RU2664544C2 - Производные эфира гетероарилкарбоновой кислоты - Google Patents
Производные эфира гетероарилкарбоновой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2664544C2 RU2664544C2 RU2015100901A RU2015100901A RU2664544C2 RU 2664544 C2 RU2664544 C2 RU 2664544C2 RU 2015100901 A RU2015100901 A RU 2015100901A RU 2015100901 A RU2015100901 A RU 2015100901A RU 2664544 C2 RU2664544 C2 RU 2664544C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- compound
- hydrogen atom
- carboxyl
- ring
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 208
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 205
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 106
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 101
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 94
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 68
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 68
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 62
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 47
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 40
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 40
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 24
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 144
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 94
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 43
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 41
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 39
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 108010013369 Enteropeptidase Proteins 0.000 claims description 31
- 102100029727 Enteropeptidase Human genes 0.000 claims description 31
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 claims description 31
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 claims description 31
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 claims description 31
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 24
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 13
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 12
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 11
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 10
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridine Chemical group C1NC=CC=C1 MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 9
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 241001120493 Arene Species 0.000 claims description 6
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 3
- -1 sulpho group Chemical group 0.000 abstract description 153
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 11
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 122
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 81
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 79
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 70
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 66
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 56
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 51
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 40
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 39
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 36
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 34
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 29
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 24
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 24
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 23
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 22
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 17
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 16
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 14
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 14
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 14
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 13
- 125000006553 (C3-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 12
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 10
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 10
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 9
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 7
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 6
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N Taurine Natural products NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 4
- RXOFDSDZSGPHIS-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-(4-carbamimidoyl-2-fluorophenoxy)carbonylthiophen-2-yl]methyl]-2-ethylbutanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.S1C(CC(CC)(CC)C(O)=O)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(N)=N)C=C1F RXOFDSDZSGPHIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DFDCSGURHTYFKH-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(4-carbamimidoyl-2-fluorophenoxy)carbonylthiophen-2-yl]-2,2-dimethylpropanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.S1C(CC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(N)=N)C=C1F DFDCSGURHTYFKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 4
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 4
- AXGWEMGJOUIUMX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-formylthiophene-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(C=O)S1 AXGWEMGJOUIUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 3
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical class C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- PIOGTAZUSMRXST-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-hydroxybenzenecarboximidamide hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=C(O)C(F)=C1 PIOGTAZUSMRXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000957724 Catostomus commersonii Corticoliberin-1 Proteins 0.000 description 3
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 3
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 3
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical group OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- PBRHTEIFDYJHQX-CMDGGOBGSA-N (2e)-2-[[5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]thiophen-2-yl]methylidene]butanoic acid Chemical compound CC\C(C(O)=O)=C/C1=CC=C(C(=O)OC(C)(C)C)S1 PBRHTEIFDYJHQX-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVWGGGZYGSZDKW-UHFFFAOYSA-N 2-(prop-2-enylazaniumyl)acetate Chemical compound OC(=O)CNCC=C YVWGGGZYGSZDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAYSSPVTSFGVBK-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-[5-(4-carbamimidoyl-2-fluorophenoxy)carbonylthiophen-2-yl]-2,2-dimethylpropanoyl]-propylamino]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.S1C(CC(C)(C)C(=O)N(CC(O)=O)CCC)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(N)=N)C=C1F MAYSSPVTSFGVBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFQPZWQDJNTCHE-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]thiophen-2-yl]methyl]butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CC1=CC=C(C(=O)OC(C)(C)C)S1 VFQPZWQDJNTCHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXGIDWYNDFJIAW-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethyl-2-phenylmethoxycarbonylbutyl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(CC)(CC)CC1=CC=C(C(O)=O)S1 QXGIDWYNDFJIAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical class NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBRHGLPVNXRQAJ-CMDGGOBGSA-N COC(=O)C(\C)=C\c1ccc(C(=O)OC(C)(C)C)s1 Chemical compound COC(=O)C(\C)=C\c1ccc(C(=O)OC(C)(C)C)s1 GBRHGLPVNXRQAJ-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 2
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N N-methylaminoacetic acid Natural products C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 2
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGSFXBRTGJGLEH-UHFFFAOYSA-N [Li].N.C[Si](C)C Chemical compound [Li].N.C[Si](C)C CGSFXBRTGJGLEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- HVXZTKUWRZCWHG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-diethoxyphosphorylpropanoate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)C(=O)OC HVXZTKUWRZCWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSVMFNYARVCQMZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-(2-ethyl-2-phenylmethoxycarbonylbutyl)thiophene-2-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(CC)(CC)CC1=CC=C(C(=O)OC(C)(C)C)S1 YSVMFNYARVCQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTBPNYMCEHAYGM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-(2-phenylmethoxycarbonylbutyl)thiophene-2-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(CC)CC1=CC=C(C(=O)OC(C)(C)C)S1 CTBPNYMCEHAYGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBQCQBNCUQVCNP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-(3-methoxy-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)thiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)CC1=CC=C(C(=O)OC(C)(C)C)S1 MBQCQBNCUQVCNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKOXXTHVABXMEM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-(3-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl)thiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C(C)CC1=CC=C(C(=O)OC(C)(C)C)S1 ZKOXXTHVABXMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMCFAEBNBVFQJR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-(chloromethyl)thiophene-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(CCl)S1 WMCFAEBNBVFQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- DWGREEDTBONQSM-UHFFFAOYSA-N (4-carbamimidoyl-2-fluorophenyl) 5-(2-ethyl-2-phenylmethoxycarbonylbutyl)thiophene-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(CC)(CC)CC(S1)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(N)=N)C=C1F DWGREEDTBONQSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJXMAMGSFVPIPW-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]thiophen-2-yl]methyl]cyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CC1(C(O)=O)CCC1 JJXMAMGSFVPIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ROJNYKZWTOHRNU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5-difluoro-n-[[2-methoxy-5-(methylcarbamoylamino)phenyl]carbamoyl]benzamide Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(OC)C(NC(=O)NC(=O)C=2C(=CC(F)=C(F)C=2)Cl)=C1 ROJNYKZWTOHRNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanesulfonyl chloride Chemical compound ClCCS(Cl)(=O)=O VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NETDVWKQOUDENP-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylbutanoic acid Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(CC)C(O)=O NETDVWKQOUDENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYELGEUXPAPULN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzenecarboximidamide Chemical class NC(=N)C1=CC=CC=C1O IYELGEUXPAPULN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 2H-pyrrole Chemical compound C1C=CC=N1 JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DPSSSDFTLVUJDH-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1F DPSSSDFTLVUJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VFEAMMGYJFFXKV-UHFFFAOYSA-N 5-formylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C=O)S1 VFEAMMGYJFFXKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229940118148 Aldose reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229940123892 Beta 3 adrenoreceptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- AGTOCOAYRRXWCN-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(S1)CC(C(=O)O)C1CCC1 Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(S1)CC(C(=O)O)C1CCC1 AGTOCOAYRRXWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBXCLFKTQADPP-MDZDMXLPSA-N COC(=O)C(/CC)=C/c1ccc(C(=O)OC(C)(C)C)s1 Chemical compound COC(=O)C(/CC)=C/c1ccc(C(=O)OC(C)(C)C)s1 UTBXCLFKTQADPP-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 244000080208 Canella winterana Species 0.000 description 1
- 235000008499 Canella winterana Nutrition 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- 108010038061 Chymotrypsinogen Proteins 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940122632 Enteropeptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Chemical class 0.000 description 1
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 description 1
- 102400000324 Glucagon-like peptide 1(7-37) Human genes 0.000 description 1
- 229940121931 Gluconeogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123856 Glycogen synthase kinase 3 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001012451 Homo sapiens Enteropeptidase Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 1
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800003414 Pro-elastase Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000241413 Propolis Species 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010027252 Trypsinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000018690 Trypsinogen Human genes 0.000 description 1
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 description 1
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- PAAZCQANMCYGAW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C(F)(F)F PAAZCQANMCYGAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical group O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910000062 azane Inorganic materials 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005872 benzooxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- IKVSQXCDEBTOMO-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(methylamino)acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CNCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IKVSQXCDEBTOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940017545 cinnamon bark Drugs 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical group 0.000 description 1
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006637 cyclobutyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000131 cyclopropyloxy group Chemical group C1(CC1)O* 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004987 dibenzofuryl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 description 1
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125436 dual inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000003278 egg shell Anatomy 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003572 glycogen synthase kinase 3 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000009569 green tea Nutrition 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 1
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 102000003835 leukotriene receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000146 leukotriene receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960005375 lutein Drugs 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N lutein Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\[C@H]1C(C)=C[C@H](O)CC1(C)C KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N 0.000 description 1
- 235000012680 lutein Nutrition 0.000 description 1
- 239000001656 lutein Substances 0.000 description 1
- ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJQJKRDVRXUQMY-UOERWJHTSA-N methyl (3R,4S)-3-amino-4-methylhexanoate hydrochloride Chemical compound Cl.COC(C[C@@H](N)[C@@H](C)CC)=O FJQJKRDVRXUQMY-UOERWJHTSA-N 0.000 description 1
- UFQQDNMQADCHGH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromobutanoate Chemical compound CCC(Br)C(=O)OC UFQQDNMQADCHGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACEONLNNWKIPTM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromopropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)Br ACEONLNNWKIPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKCYMDRWHIIFMS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-diethoxyphosphorylbutanoate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(CC)C(=O)OC RKCYMDRWHIIFMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004708 n-butylthio group Chemical group C(CCC)S* 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003935 n-pentoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004706 n-propylthio group Chemical group C(CC)S* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000006194 pentinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 108010070701 procolipase Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940069949 propolis Drugs 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000030558 renal glucose absorption Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229940109850 royal jelly Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RDWZQVGVBTYCBD-QRPNPIFTSA-N tert-butyl (2s)-2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C RDWZQVGVBTYCBD-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- AUIVQIHTTVPKFS-FJXQXJEOSA-N tert-butyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C AUIVQIHTTVPKFS-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- JLKJMNJZJBEYLQ-SDHOMARFSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NC1=CC=2OC(=O)C=C(C=2C=C1)C)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 JLKJMNJZJBEYLQ-SDHOMARFSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BPJYAXCTOHRFDQ-UHFFFAOYSA-L tetracopper;2,4,6-trioxido-1,3,5,2,4,6-trioxatriarsinane;diacetate Chemical compound [Cu+2].[Cu+2].[Cu+2].[Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.[O-][As]1O[As]([O-])O[As]([O-])O1.[O-][As]1O[As]([O-])O[As]([O-])O1 BPJYAXCTOHRFDQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000008939 whole milk Nutrition 0.000 description 1
- FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N xanthophyll Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C=C(C)C(O)CC2(C)C FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/396—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having three-membered rings, e.g. aziridine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению формулы (I), гдегде Rи Rявляются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой Салкильную группу; Х представляет собой –OH или группу, представленную формулой (II)где Rпредставляет собой атом водорода; Ra и Rb являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой атом водорода, карбоксилСалкильную группу или карбоксильную группу; кольцо А представляет собой арен, Сгетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O и N, Сциклоалкановое кольцо или Сциклоалкеновое кольцо, где указанный Сгетероцикл, указанное Сциклоалкановое кольцо и указанное Сциклоалкеновое кольцо могут быть дополнительно замещены оксогруппой, в дополнение к Ya и Yb; Ya представляет собой атом водорода, атом галогена, карбоксильную группу, гидроксильную группу, Салкоксикарбонильную группу, карбоксилСалкильную группу или сульфогруппу; Yb представляет собой атом водорода, атом галогена, карбоксильную группу, гидроксильную группу, Салкоксикарбонильную группу, карбоксилСалкильную группу или Салкоксильную группу; p равен 0 или 1; q равен 1; и Rпредставляет собой атом водорода или атом галогена; или его фармацевтически приемлемой соли, которые используют в качестве гипергликемических ингибиторов, обладающих ингибирующим серинпротеазу действием. 12 н. и 11 з.п. ф-лы., 14 табл., 9 пр., 2 ил.
Description
Предпосылки создания изобретения
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, производным эфира гетероарилкарбоновой кислоты, которые обладают ингибирующей серинпротеазу (особенно трипсин и энтеропептидазу) активностью. Настоящее изобретение также относится к содержащей такие соединения фармацевтической композиции и лекарственным средствам для лечения или профилактики диабета. Настоящее изобретение дополнительно относится к способам лечения и/или профилактики диабета посредством введения таких производных эфира гетероарилкарбоновой кислоты.
Уровень техники
В настоящее время усиливающие секрецию инсулина средства (сульфонилмочевины), ингибиторы абсорбции глюкозы (ингибиторы α-глюкозидазы), сенсибилизаторы инсулина (бигуанид, производные тиазолидина) и т.п. клинически используют в качестве терапевтических лекарственных средств для диабета. Однако так как их применение сопровождается побочными эффектами, такими как гипогликемия, диарея, лактоцидоз, отек и т.п.; проявление недостаточного действия; и т.п., все еще требуется удовлетворяющее клинические потребности лекарственное средство.
В последние годы сообщалось, что эфир бензойной кислоты, обладающий ингибирующей протеазу активностью, который представлен нижеследующим соединением, проявляет подавляющее повышение уровня глюкозы в крови действие на животной модели диабета (см. Международную заявку WO-2006/057152, которая включена во всей ее полноте в данное описание посредством ссылки). Полагают, что нижеследующее соединение проявляет ингибирующую фермент активность относительно трипсина, тромбина, панкреатического и плазменного калликреинов, плазмина и т.п. и антагонистическое действие на лейкотриеновый рецептор. Кроме того, сообщалось также об ингибирующей энтеропептидазу активности нижеследующего соединения (см. Biochemical Research (2001), 22(5), 257-260, содержание которого включено во всей его полноте в данное описание посредством ссылки). Однако остается много неясных моментов во взаимоотношении между такими действиями и подавляющим повышение уровня глюкозы в крови действием.
С другой стороны, что касается структур эфира гетероарилкарбоновой кислоты, в патентной заявке Японии JP-A-161385, которая включена во всей ее полноте в данное описание посредством ссылки, раскрывается соединение в качестве терапевтического лекарственного средства для лечения панкреатита. В этом документе раскрываются только производные эфира гетероарилкарбоновой кислоты, где заместителем остатка гетероарилкарбоновой кислоты является метильная группа или метоксигруппа, или незамещенные производные, как представлено нижеследующей формулой. Тогда как эти производные раскрыты как проявляющие ингибирующую активность относительно трипсина, химотрипсина и тромбина, не дано описание в отношении ингибирующей энтеропептидазу активности и подавляющего повышение уровня глюкозы в крови действия.
Кроме того, в «Advances in Experimental Medicine» и Biology (1989) 247 B (Kinins 5, часть В), 271-6, которые включены во всей их полноте в данное описание посредством ссылки, также описывается эфир гетероарилкарбоновой кислоты, обладающий ингибирующей протеазу активностью, который представлен нижеследующей формулой. Однако раскрыты только соединения, где гетероарильный остаток является незамещенным, и не дано описание в отношении ингибирующей энтеропептидазу активности и подавляющего повышение уровня глюкозы в крови действия этих соединений.
Кроме того, в WO-99/41231, которая включена во всей ее полноте в данное описание посредством ссылки, описывается соединение, представленное нижеследующей формулой. Однако оно имеет структуру, где арильная группа, замещенная карбоксильной группой, непосредственно связана с гетероарильным остатком, который полностью отличен от соединения по настоящему изобретению. В этом документе раскрывается ингибирующая активность против фактора коагуляции крови VIIa; однако, не дано описание в отношении ингибирующей энтеропептидазу активности и подавляющего повышение уровня глюкозы в крови действия.
С другой стороны, трипсин является одной из интестинальных серинпротеаз и продуцируется путем расщепления неактивного трипсиногена энтеропептидазой. Известно, что трипсин активирует различные пищеварительные ферменты посредством воздействия на химотрипсиноген, проэластазу, прокарбоксилэстеразу, проколипазу и про-сахарозу-изомальтозу, и т.п. Следовательно, полагают, что ингибитор энтеропептидазы и трипсина снижает пищеварительную способность в отношении белка, липида и углеводов и является эффективным в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики ожирения и гиперлипидемии.
В WO-2006/050999, которая включена во всей ее полноте в данное описание посредством ссылки, описывается, что лекарственное средство, которое ингибирует как энтеропептидазу, так и трипсин, представляет интерес в качестве жироснижающего агента. Кроме того, в WO-2009/071601, которая включена во всей ее полноте в данное описание посредством ссылки, сообщается о соединении, которое обладает ингибирующей активностью против энтеропептидазы, трипсина, плазмина, калликреина и т.п., в качестве лекарственного средства против ожирения. Однако ни в одной из этих публикаций не описывается подавление повышения уровня глюкозы в крови и гипогликемического эффекта, возникающего за счет одновременного ингибирования энтеропептидазы и трипсина, и ингибитор протеазы, описанный там, имеет структуру, полностью отличную от соединения по настоящему изобретению.
Соответственно, остается потребность в соединениях, которые пригодны для лечения или профилактики диабета. Следовательно, для дальнейшего удовлетворения клинических потребностей с точки зрения эффекта, безопасности и т.п., желателен гипергликемический ингибитор, обладающий ингибирующим серинпротеазу действием, который представляет собой новое лекарственное средство для лечения или профилактики диабета.
Сущность изобретения
Соответственно, одной задачей настоящего изобретения является получение новых соединений, которые пригодны для лечения или профилактики диабета.
Еще одной задачей настоящего изобретения является получение новых соединений, которые проявляют ингибирующее серинпротеазу действие.
Еще одной задачей настоящего изобретения является получение новых ингибиторов серинпротеазы (особенно трипсина и энтеропептидазы).
Еще одной задачей настоящего изобретения является получение новых ингибиторов интестинальной серинпротеазы (особенно трипсина и энтеропептидазы).
Еще одной задачей настоящего изобретения является получение новых гипергликемических ингибиторов или гипогликемических агентов и дополнительно лекарственных средств для лечения и/или профилактики любого из диабета, ожирения, гиперлипидемии, диабетического осложнения и метаболического синдрома.
Еще одной задачей настоящего изобретения является предоставление новых способов лечения и/или профилактики любого из диабета, ожирения, гиперлипидемии, диабетического осложнения и метаболического синдрома.
Еще одной задачей настоящего изобретения является предоставление новых способов улучшения чувствительности к инсулину.
Эти и другие задачи, которые станут очевидными на протяжении нижеследующего подробного описания, были достигнуты обнаружением авторами настоящего изобретения того, что описываемые ниже производные эфира гетероарилкарбоновой кислоты обладают ингибирующей серинпротеазу активностью и пригодны для лечения и/или профилактики любого из диабета, ожирения, гиперлипидемии, диабетического осложнения и метаболического синдрома.
Таким образом, ввиду указанной выше современной ситуации, авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования и приняли во внимание, что одновременное ингибирование трипсина и энтеропептидазы является особенно эффективным для подавления повышения уровня глюкозы в крови. Они синтезировали различные производные эфира гетероарилкарбоновой кислоты, которые являются новыми соединениями, оценили ингибирующую трипсин и энтеропептидазу активность и обнаружили, что некоторые производные эфира гетероарилкарбоновой кислоты являются ингибиторами протеазы, которые одновременно ингибируют трипсин и энтеропептидазу. Кроме того, авторами настоящего изобретения также обнаружено, что такие типичные соединения проявляют подавляющее повышение уровня глюкозы в крови действие на животной модели диабета.
