того, предлагает в качестве новых промышленных продуктов соединения общей формулы (IS), которые являются пригодными промежуточными продуктами синтеза при получении продуктов общей формулы (I)
В формуле (IS) А представляет:
либо радикал
в котором R1, R2 и R3 представляют, независимо, галоген, группу ОН или SR6 или неразветвленный, или разветвленный алкильный, алкенильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал NR7R8,
R4 представляет атом водорода или неразветвленный, или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
R5 представляет атом водорода, группу ОН или SR6 или неразветвленный, или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
R6 представляет атом водорода или неразветвленный, или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
R7 и R8 представляют, независимо, атом водорода, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал -CO-R9, в котором R9 представляет неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
либо радикал
в которой R10, R11 и R12 представляют, независимо, атом водорода, группу ОН или SR14, галоген или неразветвленный, или разветвленный алкильный, алкенильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал NR15R16,
R13 представляет атом водорода или неразветвленный, или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
R14 представляет атом водорода или неразветвленный, или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
R15 и R16 представляют, независимо, атом водорода, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал -CO-R9, в котором R9 представляет неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
либо радикал
в котором R18, R19 и R20 представляют, независимо, атом водорода, галоген, группу ОН или SR23 или неразветвленный, или разветвленный алкильный, алкенильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал NR24R25,
R21 и R22 представляют, независимо, атом водорода или неразветвленный, или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
или R21 и R22 вместе с атомом азота образуют, необязательно, замещенный гетероцикл, имеющий от 4 до 7 членов и от 1 до 3 гетероатомов, включая уже присутствующий атом азота, причем дополнительные гетероатомы независимо выбирают из группы, составленной атомами О, N и S, или R21 представляет также алкилсульфонильный, алкилсульфоксидный или алкилкарбонильный радикал и R22 представляет Н,
R23 представляет атом водорода или неразветвленный, или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
R24 и R25 представляют, независимо, атом водорода, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал -CO-R26, в котором R26 представляет неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
либо радикал
в котором Т представляет радикал -(CH2)k-, k равно 1 или 2 и R27 представляет атом водорода или неразветвленный, или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
либо радикал
в котором R28 и R29 представляют, независимо, атом водорода или ОН-группу,
либо радикал
в котором R30 представляет атом водорода, ОН-группу или неразветвленный, или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
либо радикал
в котором Т представляет радикал -(CH2)k-, k равно 1 или 2 и R31 представляет неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или арилалкильный, диарилалкильный, бис-арилалкильный, аминоалкильный, алкиламиноалкильный или диалкиламиноалкильный радикал и R31 представляет также (гетероцикло)алкильный радикал, в котором гетероцикл насыщен или ненасыщен, имеет от 3 до 7 членов и включает, по меньшей мере, один атом азота, причем указанный атом азота, необязательно, замещен атомом водорода или алкильным радикалом,
и
либо радикал
в котором R32 и R33 представляют, независимо, атом водорода или ОН-группу,
либо, наконец, один из радикалов
В представляет неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, карбоциклический или гетероциклический арил с 5 или 6 членами, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S, N, особенно радикалы тиофена, фурана, пиррола или тиазола, причем арильный радикал, необязательно, замещен одной или несколькими группами, выбранными из неразветвленных или разветвленных алкильных, алкенильных или алкоксирадикалов, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, или В представляет также радикал NR13R14, в котором R13 и R14 представляют, независимо, атом водорода или неразветвленный, или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или R13 и R14 вместе с атомом азота образуют неароматический гетероцикл с пятью или шестью членами, причем элементы цепи выбирают из группы, включающей
-СН2-, -NH-, -О- или -S-;
Х представляет связь или радикал -(CH2)m-, -O-(СН2)m, -S-(СН2)m-, -NR36-(CH2)m-, -СО-NR36-, -О-(CH2)m-СО-, -S-(CH2)m-СО-, -NR36-(СН2)m-СО-, -(СН2)m-С(ОН)(СН3)-СО-, -СН=СН- или -CH=N-,
Y представляет связь или радикал -(СН2)n- или -(CH2)r-Q-(СН2)s-,
Q представляет пиперазиновый, гомопиперазиновый, 2-метилпи-перазиновый, 2,5-диметилпиперазиновый, пиперидиновый, 1,2,3,6-тетрагидропиридиновый, пирролидиновый, азетидиновый или тиазолидиновый радикал или насыщенное углеродное кольцо, имеющее от 3 до 7 членов;
Ф представляет связь или радикал (CH2)p-O-(CH2)q-, -(CH2)p-S-(CH2)q-, -(CH2)p-NR37-(CH2)q-, (CH2)p-CO-NR37-(CH2)q- или -СО-(CH2)p-NR37-(CH2)q-;
Z представляет NO2 или NH2;
R36 и R37 представляют, независимо, атом водорода или неразветвленный, или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал -СО-R38, в котором R38 представляет неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
R39 представляет атом водорода или неразветвленный, или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
причем m, n, р, q, r и s равны целым числам от 0 до 6;
причем предполагается, что:
- если А представляет радикал
тогда Y представляет пиперидиновый радикал;
- если А представляет радикал
тогда Y представляет радикал (CH2)r-Q-(СН2)s-, в котором Q представляет насыщенное углеродное кольцо, имеющее от 3 до 7 членов.
Изобретение далее относится к соединениям общей формулы (IS’), которые являются промежуточными продуктами синтеза при получении продуктов общей формулы (I), в которой А представляет радикал индолина, как определено ранее, Х представляет радикал –NR15-CO-, Y представляет связь и Ф представляет радикал (CH2)p-NR16-(СН2)q.
В общей формуле (IS’) π представляет атом водорода или защитную группу карбаматного типа;
R36 и R37 представляют, независимо, атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал -СО-R38, в котором R38 представляет неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
Т представляет радикал -(CH2)k-, k равно 1 или 2;
R31 представляет неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, арилалкильный, диарилалкильный, бис-арилалкильный, аминоалкильный, алкил-аминоалкильный или диалкиламиноалкильный радикал или R31 представляет также (гетероцикло)алкильный радикал, в котором гетероцикл насыщен или ненасыщен, имеет от 3 до 7 членов и включает, по меньшей мере, один атом азота, причем указанный атом азота, необязательно, замещен атомом водорода или алкильным радикалом;
и p равно целому числу от 0 до 6.
Данное изобретение относится также к соединениям общей формулы (I), описанным ранее, или их фармацевтически приемлемым солям в качестве лекарственного средства. Оно относится также к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения или их фармацевтически приемлемые соли, и использованию этих соединений или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственных средств, предназначенных для ингибирования нейронной NO-синтазы или индуцируемой NO-синтазы, для ингибирования липидного перокисления или для обеспечения двойной функции ингибирования NO-синтазы и функции ингибирования липидного перокисления.
Под термином фармацевтически приемлемая соль подразумеваются, особенно, аддитивные соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат, дифосфат и нитрат, или органических кислот, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, памоат, оксалат и стеарат. Соли, образованные из оснований, таких как гидроксид натрия или калия, также включены в объем настоящего изобретения, когда их можно использовать. Для других примеров фармацевтически приемлемых солей ссылку можно дать на “Pharmaceutical salts”, J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
Фармацевтическая композиция может быть в твердой форме, например, в форме порошков, гранул, таблеток, желатиновых капсул, липосом или суппозиторий. Подходящими твердыми носителями могут быть, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и воск.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно изобретению, могут присутствовать также в жидкой форме, например, в форме растворов, эмульсий, суспензий или сиропов. Подходящими жидкими носителями могут быть, например, вода, органические растворители, такие как глицерин или гликоли, а также их смеси, в различных пропорциях, в воде.
Введение лекарственного средства по данному изобретению можно проводить местным, пероральным, парентеральным путем, внутримышечной инъекцией и т.п.
Предусмотренная доза введения лекарственного средства по данному изобретению находится между 0,1 мг и 10 г в соответствии с типом используемого активного соединения.
В соответствии с данным изобретением соединения общей формулы (I) можно получить способом, описанным ниже.
Получение соединений данного изобретения
Соединения изобретения, соответствующие общей формуле (I), но не общей формуле (I’), можно получить в соответствии с процедурами, описанными в примерах. Продукты формулы (I’) получают, как описано ниже.
Получение соединений общей формулы (I’)
Соединения общей формулы (I’) можно получить из промежуточных продуктов общей формулы (II) в соответствии со схемой 1, где А, В, Х Y, Ф и R39 имеют указанные выше значения и Gp представляет защитную группу карбаматного типа, например, трет-бутоксикарбонильную группу
Производные анилина общей формулы (II) могут быть сконденсированы с соединениями общей формулы (III), в которой L представляет уходящую группу (например, радикал алкокси, алкилтио, аралкилтио, сульфоновой кислоты, галогенида, арилового спирта или тозильный), чтобы получить конечные соединения общей формулы (Т) замещенного амидинового типа (ср. схему 1). Например, для случая, когда В = тиофен, производные общей формулы (II) можно конденсировать с гидроиодидом S-метилтиофентиокарбоксамида, полученным по способу, описанному в литературе (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337). Конденсацию можно проводить нагреванием в спирте (например, в метаноле или изопропаноле), необязательно, в присутствии ДМФ при температуре, предпочтительно, находящейся между 50 и 100° С, в течение времени, обычно находящимся между несколькими часами и всей ночью.
В конкретном случае, когда А представляет оксид пиридина, окисление пиридина проводят только на последней стадии синтеза вследствие неустойчивости этих соединений в восстанавливающей среде. Метахлорпербензойная кислота, используемая в качестве окисляющего агента, позволяет получить производные оксида пиридина общей формулы (I’).
Образование солей соединений общей формулы (I’), когда его проводят в присутствии сильной кислоты, такой как, например, хлористовородная кислота, позволяет аминам, которые были защищены в форме трет-бутилкарбамата во время синтеза, одновременно освобождаться от защитной группы.
В случае, когда В представляет амин, конечными соединениями общей формулы (I’) являются гуанидины. Их можно получить, например, конденсацией аминов общей формулы (II) с производными общей формулы (IV) или (IV)’. Реагенты общей формулы (IV), в которой L представляет, например, кольцо пиразола, конденсируют с аминами общей формулы (II) в соответствии с условиями, описанными в литературе (J. Оrg. Сhem. (1992), 57, 2497-2502), аналогичными для реагентов общей формулы (IV’), в которой L представляет, например, кольцо пиразола и Gp представляет трет-ВuОСО-группу (Tetrahedron Lett. (1993) 43 (21), 3389-3392), или когда L представляет группу -N-SO2-СF3 и Gp представляет трет-ВuОСО-группу (J. Оrg. Сhem. (1998) 63, 3804-3805). Во время конечной стадии синтеза снятие защитной группы гуанидиновой функции проводят в присутствии сильной кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота.
Следовательно, данное изобретение относится также к способу получения соединений общей формулы (I’), как определено выше, причем указанный способ характеризуется тем, что соединение общей формулы (II)
в которой А, В, X, Y, Ф и R39 имеют указанные выше значения, подвергают реакции с промежуточным продуктом общей формулы (III)
в которой В имеет указанные выше значения и L представляет уходящую группу, например, радикал алкокси, алкилтио, аралкилтио, сульфоновой кислоты, галогенида, арилового спирта или тозильный.
Следовательно, данное изобретение относится также к способу получения соединений общей формулы (I’), как определено выше, в которой В представляет амин, причем указанный способ характеризуется тем, что соединение общей формулы (II)
в которой А, В, X, Y, Ф и R39 имеют значения, указанные выше, подвергают реакции
а) либо с промежуточным продуктом общей формулы (IV)
в которой L представляет уходящую группу, например, радикал алкокси, алкилтио, аралкилтио, сульфоновой кислоты, галогенида, арилового спирта или тозильный,
б) либо с промежуточным продуктом общей формулы (IV’)
в которой L представляет уходящую группу, например, радикал алкокси, алкилтио, аралкилтио, сульфоновой кислоты, галогенида, арилового спирта или тозильный, и Gp представляет защитную группу карбаматного типа, например, трет-бутоксикарбонильную группу, с последующим, в случае, когда выбирают реакцию с соединением общей формулы (IV), гидролизом в присутствии сильной кислоты, например, трифторуксусной кислоты.
Конкретный случай, где А представляет 2,3,5-триметилбензохинон
Соединения общей формулы (I’), в которой А представляет 2, 3, 5-триметилбензохинон и Х = -(СН2)m-С(ОН)(СН3)-СО- и В, Y, Ф и Y39 имеют указанные выше значения, можно получить из соединений, включающих группу тролокса, схема I’. Реакционная способность тролокса относительно свободных радикалов позволяет рассматривать химическую модификацию этой группы, фактически, действие FеСl3 в водной среде (Helv Chim. Acta (1963) 46, 333) вызывает радикальное размыкание цикла бензопирановой системы и приводит к образованию соединений общей формулы (I’)
Получение соединений общей формулы (II)
Некоммерческие промежуточные продукты общей формулы (II) получают либо удалением защитной группы, либо восстановлением нитропроизводного, как показано в приведенных ниже схемах синтеза.
Восстановление нитропроизводного
Восстановление функциональной нитрогруппы промежуточных продуктов общей формулы (V), схема 2, в которой А, X, Y, Ф и R39 имеют указанные выше значения, обычно проводят каталитическим гидрированием в этаноле в присутствии Pd/C, за исключением тех случаев, когда молекула восприимчива к этим условиям, когда нитрогруппу селективно восстанавливают, например, нагреванием продукта в подходящем растворителе, таком как этилацетат с небольшим количеством этанола, в присутствии SnCl2 (J. Heterocyclic Chem. (1978), 24, 927-930; Tetrahedron Letters (1984), 25 (8), 839-842) или с использованием NаВН4-ВiСl3 (Synth. Corn. (1995), 25 (23), 3799-3803) в растворителе, таком как этанол, или затем с использованием никеля Ренея с добавленным гидразин-гидратом (Monatshefte fur Chemie, (1995), 126, 725-732) или также с использованием SnCl2 в присутствии Zn (Synthesis (1996), (9), 1076-1078).
В конкретном случае при получении индольных производных общей формулы (V) (схема 6) проводят восстановление функциональной нитрогруппы (Zn в уксусной кислоте) в мягких условиях, при этом неизбежно происходит потеря ненасыщенности у 1,2,3,6-тетрагидропиридина с образованием пиперидина.
Снятие защиты у аминогруппы
Промежуточные продукты общей формулы (II), в которой А, X, Y, Ф и R39 имеют указанные выше значения, можно также получить из промежуточных продуктов общей формулы (VI), схема 3, которые являются соединениями, включающими амин, защищенный в форме, например, 2,5-диметилпиррола (N=Gp’) или трет-бутилкарбамата (NH-Gp). Пирролы, например, освобождают от защитной группы нагреванием в присутствии гидрохлорида гидроксиламина в течение, по меньшей мере, 24 часов, чтобы в конце получить первичные амины общей формулы (II). Амины, защищенные в форме трет-бутилкарбаматов, освобождают от защитной группы стандартным способом в кислотной среде обработкой трифторуксусной кислотой или хлористовородной кислотой.
Получение соединений общей формулы (V)
Синтез карбоксамидов:
Карбоксамиды общей формулы (V), схема 4, в которой Х представляет -CO-NR36- и A, Y, Q, Ф, R39, R36 имеют указанные выше значения, получают конденсацией кислот общей формулы (VII) с коммерческими аминами общей формулы (VIII) в стандартных условиях для синтеза пептидов (М. Bodanszky and A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)) в ТГФ, дихлорметане или ДМФ в присутствии реагента сочетания, такого как дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1,1’-карбонилдиимидазол (CDI) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472) или гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC или WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)).
Синтез некоммерческих кислот общей формулы (VII) описывается в разделе “Получение промежуточных продуктов”.
(A-X-CO-N-ряд)
Карбоксамиды общей формулы (V), схема 5, в которой Х представляет -O-(CH2)m-, -S-(CH2)m- или –NR36-(CH2)m-, A, Y, Ф, R39 и R36 имеют указанные выше значения (причем Q представляет гетероцикл), получают конденсацией кислот общей формулы (IX) с аминами общей формулы (X) или (XXII) в стандартных условиях для синтеза пептидов, как описано ранее. Синтезы кислот общей формулы (IX) и аминов общей формулы (X), некоммерческие продукты, описываются в разделе “Получение промежуточных продуктов”.
Синтез производных 1,2,3, 6-тетрагидропиридина
Индольные производные общей формулы (V), в которой Q представляет 1,2,3,6-тетрагидропиридин, причем Ф, R30 и R39 имеют указанные выше значения, получают из коммерческих замещенных индолов общей формулы (XI), схема 6. Экспериментальный протокол реакции конденсации с пиперидоном описывается в Eur. J. Med. Chem. (1987), 22, 33-43. Промежуточный продукт общей формулы (XII) затем конденсируют стандартным способом с галогенированными производными общей формулы (XIII) в присутствии основания, такого как, например, Nа2СО3, в подходящем полярном растворителе, таком как, например, ДМФ, чтобы получить промежуточные продукты общей формулы (V’) (конкретный случай промежуточных продуктов общей формулы (V)).
Промежуточные продукты общей формулы (Va) (конкретный случай промежуточных продуктов общей формулы (V)), схема 7, в которой Q представляет 1,2,3,6-тетрагидропиридин, причем Ф, Y и R39 имеют указанные выше значения, Hal представляет атом галогена, получают также конденсацией 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина с галогенированными производными общей формулы (XIII) в присутствии основания, такого как, например, К2СО3, в подходящем полярном растворителе, таком как, например, ДМФ. В альтернативном случае соединения общей формулы (Va) доступны путем конденсации типа Мицонобу (Synthesis (1981), 1) между 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином и спиртовыми производными общей формулы (XVIII).
Синтез производных теофиллина
Производные теофиллина общей формулы (Vb) (конкретный случай промежуточных продуктов общей формулы (V)), схема 8, в которой Y, Ф и R39 имеют указанные выше значения, получают конденсацией коммерческого теофиллина с галогенированным производным общей формулы (XIV) в присутствии основания, такого как, например, NaOH, в водно-спиртовом растворителе.
Синтез простых эфиров общей формулы (V)
Когда Ф представляет (CH2)p-O-(CH2)q- и A, Q, R39, Р и q имеют указанные выше значения, простые эфиры общей формулы (V), схема 9, можно получить в одну стадию конденсацией спиртов общей формулы (XV) с галогенированными производными общей формулы (XVI) в присутствии основания, такого как, например, NaH, в полярном растворителе, таком как, например, ТГФ.
Когда Ф представляет -(CH2)p-O-(CH2)q-и А, R39, Р и q имеют указанные выше значения, простые эфиры общей формулы (V) можно также получить из галогенированных производных формулы (XVII) и спиртов общей формулы (XVIII), схема 10, в присутствии основания, такого как, например, NaH, в полярном растворителе, таком как, например, ДМФ.
