EA021196B1

EA021196B1 - Ингибиторы вирусов flaviviridae

Info

Publication number: EA021196B1
Application number: EA201290576A
Authority: EA
Inventors: Эда Каналес; Майкл О'Нил Ханрахан Кларк; Скотт Е. Лазервит; Уиллард Лью; Филип Энтони Морганелли; Уильям Дж. Уоткинс
Original assignee: Джилид Сайэнс, Инк.
Priority date: 2010-01-15
Filing date: 2011-01-14
Publication date: 2015-04-30
Also published as: EA201290576A1; US20110178129A1; UY33183A; CR20120417A; CN102712633B; JP2016041732A; PL2523950T3; CA2785567C; SI2523950T1; BR112012017382A2; ZA201205248B; SG182475A1; US9321753B2; ES2626150T3; PT2523950T; CN102712633A; AU2011205744B2; EP2523950B1; IL220545A0; PE20130281A1

Abstract

Предложены соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры. Предложенные соединения, композиции и способы подходят для лечения вирусных инфекций Flaviviridae, в частности инфекции гепатита С.

Description

Настоящее изобретение включает новые ингибиторы вирусов Иаущшбае, композиции, содержащие указанные соединения, способы лечения, которые включают введение указанных соединений.

Уровень техники

Вирусы, составляющие семейство Р1ау1утбае, включают по меньшей мере три различных рода, включая пестивирусы, флавивирусы и гепацивирусы (СаПкйег, е! а1., 1. Оеи. νίτοί., 1993, 70, 37-43). Пестивирусы вызывают у животных целый ряд заболеваний, имеющих значительные экономические последствия, таких как вирусная диарея крупного рогатого скота (ΒΥΟν), вирус классической чумы свиней (ί'δΡν. холера свиней) и пограничная болезнь овец (ΒΌν), тогда как значимость этих заболеваний у людей охарактеризована гораздо хуже (Моеишд ν., е! а1., Αάν. νίτ. Кек. 1992, 48, 53-98). Флавивирусы ответственны за серьезные заболевания у людей, такие как лихорадка денге и желтая лихорадка, в то время как гепацивирусы вызывают у людей вирусные инфекции гепатита С. Другие значимые вирусные инфекции, вызываемые семейством Р^Кшбае, включают вирус Западного Нила (^Νν), вирус японского энцефалита ЦЕУ), вирус клещевого энцефалита, вирус Кунджин, энцефалит долины Муррея, энцефалит Сент-Луи, вирус омской геморрагической лихорадки и вирус Зика.

Вирус гепатита С (ВГС) является основной причиной хронических заболеваний печени по всему миру (Воуег, Ν., е! а1., 1. Нера!о1. 32:98-112, 2000), поэтому важным направлением современных противовирусных исследований является разработка усовершенствованных способов лечения хронических инфекций ВГС у человека (Όί Векседйе. А.М. и Васои, В.К., §с1еиййс Атепсаи, Ос!.: 80-85 (1999); Оогбои, С.Р. е! а1., 1. Меб. Сйет. 2005, 48, 1-20; Магаброиг, Ό., е! а1., ΝηΙ. Ке\'. Мюго. 2007, 5(6), 453-463). Ряд способов лечения ВГС приведен в обзоре Вутоск е! а1. в ΑπΟνίπύ С’НетМгу & Сйето!йегару, 11:2; 79-95 (2000). Противовирусное лечение пациентов с хронической инфекцией ВГС трудно проводить из-за высокого ежедневного продуцирования вируса у хронически инфицированных пациентов и высокой спонтанной мутабильности вируса ВГС №итаии, е! а1., Заеисе 1998, 282, 103-7; Рик1то!о, е! а1., Нера!о1оду, 1996, 24, 1351-4; Ботшдо, е! а1., Оепе, 1985, 40, 1-8; Майе11, е! а1., 1. Уйо1. 1992, 66, 3225-9.

В настоящее время имеется, главным образом, два противовирусных соединения: рибавирин, представляющий собой нуклеозидный аналог, и интерферон-альфа (α) (ИФН), которые применяют для лечения хронических инфекций ВГС у человека. Рибавирин в отдельности не является эффективным для снижения уровня вирусной РНК, имеет значительную токсичность и, как известно, вызывает анемию. Сообщалось, что комбинация ИФН и рибавирина является эффективной для лечения хронического гепатита С (8сой, ЬЛ. е! а1., Эгидк 2002, 62, 507-556), однако устойчивый положительный эффект наблюдался менее чем у половины пациентов, получавших это лечение.

В целом, инфекции, вызываемые вирусами семейства Р^Мпбае, приводят к значительной смертности, заболеваемости и экономическим потерям по всему миру. Алкинилзамещенные тиофены, обладающие активностью против вирусов Р^Ктбае, были описаны Чаном с соавторами (Сйаи, е! а1.), \УО 2008058393; Вунбергом с соавторами (^ииЬегд, е! а1.), \УО 2006072347 и Чаном с соавторами, \УО 2002100851; но ни одно из указанных соединений в настоящее время не является клинически одобренным противовирусным терапевтическим средством. Таким образом, по-прежнему существует потребность в разработке эффективных способов лечения вирусных инфекций Р1а\Кзпбае.

Краткое описание изобретения

Предложены соединения формулы I

Формула I или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, где

К¹ выбран из группы, состоящей из возможно замещенного Сы^лкила, возможно замещенного С_2-1₂алкенила, возможно замещенного С_2-1₂алкинила, возможно замещенного С_3-1₂циклоалкила, возможно замещенного С_6-1₄арила, возможно замещенного 3-14-членного гетероарила, возможно замещенного 312-членного гетероциклила, возможно замещенного 3-18-членного гетероарилалкила, возможно замещенного 3-18-членного гетероциклилалкила и возможно замещенного С_6-1₈арилалкила, где каждый замещенный К¹ замещен одним или более О¹;

каждый θ' независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, оксида, -ΝΌ₂, -Ν(=Θ), -8К¹⁰, -8(О)К¹⁰, -3(О)2К¹⁰, ^(О)^¹⁰^¹, -Ж¹⁰С(О)К^П, ^¹⁰С(ОЖ^ПК¹², ^¹⁰5(О)К^П, ^¹⁰3(О)2К^П, -ОР(О)К^ПК¹², -Р(О)К^ПК¹², -Р(О)ОКК \ -Р(О)(ОК^п)ОК¹², -С(О^^пК¹², возможно замещенного С_1-6алкила, возможно замещенного С_2-6алкенила, возможно замещенного С_2-6алкинила, возможно замещенного С_3-6циклоалкила, возможно замещенного С_6-!2арилалкила, возможно замещенного С_6-!2арила, возможно замещенного 3-14-членного гетероарила, возможно замещенной С1-6алкилоксигруппы, воз- 1 021196 можно замещенной С_2-балкенилоксигруппы, возможно замещенной С_2-балкинилоксигруппы, возможно замещенной С_3-бциклоалкилоксигруппы, возможно замещенной С_б-12арилоксигруппы, возможно замещенной 3-14-членной гетероарилоксигруппы, возможно замещенной 4-12-членной гетероциклилоксигруппы, возможно замещенного -С(О)С_1-балкила, возможно замещенного -С(О)С_2-балкенила, возможно замещенного -С(О)С_2-балкинила, возможно замещенного -С(О)С_3-бциклоалкила, возможно замещенного -С(О)С_б-12арила, возможно замещенного -С(О)-3-14-членного гетероарила, возможно замещенного -С(О)С_б-12арилалкила, возможно замещенного 3-10-членного гетероциклила, -ОН, -МК¹¹К¹², -С(О)ОК¹⁰, -СЫ, -Ν₃, -Ο=ΝΚ¹³)ΝΚ^ΠΚ¹², -С(=МК¹³)ОК¹⁰, -ΝΚ¹⁰€(=ΝΚ¹³)ΝΚ^πΚ¹², -МК¹¹С(О)ОК¹⁰ и -Οϋ(Ο)ΝΚ^πΚ¹²;

каждый К¹⁰, К¹¹ и К¹² независимо выбран из группы, состоящей из Н, возможно замещенного С1-12алкила, возможно замещенного С2-12алкенила, возможно замещенного С2-12алкинила, возможно замещенного С_3-12циклоалкила, возможно замещенного С_б-14арила, возможно замещенного 3-14-членного гетероарила, возможно замещенного 3-12-членного гетероциклила, возможно замещенного 3-18членного гетероарилалкила и возможно замещенного С_б-18арилалкила;

или К¹¹ и К¹² совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членный гетероциклил;

каждый К¹³ независимо выбран из группы, состоящей из Н, возможно замещенного С1-12алкила, возможно замещенного С2-12алкенила, возможно замещенного С2-12алкинила, возможно замещенного С3-12циклоалкила, возможно замещенного Сб-14арила, возможно замещенного 3-14-членного гетероарила, возможно замещенного 3-12-членного гетероциклила, возможно замещенного 3-18-членного гетероарилалкила, возможно замещенного Сб-18арилалкила, -ΟΝ, -С(О)К¹⁴, -СНО и -8(О)2К¹⁴;

каждый К¹⁴ независимо представляет собой возможно замещенный С_1-12алкил;

где каждый замещенный Ц¹, замещенный К¹⁰, замещенный К¹¹, замещенный К¹², замещенный К¹³ или замещенный К¹⁴ независимо замещен одним или более р^б;

К² выбран из группы, состоящей из возможно замещенного С_1-12алкила, возможно замещенного С_2-12алкенила, возможно замещенного С_2-12алкинила, возможно замещенного С_3-12циклоалкила, возможно замещенного С_б-14арила, возможно замещенного 3-14-членного гетероарила, возможно замещенного 312-членного гетероциклила, возможно замещенного 3-18-членного гетероарилалкила и возможно замещенного С_б-18арилалкила;

где каждый замещенный К² замещен одним или более р²;

каждый р² независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, оксида, -НО2, -И(=О), -8К²⁰, -8(О)К²⁰, -8(О)2К²⁰, -8(О)2КК²⁰К²¹, -КК²⁰С(О)К²¹, -КК^ЦОЖ^К²², -КК²⁰8(О)К²¹, -КК²⁰8(О)2К²¹, -ОР(О)К²¹К²², -Р(О)К²¹К²², -Р(О)ОК²¹К²², -Р(О)(ОК²¹)ОК²², -С(О)\КК'. возможно замещенного

С1-балкила, возможно замещенного С2-балкенила, возможно замещенного С2-балкинила, возможно замещенного С3-бциклоалкила, возможно замещенного Сб-12арилалкила, возможно замещенного Сб-12арила, возможно замещенного 3-14-членного гетероарила, возможно замещенной С1-балкилоксигруппы, возможно замещенной С2-балкенилоксигруппы, возможно замещенной С2-балкинилоксигруппы, возможно замещенной С3-бциклоалкилоксигруппы, возможно замещенной Сб-12арилоксигруппы, возможно замещенной 3-14-членной гетероарилоксигруппы, возможно замещенной 4-12-членной гетероциклилоксигруппы, возможно замещенного -С(О)С_1-балкила, возможно замещенного -С(О)С_2-балкенила, возможно замещенного -С(О)С_2-балкинила, возможно замещенного -С(О)С_3-бциклоалкила, возможно замещенного -С(О)С_б-12арила, возможно замещенного -С(О)-3-14-членного гетероарила, возможно замещенного -С(О)С_б-12арилалкила, возможно замещенного 3-10-членного гетероциклила, -ОН, -ΝΡ К , -С(О)ОК ,

-ΟΝ, -Ν₃, -С^НК^НК^К²², -С( \К )ОК² . -\К² С( \К)\КК'. -\КС(О)ОК² и -ОС(О)КК²¹К²²;

21 22 каждый К²⁰, К²¹ и К²² независимо выбран из группы, состоящей из Н, возможно замещенного С_1-12алкила, возможно замещенного С_2-12алкенила, возможно замещенного С_2-12алкинила, возможно замещенного С_3-12циклоалкила, возможно замещенного С_б-14арила, возможно замещенного 3-14-членного гетероарила, возможно замещенного 3-12-членного гетероциклила, возможно замещенного 3-18членного гетероарилалкила и возможно замещенного С_б-18арилалкила;

или К²¹ и К²² совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членный гетероциклил;

каждый К²³ независимо выбран из группы, состоящей из Н, возможно замещенного С1-12алкила, возможно замещенного С2-12алкенила, возможно замещенного С2-12алкинила, возможно замещенного С3-12циклоалкила, возможно замещенного Сб-14арила, возможно замещенного 3-14-членного гетероарила, возможно замещенного 3-12-членного гетероциклила, возможно замещенного 3-18-членного гетероарилалкила, возможно замещенного Сб-18арилалкила, -СИ, -С(О)К²⁴, -СНО и -8(О)2К²⁴;

каждый К²⁴ независимо представляет собой замещенный С_1-12алкил;

20 21 22 23 где каждый замещенный Р , замещенный К , замещенный К , замещенный К , замещенный К или замещенный К²⁴ независимо замещен одним или более р^б;

К³ представляет собой С_4-12циклоалкилалкилен или замещенный С_4-12циклоалкилалкилен; где каждый замещенный К³ замещен одним или более р³;

каждый р³ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, оксида, -МО2, -К(=О), -8К³⁰, -8(О)К³⁰, -8(О)2К³⁰, -8(О)2КК³⁰К³¹, -КК³⁰С(О)К³¹, -NК³⁰С(Ο)NК³¹К³², -КК³⁰8(О)К³¹, -КК³⁰8(О)2К³¹,

- 2 021196

-ΘΡ(Θ)Κ³¹Κ³²,

-Ρ(Θ)Κ³¹Κ³²,

-Ρ(Θ)ΘΚ³¹Κ³²,

-Ρ(Θ)(ΘΚ³¹)ΘΚ³²,

-Ο(Θ)ΝΚ³¹Κ³², возможно замещенного

С_1-6алкила, возможно замещенного С_2-балкенила, возможно замещенного С_2-балкинила, возможно замещенного С_3-6циклоалкила, возможно замещенного С_6-12арилалкила, возможно замещенного С_6-12арила, возможно замещенного 3-14-членного гетероарила, возможно замещенной С_1-6алкилоксигруппы, возможно замещенной С_2-6алкенилоксигруппы, возможно замещенной С_2-6алкинилоксигруппы, возможно замещенной С_3-6циклоалкилоксигруппы, возможно замещенной С_6-12арилоксигруппы, возможно замещенной 3-14-членной гетероарилоксигруппы, возможно замещенной 4-12-членной гетероциклилоксигруппы, возможно замещенного -С(О)С_1-6алкила, возможно замещенного -С(О)С_2-6алкенила, возможно замещенного -С(О)С_2-6алкинила, возможно замещенного -С(О)С_3-6циклоалкила, возможно замещенного -С(О)С_6-12арила, возможно замещенного -С(О)-3-14-членного гетероарила, возможно замещенного -С(О)С_6-12арилалкила, возможно замещенного 3-10-членного гетероциклила, -ОН, -ΝΡ К , -С(О)ОК ,

-ΟΝ, -Ν₃, ^^ΝΚ^ΝΡ^Ρ³², ^(=ΝΡ³³)ΟΡ³⁰, -ΝΡ³⁽^(=ΝΡ³³)ΝΡ³¹Ρ³², -Ж³¹С(О)ОР³⁰ и -ОС(О)МГК\

31 32 каждый Ρ , Ρ и Ρ независимо выбран из группы, состоящей из Н, возможно замещенного С_1-12алкила, возможно замещенного С_2-12алкенила, возможно замещенного С_2-12алкинила, возможно замещенного С_3-12циклоалкила, возможно замещенного С_6-14арила, возможно замещенного 3-14-членного гетероарила, возможно замещенного 3-12-членного гетероциклила, возможно замещенного 3-18членного гетероарилалкила и возможно замещенного С_6-18арилалкила;

или Ρ³¹ и Ρ³² совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членный гетероциклил;

каждый Ρ³³ независимо выбран из группы, состоящей из Н, возможно замещенного С_1-12алкила, возможно замещенного С2-12алкенила, возможно замещенного С2-12алкинила, возможно замещенного С_3-12циклоалкила, возможно замещенного С_6-14арила, возможно замещенного 3-14-членного гетероарила, возможно замещенного 3-12-членного гетероциклила, возможно замещенного 3-18-членного гетероарилалкила, возможно замещенного С_6-18арилалкила, -СЫ, -СЮ^³⁴, -СНО и -δ^^Ρ³⁴;

каждый Ρ³⁴ независимо представляет собой возможно замещенный С_1-12алкил;

30 31 32 33 где каждый замещенный Р , замещенный Ρ , замещенный Ρ , замещенный Ρ , замещенный Ρ или замещенный Ρ³⁴ независимо замещен одним или более р⁶;

Ь выбран из группы, состоящей из -О-, -8-, -8(О)- и -8(О)₂-;

Не! представляет собой возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил или возможно замещенный 3-14-членный гетероарил;

где каждый замещенный Не! замещен одним или более Р''¹;

каждый О''¹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, оксида, -ИО₂, -И(=О), -δΡ⁴⁰, ^{40 40} -δ^^ΝΡ^Ρ⁴¹, -ΚΡ^^Ρ⁴¹, -ΝΡ^^ΝΡ^Ρ⁴², -ΝΡ^δ^Ρ⁴¹, -ΝΡ^^Ρ⁴¹, возможно замещенного

-δ^Ρ⁴⁰, -δ^^Ρ⁴⁰,

-ΟΡ(Ο)Ρ⁴¹Ρ⁴²,

-Ρ^Ρ^Ρ⁴²,

-Ρ^^Ρ⁴^⁴²,

-ϋ^ΝΡ^Ρ⁴²,

С1-6алкила, возможно замещенного С2-6алкенила, возможно замещенного С2-6алкинила, возможно замещенного С3-6циклоалкила, возможно замещенного С6-12арилалкила, возможно замещенного С6-12арила, возможно замещенного 3-14-членного гетероарила, возможно замещенной С1-6алкилоксигруппы, возможно замещенной С_2-6алкенилоксигруппы, возможно замещенной С_2-6алкинилоксигруппы, возможно замещенной С_3-6циклоалкилоксигруппы, возможно замещенной С_6-12арилоксигруппы, возможно замещенной 3-14-членной гетероарилоксигруппы, возможно замещенной 4-12-членной гетероциклилоксигруппы, возможно замещенного -С(О)С_1-6алкила, возможно замещенного -С(О)С_2-6алкенила, возможно замещенного -С(О)С_2-6алкинила, возможно замещенного -С(О)С_3-6циклоалкила, возможно замещенного -С(О)С_6-12арила, возможно замещенного -С(О)-3-14-членного гетероарила, возможно замещенного -С(О)С_6-12арилалкила, возможно замещенного 3-10-членного гетероциклила, -ОН, -ΝΡ⁴¹Ρ⁴², -С(Ο)ΟΡ⁴⁰, -СИ, -Ν₃, -ϋ(=ΝΡ⁴³)ΝΡ⁴¹Ρ⁴² ^^ΠΡ^^Ρ⁴⁰, -ΝΡ^^ΝΡ^ΝΡ^Ρ⁴², -NΡ⁴¹С(Ο)ΟΡ⁴⁰ и -ОС^Ж⁴^⁴²;

каждый Ρ⁴⁰, Ρ⁴¹ и Ρ⁴² независимо выбран из группы, состоящей из Н, возможно замещенного С1-12алкила, возможно замещенного С2-12алкенила, возможно замещенного С2-12алкинила, возможно замещенного С_3-12циклоалкила, возможно замещенного С_6-14арила, возможно замещенного 3-14-членного гетероарила, возможно замещенного 3-12-членного гетероциклила, возможно замещенного 3-18членного гетероарилалкила и возможно замещенного С_6-18арилалкила;

или Ρ⁴¹ и Ρ⁴² совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членный гетероциклил;

каждый Ρ⁴³ независимо выбран из группы, состоящей из Н, возможно замещенного С_1-12алкила, возможно замещенного С_2-12алкенила, возможно замещенного С_2-12алкинила, возможно замещенного С_3-12циклоалкила, возможно замещенного С_6-14арила, возможно замещенного 3-14-членного гетероарила, возможно замещенного 3-12-членного гетероциклила, возможно замещенного 3-18-членного гетероарилалкила, возможно замещенного С_6-18арилалкила, -СМ, -СЮ^⁴⁴, -СНО и -δ^^Ρ⁴⁴;

каждый Ρ⁴⁴ независимо представляет собой возможно замещенный С_1-12алкил;

где каждый замещенный О''¹, замещенный Ρ⁴⁰, замещенный Ρ⁴¹, замещенный Ρ⁴², замещенный Ρ⁴³ или замещенный Ρ⁴⁴ независимо замещен одним или более р⁵;

каждый р⁵ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, оксида, -НО₂, -Н(=О), -δΡ⁵⁰,

-δ^Ρ⁵⁰, -δ^Ρ⁵⁰, -δ^^ΝΡ^Ρ⁵¹, -ΝΡ⁵⁰^^⁵¹, -ΝΡ^^ΝΡ^Ρ⁵², -ΝΡ^δ^Ρ⁵¹, -ΝΡ^δ^Ρ⁵¹,

- 3 021196

-ΟΡ(Ο)Κ⁵¹Κ⁵²,

-Ρ(Ο)Κ⁵¹Κ⁵²,

-Ρ(Ο)ΟΚ⁵¹Κ⁵²,

-Ρ(Ο)(ΟΚ⁵¹)ΟΚ⁵²,

-0(Ο)ΝΚ⁵¹Κ⁵², возможно замещенного

С_1-6алкила, возможно замещенного С_2-6алкенила, возможно замещенного С_2-6алкинила, возможно замещенного С_3-6циклоалкила, возможно замещенного С_6-12арилалкила, возможно замещенного С_6-12арила, возможно замещенного 3-14-членного гетероарила, возможно замещенной С_1-6алкилоксигруппы, возможно замещенной С_2-6алкенилоксигруппы, возможно замещенной С_2-6алкинилоксигруппы, возможно замещенной С_3-6циклоалкилоксигруппы, возможно замещенной С_6-12арилоксигруппы, возможно замещенной 3-14-членной гетероарилоксигруппы, возможно замещенной 4-12-членной гетероциклилоксигруппы, возможно замещенного -С^^^алкила, возможно замещенного -С(О)С_2-6алкенила, возможно замещенного -С(О)С_2-6алкинила, возможно замещенного -С(О)С_3-6циклоалкила, возможно замещенного -С(О)С_6-12арила, возможно замещенного -С(О)-3-14-членного гетероарила, возможно замещенного -С(О)С_6-12арилалкила, возможно замещенного 3-10-членного гетероциклила, -ОН, -ΝΚ.⁵¹Κ⁵², -Ο(Ο)ΟΚ⁵⁰, -ΟΝ, -Ν₃, ^^ΝΚ^ΝΚ^Κ⁵², ^^ΝΚ^ΟΚ⁵⁰, -ΝΚ^^ΝΚ^ΝΚ^Κ⁵², -ΝΚΰΟίΟΚ и -Οϋ(Ο)ΝΚ⁵¹Κ⁵²;

