KR20150023741A - 헤테로아릴카복실산 에스테르 유도체 - Google Patents
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Abstract
Description
발명의 배경
발명의 분야
본 발명은, 신규한 화합물로서, 세린 프로테아제(특히 트립신 및 엔테로펩티다제) 억제 활성을 나타내는 헤테로아릴카복실산 에스테르 유도체에 관한 것이다. 본 발명은, 또한 이러한 화합물 및 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 약물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은, 추가로 이러한 헤테로아릴카복실산 에스테르 유도체를 투여하여 당뇨병을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
배경의 논의
현재, 인슐린 분비촉진제(설포닐우레아), 포도당 흡수 억제제(α-글루코시다제 억제제), 인슐린 감작제(비구아나이드, 티아졸리딘 유도체 등은 당뇨병을 위한 치료학적 약물로서 임상적으로 사용된다. 그러나, 이들 모두가 부작용, 예를 들면, 저혈당증, 설사, 젖산산증, 부종 등을 동반하고; 불충분한 효과 등을 나타내기 때문에, 임상적 필요성을 만족시키는 약제가 여전히 요구된다.
최근에, 다음 화합물로 나타낸 프로테아제 억제 활성을 갖는 벤조산 에스테르는 당뇨병 동물 모델에서 혈당 상승 억제 작용을 나타내는 것으로 보고되었다[참조: WO2006/057152, 이의 전문이 본원에 인용에 의해 포함됨]. 다음 화합물은 트립신, 트롬빈, 췌장, 및 혈장 칼리크레인, 플라스민 등에 대한 효소 억제 활성 및 류코트리엔 수용체 길항 작용을 나타내는 것으로 고려된다. 또한, 다음 화합물의 엔테로펩티다제 억제 활성은 또한 문헌에 보고되었다[참조: Biomedical Research (2001), 22(5) 257-260, 이의 전문이 본원에 인용에 의해 포함됨]. 그러나, 다수의 불확실한 점이 이러한 작용 및 혈당 상승 억제 작용 사이의 상호관계에 남아있다.
반면에, 헤테로아릴카복실산 에스테르 구조로서, 이의 전문이 본원에 인용에 의해 포함된 JP-A-55-161385는 췌장염을 위한 치료학적 약물로서 화합물을 나타낸다. 이 문서에서, 헤테로아릴카복실산 모이어티(moiety)의 치환체가 메틸 그룹 또는 메톡시 그룹인 헤테로아릴카복실산 에스테르 화합물 단독 또는 치환되지 않은 화합물이 다음 화합물에 의해 나타내어진 바와 같이 기재되어 있다. 이들 화합물은 트립신, 키모트립신 및 트롬빈에 대한 억제 활성을 나타내는 것으로 기재되어 있는 반면, 엔테로펩티다제 억제 활성 및 혈당 상승 억제 작용에 대해서는 기재되어 있지 않다.
게다가, 이의 전문이 본원에 인용에 의해 포함된 문헌[참조: Advances in Experimental Medicine and Biology (1989), 247B (Kinins 5, Pt. B), 271-6]은 또한 프로테아제 억제 활성을 갖는 헤테로아릴카복실산 에스테르를 기술하고, 이는 다음 화학식으로 나타낸다. 그러나, 헤테로아릴 모이어티가 치환되지 않은 화합물만 기재되어 있고, 이들 화합물의 엔테로펩티다제 억제 활성 및 혈당 상승 억제 작용에 대해서는 기재되어 있지 않다.
추가로, 이의 전문이 본원에 인용에 의해 포함된 WO99/41231은 다음 화학식으로 나타내어지는 화합물을 기술한다. 그러나, 카복실 그룹에 의해 치환된 아릴 그룹이 헤테로아릴 모이어티에 직접적으로 결합된 구조를 갖고, 이러한 구조는 본 발명의 화합물과는 완전히 상이하다. 이 문헌은 혈액 응고 인자 VIIa에 대항하는 억제 활성을 기재하지만; 엔테로펩티다제 억제 활성 및 혈당 상승 억제 작용에 대해서 어떠한 기술도 제공하지 않는다.
반면에, 트립신은 장 세린 프로테아제 중 하나이고, 엔테로펩티다제에 의한 불활성 트립시노겐의 열화로 생성된다. 트립신은 키모트립시노겐, 프로엘라스타제, 프로카복실에스테라제, 프로콜리파제 및 프로-수크라제-이소말타제 등에 대해 작용하여 다양한 소화 효소를 활성화하는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 엔테로펩티다제 및 트립신의 억제제가 단백질, 지질, 및 탄수화물의 소화 능력을 낮추고, 비만 및 고지혈증의 치료 또는 예방을 위한 약물로서 효과적인 것이 고려된다.
이의 전문이 본원에 참조로서 인용된 WO2006/050999는 엔테로펩티다제 및 트립신을 둘 다 억제하는 약제가 체내 지방-감소 제제로서 흥미롭다는 것을 기술한다. 게다가, 이의 전문이 본원에 인용에 의해 포함되는 WO2009/071601은 항비만 약물과 같은 엔테로펩티다제, 트립신, 플라스민, 갈리크레인 등에 대항하는 억제 활성을 갖는 화합물을 보고한다. 그러나, 이들 공보 어느 것도 엔테로펩티다제 및 트립신의 동시 억제로 수득되는 혈당 상승의 억제 및 혈당강하 효과를 기술하지 않고, 여기에 기술된 프로테아제 억제제는 본 발명의 화합물과는 완전히 상이한 구조를 갖는다.
따라서, 당뇨병의 치료 또는 예방에 유용한 화합물이 여전히 필요한다. 따라서, 효과, 안전성 등의 측면에서 임상적 필요를 추가로 만족사키기 위해, 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 신규한 약물인 세린 프로테아제 억제 작용을 갖는 고혈당 억제제가 바람직하다.
발명의 요지
따라서, 본 발명의 하나의 목적은, 당뇨병의 치료 또는 예방에 유용한 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은, 세린 프로테아제 억제 작용을 나타내는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은, 신규한 세린 프로테아제(특히 트립신 및 엔테로펩티다제) 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은, 신규한 장 세린 프로테아제(특히 트립신 및 엔테로펩티다제) 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은, 신규한 고혈당 억제제 또는 혈당강하제, 및 추가로, 당뇨병, 비만, 고지혈증, 당뇨 합병증, 및 대사 증후군 중 어느 것의 치료 및/또는 예방을 위한 약물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은, 당뇨병, 비만, 고지혈증, 당뇨 합병증, 및 대사 증후군 중 어느 것의 치료 및/또는 예방을 위한 신규한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은, 인슐린에 대한 민감성을 개선하기 위한 신규한 방법을 제공하는 것이다.
하기에 상세하게 설명된 명세서에 걸쳐 명백해지는 이들 및 다른 목적은, 하기된 헤테로아릴카복실산 에스테르 유도체가 세린 프로테아제 억제 활성을 갖고, 당뇨병, 비만, 고지혈증, 당뇨 합병증, 및 대사 증후군 중 어느 것의 치료 및/또는 예방에 유용하다는 것을 발명자들이 밝혀내어 성취되었다.
따라서, 상기한 현재 상황의 관점에서, 본 발명의 발명자들은 집중적인 연구를 수행하였고, 트립신 및 엔테로펩티다제의 동시 억제가 특히 혈당 상승의 억제에 효과적이라는 것을 고려하였다. 이들은 트립신 및 엔테로펩티다제 억제 활성을 갖는 것을 평가된 신규한 화합물인 다양한 헤테로아릴카복실산 에스테르 유도체를 합성하였고, 특정한 헤테로아릴카복실산 에스테르 유도체가 이들을 동시에 억제하는 프로테아제 억제제인 것을 밝혀내었다. 추가로, 이들은 또한 이러한 대표적인 화합물이 당뇨병 동물 모델에서 혈당 상승 억제 효과를 나타낸다는 것을 밝혀내었다.
따라서, 본 발명은, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, C1-4 알킬 그룹 또는 C2-4 알케닐 그룹이거나, R1 및 R2는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, C3-8 사이클로알칸 환을 형성하고;
X는 -OR3, -NR4R5 또는 화학식 II로 나타내어지는 그룹이고:
화학식 II
상기 화학식 II에서,
R3은 수소 원자 또는 C1-4 알킬 그룹이고;
R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, 수소 원자, C1-8 알킬 그룹, 카복실 C1-8 알킬 그룹 또는 C3-8 알케닐 그룹이거나, R4 및 R5는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, C2-9 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 상기 C1-8 알킬 그룹, 상기 카복실 C1-8 알킬 그룹, 상기 C3-8 알케닐 그룹 및 상기 C2-9 헤테로사이클은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, 수소 원자, C1-8 알킬 그룹, 카복실 C1-8 알킬 그룹, 카복실 그룹, 아릴 그룹, O, N 및 S의 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C3-6 헤테로사이클릭 그룹, 또는 C3-8 사이클로알킬 그룹이거나, Ra 및 Rb는, 이들이 결합된 원자(들)와 함께, C3-8 사이클로알칸 환, 또는 O, N 및 S의 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C3-9 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 상기 C1-8 알킬 그룹, 상기 카복실 C1-8 알킬 그룹, 상기 아릴 그룹, 상기 C3-6 헤테로사이클릭 그룹, 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 상기 C3-8 사이클로알칸 환 및 상기 C3-9 헤테로사이클은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
환 A는 아렌, O, N 및 S의 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C3-6 헤테로사이클, C3-8 사이클로알칸 환 또는 C3-8 사이클로알켄 환이고, 여기서, 상기 C3-6 헤테로사이클, 상기 C3-8 사이클로알칸 환 및 상기 C3-8 사이클로알켄 환은, Ya 및 Yb 이외에도, 옥소 그룹으로 추가로 치환될 수 있고;
Ya는 수소 원자, 할로겐 원자, 카복실 그룹, 하이드록실 그룹, C1-3 알콕시-카보닐 그룹, 카복실 C1-3 알킬 그룹 또는 설포 그룹이고;
Yb는 수소 원자, 할로겐 원자, 카복실 그룹, 하이드록실 그룹, C1-3 알콕시-카보닐 그룹, 카복실 C1-3 알킬 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹 또는 C1-3 알콕실 그룹이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
R7은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 니트로 그룹이고;
단, R1 및 R2가 둘 다 메틸 그룹인 경우, X는 화학식
로 나타내어지는 그룹이 아니다.
추가로, 본 발명은, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, C1-4 알킬 그룹 또는 C2-4 알케닐 그룹이거나, R1 및 R2는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, C3-8 사이클로알칸 환을 형성하고;
X는 -OR3, -NR4R5 또는 화학식 II로 나타내어지는 그룹이고:
화학식 II
상기 화학식 II에서,
R3은 수소 원자 또는 C1-4 알킬 그룹이고;
R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, 수소 원자, C1-8 알킬 그룹, 카복실 C1-8 알킬 그룹 또는 C3-8 알케닐 그룹이거나, R4 및 R5는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, C3-9 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 상기 C1-8 알킬 그룹, 상기 C3-8 알케닐 그룹 및 상기 C3-9 헤테로사이클은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, 수소 원자, C1-8 알킬 그룹, 카복실 C1-8 알킬 그룹, 카복실 그룹, 아릴 그룹, O, N 및 S의 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C3-6 헤테로사이클릭 그룹, 또는 C3-8 사이클로알킬 그룹이거나, Ra 및 Rb는, 이들이 결합된 원자(들)와 함께, C3-8 사이클로알칸 환 또는 O, N 및 S의 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C3-9 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 상기 C1-8 알킬 그룹, 상기 아릴 그룹, 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 상기 C3-8 사이클로알칸 환 및 상기 C3-9 헤테로사이클은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
환 A는 아렌, O, N 및 S의 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C3-6 헤테로사이클, 또는 C3-8 사이클로알칸 환이고;
Ya는 수소 원자, 할로겐 원자, 카복실 그룹, 하이드록실 그룹, 카보닐 그룹, 카복실 C1-3 알킬 그룹 또는 설포 그룹이고;
Yb는 수소 원자, 할로겐 원자, 카복실 그룹, 하이드록실 그룹, 카보닐 그룹, 카복실 C1-3 알킬 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹 또는 C1-3 알콕실 그룹이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
R7은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 니트로 그룹이고;
단, R1 및 R2가 둘 다 메틸 그룹인 경우, R4 또는 R5 중 어느 것도 2개의 카복실 그룹으로 치환된 에틸 그룹이 아니고, R1 및 R2가 둘 다 메틸 그룹인 경우, 화학식 II로 나타내어지는 그룹은 화학식
로 나타내어지는 그룹이 아니다.
본 발명은 또한, X가 -NR4R5이거나 화학식 II로 나타내어지는 그룹이고, R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-8 알킬 그룹인, 상기 언급된 화학식 I로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한, X가 -NR4R5이고, 여기서, R4 및 R5는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 할로겐 원자, 카복실 그룹, 카복실 C1-3 알킬 그룹 또는 하이드록실 그룹으로 치환된 C2-9 헤테로사이클을 형성하는, 상기 언급된 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한, X가 화학식 II로 나타내어지는 그룹이고, 여기서, p = 1 또는 2이고, q = 0인, 상기 언급된 화학식 I로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한, X가 화학식 II로 나타내어지는 그룹이고, 여기서, p = 0이고, q = 1인, 상기 언급된 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한, X가 화학식 II로 나타내어지는 그룹이고, 여기서, p = 1, q = 1이고, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-8 알킬 그룹이거나, Ra 및 Rb는, 이들이 결합된 원자(들)와 함께, C3-8 사이클로알칸 환을 형성하고, 여기서, 상기 C1-8 알킬 그룹 및 상기 C3-8 사이클로알칸 환은 카복실 그룹, 카바모일 그룹, 하이드록실 그룹, 페닐 그룹 및 C3-8 사이클로알킬 그룹으로부터 선택된 그룹으로 치환될 수 있는, 상기 언급된 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 프로필 그룹이거나, R1 및 R2는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 사이클로부탄 환 또는 사이클로펜탄 환을 형성하는, 상기 언급된 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한, R1 및 R2가 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 프로필 그룹이거나, R1 및 R2는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 사이클로부탄 환 또는 사이클로펜탄 환을 형성하고, X는 -OH인, 상기 언급된 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한, X가 화학식 II로 나타내어지는 그룹이고, 여기서, q = 1이고, 환 A는 벤젠 환, 피리딘 환, 1,2-디하이드로피리딘 환, 또는 1 내지 4개의 산소 원자를 포함하는 C3-6 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 1,2-디하이드로피리딘 환 및 상기 1 내지 4개의 산소 원자를 포함하는 C3-6 헤테로사이클은, Ya 및 Yb 이외에도, 옥소 그룹으로 추가로 치환될 수 있는, 상기 언급된 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한, X가 화학식 II로 나타내어지는 그룹이고, 여기서, q = 1이고, Ya는 할로겐 원자, 카복실 그룹, 카복실 C1-3 알킬 그룹, 하이드록실 그룹, 설포 그룹 또는 C1-3 알콕시-카보닐 그룹이고, Yb는 수소 원자, 할로겐 원자, 카복실 그룹 또는 하이드록실 그룹인, 상기 언급된 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한, X가 -NR4R5이고, R4 또는 R5가 치환체(들)을 갖는 경우, 상기 치환체는 할로겐 원자, 카복실 그룹, 하이드록실 그룹, 카복실 C1-3 알킬 그룹, C3-8 알케닐 그룹, 카바모일 그룹, 페닐 그룹, 아미노 그룹, 설포 그룹, 시아노 그룹, C3-8 사이클로알킬 그룹, 및 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C1-8 헤테로사이클릭 그룹으로부터 선택되는, 상기 언급된 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한, X가 화학식 II로 나타내어지는 그룹이고, 여기서, Ra 또는 Rb가 치환체(들)를 갖는 경우, 상기 치환체는 카복실 그룹, 하이드록실 그룹, 페닐 그룹, 아미노 그룹, 메틸티오 그룹, 설파닐 그룹, 카바모일 그룹, 구아니디노 그룹, C3-8 사이클로알킬 그룹, 및 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C1-8 헤테로사이클릭 그룹으로부터 선택되는, 상기 언급된 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한,
R4는
(1) (a) 하이드록실 그룹, (b) 아릴 그룹, (c) C3-8 사이클로알킬 그룹, (d) 카바모일 그룹, (e) 아미노 그룹, (f) 하이드록실 그룹으로 임의로 치환된 아릴 그룹, (g) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬카바모일 그룹, 및 (h) C1-8 헤테로사이클릭 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 카복실 C1-8 알킬 그룹, 또는
(2) (a) 설포 그룹, (b) 시아노 그룹, (c) C1-8 헤테로사이클릭 그룹, 및 (d) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 아릴 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C1-8 알킬 그룹이고,
R5는 수소 원자, C3-8 사이클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹, 또는 C3-8 알케닐 그룹이거나;
R4 및 R5는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, (1) 할로겐 원자, (2) 하이드록실 그룹, (3) 카복실 그룹, 및 (4) 카복실 C1-3 알킬 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C2-9 헤테로사이클을 형성하고;
R6은 수소 원자, C3-8 사이클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹, 또는 C3-8 알케닐 그룹이고;
Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로,
(1) 수소 원자,
(2) (a) 아릴 그룹, (b) 하이드록실 그룹, (c) 카바모일 그룹, 및 (d) O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C1-8 헤테로사이클릭 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C1-8 알킬 그룹,
(3) 카복실 C1-8 알킬 그룹,
(4) 하이드록실 그룹으로 임의로 치환된 아릴 그룹,
(5) O, N 및 S의 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C3-6 헤테로사이클릭 그룹, 또는
(6) C3-8 사이클로알킬 그룹이거나,
Ra 및 Rb는, 이들이 결합된 원자(들)와 함께, C3-8 사이클로알칸 환, 또는 O, N 및 S의 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C3-9 헤테로사이클을 형성하고, 이들 각각은 옥소 그룹으로 임의로 치환되는, 상기 언급된 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한, X는 -OR3인, 상기 언급된 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한, X가 -OH인, 상기 언급된 화학식 I로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한, X가 -OH, -NR4R5 또는 화학식 II로 나타내어지는 그룹이고, -NR4R5 및 화학식 II로 나타내어지는 그룹 각각은 하나의 카복실 그룹을 갖는, 상기 언급된 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
추가로, 본 발명은,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, C1-4 알킬 그룹 또는 C2-4 알케닐 그룹이거나, R1 및 R2는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, C3-8 사이클로알칸 환을 형성하고;
X는 -OR3 또는 -NR8R9이고;
R3은 수소 원자 또는 C1-4 알킬 그룹이고;
R8은 임의로 치환된 C1-8 알킬 그룹, 임의로 치환된 아릴 그룹, 임의로 치환된 C3-6 헤테로사이클릭 그룹, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬 그룹, 또는 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐 그룹이고,
R9는 수소 원자, 임의로 치환된 C1-8 알킬 그룹 또는 임의로 치환된 C3-8 알케닐 그룹이거나;
R8 및 R9는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-9 헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 니트로 그룹이고;
단, R1 및 R2가 둘 다 메틸 그룹인 경우, X는 화학식
로 나타내어지는 그룹이 아닌,
화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한,
R8은
(1) (a) 카복실 그룹, (b) 하이드록실 그룹, (c) 카복실 그룹 또는 하이드록실 그룹으로 임의로 치환된 아릴 그룹, (d) 설포 그룹, (e) C3-8 사이클로알킬 그룹, (f) 카바모일 그룹, (g) 아미노 그룹, (h) 시아노 그룹, (i) C1-8 헤테로사이클릭 그룹, 및 (j) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬카바모일 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C1-8 알킬 그룹,
(2) (a) 카복실 그룹, (b) 하이드록실 그룹, (c) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹, (d) C1-3 알콕시-카보닐 그룹, 및 (e) 설포 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 아릴 그룹,
(3) (a) 옥소 그룹, (b) C1-3 알콕실 그룹, 및 (c) 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C3-6 헤테로사이클릭 그룹,
(4) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬 그룹, 또는
(5) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐 그룹이고,
R9는 수소 원자, C3-8 사이클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-8 알킬 그룹, 또는 C3-8 알케닐 그룹이거나;
R8 및 R9는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, (1) 카복실 그룹, (2) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹, (3) 할로겐 원자, 및 (4) 하이드록실 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C2-9 헤테로사이클을 형성하는,
상기 언급된 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한,
X는 -OH 또는 -NR8'R9'이고,
R8'는 치환된 C1-8 알킬 그룹, 치환된 아릴 그룹, 치환된 C3-6 헤테로사이클릭 그룹, 치환된 C3-8 사이클로알킬 그룹, 또는 치환된 C3-8 사이클로알케닐 그룹이고, 이들 각각은 하나의 카복실 그룹을 갖고,
R9'는 수소 원자, 카복실 그룹을 갖지 않는 임의로 치환된 C1-8 알킬 그룹, 또는 카복실 그룹을 갖지 않는 임의로 치환된 C3-8 알케닐 그룹이거나;
R8' 및 R9'는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 하나의 카복실 그룹을 갖는 치환된 C2-9 헤테로사이클을 형성하는,
상기 언급된 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한,
R8'는
(1) (a) 카복실 그룹, (b) 하이드록실 그룹, (c) 카복실 그룹 또는 하이드록실 그룹으로 임의로 치환된 아릴 그룹, (d) 설포 그룹, (e) C3-8 사이클로알킬 그룹, (f) 카바모일 그룹, (g) 아미노 그룹, (h) 시아노 그룹, (i) C1-8 헤테로사이클릭 그룹, 및 (j) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬카바모일 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C1-8 알킬 그룹(단, 상기 치환된 C1-8 알킬 그룹은 하나의 카복실 그룹을 갖는다),
(2) (a) 카복실 그룹, (b) 하이드록실 그룹, (c) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹, (d) C1-3 알콕시-카보닐 그룹, 및 (e) 설포 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴 그룹(단, 상기 치환된 아릴 그룹은 하나의 카복실 그룹을 갖는다),
(3) 하나의 카복실 그룹으로 치환된 C3-8 사이클로알킬 그룹, 또는
(4) 하나의 카복실 그룹으로 치환된 C3-8 사이클로알케닐 그룹이고,
R9'는 수소 원자, C3-8 사이클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-8 알킬 그룹, 또는 C3-8 알케닐 그룹이거나;
R8' 및 R9'는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, (1) 카복실 그룹, (2) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹, (3) 할로겐 원자, 및 (4) 하이드록실 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C2-9 헤테로사이클을 형성하고, 단, R8' 및 R9'에 의해 형성된 상기 치환된 C2-9 헤테로사이클은 하나의 카복실 그룹을 갖는,
상기 언급된 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한, R1 및 R2가 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, C1-3 알킬 그룹인, 상기 언급된 화학식 I로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한, R7이 할로겐 원자인, 상기 언급된 화학식 I로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
추가로, 본 발명은, 다음 화학식들 중 어느 것으로 나타내어지는 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
추가로, 본 발명은, 다음 화학식들 중 어느 것으로 나타내어지는 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
추가로, 본 발명은, 상기한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은, 활성 성분으로서 상기한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 세린 프로테아제의 억제를 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하는, 세린 프로테아제의 억제 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 장 세린 프로테아제의 억제를 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하는, 장 세린 프로테아제의 억제 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 트립신 및 엔테로펩티다제의 억제를 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하는, 트립신 및 엔테로펩티다제의 억제 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 고혈당증의 치료를 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하는, 고혈당증의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 당뇨병의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하는, 당뇨병의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 인슐린에 대한 민감성의 개선을 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하는, 인슐린에 대한 민감성의 개선 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 비만, 고지혈증, 당뇨 합병증 또는 대사 증후군의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하는, 비만, 고지혈증, 당뇨 합병증 또는 대사 증후군의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 활성 성분으로서 상기한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 장 세린 프로테아제 억제제를 제공한다.
