JP5774008B2 - Flaviviridaeウイルスの阻害剤 - Google Patents
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Description
R1は−(L1)m−(L2)n−X1であり、
L1は、アルキニレンおよび任意選択で置換されたアリーレンからなる群から選択され、
mは1であり、
L1が置換されている場合、L1は1つまたは複数のQ6で置換されており、
L2は、−NHC(O)−および任意選択で置換されたアルキレンからなる群から選択され、
nは0または1であり、
L2が置換されている場合、L2は1つまたは複数のQ6で置換されており、
X1は、
a)−P(O)RxRy、
b)−P(O)ORxRy、
c)−OP(O)RxRyならびに
d)任意選択で置換されたC1〜12アルキル、任意選択で置換されたC2〜12アルケニル、任意選択で置換されたC2〜12アルキニル、任意選択で置換されたC3〜12シクロアルキル、任意選択で置換されたC6〜14アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された3〜12員ヘテロシクリル、任意選択で置換された3〜18員ヘテロアリールアルキルおよび任意選択で置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群から選択され、
RxおよびRyのそれぞれは独立に、H、任意選択で置換されたC1〜12アルキル、任意選択で置換されたC2〜12アルケニル、任意選択で置換されたC2〜12アルキニル、任意選択で置換されたC3〜12シクロアルキル、任意選択で置換されたC6〜14アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された3〜12員ヘテロシクリル、任意選択で置換された3〜18員ヘテロアリールアルキルおよび任意選択で置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群から選択されるか、
またはRxおよびRyはそれらが結合している原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルを形成し、
RxまたはRyが置換されている場合、RxまたはRyは1つまたは複数のQ6で置換されており、
X1がd)から選択され、かつ置換されている場合、X1は1つまたは複数のQ1で置換されており、
各Q1は個別に、ハロゲン、オキソ、オキシド、−NO2、−SR11、−S(O)R10、−S(O)2R10、−S(O)2NR12R11、−NR12C(O)R11、−NR12C(O)NR11R12、−NR11S(O)R10、−NR11S(O)2R10、−NR12S(O)2NR11R12、−CR12(=NNR11R12)、−CR12(=NOR11)、−ONR12R11、−ON(=CR12R11)、−NR12OR11、−OH、−NR11R12、−C(O)OR12、−CN、−N3、−C(=NR13)NR11R12、−NR12C(=NR13)NR11R12、−NR12C(O)OR11、−OC(O)NR11R12、−OP(O)R11R12、−P(O)R11R12、−P(O)OR11R12、−C(O)NR11R12、任意選択で置換されたC1〜6アルキル、任意選択で置換されたC2〜6アルケニル、任意選択で置換されたC2〜6アルキニル、任意選択で置換されたC3〜6シクロアルキル、任意選択で置換されたC6〜12アリールアルキル、任意選択で置換されたC6〜12アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換されたC1〜6アルキルオキシ、任意選択で置換されたC2〜6アルケニルオキシ、任意選択で置換されたC2〜6アルキニルオキシ、任意選択で置換されたC3〜6シクロアルキルオキシ、任意選択で置換されたC6〜12アリールオキシ、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリールオキシ、任意選択で置換された4〜12員ヘテロシクリルオキシ、任意選択で置換された−C(O)C1〜6アルキル、任意選択で置換された−C(O)C2〜6アルケニル、任意選択で置換された−C(O)C2〜6アルキニル、任意選択で置換された−C(O)C3〜6シクロアルキル、任意選択で置換された−C(O)C6〜12アリール、任意選択で置換された−C(O)−3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された−C(O)C6〜12アリールアルキルおよび任意選択で置換された−3〜10員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各R10は独立に、任意選択で置換されたC1〜12アルキル、任意選択で置換されたC2〜12アルケニル、任意選択で置換されたC2〜12アルキニル、任意選択で置換されたC3〜12シクロアルキル、任意選択で置換されたC6〜14アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された3〜12員ヘテロシクリル、任意選択で置換された3〜18員ヘテロアリールアルキルおよび任意選択で置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群から選択され、
R11およびR12のそれぞれは独立に、H、任意選択で置換されたC1〜12アルキル、任意選択で置換されたC2〜12アルケニル、任意選択で置換されたC2〜12アルキニル、任意選択で置換されたC3〜12シクロアルキル、任意選択で置換されたC6〜14アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された3〜12員ヘテロシクリル、任意選択で置換された3〜18員ヘテロアリールアルキルおよび任意選択で置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群から選択されるか、
またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって4〜10員ヘテロシクリルを形成し、
またはR10およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって4〜10員ヘテロシクリルを形成し、
各R13は独立に、H、任意選択で置換されたC1〜12アルキル、任意選択で置換されたC2〜12アルケニル、任意選択で置換されたC2〜12アルキニル、任意選択で置換されたC3〜12シクロアルキル、任意選択で置換されたC6〜14アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された3〜12員ヘテロシクリル、任意選択で置換された3〜18員ヘテロアリールアルキル、任意選択で置換されたC6〜18アリールアルキル、−CN、−C(O)R14、−CHOおよび−S(O)2R14からなる群から選択され、
各R14は個別に任意選択で置換されたC1〜12アルキルであり、
Q1が置換されている場合、Q1は1つまたは複数のQ6で置換されており、
R2は、任意選択で置換されたC1〜12アルキル、任意選択で置換されたC2〜12アルケニル、任意選択で置換されたC2〜12アルキニル、任意選択で置換されたC3〜12シクロアルキル、任意選択で置換されたC6〜14アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された3〜12員ヘテロシクリル、任意選択で置換された3〜18員ヘテロアリールアルキルおよび任意選択で置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群から選択され、
R2が置換されている場合、R2は1つまたは複数のQ2で置換されており、
各Q2は個別に、ハロゲン、オキソ、オキシド、−NO2、−SR21、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)2NR22R21、−NR22C(O)R21、−NR22C(O)NR21R22、−NR21S(O)R20、−NR21S(O)2R20、−NR22S(O)2NR21R22、−CR22(=NNR21R22)、−CR22(=NOR21)、−ONR22R21、−ON(=CR22R21)、−NR22OR21、−OH、−NR21R22、−C(O)OR22、−CN、−N3、−C(=NR23)NR21R22、−NR22C(=NR23)NR21R22、−NR22C(O)OR21および−OC(O)NR21R22、−OP(O)R21R22、−P(O)R21R22、−P(O)OR21R22、−C(O)NR21R22、任意選択で置換されたC1〜6アルキル、任意選択で置換されたC2〜6アルケニル、任意選択で置換されたC2〜6アルキニル、任意選択で置換されたC3〜6シクロアルキル、任意選択で置換されたC6〜12アリールアルキル、任意選択で置換されたC6〜12アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換されたC1〜6アルキルオキシ、任意選択で置換されたC2〜6アルケニルオキシ、任意選択で置換されたC2〜6アルキニルオキシ、任意選択で置換されたC3〜6シクロアルキルオキシ、任意選択で置換されたC6〜12アリールオキシ、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリールオキシ、任意選択で置換された4〜12員ヘテロシクリルオキシ、任意選択で置換された−C(O)C1〜6アルキル、任意選択で置換された−C(O)C2〜6アルケニル、任意選択で置換された−C(O)C2〜6アルキニル、任意選択で置換された−C(O)C3〜6シクロアルキル、任意選択で置換された−C(O)C6〜12アリール、任意選択で置換された−C(O)−3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された−C(O)C6〜12アリールアルキルおよび任意選択で置換された3〜10員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各R20は独立に、任意選択で置換されたC1〜12アルキル、任意選択で置換されたC2〜12アルケニル、任意選択で置換されたC2〜12アルキニル、任意選択で置換されたC3〜12シクロアルキル、任意選択で置換されたC6〜14アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された3〜12員ヘテロシクリル、任意選択で置換された3〜18員ヘテロアリールアルキルおよび任意選択で置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群から選択され、
R21およびR22のそれぞれは独立に、H、任意選択で置換されたC1〜12アルキル、任意選択で置換されたC2〜12アルケニル、任意選択で置換されたC2〜12アルキニル、任意選択で置換されたC3〜12シクロアルキル、任意選択で置換されたC6〜14アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された3〜12員ヘテロシクリル、任意選択で置換された3〜18員ヘテロアリールアルキルおよび任意選択で置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群から選択されるか、
またはR21およびR22はそれらが結合している原子と一緒になって4〜10員ヘテロシクリルを形成し、
またはR20およびR21はそれらが結合している原子と一緒になって4〜10員ヘテロシクリルを形成し、
各R23は独立に、H、任意選択で置換されたC1〜12アルキル、任意選択で置換されたC2〜12アルケニル、任意選択で置換されたC2〜12アルキニル、任意選択で置換されたC3〜12シクロアルキル、任意選択で置換されたC6〜14アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された3〜12員ヘテロシクリル、任意選択で置換された3〜18員ヘテロアリールアルキル、任意選択で置換されたC6〜18アリールアルキル、−CN、−C(O)R24、CHOおよび−S(O)2R24からなる群から選択され、
各R24は個別に任意選択で置換されたC1〜12アルキルであり、
Q2が置換されている場合、Q2は1つまたは複数のQ6で置換されており、
R3は−(L3)p−(L4)q−(X3)であり、
L3は、任意選択で置換されたC1〜12アルキレン、任意選択で置換されたC2〜12アルケニレン、任意選択で置換されたC2〜12アルキニレン、任意選択で置換されたC3〜12シクロアルキレン、任意選択で置換されたC1〜12ハロアルキレン、任意選択で置換されたC6〜14アリーレン、任意選択で置換された3〜12員ヘテロシクリレン、任意選択で置換された3〜18員ヘテロアリールアルキレンおよび任意選択で置換されたC6〜18アリールアルキレンからなる群から選択され、