Соответственно, настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I):
где:
R1 и R2 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой С1-4алкильную группу или С2-4алкенильную группу или R1 и R2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С3-8циклоалкановое кольцо;
Х представляет собой -OR3, -NR4R5 или группу, представленную формулой (II):
где:
R3 представляет собой атом водорода или С1-4алкильную группу;
R4, R5 и R6 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой атом водорода, С1-8алкильную группу, карбоксилС1-8алкильную группу или С3-8алкенильную группу, или R4 и R5, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют С2-9 гетероцикл, где указанная С1-8алкильная группа, указанная карбоксилС1-8алкильная группа, указанная С3-8алкенильная группа и указанный С2-9 гетероцикл могут быть замещены одним или более заместителями;
Ra и Rb являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой атом водорода, С1-8алкильную группу, карбоксилС1-8алкильную группу, карбоксильную группу, арильную группу, С3-6 гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, или С3-8циклоалкильную группу, или Ra и Rb, вместе с атомом(ми), с которым(ми) они связаны, образуют С3-8циклоалкановое кольцо или С3-9 гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, где указанная С1-8алкильная группа, указанная карбоксилС1-8алкильная группа, указанная арильная группа, указанная С3-6 гетероциклическая группа, указанная С3-8циклоалкильная группа, указанное С3-8циклоалкановое кольцо и указанный С3-9 гетероцикл могут быть замещены одним или более заместителями;
кольцо А представляет собой арен, С3-6 гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, С3-8циклоалкановое кольцо или С3-8циклоалкеновое кольцо, где указанный С3-6 гетероцикл, указанное С3-8циклоалкановое кольцо и указанное С3-8циклоалкеновое кольцо могут быть дополнительно замещены оксогруппой в дополнение к Ya и Yb;
Ya представляет собой атом водорода, атом галогена, карбоксильную группу, гидроксильную группу, С1-3алкоксикарбонильную группу, карбоксилС1-3алкильную группу или сульфогруппу;
Yb представляет собой атом водорода, атом галогена, карбоксильную группу, гидроксильную группу, С1-3алкоксикарбонильную группу, карбоксилС1-3алкильную группу, нитрогруппу, цианогруппу или С1-3алкоксильную группу;
p равен 0, 1, 2, 3 или 4;
q равен 0 или 1; и
R7 представляет собой атом водорода, атом галогена или нитрогруппу;
при условии, что, когда R1 и R2, оба, представляют собой метильные группы, тогда Х не является группой, представленной формулой:
или к его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I):
где:
R1 и R2 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой С1-4алкильную группу или С2-4алкенильную группу или R1 и R2, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С3-8циклоалкановое кольцо;
Х представляет собой -OR3, -NR4R5 или группу, представленную формулой (II):
где:
R3 представляет собой атом водорода или С1-4алкильную группу;
R4, R5 и R6 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой атом водорода, С1-8алкильную группу, карбоксилС1-8алкильную группу или С3-8алкенильную группу, или R4 и R5, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют С3-9 гетероцикл, где указанная С1-8алкильная группа, указанная С3-8алкенильная группа и указанный С3-9 гетероцикл могут быть замещены одним или более заместителями;
Ra и Rb являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой атом водорода, С1-8алкильную группу, карбоксилС1-8алкильную группу, карбоксильную группу, арильную группу, С3-6 гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, или С3-8циклоалкильную группу, или Ra и Rb, вместе с атомом(ми), с которым(ми) они связаны, образуют С3-8циклоалкановое кольцо или С3-9 гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, где указанная С1-8алкильная группа, указанная арильная группа, указанная С3-8циклоалкильная группа, указанное С3-8циклоалкановое кольцо и указанный С3-9 гетероцикл могут быть замещены одним или более заместителями;
кольцо А представляет собой арен, С3-6 гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, или С3-8циклоалкановое кольцо;
Ya представляет собой атом водорода, атом галогена, карбоксильную группу, гидроксильную группу, карбонильную группу, карбоксилС1-3алкильную группу или сульфогруппу;
Yb представляет собой атом водорода, атом галогена, карбоксильную группу, гидроксильную группу, карбонильную группу, карбоксилС1-3алкильную группу, нитрогруппу, цианогруппу или С1-3алкоксильную группу;
p равен 0, 1, 2, 3 или 4;
q равен 0 или 1; и
R7 представляет собой атом водорода, атом галогена или нитрогруппу;
при условии, что, когда R1 и R2, оба, представляют собой метильные группы, тогда ни R4, ни R5 не являются этильной группой, замещенной двумя карбоксильными группами, и, когда R1 и R2, оба, представляют собой метильные группы, тогда группа, представленная формулой (II), не является группой, представленной формулой:
или к его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где Х представляет собой NR4R5 или группу, представленную формулой (II), где R4, R5 и R6, каждый независимо, представляет собой атом водорода или С1-8алкильную группу,
или к его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где Х представляет собой NR4R5, где R4 и R5, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют С2-9 гетероцикл, замещенный атомом галогена, карбоксильной группой, карбоксилС1-3алкильной группой или гидроксильной группой,
или к его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где Х представляет собой группу, представленную формулой (II), где р равен 1 или 2, и q равен 0, или к его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где Х представляет собой группу, представленную формулой (II), где р равен 0, и q равен 1, или к его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где Х представляет собой группу, представленную формулой (II), где р равен 1, q равен 1, и Ra и Rb являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-8алкильную группу, или Ra и Rb, вместе с атомом(ми), с которым(ми) они связаны, образуют С3-8циклоалкановое кольцо, где указанная С1-8алкильная группа и указанное С3-8циклоалкановое кольцо могут быть замещены группой, выбранной из карбоксильной группы, карбамоильной группы, гидроксильной группы, фенильной группы и С3-8циклоалкильной группы,
или к его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где R1 и R2 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой метильную группу, этильную группу или пропильную группу, или R1 и R2, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклобутановое кольцо или циклопентановое кольцо,
или к его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где R1 и R2 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой метильную группу, этильную группу или пропильную группу, или R1 и R2, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклобутановое кольцо или циклопентановое кольцо, и Х представляет собой -ОН,
или к его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где Х представляет собой группу, представленную формулой (II), где q равен 1, и кольцо А представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, 1,2-дигидропиридиновое кольцо или С3-6 гетероцикл, содержащий 1-4 атома кислорода, где указанное 1,2-дигидропиридиновое кольцо и указанный гетероцикл, содержащий 1-4 атома кислорода, могут быть дополнительно замещены оксогруппой, в дополнение к Ya и Yb,
или к его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где Х представляет собой группу, представленную формулой (II), где q равен 1, Ya представляет собой атом галогена, карбоксильную группу, карбоксилС1-3алкильную группу, гидроксильную группу, сульфогруппу или С1-3алкоксикарбонильную группу, и Yb представляет собой атом водорода, атом галогена, карбоксильную группу или гидроксильную группу,
или к его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где Х представляет собой -NR4R5, где, когда R4 или R5 имеет заместитель(ли), указанный заместитель выбирают из группы, состоящей из атома галогена, карбоксильной группы, гидроксильной группы, карбоксилС1-3алкильной группы, С3-8алкенильной группы, карбамоильной группы, фенильной группы, аминогруппы, сульфогруппы, цианогруппы, С3-8циклоалкильной группы и С1-8 гетероциклической группы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S,
или к его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где Х представляет собой группу, представленную формулой (II), где, когда Ra или Rb имеет заместитель(ли), указанный заместитель выбирают из группы, состоящей из карбоксильной группы, гидроксильной группы, фенильной группы, аминогруппы, метилтиогруппы, сульфанильной группы, карбамоильной группы, гуанидиногруппы, С3-8циклоалкильной группы и С1-8 гетероциклической группы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S,
или к его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где
R4 представляет собой
(1) карбоксилС1-8алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (а) гидроксильной группы, (b) арильной группы, (с) С3-8циклоалкильной группы, (d) карбамоильной группы, (е) аминогруппы, (f) арильной группы, необязательно замещенной гидроксильной группой, (g) С1-3алкилкарбамоильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой, и (h) C1-8 гетероциклической группы, или
(2) С1-8алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (а) сульфогруппы, (b) цианогруппы, (с) С1-8 гетероциклической группы и (d) арильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой, и
R5 представляет собой атом водорода, С1-3алкильную группу, необязательно замещенную С3-8циклоалкильной группой, или С3-8алкенильную группу;
или
R4 и R5, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют С2-9 гетероцикл, замещенный 1-3-заместителями, выбранными из (1) атома галогена, (2) гидроксильной группы, (3) карбоксильной группы и (4) карбоксилС1-3алкильной группы;
R6 представляет собой атом водорода, С1-3алкильную группу, необязательно замещенную С3-8циклоалкильной группой, или С3-8алкенильную группу;
Ra и Rb являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой
(1) атом водорода,
(2) С1-8алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (а) арильной группы, (b) гидроксильной группы, (с) карбамоильной группы и (d) С1-8 гетероциклической группы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S,
(3) карбоксилС1-8алкильную группу,
(4) арильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой,
(5) С3-6 гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, или
(6) С3-8циклоалкильную группу, или
Ra и Rb, вместе с атомом(ми), с которым(ми) они связаны, образуют С3-8циклоалкановое кольцо или С3-9 гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, каждый из которых необязательно замещен оксогруппой, или к его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где Х представляет собой -OR3, или к его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где Х представляет собой -OН, или к его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где Х представляет собой -ОН, -NR4R5 или группу, представленную формулой (II), и каждый из -NR4R5 и группы, представленной формулой (II), имеет одну карбоксильную группу, или к его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), где
R1 и R2 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой С1-4алкильную группу или С2-4алкенильную группу, или R1 и R2, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С3-8циклоалкановое кольцо;
Х представляет собой -OR3 или -NR8R9, где
R3 представляет собой атом водорода или С1-4алкильную группу;
R8 представляет собой необязательно замещенную С1-8алкильную группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную С3-6 гетероциклическую группу, необязательно замещенную С3-8циклоалкильную группу или необязательно замещенную С3-8циклоалкенильную группу, и
R9 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную С1-8алкильную группу или необязательно замещенную С3-8алкенильную группу; или
R8 и R9, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный С2-9 гетероцикл; и
R7 представляет собой атом водорода, атом галогена или нитрогруппу;
при условии, что, когда R1 и R2, оба, представляют собой метильные группы, тогда Х не является группой, представленной формулой:
или к его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где
R8 представляет собой
(1) С1-8алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (а) карбоксильной группы, (b) гидроксильной группы, (с) арильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой или гидроксильной группой, (d) сульфогруппы, (е) С3-8циклоалкильной группы, (f) карбамоильной группы, (g) аминогруппы, (h) цианогруппы, (i) С1-8 гетероциклической группы и (j) С1-3алкилкарбамоильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой,
(2) арильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (а) карбоксильной группы, (b) гидроксильной группы, (с) С1-3алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой, (d) С1-3алкоксикарбонильной группы и (е) сульфогруппы,
(3) С3-6 гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (а) оксогруппы, (b) С1-3алкоксильной группы и (с) атома галогена,
(4) С3-8циклоалкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой, или
(5) С3-8циклоалкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой, и
R9 представляет собой атом водорода, С1-8алкильную группу, необязательно замещенную С3-8циклоалкильной группой, или С3-8алкенильную группу;
или
R8 и R9, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют С2-9 гетероцикл, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из (1) карбоксильной группы, (2) С1-3алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой, (3) атома галогена и (4) гидроксильной группы,
или к его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где
Х представляет собой -ОН или -NR8’R9’, где
R8’ представляет собой замещенную С1-8алкильную группу, замещенную арильную группу, замещенную С3-6 гетероциклическую группу, замещенную циклоалкильную группу или замещенную С3-8циклоалкенильную группу, каждая из которых имеет одну карбоксильную группу, и
R9’ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную С1-8алкильную группу, которая не содержит карбоксильной группы, или необязательно замещенную С3-8алкенильную группу, которая не содержит карбоксильной группы; или
R8’ и R9’, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют замещенный С2-9 гетероцикл, который имеет одну карбоксильную группу,
или к его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где
R8’ представляет собой
(1) С1-8алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (а) карбоксильной группы, (b) гидроксильной группы, (с) арильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой или гидроксильной группой, (d) сульфогруппы, (е) С3-8циклоалкильной группы, (f) карбамоильной группы, (g) аминогруппы, (h) цианогруппы, (i) С1-8 гетероциклической группы и (j) С1-3алкилкарбамоильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой, при условии, что указанная замещенная С1-8алкильная группа имеет одну карбоксильную группу,
(2) арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (а) карбоксильной группы, (b) гидроксильной группы, (с) С1-3алкильной группы, замещенной карбоксильной группой, (d) C1-3алкоксикарбонильной группы и (е) сульфогруппы, при условии, что указанная замещенная арильная группа имеет одну карбоксильную группу,
(3) С3-8циклоалкильную группу, замещенную одной карбоксильной группой,
или
(4) С3-8циклоалкенильную группу, замещенную одной карбоксильной группой,
и
R9’ представляет собой атом водорода, С1-8алкильную группу, необязательно замещенную С3-8циклоалкильной группой, или С3-8алкенильную группу;
или
R8’ и R9’, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют С2-9 гетероцикл, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из (1) карбоксильной группы, (2) С1-3алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой, (3) атома галогена и (4) гидроксильной группы, при условии, что указанный выше замещенный С2-9 гетероцикл, образованный R8’ и R9’, имеет одну карбоксильную группу,
или к его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где R1 и R2 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой С1-3алкильную группу, или к его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенной выше формулой (I), где R7 представляет собой атом галогена, или к его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению, представленному любой из следующих формул:
или к фармацевтически приемлемой соли указанного выше соединения.
Далее, настоящее изобретение относится к соединению, представленному любой из следующих формул:
или к фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей указанное выше соединение или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
Далее, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей указанное выше соединение или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования серинпротеазы, включающему введение эффективного количества указанного выше соединения или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования интестинальной серинпротеазы, включающему введение эффективного количества указанного выше соединения или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования трипсина и энтеропептидазы, включающему введение эффективного количества указанного выше соединения или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения гипергликемии, включающему введение эффективного количества указанного выше соединения или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом.
Настоящее изобретение также относится к способу профилактики или лечения диабета, включающему введение эффективного количества указанного выше соединения или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом.
Настоящее изобретение также относится к способу улучшения чувствительности к инсулину, включающему введение эффективного количества указанного выше соединения или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом.
Настоящее изобретение также относится к способу профилактики или лечения ожирения, гиперлипидемии, диабетического осложнения или метаболического синдрома, включающему введение эффективного количества указанного выше соединения или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом.
Настоящее изобретение также относится к ингибитору интестинальной серинпротеазы, включающему указанное выше соединение или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
Настоящее изобретение также относится к двойному ингибитору трипсина и энтеропептидазы, включающему указанное выше соединение или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
Настоящее изобретение также относится к гипергликемическому ингибитору или гипогликемическому агенту, включающему указанное выше соединение или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
Настоящее изобретение также относится к профилактическому или терапевтическому лекарственному средству для диабета, включающему указанное выше соединение или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
Настоящее изобретение также относится к сенсибилизатору инсулина, включающему указанное выше соединение или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
Настоящее изобретение также относится к профилактическому или терапевтическому лекарственному средству против ожирения, гиперлипидемии, диабетического осложнения или метаболического синдрома, включающему указанное выше соединение или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
Настоящее изобретение также относится к применению указанного выше соединения или его фармацевтически приемлемой соли для профилактики или лечения диабета.
Настоящее изобретение также относится к применению указанного выше соединения или его фармацевтически приемлемой соли для ослабления резистентности к инсулину.
Настоящее изобретение также относится к применению указанного выше соединения или его фармацевтически приемлемой соли для профилактики или лечения ожирения, гиперлипидемии, диабетического осложнения или метаболического синдрома.
Соединение по настоящему изобретению обладает подавляющим повышение уровня глюкозы в крови действием и может быть предпочтительно применено в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики диабета.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 представлены уровни глюкозы в крови спустя 0, 2, 4 и 8 часов после дозирования соединений № 10 и № 87 и наполнителя в дозе 3 мг/кг KK-AY/JCL мышам.
На фиг. 2 представлены уровни глюкозы в крови спустя 0, 2, 4 и 8 часов после дозирования соединений № 19 и № 69 и наполнителя в дозе 3 мг/кг KK-AY/JCL мышам.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления
Настоящее изобретение подробно пояснено согласно нижеследующему.
В настоящем описании фраза «может быть замещенным» или «необязательно имеющий заместитель(ли)» означает «замещенный или незамещенный». Если не указано иное, положение и число заместителей могут быть любыми и конкретно не ограничены. Когда замещено двумя или более заместителями, заместители могут быть одинаковыми или различными. Примеры заместителей включают нитрогруппу, атом галогена, цианогруппу, гидроксильную группу, сульфанильную группу, аминогруппу, гуанидиногруппу, формильную группу, фенильную группу, низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, низшую ацильную группу, карбоксильную группу, сульфогруппу, фосфоногруппу, низшую алкоксильную группу, низшую алкилтиогруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, низшую алкилкарбамоильную группу, низшую алкилсульфониламиногруппу, сульфамоильную группу и т.п.
В настоящем описании примеры заместителя «арильной группы, необязательно имеющей заместитель(ли)» и «гетероциклической группы, необязательно имеющей заместитель(ли)» включают нитрогруппу, атом галогена, цианогруппу, гидроксильную группу, сульфанильную группу, аминогруппу, гуанидиногруппу, формильную группу, низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, низшую ацильную группу, карбоксильную группу, сульфогруппу, фосфоногруппу, низшую алкоксильную группу, низшую алкилтиогруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, низшую алкилкарбамоильную группу, низшую алкилсульфониламиногруппу, сульфамоильную группу и т.п.
Термин «циклическая аминогруппа» в настоящем описании означает насыщенную или ненасыщенную циклическую аминогруппу с числом атомов углерода от 2 до 7, которая может содержать один или более гетероатомов в кольце, как например атом азота, атом кислорода, атом серы и т.п. Например, могут быть указаны пирролидинильная группа, пирролинильная группа, пиперидильная группа, морфолинильная группа, пиперазинильная группа, тиоморфолинильная группа, пиперидинонильная группа, пиперазинонильная группа и т.п.
Термин «низший», например, в случае низшей алкильной группы, в настоящем описании указывает, что группа имеет 1-6 атомов углерода, предпочтительно, 1-4 атома углерода и, более предпочтительно, 1-3 атома углерода, если не указано иное.
Термин «алкильная группа» представляет собой линейную или разветвленную или циклическую алкильную группу (в частности, алкильную группу с линейной или разветвленной цепью), предпочтительно, с числом атомов углерода от 1 до 10, более предпочтительно, с числом атомов углерода 1-8 (то есть, «С1-8алкил»). Например, можно указать метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, н-бутильную группу, н-пентильную группу, н-гексильную группу, изопропильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, изопентильную группу, трет-пентильную группу, неопентильную группу, 2-пентильную группу, 3-пентильную группу, 2-гексильную группу, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу и т.п. Примеры «С1-4алкильной группы» включают алкильную группу с 1-4 атомами углерода, из числа указанных выше алкильных групп. Примеры «С1-3алкильной группы» включают алкильную группу с 1-3 атомами углерода, из числа указанных выше алкильных групп. Примеры «С3-4алкильной группы» включают алкильную группу с 3 или 4 атомами углерода, из числа указанных выше алкильных групп.
«КарбоксилС1-8алкильная группа» представляет собой С1-8алкильную группу, замещенную одной или более (например, 1-3, предпочтительно, 1 или 2, более предпочтительно, одной) карбоксильными группами. «КарбоксилС1-3алкил» представляет собой С1-3алкильную группу, замещенную одной или более (например, 1-3, предпочтительно, 1 или 2, более предпочтительно, одной) карбоксильными группами.
«Циклоалкильная группа» представляет собой циклическую алкильную группу, предпочтительно, имеющую число атомов углерода от 3 до 10. Примеры «циклоалкила» включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу и т.п. Примеры «С3-8циклоалкильной группы» включают циклоалкильную группу с 3-8 атомами углерода, из числа указанных выше циклоалкильных групп.
«Циклоалкановое кольцо» представляет собой кольцевой остаток в циклоалкильной группе, предпочтительно, имеющий число атомов углерода от 3 до 10. Примеры «циклоалканового кольца» включают циклопропановое кольцо, циклобутановое кольцо, циклопентановое кольцо, циклогексановое кольцо и т.п. Примеры «С3-8циклоалканового кольца» включают циклоалкановое кольцо с 3-8 атомами углерода, из числа указанных циклоалкановых колец. Примеры «С3-5циклоалкановых колец» включают циклоалкановое кольцо с 3-5 атомами углерода, из числа указанных выше циклоалкановых колец.
«Алкенильная группа» представляет собой линейную или разветвленную алкенильную группу, предпочтительно, имеющую число атомов углерода от 2 до 10, которая включает любой изомер. Например, можно указать винильную группу, аллильную группу, пропенильную группу, бутенильную группу, пентенильную группу, гексенильную группу и т.п. Примеры «С3-8алкенильной группы» включают алкенильную группу с 3-8 атомами углерода, из числа указанных выше алкенильных групп. Примеры «С2-4алкенильной группы» включают алкенильную группу с 2-4 атомами углерода, из числа указанных выше алкенильных групп.
«Циклоалкенильная группа» представляет собой циклическую алкенильную группу, предпочтительно, имеющую число атомов углерода от 3 до 10. Например, можно указать циклопропенильную группу, циклобутенильную группу, циклопентенильную группу, циклогексенильную группу и т.п. Примеры «С3-8циклоалкенильной группы» включают циклоалкенильную группу с 3-8 атомами углерода, из числа указанных выше циклоалкенильных групп.
«С3-8циклоалкеновое кольцо» представляет собой кольцевой остаток в циклической алкенильной группе, имеющий число атомов углерода от 3 до 8. Например, можно указать циклопропеновое кольцо, циклобутеновое кольцо, циклопентеновое кольцо, циклогексеновое кольцо и т.п.
«Алкинильная группа» представляет собой линейную или разветвленную алкинильную группу, имеющую число атомов углерода от 2 до 10, которая включает любой изомер. Например, можно указать этинильную группу, 1-пропинильную группу, 2-пропинильную группу, 2-бутинильную группу, 3-бутинильную группу, пентинильную группу и т.п.
Примеры «атома галогена» включают атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и т.п.
«Ацильная группа» представляет собой ацильную группу, имеющую линейную или разветвленную или циклическую алкильную группу, или алкенильную группу, имеющую число атомов углерода от 1 до 10, предпочтительно, 1-8, более предпочтительно, 1-6. Например, можно указать ацетильную группу, пропионильную группу, бутирильную группу, изобутирильную группу, валерильную группу, изовалерильную группу, пивалоильную группу, гексаноильную группу, акрилоильную группу, метакрилоильную группу, кротоноильную группу, изокротоноильную группу, циклопропаноильную группу, циклобутаноильную группу, циклопентаноильную группу, циклогексаноильную группу и т.п.
«Алкоксильная группа» представляет собой алкоксильную группу, имеющую линейную или разветвленную или циклическую алкильную группу, имеющую число атомов углерода 1-10, предпочтительно, 1-8, более предпочтительно, 1-6 и, еще более предпочтительно, 1-3 (то есть, «С1-3алкоксильная группа»). Например, можно указать метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, н-бутоксигруппу, н-пентилоксигруппу, н-гексилоксигруппу, изопропоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, циклопропилоксигруппу, циклобутилоксигруппу, циклопентилоксигруппу и циклогексилоксигруппу. Примеры «С1-3алкоксильной группы» включают алкоксильную группу с 1-3 атомами углерода, из числа указанных выше алкоксильных групп.
«Алкилтиогруппа» представляет собой алкилтиогруппу, имеющую линейную или разветвленную или циклическую алкильную группу, имеющую число атомов углерода от 1 до 10, предпочтительно, 1-8, более предпочтительно, 1-6. Например, можно указать метилтиогруппу, этилтиогруппу, н-пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу, н-бутилтиогруппу, изобутилтиогруппу, втор-бутилтиогруппу, трет-бутилтиогруппу, циклопропилтиогруппу, циклобутилтиогруппу, циклопентилтиогруппу, циклобутилтиогруппу и т.п.
«Алкиламиногруппа» представляет собой аминогруппу, моно- или дизамещенную указанной выше «алкильной группой», предпочтительно, «низшей алкильной группой». Например, можно указать метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, дипропиламиногруппу, диизопропиламиногруппу, этилметиламиногруппу и т.п.
«Ацилоксигруппа» представляет собой группу, где атом кислорода связан с атомом углерода карбонильного остатка указанной выше «ацильной группы», предпочтительно, «низшей ацильной группы». Например, можно указать ацетилоксигруппу, пропионилоксигруппу, бутирилоксигруппу, изобутирилоксигруппу, валерилоксигруппу, изовалерилоксигруппу, пивалоилоксигруппу, гексаноилоксигруппу, акрилоилоксигруппу, метакрилоилоксигруппу, кротоноилоксигруппу, изокротоноилоксигруппу и т.п.
«Ациламиногруппа» представляет собой группу, где атом азота связан с атомом углерода карбонильного остатка указанной выше «ацильной группы», предпочтительно, «низшей ацильной группы». Например, можно указать ацетиламиногруппу, пропиониламиногруппу, бутириламиногруппу, изобутириламиногруппу, валериламиногруппу, изовалериламиногруппу, пивалоиламиногруппу, гексаноиламиногруппу, акрилоиламиногруппу, метакрилоиламиногруппу, кротоноиламиногруппу, изокротоноиламиногруппу и т.п.
«Алкоксикарбонильная группа» представляет собой карбонильную группу, имеющую указанную выше «алкоксильную группу», предпочтительно, «низшую алкоксильную группу», такую как С1-3алкоксильная группа. Например, можно указать метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, пропоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу, н-бутоксикарбонильную группу, изобутоксикарбонильную группу, втор-бутоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу и т.п. Примеры «С1-3алкоксикарбонильной группы» включают карбонильную группу с указанной выше С1-3алкоксильной группой, из числа указанных выше алкоксикарбонильных групп.
«Алкилкарбамоильная группа» представляет собой группу, где атом азота указанной выше «алкиламиногруппы» или «циклической аминогруппы» и атом углерода карбонильной группы связаны. Например, можно указать N-метилкарбамоильную группу, N-этилкарбамоильную группу, N,N-диметилкарбамоильную группу, 1-пирролидинилкарбонильную группу, 1-пиперидилкарбонильную группу, 4-морфолинилкарбонильную группу и т.п. Примеры «С1-3алкилкарбамоильной группы» включают алкилкарбамоильную группу с 1-3 атомами углерода в «алкиламиногруппе» или в «циклической аминогруппе», из числа указанных выше алкилкарбамоильных групп.
«Алкилсульфониламиногруппа» представляет собой группу, где атом азота связан с сульфонильной группой, где указанная «алкильная группа», предпочтительно, «низшая алкильная группа», связана с атомом серы. Например, можно указать метилсульфониламиногруппу, этилсульфониламиногруппу, пропилсульфониламиногруппу, изопропилсульфониламиногруппу, бутилсульфониламиногруппу, изобутилсульфониламиногруппу и т.п.
«Арилсульфониламиногруппа» представляет собой группу, где атом азота связан с атомом серы сульфонильной группы, замещенной арильной группой. Например, можно указать фенилсульфониламиногруппу, нафтилсульфониламиногруппу и т.п.
Примеры «арильной группы» включают арильную группу, имеющую число атомов углерода от 6 до 14, такую как фенильная группа, нафтильная группа и т.п., предпочтительно, фенильная группа.
«Арен» представляет собой кольцевой остаток в арильной группе, имеющий число атомов углерода от 6 до 14. Примеры «арена» включают бензол, нафталин и т.п., предпочтительно, бензол.
«Гетероциклическая группа» представляет собой 3-14-членную моноциклическую до трициклической гетероциклическую группу, содержащую в качестве атома кольца 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота. Любой атом углерода в качестве атома кольца может быть замещен оксогруппой, и атом серы или атом азота могут быть окислены до образования оксида. В дополнение, эта группа может быть конденсирована с бензольным кольцом. Например, можно указать пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, изоксазолильную группу, оксазолильную группу, изотиазолильную группу, тиазолильную группу, пиразолильную группу, имидазолильную группу, оксадиазолильную группу, тиадиазолильную группу, триазолильную группу, тетразолильную группу, бензофуранильную группу, бензотиенильную группу, индолильную группу, изоиндолильную группу, бензоксазолильную группу (=бензооксазолильную группу), бензотиазолильную группу, бензимидазолильную группу (=бензоимидазолильную группу), индазолильную группу, бензизоксазолильную группу, бензизотиазолильную группу, бензофуразанильную группу, бензотиадиазолильную группу, пуринильную группу, хинолинильную группу, изохинолильную группу, циннолинильную группу, фталазинильную группу, хиназолинильную группу, хиноксалинильную группу, птеридинильную группу, имидазооксазолильную группу, имидазотиазолильную группу, имидазоимидазолильную группу, дибензофурильную группу, дибензотиенильную группу, карбазолильную группу, акридинильную группу, пирролидинильную группу, пиразолидинильную группу, имидазолидинильную группу, пирролинильную группу, пиразолинильную группу, имидазолинильную группу, тетрагидрофурильную группу, тетрагидротиофенильную группу, тиазолидинильную группу, пиперидильную группу, пиперазинильную группу, хинуклидинильную группу, тетрагидропиранильную группу, тетрагидротиопиранильную группу, морфолинильную группу, тиоморфолинильную группу, диоксоланильную группу, гомопиперидильную группу, гомопиперазинильную группу, индолинильную группу, изоиндолинильную группу, хроманильную группу, изохроманильную группу, тетрагидронафтиридинильную группу, азаиндолильную группу, тетрагидроизохинолинильную группу, азиридинильную группу, азетидинильную группу, дигидропиридильную группу и т.п. Предпочтительно, можно указать тиадиазолильную группу, имидазолильную группу, 1Н-тетразолильную группу, пиперидильную группу, пиперазинильную группу, тиазолидинильную группу, тетрагидроизохинолинильную группу, азиридинильную группу, азетидинильную группу, тетрагидрофурильную группу, дигидропиридильную группу и т.п. Примеры «С3-8 гетероциклической группы» включают гетероциклическую группу с 3-8 атомами углерода в качестве атомов кольца, из числа указанных выше гетероциклических групп. Примеры «С3-6 гетероциклической группы» включают гетероциклическую группу с 3-6 атомами углерода в качестве атомов кольца, из числа указанных выше гетероциклических групп. Примеры «С1-8 гетероциклической группы» включают гетероциклическую группу с 1-8 атомами углерода в качестве атомов кольца, из числа указанных выше гетероциклических групп.
«Гетероцикл» представляет собой 3-14-членную моноциклическую до трициклической гетероциклическую группу, содержащую в качестве атома кольца 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота. Любой атом углерода в качестве атома кольца может быть замещен оксогруппой, и атом серы или атом азота может быть окислен до образования оксида. В дополнение, гетероцикл может быть конденсирован с бензольным кольцом. Например, можно указать пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, фуран, тиофен, пиррол, изоксазол, оксазол, изотиазол, тиазол, пиразол, имидазол, оксадиазол, тиадиазол, триазол, тетразол, бензофуран, бензотиофен, индол, изоиндол, бензоксазол (=бензооксазол), бензотиазол, бензимидазол (=бензоимидазол), индазол, бензизоксазол, бензизотиазол, бензофуразан, бензотиадиазол, пурин, хинолин, изохинолин, циннолин, фталазин, хиназолин, хиноксалин, птеридин, имидазооксазол, имидазотиазол, имидазоимидазол, дибензофуран, дибензотиофен, карбазол, акридин, пирролидин, пиразолидин, имидазолидин, пирролин, пиразолин, имидазолин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, тиазолидин, пиперидин, пиперазин, хинуклидин, тетрагидропиран, тетрагидротиопиран, морфолин, тиоморфолин, диоксолан, гомопиперидин, гомопиперазин, индолин, изоиндолин, хроман, изохроман, тетрагидронафтиридин, азаиндол, тетрагидроизохинолин, азиридин, азетидин, дигидропиридин и т.п. Предпочтительно, можно указать тиадиазол, имидазол, тетразол, пиперидин, пиперазин, тиазолидин, тетрагидроизохинолин, азиридин, азетидин, тетрагидрофуран, дигидропиридин и т.п. Примеры «С2-9 гетероцикла» включают гетероцикл с 2-9 атомами углерода в качестве атомов кольца, из числа указанных выше гетероциклов. Примеры «С3-9 гетероцикла» включают гетероцикл с 3-9 атомами углерода в качестве атомов кольца, из числа указанных выше гетероциклов. Примеры «С3-6 гетероцикла» включают гетероцикл с 3-6 атомами углерода в качестве атомов кольца, из числа указанных выше гетероциклов. Примеры «С1-6 гетероцикла» включают гетероцикл с 1-6 атомами углерода в качестве атомов кольца, из числа указанных выше гетероциклов.