Синтез карбоксамидов (A-X-N-CO-ряд)
Карбоксамиды общей формулы (V), схема 11, в которой А, R39, R36, Y и Ф имеют указанные выше значения, получают в таких же условиях конденсации пептидов, как карбоксамиды А-X-CO-N-ряда. Получение некоммерческих аминов общей формулы (XIX) и кислот общей формулы (XX) описывается в разделе “Получение промежуточных продуктов”.
Синтез аминов восстанавливающим аминированием
Амины общей формулы (V), схема 12, в которой А, R39, R36, Y, m и Ф имеют указанные выше значения, можно получить конденсацией альдегида общей формулы (XXI) с коммерческим амином общей формулы (XXII) в восстанавливающей среде. Реакция протекает в спиртовом растворителе, таком как, например, метанол, в присутствии порошкообразного молекулярного сита 4 , активированного заранее, и восстанавливающего агента, такого как, например, NaBH4 или NаВН3СN. Перед добавлением восстанавливающего агента некоторые амины можно выделить как промежуточные продукты общей формулы (V).
Вторичные амины общей формулы (V) затем защищают в форме трет-бутилкарбамата в присутствии ди-трет-бутилдикарбоната и основания, такого как, например, триэтиламин, и в растворителе, таком как, например, дихлорметан. Синтез некоммерческих альдегидов общей формулы (XXI) описывается в разделе “Получение промежуточных продуктов”.
Амины общей формулы (V), схема 13, в которой А, X, R39, R37, p и q имеют указанные выше значения, можно также получить конденсацией амина общей формулы (XXIII) с коммерческим альдегидом общей формулы (XXIV) в восстанавливающей среде в условиях, описанных ранее. Вторичные амины общей формулы (V) затем защищают в форме трет-бутилкарбамата в условиях, описанных ранее. Синтез аминов общей формулы (XXIII) описывается в разделе “Получение промежуточных продуктов”. Кроме того, некоммерческие альдегиды общей формулы (XXVI) можно получить в соответствии с J. Org. Chem., 1993, 58, 1385-92.
Синтез аминов восстановлением карбоксамидов
Амины общей формулы (V), схема 14, в которой А, X, R39, R37 и q имеют указанные выше значения, получают путем восстановления производных карбоксамидов общей формулы (V), синтез которых описывается в разделе “Получение промежуточных продуктов” (схема 4). Стадию восстановления проводят в безводной среде нагреванием при 70-80° С в присутствии селективного для карбоксамида реагента, такого как, например, ВН3· ТГФ, в растворителе, таком как, например, ТГФ. Полученные таким образом вторичные амины можно защитить в форме трет-бутилкарбамата в условиях, описанных ранее.
Синтез мочевин
Мочевины общей формулы (V), схема 15, в которой A, Y, Ф, R39, R36 и R37 имеют указанные выше значения, получают реакцией аминов общей формулы (XIX) с аминами общей формулы (XXII) в присутствии трифосгена и основания, такого как, например, диизопропилэтиламин, в инертном растворителе, таком как дихлорметан, в соответствии с экспериментальным протоколом, описанным в J. Org. Cheio. (1994), 59 (7), 1937-1938.
Синтез производных пирролидинилпиримидина
Производные пиримидина общей формулы (V), схема 16, в которой Q представляет пиперазин, причем Ф и R39 имеют указанные выше значения, получают конденсацией 4-хлор-2,6-дипирролидин-1-илпиримидина (J. Med. Chem. (1990), 33 (4), 1145-1151) с производными пиперазина общей формулы (X) путем нагревания в течение от 24 до 48 часов в безводном пиридине при температуре 80-110° С.
Синтез карбоксидов (A-X-CO-N-ряда)
Карбоксамиды общей формулы (VI), схема 17, в которой А, Y, Ф, R39, R36, Gp и Gp’ имеют указанные выше значения, можно получить из коммерческих кислот общей формулы (VII) и аминов общей формулы (XXV) или (XXVI) в стандартных условиях для синтеза пептидов, как описано ранее. Синтез аминов общей формулы (XXV) и (XXVI) описывается в разделе “Получение промежуточных продуктов”.
Синтез карбоксамидов (A-X-N-CO-ряда)
Карбоксамиды общей формулы (VI), схема 18, в которой А, Y, Ф, R39, R36 и Gp имеют указанные выше значения, можно получить конденсацией аминов общей формулы (XIX), описанных ранее, с кислотами общей формулы (XXVII) в стандартных условиях для синтеза пептидов, как описано ранее. Кислоты общей формулы (XXVII) легко доступны. посредством защиты функциональной группы анилина в форме, например, трет-бутилкарбамата, в стандартных условиях.
Получение различных промежуточных продуктов синтеза
Синтез промежуточных продуктов (VII)
Некоммерческие кислоты общей формулы (VII), в которой А имеет указанные выше значения, доступны с использованием способов, описанных в литературе. Например, 2-гидрокси-4,5,6-триметоксибензойную кислоту получают в две стадии из 3,4,5-триметоксифенола в соответствии с J. Org. Chem. (1961), 26, 1221-1223, Acta Chem. Scandinavica (1973), 27, 888-890 или Can. J. Chem. (1972), 50, 1276-1282.
Некоторые кислоты общей формулы (VII), в которой А имеет указанные выше значения, включают амин (заместитель R1), который нужно защитить в форме карбамата, в особенности, трет-бутилом, до проведения стадии конденсации. Такую защиту проводят в стандартных условиях, описанных в “М. Bodanszky et A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer Verlag, 1984)”.
Кислотные производные бензофуранов получают с использованием экспериментального протокола, описанного в J. Org. Chem. (1989), 54, 560-569.
Синтез промежуточных продуктов (IX)
Некоммерческие кислоты общей формулы (IX), в которой Х представляет -O-(СН2)m- и А имеет указанные выше значения, получают из гидрохинонов общей формулы (IX.1), полученных в соответствии с литературой (J. Chem. Soc. Perkin 1 (1981), 303-306). Конденсацию с коммерческими сложными галогенэфирами общей формулы (IX.2) проводят в присутствии основания, такого как, например, К2СО3, нагреванием в полярном растворителе, таком как, например, ТГФ, в течение, по меньшей мере, 5 часов. Сложные эфиры общей формулы (IX.3), полученные как промежуточные продукты, затем освобождают от защитной группы (в кислотной среде в случае третичных бутиловых эфиров), чтобы получить кислоты общей формулы (IX).
Кислоты общей формулы (IX), в которой Х представляет -S-(CH2)m- и А имеет указанные выше значения, получают в соответствии с литературой (J. Med. Chem. (1997), 40 (12), 1906-1918).
Синтез промежуточных продуктов (X)
Некоммерческие амины общей формулы (X), в которой Q представляет гомопиперазин, 2-метилпиперазин, 2,5-диметилпиперазин, 4-аминопиперидин, синтезируют в три стадии из соответствующих коммерческих диаминов. Диамины селективно монозащищают в форме карбамата (Synthesis (1984), (12). 1032-1033, Synth. Commun. (1990), 20, (16), 2559-2564) до реакции нуклеофильного замещения на галогене нитробензола, в частности, 4-фторнитробензола. Амины, предварительно защищенные, освобождают от защиты в последней стадии в соответствии со способами, описанными в литературе (T.W.Greene and P.G.M.Wuts, Protective Group in Organic Synthesis, Second edition (Wiley-Interscience, 1991)), чтобы получить промежуточные продукты общей формулы (X).
Синтез промежуточных продуктов (XIX)
Амины общей формулы (XIX), которые являются производными индолина или 1,2,3,4-тетрагидрохинолина, схема 11.1, в которой Т и R31 имеют указанные выше значения, можно получить из соответствующих нитропроизводных общей формулы (XIX.1). 6-Нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин описывается в Can. J. Chem. (1952), 30, 720-722. Алкилирование амина проводят стандартным способом обработкой сильным основанием, таким как, например, NaH, в апротонном полярном растворителе, таком как, например, ДМФ, в присутствии галогенированного производного, такого как, например, МеI или PhCH2Br. Полученное в качестве промежуточного продукта нитропроизводное общей формулы (XIX.2) затем восстанавливают, например, никелем Ренея в присутствии гидразингидрата для получения анилинов общей формулы (XIX).
Некоторые некоммерческие производные фенилендиамина общей формулы (XIX) можно получить также в соответствии с Farmaco (1951), 6, 713-717.
В конкретном случае, когда А представляет фенольное производное, анилины общей формулы (XIX) получают гидрированием в присутствии Pd/C производных нитрофенольных предшественников. Нитрованные производные ди-трет-бутилфенолов доступны в соответствии со способом, описанным в J. Org. Chem. (1968), 33 (1), 223-226.
Синтез промежуточных продуктов (XX)
Некоммерческие карбоновые кислоты общей формулы (XX), в которой R12, Y и Ф имеют указанные выше значения, доступны при помощи способов, описанных в литературе. Синтез нескольких ω -(4’-нитрофенил)алкановых кислот описывается в J. Med. Chem. (1978), 21 (5), 430-437.
Синтез карбоновых кислот общей формулы (XX), в которой R12 и Y имеют указанные выше значения и Ф = тиазолидин, проводят по протоколу, описанному в Liebigs Ann. Chem. (1987), 927-934.
Синтез промежуточных продуктов (XXI)
Некоммерческие альдегиды общей формулы (XXI), в которой А и m имеют указанные выше значения, получают способами, описанными в литературе: Bull. Chem. Soc. Jpn. (1978), 51 (8), 2433-2434, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998), 8, 3453-3458.
Синтез промежуточных продуктов (XXIII)
Амины общей формулы (XXIII), схема 13.1, в которой А, X, R37, Gp и p имеют указанные выше значения, получают путем конденсации аминов общей формулы (XIX), описанных ранее, и защищенных аминокислот общей формулы (XXIII.1) в стандартных условиях синтеза пептидов (см. раздел Синтез карбоксамидов (схема 4)). Снятие защиты у амина соединений общей формулы (XXIII.2) затем проводят в кислотной среде, такой как, например, трифторуксусная кислота или хлористовородная кислота.
Синтез промежуточных продуктов (XXV)
Амины общей формулы (XXV), в которой Y и Ф имеют указанные выше значения, получают в несколько стадий из коммерческих производных анилина общей формулы (XXV.1), схема 17.1. С целью защиты функциональной группы анилина используют защитную группу, которая устойчива к действию сильно основной среды, например, группу 2,5-диметилпиррола. Нагреванием при кипячении с обратным холодильником в подходящем растворителе (например, толуоле) смеси промежуточного продукта (XXV.1) с 2,5-гександионом и пара-толуолсульфоновой кислотой с одновременным удалением воды, образованной в течение реакции, получают промежуточный продукт общей формулы (XXV.2). Промежуточный продукт общей формулы (XXV.3) получают двойным алкилированием углерода с использованием двух эквивалентов сильного основания, такого как, например, NaH в ДМСО (J. Org. Chem. (1971), 36 (9), 1308-1309) в присутствии дигалогенированного производного. Амины общей формулы (XXV) затем получают восстановлением нитрила с использованием, например, LiAlH4, в растворителе, таком как, например, безводный ТГФ.
Синтез промежуточных продуктов (XXVI)
Амины общей формулы (XXVI), схема 17.2, в которой R39 и Ф имеют указанные выше значения, получают в несколько стадий из коммерческого производного азетидина и галогенированного производного общей формулы (XIII). Стадию конденсации проводят стандартным способом в присутствии сильного основания, такого как, например, NaH, в инертном безводном растворителе, таком как, например ТГФ. Восстановление нитропроизводного хлоридом олова (J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930; Tetrahedron Letters (1984), 25 (8), 839-842) дает производное анилина общей формулы (XXVI.2), которое сразу защищают в форме трет-бутилкарбамата в условиях, описанных ранее. Амин общей формулы (XXVI) получают гидрогенолизом дибензильной группы в присутствии гидроксида палладия.
Если все технические и научные термины, использованные здесь, не определяются по-другому, они имеют такие же значения, как значения, обычно используемые средним специалистом в области, к которой принадлежит данное изобретение. Аналогично этому, все публикации, заявки на патенты, все патенты и все другие ссылки, указанные здесь, включаются путем ссылки.
Следующие примеры представлены для иллюстрации вышеуказанных процедур и не должны никоим образом рассматриваться в качестве ограничения объема данного изобретения.
Примеры
Пример 1: Гидрохлорид 2-гидрокси-5-метокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]этил}бензамида:
1.1.) 2-Гидрокси-5-метокси-N-{2-(4-нитрофенил)этил}бензамид
Гидрохлорид 4-нитрофенетиламина (1,81 г; 8,9 ммоль), триэтиламин (2,8 мл; 20 ммоль), гидроксибензотриазол (1,45 г; 10,7 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (3,75 г; 19,62 ммоль) добавляют к раствору 1,5 г (8,9 ммоль) 5-метоксисалициловой кислоты в дихлорметане (80 мл). Реакционную среду перемешивают в течение ночи при 25° С. Смесь разбавляют 40 мл воды и перемешивают в течение десяти минут, затем продукт экстрагируют дихлорметаном. Органический раствор сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме и остаток упаривания очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент = этилацетат/гептан; 50:50) с получением белого твердого вещества, которое получают с выходом 64%. Точка плавления: 200° С.
ЯМР 1H (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 3,00 (м, 2Н, CH2); 3,60 (м, 2Н, CH2); 3,70 (S, 3Н, -ОСН3); 6,80 (д, 1Н, аром., J=8,8 Гц, 7,00 (д, 1Н, аром., J=8,8 Гц); 7,35 (с, 1Н, аром.); 7,50 (д, 2Н, аром., J=7,8 Гц); 8,10 (д, 2Н, аром., J=7,6 Гц); 8,90 (шир. с, 1Н, CO-NH); 11,90 (шир. с, 1Н, -ОН).
1.2) 2-Гидрокси-5-метокси-N-{2-(4-аминофенил)этил}бензамид:
Промежуточный продукт 1.1, 2,10 г (6,64 ммоль), растворяют в смеси этанола (40 мл) и дихлорметана (60 мл) и добавляют 0,3 г палладия на угле (10%). Реакционную смесь помещают в атмосферу водорода при давлении 4 бара (3,948 атм). Катализатор отделяют фильтрованием и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток упаривания очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент = этилацетат/гептан; 50:50) с получением бело-кремового твердого вещества. Точка плавления: 130° С.
ЯМР 1H (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 2,67 (т, 2Н, СН2, J=7,4 Гц); 3,43 (м, 2Н, СН2); 3,73 (с, 3Н, -ОСН3); 4,90 (с, 2Н, NH2); 6,50 (д, 2Н, аром., J=7,8 Гц); 6,82 (д, 1Н, аром., J=8,8 Гц); 6,90 (д, 2Н, аром., J=7,8 Гц); 7,00 (д, 1Н, аром., J=8,8 Гц); 7,39 (с, 1Н, аром.); 8,87 (шир с, 1Н, CO-NH); 12,09 (шир с, 1Н, -ОН).
1.3) Гидрохлорид 2-гидрокси-5-метокси-N-{2-[4-[(2-тиенил-(имино)метил)амино]фенил]этил}бензамида
Промежуточный продукт 1,2 (0,6 г; 2,1 ммоль) растворяют в 2-пропаноле (10 мл), добавляют 0,896 г гидроиодида 3-метил-2-тиофентиокарбоксимида (3,14 ммоль) (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337).
После нагревания при 50° С в течение 15 часов реакционную смесь концентрируют досуха в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и насыщенном растворе карбоната натрия. После декантации органическую фазу промывают последовательно 50 мл насыщенного раствора карбоната натрия, воды и рассола. Органический раствор сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток упаривания очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент этанол/дихлорметан, 5,95). Получают 0,523 г свободного основания. Гидрохлорид получают из 0,523 г (1,32 ммоль) основания, растворенного в 20 мл ацетона и превращенного в соль в присутствии 2,0 мл (2,0 ммоль) молярного раствора НС1 в безводном диэтиловом эфире. Полученные кристаллы фильтруют и промывают в диэтиловом эфире с получением после сушки 0,58 г (выход 64%) целевого продукта в виде белого твердого вещества. Точка плавления: 242° С.
ЯМР 1H (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 2,94 (т, 2Н, СН2, J=7,2 Гц); 3,58 (м, 2Н, СН2); 3,73 (с, 3Н, -ОСН3); 6,85 (д, 1Н, аром., J=9,0 Гц); 7,01 (д, 1Н, аром., J=8,8 Гц); 7,20-7,70 (м, 6Н, аром.); 8,16 (м, 2Н, тиофен); 8,88 (шир с, 1Н, NH+); 9,11 (шир т, 1Н, CO-NH, J=5,15 Гц); 9,83 (шир с, 1Н, NH+); 11,54 (шир с, 1Н, NH+); 12,10 (с, 1Н, -ОН).
ИК: ν C=N (амидин): 1645 см-1; ν C=O (амид): 1645 см-1.
Пример 2: Гидроиодид 2-гидрокси-5-метилтио-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]этил}бензамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный в примере 1, за исключением того, что 5-метилтиосалициловая кислота заменяет 5-метоксисалициловую кислоту. Образованный гидроиодид осаждается во время реакции. Образованные кристаллы отделяют фильтрованием и промывают диэтиловым эфиром. Получают не совсем белое твердое вещество. Точка плавления 211,4-212,6° С.
ЯМР 1H (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 2,49 (с, 3Н, SСН3); 2,94 (т, 2Н, СН2, J=7,36 Гц); 3,57 (м, 2Н, СН2); 6,90 (д, 1Н, аром., J=8,64 Гц); 7,20-7,60 (м, 6Н, аром.); 7,80 (с, 1Н, аром.); 8,10 (м, 2Н, тиофен); 8,87 (шир с, 1Н, NH+); 9,02 (шир т, 1Н, CO-NH, J=5,12 Гц); 9,77 (шир с, 1Н, NH+); 11,35 (шир с, 1Н, NH+); 12,84 (с, 1Н, -ОН).
ИК: ν C=N (амидин): 1639 см-1; ν C=O (амид): 1656 см-1.
Пример 3: Гидрохлорид 2,5-дигидрокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]этил}бензамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный в примере 1, с 2,5-дигидроксибензойной кислотой, заменяющей 5-метоксисалициловую кислоту. Получают розовато-белое твердое вещество. Точка плавления: 250° С.
ЯМР 1H (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 2,92 (т, 2Н, CH2, J=7,20 Гц); 3,55 (м, 2Н, СН2); 6,75 (д, 1Н, аром., J=8,76 Гц); 6,85 (д, 1Н, аром. J=8,76 Гц); 7,24 (с, 1Н, аром.); 7,30-7,50 (м, 5Н, аром.); 8,16 (м, 2Н, тиофен); 8,83 (шир CO-NH); 8,9 (шир с, 1Н, NH+); 9,07 (с, 1Н, -ОН); 9,8 (шир с, 1Н, NH+); 11,40 (с, 1Н, -ОН); 11,70 (с, 1Н, NH+);
ИК: ν C=N (амидин): 1652 см-1; ν C=O (амид): 1668 см-1.