본 발명은 또한, 활성 성분으로서 상기한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 트립신 및 엔테로펩티다제의 이중(dual) 억제제를 제공한다.
본 발명은 또한, 활성 성분으로서 상기한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 고혈당 억제제 또는 혈당강하제를 제공한다.
본 발명은 또한, 활성 성분으로서 상기한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 당뇨병을 위한 예방적 또는 치료학적 약물을 제공한다.
본 발명은 또한, 활성 성분으로서 상기한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 인슐린 감작제를 제공한다.
본 발명은 또한, 활성 성분으로서 상기한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 비만, 고지혈증, 당뇨 합병증 또는 대사 증후군을 위한 예방적 또는 치료학적 약물을 제공한다.
본 발명은 또한, 당뇨병의 예방 또는 치료를 위한 상기한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 인슐린 내성의 개선을 위한 상기한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 비만, 고지혈증, 당뇨 합병증 또는 대사 증후군의 예방 또는 치료를 위한 상기한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물은 혈당 상승 억제 작용을 갖고, 바람직하게는 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 약물로서 사용될 수 있다.
도 1은 KK-Ay/JCL 마우스에서 3mg/kg의 용량으로 화합물 번호 10 및 87, 및 비히클을 투약한지 0, 2, 4, 및 8시간 후의 혈당 수준을 나타낸다.
도 2는 KK-Ay/JCL 마우스에서 3mg/kg의 용량으로 화합물 번호 19 및 69, 및 비히클을 투약한지 0, 2, 4, 및 8시간 후의 혈당 수준을 나타낸다.
도 2는 KK-Ay/JCL 마우스에서 3mg/kg의 용량으로 화합물 번호 19 및 69, 및 비히클을 투약한지 0, 2, 4, 및 8시간 후의 혈당 수준을 나타낸다.
바람직한 양태들의 상세한 기술
본 발명을 다음에서 상세하게 설명한다.
본 명세서에서, 구절 "치환될 수 있는" 또는 "치환체(들)를 임의로 갖는"은 "치환되거나 치환되지 않는"을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 치환체의 위치 및 수는 아무 것일 수 있고, 특별히 제한되지 않는다. 2개 이상의 치환체에 의해 치환되는 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. 치환체의 예는 니트로 그룹, 할로겐 원자, 시아노 그룹, 하이드록실 그룹, 설파닐 그룹, 아미노 그룹, 구아니디노 그룹, 포밀 그룹, 페닐 그룹, 저급 알킬 그룹, 저급 알케닐 그룹, 저급 알키닐 그룹, 저급 아실 그룹, 카복실 그룹, 설포 그룹, 포스포노 그룹, 저급 알콕실 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 저급 알킬아미노 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 저급 알킬카바모일 그룹, 저급 알킬설포닐아미노 그룹, 설파모일 그룹 등을 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 치환체(들)를 갖는 아릴 그룹" 및 "임의로 치환체(들)를 갖는 헤테로사이클릭 그룹"의 치환체의 예는 니트로 그룹, 할로겐 원자, 시아노 그룹, 하이드록실 그룹, 설파닐 그룹, 아미노 그룹, 구아니디노 그룹, 포밀 그룹, 저급 알킬 그룹, 저급 알케닐 그룹, 저급 알키닐 그룹, 저급 아실 그룹, 카복실 그룹, 설포 그룹, 포스포노 그룹, 저급 알콕실 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 저급 알킬아미노 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 저급 알킬카바모일 그룹, 저급 알킬설포닐아미노 그룹, 설파모일 그룹 등을 포함한다.
본 명세서에서 "사이클릭 아미노 그룹"은 환 내에 하나 이상의 헤테로 원자, 예를 들면, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 등을 포함할 수 있는, 탄소수 2 내지 7개의 포화되거나 포화되지 않은 사이클릭 아미노 그룹이다. 예를 들면, 피롤리디닐 그룹, 피롤리닐 그룹, 피페리딜 그룹, 모르폴리닐 그룹, 피페라지닐 그룹, 티오모르폴리닐 그룹, 피페리디노닐 그룹, 피페라지노닐 그룹 등이 언급될 수 있다.
본 명세서에서, 예를 들면, 저급 알킬 그룹에서 용어 "저급"은, 달리 명시되지 않는 한, 그룹이 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다.
"알킬 그룹"은 바람직하게는, 탄소수 1 내지 10개, 보다 바람직하게는, 탄소수 1 내지 8개(즉, "C1-8 알킬")를 갖는 선형 또는 분지형 또는 사이클릭 알킬 그룹(특히, 선형 또는 분지형 알킬 그룹)이다. 예를 들면, 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹, n-부틸 그룹, n-펜틸 그룹, n-헥실 그룹, 이소프로필 그룹, 이소부틸 그룹, 2급-부틸 그룹, 3급-부틸 그룹, 이소펜틸 그룹, 3급-펜틸 그룹, 네오펜틸 그룹, 2-펜틸 그룹, 3-펜틸 그룹, 2-헥실 그룹, 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹, 사이클로헥실 그룹 등이 언급될 수 있다. "C1-4 알킬 그룹"의 예는 상기한 알킬 그룹 중에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 포함한다. "C1-3 알킬 그룹"의 예는 상기한 알킬 그룹 중에서 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 포함한다. "C3-4 알킬 그룹"의 예는 상기한 알킬 그룹 중에서 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 포함한다.
"카복실 C1-8 알킬 그룹"은 하나 이상(예를 들면, 1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개, 보다 바람직하게는 1개)의 카복실 그룹으로 치환된 C1-8 알킬이다. "카복실 C1-3 알킬"은 하나 이상(예를 들면, 1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개, 보다 바람직하게는 1개)의 카복실 그룹으로 치환된 C1-3 알킬 그룹이다.
"사이클로알킬 그룹"은 바람직하게는, 탄소수 3 내지 10개를 갖는 사이클릭 알킬 그룹이다. "사이클로알킬"의 예는 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹, 사이클로헥실 그룹 등을 포함한다. "C3-8 사이클로알킬 그룹"의 예는 상기한 사이클로알킬 그룹 중에서 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 그룹을 포함한다.
"사이클로알칸 환"은 바람직하게는, 탄소수 3 내지 10개를 갖는 사이클로알킬 그룹 중 환 모이어티이다. "사이클로알칸 환"의 예는 사이클로프로판 환, 사이클로부탄 환, 사이클로펜탄 환, 사이클로헥산 환 등을 포함한다. "C3-8 사이클로알칸 환"의 예는 상기한 사이클로알칸 환 중에서 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알칸 환을 포함한다. "C3-5 사이클로알칸 환"의 예는 상기한 사이클로알칸 환 중에서 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알칸 환을 포함한다.
"알케닐 그룹"은 바람직하게는, 탄소수 2 내지 10개를 갖는 선형 또는 분지형 알케닐 그룹이고, 이는 각각의 이성체를 포함한다. 예를 들면, 비닐 그룹, 알릴 그룹, 프로페닐 그룹, 부테닐 그룹, 펜테닐 그룹, 헥세닐 그룹 등이 언급될 수 있다. "C3-8 알케닐 그룹"의 예는 상기한 알케닐 그룹 중에서 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 그룹을 포함한다. "C2-4 알케닐 그룹"의 예는 상기한 알케닐 그룹 중에서 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 그룹을 포함한다.
"사이클로알케닐 그룹"은 바람직하게는, 탄소수 3 내지 10개를 갖는 사이클릭 알케닐 그룹이다. 예를 들면, 사이클로프로페닐 그룹, 사이클로부테닐 그룹, 사이클로펜테닐 그룹, 사이클로헥세닐 그룹 등이 언급될 수 있다. "C3-8 사이클로알케닐 그룹"의 예는 상기한 사이클로알케닐 그룹 중에서 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알케닐 그룹을 포함한다.
"C3-8 사이클로알켄 환"은 탄소수 3 내지 8개를 갖는 사이클릭 알케닐 그룹 중에서 환 모이어티이다. 예를 들면, 사이클로프로펜 환, 사이클로부텐 환, 사이클로펜텐 환, 사이클로헥센 환 등이 언급될 수 있다.
"알키닐 그룹"은 탄소수 2 내지 10개를 갖는 선형 또는 분지형 알키닐 그룹이고, 이는 각각의 이성체를 포함한다. 예를 들면, 에티닐 그룹, 1-프로피닐 그룹, 2-프로피닐 그룹, 2-부티닐 그룹, 3-부티닐 그룹, 펜티닐 그룹 등이 언급될 수 있다.
"할로겐 원자"의 예는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 포함한다.
"아실 그룹"은 탄소수 1 내지 10개, 바람직하게는, 1 내지 8개, 보다 바람직하게는, 1 내지 6개를 갖는 선형 또는 분지형 또는 사이클릭 알킬 그룹 또는 알케닐 그룹을 갖는 아실 그룹이다. 예를 들면, 아세틸 그룹, 프로피오닐 그룹, 부티릴 그룹, 이소부티릴 그룹, 발레릴 그룹, 이소발레릴 그룹, 피발로일 그룹, 헥사노일 그룹, 아크릴로일 그룹, 메타크릴로일 그룹, 크로토노일 그룹, 이소크로토노일 그룹, 사이클로프로파노일 그룹, 사이클로부타노일 그룹, 사이클로펜타노일 그룹, 사이클로헥사노일 그룹 등이 언급될 수 있다.
"알콕실 그룹"은 탄소수 1 내지 10개, 바람직하게는, 1 내지 8개, 보다 바람직하게는, 1 내지 6개, 추가로 보다 바람직하게는 1 내지 3개(즉, "C1-3 알콕실 그룹")를 갖는 선형 또는 분지형 또는 사이클릭 알킬 그룹을 갖는 알콕실 그룹이다. 예를 들면, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, n-프로폭시 그룹, n-부톡시 그룹, n-펜틸옥시 그룹, n-헥실옥시 그룹, 이소프로폭시 그룹, 이소부톡시 그룹, 2급-부톡시 그룹, 3급-부톡시 그룹, 사이클로프로필옥시 그룹, 사이클로부틸옥시 그룹, 사이클로펜틸옥시 그룹 및 사이클로헥실옥시 그룹이 언급될 수 있다. "C1-3 알콕실 그룹"의 예는 상기한 알콕실 그룹 중에서 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕실 그룹을 포함한다.
"알킬티오 그룹"은 탄소수 1 내지 10개, 바람직하게는, 1 내지 8개, 보다 바람직하게는, 1 내지 6개를 갖는 선형 또는 분지형 또는 사이클릭 알킬 그룹을 갖는 알킬티오 그룹이다. 예를 들면, 메틸티오 그룹, 에틸티오 그룹, n-프로필티오 그룹, 이소프로필티오 그룹, n-부틸티오 그룹, 이소부틸티오 그룹, 2급-부틸티오 그룹, 3급-부틸티오 그룹, 사이클로프로필티오 그룹, 사이클로부틸티오 그룹, 사이클로펜틸티오 그룹, 사이클로부틸티오 그룹 등이 언급될 수 있다.
"알킬아미노 그룹"은 상기 언급된 "알킬 그룹", 바람직하게는, "저급 알킬 그룹"으로 일치환 또는 이치환된 아미노 그룹이다. 예를 들면, 메틸아미노 그룹, 에틸아미노 그룹, 프로필아미노 그룹, 이소프로필아미노 그룹, 디메틸아미노 그룹, 디에틸아미노 그룹, 디프로필아미노 그룹, 디이소프로필아미노 그룹, 에틸메틸아미노 그룹 등이 언급될 수 있다.
"아실옥시 그룹"은, 산소 원자가 상기 언급된 "아실 그룹", 바람직하게는, "저급 아실 그룹"의 카보닐 모이어티의 탄소에 결합된 그룹이다. 예를 들면, 아세틸옥시 그룹, 프로피오닐옥시 그룹, 부티릴옥시 그룹, 이소부티릴옥시 그룹, 발레릴옥시 그룹, 이소발레릴옥시 그룹, 피발로일옥시 그룹, 헥사노일옥시 그룹, 아크릴로일옥시 그룹, 메타크릴로일옥시 그룹, 크로토노일옥시 그룹, 이소크로토노일옥시 그룹 등이 언급될 수 있다.
"아실아미노 그룹"은, 질소 원자가 상기 언급된 "아실 그룹", 바람직하게는, "저급 아실 그룹"의 카보닐 모이어티의 탄소에 결합된 그룹이다. 예를 들면, 아세틸아미노 그룹, 프로피오닐아미노 그룹, 부티릴아미노 그룹, 이소부티릴아미노 그룹, 발레릴아미노 그룹, 이소발레릴아미노 그룹, 피발로일아미노 그룹, 헥사노일아미노 그룹, 아크릴로일아미노 그룹, 메타크릴로일아미노 그룹, 크로토노일아미노 그룹, 이소크로토노일아미노 그룹 등이 언급될 수 있다.
"알콕시카보닐 그룹"은 상기 언급된 "알콕실 그룹", 바람직하게는, "저급 알콕실 그룹", 예를 들면, C1-3 알콕실 그룹을 갖는 카보닐 그룹이다. 예를 들면, 메톡시카보닐 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 프로폭시카보닐 그룹, 이소프로폭시카보닐 그룹, n-부톡시카보닐 그룹, 이소부톡시카보닐 그룹, 2급-부톡시카보닐 그룹, 3급-부톡시카보닐 그룹 등이 언급될 수 있다. "C1-3 알콕시-카보닐 그룹"의 예는 상기한 알콕시카보닐 그룹 중에서 상기한 C1-3 알콕실 그룹을 갖는 카보닐 그룹을 포함한다.
"알킬카바모일 그룹"은, 상기 언급된 "알킬아미노 그룹" 또는 "사이클릭 아미노 그룹"의 질소 원자, 및 카보닐 그룹의 탄소 원자가 결합된 그룹이다. 예를 들면, N-메틸카바모일 그룹, N-에틸카바모일 그룹, N,N-디메틸카바모일 그룹, 1-피롤리디닐카보닐 그룹, 1-피페리딜카보닐 그룹, 4-모르폴리닐카보닐 그룹 등이 언급될 수 있다. "C1-3 알킬-카바모일 그룹"의 예는 상기한 알킬카바모일 그룹 중에서 "알킬아미노 그룹" 또는 "사이클릭 아미노 그룹"에서 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬카바모일 그룹을 포함한다.
"알킬설포닐아미노 그룹"은 질소 원자가 설포닐 그룹에 결합된 그룹이고, 여기서, 상기 언급된 "알킬 그룹", 바람직하게는, "저급 알킬 그룹"은 황 원자에 결합된다. 예를 들면, 메틸설포닐아미노 그룹, 에틸설포닐아미노 그룹, 프로필설포닐아미노 그룹, 이소프로필설포닐아미노 그룹, 부틸설포닐아미노 그룹, 이소부틸설포닐아미노 그룹 등이 언급될 수 있다.
"아릴설포닐아미노 그룹"은 질소 원자가 아릴 그룹에 의해 치환된 설포닐 그룹의 황 원자에 결합된 그룹이다. 예를 들면, 페닐설포닐아미노 그룹, 나프틸설포닐아미노 그룹 등이 언급될 수 있다.
"아릴 그룹"의 예는 탄소수 6 내지 14개를 갖는 아릴 그룹, 예를 들면, 페닐 그룹, 나프틸 그룹 등, 바람직하게는, 페닐 그룹을 포함한다.
"아렌"은 탄소수 6 내지 14개를 갖는 아릴 그룹에서 환 모이어티이다. "아렌"의 예는 벤젠 환, 나프탈렌 환 등, 바람직하게는, 벤젠 환을 포함한다.