«Серинпротеаза» в настоящем описании означает протеазу, имеющую в качестве каталитического остатка остаток серина, обладающий нуклеофильностью. Например, можно указать трипсин, химотрипсин, эластазу, энтеропептидазу, калликреин, тромбин, фактор Ха и триптазу, и т.п. Кроме того, термин «ингибирование серинпротеазы» в настоящем описании означает снижение или исчезновение активности указанной выше серинпротеазы. Предпочтительно, это представляет собой ингибирование активности интестинальных серинпротеаз, таких как трипсин, энтеропептидаза, химотрипсин, эластаза и т.п., особенно предпочтительно, ингибирование активностей трипсина и энтеропептидазы.
Ингибитор серинпротеазы согласно настоящему изобретению представляет собой двойной ингибитор, который одновременно ингибирует, по меньшей мере, трипсин и энтеропептидазу.
Диабет в настоящем описании означает сахарный диабет типа I и сахарный диабет типа II, причем предпочтение отдается сахарному диабету типа II.
В настоящем изобретении соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, являются предпочтительными, как следует ниже.
В формуле (I) R1 и R2 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой С1-4алкильную группу или С2-4алкенильную группу, или R1 и R2, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С3-8циклоалкановое кольцо. Предпочтительно, R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и каждый независимо представляет собой С1-4алкильную группу с линейной или разветвленной цепью (в особенности, метильную группу, этильную группу и т.п.) или R1 и R2, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С3-5циклоалкановое кольцо (в особенности, циклобутановое кольцо, циклопентановое кольцо и т.п.). Более предпочтительно, R1 и R2 независимо представляют собой С1-3алкильную группу (в особенности, метильную группу, этильную группу и т.п.), особо предпочтительно, метильную группу и этильную группу и т.п.
В другом аспекте также является предпочтительным, что R1 и R2 являются одинаковыми.
В еще одном аспекте R1 и R2, предпочтительно, оба, представляют собой метильную группу или этильную группу. В еще одном из аспектов R1 и R2, предпочтительно, оба, представляют собой метильные группы. В еще одном аспекте R1 и R2, предпочтительно, оба, представляют собой этильные группы.
В еще одном аспекте R1 и R2, предпочтительно, являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой метильную группу, этильную группу или пропильную группу, или R1 и R2, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклобутановое кольцо или циклопентановое кольцо.
В формуле (I) Х представляет собой -OR3, -NR4R5 или группу, представленную формулой (II):
предпочтительно, -NR4R5 или группу, представленную формулой (II), более предпочтительно, группу, представленную формулой (II). В еще одном аспекте Х, более предпочтительно, представляет собой -NR4R5. В еще одном аспекте Х, предпочтительно, представляет собой -OR3, более предпочтительно, -ОН.
В еще одном из аспектов Х, предпочтительно, представляет собой -ОН, -NR4R5 или группу, представленную формулой (II), и каждый из -NR4R5 и группы, представленной формулой (II), имеет одну карбоксильную группу, в особенности, Х представляет собой -ОН, с точки зрения стабильности и некоторых побочных эффектов.
В группе -OR3, R3 представляет собой атом водорода или С1-4алкильную группу, предпочтительно, атом водорода (то есть, -OR3, предпочтительно, представляет собой -ОН).
В группе -NR4R5, R4 и R5 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой атом водорода, С1-8алкильную группу, карбоксилС1-8алкильную группу или С3-8алкенильную группу, или R4 и R5, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют С3-9 гетероцикл, где указанная С1-8алкильная группа, указанная С3-8алкенильная группа и указанный С3-9 гетероцикл могут быть замещены одним или более заместителями.
В другом аспекте, в группе -NR4R5, R4 и R5 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой атом водорода, С1-8алкильную группу, карбоксилС1-8алкильную группу или С3-8алкенильную группу, или R4 и R5, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют С2-9 гетероцикл, где указанная С1-8алкильная группа, указанная карбоксилС1-8алкильная группа, указанная С3-8алкенильная группа и указанный С2-9 гетероцикл могут быть замещены одним или более заместителями.
Предпочтительно, R4 и R5 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой атом водорода, С1-8алкильную группу, карбоксилС1-8алкильную группу или С3-8алкенильную группу, где указанная С1-8алкильная группа, указанная карбоксилС1-8алкильная группа и указанная С3-8алкенильная группа могут быть замещены одним или более заместителями.
Более предпочтительно, R4 и R5 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой атом водорода, С1-3алкильную группу или карбоксилС1-3алкильную группу, где указанная С1-3алкильная группа и указанная карбоксилС1-3алкильная группа могут быть замещены одним или более заместителями.
В другом аспекте, предпочтительно, R4 представляет собой:
(1) карбоксилС1-8алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
(а) гидроксильной группы,
(b) арильной группы (в особенности, фенильной группы и т.п.),
(с) С3-8циклоалкильной группы (в особенности, циклогексильной группы и т.п.),
(d) карбамоильной группы,
(е) аминогруппы,
(f) арильной группы (в особенности, фенильной группы и т.п.), необязательно замещенной гидроксильной группой,
(g) С1-3алкилкарбамоильной группы (в особенности, N-метилкарбамоильной группы и т.п.), необязательно замещенной карбоксильной группой, и
(h) С1-8 гетероциклической группы (в особенности, 1Н-тетразолильной группы и т.п.), или
(2) С1-8алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
(а) сульфогруппы,
(b) цианогруппы,
(с) С1-8 гетероциклической группы (в особенности, 1Н-тетразолильной группы и т.п.), и
(d) арильной группы (в особенности, фенильной группы и т.п.), необязательно замещенной карбоксильной группой, и
R5 представляет собой атом водорода, С1-3алкильную группу, необязательно замещенную С3-8циклоалкильной группой (в особенности, циклопропильной группой и т.п.) или С3-8алкенильной группой; или
R4 и R5, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют С2-9 гетероцикл, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
(1) атома галогена (в особенности, атома фтора и т.п.),
(2) гидроксильной группы,
(3) карбоксильной группы, и
(4) карбоксилС1-3алкильной группы (в особенности, карбоксиметильной группы и т.п.).
Более предпочтительно, R4 представляет собой:
(1) карбоксилС1-8алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
(а) гидроксильной группы,
(b) арильной группы (в особенности, фенильной группы и т.п.),
(с) С3-8циклоалкильной группы (в особенности, циклогексильной группы и т.п.),
(d) карбамоильной группы,
(е) аминогруппы,
(f) арильной группы (в особенности, фенильной группы и т.п.), необязательно замещенной карбоксильной группой или гидроксильной группой,
(g) С1-3алкилкарбамоильной группы (в особенности, N-метилкарбамоильной группы и т.п.), необязательно замещенной карбоксильной группой, и
(h) С1-8 гетероциклической группы (в особенности, 1Н-тетразолильной группы и т.п.), или
(2) С1-8алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
(а) сульфогруппы,
(b) цианогруппы и
(с) С1-8 гетероциклической группы (в особенности, 1Н-тетразолильной группы и т.п.), и
R5 представляет собой атом водорода, С1-3алкильную группу, необязательно замещенную С3-8циклоалкильной группой (в особенности, циклопропильной группой и т.п.), или С3-8алкенильную группу.
В другом аспекте, предпочтительно, R4 представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, пропильную группу или пропенильную группу, и R5 представляет собой С3-4алкильную группу, имеющую 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из карбоксильной группы и гидроксильной группы.
В еще одном аспекте, предпочтительно, R4 представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, пропильную группу или пропенильную группу, и R5 представляет собой С1-6алкильную группу, имеющую 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из карбоксильной группы, гидроксильной группы, аминогруппы и карбамоильной группы.
В еще одном аспекте, предпочтительно, R4 и R5, каждый независимо, представляет собой атом водорода или С1-8алкильную группу.
В еще одном аспекте, предпочтительно, R4 и R5, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют С2-9 гетероцикл, замещенный атомом галогена (в особенности, атомом фтора и т.п.), карбоксильной группой, карбоксилС1-3алкильной группой (в особенности, карбоксиметильной группой и т.п.) или гидроксильной группой.
В качестве С1-8алкильной группы или С1-3алкильной группы для R4 и R5 можно указать метильную группу, этильную группу, пропильную группу и т.п.
В качестве карбоксилС1-8алкильной группы для R4 и R5 можно указать карбоксилС1-8алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, такую как 1,2-дикарбоксиэтильная группа, карбоксиметильная группа, 1-карбокси-1-метилэтильная группа, 1-карбокси-2-метилпропильная группа, 2-карбоксиэтильная группа, 1-карбоксиэтильная группа, 1,3-дикарбоксипропильная группа, 1-карбоксипропильная группа, 1-карбоксибутильная группа, 3-карбоксипропильная группа, 1-(карбоксиметил)-2-метилпропильная группа, 4-карбоксибутильная группа, 1,1-бис(2-карбоксиэтил)-3-карбоксипропильная группа и 5-карбоксипентильная группа; и циклическую карбоксилС3-8алкильную группу, такую как 1-карбоксициклопропильная группа, 1-карбоксициклобутильная группа, 2-карбоксициклогексильная группа и 3-карбоксициклогексильная группа.
В качестве карбоксилС1-3алкильной группы для R4 и R5 можно указать карбоксилС1-3алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, такую как 1,2-дикарбоксиэтильная группа, карбоксиметильная группа, 1-карбокси-1-метилэтильная группа, 2-карбоксиэтильная группа, 1-карбоксиэтильная группа, 1,3-дикарбоксипропильная группа, 1-карбоксипропильная группа и 3-карбоксипропильная группа; и 1-карбоксициклопропильную группу.
В качестве С3-8алкенильной группы для R4 и R5 можно указать аллильную группу и т.п.
В одном аспекте, когда С1-8алкильная группа, карбоксилС1-8алкильная группа, С3-8алкенильная группа, С1-3алкильная группа или карбоксилС1-3алкильная группа для R4 или R5 имеет один или более заместителей, если не указано иное, примеры заместителя включают нитрогруппу, атом галогена, цианогруппу, гидроксильную группу, сульфанильную группу, аминогруппу, гуанидиногруппу, формильную группу, низшую ацильную группу, карбоксильную группу, сульфогруппу, фосфоногруппу, низшую алкоксильную группу, низшую алкилтиогруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую ацилоксигруппу, низшую ациламиногруппу, низшую алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, низшую алкилкарбамоильную группу, низшую алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, необязательно имеющую заместитель(и), циклоалкильную группу, необязательно имеющую заместитель(и), арильную группу, необязательно имеющую заместитель(и), арилоксигруппу, необязательно имеющую заместитель(и), арилтиогруппу, необязательно имеющую заместитель(и), аралкильную группу, необязательно имеющую заместитель(и), аралкилоксигруппу, необязательно имеющую заместитель(и), аралкилтиогруппу, необязательно имеющую заместитель(и), гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и), гетероциклилоксигруппу, необязательно имеющую заместитель(и), гетероциклилтиогруппу, необязательно имеющую заместитель(и), оксогруппу и т.п. Атом галогена, гидроксильная группа, карбоксильная группа, сульфогруппа, цианогруппа, фосфоногруппа, низшая алкоксикарбонильная группа, арильная группа, необязательно имеющая заместитель(и), гетероциклическая группа, необязательно имеющая заместитель(и), оксогруппа и т.п. являются предпочтительными, и гидроксильная группа, карбоксильная группа, сульфогруппа, низшая алкоксикарбонильная группа и т.п. являются особенно предпочтительными. Карбоксильная группа, гидроксильная группа, карбоксилС1-3алкильная группа, С3-8алкенильная группа, атом галогена, карбамоильная группа, фенильная группа, аминогруппа, сульфогруппа, цианогруппа, С3-8циклоалкильная группа и С1-8 гетероциклическая группа, содержащая 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, и т.п., также являются предпочтительными. В качестве С1-8 гетероциклической группы, содержащей 1-4 гетероатома, можно предпочтительно указать 1Н-тетразолильную группу, 2,4-диоксо-1,3-тиазолидинильную группу и т.п. Число заместителей, предпочтительно, составляет 1-3, более предпочтительно, 1 или 2.
В другом аспекте, когда С1-8алкильная группа, карбоксилС1-8алкильная группа, С3-8алкенильная группа, С1-3алкильная группа или карбоксилС1-3алкильная группа для R4 или R5 имеет один или более заместителей, если не указано иное, примеры заместителя включают низшую алкилкарбамоильную группу, необязательно имеющую заместитель(и), гидроксильную группу, сульфогруппу, циклоалкильную группу, карбамоильную группу, аминогруппу, цианогруппу, арильную группу, необязательно имеющую заместитель(и), С1-8 гетероциклическую группу и т.п. Предпочтительные примеры заместителя включают С1-3алкилкарбамоильную группу (в особенности, N-метилкарбамоильную группу и т.п.), необязательно замещенную карбоксильной группой, гидроксильную группу, сульфогруппу, С3-8циклоалкильную группу (в особенности, циклопропильную группу, циклогексильную группу и т.п.), карбамоильную группу, аминогруппу, цианогруппу, арильную группу (в особенности, фенильную группу и т.п.), необязательно замещенную карбоксильной группой или гидроксильной группой, С1-8 гетероциклическую группу (в особенности, 1Н-тетразолильную группу и т.п.) и т.п. Число заместителей, предпочтительно, составляет 1-3, более предпочтительно, 1 или 2.
В качестве С2-9 гетероцикла или С3-9 гетероцикла (то есть, циклической аминогруппы), образованного R4 и R5, связанными друг с другом, предпочтительными являются азиридин, азетидин, пирролидин, пиперидин, тетрагидроизохинолин и т.п.
В одном варианте осуществления, когда С2-9 гетероцикл или С3-9 гетероцикл, образованный R4 и R5, связанными друг с другом, имеет один или более заместителей, если не указано иное, примеры заместителя включают нитрогруппу, атом галогена, цианогруппу, гидроксильную группу, сульфанильную группу, аминогруппу, гуанидиногруппу, формильную группу, низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, низшую ацильную группу, карбоксильную группу, сульфогруппу, фосфоногруппу, низшую алкоксильную группу, низшую алкилтиогруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, низшую алкилкарбамоильную группу, низшую алкилсульфониламиногруппу, сульфамоильную группу, оксогруппу и т.п. Карбоксильная группа, гидроксильная группа, карбоксилС1-3алкильная группа, С3-8алкенильная группа, атом галогена, карбамоильная группа, фенильная группа, аминогруппа, сульфогруппа и С1-8 гетероциклическая группа, содержащая 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, и т.п. являются предпочтительными. Гидроксильная группа, карбоксильная группа, сульфогруппа, фосфоногруппа, низшая алкоксикарбонильная группа и т.п., также являются предпочтительными. Число заместителей, предпочтительно, составляет 1-3, более предпочтительно, 1 или 2. В качестве С1-8 гетероциклической группы, содержащей 1-4 гетероатома, можно предпочтительно указать 1Н-тетразолильную группу, 2,4-диоксо-1,3-тиазолидинильную группу и т.п.
В другом аспекте, когда С2-9 гетероцикл или С3-9 гетероцикл, образованный R4 и R5, связанными друг с другом, имеет один или более заместителей, если не указано иное, примеры заместителя включают атом галогена, гидроксильную группу, карбоксильную группу, низшую алкильную группу, необязательно имеющую заместитель(и), и т.п. Предпочтительные примеры заместителя включают атом галогена (в особенности, атом фтора и т.п.), гидроксильную группу, карбоксильную группу, карбоксилС1-3алкильную группу (в особенности, карбоксилметильную группу и т.п.) и т.п. Число заместителей, предпочтительно, составляет 1-3, более предпочтительно, 1 или 2.
В формуле (II) R6 представляет собой атом водорода, С1-8алкильную группу, карбоксилС1-8алкильную группу или С3-8алкенильную группу, где указанная С1-8алкильная группа, указанная карбоксилС1-8алкильная группа и указанная С3-8алкенильная группа может быть замещена одним или более заместителями.
В еще одном аспекте в формуле (II) R6 представляет собой атом водорода, С1-8алкильную группу, карбоксилС1-8алкильную группу или С3-8алкенильную группу, где указанная С1-8алкильная группа и указанная С3-8алкенильная группа может быть замещена одним или более заместителями.
Предпочтительно, R6 представляет собой атом водорода, С1-8алкильную группу или С3-8алкенильную группу, где указанная С1-8алкильная группа и указанная С3-8алкенильная группа может быть замещена одним или более заместителями.
Более предпочтительно, R6 представляет собой атом водорода или С1-3алкильную группу, где указанная С1-3алкильная группа может быть замещена одним или более заместителями.
В еще одном аспекте, предпочтительно, R6 представляет собой атом водорода, С1-3алкильную группу, необязательно замещенную С3-8циклоалкильной группой (в особенности, циклопропильной группой и т.п.), или С3-8алкенильную группу.
В еще одном аспекте, предпочтительно, R6 представляет собой атом водорода или С1-8алкильную группу.
В качестве С1-3алкильной группы или С1-8алкильной группы для R6 можно указать метильную группу, пропильную группу и т.п. В качестве С3-8алкенильной группы для R6 можно указать аллильную группу.
Когда С3-8алкенильная группа, С1-3алкильная группа, С1-8алкильная группа или карбоксилС1-8алкильная группа для R6 имеет один или более заместителей, если не указано иное, примеры заместителя включают циклоалкильную группу. Предпочтительные примеры заместителя включают С3-8циклоалкильную группу (в особенности, циклопропильную группу и т.п.).
В формуле (II) Ra и Rb являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой атом водорода, С1-8алкильную группу, карбоксилС1-8алкильную группу, карбоксильную группу, арильную группу, С3-6 гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, или С3-8циклоалкильную группу, или Ra и Rb, вместе с атомом(ами), с которым(и) они связаны, образуют С3-8циклоалкановое кольцо или С3-9 гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, где указанная С1-8алкильная группа, указанная арильная группа, указанная С3-8циклоалкильная группа, указанное С3-8циклоалкановое кольцо и указанный С3-9 гетероцикл могут быть замещены одним или более заместителями.
В еще одном аспекте в формуле (II) Ra и Rb являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой атом водорода, С1-8алкильную группу, карбоксилС1-8алкильную группу, карбоксильную группу, арильную группу, С3-6 гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, или С3-8циклоалкильную группу, или Ra и Rb, вместе с атомом(ами), с которым(и) они связаны, образуют С3-8циклоалкановое кольцо или С3-9 гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, где указанная С1-8алкильная группа, указанная карбоксилС1-8алкильная группа, указанная арильная группа, указанная С3-6 гетероциклическая группа, указанная С3-8циклоалкильная группа, указанное С3-8циклоалкановое кольцо и указанный С3-9 гетероцикл могут быть замещены одним или более заместителями.
В формуле (II), когда Ra и Rb не образуют кольцо, предпочтительно, Ra и Rb являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой атом водорода, фенильную группу, С1-8алкильную группу, карбоксильную группу или карбоксилС1-8алкильную группу, где указанная фенильная группа, указанная С1-8алкильная группа и указанная карбоксилС1-8алкильная группа могут быть замещены одним или более заместителями.
В формуле (II), когда Ra и Rb не образуют кольцо, более предпочтительно, Ra и Rb являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-3алкильную группу, где указанная С1-3алкильная группа может быть замещена одним или более заместителями.
В формуле (II), когда Ra и Rb образуют кольцо, указанное кольцо является, предпочтительно, С3-8циклоалкановым кольцом, которое может иметь один или более заместителей, более предпочтительно, циклопропановым, циклобутановым или циклопентановым кольцом, которые могут иметь один или более заместителей.
В другом аспекте, предпочтительно, Ra и Rb являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-8алкильную группу, или Ra и Rb, вместе с атомом(ами), с которым(и) они связаны, образуют С3-8циклоалкановое кольцо, где указанная С1-8алкильная группа и указанное С3-8циклоалкановое кольцо могут быть замещены группой, выбранной из группы, состоящей из карбоксильной группы, карбамоильной группы, гидроксильной группы, фенильной группы и С3-8циклоалкильной группы.
В еще другом аспекте, предпочтительно, Ra и Rb являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой:
(1) атом водорода,
(2) С1-8алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (а) арильной группы (в особенности, фенильной группы), (b) гидроксильной группы, (с) карбамоильной группы и (d) С1-8 гетероциклической группы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S (в особенности, 1Н-тетразолильной группы),
(3) карбоксилС1-8алкильную группу,
(4) арильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой,
(5) С3-6 гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, или
(6) С3-8циклоалкильную группу, или
Ra и Rb, вместе с атомом(ами), с которым(и) они связаны, образуют С3-8циклоалкановое кольцо или С3-9 гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, каждый из которых необязательно замещен оксогруппой.
В качестве С1-8алкильной группы или С1-3алкильной группы для Ra и Rb можно указать метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, втор-бутильную группу и т.п.
В качестве карбоксилС1-8алкильной группы для Ra и Rb можно указать карбоксиметильную группу, 2-карбоксиэтильную группу и т.п. В качестве арильной группы для Ra и Rb можно указать фенильную группу. В качестве С3-6 гетероциклической группы для Ra и Rb можно указать 1Н-тетразолильную группу и т.п. В качестве С3-8циклоалкильной группы для Ra и Rb можно указать циклогексильную группу и т.п.
Когда С1-8алкильная группа, С1-3алкильная группа, карбоксилС1-8алкильная группа, арильная группа, С3-6 гетероциклическая группа или С3-8циклоалкильная группа для Ra или Rb могут иметь один или более заместителей, если не указано иное, примеры заместителя включают нитрогруппу, атом галогена, цианогруппу, гидроксильную группу, сульфанильную группу, аминогруппу, гуанидиногруппу, формильную группу, низшую ацильную группу, карбоксильную группу, сульфогруппу, фосфоногруппу, низшую алкоксильную группу, низшую алкилтиогруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую ацилоксигруппу, низшую ациламиногруппу, низшую алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, низшую алкилкарбамоильную группу, низшую алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, необязательно имеющую заместитель(и), циклоалкильную группу, необязательно имеющую заместитель(и), арильную группу, необязательно имеющую заместитель(и), арилоксигруппу, необязательно имеющую заместитель(и), арилтиогруппу, необязательно имеющую заместитель(и), аралкильную группу, необязательно имеющую заместитель(и), аралкилоксигруппу, необязательно имеющую заместитель(и), аралкилтиогруппу, необязательно имеющую заместитель(и), гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и), гетероциклилоксигруппу, необязательно имеющую заместитель(и), гетероциклилтиогруппу, необязательно имеющую заместитель(и), оксогруппу и т.п. Карбоксильная группа, гидроксильная группа, фенильная группа, аминогруппа, низшая алкилтиогруппа, сульфанильная группа, карбамоильная группа, гуанидиногруппа, С3-8циклоалкильная группа, С1-8 гетероциклическая группа, содержащая 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, и т.п. являются предпочтительными, и гидроксильная группа, карбоксильная группа, сульфогруппа, низшая алкоксикарбонильная группа, 1Н-тетразолильная группа и т.п. являются особенно предпочтительными.
В еще одном аспекте, когда С1-8алкильная группа, С1-3алкильная группа, карбоксилС1-8алкильная группа, арильная группа, С3-6 гетероциклическая группа или С3-8циклоалкильная группа для Ra и Rb имеет один или более заместителей, если не указано иное, примеры заместителя включают (а) арильную группу (в особенности, фенильную группу), (b) гидроксильную группу, (с) карбамоильную группу и (d) С1-8 гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S (в особенности, 1Н-тетразолильную группу), являются особенно предпочтительными.
В еще одном аспекте, когда Ra или Rb имеет заместитель(и), если не указано иное, указанный выше заместитель выбирают из группы, состоящей из карбоксильной группы, гидроксильной группы, фенильной группы, аминогруппы, метилтиогруппы, сульфанильной группы, карбамоильной группы, гуанидиногруппы, С3-8циклоалкильной группы и С1-8 гетероциклической группы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S.
В качестве С3-8циклоалканового кольца, образованного Ra и Rb, связанных друг с другом, можно указать циклопропановое кольцо, циклобутановое кольцо, циклопентановое кольцо и т.п., причем, циклопропановое кольцо и циклобутановое кольцо являются предпочтительными.
В качестве С3-9 гетероциклического кольца, образованного Ra и Rb, связанными друг с другом, можно указать тетрагидрофурановое кольцо, пирролидиновое кольцо и т.п., причем тетрагидрофурановое кольцо является предпочтительным.
Когда С3-8циклоалкановое кольцо, С3-9 гетероцикл, циклопропановое кольцо, циклобутановое кольцо или циклопентановое кольцо, образованные Ra и Rb, связанными друг с другом, имеют один или более заместителей, если не указано иное, примеры заместителя включают нитрогруппу, атом галогена, цианогруппу, гидроксильную группу, сульфанильную группу, аминогруппу, гуанидиногруппу, формильную группу, низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, низшую ацильную группу, карбоксильную группу, сульфогруппу, фосфоногруппу, низшую алкоксильную группу, низшую алкилтиогруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, низшую алкилкарбамоильную группу, низшую алкилсульфониламиногруппу, сульфамоильную группу, оксогруппу и т.п. Карбоксильная группа, гидроксильная группа, оксогруппа, фенильная группа, аминогруппа, низшая алкилтиогруппа, сульфанильная группа, карбамоильная группа, гуанидиногруппа, С3-8 гетероциклическая группа, содержащая 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, С3-8циклоалкильная группа и т.п. являются предпочтительными, причем оксогруппа является более предпочтительной. Число заместителей, предпочтительно, составляет 1-3, более предпочтительно, 1 или 2, особенно предпочтительно, 1.
В формуле (II) кольцо А представляет собой арен (в особенности, бензол и т.п.), С3-6 гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S (в особенности, пиридин и т.п.), или С3-8циклоалкановое кольцо (в особенности, циклогексан и т.п.).