Пример 4: Гидрохлорид 2-гидрокси-3-изопропил-N-{2-[4-[(2-ти-енил(имино)метил)амино]фенил]этил}бензамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный в примере 1, с 2-гидрокси-3-изопропилбензойной кислотой, заменяющей 5-метоксисалициловую кислоту. Получают белое твердое вещество. Точка плавления: 142,5-144° С.
ЯМР 1H (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 1,17 (д, изопропил, J=6,9 Гц); 2,93 (м, 2Н, CH2); 3,24 (м, 1Н, изопропил); 3,58 (м, 2Н, СН2); 6,82 (т, 1Н, аром., J=7,8 Гц); 7,20-7,60 (м, 6Н, аром.); 7,80 (д, 1Н, аром. J=7,9 Гц); 8,19 (м, 2Н, тиофен); 8,89 (шир с, 1Н, NН+); 9,23 (шир с, 1Н, CO-NH); 9,86 (шир с, 1Н, NH+); 11,62 (шир с, 1Н, NH+); 13,45 (с, 1Н, -ОН).
ИК: ν C=N (амидин): 1637 см-1; ν C=O (амид): 1648 см-1.
Пример 5: Гидрохлорид 2,6-дигидрокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил) амино]фенил]этил}бензамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный в примере 1, с 2,6-дигидроксибензойной кислотой, заменяющей 5-метоксисалициловую кислоту.
Получают бледно-желтовато-белое твердое вещество. Точка плавления: >280° С.
ЯМР 1H (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 2,94 (т, 2Н, CH2, J=7,14 Гц); 3,61 (м, 2Н, СН2); 6,40 (д, 2Н, аром., J=8,32 Гц); 7,14 (т, 1Н, аром., J=8,28 Гц); 7,20-7,60 (м, 5Н, аром.); 8,17 (м, 2Н, тиофен); 8,9 (шир с, 1Н, NH+); 9,03 (т, 1Н, CO-NH J=5,24 Гц); 9,85 (шир с, 1Н, NH+); 11,55 (шир с, 1Н, NH+); 12,71 (шир с, 2Н, -ОН).
ИК: ν C=N (амидин): 1593 см-1; ν C=O (амид): 1633 см-1.
Пример 6: Гидрохлорид 2-гидрокси-4,6-диметокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]этил}бензамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный в примере 1, с 2-гидрокси-4,6-диметоксибензойной кислотой, заменяющей 5-метоксисалициловую кислоту. Получают белое твердое вещество. Точка плавления: 196-199° С.
ЯМР 1H (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 2,92 (т, 2Н, CH2, J=7,24 Гц); 3,58 (м, 2Н, СН2); 3,76 (с, 3Н, -ОСН3); 3,85 (с, 3Н, -ОСН3); 6,07 (с, 1Н, аром.); 6,10 (с, 1Н, аром.); 7,30-7,60 (м, 5Н, аром.); 8,17 (м, 2Н, тиофен); 8,58 (шир т, 1Н, CONH, J=5,36 Гц); 8,88 (шир с, 1Н, NH+); 9,85 (шир с, 1Н, NH+); 11,60 (шир с, 1Н, NH+); 14,39 (с, 1Н, -ОН).
ИК: ν C=N (амидин): 1598 см-1; ν C=O (амид): 1637 см-1.
Пример 7: Гидрохлорид 2-гидрокси-4,5,6-триметокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]этил}бензамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный в примере 1, с 2-гидрокси-4,5,6-триметоксибензойной кислотой (J. Or д. Chem. (1961), 26, 1221-1223; Acta Chem. Scandinavica (1973), 27, 888-890), заменяющей 5-метоксисалициловую кислоту. Точка плавления: 90-95° С.
ЯМР 1H (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 2,95 (т, 2Н, СН2, J=7,12 Гц); 3,61 (м, 2Н, СН2); 3,66 (с, 3Н, -ОСН3); 3,79 (с, 3Н, -ОСН3); 3,80 (с, 3Н, -ОСН3); 6,32 (с, 1Н, аром.); 7,39-7,48 (м, 5Н, аром.); 8,16 (м, 2Н, тиофен); 8,62 (шир т, 1Н, CO-NH); 8,90 (шир с, 1Н, NH+); 9,80 (шир с, 1Н, NH+); 11,40 (шир с, 1Н, NH+); 13, 67 (с, 1Н, ОН).
ИК: ν C=N (амидин): 1591 см-1; ν C=O (амид): 1631 см-1.
Пример 8: Гидрохлорид 2-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]этил}бензамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный в примере 1, с 2-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензойной кислотой, заменяющей 5-метоксисалициловую кислоту. Получают белое твердое вещество. Точка плавления: 172,4-173,8° С.
ЯМР 1H (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 1,28 (с, 9Н, трет-Вu); 1,36 (с, 9Н трет-Вu); 2,96 (т, 2Н, СН2, J=7,28 Гц); 3,58 (м, 2Н, СН2); 7,36-7,46 (м, 6Н, аром.); 7,70 (с, 1Н, аром.); 8,17 (м, 2Н, тиофен); 8,88 (шир с, 1Н, NH+); 9,22 (шир т, 1Н, CONH, J=5,32 Гц); 9,82 (шир с, 1Н, NH+); 11,55 (шир с, 1Н, NH+); 13,60 (с, 1Н, -ОН).
ИК: ν C=N (амидин): 1585 см-1; ν C=O (амид): 1631 см-1.
Пример 9: Гидрохлорид 2-гидрокси-3,5-диизопропил-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]этил}бензамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный в примере 1, с 2-гидрокси-3,5-диизопропилбензойной кислотой, заменяющей 5-метоксисалициловую кислоту. Получают белое твердое вещество. Точка плавления: 212,6-214° С.
ЯМР 1H (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 1,35 (м, 12Н, изопропил); 2,98 (м, 1Н, изопропил); 3,12 (т, 2Н, СН2, J=7,58 Гц); 3,38 (м, 1Н, изопропил); 3,72 (м, 2Н, СН2); 7,37 (с, 1Н, аром.); 7,54-7,63 (м, 5Н, аром.); 7,77 (с, 1Н, аром.); 8,33 (м, 2Н, тиофен); 9,00 (шир с, 1Н, NH+); 9,30 (м, 1Н, CONH); 10,00 (шир с, 1Н, NH+).
ИК: ν C=N (амидин): 1590 см-1; ν C=O (амид): 1637 см-1.
Пример 10: Гидрохлорид 2,4-дигидрокси-3,6-диметил-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]этил}бензамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный в примере 1, с 2,4-дигидрокси-4,6-диметилбензойной кислотой, заменяющей 5-метоксисалициловую кислоту. Получают бежевое твердое вещество. Точка плавления: 150,3-151,9° С.
ЯМР 1H (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 2,08 (с, 3Н, СН3); 2,38 (с, 3Н, СН3); 3,09 (т, 2Н, СН2, J=7,36 Гц); 3,61 (м, 2Н, СН2); 6,38 (с, 1Н, аром.); 7,55-7,63 (м, 5Н, аром.); 8,15 (шир т, 1Н, CONH, J=7,28 Гц); 8,35 (м, 2Н, тиофен); 9,00 (шир с, 1Н, NH+); 9,78 (шир с, 1Н, NH+); 10,00 (с, 1Н, -ОН); 10,70 (шир с, 1Н, NH+); 11,69 (шир с, 1Н, NH+).
ИК: ν C=N (амидин): 1590 см-1; ν C=O (амид): 1637 см-1.
Пример 11: Гидрохлорид 2,7-дигидрокси-N-{2-[4-[(2-тиенил-(имино)метил)амино]фенил]этил}-2-нафталинкарбоксамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный в примере 1, с 3,7-дигидрокси-2-нафтойной кислотой, заменяющей 5-метоксисалициловую кислоту. Получают желтое твердое вещество. Точка плавления: 219-219,7° С.
ЯМР 1H (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 2,98 (т, 2Н, СН2, J=7,30 Гц); 3,64 (м, 2Н, СН2); 7,09-7,60 (м, 9Н, аром.); 8,16 (м, 2Н, тиофен); 8,32 (с, 1Н, аром.); 8,90 (шир с, 1Н, NH+); 9,16 (шир с, 1Н, CONH); 9,60 (с, 1Н, -ОН); 9,80 (шир с, 1Н, NH+); 11,40 (шир с, 1Н, NH+); 11,77 (с, 1Н, ОН).
ИК: ν C=N (амидин): 1625 см-1; ν C=O (амид): 1657 см-1.
Пример 12: Гидрохлорид 2-гидрокси-4-метокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]этил}бензамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный в примере 1, с 2-гидрокси-4-метоксибензойной кислотой, заменяющей 5-метоксисалициловую кислоту. Точка плавления: >250° С.
ЯМР 1H (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 2,93 (т, 2Н, СН2, J=7,20 Гц); 3,54 (м, 2Н, СН2); 3,76 (с, 3Н, -ОСН3); 6,44 (м, 2Н, аром.); 7,40 (м, 5Н, аром.); 7,87 (д, 1Н, аром., J=8,80 Гц); 8,17 (м, 2Н, тиофен); 8,91 (шир с, 1Н, CONH); 8,91 (шир с, 1Н, NH+); 9,82 (шир с, 1Н, NH+); 13,08 (с, 1Н, ОН).
ИК: ν C=N (амидин): 1599 см-1; ν C=O (амид): 1640 см-1.
Пример 13: Гидрохлорид 2-гидрокси-3-изопропил-5-метокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]этил}бензамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный в примере 1, с 2-гидрокси-3-изопропил-5-метоксибензойной кислотой (Can. J. Chem. (1972), 50, 1276-1282), заменяющей 5-метоксисалициловую кислоту. Получают белое твердое вещество. Точка плавления: 170-175° С.
ЯМР 1H (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 1,15 (д, 6Н, изопропил, J=6,88 Гц); 2,96 (т, 2Н, CH2, J=7,36 Гц); 3,23 (м, 1Н, изопропил); 3,57 (м, 2Н, СН2); 3,75 (с, 3Н, -ОСН3); 6,93 (с, 1Н, аром.); 7,39 (м, 6Н, аром.); 8,17 (м, 2Н, тиофен); 8,90 (шир с, 1Н, NH+); 9,27 ((шир т, 1Н, CONH, J=5,14 Гц); 9,90 (шир с, 1Н, NH+); 11,60 (шир с, 1Н, NH+); 13,00 (с, 1Н, ОН).
ИК: ν C=N (амидин): 1594 см-1; ν C=O (амид): 1648 см-1.
Пример 14: Гидрохлорид N-(2-гидрокси-3-трет-бутил-5-метокси)-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}бензолбутанамида
14.1.) N-(2-Метоксиметокси-3-трет-бутил-5-метокси)-4-нитро-бензолбутанамид
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для промежуточного продукта 1.1, с 4-(4-нитрофенил)бутановой кислотой, заменяющей 5-метоксисалициловую кислоту, и 2-метоксиметокси-3-трет-бутил-5-метоксианилином (Biorg. and Med. Chem. (1998), 6, 849-868), заменяющим гидрохлорид 4-нитрофенетиламина. Получают красное масло с выходом 82%.
ЯМР 1H (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 1,32 (с, 9Н, трет-бутил); 1,93 (м, 2Н, СН2); 2,37 (м, 2Н, СН2); 3,53 (с, 3Н, ОСН3); 3,68 (с, 3Н, ОСН3); 4,903 (с, 2Н, OCH2O-); 6,57 (с, 1Н, аром.); 7,38 (с, 1Н, аром.); 7,51 (д, 2Н, аром., J=8,50 Гц); 8,16 (м, 2Н, аром., J=8,50 Гц); 9,28 (с, 1Н, NHCO).
14.2) N-(2-Гидрокси-3-трет-бутил-5-метокси)-4-нитробензолбутанамид
Концентрированную хлористовородную кислоту (0,6 мл) добавляют к 1,49 г (3,86 ммоль) N-(2-метоксиметокси-3-трет-бутил-5-метокси)-4-нитробензолбутанамида в метаноле (30 мл). Реакционную среду перемешивают в течение ночи при 25° С. Растворители выпаривают и остаток промывают последовательно 3× 40 мл воды, затем 40 мл рассола. Органический раствор сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением коричневого масла, которое является достаточно чистым, чтобы его использовать непосредственно в следующей стадии.
ЯМР 1H (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 1,34 (с, 9Н, трет-Вu); 1,76 (м, 2Н, СН2); 2,44 (м, 2Н, СН2); 2,78 (м, 2Н, СН2); 3,65 (с, 3Н, ОСН3); 6,61 (с, 1Н, аром.); 6,66 (с, 1Н, аром.); 7,53 (д, 2Н, аром., J=8,62 Гц); 8,18 (д, 2Н, аром., J=8,62 Гц); 8,56 (с, 1Н, NH-CO); 9,94 (с, 1Н, NH-CO).
14.3) N-(2-Гидрокси-3-трет-бутил-5-метокси)-4-аминобензолбутанамид
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для промежуточного продукта 1.2, с N-(2-гидрокси-3-трет-бутил-5-метокси)-4-нитробензолбутанамидом, заменяющим 2-гидрокси-5-метокси-N-{2-(4-нитрофенил)-этил}бензамид.
14.4) Гидрохлорид N-(2-гидрокси-3-трет-бутил-5-метокси)-4-{[2-тиснил(имино)метил]амино}бензолбутанамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для примера 3, с N-(2-гидрокси-3-трет-бутил-5-метокси)-4-аминобензолбутанамидом, заменяющим 2-гидрокси-5-метокси-N-{2-(4-аминофенил)этил}бензамид. Точка плавления 146-154° С.
ЯМР 1H (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 1,34 (с, 9Н, трет-бутил); 1,96 (м, 2Н, СН2); 2,70 (м, 2Н, СН2); 3,42 (м, 2Н, СН2); 3,65 (с, 3Н, ОСН3); 6,59 (с, 1Н, аром.); 6,83 (с, 1Н, аром.); 7,36-7,41 (м, 5Н, аром.); 8,17 (м, 2Н, тиофен); 8,75 (с, 1Н, NHCO); 8,90 (шир с, 1Н, NH+); 9,80 (шир с, 1Н, NH+); 10,35 (с, 1Н, ОН); 11,60 (шир с, 1Н, NH+).
ИК: ν C=N (амидин): 1596 см-1; ν C=O (амид): 1698 см-1.
Пример 15: Гидрохлорид 3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]этил}-2Н-1-бензопиран-2-карбоксамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, использованный для примера 1.1, с TROLOX, заменяющим 5-метоксисалициловую кислоту. Получают белое твердое вещество. Точка плавления: 160-168° С.
ЯМР 1H (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 1,34 (с, 3Н, СН3); 1,70 (м, 1Н, СН2-Тrоlох); 1,99 (с, 3Н, СН3); 2,07 (с, 6Н, СН3× 2); 2,13 (м, 1Н, CH2-Trolox); 2,40 (м, 1Н, CH2-Trolox); 2,60 (м, 1Н, CH2-Trolox); 2,72 (м, 2Н, СН2); 3,31 (м, 2Н, CH2); 4,30 (шир с, 1Н, NH+); 7,20-7,23 (м, 6Н, аром.); 7,57 (с, 1Н, -ОН); 8,17 (м, 2Н, тиофен); 8,90 (шир с, 1Н, NH+); 9,80 (шир с, 1Н, NH+).
ИК: ν C=N (амидин): 1599 см-1; ν C=O (амид): 1653 см-1.
Пример 16: Гидрохлорид 3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-N-d[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]этил}-2Н-1-бензопиран-2-карбоксамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для примера 1, с TROLOX, заменяющим 5-метоксисалициловую кислоту. Получают белое твердое вещество. Точка плавления: 128-130° С.
ЯМР 1H (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 1,45 (с, 3Н, СН3); 1,95 (м, 2Н, Ω СН2-СН3); 2,00 (с, 3Н, СН3); 2,10 (с, 6Н, 2× СН3); 2,50( м, 2Н, Ω СН2-СН2); 4,25 (м, 2Н, CH2-N); 6,35 (шир с, 2Н, ОН + NH+); 6,65 (д, 2Н, аром.); 6,90 (д, 2Н, аром.); 7,10 (м, 1Н, аром.); 7,60 (м, 2Н, аром.); 7,75 (шир с, 2Н, NH+).
ИК: ν C=N (амидин): 1617 см-1; ν C=O (амид): 1654 см-1.
Пример 17: Гидроиодид N-(4-гидроксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамида
Смесь, включающую 0,55 г (5 ммоль) 4-аминофенола и 1,42 г (5 ммоль) гидроиодида 3-метил-2-тиофентиокарбоксимида в растворе 20 мл изопропанола перемешивают в течение 2 часов при 40° С. Образованный осадок затем отделяют фильтрованием и промывают два раза 25 мл этилового эфира. После сушки ожидаемый продукт получают в форме белого порошка с выходом 77%.
Точка плавления: 258-259° С.
Пример 18: Гидрохлорид N-(2-гидроксифенил)-2-тиофенкарбокс-имидамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для примера 17, с 2-аминофенолом, заменяющим 4-аминофенол. Продукт реакции очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: дихлорметан/метанол; 9,1). Свободное основание затем превращают в соль с использованием 1М раствора НСl в безводном этиловом эфире.
Гидрохлорид получают в форме кремового порошка с выходом 20%.
Точка плавления: 206-207° С.
Пример 19: Гидроиодид N-(3-гидроксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для примера 17, с 3-аминофенолом, заменяющим 4-аминофенол. После сушки ожидаемый продукт получают в форме кремового порошка с выходом 72%. Т.пл. 198-100° С.
Пример 20: Гидрохлорид N-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-тио-фенкарбоксимидамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для примера 18, с 5-амино-2-метоксифенолом, заменяющим 2-аминофенол. После сушки ожидаемый продукт получают в форме кремового порошка с выходом 30%. Т.пл. 253-254° С.
Пример 21: Гидрохлорид N-(3-гидрокси-4-метилфенил)-2-тиофенкарбоксимидамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для примера 18, с 3-амино-о-крезолом, заменяющим 2-аминофенол. После сушки ожидаемый продукт получают в форме кремового порошка с выходом 61%. Т.пл. 245-246° С.
Пример 22: Гидрохлорид N-(4-метоксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для примера 18, с п-анизидином, заменяющим 2-аминофенол. После сушки ожидаемый продукт получают в форме кремового порошка с выходом 40%. Т.пл. 78-79° С.
Пример 23: Гидроиодид N-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-2-тио-фенкарбоксимидамида
23.1) 4-Амино-2,6-диметилфенол
Раствор 1 г (6 ммоль) 2,6-диметил-4-нитрофенола в 20 мл этанола помещают в атмосферу водорода с давлением 1,5 бара (1,48 атм) в присутствии 10% Pd/C на время 1 час. Pd/C удаляют фильтрованием на целите и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток упаривания кристаллизуется самопроизвольно, его промывают два раза 50 мл гептана и сушат в течение ночи в вакууме. Получают окрашенное в кремовый цвет твердое вещество с выходом 86%.