каждый Κ⁵⁰, Κ⁵¹ и Κ⁵² независимо выбран из группы, состоящей из Н, возможно замещенного С_1-12алкила, возможно замещенного С_2-12алкенила, возможно замещенного С_2-12алкинила, возможно замещенного С_3-12циклоалкила, возможно замещенного С_6-14арила, возможно замещенного 3-14-членного гетероарила, возможно замещенного 3-12-членного гетероциклила, возможно замещенного 3-18членного гетероарилалкила и возможно замещенного С_6-18арилалкила;

или Κ⁵¹ и Κ⁵² совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членный гетероциклил;

каждый Κ⁵³ независимо выбран из группы, состоящей из Н, возможно замещенного С1-12алкила, возможно замещенного С2-12алкенила, возможно замещенного С2-12алкинила, возможно замещенного С3-12циклоалкила, возможно замещенного С6-14арила, возможно замещенного 3-14-членного гетероарила, возможно замещенного 3-12-членного гетероциклила, возможно замещенного 3-18-членного гетероарилалкила, возможно замещенного С6-18арилалкила, -СН -Ρ(Ο)Κ⁵⁴, -СНО и -δ(Ο)2Κ⁵⁴;

каждый Κ⁵⁴ независимо представляет собой возможно замещенный С_1-12алкил;

где каждый замещенный р³, замещенный Κ⁵⁰, замещенный Κ⁵¹, замещенный Κ⁵², замещенный Κ⁵³или замещенный Κ⁵⁴ независимо замещен одним или более р⁶;

каждый р⁶ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, оксида, -ΝΟ2, -Ν(=Ο), -δΚ⁶⁰, -δ(Ο)2ΝΚ⁶⁰Κ⁶¹, -ΝΚθίΧΟ)^¹, -ΝΚ^^Ο)^^³¹^³², -ΝΚ⁶⁰δ(Ο)Κ⁶¹, -ΝΚ⁶⁰δ(Ο)₂Κ⁶¹,

-δ(Ο)Κ⁶⁰, -δ(Ο)2Κ⁶⁰,

-ΟΡ(Ο)Κ⁶¹Κ⁶²,

-Ρ(Ο)Κ⁶¹Κ⁶²,

-Ρ(Ο)ΟΚ⁶¹Κ⁶²,

-Ρ(Ο)(ΟΚ⁶¹)ΟΚ⁶², -С^Нк'^Р⁶², С_1-6алкила, С_2-6алкенила,

С2-6алкинила, С3-6циклоалкила, С6-12арилалкила, С6-12арила, 3-14-членного гетероарила, С1-6алкилоксигруппы, С2-6алкенилоксигруппы, С2-6алкинилоксигруппы, С3-6циклоалкилоксигруппы, С6-12арилоксигруппы, 3-14-членной гетероарилоксигруппы, 4-12-членной гетероциклилоксигруппы, -С^С^алкила, -С(О)С_2-6алкенила, -С(О)С_2-6алкинила, -С(О)С_3-6циклоалкила, -С^С^галогеналкила, -С(О)С_6-12арила, -С(О)-3-14-членного гетероарила, -С(О)С_6-12арилалкила, 3-10-членного гетероциклила, -ОН, -ΝΚ⁶¹Κ⁶², -^Ο^Κ⁶⁰, -ϋΝ, -Ν₃, -С(=NΚ⁶³)NΚ⁶¹Κ⁶², -^Ν^ΟΚ⁶⁰, -\ΙΠ ι ΧΚΊΝΚΊύ, -\Κ('(Ο)ΟΚ и -ΟС(Ο)NΚ⁶¹Κ⁶²;

каждый Κ⁶⁰, Κ⁶¹ и Κ⁶² независимо выбран из группы, состоящей из Н, С_1-12алкила, С_2-12алкенила, С_2-12алкинила, С_3-12циклоалкила, С_1-12галогеналкила, С_6-14арила, 3-14-членного гетероарила, 3-12членного гетероциклила, 3-18-членного гетероарилалкила и С_6-18арилалкила;

или Κ⁶¹ и Κ⁶² совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членный гетероциклил;

каждый Κ⁶³ независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1-12алкила, С2-12алкенила, С2-12алкинила, С3-12циклоалкила, С6-14арила, 3-14-членного гетероарила, 3-12-членного гетероциклила, 318-членного гетероарилалкила, С6-18арилалкила, -СЫ, -С^Р⁶⁴, -СНО и -δ(Ο)2Κ⁶⁴;

каждый Κ⁶⁴ независимо представляет собой С_1-12алкил.

В другом варианте реализации предложен способ лечения вирусных инфекций Р1ау1ушйае, включающий введение эффективного количества соединения формулы I пациенту, нуждающемуся в этом. Соединение формулы I вводят субъекту, нуждающемуся в этом, например человеку, инфицированному вирусами семейства ИауМпйае. В другом варианте реализации соединение формулы I вводят субъекту, нуждающемуся в этом, например человеку, который инфицирован вирусом ВГС. В одном из вариантов реализации лечение приводит к снижению концентрации одного или более вируса в крови или к клиренсу вирусной РНК у пациента.

В другом варианте реализации предложен способ лечения и/или предотвращения заболевания, вызванного вирусной инфекцией, где вирусная инфекция вызвана вирусом, выбранным из группы, состоящей из вируса денге, вируса желтой лихорадки, вируса Западного Нила, вируса японского энцефалита, вируса клещевого энцефалита, вируса Кунджин, вируса энцефалита долины Муррея, вируса энцефалита Сент-Луи, вируса омской геморрагической лихорадки, вирусной диареи крупного рогатого скота, вируса Зика и вируса гепатита С; путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте реализации предложено применение соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения вирусных инфекций Р1ау1ушйае. Согласно другому аспекту этого

- 4 021196 варианта реализации вирусная инфекция Р1ау1утйае представляет собой инфекцию ВГС.

В другом варианте реализации предложено соединение формулы I для применения для лечения вирусной инфекции Р1ау1ушбае. Согласно другому аспекту этого варианта реализации вирусная инфекция Р1ау1утйае представляет собой острую или хроническую инфекцию ВГС. Согласно другому аспекту этого варианта реализации лечение приводит к снижению концентрации одного или более вируса в крови или к клиренсу вирусной РНК у пациента. Согласно другому аспекту этого варианта реализации лечение приводит к снижению концентрации вируса ВГС в крови или к клиренсу РНК ВГС у пациента.

В другом варианте реализации предложен способ лечения или предотвращения ВГС, включающий введение эффективного количества соединения формулы I пациенту, нуждающемуся в этом. В другом варианте реализации предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения ВГС.

В другом варианте реализации предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I и один или более фармацевтически приемлемый носителей или наполнителей. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I, может дополнительно содержать один или более дополнительных терапевтических агентов. Один или более дополнительных терапевтических агентов может быть выбран без ограничений из интерферонов, рибавирина или его аналогов, ингибиторов N83 протеазы ВГС, ингибиторов альфа-глюкозидазы 1, гепатопротекторов, нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов Ν85Β полимеразы ВГС, ненуклеозидных ингибиторов Ν85Β полимеразы ВГС, ингибиторов Ν85Α ВГС, агонистов ТЬК-7, ингибиторов циклофилина, ингибиторов ГКЕ8 ВГС, усилителей фармакокинетики и других лекарственных средств для лечения ВГС или их смесей.

В другом варианте реализации предложен способ лечения или предотвращения симптомов или действия инфекции ВГС у инфицированного животного, который включает введение, т.е. лечение, указанному животному фармацевтической комбинированной композиции или состава, содержащей эффективное количество соединения формулы I и второго соединения, обладающего свойствами, направленными против действия ВГС.

В другом варианте реализации предложены соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, а также все их рацематы, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, полиморфы, псевдополиморфы и аморфные формы.

В другом варианте реализации предложены способы и новые промежуточные соединения, описанные в настоящем патенте, которые подходят для получения соединений формулы I.

В других вариантах реализации предложены новые способы синтеза, анализа, разделения, выделения, очистки, характеризации и исследования соединений формулы I.

Настоящее изобретение включает комбинации аспектов и вариантов реализации, а также предпочтительных аспектов и вариантов реализации, описанных в настоящем патенте.

Подробное описание

В данном разделе более подробно обсуждаются конкретные варианты реализации изобретения, примеры которых проиллюстрированы прилагаемыми структурами и формулами. Несмотря на то что изобретение описано перечисленными вариантами реализации, следует понимать, что изобретение не ограничено этими вариантами реализации. Напротив, изобретение включает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут попадать в объем настоящего изобретения, определяемый формулой изобретения.

Все документы, представленные в настоящем описании, включены в настоящее изобретение по всей полноте посредством ссылки для всех целей.

В одном из вариантов реализации формулы I К¹ представляет собой возможно замещенный С1-12алкил, возможно замещенный С2-12алкенил, возможно замещенный С2-12алкинил или возможно замещенный С3-12циклоалкил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации К¹ представляет собой возможно замещенный С1-С₁₂-алкил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации К¹ представляет собой возможно замещенный С₃-С₇ вторичный или третичный алкил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации К¹ представляет собой проп-2-ил (изопропил) или 2-метилпроп-2-ил (тбутил).

В другом варианте реализации формулы I К² представляет собой возможно замещенный С1-12алкил, возможно замещенный С2-12алкенил, возможно замещенный С2-12алкинил, возможно замещенный С3-12циклоалкил или возможно замещенный С6-18арилалкил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации К² представляет собой возможно замещенный С3-12циклоалкил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации К² представляет собой возможно замещенный метилциклогексил или возможно замещенный метилциклогексенил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации К² представляет собой возможно замещенный 4-метилциклогексил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации К² представляет собой возможно замещенный 4-метилциклогексенил. Согласно предпочтительному аспекту этого варианта реализации К² представляет собой

- 5 021196

Согласно другому предпочтительному аспекту этого варианта реализации К² представляет собой

ЮЧ он

В другом варианте реализации формулы I К¹ представляет собой возможно замещенный ΟιС12алкил, а К² представляет собой возможно замещенный С3-12циклоалкил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Ь представляет собой -О-, -δ-, -8(0)- или -δ(0)₂-. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Ь представляет собой -О-. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Ь представляет собой -δ-. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Ь представляет собой -8(0)-. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Ь представляет собой -δ(0)₂-. Согласно другому аспекту этого варианта реализации К³ представляет собой возможно замещенный циклоалкилметилен или возможно замещенный циклоалкилэтилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации К³ представляет собой возможно замещенный циклопропилметилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации К³ представляет собой возможно замещенный циклобутилметилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации К³ представляет собой возможно замещенный циклопентилметилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации К³ представляет собой возможно замещенный циклогексилметилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации К³ представляет собой возможно замещенный циклогептилметилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил или возможно замещенный 3-14-членный гетероарил, где указанный возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил или возможно замещенный 3-14-членный гетероарил содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, δ или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из О, δ или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, δ или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуранил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуран-3-ил.

В другом варианте реализации формулы I К¹ представляет собой возможно замещенный С3-С7 вторичный или третичный алкил, К² представляет собой возможно замещенный С6циклоалкил, а К³ представляет собой возможно замещенный циклоалкилметилен или возможно замещенный циклоалкилэтилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Ь представляет собой -О-, -δ-, -δ(0)- или -δ(0)₂-. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Ь представляет собой -О-. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Ь представляет собой -δ-. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Ь представляет собой -δ(0)-. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Ь представляет собой -δ(0)2-. Согласно другому аспекту этого варианта реализации К³ представляет собой возможно замещенный циклопропилметилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации К³представляет собой возможно замещенный циклобутилметилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации К³ представляет собой возможно замещенный циклопентилметилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации К³ представляет собой возможно замещенный циклогексилметилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации К³ представляет собой возможно замещенный циклогептилметилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил или возможно замещенный 3-14-членный гетероарил, где указанный возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил или возможно замещенный 3-14-членный гетероарил содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, δ или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из О, δ или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 5-10-членный гетероарил, со- 6 021196 держащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, 8 или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуранил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуран-3-ил.

В другом варианте реализации формулы I К¹ представляет собой возможно замещенный С₃-С₇ третичный алкил, К² представляет собой возможно замещенный метилциклогексил или возможно замещенный метилциклогексенил, а К³ представляет собой возможно замещенный циклогексилметилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации К³ представляет собой

Согласно другому аспекту этого варианта реализации К³ представляет собой

Согласно другому аспекту этого варианта реализации К¹ представляет собой 2-метилпроп-2-ил (тбутил). Согласно другому аспекту этого варианта реализации Ь представляет собой -О-, -8-, -8(0)- или -8(0)₂-. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Ь представляет собой -О-. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Ь представляет собой -8-. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Ь представляет собой -8(0)-. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил или возможно замещенный 3-14членный гетероарил, где указанный возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил или возможно замещенный 3-14-членный гетероарил содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, 8 или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный пиридинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный пиридазинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тетрагидро-2Н-пиранил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный пиперидинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный пирролидинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тетрагидротиофенил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный пиразинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 1Н-тетразолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный азетидинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуранил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуран-3(8)-ил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуран-3(К)-ил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тетрагидро-2Н-фуро[2,3-Ь]фуранил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тиазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 1Н-имидазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 4Н-1,2,4-триазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 1Н-пиразолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 1,3,4-тиадиазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный хинолинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тиофенил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 1,2,4-тиадиазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный пиримидинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 1Н-1,2,3-триазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный

1,3,4-оксадиазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный имидазол[1,2-Ь]пиридазинил. Согласно предпочтительному аспекту этого варианта реализации К² представляет собой

- 7 021196

ОН

В другом варианте реализации соединения формулы I включают соединения формулы II

или их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, где

К² представляет собой возможно замещенный 4-метилциклогексил или возможно замещенный метилциклогексенил, а остальные переменные определены в формуле I. В одном из вариантов реализации формулы II К² представляет собой:

В другом варианте реализации формулы II К² представляет собой он .

В другом варианте реализации формулы II К² представляет собой

В другом варианте реализации формулы II К³ представляет собой

В другом варианте реализации формулы II Не! представляет собой Не! представляет собой возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил или возможно замещенный 3-14-членный гетероарил, где указанный возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил или возможно замещенный 3-14-членный гетероарил содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, δ или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из О, δ или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, δ или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный пиридинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный пиридазинил. Соглас- 8 021196 но другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тетрагидро-2Н-пиранил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный пиперидинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный пирролидинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тетрагидротиофенил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный пиразинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 1Н-тетразолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный азетидинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуранил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуран-3-ил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуран-3(§)-ил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуран-3(К)-ил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тетрагидро-2Н-фуро[2,3Ь]фуранил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тиазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 1Н-имидазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 4Н-1,2,4-триазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 1Н-пиразолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 1,3,4-тиадиазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный хинолинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тиофенил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 1,2,4-тиадиазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный пиримидинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 1Н-1,2,3-триазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 1,3,4оксадиазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный имидазол[1,2-Ь]пиридазинил.

В другом варианте реализации формулы II К³ представляет собой возможно замещенный циклоалкилметилен или возможно замещенный циклоалкилэтилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации К³ представляет собой возможно замещенный циклопропилметилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации К³ представляет собой возможно замещенный циклобутилметилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации К³ представляет собой возможно замещенный циклопентилметилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации К³ представляет собой возможно замещенный циклогексилметилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации К³ представляет собой возможно замещенный циклогептилметилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации О³ представляет собой ОН. Согласно другому аспекту этого варианта реализации К³ представляет собой

В другом варианте реализации формулы II Не! представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуранил, а К³ представляет собой возможно замещенный циклогексилметилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации О³ представляет собой ОН. Согласно другому аспекту этого варианта реализации К³ представляет собой

Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуран-3-ил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой тетрагидрофуран-3-ил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации К² представляет собой

- 9 021196

Согласно другому аспекту этого варианта реализации К² представляет собой

ОН

или фармацевтически приемлемыми солями или сложными эфирами указанных соединений, где остальные переменные определены для формулы I.

В другом варианте реализации формулы III Не! представляет собой возможно замещенный 3-12членный гетероциклил или возможно замещенный 3-14-членный гетероарил, где указанный возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил или возможно замещенный 3-14-членный гетероарил содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, 8 или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил или возможно замещенный 3-14-членный гетероарил, где указанный возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил или возможно замещенный 3-14-членный гетероарил содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из О, 8 или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из О или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 510-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, 8 или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный пиридинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный пиридазинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тетрагидро-2Н-пиранил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный пиперидинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный пирролидинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тетрагидротиофенил. Соглас- 10 021196 но другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный пиразинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 1Н-тетразолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный азетидинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуранил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуран-3-ил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуран-3(8)-ил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуран-3(К)-ил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тетрагидро-2Н-фуро[2,3-Ь]фуранил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тиазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 1Н-имидазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 4Н-1,2,4-триазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 1Н-пиразолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный

1,3,4-тиадиазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный хинолинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тиофенил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 1,2,4-тиадиазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный пиримидинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 1Н1,2,3-триазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 1,3,4-оксадиазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный имидазо[1,2-Ь]пиридазинил.

В другом варианте реализации формулы III К² представляет собой

ИЛИ

Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил или возможно замещенный 3-14-членный гетероарил, где указанный возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил или возможно замещенный 3-14-членный гетероарил содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, 8 или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил или возможно замещенный 3-14-членный гетероарил, где указанный возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил или возможно замещенный 3-14-членный гетероарил содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из О, 8 или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из О или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, 8 или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный пиридинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный пиридазинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тетрагидро-2Н-пиранил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный пиперидинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный пирролидинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тетрагидротиофенил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный пиразинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 1Н-тетразолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный азетидинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуранил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуран-3-ил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуран-3(8)-ил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуран-3(К)-ил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тетрагидро-2Н-фуро[2,3-Ь]фуранил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тиазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 1Н-имидазолил. Согласно другому ас- 11 021196 пекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 4Н-1,2,4-триазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 1Нпиразолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 1,3,4-тиадиазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный хинолинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный тиофенил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 1,2,4-тиадиазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный пиримидинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 1Н-1,2,3-триазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный 1,3,4-оксадиазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Не! представляет собой возможно замещенный имидазо[1,2-Ь]пиридазинил.

В другом варианте реализации соединение формулы Ι-ΙΙΙ представляет собой

- 12 021196

или фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры указанных соединений.

Определения.

Если не указано иное, следующие термины и фразы, используемые в настоящем описании, имеют представленные ниже значения. Если конкретный термин или фраза конкретно не определены, это не следует связывать с отсутствием определения или недостаточной ясностью определения, напротив, в этом случае термины используют в общепринятом значении. Если в настоящем описании используют названия товарных знаков, то авторы настоящего патента независимо включают продукт, реализуемый под товарным знаком, и активный(е) фармацевтический(е) ингредиент(ы) продукта, реализуемого под товарным знаком.

Термин лечение и его грамматические эквиваленты, используемые в контексте лечения заболевания, означают замедление или остановку прогрессирования заболевания или ослабление по меньшей мере одного симптома заболевания, более предпочтительно ослабление более чем одного симптома заболевания. Например, лечение вирусной инфекции гепатита С может включать снижение концентрации вируса гепатита С в крови у человека, инфицированного ВГС, и/или снижение степени тяжести желтухи у человека, инфицированного ВГС.

Алкил представляет собой углеводород, содержащий первичные, вторичные, третичные или четвертичные атомы углерода. Например, алкильная группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода (т.е. С₁-С₂₀-алкил), от 1 до 10 атомов углерода (т.е. С₁-С₁₀-алкил) или от 1 до 6 атомов углерода (т.е. С₁Сб-алкил). Примеры подходящих алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (Ме, -СН₃), этил (Εΐ, -СН₂СН₃), 1-пропил (η-Рг, н-пропил, -СН₂СН₂СН₃), 2-пропил (ί-Ρτ, изопропил, -СН(СН₃)₂), 1-бутил (η-Ви, н-бутил, -СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-метил-1-пропил (ί-Ви, изобутил, -СН₂СН(СН₃)₂), 2-бутил (δ-Ви, втор-бутил, -СН(СН₃)СН₂СН₃), 2-метил-2-пропил (ΐ-Ви, трет-бутил, -С(СН₃)₃), 1-пентил (нпентил, -СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₃), 3-пентил (-СН(СН₂СН₃)₂), 2-метил-2бутил (-С(СН₃)₂СН₂СН₃), 3-метил-2-бутил (-СН(СН₃)СН(СН₃)₂), 3-метил-1-бутил (-СН₂СН₂СН(СН₃)₂), 2метил-1-бутил (-СН₂СН(СН₃)СН₂СН₃), 1-гексил (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-гексил (-СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3-гексил (-СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), 2-метил-2-пентил

- 13 021196 (-С(СН₃)₂СН₂СН₂СН₃), 3-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН(СН₃)СН₂СН₃), 4-метил-2-пентил (-СН(СНз)СН₂СН(СНз)₂), 3-метил-3-пентил (-С(СН₃)(СН₂СН₃)₂), 2-метил-3-пентил (-СН(СН₂СН₃)СН(СН₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН(СН₃)₂), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН₃)С(СН₃)₃) и октил (-(СН₂)₇СН₃).

Алкокси означает группу, имеющую формулу -О-алкил, в которой алкильная группа, определенная выше, присоединена к исходной молекуле через атом кислорода. Алкильный фрагмент алкоксигруппы может содержать от 1 до 20 атомов углерода (т.е. С1-С₂₀-алкокси), от 1 до 12 атомов углерода (т.е. С)С_!2-алкокси) или от 1 до 6 атомов углерода (т.е. С₁-С₆-алкокси). Примеры подходящих алкоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, метокси (-О-СН₃ или -ОМе), этокси (-ОСН₂СН₃ или -ОЕ1). тбутокси (-О-С(СН₃)₃ или -ΟίΒιι) и т.д.

Галогеналкил представляет собой алкильную группу, определенную выше, в которой один или более атом водорода алкильной группы замещен на атом галогена. Алкильный фрагмент галогеналкильной группы может содержать от 1 до 20 атомов углерода (т.е. С1-С₂₀-галогеналкил), от 1 до 12 атомов углерода (т.е. С1-С1₂-галогеналкил) или от 1 до 6 атомов углерода (т.е. С1-С₆-галогеналкил). Примеры подходящих галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются ими, -СР₃, -СНР₂, -СРН₂, -СН₂СР₃ и т.д.