pは0または1であり、
L3が置換されている場合、L3は1つまたは複数のQ3で置換されており、
各Q3は個別に、ハロゲン、オキソ、オキシド、−NO2、−SR31、−S(O)R30、−S(O)2R30、−S(O)2NR32R31、−NR32C(O)R31、−NR32C(O)NR31R32、−NR31S(O)R30、−NR31S(O)2R30、−NR32S(O)2NR31R32、−CR32(=NNR31R32)、−CR32(=NOR31)、−ONR32R31、−ON(=CR32R31)、−NR32OR31、−OH、−NR31R32、−C(O)OR32、−CN、−N3、−C(=NR33)NR31R32、−NR30C(=NR33)NR31R32、−NR30C(O)OR31および−OC(O)NR31R32、−OP(O)R31R32、−P(O)R31R32、−P(O)OR31R32、−C(O)NR31R32、任意選択で置換されたC1〜6アルキル、任意選択で置換されたC2〜6アルケニル、任意選択で置換されたC2〜6アルキニル、任意選択で置換されたC3〜6シクロアルキル、任意選択で置換されたC6〜12アリールアルキル、任意選択で置換されたC6〜12アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換されたC1〜6アルキルオキシ、任意選択で置換されたC2〜6アルケニルオキシ、任意選択で置換されたC2〜6アルキニルオキシ、任意選択で置換されたC3〜6シクロアルキルオキシ、任意選択で置換されたC6〜12アリールオキシ、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリールオキシ、任意選択で置換された4〜12員ヘテロシクリルオキシ、任意選択で置換された−C(O)C1〜6アルキル、任意選択で置換された−C(O)C2〜6アルケニル、任意選択で置換された−C(O)C2〜6アルキニル、任意選択で置換された−C(O)C3〜6シクロアルキル、任意選択で置換された−C(O)C6〜12アリール、任意選択で置換された−C(O)−3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された−C(O)C6〜12アリールアルキルおよび任意選択で置換された3〜10員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各R30は独立に、任意選択で置換されたC1〜12アルキル、任意選択で置換されたC2〜12アルケニル、任意選択で置換されたC2〜12アルキニル、任意選択で置換されたC3〜12シクロアルキル、任意選択で置換されたC6〜14アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された3〜12員ヘテロシクリル、任意選択で置換された3〜18員ヘテロアリールアルキルおよび任意選択で置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群から選択され、
R31およびR32のそれぞれは独立に、H、任意選択で置換されたC1〜12アルキル、任意選択で置換されたC2〜12アルケニル、任意選択で置換されたC2〜12アルキニル、任意選択で置換されたC3〜12シクロアルキル、任意選択で置換されたC6〜14アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された3〜12員ヘテロシクリル、任意選択で置換された3〜18員ヘテロアリールアルキルおよび任意選択で置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群から選択されるか、
またはR31およびR32はそれらが結合している原子と一緒になって4〜10員ヘテロシクリルを形成し、
またはR30およびR31はそれらが結合している原子と一緒になって4〜10員ヘテロシクリルを形成し、
各R33は独立に、H、任意選択で置換されたC1〜12アルキル、任意選択で置換されたC2〜12アルケニル、任意選択で置換されたC2〜12アルキニル、任意選択で置換されたC3〜12シクロアルキル、任意選択で置換されたC6〜14アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された3〜12員ヘテロシクリル、任意選択で置換された3〜18員ヘテロアリールアルキル、任意選択で置換されたC6〜18アリールアルキル、−CN、−C(O)R34、CHOおよび−S(O)2R34からなる群から選択され、
各R34は個別に任意選択で置換されたC1〜12アルキルであり、
Q3が置換されている場合、Q3は1つまたは複数のQ6で置換されており、
L4は、−NH−および任意選択で置換されたC1〜12アルキレンからなる群から選択され、
qは0、1または2であり、
L4が置換されている場合、L4は1つまたは複数のQ6で置換されており、
X3は、
e)−P(O)RxRy、
f)−P(O)ORxRy、
g)−OP(O)RxRy、
h)−P(O)(ORx)(ORy)、
k)任意選択で置換されたC1〜12アルキル、任意選択で置換されたC2〜12アルケニル、任意選択で置換されたC2〜12アルキニル、任意選択で置換されたC3〜12シクロアルキル、任意選択で置換されたC6〜14アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された3〜12員ヘテロシクリル、任意選択で置換された3〜18員ヘテロアリールアルキルおよび任意選択で置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群から選択され、
RxおよびRyのそれぞれは個別に上記定義の通りであり、
X3がk)から選択され、かつ置換されている場合、X3は1つまたは複数のQ4で置換されており、
各Q4は個別に、ハロゲン、オキソ、オキシド、−NO2、−SR41、−S(O)R40、−S(O)2R40、−S(O)2NR42R41、−NR42C(O)R41、−NR42C(O)NR41R42、−NR41S(O)R40、−NR41S(O)2R40、−NR42S(O)2NR41R42、−CR42(=NNR41R42)、−CR42(=NOR41)、−ONR42R41、−ON(=CR42R41)、−NR42OR41、−OH、−NR41R42、−C(O)OR42、−CN、−N3、−C(=NR43)NR41R42、−NR42C(=NR43)NR41R42、−NR42C(O)OR41および−OC(O)NR41R42、−OP(O)R41R42、−P(O)R41R42、−P(O)OR41R42、−C(O)NR41R42、任意選択で置換されたC1〜6アルキル、任意選択で置換されたC2〜6アルケニル、任意選択で置換されたC2〜6アルキニル、任意選択で置換されたC3〜6シクロアルキル、任意選択で置換されたC6〜12アリールアルキル、任意選択で置換されたC6〜12アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換されたC1〜6アルキルオキシ、任意選択で置換されたC2〜6アルケニルオキシ、任意選択で置換されたC2〜6アルキニルオキシ、任意選択で置換されたC3〜6シクロアルキルオキシ、任意選択で置換されたC6〜12アリールオキシ、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリールオキシ、任意選択で置換された4〜12員ヘテロシクリルオキシ、任意選択で置換された−C(O)C1〜6アルキル、任意選択で置換された−C(O)C2〜6アルケニル、任意選択で置換された−C(O)C2〜6アルキニル、任意選択で置換された−C(O)C3〜6シクロアルキル、任意選択で置換された−C(O)C6〜12アリール、任意選択で置換された−C(O)−3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された−C(O)C6〜12アリールアルキルおよび任意選択で置換された−3〜10員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各R40は独立に、任意選択で置換されたC1〜12アルキル、任意選択で置換されたC2〜12アルケニル、任意選択で置換されたC2〜12アルキニル、任意選択で置換されたC3〜12シクロアルキル、任意選択で置換されたC6〜14アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された3〜12員ヘテロシクリル、任意選択で置換された3〜18員ヘテロアリールアルキルおよび任意選択で置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群から選択され、
R41およびR42のそれぞれは独立に、H、任意選択で置換されたC1〜12アルキル、任意選択で置換されたC2〜12アルケニル、任意選択で置換されたC2〜12アルキニル、任意選択で置換されたC3〜12シクロアルキル、任意選択で置換されたC6〜14アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された3〜12員ヘテロシクリル、任意選択で置換された3〜18員ヘテロアリールアルキルおよび任意選択で置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群から選択されるか、
またはR41およびR42はそれらが結合している原子と一緒になって4〜10員ヘテロシクリルを形成し、
またはR40およびR41はそれらが結合している原子と一緒になって4〜10員ヘテロシクリルを形成し、
各R43は独立に、H、任意選択で置換されたC1〜12アルキル、任意選択で置換されたC2〜12アルケニル、任意選択で置換されたC2〜12アルキニル、任意選択で置換されたC3〜12シクロアルキル、任意選択で置換されたC6〜14アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された3〜12員ヘテロシクリル、任意選択で置換された3〜18員ヘテロアリールアルキル、任意選択で置換されたC6〜18アリールアルキル、−CN、−C(O)R44、CHOおよび−S(O)2R44からなる群から選択され、
各R44は個別に任意選択で置換されたC1〜12アルキルであり、
Q4が置換されている場合、Q4は1つまたは複数のQ6で置換されており、
各Q6は個別に、ハロゲン、オキソ、オキシド、−NO2、−N(=O)、−SR61、−S(O)R60、−S(O)2R60、−S(O)2NR62R61、−NR62C(O)R61、−NR62C(O)NR61R62、−NR61S(O)R60、−NR61S(O)2R60、−NR62S(O)2NR61R62、−CR62(=NNR61R62)、−CR62(=NOR61)、−ONR62R61、−ON(=CR62R61)、−NR62OR61、−OH、−NR61R62、−C(O)OR62、−CN、−N3、−C(=NR63)NR61R62、−NR62C(=NR63)NR61R62、−NR62C(O)OR61および−OC(O)NR61R62、−OP(O)R61R62、−P(O)R61R62、−P(O)OR61R62、−P(O)(OR61)OR62、−C(O)NR61R62、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C6〜12アリールアルキル、C6〜12アリール、3〜14員ヘテロアリール、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C3〜6シクロアルキルオキシ、C6〜12アリールオキシ、3〜14員ヘテロアリールオキシ、4〜12員ヘテロシクリルオキシ、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)C2〜6アルケニル、−C(O)C2〜6アルキニル、−C(O)C3〜6シクロアルキル、−C(O)C1〜6ハロアルキル、−C(O)C6〜12アリール、−C(O)−3〜14員ヘテロアリール、−C(O)C6〜12アリールアルキルおよび3〜10員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各R60は独立に、C1〜12アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、C3〜12シクロアルキル、C1〜12ハロアルキル、C6〜14アリール、3〜14員ヘテロアリール、3〜12員ヘテロシクリル、3〜18員ヘテロアリールアルキルおよびC6〜18アリールアルキルからなる群から選択され、