Точка плавления 139-140° С.
23.2) Гидроиодид N-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-2-тиофен-карбоксимидамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для примера 17, с 4-амино-2,6-диметилфенолом, заменяющим 4-аминофенол. После сушки ожидаемый продукт получают в форме белого порошка с выходом 65%.
Т.пл. 253-254° С.
Пример 24: Гидрохлорид N-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-2-тио-фенкарбоксимидамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для примера 18, с 4-амино-2,6-дихлорфенолом, заменяющим 2-аминофенол. После сушки ожидаемый продукт получают в форме кремового порошка с выходом 30%. Т.пл. >260° С.
Пример 25: Гидрохлорид N-(3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамида
25.1) 4-Амино-2,6-бис-(1,1-диметилэтил)фенол
4-Нитро-2,6-бис-(1,1-диметилэтил)фенол (J. Org. Chem. (1968), 33 (1), 223-226) в количестве 3,6 г (14 ммоль) растворяют в 60 мл смеси (2,1) этанола и дихлорметана в склянке Парра на 250 мл в присутствии каталитического количества 10% Pd/C. Смесь перемешивают в течение 2 часов при 20° С при давлении водорода 20 фунтов на квадратный дюйм (1,406 кг/см2 ). После фильтрования на целите фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный красновато-коричневый порошок суспендируют в гептане (30 мл), фильтруют и промывают таким же объемом гептана. Ожидаемый продукт получают в форме оранжево-розового порошка с выходом 50% (1,56 г).
Точка плавления: 123-124° С.
ЯМР 1H (100 МГц, СDСl3, δ ): 6,60 (с, 2Н, Ph); 4,65 (шир. с, 1Н, ОН); 3,15 (шир. с, 2Н, NH2); 1,42 (с, 18Н, 2х трет-Вu).
25.2) Гидрохлорид N-(3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для примера 18, с 4-амино-2,6-бис-(1,1-диметилэтил)фенолом, заменяющим 2-аминофенол. После сушки ожидаемый продукт получают в форме бледно-желтого порошка с выходом 65%. Точка плавления: 258-259° С.
ЯМР 1H (400 МГц, СDСl3, δ ): 1,42 (с, 18Н, 2х трет-Вu); 7,18 (с, 2Н, Ph); 7,38 (с, 1Н, ОН); 7,39 (с, 1Н, тиофен), 8,18 (м, 2Н, тиофен), 8,80 (шир. с, 1Н, NH+); 9,70 (шир. с, 1Н, NH+); 11,30 (шир. с, 1Н, NH+).
Пример 26: N-{4-[4-[(3,4-Дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил]-1-пиперазинил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид
26.1) 3,4-Дигидро-2,5,7,8-тетраметил-2-{4-[(фенилметил)-1-пиперазинил]карбонил}-2Н-1-бензопиран-6-ол
1,1’-Карбонилдимидазол в количестве 3,3 г (20,4 ммоль) добавляют к раствору 5 г (20 ммоль) тролокса в 40 мл ТГФ. После перемешивания в течение 1 часов при 23° С добавляют 3,52 г (20 ммоль) 1-бензилпиперазина, растворенного в 20 мл ТГФ. После перемешивания в течение 15 часов реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток упаривания растворяют в 50 мл дихлорметана и раствор промывают два раза 50 мл воды. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток упаривания очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: этилацетат/гептан: 3,2). Получают 6,17 г белого порошка с выходом 75%.
Точка плавления: 63-65° С.
26.2) 3,4-Дигидро-2,5,7,8-тетраметил-2-{4-[(фенилметил)-1-пиперазинил]метил}-2Н-1-бензопиран-6-ол
Раствор 4 г (9,8 ммоль) промежуточного продукта 26.1 добавляют по каплям к суспензии 0,74 г (19,6 ммоль) LiAlH4 в 20 мл ТГФ при 0° С. После выдерживания 15 минут при 0° С реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при 23° С. Реакционную смесь затем охлаждают с использованием ледяной бани и гидролизуют последовательным добавлением 4 мл этилацетата, 0,8 мл воды, 0,8 мл 15% соды и, наконец, 2,4 мл воды. Реакционную смесь затем фильтруют на целите и осадок промывают 3 раза 25 мл этилацетата. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: этилацетат/гептан: 1,1). Получают оранжевое масло с выходом 65%.
26.3) 3,4-Дигидро-2,5,1, 8-тетраметил-2-[(1-пиперазинил)метил] -2Н-1-бензопиран-6-ол
10% Pd/C в количестве 0,4 г добавляют к раствору 2,52 г (6,39 ммоль) промежуточного продукта 26.2 в 15 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают при давлении водорода 3 бара (2,96 атм) в течение 1 часа. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток распределяют в смеси 80 мл этилацетата и 100 мл 2 н NaOH. После декантирования органический раствор промывают два раза 150 мл воды, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: дихлорметан/метанол/NН4ОН (28%): 25/1/0,5). Получают белое твердое вещество с выходом 62%.
26.4) 3,4-Дигидро-2,5,7,8-тетраметил-2-{4-[(4-нитрофенил)-1-пиперазинил]метил}-2Н-1-бензопиран-6-ол
Промежуточный продукт 26,3 в количестве 0,6 г (1,97 ммоль), 0,54 г (3,94 ммоль) карбоната калия и 0,31 г (2,17 ммоль) 1-фтор-4-нитробензола растворяют в 20 мл ДМФ. Реакционную смесь нагревают при 100° С в течение 16 часов. После охлаждения до 23° С смесь разбавляют 30 мл воды и 30 мл этилацетата. Органическую фазу декантируют, промывают два раза 20 мл воды, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток упаривания очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: этилацетат/-гептан: 1/1). Получают желтый продукт с выходом 52%.
Точка плавления: 72-75° С.
26.5) 3,4-Дигидро-2,5,7,8-тетраметил-2-{4-[(4-аминофенил)-1-пиперазинил]метил}-2Н-1-бензопиран-6-ол
Экспериментальный протокол является идентичным с протоколом, описанным для промежуточного продукта 1.2, с промежуточным продуктом 26.4, заменяющим промежуточный продукт 1.1. Желтое твердое вещество получают с выходом 37%.
ЯМР 1H (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 1,30 (с, 3Н, СН3); 2,00 (м, 4Н, CH2-CH2); 2,10 (с, 6Н, 2x СН3); 2,60 (с, 2Н, СН2); 2,75 (м, 6Н, пиперазин, NH2); 3,00 (м, 4Н, пиперазин); 4,00 (шир с, 1Н, ОН); 6,70 (м, 4Н, аром).
26.6) N-{4-[4-[(3,4-Дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил]-1-пиперазинил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид
Экспериментальный протокол является таким же самым, как протокол, описанный для промежуточного продукта 1.3, за исключением того, что продукт остается в форме свободного основания. Получают желтый порошок с выходом 55%.
Точка плавления: 100-102° С.
ЯМР 1H (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 1,25 (с, 3Н, СН3); 1,90 (м, 2Н, Ω CH2-CH2); 2,14 (с, 3Н, СН3); 2,15 (с, 3Н, СН3); 2,20 (с, 3Н, СН3); 2,60 (с, 2Н, NH2); 2,65 (шир с, 2Н, Ω CH2-CH2); 2,80 (м, 4Н, пиперазин, NH2); 3,15 (м, 4Н, пиперазин); 4,80 (шир с, 1Н, ОН); 6,90 (с, 4Н, аром.); 7,05 (м, 1Н, тиофен); 7,40 (м, 2Н, тиофен).
(МН)+: 505,3.
Пример 27: Гидрохлорид 1(2-гидрокси-4,6-диметоксибензоил)-3-{4-[(имино-(2-тиенил)метил)амино]фенокси}азетидина
27.1) 1-(Дифенилметил)-3-(4-нитрофенокси)азетидин
1-(Дифенилметил)-3-гидроксиазетидин в количестве 0,5 г (2 ммоль) добавляют к суспензии 0,06 г (2,3 ммоль) NaH в 20 мл сухого ТГФ в атмосфере аргона. После перемешивания в течение одного часа при 23° С к реакционной смеси добавляют по каплям раствор 0,29 г (2,1 ммоль) 4-фторнитробензола в 5 мл сухого ТГФ. Перемешивание сохраняют в течение еще 2 часов при 23° С, и смесь, наконец, выливают в 25 мл воды. Продукт экстрагируют два раза 25 мл этилацетата, органическую фазу затем промывают два раза 25 мл рассола, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: 12% этилацетат в гептане). Чистые фракции упаривают с получением бесцветного масла с выходом 40%.
ЯМР 1H (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 3,20 (м, 2Н, азетидин); 4,50 (с, 1Н, CH-(Ph)2); 4,80 (м, 2Н, азетидин); 4,90 (м, 1Н, СН-0); 6,80 (м, 2Н, Н аром.); 7,20-7,50 (м, 10Н, Н аром.); 8,20 (м, 2Н, Н аром.).
27.2) 1-(Дифенилметил)-3-(4-аминофенокси)азетидин
SnCl2· 2H2O в количестве 3,59 г (16 ммоль) вводят в раствор промежуточного продукта 27.1 (1.14 г; 3,18 ммоль) в 50 мл смеси этилацетат/этанол/ацетон (2,1,2). Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов и, наконец, после охлаждения концентрируют до половины объема в вакууме. Остаток упаривания затем выливают в 50 мл холодного насыщенного раствора NаНСО3 и экстрагируют 100 мл этилацетата. Мутную смесь фильтруют на целите и фильтрат декантируют. Органическую фазу промывают последовательно 50 мл воды и 50 мл рассола. После сушки над сульфатом магния и фильтрования органический раствор концентрируют в вакууме. Получают бесцветное масло с выходом 75%.
ЯМР 1H (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 3,10 (м, 2Н, азетидин); 3,40 (шир с, 2Н, NH2); 4,40 (с, 1Н, СН-(Рh)2); 4,70 (м, 2Н, азетидин); 4,75 (м, 1Н, СН-O); 6,60 (с, 4Н, Н аром.); 7,10-7,40 (м, 10Н, Н аром.).
27.3) 1-(Дифенилметил)-3-{4-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-аминофенокси}азетидин
Защиту амина проводят стандартным способом с использованием ВосОВос в присутствии триэтиламиыа в дихлорметане. Белое твердое вещество получают с выходом 77%.
Точка плавления: 149-151° С.
ЯМР 1H (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 1,40 (с, 9Н, трет-Вu); 2,90 (шир с, 2Н, азетидин); 3,60 (шир с, 2Н, азетидин); 4,50 (м, 1Н, CH-(Ph)z); 4,70 (м, 1Н, СН-O); 6,70 (м, 2Н, Н аром.); 7,10-7,60 (м, 12Н, Н аром.); 9,10 (с, 1Н, NH).
27.4) 3-{4-[(1,1-Диметилэтокси)карбонил]аминофенокси}азетидин
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для промежуточного продукта 1.2, за исключением того, что катализатор гидрированием заменяют Pd(OH)2. Получают белое твердое вещество с выходом 78%.
Точка плавления: 184-186° С.
ЯМР 1H (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): δ ): 1,50 (с, 9Н, трет-Bu); 3,50 (м, 2Н, азетидин); 3,70 (м, 2Н, азетидин); 4,90 (м, 1Н, СН-O); 6,70 (м, 2Н, Н аром.); 7,30 (м, 2Н, Н аром.); 9,10 (с, 1Н, NH).
27.5) 1-(2-Гидрокси-4,6-диметоксибензоил)-3-{4-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]аминофенокси}азетидин
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для примера 1, с 2-гидрокси-4,6-диметоксибензойной кислотой, заменяющей 5-метоксисалициловую кислоту. Получают белое твердое вещество.
Точка плавления: 95° С.
ЯМР 1H (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 1,45 (с, 9Н, Воc); 3,72 (с, 3Н, -ОСН3); 3,73 (с, 3Н, -ОСН3); 3,90 (м, 2Н, азетидин); 4,20 (м, 1Н, азетидин); 4,40 (м, 1Н, азетидин); 5,00 (м, 1Н, азетидин); 6,07 (д, 2Н, аром., J=8,95 Гц); 6, 67 (д, 2Н, аром., J=8,95 Гц); 7,36 (м, 2Н, аром.); 9,2 (шир с, NH-Вос); 10,3 (шир с, 1Н, -ОН).
27.6) 1-(2-Гидрокси-4,6-диметоксибензоил)-3-аминофеноксиазетидин
Промежуточный продукт 27,5 (0,8 г; 1,8 ммоль) вводят в 20 мл дихлорметана в колбе в атмосфере аргона. Раствор охлаждают с использованием ледяной бани и по каплям добавляют трифторуксусную кислоту (0,7 мл: 9,0 ммоль). Перемешивание продолжают при нагревании до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь упаривают досуха, остаток растворяют в бикарбонате натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистку затем проводят на колонке с диоксидом кремния (элюент = хлороформ с 3% этанола) с получением белого твердого вещества с выходом 52%.
Точка плавления: 95° С.
ЯМР 1H (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 3,60 (м, 2Н, СН2, азетидин); 3,80 (с, 3Н, -ОСН3); 3,83 (с, 3H, -ОСН3); 4,20 (шир с, 2Н, CH2); 4,37 (м, 2Н, СН2, азетидин); 4,86 (м, 1Н, азетидин); 5,95 (с, 1Н, аром.); 6,15 (с, 1Н, аром.); 6,62 (м, 4Н, аром.); 11,61 (шир с, 1Н, -ОН).
27.7) Гидрохлорид 1-(2-гидрокси-4,6-диметоксибензоил)-3-{4-[(имино-(2-тиенил)метил)амино]фенокси}азетидина
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для промежуточного продукта 1,3, с промежуточным продуктом 27.6, заменяющим 2-гидрокси-5-метокси-N-{2-(4-аминофенил)этил}бензамид. Получают белое твердое вещество.
Точка плавления: 185-187,7° С.
ЯМР 1H (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 3,71 (с, 3H, -ОСН3); 3,73 (с, 3H, -OCH3); 3,85 (м, 2Н, СН2, азетидин); 4,32 (м, 2Н, СН2, азетидин); 5,08 (м, 1Н, СН, азетидин); 6,09 (м, 2Н, аром.); 7,02 (м, 2Н, аром.); 7,36 (м, 3H, аром.); 8,16 (м, 2Н, тиофен); 8,74 (шир с, 1Н, NH+); 9,72 (шир с, 1Н, NH+); 10,33 (с, 1Н, -ОН); 11,39 (шир с, 1Н, NH+).
ИК: ν C=N (амидин): 1590 см-1.
Пример 28: Гидрохлорид N-(2-гидрокси-5-метокси)-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}бензолбутанамида
28.1) 2-Амино-4-метоксифенол
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для промежуточного продукта 1.2, с 4-метокси-2-нитрофенолом, заменяющим 2-гидрокси-5-метокси-N-{2-(4-нитрофенил)этил}бензамид
28.2) N-(2-Гидрокси-5-метокси)-4-нитробензолбутанамид
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для промежуточного продукта 1.1, с 4-(4-нитрофенил)бутановой кислотой, заменяющей 5-метоксисалициловую кислоту, и с 2-амино-4-метоксифенолом, заменяющим гидрохлорид 4-нитрофенетиламина.
28.3) N-(2-Гидрокси-5-метокси)-4-аминобензолбутанамид
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для промежуточного продукта 1.2, с N-(2-гидрокси-5-метокси)-4-нитробензолбутанамидом, заменяющим 2-гидрокси-5-метокси-Н-{2-(4-нитрофенил)этил}-бензамид.
28.4) Гидрохлорид N-(2-гидрокси-5-метокси)-4-{[2-тиенил(имино) метил]амино}бензолбутанамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для примера 1, с N-(2-гидрокси-5-метокси)-4-аминобензолбутанамидом, заменяющим 2-гидрокси-5-метокси-N-{2-(4-аминофенил)этил}-бензамид.
Точка плавления: 199,1-200,7° С.
ЯМР 1H (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 1,9 (м, 2Н, СН2); 2,45 (м, 2Н, СН2); 2,70 (м, 2Н, СН2); 3,64 (с, 3H, -OCH3); 6,51 6,9 (м, 2Н, аром.); 7,36 (м, 3H, аром.); 8,17 (м, 2Н, тиофен); 8,88 (шир с, 1Н, NH+); 9,38 (с, 2Н, -ОН & CONH); 9,81 (шир с, 1Н, NH+); 11,52 (шир с, 1Н, NH+).
ИК: ν C=N (амидин): 1662 см-1; ν C=O (амид): 1693 см-1.
Пример 29: N-(2-Гидрокси-5-метокси)-4-{[2-тиенил(имино)метил] амино}бензолпропанамид
29.1) N-(2-Гидрокси-5-метокси)-4-N-Вос-бензолпропанамид
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для промежуточного продукта 28.2, с 3-(4-трет-бутоксикарбониламино)фенилпропановой кислотой, заменяющей 4-(4-нитрофенил)бутановую кислоту.
29.2) N-(2-Гидрокси-5-метокси)-4-аминобензолпропанамид
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для промежуточного продукта 14.2, с N-(2-гидрокси-5-метокси)-4-N-(4-трет-бутоксикарбониламино) бензолпропанамидом, заменяющим N-(2-метоксиметокси-3-трет-бутил-5-метокси)-4-нитробензолбутанамид.
29.3) Гидрохлорид N-(2-гидрокси-5-метокси)-4-{[2-тиенил(имино)-метиламино}бензолпропанамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для примера 28, с N-(2-гидрокси-5-метокси)-4-аминобензолпропанамидом, заменяющим N-(2-гидрокси-5-метокси)-4-аминобензолбутанамид.
Точка плавления: 197,6-197,8° С.
ЯМР 1H (ДМСО-d6, 400 МГц, δ ): 2,49 (м, 2Н, СН2); 2,70 (м, 2Н, CH2); 3,61 (с, 3H, -OCH3); 6,50 7,00 (м, 2Н, аром.); 7,40 (м, 6Н, аром.); 8,90 (шир с, 1Н, NH+); 9,40 (с, 2Н, -ОН и -CONH); 9,90 (шир с, 1Н, NH+); 11,60 (шир с, 1Н, NH+).
ИК: ν C=N (амидин): 1660 см-1; ν C=O (амид): 1685 см-1.
Пример 30: трет-Бутил-2-{[4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)амино]карбонил}-4-метоксифенилкарбамат
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для примера 1, с 2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-метоксибензойной кислотой (получена стандартным способом из коммерческой 2-амино-5-метоксибензойной кислоты), заменяющей 5-метоксисалициловую кислоту. Белое твердое вещество.
Точка плавления: 190-192° С.
Пример 31: 2-Амино-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-фенетил)-5-метоксибензамид
Соединение 31 получают из соединения 30, которое обрабатывают стандартным способом хлористовородной кислотой в органическом растворе, продукт реакции затем очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 80/20/0,5). Белое твердое вещество.
Точка плавления: >200° С.