В еще одном аспекте в формуле (II) кольцо А представляет собой арен (в особенности, бензол и т.п.), С3-6 гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S (в особенности, пиридин, 1,2-дигидропиридин, тетрагидрофуран и т.п.), С3-8циклоалкановое кольцо (в особенности, циклогексановое кольцо и т.п.) или С3-8циклоалкеновое кольцо (в особенности, циклогексеновое кольцо и т.п.), где указанный выше С3-6 гетероцикл, указанное С3-8циклоалкановое кольцо и указанное С3-8циклоалкеновое кольцо (предпочтительно, указанный выше С3-6 гетероцикл) могут быть дополнительно замещены оксогруппой, в дополнение к Ya и Yb.
В формуле (II) кольцо А, предпочтительно, представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, 1,2-дигидропиридиновое кольцо или С3-6 гетероцикл, содержащий 1-4 атома кислорода (в особенности, тетрагидрофурановое кольцо и т.п.), более предпочтительно, бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или С3-6 гетероцикл, содержащий 1-4 атома кислорода (в особенности, тетрагидрофуран и т.п.), еще более предпочтительно, бензольное кольцо или пиридиновое кольцо наиболее предпочтительно, бензольное кольцо, где указанный выше 1,2-дигидропиридин и указанный выше С3-6 гетероцикл, содержащий 1-4 атома кислорода, могут быть дополнительно замещены оксогруппой, в дополнение к Ya и Yb.
В формуле (II) Ya представляет собой атом водорода, атом галогена, карбоксильную группу, гидроксильную группу, карбонильную группу (например, С1-3алкоксикарбонильную группу), карбоксилС1-3алкильную группу или сульфогруппу.
В еще одном аспекте в формуле (II) Ya представляет собой атом водорода, атом галогена, карбоксильную группу, гидроксильную группу, С1-3алкоксикарбонильную группу, карбоксилС1-3алкильную группу или сульфогруппу.
В формуле (II) Ya, предпочтительно, представляет собой карбоксильную группу, карбоксилС1-3алкильную группу, гидроксильную группу, сульфогруппу, атом галогена или С1-3алкоксикарбонильную группу, более предпочтительно, карбоксильную группу, карбоксилС1-3алкильную группу, гидроксильную группу или атом галогена, еще более предпочтительно, карбоксильную группу или карбоксилС1-3алкильную группу.
В качестве атома галогена для Ya можно указать атом фтора и т.п. В качестве карбоксилС1-3алкильной группы для Ya можно указать карбоксиметильную группу. В качестве С1-3алкоксикарбонильной группы для Ya можно указать метоксикарбонильную группу и т.п.
В формуле (II) Yb представляет собой атом водорода, атом галогена, карбоксильную группу, гидроксильную группу, карбонильную группу (например, С1-3алкоксикарбонильная группа), карбоксилС1-3алкильную группу, нитрогруппу, цианогруппу или С1-3алкоксильную группу.
В еще одном аспекте в формуле (II) Yb представляет собой атом водорода, атом галогена, карбоксильную группу, гидроксильную группу, С1-3алкоксикарбонильную группу, карбоксилС1-3алкильную группу, нитрогруппу, цианогруппу или С1-3алкоксильную группу.
В формуле (II) Yb, предпочтительно, представляет собой атом водорода, С1-3алкоксикарбонильную группу, гидроксильную группу или атом галогена, более предпочтительно, карбоксильную группу или гидроксильную группу.
В еще одном аспекте в формуле (II) Yb, предпочтительно, представляет собой атом водорода, атом галогена, карбоксильную группу или гидроксильную группу.
В еще одном аспекте в формуле (II) Yb, предпочтительно, представляет собой атом водорода, карбоксильную группу, гидроксильную группу, С1-3алкоксикарбонильную группу или С1-3алкоксильную группу.
В качестве С1-3алкоксикарбонильной группы для Yb можно указать метоксикарбонильную группу и т.п. В качестве С1-3алкоксильной группы для Yb можно указать метоксигруппу и т.п.
В формуле (II) p равен 0, 1, 2, 3 или 4, предпочтительно, 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно, 0, 1 или 2.
В формуле (II) q равен 0 или 1, предпочтительно, 1.
В формуле (II) предпочтительными комбинациями р и q являются такие, когда р равен 1 или 2, и q равен 0, и, когда р равен 0 или 1, и q равен 1, дальнейшими предпочтительными комбинациями являются такие, когда р равен 1 или 2, и q равен 0, или, когда р равен 0, и q равен 1.
В формуле (I) R7 представляет собой атом водорода, атом галогена или нитрогруппу, предпочтительно, атом водорода, атом галогена, такой как атом фтора или атом хлора, более предпочтительно, атом галогена, такой как атом фтора или атом хлора, еще более предпочтительно, атом фтора. Взаимоотношение структура-активность для вариации относительно этого заместителя полностью подтверждены предыдущей заявкой авторов настоящего изобретения, WO-2011/071048, которая включена во всей ее полноте в данное описание посредством ссылки.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления в формуле (I) Х представляет собой -OR3 или -NR8R9, предпочтительно, -OR3, более предпочтительно, -ОН.
R8 представляет собой необязательно замещенную С1-8алкильную группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную С3-6 гетероциклическую группу, необязательно замещенную С3-8циклоалкильную группу или необязательно замещенную С3-8циклоалкенильную группу, и
R9 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную С1-8алкильную группу или необязательно замещенную С3-8алкенильную группу; или
R8 и R9, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный С2-9 гетероцикл.
Предпочтительно, R8 представляет собой:
(1) С1-8алкильную группу (например, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, пентильную группу, 1,2-диметилбутильную группу, 1,1-диэтилпропильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
(а) карбоксильной группы,
(b) гидроксильной группы,
(с) арильной группы (например, фенильной группы), необязательно замещенной карбоксильной группой или гидроксильной группой,
(d) сульфогруппы,
(е) С3-8циклоалкильной группы (например, циклогексильной группы),
(f) карбамоильной группы,
(g) аминогруппы,
(h) цианогруппы,
(i) С1-8 гетероциклической группы (например, 1Н-тетразолильной группы), и
(j) С1-3алкилкарбамоильной группы (например, N-метилкарбамоильной группы), необязательно замещенной карбоксильной группой,
(2) арильной группы (например, фенильной группы), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
(а) карбоксильной группы,
(b) гидроксильной группы,
(с) С1-3алкильной группы (например, метильной группы), необязательно замещенной карбоксильной группой,
(d) С1-3алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонильной группы) и
(е) сульфогруппы,
(3) С3-6 гетероциклическую группу (например, тетрагидрофурильную группу, пиридильную группу, 1,2-дигидропиридильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
(а) оксогруппы,
(b) С1-3алкоксильной группы (например, метоксигруппы) и
(с) атома галогена (например, атома фтора),
(4) С3-8циклоалкильную группу (например, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклогексильную группу), необязательно замещенную карбоксильной группой, или
(5) С3-8циклоалкенильную группу (например, циклогексенильную группу), необязательно замещенную карбоксильной группой, и
R9 представляет собой атом водорода, С1-8алкильную группу (например, метильную группу, пропильную группу), необязательно замещенную С3-8циклоалкильной группой (например, циклопропильной группой) или С3-8алкенильной группой (например, аллильной группой); или
R8 и R9, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют С2-9 гетероцикл (например, азиридин, азетидин, пирролидин, пиперидин, тетрагидроизохинолин), необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
(1) карбоксильной группы,
(2) С1-3алкильной группы (например, метильной группы), необязательно замещенной карбоксильной группой,
(3) атома галогена (например, атома фтора), и
(4) гидроксильной группы.
В более предпочтительном варианте осуществления Х предпочтительно представляет собой -ОН или -NR8’R9’, более предпочтительно, -ОН, с точки зрения стабильности и некоторых побочных эффектов.
R8’ представляет собой замещенную С1-8алкильную группу, замещенную арильную группу, замещенную С3-6 гетероциклическую группу, замещенную С3-8циклоалкильную группу или замещенную С3-8циклоалкенильную группу, каждая из которых имеет одну карбоксильную группу, и
R9’ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную С1-8алкильную группу, которая не имеет карбоксильной группы, или необязательно замещенную С3-8алкенильную группу, которая не имеет карбоксильной группы; или
R8’ и R9’, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют замещенный С2-9 гетероцикл, который имеет одну карбоксильную группу.
Предпочтительно, R8’ представляет собой:
(1) С1-8алкильную группу (например, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, пентильную группу, 1,2-диметилбутильную группу, 1,1-диэтилпропильную группу), замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
(а) карбоксильной группы,
(b) гидроксильной группы,
(с) арильной группы (например, фенильной группы), необязательно замещенной карбоксильной группой или гидроксильной группой,
(d) сульфогруппы,
(е) С3-8циклоалкильной группы (например, циклогексильной группы),
(f) карбамоильной группы,
(g) аминогруппы,
(h) цианогруппы,
(i) С1-8 гетероциклической группы (например, 1Н-тетразолильной группы) и
(j) С1-3алкилкарбамоильной группы (например, N-метилкарбамоильной группы), необязательно замещенной карбоксильной группой,
при условии, что указанная замещенная С1-8алкильная группа имеет одну карбоксильную группу,
(2) арильную группу (например, фенильную группу), замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
(а) карбоксильной группы,
(b) гидроксильной группы,
(с) С1-3алкильной группы (например, метильной группы), необязательно замещенной карбоксильной группой,
(d) С1-3алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонильной группы) и
(е) сульфогруппы,
при условии, что указанная замещенная арильная группа имеет одну карбоксильную группу,
(3) С3-8циклоалкильную группу (например, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклогексильную группу), замещенную одной карбоксильной группой, или
(4) С3-8циклоалкенильную группу (например, циклогексенильную группу), замещенную одной карбоксильной группой, и
R9’ представляет собой атом водорода, С1-8алкильную группу (например, метильную группу, пропильную группу), необязательно замещенную С3-8циклоалкильной группой (например, циклопропильной группой) или С3-8алкенильной группой (например, аллильной группой); или
R8’ и R9’, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют С2-9 гетероцикл (например, азиридин, азетидин, пирролидин, пиперидин, тетрагидроизохинолин), замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
(1) карбоксильной группы,
(2) С1-3алкильной группы (например, метильной группы), необязательно замещенной карбоксильной группой,
(3) атома галогена (например, атома фтора) и
(4) гидроксильной группы,
при условии, что указанный выше замещенный С2-9 гетероцикл, образованный R8’ и R9’, имеет одну карбоксильную группу.
Более предпочтительно, R8’ представляет собой:
(1) С1-8алкильную группу (например, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, пентильную группу, 1,2-диметилбутильную группу), замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
(а) карбоксильной группы,
(b) гидроксильной группы,
(с) арильной группы (например, фенильной группы), необязательно замещенной карбоксильной группой или гидроксильной группой,
(d) С3-8циклоалкильной группы (например, циклогексильной группы),
(е) карбамоильной группы,
(f) аминогруппы,
(g) С1-8 гетероциклической группы (например, 1Н-тетразолильной группы) и
(h) С1-3алкилкарбамоильной группы (например, N-метилкарбамоильной группы), необязательно замещенной карбоксильной группой,
при условии, что указанная замещенная С1-8алкильная группа имеет одну карбоксильную группу,
(2) арильную группу (например, фенильную группу), замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
(а) карбоксильной группы,
(b) гидроксильной группы,
(с) С1-3алкильной группы (например, метильной группы), необязательно замещенной карбоксильной группой, и
(d) С1-3алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонильной группы),
при условии, что указанная замещенная арильная группа имеет одну карбоксильную группу,
(3) С3-8циклоалкильную группу (например, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклогексильную группу), замещенную одной карбоксильной группой, или
(4) С3-8циклоалкенильную группу (например, циклогексенильную группу), замещенную одной карбоксильной группой, и
R9’ представляет собой атом водорода, С1-8алкильную группу (например, метильную группу, пропильную группу), необязательно замещенную С3-8циклоалкильной группой (например, циклопропильной группой) или С3-8алкенильной группой (например, аллильной группой); или
R8’ и R9’, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют С2-9 гетероцикл (например, азиридин, азетидин, пирролидин, пиперидин, тетрагидроизохинолин), замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
(1) карбоксильной группы,
(2) С1-3алкильной группы (например, метильной группы), необязательно замещенной карбоксильной группой, и
(3) гидроксильной группы,
при условии, что указанный выше замещенный С2-9 гетероцикл, образованный R8’ и R9’, имеет одну карбоксильную группу.
В формуле (I), когда R1 и R2, оба, представляют собой метильные группы, тогда ни R4, ни R5, не являются этильной группой, замещенной двумя карбоксильными группами, и, когда R1 и R2, оба, представляют собой метильные группы, то группа, представленная формулой (II), не является группой, представленной формулой:
В еще одном аспекте в формуле (I), когда R1 и R2, оба, представляют собой метильные группы, тогда Х не является группой, представленной формулой:
В качестве предпочтительных вариантов осуществления соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, также может быть указано нижеследующее;
при условии, однако, что, когда R1 и R2, оба, представляют собой метильные группы, тогда Х не является группой, представленной формулой:
в формуле (I).
Соединение 1-А
Соединение, представленное формулой (I), где:
R1 и R2, оба, представляют собой метильные группы,
Х представляет собой -NR4R5, где
R4 представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, пропильную группу или пропенильную группу,
R5 представляет собой С3-4алкильную группу, имеющую 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из карбоксильной группы и гидроксильной группы, и
R7 представляет собой атом фтора,
или его фармацевтически приемлемая соль.
Соединение 1-В
Соединение, представленное формулой (I), где:
R1 и R2, оба, представляют собой этильные группы,
Х представляет собой -NR4R5, где
R4 представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, пропильную группу или пропенильную группу,
R5 представляет собой С1-6алкильную группу, имеющую 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из карбоксильной группы, гидроксильной группы, аминогруппы и карбамоильной группы, и
R7 представляет собой атом фтора,
или его фармацевтически приемлемая соль.
Соединение 1-С
Соединение, представленное формулой (I), где:
R1 и R2, оба, представляют собой метильные группы или этильную группу,
Х представляет собой группу, представленную формулой (II), где
R6 представляет собой атом водорода или метильную группу,
R7 представляет собой атом фтора,
р равен 0,
q равен 1,
кольцо А представляет собой фенильную группу, 3-пиридильную группу или 4-пиридильную группу,
Ya представляет собой атом водорода, карбоксильную группу, гидроксильную группу, метоксигруппу, карбоксиметильную группу, оксогруппу или атом галогена,
Yb представляет собой атом водорода или атом галогена,
или его фармацевтически приемлемая соль.
Соединение 2-А
Соединение, представленное формулой (I), где:
R1 и R2 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой С1-4алкильную группу или С2-4алкенильную группу, или R1 и R2, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С3-8циклоалкановое кольцо;
Х представляет собой -OR3, -NR4R5 или группу, представленную формулой (II), где
R3 представляет собой атом водорода или С1-4алкильную группу;
R4 представляет собой:
(1) карбоксилС1-8алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (а) гидроксильной группы, (b) арильной группы, (с) С3-8циклоалкильной группы, (d) карбамоильной группы, (е) аминогруппы, (f) арильной группы, необязательно замещенной гидроксильной группой, (g) С1-3алкилкарбамоильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой, и (h) С1-8 гетероциклической группы, или
(2) С1-8алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (а) сульфогруппы, (b) цианогруппы, (с) С1-8 гетероциклической группы и (d) арильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой, и
R5 представляет собой атом водорода, С1-3алкильную группу, необязательно замещенную С3-8циклоалкильной группой или С3-8алкенильной группой;
или
R4 и R5, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют С2-9 гетероцикл, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) атома галогена, (2) гидроксильной группы, (3) карбоксильной группы и (4) карбоксилС1-3алкильной группы;
R6 представляет собой атом водорода, С1-3алкильную группу, необязательно замещенную С3-8циклоалкильной группой, или С3-8алкенильную группу;
и
Ra и Rb являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой:
(1) атом водорода,
(2) С1-8алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (а) арильной группы, (b) гидроксильной группы, (с) карбамоильной группы и (d) С1-8 гетероциклической группы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S,
(3) карбоксилС1-8алкильную группу,
(4) арильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой,
(5) С3-6 гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, или
(6) С3-8циклоалкильную группу, или
Ra и Rb, вместе с атомом(ами), с которым(и) они связаны, образуют С3-8циклоалкановое кольцо или С3-9 гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, каждый из которых необязательно замещен оксогруппой;
кольцо А представляет собой арен, С3-6 гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, С3-8циклоалкановое кольцо или С3-8циклоалкеновое кольцо, где указанный С3-6 гетероцикл, указанное С3-8циклоалкановое кольцо и указанное С3-8циклоалкеновое кольцо могут быть дополнительно замещены оксогруппой, в дополнение к Ya и Yb;
Ya представляет собой атом водорода, атом галогена, карбоксильную группу, гидроксильную группу, С1-3алкоксикарбонильную группу, карбоксилС1-3алкильную группу или сульфогруппу;
Yb представляет собой атом водорода, атом галогена, карбоксильную группу, гидроксильную группу, С1-3алкоксикарбонильную группу, карбоксилС1-3алкильную группу, нитрогруппу, цианогруппу или С1-3алкоксильную группу;
p равен 0, 1, 2, 3 или 4;
q равен 0 или 1; и
R7 представляет собой атом водорода, атом галогена или нитрогруппу,
или его фармацевтически приемлемая соль.
Соединение 2-В
Соединение, представленное формулой (I), где:
R1 и R2 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой С1-4алкильную группу или С2-4алкенильную группу, или R1 и R2, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С3-8циклоалкановое кольцо;
Х представляет собой -OR3, где
R3 представляет собой атом водорода или С1-4алкильную группу; и
R7 представляет собой атом водорода, атом галогена или нитрогруппу,
или его фармацевтически приемлемая соль.
Соединение 2-С
Соединение, представленное формулой (I), где:
R1 и R2 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой С1-4алкильную группу или С2-4алкенильную группу, или R1 и R2, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С3-8циклоалкановое кольцо;
Х представляет собой -ОН, и
R7 представляет собой атом водорода, атом галогена или нитрогруппу,
или его фармацевтически приемлемая соль.
Соединение 2-А'
Соединение, представленное формулой (I), где:
R1 и R2 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой С1-4алкильную группу или С2-4алкенильную группу, или R1 и R2, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С3-8циклоалкановое кольцо;
Х представляет собой -OR3 или -NR8R9, где
R3 представляет собой атом водорода или С1-4алкильную группу;
R8 представляет собой:
(1) С1-8алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (а) карбоксильной группы, (b) гидроксильной группы, (с) арильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой или гидроксильной группой, (d) сульфогруппы, (е) С3-8циклоалкильной группы, (f) карбамоильной группы, (g) аминогруппы, (h) цианогруппы, (i) С1-8 гетероциклической группы и (j) С1-3алкилкарбамоильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой,
(2) арильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (а) карбоксильной группы, (b) гидроксильной группы, (с) С1-3алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой, (d) С1-3алкоксикарбонильной группы и (е) сульфогруппы,
(3) С3-6 гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (а) оксогруппы, (b) С1-3алкоксильной группы и (с) атома галогена,
(4) С3-8циклоалкильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой, или
(5) С3-8циклоалкенильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой, и
R9 представляет собой атом водорода, С1-8алкильную группу, необязательно замещенную С3-8циклоалкильной группой, или С3-8алкенильную группу;
или
R8 и R9, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют С2-9 гетероцикл, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) карбоксильной группы, (2) С1-3алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой, (3) атома галогена и (4) гидроксильной группы; и
R7 представляет собой атом водорода, атом галогена или нитрогруппу,
или его фармацевтически приемлемая соль.
Соединение 2-В’
Соединение, представленное формулой (I), где:
R1 и R2 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой С1-4алкильную группу или С2-4алкенильную группу, или R1 и R2, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С3-8циклоалкановое кольцо;
Х представляет собой -OН или -NR8’R9’, где
R8’ представляет собой:
(1) С1-8алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (а) карбоксильной группы, (b) гидроксильной группы, (с) арильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой или гидроксильной группой, (d) сульфогруппы, (е) С3-8циклоалкильной группы, (f) карбамоильной группы, (g) аминогруппы, (h) цианогруппы, (i) С1-8 гетероциклической группы и (j) С1-3алкилкарбамоильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой, при условии, что указанная замещенная С1-8алкильная группа имеет одну карбоксильную группу,
(2) арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (а) карбоксильной группы, (b) гидроксильной группы, (с) С1-3алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой, (d) С1-3алкоксикарбонильной группы и (е) сульфогруппы, при условии, что указанная замещенная арильная группа имеет одну карбоксильную группу,
(3) С3-8циклоалкильную группу, замещенную одной карбоксильной группой, или
(4) С3-8циклоалкенильную группу, замещенную одной карбоксильной группой, и
R9’ представляет собой атом водорода, С1-8алкильную группу, необязательно замещенную С3-8циклоалкильной группой, или С3-8алкенильную группу;
или
R8’ и R9’, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют С2-9 гетероцикл, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) карбоксильной группы, (2) С1-3алкильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой, (3) атома галогена и (4) гидроксильной группы; при условии, что указанный выше замещенный С2-9 гетероцикл, образованный R8’ и R9’, имеет одну карбоксильную группу; и
R7 представляет собой атом водорода, атом галогена или нитрогруппу,
или его фармацевтически приемлемая соль.
Соединение 3-А
Соединение, представленное любой из следующих формул:
или его фармацевтически приемлемая соль.
Соединение 3-В
Соединение, представленное любой из следующих формул:
или его фармацевтически приемлемая соль.
В качестве ингибирующей серинпротеазу активности, предпочтительной является активность одновременного ингибирования трипсина и энтеропептидазы.
Когда соединение по настоящему изобретению может образовывать соль, предпочтительной является фармацевтически приемлемая соль. Примеры таких фармацевтически приемлемых солей в случае соединения, имеющего кислотную группу, такую как карбоксильная группа и т.п., включают соль аммония, соли со щелочными металлами, такими как натрий, калий и т.п., соли со щелочноземельными металлами, такими как кальций, магний и т.п., соль алюминия, соль цинка, соли с органическими аминами, такими как триэтиламин, этаноламин, морфолин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, дициклогексиламин и т.п., и соли с основными аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п. Примеры таких фармацевтически приемлемых солей в случае соединения, имеющего основную группу, включают соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, бромистоводородная кислота и т.п., соли с органическими карбоновыми кислотами, такими как уксусная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, янтарная кислота, дубильная кислота, масляная кислота, памоевая кислота, энантовая кислота, каприновая кислота, салициловая кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, миндальная кислота, яблочная кислота и т.п., и соли с органическими сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п.
Соединение по настоящему изобретению также охватывает все оптические изомеры, стереоизомеры, таутомеры, ротамеры и их смеси, в необязательных пропорциях. Они могут быть получены, каждый, в виде единственного продукта, в соответствии с само по себе известными способами синтеза и способами разделения. Например, оптический изомер может быть получен посредством использования оптически активного промежуточного продукта синтеза или посредством оптического разделения рацемата промежуточного продукта синтеза или конечного продукта стандартным способом.
Соединение по настоящему изобретению также включает сольваты этого соединения, такие как гидраты, спиртовые аддукты и т.п.
Соединение по настоящему изобретению может быть преобразовано в пролекарство. Пролекарство по настоящему изобретению представляет собой соединение, которое конвертируется в организме с высвобождением соединения по настоящему изобретению. Например, когда активная форма содержит карбоксильную группу или группу фосфорной кислоты, можно указать ее сложный эфир, ее амид и т.п. Когда активная форма содержит карбоксильную группу, можно указать группу, конвертируемую в карбоксильную группу путем окислительного метаболизма, такую как гидроксиметильная группа и т.п. Кроме того, когда активная форма содержит аминогруппу, примеры этой группы включают ее амид, ее карбамат и т.п. Когда активная форма содержит гидроксильную группу, примеры этой группы включают ее сложные эфиры, ее карбонаты, ее карбаматы и т.п. Когда соединение по настоящему изобретению преобразовывают в пролекарство, то оно может быть связано с аминокислотой или сахаридом.
Настоящее изобретение также охватывает метаболит соединения по настоящему изобретению. Метаболит соединения по настоящему изобретению представляет собой соединение, образованное в результате конверсии соединения по настоящему изобретению за счет фермента метаболического процесса и т.п. в организме. Например, можно указать соединение, где гидроксильная группа введена в бензольное кольцо соединения по настоящему изобретению вследствие метаболизма, соединение, где глюкуроновая кислота, глюкоза или аминокислота связаны с остатком карбоновой кислоты соединения по настоящему изобретению или добавлена гидроксильная группа посредством метаболизма, и т.п.
Соединение по настоящему изобретению и его фармацевтически приемлемая соль обладают превосходным, подавляющим повышение уровня глюкозы в крови, действием в случае млекопитающих, таких как люди, коровы, лошади, собаки, мыши, крысы, кошки и т.п., и они могут быть использованы в качестве лекарственного средства, которое вводят само по себе или в виде фармацевтической композиции, содержащей соединение или его соль, смешанное(ную) с фармацевтически приемлемым носителем, согласно самому по себе известному способу. Тогда как пероральное введение, как правило, является предпочтительным, также можно использовать парентеральное введение (например, такими путями, как внутривенное введение, подкожное введение, внутримышечное введение, введение в виде суппозитория, клизмы, мази, пластыря, сублингвальное введение, введение в виде глазных капель, введение в виде ингаляции и т.п.). Тогда как дозу, используемую для указанных выше целей, определяют в соответствии с желаемым в результате лечения эффектом, способом введения, длительностью лечения, возрастом, массой тела и т.п., используют суточную дозу, составляющую от 1 мкг до 10 г, для перорального введения, и от 0,01 мкг до 1 г, предпочтительно, от 0,1 мкг до 1 г, для парентерального введения, которую обычно вводят взрослому пероральным или парентеральным путем, от одной до нескольких частей в сутки. Кроме того, содержание соединения по настоящему изобретению в указанной выше фармацевтической композиции составляет примерно 0,01-100% масс., в расчете на всю композицию.