R61およびR62のそれぞれは独立に、H、C1〜12アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、C3〜12シクロアルキル、C1〜12ハロアルキル、C6〜14アリール、3〜14員ヘテロアリール、3〜12員ヘテロシクリル、3〜18員ヘテロアリールアルキルおよびC6〜18アリールアルキルからなる群から選択されるか、
またはR61およびR62はそれらが結合している原子と一緒になって4〜10員ヘテロシクリルを形成し、
またはR60およびR61はそれらが結合している原子と一緒になって4〜10員ヘテロシクリルを形成し、
各R63は独立に、H、C1〜12アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、C3〜12シクロアルキル、C6〜14アリール、3〜14員ヘテロアリール、3〜12員ヘテロシクリル、3〜18員ヘテロアリールアルキル、C6〜18アリールアルキル、−CN、−C(O)R64、−CHOおよび−S(O)2R64からなる群から選択され、
各R64は個別にC1〜12アルキルであるが、
ただし、X1がd)から選択される場合、X3は、e)、f)、g)、h)、i)およびj)からなる群から選択される)
を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式Iの化合物:
またはその薬学的に許容される塩(式中、
R 1 は−(L 1 ) m −(L 2 ) n −X 1 であり、
L 1 は、アルキニレンおよび任意選択で置換されたアリーレンからなる群から選択され、mは1であり、
L 1 が置換されている場合、L 1 は1つまたは複数のQ 6 で置換されており、
L 2 は、−NHC(O)−および任意選択で置換されたアルキレンからなる群から選択され、
nは0または1であり、
L 2 が置換されている場合、L 2 は1つまたは複数のQ 6 で置換されており、
X 1 は、
a)−P(O)R x R y 、
b)−P(O)OR x R y 、
c)−OP(O)R x R y ならびに
d)任意選択で置換されたC 1〜12 アルキル、任意選択で置換されたC 2〜12 アルケニル、任意選択で置換されたC 2〜12 アルキニル、任意選択で置換されたC 3〜12 シクロアルキル、任意選択で置換されたC 6〜14 アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された3〜12員ヘテロシクリル、任意選択で置換された3〜18員ヘテロアリールアルキルおよび任意選択で置換されたC 6〜18 アリールアルキルからなる群から選択され、
R x およびR y のそれぞれは独立に、H、任意選択で置換されたC 1〜12 アルキル、任意選択で置換されたC 2〜12 アルケニル、任意選択で置換されたC 2〜12 アルキニル、任意選択で置換されたC 3〜12 シクロアルキル、任意選択で置換されたC 6〜14 アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された3〜12員ヘテロシクリル、任意選択で置換された3〜18員ヘテロアリールアルキルおよび任意選択で置換されたC 6〜18 アリールアルキルからなる群から選択されるか、
またはR x およびR y はそれらが結合している原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルを形成し、
R x またはR y が置換されている場合、R x またはR y は1つまたは複数のQ 6 で置換されており、
X 1 がd)から選択され、かつ置換されている場合、X 1 は1つまたは複数のQ 1 で置換されており、
各Q 1 は個別に、ハロゲン、オキソ、オキシド、−NO 2 、−SR 11 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 R 10 、−S(O) 2 NR 12 R 11 、−NR 12 C(O)R 11 、−NR 12 C(O)NR 11 R 12 、−NR 11 S(O)R 10 、−NR 11 S(O) 2 R 10 、−NR 12 S(O) 2 NR 11 R 12 、−CR 12 (=NNR 11 R 12 )、−CR 12 (=NOR 11 )、−ONR 12 R 11 、−ON(=CR 12 R 11 )、−NR 12 OR 11 、−OH、−NR 11 R 12 、−C(O)OR 12 、−CN、−N 3 、−C(=NR 13 )NR 11 R 12 、−NR 12 C(=NR 13 )NR 11 R 12 、−NR 12 C(O)OR 11 、−OC(O)NR 11 R 12 、−OP(O)R 11 R 12 、−P(O)R 11 R 12 、−P(O)OR 11 R 12 、−C(O)NR 11 R 12 、任意選択で置換されたC 1〜6 アルキル、任意選択で置換されたC 2〜6 アルケニル、任意選択で置換されたC 2〜6 アルキニル、任意選択で置換されたC 3〜6 シクロアルキル、任意選択で置換されたC 6〜12 アリールアルキル、任意選択で置換されたC 6〜12 アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換されたC 1〜6 アルキルオキシ、任意選択で置換されたC 2〜6 アルケニルオキシ、任意選択で置換されたC 2〜6 アルキニルオキシ、任意選択で置換されたC 3〜6 シクロアルキルオキシ、任意選択で置換されたC 6〜12 アリールオキシ、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリールオキシ、任意選択で置換された4〜12員ヘテロシクリルオキシ、任意選択で置換された−C(O)C 1〜6 アルキル、任意選択で置換された−C(O)C 2〜6 アルケニル、任意選択で置換された−C(O)C 2〜6 アルキニル、任意選択で置換された−C(O)C 3〜6 シクロアルキル、任意選択で置換された−C(O)C 6〜12 アリール、任意選択で置換された−C(O)−3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された−C(O)C 6〜12 アリールアルキルおよび任意選択で置換された−3〜10員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各R 10 は独立に、任意選択で置換されたC 1〜12 アルキル、任意選択で置換されたC 2〜12 アルケニル、任意選択で置換されたC 2〜12 アルキニル、任意選択で置換されたC 3〜12 シクロアルキル、任意選択で置換されたC 6〜14 アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された3〜12員ヘテロシクリル、任意選択で置換された3〜18員ヘテロアリールアルキルおよび任意選択で置換されたC 6〜18 アリールアルキルからなる群から選択され、
R 11 およびR 12 のそれぞれは独立に、H、任意選択で置換されたC 1〜12 アルキル、任意選択で置換されたC 2〜12 アルケニル、任意選択で置換されたC 2〜12 アルキニル、任意選択で置換されたC 3〜12 シクロアルキル、任意選択で置換されたC 6〜14 アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された3〜12員ヘテロシクリル、任意選択で置換された3〜18員ヘテロアリールアルキルおよび任意選択で置換されたC 6〜18 アリールアルキルからなる群から選択されるか、
またはR 11 およびR 12 はそれらが結合している原子と一緒になって4〜10員ヘテロシクリルを形成し、
またはR 10 およびR 11 はそれらが結合している原子と一緒になって4〜10員ヘテロシクリルを形成し、
各R 13 は独立に、H、任意選択で置換されたC 1〜12 アルキル、任意選択で置換されたC 2〜12 アルケニル、任意選択で置換されたC 2〜12 アルキニル、任意選択で置換されたC 3〜12 シクロアルキル、任意選択で置換されたC 6〜14 アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された3〜12員ヘテロシクリル、任意選択で置換された3〜18員ヘテロアリールアルキル、任意選択で置換されたC 6〜18 アリールアルキル、−CN、−C(O)R 14 、−CHOおよび−S(O) 2 R 14 からなる群から選択され、
各R 14 は個別に任意選択で置換されたC 1〜12 アルキルであり、
Q 1 が置換されている場合、Q 1 は1つまたは複数のQ 6 で置換されており、
R 2 は、任意選択で置換されたC 1〜12 アルキル、任意選択で置換されたC 2〜12 アルケニル、任意選択で置換されたC 2〜12 アルキニル、任意選択で置換されたC 3〜12 シクロアルキル、任意選択で置換されたC 6〜14 アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された3〜12員ヘテロシクリル、任意選択で置換された3〜18員ヘテロアリールアルキルおよび任意選択で置換されたC 6〜18 アリールアルキルからなる群から選択され、
R 2 が置換されている場合、R 2 は1つまたは複数のQ 2 で置換されており、
各Q 2 は個別に、ハロゲン、オキソ、オキシド、−NO 2 、−SR 21 、−S(O)R 20 、−S(O) 2 R 20 、−S(O) 2 NR 22 R 21 、−NR 22 C(O)R 21 、−NR 22 C(O)NR 21 R 22 、−NR 21 S(O)R 20 、−NR 21 S(O) 2 R 20 、−NR 22 S(O) 2 NR 21 R 22 、−CR 22 (=NNR 21 R 22 )、−CR 22 (=NOR 21 )、−ONR 22 R 21 、−ON(=CR 22 R 21 )、−NR 22 OR 21 、−OH、−NR 21 R 22 、−C(O)OR 22 、−CN、−N 3 、−C(=NR 23 )NR 21 R 22 、−NR 22 C(=NR 23 )NR 21 R 22 、−NR 22 C(O)OR 21 、および−OC(O)NR 21 R 22 、−OP(O)R 21 R 22 、−P(O)R 21 R 22 、−P(O)OR 21 R 22 、−C(O)NR 21 R 22 、任意選択で置換されたC 1〜6 アルキル、任意選択で置換されたC 2〜6 アルケニル、任意選択で置換されたC 2〜6 アルキニル、任意選択で置換されたC 3〜6 シクロアルキル、任意選択で置換されたC 6〜12 アリールアルキル、任意選択で置換されたC 6〜12 アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換されたC 1〜6 アルキルオキシ、任意選択で置換されたC 2〜6 アルケニルオキシ、任意選択で置換されたC 2〜6 アルキニルオキシ、任意選択で置換されたC 3〜6 シクロアルキルオキシ、任意選択で置換されたC 6〜12 アリールオキシ、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリールオキシ、任意選択で置換された4〜12員ヘテロシクリルオキシ、任意選択で置換された−C(O)C 1〜6 アルキル、任意選択で置換された−C(O)C 2〜6 アルケニル、任意選択で置換された−C(O)C 2〜6 アルキニル、任意選択で置換された−C(O)C 3〜6 シクロアルキル、任意選択で置換された−C(O)C 6〜12 アリール、任意選択で置換された−C(O)−3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された−C(O)C 6〜12 アリールアルキルおよび任意選択で置換された3〜10員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各R 20 は独立に、任意選択で置換されたC 1〜12 アルキル、任意選択で置換されたC 2〜12 アルケニル、任意選択で置換されたC 2〜12 アルキニル、任意選択で置換されたC 3〜12 シクロアルキル、任意選択で置換されたC 6〜14 アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された3〜12員ヘテロシクリル、任意選択で置換された3〜18員ヘテロアリールアルキルおよび任意選択で置換されたC 6〜18 アリールアルキルからなる群から選択され、
R 21 およびR 22 のそれぞれは独立に、H、任意選択で置換されたC 1〜12 アルキル、任意選択で置換されたC 2〜12 アルケニル、任意選択で置換されたC 2〜12 アルキニル、任意選択で置換されたC 3〜12 シクロアルキル、任意選択で置換されたC 6〜14 アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された3〜12員ヘテロシクリル、任意選択で置換された3〜18員ヘテロアリールアルキルおよび任意選択で置換されたC 6〜18 アリールアルキルからなる群から選択されるか、