Алкенил представляет собой углеводород, содержащий первичные, вторичные, третичные атомы углерода или атомы углерода цикла и по меньшей мере одно место ненасыщенности, т.е. углеродуглеродную §р2 двойную связь. Например, алкенильная группа может содержать от 2 до 20 атомов углерода (т.е. С₂-С₂₀-алкенил), от 2 до 12 атомов углерода (т.е. С₂-С_!2-алкенил) или от 2 до 6 атомов углерода (т.е. С2-С6-алкенил). Примеры подходящих алкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, винил (-СН=СН₂), аллил (-СН₂СН=СН₂), циклопентенил (-С₅Н₇) и 5-гексенил (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН=СН₂).

Алкинил представляет собой углеводород, содержащий первичные, вторичные, третичные атомы углерода или атомы углерода цикла и по меньшей мере одно место ненасыщенности, т.е. углеродуглеродную 8р тройную связь. Например, алкинильная группа может содержать от 2 до 20 атомов углерода (т.е. С₂-С₂₀-алкинил), от 2 до 12 атомов углерода (т.е. С₂-С1₂-алкинил) или от 2 до 6 атомов углерода (т.е. С₂-С₆-алкинил). Примеры подходящих алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими, ацетиленил (-С^СН), пропаргил (-СН₂С=СН) и т.д.

Алкилен относится к насыщенному радикалу с разветвленной или линейной цепью или к циклическому углеводородному радикалу, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученные в результате удаления двух атомов водорода от одного или двух различных атомов углерода исходного алкана. Например, алкиленовая группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкиленовые радикалы включают, но не ограничиваются ими, метилен (-СН₂-), 1,1-этилен (-СН(СН₃)-), 1,2-этилен (-СН₂СН₂-), 1,1-пропилен (-СН(СН₂СН₃)-), 1,2-пропилен (-СН₂СН(СН₃)-), 1,3-пропилен (-СН₂СН₂СН₂-), 1,4-бутилен (-СН₂СН₂СН₂СН₂-) и т.д.

Алкенилен относится к ненасыщенному радикалу с разветвленной или линейной цепью или к циклическому углеводородному радикалу, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных в результате удаления двух атомов водорода от одного или двух различных атомов углерода исходного алкена. Например, алкениленовая группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкениленовые радикалы включают, но не ограничиваются ими, 1,2-этилен (-СН=СН-).

Алкинилен относится к ненасыщенному радикалу с разветвленной или линейной цепью или к циклическому углеводородному радикалу, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных в результате удаления двух атомов водорода от одного или двух различных атомов углерода исходного алкина. Например, алкиниленовая группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкиниленовые радикалы включают, но не ограничиваются ими, ацетилен (-С=С-), пропаргил (-СН₂С=С-) и 4-пентинил (-СН₂СН₂СН₂С=С-).

Алкилин относится к насыщенному радикалу с разветвленной или линейной цепью, содержащему два радикальных центра, полученных в результате удаления трех атомов водорода от двух атомов углерода исходного алкана. Например, алкилиновая группа может содержать от 2 до 20 атомов углерода, от 2 до 10 атомов углерода или от 2 до 6 атомов углерода. Типичные алкилиновые радикалы включают, но не ограничиваются ими, 1,2-этилин (-СН₂СН=), 1,2-пропилин (-СН₂С(СН₃)=), 1,3-пропилин (-СН₂СН₂СН=),

1,4-бутилин (-СН₂СН₂СН₂СН=) и т.д.

Арил означает одновалентный ароматический углеводородный радикал, полученный в результате удаления одного атома водорода от одного атома углерода в исходной ароматической системе колец. Например, арильная группа может содержать от 6 до 20 атомов углерода, от 6 до 14 атомов углерода или от 6 до 12 атомов углерода. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваются ими, радикалы, полученные из бензола (например, фенил), замещенного бензола, нафталина, антрацена, бифенила и т.д.

Арилен относится к арилу, определенному выше, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных в результате удаления двух атомов водорода от одного или двух различных атомов

- 14 021196 углерода исходного арила. Типичные ариленовые радикалы включают, но не ограничиваются ими, фенилен.

Арилалкил относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, как правило, с терминальным или вр3 атомом углерода, замещен на арильный радикал. Типичные аралкильные группы включают, но не ограничиваются ими, бензил, 2фенилэтан-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и т.д. Арилалкильная группа может содержать от 6 до 20 атомов углерода, например алкильный фрагмент содержит от 1 до 6 атомов углерода, а арильный фрагмент содержит от 6 до 14 атомов углерода.

Циклоалкил относится к насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, содержащему от 3 до 7 атомов углерода в моноцикле, от 7 до 12 атомов углерода в бицикле и примерно до 20 атомов углерода в полицикле. Моноциклические циклоалкильные группы содержат от 3 до 6 атомов в кольце, более конкретно 5 или 6 атомов в кольце. Бициклические циклоалкильные группы содержат от 7 до 12 атомов в кольце, например, распределенные в виде бицикло (4,5), (5,5), (5,6) или (6,6) системы, или 9 или 10 атомов в кольце, распределенных в виде бицикло (5,6) или (6,6) системы. Циклоалкильные группы включают углеводородные конденсированные, мостиковые или спиро-, моно-, би- и полициклические кольца. Неограничивающие примеры моноциклических карбоциклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, бицикло[3.1.0]гекс-6-ил и т.д.

Циклоалкилен относится к циклоалкилу, определенному выше, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных в результате удаления двух атомов водорода от одного или двух различных атомов углерода исходного циклоалкила. Типичные циклоалкиленовые радикалы включают, но не ограничиваются ими, циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен и циклогексилен.

Циклоалкилалкил относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, как правило, с терминальным или вр3 атомом углерода, замещен на циклоалкильный радикал, определенный выше. Типичные циклоалкилалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогексенилметил, 2-циклогексилэтан-1-ил, 2-циклогексенилэтан-1-ил, 2-циклопропилэтан-1-ил, 2-циклопентилэтан-1-ил и т.д. Циклоалкилалкильная группа может содержать от 4 до 26 атомов углерода, например алкильный фрагмент содержит от 1 до 6 атомов углерода, а циклоалкильный фрагмент определен выше.

Циклоалкилалкилен относится к циклоалкилалкилу, определенному выше, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных в результате удаления одного атома водорода алкильного фрагмента циклоалкилалкила и удаления другого атома водорода циклоалкильного фрагмента циклоалкилалкила. Неограничивающими примерами циклоалкилалкиленовых радикалов являются

Галоген относится к Р, С1, Вг или I.

Используемый в настоящем описании термин галогеналкил относится к алкильной группе, определенной в настоящем описании, которая замещена по меньшей мере одним атомом галогена. Примеры галогеналкильных групп с разветвленной или линейной цепью, используемые в настоящем патенте, включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил и т-бутил, независимо замещенные одним или более атомом галогена, например фтором, хлором, бромом и йодом. Следует понимать, что термин галогеналкил включает такие заместители, как перфторалкильные группы, например -СР3.

Используемый в настоящем описании термин галогеналкокси относится к группе -ОК^а, где К^апредставляет собой галогеналкильную группу, определенную в настоящем описании. В качестве неограничивающих примеров галогеналкоксигруппы включают -О(СН₂)Р, -О(СН)Р₂ и -ОСР₃.

Гетероцикл или гетероциклил относится к насыщенной или частично насыщенной циклической группе, содержащей от 1 до 14 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из Ν, δ, Р или О, и включает системы, состоящие из одного кольца или нескольких колец, включая конденсированные, мос- 15 021196 тиковые и спиро-системы колец. Гетероцикл или гетероциклил, используемые в настоящем описании, включают в качестве примера, но не ограничения, гетероциклы, описанные Лео А. Пакеттом (Радиейе, Ьео А.) в Ргтшр1е8 οί Мойетп Не!етосусНс СНетМгу (\ν.Λ. Веп)ат1п, №ν Уогк, 1968), в частности в Разделах 1, 3, 4, 6, 7 и 9; Тйе СНепщйу оГ Не!егосусйс Сотроипйк, А 8епе5 оГ Моподтарйк ЦоЬп \νίΓν & 8оп§, №ν Уогк, 1950 до н.в.), в частности в разделах 13, 14, 16, 19 и 28; и в I. Ат. Сйет. 8ос. (1960) 82:5566. В одном из вариантов реализации атом(ы) углерода, азота, фосфора или серы в гетероциклической группе могут быть окислены с получением С(=О), ^оксида, фосфинаноксида, сульфинила или сульфонила.

В качестве одного из примеров замещенные гетероциклилы включают, например, гетероциклические кольца, замещенные любыми заместителями, описанными в настоящем патенте, включая оксогруппы. Неограничивающим примером карбонилзамещенного гетероциклила является

Примеры гетероциклов включают в качестве примера, но не ограничения, дигидропиридил, тетрагидропиридил (пиперидил), тетрагидротиофенил, тетрагидротиофенил с окисленным атомом серы, пиперидинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, азетидинил, 2-пирролидонил, тетрагидрофуранил, декагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, пиранил, морфолинил и бис-тетрагидрофуранил

Гетероциклен или гетероциклилен относится к гетероциклу или гетероциклилу, определенному выше, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных в результате удаления двух атомов водорода от одного или двух различных атомов углерода исходного гетероцикла, удаления двух атомов водорода от двух атомов азота исходного гетероцикла или удаления атома водорода от атома азота и удаления атома водорода от атома углерода исходного гетероцикла. Неограничивающими примерами гетероцикленов или гетероциклиленов являются

Гетероарил относится к одновалентному ароматическому гетероциклилу, содержащему по меньшей мере один гетероатом в кольце. Таким образом, гетероарил относится к ароматической группе, содержащей от 1 до 14 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота, серы или фосфора. В случае системы нескольких колец, например, термин гетероарил включает конденсированные, мостиковые и спиро-системы колец, содержащие ароматические и неароматические кольца. В одном из вариантов реализации атом(ы) углерода, азота или серы гетероарильной группы могут быть окислены с получением -С(=О), ^оксида, сульфинила или сульфонила.

Примеры гетероарилов включают в качестве примера, но не ограничения, пиридил, тиазолил, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, бензофуранил, тианафталинили, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, тиенил, тиантренил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатинил, 2Н-пирролил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3Н-индолил, 1Н-индазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4аН-карбазолил, карбазолил, β-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, фуразанил, феноксазинил, изохроманил, хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил, оксазолидинил, бензотриазолил, бензизоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил и изатиноил. Гетероциклилен относится к гетероциклилу, определенному в настоящем патенте, полученному путем замены атома водорода при атоме углерода или гетероатоме в гетероцикле на открытую валентность. Аналогично, гетероарилен относится к ароматическому гетероциклилену.

- 16 021196

Г етероциклилалкил относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, как правило, с терминальным или 8р3 атомом углерода, замещен на гетероциклильный радикал (т.е. представляет собой гетероциклилалкиленовый фрагмент). Типичные гетероциклилалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, гетероциклил-СН₂-, 2(гетероциклил)этан-1-ил и т.д., где гетероциклильный фрагмент включает любую гетероциклильную группу, описанную выше, включая группы, описанные в Рттс1р1е8 о£ Мобегп Не!етосус1ю СЬеш181ту. Специалисты в данной области также понимают, что гетероциклильная группа может быть присоединена к алкильному фрагменту гетероциклилалкила посредством углерод-углеродной связи или связи углеродгетероатом при условии, что полученная группа является химически стабильной. Гетероциклилалкильная группа содержит от 2 до 20 атомов углерода и 1-6 гетероатомов, например алкильный фрагмент гетероциклилалкильной группы содержит от 1 до 6 атомов углерода, а гетероциклильный фрагмент содержит от 1 до 14 атомов углерода. Примеры гетероциклилалкилов включают в качестве примера, но не ограничения, 5-членные серо-, кислород-, фосфор- и/или азотсодержащие гетероциклы, такие как пирролидинилметил, 2-тетрагидрофуранилэтан-1-ил и т.д., 6-членные серо-, кислород и/или азотсодержащие гетероциклы, такие как пиперидинилметил, морфолинилметил, пиперидинилэтил, тетрагидропиранилэтил и т.д.

Гетероарилалкил относится к алкильной группе, определенной в настоящем описании, в которой атом водорода замещен на гетероарильную группу, определенную в настоящем описании. Неограничивающие примеры гетероарилалкила включают -СН₂-пиридинил, -СН₂-пирролил, -СН₂-оксазолил, -СН₂индолил, -СН₂-изоиндолил, -СН₂-пуринил, -СН₂-фуранил, -СН₂-тиенил, -СН₂-бензофуранил, -СН₂бензотиофенил, -СН2-карбазолил, -СН2-имидазолил, -СН2-тиазолил, -СН2-изоксазолил, -СН2- пиразолил, -СН2-изотиазолил, -СН2-хинолил, -СН2-изохинолил, -СН2-пиридазил, -СН2-пиримидил, -СН2-пиразил, -СН(СН₃)-пиридинил, -СН(СН₃)-пирролил, -СН(СН₃)-оксазолил, -СН(СН₃)-индолил, -СН(СН₃)изоиндолил, -СН(СН₃)-пуринил, -СН(СН₃)-фуранил, -СН(СН₃)-тиенил, -СН(СН₃)-бензофуранил, -СН(СН3)-бензотиофенил, -СН(СН3)-карбазолил, -СН(СН3)-имидазолил, -СН(СН3)-тиазолил, -СН(СН3)изоксазолил, -СН(СН₃)-пиразолил, -СН(СН₃)-изотиазолил, -СН(СН₃)-хинолил, -СН(СН₃)-изохинолил, -СН(СН₃)-пиридазил, -СН(СН₃)-пиримидил, -СН(СН₃)-пиразил и т.д.

Термин гетероциклилокси представляет гетероциклильную группу, присоединенную к соседнему атому через атом кислорода.

Если присутствует атом серы, то он может иметь различные степени окисления, а именно 8, 80, 30₂ или 80₃. Все указанные степени окисления включены в рамки настоящего описания.

Если присутствует атом фосфора, то он может иметь различные степени окисления, а именно Р0К^аК^ЬК^с, Р02К^аК^Ь или Р03К^аК^Ь, где каждый К^а, К^Ь и К^с независимо выбран из Н, Сы^лкила, С_2-1₂алкенила, С_2-1₂алкинила, С_6-1₄арила, 3-12-членного гетероцикла, 3-18-членного гетероарилалкила, С_6-1₈арилалкила; или любые два из них совместно (вместе с атомами кислорода или без них), образуют 5-10-членный гетероцикл. Все указанные степени окисления включены в рамки настоящего изобретения.

Термин возможно замещенный в отношении конкретного фрагмента соединения формулы согласно настоящему изобретению, например возможно замещенная арильная группа, относится к фрагменту, не содержащему заместителей, содержащему один или более заместителей.

Термин замещенный в отношении алкила, алкилена, арила, арилалкила, алкокси, гетероциклила, гетероарила, карбоциклила и т.д., например замещенный алкил, замещенный алкилен, замещенный арил, замещенный арилалкил, замещенный гетероциклил и замещенный карбоциклил, означает алкил, алкилен, арил, арилалкил, гетероциклил, карбоциклил, соответственно, в которых один или более атомов водорода независимо замещены на отличный от водорода заместитель. Бивалентные группы также могут быть замещенными. Если не указано иное, типичные заместители включают, но не ограничиваются ими, -X, -К^Ь, -О^-, =0, -0К^Ь

-8К^Ь, -8^-, -ΝΗ

-Ы⁺К^Ь3, ΝΗ , -СХ₃, -СЫ -0С\. -8СЫ -Ы=С=0, -ЫС8,

-N0, -N02, =N2, -Ν₃, -ЫНС(=0)К^Ь, -0С(=0)К^Ь, -\НС( 0)Н', -8(=0)2-, -8(=0Ц0Н, -8(=0^, -08(=0)20К^ь, -8( 0)ХН , -8(=0)К^Ь, -0Р(=0)(0К^Ь)2, -Р(=0)(0К^Ь)2, -Р(=0)(0^-)2, -Р(=0)(0НЦ -Р(0)(0К^Ь)(0), -С(=0)К^Ь, -С(=0)Х, -С(8)К^Ь, -С(0)0К^Ь, -С(О)0^-, -С(8)0К^Ь, -С(0)8К^Ь, -С(8)8К^Ь, -С(0)ЫК^Ь2, -С(8)ЫК^ь2, -ί’(=ΝΡ^Ι:,)ΝΡ^Ι:,2. где каждый X независимо представляет собой галоген: Р, С1, Вг или I; а каждый К^Ь независимо представляет собой Н, алкил, арил, арилалкил, гетероцикл или защитную группу или фрагмент пролекарства. Алкиленовые, алкениленовые и алкиниленовые группы также могут быть замещенными. Если не указано иное, когда термин замещенный используют в отношении групп, таких как арилалкил, которые содержат два или более фрагментов, которые могут быть замещенными, то заместители могут быть присоединены к арильному фрагменту, алкильному фрагменту или к обоим фрагментам.

Специалисты в данной области понимают, что если фрагменты, такие как алкил, арил, гетероциклил и т.д., замещены одним или более заместителями, в качестве альтернативы их можно называть алкиленовым, ариленовым, гетероциклиленовым и т.д. фрагментами (таким образом, можно показать, что по меньшей мере один из атомов водорода в исходном алкильном, арильном, гетероциклильном фрагменте замещен указанным(и) заместителем(ями)). Если фрагменты, такие как алкил, арил, гетероциклил и т.д. называют в настоящем описании замещенными или если они графически

- 17 021196 изображены замещенными (или возможно замещенными, например, если число заместителей находится в диапазоне от нуля дл положительного целого числа), то следует понимать, что термины алкил, арил, гетероциклил и т.д. являются взаимозаменяемыми с алкиленом, ариленом, гетероциклиленом и т.д.

Специалистам в данной области очевидно, что соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в сольватированной или гидратированной форме. Эти формы включены в объем настоящего изобретения. Также, специалистам в данной области техники очевидно, что соединения могут вступать в реакцию этерификации. Сложные эфиры и другие физиологически функциональные производные включены в объем настоящего изобретения. В объем настоящего изобретения включены формы пролекарства соединения, описанного в настоящем патенте.

Сложный эфир означает любой сложный эфир соединения, в котором любая функциональная группа -СООН в молекуле замещена на функциональную группу -С(О)ОК или в котором любая функциональная группа -ОН в молекуле замещена на функциональную группу -ОС(О)К, в которой фрагмент К сложного эфира представляет собой любую углеродсодержащую группу, которая образует стабильный сложноэфирный фрагмент, включающую, но не ограничивающуюся ими, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил и их замещенные производные.

Термин пролекарство, используемый в настоящем описании, относится к любому соединению, из которого при введении в биологическую систему получается лекарственное вещество, т.е. активный ингредиент, в результате спонтанной(ых) химической(их) реакции(й), катализируемой(ых) ферментами химической(их) реакции(й), фотолиза и/или метаболической(их) химической(их) реакции(й). Пролекарство, таким образом, является ковалентно модифицированным аналогом или латентной формой терапевтически активного соединения. Примеры пролекарств включают сложноэфирные фрагменты, четвертичные аммонийные фрагменты, гликолиевые фрагменты и т.д.

Специалисты в данной области понимают, что заместители и другие фрагменты соединений формулы Ι-ΙΙΙ следует выбирать для получения соединения, которое является достаточно стабильным для фармацевтически полезного соединения, которое можно вводить в состав фармацевтической композиции с приемлемой стабильностью. Соединения формулы Ι, которые имеют указанную стабильность, рассматривают в рамках настоящего изобретения.

Специалистам в данной области очевидно, что соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или более хиральных центров. В объем настоящего изобретения включены указанные формы. Также, специалистам в данной области техники очевидно, что соединения могут вступать в реакцию этерификации. Сложные эфиры и другие физиологически функциональные производные включены в объем настоящего изобретения. В дополнение, в объем настоящего изобретения включены формы пролекарства соединения, описанного в настоящем патенте.

Соединение формулы Ι-ΙΙΙ и его фармацевтически приемлемые соли могут существовать в виде различных полиморфов или псевдополиморфов. Используемый в настоящем описании термин кристаллический полиморфизм означает способность кристаллического соединения существовать в виде различных кристаллических структур. Полиморфизм, как правило, может возникать в результате изменений температуры, давления или обоих параметров. Полиморфизм также может возникать в результате изменений процесса кристаллизации. Полиморфы можно различать при помощи различных физических характеристик, известных в данной области, таких как рентгеновские дифрактограммы, растворимость и температура плавления. Кристаллический полиморфизм может возникать в результате различий в кристаллической упаковке (упаковочный полиморфизм) или различий в упаковке в различных конформерах одной молекулы (конформационный полиморфизм). Используемый в настоящем описании термин упаковочный псевдополиморфизм означает способность гидрата или сольвата соединения существовать в виде различных кристаллических структур. Псевдополиморфы согласно настоящему изобретению могут существовать вследствие различий в кристаллической упаковке (упаковочный псевдополиморфизм) или вследствие различий в упаковке в различных конформерах одной молекулы (конформационный псевдополиморфизм). Настоящее изобретение включает все полиморфы и псевдополиморфы соединений формулы Ι-ΙΙ и их фармацевтически приемлемых солей.

Соединение формулы Ι-ΙΙΙ и его фармацевтически приемлемые соли также могут существовать в виде аморфного твердого вещества. Используемый в настоящем описании термин аморфное твердое вещество представляет собой твердое вещество, в котором отсутствует дальний порядок расположения атомов в твердом веществе. Это определение также применяют, если размер кристалла составляет два нанометра или менее. Добавки, включая растворители, можно применять для создания аморфных форм согласно настоящему изобретению. Настоящее изобретение включает все аморфные формы соединений формулы Ι-ΙΙ и их фармацевтически приемлемых солей.

Конкретные соединения, описанные в настоящем патенте, содержат один или более хиральных центров или иначе могут существовать в виде нескольких стереоизомеров. В объем настоящего изобретения включены смеси стереоизомеров, а также очищенные энантиомеры или энантиомерно/диастереомерно обогащенные смеси. Также в объем настоящего изобретения включены индивидуальные изомеры соеди- 18 021196 нений, представленных формулами согласно настоящему изобретению, а также любые их полностью или частично равновесные смеси. Настоящее изобретение также включает индивидуальные изомеры соединений, представленных формулами, показанными выше, в виде смесей с изомерами, в которых один или более хиральных центров является обращенным.

Термин хиральный относится к молекулам, которые обладают свойством несовместимости со своим зеркальным отображением, при этом термин ахиральный относится к молекулам, которые являются совместимыми со своим зеркальным отображением.