Примеры фармацевтически приемлемого носителя для фармацевтической композиции по настоящему изобретению включают различные органические или неорганические вещества-носители, обычно используемые в качестве веществ для получения. Например, можно указать эксципиент, лубрикант, связующее вещество, дезинтегрирующий агент, водорастворимый полимер и основную неорганическую соль в твердой готовой лекарственной форме; растворитель, солюбилизирующие агенты, суспендирующий агент, изотонический агент, буферирующий агент и успокоительный агент в жидкой готовой лекарственной форме, и т.п. Если необходимо, также можно использовать общепринятые добавки, такие как консервант, антиоксидант, краситель, подсластитель, окислитель, вспенивающий агент, вкусовая добавка и т.п.
Дозированная форма такой фармацевтической композиции может быть в виде таблетки, порошка, пилюли, гранулы, капсулы, суппозитория, раствора, покрытого сахаром средства, «депо», сиропа, суспензии, эмульсии, пастилки, сублингвального агента, адгезивной готовой формы, перорального дезинтегрирующего средства (таблетка), средства для ингаляции, клизмы, мази, пластыря, липкой ленты или глазных капель, и эти лекарственные формы могут быть получены, используя вспомогательные стандартные технологии изготовления лекарственных средств в соответствии с обычными способами.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть получена в соответствии со способом, обычно используемым в области составления фармацевтических композиций, например, способ, описанный в Japanese Pharmacopoeia, которая включена во всей ее полноте в данное описание посредством ссылки, и т.п. Конкретные способы получения готовой лекарственной формы подробно объяснены ниже.
Например, когда соединение по настоящему изобретению получают в виде перорального препарата, добавляют эксципиент и, если необходимо, связующее вещество, дезинтегрирующий агент, лубрикант, краситель, вкусовую добавку и т.п., и смесь подвергают обработке для получения, например, таблетки, порошка, пилюли, гранулы, капсулы, суппозитория, раствора, покрытого сахаром средства, «депо», сиропа и т.п., в соответствии со стандартным способом. Примеры эксципиента включают лактозу, кукурузный крахмал, сахарозу, глюкозу, сорбит, кристаллическую целлюлозу и т.п. Примеры связующего вещества включают поливиниловый спирт, простой поливиниловый эфир, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гуммиарабик, трагакант, желатин, шеллак, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилкрахмал, поливинилпирролидон и т.п. Примеры дезинтегрирующего агента включают крахмал, агар, желатиновый порошок, кристаллическую целлюлозу, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия, цитрат кальция, декстран, пектин и т.п. Примеры лубриканта включают стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, диоксид кремния, гидрогенизированное растительное масло и т.п. В качестве красителя, используют такой, который приемлем для добавления к фармацевтическому продукту, и в качестве вкусовой добавки используют порошок какао, ментол, ароматическую кислоту, мятное масло, борнеол, порошкообразную кору коричного дерева и т.п. Где необходимо, на эти таблетки и гранулы наносят соответствующее покрытие, как например сахарное покрытие, желатиновое покрытие и т.п.
Когда должен быть получен инъекционный раствор, где необходимо, добавляют регулятор рН, буферирующий агент, стабилизатор, консервант и т.п., и смесь подвергают обработке для получения подкожного, внутримышечного или внутривенного инъекционного раствора согласно стандартному способу.
Тогда как соединение по настоящему изобретению может быть использовано в качестве средства для лечения или профилактики диабета, как указано выше, оно также может быть использовано в комбинации с другими терапевтическими средствами для лечения диабета и средствами для лечения или профилактики диабетических осложнений, которые обычно используют. Примеры терапевтических средств для лечения диабета и средств для лечения или профилактики диабетических осложнений, которые обычно используют, включают комбинации и смеси из одного или более типов инсулинового препарата, производного инсулина, инсулиноподобного средства, стимулятора секреции инсулина, сенсибилизатора инсулина, бигуанида, ингибитора глюконеогенеза, ингибитора абсорбции глюкозы, ингибитора реабсорбции глюкозы в почках, агониста β3-адренорецептора, глюкагоноподобного пептида-1 (7-37), аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (7-37), агониста рецептора глюкагоноподобного пептида-1, ингибитора дипептидилпептидазы IV, ингибитора альдозоредуктазы, ингибитора образования конечного продукта повышенного гликозилирования, ингибитора гликогенсинтазакиназы-3, ингибитора гликогенфосфорилазы, антигиперлипидемического лекарственного средства, снижающего аппетит лекарственного средства, ингибитора липазы, антигипертензивного средства, улучшающего периферическое кровообращение средства, антиоксиданта, терапевтического лекарственного средства для лечения диабетической невропатии и т.п.
Лекарственное средство, используемое в комбинации с соединением по настоящему изобретению, может быть смешано для получения единого средства или каждое может быть получено в виде раздельных препаратов, или получено в виде комбинированного препарата (комплект, набор или блок), полученного путем упаковки каждого из раздельно составленных препаратов в один контейнер.
Форма введения комбинированного использования не является особо ограниченной и, например, можно указать (1) введение в виде единого препарата, (2) одновременное введение раздельных препаратов посредством одного и того же пути введения, (3) введение раздельных препаратов в ступенчатом порядке посредством одного и того же пути введения, (4) одновременное введение раздельных препаратов посредством различных путей введения, (5) введение раздельных препаратов в ступенчатом порядке посредством различных путей введения, и т.п.
Кроме того, соединение по настоящему изобретению также является пригодным даже, когда содержится в пищевом продукте.
Пищевая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению, является пригодной в виде пищевого продукта для лечения или профилактики диабета.
Термин «пищевой продукт» по настоящему изобретению представляет собой обычные пищевые продукты, которые включают пищевые продукты для специфицированного использования в отношении здоровья и пищевые продукты с притязаниями на питательную функцию, описанные в Food with Health Claims of Consumer Affairs Agency, Government of Japan, в дополнение к обычным пищевым продуктам, включая так называемую полноценную пищу, и дополнительно охватывает диетические добавки.
Форма пищевой композиции по настоящему изобретению не является особо ограниченной и эта композиция может находиться в любой форме, пока она может быть перорально проглатываемой.
Примеры такой формы включают порошок, гранулу, таблетку, твердые капсулы, мягкую капсулу, жидкость (напитки, желеобразные напитки и т.п.), леденец, шоколад и т.п., все из которых могут быть получены согласно самому по себе известному в данной области способом.
Содержание соединения по настоящему изобретению в пищевой композиции соответствующим образом определяют для получения соответствующей дозы в указанном диапазоне.
В пищевой композиции по настоящему изобретению можно использовать другие пищевые добавки, когда необходимо. Примеры таких пищевых добавок включают такие, которые обычно используются в качестве компонентов лечебных продуктов, такие как фруктовый сок, декстрин, циклический олигосахарид, сахариды (моносахариды, такие как фруктоза, глюкоза и т.п., и полисахариды), подкислитель, ароматизатор, порошкообразный зеленый чай и т.п., которые используют для контроля и улучшения вкуса, эмульгатор, коллаген, порошкообразное цельное молоко, загуститель полисахарида, агар и т.п., которые используют для улучшения текстуры, и дополнительно витамины, кальций из яичной скорлупы, пантотенат кальция, другие минералы, маточное молочко, прополис, мед, пищевая клетчатка, растворимый в воде экстракт из клеток плодового тела гриба Агарика бразильского, хитин, хитозан, флавониды, каротиноиды, лютеин, традиционное японское травяное лекарственное средство, хондроитин, различные аминокислоты и т.п.
Способ получения конкретного соединения, производного эфира гетероарилкарбоновой кислоты, представленного формулой (I), которое представляет собой соединение по настоящему изобретению, представлен ниже.
Производное эфира гетероарилкарбоновой кислоты (Н), представленное формулой (I), где Х представляет собой -OR3, и R3 является таким, как описано выше, может быть получено следующим образом.
где Е1 представляет собой защитную группу, такую как метильная группа, этильная группа, трет-бутильная группа, бензильная группа и т.п., Е2 подобен R3, и R1, R2 и R7 являются такими, как описано выше.
Алкениленовое производное (С) может быть синтезировано путем взаимодействия альдегида (А) с реагентом Виттига (В), например, в растворителе, который не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию, как например тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и т.п., в присутствии, например, основания, такого как гидрид натрия и т.п. Алкениленовое производное (С) может быть преобразовано в алкиленовое производное (D) путем гидрирования в присутствии катализатора, как, например, 10%-ный палладий-на-углероде, гидроксид палладия-на-углероде и т.п., в атмосфере водорода, в растворителе, который не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию, как например этилацетат, метанол, тетрагидрофуран, дихлорметан, хлороформ и т.п.
После преобразования алкиленового производного (D) в енолят, с помощью основания, такого как бис(триметилсилил)азанид лития, диизопропиламид лития и т.п., в растворителе, как например тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и т.п., при низкой температуре, полученный продукт может быть подвергнут взаимодействию с R2-Z (где Z представляет собой удаляемую группу, такую как атом йода, атом брома и т.п.), что может приводить к получению диалкильного производного (Е).
Производное карбоновой кислоты (F) может быть получено путем снятия защиты с диалкильного производного (Е), например, путем гидролиза с помощью основания, такого как гидроксид натрия и т.п., путем гидролиза с помощью кислоты, такой как хлористоводородная кислота, трифторуксусная кислота и т.п., или путем обработки, например, 10%-ным палладием-на-углероде и т.п., в атмосфере водорода.
Производное эфира гетероарилкарбоновой кислоты (Н) может быть получено путем этерификации производного карбоновой кислоты (F) с производным амидинофенола (G).
Реакция этерификации может быть осуществлена известным способом, который, например, представляет собой (1) способ с использованием галогенангидрида кислоты, (2) способ с использованием конденсирующего агента, и т.п.
(1) Способ с использованием галогенангидрида кислоты осуществляют, например, путем взаимодействия хлорангидрида кислоты, полученного путем взаимодействия с тионилхлоридом, оксалилхлоридом и т.п., в растворителе, который не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию, таком как дихлорметан, N-метилпирролидон и т.п., или без растворителя, в присутствии или в отсутствие, например, катализатора, такого как N,N-диметилформамид и т.п., со спиртом, в растворителе, который не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран и т.п., в присутствии основания, такого как пиридин и триэтиламин.
(2) Способ с использованием конденсирующего агента осуществляют, например, путем взаимодействия карбоновой кислоты со спиртом, например, в растворителе, который не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию, таком как тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, пиридин и т.п., например, в присутствии или в отсутствие основания, такого как пиридин, триэтиламин и т.п., при использовании конденсирующего агента, такого как 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид (WSC), 1,3-дициклогексилкарбодиимид и т.п.
где каждый символ является таким, как описано выше, при условии, однако, что Х является другим, чем -OR3.
Производное эфира гетероарилкарбоновой кислоты (Н) может быть преобразовано в производное карбоновой кислоты (i) таким же образом, как в случае указанной выше реакции снятия защиты.
Производное эфира гетероарилкарбоновой кислоты (I) может быть получено путем амидирования производного карбоновой кислоты (i) с помощью амина (J) или (K). H-NR8R9 или H-NR8’R9’, где каждый символ является таким, как описано выше, может быть вместо амина (J) или (K). Реакцию амидирования производного карбоновой кислоты осуществляют, используя соответствующий амин вместо спирта, и таким же образом, как в случае указанной выше реакции этерификации.
Диалкильное производное (Е) также может быть синтезировано путем взаимодействия альфа-диалкилкарбоновой кислоты (L) с алкилгалогенидом (М) (где Z представляет собой удаляемую группу, такую как атом хлора, атом брома и т.п.).
где каждый символ является таким, как описано выше.
После преобразования альфа-диалкилкарбоновой кислоты (L) в енолят, с помощью основания, такого как бис(триметилсилил)азанид лития, диизопропиламид лития и т.п., в растворителе, как, например, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и т.п., при низкой температуре, полученный продукт может быть подвергнут взаимодействию с алкилгалогенидом (М), и это приводит к получению диалкильного производного (Е').
Диалкильное производное (Е') может быть преобразовано в производное эфира гетероарилкарбоновой кислоты (I) таким же образом, как в случае вышеуказанного введения защиты, снятия защиты, этерификации и амидирования.
Амины (J) или (K) могут быть получены в соответствии со следующими примерами или любыми известными способами.
Другие признаки настоящего изобретения станут очевидны в ходе следующего описания конкретных вариантов осуществления, которые приводятся для иллюстрации настоящего изобретения и не предназначены для ограничения настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Синтез трифторацетата N-[1-{5-(4-амидино-2-фторфеноксикарбонил)тиофен-2-илметил}циклобутилкарбонил]-L-аспарагиновой кислоты (соединение 1)
Стадия 1. Синтез гидрохлорида 3-фтор-4-гидроксибензамидина
К 3-фтор-4-гидроксибензонитрилу (7,56 г, 55,2 ммоль) добавляют этанол (20 мл) и 4н раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (100 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре. Спустя 5 суток, смесь концентрируют и сушат с помощью вакуумного насоса. Затем смесь растворяют в этаноле (100 мл), добавляют карбонат аммония (11,0 г, 115 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Спустя 12 часов, растворитель выпаривают, и остаток растворяют в воде (100 мл). Смесь лиофилизируют, с получением указанного в заголовке соединения (11,2 г, количественный выход).
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,28 (1H, ушир.с), 9,19 (2H, ушир.с), 9,02 (2H, ушир.с), 7,75 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 7,59 (1H, м), 7,18 (1H, дд, J=8,4, 8,7 Гц).
МС (ESI) m/z: 155 (М+Н)+.
Стадия 2. Синтез трет-бутилового эфира 5-формил-2-тиофенкарбоновой кислоты
К раствору 5-формил-2-тиофенкарбоновой кислоты (25 г, 0,16 моль) в трет-бутиловом спирте (200 мл) и дихлорметане (100 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (41 г, 0,19 моль), N,N-диметиламинопиридин (2,0 г, 0,016 моль) и пиридин (5 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток добавляют к этилацетату и 0,5н раствору хлористоводородной кислоты, органический слой отделяют, и водный слой два раза экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают 0,5н раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель из фильтрата, после фильтрования, выпаривают при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (32,1 г, 0,15 моль, выход 94%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,95 (1H, с), 7,75 (1H, д, J=4,0 Гц), 7,70 (1H, д, J=4,0 Гц), 1,59 (9H, с).
Стадия 3. Синтез трет-бутилового эфира 5-хлорметил-2-тиофенкарбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира 5-формил-2-тиофенкарбоновой кислоты (5 г, 23,6 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) и метаноле (5 мл) добавляют боргидрид натрия (0,50 г, 13,0 ммоль) при температуре 0°С, и смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и 0,5н раствором хлористоводородной кислоты. Водный слой экстрагируют этилацетатом, и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в дихлорметане (100 мл), добавляют метансульфонилхлорид (1,9 мл, 24 ммоль) и диизопропилэтиламин (5,7 мл, 33 ммоль) при температуре 0°С, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют 0,5н раствор хлористоводородной кислоты и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке соединения (5,3 г, 23 ммоль).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,56 (1H, д, J=3,8 Гц), 7,03 (1H, д, J=3,8 Гц), 4,75 (2H, с), 1,57 (9H, с).
Стадия 4. Синтез 1-{5-(трет-бутоксикарбонил)тиофен-2-илметил}циклобутилкарбоновой кислоты
К раствору диизопропиламина (905 мкл, 6,44 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) добавляют н-бутиллитий (3,9 мл, 1,65М раствор в гексане) при температуре -78°С. После перемешивания при температуре 0°С в течение 25 минут, смесь охлаждают до температуры -78°С. К реакционной смеси добавляют циклобутилкарбоновую кислоту (372 мкл, 3,58 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. После охлаждения до температуры -78°С, к реакционной смеси добавляют трет-бутиловый эфир 5-хлорметил-2-тиофенкарбоновой кислоты, полученный на стадии 3 (333 мг, 1,43 ммоль), в тетрагидрофуране (0,5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, реакционную смесь распределяют между этилацетатом и 1н раствором хлористоводородной кислоты. Водный слой экстрагируют этилацетатом, и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией (вода-ацетонитрил, каждый из которых содержит 0,1% трифторуксусной кислоты), с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 0,201 ммоль, выход 14%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,53 (1H, д, J=3,7 Гц), 6,79 (1H, д, J=3,7 Гц), 3,30 (2H, с), 2,63-2,47 (2H, м), 2,18-2,05 (2H, м), 2,05-1,88 (2H, м), 1,53 (9H, с).
МС (ESI) m/z: 297 (М+Н)+.
Стадия 5. Синтез диметилового эфира N-{1-(5-карбокситиофен-2-илметил)циклобутилкарбонил}-L-аспарагиновой кислоты
3-{5-(трет-Бутилкарбоксил)тиофен-2-ил}-2-циклобутилпропановую кислоту (50 мг, 0,169 ммоль) растворяют в сульфонилхлориде (0,5 мл) и перемешивают при температуре 60°С в течение 30 минут. После удаления растворителя при пониженном давлении, к раствору продукта, полученного на стадии 4, в дихлорметане (0,3 мл), добавляют диметиловый эфир L-аспарагиновой кислоты (50 мг, 0,253 ммоль) и пиридин (0,3 мл). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 часа, добавляют WSC-гидрохлорид (60 мг, 0,338 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. После удаления растворителя при пониженном давлении, остаток снова растворяют в трифторуксусной кислоте (0,5 мл). После перемешивания раствора при комнатной температуре в течение 1 часа, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией (вода-ацетонитрил, каждый из которых содержит 0,1% трифторуксусной кислоты), с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 0,093 ммоль, выход 55%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,18 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,52 (1H, д, J=3,7 Гц), 6,85 (1H, д, J=3,7 Гц), 4,72-4,53 (1H, м), 3,61 (3H, с), 3,60 (3H, с), 3,28 (2H, с), 2,84 (1H, дд, J=16,2, 6,2 Гц), 2,66 (1H, дд, J=16,2, 7,9 Гц), 2,39-2,20 (2H, м), 2,01-1,78 (3H, м), 1,77-1,63 (1H, м).
МС (ESI) m/z: 384 (М+Н)+.
Стадия 6. Синтез трифторацетата N-[1-{5-(4-амидино-2-фторфеноксикарбонил)тиофен-2-илметил}циклобутилкарбонил]-L-аспарагиновой кислоты (соединение 1)
К раствору диметилового эфира N-{3-(5-карбокситиофен-2-ил)-2-циклобутилпропаноил}-L-аспарагиновой кислоты (30 мг, 0,087 ммоль) в пиридине (1,0 мл) добавляют гидрохлорид 3-фтор-4-гидроксибензамидина (25 мг, 0,131 ммоль) и WSC-гидрохлорид (34 мг, 0,175 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя при пониженном давлении, полученный остаток растворяют в 4н растворе хлористого водорода в 1,4-диоксане (0,6 мл) и воде (0,2 мл). После перемешивания реакционной смеси при температуре 60°С в течение 9 часов, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией (вода-ацетонитрил, каждый из которых содержит 0,1% трифторуксусной кислоты), с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, 0,030 ммоль, выход 34%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,42 (2H, ушир.с), 9,09 (2H, ушир.с), 8,07 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,99-7,83 (2H, м), 7,92-7,82 (1H, м), 7,79-7,69 (2H, м), 7,06 (1H, д, J=3,9 Гц), 4,56 (1H, дд, J=13,9, 7,6 Гц), 3,48 (2H, с), 2,74 (1H, дд, J=16,4, 6,0 Гц), 2,64-2,49 (1H, м), 2,40-2,25 (2H, м), 2,05-1,83 (3H, м), 1,80-1,69 (1H, м).
МС (ESI) m/z: 492 (М+Н)+.
Пример 2
Синтез трифторацетата N-{1-[5-(4-амидино-2-фторфеноксикарбонил)тиофен-2-илметил]циклопентилкарбонил}-L-аспарагиновой кислоты (соединение 2)
Соединение 2 синтезируют способом, аналогично описанному в примере 1.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,36 (2H, ушир.с), 9,08 (2H, ушир.с), 7,97 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,89-7,80 (2H, м), 7,72-7,63 (2H, м), 7,00 (1H, д, J=3,9 Гц), 4,49 (2H, дт, J=12,9, 6,4 Гц), 3,17 (2H, с), 2,69 (1H, дд, J=16,4, 6,0 Гц), 2,57-2,45 (2H, м), 2,02-1,81 (2H, м), 1,63-1,37 (6H, м).
МС (ESI) m/z: 506 (М+Н)+.
Пример 3
Синтез гидрохлорида N-{3-[5-(4-амидино-2-фторфеноксикарбонил)тиофен-2-ил]-2,2-диметилпропионил}-L-валина (соединение 9)
Стадия 1. Синтез метилового эфира 2-(диэтилфосфоно)пропановой кислоты
Смешивают метил-2-бромпропионат (100 г, 0,60 моль) и триэтилфосфит (109 г, 0,66 моль) и смесь перемешивают при температуре 110°С в течение 2 суток. Реакционную смесь сушат при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия 2. Синтез трет-бутилового эфира 5-[(1Е)-2-(метоксикарбонил)проп-1-ен-1-ил]тиофен-2-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 2-(диэтилфосфоно)пропановой кислоты (23,0 г, 0,103 моль) растворяют в тетрагидрофуране (150 мл), добавляют гидрид натрия (60%-ная дисперсия в вазелиновом масле; 2,4 г, 0,06 моль) при температуре 0°С, и смесь перемешивают в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют раствор трет-бутилового эфира 5-формил-2-тиофенкарбоновой кислоты, полученного в примере 1, стадия 2 (11,0 г, 0,052 моль), в тетрагидрофуране (10 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают, и остаток распределяют между этилацетатом и 1н раствором хлористоводородной кислоты, и последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли. После сушки над безводным сульфатом магния, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке соединения (13,1 г, 0,047 моль, выход 90%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,89 (1H, с), 7,68 (1H, д, J=4,0 Гц), 7,19 (1H, д, J=4,0 Гц), 3,82 (3H, с), 2,24 (3H, с), 1,59 (9H, с).
Стадия 3. Синтез трет-бутилового эфира 5-(2-метоксикарбонилпропил)тиофен-2-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 5-[(1Е)-2-(метоксикарбонил)проп-1-ен-1-ил]тиофен-2-карбоновой кислоты (13,77 г, 0,049 моль) растворяют в этилацетате (60 мл), метаноле (20 мл) и хлороформе (10 мл), добавляют гидроксид палладия (2,8 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода. После завершения реакции, гидроксид палладия удаляют фильтрованием через целит, и растворитель выпаривают при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (13,14 г, 0,046 моль, выход 94%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,53 (1H, д, J=4,0 Гц), 6,77 (1H, д, J=4,0 Гц), 3,67 (3H, с), 3,18 (1H, дд, J=14,4, 7,2 Гц), 2,91 (1H, дд, J=14,4, 7,2 Гц), 2,77 (1H, м), 1,56 (9H, с), 1,21 (3H, д, J=7,2 Гц).
Стадия 4. Синтез трет-бутилового эфира 5-(2-метил-2-метоксикарбонилпропил)тиофен-2-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 5-(2-метоксикарбонилпропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (13,14 г, 46,3 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (250 мл), по каплям добавляют 1,09М раствор бис(триметилсилил)азанида лития в тетрагидрофуране (65 мл, 70,9 ммоль) при температуре -78°С, и смесь перемешивают в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют метилйодид (11,7 г, 82,4 ммоль) при температуре -78°С, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток добавляют к этилацетату и 0,5н раствору хлористоводородной кислоты, органический слой отделяют, и водный слой два раза экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором соли, и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель из фильтрата, после фильтрования, выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке соединения (12,36 г, 41,4 ммоль, выход 89%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,53 (1H, д, J=3,6 Гц), 6,73 (1H, д, J=3,6 Гц), 3,71 (3H, с), 3,05 (2H, с), 1,56 (9H, с), 1,23 (6H, с).
Стадия 5. Синтез трифторацетата 3-[5-(4-амидино-2-фторфеноксикарбонил)тиофен-2-ил]-2,2-диметилпропановой кислоты
К трет-бутиловому эфиру 5-(2-метил-2-метоксикарбонилпропил)тиофен-2-карбоновой кислоты (5,0 г, 16,8 ммоль) добавляют трифторуксусную кислоту (20 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в пиридине (30 мл), добавляют гидрохлорид 3-фтор-4-гидроксибензамидина (3,2 г, 16,8 ммоль) и WSC-гидрохлорид (3,8 г, 19,8 ммоль), и смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют 4н раствор хлористоводородной кислоты (10 мл) и 4н раствор хлористого водорода в 1,4 диоксане (10 мл), и смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией (вода-ацетонитрил, каждый из которых содержит 0,1% трифторуксусной кислоты), с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, 5,86 ммоль, выход 35%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,41 (2H, ушир.с), 9,10 (2H, ушир.с), 7,96 (1H, д, J=4,0 Гц), 7,93 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,80-7,70 (2H, м), 7,09 (1H, д, J=4,0 Гц), 3,14 (2H, с), 1,16 (6H, с).
МС (ESI) m/z: 365 (М+Н)+.
Стадия 6. Синтез гидрохлорида N-{3-[5-(4-амидино-2-фторфеноксикарбонил)тиофен-2-ил]-2,2-диметилпропионил}-L-валина (соединение 9)
Трифторацетат 3-[5-(4-амидино-2-фторфеноксикарбонил)тиофен-2-ил]-2,2-диметилпропановой кислоты, полученный на стадии 5, (53 мг, 0,10 ммоль) растворяют в тионилхлориде (3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Тионилхлорид выпаривают при пониженном давлении, с получением хлорангидрида кислоты. Полученный хлорангидрид кислоты растворяют в дихлорметане (3 мл), добавляют туда гидрохлорида трет-бутилового эфира L-валина (25 мг, 0,12 ммоль) и пиридин (0,1 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После выпаривания растворителя, добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией (вода-ацетонитрил, каждый из которых содержит 0,1% трифторуксусной кислоты), с получением трифторацетата указанного в заголовке соединения.