またはR 21 およびR 22 はそれらが結合している原子と一緒になって4〜10員ヘテロシクリルを形成し、
またはR 20 およびR 21 はそれらが結合している原子と一緒になって4〜10員ヘテロシクリルを形成し、
各R 23 は独立に、H、任意選択で置換されたC 1〜12 アルキル、任意選択で置換されたC 2〜12 アルケニル、任意選択で置換されたC 2〜12 アルキニル、任意選択で置換されたC 3〜12 シクロアルキル、任意選択で置換されたC 6〜14 アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された3〜12員ヘテロシクリル、任意選択で置換された3〜18員ヘテロアリールアルキル、任意選択で置換されたC 6〜18 アリールアルキル、−CN、−C(O)R 24 、CHOおよび−S(O) 2 R 24 からなる群から選択され、
各R 24 は個別に任意選択で置換されたC 1〜12 アルキルであり、
Q 2 が置換されている場合、Q 2 は1つまたは複数のQ 6 で置換されており、
R 3 は−(L 3 ) p −(L 4 ) q −(X 3 )であり、
L 3 は、任意選択で置換されたC 1〜12 アルキレン、任意選択で置換されたC 2〜12 アルケニレン、任意選択で置換されたC 2〜12 アルキニレン、任意選択で置換されたC 3〜12 シクロアルキレン、任意選択で置換されたC 1〜12 ハロアルキレン、任意選択で置換されたC 6〜14 アリーレン、任意選択で置換された3〜12員ヘテロシクリレン、任意選択で置換された3〜18員ヘテロアリールアルキレンおよび任意選択で置換されたC 6〜18 アリールアルキレンからなる群から選択され、
pは0または1であり、
L 3 が置換されている場合、L 3 は1つまたは複数のQ 3 で置換されており、
各Q 3 は個別に、ハロゲン、オキソ、オキシド、−NO 2 、−SR 31 、−S(O)R 30 、−S(O) 2 R 30 、−S(O) 2 NR 32 R 31 、−NR 32 C(O)R 31 、−NR 32 C(O)NR 31 R 32 、−NR 31 S(O)R 30 、−NR 31 S(O) 2 R 30 、−NR 32 S(O) 2 NR 31 R 32 、−CR 32 (=NNR 31 R 32 )、−CR 32 (=NOR 31 )、−ONR 32 R 31 、−ON(=CR 32 R 31 )、−NR 32 OR 31 、−OH、−NR 31 R 32 、−C(O)OR 32 、−CN、−N 3 、−C(=NR 33 )NR 31 R 32 、−NR 30 C(=NR 33 )NR 31 R 32 、−NR 30 C(O)OR 31 および−OC(O)NR 31 R 32 、−OP(O)R 31 R 32 、−P(O)R 31 R 32 、−P(O)OR 31 R 32 、−C(O)NR 31 R 32 、任意選択で置換されたC 1〜6 アルキル、任意選択で置換されたC 2〜6 アルケニル、任意選択で置換されたC 2〜6 アルキニル、任意選択で置換されたC 3〜6 シクロアルキル、任意選択で置換されたC 6〜12 アリールアルキル、任意選択で置換されたC 6〜12 アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換されたC 1〜6 アルキルオキシ、任意選択で置換されたC 2〜6 アルケニルオキシ、任意選択で置換されたC 2〜6 アルキニルオキシ、任意選択で置換されたC 3〜6 シクロアルキルオキシ、任意選択で置換されたC 6〜12 アリールオキシ、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリールオキシ、任意選択で置換された4〜12員ヘテロシクリルオキシ、任意選択で置換された−C(O)C 1〜6 アルキル、任意選択で置換された−C(O)C 2〜6 アルケニル、任意選択で置換された−C(O)C 2〜6 アルキニル、任意選択で置換された−C(O)C 3〜6 シクロアルキル、任意選択で置換された−C(O)C 6〜12 アリール、任意選択で置換された−C(O)−3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された−C(O)C 6〜12 アリールアルキルおよび任意選択で置換された3〜10員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各R 30 は独立に、任意選択で置換されたC 1〜12 アルキル、任意選択で置換されたC 2〜12 アルケニル、任意選択で置換されたC 2〜12 アルキニル、任意選択で置換されたC 3〜12 シクロアルキル、任意選択で置換されたC 6〜14 アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された3〜12員ヘテロシクリル、任意選択で置換された3〜18員ヘテロアリールアルキルおよび任意選択で置換されたC 6〜18 アリールアルキルからなる群から選択され、
R 31 およびR 32 のそれぞれは独立に、H、任意選択で置換されたC 1〜12 アルキル、任意選択で置換されたC 2〜12 アルケニル、任意選択で置換されたC 2〜12 アルキニル、任意選択で置換されたC 3〜12 シクロアルキル、任意選択で置換されたC 6〜14 アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された3〜12員ヘテロシクリル、任意選択で置換された3〜18員ヘテロアリールアルキルおよび任意選択で置換されたC 6〜18 アリールアルキルからなる群から選択されるか、
またはR 31 およびR 32 はそれらが結合している原子と一緒になって4〜10員ヘテロシクリルを形成し、
またはR 30 およびR 31 はそれらが結合している原子と一緒になって4〜10員ヘテロシクリルを形成し、
各R 33 は独立に、H、任意選択で置換されたC 1〜12 アルキル、任意選択で置換されたC 2〜12 アルケニル、任意選択で置換されたC 2〜12 アルキニル、任意選択で置換されたC 3〜12 シクロアルキル、任意選択で置換されたC 6〜14 アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された3〜12員ヘテロシクリル、任意選択で置換された3〜18員ヘテロアリールアルキル、任意選択で置換されたC 6〜18 アリールアルキル、−CN、−C(O)R 34 、CHOおよび−S(O) 2 R 34 からなる群から選択され、
各R 34 は個別に任意選択で置換されたC 1〜12 アルキルであり、
Q 3 が置換されている場合、Q 3 は1つまたは複数のQ 6 で置換されており、
L 4 は、−NH−および任意選択で置換されたC 1〜12 アルキレンからなる群から選択され、
qは0、1または2であり、
L 4 が置換されている場合、L 4 は1つまたは複数のQ 6 で置換されており、
X 3 は、
e)−P(O)R x R y 、
f)−P(O)OR x R y 、
g)−OP(O)R x R y 、
h)−P(O)(OR x )(OR y )、
(式中、各Aは表示したP原子を含む4〜6員環である)
ならびに
k)任意選択で置換されたC 1〜12 アルキル、任意選択で置換されたC 2〜12 アルケニル、任意選択で置換されたC 2〜12 アルキニル、任意選択で置換されたC 3〜12 シクロアルキル、任意選択で置換されたC 6〜14 アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された3〜12員ヘテロシクリル、任意選択で置換された3〜18員ヘテロアリールアルキルおよび任意選択で置換されたC 6〜18 アリールアルキルからなる群から選択され、
R x およびR y のそれぞれは個別に上記定義の通りであり、
X 3 がk)から選択され、かつ置換されている場合、X 3 は1つまたは複数のQ 4 で置換されており、
各Q 4 は個別に、ハロゲン、オキソ、オキシド、−NO 2 、−SR 41 、−S(O)R 40 、−S(O) 2 R 40 、−S(O) 2 NR 42 R 41 、−NR 42 C(O)R 41 、−NR 42 C(O)NR 41 R 42 、−NR 41 S(O)R 40 、−NR 41 S(O) 2 R 40 、−NR 42 S(O) 2 NR 41 R 42 、−CR 42 (=NNR 41 R 42 )、−CR 42 (=NOR 41 )、−ONR 42 R 41 、−ON(=CR 42 R 41 )、−NR 42 OR 41 、−OH、−NR 41 R 42 、−C(O)OR 42 、−CN、−N 3 、−C(=NR 43 )NR 41 R 42 、−NR 42 C(=NR 43 )NR 41 R 42 、−NR 42 C(O)OR 41 および−OC(O)NR 41 R 42 、−OP(O)R 41 R 42 、−P(O)R 41 R 42 、−P(O)OR 41 R 42 、−C(O)NR 41 R 42 、任意選択で置換されたC 1〜6 アルキル、任意選択で置換されたC 2〜6 アルケニル、任意選択で置換されたC 2〜6 アルキニル、任意選択で置換されたC 3〜6 シクロアルキル、任意選択で置換されたC 6〜12 アリールアルキル、任意選択で置換されたC 6〜12 アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換されたC 1〜6 アルキルオキシ、任意選択で置換されたC 2〜6 アルケニルオキシ、任意選択で置換されたC 2〜6 アルキニルオキシ、任意選択で置換されたC 3〜6 シクロアルキルオキシ、任意選択で置換されたC 6〜12 アリールオキシ、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリールオキシ、任意選択で置換された4〜12員ヘテロシクリルオキシ、任意選択で置換された−C(O)C 1〜6 アルキル、任意選択で置換された−C(O)C 2〜6 アルケニル、任意選択で置換された−C(O)C 2〜6 アルキニル、任意選択で置換された−C(O)C 3〜6 シクロアルキル、任意選択で置換された−C(O)C 6〜12 アリール、任意選択で置換された−C(O)−3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された−C(O)C 6〜12 アリールアルキルおよび任意選択で置換された−3〜10員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各R 40 は独立に、任意選択で置換されたC 1〜12 アルキル、任意選択で置換されたC 2〜12 アルケニル、任意選択で置換されたC 2〜12 アルキニル、任意選択で置換されたC 3〜12 シクロアルキル、任意選択で置換されたC 6〜14 アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された3〜12員ヘテロシクリル、任意選択で置換された3〜18員ヘテロアリールアルキルおよび任意選択で置換されたC 6〜18 アリールアルキルからなる群から選択され、
R 41 およびR 42 のそれぞれは独立に、H、任意選択で置換されたC 1〜12 アルキル、任意選択で置換されたC 2〜12 アルケニル、任意選択で置換されたC 2〜12 アルキニル、任意選択で置換されたC 3〜12 シクロアルキル、任意選択で置換されたC 6〜14 アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された3〜12員ヘテロシクリル、任意選択で置換された3〜18員ヘテロアリールアルキルおよび任意選択で置換されたC 6〜18 アリールアルキルからなる群から選択されるか、
またはR 41 およびR 42 はそれらが結合している原子と一緒になって4〜10員ヘテロシクリルを形成し、
またはR 40 およびR 41 はそれらが結合している原子と一緒になって4〜10員ヘテロシクリルを形成し、
各R 43 は独立に、H、任意選択で置換されたC 1〜12 アルキル、任意選択で置換されたC 2〜12 アルケニル、任意選択で置換されたC 2〜12 アルキニル、任意選択で置換されたC 3〜12 シクロアルキル、任意選択で置換されたC 6〜14 アリール、任意選択で置換された3〜14員ヘテロアリール、任意選択で置換された3〜12員ヘテロシクリル、任意選択で置換された3〜18員ヘテロアリールアルキル、任意選択で置換されたC 6〜18 アリールアルキル、−CN、−C(O)R 44 、CHOおよび−S(O) 2 R 44 からなる群から選択され、
各R 44 は個別に任意選択で置換されたC 1〜12 アルキルであり、