"헤테로사이클릭 그룹"은 환 원자로서, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 3- 내지 14-원 모노사이클릭 내지 트리사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이다. 환 원자로서의 임의의 탄소 원자가 옥소 그룹으로 치환될 수 있는 경우, 황 원자 또는 질소 원자는 산화되어 옥사이드를 형성할 수 있다. 게다가, 벤젠 환과 함께 축합될 수 있다. 예를 들면, 피리딜 그룹, 피리다지닐 그룹, 피리미디닐 그룹, 피라지닐 그룹, 푸릴 그룹, 티에닐 그룹, 피롤릴 그룹, 이속사졸릴 그룹, 옥사졸릴 그룹, 이소티아졸릴 그룹, 티아졸릴 그룹, 피라졸릴 그룹, 이미다졸릴 그룹, 옥사디아졸릴 그룹, 티아디아졸릴 그룹, 트리아졸릴 그룹, 테트라졸릴 그룹, 벤조푸라닐 그룹, 벤조티에닐 그룹, 인돌릴 그룹, 이소인돌릴 그룹, 벤족사졸릴 그룹(= 벤조옥사졸릴 그룹), 벤조티아졸릴 그룹, 벤즈이미다졸릴 그룹(= 벤조이미다졸릴 그룹), 인다졸릴 그룹, 벤즈이속사졸릴 그룹, 벤즈이소티아졸릴 그룹, 벤조푸라자닐 그룹, 벤조티아디아졸릴 그룹, 푸리닐 그룹, 퀴놀리닐 그룹, 이소퀴놀릴 그룹, 신놀리닐 그룹, 프탈라지닐 그룹, 퀴나졸리닐 그룹, 퀴녹살리닐 그룹, 프테리디닐 그룹, 이미다조옥사졸릴 그룹, 이미다조티아졸릴 그룹, 이미다조이미다졸릴 그룹, 디벤조푸릴 그룹, 디벤조티에닐 그룹, 카바졸릴 그룹, 아크리디닐 그룹, 피롤리디닐 그룹, 피라졸리디닐 그룹, 이미다졸리디닐 그룹, 피롤리닐 그룹, 피라졸리닐 그룹, 이미다졸리닐 그룹, 테트라하이드로푸릴 그룹, 테트라하이드로티오페닐 그룹, 티아졸리디닐 그룹, 피페리딜 그룹, 피페라지닐 그룹, 퀴누클리디닐 그룹, 테트라하이드로피라닐 그룹, 테트라하이드로티오피라닐 그룹, 모르폴리닐 그룹, 티오모르폴리닐 그룹, 디옥솔라닐 그룹, 호모피페리딜 그룹, 호모피페라지닐 그룹, 인돌리닐 그룹, 이소인돌리닐 그룹, 크로마닐 그룹, 이소크로마닐 그룹, 테트라하이드로나프티리디닐 그룹, 아자인돌릴 그룹, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 그룹, 아지리디닐 그룹, 아제티디닐 그룹, 디하이드로피리딜 그룹 등이 언급될 수 있다. 바람직하게는, 티아디아졸릴 그룹, 이미다졸릴 그룹, 1H-테트라졸릴 그룹, 피페리딜 그룹, 피페라지닐 그룹, 티아졸리디닐 그룹, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 그룹, 아지리디닐 그룹, 아제티디닐 그룹, 테트라하이드로푸릴 그룹, 디하이드로피리딜 그룹 등이 언급될 수 있다. "C3-8 헤테로사이클릭 그룹"의 예는 상기한 헤테로사이클릭 그룹 중에서 환 원자로서 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 헤테로사이클릭 그룹을 포함한다. "C3-6 헤테로사이클릭 그룹"의 예는 상기한 헤테로사이클릭 그룹 중에서 환 원자로서 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 헤테로사이클릭 그룹을 포함한다. "C1-8 헤테로사이클릭 그룹"의 예는 상기한 헤테로사이클릭 그룹 중에서 환 원자로서 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 헤테로사이클릭 그룹을 포함한다.
"헤테로사이클"은 환 원자로서, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 3- 내지 14-원 모노사이클릭 내지 트리사이클릭 헤테로사이클이다. 환 원자로서 임의의 탄소 원자는 옥소 그룹으로 치환될 수 있고, 황 원자 또는 질소 원자는 산화되어 옥사이드를 형성할 수 있다. 게다가, 벤젠 환과 함께 융합될 수 있다. 예를 들면, 피리딘 환, 피리다진 환, 피리미딘 환, 피라진 환, 푸란 환, 티오펜 환, 피롤 환, 이속사졸 환, 옥사졸 환, 이소티아졸 환, 티아졸 환, 피라졸 환, 이미다졸 환, 옥사디아졸 환, 티아디아졸 환, 트리아졸 환, 테트라졸 환, 벤조푸란 환, 벤조티오펜 환, 인돌 환, 이소인돌 환, 벤족사졸 환(= 벤조옥사졸 환), 벤조티아졸 환, 벤즈이미다졸 환(= 벤조이미다졸 환), 인다졸 환, 벤즈이속사졸 환, 벤즈이소티아졸 환, 벤조푸라잔 환, 벤조티아디아졸 환, 푸린 환, 퀴놀린 환, 이소퀴놀린 환, 신놀린 환, 프탈라진 환, 퀴나졸린 환, 퀴녹살린 환, 프테리딘 환, 이미다조옥사졸 환, 이미다조티아졸 환, 이미다조이미다졸 환, 디벤조푸란 환, 디벤조티오펜 환, 카바졸 환, 아크리딘 환, 피롤리딘 환, 피라졸리딘 환, 이미다졸리딘 환, 피롤린 환, 피라졸린 환, 이미다졸린 환, 테트라하이드로푸란 환, 테트라하이드로티오펜 환, 티아졸리딘 환, 피페리딘 환, 피페라진 환, 퀴누클리딘 환, 테트라하이드로피란 환, 테트라하이드로티오피란 환, 모르폴린 환, 티오모르폴린 환, 디옥솔란 환, 호모피페리딘 환, 호모피페라진 환, 인돌린 환, 이소인돌린 환, 크로만 환, 이소크로만 환, 테트라하이드로나프티리딘 환, 아자인돌 환, 테트라하이드로이소퀴놀린 환, 아지리딘 환, 아제티딘 환, 디하이드로피리딘 환 등이 언급될 수 있다. 바람직하게는, 티아디아졸 환, 이미다졸 환, 테트라졸 환, 피페리딘 환, 피페라진 환, 티아졸리딘 환, 테트라하이드로이소퀴놀린 환, 아지리딘 환, 아제티딘 환, 테트라하이드로푸란 환, 디하이드로피리딘 환 등이 언급될 수 있다. "C2-9 헤테로사이클"의 예는 상기한 헤테로사이클 중에서 환 원자로서 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 헤테로사이클을 포함한다. "C3-9 헤테로사이클"의 예는 상기한 헤테로사이클 중에서 환 원자로서 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 헤테로사이클을 포함한다. "C3-6 헤테로사이클"의 예는 상기한 헤테로사이클 중에서 환 원자로서 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 헤테로사이클을 포함한다. "C1-6 헤테로사이클"의 예는 상기한 헤테로사이클 중에서 환 원자로서 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 헤테로사이클을 포함한다.
본 명세서에서 "세린 프로테아제"는 촉매적 잔기로서, 친핵성을 갖는 세린 잔기를 갖는 프로테아제이다. 예를 들면, 트립신, 키모트립신, 엘라스타제, 엔테로펩티다제, 칼리크레인, 트롬빈, 인자 Xa, 및 트립타제 등이 언급될 수 있다. 게다가, 본 명세서에서 용어 "세린 프로테아제 억제"는 상기 언급된 세린 프로테아제 활성의 감소 또는 소멸을 의미한다. 바람직하게는, 장 세린 프로테아제, 예를 들면, 트립신, 엔테로펩티다제, 키모트립신, 엘라스타제 등의 활성의 억제, 특히 바람직하게는 트립신 및 엔테로펩티다제 활성의 억제이다.
본 발명의 세린 프로테아제 억제제는 적어도 트립신 및 엔테로펩티다제를 동시에 억제하는 이중 억제제이다.
본 명세서에서 당뇨병은 I형 진성 당뇨병 및 II형 진성 당뇨병을 의미하고, 바람직하게는 II형 진성 당뇨병으로 제안된다.
본 발명에서, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 바람직하게는 다음과 같다.
화학식 I에서, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, C1-4 알킬 그룹 또는 C2-4 알케닐 그룹이거나, R1 및 R2는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, C3-8 사이클로알칸 환을 형성한다. 바람직하게는, R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬 그룹(구체적으로, 메틸 그룹, 에틸 그룹 등)이거나, R1 및 R2는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, C3-5 사이클로알칸 환(구체적으로, 사이클로부탄 환, 사이클로펜탄 환 등)을 형성한다. 보다 바람직하게는 R1 및 R2는 독립적으로, C1-3 알킬 그룹(구체적으로, 메틸 그룹, 에틸 그룹 등), 특히 매우 바람직하게는, 메틸 그룹 및 에틸 그룹 등이다.
다른 측면에서, R1 및 R2는 동일한 것이 또한 바람직하다.
다른 측면에서, R1 및 R2는 바람직하게는, 둘 다 메틸 그룹 또는 에틸 그룹이다. 다른 측면에서, R1 및 R2는 바람직하게는, 둘 다 메틸 그룹이다. 다른 측면에서, R1 및 R2는 바람직하게는, 둘 다 에틸 그룹이다.
다른 측면에서, R1 및 R2는 바람직하게는, 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 프로필 그룹이거나, R1 및 R2는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 사이클로부탄 환 또는 사이클로펜탄 환을 형성한다.
화학식 I에서, X는 -OR3, -NR4R5 또는 화학식 II로 나타내어지는 그룹이고, 바람직하게는, -NR4R5 또는 화학식 II로 나타내어지는 그룹, 보다 바람직하게는, 화학식 II로 나타내어지는 그룹이다:
화학식 II
다른 측면에서, X는 보다 바람직하게는 -NR4R5이다. 다른 측면에서, X는 바람직하게는 -OR3, 보다 바람직하게는 -OH이다.
다른 측면에서, 안정성 및 약간의 부작용의 측면에서, X는 바람직하게는 -OH, -NR4R5 또는 화학식 II로 나타내어지는 그룹이고, -NR4R5 및 화학식 II로 나타내어지는 그룹 각각은 하나의 카복실 그룹을 갖고, 특히, X는 -OH이다.
그룹 -OR3에서, R3은 수소 원자 또는 C1-4 알킬 그룹, 바람직하게는 수소 원자이다(즉, -OR3은 바람직하게는 -OH이다).
그룹 -NR4R5에서, R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, 수소 원자, C1-8 알킬 그룹, 카복실 C1-8 알킬 그룹 또는 C3-8 알케닐 그룹이거나, R4 및 R5는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, C3-9 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 상기 C1-8 알킬 그룹, 상기 C3-8 알케닐 그룹 및 상기 C3-9 헤테로사이클은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
다른 측면에서, 그룹 -NR4R5에서, R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, 수소 원자, C1-8 알킬 그룹, 카복실 C1-8 알킬 그룹 또는 C3-8 알케닐 그룹이거나, R4 및 R5는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, C2-9 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 상기 C1-8 알킬 그룹, 상기 카복실 C1-8 알킬 그룹, 상기 C3-8 알케닐 그룹 및 상기 C2-9 헤테로사이클은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
바람직하게는 R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, 수소 원자, C1-8 알킬 그룹, 카복실 C1-8 알킬 그룹 또는 C3-8 알케닐 그룹이고, 여기서, 상기 C1-8 알킬 그룹, 상기 카복실 C1-8 알킬 그룹 및 상기 C3-8 알케닐 그룹은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
보다 바람직하게는, R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, 수소 원자, C1-3 알킬 그룹 또는 카복실 C1-3 알킬 그룹이고, 여기서, 상기 C1-3 알킬 그룹 및 상기 카복실 C1-3 알킬 그룹은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
다른 측면에서, 바람직하게는, R4는
(1)
(a) 하이드록실 그룹,
(b) 아릴 그룹(구체적으로, 페닐 그룹 등),
(c) C3-8 사이클로알킬 그룹(구체적으로, 사이클로헥실 그룹 등),
(d) 카바모일 그룹,
(e) 아미노 그룹,
(f) 하이드록실 그룹으로 임의로 치환된 아릴 그룹(구체적으로, 페닐 그룹 등),
(g) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬-카바모일 그룹(구체적으로, N-메틸카바모일 그룹 등), 및
(h) C1-8 헤테로사이클릭 그룹(구체적으로, 1H-테트라졸릴 그룹 등)
으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 카복실 C1-8 알킬 그룹이거나,
(2)
(a) 설포 그룹,
(b) 시아노 그룹,
(c) C1-8 헤테로사이클릭 그룹(구체적으로, 1H-테트라졸릴 그룹 등), 및
(d) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 아릴 그룹(구체적으로, 페닐 그룹 등)
으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C1-8 알킬 그룹이고, 및
R5는 수소 원자, C3-8 사이클로알킬 그룹(구체적으로, 사이클로프로필 그룹 등)으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹, 또는 C3-8 알케닐 그룹이거나;
R4 및 R5는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께,
(1) 할로겐 원자(구체적으로, 불소 원자 등),
(2) 하이드록실 그룹,
(3) 카복실 그룹, 및
(4) 카복실 C1-3 알킬 그룹(구체적으로, 카복실메틸 그룹 등)
으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C2-9 헤테로사이클을 형성한다.
보다 바람직하게는, R4는
(1)
(a) 하이드록실 그룹,
(b) 아릴 그룹(구체적으로, 페닐 그룹 등),
(c) C3-8 사이클로알킬 그룹(구체적으로, 사이클로헥실 그룹 등),
(d) 카바모일 그룹,
(e) 아미노 그룹,
(f) 카복실 그룹 또는 하이드록실 그룹으로 임의로 치환된 아릴 그룹(구체적으로, 페닐 그룹 등),
(g) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬-카바모일 그룹(구체적으로, N-메틸카바모일 그룹 등), 및
(h) C1-8 헤테로사이클릭 그룹(구체적으로, 1H-테트라졸릴 그룹 등)
으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 카복실 C1-8 알킬 그룹이거나,
(2)
(a) 설포 그룹,
(b) 시아노 그룹, 및
(c) C1-8 헤테로사이클릭 그룹(구체적으로, 1H-테트라졸릴 그룹 등)
으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C1-8 알킬 그룹이고,
R5는 수소 원자, C3-8 사이클로알킬 그룹(구체적으로, 사이클로프로필 그룹 등)으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹, 또는 C3-8 알케닐 그룹이다.
다른 측면에서, 바람직하게는, R4는 수소 원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 또는 프로페닐 그룹이고, R5는 카복실 및 하이드록실 그룹의 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체(들)를 갖는 C3-4 알킬 그룹이다.
다른 측면에서, 바람직하게는, R4는 수소 원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 또는 프로페닐 그룹이고, R5는 카복실 그룹, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹 및 카바모일 그룹의 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체(들)를 갖는 C1-6 알킬 그룹이다.
다른 측면에서, 바람직하게는, R4 및 R5는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-8 알킬 그룹이다.
다른 측면에서, 바람직하게는, R4 및 R5는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 할로겐 원자(구체적으로, 불소 원자 등), 카복실 그룹, 카복실 C1-3 알킬 그룹(구체적으로, 카복실메틸 그룹 등) 또는 하이드록실 그룹에 의해 치환된 C2-9 헤테로사이클을 형성한다.
R4 및 R5에 대한 C1-8 알킬 그룹 또는 C1-3 알킬 그룹으로서, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 등이 언급될 수 있다.
R4 및 R5에 대한 카복실 C1-8 알킬로서, 선형 또는 분지형 카복실 C1-8 알킬 그룹, 예를 들면, 1,2-디카복실에틸 그룹, 카복실메틸 그룹, 1-카복실-1-메틸에틸 그룹, 1-카복실-2-메틸프로필 그룹, 2-카복실에틸 그룹, 1-카복실에틸 그룹, 1,3-디카복실프로필 그룹, 1-카복실프로필 그룹, 1-카복실부틸 그룹, 3-카복실프로필 그룹, 1-(카복실메틸)-2-메틸프로필 그룹, 4-카복실부틸 그룹, 1,1-비스(2-카복실에틸)-3-카복실프로필 그룹 및 5-카복실펜틸 그룹; 및 사이클릭 카복실 C3-8 알킬 그룹, 예를 들면, 1-카복실사이클로프로필 그룹, 1-카복실사이클로부틸 그룹, 2-카복실사이클로헥실 그룹 및 3-카복실사이클로헥실 그룹이 언급될 수 있다.
R4 및 R5에 대한 카복실 C1-3 알킬로서, 선형 또는 분지형 카복실 C1-3 알킬 그룹, 예를 들면, 1,2-디카복실에틸 그룹, 카복실메틸 그룹, 1-카복실-1-메틸에틸 그룹, 2-카복실에틸 그룹, 1-카복실에틸 그룹, 1,3-디카복실프로필 그룹, 1-카복실프로필 그룹 및 3-카복실프로필 그룹; 및 1-카복실사이클로프로필 그룹이 언급될 수 있다.
R4 및 R5에 대한 C3-8 알케닐 그룹으로서, 알릴 그룹 등이 언급될 수 있다.
하나의 측면에서, R4 또는 R5에 대한 C1-8 알킬 그룹, 카복실 C1-8 알킬 그룹, C3-8 알케닐 그룹, C1-3 알킬 그룹 또는 카복실 C1-3 알킬 그룹이 하나 이상의 치환체를 갖는 경우, 달리 지시하지 않는 한, 치환체의 예는 니트로 그룹, 할로겐 원자, 시아노 그룹, 하이드록실 그룹, 설파닐 그룹, 아미노 그룹, 구아니디노 그룹, 포밀 그룹, 저급 아실 그룹, 카복실 그룹, 설포 그룹, 포스포노 그룹, 저급 알콕실 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 저급 알킬아미노 그룹, 저급 아실옥시 그룹, 저급 아실아미노 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 저급 알킬카바모일 그룹, 저급 알킬설포닐아미노 그룹, 임의로 치환체(들)를 갖는 아릴설포닐아미노 그룹, 임의로 치환체(들)를 갖는 사이클로알킬 그룹, 임의로 치환체(들)를 갖는 아릴 그룹, 임의로 치환체(들)를 갖는 아릴옥시 그룹, 임의로 치환체(들)를 갖는 아릴티오 그룹, 임의로 치환체(들)를 갖는 아르알킬 그룹, 임의로 치환체(들)를 갖는 아르알킬옥시 그룹, 임의로 치환체(들)를 갖는 아르알킬티오 그룹, 임의로 치환체(들)를 갖는 헤테로사이클릭 그룹, 임의로 치환체(들)를 갖는 헤테로사이클릴옥시 그룹, 임의로 치환체(들)를 갖는 헤테로사이클릴티오 그룹, 옥소 그룹 등을 포함한다. 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 카복실 그룹, 설포 그룹, 시아노 그룹, 포스포노 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹, 임의로 치환체(들)를 갖는 아릴 그룹, 임의로 치환체(들)를 갖는 헤테로사이클릭 그룹, 옥소 그룹 등이 바람직하고, 하이드록실 그룹, 카복실 그룹, 설포 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹 등이 특히 바람직하다. 카복실 그룹, 하이드록실 그룹, 카복실 C1-3 알킬 그룹, C3-8 알케닐 그룹, 할로겐 원자, 카바모일 그룹, 페닐 그룹, 아미노 그룹, 설포 그룹, 시아노 그룹, C3-8 사이클로알킬 그룹, 및 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C1-8 헤테로사이클릭 그룹 등이 또한 바람직하다. 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C1-8 헤테로사이클릭 그룹으로서, 1H-테트라졸릴 그룹, 2,4-디옥소-1,3-티아졸리디닐 그룹 등이 바람직하게는 언급될 수 있다. 치환체의 수는 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1 또는 2개이다.
다른 측면에서, R4 또는 R5에 대한 C1-8 알킬 그룹, 카복실 C1-8 알킬 그룹, C3-8 알케닐 그룹, C1-3 알킬 그룹 또는 카복실 C1-3 알킬 그룹이 하나 이상의 치환체를 갖는 경우, 달리 지시하지 않는 한, 치환체의 예는 임의로 치환체(들)를 갖는 저급 알킬카바모일 그룹, 하이드록실 그룹, 설포 그룹, 사이클로알킬 그룹, 카바모일 그룹, 아미노 그룹, 시아노 그룹, 임의로 치환체(들)를 갖는 아릴 그룹, C1-8 헤테로사이클릭 그룹 등을 포함한다. 바람직한 치환체의 예는 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬-카바모일 그룹(구체적으로, N-메틸카바모일 그룹 등), 하이드록실 그룹, 설포 그룹, C3-8 사이클로알킬 그룹(구체적으로, 사이클로프로필 그룹, 사이클로헥실 그룹 등), 카바모일 그룹, 아미노 그룹, 시아노 그룹, 카복실 그룹 또는 하이드록실 그룹으로 임의로 치환된 아릴 그룹(구체적으로, 페닐 그룹 등), C1-8 헤테로사이클릭 그룹(구체적으로, 1H-테트라졸릴 그룹 등) 등을 포함한다. 치환체의 수는 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1 또는 2개이다.
서로 결합된 R4 및 R5에 의해 형성된 C2-9 헤테로사이클 또는 C3-9 헤테로사이클(즉, 사이클릭 아미노 그룹)로서, 아지리딘 환, 아제티딘 환, 피롤리딘 환, 피페리딘 환, 테트라하이드로이소퀴놀린 환 등이 바람직하다.