Термин стереоизомеры относится к соединениям, которые имеют один химический состав, но различное распределение атомов или групп в пространстве.

Диастереомер относится к стереоизомеру, содержащему два или более центра хиральности, молекулы которого не являются зеркальными отображениями друг друга. Диастереомеры имеют различные физические свойства, например температуру плавления, температуру кипения, спектральные свойства и реакционную способность. Смеси диастереомеров можно разделять при помощи аналитических способов с высоким разрешением, таких как электрофорез и хроматография.

Энантиомеры относятся к стереоизомерам соединения, которые являются несовместимыми зеркальными отображениями друг друга.

Атропизомеры относятся к стереоизомерам соединения, полученным в результате заторможенного вращения вокруг простых связей, где стерический барьер вращения является достаточно высоким и позволяет выделять индивидуальный конформер. Атропизомеры имеют осевую хиральность. Атропизомеры можно термически приводить в равновесие, а барьер взаимной конверсии можно измерять кинетически. Атропизомерия может существовать наряду с другими формами хиральной изомерии. Таким образом, как показано ниже, изображенный атом азота является планарным, и соединения формулы I способны существовать в виде атропизомеров

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения соединения существуют в форме конформера формулы 1а

Стереохимические определения и условные обозначения, используемые в настоящем описании, в целом представлены в МсОгау-НШ ЭюОопагу о£ СНет1са1 Тегтк (под ред. С.П. Паркера (8.Р. Рагкег)) (1984), МсОгау-НШ Воок Сотрапу, №\у Уогк; и в 8!егеоскет151гу о£ Огдашс Сотроиибк (Э. Эльель и С. Уилен (Ейе1, Е. апб \УПеп. 8.)) (1994) 1окп \УПеу & 8опк, 1пс., №у Уогк.

Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения определения Ό и Ь или К и 8 используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального(ых) центра(ов). Определения ά и 1 или (+) и (-) используют для обозначения знака вращения плоскополяризованного света соединением, при этом (-) или 1 обозначает, что соединение является левовращающим. Соединение, обозначенное (+) или ά является правовращающим.

Конкретный стереоизомер также можно называть энантиомером, а смесь указанных изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь 50:50 энантиомеров называют рацемической смесью или рацематом, эту смесь можно получать в результате нестереоселективной или нестереоспецифической химической реакции или процесса. Термины рацемическая смесь и рацемат относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных частиц, не имеющей оптическую активность.

Настоящее изобретение включает соль или сольват соединений, описанных в настоящем патенте, включая их комбинации, такие как сольват соли. Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в сольватированных, например в гидратированных, а также в несольватированных формах, и настоящее изобретение охватывает все указанные формы.

Как правило, но не обязательно, соли согласно настоящему изобретению являются фармацевтически приемлемыми солями. Соли, включенные в рамки термина фармацевтически приемлемые соли, относятся к нетоксичным солям соединений согласно настоящему изобретению.

Примеры подходящих фармацевтически приемлемых солей включают соли присоединения неорганических кислот, такие как хлорид, бромид, сульфат, фосфат и нитрат; соли присоединения органических кислот, такие как ацетат, галактарат, пропионат, сукцинат, лактат, гликолят, малат, тартрат, цитрат,

- 19 021196 малеат, фумарат, метансульфонат, п-толуолсульфонат и аскорбат; соли кислых аминокислот, такие как аспартат и глутамат; соли щелочных металлов, такие как соль натрия и соль калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соль магния и соль кальция; аммонийную соль; соли органических оснований, такие как соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль дициклогексиламина и соль ^№-дибензилэтилендиамина; и соли основных аминокислот, такие как соль лизина и соль аргинина. Соли могут представлять собой в некоторых случаях гидраты или сольваты в этаноле.

Модификатор примерно, используемый в отношении количества, включает указанное значение, а также имеет значение, продиктованное контекстом (например, включает ошибку измерения конкретного количества).

Если соединение, описанное в настоящем патенте, замещено более чем одной одинаково обозначенной группой, например К или К¹, следует понимать, что группы могут быть одинаковыми или различными, т.е. каждая группа выбрана независимо. Волнистые линии, ’ означают место присоединения соседних подструктур, групп, фрагментов или атомов посредством ковалентной связи.

Соединения согласно настоящему изобретению также могут существовать в виде таутомерных изомеров в конкретных случаях. Несмотря на то что может быть изображена только одна делокализованная резонансная структура, все указанные формы включены в объем изобретения. Например, енаминовые таутомеры могут существовать для пуриновых, пиримидиновых, имидазольных, гуанидиновых, амидиновых и тетразольных систем, и все их возможные таутомерные формы включены в объем изобретения.

Выбранные заместители, входящие в состав соединений формулы Ι-ΙΙ, могут присутствовать в рекурсивной степени. В этом контексте рекурсивный заместитель означает, что заместитель может обозначать другой вариант самого себя. Множественные упоминания заместителя могут быть прямыми или косвенными в рамках последовательности других заместителей. Вследствие рекурсивной природы таких заместителей, теоретически большое количество соединений может быть представлено в любом данном варианте реализации. Специалисты в области медицинской химии понимают, что общее число указанных заместителей обоснованно ограничено желаемыми свойствами соединения. Указанные свойства включают в качестве примера, но не ограничения, физические свойства, такие как молекулярная масса, растворимость или 1од Р, свойства, важные для применения, такие как активность в отношении предполагаемой мишени, и практические свойства, такие как простота получения. Рекурсивные заместители могут представлять собой конкретный аспект настоящего изобретения. Специалисты в области медицинской химии понимают универсальность указанных заместителей. В случае если рекурсивные заместители присутствуют в варианте реализации изобретения, они могут обозначать другой вариант самих себя 0, 1, 2, 3 или 4 раза.

Соединения формулы Ι-ΙΙ также включают молекулы, которые содержат изотопы атомов, составляющих конкретные молекулы. Неограничивающие примеры указанных изотопов включают Ό, Т, ¹⁴С, ¹⁸О и 'Д.

Защитные группы.

В рамках настоящего изобретения защитные группы включают фрагменты пролекарств и химические защитные группы.

Защитные группы являются доступными, общеизвестными и широко применимыми, и их можно применять для предотвращения побочных реакций защищенных групп при синтезе, т.е. в способе или маршруте получения соединений согласно настоящему изобретению. Главным образом решение, какие группы защищать, когда вводить защиту, и решение о природе химической защитной группы РО зависит от химии реакции, от прохождения которой нужно проводить защиту (например, кислотных, основных, окислительных, восстановительных или других условий) и предполагаемого направления синтеза. РО группы не должны быть, и как правило, не являются, одинаковыми, если соединение замещено несколькими РО. В целом, РО применяют для защиты функциональных групп, таких как карбоксил, гидроксил, тио- или аминогруппы, чтобы, таким образом, предотвратить побочные реакции или иным образом способствовать эффективности синтеза. Порядок снятия защиты для получения свободных незащищенных групп зависит от предполагаемого направления синтеза и условий проведения последующих реакций, снятие защиты можно проводить в любом порядке, определенном специалистом.

Различные функциональные группы соединений согласно настоящему изобретению можно защищать. Например, защитные группы для -ОН групп (гидроксила, карбоновых кислот, фосфоновых кислот или других функциональных групп) включают группы, образующие простые эфиры или сложные эфиры. Группы, образующие простые эфиры или сложные эфиры, могут выступать в качестве химических защитных групп в схемах синтеза, представленных в настоящем описании. Тем не менее, некоторые группы для защиты гидроксила или тио, не являются группами, образующими простые эфиры или сложные эфиры, что понятно специалистам в данной области, в их число входят амиды, как описано ниже.

Большое число защитных групп для гидроксила и групп, образующих амиды, и соответствующих

- 20 021196 реакций химического расщепления описаны в Рго!есйуе Огоирк ίη Огдашс 8уп!йек1к, Теодора У. Грин и Питер Г.М. Вутс (Тйеойога Огеепе апй Ре!ег О.М. ^и!к) (ίοΐιη \УПеу & §опк, Пк.. Νον Уогк, 1999, ^ΒΝ 0-471-16019-9) (Огеепе). Также см. Работу Филипа. Дж. Кочиенски (Кошепккц Р1йПр ί.); Рго!ес!1пд Огоирк (Оеогд ТЫете Уег1ад 8!и!!даг1, Νον Уогк, 1994), содержание которой включено в настоящее изобретение по всей полноте посредством ссылки, в частности см. Раздел 1, Рго!ес!шд Огоирк: Ап ОуегУ1ете, с. 1-20, Раздел 2, Нуйгоху1 Рго!есйпд Огоирк, стр.21-94, Раздел 3, Ю1о1 Рго!ес!шд Огоирк, стр.95-117, Раздел 4, СагЬоху1 Рго!есйпд Огоирк, стр.118-154, Раздел 5, СагЬопу1 Рго!есйпд Огоирк, с. 155-184. Защитные группы для карбоновой кислоты, фосфоновой кислоты, фосфоната, сульфокислоты и другие защитные группы для кислот см. Огеепе ниже. Указанные группы включают в качестве примера, но не ограничения, сложные эфиры, амиды, гидразиды и т.д.

Защитные группы, образующие простые эфиры и сложные эфиры.

Группы, образующие сложные эфиры, включают: (1) группы, образующие фосфонатные эфиры, такие как фосфонамидатные эфиры, фосфонатные эфиры и фосфон-бис-амидаты; (2) группы, образующие эфиры карбоновых кислот, и (3) группы, образующие сложные эфиры с серой, такие как сульфонат, сульфат и сульфинат.

Метаболиты соединений согласно настоящему изобретению.

Также в объем настоящего изобретения включены продукты метаболизма соединений, описанных в настоящем патенте, ш У1уо. Указанные продукты можно получать, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, этерификации и т.д., вводимого соединения, главным образом, в результате ферментативных процессов. Соответственно, изобретение включает соединения, полученные в результате процесса, включающего взаимодействие соединения согласно настоящему изобретению с млекопитающим в течение времени, достаточного для получения продукта метаболизма. Указанные продукты, как правило, идентифицируют путем получения радиомеченного (например, ¹⁴С или ³Н) соединения согласно настоящему изобретению, парентерального введения в подлежащей обнаружению дозе (например, более 0,5 мг/кг) животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку, обеспечения достаточного времени для прохождения метаболизма (как правило, примерно от 30 с до 30 ч) и выделения продуктов конверсии из мочи, крови и других биологических образцов. Эти продукты легко выделять, так как они являются мечеными (другие продукты можно выделять путем применения антител, способных связывать эпитопы, выживающие в метаболите). Структуры метаболитов определяют традиционным образом, например при помощи МС или ЯМР анализа. В целом, анализ метаболитов проводят аналогично традиционным исследованиям метаболизма лекарственных средств, хорошо известным специалистам в данной области. Продукты конверсии, так как они в другом виде не присутствуют ш У1уо, подходят для диагностических исследований терапевтического дозирования соединений согласно настоящему изобретению, даже если они сами по себе не обладают активностью против инфекции.

Определения и заместители различных видов и подвидов соединений согласно настоящему изобретению описаны и проиллюстрированы в настоящем патенте. Специалисты в данной области должны понимать, что любая комбинация определений и заместителей, описанных выше, не должна приводить к получению неразрешенных частиц или соединений. Неразрешенные частицы или соединения означают структуры соединений, которые нарушают основные научные принципы (например, если атом углерода соединен более чем четырьмя ковалентными связями), или соединения, которые являются очень нестабильными, чтобы их можно было выделять и вводить в состав фармацевтически приемлемых дозируемых форм.

Фармацевтические составы.

Соединения согласно настоящему изобретению готовят в виде составов с традиционными носителями и наполнителями, которые выбирают в соответствии с традиционной практикой. Таблетки содержат наполнители, глиданты, вещества-наполнители, связывающие вещества и т.д. Водные составы получают в стерильной форме, и если они предназначены для доставки, отличной от перорального введения, то, как правило, являются изотоническими. Все составы могут содержать наполнители, например, представленные в НапйЬоок о! РЬагтасеи!юа1 Ехс1р1еп!к (1986), содержание которой включено в настоящее изобретение по всей полноте посредством ссылки. Наполнители включают аскорбиновую кислоту и другие антиоксиданты, хелатообразующие агенты, такие как ЭДТА, углеводы, такие как декстрин, гидроксиалкилцеллюлоза, гидроксиалкилметилцеллюлоза, стеариновую кислоту и т.д. рН составов находится в диапазоне примерно от 3 до 11, но, как правило, составляет примерно от 7 до 10.

Несмотря на то что возможно вводить активные ингредиенты по отдельности, может быть предпочтительным вводить их в виде фармацевтических составов. Составы согласно настоящему изобретению для ветеринарного применения и применения у человека содержат по меньшей мере один активный ингредиент совместно с одним или более приемлемым носителем и возможно с другими терапевтическими ингредиентами. Носитель(и) должен(ны) быть приемлемым(и) с точки зрения совместимости с другими ингредиентами состава и физиологической безопасности для потребителя.

Составы включают составы, подходящие для вышеуказанных способов введения. Составы могут быть подходящим образом представлены в виде стандартной дозируемой формы и их можно получать

- 21 021196 при помощи любых способов, хорошо известных в области фармацевтики. Способы и составы, в целом, представлены в РепипдЮп'х РЬагтасеиДса1 8аепсе5 (Маек РиЫЫйпд Со., ЕаЧоп, Ра.), содержание которой включено в настоящее изобретение по всей полноте посредством ссылки. Указанные способы включают стадию взаимодействия активного ингредиента с носителем, который содержит один или более вспомогательный ингредиент. В целом, составы получают путем равномерного и тщательного взаимодействия активного ингредиента с жидкими носителями или мелкодисперсными твердыми носителями или обоими видами носителей, а затем, при необходимости, придания формы продукту.

Составы согласно настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде раздельных частиц, таких как капсулы, сашеты, таблетки, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле. Активный ингредиент также можно вводить в виде болюса, лекарственной кашки или пасты.

Таблетку получают путем прессования или литья возможно с применением одного или более вспомогательных ингредиентов. Прессованные таблетки может получать путем прессования в подходящем устройстве активного ингредиента в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, возможно смешанного со связывающим веществом, смазкой, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно активным веществом или диспергирующим агентом. Литые таблетки можно получать путем литья в подходящем устройстве смеси порошкового активного ингредиента, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут быть покрыты оболочкой или представлять собой делимые таблетки, а также могут иметь состав, обеспечивающий замедленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента.

Для введения в глаза или в другие внешние ткани, например в рот или на кожу, составы предпочтительно применяют в виде местной мази или крема, содержащих активный(е) ингредиент(ы) в количестве, составляющем, например, от 0,075 до 20% мас./мас. (включая содержание активного(ых) ингредиента(ов) в диапазоне от 0,1 до 20% с шагом 0,1% мас./мас., например 0,6, 0,7% мас./мас. и т.д.), предпочтительно от 0,2 до 15% мас./мас., наиболее предпочтительно от 0,5 до 10% мас./мас. При введении в состав мази активные ингредиенты можно применять с парафиновой или смешиваемой с водой основой мази. В качестве альтернативы активные ингредиенты можно вводить в состав крема с основой крема типа масло-в-воде.

При необходимости водная фаза основы крема может содержать, например, по меньшей мере 30% мас./мас., полиспирта, т.е. спирта, содержащего две или более гидроксильные группы, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (включая ПЭГ400) и их смесей. Составы для местного введения могут желательно включать соединение, которое способствует всасыванию или проникновению активного ингредиента через кожу или другой пораженный участок. Примеры указанных веществ, способствующих проникновению через кожу, включают диметилсульфоксид и родственные аналоги.

Масляную фазу эмульсий согласно настоящему изобретению можно получать из известных ингредиентов известным способом. Несмотря на то что фаза может содержать исключительно эмульгатор (также известный как эмульгент), фаза желательно содержит смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом или с жиром и маслом. Предпочтительно жидкий эмульгатор вводят совместно с липофильным эмульгатором, который выступает в качестве стабилизатора. Также предпочтительно вводить масло и жир. Совместно эмульгатор(ы) со стабилизатором(ами) или без них образуют так называемый эмульгированный воск, а воск совместно с маслом и жиром образует так называемую эмульгированную основу мази, которая образует диспергированную масляную фазу в составах в виде кремов.

Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, подходящие для применения в составах согласно настоящему изобретению, включают Тгееп® 60, §рап® 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и лаурилсульфат натрия.

Выбор подходящих масел и жиров для состава основан на достижении желаемых косметических свойств. Крем должен предпочтительно представлять собой нежирный, не оставляющий пятен и смываемый продукт с подходящей плотностью для предотвращения утечек из туб или других контейнеров. Моно- или двухосновные сложные эфиры с линейной или разветвленной цепью, такие как диизоадипат, изоцетилстеарат, сложный диэфир пропиленгликоля и кокосовых жирных кислот, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексил пальмитат или смесь сложных эфиров с разветвленными цепями, известную как Сгобато1 САР, можно применять, причем три последних являются предпочтительными сложными эфирами. Эти эфиры можно применять индивидуально или в комбинации в зависимости от требуемых свойств. В качестве альтернативы применяют высокоплавкие липиды, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин или другие минеральные масла.

Фармацевтические составы согласно настоящему изобретению содержат одно или более соединений согласно настоящему изобретению совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями и, возможно, с другими терапевтическими агентами. Фармацевтические составы, содержащие активный ингредиент, могут находиться в любой форме, подходящей для предпо- 22 021196 лагаемого способа введения. В случае перорального введения можно получать, например, таблетки, пастилки, жевательные пастилки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы. эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции, предназначенные для перорального введения, можно получать согласно любому способу, известному в области получения фармацевтических композиций, и указанные композиции могут содержать один или более агент, включая подсластитель, ароматизатор, краситель и консервант, для получения препарата, привлекательного для потребителя. Таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым наполнителем, который подходит для получения таблеток, являются приемлемыми. Указанные наполнители могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, моногидрат лактозы, кроскармеллоза натрия, повидон, фосфат кальция или натрия; гранулирующие агенты и разрыхлители, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие агенты, такие как целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, желатин или камедь; и смазки, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть безоболочечными или могут быть покрыты оболочкой при помощи известных способов, включая микроинкапсулирование, для задержки распадания и всасывания в желудочно-кишечном тракте, и, таким образом, обеспечивают замедленное действие в течение длительного периода времени. Например, можно применять вещество для задержки времени действия, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, индивидуально или совместно с воском.

Составы для перорального применения также могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с твердым инертным разбавителем, например с фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, такой как арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.

Водные суспензии согласно настоящему изобретению содержат активные вещества в смеси с наполнителями, подходящими для получения водных суспензий. Указанные наполнители включают суспендирующий агент, такой как карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь, и диспергирующие агенты или увлажнители, такие как природные фосфатиды (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида и жирной кислоты (например, полиоксиэтиленстеарат), продукт конденсации этиленоксида и длинноцепочечного алифатического спирта (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукт конденсации этиленоксида и неполного сложного эфира, полученного из жирной кислоты и ангидрида гексита (например, полиоксиэтиленсорбитана моноолеат). Водная суспензия также может содержать один или более консервант, такой как этил или н-пропил п-гидроксибензоат, один или более краситель, один или более ароматизатор и один или более подсластитель, такой как сахароза или сахарин.

Масляные суспензии можно получать путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Пероральные суспензии могут содержать загуститель, такой как пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители, например, представленные в настоящем описании, и ароматизаторы можно добавлять для получения привлекательного для потребителя перорального препарата. Эти композиции можно сохранять путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.

Диспергируемые порошки и гранулы согласно настоящему изобретению, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим агентом или увлажнителем, суспендирующим агентом и одним или более консервантом. Подходящие диспергирующие агенты или увлажнители и суспендирующие агенты представлены агентами, описанными выше. Дополнительные наполнители, например подсластители, ароматизаторы и красители, также могут присутствовать.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению также могут находиться в форме эмульсий типа масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как оливковое масло или арахисовое масло, минеральное масло, такое как жидкий парафин, или их смеси. Подходящие эмульгаторы включают природные камеди, такие как аравийская камедь и трагакантовая камедь, природные фосфатиды, такие как соевый лецитин, сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, такие как сорбитана моноолеат, и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров и этиленоксида, такие как полиоксиэтиленсорбитана моноолеат. Эмульсия также может содержать подсластители и ароматизаторы. Сиропы и эликсиры могут содержать подсластители, такие как глицерин, сорбит или сахароза. Указанные составы также могут содержать успокоительное средство, консервант, ароматизатор или краситель.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут находиться в форме стерильного инъецируемого препарата, такого как стерильная инъецируемая водная или масляная суспензия. Указанные суспензии можно получать в соответствии с уровнем техники с применением подходящих диспергирующих агентов или увлажнителей и суспендирующих агентов, которые упомянуты в настоящем описании. Стерильный инъецируемый препарат также может представлять собой стерильный

- 23 021196 инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, таком как раствор в 1,3-бутандиоле, или препарат можно получать в виде лиофилизированного порошка. В число приемлемых носителей и растворителей, которые можно применять, входят вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. В дополнение, стерильные жирные масла традиционно можно применять в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этих целей можно применять любые легкие масла, включая синтетические моно- или диглицериды. В дополнение, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, можно аналогично применять для получения инъецируемых препаратов.

Количество активного ингредиента, которое можно смешивать с веществом-носителем для получения стандартной лекарственной формы, зависит от носителя, подвергающегося лечению, и конкретного способа введения. Например, составы с замедленным высвобождением, предназначенные для перорального введения человеку, могут содержать примерно от 1 до 1000 мг активного вещества, смешанного с соответствующим и подходящим количества носителя, которое может составлять примерно от 5 до 95% композиции (масса:масса). Фармацевтическую композицию можно получать для обеспечения легко поддающихся измерению количеств для введения. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенной инфузии, может содержать примерно от 3 до 500 мкг активного ингредиента на 1 мл раствора для того, чтобы могла происходить инфузия подходящего объема со скоростью, составляющей примерно 30 мл/ч.

Составы, подходящие для введения в глаза, включают глазные капли, где активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, в частности в водном растворителе активного ингредиента. Активный ингредиент предпочтительно присутствует в указанных составах в концентрации, составляющей от 0,5 до 20%, преимущественно от 0,5 до 10%, в частности примерно 1,5% мас./мас.

Составы, подходящие для местного введения в рот, включают жевательные пастилки, содержащие активный ингредиент в ароматизированной основе, как правило, в сахарозе и в аравийской камеди или в трагакантовой камеди; пастилы, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и растворы для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.

Составы для ректального введения могут быть представлены в виде суппозиториев с подходящей основой, содержащей, например, кокосовое масло или салицилат.