Q 4 が置換されている場合、Q 4 は1つまたは複数のQ 6 で置換されており、
各Q 6 は個別に、ハロゲン、オキソ、オキシド、−NO 2 、−N(=O)、−SR 61 、−S(O)R 60 、−S(O) 2 R 60 、−S(O) 2 NR 62 R 61 、−NR 62 C(O)R 61 、−NR 62 C(O)NR 61 R 62 、−NR 61 S(O)R 60 、−NR 61 S(O) 2 R 60 、−NR 62 S(O) 2 NR 61 R 62 、−CR 62 (=NNR 61 R 62 )、−CR 62 (=NOR 61 )、−ONR 62 R 61 、−ON(=CR 62 R 61 )、−NR 62 OR 61 、−OH、−NR 61 R 62 、−C(O)OR 62 、−CN、−N 3 、−C(=NR 63 )NR 61 R 62 、−NR 62 C(=NR 63 )NR 61 R 62 、−NR 62 C(O)OR 61 および−OC(O)NR 61 R 62 、−OP(O)R 61 R 62 、−P(O)R 61 R 62 、−P(O)OR 61 R 62 、−P(O)(OR 61 )OR 62 、−C(O)NR 61 R 62 、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜6 シクロアルキル、C 6〜12 アリールアルキル、C 6〜12 アリール、3〜14員ヘテロアリール、C 1〜6 アルキルオキシ、C 2〜6 アルケニルオキシ、C 2〜6 アルキニルオキシ、C 3〜6 シクロアルキルオキシ、C 6〜12 アリールオキシ、3〜14員ヘテロアリールオキシ、4〜12員ヘテロシクリルオキシ、−C(O)C 1〜6 アルキル、−C(O)C 2〜6 アルケニル、−C(O)C 2〜6 アルキニル、−C(O)C 3〜6 シクロアルキル、−C(O)C 1〜6 ハロアルキル、−C(O)C 6〜12 アリール、−C(O)−3〜14員ヘテロアリール、−C(O)C 6〜12 アリールアルキルおよび3〜10員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各R 60 は独立に、C 1〜12 アルキル、C 2〜12 アルケニル、C 2〜12 アルキニル、C 3〜12 シクロアルキル、C 1〜12 ハロアルキル、C 6〜14 アリール、3〜14員ヘテロアリール、3〜12員ヘテロシクリル、3〜18員ヘテロアリールアルキルおよびC 6〜18 アリールアルキルからなる群から選択され、
R 61 およびR 62 のそれぞれは独立に、H、C 1〜12 アルキル、C 2〜12 アルケニル、C 2〜12 アルキニル、C 3〜12 シクロアルキル、C 1〜12 ハロアルキル、C 6〜14 アリール、3〜14員ヘテロアリール、3〜12員ヘテロシクリル、3〜18員ヘテロアリールアルキルおよびC 6〜18 アリールアルキルからなる群から選択されるか、またはR 61 およびR 62 はそれらが結合している原子と一緒になって4〜10員ヘテロシクリルを形成し、
またはR 60 およびR 61 はそれらが結合している原子と一緒になって4〜10員ヘテロシクリルを形成し、
各R 63 は独立に、H、C 1〜12 アルキル、C 2〜12 アルケニル、C 2〜12 アルキニル、C 3〜12 シクロアルキル、C 6〜14 アリール、3〜14員ヘテロアリール、3〜12員ヘテロシクリル、3〜18員ヘテロアリールアルキル、C 6〜18 アリールアルキル、−CN、−C(O)R 64 、−CHOおよび−S(O) 2 R 64 からなる群から選択され、
各R 64 は個別にC 1〜12 アルキルであるが、
ただし、X 1 がd)から選択される場合、X 3 は、e)、f)、g)、h)、i)およびj)からなる群から選択される)。
(項目2)
L 1 がフェニレンである、
項目1に記載の化合物。
(項目3)
L 1 が−C=C−であり、
nが0であり、
X 1 が任意選択で置換されたC 1〜12 アルキルである、
項目1に記載の化合物。
(項目4)
前記式Iの化合物が式IIの化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルによって表される、項目1または3に記載の化合物。
(項目5)
R 2 が任意選択で置換されたC 3〜12 シクロアルキルである、
項目1から4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目6)
R 2 が任意選択で置換されたシクロヘキシルである、
項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
R 2 が、
からなる群から選択される、
項目1から6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
R 2 が、
である、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
pが1である、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
pが0である、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
L 3 が、任意選択で置換されたC 3〜12 シクロアルキレンである、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
L 3 が、任意選択で置換されたシクロヘキシレンである、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
L 3 が、任意選択で置換された5〜6員のN含有ヘテロシクレンである、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
L 3 が、任意選択で置換されたC 1〜12 アルキレンである、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
qが0である、項目1から14のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
qが1である、項目1から14のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
qが2である、項目1から14のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
少なくとも1つのqが−NH−である、項目16または17に記載の化合物。
(項目19)
少なくとも1つのqが、任意選択で置換されたC 1〜12 アルキレンである、項目17または18に記載の化合物。
(項目20)
X 3 が、
である、項目1から19のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
X 3 が−P(O)R x R y である、項目1から19のいずれか一項に記載の化合物。
(項目22)
X 3 が−P(O)OR x R y である、項目1から19のいずれか一項に記載の化合物。
(項目23)
X 3 が−OP(O)R x R y である、項目1から19のいずれか一項に記載の化合物。
(項目24)
X 3 が−P(O)(OR x )(OR y )である、項目1から19のいずれか一項に記載の化合物。
(項目25)
からなる群から選択される、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
(項目26)
治療有効量の項目1から25のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物。
(項目27)
インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、αグルコシダーゼ1阻害剤、肝臓保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼアンタゴニスト、レニン−アンジオテンシン系のアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、他の抗線維化剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7アゴニスト、サイクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、HCV治療用の薬物動力学的増強剤および他の薬物、またはこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの追加の治療薬をさらに含む、項目26に記載の医薬組成物。
(項目28)
治療有効量の項目1から27のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、Flaviviridaeウイルス感染症を治療するための方法。
(項目29)
前記ウイルス感染症がC型肝炎ウイルスによって引き起こされる、項目28に記載の方法。
(項目30)
インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、αグルコシダーゼ1阻害剤、肝臓保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼアンタゴニスト、レニン−アンジオテンシン系のアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、他の抗線維化剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7アゴニスト、サイクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、HCV治療用の薬物動力学的増強剤および他の薬物、またはこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの追加の治療薬を投与することをさらに含む、項目28または29に記載の方法。
(項目31)
Flaviviridaeウイルス感染症またはC型肝炎ウイルス感染症を治療するための、項目1から25のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目32)
HCVの治療または予防用の医薬品の製造のための、項目1から25のいずれか一項に記載の化合物の使用。
この実施形態の他の好ましい態様では、R2は、
この実施形態の他の好ましい態様では、R2は、
この実施形態の他の好ましい態様では、R2は、
この実施形態の他の好ましい態様では、R2は、
この実施形態の他の好ましい態様では、R2は、
この実施形態の他の好ましい態様では、R2は、
この実施形態の他の好ましい態様では、R2は、
この実施形態の他の好ましい態様では、R2は、
この実施形態の他の好ましい態様では、R2は、
この実施形態の他の好ましい態様では、R2は、
この実施形態の他の好ましい態様では、R2は、
この実施形態の他の好ましい態様では、R2は、
この実施形態の他の好ましい態様では、R2は、
この実施形態の他の好ましい態様では、R2は、
この実施形態の他の好ましい態様では、R2は、
この実施形態の他の好ましい態様では、R2は、
この実施形態の他の好ましい態様では、R2は、
この実施形態の他の好ましい態様では、R2は、
R2は、任意選択で置換された4−メチルシクロヘキシルまたは任意選択で置換されたメチルシクロヘキセニルであり、
X3は、
a)−P(O)RxRy、
b)−P(O)ORxRy、
c)−OP(O)RxRy、
d)−P(O)(ORx)(ORy)、
および、
または薬学的に許容されるその塩およびエステルで表される。
この実施形態の他の好ましい態様では、R2は:
この実施形態の他の好ましい態様では、R2は:
この実施形態の他の好ましい態様では、R2は:
この実施形態の他の好ましい態様では、R2は、
この実施形態の他の好ましい態様では、R2は、
この実施形態の他の好ましい態様では、R2は、
この実施形態の他の好ましい態様では、R2は、
この実施形態の他の好ましい態様では、R2は、
この実施形態の他の好ましい態様では、R2は、
この実施形態の他の好ましい態様では、R2は、
この実施形態の他の好ましい態様では、R2は、
この実施形態の他の好ましい態様では、R2は、
別段の言及のない限り、本明細書で用いる以下の用語および語句は以下の意味を有するものとする。特定の用語または語句が具体的に定義されていないということが、不確定、または明瞭さ欠如と相互に関連づけられるべきではなく、むしろ本明細書での用語はその通常の意味の範囲で用いられるものである。本明細書で商標名が用いられている場合、出願人らは、商標名製品および商標名製品の活性な薬剤成分を独立に含むことを意図しています。