하나의 양태에서, 서로 결합된 R4 및 R5에 의해 형성되는 C2-9 헤테로사이클 또는 C3-9 헤테로사이클은 하나 이상의 치환체를 갖는 경우, 달리 지시하지 않는 한, 치환체의 예는 니트로 그룹, 할로겐 원자, 시아노 그룹, 하이드록실 그룹, 설파닐 그룹, 아미노 그룹, 구아니디노 그룹, 포밀 그룹, 저급 알킬 그룹, 저급 알케닐 그룹, 저급 알키닐 그룹, 저급 아실 그룹, 카복실 그룹, 설포 그룹, 포스포노 그룹, 저급 알콕실 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 저급 알킬아미노 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 저급 알킬카바모일 그룹, 저급 알킬설포닐아미노 그룹, 설파모일 그룹, 옥소 그룹 등을 포함한다. 카복실 그룹, 하이드록실 그룹, 카복실 C1-3 알킬 그룹, C3-8 알케닐 그룹, 할로겐 원자, 카바모일 그룹, 페닐 그룹, 아미노 그룹, 설포 그룹, 및 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C1-8 헤테로사이클릭 그룹 등이 바람직하다. 하이드록실 그룹, 카복실 그룹, 설포 그룹, 포스포노 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹 등이 또한 바람직하다. 치환체의 수는 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1 또는 2개이다. 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C1-8 헤테로사이클릭 그룹으로서, 1H-테트라졸릴 그룹, 2,4-디옥소-1,3-티아졸리디닐 그룹 등이 바람직하게는 언급될 수 있다.
다른 측면에서, 서로 결합된 R4 및 R5에 의해 형성된 C2-9 헤테로사이클 또는 C3-9 헤테로사이클이 하나 이상의 치환체를 갖는 경우, 달리 지시하지 않는 한, 치환체의 예는 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 카복실 그룹, 임의로 치환체(들)를 갖는 저급 알킬 그룹 등을 포함한다. 바람직한 치환체의 예는 할로겐 원자(구체적으로, 불소 원자 등), 하이드록실 그룹, 카복실 그룹, 카복실 C1-3 알킬 그룹(구체적으로, 카복실메틸 그룹 등) 등을 포함한다. 치환체의 수는 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1 또는 2개이다.
화학식 II에서, R6은 수소 원자, C1-8 알킬 그룹, 카복실 C1-8 알킬 그룹 또는 C3-8 알케닐 그룹이고, 여기서, 상기 C1-8 알킬 그룹, 상기 카복실 C1-8 알킬 및 상기 C3-8 알케닐 그룹은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
다른 측면에서, 화학식 II에서, R6은 수소 원자, C1-8 알킬 그룹, 카복실 C1-8 알킬 그룹 또는 C3-8 알케닐 그룹이고, 여기서, 상기 C1-8 알킬 그룹 및 상기 C3-8 알케닐 그룹은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
바람직하게는, R6은 수소 원자, C1-8 알킬 그룹 또는 C3-8 알케닐 그룹이고, 여기서, 상기 C1-8 알킬 그룹 및 상기 C3-8 알케닐 그룹은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
보다 바람직하게는, R6은 수소 원자 또는 C1-3 알킬 그룹이고, 여기서, 상기 C1-3 알킬 그룹은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
다른 측면에서, 바람직하게는, R6은 수소 원자, C3-8 사이클로알킬 그룹(구체적으로, 사이클로프로필 그룹 등)으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹, 또는 C3-8 알케닐 그룹이다.
다른 측면에서, 바람직하게는, R6은 수소 원자 또는 C1-8 알킬 그룹이다.
R6에 대한 C1-3 알킬 그룹 또는 C1-8 알킬 그룹으로서, 메틸 그룹, 프로필 그룹 등이 언급될 수 있다. R6에 대한 C3-8 알케닐 그룹으로서, 알릴 그룹 등이 언급될 수 있다.
R6에 대한 C3-8 알케닐 그룹, C1-3 알킬 그룹, C1-8 알킬 그룹 또는 카복실 C1-8 알킬 그룹이 하나 이상의 치환체를 갖는 경우, 달리 지시하지 않는 한, 치환체의 예는 사이클로알킬 그룹을 포함한다. 바람직한 치환체의 예는 C3-8 사이클로알킬 그룹(구체적으로, 사이클로프로필 그룹 등)을 포함한다.
화학식 II에서, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, 수소 원자, C1-8 알킬 그룹, 카복실 C1-8 알킬 그룹, 카복실 그룹, 아릴 그룹, O, N 및 S의 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C3-6 헤테로사이클릭 그룹, 또는 C3-8 사이클로알킬 그룹이거나, Ra 및 Rb는, 이들이 결합된 원자(들)와 함께, C3-8 사이클로알칸 환 또는 O, N 및 S의 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C3-9 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 상기 C1-8 알킬 그룹, 상기 아릴 그룹, 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 상기 C3-8 사이클로알칸 환 및 상기 C3-9 헤테로사이클은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
다른 측면에서, 화학식 II에서, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, 수소 원자, C1-8 알킬 그룹, 카복실 C1-8 알킬 그룹, 카복실 그룹, 아릴 그룹, O, N 및 S의 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C3-6 헤테로사이클릭 그룹, 또는 C3-8 사이클로알킬 그룹이거나, Ra 및 Rb는, 이들이 결합된 원자(들)와 함께, C3-8 사이클로알칸 환 또는 O, N 및 S의 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C3-9 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 상기 C1-8 알킬 그룹, 상기 카복실 C1-8 알킬 그룹, 상기 아릴 그룹, 상기 C3-6 헤테로사이클릭 그룹, 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 상기 C3-8 사이클로알칸 환 및 상기 C3-9 헤테로사이클은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
화학식 II에서, Ra 및 Rb가 환을 형성하지 않는 경우, 바람직하게는, Ra 및 Rb는 서로 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, 수소 원자, 페닐 그룹, C1-8 알킬 그룹, 카복실 그룹 또는 카복실 C1-8 알킬 그룹이고, 여기서, 상기 페닐 그룹, 상기 C1-8 알킬 그룹 및 상기 카복실 C1-8 알킬 그룹은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
화학식 II에서, Ra 및 Rb가 환을 형성하지 않는 경우, 보다 바람직하게는, Ra 및 Rb는 서로 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-3 알킬 그룹이고, 여기서, 상기 C1-3 알킬 그룹은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
화학식 II에서, Ra 및 Rb가 환을 형성하는 경우, 상기 환은 바람직하게는, 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 C3-8 사이클로알칸 환이고, 보다 바람직하게는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는, 사이클로프로판 환, 사이클로부탄 환 또는 사이클로펜탄 환이다.
다른 측면에서, 바람직하게는, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-8 알킬 그룹이거나, Ra 및 Rb는, 이들이 결합된 원자(들)와 함께, C3-8 사이클로알칸 환을 형성하고, 여기서, 상기 C1-8 알킬 그룹 및 상기 C3-8 사이클로알칸 환은 카복실 그룹, 카바모일 그룹, 하이드록실 그룹, 페닐 그룹 및 C3-8 사이클로알킬 그룹으로부터 선택된 그룹으로 치환될 수 있다.
다른 측면에서, 바람직하게는, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로,
(1) 수소 원자,
(2) (a) 아릴 그룹(구체적으로, 페닐 그룹), (b) 하이드록실 그룹, (c) 카바모일 그룹, 및 (d) O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C1-8 헤테로사이클릭 그룹(구체적으로, 1H-테트라졸릴 그룹)으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C1-8 알킬,
(3) 카복실 C1-8 알킬 그룹,
(4) 하이드록실 그룹으로 임의로 치환된 아릴 그룹,
(5) O, N 및 S의 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C3-6 헤테로사이클릭 그룹, 또는
(6) C3-8 사이클로알킬 그룹이거나,
Ra 및 Rb는, 이들이 결합된 원자(들)와 함께, C3-8 사이클로알칸 환, 또는 O, N 및 S의 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C3-9 헤테로사이클을 형성하고, 이들 각각은 옥소 그룹으로 임의로 치환되고.
Ra 및 Rb에 대한 C1-8 알킬 그룹 또는 C1-3 알킬 그룹으로서, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 2급-부틸 그룹 등이 언급될 수 있다.
Ra 및 Rb에 대한 카복실 C1-8 알킬 그룹으로서, 카복실메틸 그룹, 2-카복실에틸 그룹 등이 언급될 수 있다. Ra 및 Rb에 대한 아릴 그룹으로서, 페닐 그룹 등이 언급될 수 있다. Ra 및 Rb에 대한 C3-6 헤테로사이클릭 그룹으로서, 1H-테트라졸릴 그룹 등이 언급될 수 있다. Ra 및 Rb에 대한 C3-8 사이클로알킬 그룹으로서, 사이클로헥실 그룹 등이 언급될 수 있다.
Ra 또는 Rb에 대한 C1-8 알킬 그룹, C1-3 알킬 그룹, 카복실 C1-8 알킬 그룹, 아릴 그룹, C3-6 헤테로사이클릭 그룹 또는 C3-8 사이클로알킬 그룹이 하나 이상의 치환체를 갖는 경우, 달리 지시하지 않는 한, 치환체의 예는 니트로 그룹, 할로겐 원자, 시아노 그룹, 하이드록실 그룹, 설파닐 그룹, 아미노 그룹, 구아니디노 그룹, 포밀 그룹, 저급 아실 그룹, 카복실 그룹, 설포 그룹, 포스포노 그룹, 저급 알콕실 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 저급 알킬아미노 그룹, 저급 아실옥시 그룹, 저급 아실아미노 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 저급 알킬카바모일 그룹, 저급 알킬설포닐아미노 그룹, 임의로 치환체(들)를 갖는 아릴설포닐아미노 그룹, 임의로 치환체(들)를 갖는 사이클로알킬 그룹, 임의로 치환체(들)를 갖는 아릴 그룹, 임의로 치환체(들)를 갖는 아릴옥시 그룹, 임의로 치환체(들)를 갖는 아릴티오 그룹, 임의로 치환체(들)를 갖는 아르알킬 그룹, 임의로 치환체(들)를 갖는 아르알킬옥시 그룹, 임의로 치환체(들)를 갖는 아르알킬티오 그룹, 임의로 치환체(들)를 갖는 헤테로사이클릭 그룹, 임의로 치환체(들)를 갖는 헤테로사이클릴옥시 그룹, 임의로 치환체(들)를 갖는 헤테로사이클릴티오 그룹, 옥소 그룹 등을 포함한다. 카복실 그룹, 하이드록실 그룹, 페닐 그룹, 아미노 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 설파닐 그룹, 카바모일 그룹, 구아니디노 그룹, C3-8 사이클로알킬 그룹, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C1-8 헤테로사이클릭 그룹 등이 바람직하고, 하이드록실 그룹, 카복실 그룹, 설포 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹, 1H-테트라졸릴 그룹 등이 특히 바람직하다.
다른 측면에서, Ra 또는 Rb에 대한 C1-8 알킬 그룹, C1-3 알킬 그룹, 카복실 C1-8 알킬 그룹, 아릴 그룹, C3-6 헤테로사이클릭 그룹 또는 C3-8 사이클로알킬 그룹이 하나 이상의 치환체를 갖는 경우, 달리 지시하지 않는 한, 치환체의 예는 (a) 아릴 그룹(구체적으로, 페닐 그룹), (b) 하이드록실 그룹, (c) 카바모일 그룹, 및 (d) O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C1-8 헤테로사이클릭 그룹(구체적으로, 1H-테트라졸릴 그룹)을 포함하고, 특히 바람직하다.
다른 측면에서, Ra 또는 Rb가 치환체(들)를 갖는 경우, 달리 지시하지 않는 한, 상기 치환체는 카복실 그룹, 하이드록실 그룹, 페닐 그룹, 아미노 그룹, 메틸티오 그룹, 설파닐 그룹, 카바모일 그룹, 구아니디노 그룹, C3-8 사이클로알킬 그룹, 및 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C1-8 헤테로사이클릭 그룹으로부터 선택된다.
서로 결합된 Ra 및 Rb에 의해 형성된 C3-8 사이클로알칸 환으로서, 사이클로프로판 환, 사이클로부탄 환, 사이클로펜탄 환 등이 언급될 수 있고, 사이클로프로판 환 및 사이클로부탄 환이 바람직하다.
서로 결합된 Ra 및 Rb에 의해 형성된 C3-9 헤테로사이클 환으로서, 테트라하이드로푸란 환, 피롤리딘 환 등이 언급될 수 있고, 테트라하이드로푸란 환이 바람직하다.
서로 결합된 Ra 및 Rb에 의해 형성된 C3-8 사이클로알칸 환, C3-9 헤테로사이클, 사이클로프로판 환, 사이클로부탄 환 또는 사이클로펜탄 환이 하나 이상의 치환체를 갖는 경우, 달리 지시하지 않는 한, 치환체의 예는 니트로 그룹, 할로겐 원자, 시아노 그룹, 하이드록실 그룹, 설파닐 그룹, 아미노 그룹, 구아니디노 그룹, 포밀 그룹, 저급 알킬 그룹, 저급 알케닐 그룹, 저급 알키닐 그룹, 저급 아실 그룹, 카복실 그룹, 설포 그룹, 포스포노 그룹, 저급 알콕실 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 저급 알킬아미노 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 저급 알킬카바모일 그룹, 저급 알킬설포닐아미노 그룹, 설파모일 그룹, 옥소 그룹 등을 포함한다. 카복실 그룹, 하이드록실 그룹, 옥소 그룹, 페닐 그룹, 아미노 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 설파닐 그룹, 카바모일 그룹, 구아니디노 그룹, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C3-8 헤테로사이클릭 그룹, C3-8 사이클로알킬 그룹 등이 바람직하고, 옥소 그룹이 바람직하다. 치환체의 수는 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1 또는 2개, 특히 바람직하게는 1개이다.
화학식 II에서, 환 A는 아렌(구체적으로, 벤젠 환 등), O, N 및 S의 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C3-6 헤테로사이클(구체적으로, 피리딘 환 등), 또는 C3-8 사이클로알칸 환(구체적으로, 사이클로헥산 환 등)이다.
다른 측면에서, 화학식 II에서, 환 A는 아렌(구체적으로, 벤젠 환 등), O, N 및 S의 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C3-6 헤테로사이클(구체적으로, 피리딘 환, 1,2-디하이드로피리딘 환, 테트라하이드로푸란 환 등), C3-8 사이클로알칸 환(구체적으로, 사이클로헥산 환 등) 또는 C3-8 사이클로알켄 환(구체적으로, 사이클로헥센 환 등)이고, 여기서, 상기 C3-6 헤테로사이클, 상기 C3-8 사이클로알칸 환 및 상기 C3-8 사이클로알켄 환(바람직하게는, 상기 C3-6 헤테로사이클)은, Ya 및 Yb 이외에도, 옥소 그룹으로 추가로 치환될 수 있다.
화학식 II에서, 환 A는, 바람직하게는, 벤젠 환, 피리딘 환, 1,2-디하이드로피리딘 환, 또는 1 내지 4개의 산소 원자를 포함하는 C3-6 헤테로사이클(구체적으로, 테트라하이드로푸란 환 등), 보다 바람직하게는, 벤젠 환, 피리딘 환 또는 1 내지 4개의 산소 원자를 포함하는 C3-6 헤테로사이클(구체적으로, 테트라하이드로푸란 환 등), 보다 더 바람직하게는, 벤젠 환 또는 피리딘 환, 가장 바람직하게는, 벤젠 환이고, 여기서, 상기 1,2-디하이드로피리딘 환 및 상기 1 내지 4개의 산소 원자를 포함하는 C3-6 헤테로사이클은, Ya 및 Yb 이외에도, 옥소 그룹으로 추가로 치환될 수 있다.
화학식 II에서, Ya는 수소 원자, 할로겐 원자, 카복실 그룹, 하이드록실 그룹, 카보닐 그룹(예를 들면, C1-3 알콕시-카보닐 그룹), 카복실 C1-3 알킬 그룹 또는 설포 그룹이다.
다른 측면에서, 화학식 II에서, Ya는 수소 원자, 할로겐 원자, 카복실 그룹, 하이드록실 그룹, C1-3 알콕시-카보닐 그룹, 카복실 C1-3 알킬 그룹 또는 설포 그룹이다.
화학식 II에서, Ya는, 바람직하게는 카복실 그룹, 카복실 C1-3 알킬 그룹, 하이드록실 그룹, 설포 그룹, 할로겐 원자 또는 C1-3 알콕시-카보닐 그룹, 보다 바람직하게는, 카복실 그룹, 카복실 C1-3 알킬 그룹, 하이드록실 그룹 또는 할로겐 원자, 더욱 보다 바람직하게는, 카복실 그룹 또는 카복실 C1-3 알킬 그룹이다.
Ya에 대한 할로겐 원자로서, 불소 원자 등이 언급될 수 있다. Ya에 대한 카복실 C1-3 알킬 그룹으로서, 카복실메틸 그룹 등이 언급될 수 있다. Ya에 대한 C1-3 알콕시-카보닐 그룹으로서, 메톡시카보닐 등이 언급될 수 있다.
화학식 II에서, Yb는 수소 원자, 할로겐 원자, 카복실 그룹, 하이드록실 그룹, 카보닐 그룹(예를 들면, C1-3 알콕시-카보닐 그룹), 카복실 C1-3 알킬 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹 또는 C1-3 알콕실 그룹이다.
다른 측면에서, 화학식 II에서, Yb는 수소 원자, 할로겐 원자, 카복실 그룹, 하이드록실 그룹, C1-3 알콕시-카보닐 그룹, 카복실 C1-3 알킬 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹 또는 C1-3 알콕실 그룹이다.
화학식 II에서, Yb는, 바람직하게는 수소 원자, C1-3 알콕시카복실 그룹, 하이드록실 그룹 또는 할로겐 원자, 보다 바람직하게는, 카복실 그룹 또는 하이드록실 그룹이다.
다른 측면에서, 화학식 II에서, Yb는 바람직하게는, 수소 원자, 할로겐 원자, 카복실 그룹 또는 하이드록실 그룹이다.
다른 측면에서, 화학식 II에서, Yb는 바람직하게는, 수소 원자, 카복실 그룹, 하이드록실 그룹, C1-3 알콕시-카보닐 그룹 또는 C1-3 알콕실 그룹이다.
Yb에 대한 C1-3 알콕시-카보닐 그룹으로서, 메톡시카보닐 그룹 등이 언급될 수 있다. Yb에 대한 C1-3 알콕실 그룹으로서, 메톡시 그룹 등이 언급될 수 있다.
화학식 II에서, p는 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는, 0, 1, 2 또는 3, 보다 바람직하게는, 0, 1 또는 2이다.
화학식 II에서, q는 0 또는 1, 바람직하게는, 1이다.
화학식 II에서, p 및 q의 바람직한 조합은 p = 1 또는 2이고, q = 0인 경우, 및 p = 0 또는 1이고, q = 1인 경우이고, 추가로 바람직한 조합은 p = 1 또는 2이고, q = 0인 경우, 또는 p = 0이고, q = 1인 경우이다.
화학식 I에서, R7은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 니트로 그룹, 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자, 예를 들면, 불소 원자 또는 염소 원자, 보다 바람직하게는, 할로겐 원자, 예를 들면, 불소 원자 또는 염소 원자, 더욱 보다 바람직하게는, 불소 원자이다. 이러한 치환체에 대한 변형을 위한 구조-활성 상관관계는 본 발명자들에 의해 이전 출원, WO2011/071048에 의해 잘 뒷받침되고, 이는 이의 전문이 본원에 인용에 의해 포함된다.
또다른 바람직한 양태에서, 화학식 I에서, X는 -OR3 또는 -NR8R9, 바람직하게는 -OR3, 보다 바람직하게는 -OH이다.
R8은 임의로 치환된 C1-8 알킬 그룹, 임의로 치환된 아릴 그룹, 임의로 치환된 C3-6 헤테로사이클릭 그룹, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬 그룹, 또는 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐 그룹이고,
R9는 수소 원자, 임의로 치환된 C1-8 알킬 그룹 또는 임의로 치환된 C3-8 알케닐 그룹이거나;
R8 및 R9는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-9 헤테로사이클을 형성한다.