Составы, подходящие для внутрилегочного или назального введения, имеют частицы с размером в диапазоне, например, от 0,1 до 500 мкм (включая размер в диапазоне от 0,1 до 500 мкм с шагом, составляющим 0,5, 1, 30, 35 мкм и т.д.), которые вводят путем быстрой ингаляции через носовой канал или путем ингаляции через рот, в результате чего частицы достигают альвеолярных мешочков. Подходящие составы включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Составы, подходящие для введения в виде аэрозоля или сухого порошка, можно получать в соответствии с традиционными способами, и их можно доставлять с другими терапевтическими агентами, например с соединениями, применяемыми в настоящее время для лечения или предотвращения инфекций, описанных в настоящем патенте.

Составы, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащих в дополнение к активному ингредиенту подходящие носители, известные в данной области техники.

Составы, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные инъецируемые растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, которые делают состав изотоническим с кровью предполагаемого потребителя; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и загустители.

Составы представлены в контейнерах, содержащих единичную дозу, или в контейнерах, содержащих несколько доз, например в герметичных ампулах и пробирках, и их можно хранить в высушенном при замораживании (лиофилизированном) состоянии, которое требует исключительно добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. Растворы и суспензии для немедленной инъекции получают из стерильных порошков, гранул и таблеток, описанных ранее. Предпочтительными стандартными дозируемыми составами являются составы, содержащие дневную дозу или стандартную дневную поддозу, например, представленную выше, или соответствующую долю дозы активного ингредиента.

Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, конкретно упомянутым выше, составы согласно настоящему изобретению могут содержать другие агенты, традиционные в данной области, относящиеся к рассматриваемому типу состава, например агенты, подходящие для перорального введения, могут включать ароматизаторы.

Соединения согласно настоящему изобретению также можно вводить в состав для контролируемого высвобождения активного ингредиента для обеспечения менее частого дозирования или для улучшения фармакокинетического или токсикологического профиля активного ингредиента. Соответственно, в изобретении также предложены композиции, содержащие одно или более соединений согласно настоящему изобретению, обеспечивающие замедленное или контролируемое высвобождение.

- 24 021196

Эффективная доза активного ингредиента зависит, по меньшей мере, от природы состояния, требующего лечения, токсичности, применения соединения для профилактики (в меньших дозах) или против активной вирусной инфекции, способа введения и фармацевтического состава, дозу определяет лечащий врач с применением традиционных исследований с увеличением дозы. Эффективная доза, как предполагается, составляет примерно от 0,0001 до 100 мг/кг массы тела в день; как правило, примерно от 0,01 до 10 мг/кг массы тела в день; более конкретно, примерно от 0,01 до 5 мг/кг массы тела в день; наиболее конкретно примерно от 0,05 до 0,5 мг/кг массы тела в день. Например, предполагаемая дневная доза для взрослого человека с массой тела, составляющей примерно 70 кг, находится в диапазоне от 1 до 1000 мг, предпочтительно от 5 до 500 мг, и может включать одну или несколько доз.

В другом варианте реализации в настоящем патенте описаны фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

Способы введения.

Одно или более соединений согласно настоящему изобретению (далее называемое активным ингредиентом) вводят при помощи любого способа, подходящего для состояния, требующего лечения. Подходящие способы включают пероральный, ректальный, назальный, местный (включая трансбуккальный и подъязычный), вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный) и т.д. Должно быть очевидно, что предпочтительный способ можно изменять, например, в зависимости от состояния потребителя. Преимуществом соединений согласно настоящему изобретению является то, что они являются перорально биодоступными, и их можно дозировать ежедневно.

Комбинированная терапия, включая комбинированную терапию ВГС.

В другом варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению можно объединять с одним или более активными агентами. Неограничивающие примеры подходящих комбинаций включают комбинации одного или более соединений согласно настоящему изобретению и одного или более интерферонов, рибавирина или его аналогов, ингибитора Νδ3 протеазы ВГС, ингибитора Νδ5α, ингибитора альфа-глюкозидазы 1, гепатопротектора, антагониста мевалонатдекарбоксилазы, антагониста ренинангиотензиновой системы, других противофиброзных агентов, нуклеозидного или нуклеотидного ингибитора Νδ5Β полимеразы ВГС, ненуклеозидного ингибитора Νδ5Β полимеразы ВГС, ингибитора Νδ5Α ВГС, агониста ТЬК-7, ингибитора циклофилина, ингибитора ГКЕ8 ВГС, усилителя фармакокинетики и других лекарственных средств для лечения ВГС.

Более конкретно, одно или более соединений согласно настоящему изобретению можно объединять с одним или более соединениями, выбранными из группы, состоящей из:

1) интерферонов, например пегилированного рИФН-альфа 2Ь (РЕСЧийоп), пегилированного рИФН-альфа 2а (Редавув), рИФН-альфа 2Ь (!п1гоп А), рИФН-альфа 2а (КоГегоп-А), интерферона альфа (МОК-22, ОРС-18, АНаГегопе, А1Гаиа!1уе, МиШГегоп, субалина), интерферона альфакон-1 ДпГегдеп), интерферона альфа-п1 (^еПНегои), интерферона альфа-п3 (АНегои), интерферона-бета (Ауоиех, ΌΕ-8234), интерферона-омега (отеда ΩυΡΟδ, ВютеД 510), альбинтерферона альфа-2Ь (А1ЬиНегоп), ИФН альфа ХЬ, ВЬХ-883 (Ьос!егои), ЭА-3021, гликозилированного интерферона альфа-2Ь (АУ!-005), РЕСМиГегдеп, пегилированного интерферона лямбда (РЕСу1а!еД [Ь-29) и белерофона;

2) рибавирина и его аналогов, например рибавирина (КеЬе!о1, Соредив) и тарибавирина (УпапиФпе);

3) ингибиторов Νδ3 протеазы ВГС, например боцепревира ^СН-503034, 8СН-7), телапревира (УХ950), УХ-813, ТМС-435 (ТМС435350), АВТ-450, ΒΣ-201335, ΒΣ-1230, МК-7009, δ№900518, УВУ-376, УХ-500, Сδ-9256, С8-9451, ΒΜδ-790052, ΒΜδ-605339, РНХ-1766, А8-101, УН-5258, УН5530, УН5531 и ΓΣΜΝ-191 (К-7227);

4) ингибиторов альфа-глюкозидазы 1, например целгосовира (МХ-3253), М1д1До1 и ИТ-231В;

5) гепатопротекторов, например эмериказана 0ΟΝ-6556), МЕ-3738, Сδ-9450 (ЬВ-84451), силибилина и МДоЦ;

6) нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов №5В полимеразы ВГС, например К1626, К7128 (К4048), ГОХ184, ГОХ-102, Р8Ь7851, ВСХ-4678, валопицитабина (ММ-283) и МК-0608;

7) ненуклеозидных ингибиторов Ж5В полимеразы ВГС, например филибувира (РР-868554), АВТ333, АВТ-072, ВК207127, УСН-759, УСН-916, ЛК-652, МК-3281, УВУ-708, УСН-222, А848837, А№598, СЬ60667, СЬ59728, А-63890, А-48773, А-48547, ВС-2329, УСН-796 (несбувира), СδК625433, ВГОЛ 1971, ХТЬ-2121 и Сδ-9190;

8) ингибиторов Ж5А ВГС, например АйП-2836 (А-831), АйП-7295 (А-689) и ΒΜδ-790052;

9) агонистов ТЬК-7, например имиквимода, 852А, Сδ-9524, ΑNΑ-773, АЫА-975, А2Э-8848 (ΌδΡ3025), РР-04878691 и δΜ-360320;

10) ингибиторов циклофилина, например ОЕВЮ-025, δСΥ-635 и №М811;4

11) ингибиторов ΚΕδ ВГС, например МСЕ067;

12) усилителей фармакокинетики, например ΒΑδ-100, δΡΕ452, РР-4194477, ТМС-41629, Сδ-9350, Сδ-9585 и рокситромицина;

- 25 021196

13) других лекарственных средств для лечения ВГС, например тимозина альфа 1 (Ζαύαχίπ). нитазоксанида (А1шеа, ΠΤΖ), ВIVN-401 (виростата), РУН-17 (алтирекса), КРЕ02003002, акгилона (СРО10101), О8-9525, ККЫ-7000, цивацира, ОЕ5005, ХТЬ-6865, ВГТ225, РТХ-111, ГТХ2865, ΤΤ-033ί, Ш 971, ^У-205, тарвацина, ЕНС-18, УОХ-410С, ΕΜΖ-702, АУ 4065, ВМ8-650032, ВМ8-791325, бавитуксимаба, МОХ-1106 ^N0-4538), оглуфанида, РК-788 и УХ-497 (меримеподиба);

14) антагонистов мевалонатдекарбоксилазы, например статинов, ингибиторов НМОСоА синтазы (например, гимеглузина), ингибиторов синтеза скваленов (например, зарагозовой кислоты);

15) антагонистов рецепторов ангиотензина II, например лозартана, ирбесартана, олмесартана, кандесартана, валсартана, телмисартана, эпросартана;

16) ингибиторов ангиотензин-превращающих ферментов, например каптоприла, зофеноприла, эналаприла, рамиприла, квинаприла, периндоприла, лизиноприла, беназеприла, фосиноприла;

17) других противофиброзных агентов, например амилорида;

18) антагонистов эндотелина, например босентана и амбрисентана.

В другом варианте реализации в настоящем патенте описаны фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным агентом и фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем. В другом варианте реализации в настоящем патенте предложена комбинация фармацевтического агента с двумя или более терапевтическими агентами в стандартной лекарственной форме. Таким образом, также существует возможность объединения любого соединения согласно настоящему изобретению с одним или более другими активными агентами в стандартной лекарственной форме.

Комбинированную терапию можно проводить в одновременном или последовательном режиме. При последовательном проведении комбинацию можно вводить за два или более введений.

Совместное введение соединения согласно настоящему изобретению с одним или более другими активными агентами, в целом, относится к одновременному или последовательному введению соединения согласно настоящему изобретению и одного или более других активных агентов, в результате чего в организме пациента присутствуют терапевтически эффективные количества соединения согласно настоящему изобретению и одного или более других активных агентов.

Совместное введение включает введение стандартных дозировок соединений согласно настоящему изобретению до или после введения стандартных дозировок одного или более других активных агентов, например, введение соединения согласно настоящему изобретению в секундном, минутном или часовом интервале относительно введения одного или более активных агентов. Например, стандартную дозу соединения согласно настоящему изобретению можно вводить сначала, а затем через несколько секунд или минут вводить стандартную дозу одного или более других активных агентов. В качестве альтернативы стандартную дозу одного или более других активных агентов можно вводить сначала, а затем вводить стандартную дозу соединения согласно настоящему изобретению через несколько секунд или минут. В некоторых случаях может быть желательным первоначальное введение стандартной дозы соединения согласно настоящему изобретению с последующим, через несколько часов (например, через 1-12 ч), введение стандартной дозы одного или более других активных агентов. В других случаях может быть желательным первоначальное введение стандартной дозы одного или более другого активного агента с последующим, через несколько часов (например, через 1-12 ч) введением стандартной дозы соединения согласно настоящему изобретению.

Комбинированная терапия может обеспечивать синергию и синергический эффект, т.е. эффект, достигаемый при совместном применении активных ингредиентов, выше суммы эффектов, которые достигаются в результате раздельного применения соединений. Синергический эффект может достигаться, если активные ингредиенты: (1) совместно входят в состав, и их вводят одновременно в объединенном составе; (2) доставляют по очереди или параллельно в виде отдельных составов; или (3) вводят согласно некоторым другим схемам. В случае доставки в виде чередующейся терапии синергический эффект можно достигать, если соединения вводят или доставляют последовательно, например, в раздельных таблетках, пилюлях или капсулах или путем различных инъекций через различные шприцы. В целом, при чередующейся терапии эффективную дозировку каждого активного ингредиента вводят последовательно, т.е. сериями, тогда как в комбинированной терапии эффективные дозировки двух или более активных ингредиентов вводят совместно.

В другом варианте реализации в настоящем изобретении предложены способы лечения ВГС у пациента, включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы ЫП или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или сложного эфира. Согласно предпочтительному аспекту этого варианта реализации соединение формулы содержит по меньшей мере 70% одного диастереомера, 80% одного диастереомера, 90% одного диастереомера или наиболее предпочтительно 95% одного диастереомера.

В другом варианте реализации в настоящем изобретении предложены способы лечения ВГС у пациента, включающиевведение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы ЫП или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или сложного эфира и по меньшей мере од- 26 021196 ного дополнительного активного терапевтического агента. Согласно предпочтительному аспекту этого варианта реализации соединение формулы Ι-ΙΙΙ содержит по меньшей мере 70% одного диастереомера, 80% одного диастереомера, 90% одного диастереомера или наиболее предпочтительно 95% одного диастереомера.

В другом варианте реализации в настоящем изобретении предложены способы лечения ВГС у пациента, включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы Ι-ΙΙΙ или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или сложного эфира и по меньшей мере одного дополнительного активного терапевтического агента, выбранного из группы, состоящей из одного или более соединения согласно настоящему изобретению, одного или более интерферона, рибавирина или его аналогов, ингибитора N83 протеазы ВГС, ингибитора №5а, ингибитора альфа-глюкозидазы 1, гепатопротектора, антагониста мевалонатдекарбоксилазы, антагониста ренин-ангиотензиновой системы, других противофиброзных агентов, нуклеозидного или нуклеотидного ингибитора Ν85Β полимеразы ВГС, ненуклеозидного ингибитора Ν85Β полимеразы ВГС, ингибитора Ν85Α ВГС, агониста ТЬК-7, ингибитора циклофилина, ингибитора ГКЕ8 ВГС, усилителя фармакокинетики и других лекарственных средств для лечения ВГС. Согласно предпочтительному аспекту этого варианта реализации соединение формулы Ι-ΙΙΙ содержит по меньшей мере 70% одного диастереомера, 80% одного диастереомера, 90% одного диастереомера или наиболее предпочтительно 95% одного диастереомера.

В другом варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы Ι-ΙΙΙ или его фармацевтической соли, сольвата и/или сложного эфира для получения лекарственного средства для лечения инфекции ВГС у пациента. Согласно предпочтительному аспекту этого варианта реализации соединение формулы Ι-ΙΙΙ содержит по меньшей мере 70% одного диастереомера, 80% одного диастереомера, 90% одного диастереомера или наиболее предпочтительно 95% одного диастереомера.

В другом варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы Ι-ΙΙΙ или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или сложного эфира для лечения инфекции ВГС. Согласно предпочтительному аспекту этого варианта реализации соединение формулы Ι-ΙΙΙ содержит по меньшей мере 70% одного диастереомера, 80% одного диастереомера, 90% одного диастереомера или наиболее предпочтительно 95% одного диастереомера.

Специалистам в данной области будет очевидно, что лечение вирусной инфекции, такой как ВГС, можно характеризовать при помощи различных способов и измерять по ряду конечных результатов. Предполагается, что объем настоящего изобретения охватывает все такие характеристики.

Примеры синтеза.

При подробном описании экспериментов использованы некоторые сокращения и акронимы. Несмотря на то что многие из них понятны специалистам в данной области, в табл. 1 представлен список многих присутствующих сокращений и акронимов.

Таблица 1

Список сокращений и акронимов

Сокращение	Значение
Ас	ацетил
ΑΌΝ	Ацетонитрил
ΑΙΒΝ	22 ’ -азобис(2-метилпропионитрил)
ΒΙΝΑΡ	2,2 ’-бис(дифенилфосфино)-1,1 ’-бинафтил
Вп	бензил
ВпВг	бензилбромид

- 27 021196

ВЗА	бис(триметилсилил)ацетамид
ΒζΟΙ	бензоилхлорид
СО1	карбонилдиимидазол
ЭАВСО	1,4-диазабицикл о[2.2.2]октан
4Ьа	дибензилиденацетон
ϋΒΝ	1,5-диазабицикяо[4.3.0]нон-5-ен
ϋϋ<3	2,3-дихлор-5,6-ди циано-1,4-бензохинон
рви	1,5-диазабицикло[5.4.0]ундец-5-ен
ДХА	дихлорацетамид
осс	дициклогексикарбо диимид
дхэ	1,2-дихлорэтан
ДХМ	дихлорметан
Гр-	градусы
ϋΙΑϋ	ди-изопропилазодикарбоксилат
ΟΙΕΑ	Ν,Ν-диизопропилэтиламин
ОМАР	4-диметиламинопиридин
дмэ	1,2-диметоксиэтан
ОМТС1	диметокситритилхлорид
ДМСО	диметилсульфоксид
ОМТг	4,4 ’ -диметокситритил
ДМФ	диметил формамид
ЕЮАс	этилацетат
Е8, Ε8Ι	ионизация электрораспылением
ΗΜΏ5	гексаметилдисилазан
ВЭЖХ	высокоэффективная жидкостная хроматография
ЖХ	жидкостная хроматография
1ЮА	диизопрониламид лития
МСНР	масс-спектрометрия низкого разрешения
МСРВА	мета-хлорпербензойная кислота
МеСЫ	ацетонитрил
МеОН	метанол
ММТС	монометокситритил хлорид
т/ζ или ш/е	отношение массы к заряду
МН⁺	масса плюс 1

- 28 021196

МН	масса минус 1
МзОН	метансульфоки слота
МС или мс	масс-спектр
ΝΒ8	Ν-бромсукцинимид
ΝΜΡ	Ν-метилпирролидин
РЬ	фенил
КТ или к.т.	комнатная температура
ТВАР	фторид тетрабутиламмония
ТЕЗ	триэтилсилил
ТГФ	тетрагидрофуран
ТГП	тетрагидропиран
ТМ8С1	хлортриметилсилан
ТМЗВг	бромтриметилсилан
ΤΜ8Ι	йодтриметилсилан
ТМ5ОТГ	(триметилсилил)трифторметилсульфонат
ТЭА	триэтиламин
ТБА	трибутиламин
ТВАР	пирофосфат трибутиламмония
ТВЗС1	т-бутилдиметилсилилхлорид
ТЕАВ	бикарбонат триэтиламмония
ТФУ	трифторуксусная кислота
ТСХ или тех	тонкослойная хроматография
Тг	трифенилметил
То1	4-метилбензоил
ТигЬо Оп^пагб	смесь 1:1 хлорида изопропилмагния и хлорида лития
ксантфос	4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен
5	части на миллион относительно триметилсилана

Общие схемы.

Соединения согласно настоящему изобретению можно синтезировать при помощи нескольких способов с ключевыми стадиями образования связей, показанными на схемах А-С, в которых заместитель карбоксилата К означает защитную группу, такую как алкильный сложный эфир (при необходимости) или свободную кислоту, как таковую. Алкильные сложноэфирные группы подходящим образом удаляют путем гидролиза с применением гидроксида щелочного металла в протонном растворителе, таком как вода или спирт, который ускоряют за счет применения смесей эфирных растворителей и/или нагревания. В качестве альтернативы защитные группы можно удалять путем деалкилирования путем нагревания с галогенидом щелочного металла в апротонном растворителе. Очевидно, что заместители при Не! можно модифицировать после других стадий образования связей, например, путем ^окисления с применением типичного окислителя, такого как мета-хлорпербензойная кислота, в растворителе, таком как дихлорметан, О-деалкилирования путем обработки реагентом, таким как трибромид бора, в растворителе, таком как дихлорметан, или гидролиза.

Связь между Ь и Не! может быть образована путем замены X при Не!, где X представляет собой уходящую группу, такую как галогенид, сульфинат, сульфонат или фосфат. Реакцию подходящим образом проводят путем депротонирования Ь-Н основанием, таким как гидрид натрия или гексаметилдисилазид калия, или реакцию можно ускорять в присутствии третичного амина; ее можно проводить в различных растворителях, таких как ТГФ, диоксан, дихлорметан, ХМР. ДМФ или ДМСО, и можно ускорять

- 29 021196 путем нагревания.

Связь между Ρ³ и Ь может быть образована путем нуклеофильного замещения уходящей группы X при Ρ³. Уходящая группа может быть выбрана из широкого диапазона и включает, но не ограничивается ими, галогенид, карбоксилат, сульфинат, сульфонат или фосфат, и ее можно получать из соответствующего спирта ίη йи путем обработки реагентами, такими как диалкилазодикарбоксилаты. Реакцию также можно ускорять путем депротонирования Не1-Ь-Н основанием, таким как гидрид натрия или гексаметилдисилазид калия, или ускорять в присутствии третичного амина; реакцию можно проводить в различных растворителях, таких как ТГФ, диоксан, дихлорметан, ΝΜΡ, ДМФ или ДМСО, и ее можно ускорять путем нагревания.

Исходное вещество схемы А можно синтезировать, как показано на схеме С. Замещенные 3аминотиофены II можно получать путем восстановительного аминирования Υ-Ρ³-Τ-Ρ (где Υ обозначает альдегид или кетон, а Ρ и Ρ'¹ означают возможные защитные группы) или путем прямого алкилирования (где Υ означает уходящую группу, такую как галогенид, сульфинат, сульфонат или фосфатный фрагмент) 3-аминотиофена I (см. заявку на патент \УО 2008/58393). В последнем случае алкилирование можно ускорять путем депротонирования амина основанием, таким как гидрид натрия или гексаметилдисилазид калия, и его можно проводить в различных растворителях, таких как ТГФ, диоксан, дихлорметан, ΝΜΡ, ДМФ или ДМСО, и можно ускорять путем нагревания. В тех случаях, где Ρ³ является ароматическим, реакцию можно катализировать Ρά (I. Огд. СЬет., 2000, 65, 1158-1174). В качестве альтернативы II можно получать путем сочетания амина с 3-йодтиофеном IV, катализируемого Ρά (1. Огд. СЬет., 2000, 65, 1158-1174). Амин II превращают в амид III путем ацилирования с применением производного карбоновой кислоты, такого как галогенангидрид или ангидрид, в присутствии основания, такого как пиридин или третичный амин, в инертном растворителе, таком как дихлорметан. В качестве альтернативы IV можно превращать в III напрямую путем амидирования, катализируемого Си (1. Ат. СЬет. 8ос., 2002, 124, 7421-7428).

Исходное вещество схемы В можно получать аналогичным образом, при этом уходящую группу X получают на конечной стадии при помощи стандартных способов из спирта-предшественника.

Синтез йодтиофена IV проиллюстрирован ниже для случая, если Ρ¹ = !Ви, другие варианты можно синтезировать аналогично.