К полученному трифторацетату добавляют 0,05н раствор хлористоводородной кислоты (10 мл) и смесь лиофилизируют, с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 0,80 ммоль, выход 80%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,41 (2H, ушир.с), 9,10 (2H, ушир.с), 8,00-7,89 (2H, м), 7,80-7,70 (2H, м), 7,57 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,08 (1H, с), 4,13 (1H, м), 3,21 (1H, д, J=16,0 Гц), 3,15 (1H, д, J=16,0 Гц), 2,15-2,05 (1H, м), 1,76-1,50 (4H, м), 0,90 (3H, д, J=6,8 Гц), 0,86-0,75 (6H, м).
МС (ESI) m/z: 464 (М+Н)+.
Пример 4
Синтез гидрохлорида N-{3-[5-(4-амидино-2-фторфеноксикарбонил)тиофен-2-ил]-2,2-диметилпропионил}-N-пропилглицина (соединение 10)
Стадия 1. Синтез гидрохлорида бензилового эфира N-аллилглицина
К раствору гидрохлорида аллиламина (5,0 г, 53,4 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляют диизопропилэтиламин (10 мл) и бензиловый эфир бромуксусной кислоты (3,06 г, 13,3 ммоль) при температуре 0°С, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат и 1н раствор хлористоводородной кислоты, органический слой отделяют, и водный слой два раза экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и к полученному маслу добавляют 4н раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (3,5 мл). Смесь концентрируют при пониженном давлении и лиофилизируют, с получением указанного в заголовке соединения (2,12 г, 8,79 ммоль, выход 66%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,40-7,35 (5H, м), 6,12-6,02 (1H, м), 5,49-5,43 (2H, м), 5,22 (2H, с), 3,82 (2H, с), 3,78 (2H, д, J=7,2 Гц).
МС (ESI) m/z: 206 (М+Н)+.
Стадия 2. Синтез трифторацетата бензилового эфира N-{3-[5-(4-амидино-2-фторфеноксикарбонил)тиофен-2-ил]-2,2-диметилпропионил}-N-аллилглицина
Трифторацетат 3-[5-(4-амидино-2-фторфеноксикарбонил)тиофен-2-ил]-2,2-диметилпропановой кислоты (100 мг, 0,20 ммоль), полученный в примере 3, стадия 5, растворяют в тионилхлориде (3 мл) и смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 20 минут. Тионилхлорид выпаривают при пониженном давлении, с получением хлорангидрида кислоты. Полученный хлорангидрид кислоты растворяют в дихлорметане (5 мл), добавляют туда гидрохлорид бензилового эфира N-аллилглицина, полученный на стадии 1, (51 мг, 0,21 ммоль) и пиридин (0,1 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией (вода-ацетонитрил, каждый из которых содержит 0,1% трифторуксусной кислоты), с получением указанного в заголовке соединения. (37 мг, 0,056 ммоль, выход 28%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,40 (2H, ушир.с), 9,05 (2H, ушир.с), 7,90 (2H, м), 7,72 (2H, м), 7,38-7,28 (5H, м), 7,11 (1H, д, J=4,0 Гц), 5,86-5,73 (1H, м), 5,25-5,15 (2H, м), 5,12 (2H, с), 4,28-4,18 (2H, м), 4,01-4,91 (2H, м), 3,19 (2H, с), 1,23 (6H, с).
МС (ESI) m/z: 552 (М+Н)+.
Стадия 3. Синтез гидрохлорида N-{3-[5-(4-амидино-2-фторфеноксикарбонил)тиофен-2-ил]-2,2-диметилпропионил}-N-пропилглицина (соединение 10)
Трифторацетат бензилового эфира N-{3-[5-(4-амидино-2-фторфеноксикарбонил)тиофен-2-ил]-2,2-диметилпропионил}-N-аллилглицина (1,94 г, 2,91 ммоль) растворяют в этаноле (40 мл) и воде (10 мл), добавляют гидроксид палладия (0,4 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 0,01н раствор хлористоводородной кислоты (250 мл) и смесь лиофилизируют, с получением указанного в заголовке соединения (1,19 г, 2,02 ммоль, выход 70%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,41 (2H, ушир.с), 9,05 (2H, ушир.с), 7,93 (2H, м), 7,74 (2H, м), 7,11 (1H, д, J=3,6 Гц), 3,75-3,65 (2H, м), 3,18 (2H, с), 1,58-1,48 (2H, м), 1,25 (6H, ушир.с), 0,84 (3H, м).
МС (ESI) m/z: 464 (М+Н)+.
Пример 5
Синтез трифторацетата 3-[5-(4-амидино-2-фторфеноксикарбонил)тиофен-2-ил]-2,2-диэтилпропановой кислоты (соединение 18)
Стадия 1. Синтез метилового эфира 2-(диэтилфосфоно)масляной кислоты
Смешивают метил-2-бромбутаноат (92 г, 0,508 моль) и триэтилфосфит (95 г, 0,57 моль) и смесь перемешивают при температуре 110°С в течение 3 суток. Реакционную смесь сушат при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,20-4,05 (4H, м), 3,76 (3H, с), 2,88 (1H, ддд, J=22,4, 10,4, 4,0 Гц), 2,18-1,98 (2H, м), 1,35-1,30 (6H, м), 1,19 (3H, т, J=8,0 Гц).
Стадия 2. Синтез трет-бутилового эфира 5-[(1Е)-2-(метоксикарбонил)бут-1-ен-1-ил]тиофен-2-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 2-(диэтилфосфоно)масляной кислоты (46 г, 0,193 моль) растворяют в тетрагидрофуране (300 мл), добавляют гидрид натрия (60%-ная дисперсия в вазелиновом масле; 6,6 г, 0,165 моль) при температуре 0°С, и смесь перемешивают в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют раствор трет-бутилового эфира 5-формил-2-тиофенкарбоновой кислоты, полученного в примере 1, стадия 2 (32,1 г, 0,15 моль), в тетрагидрофуране (10 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают, и остаток распределяют между этилацетатом и 1н раствором хлористоводородной кислоты и последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли. После сушки над безводным сульфатом магния, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке соединения (35,6 г, 0,12 моль, выход 80%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,71 (1H, с), 7,65 (1H, д, J=4,0 Гц), 7,17 (1H, д, J=4,0 Гц), 3,82 (3H, с), 2,73 (2H, кв., J=7,6 Гц), 1,56 (9H, с), 1,18 (3H, т, J=7,6 Гц).
Стадия 3. Синтез (Е)-3-(5-трет-бутоксикарбонилтиофен-2-ил)-2-этилпропеновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 5-[(1Е)-2-(метоксикарбонил)бут-1-ен-1-ил]тиофен-2-карбоновой кислоты (34,6 г, 120 моль) растворяют в тетрагидрофуране (150 мл) и метаноле (60 мл), добавляют 1н раствор гидроксида лития (144 мл, 144 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 суток. Смесь концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 0,5н раствор хлористоводородной кислоты и этилацетат, органический слой отделяют, и водный слой три раза экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрования, растворитель из фильтрата выпаривают при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (32,2 г, 114 ммоль, выход 95%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,82 (1H, с), 7,66 (1H, д, J=4,0 Гц), 7,21 (1H, д, J=4,0 Гц), 2,74 (2H, кв., J=7,6 Гц), 1,59 (9H, с), 1,21 (3H, т, J=7,6 Гц).
Стадия 4. Синтез 2-((5-трет-бутоксикарбонилтиофен-2-ил)метил)бутановой кислоты
(Е)-3-(5-трет-Бутоксикарбонилтиофен-2-ил)-2-этилпропеновой кислоты (20,43 г, 72,4 ммоль) растворяют в этилацетате (300 мл), метаноле (20 мл) и хлороформе (10 мл), добавляют гидроксид палладия (2,0 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода. После завершения реакции, гидроксид палладия удаляют фильтрованием через целит и растворитель выпаривают при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (20,6 г, количественный выход).
Стадия 5. Синтез трет-бутилового эфира 5-(2-бензилоксикарбонилбутил)тиофен-2-карбоновой кислоты
2-(5-трет-Бутоксикарбонилтиофен-2-ил)метилбутановую кислоту (20,6 г, 72,2 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (100 мл), добавляют карбонат калия (10,4 г, 75,3 ммоль) и бензилбромид (13,0 г, 76,0 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через целит, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 0,5н раствор хлористоводородной кислоты и этилацетат, органический слой отделяют, и водный слой три раза экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрования, растворитель из фильтрата выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке соединения (27,0 г, 72,1 ммоль, выход 96%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,49 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,35-7,25 (5H, м), 6,71 (1H, д, J=3,6 Гц), 5,11 (1H, д, J=12,4 Гц), 5,07 (1H, д, J=12,4 Гц), 3,16 (1H, дд, J=14,8, 8,8 Гц), 2,96 (1H, дд, J=14,8, 6,0 Гц), 2,72 (1H, м), 1,73-1,60 (2H, м), 1,56 (9H, с), 0,92 (3H, т, J=7,6 Гц).
Стадия 6. Синтез трет-бутилового эфира 5-(2-бензилоксикарбонил-2-этилбутил)тиофен-2-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 5-(2-бензилоксикарбонилбутил)тиофен-2-карбоновой кислоты (29,5 г, 78,8 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (200 мл), по каплям добавляют 1,09М раствор бис(триметилсилил)азанида лития в тетрагидрофуране (94 мл, 102 ммоль) при температуре -78°С, и смесь перемешивают в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют этилйодид (12,3 г, 156 ммоль) при температуре -78°С, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток добавляют к этилацетату и 0,5н раствору хлористоводородной кислоты, органический слой отделяют, и водный слой два раза экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке соединения (24,9 г, 61,9 ммоль, выход 78%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,49 (1H, д, J=4,0 Гц), 7,40-7,30 (5H, м), 6,67 (1H, д, J=4,0 Гц), 5,15 (2H, с), 3,11 (2H, с), 1,70-1,59 (4H, м), 1,56 (9H, с), 0,85 (6H, т, J=7,6 Гц).
Стадия 7. Синтез 5-(2-бензилоксикарбонил-2-этилбутил)тиофен-2-карбоновой кислоты
К трет-бутиловому эфиру 5-(2-бензилоксикарбонил-2-этилбутил)тиофен-2-карбоновой кислоты (24,9 г, 61,9 ммоль) добавляют трифторуксусную кислоту (20 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают, с получением указанного в заголовке соединения (количественный выход).
Стадия 8. Синтез трифторацетата бензилового эфира 3-[5-(4-амидино-2-фторфеноксикарбонил)тиофен-2-ил]-2,2-диэтилпропановой кислоты
5-(2-Бензилоксикарбонил-2-этилбутил)тиофен-2-карбоновую кислоту (5,0 г, 14,4 ммоль) растворяют в N-метилпирролидоне (5 мл) и дихлорметане (5 мл), добавляют тионилхлорид (1,27 мл, 17,6 ммоль) при температуре 0°С, и смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0°С. К реакционной смеси добавляют гидрохлорид 3-фтор-4-гидроксибензамидина (2,7 г, 14,2 ммоль) и пиридин (7 мл), и смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией (вода-ацетонитрил, каждый из которых содержит 0,1% трифторуксусной кислоты), с получением указанного в заголовке соединения (4,3 г, 7,21 ммоль, выход 51%).
МС (ESI) m/z: 483 (М+Н)+.
Стадия 9. Синтез трифторацетата 3-[5-(4-амидино-2-фторфеноксикарбонил)тиофен-2-ил]-2,2-диэтилпропановой кислоты (соединение 18)
Трифторацетат бензилового эфира 3-[5-(4-амидино-2-фторфеноксикарбонил)тиофен-2-ил]-2,2-диэтилпропановой кислоты (4,3 г, 7,21 ммоль) растворяют в 2-пропаноле (160 мл) и воде (40 мл), добавляют гидроксид палладия (0,9 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду и ацетонитрил, смесь лиофилизируют, с получением указанного в заголовке соединения (3,61 г, 7,12 ммоль, выход 99%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,42 (2H, ушир.с), 9,24 (2H, ушир.с), 7,97 (1H, д, J=4,0 Гц), 7,94 (1H, д, J=10,4 Гц), 7,80-7,70 (2H, м), 7,10 (1H, д, J=4,0 Гц), 3,15 (2H, с), 1,60-1,40 (4H, м), 0,85 (6H, т, J=7,6 Гц).
МС (ESI) m/z: 393 (М+Н)+.
Пример 6
Синтез гидрохлорида N-{3-[5-(4-амидино-2-фторфеноксикарбонил)тиофен-2-ил]-2,2-диэтилпропионил}-L-серина (соединение 11)
Трифторацетат 3-[5-(4-амидино-2-фторфеноксикарбонил)тиофен-2-ил]-2,2-диэтилпропановой кислоты (соединение 18) (616 мг, 1,2 ммоль) растворяют в тионилхлориде (6 мл) и смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 20 минут. Тионилхлорид выпаривают при пониженном давлении, с получением хлорангидрида кислоты. Полученный хлорангидрид кислоты растворяют в дихлорметане (20 мл), добавляют туда гидрохлорид трет-бутилового эфира О-трет-бутил-L-серина (334 мг, 1,32 ммоль) и пиридин (0,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После выпаривания растворителя, добавляют трифторуксусную кислоту (5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией (вода-ацетонитрил, каждый из которых содержит 0,1% трифторуксусной кислоты), с получением трифторацетата указанного в заголовке соединения.
К полученному трифторацетату добавляют 0,05н раствор хлористоводородной кислоты (30 мл) и смесь лиофилизируют, с получением указанного в заголовке соединения (513 мг, 0,99 ммоль, выход 83%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,41 (2H, ушир.с), 9,10 (2H, ушир.с), 7,95-7,90 (2H, м), 7,78-7,72 (2H, м), 7,63 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,10 (1H, д, J=4,0 Гц), 4,34 (1H, м), 3,75-3,64 (1H, м), 3,64-3,56 (1H, м), 3,16 (2H, с), 1,62-1,46 (4H, м), 0,88-0,78 (6H, м).
МС (ESI) m/z: 480 (М+Н)+.
Пример 7
Синтез гидрохлорида N-{3-[5-(4-амидино-2-фторфеноксикарбонил)тиофен-2-ил]-2,2-диэтилпропионил}саркозина (соединение 21)
Стадия 1. Синтез трифторацетата бензилового эфира N-{3-[5-(4-амидино-2-фторфеноксикарбонил)тиофен-2-ил]-2,2-диэтилпропионил}саркозина
Трифторацетат 3-[5-(4-амидино-2-фторфеноксикарбонил)тиофен-2-ил]-2,2-диэтилпропановой кислоты (соединение 18) (100 мг, 0,20 ммоль) растворяют в тионилхлориде (2 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Тионилхлорид выпаривают при пониженном давлении, с получением хлорангидрида кислоты. Полученный хлорангидрид кислоты растворяют в 1,2-дихлорэтане (5 мл), добавляют туда гидрохлорид бензилового эфира саркозина (47 мг, 0,22 ммоль) и пиридин (0,2 мл), и смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 5 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией (вода-ацетонитрил, каждый из которых содержит 0,1% трифторуксусной кислоты), с получением указанного в заголовке соединения (83 мг, 0,12 ммоль, выход 62%).
Стадия 2. Синтез гидрохлорида N-{3-[5-(4-амидино-2-фторфеноксикарбонил)тиофен-2-ил]-2,2-диэтилпропионил}саркозина (соединение 21)
Трифторацетат бензилового эфира N-{3-[5-(4-амидино-2-фторфеноксикарбонил)тиофен-2-ил]-2,2-диэтилпропионил}саркозина (83 мг, 0,12 ммоль) растворяют в 2-пропаноле (5 мл) и воде (5 мл), добавляют гидроксид палладия (50 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере водорода. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией (вода-ацетонитрил, каждый из которых содержит 0,1% трифторуксусной кислоты), с получением трифторацетата указанного в заголовке соединения. К полученному трифторацетату добавляют 0,01н раствор хлористоводородной кислоты (30 мл) и смесь лиофилизируют, с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 0,064 ммоль, выход 53%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,35 (2H, ушир.с), 9,22 (2H, ушир.с), 7,90-7,85 (2H, м), 7,70-7,65 (2H, м), 7,06 (1H, д, J=3,6 Гц), 3,92 (2H, м), 3,15 (3H, с), 3,12 (2H, ушир.с), 1,70-1,60 (2H, м), 1,60-1,50 (2H, м), 0,76 (6H, т, J=7,2 Гц).
МС (ESI) m/z: 464 (М+Н)+.
Пример 8
Синтез N-аллил-N-{3-[5-(4-амидино-2-фторфеноксикарбонил)тиофен-2-ил]-2,2-диметилпропионил}таурина (соединение 23)
Стадия 1. Синтез изопропилового эфира N-аллилтаурина
2-Хлорэтилсульфонилхлорид (2 г, 12,3 ммоль) растворяют в 2-пропаноле (20 мл), добавляют пиридин (2,7 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляют гидрохлорид аллиламина (1,15 г, 12,3 ммоль) и диизопропилэтиламин (6,4 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют 5%-ный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке соединения (0,5 г, 2,4 ммоль, выход 20%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,55 (1H, дд, J=10,0, 16,8 Гц), 6,39 (1H, д, J=16,8 Гц), 6,07 (1H, д, J=10,0 Гц), 4,81 (1H, с, J=6,3 Гц), 1,40 (6H, д, J=6,3 Гц).
МС (ESI) m/z: 208 (М+Н)+.
Стадия 2. Синтез N-аллил-N-{3-[5-(4-амидино-2-фторфеноксикарбонил)тиофен-2-ил]-2,2-диметилпропионил}таурина (соединение 23)
Трифторацетат 3-[5-(4-амидино-2-фторфеноксикарбонил)тиофен-2-ил]-2,2-диметилпропановой кислоты (200 мг, 0,40 ммоль), полученный в примере 3, стадия 5, растворяют в тионилхлориде (4 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Тионилхлорид выпаривают при пониженном давлении, с получением хлорангидрида кислоты. Полученный хлорангидрид кислоты растворяют в 1,2-дихлорэтане (10 мл), добавляют туда изопропиловый эфир N-аллилтаурина, полученный на стадии 1, (88 мг, 0,43 ммоль) и пиридин (0,4 мл), и смесь перемешивают при температуре 50°С в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией (вода-ацетонитрил, каждый из которых содержит 0,1% трифторуксусной кислоты), с получением изопропилового эфира указанного в заголовке соединения. Полученное твердое вещество растворяют в 0,01н водном растворе хлористоводородной кислоты (20 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов, и осадившееся твердое вещество собирают фильтрованием. Твердое вещество промывают водой и сушат, с получением указанного в заголовке соединения (47 мг, 0,092 ммоль, выход 23%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,41 (2H, ушир.с), 9,02 (2H, ушир.с), 7,95-7,88 (2H, м), 7,81-7,70 (2H, м), 7,10 (1H, д, J=3,6 Гц), 5,76 (1H, м), 5,20-5,05 (2H, м), 4,15-3,85 (2H, м), 3,70-3,45 (2H, м), 3,21 (2H, с), 2,67 (2H, м), 1,26 (6H, с).
МС (ESI) m/z: 512 (М+Н)+.
Пример 9
Синтез гидрохлорида N-{3-[5-(4-амидино-2-фторфеноксикарбонил)тиофен-2-ил]-2,2-диэтилпропионил}бета-гомоизолейцина (соединение 49)
Соединение 18 (76 мг, 0,15 ммоль) растворяют в тионилхлориде (1,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Тионилхлорид выпаривают при пониженном давлении, с получением хлорангидрида кислоты. Полученный хлорангидрид кислоты растворяют в дихлорметане (1,5 мл), добавляют туда гидрохлорид метилового эфира бета-гомоизолейцина (44 мг, 0,225 ммоль) и пиридин (0,2 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После выпаривания растворителя, добавляют трифторуксусную кислоту (5 мл) и смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 1 часа. Смесь концентрируют при пониженном давлении. После выпаривания растворителя, добавляют 4н раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (2 мл) и воду (1 мл), и смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 30 минут. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией (вода-ацетонитрил, каждый из которых содержит 0,1% трифторуксусной кислоты), с получением трифторацетата указанного в заголовке соединения.
К полученному трифторацетату добавляют 0,1н раствор хлористоводородной кислоты (10 мл) и смесь лиофилизируют, с получением указанного в заголовке соединения (35,6 мг, 0,064 ммоль, выход 43%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,09 (1H, с), 9,44 (2H, с), 9,17 (2H, с), 7,98-7,91 (2H, м), 7,78-7,72 (2H, м), 7,37 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,06 (1H, д, J=3,8 Гц), 4,19-4,09 (1H, м), 3,17-3,06 (2H, м), 2,43-2,30 (2H, м), 1,63-1,44 (4H, м), 1,40-1,27 (1H, м), 1,11-0,98 (1H, м), 0,89-0,73 (10H, м).
МС (ESI) m/z: 520 (М+Н)+.
Соединения 39, 40, 45, 46, 51, 55, 63, 64, 65, 68, 81 и 89, представленные в следующей ниже таблице 1, каждое синтезировано с использованием соединения 16 или соединения, полученного в примере 3, стадия 5, и коммерчески доступных реагентов, и способом, аналогично описанному в примере 4, стадия 2.
Соединения 3, 4, 6, 12, 13, 14, 15, 16, 19, 24, 25, 27, 28, 29, 30, 31, 34, 42, 43, 44, 52, 58, 83 и 87, представленные в следующей ниже таблице 1, каждое синтезировано с использованием соединения 16 или соединения, полученного в примере 3, стадия 5, и коммерчески доступных реагентов, и способом, аналогично описанному в примере 6.
Соединения 7, 8, 17, 20, 22, 26, 32, 33, 41, 48, 56, 57, 62, 66, 67, 69, 70, 71, 73, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 84, 85, 86, 88, 90, 91, 92 и 93, представленные в следующей ниже таблице 1, каждое синтезировано с использованием соединения 16 или соединения, полученного в примере 3, стадия 5, и коммерчески доступных реагентов, и способом, аналогично описанному в примере 7.
Соединения 5, 35, 36, 37, 38, 47, 50, 53, 54, 59, 60, 61, 72, 74, 82 и 94, представленные в следующей ниже таблице 1, каждое синтезировано с использованием соединения 16 или соединения, полученного в примере 3, стадия 5, и коммерчески доступных реагентов, и способом, аналогично описанному в примере 9.