Пример 32: 5-Амино-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-фенетил)-2-гидроксибензамид
Используемый экспериментальный протокол является идентичным протоколу, описанному для примера 31, с 5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-гидроксибензойной кислотой, заменяющей 2-амино-5-метоксибензойную кислоту в первой стадии. Желтоватое белое твердое вещество. Точка плавления >260° С.
Пример 33: N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-2-гидрокси-5-метокси-3-метилбензамид
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для примера 1, с 2-гидрокси-5-метокси-3-метилбензойной кислотой (Can. J. Chem. (1972), 50, 1276-1282), заменяющей 5-метоксисалициловую кислоту. Бледно-желтое твердое вещество. Точка плавления: 175,2-175,8° С.
Пример 34: N-[2-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}анилино)-2-оксоэтил]-3,5-ди-(трет-бутил)-4-гидроксибензамид
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для примера 1, начиная с 3,5-ди-(трет-бутил)-4-гидроксибензойной кислоты и глицин-п-нитроанилида. Белое твердое вещество. Точка плавления: >250° С.
Пример 35: Гидрохлорид N’-{4-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафта-линилкарбонил)-1-пиперазинил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для примера 1, начиная с 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтойной кислоты и 4-нитрофенилпиперазина. Бледно-желтое твердое вещество. Точка плавления: 191-194° С.
Пример 36: 4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-{4-[(метилсульфонил)амино]фенил}бутанамид
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для примера 1, начиная с 4-нитрофенилбутановой кислоты и N-(4-аминофенил)метансульфонамида) Farmaco (1951), 6, 713-717). Бледно-желтое твердое вещество. Точка плавления: 187,3-187,5° С.
Пример 37: Гидрохлорид 4-(4-{[амино(2-тиенил(метилиден]амино}фенил)-N-[4-(диметиламино)фенил]бутанамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для примера 1, начиная с 4-нитрофенилбутановой кислоты и N,N-диметил-п-фенилендиамина. Розовое твердое вещество. Точка плавления: 175-179° С.
Пример 38: Гидрохлорид 5-(4-{[амино(2-тиенил(метилиден]амино}фенил)-N-[4-(диметиламино)фенил]пентанамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для примера 1, начиная с 4-нитрофенилпентановой кислоты (J. Med. Chem. (1978), 21 (5), 430-437) и N,N-диметил-п-фенилендиамина. Белое твердое вещество. Точка плавления: 166-168° С.
Соединения примеров от 39 до 43 синтезировали в соответствии с такой же стратегией, как стратегия, использованная для примера 1, за исключением стадии восстановления нитропроизводного, которую не проводят с водородом и Pd/C, но в присутствии SnCl2· 2H2O, как указано в синтезе промежуточного продукта 27.2.
Пример 39: (Е)-N(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(2-гидроксифенил)-2-пропенамид
Белое твердое вещество. Точка плавления: 145-155° С.
Пример 40: (Е)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(4-гидроксифенил)-2-пропенамид
Белое твердое вещество. МН+: 392,12.
Пример 41: (Е)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(3,4-дигидроксифенил)-2-пропенамид
Желтое масло. МН+: 408,08.
Пример 42: (Е)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-2-пропенамид
Бледно-желтое твердое вещество. Точка плавления: 196,4-197,6° С.
Пример 43: (4R)-2-(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-[4-(диметиламино)фенил]-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида
Соединение 43 получают из (4R)-2-(4-нитрофенил)тиазолидин-4-карбоновой кислоты (Liebigs Ann. Chem. (1987), 927-934).
Белое твердое вещество. Точка плавления: 195-197° С.
Пример 44: Дигидрохлорид N’-[4-(4-{2-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенокси]ацетил}-1-пиперазинил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамида
44.1) 2-[3,5-Ди(трет-бутил)-4-гидроксифенокси]уксусная кислота
Трифторуксусную кислоту в количестве 3,6 мл (46 ммоль) добавляют к раствору 1,56 г (4,64 ммоль) трет-бутил-2-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенокси]ацетата (получен в соответствии с J. Heterocycl. Chem. (1994), 31, 1439-1443) в 20 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа, концентрируют в вакууме и остаток растворяют в 50 мл Et2O. Органический раствор экстрагируют два раза 25 мл насыщенного раствора NaHCO3, водную фазу затем промывают 25 мл Et2O. Раствор основного характера затем подкисляют при 0° С насыщенным раствором KHSO4 и, наконец, ожидаемый продукт экстрагируют с использованием два раза по 25 мл Et2O. Органический раствор сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением белого порошка с выходом 70%. Точка плавления: 172-173° С.
44.2) Дигидрохлорид N’-[4-(4-{2-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенокси]ацетил}-1-пиперазинил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для примера 1, начиная с промежуточного продукта 44.1 и 4-нитрофенилпиперидина.
Желтое твердое вещество. Точка плавления: 187-188° С.
Пример 45: N-{4-[4-(2-{[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенил]-тио}ацетил)-1-пиперазинил}фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для примера 1, начиная с 2-{[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенил]тио}уксусной кислоты (получена в соответствии с J. Med. Chem. (1997), 40 (12), 1906-1918) и 4-нитрофенилпиперазина.
Желтое твердое вещество. Точка плавления: 67-69° С.
Пример 46: Гидрохлорид N’-(4-{4-[2-(4-гидрокси-2,3,5,6-тет-раметилфенокси)ацетил]-1-пиперазинил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для примера 1, начиная с 2-(4-гидрокси-2,3,5,6-тетраметилфенокси)уксусной кислоты и 4-нитрофенилпиперазина.
Бледно-желтое твердое вещество. Точка плавления: 210-212° С.
Пример 47: Гидроиодид N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-2-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенокси]ацетамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для примера 1, начиная с промежуточного продукта 44.1 и 4-нитрофенетиламина.
Желтое твердое вещество. Точка плавления: 158-159° С.
Пример 48: Гидрохлорид N-{4-[2-({2-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенокси] этил}амино)этил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамида
48.1) 2,6-Ди-(трет-бутил)-4-{2-[(4-нитрофенил)амино]этокси}-фенол
2-[3,5-Ди-трет-бутил)-4-гидроксифенокси]-N-(4-нитрофенетил)ацетамид (синтез промежуточного соединения 47) в количестве 1,92 г (4,5 ммоль) вводят в 80 мл безводного ТГФ в колбе в атмосфере аргона. Раствор 13,45 мл (13,45 ммоль) ВН3 в ТГФ добавляют к реакционной смеси, и смесь перемешивают при нагревании с кипячением с обратным холодильником в течение 4 часов 30 минут. В конце реакции добавляют 10 мл МеОН и нагревание продолжают в течение дополнительных 30 минут. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме, остаток растворяют в 30 мл 3 н смеси МеОН/НСl (2,1), и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение дополнительного часа. Реакционную смесь охлаждают до 22° С, разбавляют 50 мл CH2Cl2 и добавляют 2 М водную соду до получения основного значения рН. После декантации органическую фазу промывают последовательно 20 мл воды и 20 мл рассола, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Ожидаемый продукт очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент: CH2Cl2/EtOH: 25/1). Бледно-желтое твердое вещество.
48.2) трет-Бутил-2-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенокси]этил(4-нитрофенетил)карбамат
Промежуточный продукт 48.1 в количестве 1,27 г (3 ммоль) растворяют в смеси 15 мл CH2Cl2 и 0,53 мл (3 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина. Смесь охлаждают с использованием ледяной бани до добавления в виде одной порции 0,67 г (3 ммоль) (Вос)2O. Реакционную смесь перемешивают при 23° С в течение 5 часов. После концентрирования в вакууме остаток растворяют а 50 мл этилацетата и выливают в смесь вода-лед. Органическую фазу декантируют, промывают последовательно 20 мл воды и 20 мл рассола. После сушки над сульфатом натрия, фильтрования и концентрирования в вакууме получают желтое твердое вещество с количественным выходом.
48.3) трет-Бутил-4-аминофенетил-{2-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенокси]этил}карбамат
Промежуточный продукт 48.2 в количестве 1,7 г (3 ммоль) и 0,8 мл (15 ммоль) гидразин-гидрата растворяют в 50 мл абсолютного этанола до добавления 0,2 г никеля Ренея. Реакционную смесь затем нагревают до кипячения с обратным холодильником до тех пор, пока исходный продукт целиком не исчезнет (4 часа 30 минут). После охлаждения в колбу добавляют небольшое количество диоксида кремния и растворитель, наконец, удаляют в вакууме. Полученный таким образом порошок помещают непосредственно в верхнюю часть хроматографической колонки. Продукт элюируют с использованием смеси AcOEt/гептан: 1/2. Ожидаемый продукт получают в форме оранжевого масла с выходом 83%.
48.4) трет-Бутил-4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил-{2-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенокси]этилкарбамат
Промежуточный продукт 48.3 в количестве 0,93 г (1,9 ммоль) и 0,60 г (2,1 ммоль) гидроиодида S-метил-2-тиофентиокарбоксимида (Ann. Chim. (1962), 1, 303-337) растворяют в 50 мл изопропанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 часов при 60° С. После выпаривания растворителя в вакууме остаток растворяют в 60 мл AcOEt и 40 мл насыщенного раствора Nа2СО3. Смесь энергично перемешивают и, наконец, декантируют. Органическую фазу промывают последовательно 20 мл воды, 20 мл рассола, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт используют непосредственно в следующей стадии без дополнительной очистки.
48.5) N-{4-[2-({2-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенокси]-этил}амино)этил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид
Промежуточный продукт 48.4 в количестве 0,8 г (1,3 ммоль) растворяют в 20 мл этанола и добавляют 7 мл 3 н раствора хлористовородной кислоты. Смесь перемешивают в течение 1 часа при 23° С. После охлаждения с использованием ледяной бани раствор подщелачивают добавлением Na2CO3 в форме порошка и смесь, наконец, разбавляют 50 мл AcOEt. После энергичного перемешивания и декантации органическую фазу промывают 20 мл рассола, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: AcOEt/гептан/NН2ОН: 12,5/12,5/0,5).
48.6 Гидрохлорид N-{4-[2-({2-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенокси] этил}амино)этил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамида
Промежуточный продукт 48.5 (0,29 г, 0,6 ммоль) растворяют в 30 мл абсолютного этанола, смесь охлаждают с использованием ледяной бани до добавления 2,4 мл (2,4 ммоль) 1 н раствора НСl в безводном эфире. После перемешивания в течение 30 минут при 23° С растворитель выпаривают в вакууме с получением розового твердого вещества. Точка плавления: 151-153° С.
Пример 49: трет-Бутил-3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-бензил-{3-{4-(диметиламино)анилино]-3-оксопропил}карбамат
49.1) трет-Бутил-3-[4-(диметиламино)анилино]-3-оксопропил-карбамат
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для промежуточного продукта 1.1, начиная с N-Boc-β -аланина и N.N-диметил-п-фенилендиамина. Белое твердое вещество. Точка плавления: 166-168° С.
49.2) 3-Амино-N-[4-(диметиламино)фенил]пропанамид
35 мл 6 н раствора НС1 добавляют к раствору 3,46 г (11,3 ммоль) промежуточного продукта 49.1 в 85 мл AcOEt. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при 23° С. После декантации водную фазу охлаждают, делают основным добавлением 2 н NaOH при 0° С. Продукт затем экстрагируют с использованием два раза по 100 мл CH2Cl2. Органический раствор затем промывают 25 мл рассола, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Получают оранжевый твердый продукт (73%), который используют как таковой в следующей стадии.
49.3) N-[4-(Диметиламино)фенил]-3-{(3-нитробензил)амино]пропанамид
Промежуточный продукт 49.2 в количестве 1,15 г (5,5 моля), 0,92 г (6 ммоль) 3-нитробензальдегида и 3 г предварительно активированного порошкообразного молекулярного сита 4 А последовательно добавляют в колбу, содержащую 100 мл безводного МеОН в атмосфере инертного газа. Реакционную смесь энергично перемешивают в течение 15 часов до добавления по частям 0,24 г (6 ммоль) NaBH4. Перемешивание продолжают в течение еще 4 часов до добавления 10 мл воды. Через четверть часа сита отделяют фильтрованием и реакционную смесь экстрагируют два раза 100 мл СН2Сl2. Органическую фазу промывают последовательно 50 мл воды, 50 мл рассола, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: CH2Cl2/EtOH: 20,1). Получают оранжевое вещество с выходом 86%.
49.4) трет-Бутил-3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил-{3-[4-(диметиламино)анилино]-3-оксопропил}карбамат
Используемый экспериментальный протокол является идентичным протоколу, описанному для синтеза промежуточных продуктов от 48.2 до 48.4. Получают белое твердое вещество. Точка плавления: 70-72° С.
Пример 50: Гидрохлорид 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-бензил)амино]-N-[4-(диметиламино)фенил]пропанамида
Данное соединение получают превращением соединения 49 в соответствии с экспериментальным протоколом, описанным для промежуточных продуктов 48.5 и 48.6. Получают бежевое твердое вещество. Точка плавления: 142-144° С.
Пример 51: Гидрохлорид 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенил]пропанамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для соединения 50, с 4-амино-2,6-ди-трет-бутил)фенолом (промежуточный продукт 25.1), заменяющим N,N-диметил-п-фенилендиамин. Получают бежевое твердое вещество. Точка плавления: 166-169° С.
Пример 52: Гидрохлорид 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[4-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]пропанамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для соединения 50, с 4-(4-метил-1-пиперазинил)анилина, заменяющим N,N-диметил-п-фенилендиамин. Получают светло-бежевое твердое вещество. Точка плавления: 195-197° С.
Пример 53: Гидрохлорид 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[4-(4-морфолинил)фенил]пропанамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для соединения 50, с 4-(4-морфолинил)анилином, заменяющим N,N-диметил-п-фенилендиамин. Получают светло-бежевое твердое вещество. Точка плавления: 190-192° С.
Пример 54: Гидрохлорид 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил) пропанамида
54.1) 1-Метил-5-нитроиндол
Безводный ДМФ в количестве 25 мл вводят в 150 мл трехгорлую колбу на 150 мл в атмосфере инертного газа с последующим добавлением 0,84 г (21 ммоль) 60% NaH. Реакционную смесь охлаждают с использованием ледяной бани до добавления по каплям раствора 3,28 г (20 ммоль) 5-нитроиндолина в 5 мл безводного ДМФ. После того, как это добавление заканчивается, перемешивание продолжают в течение 1 часа при 23° С до введения по каплям раствора 1,31 мл (21 ммоль) МеI в 5 мл безводного ДМФ. Перемешивание продолжают в течение 15 часов при 23° С. Реакционную смесь, наконец, нейтрализуют при 0° С 20 мл воды и 50 мл AcOEt. После декантации органическую фазу промывают последовательно 20 мл воды, 20 мл рассола, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Получают темно-желтый порошок.
54.2) 1-Метил-5-аминоиндолин
Приблизительно 400 мг никеля Ренея добавляют к смеси 2,84 г (15,9 ммоль) 1-метил-5-нитроиндолина и 4 мл (80 ммоль) гидразин-гидрата в 60 мл абсолютного эфира. Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов. После охлаждения до 23° С в колбу добавляют небольшое количество диоксида кремния и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток выпаривания помещают непосредственно на верх хроматографической колонки. Ожидаемый продукт элюируют с использованием смеси гептан/AcOEt (3/7). Получают фиолетовый порошок (65%), который используют непосредственно в следующей стадии.
54.3) Гидрохлорид 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-бензил)амино]-N-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)пропанамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для соединения 49, с 1-метил-5-аминоиндолином, заменяющим N,N-диметил-п-фенилендиамин. Снятие защиты и превращение в соль проводят в соответствии с экспериментальным протоколом, описанным для промежуточного продукта 48.5. Получают светло-бежевое твердое вещество. Точка плавления: 134-136° С.
Пример 55: Гидрохлорид 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-(1-бензил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)пропанамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для соединения 54, с бензилбромидом, заменяющим иодметан. Получают белое твердое вещество. Точка плавления: 193-195° С.
Пример 56: Гидрохлорид 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[1-(1-нафтилметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]пропанамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для соединения 54, с 1-(хлорметил)нафталином, заменяющим иодметан. Получают бежевое твердое вещество. Точка плавления: 185-187° С.
Пример 57: N’-[4-(2-{[5-(диметиламино)-2-гидроксибензил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для промежуточных продуктов 49.3 и от 48,2 до 48.5, исходя из 4-нитрофенетиламина и 5-(диметиламино)-2-гидроксибензальдегида (Bull. Chem. Soc. Jpn. (1978), 51(8), 2433-2434).
Белое твердое вещество. Точка плавления: 182,3-182,6° С.
Соединения примеров от 58 до 65 синтезируют в соответствии с такой же стратегией, как стратегия, использованная для примера 57.
Пример 58: N-(4-{[4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)амино]метил}фенил)ацетамид
Белое твердое вещество. Точка плавления: 237,8-239° С.
Пример 59: N’-[4-(2-{[(8-гидрокси-2-хинолинил)метил]амино}-этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид
Бледно-желтое твердое вещество. Точка плавления: >230° С.
Пример 60: Гидроиодид N’-[4-(2-{[3-фенил-2-пропенил]амино}-этил)фенил]-2-тиофенкарбоксамидамида
Белое твердое вещество. Точка плавления: 151-153° С.
Пример 61: Дифумарат N’-[4-(2-{[3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-пропенил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид
Белое твердое вещество. Точка плавления: 174-176° С.
Пример 62: Дифумарат N’-[4-(2-{[3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-2-пропенил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид
Бежевое твердое вещество. Точка плавления: 182-184° С.
Пример 63: N’-[4-(2-{[5-(диметиламино)-2-гидрокси-3-метокси-бензил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид
5-(Диметиламино)-2-гидрокси-3-метоксибензальдегид получают в соответствии с Bull. Chem. Soc. Jpn. (1978)? 51 (8)? 2433-2434).
Коричневая пена.
Пример 64: N’-(4-{2-[(2-гидрокси-4,6-диметоксибензил)амино]-этил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид
Белое твердое вещество. Точка плавления >230° С.
Пример 65: N’-[4-(2-{[(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-3,4-дигидро-2Н-хромен-2-ил)метил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид
Данное соединение получают из 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2-хроманкарбальдегид (Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998), 8, 3453-3458).
Белое твердое вещество. Точка плавления >230° С.
Пример 66: 4-(4-{2-[[(Е)-3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил) -2-пропенил](метил)амино]этил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид
Данное соединение получают из гидрохлорида N-метил-2-(4-нитрофенил)этиламина и (Е)-3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-2-пропеналя в соответствии с экспериментальными протоколами, описанных последовательно для промежуточных продуктов 49.3, 27.2 и 1.3 (продукт, остающийся в форме свободного основания).
Розовато-белое твердое вещество. Точка плавления: 153,2-154° С.
Пример 67: 4-{[4-{[Амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-амино]метил}-1-пиридинийолат
67.1) N’-(4-{[(4-{[Амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-амино]метил}-1-пиримидинийолат
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для соединения 50, исходящий из изоникотинового альдегида и 4-нитрофенетиламина.