В раствор 5-(3,3-диметилбут-1-инил)тиофен-2-карбоновой кислоты (6,2 г, 30 ммоль; см. заявку на патент США 5861421) в ТГФ (100 мл) добавляли раствор пВиЫ (2 М в пентане, 33 мл, 66 ммоль) через капельную воронку при -78°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Раствор Σ₂ (7,7 г, 30 ммоль) в ТГФ (100 мл) медленно добавляли (примерно 15 мин) в колбу. Через 10 мин реакцию гасили 1н. НС1 (50 мл) и нагревали до комнатной температуры. Летучие вещества удаляли в вакууме, а остаток растворяли в диэтиловом эфире (500 мл). Органический растворитель промывали 1

- 30 021196

М №₂8₂О₃ (100 млх2), солевым раствором (100 мл) и сушили над №₂8О₄. После концентрирования в вакууме остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (ЕЮАС/гексан) с получением 5-(3,3диметилбут-1-инил)-3-йодтиофен-2-карбоновой кислоты (5,9 г, 65%) в виде белого твердого вещества.

В раствор 5-(3,3-диметилбут-1-инил)-3-йодтиофен-2-карбоновой кислоты (1,0 г, 3,0 ммоль) и ДМФ (20 мкл) в сухом дихлорметане (10 мл) добавляли оксалилхлорид (508 мкл, 6,0 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 90 мин реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления летучих веществ. Остаток растворяли в пиридине (5 мл) и метаноле (5 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме, а остаток разделяли в диэтиловом эфире (150 мл) и насыщенном растворе ЫН₄С1 (50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором ΝΗ.·|Ο (50 мл) и сушили над Ыа₂8О₄. После концентрирования в вакууме остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гексан) с получением целевого продукта (835 мг, 80%).

Синтез метилового эфира 5-(3,3-диметилбут-1-инил)-3-йодтиофен-2-карбоновой кислоты.

Смесь этилового эфира 5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты (7 г, 30 ммоль), йодид меди (I) (1,2 г, 6 ммоль), триэтиламина (20 мл) в ДМФ (100 мл) дегазировали в 350 мл стойкой к давлению колбе. Затем трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (2,1 г, 3 ммоль) и 3,3-диметилбут-1-ин (18,3 мл, 150 ммоль) добавляли и нагревали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Раствор разбавляли водой и экстрагировали дважды в этилацетате. Органические фазы объединяли и промывали водой. После сушки и концентрирования неочищенный остаток очищали путем флэш-хроматографии с получением 6,9 г (95%) этилового эфира 5-(3,3-диметилбут-1-инил)-тиофен-2карбоновой кислоты в виде желтой маслянистой жидкости.

В раствор этилового эфира 5-(3,3-диметилбут-1-инил)тиофен-2-карбоновой кислоты (6,9 г) в ТГФ (100 мл) добавляли ПОН (1,5 н., 100 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Подкисляли реакционную смесь НС1 до рН 2, затем удаляли летучие вещества в вакууме. Полученное твердое вещество бежевого цвета собирали путем фильтрования, промывали водой, затем сушили в течение ночи с получением 6,2 г продукта, который применяли без дополнительной очистки.

В раствор 5-(3,3-диметилбут-1-инил)тиофен-2-карбоновой кислоты (6,2 г, 30 ммоль; см. заявку на патент США 5861421) в ТГФ (100 мл) добавляли раствор иБиЛ (2,0 М в пентане, 33 мл, 66 ммоль) через капельную воронку при -78°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Раствор Ι₂ (7,7 г, 30 ммоль) в ТГФ (100 мл) медленно добавляли (примерно 15 мин) в колбу. Через 10 мин реакцию гасили 1н. НС1 (50 мл) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Летучие вещества удаляли в вакууме, а остаток растворяли в диэтиловом эфире (500 мл). Органический раствор промывали 1 М №₂8₂О₃ (100 млх2), солевым раствором (100 мл) и сушили над №₂8О₄. После концентрирования в вакууме остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гексан) с получением 5-(3,3-диметилбут-1-инил)-3-йодтиофен-2-карбоновой кислоты (5,9 г, 65%) в виде белого твердого вещества.

В раствор 5-(3,3-диметилбут-1-инил)-3-йодтиофен-2-карбоновой кислоты (1,0 г, 3,0ммоль) и ДМФ (20 мкл) в сухом дихлорметане (10 мл) добавляли оксалилхлорид (508 мкл, 6,0 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 90 мин реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления летучих веществ. Остаток растворяли в пиридине (5 мл) и метаноле (5 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме, а остаток разделяли в диэтиловом эфире (150 мл) и насыщенном растворе МН₄С1 (50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором ΝΉ₄Ο (50 мл) и сушили над №₂8О₄. После концентрирования в вакууме остаток

- 31 021196 очищали путем хроматографии на силикагеле (ЕЮЛс/гексан) с получением целевого продукта (835 мг, 80%).

Соединение 1 - 5-(3,3-диметилбут-1-инил)-3-(Ы-(4-гидрокси-4-((пиридин-3-илокси)метил)циклогексил)-4-метилциклогексанкарбоксамидо)тиофен-2-карбоновая кислота

ЫаН (36 мг 60% дисперсии в масле, 0,90 ммоль) добавляли по частям в раствор хлорида триметилсульфоксония (116 мг, 0,90 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) при комнатной температуре. Через 15 мин раствор метилового эфира 5-(3,3-диметилбут-1 -инил)-3-[(4-метилциклогексанкарбонил)-(4оксоциклогексил)амино]тиофен-2-карбоновой кислоты (343 мг, 0,75 ммоль) (\УО 2008/058393) в ТГФ (2,0 мл) добавляли по каплям. Через 3 ч солевой раствор добавляли и реакционную смесь экстрагировали в этилацетате. Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили над Ыа₂8О₄ и концентрировали с получением светлой пены. Очистка путем колоночной флэшхроматографии на силикагеле с применением 5% раствора метанола в дихлорметане приводила к получению продукта (216 мг, 61%) в виде беловатого твердого вещества.

ЫаН (20 мг 60% дисперсии в масле, 0,50 ммоль) добавляли в раствор 3-гидроксипиридина (48 мг, 0,50 ммоль) в ДМФ (2,0 мл) при комнатной температуре. После 10-минутного перемешивания раствор эпоксида, полученного на предыдущей стадии (216 мг, 0,46 ммоль), в ДМФ (2,0 мл) добавляли. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 6 ч, охлаждали и разделяли в этилацетате и нас. МН₄С1. Органический слой отделяли, промывали 5% водным ЫС1, солевым раствором, сушили над Ыа₂8О₄ и концентрировали с получением темно-оранжевого остатка. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с применением 5% раствора метанола в дихлорметане приводила к получению целевого продукта (87 мг), который содержал неопределенную примесь. Полученное вещество применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

1,0н. раствор ЫаОН (0,50 мл) добавляли в раствор метилового эфира, полученного на предыдущей стадии (87 мг, предположительно 0,15 ммоль), в ТГФ (0,75 мл) и метаноле (0,75 мл) при 0°С. Через 1 ч реакционную смесь концентрировали досуха с получением оранжевого смолистого вещества, которое очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (4 мг, 1,3% за 2 стадии) в виде соли трифторуксусной кислоты.

МС (т/ζ): 553,0 [М+Н]. Время удерживания ВЭЖХ: 3,36 мин (2-98% ацетонитрил:вода с 0,05% трифторуксусной кислоты).

Пример 15 - соединение 2: 5-(3,3-диметилбут-1-инил)-3-[[4-гидрокси-4-(тетрагидрофуран-3Килоксиметил)циклогексил]-(4-метилциклогексанкарбонил)амино]тиофен-2-карбоновая кислота.

Синтез метилового эфира 5-(3,3-диметилбут-1-инил)-3-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8иламино)тиофен-2-карбоновой кислоты

Смесь метилового эфира 5-(3,3-диметилбут-1-инил)-3-йодтиофен-2-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,5 ммоль), ацетата палладия (0,033 г, 0,15 ммоль), ΒΙΝΑΡ (0,093 г, 0,15 ммоль), карбоната цезия (0,733 г, 2,25 ммоль) и 1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламина (0,706 г, 4,5 ммоль) в толуоле (8 мл) дегазировали Ν₂, затем нагревали до 110°С в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через подложку целита и очищали путем хроматографии на силикагеле (0-40% гексан/этилацетат) с получением титульного соединения с выходом 50%.

МС (т/ζ): 378,1 [М+Н]. Время удерживания ВЭЖХ: 5,12 мин (2-98% ацетонитрил:вода с 0,05% трифторуксусной кислоты).

- 32 021196

Синтез метилового эфира 5-(3,3-диметилбут-1-инил)-3-(4-оксоциклогексиламино)тиофен-2карбоновой кислоты

Смесь метилового эфира 5-(3,3-диметилбут-1-инил)-3-(4-оксоциклогексиламино)тиофен-2карбоновой кислоты (0,5 г, 1,5 ммоль) и НС1 (24 ммоль, 4 М НС1) в ТГФ/Н₂О (б мл) нагревали до 45°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), органическую фазу промывали Н₂О (3x100 мл), нас. №НСО₃, (1x100 мл) и сушили над Ха₂8О₄. Раствор фильтровали и концентрировали с получением титульного соединения с выходом 9б%.

МС (т/ζ): 334,1 [М+Н]. Время удерживания ВЭЖХ: 4,530 мин (2-98% ацетонитрил:вода с 0,05% трифторуксусной кислоты).

КаН (140 мг б0% дисперсии в масле, 3,50 ммоль) добавляли по частям в раствор хлорида триметилсульфоксония (452 мг, 3,51 ммоль) в ДМСО (8,0 мл) при комнатной температуре. Через 15 мин раствор метилового эфира 5-(3,3-диметилбут-1 -инил)-3-[(4-метилциклогексанкарбонил)-(4оксоциклогексил)амино]тиофен-2-карбоновой кислоты (1,34 г, 2,93 ммоль) в ТГФ (8,0 мл) добавляли по каплям. Через 3 ч солевой раствор добавляли и реакционную смесь экстрагировали в этилацетате. Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили над Ха₂8О₄ и концентрировали с получением вязкой желтой маслянистой жидкости. Растирание с диэтиловым эфиром и гексаном приводило к получению метилового эфира 5-(3,3-диметилбут-1-инил)-3-[(4-метилциклогексанкарбонил)(1-оксаспиро[2.5]окт-б-ил)амино]тиофен-2-карбоновой кислоты (509 мг, 37%) в виде бесцветного твердого вещества.

КаН (55 мг б0% дисперсии в масле, 1,37 ммоль) добавляли в раствор (К)-(-)-3гидрокситетрагидрофурана (120 мг, 1,3б ммоль) в сухом ТГФ (4,0 мл) при 0°С. Через 5 мин твердый метиловый эфир 5-(3,3-диметилбут-1-инил)-3-[(4-метилциклогексанкарбонил)-(1-оксаспиро[2.5]окт-бил)амино]тиофен-2-карбоновой кислоты (125 мг, 0,2б5 ммоль) добавляли и реакционную смесь нагревали на масляной бане при 75°С в течение 2,5 дней. Реакционную смесь охлаждали и выпаривали насухо с получением коричневого остатка, который очищали путем обращенно-фазовой колоночной хроматографии на колонке С₁₈ с силикагелем (100% вода, затем 10% ацетонитрил/вода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали с получением 5-(3,3-диметилбут-1-инил)-3-[[4-гидрокси-4(тетрагидрофуран-3К-илоксиметил)циклогексил]-(4-метилциклогексанкарбонил)амино]тиофен-2карбоновой кислоты (30 мг, 20%) в виде бесцветного твердого вещества.

МС (т/ζ): 54б,0 [М+Н]+. Время удерживания ВЭЖХ: 4,32 мин (2-98% ацетонитрил:вода с 0,05% трифторуксусной кислоты).

- 33 021196

Пример 16 - соединение 3: 5-(3,3-диметилбут-1-инил)-3-[[4-гидрокси-4-(тетрагидрофуран-38илоксиметил)циклогексил]-(4-метилциклогексанкарбонил)амино]тиофен-2-карбоновая кислота

Соединение 3 (32 мг, 21%) получали аналогично примеру 15 с применением (8)-(+)-3гидрокситетрагидрофурана вместо (К)-(-)-3-гидрокситетрагидрофурана: МС (т/ζ): 546,0 [М+Н]+. Время удерживания ВЭЖХ: 4,32 мин (2-98% ацетонитрил:вода с 0,05% трифторуксусной кислоты).

Пример 20 - соединение 4: синтез 5-(3,3-диметилбут-1-инил)-3-{(4-метилциклогексанкарбонил)-[4(4-метилциклогексанкарбонилокси)-4-(тетрагидрофуран-3-илоксиметил)циклогексил]амино}тиофен-2карбоновой кислоты

Ν;·ιΗ (370 мг 60% дисперсии в масле, 9,25 ммоль) добавляли по частям в раствор йодида триметилсульфония (1,88 г, 9,25 ммоль) в ДМСО (16,0 мл) при комнатной температуре. Через 15 мин раствор метилового эфира 5-(3,3-диметилбут-1-инил)-3-(4-оксоциклогексиламино)тиофен-2-карбоновой кислоты (1,10 г, 3,30 ммоль) в ТГФ (16,0 мл) добавляли по каплям. Через 3 ч солевой раствор добавляли и реакционную смесь экстрагировали в этилацетате. Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили над №-ь8О₄ и концентрировали с получением вязкой желтой маслянистой жидкости. Очистка путем колоночной хроматографии на силикагеле (Те1ебуие Гео КеЛкер К! Οο1ά™) с применением дихлорметана приводила к получению двух изомеров эпоксида, элюируемый первым изомер выделяли в качестве целевого метилового эфира 5-(3,3-диметилбут-1-инил)-3-(1-оксаспиро[2.5]окт-6иламино)тиофен-2-карбоновой кислоты (400 мг, 35%) в виде бесцветного твердого вещества.

Раствор (8)-(+)-3-гидрокситетрагидрофурана (259 мг, 2,94 ммоль) в сухом ΝΜΡ (1 мл) добавляли в раствор КОШи (271 мг, 2,42 ммоль) в сухом ΝΜΡ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем раствор метилового эфира 5-(3,3-диметилбут-1-инил)-3-(1оксаспиро[2.5]окт-6-иламино)тиофен-2-карбоновой кислоты (200 мг, 0,576 ммоль) в сухом ΝΜΡ (4,0 мл) добавляли и реакционную смесь нагревали на масляной бане при 40°С в течение 24 ч.

Реакционную смесь выливали в ледяную воду, охлаждали до 0°С, нейтрализовали 5% лимонной кислотой до рН 5-6 и экстрагировали в этилацетате. Органический слой промывали 5% ЫС1, солевым раствором, сушили и концентрировали с получением коричневой маслянистой жидкости, которую помещали в дихлорметан/МеОН (5,0 мл/1,0 мл) и обрабатывали, добавляя по каплям ΤΜ8ΟΗ₂Ν₂ (0,35 мл, 0,692 ммоль, 2 М в гексане). Через 20 мин летучие вещества удаляли в вакууме, а неочищенный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (Те1ебуие Гео КеЛкер К! Οοΐά™), элюируя с градиентом 100% дихлорметаном, затем 20% смесью этилацетат/дихлорметан, с получением метилового эфира 5-(3,3-диметилбут-1-инил)-3-[4-гидрокси-4-(тетрагидрофуран-3 -илоксиметил)циклогексиламино] - 34 021196 тиофен-2-карбоновой кислоты (120 мг, 48%) в виде бесцветного твердого вещества.

Триэтиламин (1,02 мл, 7,34 ммоль) добавляли в раствор метилового эфира 5-(3,3-диметилбут-1инил)-3-[4-гидрокси-4-(тетрагидрофуран-3-илоксиметил)циклогексиламино]-тиофен-2-карбоновой кислоты (200 мг, 0,459 ммоль) в дихлорметане (12,0 мл). Через 10 мин раствор охлаждали до -78°С и ТЕ80Т£ (0,87 мл, 3,85 ммоль) добавляли по каплям. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С, реакцию гасили, добавляя лед, разбавляли нас. NаНС0з и экстрагировали в дихлорметане. Органический слой отделяли, сушили над №₂80₄, концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии с применением смеси 0-20% этилацетат/гексан с получением метилового эфира 5-(3,3диметилбут-1-инил)-3-[4-гидрокси-4-(тетрагидрофуран-3-илоксиметил)-4-триэтилсиланилоксициклогексиламино]тиофен-2-карбоновой кислоты (200 мг, 79%) в виде желтой маслянистой жидкости.

Метиловый эфир 5-(3,3 -диметилбут-1 -инил) -3 - [4-гидрокси-4-(тетрагидрофуран-3 -илоксиметил) -4триэтилсиланилоксициклогексиламино]тиофен-2-карбоновой кислоты (200 мг, 0,36 ммоль) растворяли в пиридине (2 мл). Через 10 мин чистый 4-метилциклогексанкарбонилхлорид (233 мг, 1,44 ммоль) добавляли по каплям. Реакционный раствор нагревали при 110°С в течение ночи, а затем концентрировали с получением остатка, который очищали путем колоночной хроматографии с применением смеси этилацетат/гексан (0-20%) с получением метилового эфира 5-(3,3-диметилбут-1-инил)-3-{(4метилциклогексанкарбонил)-[4-(4-метилциклогексанкарбонилокси)-4-(тетрагидрофуран-3илоксиметил)циклогексил]амино}тиофен-2-карбоновой кислоты (80 мг, 32%) в виде бесцветного твердого вещества.

№0Н (1,17 мл 1,0н. водного раствора) добавляли по каплям в раствор метилового эфира 5-(3,3диметилбут-1-инил)-3-{(4-метилциклогексанкарбонил)-[4-(4-метилциклогексанкарбонилокси)-4(тетрагидрофуран-3-илоксиметил)циклогексил]амино}тиофен-2-карбоновой кислоты (80 мг, 0,117 ммоль) в смеси метанол (2 мл)/ТГФ (2 мл)/Н₂0 (2 мл) при комнатной температуре. Раствор нагревали при 70°С в течение ночи, а затем охлаждали до комнатной температуры. Летучие вещества удаляли в вакууме, а полученный остаток очищали путем ВЭЖХ с применением СНзСN (0,1% ТФУ)/Н₂О (0,1% ТФУ) с получением соединения 4 (23,3 мг, 36%) в виде бесцветного твердого вещества.

МС (т/ζ): 546,0 [М+Н]+. Время удерживания ВЭЖХ: 4,169 мин (2-98% ацетонитрил:вода с 0,05% трифторуксусной кислоты).

Синтез (18,68)-4,6-диметилциклогекс-3-енкарбоновой кислоты и ее хлорангидрида

48-бензил-3-(4,68-диметилциклогекс-3-ен-18-карбонил)оксазолидин-2-он, полученный при помощи способа, аналогичного описанному в I. Ат. СЬет. 8ос. 110(4), 1988, 1238-1256, растворяли в ТГФ (1000 мл) и Н20 (350 мл). Раствор охлаждали на ледяной бане и 30% Н2О2 (36 мл, 354 ммоль) медленно добавляли, затем Ь10Н-Н₂0 (тв.) (9,90 г, 263 ммоль) за один раз. Реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь затем охлаждали на ледяной бане. №-ь80₃(60 г, 472 ммоль) растворяли в Н20 (400 мл) и очень медленно добавляли к охлажденной реакционной смеси. Раствор перемешивали в течение 1 ч, затем слои разделяли. Органические вещества удаляли при пониженном давлении. Водный слой добавляли к органическому, концентрировали и промывали СН₂С1₂(2x500 мл). Доводили рН водного слоя до 2 путем медленного добавления конц. НС1. Экстрагировали водный слой в Е!0Ас (4x300 мл) и сушили над №₂80₄. Удаляли органические вещества при пониженном давлении и выпаривали с гексаном с получением (18,68)-4,6-диметилциклогекс-3-енкарбоновой кислоты (14,14 г, 78%) в виде белого твердого вещества.

4,6-8-диметилциклогекс-3-ен-18-карбоновую кислоту (944 мг, 6,17 ммоль) растворяли в СН₂С1₂ (10 мл) и добавляли ДМФ (20 мкл). Раствор охлаждали до 0°С, затем (С0С1)₂ (700 мкл, 7,38 ммоль) медленно добавляли в раствор. Реакционную смесь перемешивали на ледяной бане в течение 1 ч, затем концентрировали. Остаток помещали в гексан и концентрировали; выпаривание с гексаном повторяли еще раз. Хлорангидрид кислоты применяли без дополнительной очистки.

Пример 23 - соединение 5: 5-(3,3-диметилбут-1-инил)-3-{(4,6К-диметилциклогекс-3-енкарбонил)[4-гидрокси-4-(тетрагидрофуран-3-илоксиметил)циклогексил]амино}тиофен-2-карбоновая кислота

- 35 021196

Метиловый эфир 5-(3,3-диметилбут-1 -инил)-3 -(1 -оксаспиро [2.5]окт-6-иламино)тиофен-2карбоновой кислоты получали аналогично способу, представленному выше на схеме 11, с применением хлорида триметилсульфоксония вместо йодида триметилсульфония. Раствор метилового эфира 5-(3,3диметилбут-1-инил)-3-(1-оксаспиро[2.5]окт-6-иламино)тиофен-2-карбоновой кислоты (362 мг, 0,575 ммоль) в пиридине (11 мл) обрабатывали 4,6Κ-диметилциклогекс-3-енкарбонил-1Κ-хлоридом (325 мг, 2,11 ммоль, получали аналогично схеме 2) и нагревали до 85°С в течение 22 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали, разбавляли этилацетатом, промывали 1 М НС1 (100 мл) и сушили над Nа₂δΟ₄. Раствор фильтровали и очищали на силикагеле с получением метилового эфира 3-[[4-хлорметил4- (4,6-диметилциклогекс-3 -енкарбонилокси)циклогексил] -(4,6-диметилциклогекс-3 -енкарбонил)амино] 5- (3,3-диметилбут-1-инил)тиофен-2-карбоновой кислоты (34 мг, 0,05 ммоль). Густую желтую маслянистую жидкость помещали в ΝΜΡ (2 мл), обрабатывали ^)-(+)-3-гидрокситетрагидрофураном (36 мкл, 0,5 ммоль) и Κ-ΟίΒιι (45 мг, 0,4 ммоль), затем нагревали до 75°С в течение 1 ч. После охлаждения реакцию нейтрализовали 1 М НС1, смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), а органический слой промывали солевым раствором (100 мл) и сушили над Ν^δΟψ Раствор фильтровали и летучие вещества удаляли в вакууме. Полученный остаток очищали путем ВЭЖХ с применением ί.Ή₃,ί'.’Ν (0,1% ТФУ)/Н₂О (0,1% ТФУ) с получением целевых продуктов в виде бесцветного твердого вещества.

Изомер А (соединение 5А): МС (т/ζ): 558,0 [М+Н]+. Время удерживания ВЭЖХ: 7,95 мин (2-98% ацетонитрил:вода с 0,05% трифторуксусной кислоты), цикл 30 мин.