−CH(CH3)−インドリル、−CH(CH3)−イソインドリル、−CH(CH3)−プリニル、−CH(CH3)−フラニル、−CH(CH3)−チエニル、−CH(CH3)−ベンゾフラニル、−CH(CH3)−ベンゾチオフェニル、−CH(CH3)−カルバゾリル、
−CH(CH3)−イミダゾリル、−CH(CH3)−チアゾリル、−CH(CH3)−イソオキサゾリル、−CH(CH3)−ピラゾリル、
−CH(CH3)−イソチアゾリル、−CH(CH3)−キノリル、−CH(CH3)−イソキノリル、−CH(CH3)−ピリダジル、−CH(CH3)−ピリミジル、−CH(CH3)−ピラジルなどが含まれる。
本発明の関連において、保護基はプロドラッグ部分および化学的保護基を含む。
エステル形成基には、(1)ホスホンアミデートエステル、ホスホロチオエートエステル、ホスホン酸エステルおよびホスホン−ビス−アミデートなどのホスホネートエステル形成基、(2)カルボキシルエステル形成基ならびに(3)スルホネート、サルフェートおよびスルフィネートなどのイオウエステル形成基が含まれる。
本明細書で説明する化合物のインビボでの代謝産物もやはり本発明の範囲内にある。そうした産物は例えば、主に酵素的過程により、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などによってもたらされる。したがって、本発明は、その代謝産物を得るのに十分な期間、本発明の化合物を哺乳動物と接触させることを含む過程によって生成される化合物を含む。そうした産物は典型的に、放射性標識(例えば、C14またはH3)をした本発明の化合物を調製し、検出可能な用量(例えば、約0.5mg/kg超)を非経口でラット、マウス、モルモット、サルまたはヒトなどの動物に投与し、代謝が起こるのに十分な時間(一般に約30秒間〜30時間)かけ、尿、血液または他の生物学的サンプルからその変換産物を単離することによって特定される。これらの産物は、それらが標識化されているので容易に単離される(その他は、代謝産物中に残存するエピトープと結合できる抗体の使用によって単離される)。代謝産物の構造は、慣行的な仕方、例えばMSまたはNMR分析で決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同様にして行われる。インビボで他に見出されることがない限り、例えそれ自体が抗感染症活性を有していなくても、変換産物は、本発明の化合物の治療投薬のための診断アッセイに有用である。
本発明の化合物は、通常の慣行に従って選択される通常の担体および添加剤と共に配合される。錠剤は添加剤、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含むことになる。水性製剤は滅菌形態で調製され、経口投与以外で送達しようとする場合、それは一般に等張性である。すべての製剤は、全体が参照により本明細書に組み込まれるHandbook of Pharmaceutical Excipients(1986年)に示されているものなどの添加剤を任意選択で含む。添加剤には、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレート剤、例えばEDTA、炭水化物、例えばデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが含まれる。製剤のpHは約3〜約11の範囲であるが、通常約7〜10である。
1つまたは複数の本発明の化合物(本明細書では活性成分と称する)は、治療を受ける状態に適した任意の経路で投与される。適切な経路には、経口、経直腸、経鼻、局所(頬側および舌下を含む)、経膣および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む)などが含まれる。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態によって変わることが理解される。本発明の化合物の利点は、それらが生物学的に経口で利用可能であり、経口で投与することができることである。
他の実施形態では、本発明の化合物は、1つまたは複数の活性薬剤と併用することができる。適切な組合せの非限定的な例には、1つまたは複数の本発明の化合物と、1つまたは複数のインターフェロン、リバビリンまたはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、αグルコシダーゼ1阻害剤、肝臓保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼアンタゴニスト、レニン−アンジオテンシン系のアンタゴニスト、他の抗線維化剤、エンドセリンアンタゴニスト、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチ阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7アゴニスト、サイクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、薬物動力学的増強剤およびHCV治療用の他の薬物、あるいはこれらの混合物の組合せが含まれる。
1)インターフェロン、例えばペグ化rIFN−α2b(PEG−Intron)、ペグ化rIFN−α2a(Pegasys)、rIFN−α2b(Intron A)、rIFN−α2a(ロフェロン−A)、インターフェロンα(MOR−22、OPC−18、Alfaferone、アルファナティブ(Alfanative)、マルチフェロン(Multiferon)、スバリン)、インターフェロンアルファコン−1(Infergen)、インターフェロンα−n1(Wellferon)、インターフェロンα−n3(Alferon)、インターフェロン−β(Avonex、DL−8234)、インターフェロン−ω(ωDUROS、Biomed510)、albインターフェロンα−2b(アルブフェロン)、IFN αXL、BLX−883(ロクテロン)、DA−3021、グリコシル化インターフェロンα−2b(AVI−005)、PEG−Infergen、ペグ化インターフェロンλ(ペグ化IL−29)およびベレロフォン(belerofon)、
2)リバビリンおよびその類似体、例えばリバビリン(レベトール、Copegus)およびタリバビリン(ビラミジン)、
3)HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、例えばボセプレビル(SCH−503034、SCH−7)、テラプレビル(VX−950)、VX−813、TMC−435(TMC435350)、ABT−450、BI−201335、BI−1230、MK−7009、SCH−900518、VBY−376、VX−500、GS−9256、GS−9451、BMS−790052、BMS−605339、PHX−1766、AS−101、YH−5258、YH5530、YH5531およびITMN−191(R−7227)、
4)αグルコシダーゼ1阻害剤、例えばセルゴシビル(MX−3253)、MiglitolおよびUT−231B、
5)肝臓保護剤、例えばエメリカサン(emericasan)(IDN−6556)、ME−3738、GS−9450(LB−84451)、シリビリン(silibilin)およびMitoQ、
6)HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチ阻害剤、例えばR1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX−102、PSI−7851、BCX−4678、バロピシタビン(NM−283)およびMK−0608、
7)HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、例えばフィリブビル(PF−868554)、ABT−333、ABT−072、BI−207127、VCH−759、VCH−916、JTK−652、MK−3281、VBY−708、VCH−222、A848837、ANA−598、GL60667、GL59728、A−63890、A−48773、A−48547、BC−2329、VCH−796(ネスブビル)、GSK625433、BILN−1941、XTL−2125およびGS−9190、
8)HCV NS5A阻害剤、例えばAZD−2836(A−831)、AZD−7295(A−689)およびBMS−790052、
9)TLR−7アゴニスト、例えばイミキモド、852A、GS−9524、ANA−773、ANA−975、AZD−8848(DSP−3025)、PF−04878691およびSM−360320、
10)サイクロフィリン阻害剤、例えばDEBIO−025、SCY−635およびNIM811、
11)HCV IRES阻害剤、例えばMCI−067、
12)薬物動力学的増強剤、例えばBAS−100、SPI−452、PF−4194477、TMC−41629、GS−9350、GS−9585およびロキシスロマイシン(roxythromycin)、
13)HCVを治療するための他の薬物、例えばチモシンα1(Zadaxin)、ニタゾキサニド(Alinea、NTZ)、BIVN−401(virostat)、PYN−17(altirex)、KPE02003002、アクチロン(actilon)(CPG−10101)、GS−9525、KRN−7000、シバシル(civacir)、GI−5005、XTL−6865、BIT225、PTX−111、ITX2865、TT−033i、ANA971、NOV−205、タルバシン、EHC−18、VGX−410C、EMZ−702、AVI4065、BMS−650032、BMS−791325、バビツキシマブ、MDX−1106(ONO−4538)、オグルファニド、FK−788およびVX−497(メリメポジブ)
14)メバロン酸デカルボキシラーゼアンタゴニスト、例えばスタチン、HMGCoAシンターゼ阻害剤(例えば、ヒメグルシン)、スクアレン合成阻害剤(例えば、ザラゴジン酸)、
15)アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、例えばロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、
16)アンジオテンシン変換酵素阻害剤、例えばカプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル、
17)他の抗線維化剤、例えばアミロリド、ならびに
18)エンドセリンアンタゴニスト、例えばボセンタンおよびアンブリセンタン
からなる群から選択される1つまたは複数の化合物と併用することができる。
実験の詳細を説明する際に特定の略語および頭字語を使用する。これらの大部分は当業者によって理解されるはずであるが、表1は、これらの略語および頭字語のいくつかのリストを含む。
本発明の化合物は、以下のスキームAに示したような主要結合形成ステップを有する経路で合成することができる。ここでカルボキシレート置換基「R」は、アルキルエステル(適用される場合)などの保護基かまたは遊離酸自体を示す。アルキルエステル保護基は、水またはアルコールなどのプロトン性溶媒中でアルカリ金属水酸化物を用いた鹸化によって好都合に取り除かれ、エーテル系溶媒混合物の使用および/または加熱によりそれを容易にすることができる。あるいは、それらを、非プロトン性溶媒中のアルカリ金属のハロゲン化物と共に加熱することによる脱アルキル化によって取り除くことができる。ホスフィネート含有中間体についても同様の操作を実施することができる。非限定的な例として、ホスフィノイルエステルは、任意選択で2,6−ジメチルルチジンなどの塩基およびアセトニトリルなどの不活性非プロトン性溶媒の存在下、ヨードトリメチルシランなどのルイス酸と共に加熱することによって好都合に脱アルキルされる。
(実施例1)
化合物1:5−(3,3−ジメチル−ブタ−1−イニル)−3−[[trans−4−(ジメチル−ホスフィノイルオキシ)−シクロヘキシル]−(trans−4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−2−カルボン酸
化合物2:3−[[trans−4−(ジエチル−ホスフィノイルオキシ)−シクロヘキシル]−(trans−4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブタ−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸
化合物3:5−(3,3−ジメチル−ブタ−1−イニル)−3−{(trans−4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−[trans−4−(メチル−フェニル−ホスフィノイルオキシ)−シクロヘキシル]−アミノ}−チオフェン−2−カルボン酸