바람직하게는, R8은
(1)
(a) 카복실 그룹,
(b) 하이드록실 그룹,
(c) 카복실 그룹 또는 하이드록실 그룹으로 임의로 치환된 아릴 그룹(예를 들면, 페닐 그룹),
(d) 설포 그룹,
(e) C3-8 사이클로알킬 그룹(예를 들면, 사이클로헥실 그룹),
(f) 카바모일 그룹,
(g) 아미노 그룹,
(h) 시아노 그룹,
(i) C1-8 헤테로사이클릭 그룹(예를 들면, 1H-테트라졸릴 그룹), 및
(j) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬-카바모일 그룹(예를 들면, N-메틸카바모일 그룹)
으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C1-8 알킬 그룹(예를 들면, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 부틸 그룹, 이소부틸 그룹, 펜틸 그룹, 1,2-디메틸부틸 그룹, 1,1-디에틸프로필 그룹),
(2)
(a) 카복실 그룹,
(b) 하이드록실 그룹,
(c) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹(예를 들면, 메틸 그룹),
(d) C1-3 알콕시-카보닐 그룹(예를 들면, 메톡시카보닐 그룹), 및
(e) 설포 그룹
으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 아릴 그룹(예를 들면, 페닐 그룹),
(3)
(a) 옥소 그룹,
(b) C1-3 알콕실 그룹(예를 들면, 메톡시 그룹), 및
(c) 할로겐 원자(예를 들면, 불소 원자)
로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C3-6 헤테로사이클릭 그룹(예를 들면, 테트라하이드로푸릴 그룹, 피리딜 그룹, 1,2-디하이드로피리딜 그룹),
(4) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬 그룹(예를 들면, 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로헥실 그룹), 또는
(5) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐 그룹(예를 들면, 사이클로헥세닐 그룹)이고,
R9는 수소 원자, C3-8 사이클로알킬 그룹(예를 들면, 사이클로프로필 그룹)으로 임의로 치환된 C1-8 알킬 그룹(예를 들면, 메틸 그룹, 프로필 그룹), 또는 C3-8 알케닐 그룹(예를 들면, 알릴 그룹)이거나;
R8 및 R9는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께,
(1) 카복실 그룹,
(2) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹(예를 들면, 메틸 그룹),
(3) 할로겐 원자(예를 들면, 불소 원자), 및
(4) 하이드록실 그룹
으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C2-9 헤테로사이클(예를 들면, 아지리딘 환, 아제티딘 환, 피롤리딘 환, 피페리딘 환, 테트라하이드로이소퀴놀린 환)을 형성한다.
보다 바람직한 양태에서, 안정성 및 약간의 부작용의 측면에서, X는 바람직하게는 -OH 또는 -NR8'R9', 보다 바람직하게는 -OH이다.
R8'는 치환된 C1-8 알킬 그룹, 치환된 아릴 그룹, 치환된 C3-6 헤테로사이클릭 그룹, 치환된 C3-8 사이클로알킬 그룹, 또는 치환된 C3-8 사이클로알케닐 그룹이고, 이들은 각각 하나의 카복실 그룹을 갖고,
R9'는 수소 원자, 카복실 그룹을 갖지 않는 임의로 치환된 C1-8 알킬 그룹, 또는 카복실 그룹을 갖지 않는 임의로 치환된 C3-8 알케닐 그룹이거나;
R8' 및 R9'는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 하나의 카복실 그룹을 갖는 치환된 C2-9 헤테로사이클을 형성한다.
바람직하게는, R8'는
(1)
(a) 카복실 그룹,
(b) 하이드록실 그룹,
(c) 카복실 그룹 또는 하이드록실 그룹으로 임의로 치환된 아릴 그룹(예를 들면, 페닐 그룹),
(d) 설포 그룹,
(e) C3-8 사이클로알킬 그룹(예를 들면, 사이클로헥실 그룹),
(f) 카바모일 그룹,
(g) 아미노 그룹,
(h) 시아노 그룹,
(i) C1-8 헤테로사이클릭 그룹(예를 들면, 1H-테트라졸릴 그룹), 및
(j) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬-카바모일 그룹(예를 들면, N-메틸카바모일 그룹)
으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C1-8 알킬 그룹(예를 들면, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 부틸 그룹, 이소부틸 그룹, 펜틸 그룹, 1,2-디메틸부틸 그룹, 1,1-디에틸프로필 그룹)(단, 상기 치환된 C1-8 알킬 그룹은 하나의 카복실 그룹을 갖는다),
(2)
(a) 카복실 그룹,
(b) 하이드록실 그룹,
(c) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹(예를 들면, 메틸 그룹),
(d) C1-3 알콕시-카보닐 그룹(예를 들면, 메톡시카보닐 그룹), 및
(e) 설포 그룹
으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴 그룹(예를 들면, 페닐 그룹)(단, 상기 치환된 아릴 그룹은 하나의 카복실 그룹을 갖는다),
(3) 하나의 카복실 그룹으로 치환된 C3-8 사이클로알킬 그룹(예를 들면, 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로헥실 그룹), 또는
(4) 하나의 카복실 그룹으로 치환된 C3-8 사이클로알케닐 그룹(예를 들면, 사이클로헥세닐 그룹)이고,
R9'는 수소 원자, C3-8 사이클로알킬 그룹(예를 들면, 사이클로프로필 그룹)으로 임의로 치환된 C1-8 알킬 그룹(예를 들면, 메틸 그룹, 프로필 그룹), 또는 C3-8 알케닐 그룹(예를 들면, 알릴 그룹)이거나;
R8' 및 R9'는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께,
(1) 카복실 그룹,
(2) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹(예를 들면, 메틸 그룹),
(3) 할로겐 원자(예를 들면, 불소 원자), 및
(4) 하이드록실 그룹
으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C2-9 헤테로사이클(예를 들면, 아지리딘 환, 아제티딘 환, 피롤리딘 환, 피페리딘 환, 테트라하이드로이소퀴놀린 환)을 형성하고,
단, R8' 및 R9'에 의해 형성된 상기 치환된 C2-9 헤테로사이클은 하나의 카복실 그룹을 갖는다.
보다 바람직하게는, R8'는
(1)
(a) 카복실 그룹,
(b) 하이드록실 그룹,
(c) 카복실 그룹 또는 하이드록실 그룹으로 임의로 치환된 아릴 그룹(예를 들면, 페닐 그룹),
(d) C3-8 사이클로알킬 그룹(예를 들면, 사이클로헥실 그룹),
(e) 카바모일 그룹,
(f) 아미노 그룹,
(g) C1-8 헤테로사이클릭 그룹(예를 들면, 1H-테트라졸릴 그룹), 및
(h) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬-카바모일 그룹(예를 들면, N-메틸카바모일 그룹)
으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C1-8 알킬 그룹(예를 들면, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 부틸 그룹, 이소부틸 그룹, 펜틸 그룹, 1,2-디메틸부틸 그룹)(단, 상기 치환된 C1-8 알킬 그룹은 하나의 카복실 그룹을 갖는다),
(2)
(a) 카복실 그룹,
(b) 하이드록실 그룹,
(c) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹(예를 들면, 메틸 그룹), 및
(d) C1-3 알콕시-카보닐 그룹(예를 들면, 메톡시카보닐 그룹)
으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴 그룹(예를 들면, 페닐 그룹)(단, 상기 치환된 아릴 그룹은 하나의 카복실 그룹을 갖는다),
(3) 하나의 카복실 그룹으로 치환된 C3-8 사이클로알킬 그룹(예를 들면, 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로헥실 그룹), 또는
(4) 하나의 카복실 그룹으로 치환된 C3-8 사이클로알케닐 그룹(예를 들면, 사이클로헥세닐 그룹)이고,
R9'는 수소 원자, C3-8 사이클로알킬 그룹(예를 들면, 사이클로프로필 그룹)으로 임의로 치환된 C1-8 알킬 그룹(예를 들면, 메틸 그룹, 프로필 그룹), 또는 C3-8 알케닐 그룹(예를 들면, 알릴 그룹)이거나;
R8' 및 R9'는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께,
(1) 카복실 그룹,
(2) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹(예를 들면, 메틸 그룹), 및
(3) 하이드록실 그룹
으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C2-9 헤테로사이클(예를 들면, 아지리딘 환, 아제티딘 환, 피롤리딘 환, 피페리딘 환, 테트라하이드로이소퀴놀린 환)을 형성하고,
단, R8' 및 R9'에 의해 형성된 상기 치환된 C2-9 헤테로사이클은 하나의 카복실 그룹을 갖는다.
화학식 I에서, R1 및 R2가 둘 다 메틸 그룹인 경우, R4 또는 R5 중 어느 것도 2개의 카복실 그룹으로 치환된 에틸 그룹이 아니고, R1 및 R2가 둘 다 메틸 그룹인 경우, 화학식 II로 나타내어지는 그룹은 화학식
로 나타내어지는 그룹이 아니다.
다른 측면에서, 화학식 I에서, R1 및 R2가 둘 다 메틸 그룹인 경우, X는 화학식
로 나타내어지는 그룹이 아니다.
화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 바람직한 양태로서, 다음이 언급될 수도 있다;
단, 그러나, 화학식 I에서, R1 및 R2가 둘 다 메틸 그룹인 경우, X는 화학식
로 나타내어지는 그룹이 아니다.
화합물 1-A.
R1 및 R2는 둘 다 메틸 그룹이고,
X는 -NR4R5이고,
R4는 수소 원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 또는 프로페닐 그룹이고,
R5는 카복실 그룹 및 하이드록실 그룹의 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체(들)를 갖는 C3-4 알킬 그룹이고,
R7은 불소 원자인,
화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
화합물 1-B.
R1 및 R2는 둘 다 에틸 그룹이고,
X는 -NR4R5이고,
R4는 수소 원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 또는 프로페닐 그룹이고,
R5는 카복실 그룹, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹 및 카바모일 그룹의 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체(들)를 갖는 C1-6 알킬 그룹이고,
R7은 불소 원자인,
화학식 I로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
화합물 1-C.
R1 및 R2는 둘 다 메틸 그룹 또는 에틸 그룹이고,
X는 화학식 II로 나타내어지는 그룹이고,
R6은 수소 원자 또는 메틸 그룹이고,
R7은 불소 원자이고,
p = 0이고,
q = 1이고,
환 A는 페닐 그룹, 3-피리딜 그룹 또는 4-피리딜 그룹이고,
Ya는 수소 그룹, 카복실 그룹, 하이드록실 그룹, 메톡시 그룹, 카복실메틸 그룹, 옥소 그룹 또는 할로겐 원자이고,
Yb는 수소 원자 또는 할로겐 원자인,
화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
화합물 2-A.
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, C1-4 알킬 그룹 또는 C2-4 알케닐 그룹이거나, R1 및 R2는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, C3-8 사이클로알칸 환을 형성하고;
X는 -OR3, -NR4R5 또는 화학식 II로 나타내어지는 그룹이고,
R3은 수소 원자 또는 C1-4 알킬 그룹이고;
R4는
(1) (a) 하이드록실 그룹, (b) 아릴 그룹, (c) C3-8 사이클로알킬 그룹, (d) 카바모일 그룹, (e) 아미노 그룹, (f) 하이드록실 그룹으로 임의로 치환된 아릴 그룹, (g) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬카바모일 그룹, 및 (h) C1-8 헤테로사이클릭 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 카복실 C1-8 알킬 그룹, 또는
(2) (a) 설포 그룹, (b) 시아노 그룹, (c) C1-8 헤테로사이클릭 그룹, 및 (d) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 아릴 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C1-8 알킬 그룹이고,
R5는 수소 원자, C3-8 사이클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹, 또는 C3-8 알케닐 그룹이거나;
R4 및 R5는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, (1) 할로겐 원자, (2) 하이드록실 그룹, (3) 카복실 그룹, 및 (4) 카복실 C1-3 알킬 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C2-9 헤테로사이클을 형성하고;
R6은 수소 원자, C3-8 사이클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹, 또는 C3-8 알케닐 그룹이고;
Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로,
(1) 수소 원자,
(2) (a) 아릴 그룹, (b) 하이드록실 그룹, (c) 카바모일 그룹, 및 (d) O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C1-8 헤테로사이클릭 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C1-8 알킬 그룹,
(3) 카복실 C1-8 알킬 그룹,
(4) 하이드록실 그룹으로 임의로 치환된 아릴 그룹,
(5) O, N 및 S의 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C3-6 헤테로사이클릭 그룹, 또는
(6) C3-8 사이클로알킬 그룹이거나,
Ra 및 Rb는, 이들이 결합된 원자(들)와 함께, C3-8 사이클로알칸 환, 또는 O, N 및 S의 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C3-9 헤테로사이클을 형성하고, 이들 각각은 옥소 그룹으로 임의로 치환되고;
환 A는 아렌, O, N 및 S의 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C3-6 헤테로사이클, C3-8 사이클로알칸 환 또는 C3-8 사이클로알켄 환이고, 여기서, 상기 C3-6 헤테로사이클, 상기 C3-8 사이클로알칸 환 및 상기 C3-8 사이클로알켄 환은, Ya 및 Yb 이외에도, 옥소 그룹으로 추가로 치환될 수 있고;
Ya는 수소 원자, 할로겐 원자, 카복실 그룹, 하이드록실 그룹, C1-3 알콕시-카보닐 그룹, 카복실 C1-3 알킬 그룹 또는 설포 그룹이고;
Yb는 수소 원자, 할로겐 원자, 카복실 그룹, 하이드록실 그룹, C1-3 알콕시-카보닐 그룹, 카복실 C1-3 알킬 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹 또는 C1-3 알콕실 그룹이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
R7은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 니트로 그룹인,
화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
화합물 2-B.
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, C1-4 알킬 그룹 또는 C2-4 알케닐 그룹이거나, R1 및 R2는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, C3-8 사이클로알칸 환을 형성하고;
X는 -OR3이고,
R3은 수소 원자 또는 C1-4 알킬 그룹이고;
R7은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 니트로 그룹인,
화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
화합물 2-C.
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, C1-4 알킬 그룹 또는 C2-4 알케닐 그룹이거나, R1 및 R2는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, C3-8 사이클로알칸 환을 형성하고;
X는 -OH이고,
R7은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 니트로 그룹인,
화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
화합물 2-A'.
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, C1-4 알킬 그룹 또는 C2-4 알케닐 그룹이거나, R1 및 R2는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, C3-8 사이클로알칸 환을 형성하고;
X는 -OR3 또는 -NR8R9이고;
R3은 수소 원자 또는 C1-4 알킬 그룹이고;
R8은
(1) (a) 카복실 그룹, (b) 하이드록실 그룹, (c) 카복실 그룹 또는 하이드록실 그룹으로 임의로 치환된 아릴 그룹, (d) 설포 그룹, (e) C3-8 사이클로알킬 그룹, (f) 카바모일 그룹, (g) 아미노 그룹, (h) 시아노 그룹, (i) C1-8 헤테로사이클릭 그룹, 및 (j) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬카바모일 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C1-8 알킬 그룹,
(2) (a) 카복실 그룹, (b) 하이드록실 그룹, (c) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹, (d) C1-3 알콕시-카보닐 그룹, 및 (e) 설포 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 아릴 그룹,
(3) (a) 옥소 그룹, (b) C1-3 알콕실 그룹, 및 (c) 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C3-6 헤테로사이클릭 그룹,
(4) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬 그룹, 또는
(5) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐 그룹이고,
R9는 수소 원자, C3-8 사이클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-8 알킬 그룹, 또는 C3-8 알케닐 그룹이거나;
R8 및 R9는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, (1) 카복실 그룹, (2) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹, (3) 할로겐 원자, 및 (4) 하이드록실 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C2-9 헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 니트로 그룹인,
화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
화합물 2-B'.
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, C1-4 알킬 그룹 또는 C2-4 알케닐 그룹이거나, R1 및 R2는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, C3-8 사이클로알칸 환을 형성하고;
X는 -OH 또는 -NR8'R9'이고,
R8'는
(1) (a) 카복실 그룹, (b) 하이드록실 그룹, (c) 카복실 그룹 또는 하이드록실 그룹으로 임의로 치환된 아릴 그룹, (d) 설포 그룹, (e) C3-8 사이클로알킬 그룹, (f) 카바모일 그룹, (g) 아미노 그룹, (h) 시아노 그룹, (i) C1-8 헤테로사이클릭 그룹, 및 (j) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬카바모일 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C1-8 알킬 그룹(단, 상기 치환된 C1-8 알킬 그룹은 하나의 카복실 그룹을 갖는다),
(2) (a) 카복실 그룹, (b) 하이드록실 그룹, (c) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹, (d) C1-3 알콕시-카보닐 그룹, 및 (e) 설포 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴 그룹(단, 상기 치환된 아릴 그룹은 하나의 카복실 그룹을 갖는다),
(3) 하나의 카복실 그룹으로 치환된 C3-8 사이클로알킬 그룹, 또는
(4) 하나의 카복실 그룹으로 치환된 C3-8 사이클로알케닐 그룹이고,
R9'는 수소 원자, C3-8 사이클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-8 알킬 그룹, 또는 C3-8 알케닐 그룹이거나;
R8' 및 R9'는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, (1) 카복실 그룹, (2) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹, (3) 할로겐 원자, 및 (4) 하이드록실 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C2-9 헤테로사이클을 형성하고, 단, R8' 및 R9'에 의해 형성된 상기 치환된 C2-9 헤테로사이클은 하나의 카복실 그룹을 갖고;
R7은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 니트로 그룹인,
화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
화합물 3-A.
다음 화학식들 중 어느 것으로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
화합물 3-B.
다음 화학식들 중 어느 것으로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
세린 프로테아제 억제 활성으로서, 트립신 및 엔테로펩티다제를 동시에 억제하는 활성이 바람직하다.
본 발명의 화합물이 염을 형성할 수 있는 경우, 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 산성 그룹, 예를 들면, 카복실 그룹 등을 갖는 화합물에 대한 이러한 약제학적으로 허용되는 염의 예는 암모늄 염, 알칼리 금속, 예를 들면, 나트륨, 칼륨 등과의 염, 알칼리 토금속, 예를 들면, 칼슘, 마그네슘 등과의 염, 알루미늄 염, 아연 염, 유기 아민, 예를 들면, 트리에틸아민, 에탄올아민, 모르폴린, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 디사이클로헥실아민 등과의 염, 염기성 아미노 산, 예를 들면, 아르기닌, 리신 등과의 염기를 포함한다. 염기성 그룹을 갖는 화합물에 대한 이러한 약제학적으로 허용되는 염의 예는 무기산, 예를 들면, 하이드로클로르산, 황산, 인산, 질산, 브롬화수소산 등과의 염, 유기 카복실산, 예를 들면, 아세트산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 석신산, 탄산, 부티르산, 팜산, 에나트산, 데칸산, 살리실산, 락트산, 옥살산, 만델산, 말산 등과의 염, 및 유기 설폰산, 예를 들면, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 임의의 비의 모든 광학 이성체, 입체이성체, 호변이성체, 로타머, 및 이의 혼합물을 포함한다. 이들은 자체 공지된 합성 방법 및 분리 방법에 따라 단일 생성물로서 각각 수득할 수 있다. 예를 들면, 광학적 이성체는 광학적 활성 합성 중간체를 사용하거나 합성 중간체의 라세미체 또는 최종 생성물을 광학적으로 종래의 방법으로 분할하여 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 화합물의 용매화물, 예를 들면, 수화물, 알콜 부가물 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 프로드럭으로 전환될 수 있다. 본 발명의 프로드럭은, 체내에서 전환되어 본 발명의 화합물을 생성하는 화합물을 의미한다. 예를 들면, 활성 형태가 카복실 그룹 또는 인산 그룹을 포함하는 경우, 이의 에스테르, 이의 아미드 등이 언급될 수 있다. 활성 형태가 카복실 그룹을 포함하는 경우, 산화적 대사에 의해 카복실 그룹으로 전환되는 그룹, 예를 들면, 하이드록시메틸 그룹 등이 언급될 수 있다. 게다가, 활성 형태가 아미노 그룹를 포함하는 경우, 이의 예는 이의 아미드, 이의 카바메이트 등을 포함한다. 활성 형태가 하이드록실 그룹을 포함하는 경우, 이의 예는 이의 에스테르, 이의 카보네이트, 이의 카바메이트 등을 포함한다. 본 발명의 화합물이 프로드럭으로 전환되는 경우, 아미노산 또는 삭카라이드에 결합될 수 있다.