Изомер В (соединение 5В): МС (т/ζ): 558,2 [М+Н]+. Время удерживания ВЭЖХ: 8,02 мин (2-98% ацетонитрил:вода с 0,05% трифторуксусной кислоты), цикл 30 мин.

Пример 24 - соединение 6: 5-(3,3-диметилбут-1-инил)-3-{(4^-диметилциклогекс-3-енкарбонил)[4-гидрокси-4-(тетрагидрофуран-3^)-илоксиметил)циклогексил]амино}тиофен-2-карбоновая кислота

Соединение 6 получали аналогично примеру 23, проводя ацилирование 4^-диметилциклогекс-3енкарбонилхлоридом.

МС (т/ζ): 558,3 [М+Н].

Пример 27 - соединение 7: 5-(3,3-диметилбут-1-инил)-3-[[4-гидрокси-4-(тетрагидрофуран-3(Е)илоксиметил)циклогексил] -((1 δ)-4-метилциклогекс-3 -енкарбонил)амино]тиофен-2-карбоновая кислота

Соединение 7

- 36 021196

4,4-Диметил-2-оксотетрагидрофуран-3-иловый эфир акриловой кислоты (К) (2,92 г, 15,9 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и гексане (3 мл) охлаждали до -10°С и обрабатывали тетрахлоридом титана (2,4 мл, 1 М в дихлорметане, 2,4 ммоль). Красный раствор перемешивали в течение 15 мин и обрабатывали изопреном (2,4 мл, 23,8 ммоль) по каплям в течение 5 мин. После 1,5-часового перемешивания дополнительно добавляли изопрен (2,4 мл, 23,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -10-0°С в течение 2,5 ч. После охлаждения до -10°С реакцию гасили хлоридом аммония (нас.водн.). Воду и смесь этилацетат:гексан (1:1) добавляли. Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали снова в смеси этилацетат:гексан (1:1). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии (10-40% ЕЮАс:гексан, колонка 80 г) с получением 3,35 г (выход 84%) 4,4-диметил-2-оксотетрагидрофуран-3-илового эфира 4-метилциклогекс3-(8)-енкарбоновой кислоты в виде прозрачной маслянистой жидкости.

4,4-Диметил-2-оксотетрагидрофуран-3-иловый эфир 4-метилциклогекс-3-(8)-енкарбоновой кислоты (3,34 г, 13,2 ммоль) в ТГФ (25 мл), воде (2,5 мл) и метаноле (2,5 мл) обрабатывали моногидратом гидроксида лития (2,8 г, 66,2 ммоль) и нагревали до 50°С при перемешивании. Через 1 ч реакционную смесь обрабатывали 1 М НС1 (примерно 25 мл). Смесь экстрагировали в смеси гексан:этилацетат (200 мл: 15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 2,4 г полутвердого вещества. Остаток перерастворяли в смеси гексан:дихлорметан (100 мл, 95:5), промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1,68 г (выход 91%) (18)-4метилциклогекс-3-енкарбоновой кислоты в виде белого порошка.

(18)-4-метилциклогекс-3-енкарбоновую кислоту (209 мг, 1,5 ммоль), которую сушили с азеотропом, выпаривая из толуола, обрабатывали трехосновным фосфатом калия (383 мг, 1,8 ммоль), суспендировали в дихлорметане (4 мл) и обрабатывали диметилформамидом (2 капли). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям оксалилхлорид (0,3 мл, 3,2 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды при перемешивании в течение 2 ч. После фильтрования от твердых веществ раствор концентрировали, обрабатывали гексаном и концентрировали снова с получением 4-метилциклогекс-3-енкарбонилхлорида (8) в виде светло-желтой маслянистой жидкости, которую сразу применяли на следующей стадии.

Хлорангидрид (18)-4-метилциклогекс-3-енкарбоновой кислоты (1,5 ммоль), метиловый эфир 5-(3,3диметилбут-1-инил)-3-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)тиофен-2-карбоновой кислоты (159 мг, 0,42 ммоль) и трехосновный фосфат калия (266 мг, 1,25 ммоль) суспендировали в дихлорэтане (1 мл), закры- 37 021196 вали крышкой и нагревали до 90°С. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали и разделяли в этилацетате и воде. Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали снова в этилацетате. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Флэшхроматография (15-60% Е!ОАс:гексан) приводила к получению 128 мг (выход 61%) целевого метилового эфира 5-(3,3-диметилбут-1-инил)-3-[(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-((1δ)-4-метилциклогекс-3енкарбонил)амино]тиофен-2-карбоновой кислоты в виде белой пены.

Метиловый эфир 5-(3,3-диметилбут-1-инил)-3-[(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-((1δ)-4метилциклогекс-3-енкарбонил)амино]тиофен-2-карбоновой кислоты (116 мг, 0,23 ммоль) растворяли в ТГФ (1,8 мл) и обрабатывали 4 М НС1 (0,9 мл). Реакционную смесь нагревали до 45°С и перемешивали в течение 4,5 ч. Дополнительно добавляли 12 М НС1 (0,2 мл), и раствор перемешивали в течение 2 ч при 45°С. Этилацетат добавляли, органический слой отделяли, затем промывали солевым раствором, бикарбонатом натрия (нас.водн.) и солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 98 мг целевого метилового эфира 5-(3,3-диметилбут-1инил)-3-[((1δ)-4-метилциклогекс-3-енкарбонил)-(4-оксоциклогексил)амино]тиофен-2-карбоновой кислоты в виде белой пены.

Хлорид триметилсульфоксония (39 мг, 0,3 ммоль) в ДМСО (1,5 мл) обрабатывали гидридом натрия (10 мг, 60% дисперсия в масле, 0,25 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Метиловый (δ) эфир 5-(3,3-диметилбут-1-инил)-3-[(4-метилциклогекс-3-енкарбонил)-(4оксоциклогексил)амино]тиофен-2-карбоновой кислоты в ТГФ (1 мл + 0,5 мл) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Оранжевый раствор обрабатывали 5% лимонной кислотой до рН ~4 и разделяли в воде и этилацетате. Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали снова в этилацетате. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования и концентрирования остаток очищали путем флэшхроматографии (25-75% Е!ОАс:гексан) с получением 99 мг целевого метилового эфира 5-(3,3диметилбут-1-инил)-3-[(( 1 δ)-4-метилциклогекс-3 -енкарбонил)-( 1 -оксаспиро [2.5]окт-6-ил)амино]тиофен2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.

(Ρ)-тетрагидрофуран-3-ол (89 мг, 1,01 ммоль) в 1-метилпирролидин-2-оне (1 мл) обрабатывали трет-бутоксидом калия (90,5 мг, 0,81 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. Слегка мутный раствор добавляли к метиловому (δ) эфиру 5-(3,3-диметилбут-1-инил)-3[(4-метилциклогекс-3-енкарбонил)-(1-оксаспиро[2.5]окт-6-ил)амино]тиофен-2-карбоновой кислоты (34 мг, 0,073 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали до 40°С в течение 16 ч. После охлаждения смесь обрабатывали 2 М НС1 до рН ~3, разделяли в этилацетате и воде и отделяли слои. Водный слой экстрагировали снова в этилацетате, объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования и концентрирования остаток очищали путем ВЭЖХ с применением ί'Ή₃,ί.’Ν (0,1% ТФУ)/Н₂О (0,1% ТФУ) с получением 22 мг (выход 55%) соединения 7 в виде белого порошка.

МС (т/ζ): 544,0 [М+Н]+. Время удерживания ВЭЖХ: 4,20 мин (2-98% ацетонитрил:вода с 0,05% трифторуксусной кислоты).

Пример 28 - соединение 8: 5-(3,3-диметилбут-1-инил)-3-[[4-гидрокси-4-(тетрагидрофуран-3(δ)илоксиметил)циклогексил] -((1 δ)-4-метилциклогекс-3 -енкарбонил)амино]тиофен-2-карбоновая кислота

Соединение 8 синтезировали аналогично примеру 27 с применением (δ)-тетрагидрофуран-3-ола вместо (Ρ)-тетрагидрофуран-3-ола.

МС (т/ζ): 544,1 [М+Н]+. Время удерживания ВЭЖХ: 4,20 мин (2-98% ацетонитрил:вода с 0,05% трифторуксусной кислоты).

Пример 29 - соединение 9: 5-(3,3-диметилбут-1-инил)-3-[[4-гидрокси-4-(тетрагидрофуран-3(δ)илоксиметил)циклогексил] -((1Ρ)-4-метилциклогекс-3 -енкарбонил)амино]тиофен-2-карбоновая кислота

4,4-Диметил-2-оксотетрагидрофуран-3-иловый (Ρ) эфир акриловой кислоты получали следующим

- 38 021196 образом: 3-(§)-гидрокси-4,4-диметилдигидрофуран-2-он (2,60 г, 20 ммоль) и диизопропилэтиламин (5,2 мл, 30 ммоль) в дихлорметане (25 мл) охлаждали до -10°С и обрабатывали по каплям акрилоилхлоридом (2,03 мл, 25 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. 1 М НС1 (20 мл) добавляли и органический слой промывали бикарбонатом натрия и водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Флэш-хроматография (10-40% Е!ОАс:гексан приводила к получению 2,09 г (выход 57%) целевого 4,4-диметил-2-оксотетрагидрофуран-3-илового (К) эфира акриловой кислоты в виде прозрачной маслянистой жидкости. Этот субстрат применяли для получения хлорангидрида (1К)-4метилциклогекс-3-енкарбоновой кислоты аналогично способу, описанному на схемах 15 и 16.

Соединение 9 получали аналогично примеру 27 с применением хлорангидрида (1К)-4метилциклогекс-3-енкарбоновой кислоты вместо хлорангидрида (18)-4-метилциклогекс-3-енкарбоновой кислоты и (§)-тетрагидрофуран-3-ола вместо (К)-тетрагидрофуран-3-ола.

МС (т/ζ): 544,0 [М+Н]+. Время удерживания ВЭЖХ: 4,22 мин (2-98% ацетонитрил:вода с 0,05% трифторуксусной кислоты).

Пример 30 - соединение 10: 5-(3,3-диметилбут-1-инил)-3-[[4-гидрокси-4-(тетрагидрофуран-3(К)илоксиметил)циклогексил] -((1К-4-метилциклогекс-3 -енкарбонил)амино]тиофен-2-карбоновая кислота

Соединение 10 получали аналогично примеру 29 с применением (К)-тетрагидрофуран-3-ола вместо (8)-тетрагидрофуран-3 -ола.

Пример 31: Соединения 16, 17 и 18

2,4-Дибромтиофен (6 г, 24,8 ммоль), РйС1₂(РРй₃)₂ (522 мг, 0,74 ммоль) и СлИ (283 мг, 1,49 ммоль) добавляли в 250-мл круглодонную колбу, которую затем закрывали резиновой мембраной. Колбу трижды дегазировали и заполняли аргоном, затем добавляли ДМФ (150 мл) и ТЭА (30 мл). 3,3-диметилбут-1ин (2,87 мл, 23,56 ммоль) добавляли. Реакционную смесь нагревали при 45°С в течение 2 ч, к этому времени полностью расходовался 2,4-дибромтиофен. Нерастворимое вещество удаляли путем фильтрования, а фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток разделяли в Е!ОАс (150 мл) и водном гидроксиде аммония (2 мл 28-30 мас.% раствора, разбавленного в 100 мл воды). Органическую фазу отделяли, промывали 5% водным раствором ЫС1 и солевым раствором, сушили над №₂8О₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном, с получением 11 (5,1 г) в виде бледно-желтой жидкости.

Время удерживания ВЭЖХ: 5,169 мин (5-95% ацетонитрил с 0,05% ТФУ: вода с 0,05% ТФУ).

^(5-(3,3-диметилбут-1-инил)тиофен-3-ил)-1.4-диоксаспиро[4.5]декан-8-амин: 12

Смесь 11 (0,773 г, 3,18 ммоль), СЧИ (30 мг, 0,160 ммоль), карбоната цезия (2,072 г, 6,36 ммоль), 2ацетилциклогексанона (90 мг, 0,636 ммоль) и 1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламина (1,0 г, 6,36 ммоль) в ДМФ (1,6 мл) дегазировали Ν₂, затем нагревали до 80°С в течение 16 ч в герметичной пробирке. Реакционную смесь разбавляли Е!ОАс, фильтровали через подложку диатомитовой земли, промывали 5% водным раствором ЫС1, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Флэшхроматография (Е!ОАс:гексан) приводила к получению 12.

- 39 021196

МС (т/ζ): 320,20 [М+Н].

Раствор 12 (4,1б г, 13,0 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (40 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали раствором (18,б8)-4,б-диметилциклогекс-3-енкарбонилхлорида (3,88 г, 24 ммоль, полученного аналогично схеме 2) в 20 мл 1,2-дихлорэтана. Реакционную смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 17 ч, после чего смесь разбавляли ДХМ, дважды промывали насыщенным ПН₄С1 (вода.), сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле с получением смеси (18,б8)-М-(5-(3,3-диметилбут-1-инил)тиофен-3-ил)-4,б-диметил-М-(1,4диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)циклогекс-3-енкарбоксамида и продукта гидролиза кеталя (5,б0 г, 12,3 ммоль). Эту смесь помещали в ТГФ (70 мл), обрабатывали 4н. НС1 (водн.) и перемешивали при 45°С в течение 90 мин. ТГФ удаляли при пониженном давлении и полученный водный слой трижды экстрагировали в ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным №НСО₃ (вода.), водой и солевым раствором, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали с получением 5,05 г кетона 13.

Раствор хлорида триметилсульфоксония (0,47 г, 3,б4 ммоль) в ТГФ (8 мл)/ДМСО (8 мл) обрабатывали ЕаН (0,12б г, 3,1б ммоль) при комнатной температуре в течение 20 мин. Раствор 13 (1 г, 2,43 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли по каплям в течение 7 мин, перемешивание продолжали в течение 0,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и реакцию гасили 10% лимонной кислотой (200 мл). Водный слой экстрагировали в этилацетате (300 мл), объединенные органические фазы промывали солевым раствором (500 мл), сушили над №₃8О₃ и концентрировали. Неочищенное вещество очищали путем хроматографии на силикагеле с получением (18,б8)-М-(5-(3,3-диметилбут-1-инил)тиофен-3-ил)-4,б-диметил-М-((3К,б8)1-оксаспиро[2.5]октан-б-ил)циклогекс-3-енкарбоксамида (14) (0,25 г, 0,58 ммоль).

Раствор 14 (0,25 г, 0,58 ммоль) в ТГФ (3 мл) охлаждали до -78°С и обрабатывали Б-ЭА (2 М в ТГФ, 2,35 ммоль). Через 2 ч СО₂ (газ) продували через реакционную смесь в течение 15 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и реакцию гасили ПН₄С1 (нас). Водный слой экстрагировали в этилацетате (50 мл), объединенные органические фазы промывали солевым раствором (100 мл), сушили над №₃8О₃ и концентрировали с получением 15. Неочищенное вещество растворяли в ΝΜΓ (1 мл) и обрабатывали трет-бутоксидом калия (2,5 ммоль) и (8)-тетрагидрофуран-3-олом (2,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 40°С в течение 1б ч. Реакционную смесь затем охлаждали и нейтрализовали водной НС1 (1 М). Продукт экстрагировали в этилацетате, концентрировали и очищали путем ВЭЖХ с применением ί'.Ή₃ί'.’Ν (0,1% ТФУ)/Н₂О (0,1% ТФУ) с получением соединения 1б.

МС (т/ζ): 558,1 [М-Н]^-. Время удерживания ВЭЖХ: 4,47 мин (2-98% ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислоты), цикл б мин.

- 40 021196

Соединение 17

Раствор 16 (0,025 г, 0,044 ммоль) в ДХМ/МеОН (5 мл/1 мл) обрабатывали триметилсилилдиазометаном (2 М в гексане, 0,22 мл) в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали путем ВЭЖХ с применением СН₃СЫ (0,1% ТФУ)/Н₂0 (0,1% ТФУ) с получением титульного соединения в виде твердого вещества.

МС (т/ζ): 572,1 [М-Н]^-. Время удерживания ВЭЖХ: 5,08 мин (2-98% ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислоты), цикл 6 мин.

Соединение 18

Соединение 18 синтезировали аналогично соединению 17 с применением (К)-тетрагидрофуран-3ола.

МС (т/ζ): 558,1 [М+Н]⁺. Время удерживания ВЭЖХ: 4,48 мин (2-98% ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислоты), цикл 6 мин.

Пример 32

С0₃о сц₃он _НС1 НАТи, ΟΙΕΑ, ДХМ, кт

ΗΝ-0 -/ \

СЭзО ^ОзС4\.

Οΰ₃Ν

НАТИ (32,5 г, 85,5 ммоль, 1,1 экв.) и гидрохлорид Ν,Ο-диметилгидроксиламина (8,3 г, 85,5 ммоль, 1,1 экв.) помещали в круглодонную колбу, содержащую 300 мл дихлорметана. Добавляли ΌΙΕΑ (40 мл, 233 ммоль, 3,0 экв.), затем раствор б₉-триметилуксусной кислоты (8,6 г, 77,7 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до полного израсходования карбоновой кислоты. Раствор концентрировали в вакууме для удаления летучих веществ, а остаток разделяли в ДХМ (200 мл) и насыщенном ЫН₄С1 (100 мл). Водную фазу экстрагировали в ДХМ (200 мл), объединенные органические вещества сушили над Ыа₂80₄, а затем концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с получением 19 (5,1 г, 33 ммоль, выход 42%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.

Метил 3-амино-5-йодтиофен-2-карбоксилат (6,24 г, 22 ммоль, 1,0 экв.) и кеталь (5,16 г, 33 ммоль, 1,5 экв.) растворяли в 27 мл уксусной кислоты в круглодонной колбе. Триацетоксиборгидрид натрия (7,0 г, 33 ммоль, 1,5 экв.) добавляли по частям при комнатной температуре. После завершения реакции воду (30 мл) добавляли и смесь выливали в Е!0Ас (200 мл). Фазы разделяли, органическую промывали Н₂0 и солевым раствором, а затем сушили над Ыа₂80₄. Летучие вещества удаляли в вакууме, а остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с получением 20 (7,1 г, 17 ммоль, выход 76%) в виде желтого твердого вещества.

- 41 021196

Соединение 20 (7,1 г, 17 ммоль) и свежеосажденный К₃РО₄ (7,12 г, 33 ммоль) суспендировали в ДХЭ (40 мл) в 250 мл круглодонной колбе. Раствор охлаждали до 0°С на ледяной бане. (К)-4метилциклогекс-3-енкарбонилхлорид (7,9 г, 50 ммоль) в ДХЭ (25 мл) добавляли по каплям через шприц. После добавления реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (200 мл) и органические вещества промывали насыщенным ΝΉ₄Ο (2x100 мл). После сушки над Ν;·ι₂80₄ органический слой концентрировали с получением желтой пены. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с получением 21 (5,5 г, 10 ммоль, выход 60%) в виде беловатого твердого вещества.

Раствор соединения 21 (1,0 г, 1,9 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (12,0 мл) в круглодонной колбе охлаждали до 0°С. Хлорид изопропилмагния (2 М в ТГФ, 2,1 ммоль, 1,1 экв.) добавляли по каплям и смесь перемешивали в течение 30 мин. Раствор амида Вайнреба 19 (322 мг, 2,1 ммоль, 1,1 экв.) в ТГФ (1,0 мл) медленно добавляли, полученный раствор постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в насыщенный ΝΉ₄Ο (50 мл) и экстрагировали в ДХМ (2x100 мл). Объединенные органические вещества сушили над №₂80₄, а затем концентрировали. Неочищенное вещество 22 применяли на следующей стадии без очистки.

В раствор 22 (97 мг, 0,19 ммоль, 1,0 экв.) и диметил 1-диазо-2-оксопропилфосфоната (110 мг, 0,57 ммоль, 3,0 экв.) в МеОН добавляли К₂СО₃ (105 мг, 0,758 ммоль, 4,0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь затем разделяли в Е!0Ас (50 мл) и 1н. НС1 (50 мл). Органический слой сушили над №₂80₄, а затем концентрировали. Неочищенное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением 23 (70 мг, 0,138 ммоль, выход 73%) в виде белого твердого вещества.

- 42 021196

Последующие превращения, необходимые для получения соединения 24, проводили аналогично примеру 27.

МС (т/ζ): 553,1 [М+Н]+. Время удерживания ВЭЖХ: 4,46 мин (2-98% ацетонитрил:вода с 0,05% трифторуксусной кислоты за 6 мин).

Пример 33: соединение 29

Стадия 1: синтез (К)-метил 5-йод-3-(4-метил-Ы-(4-оксоциклогексил)циклогекс-3енкарбоксамидо)тиофен-2-карбоксилата (25).

Смесь 21 (2,0 г, 3,6 ммоль) и НС1 (40 ммоль, 4н. НС1) в ТГФ (20 мл) нагревали при 45°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, органический слой отделяли, затем промывали бикарбонатом натрия (нас.водн.) и солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 25. Неочищенное вещество применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС (т/ζ): 502,2 [М+Н]. Время удерживания ВЭЖХ: 2,67 мин (2-98% ацетонитрил:вода с 0,05% муравьиной кислоты за 3,5 мин).

- 43 021196

Стадия 2: синтез метил 5-йод-3-((К)-4-метил-^((33,68)-1-оксаспиро[2.5]октан-6-ил)циклогекс-3енкарбоксамидо)тиофен-2-карбоксилата (26).

Хлорид триметилсульфоксония (592 мг, 4,6 ммоль) в ДМСО (10 мл) обрабатывали гидридом натрия (162 мг, 60% дисперсия в масле, 4,03 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Соединение 25 (остаток, полученный на предыдущей стадии) в ТГФ (10 мл) добавляли по каплям, и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Оранжевый раствор обрабатывали 10% лимонной кислотой до рН ~4 и разделяли в воде и этилацетате. Органический слой отделяли, а водный экстрагировали снова в этилацетате. Объединенные органические вещества промывали водой и солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования и концентрирования остаток очищали путем флэш-хроматографии (ЕЮАс:гексан) с получением 26 (1,3 г, 2,52 ммоль, 69%) в виде белого твердого вещества.

МС (т/ζ): 515,9 [М+Н]. Время удерживания ВЭЖХ: 2,76 мин (2-98% ацетонитрил:вода с 0,05% муравьиной кислоты за 3,5 мин).

Стадия 3: синтез метил 5-(4-гидрокси-3,3-диметилбут-1-инил)-3-((К)-4-метил-^((38,68)-1оксаспиро[2.5]октан-6-ил)циклогекс-3-енкарбоксамидо)тиофен-2-карбоксилата (27).