化合物4:5−(3,3−ジメチル−ブタ−1−イニル)−3−[[trans−4−(ジフェニル−ホスフィノイルオキシ)−シクロヘキシル]−(trans−4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−2−カルボン酸
化合物5:5−(3,3−ジメチル−ブタ−1−イニル)−3−[[cis−4−(ジメチル−ホスフィノイルオキシ)−シクロヘキシル]−(trans−4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−2−カルボン酸
化合物6:5−(3,3−ジメチル−ブタ−1−イニル)−3−[[trans−4−(ジメチル−ホスフィノイルオキシ)−シクロヘキシル]−(trans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−2−カルボン酸
化合物7:3−[[trans−4−(ジメチル−ホスフィノイルオキシ)−シクロヘキシル]−(trans−4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−5−{4−[(チアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−チオフェン−2−カルボン酸
化合物8:3−[[trans−4−(ジメチル−ホスフィノイルオキシ)−シクロヘキシル]−(trans−4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−5−(4−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル−フェニル)−チオフェン−2−カルボン酸
化合物9:5−(3,3−ジメチル−ブタ−1−イニル)−3−[[4−(1−メトキシ−1−オキソ−1λ5−ホスフィナン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−(trans−4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−2−カルボン酸
メタノール中のメチル5−(3,3−ジメチルブタ−1−イニル)−3−(4−メチル−N−(4−オキソシクロヘキシル)シクロヘキサンカルボキサミド)チオフェン−2−カルボキシレート(440mg、1mmol)、酢酸アンモニウム(745mg、10mmol)および硫酸ナトリウム(250mg)の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(424mg、2mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。硫酸ナトリウムをろ過により除去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をHPLC(Geminiカラム;5%アセトニトリル:水、5分間;5〜100%アセトニトリル:水、18分間;100%アセトニトリル、6分間;どちらの溶媒も0.1%トリフルオロ酢酸を含む)で精製した。合わせた画分を濃縮し、塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して表題化合物(230mg)を得た:MS(m/z):459.3[M+H]
メチル3−(N−(4−アミノシクロヘキシル)−(trans−4−メチルシクロヘキサンカルボキサミド)−5−(3,3−ジメチルブタ−1−イニル)チオフェン−2−カルボキシレート(138mg、0.3mmol)を4mLのメタノールおよび2mLのTHFに溶解させ、その溶液に2mLの1N LiOHを加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残留物を0.5N HClを用いてpH3に酸性化し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して表題化合物(126mg)を得た:MS(m/z):445.2[M+H]。
3−(N−(4−アミノシクロヘキシル)−4−メチルシクロヘキサンカルボキサミド)−5−(3,3−ジメチルブタ−1−イニル)チオフェン−2−カルボン酸塩酸塩(40mg、0.083mmol)および1−メトキシ−1−オキソ−1λ5−ホスフィナン−4−オン(27mg、0.166mmol)を2mLのDMFに溶解させた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(35mg、0.166mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間にわたって撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をHPLC(Geminiカラム;5%アセトニトリル:水、5分間;5〜100%アセトニトリル:水、18分間;100%アセトニトリル、6分間;どちらの溶媒も0.1%トリフルオロ酢酸を含む)で精製して表題化合物(38.6mg)を得た:MS(m/z):591.3[M+H]−;HPLC保持時間:3.28分(0.05%トリフルオロ酢酸を含む2〜98%アセトニトリル:水)。
化合物10:5−(3,3−ジメチル−ブタ−1−イニル)−3−[[1−(1−メトキシ−1−オキソ−1λ5−ホスフィナン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−(trans−4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−2−カルボン酸
化合物11:5−(3,3−ジメチル−ブタ−1−イニル)−3−[(1−メトキシ−1−オキソ−1λ5ホスフィナン−4−イル)−(trans−4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−2−カルボン酸
THF(1mL)およびDMF(1mL)の中のメチル3−アミノ−5−(3,3−ジメチルブタ−1−イニル)チオフェン−2−カルボキシレート(474mg、2mmol)および1−メトキシ−1−オキソ−1λ5ホスフィナン−4−オン(390mg、2.4mmol)の溶液をジブチルすずジクロリド(60mg、0.2mmol)で処理した。5分後、フェニルシラン(272μL、2.2mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を5%LiClおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を、溶離液としてEtOAc:ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して650mg(85%)の表題化合物を得た:MS(m/z)384.0[M+H]+;HPLC保持時間:4.463分(0.05%トリフルオロ酢酸を含む2〜98%アセトニトリル:水)。
メチル5−(3,3−ジメチル−ブタ−1−イニル)−3−[(1−メトキシ−1−オキソ−1λ5ホスフィナン−4−イル)−(4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−2−カルボキシレート(420mg、1.1mmol)を2mLのTHFに溶解させ、ドライアイス−アセトン浴で−78℃に冷却した。KHMDSの溶液(2.6mL、トルエン中に0.5M)を徐々に加え、混合物を5分間撹拌した。trans−4−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド(210mg、1.3mmol)を滴下し、撹拌を−78℃でさらに5分間続行した。次いで混合物を室温に加温した。反応混合物を0℃に冷却し、NH4Cl飽和水溶液でクエンチし、次いで水と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を、溶離液として(EtOAc中の10%MeOH):ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、次いでHPLC(Geminiカラム;5%アセトニトリル:水、5分間;5〜100%アセトニトリル:水、18分間;100%アセトニトリル、6分間;どちらの溶媒も0.1%トリフルオロ酢酸を含む)でさらに精製して表題化合物(37mg)を得、出発物質(210mg)を回収した。MS(m/z):508.2[M+H]+;HPLC保持時間:4.949分(0.05%トリフルオロ酢酸を含む2〜98%アセトニトリル:水)。
5−(3,3−ジメチル−ブタ−1−イニル)−3−[(1−メトキシ−1−オキソ−1λ5−ホスフィナン−4−イル)−(trans−4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−2−カルボキシレート(36mg、0.07mmol)を1mLのメタノールおよび1mLのTHFに溶解させ、この溶液に0.2mLの1N LiOHを加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、0.4mLの0.5N HClで中和した。溶媒を除去した後、残留物をHPLC(Geminiカラム;5%アセトニトリル:水、5分間;5〜100%アセトニトリル:水、18分間;100%アセトニトリル、6分間;どちらの溶媒も0.1%トリフルオロ酢酸を含む)で精製して20mg(57%)の表題化合物を得た。MS(m/z):494.2[M+H]+;HPLC保持時間:4.144分(0.05%トリフルオロ酢酸を含む2〜98%アセトニトリル:水)。
化合物12:5−(3,3−ジメチル−ブタ−1−イニル)−3−[(1−ヒドロキシ−1−オキソ−1λ5ホスフィナン−4−イル)−(trans−4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−2−カルボン酸
化合物13:5−(3,3−ジメチルブタ−1−イニル)−3−((1r,4r)−N−(4−エトキシ(メチル)ホスホリル)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−(trans−4−メチルシクロヘキサンカルボキサミド)チオフェン−2−カルボン酸
化合物14:5−(3,3−ジメチルブタ−1−イニル)−3−((1r,4r)−N−(4−(エトキシ(メチル)ホスホリル)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−(trans−4−メチルシクロヘキサンカルボキサミド)チオフェン−2−カルボン酸
5−(3,3−ジメチル−ブタ−1−イニル)−3−[(trans−4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(4−オキソ−シクロヘキシル)−アミノ]−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(500mg、1.1mmol)、エチルメチルホスフィネート(238mg、2.2mmol)およびトリエチルアミン(306μL、2.2mmol)を撹拌しながら100℃で2時間加熱し、次いで室温に冷却した。追加のエチルメチルホスフィネート(119mg、1.1mmol)およびトリエチルアミン(153μL、1.1mmol)を加え、100℃で5時間加熱を続行した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をHPLC(Geminiカラム;5%アセトニトリル:水、5分間;5〜100%アセトニトリル:水、18分間;100%アセトニトリル、6分間;どちらの溶媒も0.1%トリフルオロ酢酸を含む)で精製した。これにより380mgの表題化合物(シスおよびトランス異性体の混合物)を得た:MS(m/z):566.2[M+H]+;HPLC保持時間:4.860分および4.955分(0.05%トリフルオロ酢酸を含む2〜98%アセトニトリル:水)。
メチル5−(3,3−ジメチルブタ−1−イニル)−3−(N−(4−(エトキシ(メチル)ホスホリル)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−(trans−4−メチルシクロヘキサンカルボキサミド)チオフェン−2−カルボキシレート(85mg、0.15mmol、シスおよびトランス異性体の混合物)およびヨードメタン(47μL、0.75mmol)を0.5mLのDMFに溶解させ、0℃に冷却した。0.5mLのDMF中のNaH(12mg、0.30mmol、鉱油中の60%分散液)の懸濁液を徐々に加え、次いで反応混合物を室温で20分間撹拌した。NH4Cl飽和水溶液を0℃で加えて反応物を中和し、次いで水と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を5%LiClおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をHPLC(Geminiカラム;5%アセトニトリル:水、5分間;5〜100%アセトニトリル:水、18分間;100%アセトニトリル、6分間;どちらの溶媒も0.1%トリフルオロ酢酸を含む)で精製した。これにより60mgの表題化合物を得た。MS(m/z):580.3[M+H]+;HPLC保持時間:5.434分および5.700分(0.05%トリフルオロ酢酸を含む2〜98%アセトニトリル:水)。