67.2) 4-{[4-{[Амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)амино]метил}-1-пиридинийолат
Промежуточный продукт 67.2 в количестве 0,1 г (0,23 ммоль) растворяют в атмосфере аргона в 10 мл хлороформа. Раствор охлаждают до 0° С до добавления по каплям 0,052 г (0,3 ммоль) метахлорпербензойной кислоты в 10 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при 0° С до выливания в смесь вода + лед. Продукт экстрагируют с использованием два раза по 20 мл СН2Сl2, органический раствор промывают 20 мл рассола, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: CH2Cl2/EtOH/NH2OH: 0,5/9,5/0,5) для получения желтого масла с выходом 20%. MН+ = 453,18.
Пример 68: N’-[-(2-{[2-гидрокси-4,6-диметоксифенил)метилиден]-амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид
Образование имина реакцией между 2-гидрокси-4,6-диметоксибензальдегидом и 4-нитрофенетиламином проводят в соответствии с экспериментальным протоколом, использованным для синтеза промежуточного продукта 49.3, за исключением добавления NаВH4. Другие стадии идентичны стадиям, описанным для синтеза промежуточных продуктов 27.2 и 1.3 (причем продукт остается в форме свободного основания).
Ярко-желтое масло, которое частично кристаллизуется.
Пример 69: трет-Бутил-4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил(2-гидрокси-4,6-диметоксибензил)карбамат
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для синтеза промежуточных продуктов 49,3 и 49.4, начинающийся с 2-гидрокси-4,6-диметоксибензальдегида и 4-нитрофенетиламина.
Бледно-желтая пена. МН+ = 512,23.
Пример 70: N’-{4-[4-фенил-3,6-дигидро-1(2Н)пиридинил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид
70.1) 1-(4-Нитрофенил)-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин
Смесь 0,5 г (2,5 ммоль) 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 0,51 мл (2,8 ммоль) диизопропилэтиламина, 0,71 г (5 ммоль) К2СО3, 0,40 г (2,8 ммоль) 4-фторнитробензола в 10 мл ДМФ нагревают при 100° С в течение 24 часов. В конце реакции смесь выливают в 25 мл насыщенного раствора NаНСО3 и продукт экстрагируют с использованием 25 мл AcOEt. После декантации органический раствор промывают два раза 20 мл воды, затем 20 мл рассола, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель испаряют в вакууме с получением желтого твердого вещества с выходом 42%. Точка плавления: 185-192° С (разложение).
70.2) N’-{4-[4-Фенил-3,б-дигидро-1(2Н)пиридинил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для промежуточных продуктов 27.2 и 1.3 (причем продукт остается в форме свободного основания).
Пример 71: Дигидрохлорид N’-(4-{2-[4-фенил-3,6-дигидро-1(2Н)пиридинил]этил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамида
71.1) 1-(4-Нитрофенетил)-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин
Гидрохлорид 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина в количестве 1,29 г (6,6 ммоль), 0,92 мл (6,6 ммоль) Et3N и 1,62 мл (6,6 ммоль) трибутилфосфина добавляют к раствору 1,0 г (5,98 ммоль) 4-нитрофенетилового спирта в 25 мл CH2Cl2. Реакционную смесь энергично перемешивают при 23° С и по каплям добавляют 1,04 мл (6,6 ммоль) диэтилазодикарбоксилата. Спустя 4 часа реакцию останавливают добавлением 5 мл насыщенного раствора NH4Cl. После декантации водную фазу экстрагируют два раза 5 мл CH2Cl2, органические фазы объединяют и два раза промывают 5 мл воды, два раза по 5 мл рассола, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент гептан/AcOEt: от 9,1 до 7,3) с получением 1,20 г ожидаемого продукта.
71.2) Дигидрохлорид N’-(4-{2-[4-фенил-3,6-дигидро-1(2Н)пиридинил]этил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для промежуточных продуктов 27.2 и 1.3.
Бледно-желтое твердое вещество. Точка плавления 185° С (разложение).
Пример 72: N’-{4-{(1-бензгидрил-3-азетидинил)окси]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для промежуточного продукта 1.3 (причем продукт выделяют в форме свободного основания), с использованием промежуточного продукта 27.2, заменяющего промежуточный продукт 1.2.
Белое твердое вещество. Точка плавления: 210-211° С.
Пример 73: Гидроиодид N’-[4-(2-хинолинилметокси)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид
73.1) 60% NaH в количестве 0,4 г (11 ммоль) вводят в колбу, содержащую 25 мл безводного ДМФ в атмосфере аргона. При перемешивании при 23° С добавляют по каплям раствор 1,38 г (10 ммоль) 4-нитрофенола в 5 мл безводного ДМФ. Спустя 30 минут по каплям добавляют раствор 1,77 г (10 ммоль) 2-(хлорметил)хинолина в 5 мл безводного ДМФ и перемешивание продолжают в течение 15 минут при нагревании смеси при 90° С. В конце реакции смесь выливают на лед, после чего образуется большое количество осадка. Суспензию фильтруют, промывают два раза по 25 мл воды, затем 20 мл этилового эфира. Белое твердое вещество таким образом получают с выходом 75%. Точка плавления 154-155° С.
73.2) Гидроиодид N’-[4-(2-хинолинилметокси)фенил]-2-тиофен-карбоксимидамид
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для промежуточных продуктов 1.2 и 1.3, за исключением того, что гидроиодид осаждается в реакции самопроизвольно, его поэтому выделяют в чистом виде во время простого фильтрования.
Пример 74: N’-(4-{4-[2-Гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксо-1,4-циклогексадиен-1-ил)бутаноил]-1-пиперазинил}-фенил-2-тиофенкарбоксимидамид
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный в литературе (Helv. Chim. Acta (1963), 46, 333), начинающийся с дигидрохлорида N’-[4-(4-{[(2S)-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-3,4-дигидро-2Н-хромен-2-ил]карбонил}-1-пиперазинил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамида (WO 98,42696, пример 27). Получают коричневую кристаллическую пену. МН+ = 534,20.
Пример 75: Фумарат N’-{4-[2-(1,3-диметил-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-7Н-пурин-7-ил)этил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид
75.1) 1,3-Диметил-7-(4-нитрофенетил)-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион
Смесь 0,59 г (3,26 ммоль) теофиллина, 1,5 г (6,52 ммоль) 2-(4-нитрофенил)этилбромида, 0,13 г (3,26 ммоль) гранул NaOH в 4 мл воды и 8 мл изопропанола нагревают для кипячения с обратным холодильником в течение 24 часов. После нагревания до 23° С нерастворимую часть удаляют фильтрованием и экстрагируют 25 мл СН2Сl2. Органическую фазу промывают 10 мл воды, затем 10 мл рассола. После сушки над сульфатом натрия, фильтрования и концентрирования досуха остаток очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: CH2Cl2/MeOH: 95/5). Белое твердое вещество получают с выходом 50%. 72.2:
75.2) Фумарат N’-{4-[2-(1,3-диметил-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-7Н-пурин-7-ил)этил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для промежуточных продуктов 1.2 и 1.3, за исключением того, что свободное основание превращают в соль в этаноле в присутствии фумаровой кислоты.
Белое твердое вещество. Точка плавления: 225-227° С.
Пример 76: N’-(4-{4-[2,6-Ди-(1-пирролидинил)-4-пиримидинил]-1-пиперазинил}фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид
76.1) 4-[4-(4-Нитрофенил)пиперазинил]-2,6-ди-(1-пирролидинил)пиримидин
4-Хлор-2,6-дипирролидин-1-илпиримидин (J. Med. Chem. (1990), 33 (4), 1145-1151) в количестве 2,52 г (10 ммоль) и 2,07 г (10 ммоль) 4-нитрофенилпиперазина растворяют в 250 мл колбе, содержащей 20 мл безводного пиридина, в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревают при 100° С в течение 48 часов. После охлаждения содержимое колбы выливают в 250 мл воды и продукт экстрагируют с использованием два раза по 50 мл CH2Cl2. Органическую фазу затем промывают 50 мл рассола, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: гептан/AcOEt: 2/1). Получают оранжевое твердое вещество с выходом 49%. Точка плавления: 200-201° С.
76.2) N’-(4-{4-[2,6-Ди-(1-пирролидинил)-4-пиримидинил]-1-пиперазинил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для промежуточных продуктов 1.2 и 1.3, за исключением того, что продукт выделяют в форме свободного основания.
Желтое твердое вещество. Точка плавления: 215-217° С.
Пример 77: Гидроиодид N’-{4-[2-({[4-(диметиламино)анилино]-карбонил}амино)этил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамида
77.1) N-[4-(Диметиламино)фенил)-N’-(4-нитрофенетил)мочевина
Фосген в количестве 0,9 г (3,3 ммоль) растворяют в 5 мл безводного CH2Cl2 в трехгорлой колбе на 100 мл в атмосфере аргона, и раствор перемешивают при 23° С. В течение 1 часа по каплям добавляют при помощи шприца с мотором раствор 2,09 г (10 ммоль) дигидрохлорида N,N-диметил-п-фенилендиамина и 5,2 мл (30 ммоль) диизопропилэтиламина в 20 мл безводного CH2Cl2. Спустя десять минут после завершения добавления добавляют в виде одной порции раствор 1,36 г (10 ммоль) 2-(4-аминофенил)этиламина и 1,8 мл диизопропилэтиламина в 5 мл безводного CH2Cl2. После перемешивания в течение 2 часов при 23° С образованный осадок удаляют фильтрованием, фильтрат промывают 10 мл воды, затем 10 мл рассола. Органический раствор сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают быстрым пропусканием через колонку с диоксидом кремния (элюент: AcOEt).
Белое твердое вещество.
77.2) Гидроиодид N’-{4-[2-({[4-(диметиламино)анилино]карбонил}амино)этил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для промежуточных продуктов 1.2 и 1.3, за исключением того, что гидроиодид осаждается самопроизвольно во время реакции, его поэтому выделяют в чистом виде во время простого фильтрования.
Желтое твердое вещество. МН+ = 408.2.
Пример 78: Гидрохлорид N-{[1-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]-амино}фенил)циклобутил]метил}-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2-хроманкарбоксамида
78.1) 2-[4-(2,5-Диметил-1Н=пиррол-1-ил)фенил]ацетонитрил
п-Аминобензилцианид в количестве 20 г (0,15 моль), 19 мл (0,17 моль) 2,5-диацетогексана и 2,88 г (0,015 моль) гидратированной п-толуолсульфоновой кислоты растворяют в 500 мл колбе. Данную смесь нагревают для кипячении с обратным холодильником, образованную воду улавливают в ловушке устройства Дина-Старка. В конце реакции растворитель выпаривают в вакууме и остаток растворяют в 300 мл AcOEt. Органический раствор промывают последовательно два раза по 200 мл воды, 200 мл насыщенного раствора Nа2СО3, 200 мл воды, 200 мл насыщенного раствора KHSO4 и, наконец, 200 мл воды м 200 мл рассола. После сушки над сульфатом натрия, фильтрования и концентрирования в вакууме остаток быстро очищают на колонке с диоксидом кремния. Получают светло-оранжевое твердое вещество с выходом 34%. Точка плавления 112-113° С.
78.2) 1-[4-(2,5-Диметил-1Н-пиррол-1-ил)фенил]циклопентанкарбонитрил
60% NaH в количестве 0,88 г (22 моль) вводят в 100 мл трехгорлую колбу, содержащую 20 мл безводного ДМСО в атмосфере аргона. Так быстро, как возможно, к этой суспензии при перемешивании добавляют 2,1 г (10 ммоль) промежуточного продукта 78.2 и 2,23 мл (11 ммоль) 1,3-дибромпропана в 10 мл безводного ДМСО. Скорость добавления регулируют в соответствии с температурой реакционной среды, которая должна оставаться в диапазоне 25-35° С. В конце реакции (1 час 30 минут) содержимое колбы выливают в 100 мл смеси вода + лед. Продукт экстрагируют 50 мл AcOEt и органический раствор промывают последовательно 5 раз 20 мл воды, 20 мл рассола, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: гептан/AcOEt: 9/1). Получают белое твердое вещество с выходом 55%. Точка плавления: 117-120° С.
78.3) {1-[4-(2,5-Диметил-1Н-пиррол-1-ил)фенил]циклопентил}-метанамин
Раствор 2,03 г (8,1 ммоль) промежуточного продукта 78.2 в 20 мл безводного ТГФ вводят по каплям при 0° С в 100 мл трехгорлую колбу в атмосфере аргона, содержащую 20 мл (20 ммоль) 1 М раствора LiAlH4 в безводном ТГФ. В конце добавления реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при 23° С. Реакционную смесь затем охлаждают с использованием ледяной бани и избыток LiAlH4 разрушают медленным добавлением 20 мл AcOEt, затем 10 мл 1 М водного раствора NaOH. После энергичного перемешивания в течение 30 минут при 23° С содержимое трехгорлой колбы фильтруют через целит, фильтрат разбавляют 40 мл AcOEt и 20 мл воды. После декантации органический раствор промывают 20 мл 1 М раствора NaOH, 20 рассола, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: CH2Cl2/EtOH: от 9,1 до 8,2).
Желтое масло получают с выходом 64%.
78.4): N-({1-[4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)фенил]циклопентил}метил)-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2-хроманкарбоксамид
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для промежуточного продукта 26.1, с промежуточным продуктом 78.3, заменяющим 1-бензилпиперазин. Белое твердое вещество получают с выходом 79%. Точка плавления: 90-94° С.
78.5) N-{[1-(4-Аминофенил)циклопентил]метил}-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2-хроманкарбоксамид
Раствор 0,49 г (1 ммоль) промежуточного продукта 78.4 и 1,05 г (15 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина в смеси 15 мл изопропанола и 1 мл воды нагревают при 100° С в течение 72 часов. После охлаждения растворитель испаряют в вакууме и остаток растворяют в 20 мл AcOEt и 20 мл воды. Органическую фазу декантируют и промывают 20 мл воды, затем 20 мл рассола, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток упаривания очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент: гептан/AcOEt: 6/4). Ожидаемый продукт получают в форме желтого масла с выходом 50%.
78.6) Гидрохлорид N-{[1-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)циклобутил]метил}-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2-хроманкарбоксамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для промежуточного продукта 1.3, с промежуточным продуктом 78.5, заменяющим промежуточный продукт 1.2. Бежевое твердое вещество. Точка плавления: 185-187° С.
Пример 79: Гидрохлорид N’-{4-[4-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1-пиперидинил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамида
79.1) 5-Метокси-3-(1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил)-1H-индол
Используемый экспериментальный протокол описывается в литературе (Eur. J. Med. Chem. (1987), 22, 33-53), исходя из 5-метокси-1Н-индола и 4,4-пиперидиндиола.
79.2) 5-Метокси-3-[1-(4-нитрофенил)-1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил]-1H-индол
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для промежуточного продукта 26.4, исходящим из промежуточного продукта 79.1.
79.3) 4-[4-(5-Метокси-1H-индол-3-ил)-1-пиперидинил]фениламин
Цинк в количестве 9,2 г добавляют маленькими порциями к охлажденному ледяной баней раствору 0,7 г (2 ммоль) промежуточного продукта 79,2 в 35 мл уксусной кислоты. Эту смесь перемешивают в течение 18 часов при 20° С до фильтрования. Фильтрат концентрируют в вакууме и следы уксусной кислоты удаляют совыпариванием в присутствии толуола. Остаток выпаривания, наконец, растворяют в 100 мл CH2Cl2. Полученный органический раствор затем промывают последовательно 50 мл воды и 50 мл рассола. После сушки над МgSO4, фильтрования и выпаривания растворителя в вакууме остаток используют непосредственно в следующей стадии.
79.4) Гидрохлорид N’-{4-[4-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1-пиперидинил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамида
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для промежуточного продукта 1.3, причем промежуточный продукт 78.3 заменяют промежуточный продукт 1.2. Оранжевое твердое вещество. Точка плавления: 209-213° С.
Пример 80: N’-(4-{2-[[5-(Диметиламино)-2-гидрокси-3-метокси-бензил](метил)амино]этил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для примера 57, исходя из 5-(диметиламино)-2-гидрокси-3-метоксибензальдегида (получен в соответствии с Bull. Chem. Jpn. (1978), 51 (8), 2433-2434) и гидрохлорида N-метил-2-(4-нитрофенил)этиламина. Темно-желтое твердое вещество. МН+: 439,2.
Пример 81: 4-(4-{[Амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-{1-[3-(диметиламино)пропил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}бутанамид
81.1) N,N-Диметил-3-(5-нитро-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-1-пропанамин
5-Нитроиндолин в количестве 4,92 г (30 ммоль) вводят по частям в 250 мл двугорлую колбу в атмосфере аргона, содержащую суспензию 2,4 г (60 ммоль) NaH (60%) в 60 мл ДМФ. Энергичное выделение водорода сопровождается образованием красной суспензии. Перемешивание продолжают в течение 30 минут при 23° С до добавления в виде порций 4,74 г (30 ммоль) гидрохлорида 3-диметиламинопропилхлорида. Реакционную смесь перемешивают и нагревают при 60° С в течение 18 часов. Всю смесь, наконец, выливают в 200 мл смеси вода/лед. Продукт затем экстрагируют два раза 100 мл AcOEt. Органический раствор промывают последовательно 100 мл воды и 100 мл рассола. После сушки над МgSO4 и концентрирования в вакууме остаток упаривания очищают флэш-хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент: AcOEt/MeOH: от 100,0 до 0,100). Темно-желтое масло получают с выходом 48%.
81.2) 1-[3-(Диметиламино)пропил]-5-индолинамин
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для промежуточного продукта 54.2, причем промежуточный продукт 81.1 заменяет промежуточный продукт 54.1. Фиолетовое масло.
81.3) 4-(4-{[Амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-{1-[3-(диметиламино)пропил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}бутанамид
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для примера 1, исходящим из промежуточного продукта 81.2 и 4-нитрофенилбутановой кислоты.
Пример 82: 3-[(5-{[Амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-меток-сибензил)амино]-N-[1-(1-нафтилметил)-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил]пропанамид
Используемый экспериментальный протокол является таким же, как протокол, описанный для примера 56, причем 2-метокси-5-нитробензальдегид (J. Org. Chem. (1993), 58, 1385-1392) заменяет 3-нитробензальдегид.