Соединение 26 (260 мг, 0,5 ммоль), 2,2-диметилбут-3-ин-1-ол (150 мг, 1,5 ммоль), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(11) (18 мг, 0,025 ммоль), Си1 (9,5 мг, 0,05 ммоль) и триэтиламин (1 мл) растворяли в ДМФ (5 мл) в герметичной пробирке. Смесь нагревали при 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь затем выливали в ЕЮАс (200 мл) и промывали ΝΉ₄Ο (2x50 мл) и 5% ЫС1 (2x50 мл). Органический слой отделяли, а водный экстрагировали снова в этилацетате. Объединенные органические вещества промывали водой и солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования и концентрирования остаток очищали путем флэш-хроматографии (ЕЮАс:гексан) с получением 27 (203 мг, 0,42 ммоль, 84%) в виде белого твердого вещества.

МС (т/ζ): 486,1 [М+Н]. Время удерживания ВЭЖХ: 2,60 мин (2-98% ацетонитрил:вода с 0,05% муравьиной кислоты за 3,5 мин).

Стадия 4: синтез 5-(4-гидрокси-3,3-диметилбут-1-инил)-3-((К)-4-метил-^((38,68)-1оксаспиро[2.5]октан-6-ил)циклогекс-3-енкарбоксамидо)тиофен-2-карбоновой кислоты (28).

Соединение 27 (203 мг, 0,42 ммоль) растворяли в ТГФ (5 мл) и воде (3 мл). ЫОН-Н₂О (176 мг) добавляли. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение одного дня, а затем реакцию гасили 10% водным раствором лимонной кислоты (5 мл). Реакционную смесь экстрагировали в этилацетате. Органический слой промывали солевым раствором, сушили и концентрировали с получением 28 (186 мг).

Стадия 5: синтез 5-(4-гидрокси-3,3-диметилбут-1-инил)-3-((К)-^((1К,43)-4-гидрокси-4-(((8)тетрагидрофуран-3-илокси)метил)циклогексил)-4-метилциклогекс-3-енкарбоксамидо)-тиофен-2карбоновой кислоты (29).

(8)-тетрагидрофуран-3-ол (187 мг, 2,1 ммоль) в 1-метилпирролидин-2-оне (4,0 мл) обрабатывали трет-бутоксидом калия (95 мг, 0,848 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 мин. К полученной смеси добавляли 28 (100 мг, 0,21 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 35°С в течение 16 ч в инертной атмосфере. После охлаждения смесь обрабатывали 10% водным раствором лимонной кислоты до рН ~3, разделяли в этилацетате и воде и слои отделяли. Водный слой экстрагировали снова в этилацетате, объединенные органические вещества промывали водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования и концентрирования остаток очищали путем ВЭЖХ с применением СН₃С№ (0,1% ТФУ)/Н₂О (0,1% ТФУ) с получением соединения 29 (10 мг, 0,018 ммоль, 9%).

МС (т/ζ): 560,1 [М+Н]+.

Биологические примеры.

Противовирусная активность.

Другой аспект изобретения относится к способам подавления вирусных инфекций, включающим стадию обработки образца или лечения субъекта, для которого предполагают необходимость указанного подавления, композицией согласно настоящему изобретению.

В рамках настоящего изобретения образцы, в которых предполагают содержание вируса, включают природные и полученные с участием человека материалы, такие как живые организмы; тканевые или клеточные культуры; биологические образцы, такие как образцы биологического матерала (кровь, сыворотку, мочу, спинномозговую жидкость, слезы, мокроту, слюну, образцы тканей и т.д.); лабораторные образцы; образцы пищи, воды или воздуха; образцы биопродуктов, такие как клеточные экстракты, в частности, рекомбинантные клетки, синтезирующие целевой гликопротеин; и т.д. Как правило, в образце предполагают содержание организма, который вызывает вирусную инфекцию, часто патогенного организма, такого как опухолевый вирус. Образцы можно содержать в любой среде, включая воду и смеси органический растворитель/вода. Образцы включают живые организмы, такие как люди, и полученные с участием человека материалы, такие как клеточные культуры.

При необходимости противовирусную активность соединения согласно настоящему изобретению

- 44 021196 после применения композиции можно наблюдать при помощи любого способа, включая прямые и косвенные способы определения указанной активности. Количественные, качественные и полуколичественные способы определения указанной активности включены в настоящее описание. Как правило, применяют один из способов скрининга, описанных выше, тем не менее, любые другие способы, например исследование физиологических свойств живого организма, также можно применять.

Противовирусную активность соединения согласно настоящему изобретению можно измерять при помощи стандартных известных способов скрининга. Например, противовирусную активность соединения согласно настоящему изобретению можно измерять при помощи представленных ниже общих способов.

Клеточное исследование иммунодетектирования флавивируса.

Клетки ВНК21 или А549 трипсинизировали, подсчитывали их количество и разбавляли до 2х10⁵клеток/мл в среде Нат8-Р12 (клетки А549) или в среде КРМР1640 (клетки ВНК21), с добавлением 2% эмбриональной бычьей сыворотки (ЭБС) и 1% пенициллин/стрептомицин. 2х10⁴ клеток на лунку распределяли в прозрачные 96-луночные планшеты для тканевых культур и выдерживали при 37°С, с 5% С02 в течение ночи. На следующий день клетки инфицировали вирусами с множественностью заражения (МОЦ составляющей 0,3, в присутствии различных концентраций исследуемых соединений в течение 1 ч и дополнительно выдерживали при 37°С с 5% СО₂ в течение 48 ч. Клетки промывали один раз РВ8 и фиксировали холодным метанолом в течение 10 мин. После двукратного промывания РВ8 фиксированные клетки блокировали РВ8, содержащим 1% ЭБС и 0,05% Т\уееп-20 в течение 1 ч при комнатной температуре. Раствор первого антитела (4О2) затем добавляли в концентрации от 1:20 до 1:100 в РВ8, содержащем 1% ЭБС и 0,05% Т\уееп-20 в течение 3 ч. Клетки затем промывали трижды РВ8, затем инкубировали в течение 1 ч с противомышиным ЦО, конъюгированным с пероксидазой хрена (НКР) (81дта, разбавление 1:2000). После трехкратного промывания РВ8 50 мкл раствора субстрата 3,3',5,5'тетраметилбензидина (ТМВ) (81дта) добавляли в каждую лунку в течение 2 мин. Реакцию останавливали путем добавления 0,5 М серной кислоты. Планшеты считывали по поглощению при 450 нм для расчета концентрации вируса. После измерения клетки промывали трижды РВ8, затем инкубировали с йодидом пропидия в течение 5 мин. Планшет считывали на планшетном анализаторе Тесап 8айге™ (возбуждение 537 нм, испускание 617 нм) для подсчета числа клеток. Кривые зависимости доза-эффект строили по данным зависимости среднего поглощения от логарифма концентрации исследуемых соединений. ЕС₅₀ рассчитывали путем нелинейного регрессионного анализа. Можно применять положительный контроль, такой как ^нонилдеоксинойиримицин.

Клеточное исследование цитопатического действия флавивируса.

Для исследования вируса Западного Нила или вируса японского энцефалита клетки ВНК21 трипсинизировали и разбавляли до концентрации 4х10⁵ клеток/мл в среде КРМЫ640 с добавлением 2% ЭБС и 1% пенициллин/стрептомицин. Для исследования вируса денге клетки Ни17 трипсинизировали и разбавляли до концентрации 4х10⁵ клеток/мл в среде ЭМЕМ с добавлением 5% ЭБС и 1% пенициллин/стрептомицин. 50 мкл клеточной суспензии (2х10⁴ клеток) распределяли в лунках 96-луночного планшета с оптическим полимерным дном РП (Кипс). Клетки выращивали в течение ночи в питательной среде при 37°С, с 5% СО₂, а затем инфицировали вирусом Западного Нила (например, штаммом В956) или вирусом японского энцефалита (например, штаммом Накаяма) с ΜОI = 0,3 или вирусом денге (например, штаммом ОЕХ-2 NОС) с ΜОI = 1, в присутствии различных концентраций исследуемых соединений. Планшеты, содержащие вирус и соединения, дополнительно инкубировали при 37°С, с 5% СО2 в течение 72 ч. При окончании инкубирования 100 мкл реагента Се1ГП!ет-О1о™ добавляли в каждую лунку. Содержимое перемешивали в течение 2 мин на орбитальном встряхивателе для индуцирования лизиса клеток. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин для стабилизации сигнала люминесценции. Данные люминесценции получали при помощи планшетного анализатора. Можно применять положительный контроль, такой как N-нонилдеоксинойиримицин.

Противовирусная активность на модели инфекции денге у мышей.

Соединения исследовали ш У1уо на модели вирусной инфекции денге у мышей 8с1ш1 е! а1. 1. Шесйои8 Όίδ. 2007; 195:665-74). Мышей АО129 возрастом от шести до десяти недель (В&К ишует8а1 Ь!й, Н11, ЦК) помещали в индивидуальные проветриваемые клетки. Мышам вводили интраперитонеальную инъекцию 0,4 мл суспензии штамма Т8У01 вируса денге 2 типа. Образцы крови собирали путем ретроорбитальной пункции с применением анестезии изофлюраном. Образцы крови собирали в пробирки, содержащие цитрат натрия, до достижения конечной концентрации 0,4% и немедленно центрифугировали в течение 3 мин при 6000д для получения плазмы. Плазму (20 мкл) разбавляли в 780 мкл среды КРМЫ640 и быстро замораживали в жидком азоте для анализа бляшкообразования. Оставшуюся плазму сохраняли для определения содержания цитокинов и белка N81. У мышей развивалась виремия денге в течение нескольких дней, пик приходился на 3 день после инфицирования.

Для исследования противовирусной активности соединение согласно настоящему изобретению растворяли в жидком носителе, например в смеси 10% этанола, 30% ПЭГ 300 и 60% Ό5ν (5% декстрозы в воде); или в 6н. НС1 (1,5 экв.):1н. №ОН (рН доводили до 3,5):100мМ цитратный буфер, рН 3,5 (0,9%

- 45 021196 (об./об): 2,5% (об./об.): 96,6% (об./об.)). Тридцать шесть мышей АС129 возрастом 6-10 недель разделяли на шесть групп по шесть мышей в каждой. Всех мышей инфицировали вирусом денге согласно представленному выше описанию (день 0). Группе 1 принудительно вводили перорально по 200 мл/мышь 0,2 мг/кг соединения согласно настоящему изобретению два раза в день (рано утром и поздно вечером) последовательно в течение трех дней, начиная с 0 дня (первую дозу вводили непосредственно перед инфицированием денге). Группам 2, 3 и 4 дозировали аналогично 1, 5 и 25 мг/кг соединения согласно настоящему изобретению соответственно. Можно применять положительный контроль, например (2К,3К,4К,5К)-2-(2-амино-6-гидроксипурин-9-ил)-5-гидроксиметил-3-метилтетрагидрофуран-3,4-диол, который принудительно вводили перорально в количестве 200 мкл/мыши аналогично предыдущим группам. Дополнительной группе вводили только жидкий носитель.

На 3 день после инфицирования образцы крови примерно по 100 мкл (в которые вводили антикоагулянт цитрат натрия) собирали у мышей путем ретроорбитальной пункции с применением анестезии изофлюраном. Получали плазмы каждого образца крови путем центрифугирования и быстро замораживали в жидком азоте для анализа бляшкообразования. Собранные образцы плазмы анализировали при помощи анализа бляшкообразования, описанного Шулем с соавторами (8сЬи1 с1 а1.). Цитокины также анализировали согласно описанию Шуля. Содержание белка N81 анализировали с применением набора РШеНа™ (ΒίοΚαά ЬаЪогаЩпек). Противовирусное действие определяли по снижению содержания цитокинов и/или содержания белка N81.

Как правило, при предложенных дозировках соединений 5-50 мг/кг согласно настоящему изобретению достигали примерно 5-100-кратного, более часто 10-60-кратного, чаще всего 20-30-кратного снижение виремии.

Протокол исследования ВГС.

Активность соединений согласно настоящему изобретению против ВГС исследовали на клеточной линии гепатомы человека НиЬ-7, содержащей репликон ВГС. Исследование включало следующие стадии.

Стадия 1: получение соединения и серийное разбавление.

Серийное разбавление проводили в 100% ДМСО в 384-луночном планшете. Раствор, содержащий соединение в 225-кратной концентрации относительно исходной концентрации конечного серийного разбавления, получали в 100% ДМСО, и 15 мкл добавляли в заранее определенные лунки 3 или 13 ряда полипропиленового 384-луночного планшета. Остальные лунки 384-луночного планшета заполняли 10 мкл 100% ДМСО за исключением 23 и 24 ряда, где добавляли 10 мкл 500 мкМ раствора ингибитора протеазы ВГС (ΙΤΜΝ-191) в 100% ДМСО. Ингибитор протеазы ВГС применяли в качестве контроля 100% ингибирования репликации ВГС. Планшет затем помещали в Вюетек РХ \Уогкк1а1юп для начала серийного разбавления. Серийное разбавление проводили за десять циклов 3-кратного разбавления начиная 3 ряда по 12 ряд или с 13 ряда по 22 ряд.

Стадия 2: получение клеточной культуры в планшете и добавление соединения.

В каждую лунку черного полипропиленового 384-луночного планшета добавляли 90 мкл клеточной среды, содержащей 1600 суспендированных клеток НиЬ-7 с репликоном ВГС, с применением В1о1ек иР1о№ \Уогкк1а1юп. 0,4 мкл разбавленного соединения переносили из планшета для серийных разбавлений в планшет для клеточной культуры с применением Вютек РХ \Уогкк1а1юп. Концентрация ДМСО в конечных условиях исследования составляла 0,44%. Планшеты инкубировали в течение 3 дней при 37°С, с 5% СО₂ и при влажности 85%.

Стадия 3: детектирование цитотоксичности и ингибирования репликации вируса.

a) Определение цитотоксичности: среду в 384-луночном планшете для клеточной культуры аспирировали при помощи устройства для промывки планшетов Вю1ек ЕЬ405. 50 мкл раствора, содержащего 400 нМ Са1сеш АМ в 100% РВ8, добавляли в каждую лунку планшета при помощи Вю1ек иР1о\у \Уогкк1а1юп. Планшет инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре перед измерением сигнала флуоресценции (испускание 490 нм, возбуждение 520 нм) с применением планшетного анализатора Регкш Е1тег Етакюп.

b) Определение ингибирования репликации вируса: раствор кальцеин-РВ8 в 384-луночном планшете для клеточной культуры аспирировали при помощи устройства для промывки планшетов Вю1ек ЕЬ405. 20 мкл буфера Эиа1-С1о люциферазы (Рготеда, Эиа1-С1о ЬисЛегаке Аккау Кеадей, кат. № Е298В) добавляли в каждую лунку планшета при помощи Вю1ек иИоте \Уогкк1а1юп. Планшет инкубировали в течение 10 мин при комнатной температуре. 20 мкл раствора, содержащего смесь 1:100 субстрата ЭиаЕ С1о 81ор&С1о (Рготеда, Эиа1-С1о ЬисЛегаке Аккау Кеадей, кат. № Е313В) и буфера Эиа1-С1о 8Юр&С1о (Рготеда, Эиа1-С1о ЬисЛегаке Аккау Кеадей, кат. № Е314В), затем добавляли в каждую лунку планшета при помощи Вю1ек иИоте \Уогкк1а1юп. Планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин перед измерением сигнала люминесценции с применением планшетного анализатора Регкш Е1тег Етакюп.

Стадия 4: расчеты.

Цитотоксичность, в процентах, определяли по конверсии кальцеина АМ во флуоресцирующий продукт. Средний сигнал флуоресценции в контрольных лунках с ДМСО соответствовал 100% нетоксично- 46 021196 му соединению. Каждый сигнал флуоресценции в лунках, в которые вводили исследуемое соединение, делили на средний сигнал в контрольных лунках с ДМСО, а затем умножали на 100% для определения выживаемости в процентах. Активность против репликации ВГС, в процентах, определяли по сигналу люминесценции лунок с исследуемым соединением, соотнесенному с сигналом контрольных лунок с ДМСО. Фоновый сигнал определяли по среднему сигналу люминесценции в лунках, в которых вводили ингибитор протеазы ВГС, и его вычитали из сигнала лунок с исследуемым соединением, а также контрольных лунок с ДМСО. После 3-кратных серийных разбавлений значения ЕС₅₀ и СС₅₀ рассчитывали, подставляя значение ингибирования в % при каждой концентрации в следующее уравнение:

% ингибирования = 100%/[(еС₅₀/[Г|)^ь + 1], где Ь представляет собой коэффициент Хилла.

См. Хилл А.В. (НШ, Α.ν.), ТНе Рок81Ь1е Е!!ес(к о! (Не Аддгедайои о! (Не Мо1еси1ек о! Наетод1оЬш оп 1(8 О|8кос1а11оп Сигуек, 1. РЬу8ю1. 40: ίν-νίί (1910).

Значения ингибирования в % для конкретной концентрации, например 2 мкМ, также можно получать по формуле, представленной выше.

В результате исследования было показано, что некоторые соединения согласно настоящему изобретению ингибируют репликацию вируса, что показано в табл. 2.

Таблица 2

Соединение	Ингибирование в % при 2 мкМ
1	99,9
2	99,98
3	99,97
4	99,64
5А	99,97
5В	99,95
6	99,88
7	99,98
8	99,94
9	100
10	100
16	99,99
17	78,85
18	100
24	100
29	100

Конкретные наблюдаемые фармакологические ответы могут изменяться в зависимости от конкретного выбранного активного соединения или от наличия фармацевтических носителей, от типа состава и применяемого способа введения, и эти ожидаемые изменения или различия результатов соответствуют практике применения настоящего изобретения.

Несмотря на то что конкретные варианты реализации настоящего изобретения проиллюстрированы и подробно описаны в настоящем описании, изобретение не ограничивается только ими. Представленные выше подробные описания предложены в качестве примеров настоящего изобретения, их не следует рассматривать в качестве накладывающих какие-либо ограничения на изобретение. Модификации будут очевидны специалистам в данной области техники, при этом предполагается, что все модификации, которые не выходят за пределы сущности изобретения, находятся в рамках прилагаемой формулы изобретения.

Claims

1. Соединение формулы I

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир, где

К¹ представляет собой Сы₂алкил, необязательно замещенный одним или более Ω¹;

каждый θ' независимо выбран из группы, состоящей из С1_-6алкилоксигруппы и -ОН;

К² представляет собой С3-12циклоалкил, необязательно замещенный К² одним или более О²; каждый О² независимо выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С1_-6алкилоксигруппы и -ОН;

К³ представляет собой С4-12циклоалкилалкилен, необязательно замещенный одним или более Ω³; каждый О³ независимо выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С1_-6алкилоксигруппы и -ОН;

Ь выбран из группы, состоящей из -О-, -8-, -8(0)- и -8(0)₂-;

Не! представляет собой 3-12-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или более каждый О'¹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, оксида, -Ν02, -N(=0), -8К, 8(Ο)2NК⁴⁰К⁴¹, -№К⁴°С(0)К⁴¹, ЛК'СкМПУ ^⁴⁰8(О)К⁴¹, -ΝΊΕ 8(0);К \ 0)0К⁴¹К⁴², -Р(0)(0К⁴¹)0К⁴², -С(Ο)NК⁴¹К⁴², С1-6алкила, С^алкенила, С26алкинила, С3-6циклоалкила, С6-12арилалкила, С6-12арила, С1-6алкилоксигруппы, С2-6алкенилоксигруппы, С2-6алкинилоксигруппы, С3-6циклоалкилоксигруппы, С6-12арилоксигруппы, 4-12-членной гетероциклилоксигруппы, -С(0)С1-6алкила, -С(О)С2-6алкенила, -С(О)С2-6алкинила, -С(О)С3-6циклоалкила, -С(О)С612арила, -С(О)С6-12арилалкила 3-10-членного гетероциклила, -ОН, -NК⁴¹К⁴², -С(0)0К⁴⁰, -ΟΝ, -Ν3, -8(0)К⁴⁰, -8(0)₂К⁴⁰

0Р(0)К⁴¹К⁴²

-Р(0)К⁴¹К⁴², а, -С(О)С_6-12арилалкила 3 С(=NК⁴³)NК⁴¹К⁴², -С( ΝΗΊ0Η⁴

-NК⁴⁰С(=NК⁴³)NК⁴¹К⁴²,

-NК⁴¹С(Ο)ΟК⁴⁰ и -ΟС(Ο)NК⁴¹К⁴²;

каждый К⁴⁰, К⁴¹ и К⁴² независимо выбран из группы, состоящей из Н, С_1-12алкила, С_2-12алкенила, С₂1₂алкинила, С_3-1₂циклоалкила, С_6-!4арила, 3-12-членного гетероциклила и С_6-1₈арилалкила;

или К⁴¹ и К⁴² совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членный гетероциклил;

каждый К⁴³ независимо выбран из группы, состоящей из Н, Сы^лкила, С_2-1₂алкенила, С₂1₂алкинила, С_3-1₂циклоалкила, С_6-1₄арила, 3-12-членного гетероциклила, С_6-1₈арилалкила, ΌΝ, -С(0)К⁴⁴, СНО и -8(0)2К⁴⁴;

каждый К⁴⁴ независимо представляет собой Сы₂алкил.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что К¹ представляет собой С₃-С₇ вторичный или третичный алкил.

3. Соединение по любому из пп.1, 2, отличающееся тем, что К² представляет собой С₆циклоалкил.

4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что Ь представляет собой -О-.

5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что К³ представляет собой циклоалкилметилен или циклоалкилэтилен.

6. Соединение по п.1, представленное формулой II или его фармацевтически приемлемая соль, где

К² представляет собой 4-метилциклогексил или 4-метилциклогексенил.

7. Соединение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что К² выбран из группы, состоящей из

- 48 021196

8. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что К³ представляет собой циклогексилметилен.

9. Соединение по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что О³ представляет собой -ОН.

10. Соединение по любому из пп.1-9, отличающееся тем, что К³ представляет собой

11. Соединение по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что К³ представляет собой

12. Соединение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что Не! представляет собой 3-12-членный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из О, δ или N.

13. Соединение по п.1, представленное формулой ΙΙΙ где К² выбран из группы, состоящей из или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по любому из пп.1-13, отличающееся тем, что Не! выбран из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиранила, пиперидинила, пирролидинила, тетрагидротиофенила, азетидинила, тетрагидрофуранила и тетрагидро-2Н-фуро[2,3-Ь]фуранила.

15. Соединение по любому из пп.1-14, отличающееся тем, что К² представляет собой

16. Соединение по любому из пп.1-15, отличающееся тем, что Не! представляет собой тетрагидрофуран-3-ил.

17. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

- 49 021196 или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Соединение по п.1, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение по п.1, представляющее собой

20. Фармацевтическая композиция для ингибирования вирусной инфекции ИауМпйае, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-19 и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.