본 발명은, 또한 본 발명의 화합물의 대사물질을 포함한다. 본 발명의 화합물의 대사물질은 체내에서 본 발명의 화합물을 대사 효소 등으로 전환시켜 수득된 화합물을 의미한다. 예를 들면, 대사로 인해 하이드록실 그룹이 본 발명의 화합물의 벤젠 환에 도입된 화합물; 글루쿠론산, 글루코스, 또는 아미노 산이 본 발명의 화합물의 카복실산 모이어티에 결합되거나 하이드록실 그룹이 대사에 의해 부가된 화합물 등이 언급될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 포유동물, 예를 들면, 사람, 소, 말, 개, 마우스, 래트, 고양이 등을 위한 우수한 혈당 상승 억제 작용을 갖고, 그대로 투여되거나 자체 공지된 방법에 따라서 약제학적으로 허용되는 담체과 함께 혼합하여 이를 포함하는 약제학적 조성물로서 투여되는 약제로서 사용될 수 있다. 경구 투여가 일반적으로 바람직하지만, 비경구 투여도 사용될 수 있다(예를 들면, 경로, 예를 들면, 정맥내, 피하, 근육내, 좌제, 관장제, 연고, 패치, 설하, 점안제, 흡입 투여 등). 상기한 목적을 위해 사용되는 용량은 목적하는 치료 효과, 투여 방법, 치료 기간, 연령, 체중 등에 따라 결정되지만, 경구 투여를 위해 매일 용량 1㎍ 내지 10g 및 비경구 투여를 위해 0.01㎍ 내지 1g, 바람직하게는 0.1㎍ 내지 1g이 사용되고, 이는 일반적으로 1일당 1회 내지 수회의 분획으로 경구 또는 비경구 경로로 성인에게 투여된다. 게다가, 상기한 약제학적 조성물 중 본 발명의 화합물의 함량은 전체 조성물의 약 0.01wt% 내지 100wt%이다.
본 발명의 약제학적 조성물에 대한 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 제조 물질로서 통상적으로 사용되는 다양한 유기 또는 무기 담체 물질을 포함한다. 예를 들면, 고체 제제에서 부형제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 수용성 중합체, 및 염기성 무기 염; 액체 제제에서 용매, 용해화제, 현탁제, 등장화제, 완충제, 및 수딩제(soothing agent) 등이 언급될 수 있다. 필요한 경우, 일반적인 첨가제, 예를 들면, 보존제, 산화방지제, 착색제, 감미제, 사우어링 제제(souring agent), 발포제, 향미제 등이 또한 사용될 수 있다.
이러한 약제학적 조성물의 용량형은 정제, 분제, 알약, 과립제, 캡슐제, 좌제, 용액제, 당의제, 데포, 시럽, 현탁제, 에멀젼, 트로키, 설하제, 부착 제제, 경구 붕해제(정제), 흡입제, 관장제, 연고, 패치, 테이프, 또는 점안액일 수 있고, 이들은 종래의 방법에 따라 통상적인 제형화 보조제를 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적 제형화의 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 방법, 예를 들면, 본원에 이의 전문이 인용에 의해 포함된 일본 약전(Japanese Pharmacopoeia) 등에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 제제의 특정한 제조 방법은 하기에 상세하게 설명한다.
예를 들면, 본 발명의 화합물이 경구 제제로서 제조되는 경우, 부형제 및, 필요한 경우, 결합제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 향미제 등을 추가로 첨가하고, 혼합물을 가공하여, 예를 들면, 정제, 분제, 알약, 과립제, 캡슐제, 좌제, 용액제, 당의제, 데포, 시럽 등을 종래의 방법에 따라 제공한다. 부형제의 예는 락토스, 옥수수 전분, 수크로스, 글루코스, 소르비톨, 결정성 셀룰로스 등을 포함한다. 결합제의 예는 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 에테르, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 아라비아 검, 트라가칸트, 젤라틴, 쉘락, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필전분, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함한다. 붕해제의 예는 전분, 한천, 젤라틴 분말, 결정성 셀룰로스, 칼슘 카보네이트, 나트륨 수소 카보네이트, 칼슘 시트레이트, 덱스트란, 펙틴 등을 포함한다. 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카, 수소화된 식물성 오일 등을 포함한다. 착색제로서, 약제학적 생성물에 첨가하는데 허용되는 것이 사용되고, 향미제로서, 코코아 분말, 멘톨, 아로마트산, 페파민트 오일, 보르네올, 분말 계피 등이 사용된다. 필요한 경우, 이들 정제 및 과립제를 코팅, 적합한 경우, 예를 들면, 당 코팅, 젤라틴 코팅 등으로 피복한다.
주사제를 제조하는 경우, pH 조절제, 완충제, 안정화제, 보존제 등을 필요한 경우 첨가하고, 혼합물을 종래의 방법에 따라 가공하여 피하, 근육내, 또는 정맥내 주사를 제공한다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 제제로서 사용될 수 있는 동시에, 본 발명의 화합물은 또한, 일반적으로 사용되는 당뇨병을 위한 치료학적 제제 및 당뇨 합병증의 치료 또는 예방을 위한 제제와 병용하여 사용될 수 있다. 일반적으로 사용되는 당뇨병을 위한 치료학적 제제 및 당뇨 합병증의 치료 또는 예방을 위한 제제의 예는 인슐린 제제, 인슐린 유도체, 인슐린-유사 제제, 인슐린 분비촉진제, 인슐린 감작제, 비구아나이드, 글루코오스신합성 억제제, 포도당 흡수 억제제, 신장 포도당 재흡수 억제제, β3 아드레날린수용체 작용제, 글루카곤-유사 펩타이드-1(7-37), 글루카곤-유사 펩타이드-1 (7-37) 유사체, 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용체 작용제, 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 알도스 리덕타제 억제제, 최종 당화 산물 형성 억제제, 글리코겐 신타제 키나제-3 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 항고지질혈증 약물, 식욕억제제, 리가제 억제제, 항고혈압제, 말초순환 개선제, 항산화제, 당뇨신경병증을 위한 치료학적 약물 등 중 하나 이상 종류의 병용물 및 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물과 병용되어 사용되는 약제를 혼합하여 단일 제제를 제공할 수 있거나, 본 발명의 화합물과 병용되어 사용되는 약제 각각을 개별적인 제제로 제형화될 수 있거나, 하나의 용기에 개별적으로 제형화된 제제를 각각 패키징하여 수득된 병용 제제(세트, 키트, 또는 팩)로 제조될 수 있다.
병용 사용의 투여 형태는 특별히 제한되지 않고, 예를 들면, (1) 단일 제제로서의 투여, (2) 동일한 투여 경로에 의한 개별적인 제제의 동시 투여, (3) 동일한 투여 경로에 의한 시차를 둔 방법으로 개별적인 제제의 투여, (4) 상이한 투여 경로에 의한 개별적인 제제의 동시 투여, (5) 상이한 투여 경로에 의한 시차를 둔 방법으로 개별적인 제제의 투여 등이 언급될 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물은 또한 식품에 포함되는 경우에도 유용하다.
본 발명의 화합물을 포함하는 식품 조성물은 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 식품으로서 유용하다.
본 발명의 "식품"은 일반 식품을 의미하는데, 일반 식품은, 소위 건강 식품을 포함하는 일반 식품 이외에, 특정 보강 사용을 위한 식품 및 일본 정부의 소비자청의 건강 강조표시(Health Claims)를 갖는 식품으로 정의된 영양소 기능 강조표시를 갖는 식품을 포함하고, 추가로, 식이 보조제를 포함한다.
본 발명의 식품 조성물의 형태는 특별히 제한되지 않고, 조성물은 경구로 삼킬 수 있는 한 어떠한 형태라도 가질 수 있다.
이의 예는 분제, 과립제, 정제, 경질 캡슐제, 연질 캡슐제, 액제(드링크, 젤리 드링크 등), 캔디, 초콜렛 등을 포함하고, 이들 모두는 당해 기술 분야의 자체 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
식품 조성물 중 본 발명의 화합물의 함량은 지시된 범위 내에서 적합한 용량을 수득하기 위해 적합하게 결정된다.
본 발명의 식품 조성물은 필요한 경우 다른 식품 첨가제를 사용할 수 있다. 이러한 식품 첨가제의 예는, 일반적으로 건강 식품의 성분으로 사용되는 것, 예를 들면, 과일 주스, 덱스트린, 사이클릭 올리고삭카라이드, 삭카라이드(모노삭카라이드, 예를 들면, 프럭토스, 글루코스 등, 및 폴리삭카라이드), 산미료, 향미제, 녹차 분말 등(이들은 맛을 조절하고 개선하는데 사용됨), 유화제, 콜라겐, 전지분유, 폴리삭카라이드 증점제, 한천 등(이들은 질감을 개선하기 위해 사용됨), 및 추가로, 비타민, 에그쉘 칼슘, 칼슘 판토테네이트, 다른 미네랄, 로얄 젤리, 프로폴리스, 꿀, 식이 섬유, 아가리쿠스, 키틴, 키토산, 플라보노이드, 카로테노이드, 루테인, 전통 일본 한약, 콘드로이틴, 다양한 아미노산 등을 포함한다.
본 발명의 화합물인, 화학식 I로 나타낸 헤테로아릴카복실산 에스테르 유도체의 대표적인 화합물의 제조 방법을 하기에 나타낸다.
화학식 I로 나타낸 헤테로아릴카복실산 에스테르 유도체(H)(여기서, X는 -OR3이고, R3은 앞서 정의된 바와 같다)는 다음과 같이 제조될 수 있다.
상기 반응식에서, E1는 보호 그룹, 예를 들면, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 3급-부틸 그룹, 벤질 그룹 등이고, E2는 R3과 유사하고, R1, R2 및 R7은 앞서 정의된 바와 같다.
알케닐렌 유도체(C)는 알데히드(A)와 위티크 시약(B)을, 예를 들면, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등에서, 예를 들면, 염기, 예를 들면, 나트륨 하이드라이드 등의 존재하에 반응시켜 합성할 수 있다. 알케닐렌 유도체(C)를 촉매, 예를 들면, 10% 팔라듐/탄소, 팔라듐 하이드록사이드/탄소 등의 존재하에, 수소 분위기하에서 반응에 악영향을 미치지 않는 용매, 예를 들면, 에틸 아세테이트, 메탄올, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름 등에서 수소화하여 알킬렌 유도체(D)가 되도록 전환시킬 수 있다.
알킬렌 유도체(D)를 염기, 예를 들면, 리튬 비스(트리메틸실릴)아자나이드, 리튬 디이소프로필아미드 등으로 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등에서 저온에서 에놀레이트가 되도록 전환시킨 후, R2-Z(여기서, Z는 이탈 그룹, 예를 들면, 요오드 원자, 브롬 원자 등이다)와 반응시켜 디알킬 유도체(E)로 유도될 수 있다.
카복실산 유도체(F)를 디알킬 유도체(E)를, 예를 들면, 염기, 예를 들면, 나트륨 하이드록사이드 등으로 가수분해하거나, 산, 예를 들면, 하이드로클로르산, 트리플루오로아세트산 등으로 가수분해하여 탈보호시키거나, 예를 들면, 10% 팔라듐/탄소 등으로 수소 분위기하에서 처리하여 수득할 수 있다.
헤테로아릴카복실산 에스테르 유도체(H)는 카복실산 유도체(F)를 아미디노페놀 유도체(G)와 에스테르화시켜 생성될 수 있다.
에스테르화 반응을, 예를 들면, (1) 산 할라이드를 사용하는 방법, (2) 축합제를 사용하는 방법 등의 공지된 방법으로 수행할 수 있다.
(1) 산 할라이드를 사용하는 방법은, 예를 들면, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, N-메틸피롤리돈 등 중에서, 또는 용매 없이, 예를 들면, 촉매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 등의 존재 또는 부재하에 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등과 반응하여 수득된 산 클로라이드를, 알콜과, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 등 중에 염기, 예를 들면, 피리딘 및 트리에틸아민의 존재하에 반응시켜 수행한다.
(2) 축합제를 사용하는 방법은, 예를 들면, 카복실산과 알콜을, 예를 들면, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 피리딘 등 중에, 예를 들면, 염기, 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민 등의 존재 또는 부재하에, 축합 제제, 예를 들면, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드(WSC), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 등을 사용하여 반응시켜 수행한다.
상기 반응식에서, 각각의 기호는 앞서 정의된 바와 같지만, X는 -OR3이 아니다.
헤테로아릴카복실산 에스테르 유도체(H)는 상기 언급된 탈보호 반응에서와 동일한 방법으로 카복실산 유도체(i)가 되도록 전환시킬 수 있다.
헤테로아릴카복실산 에스테르 유도체(I)는 카복실산 유도체(i)를 아민(J) 또는 (K)와 아미드화하여 생성될 수 있다. H-NR8R9 또는 H-NR8'R9'(여기서, 각각의 기호는 앞서 정의된 바와 같다)는 아민(J) 또는 (K) 대신에 존재할 수 있다. 카복실산 유도체의 아미드화 반응은 알콜 대신에 상응하는 아민을 사용하여 상기 언급된 에스테르화 반응과 동일한 방법으로 수행한다.
디알킬 유도체(E)는 또한 알파-디알킬 카복실산(L)과 알킬 할라이드(M)(여기서, Z는 이탈 그룹, 예를 들면, 염소 원자, 브롬 원자 등이다)를 반응시켜 합성할 수 있다.
상기 반응식에서, 각각의 기호는 앞서 정의된 바와 같다.
알파-디알킬 카복실산(L)을 염기, 예를 들면, 리튬 비스(트리메틸실릴)아자나이드, 리튬 디이소프로필아미드 등을 사용하여 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등에서, 저온에서 에놀레이트가 되도록 전환한 후, 알킬 할라이드(M)로 반응시켜 디알킬 유도체(E')를 유도할 수 있다.
디알킬 유도체(E')를 상기 언급된 보호, 탈보호, 에스테르화, 및 아미드화와 동일한 방법으로 헤테로아릴카복실산 에스테르 유도체(I)가 되도록 전환시킬 수 있다.
아민(J) 또는 (K)는 다음 실시예 또는 임의의 공지된 방법에 따라 수득할 수 있다.
본 발명의 다른 특징은 본 발명의 예시를 위해 제공되고 본 발명을 제한하는 것을 의도하지 않는 예시적인 양태들의 다음 기술의 과정에서 명백해질 것이다.
실시예
실시예 1. N-[1-{5-(4-아미디노-2-플루오로페녹시카보닐) 티오펜-2-일메틸}사이클로부틸카보닐]-L-아스파르트산 트리플루오로아세트산 염(화합물 1)의 합성.
단계 1. 3-플루오로-4-하이드록시벤즈아미딘 하이드로클로라이드의 합성.
3-플루오로-4-하이드록시벤조니트릴(7.56g, 55.2mmol)에 에탄올(20mL) 및 1,4-디옥산 중 4N-염화수소(100mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 5일 후, 혼합물을 농축시키고, 진공 펌프로 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 에탄올(100mL)에 용해시키고, 탄산암모늄(11.0g, 115mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 12시간 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물(100mL)에 용해시켰다. 혼합물을 동결건조시켜 표제 화합물(11.2g, 정량적)을 수득하였다.
단계 2. 5-포밀-2-티오펜카복실산 3급-부틸 에스테르의 합성.
3급-부틸 알콜(200mL) 및 디클로로메탄(100mL) 중 5-포밀-2-티오펜카복실산(25g, 0.16mol)의 용액에 디-3급-부틸 디카보네이트(41g, 0.19mol), N,N-디메틸아미노피리딘(2.0g, 0.016mol), 및 피리딘(5mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 0.5N-하이드로클로르산 용액에 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 0.5 N 나트륨 하이드록사이드 용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시켰다. 여과 후 여액의 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물(32.1g, 0.15mol, 94%)을 수득하였다.
단계 3. 5-클로로메틸-2-티오펜카복실산 3급-부틸 에스테르의 합성.
테트라하이드로푸란(50mL) 및 메탄올(5mL) 중 5-포밀-2-티오펜카복실산 3급-부틸 에스테르(5g, 23.6mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(0.50g, 13.0mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 0.5N-하이드로클로르산 용액 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 수득한 잔류물을 디클로로메탄(100mL)에 용해시키고, 메탄설포닐 클로라이드(1.9ml, 24mmol) 및 디이소프로필에틸아민(5.7ml, 33mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 0.5N-하이드로클로르산 용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(5.3g, 23mmol)을 수득하였다.
단계 4. 1-{5-(3급-부톡시카보닐)티오펜-2-일메틸}사이클로부틸카복실산의 합성.
테트라하이드로푸란(0.5mL) 중 디이소프로필아민(905μL, 6.44mmol)의 용액에 n-부틸리튬(3.9ml, 헥산 중 1.65 M)을 -78℃에서 첨가하였다. 0℃에서 25분 동안 교반한 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 사이클로부틸카복실산(372μL, 3.58mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. -78℃로 냉각시킨 후, 테트라하이드로푸란(0.5mL) 중 단계 3에서 수득된 5-클로로메틸-2-티오펜카복실산 3급-부틸 에스테르(333mg, 1.43mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 1N-하이드로클로르산 용액 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 수득한 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(물-아세토니트릴, 각각은 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유함)로 정제하여 표제 화합물(60mg, 0.201mmol, 14%)을 수득하였다.
단계 5. N-{1-(5-카복실티오펜-2-일메틸) 사이클로부틸카보닐}-L-아스파르트산 디메틸 에스테르의 합성.
3-{5-(3급-부틸카복실)티오펜-2-일}-2-사이클로부틸프로판산(50mg, 0.169mmol)을 설포닐 클로라이드(0.5mL)에 용해시키고, 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 후, 디클로로메탄(0.3mL) 중 단계 4에서 수득된 생성물의 용액에 L-아스파르트산 디메틸 에스테르(50mg, 0.253mmol), 및 피리딘(0.3mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, WSC 하이드로클로라이드(60mg, 0.338mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 후, 잔류물을 트리플루오로아세트산(0.5mL)에 재용해시켰다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(물-아세토니트릴, 각각은 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유함)로 정제하여 표제 화합물(32mg, 0.093mmol, 55%)을 수득하였다.
단계 6. N-[1-{5-(4-아미디노-2-플루오로페녹시카보닐) 티오펜-2-일메틸}사이클로부틸카보닐]-L-아스파르트산 트리플루오로아세트산 염(화합물 1)의 합성.
피리딘(1.0mL) 중 N-{3-(5-카복실티오펜-2-일)-2-사이클로부틸프로파노일}-L-아스파르트산 디메틸 에스테르(30mg, 0.087mmol)의 용액에 3-플루오로-4-하이드록시벤즈아미딘 하이드로클로라이드(25mg, 0.131mmol) 및 WSC 하이드로클로라이드(34mg, 0.175mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 후, 수득한 잔류물을 1,4-디옥산(0.6mL) 및 물(0.2mL) 중 4N 염화수소에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 9시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(물-아세토니트릴, 각각은 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유함)로 정제하여 표제 화합물(18mg, 0.030mmol, 34%)을 수득하였다.
실시예 2. N-{1-[5-(4-아미디노-2-플루오로페녹시카보닐) 티오펜-2-일메틸]사이클로펜틸카보닐}-L-아스파르트산 트리플루오로아세트산 염(화합물 2)의 합성.
화합물 2를 상기한 실시예 1에서와 동일한 방법으로 조작하여 합성하였다.
실시예 3. N-{3-[5-(4-아미디노-2-플루오로페녹시카보닐)티오펜-2-일]-2,2-디메틸프로피오닐}-L-발린 하이드로클로라이드(화합물 9)의 합성.
단계 1. 2-(디에틸포스포노)프로판산 메틸 에스테르의 합성.
메틸 2-브로모프로피오네이트(100g, 0.60mol) 및 트리에틸포스파이트(109g, 0.66mol)를 혼합하고, 혼합물을 110℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2. 5-[(1E)-2-(메톡시카보닐)-프로프-1-엔-1-일]티오펜-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 합성.
2-(디에틸포스포노)프로판산 메틸 에스테르(23.0g, 0.103mol)를 테트라하이드로푸란(150mL)에 용해시키고, 60% 나트륨 하이드라이드(2.4g, 0.06mol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라하이드로푸란(10mL) 중 실시예 1, 단계 2에서 수득된 5-포밀-2-티오펜카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액(11.0g, 0.052mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1N-하이드로클로르산 용액 사이에 분배하고, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(13.1g, 0.047mol, 90%)을 수득하였다.