Таблица 1-1 | ||
Соед.№ | Структура | Данные анализа |
1 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,42 (2H, ушир.с), 9,09 (2H, ушир.с), 8,07 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,99-7,83 (2H, м), 7,92-7,82 (1H, м), 7,79-7,69 (2H, м), 7,06 (1H, д, J=3,9 Гц), 4,56 (1H, дд, J=13,9, 7,6 Гц), 3,48 (2H, с), 2,74 (1H, дд, J=16,4, 6,0 Гц), 2,64-2,49 (1H, м), 2,40-2,25 (2H, м), 2,05-1,83 (3H, м), 1,80-1,69 (1Н, м). МС (ESI) m/z 492 (M+H)+ |
|
2 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,36 (2H, ушир.с), 9,08 (2H, ушир.с), 7,97 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,89-7,80 (2H, м), 7,72-7,63 (2H, м), 7,00 (1Н, д, J=3,9 Гц), 4,49 (2H, дт, J=12,9, 6,4 Гц), 3,17 (2H, с), 2,69 (1H, дд, J=16,4, 6,0 Гц), 2,57-2,45 (2H, м), 2,02-1,81 (2H, м), 1,63-1,37 (6H, м). МС (ESI) m/z 506 (M+H)+ |
|
3 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,42 (2H, ушир.с), 9,17 (2H, ушир.с), 8,12-7,98 (1Н, м), 7,98-7,87 (2H, м), 7,83-7,68 (2H, м), 7,08 (1Н, д, J=3,9 Гц), 3,73 (2H, д, J=5,8 Гц), 3,12 (2H, с), 1,13 (6H, с). МС (ESI) m/z 422 (M+H)+ |
|
4 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,41 (2H, ушир.с), 9,07 (2H, ушир.с), 7,98-7,87 (2H, м), 7,82-7,69 (2H, м), 7,56 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,09 (1H, д, J=3,9 Гц), 4,30 (1Н, дт, J=7,9, 5,0 Гц), 3,70 (2H, ддд, J=15,2, 11,1, 4,9 Гц), 3,16 (2H, с), 1,17 (6H, с). МС (ESI) m/z 452 (M+H)+ |
5 | МС (ESI) m/z 462 (M+H)+ | |
6 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,41 (2H, ушир.с), 9,12 (2H, ушир.с), 8,00-7,87 (2H, м), 7,81-7,68 (2H, м), 7,54 (1H, с), 7,08 (1H, д, J=3,8 Гц), 3,13 (2H, с), 1,36 (6H, с), 1,14 (6H, с). МС (ESI) m/z 450 (M+H)+ |
|
7 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,41 (2H, ушир.с), 9,18 (2H, ушир.с), 7,98-7,88 (2H, м), 7,81-7,70 (2H, м), 7,12 (1H, д, J=3,8 Гц), 3,99 (3H, с), 3,21 (2H, с), 1,26 (6H, с). МС (ESI) m/z 436 (M+H)+ |
|
8 | МС (ESI) m/z 462 (M+H)+ | |
9 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,41 (2H, ушир.с), 9,10 (2H, ушир.с), 8,00-7,89 (2H, м), 7,80-7,70 (2H, м), 7,57 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,08 (1H, с), 4,13 (1H, м), 3,21 (1H, д, J=16,0 Гц), 3,15 (1H, д, J=16,0 Гц), 2,15-2,05 (1H, м), 1,76-1,50 (4H, м), 0,90 (3H, д, J=6,8 Гц), 0,86-0,75 (6H, м). МС (ESI) m/z 464 (M+H)+ |
10 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,41 (2H, ушир.с), 9,05 (2H, ушир.с), 7,93 (2H, м), 7,74 (2H, м), 7,11 (1H, д, J=3,6 Гц), 3,75-3,65 (2Н, м), 3,18 (2H, с), 1,58-1,48 (2H, м), 1,25 (6H, ушир.с), 0,84 (3H, м). МС (ESI) m/z 464 (M+H)+ |
Таблица 1-2 | ||
Соед. № | Структура | Данные анализа |
11 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,41 (2H, ушир.с), 9,10 (2H, ушир.с), 7,95-7,90 (2H, м), 7,78-7,72 (2H, м), 7,63 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,10 (1Н, д, J=4,0 Гц), 4,34 (1Н, м), 3,75-3,64 (1Н, м), 3,64-3,56 (1Н, м), 3,16 (2H, с), 1,62-1,46 (4H, м), 0,88-0,78 (6H, м). МС (ESI) m/z 480 (M+H)+ |
|
12 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,37 (4H, ушир.с), 7,95-7,88 (2H, м), 7,78-7,72 (2H, м), 7,56 (1Н, д, J=6,8 Гц), 7,10 (1Н, д, J=3,6 Гц), 4,23 (1Н, м), 3,72-3,68 (1Н, м), 3,65-3,58 (1Н, м), 3,16 (2H, с), 1,62-1,49 (4H, м), 0,88-0,80 (6H, м). МС (ESI) m/z 480 (M+H)+ |
|
13 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,41 (2H, ушир.с), 9,10 (2H, ушир.с), 7,95-7,88 (2H, м), 7,80-7,70 (2H, м), 7,57 (1Н, д, J=7,2 Гц), 7,08 (1Н, д, J=3,6 Гц), 4,13 (1Н, м), 3,23-3,10 (2H, м), 2,08 (1Н, м), 1,65-1,45 (4H, м), 0,90 (6H, д, J=6,8 Гц), 0,88-0,80 (6H, м). МС (ESI) m/z 492 (M+H)+ |
14 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)) δ 9,39 (2H, ушир.с), 9,10 (2H, ушир.с), 7,90-7,85 (2H, м), 7,75-7,65 (3H, м), 6,97 (1Н, д, J=2,4 Гц), 3,30 (2H, м), 3,05 (2H, с), 2,35 (2H, т, J=6,4 Гц), 1,50-1,30 (4H, м), 0,75-0,65 (6H, т, J=7,2 Гц). МС (ESI) m/z 464 (M+H)+ |
|
15 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,41 (2H, ушир.с), 9,18 (2H, ушир.с), 7,95-7,90 (2H, м), 7,78-7,72 (2H, м), 7,18 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,10 (1Н, д, J=4,0 Гц), 4,22 (1Н, м), 4,12 (1Н, м), 3,16 (2H, с), 1,62-1,49 (4H, м), 1,03 (3H, д, J=6,4 Гц), 0,88-0,80 (6H, т, J=7,2 Гц). МС (ESI) m/z 494 (M+H)+ |
|
16 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,44 (4H, ушир.с), 7,95 (1Н, д, J=11,2 Гц), 7,88-7,80 (2H, м), 7,78-7,70 (2H, м), 7,30-7,20 (4H, м), 7,20-7,12 (1Н, м), 6,88 (1Н, д, J=4,0 Гц), 4,54 (1Н, м), 3,18-2,92 (4H, м), 1,55-1,30 (4H, м), 0,72 (3H, т, J=7,2 Гц), 0,53 (3H, т, J=7,2 Гц). МС (ESI) m/z 540 (M+H)+ |
|
17 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,43 (2H, ушир.с), 9,16 (2H, ушир.с), 7,98-7,92 (2H, м), 7,80-7,70 (2H, м), 7,11 (1H, д, J=4,0 Гц), 4,39 (1Н, м), 3,78-3,60 (2H, м), 3,24 (1H, д, J=15,2 Гц), 3,16 (1Н, д, J=15,2 Гц), 2,10 (1H, м), 2,00-1,85 (2H, м), 1,80-1,45 (5H, м), 0,88 (3H, т, J=7,2 Гц), 0,78 (3H, т, J=7,2 Гц). МС (ESI) m/z 490 (M+H)+ |
|
18 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,42 (2H, ушир.с), 9,24 (2H, ушир.с), 7,97 (1Н, д, J=4,0 Гц), 7,94 (1Н, д, J=10,4 Гц), 7,80-7,70 (2H, м), 7,10 (1Н, д, J=4,0 Гц), 3,15 (2H, с), 1,60-1,40 (4H, м), 0,85 (6H, т, J=7,6 Гц). МС (ESI) m/z 393 (M+H)+ |
19 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,39 (2H, ушир.с), 9,12 (2H, ушир.с), 7,90-7,85 (3H, м), 7,70-7,65 (2H, м), 7,02 (1Н, д, J=4,0 Гц), 4,50 (1Н, м), 3,06 (2H, с), 2,70 (1Н, дд, J=16,4, 6,0 Гц), 2,51 (1H, дд, J=16,4, 7,2 Гц), 1,50-1,38 (4H, м), 0,80-0,70 (6H, м). МС (ESI) m/z 508 (M+H)+ |
|
20 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,46 (4H, ушир.с), 8,00-7,92 (2H, м), 7,80-7,70 (2H, м), 7,13 (1Н, д, J=3,6 Гц), 3,89 (2H, м), 3,40 (2H, м), 3,21 (2H, с), 1,80-1,40 (6H, м), 0,90-0,70 (9H, м). МС (ESI) m/z 492 (M+H)+ |
Таблица 1-3 | ||
Соед. № | Структура | Данные анализа |
21 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,35 (2H, ушир.с), 9,22 (2H, ушир.с), 7,90-7,85 (2H, м), 7,70-7,65 (2H, м), 7,06 (1Н, д, J=3,6 Гц), 3,92 (2H, м), 3,15 (3H, с), 3,12 (2H, ушир.с), 1,70-1,60 (2H, м), 1,60-1,50 (2H, м), 0,76 (6H, т, J=7,2 Гц). МС (ESI) m/z 464 (M+H)+ |
|
22 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,46 (2H, ушир.с), 9,21 (2H, ушир.с), 7,98-7,94 (2H, м), 7,78-7,74 (2H, м), 7,11 (1H, д, J=3,6 Гц), 4,39 (1Н, м), 3,78-3,60 (2H, м), 3,24 (1Н, д, J=15,2 Гц), 3,16 (1Н, д, J=15,2 Гц), 2,10 (1Н, м), 2,00-1,85 (2H, м), 1,80-1,45 (5H, м), 0,88 (3H, т, J=7,2 Гц), 0,78 (3H, т, J=7,2 Гц). МС (ESI) m/z 490 (M+H)+ |
23 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,41 (2H, ушир.с), 9,02 (2H, ушир.с), 7,95-7,88 (2H, м), 7,81-7,70 (2H, м), 7,10 (1Н, д, J=3,6 Гц), 5,76 (1Н, м), 5,20-5,05 (2H, м), 4,15-3,85 (2H, м), 3,70-3,45 (2H, м), 3,21 (2H, с), 2,67 (2H, м), 1,26 (6H, с). МС (ESI) m/z 512 (M+H)+ |
|
24 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,46 (2H, ушир.с), 9,25 (2H, ушир.с), 7,97-7,92 (2H, м), 7,85 (1Н, д, J=7,2 Гц), 7,76-7,74 (2H, м), 7,08 (1Н, д, J=3,6 Гц), 4,25 (1Н, м), 3,15 (2H, с), 2,26 (2H, т, J=8,0 Гц), 2,06-1,95 (1Н, м), 1,92-1,80 (1Н, м), 1,60-1,46 (4H, м), 0,86-0,79 (6H, м). МС (ESI) m/z 528 (M+H)+ |
|
25 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,45 (2H, ушир.с), 9,16 (2H, ушир.с), 7,97-7,92 (3H, м), 7,78-7,72 (2H, м), 7,09 (1Н, д, J=3,6 Гц), 4,57 (1Н, м), 3,13 (2H, с), 2,76 (1Н, дд, J=16,4, 5,2 Гц), 2,58 (1Н, дд, J=16,4, 6,4 Гц), 1,56-1,44 (4H, м), 0,86-0,78 (6H, м). МС (ESI) m/z 508 (M+H)+ |
|
26 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,45 (2H, ушир.с), 9,18 (2H, ушир.с), 7,99-7,88 (2H, м), 7,80-7,71 (2H, м), 7,09 (1Н, д, J=3,8 Гц), 4,20 (2H, д, J=13,7 Гц), 3,22 (2H, с), 3,06-2,91 (2H, м), 2,61-2,51 (1Н, м), 1,93-1,77 (2H, м), 1,50-1,35 (2H, м), 1,24 (6H, с). МС (ESI) m/z 476 (M+H)+ |
|
27 | МС (ESI) m/z 464 (M+H)+ |
28 | МС (ESI) m/z 478 (M+H)+ | |
29 | МС (ESI) m/z 492 (M+H)+ | |
30 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,05 (1Н, с), 9,69-9,03 (4H, м), 7,94 (2H, т, J=7,6 Гц), 7,80-7,7 (3H, м), 7,04 (1Н, д, J=3,9 Гц), 3,16-3,08 (4H, м), 2,20 (2H, т, J=7,4 Гц), 1,66 (2H, п, J=7,2 Гц), 1,60-1,40 (4H, м), 0,80 (6H, т, J=7,4 Гц). МС (ESI) m/z 478 (M+H)+ |
Таблица 1-4 | ||
Соед. № | Структура | Данные анализа |
31 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,71 (1H, с), 9,39 (2H, ушир.с), 9,06 (2H, ушир.с), 7,99-7,84 (4H, м), 7,84-7,76 (2H, м), 7,76-7,67 (2H, м), 7,07 (1Н, д, J=3,8 Гц), 3,34 (2H, с), 1,30 (6H, с). МС (ESI) m/z 484 (M+H)+ |
|
32 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,64 (1Н, с), 9,40 (2H, ушир.с), 9,07 (2H, ушир.с), 8,25 (1H, с), 7,99-7,87 (3H, м), 7,79-7,69 (2H, м), 7,65 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,44 (1Н, дд, J=7,9 Гц), 7,08 (1Н, д, J=3,5 Гц), 3,34 (2H, с), 1,29 (6H, с). МС (ESI) m/z 484 (M+H)+ |
33 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,54 (1H, с), 9,47 (2H, с), 9,21 (2H, с), 7,95 (1H, д, J=11,5 Гц), 7,92 (1H, д, J=3,8 Гц), 7,81-7,69 (2H, м), 7,08 (1Н, д, J=3,8 Гц), 3,89-3,33 (4H, м), 3,24-2,91 (3H, м), 2,22-1,87 (2H, м), 1,22 (6H, с). МС (ESI) m/z 462 (M+H)+ |
|
34 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,46 (2H, с), 9,18 (2H, с), 8,20 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,00-7,91 (2H, м), 7,78-7,71 (2H, м), 7,06 (1H, д, J=3,9 Гц), 4,58-4,43 (2H, м), 4,07 (1Н, дд, J=9,1, 3,0 Гц), 3,15 (2H, с), 2,87 (1H, дд, J=17,7, 8,4 Гц), 2,45 (1H, дд, J=17,7, 3,6 Гц), 1,64-1,42 (4H, м), 0,86-0,76 (6H, м). МС (ESI) m/z 476 (M+H)+ |
|
35 | МС (ESI) m/z 504 (M+H)+ | |
36 | МС (ESI) m/z 504 (M+H)+ | |
37 | МС (ESI) m/z 498 (M+H)+ |
Таблица 1-5 | ||
Соед. № | Структура | Данные анализа |
41 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,17 (1Н, ушир.с), 9,67-9,09 (4H, м), 8,00-7,89 (2H, м), 7,81-7,70 (2H, м), 7,08 (1Н, д, J=3,8 Гц), 4,33-4,21 (1H, м), 3,68-3,50 (2H, м), 3,27-3,09 (2H, м), 2,83-2,71 (1H, м), 2,26-2,12 (1Н, м), 2,00-1,76 (3H, м), 1,67-1,54 (1Н, м), 1,22 (6H, д, J=7,2 Гц). МС (ESI) m/z 476 (M+H)+ |
|
42 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,17 (1Н, ушир.с), 9,67-9,09 (4H, м), 8,00-7,89 (2H, м), 7,81-7,70 (2H, м), 7,08 (1Н, д, J=3,8 Гц), 4,33-4,21 (1H, м), 3,68-3,50 (2H, м), 3,27-3,09 (2H, м), 2,83-2,71 (1H, м), 2,26-2,12 (1Н, м), 2,00-1,76 (3H, м), 1,67-1,54 (1Н, м), 1,22 (6H, д, J=7,2 Гц). МС (ESI) m/z 521 (M+H)+ |
43 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,36 (2H, ушир.с), 9,46 (2H, с), 9,23 (2H, с), 7,98-7,91 (2H, м), 7,85 (1Н, д, J=7,5 Гц), 7,79-7,72 (2H, м), 7,08 (1Н, д, J=3,9 Гц), 4,29-4,20 (1H, м), 3,15 (2H, с), 2,27 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,09-1,80 (2H, м), 1,60-1,47 (4H, м), 0,89-0,78 (6H, м). МС (ESI) m/z 522 (M+H)+ |
|
44 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,54 (1H, с), 9,47 (2H, с), 9,21 (2H, с), 7,98-7,89 (3H, м), 7,80-7,73 (2H, м), 7,38 (1Н, с), 7,09 (1Н, д, J=3,9 Гц), 6,92 (1Н, с), 4,59 (1Н, дд, J=13,2, 7,4 Гц), 3,13 (2H, с), 2,64-2,52 (2H, м), 1,57-1,44 (4H, м), 0,89-0,75 (6H, м). МС (ESI) m/z 507 (M+H)+ |
|
45 | МС (ESI) m/z 471 (M+H)+ | |
46 | МС (ESI) m/z 440 (M+H)+ | |
47 | МС (ESI) m/z 500 (M+H)+ | |
48 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,35 (1Н, с), 9,50-9,17 (4H, м), 8,03-7,96 (2H, м), 7,83-7,77 (2H, м), 7,60 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,25 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,14 (1Н, д, J=8,0 Гц), 3,57 (2H, с), 3,34 (2H, с), 1,79-1,65 (4H, м), 0,92 (6H, т, J=8,0 Гц). МС (ESI) m/z 526 (M+H)+ |
49 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,09 (1Н, с), 9,44 (2H, с), 9,17 (2H, с), 7,98-7,91 (2H, м), 7,78-7,72 (2H, м), 7,37 (1Н, д, J=8,2 Гц), 7,06 (1Н, д, J=3,8 Гц), 4,19-4,09 (1Н, м), 3,17-3,06 (2H, м), 2,43-2,30 (2H, м), 1,63-1,44 (4H, м), 1,40-1,27 (1Н, м), 1,11-0,98 (1Н, м), 0,89-0,73 (10H, м). МС (ESI) m/z 520 (M+H)+ |
|
50 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,86 (1H, ушир.с), 9,41 (2H, с), 9,14 (2H, с), 7,96-7,85 (3H, м), 7,77-7,70 (3H, м), 7,29 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,07 (1Н, д, J=3,8 Гц), 4,82 (2H, с), 3,89-3,80 (2H, м), 2,93-2,85 (2H, м), 1,30 (6H, с), 1,04 (2H, д, J=6,1 Гц). МС (ESI) m/z 524 (M+H)+ |
Таблица 1-6 | ||
Соед. № | Структура | Данные анализа |
51 | МС (ESI) m/z 471 (M+H)+ | |
52 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,45 (2H, ушир.с), 9,30 (2H, ушир.с), 8,00-7,91 (2H, м), 7,91-7,82 (1Н, м), 7,82-7,69 (2H, м), 7,04 (1Н, д, J=3,9 Гц), 3,83-3,64 (1Н, м), 3,19-3,04 (4H, м), 1,86-1 64 (2H, м), 1,64-1,37 (4H, м), 0,80 (6H, т, J=7,4 Гц). МС (ESI) m/z 507 (M+H)+ |
|
53 | МС (ESI) m/z 526 (M+H)+ |
54 | МС (ESI) m/z 434 (M+H)+ | |
55 | МС (ESI) m/z 471 (M+H)+ | |
56 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,31 (4H, ушир.с), 8,09 (1Н, с), 7,97-7,89 (2H, м), 7,79-7,70 (2H, м), 7,08 (1Н, д, J=3,9 Гц), 3,14 (2H, с), 2,30-2,14 (2H, м), 1,88 (4H, дд, J=14,5, 6,8 Гц), 1,15 (6H, с). МС (ESI) m/z 462 (M+H)+ |
|
57 | МС (ESI) m/z 448 (M+H)+ | |
58 | МС (ESI) m/z 594 (M+H)+ | |
59 | МС (ESI) m/z 528 (M+H)+ |
Таблица 1-7 | ||
Соед. № | Структура | Данные анализа |
61 | МС (ESI) m/z 434 (M+H)+ | |
62 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,98 (1Н, ушир.с), 9,44 (2H, с), 9,18 (2H, с), 7,95-7,92 (2H, м), 7,78-7,69 (м, 3H), 7,04 (1Н, д, J=3,9 Гц), 3,12-3,08 (4H, м), 2,20 (2H, т, J=6,6 Гц), 1,59-1,40 (8H, м), 0,79 (6H, т, J=7,4 Гц). МС (ESI) m/z 492 (M+H)+ |
|
63 | МС (ESI) m/z 417 (M+H)+ | |
64 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,47 (2H, с), 9,21 (2H, с), 7,98-7,86 (3H, м), 7,79-7,73 (2H, м), 6,99 (1Н, д, J=3,8 Гц), 3,46 (2H, дд, J=12,8, 7,1 Гц), 3,09 (2H, с), 3,05 (2H, т, J=7,1 Гц), 1,10 (6H, с). МС (ESI) m/z 460 (M+H)+ |
|
65 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,45 (2H, с), 9,22 (2H, с), 8,50 (1Н, т, J=5,5 Гц), 7,98-7,92 (1Н, м), 7,89 (1Н, д, J=3,8 Гц), 7,79-7,73 (2H, м), 6,99 (1Н, д, J=3,8 Гц), 4,54 (2H, д, J=5,6 Гц), 3,13 (2H, с), 1,17 (6H, с). МС (ESI) m/z 446 (M+H)+ |
66 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,87 (1H, ушир.с), 9,40 (2H, ушир.с), 9,29 (2H, с), 8,54 (2H, д, J=2,0 Гц), 8,19 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,96 (1H, д, J=4,0 Гц), 7,94-7,92 (1H, м), 7,91-7,89 (1H, м), 7,75-7,72 (2H, м), 7,09 (1H, д, J=4,0 Гц), 1,83-1,51 (4H, м), 0,87 (6H, т, J=7,0 Гц). МС (ESI) m/z 556 (M+H)+ |
|
67 | МС (ESI) m/z 570 (M+H)+ | |
68 | МС (ESI) m/z 528 (M+H)+ | |
69 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,47-9,30 (4H, ушир.), 7,95-7,78 (2H, м), 7,71-7,63 (2H, м), 7,10 (2H, д, J=9,0 Гц), 6,93 (1H, д, J=4,0 Гц), 6,64 (2H, д, J=9,0 Гц), 5,11 (1Н, с), 3,09 (3H, д, J=2,0 Гц), 1,11 (6H, д, J=6,0 Гц). МС (ESI) m/z 514 (M+H)+ |
|
70 | МС (ESI) m/z 490 (M+H)+ |
Таблица 1-8 | ||
Соед. № | Структура | Данные анализа |
71 | МС (ESI) m/z 506 (M+H)+ | |
72 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,41 (2H, с), 9,17 (2H, с), 7,98-7,89 (2H, м), 7,81-7,70 (2H, м), 7,08 (1H, д, J=4,0 Гц), 4,64-4,18 (2H, м), 4,11-3,79 (2H, м), 3,10 (2H, с), 1,15 (6H, с). МС (ESI) m/z 448 (M+H)+ |
|
73 | МС (ESI) m/z 484 (M+H)+ | |
74 | МС (ESI) m/z 500 (M+H)+ | |
75 | МС (ESI) m/z 528 (M+H)+ | |
76 | МС (ESI) m/z 476 (M+H)+ | |
77 | МС (ESI) m/z 507 (M+H)+ |
Таблица 1-9 | ||
Соед. № | Структура | Данные анализа |
81 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,47 (1H, с), 9,21 (1H, с), 8,57 (1H, с), 7,95 (1H, д, J=11,6 Гц), 7,89 (1H, д, J=3,8 Гц), 7,80-7,72 (1H, м), 7,00 (1H, д, J=3,8 Гц), 7,00 (1H, д, J=3,8 Гц), 4,55 (1H, д, J=5,5 Гц), 3,14 (1H, с), 1,62-1,42 (1H, м), 0,78 (1H, т, J=7,4 Гц). МС (ESI) m/z 474 (M+H)+ |
|
82 | МС (ESI) m/z 528 (M+H)+ | |
83 | МС (ESI) m/z 450 (M+H)+ |
84 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,46 (2H, с), 9,18 (2H, с), 8,27 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,97-7,92 (1H, м), 7,87 (1H, д, J=3,8 Гц), 7,79-7,73 (2H, м), 6,98 (1H, д, J=3,8 Гц), 5,29 (1H, дд, J=14,4, 8,1 Гц), 3,20-3,09 (2H, м), 2,36-2,06 (4H, м), 1,61-1,48 (4H, м), 0,77 (6H, дт, J=20,1, 7,4 Гц). МС (ESI) m/z 546 (M+H)+ |
|
85 | МС (ESI) m/z 490 (M+H)+ | |
86 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,41 (2H, с), 9,16 (2H, с), 8,11 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,96-7,85 (2H, м), 7,81-7,70 (2H, м), 6,98 (1H, д, J=3,9 Гц), 4,88-4,78 (1H, м), 3,46-3,26 (2H, м), 3,08 (2H, с), 1,55-1,33 (4H, м), 0,75 (3H, т, J=7,4 Гц), 0,65 (3H, т, J=7,4 Гц). МС (ESI) m/z 532 (M+H)+ |
Таблица 1-10 | ||
Соед. № | Структура | Данные анализа |
87 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,41 (2H, ушир.с), 9,10 (2H, ушир.с), 7,96 (1Н, д, J=4,0 Гц), 7,93 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,80-7,70 (2H, м), 7,09 (1Н, д, J=4,0 Гц), 3,14 (2H, с), 1,16 (6H, с). МС (ESI) m/z 365 (M+H)+ |
|
88 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,43 (2H, с), 9,21 (2H, с), 8,01-7,89 (2H, м), 7,83-7,70 (2H, м), 7,09 (1Н, д, J=3,8 Гц), 4,62-4,41 (1H, м),4,41-421 (2H, м), 4,21-3,98 (2H, м), 3,98-3,80 (1Н, м), 3,46-3,35 (1Н, м), 3,12 (2H, с), 1,62-1,39 (4H, м), 0,83 (6H, т, J=7,4 Гц). МС (ESI) m/z 476 (M+H)+ |
89 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,55 (1Н, с), 9,41 (2H, с), 9,03 (2H, с), 7,97-7,82 (3H, м), 7,82-7,65 (3H, м), 7,34-7,20 (2H, м), 7,08 (1Н, д, J=3,9 Гц), 3,30 (2H, с), 1,79-1,56 (4H, м), 0,85 (6H, т, J=7,3 Гц). МС (ESI) m/z 548 (M+H)+ |
|
90 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,80 (1Н, с), 9,41 (2H, с), 9,07 (2H, с), 8,58 (1Н, д, J=4,8 Гц), 8,15 (1Н, с), 7,98-7,88 (3H, м), 7,82-7,66 (2H, м), 7,08 (1Н, д, J=3,9 Гц), 3,3-3,25 (2H, м), 1,86-1,57 (4H, м), 0,85 (6H, т, J=7,3 Гц). МС (ESI) m/z 556 (M+H)+ |
|
91 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,52 (1Н, с), 9,44 (2H, с), 9,16 (2H, с), 7,99-7,89 (2H, м), 7,80-7,71 (2H, м), 7,08 (1Н, д, J=3,8 Гц), 3,81-3,53 (4H, м), 3,19 (2H, м), 3,10-2,90 (1Н, м), 2,25-1,85 (2H, м), 1,22 (6H, с). МС (ESI) m/z 462 (M+H)+ |
|
92 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,46 (1Н, с), 9,41 (2H, с), 9,10 (2H, с), 8,06 (1Н, д, J=7,2 Гц), 7,96-7,90 (1Н, м), 7,89 (1Н, д, J=3,8 Гц), 7,81-7,69 (2H, м), 7,20 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,01 (1H, J=3,8 Гц), 6,73 (2H, д, J=8,6 Гц), 5,26 (1Н, д, J=7,1 Гц), 3,17 (2H, с), 1,17 (6H, с). МС (ESI) m/z 514 (M+H)+ |
|
93 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,44 (2H, с), 9,14 (2H, с), 7,97-7,87 (2H, м), 7,80-7,70 (2H, м), 7,13 (1Н, д, J=3,8 Гц), 5,18 (1Н, м), 4,40-4,27 (2H, м), 3,77-3,63 (2H, м), 3,25 (1Н, д, J=14,1 Гц), 3,10 (1Н, д, J=14,2 Гц), 2,11-2,00 (1Н, м), 1,87-1,75 (1Н, м), 1,22 (6H, с). МС (ESI) m/z 478 (M+H)+ |
94 | 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,44 (2H, с), 9,14 (2H, с), 7,98-7,90 (2H, м), 7,80-7,70 (2H, м), 7,13-7,01 (2H, м), 5,68-5,61 (1H, м), 5,61-5,54 (1Н, м), 4,25-4,13 (1Н, м), 3,21-3,06 (2H, м), 2,82-2,73 (1Н, м), 2,48-2,38 (1Н, м), 2,32-2,12 (3H, м), 1,14 (6H, д, J=5,2 Гц). МС (ESI) m/z 488 (M+H)+ |
Экспериментальный пример 1
Измерение ингибирующей трипсин активности
Используя 96-луночный планшет (№ 3915, Costar), тестируемое соединение (25 мкл) смешивали с 20 мкМ ферментного субстрата для флуоресценции (Boc-Phe-Ser-Arg-AMC, 50 мкл), смешанного с 200 мМ буфера Tris-HCl (рН=8,0), и добавляли человеческий трипсин (Sigma, 25 мкл). Используя планшет-ридер для флуоресценции fmax (Molecular Devices, Inc.), скорость реакции измеряли по изменениям с течением времени при длине волны возбуждения 355 нм и длине волны флуоресценции 460 нм. Значение Ki рассчитывали из концентрации тестируемого соединения, обратной скорости реакции и значения Km ферментного субстрата, и посредством использования графика Dixon. Результаты представлены в таблице 2.