Фармакологическое изучение продуктов данного изобретения. Изучение влияния на нейронную конститутивную NO-синтазу мозжечка крыс
Ингибирующую активность продуктов данного изобретения определяют измерением их действия на превращение [3H]L-аргинина в [3H]L-цитруллин с помощью NO-синтазы по модифицированному способу Bredt и Snyder (Proc. Natl. Acad. Sci, USA, (1990), 87: 682-685). Мозжечок крыс Sprague-Dawley (300 г Charles River) быстро удаляют, рассекают при 4° С и гомогенизируют в объеме буфера для экстракции (50 мМ HEPES, 1 мМ ЭДТК, рН 7,4, 10 мг/мл пепстатина А, 10 мг/мл лейпептина). Гомогенаты затем центрифугируют при 21000 г в течение 15 мин при 4° С). Дозирование проводили в стеклянных трубках для испытания, в которых распределяют 100 мкл буфера для инкубации, содержащего 100 мМ HEPES (рН 7,4), 2 мМ ЭДТК, 2,5 мМ CaCl2, 2 мМ дитиотреита, 2 мМ восстановленного НАДФ и 10 мг/мл калмодулина. Добавляют 25 мкл раствора, содержащего 100 нМ {3H]L-аргинина (удельная активность: 56,4 Ки/ммоль, Amercham) и 40 мкМ нерадиоактивного L-аргинина. Реакцию инициируют добавлением 50 мкл гомогената, причем конечный объем составляет 200 мкл (недостающими 25 мкл являются либо вода, либо испытуемое соединение). Спустя 15 мин реакцию останавливают 2 мл останавливающего буфера (20 мМ HEPES, рН 5,5, 2 мМ ЭДТК). После пропускания образцов через 1 мл колонку DOWEX-смолы, радиоактивность количественно определяют жидкостным сцинтилляционным спектрометром. Соединения примеров 1-7, 10-12, 19, 21, 22, 26-28, 31. 32, 38-42, 48, 50-62, 65, 66, 68, 71 и 73, описанные выше, проявляют IС50 ниже, чем 3,5 мкМ.
Изучение влияния на липидное перокисление коры головного мозга крыс
Ингибирующую активность соединений данного изобретения определяют измерением их влияния на степень липидного перокисления, определяемую концентрацией малонового диальдегида (MDA). MDA, продуцированный перокислением ненасыщенных жирных кислот, представляет собой хороший указатель липидного перокисления (Н. Esterbauer and KH Cheeseman, Meth. Enzymol. (1990), 186: 407-421). Самцов крыс Sprague Dawley, весящих от 200 до 250 г (Charles River) умерщвляли декапитацией. Кору головного мозга удаляли, затем гомогенизировали с использованием керамической посуды Thomas в 20 мМ буфере Трис-HCl, рН 7,4. Гомогенат центрифугировали два раза при 50000 г в течение 10 минут при 4° С. Осадок центрифугирования хранили при -80° С. В день эксперимента осадок центрифугирования помещали в суспензию при концентрации 1 г/15 мл и центрифугировали при 515 г в течение 10 минут при 4° С. Супернатант используют сразу для определения липидного перокисления. Гомогенат коры головного мозга (500 мкл) инкубируют при 37° С в течение 15 минут в присутствии соединений, которые испытывают, или растворителя (10 мкл). Реакцию липидного перокисления инициируют добавлением 50 мкл FeCl2 при 1 мМ, ЭДТК при 1 мМ и аскорбиновой кислоты при 4 мМ. После инкубации в течение 30 минут при 37° С реакцию останавливают добавлением 50 мкл раствора гидроксилированного ди-трет-бутилтолуола (ВНТ, 0,2%). MDA количественно определяют с использованием колориметрической пробы реакцией хромогенного реагента (R), N-метил-2-фенилиндола (650 мкл) с 200 мкл гомогената в течение 1 часа при 45° С. Конденсация молекулы MDA с двумя молекулами реагента R образует стабильный хромофор, максимальная длина волны поглощения которого равна 586 нм (Caldwell et al. European J. Pharmacol. (1995), 285, 203-206). Соединения примеров 1, 3, 14-16, 25, 29, 32-34, 37-39, 41,42, 44-48, 50, 51, 54-57, 61, 62, 70, 74 и 76-78, описанные выше, все проявляют IC50, ниже чем 30 мкМ.
Claims (13)
1. Производные амидинов общей формулы (I’)
в которой А представляет либо радикал
в котором R1, R2 и R3 представляют независимо группу ОН или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
R4 представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
R5 представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
либо радикал
в котором R10, R11 и R12 представляют независимо атом водорода, группу OH;
R13 представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
либо радикал
в котором R18, R19 и R20 представляют независимо атом водорода, группу OH или неразветвленный или разветвленный алкильный, алкенильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
R21 и R22 представляют независимо атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или R21 представляет также алкилсульфонильный, алкилсульфоксидный или алкилкарбонильный радикал и тогда R22 представляет Н,
либо радикал
в котором Т представляет радикал -(СН2)k-, где k=1 или 2;
R27 представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
либо радикал
в котором R28 и R29 представляют независимо атом водорода или ОН-группу;
либо радикал
в котором R30 представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
либо радикал
в котором Т представляет радикал -(СН2)k-, где k=1;
R31 представляет неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или арилалкильный, диарилалкильный, бис-арилалкильный, аминоалкильный, алкиламиноалкильный или диалкиламиноалкильный радикал;
либо радикал
в котором R32 и R33 представляют независимо атом водорода или ОН-группу;
либо радикал
В представляет тиофен;
Х представляет связь или радикал -(СН2)m-, -(CH2)m-CO-, -O-(CH2)m-, -CO-NR36-, -O-(CH2)m-CO-, -S-(CH2)m-CO-, -NR36-(CH2)m-CO-, -(CH2)m-C(OH)(CH3)-CO-, -CH=CH- или -СН=N-;
Y представляет связь или радикал -(CH2)n- или -(CH2)r-Q-(CH2)s-;
Q представляет пиперазиновый, пиперидиновый, азетидиновый или насыщенное углеродное кольцо, имеющее от 3 до 5 членов;
Ф представляет связь или радикал -(CH2)p-O-(CH2)q-,
-(CH2)p-NR37-(CH2)q-, -(CH2)p-CO-NR37(CH2)q-;
R36 и R37 представляют независимо атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал -СО-R38, в котором R38 представляет неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
R39 представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
причем m, n, p, q, r и s равны целым числам от 0 до 6;
причем предполагается, что
если А представляет радикал
тогда Y представляет пиперидиновый радикал;
если А представляет радикал
тогда Y представляет радикал -(CH2)r-Q-(CH2)s-, в котором Q представляет насыщенное углеродное кольцо, имеющее от 3 до 5 членов;
причем указанная формула (I') также включает следующие соединения:
2-гидрокси-5-метокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]-фенил]этил}бензамид;
2,5-дигидрокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]-этил}бензамид;
2-гидрокси-3-изопропил-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]этил}бензамид;
2,6-дигидрокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]-этил}бензамид;
2-гидрокси-4,6-диметокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]этил}бензамид;
2-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)-амино]фенил]этил}бензамид;
2-гидрокси-3,5-диизопропил-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)-амино]фенил]этил}бензамид;
2-гидрокси-4-метокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]-фенил]этил}бензамид;
2-гидрокси-3-изопропил-5-метокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)-метил)амино]фенил]этил}бензамид;
N-(2-гидрокси-3-трет-бутил-5-метокси)-4-{[2-тиенил(имино)-метил]амино}бензолбутанамид;
3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-N-{2-[4-[(2-тиенил-(имино)метил)амино]фенил]этил}-2Н-1-бензопиран-2-карбоксамид;
3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-N-{1-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]метил}-2Н-1-бензопиран-2-карбоксамид;
N-(4-гидроксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
N-(2-гидроксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
N-(3-гидроксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
N-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
N-(3-гидрокси-4-метилфенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
N-(4-метоксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
N-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
N-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
N-(2,6-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
N-{4-[4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил]-1-пиперазинил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;
1-(2-гидрокси-4,6-диметоксибензоил)-3-{4-[(имино(2-тиенил)-метил)амино]фенокси}азетидин;
N-(2-гидрокси-5-метокси)-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}бензолбутанамид;
N-(2-гидрокси-5-метокси)-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}бензолпропанамид;
N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-2-гидрокси-5-метокси-3-метилбензамид;
(Е)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(2-гидроксифенил)-2-пропенамид;
(Е)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(4-гидроксифенил)-2-пропенамид;
(Е)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(3,4-дигидроксифенил)-2-пропенамид;
(Е)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-2-пропенамид;
3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенил]пропанамид;
N’-(4-{2-[(2-гидрокси-4,6-диметоксибензил)амино]этил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
N’-[4-(2-{[(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-3,4-дигидро-2Н-хромен-2-ил)метил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид,
или соли продуктов общей формулы (I').
2. Соединение по п. 1, соответствующее общей формуле (I’), в которой А представляет
либо радикал
в котором R1, R2 и R3 представляют независимо группу ОН или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
R4 представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
R5 представляет атом водорода, группу ОН или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
либо радикал
в котором R18, R19 и R20 представляют независимо атом водорода, OH-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
R21 и R22 представляют независимо атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или R21 представляет также алкилсульфонильный или алкилкарбонильный радикал и тогда R22 представляет Н;
либо радикал
в котором R10, R11 и R12 представляют независимо атом водорода, группу OH,
R13 представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
либо радикал
в котором Т представляет радикал -(СН2)k-, где k=2;
R27 представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
либо радикал
в котором R28 и R29 представляют независимо атом водорода или ОН-группу;
либо радикал
в котором R30 представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
либо радикал
в котором Т представляет радикал -(СН2)k-, где k=1 или 2;
R31 представляет неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или арилалкильный, диарилалкильный, бис-арилалкильный, аминоалкильный, алкиламиноалкильный или диалкиламиноалкильный радикал;
либо радикал
в котором R32 и R33 представляют независимо атом водорода или ОН-группу;
или радикал
В представляет тиофен,
Х представляет связь или радикал -(СН2)m-, -(CH2)m-CO, -O-(CH2)m-, -CO-NR36-, -O-(CH2)m-CO-, -S-(CH2)m-CO-, -NR36-(CH2)m-CO- или -(CH2)m-C(OH)(CH3)-CO-;
Y представляет связь или радикал -(CH2)n- или -(CH2)r-Q-(CH2)s-;
Q представляет пиперазиновый, пиперидиновый, азетидиновый или насыщенное углеродное кольцо, имеющее от 3 до 5 членов;
Ф представляет связь или радикал -(CH2)p-O-(CH2)q-;
R36 и R37 представляют независимо атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал -СО-R38, в котором R38 представляет неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
R39 представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
причем m, n, p, q, r и s равны целым числам от 0 до 6;
или его соль.
3. Соединение по п. 1, выбранное из следующих соединений:
2-гидрокси-5-метокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]-фенил]этил}бензамид;
2-гидрокси-5-метилтио-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]-фенил]этил}бензамид;
2,5-дигидрокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]-этил}бензамид;
2-гидрокси-3-изопропил-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]этил}бензамид;
2,6-дигидрокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]-этил}бензамид;
2-гидрокси-4,6-диметокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]этил}бензамид;
2-гидрокси-4,5,6-триметокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)-амино]фенил]этил}бензамид;
2-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)-амино]фенил]этил}бензамид;
2-гидрокси-3,5-диизопропил-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)-амино]фенил]этил}бензамид;
2,4-дигидрокси-3,6-диметил-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)-амино]фенил]этил}бензамид;
2,7-дигидрокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]-этил}-2-нафталинкарбоксамид;
2-гидрокси-4-метокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]-фенил]этил}бензамид;
2-гидрокси-3-изопропил-5-метокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)-метил)амино]фенил]этил}бензамид;
N-(2-гидрокси-3-трет-бутил-5-метокси)-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}бензолбутанамид;
3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]этил}-2Н-1-бензопиран-2-карбоксамид;
3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-N-{1-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]метил}-2Н-1-бензопиран-2-кар-боксамид;
N-(4-гидроксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
N-(2-гидроксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
N-(3-гидроксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
N-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
N-(3-гидрокси-4-метилфенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
N-(4-метоксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
N-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
N-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
-N-(2,6-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
N-{4-[4-{(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил]-1-пиперазинил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;
1-(2-гидрокси-4,6-диметоксибензоил)-3-{4-{(имино(2-тиенил)-метил)амино]фенокси}азетидин;
N-(2-гидрокси-5-метокси)-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}бензолбутанамид;
N-(2-гидрокси-5-метокси)-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}бензолпропанамид;
трет-бутил-2-{[(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-амино]карбонил}-4-метоксифенилкарбамат;
2-амино-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-5-метоксибензамид;
5-амино-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-2-гидроксибензамид;
N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-2-гидрокси-5-метокси-3-метилбензамид;
N-[2-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}анилино)-2-оксоэтил]-3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксибензамид;
N’-{4-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафталинилкарбонил)-1-пиперазинил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;
4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-{4-[(метилсульфонил)амино]фенил}бутанамид;
4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-[4-(диметиламино)фенил]бутанамид;
5-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-[4-(диметиламино)фенил]пентанамид;
(Е)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(2-гидроксифенил)-2-пропенамид;
(Е)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(4-гидроксифенил)-2-пропенамид;
(Е)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(3,4-дигидроксифенил)-2-пропенамид;
(Е)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-2-пропенамид;
(4R)-2-(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-[4-(диметиламино)фенил]-1,3-тиазолидин-4-карбоксамид;
N’-[4-(4-{2-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенокси]ацетил}-1-пиперазинил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
N-{4-[4-(2-{[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенил]тио}ацетил)-1-пиперазинил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;
N’-(4-{4-[2-(4-гидрокси-2,3,5,6-тетраметилфенокси)ацетил]—пиперазинил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-2-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенокси]ацетамид;
N-{4-[2-({2-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенокси]этил}амино)этил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;
трет-бутил-3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил-{3-[4-(диметиламино)анилино]-3-оксопропил}карбамат;
3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[4-(диметиламино)фенил]пропанамид;
3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенил]пропанамид;
3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[4-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]пропанамид;
3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[4-(4-морфолинил)фенил]пропанамид;
3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)пропанамид;
3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-(1-бензил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)пропанамид;
3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[1-(1-нафтилметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]пропанамид;
N’-[4-(2-{[5-(диметиламино)-2-гидроксибензил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
N-(4-{[(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)амино]метил}фенил)ацетамид;
N’-[4-(2-{[(8-гидрокси-2-хинолинил)метил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
N’-[4-(2-{[3-фенил-2-пропенил]амино}этил)фенил]-2-тиофен-карбоксимидамид;
N’-[4-(2-{[3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-пропенил]амино}-этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
N’-[4-(2-{[3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-2-пропенил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
N’-[4-(2-{[5-(диметиламино)-2-гидрокси-3-метоксибензил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
N’-(4-{2-[(2-гидрокси-4,6-диметоксибензил)амино]этил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
N’-[4-(2-{[(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-3,4-дигидро-2Н-хромен-2-ил)метил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
N’-(4-{2-[[(E)-3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-2-пропенил](метил)амино]этил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
4-{[(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)амино]метил}-1-пиридинийолат;
N’-[4-(2-{[(2-гидрокси-4,6-диметоксифенил)метилиден]амино}-этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
трет-бутил-4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил-(2-гидрокси-4,6-диметоксибензил)карбамат;
N’-{4-[4-фенил-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинил]фенил}-2-тиофен-карбоксимидамид;
N’-(4-{2-[4-фенил-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинил]этил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
N’-{4-{(1-бензгидрил-3-азетидинил)окси]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;
N’-[4-(2-хинолинилметокси)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
N’-(4-{4-[2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксо-1,4-циклогексадиен-1-ил)бутаноил]-1-пиперазинил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
N-{4-[2-(1,3-диметил-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-7Н-пурин-7-ил)этил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;
N’-(4-{4-[2,6-ди-(1-пирролидинил)-4-пиримидинил]-1-пиперазинил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
N’-{4-[2-({[4-(диметиламино)анилино]карбонил}амино)этил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;
N-{[1-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)циклобутил]метил}-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2-хроманкарбоксамид;
N’-{4-[4-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1-пиперидинил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;
N’-(4-{2-[[5-(диметиламино)-2-гидрокси-3-метоксибензил](метил)амино]этил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-{1-[3-(диметиламино)пропил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}бутанамид;
3-[(5-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-метоксибензил)амино]-N-[1-(1-нафтилметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]пропанамид
или его соль.
4. Соединение по п. 3, выбранное из следующих соединений:
2-гидрокси-5-метокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]-фенил]этил}бензамид;
2,5-дигидрокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]-этил}бензамид;
2-гидрокси-3-диметокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]этил}бензамид;
N-(2-гидрокси-3-трет-бутил-5-метокси)-4-{[2-тиенил(имино)-метил]амино}бензолбутанамид;
3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]этил}-2Н-1-бензопиран-2-карбоксамид;
3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-N-{1-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]метил}-2Н-1-бензопиран-2-карбоксамид;
N-(2-гидрокси-5-метокси)-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}бензолпропанамид;
5-амино-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-2-гидроксибензамид;
5-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-[4-(диметиламино)фенил]пентанамид;
(Е)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(2-гидроксифенил)-2-пропенамид;
(Е)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(4-гидроксифенил)-2-пропенамид;
(Е)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(3,4-дигидроксифенил)-2-пропенамид;
(Е)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-2-пропенамид;
N-{4-[2-({2-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенокси]этил}амино)этил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;
3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[4-(диметиламино)фенил]пропанамид;
3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенил]пропанамид;
3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[4-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]пропанамид;
3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[4-(4-морфолинил)фенил]пропанамид;
3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)пропанамид;
3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-(1-бензил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)пропанамид;
3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[1-(1-нафтилметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]пропанамид;
N’-[4-(2-{[5-(диметиламино)-2-гидроксибензил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
N-(4-{[(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)амино]метил}фенил)ацетамид;
N’-[4-(2-{[(8-гидрокси-2-хинолинил)метил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
N’-[4-(2-{[3-фенил-2-пропенил]амино}этил)фенил]-2-тиофен-карбоксимидамид;
N’-[4-(2-{[3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-пропенил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
N’-[4-(2-{[3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-2-пропенил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
N’-[4-(2-{[(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-3,4-дигидро-2Н-хромен-2-ил)метил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
N’-(4-{2-[[(E)-3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-2-пропенил](метил)амино]этил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
N’-(4-{2-[4-фенил-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинил]этил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
N’-{4-[2-({[4-(диметиламино)анилино]карбонил}амино)этил]-фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;
N-{[1-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)циклобутил]метил}-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2-хроманкарбоксамид,
или его соль.
5. Соединение по п. 4, выбранное из следующих соединений:
2-гидрокси-5-метокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]-фенил]этил}бензамид;
2,5-дигидрокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]-этил}бензамид;
N-(2-гидрокси-5-метокси)-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}бензолпропанамид;
5-амино-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил-2-гидроксибензамид;
5-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-[4-(диметиламино)фенил]пентанамид;
(Е)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(2-гидроксифенил)-2-пропенамид;
(Е)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(3,4-дигидроксифенил)-2-пропенамид;
(Е)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-2-пропенамид;
N-{4-[2-({2-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенокси]этил}амино)этил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;
3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[4-(диметиламино)фенил]пропанамид;
3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенил]пропанамид;
3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)пропанамид;
3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-(1-бензил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)пропанамид;
3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[1-(1-нафтилметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]пропанамид;
N’-[4-(2-{[5-(диметиламино)-2-гидроксибензил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
N’-[4-(2-{[(8-гидрокси-2-хинолинил)метил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
N’-[4-(2-{[3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-пропенил]амино}-этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
N’-[4-(2-{[3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-2-пропенил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
N’-[4-(2-{[(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-3,4-дигидро-2Н-хромен-2-ил)метил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
N’-(4-{2-[[(E)-3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-2-пропенил](метил)амино]этил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;
N’-(4-{2-[4-фенил-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинил]этил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид,
или его соль.