단계 3. 5-(2-메톡시카보닐프로필)티오펜-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 합성.
5-[(1E)-2-(메톡시카보닐)-프로프-1-엔-1-일]티오펜-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(13.77g, 0.049mol)를 에틸 아세테이트(60mL), 메탄올(20mL), 및 클로로포름(10mL)에 용해시키고, 팔라듐 하이드록사이드(2.8g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 수소 분위기하에 교반하였다. 반응을 완료한 후, 팔라듐 하이드록사이드를 셀라이트 여과로 제거하고, 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물(13.14g, 0.046mol, 94%)을 수득하였다.
단계 4. 5-(2-메틸-2-메톡시카보닐프로필)티오펜-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 합성.
5-(2-메톡시카보닐프로필)티오펜-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(13.14g, 46.3mmol)를 테트라하이드로푸란(250mL)에 용해시키고, 1.09 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아자나이드/테트라하이드로푸란 용액(65ml, 70.9mmol)을 -78℃에서 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 요오다이드(11.7g, 82.4mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 0.5N-하이드로클로르산 용액에 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 나트륨 티오설페이트 용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시켰다. 여액의 용매를 여과 후 감압하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(12.36g, 41.4mmol, 89%)을 수득하였다.
단계 5. 3-[5-(4-아미디노-2-플루오로페녹시카보닐)티오펜-2-일] -2,2-디메틸프로판산 트리플루오로아세트산 염의 합성.
5-(2-메틸-2-메톡시카보닐프로필)티오펜-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(5.0g, 16.8mmol)에 트리플루오로아세트산(20mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 피리딘(30mL)에 용해시키고, 3-플루오로-4-하이드록시벤즈아미딘 하이드로클로라이드(3.2g, 16.8mmol) 및 WSC 하이드로클로라이드(3.8g, 19.8mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 4N-하이드로클로르산 용액(10mL) 및 1,4-디옥산 중 4N 염화수소((10mL)를 수득한 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(물- 아세토니트릴, 각각은 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유함)로 정제하여 표제 화합물(2.8g, 5.86mmol, 35%)을 수득하였다.
단계 6. N-{3-[5-(4-아미디노-2-플루오로페녹시카보닐)티오펜-2-일]-2,2-디메틸프로피오닐}-L-발린 하이드로클로라이드(화합물 9)의 합성.
단계 5에서 수득된 3-[5-(4-아미디노-2-플루오로페녹시카보닐)티오펜-2-일]-2,2-디메틸프로판산 트리플루오로아세트산 염(53mg, 0.10mmol)을 티오닐 클로라이드(3mL)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 티오닐 클로라이드를 감압하에 증발시켜 산 클로라이드를 수득하였다. 수득된 산 클로라이드를 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, L-발린 3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(25mg, 0.12mmol) 및 피리딘(0.1mL)을 이에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(물-아세토니트릴, 각각은 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유함)로 정제하여 표제 화합물의 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다.
수득된 트리플루오로아세트산 염에 0.05N-하이드로클로르산 용액(10mL)을 첨가하고, 혼합물을 동결건조시켜 표제 화합물(40mg, 0.80mmol, 80%)을 수득하였다.
실시예 4. N-{3-[5-(4-아미디노-2-플루오로페녹시카보닐)티오펜-2-일]-2,2-디메틸프로피오닐}-N-프로필글리신 하이드로클로라이드(화합물 10)의 합성.
단계 1. N-알릴글리신 벤질 에스테르 하이드로클로라이드의 합성.
테트라하이드로푸란(100mL) 중 알릴아민 하이드로클로라이드(5.0g, 53.4mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(10mL) 및 브로모아세트산 벤질 에스테르(3.06g, 13.3mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1 N-하이드로클로르산 용액에 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 나트륨 티오설페이트 용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 수득된 오일에 1,4-디옥산 중 4N-염화수소(3.5mL)를 첨가하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 동결건조시켜 표제 화합물(2.12g, 8.79mmol, 66%)을 수득하였다.
단계 2. N-{3-[5-(4-아미디노-2-플루오로페녹시카보닐)티오펜-2-일]-2,2-디메틸프로피오닐}-N-알릴글리신 벤질 에스테르 트리플루오로아세트산 염의 합성.
실시예 3, 단계 5에서 수득한 3-[5-(4-아미디노-2-플루오로페녹시카보닐)티오펜-2-일]-2,2-디메틸프로판산 트리플루오로아세트산 염(100mg, 0.20mmol)을 티오닐 클로라이드(3mL)에 용해시키고, 혼합물을 60℃에서 20분 동안 교반하였다. 티오닐 클로라이드를 감압하에 증발시켜 산 클로라이드를 수득하였다. 수득된 산 클로라이드를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 단계 1에서 수득된 N-알릴글리신 벤질 에스테르 하이드로클로라이드(51mg, 0.21mmol) 및 피리딘(0.1mL)을 이에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(물-아세토니트릴, 각각은 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유함)로 정제하여 표제 화합물(37mg, 0.056mmol, 28%)을 수득하였다.
단계 3. N-{3-[5-(4-아미디노-2-플루오로페녹시카보닐)티오펜-2-일]-2,2-디메틸프로피오닐}-N-프로필글리신 하이드로클로라이드(화합물 10)의 합성.
N-{3-[5-(4-아미디노-2-플루오로페녹시카보닐)티오펜-2-일]-2,2-디메틸프로피오닐}-N-알릴글리신 벤질 에스테르 트리플루오로아세트산 염(1.94g, 2.91mmol)을 에탄올(40mL) 및 물(10mL)에 용해시키고, 팔라듐 하이드록사이드(0.4g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 수소 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물에 0.01N-하이드로클로르산 용액(250mL)을 첨가하고, 혼합물을 동결건조시켜 표제 화합물(1.19g, 2.02mmol, 70%)을 수득하였다.
실시예 5. 3-[5-(4-아미디노-2-플루오로페녹시카보닐)티오펜-2-일] -2,2-디에틸프로판산 트리플루오로아세트산 염(화합물 18)의 합성.
단계 1. 2-(디에틸포스포노)부티르산 메틸 에스테르의 합성.
메틸 2-브로모부타노에이트(92g, 0.508mol) 및 트리에틸포스파이트(95g, 0.57mol)를 혼합하고, 혼합물을 110℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2. 5-[(1E)-2-(메톡시카보닐)-부트-1-엔-1-일]티오펜-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 합성.
2-(디에틸포스포노)부티르산 메틸 에스테르(46g, 0.193mol)를 테트라하이드로푸란(300mL)에 용해시키고, 60% 나트륨 하이드라이드(6.6g, 0.165mol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라하이드로푸란(10mL) 중 실시예 1, 단계 2에서 수득된 5-포밀-2-티오펜카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액(32.1g, 0.15mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1N-하이드로클로르산 용액 사이에 분배시키고, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(35.6g, 0.12mol, 80%)을 수득하였다.
단계 3. (E)-3-(5-3급-부톡시카보닐티오펜-2-일)-2-에틸프로펜산의 합성.
5-[(1E)-2-(메톡시카보닐)-부트-1-엔-1-일]티오펜-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(34.6g, 120mol)를 테트라하이드로푸란(150mL), 및 메탄올(60mL)에 용해시키고, 1 N 리튬 하이드록사이드 용액(144ml, 144mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 0.5 N-하이드로클로르산 용액 및 에틸 아세테이트를 수득한 잔류물에 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물(32.2g, 114mmol, 95%)을 수득하였다.
단계 4. 2-((5-3급-부톡시카보닐티오펜-2-일)메틸)부탄산의 합성.
(E)-3-(5-3급-부톡시카보닐티오펜-2-일)-2-에틸프로펜산(20.43g, 72.4mmol)을 에틸 아세테이트(300mL), 메탄올(20mL) 및 클로로포름(10mL)에 용해시키고, 팔라듐 하이드록사이드(2.0g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 수소 분위기하에서 교반하였다. 반응을 완료한 후, 팔라듐 하이드록사이드를 셀라이트 여과로 제거하고, 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물(20.6g, 정량적)을 수득하였다.
단계 5. 5-(2-벤질옥시카보닐부틸)티오펜-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 합성.
2-(5-3급-부톡시카보닐티오펜-2-일)메틸-부탄산(20.6g, 72.2mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(100mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(10.4g, 75.3mmol) 및 벤질 브로마이드(13.0g, 76.0mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 0.5 N-하이드로클로르산 용액 및 에틸 아세테이트를 수득한 잔류물에 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(27.0g, 72.1mmol, 96%)을 수득하였다.
단계 6. 5-(2-벤질옥시카보닐-2-에틸부틸)티오펜-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 합성.
5-(2-벤질옥시카보닐부틸)티오펜-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(29.5g, 78.8mmol)를 테트라하이드로푸란(200mL)에 용해시키고, 1.09 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아자나이드/테트라하이드로푸란 용액(94ml, 102mmol)을 -78℃에서 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 요오다이드(12.3g, 156mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 0.5 N-하이드로클로르산 용액에 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 나트륨 티오설페이트 용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(24.9g, 61.9mmol, 78%)을 수득하였다.
단계 7. 5-(2-벤질옥시카보닐-2-에틸-부틸)티오펜-2-카복실산의 합성.
5-(2-벤질옥시카보닐-2-에틸부틸)티오펜-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(24.9g, 61.9mmol)에 트리플루오로아세트산(20mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물(정량적)을 수득하였다.
단계 8. 3-[5-(4-아미디노-2-플루오로페녹시카보닐)티오펜-2-일] -2,2-디에틸프로판산 벤질 에스테르 트리플루오로아세트산 염의 합성.
5-(2-벤질옥시카보닐-2-에틸-부틸)티오펜-2-카복실산(5.0g, 14.4mmol)을 N-메틸피롤리돈(5mL), 및 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 티오닐클로라이드(1.27ml, 17.6mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하였다. 3-플루오로-4-하이드록시벤즈아미딘 하이드로클로라이드(2.7g, 14.2mmol) 및 피리딘(7mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(물-아세토니트릴, 각각은 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유함)로 정제하여 표제 화합물(4.3g, 7.21mmol, 51%)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z 483(M+H)+
단계 9. 3-[5-(4-아미디노-2-플루오로페녹시카보닐)티오펜-2-일] -2,2-디에틸프로판산 트리플루오로아세트산 염(화합물 18)의 합성.
3-[5-(4-아미디노-2-플루오로페녹시카보닐)티오펜-2-일]-2,2-디에틸프로판산 벤질 에스테르 트리플루오로아세트산 염(4.3g, 7.21mmol)을 2-프로판올(160mL) 및 물(40mL)에 용해시키고, 팔라듐 하이드록사이드(0.9g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 수소 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 물 및 아세토니트릴을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 동결건조시켜 표제 화합물(3.61g, 7.12mmol, 99%)을 수득하였다.
실시예 6. N-{3-[5-(4-아미디노-2-플루오로페녹시카보닐)티오펜-2-일]-2,2-디에틸프로피오닐}-L-세린 하이드로클로라이드(화합물 11)의 합성.
3-[5-(4-아미디노-2-플루오로페녹시카보닐)티오펜-2-일]-2,2-디에틸프로판산 트리플루오로아세트산 염(화합물 18)(616mg, 1.2mmol)을 티오닐 클로라이드(6mL)에 용해시키고, 혼합물을 60℃에서 20분 동안 교반하였다. 티오닐 클로라이드를 감압하에 증발시켜 산 클로라이드를 수득하였다. 수득된 산 클로라이드를 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, O-3급-부틸-L-세린 3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(334mg, 1.32mmol) 및 피리딘(0.5mL)을 이에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 트리플루오로아세트산(5mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(물-아세토니트릴, 각각은 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유함)로 정제하여 표제 화합물의 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다.
수득된 트리플루오로아세트산 염에 0.05 N-하이드로클로르산 용액(30mL)을 첨가하고, 혼합물을 동결건조시켜 표제 화합물(513mg, 0.99mmol, 83%)을 수득하였다.
실시예 7. N-{3-[5-(4-아미디노-2-플루오로페녹시카보닐)티오펜-2-일]-2,2-디에틸프로피오닐}-사르코신 하이드로클로라이드(화합물 21)의 합성.
단계 1. N-{3-[5-(4-아미디노-2-플루오로페녹시카보닐)티오펜-2-일]-2,2-디에틸프로피오닐}-사르코신 벤질 에스테르 트리플루오로아세트산 염의 합성.
3-[5-(4-아미디노-2-플루오로페녹시카보닐)티오펜-2-일]-2,2-디에틸프로판산 트리플루오로아세트산 염(화합물 18)(100mg, 0.20mmol)을 티오닐 클로라이드(2mL)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 티오닐 클로라이드를 감압하에 증발시켜 산 클로라이드를 수득하였다. 수득된 산 클로라이드를 1,2-디클로로에탄(5mL)에 용해시키고, 사르코신 벤질 에스테르 하이드로클로라이드(47mg, 0.22mmol) 및 피리딘(0.2mL)을 이에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(물-아세토니트릴, 각각은 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유함)로 정제하여 표제 화합물(83mg, 0.12mmol, 62%)을 수득하였다.
단계 2. N-{3-[5-(4-아미디노-2-플루오로페녹시카보닐)티오펜-2-일]-2,2-디에틸프로피오닐}-사르코신 하이드로클로라이드(화합물 21)의 합성.
N-{3-[5-(4-아미디노-2-플루오로페녹시카보닐)티오펜-2-일]-2,2-디에틸프로피오닐}-사르코신 벤질 에스테르 트리플루오로아세트산 염(83mg, 0.12mmol)을 2-프로판올(5mL) 및 물(5mL)에 용해시키고, 팔라듐 하이드록사이드(50mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소 분위기하에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(물-아세토니트릴, 각각은 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유함)로 정제하여 표제 화합물의 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다. 수득된 트리플루오로아세트산 염에 0.01N-하이드로클로르산 용액(30mL)을 첨가하고, 혼합물을 동결건조시켜 표제 화합물(32mg, 0.064mmol, 53%)을 수득하였다.
실시예 8. N-알릴-N-{3-[5-(4-아미디노-2-플루오로페녹시카보닐)-티오펜-2-일]-2,2-디메틸프로피오닐}타우린(화합물 23)의 합성.
단계 1. N-알릴타우린 이소프로필 에스테르의 합성.
2-클로로에틸설포닐 클로라이드(2g, 12.3mmol)를 2-프로판올(20mL)에 용해시키고, 피리딘(2.7mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 알릴아민 하이드로클로라이드(1.15g, 12.3mmol) 및 디이소프로필에틸아민(6.4mL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 5% 중탄산나트륨 용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.5g, 2.4mmol, 20%)을 수득하였다.
단계 2. N-알릴-N-{3-[5-(4-아미디노-2-플루오로페녹시카보닐)티오펜-2-일]-2,2-디메틸프로피오닐}타우린(화합물 23)의 합성.
실시예 3, 단계 5에서 수득한 3-[5-(4-아미디노-2-플루오로페녹시카보닐)티오펜-2-일]-2,2-디메틸프로판산 트리플루오로아세트산 염(200mg, 0.40mmol)을 티오닐 클로라이드(4mL)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 티오닐 클로라이드를 감압하에 증발시켜 산 클로라이드를 수득하였다. 수득된 산 클로라이드를 1,2-디클로로에탄(10mL)에 용해시키고, 단계 1에서 수득한 N-알릴타우린 이소프로필 에스테르(88mg, 0.43mmol) 및 피리딘(0.4mL)을 이에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(물-아세토니트릴, 각각은 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유함)로 정제하여 표제 화합물의 이소프로필 에스테르를 수득하였다. 수득한 고체를 0.01 N 수성 하이드로클로르산(20mL) 용액에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 교반하고, 침전된 고체를 여과하여 수집하였다. 고체를 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(47mg, 0.092mmol, 23%)을 수득하였다.
실시예 9. N-{3-[5-(4-아미디노-2-플루오로페녹시카보닐)티오펜-2-일]-2,2-디에틸프로피오닐}-베타-호모이소류신 하이드로클로라이드(화합물 49)의 합성.
화합물 18(76mg, 0.15mmol)을 티오닐 클로라이드(1.5mL)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 티오닐 클로라이드를 감압하에 증발시켜 산 클로라이드를 수득하였다. 수득된 산 클로라이드를 디클로로메탄(1.5mL)에 용해시키고, 베타-호모이소류신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(44mg, 0.225mmol) 및 피리딘(0.2mL)을 이에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 트리플루오로아세트산(5mL)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 용매를 증발시킨 후, 1,4-디옥산(2mL) 및 물(1mL) 중 4 N-염화수소를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(물-아세토니트릴, 각각은 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유함)로 정제하여 표제 화합물의 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다.
수득된 트리플루오로아세트산 염에 0.1 N-하이드로클로르산 용액(10mL)을 첨가하고, 혼합물을 동결건조시켜 표제 화합물(35.6mg, 0.064mmol, 43%)을 수득하였다.
다음 표 1에 나타낸 화합물들 39, 40, 45, 46, 51, 55, 63, 64, 65, 68, 81 및 89는 각각 화합물 16 또는 실시예 3, 단계 5에서 수득된 화합물 및 시판되는 시약을 사용하여 상기한 실시예 4, 단계 2에서와 동일한 방식으로 조작하여 합성하였다.
다음 표 1에 나타낸 화합물들 3, 4, 6, 12, 13, 14, 15, 16, 19, 24, 25, 27, 28, 29, 30, 31, 34, 42, 43, 44, 52, 58, 83 및 87은 각각 화합물 16 또는 실시예 3, 단계 5에서 수득된 화합물 및 시판되는 시약을 사용하여 상기한 실시예 6에서와 동일한 방식으로 조작하여 합성하였다.
다음 표 1에 나타낸 화합물들 7, 8, 17, 20, 22, 26, 32, 33, 41, 48, 56, 57, 62, 66, 67, 69, 70, 71, 73, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 84, 85, 86, 88, 90, 91, 92 및 93은 각각 화합물 16 또는 실시예 3, 단계 5에서 수득된 화합물 및 시판되는 시약을 사용하여 상기한 실시예 7에서와 동일한 방식으로 조작하여 합성하였다.
다음 표 1에 나타낸 화합물들 5, 35, 36, 37, 38, 47, 50, 53, 54, 59, 60, 61, 72, 74, 82 및 94는 각각 화합물 16 또는 실시예 3, 단계 5에서 수득된 화합물 및 시판되는 시약을 사용하여 상기한 실시예 9에서와 동일한 방식으로 조작하여 합성하였다.
표 1-1.
표 1-2.
표 1-3.
표 1-4.
표 1-5.
표 1-6.
표 1-7.
표 1-8.
표 1-9.
표 1-10.
실험 실시예 1. 트립신 억제 활성의 측정.
96 웰 플레이트(#3915, Costar)를 사용하여, 시험 화합물(25㎕)을 200mM Tris-HCl 완충액(pH 8.0)과 혼합된 20μM 형광성 효소 기질(Boc-Phe-Ser-Arg-AMC, 50㎕)과 혼합하고, 사람 트립신(Sigma, 25㎕)을 첨가하였다. 형광성 플레이트 리더 fmax(Molecular Devices, Inc.)를 사용하여, 반응 속도를 여기 파장 355nm 및 형광 파장 460nm에서 시간-경과 변화로부터 측정하였다. Ki 값을 시험 화합물의 농도, 반응 속도의 역수, 및 효소 기질의 Km 값으로부터, 및 Dixon 플롯을 사용하여 계산하였다. 결과들을 표 2에 나타낸다.
실험 실시예 2. 엔테로펩티다제 억제 활성의 측정.
96 웰 플레이트(#3915, Costar)를 사용하여, 시험 화합물(25㎕), 400mM Tris-HCl 완충액(pH 8.0, 25㎕) 및 0.5mg/mL 형광성 효소 기질(Gly-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys-β-나프틸아미드, 25㎕)를 혼합하고, 재조합 사람 엔테로펩티다제(R&D Systems, Inc., 25㎕)를 첨가하였다. 형광성 플레이트 리더 fmax(Molecular Devices, Inc.)를 사용하여, 반응 속도를 시간-경과 변화로부터 여기 파장 320nm 및 형광 파장 405nm에서 측정하였다. Ki 값을 시험 화합물의 농도, 반응 속도의 역수, 및 효소 기질의 Km 값으로부터, 및 Dixon 플롯을 사용하여 계산하였다. 결과들을 표 2에 나타낸다.
표 2-1.
표 2-2.
표 2-3.