Экспериментальный пример 2
Измерение ингибирующей энтеропептидазу активности
Используя 96-луночный планшет (№ 3915, Costar), смешивали тестируемое соединение (25 мкл), 400 мМ буфера Tris-HCl (рН=8,0, 25 мкл) и 0,5 мг/мл ферментного субстрата для флуоресценции (Gly-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys-β-нафтиламид, 25 мкл) и добавляли рекомбинантную энтеропептидазу человека (R&D Systems, Inc., 25 мкл). Используя планшет-ридер для флуоресценции fmax (Molecular Devices, Inc.), скорость реакции измеряли по изменениям с течением времени при длине волны возбуждения 320 нм и длине волны флуоресценции 405 нм. Значение Ki рассчитывали из концентрации тестируемого соединения, обратной скорости реакции и значения Km ферментного субстрата, и посредством использования графика Dixon. Результаты представлены в таблице 2.
Таблица 2-1 | ||
Соединение № | Ингибирующая энтеропептидазу активность | Ингибирующая трипсин активность |
Ki (нМ) | Ki (нМ) | |
1 | 0,14 | 0,61 |
2 | 0,73 | 4,10 |
3 | 0,29 | 0,42 |
4 | 0,46 | 0,75 |
5 | 0,24 | 0,50 |
6 | 0,69 | 0,95 |
7 | 0,41 | 1,33 |
8 | 0,87 | 1,69 |
9 | 0,79 | 2,02 |
10 | 0,49 | 1,50 |
11 | 0,41 | 1,87 |
12 | 0,94 | 1,78 |
13 | 1,56 | 5,18 |
14 | 0,99 | 2,50 |
15 | 0,84 | 1,74 |
16 | 1,10 | 8,30 |
17 | 1,69 | 6,38 |
18 | 1,24 | 2,49 |
19 | 0,33 | 0,82 |
20 | 2,61 | 7,91 |
21 | 0,88 | 1,76 |
22 | 1,00 | 3,57 |
23 | 1,81 | 3,17 |
24 | 0,27 | 2,01 |
25 | 0,26 | 1,04 |
26 | 1,33 | 3,10 |
27 | 0,73 | 1,67 |
28 | 0,65 | 1,93 |
29 | 1,18 | 3,84 |
30 | 0,94 | 2,73 |
Таблица 2-2 | ||
Соединение № | Ингибирующая энтеропептидазу активность | Ингибирующая трипсин активность |
Ki (нМ) | Ki (нМ) | |
31 | 1,08 | 2,89 |
32 | 1,43 | 0,70 |
33 | 1,02 | 2,00 |
34 | 2,56 | 2,73 |
35 | 2,56 | 3,04 |
36 | 4,70 | 3,07 |
37 | 0,96 | 1,51 |
38 | 0,97 | 1,45 |
39 | 7,56 | 3,60 |
40 | 6,66 | 4,54 |
41 | 1,58 | 3,88 |
42 | 1,69 | 3,88 |
43 | 0,42 | 1,96 |
44 | 0,67 | 1,69 |
45 | 4,13 | 3,36 |
46 | 5,27 | 3,89 |
47 | 0,53 | 0,92 |
48 | 2,41 | 3,35 |
49 | 3,26 | 1,97 |
50 | 3,46 | 3,49 |
51 | 3,75 | 1,87 |
52 | 5,53 | 5,78 |
53 | 2,69 | 9,27 |
54 | 1,76 | 1,53 |
55 | 2,51 | 3,30 |
56 | 0,51 | 1,49 |
57 | 0,67 | 1,01 |
58 | 0,71 | 1,59 |
59 | 0,31 | 0,49 |
60 | 1,22 | 1,02 |
Таблица 2-3 | ||
Соединение № | Ингибирующая энтеропептидазу активность | Ингибирующая трипсин активность |
Ki (нМ) | Ki (нМ) | |
61 | 1,13 | 0,96 |
62 | 0,98 | 5,17 |
63 | 2,90 | 3,65 |
64 | 0,53 | 1,60 |
65 | 0,53 | 0,75 |
66 | 0,71 | 1,58 |
67 | 3,73 | 4,40 |
68 | 0,24 | 0,21 |
69 | 0,72 | 1,14 |
70 | 1,11 | 1,70 |
71 | 4,97 | 8,01 |
72 | 0,63 | 1,85 |
73 | 2,41 | 3,65 |
74 | 0,58 | 0,18 |
75 | 0,39 | 3,72 |
76 | 0,67 | 2,01 |
77 | 0,69 | 1,42 |
78 | 1,53 | 2,57 |
79 | 1,12 | 2,19 |
80 | 1,33 | 4,67 |
81 | 1,20 | 3,54 |
Таблица 2-4 | ||
Соединение № | Ингибирующая энтеропептидазу активность | Ингибирующая трипсин активность |
Ki (нМ) | Ki (нМ) | |
82 | 3,52 | 5,32 |
83 | 0,72 | 1,42 |
84 | 0,43 | 3,27 |
85 | 0,81 | 0,69 |
86 | 0,24 | 3,40 |
87 | 0,39 | 1,30 |
88 | 1,00 | 2,87 |
89 | 0,84 | 1,17 |
90 | 0,55 | 1,70 |
91 | 0,90 | 1,33 |
92 | 0,67 | 0,96 |
93 | 0,30 | 0,90 |
94 | 1,30 | 1,98 |
Таким образом, подтверждено, что соединение по настоящему изобретению проявляет превосходную в отношении ингибирования энтеропептидазы активность и превосходную в отношении ингибирования трипсина активность. Следовательно, показано, что соединение по настоящему изобретению, обладающее ингибирующей активностью в отношении энтеропептидазы и трипсина, снижает пищеварительную способность белка, липида и углеводов и является эффективным в качестве терапевтического или профилактического лекарственного средства против ожирения и гиперлипидемии.
Экспериментальный пример 3
Оценка антидиабетического действия
Антидиабетическое действие соединения или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению может быть подтверждено, например, посредством следующего способа:
Приобретали KK-AY/JCL-мышей (самцы, в возрасте 5-7 недель, CLEA Japan, Inc.), известных в отношении спонтанного развития диабета «тучных» типа 2, и, спустя одну неделю подготовительного периода выращивания, произвольно распределяли по группам (6 на группу) по отношению к массе тела и уровням глюкозы в крови не натощак в качестве показателей. Животных индивидуально помещали в поликарбонатные клетки и позволяли свободно пить воду из поилки. В течение периода тестирования, им позволяли свободно проглатывать смесь из тестируемого соединения, которое может быть в виде его соли, (например, 5,6 мг/100 г или 16,8 мг/100 г) и порошкообразного корма CRF-1 (Oriental Yeast Co., Ltd.). Контрольной группе давали один CRF-1. Спустя одну неделю периода дозирования, аспират крови (6 мкл) собирали из хвостовой вены и уровень глюкозы в крови определяли посредством ACCU-CHEK Aviva (Roche Diagnostics K.K.).
Экспериментальный пример 4
Оценка гипогликемического действия
Гипогликемическое действие некоторых соединений было подтверждено, например, посредством следующего способа:
Крыс с диабетом «тучных» (самцы, в возрасте 11-19 недель, Charles River Japan, Inc.), известных спонтанным развитием гипергликемии, произвольно распределяли по группам (6 на группу). Животных индивидуально помещали в поликарбонатные клетки и позволяли свободно пить воду из поилки. Животных в получающих соединение группах принудительно кормили соединениями № 10, №87, №19 или №69 в дозе 3 мг/кг. Эти соединения использовали в форме их гидрохлоридной соли, конвертируемой по способу согласно примеру 3, стадия 6, из их формы ТФУК-соли, при необходимости. Животных в контрольной группе обрабатывали только наполнителем (0,5% метилцеллюлоза). Животным давали свободный доступ к корму (CRF-1, Oriental Yeast Co., Ltd.) в течение эксперимента. Аспират крови (6 мкл) собирали из хвостовой вены в момент времени непосредственно перед дозированием (время 0), а также спустя 2, 4 и 8 часов после дозирования. Уровни глюкозы в крови определяли посредством ACCU-CHEK Aviva (Roche Diagnostics K.K.). Последовательные изменения уровней глюкозы в крови животных представлены на фиг. 1 и фиг. 2. Уровни глюкозы в крови у получавшей соединение группы значительно снижены по сравнению с уровнями в получавшей наполнитель группе спустя 2 или 4 часа после дозирования.
Таким образом, подтверждено, что тестируемые соединения проявляют значительное гипогликемическое действие. Показано, что соединение по настоящему изобретению, обладающее ингибирующей энтеропептидазу активностью и ингибирующей трипсин активностью, проявляет подавляющее повышение уровня глюкозы в крови действие или гипогликемическое действие. Кроме того, также может быть показано, что соединение по настоящему изобретению проявляет сенсибилизирующую инсулин активность, а также является пригодным в качестве профилактического или терапевтического агента против ожирения, диабетических осложнений или метаболического синдрома, так как проявляет подавляющее повышение уровня глюкозы в крови действие или гипогликемическое действие.
Промышленная применимость
Ингибирующее трипсин и энтеропептидазу соединение по настоящему изобретению может быть использовано в качестве активного ингредиента терапевтического или профилактического лекарственного средства против диабета или диабетических осложнений.
Там, где в данном описании установлен числовой предел или диапазон, включены конечные точки. Также, конкретно включены все величины и диапазоны внутри числового предела или диапазона, как если были точно описаны.
Безусловно, возможны числовые модификации и вариации согласно настоящему изобретению в свете указанных выше аспектов. Следовательно, следует понимать, что в объеме прилагаемой формулы изобретения настоящее изобретение может быть осуществлено на практике иным образом, чем в виде конкретно описанного в данном описании.
Все патенты и другие ссылки, приведенные выше, полностью включены в данное описание посредством ссылки, как если были полностью изложены.
Настоящая заявка основана на патентной заявке № 13/517805, поданной в США, содержание которой полностью включено в данное описание.
Claims (64)
1. Соединение, представленное формулой (I)
где
R1 и R2 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой С1-4алкильную группу;
Х представляет собой -OH или группу, представленную формулой (II)
где
R6 представляет собой атом водорода;
Ra и Rb являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой атом водорода, карбоксилС1-8алкильную группу или карбоксильную группу;
кольцо А представляет собой арен, С3-6 гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O и N, С3-8циклоалкановое кольцо или С3-8циклоалкеновое кольцо, где указанный С3-6 гетероцикл, указанное С3-8циклоалкановое кольцо и указанное С3-8циклоалкеновое кольцо могут быть дополнительно замещены оксогруппой, в дополнение к Ya и Yb;
Ya представляет собой атом водорода, атом галогена, карбоксильную группу, гидроксильную группу, С1-3алкоксикарбонильную группу, карбоксилС1-3алкильную группу или сульфогруппу;
Yb представляет собой атом водорода, атом галогена, карбоксильную группу, гидроксильную группу, С1-3алкоксикарбонильную группу, карбоксилС1-3алкильную группу или С1-3алкоксильную группу;
p равен 0 или 1;
q равен 1; и
R7 представляет собой атом водорода или атом галогена;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение, представленное формулой (I)
где
R1 и R2 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой С1-4алкильную группу;
Х представляет собой -OH или группу, представленную формулой (II)
где
R6 представляет собой атом водорода;
Ra и Rb являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой атом водорода, карбоксилС1-8алкильную группу или карбоксильную группу;
кольцо А представляет собой арен, С3-6 гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O и N, или С3-8циклоалкановое кольцо;
Ya представляет собой атом водорода, атом галогена, карбоксильную группу, гидроксильную группу, карбоксилС1-3алкильную группу или сульфогруппу;
Yb представляет собой атом водорода, атом галогена, карбоксильную группу, гидроксильную группу, карбоксилС1-3алкильную группу или С1-3алкоксильную группу;
p равен 0 или 1;
q равен 1; и
R7 представляет собой атом водорода или атом галогена;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение или соль по п.1 или 2, где Х представляет собой группу, представленную формулой (II), где R6 представляет собой атом водорода.
4. Соединение или соль по п.1, где Х представляет собой группу, представленную формулой (II), где р равен 0.
5. Соединение или соль по п.1, где Х представляет собой группу, представленную формулой (II), где р равен 1, и Ra и Rb являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-8алкильную группу, замещенную карбоксильной группой.
6. Соединение или соль по п.1, где R1 и R2 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой метильную группу, этильную группу или пропильную группу.
7. Соединение или соль по п.1, где R1 и R2 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой метильную группу, этильную группу или пропильную группу, и Х представляет собой -ОН.
8. Соединение или соль по п.1, где Х представляет собой группу, представленную формулой (II), где кольцо А представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, 1,2-дигидропиридиновое кольцо или С3-6 гетероцикл, содержащий 1-4 атома кислорода, где указанное 1,2-дигидропиридиновое кольцо и указанный С3-6 гетероцикл, содержащий 1-4 атома кислорода, могут быть дополнительно замещены оксогруппой, в дополнение к Ya и Yb.
9. Соединение или соль по п.1, где Х представляет собой группу, представленную формулой (II), где Ya представляет собой атом галогена, карбоксильную группу, карбоксилС1-3алкильную группу, гидроксильную группу, сульфогруппу или С1-3алкоксикарбонильную группу, и Yb представляет собой атом водорода, атом галогена, карбоксильную группу или гидроксильную группу.
10. Соединение или соль по п.1 или 2, где
R6 представляет собой атом водорода; и
Ra и Rb являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой:
(1) атом водорода, или
(2) карбоксилС1-8алкильную группу.
11. Соединение или соль по п.1 или 2, где Х представляет собой -ОН.
12. Соединение или соль по п.1, где R1 и R2 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой С1-3алкильную группу.
13. Соединение или соль по п.1, где R7 представляет собой атом галогена.
14. Соединение, представленное любой из следующих формул:
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
15. Соединение, представленное любой из следующих формул:
или фармацевтически приемлемая соль вышеуказанного соединения.
16. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении серинпротеазы, содержащая эффективное количество соединения или соли по любому из пп.1-15 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
17. Способ ингибирования серинпротеазы, включающий введение эффективного количества соединения или соли по любому из пп.1-15 субъекту, нуждающемуся в этом.
18. Способ ингибирования интестинальной серинпротеазы, включающий введение эффективного количества соединения или соли по любому из пп.1-15 субъекту, нуждающемуся в этом.
19. Способ ингибирования трипсина и энтеропептидазы, включающий введение эффективного количества соединения или соли по любому из пп.1-15 субъекту, нуждающемуся в этом.
20. Способ лечения гипергликемии, включающий введение эффективного количества соединения или соли по любому из пп.1-15 субъекту, нуждающемуся в этом.
21. Способ профилактики или лечения диабета, включающий введение эффективного количества соединения или соли по любому из пп.1-15 субъекту, нуждающемуся в этом.
22. Способ улучшения чувствительности к инсулину, включающий введение эффективного количества соединения или соли по любому из пп.1-15 субъекту, нуждающемуся в этом.
23. Способ профилактики или лечения ожирения, гиперлипидемии, диабетических осложнений или метаболического синдрома, включающий введение эффективного количества соединения или соли по любому из пп.1-15 субъекту, нуждающемуся в этом.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13/517,805 | 2012-06-14 | ||
US13/517,805 US9024044B2 (en) | 2012-06-14 | 2012-06-14 | Heteroarylcarboxylic acid ester derivative |
PCT/JP2013/067015 WO2013187533A1 (en) | 2012-06-14 | 2013-06-14 | Heteroarylcarboxylic acid ester derivative |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015100901A RU2015100901A (ru) | 2016-08-10 |
RU2664544C2 true RU2664544C2 (ru) | 2018-08-20 |
Family
ID=49756457
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015100901A RU2664544C2 (ru) | 2012-06-14 | 2013-06-14 | Производные эфира гетероарилкарбоновой кислоты |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9024044B2 (ru) |
KR (1) | KR102129716B1 (ru) |
AU (2) | AU2013275197B2 (ru) |
BR (1) | BR112014030966B1 (ru) |
CA (1) | CA2876573C (ru) |
MX (1) | MX2014015287A (ru) |
RU (1) | RU2664544C2 (ru) |
WO (1) | WO2013187533A1 (ru) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2532201T3 (es) | 2009-12-07 | 2015-03-25 | Ajinomoto Co., Inc. | Derivado de éster de ácido heteroarilcarboxílico |
ES2618024T3 (es) * | 2011-06-07 | 2017-06-20 | Ea Pharma Co., Ltd. | Derivado de éster de ácido carboxílico heterocíclico |
US9024044B2 (en) | 2012-06-14 | 2015-05-05 | Ajinomoto Co., Inc. | Heteroarylcarboxylic acid ester derivative |
MY194604A (en) | 2013-03-13 | 2022-12-06 | Takeda Pharmaceuticals Co | Guanidinobenzoic acid ester compound |
DK2968443T3 (da) | 2013-03-15 | 2021-12-06 | Protagonist Therapeutics Inc | Hepcidinanaloger og anvendelser deraf |
US9346776B2 (en) | 2014-02-13 | 2016-05-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic compound |
US9428470B2 (en) | 2014-02-13 | 2016-08-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
JPWO2015137408A1 (ja) * | 2014-03-11 | 2017-04-06 | Eaファーマ株式会社 | ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体の製造方法及びその製造中間体 |
WO2015137407A1 (ja) * | 2014-03-11 | 2015-09-17 | 味の素株式会社 | ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体の製造方法、その製造中間体及び結晶 |
WO2015176035A1 (en) | 2014-05-16 | 2015-11-19 | Protagonist Therapeutics, Inc. | α4β7 INTEGRIN THIOETHER PEPTIDE ANTAGONISTS |
EP3169403B1 (en) | 2014-07-17 | 2024-02-14 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Oral peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory bowel diseases |
EP3239142B1 (en) | 2014-12-26 | 2019-07-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Condensed heterocyclic compound |
WO2016114285A1 (ja) | 2015-01-15 | 2016-07-21 | 国立大学法人大阪大学 | 多能性幹細胞からの角膜上皮細胞の分化誘導 |
US10017487B2 (en) | 2015-03-27 | 2018-07-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic compound |
CN105175392B (zh) * | 2015-08-28 | 2019-04-19 | 湖南大学 | 一类含噻吩结构羧酸化合物和含噻吩结构酰胺化合物及其制备方法 |
AU2018361589A1 (en) | 2017-11-02 | 2020-06-04 | Ube Corporation | Double-headed protease inhibitor |
EP3749345A4 (en) | 2018-02-08 | 2022-04-06 | Protagonist Therapeutics, Inc. | CONJUGATED HEPCIDIN MIMETICS |
US20220281866A1 (en) | 2019-07-19 | 2022-09-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | 5,8-disubstituted-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl and 5,8-disubstituted-imidazo[1,2-a]pyridine derivatives useful as inhibitors of enteropeptidase |
CA3151704A1 (en) * | 2019-10-02 | 2021-04-08 | Domain Therapeutics | Prostaglandin e2 (pge2) ep4 receptor antagonists |
WO2021146441A1 (en) | 2020-01-15 | 2021-07-22 | Janssen Biotech, Inc. | Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases |
WO2021166899A1 (ja) * | 2020-02-17 | 2021-08-26 | 宇部興産株式会社 | インクレチン様物質と組み合わせて使用するための消化管プロテアーゼ阻害剤を含む薬剤 |
AU2021328824A1 (en) * | 2020-08-19 | 2023-02-02 | Ea Pharma Co., Ltd. | Therapeutic agent for fatty liver disease |
TW202237167A (zh) | 2020-11-20 | 2022-10-01 | 比利時商健生藥品公司 | 介白素-23受體之肽抑制劑組合物 |
WO2022212698A1 (en) * | 2021-04-01 | 2022-10-06 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Conjugated hepcidin mimetics |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2238939C2 (ru) * | 1998-09-23 | 2004-10-27 | Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д'Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) | Производные амидинов, соединения, фармацевтическая композиция |
WO2011071048A1 (ja) * | 2009-12-07 | 2011-06-16 | 味の素株式会社 | ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6122075A (ja) | 1984-07-10 | 1986-01-30 | Torii Yakuhin Kk | アミジン誘導体 |
US4563527A (en) | 1984-07-19 | 1986-01-07 | Torii & Co., Ltd. | Amidine compounds |
US5532267A (en) | 1992-02-10 | 1996-07-02 | Torii & Co., Ltd. | Amidinonaphthyl furancarboxylate derivatives and acid addition salts therof |
JPH05213927A (ja) | 1992-02-10 | 1993-08-24 | Torii Yakuhin Kk | 新規フランカルボン酸アミジノナフチルエステル誘導体およびその酸付加塩 |
JPH08143529A (ja) | 1994-09-20 | 1996-06-04 | Ono Pharmaceut Co Ltd | アミジノフェノール誘導体、その製造方法、およびアミジノフェノール誘導体を有効成分として含有するロイコトリエンb4拮抗剤、ホスホリパーゼa2および/またはトリプシン阻害剤 |
DE69508875T2 (de) | 1994-09-20 | 1999-09-16 | Ono Pharmaceutical Co | Amidinophenol-Derivate als Protease-hemmende Verbindungen |
KR20010082515A (ko) | 1998-02-17 | 2001-08-30 | 우에노 도시오 | 아미디노 유도체 및 그 유도체를 유효 성분으로서함유하는 약제 |
WO2006057152A1 (ja) | 2004-11-08 | 2006-06-01 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | タンパク質分解酵素阻害化合物からなる糖尿病治療剤 |
WO2006050999A2 (en) | 2004-11-15 | 2006-05-18 | Obe Therapy Biotechnology S.A.S | Methods of reducing body fat |
JP2008266174A (ja) | 2007-04-18 | 2008-11-06 | Kowa Co | アミジノフェノール誘導体を有効成分とする糖化最終産物形成阻害剤 |
CA2707549A1 (en) | 2007-12-03 | 2009-06-11 | Itzik Harosh | Boropeptide inhibitors of enteropeptidase and their uses in treatment of obesity, overweight and/or diseases associated with an abnormal fat metabolism |
ES2618024T3 (es) | 2011-06-07 | 2017-06-20 | Ea Pharma Co., Ltd. | Derivado de éster de ácido carboxílico heterocíclico |
CA2848561C (en) | 2011-09-15 | 2019-04-02 | Astellas Pharma Inc. | Guanidinobenzoic acid compound |
US9024044B2 (en) | 2012-06-14 | 2015-05-05 | Ajinomoto Co., Inc. | Heteroarylcarboxylic acid ester derivative |
-
2012
- 2012-06-14 US US13/517,805 patent/US9024044B2/en active Active
-
2013
- 2013-06-14 CA CA2876573A patent/CA2876573C/en active Active
- 2013-06-14 AU AU2013275197A patent/AU2013275197B2/en active Active
- 2013-06-14 MX MX2014015287A patent/MX2014015287A/es active IP Right Grant
- 2013-06-14 BR BR112014030966-3A patent/BR112014030966B1/pt active IP Right Grant
- 2013-06-14 KR KR1020157000875A patent/KR102129716B1/ko active IP Right Grant
- 2013-06-14 WO PCT/JP2013/067015 patent/WO2013187533A1/en active Application Filing
- 2013-06-14 RU RU2015100901A patent/RU2664544C2/ru active
-
2014
- 2014-12-11 US US14/567,506 patent/US9227949B2/en active Active
-
2015
- 2015-11-06 US US14/934,386 patent/US9655879B2/en active Active
-
2017
- 2017-10-23 AU AU2017251698A patent/AU2017251698A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2238939C2 (ru) * | 1998-09-23 | 2004-10-27 | Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д'Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) | Производные амидинов, соединения, фармацевтическая композиция |
WO2011071048A1 (ja) * | 2009-12-07 | 2011-06-16 | 味の素株式会社 | ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20130338132A1 (en) | 2013-12-19 |
WO2013187533A1 (en) | 2013-12-19 |
US20160058734A1 (en) | 2016-03-03 |
CA2876573A1 (en) | 2013-12-19 |
BR112014030966B1 (pt) | 2022-07-05 |
AU2013275197A1 (en) | 2015-01-22 |
MX2014015287A (es) | 2015-02-20 |
US9655879B2 (en) | 2017-05-23 |
AU2013275197B2 (en) | 2017-07-27 |
US9024044B2 (en) | 2015-05-05 |
CA2876573C (en) | 2020-06-30 |
KR102129716B1 (ko) | 2020-07-03 |
BR112014030966A2 (pt) | 2017-06-27 |
US20150099733A1 (en) | 2015-04-09 |
AU2017251698A1 (en) | 2017-11-09 |
US9227949B2 (en) | 2016-01-05 |
KR20150023741A (ko) | 2015-03-05 |
RU2015100901A (ru) | 2016-08-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2664544C2 (ru) | Производные эфира гетероарилкарбоновой кислоты | |
US9115107B2 (en) | Heteroarylcarboxylic acid ester derivative | |
US9346821B2 (en) | Heterocyclic carboxylic acid ester derivative | |
US11420950B2 (en) | Heterocyclicalkyl derivative compounds as selective histone deacetylase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same | |
US20060223884A1 (en) | Compounds and compositions for use in the prevention and treatment of obesity and related syndromes | |
RU2444517C2 (ru) | Новые соли замещенного 5-членного азацикла и их применение в лечении заболеваний, связанных со старением белков | |
JP6463747B2 (ja) | チアゾール分子内塩化合物、並びにその製造方法及び使用 | |
CN115246816B (zh) | 一种双靶点阿格列汀衍生物 | |
JPWO2008102671A1 (ja) | 4−ヒドロキシイソロイシンの精製方法 | |
KR20180013384A (ko) | 쿠마린계 또는 나프토퀴논계 화합물, 이의 제조 방법, 및 용도 | |
JPS59112914A (ja) | 抗パーキンソン薬 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HZ9A | Changing address for correspondence with an applicant |