6. Соединение по п. 5, выбранное из следующих соединений:
N-(2-гидрокси-5-метокси)-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}бензолпропанамид;
N-{4-[2-({2-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенокси]этил}амино)этил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;
3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[4-(диметиламино)фенил]пропанамид;
3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенил]пропанамид;
3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)пропанамид;
3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-(1-бензил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)пропанамид;
3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[1-(1-нафтилметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]пропанамид;
N’-[4-(2-{[5-(диметиламино)-2-гидроксибензил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
N’-[4-(2-{[3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-пропенил]амино}-этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
N’-[4-(2-{[3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-2-пропенил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
N’-[4-(2-{[(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-3,4-дигидро-2Н-хромен-2-ил)метил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
N’-(4-{2-[[(E)-3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-2-пропенил](метил)амино]этил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид,
или его соль.
7. Соединения общей формулы (IS)
в которой A представляет
либо радикал
в котором R1, R2 и R3 представляют независимо группу ОН или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
R4 представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
R5 представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
либо радикал
в которой R10, R11 и R12 представляют независимо атом водорода, группу OH;
R13 представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
либо радикал
в котором R18, R19 и R20 представляют независимо атом водорода, галоген, группу OH или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,
R21 и R22 представляют независимо атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или R21 представляет также алкилсульфонильный, алкилсульфоксидный или алкилкарбонильный радикал и R22 представляет Н;
либо радикал
в котором Т представляет радикал -(СН2)k-, где k=2;
R27 представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
либо радикал
в котором R28 и R29 представляют, независимо, атом водорода или ОН-группу,
либо радикал
в котором R30 представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
либо радикал
в котором Т представляет радикал -(СН2)k-, где k=1 или 2;
R31 представляет неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или арилалкильный, диарилалкильный, бис-арилалкильный, аминоалкильный, алкиламиноалкильный или диалкиламиноалкильный радикал,
либо радикал
в котором R32 и R33 представляют независимо атом водорода или ОН-группу,
либо радикал
В представляет тиофен,
Х представляет связь или радикал -(СН2)m-, -O-(CH2)m-, -CO-NR36-, -O-(CH2)m-CO-, -S-(CH2)m-CO-, -NR36-(CH2)m-CO-, -(CH2)m-C(OH)(CH3)-CO-, -CH=CH- или -СН=N-;
Y представляет связь или радикал -(CH2)n- или -(CH2)r-Q-(CH2)s-;
Q представляет пиперазиновый, пиперидиновый, азетидиновый или насыщенное углеродное кольцо, имеющее от 3 до 5 членов;
Ф представляет связь или радикал -(CH2)p-O-(CH2)q-, -(CH2)p-NR37-(CH2)q-, -(CH2)p-CO-NR37-(CH2)q-;
Z представляет NO2 или NH2;
R36 и R37 представляют независимо атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал -СО-R38,
в котором R38 представляет неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
R39 представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
причем m, n, p, q, r и s равны целым числам от 0 до 6,
причем предполагается, что
если А представляет радикал
тогда Y представляет пиперидиновый радикал;
если А представляет радикал
тогда Y представляет радикал -(CH2)r-Q-(CH2)s-, в котором Q представляет насыщенное углеродное кольцо, имеющее от 3 до 5 членов,
в качестве промежуточных продуктов.
8. Соединения общей формулы (IS’)
в которой π представляет атом водорода или защитную группу карбаматного типа;
R36 и R37 представляют независимо атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал -СО-R38, в котором R38 представляет неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
Т представляет радикал -(СН2)k-, причем k=1;
R31 представляет неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, арилалкильный, диарилалкильный, бис-арилалкильный, аминоалкильный, алкиламиноалкильный или диалкиламиноалкильный радикал;
p равно целому числу от 0 до 6,
в качестве промежуточных продуктов.
9. Соединение общей формулы (I’) по одному из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль в качестве лекарственного средства.
10. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении NО-синтазы, содержащая в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение по одному из пп.1-6 или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
11. Соединение общей формулы (I’) по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, пригодное для получения лекарственного средства, предназначенного для ингибирования NO-синтазы.
12. Соединение общей формулы (I’) по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, пригодное для получения лекарственного средства, предназначенного для ингибирования липидного перокисления.
13. Соединение общей формулы (I’) по любому одному из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, пригодное для получения лекарственного средства, обладающего как ингибирующей активностью в отношении NO-синтазы, так и ингибирующей активностью в отношении липидного перокисления.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9811868A FR2783519B1 (fr) | 1998-09-23 | 1998-09-23 | Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
FR9811868 | 1998-09-23 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2001111022A RU2001111022A (ru) | 2004-01-20 |
RU2238939C2 true RU2238939C2 (ru) | 2004-10-27 |
Family
ID=9530744
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2001111022A RU2238939C2 (ru) | 1998-09-23 | 1999-09-22 | Производные амидинов, соединения, фармацевтическая композиция |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6653312B1 (ru) |
EP (2) | EP1318149A1 (ru) |
JP (1) | JP2002526493A (ru) |
KR (1) | KR100746762B1 (ru) |
CN (1) | CN1148367C (ru) |
AT (1) | ATE233750T1 (ru) |
AU (1) | AU766373B2 (ru) |
BR (1) | BR9913904A (ru) |
CA (1) | CA2344224A1 (ru) |
CZ (1) | CZ20011055A3 (ru) |
DE (1) | DE69905738T2 (ru) |
DK (1) | DK1115719T3 (ru) |
ES (1) | ES2194501T3 (ru) |
FR (1) | FR2783519B1 (ru) |
HK (1) | HK1042486B (ru) |
HU (1) | HUP0103513A3 (ru) |
IL (1) | IL141998A (ru) |
MY (1) | MY127537A (ru) |
NO (1) | NO327535B1 (ru) |
NZ (1) | NZ511189A (ru) |
PL (1) | PL347480A1 (ru) |
PT (1) | PT1115719E (ru) |
RU (1) | RU2238939C2 (ru) |
WO (1) | WO2000017190A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200103204B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2664544C2 (ru) * | 2012-06-14 | 2018-08-20 | ЕА Фарма Ко., Лтд. | Производные эфира гетероарилкарбоновой кислоты |
Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2798127A1 (fr) | 1999-09-03 | 2001-03-09 | Expansia Sa | Nouveau procede de preparation d'amidines derivees de l'acide 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchrommane-2-carboxy- lique |
FR2801053B1 (fr) * | 1999-11-16 | 2004-06-25 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives d'amidines, leur preparation et leur application a titre de medicaments |
US7229986B2 (en) * | 2000-05-16 | 2007-06-12 | Takeda Pharmaceutical Company Ltd. | Melanin-concentrating hormone antagonist |
FR2812198B1 (fr) * | 2000-07-28 | 2008-07-18 | Sod Conseils Rech Applic | DERIVES D'AMIDINES INHIBITEURS DE PHOSPHATASES cdc25 |
WO2003042190A1 (en) | 2001-11-12 | 2003-05-22 | Pfizer Products Inc. | N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists |
PA8557501A1 (es) | 2001-11-12 | 2003-06-30 | Pfizer Prod Inc | Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas |
DE10162114A1 (de) * | 2001-12-12 | 2003-06-26 | Schering Ag | Neue Amidin-Derivate und deren Verwendung in Arzneimitteln |
US7109354B2 (en) * | 2002-05-28 | 2006-09-19 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Thiophene amidines, compositions thereof, and methods of treating complement-mediated diseases and conditions |
US20040097554A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-20 | Pfizer Inc | Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives as immonomodulatory agents |
PA8591801A1 (es) | 2002-12-31 | 2004-07-26 | Pfizer Prod Inc | Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7. |
US7071223B1 (en) * | 2002-12-31 | 2006-07-04 | Pfizer, Inc. | Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor |
PT1622569E (pt) | 2003-04-24 | 2016-03-03 | Incyte Corp | Derivados de aza espiro alcanos como inibidores de metaloproteases |
DE602004005033T2 (de) * | 2003-05-12 | 2007-08-09 | Pfizer Products Inc., Groton | Benzamidinhibitoren des p2x7-rezeptors |
AU2004263373A1 (en) * | 2003-08-07 | 2005-02-17 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Anthelmintic and insecticide pyrimidine derivatives |
JP2008504363A (ja) * | 2004-06-29 | 2008-02-14 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | P2x7受容体のベンズアミド阻害剤を利用する併用療法 |
EP1768965A1 (en) * | 2004-06-29 | 2007-04-04 | Pfizer Products Incorporated | Method for preparing 5-¬4-(2-hydroxy-ethyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h-¬1,2,4|-triazin-2-yl|benzamide derivatives with p2x7 inhibiting activity by reaction of the derivative unsubstituted in 4-position of the triazine with an oxiran in the presence of a lewis acid |
RU2006146675A (ru) * | 2004-06-29 | 2008-07-10 | Пфайзер Продактс Инк. (Us) | Способ получения производных 5-[4-(2-гидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3н-[1,2,4] триазин-2-ил] бензамида снятием защиты с промежуточных продуктов, содержащих защищенный гидроксил |
EP2586445A1 (en) | 2005-04-15 | 2013-05-01 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods of facilitating cell survival using neurotrophin mimetics |
EP1991226B1 (en) * | 2006-02-28 | 2013-03-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of histone deacetylase |
US7910108B2 (en) * | 2006-06-05 | 2011-03-22 | Incyte Corporation | Sheddase inhibitors combined with CD30-binding immunotherapeutics for the treatment of CD30 positive diseases |
TWI417099B (zh) * | 2007-03-23 | 2013-12-01 | Neuraxon Inc | 具抑制一氧化氮合成酶活性之喹諾酮、四氫喹啉及其相關化合物 |
CA2690191C (en) * | 2007-06-27 | 2015-07-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
PL3456707T3 (pl) | 2007-11-06 | 2020-09-21 | Ptc Therapeutics, Inc. | Pochodne 4-(p-chinonylo)-2-hydroksybutanamidu do leczenia chorób mitochondrialnych |
EP2262519A4 (en) * | 2008-03-05 | 2011-03-23 | Edison Pharmaceuticals Inc | TREATMENT OF HEARING AND BALANCE DEFICIENCIES WITH THERAPEUTIC AGENTS WITH REDOX ACTIVITY |
PL2445502T5 (pl) | 2009-06-25 | 2023-03-13 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Związki heterocykliczne do leczenia zaburzeń neurologicznych i psychologicznych |
WO2010151711A1 (en) | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Alkermes, Inc. | Prodrugs of nh-acidic compounds |
AU2010319349B2 (en) | 2009-11-12 | 2015-07-16 | Pharmatrophix, Inc. | Crystalline forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts |
US10273219B2 (en) | 2009-11-12 | 2019-04-30 | Pharmatrophix, Inc. | Crystalline forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts |
ES2691671T3 (es) | 2010-06-24 | 2018-11-28 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Profármacos de compuestos NH-acídicos: derivados de éster, carbonato, carbamato y fosfonato |
US9034867B2 (en) | 2011-03-18 | 2015-05-19 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters |
CA2858787C (en) | 2011-12-15 | 2017-11-21 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of tertiary amine compounds |
JP6219918B2 (ja) | 2012-03-19 | 2017-10-25 | アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド | グリセロールエステルを含む医薬組成物 |
NZ630643A (en) | 2012-03-19 | 2017-08-25 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters |
CA2867137C (en) | 2012-03-19 | 2020-12-08 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising aripiprazole prodrugs and benzyl alcohol |
EP2872497B2 (en) * | 2012-07-12 | 2019-10-09 | Khondrion Ip B.V. | Chromanyl derivatives for treating mitochondrial disease |
US9193685B2 (en) | 2012-09-19 | 2015-11-24 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions having improved storage stability |
EP2762134A1 (en) * | 2013-02-04 | 2014-08-06 | Bioversys AG | Composition for treatment of pathogens that are resistant to tetracyclines |
AU2015231278B2 (en) | 2014-03-20 | 2020-01-23 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole formulations having increased injection speeds |
PL3233786T3 (pl) | 2014-12-16 | 2022-06-13 | Ptc Therapeutics, Inc. | Polimorficzne i amorficzne postacie (r)-2-hydroksy-2-metylo-4-(2,4,5-trimetylo-3,6-dioksocykloheksa-1,4-dienylo)butanoamidu |
US10815211B2 (en) * | 2015-10-08 | 2020-10-27 | Khondrion Ip B.V. | Compounds for treating mitochondrial disease |
JP7384812B2 (ja) | 2018-03-05 | 2023-11-21 | アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド | アリピプラゾール投与戦略 |
US20230116403A1 (en) | 2019-12-02 | 2023-04-13 | Storm Therapeutics Limited | Polyheterocyclic compounds as mettl3 inhibitors |
CN114621101A (zh) * | 2020-12-11 | 2022-06-14 | 李冰坚 | 一种3,5-二甲基-1,2-苯二胺二盐酸盐的精制方法 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB948071A (en) * | 1959-05-01 | 1964-01-29 | May & Baker Ltd | New heterocyclic compounds |
US4631287A (en) * | 1985-04-16 | 1986-12-23 | Usv Pharmaceutical Corp. | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
DE3632329A1 (de) * | 1986-09-24 | 1988-03-31 | Bayer Ag | Substituierte phenylsulfonamide |
DE3728748A1 (de) * | 1987-08-28 | 1989-03-09 | Henkel Kgaa | Haarfaerbemittel |
US4874864A (en) * | 1988-05-24 | 1989-10-17 | Pfizer Inc. | Benzamide protease inhibitors |
DE3908298A1 (de) * | 1989-03-14 | 1990-09-20 | Bayer Ag | Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-n,n'-sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
WO1994021621A1 (en) | 1993-03-23 | 1994-09-29 | Astra Aktiebolag | Guanidine derivatives useful in therapy |
GB9312761D0 (en) * | 1993-06-21 | 1993-08-04 | Wellcome Found | Amino acid derivatives |
CA2169280A1 (en) * | 1993-08-12 | 1995-02-23 | Robert James Gentile | Amidine derivatives with nitric oxide synthetase activities |
ATE182889T1 (de) * | 1994-05-07 | 1999-08-15 | Astra Ab | Bicyclische amidinderivate als no-synthetase inhibitoren |
JP3720395B2 (ja) | 1994-09-20 | 2005-11-24 | 京都薬品工業株式会社 | 新規ヘテロ環誘導体、その製造方法およびその医薬用途 |
AU2629795A (en) * | 1994-12-12 | 1996-07-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Aniline derivative having the effect of inhibiting nitrogen monoxide synthase |
IL123939A (en) | 1995-10-05 | 2001-11-25 | Kyoto Pharma Ind | The history of the heterocycles and the pharmaceutical preparations containing them |
FR2753098B1 (fr) * | 1996-09-06 | 1998-11-27 | Sod Conseils Rech Applic | Composition pharmaceutique comprenant au moins un inhibiteur de no synthase et au moins un piegeur des formes reactives de l'oxygene |
FR2764889B1 (fr) * | 1997-06-20 | 2000-09-01 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
US6335445B1 (en) * | 1997-03-24 | 2002-01-01 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them |
FR2761066B1 (fr) * | 1997-03-24 | 2000-11-24 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
-
1998
- 1998-09-23 FR FR9811868A patent/FR2783519B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-09-22 DK DK99943024T patent/DK1115719T3/da active
- 1999-09-22 AU AU56314/99A patent/AU766373B2/en not_active Ceased
- 1999-09-22 WO PCT/FR1999/002250 patent/WO2000017190A2/fr not_active Application Discontinuation
- 1999-09-22 MY MYPI99004114A patent/MY127537A/en unknown
- 1999-09-22 DE DE69905738T patent/DE69905738T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 EP EP02026170A patent/EP1318149A1/fr not_active Withdrawn
- 1999-09-22 AT AT99943024T patent/ATE233750T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 PT PT99943024T patent/PT1115719E/pt unknown
- 1999-09-22 PL PL99347480A patent/PL347480A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-09-22 NZ NZ511189A patent/NZ511189A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 CZ CZ20011055A patent/CZ20011055A3/cs unknown
- 1999-09-22 US US09/787,467 patent/US6653312B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-22 CA CA002344224A patent/CA2344224A1/fr not_active Abandoned
- 1999-09-22 JP JP2000574099A patent/JP2002526493A/ja active Pending
- 1999-09-22 RU RU2001111022A patent/RU2238939C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 ES ES99943024T patent/ES2194501T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 BR BR9913904-9A patent/BR9913904A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-22 KR KR1020017003733A patent/KR100746762B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 HU HU0103513A patent/HUP0103513A3/hu unknown
- 1999-09-22 EP EP99943024A patent/EP1115719B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 IL IL14199899A patent/IL141998A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 CN CNB998126586A patent/CN1148367C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-03-22 NO NO20011479A patent/NO327535B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-04-19 ZA ZA200103204A patent/ZA200103204B/en unknown
-
2002
- 2002-05-24 HK HK02103892.1A patent/HK1042486B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-12 US US10/662,183 patent/US7473779B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-10-14 US US11/250,783 patent/US7576241B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2664544C2 (ru) * | 2012-06-14 | 2018-08-20 | ЕА Фарма Ко., Лтд. | Производные эфира гетероарилкарбоновой кислоты |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2238939C2 (ru) | Производные амидинов, соединения, фармацевтическая композиция | |
RU2230742C2 (ru) | Новые производные n-(иминометил)аминов, их получение, их использование в качестве лекарственных средств и содержащие их фармацевтические композиции | |
US8530476B2 (en) | Piperazinyl and piperidinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase | |
US7553976B2 (en) | Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
RU2183211C2 (ru) | Производные 2-(иминометил)аминофенила, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества | |
JP4732354B2 (ja) | グリシン輸送阻害薬としての二環式[3.1.0]誘導体 | |
US6727239B1 (en) | Derivatives of 2-aminopyridines, their use as medicaments and pharmaceutical compositions containing them | |
CN111763180A (zh) | 苯并氮杂环类化合物及其制法和药物用途 | |
EP0375560B1 (fr) | Aryloxypropanolaminotétralines, un procédé pour leur préparation et composés pharmaceutiques les contenant | |
MXPA01003014A (en) | Novel amidine derivatives, their preparation and application as medicines and pharmaceutical compositions containing same | |
RU2233840C2 (ru) | Новые производные липоевой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция | |
MXPA01003006A (en) | Novel n-(iminomethyl)amine derivatives, their preparation, their use as medicines and compositions containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100923 |