표 2-4.
따라서, 본 발명의 화합물이 우수한 엔테로펩티다제 억제 활성 및 우수한 트립신 억제 활성을 나타내는 것을 확인하였다. 따라서, 엔테로펩티다제 및 트립신에 대한 억제 활성을 갖는 본 발명의 화합물이 단백질, 지질, 및 탄수화물에 대한 소화 능력을 감소시키고, 비만 및 고지혈증을 위한 치료학적 또는 예방학적 약물로서 효과적이다.
실험 실시예 3. 항-당뇨병 작용의 평가.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 염의 항-당뇨병 작용은, 예를 들면, 다음 절차에 의해 확인할 수 있다:
자발적으로 비만 2형 당뇨병을 발병하는 것으로 알려진 KK-Ay/JCL 마우스(수컷, 5 내지 7주령, CLEA Japan, Inc.)를 구입하고, 색인으로서 체중 및 비-절식 혈당 수준을 사용하여 일주일의 예비 사육 기간 후 무작위로 할당하였다(그룹당 6마리). 동물을 개별적으로 폴리카보네이트 케이지에 가두고, 급수 병으로부터 자유롭게 물을 마실 수 있도록 하였다. 시험 기간 동안, 이들은 염 형태로 존재할 수 있는 시험 화합물의 혼합물(예를 들면, 5.6mg/100g 또는 16.8mg/100g) 및 분말 먹이 CRF-1(Oriental Yeast Co., Ltd.)을 자유롭게 먹을 수 있도록 한다. CRF-1 단독을 대조군에 제공한다. 일주일의 투약 기간 후, 혈액(6㎕)의 흡입을 꼬리 정맥으로부터 수집하고, 혈당 수준을 ACCU-CHEK Aviva(Roche Diagnostics K.K.)로 측정한다.
실험 실시예 4. 혈당강하 작용의 평가.
몇몇 화합물의 혈당강하 작용을, 예를 들면, 다음 절차로 확인하였다:
자발적으로 고혈당증을 발병하는 것으로 알려진 주커 지방 랫트(수컷, 11 내지 19주령, Charles River Japan, Inc.)를 무작위로 할당하였다(그룹당 6마리). 동물을 개별적으로 폴리카보네이트 케이지에 가두고, 급수 병으로부터 자유롭게 물을 마실 수 있도록 하였다. 화합물 그룹에서 동물을 화합물 번호 10, 87, 19, 또는 69로 3mg/kg의 용량으로 위관영양하였다. 이들 화합물을 이의 HCl 염 형태로서 사용하고, 실시예 3, 단계 6에 따른 방법에 의해 필요시 이의 TFA 염 형태로부터 전환시켰다. 대조군에서 동물은 단지 비히클(0.5% 메틸셀룰로스)로 처리하였다. 동물을 실험 동안 먹이(CRF-1, Oriental Yeast Co., Ltd.)에 자유롭게 접근할 수 있게 하였다. 혈액(6㎕)의 흡입을 투약(시간 0) 직전 뿐만 아니라 투약한지 2, 4, 및 8시간 후 시간 지점에서 꼬리 정맥으로부터 수집하였다. 혈당 수준을 ACCU-CHEK Aviva(Roche Diagnostics K.K.)로 측정하였다. 동물에서 혈당 수준의 연속 변화를 도 1 및 2에 나타내었다. 화합물 그룹의 혈당 수준은 비히클 그룹에서 혈당 수준과 비교하여 투약한지 2 또는 4시간 후에 상당히 감소되었다.
따라서, 시험 화합물을 유의한 혈당강하 작용을 나타내는 것으로 확인하였다. 엔테로펩티다제 억제 활성 및 트립신 억제 활성을 갖는 본 발명의 화합물을 혈당 상승 억제 작용 또는 혈당강하 작용을 갖는 것으로 나타난다. 게다가, 혈당 상승 억제 작용 또는 혈당강하 작용을 나타내기 때문에, 본 발명의 화합물이 인슐린 민감성 활성을 나타내고, 또한 비만, 당뇨 합병증, 대사 증후군에 대한 예방학적 또는 치료학적 제제로서 유용한 것으로 나타낼 수 있다.
본 발명에 관련된 트립신 및 엔테로펩티다제 억제 화합물은 당뇨병 또는 당뇨 합병증의 치료학적 또는 예방학적 약물의 활성 성분으로서 사용될 수 있다.
수치적 제한 및 범위가 본원에 나타나는 경우, 종점이 포함된다. 또한, 수치적 제한 및 범위 내의 모든 값 및 하위 범위는 구체적으로 분명하게 작성된 것처럼 포함된다.
분명하게는, 본 발명의 다수의 개질 및 변형이 상기한 교시에 비추어 가능하다. 따라서, 첨부된 특허청구범위 내에서, 본 발명은, 구체적으로 본원에 기재된 것 이외에도 실시될 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
상기 언급된 모든 특허 및 다른 참조는 인용에 의해 본원에 모두 포함되고, 이는 상세하게 기재된 경우와 동일하다.
본 출원은 미국에서 출원된 특허 출원 번호 제13/517,805호를 기초로 하고, 이의 내용은 본원에 모두 포함된다.
Claims (33)
- 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, C1-4 알킬 그룹 또는 C2-4 알케닐 그룹이거나, R1 및 R2는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, C3-8 사이클로알칸 환을 형성하고;
X는 -OR3, -NR4R5 또는 화학식 II로 나타내어지는 그룹이고:
화학식 II
상기 화학식 II에서,
R3은 수소 원자 또는 C1-4 알킬 그룹이고;
R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, 수소 원자, C1-8 알킬 그룹, 카복실 C1-8 알킬 그룹 또는 C3-8 알케닐 그룹이거나, R4 및 R5는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, C2-9 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 상기 C1-8 알킬 그룹, 상기 카복실 C1-8 알킬 그룹, 상기 C3-8 알케닐 그룹 및 상기 C2-9 헤테로사이클은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, 수소 원자, C1-8 알킬 그룹, 카복실 C1-8 알킬 그룹, 카복실 그룹, 아릴 그룹, O, N 및 S의 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C3-6 헤테로사이클릭 그룹, 또는 C3-8 사이클로알킬 그룹이거나, Ra 및 Rb는, 이들이 결합된 원자(들)와 함께, C3-8 사이클로알칸 환, 또는 O, N 및 S의 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C3-9 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 상기 C1-8 알킬 그룹, 상기 카복실 C1-8 알킬 그룹, 상기 아릴 그룹, 상기 C3-6 헤테로사이클릭 그룹, 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 상기 C3-8 사이클로알칸 환 및 상기 C3-9 헤테로사이클은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
환 A는 아렌, O, N 및 S의 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C3-6 헤테로사이클, C3-8 사이클로알칸 환 또는 C3-8 사이클로알켄 환이고, 여기서, 상기 C3-6 헤테로사이클, 상기 C3-8 사이클로알칸 환 및 상기 C3-8 사이클로알켄 환은, Ya 및 Yb 이외에도, 옥소 그룹으로 추가로 치환될 수 있고;
Ya는 수소 원자, 할로겐 원자, 카복실 그룹, 하이드록실 그룹, C1-3 알콕시-카보닐 그룹, 카복실 C1-3 알킬 그룹 또는 설포 그룹이고;
Yb는 수소 원자, 할로겐 원자, 카복실 그룹, 하이드록실 그룹, C1-3 알콕시-카보닐 그룹, 카복실 C1-3 알킬 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹 또는 C1-3 알콕실 그룹이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
R7은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 니트로 그룹이고;
단, R1 및 R2가 둘 다 메틸 그룹인 경우, X는 화학식
로 나타내어지는 그룹이 아니다. - 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, C1-4 알킬 그룹 또는 C2-4 알케닐 그룹이거나, R1 및 R2는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, C3-8 사이클로알칸 환을 형성하고;
X는 -OR3, -NR4R5 또는 화학식 II로 나타내어지는 그룹이고:
화학식 II
상기 화학식 II에서,
R3은 수소 원자 또는 C1-4 알킬 그룹이고;
R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, 수소 원자, C1-8 알킬 그룹, 카복실 C1-8 알킬 그룹 또는 C3-8 알케닐 그룹이거나, R4 및 R5는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, C3-9 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 상기 C1-8 알킬 그룹, 상기 C3-8 알케닐 그룹 및 상기 C3-9 헤테로사이클은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, 수소 원자, C1-8 알킬 그룹, 카복실 C1-8 알킬 그룹, 카복실 그룹, 아릴 그룹, O, N 및 S의 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C3-6 헤테로사이클릭 그룹, 또는 C3-8 사이클로알킬 그룹이거나, Ra 및 Rb는, 이들이 결합된 원자(들)와 함께, C3-8 사이클로알칸 환 또는 O, N 및 S의 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C3-9 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 상기 C1-8 알킬 그룹, 상기 아릴 그룹, 상기 C3-8 사이클로알킬 그룹, 상기 C3-8 사이클로알칸 환 및 상기 C3-9 헤테로사이클은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
환 A는 아렌, O, N 및 S의 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C3-6 헤테로사이클, 또는 C3-8 사이클로알칸 환이고;
Ya는 수소 원자, 할로겐 원자, 카복실 그룹, 하이드록실 그룹, 카보닐 그룹, 카복실 C1-3 알킬 그룹 또는 설포 그룹이고;
Yb는 수소 원자, 할로겐 원자, 카복실 그룹, 하이드록실 그룹, 카보닐 그룹, 카복실 C1-3 알킬 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹 또는 C1-3 알콕실 그룹이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이고;
R7은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 니트로 그룹이고;
단, R1 및 R2가 둘 다 메틸 그룹인 경우, R4 또는 R5 중 어느 것도 2개의 카복실 그룹으로 치환된 에틸 그룹이 아니고, R1 및 R2가 둘 다 메틸 그룹인 경우, 화학식 II로 나타내어지는 그룹은 화학식
로 나타내어지는 그룹이 아니다. - 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 -NR4R5 또는 화학식 II로 나타내어지는 그룹이고, 여기서, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-8 알킬 그룹인, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염
- 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 -NR4R5이고, 여기서, R4 및 R5는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 할로겐 원자, 카복실 그룹, 카복실 C1-3 알킬 그룹 또는 하이드록실 그룹으로 치환된 C2-9 헤테로사이클을 형성하는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 화학식 II로 나타내어지는 그룹이고, 여기서, p = 1 또는 2이고, q = 0인, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 화학식 II로 나타내어지는 그룹이고, 여기서, p = 0이고, q = 1인, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 화학식 II로 나타내어지는 그룹이고, 여기서, p = 1이고, q = 1이고, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-8 알킬 그룹이거나, Ra 및 Rb는, 이들이 결합된 원자(들)와 함께, C3-8 사이클로알칸 환을 형성하고, 여기서, 상기 C1-8 알킬 그룹 및 상기 C3-8 사이클로알칸 환은 카복실 그룹, 카바모일 그룹, 하이드록실 그룹, 페닐 그룹 및 C3-8 사이클로알킬 그룹으로부터 선택된 그룹으로 치환될 수 있는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 프로필 그룹이거나, R1 및 R2가, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 사이클로부탄 환 또는 사이클로펜탄 환을 형성하는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 프로필 그룹이거나, R1 및 R2가, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 사이클로부탄 환 또는 사이클로펜탄 환을 형성하고, X가 -OH인, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 화학식 II로 나타내어지는 그룹이고, 여기서, q = 1이고, 환 A는 벤젠 환, 피리딘 환, 1,2-디하이드로피리딘 환, 또는 1 내지 4개의 산소 원자를 포함하는 C3-6 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 1,2-디하이드로피리딘 환 및 상기 1 내지 4개의 산소 원자를 포함하는 C3-6 헤테로사이클은, Ya 및 Yb 이외에도, 옥소 그룹으로 추가로 치환될 수 있는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 화학식 II로 나타내어지는 그룹이고, 여기서, q = 1이고, Ya는 할로겐 원자, 카복실 그룹, 카복실 C1-3 알킬 그룹, 하이드록실 그룹, 설포 그룹 또는 C1-3 알콕시-카보닐 그룹이고, Yb는 수소 원자, 할로겐 원자, 카복실 그룹 또는 하이드록실 그룹인, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -NR4R5이고, 여기서, R4 또는 R5가 치환체(들)를 갖는 경우, 상기 치환체는 할로겐 원자, 카복실 그룹, 하이드록실 그룹, 카복실 C1-3 알킬 그룹, C3-8 알케닐 그룹, 카바모일 그룹, 페닐 그룹, 아미노 그룹, 설포 그룹, 시아노 그룹, C3-8 사이클로알킬 그룹, 및 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C1-8 헤테로사이클릭 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X가 화학식 II로 나타내어지는 그룹이고, 여기서, Ra 또는 Rb가 치환체(들)를 갖는 경우, 상기 치환체는 카복실 그룹, 하이드록실 그룹, 페닐 그룹, 아미노 그룹, 메틸티오 그룹, 설파닐 그룹, 카바모일 그룹, 구아니디노 그룹, C3-8 사이클로알킬 그룹, 및 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C1-8 헤테로사이클릭 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
R4가
(1) (a) 하이드록실 그룹, (b) 아릴 그룹, (c) C3-8 사이클로알킬 그룹, (d) 카바모일 그룹, (e) 아미노 그룹, (f) 하이드록실 그룹으로 임의로 치환된 아릴 그룹, (g) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬카바모일 그룹, 및 (h) C1-8 헤테로사이클릭 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 카복실 C1-8 알킬 그룹, 또는
(2) (a) 설포 그룹, (b) 시아노 그룹, (c) C1-8 헤테로사이클릭 그룹, 및 (d) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 아릴 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C1-8 알킬 그룹이고,
R5가 수소 원자, C3-8 사이클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹, 또는 C3-8 알케닐 그룹이거나;
R4 및 R5가, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, (1) 할로겐 원자, (2) 하이드록실 그룹, (3) 카복실 그룹, 및 (4) 카복실 C1-3 알킬 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C2-9 헤테로사이클을 형성하고;
R6이 수소 원자, C3-8 사이클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹, 또는 C3-8 알케닐 그룹이고;
Ra 및 Rb가 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로,
(1) 수소 원자,
(2) (a) 아릴 그룹, (b) 하이드록실 그룹, (c) 카바모일 그룹, 및 (d) O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C1-8 헤테로사이클릭 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C1-8 알킬 그룹,
(3) 카복실 C1-8 알킬 그룹,
(4) 하이드록실 그룹으로 임의로 치환된 아릴 그룹,
(5) O, N 및 S의 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C3-6 헤테로사이클릭 그룹, 또는
(6) C3-8 사이클로알킬 그룹이거나,
Ra 및 Rb가, 이들이 결합된 원자(들)와 함께, C3-8 사이클로알칸 환, 또는 O, N 및 S의 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C3-9 헤테로사이클을 형성하고, 이들 각각은 옥소 그룹으로 임의로 치환되는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 -OR3인, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 -OH인, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -OH, -NR4R5 또는 화학식 II로 나타내어지는 그룹이고, -NR4R5 및 화학식 II로 나타내어지는 그룹 각각은 하나의 카복실 그룹을 갖는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, C1-4 알킬 그룹 또는 C2-4 알케닐 그룹이거나, R1 및 R2는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, C3-8 사이클로알칸 환을 형성하고;
X는 -OR3 또는 -NR8R9이고;
R3은 수소 원자 또는 C1-4 알킬 그룹이고;
R8은 임의로 치환된 C1-8 알킬 그룹, 임의로 치환된 아릴 그룹, 임의로 치환된 C3-6 헤테로사이클릭 그룹, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬 그룹, 또는 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐 그룹이고,
R9는 수소 원자, 임의로 치환된 C1-8 알킬 그룹 또는 임의로 치환된 C3-8 알케닐 그룹이거나;
R8 및 R9는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-9 헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 니트로 그룹이고;
단, R1 및 R2가 둘 다 메틸 그룹인 경우, X는 화학식
로 나타내어지는 그룹이 아니다. - 제18항에 있어서,
R8이
(1) (a) 카복실 그룹, (b) 하이드록실 그룹, (c) 카복실 그룹 또는 하이드록실 그룹으로 임의로 치환된 아릴 그룹, (d) 설포 그룹, (e) C3-8 사이클로알킬 그룹, (f) 카바모일 그룹, (g) 아미노 그룹, (h) 시아노 그룹, (i) C1-8 헤테로사이클릭 그룹, 및 (j) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬카바모일 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C1-8 알킬 그룹,
(2) (a) 카복실 그룹, (b) 하이드록실 그룹, (c) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹, (d) C1-3 알콕시-카보닐 그룹, 및 (e) 설포 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 아릴 그룹,
(3) (a) 옥소 그룹, (b) C1-3 알콕실 그룹, 및 (c) 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C3-6 헤테로사이클릭 그룹,
(4) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬 그룹, 또는
(5) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐 그룹이고,
R9는 수소 원자, C3-8 사이클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-8 알킬 그룹, 또는 C3-8 알케닐 그룹이거나;
R8 및 R9는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, (1) 카복실 그룹, (2) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹, (3) 할로겐 원자, 및 (4) 하이드록실 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C2-9 헤테로사이클을 형성하는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제18항에 있어서,
X가 -OH 또는 -NR8'R9'이고, 여기서,
R8'는 치환된 C1-8 알킬 그룹, 치환된 아릴 그룹, 치환된 C3-6 헤테로사이클릭 그룹, 치환된 C3-8 사이클로알킬 그룹, 또는 치환된 C3-8 사이클로알케닐 그룹이고, 이들은 각각 하나의 카복실 그룹을 갖고,
R9'는 수소 원자, 카복실 그룹을 갖지 않는 임의로 치환된 C1-8 알킬 그룹, 또는 카복실 그룹을 갖지 않는 임의로 치환된 C3-8 알케닐 그룹이거나;
R8' 및 R9'는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 하나의 카복실 그룹을 갖는 치환된 C2-9 헤테로사이클을 형성하는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
R8'가
(1) (a) 카복실 그룹, (b) 하이드록실 그룹, (c) 카복실 그룹 또는 하이드록실 그룹으로 임의로 치환된 아릴 그룹, (d) 설포 그룹, (e) C3-8 사이클로알킬 그룹, (f) 카바모일 그룹, (g) 아미노 그룹, (h) 시아노 그룹, (i) C1-8 헤테로사이클릭 그룹, 및 (j) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬카바모일 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C1-8 알킬 그룹(단, 상기 치환된 C1-8 알킬 그룹은 하나의 카복실 그룹을 갖는다),
(2) (a) 카복실 그룹, (b) 하이드록실 그룹, (c) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹, (d) C1-3 알콕시-카보닐 그룹, 및 (e) 설포 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴 그룹(단, 상기 치환된 아릴 그룹은 하나의 카복실 그룹을 갖는다),
(3) 하나의 카복실 그룹으로 치환된 C3-8 사이클로알킬 그룹, 또는
(4) 하나의 카복실 그룹으로 치환된 C3-8 사이클로알케닐 그룹이고,
R9'는 수소 원자, C3-8 사이클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-8 알킬 그룹, 또는 C3-8 알케닐 그룹이거나;
R8' 및 R9'는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, (1) 카복실 그룹, (2) 카복실 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹, (3) 할로겐 원자, 및 (4) 하이드록실 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C2-9 헤테로사이클을 형성하고, 단, R8' 및 R9'로부터 형성된 상기 치환된 C2-9 헤테로사이클은 하나의 카복실 그룹을 갖는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제7항, 제10항 내지 제12항, 및 제14항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 독립적으로, C1-3 알킬 그룹인, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 할로겐 원자인, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 세린 프로테아제의 억제를 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하는, 세린 프로테아제를 억제하는 방법.
- 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 장 세린 프로테아제의 억제를 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하는, 장 세린 프로테아제를 억제하는 방법.
- 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 트립신 및 엔테로펩티다제의 억제를 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하는, 트립신 및 엔테로펩티다제를 억제하는 방법.
- 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 고혈당증의 치료를 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하는, 고혈당증의 치료 방법.
- 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 당뇨병의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하는, 당뇨병의 예방 또는 치료 방법.
- 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 인슐린에 대한 민감성의 개선을 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하는, 인슐린에 대한 민감성의 개선 방법.
- 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 비만, 고지혈증, 당뇨 합병증 또는 대사 증후군의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하는, 비만, 고지혈증, 당뇨 합병증 또는 대사 증후군의 예방 또는 치료 방법.
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