メチル5−(3,3−ジメチルブタ−1−イニル)−3−(N−(4−(エトキシ(メチル)ホスホリル)−4−メトキシシクロヘキシル)−(trans−4−メチルシクロヘキサンカルボキサミド)チオフェン−2−カルボキシレート(60mg、0.1mmol)を0.5mLのメタノールおよび0.5mLのTHFに溶解させ、この溶液に0.3mLの1N LiOHを加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、0℃に冷却し、0.5N HClで中和した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をHPLC(Geminiカラム;5%アセトニトリル:水、5分間;5〜100%アセトニトリル:水、18分間;100%アセトニトリル、6分間;どちらの溶媒も0.1%トリフルオロ酢酸を含む)で精製した。これにより表題化合物の一方の異性体9mg(MS(m/z):566.3[M+H]+;HPLC保持時間:4.544分(0.05%トリフルオロ酢酸を含む2〜98%アセトニトリル:水))およびもう一方の異性体9mg(MS(m/z)を得た:566.3[M+H]+;HPLC保持時間:4.751分(0.05%トリフルオロ酢酸を含む2〜98%アセトニトリル:水))を得た。
化合物15:5−(3,3−ジメチル−ブタ−1−イニル)−3−[[2−(ジメチル−ホスフィノイルオキシ)−エチル]−(trans−4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−2−カルボン酸
1−メトキシ−1−オキソ−1λ5ホスフィナン−4−オンの代わりに(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−アセトアルデヒドを用いて、表題化合物を実施例11のステップ1と同様にして合成した;反応時間は24時間であった。
メチル5−(3,3−ジメチル−ブタ−1−イニル)−3−(1−メトキシ−1−オキソ−1λ5ホスフィナン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボキシレートの代わりに3−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチルアミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブタ−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルを用いて、表題化合物を実施例11のステップ2と同様にして合成した:MS(m/z):520.3[M+H]。
THF:MeOH:0.5N水酸化リチウムの1:1:1混合物(18mL)中の3−[[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(trans−4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブタ−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(450mg、0.86mmol)を室温で24時間撹拌した。反応混合物を10%HCl(水溶液)で酸性化し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(10〜50%酢酸エチル:ヘキサン)で精製し、273mgの3−[[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(trans−4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブタ−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸を得た。
5−(3,3−ジメチル−ブタ−1−イニル)−3−[(trans−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(trans−4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−2−カルボン酸の代わりに5−(3,3−ジメチル−ブタ−1−イニル)−3−[(2−ヒドロキシ−エチル)−(trans−4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−2−カルボン酸を用いて、表題化合物を実施例1と同様にして合成した:MS(m/z):468.2[M+H]−;HPLC保持時間:4.144分(0.05%トリフルオロ酢酸を含む2〜98%アセトニトリル:水)。
化合物16:3−[[2−(ジエチル−ホスフィノイルオキシ)−エチル]−(trans−4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブタ−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸
化合物17:5−(3,3−ジメチル−ブタ−1−イニル)−3−[[trans−4−(ジメチル−ホスフィノイルオキシ)−シクロブチル]−(cis−4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−2−カルボン酸
化合物18:5−(3,3−ジメチル−ブタ−1−イニル)−3−[[2−(メトキシ−メチル−ホスフィノイル)−エチル]−(4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−2−カルボン酸
化合物19:5−(3,3−ジメチル−ブタ−1−イニル)−3−[[2−(ヒドロキシ−メチル−ホスフィノイル)−エチル]−(4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−2−カルボン酸
化合物24:3−(1,4−N−(4−(2−(ジエトキシホスホリル)エチルアミノ)シクロヘキシル)−4−メチルシクロヘキサンカルボキサミド)−5−(3,3−ジメチルブタ−1−イニル)チオフェン−2−カルボン酸
MS=609.24
保持時間:2.18分
LC:Thermo Finnigan PDA検出器
MS:Thermo Scientific LCQ Fleet
カラム:Phenomenex Gemini−nx 3u C18 110A 30×3mm
溶媒:0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸を含む水
勾配:0分〜3.1分は2%〜100%ACN、3.1分〜3.75分は100%ACN。
化合物25:5−(3,3−ジメチルブタ−1−イニル)−3−((1S,6S)−N−((1r,4S)−4−(ジメチルホスホリルオキシ)シクロヘキシル)−4,6−ジメチルシクロヘキサ−3−エンカルボキサミド)チオフェン−2−カルボン酸
化合物26:5−(3,3−ジメチルブタ−1−イニル)−3−((1R,6R)−N−((1r,4S)−4−(ジメチルホスホリルオキシ)シクロヘキシル)−4,6−ジメチルシクロヘキサ−3−エンカルボキサミド)チオフェン−2−カルボン酸
化合物27:5−(3,3−ジメチルブタ−1−イニル)−3−((S)−N−((1r,4S)−4−(ジメチルホスホリルオキシ)シクロヘキシル)−4−メチルシクロヘキサ−3−エンカルボキサミド)チオフェン−2−カルボン酸
追加の予言的実験例
以下の追加の実施例を、その鏡像異性体も含めて、同様の方法を用いて行うことができる:
−CH2−P(O)RIRII、
−C(CH3)2−P(O)RIRII、
−CH(C3〜6シクロアルキル)−P(O)RIRII、
−CH2−CH2−P(O)RIRII、
−C(CH3)2−CH2−P(O)RIRII、
−CH(C3〜6シクロアルキル)−CH2−P(O)RIRIIおよび
−CH(CH2R*)−CH2−P(O)RIRII(キラル原子に関する(+)配置と(−)配置の両方を含む)から選択され;
各RIは独立に、これらに限定されないがC1〜12アルキル、C1〜12アルコキシまたは−OHを含む本明細書で説明される様々な置換基であり;
各RIIは独立に、これらに限定されないがC1〜12アルキル、フェニルなどのC6〜14アリールまたはベンジルなどのC8〜16アリールアルキルを含む本明細書で説明される様々な置換基であり;
各R*は独立に、これらに限定されないがC1〜12アルキルまたはC1〜12アルコキシを含む本明細書で説明される様々な置換基である。
上記の一般的な例示のように、リン含有部分を、分子の残りがすでに構築された状態でR1に導入することができる。あるいは、チオフェンとR1との間の結合は、スキームBに例示したような5−ハロチオフェンを用いて、SuzukiまたはSonagashiraによって開拓されたものなどの様々なアリール−アリールまたはアリール−アセチレンカップリング法(Smith,M.B.およびMarch,J.Advanced Organic Chemistry、第6版、Wiley−Interscience、899および903頁をそれぞれ参照されたい。そうした合成的な教示に関してこれを参照により本明細書に組み込む)によって好都合に形成させることができる。
(実施例20)
化合物20:3−[(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−(4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−5−[4−(エトキシ−メチル−ホスフィノイルメチル)−フェニル]−チオフェン−2−カルボン酸
化合物21:5−[4−(エトキシ−メチル−ホスフィノイルメチル)−フェニル]−3−[(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−2−カルボン酸
化合物22:3−[(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−5−[4−(ヒドロキシ−メチル−ホスフィノイルメチル)−フェニル]−チオフェン−2−カルボン酸
化合物23:5−[3,3−ジメチル−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ペンタ−1−イニル]−3−[(4−(ピリジン−2−イルオキシ)−シクロヘキシル)−(4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−2−カルボン酸
MS=552;HPLC保持時間は3.319である。
以下の追加の実施例を、その鏡像異性体も含めて、同様の方法を用いて行うことができる:
抗ウイルス活性
本発明の他の態様はウイルス感染症を阻害する方法に関しており、この方法は、そうした阻害を必要とすると疑われるサンプルまたは被験体を本発明の化合物で処置するステップを含む。
BHK21またはA549細胞を、トリプシン処理し、カウントし、2%ウシ胎仔血清(FBS)および1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補足したHams F−12培地(A549細胞)またはRPMI−1640培地(BHK21細胞)中で、2×105細胞/mLに希釈する。透明な96ウェル組織培養プレートにウェル当たり2×104の細胞を分注し、37℃、5%CO2に終夜置く。翌日、細胞を、様々な濃度の試験化合物の存在下、0.3の感染多重度(MOI)で、37℃で1時間、そして5%CO2でさらに48時間ウイルスに感染させる。細胞をPBSで1回洗浄し、冷メタノールで10分間固定する。PBSで2回洗浄した後、固定した細胞を、1%FBSおよび0.05%Tween−20を含むPBSで、室温にて1時間ブロックする。次いで一次抗体溶液(4G2)を、1%FBSおよび0.05%Tween−20を含むPBS中、1:20〜1:100の濃度で3時間かけて加える。次いで細胞をPBSで3回洗浄し、次いで西洋ワサビ由来ペルオキシダーゼ(HRP)結合型抗マウスIgG(Sigma、1:2000希釈)で1時間インキュベーションする。PBSで3回洗浄した後、50マイクロリットルの3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン(TMB)基質溶液(Sigma)を各ウェルに2分間で加える。0.5M硫酸を加えて反応を停止させる。ウイルス負荷の定量化の目的で、プレートを450nmの吸光度で読み取る。測定後、細胞をPBSで3回洗浄し、次いでヨウ化プロピジウムで5分間インキュベーションする。細胞数の定量化の目的で、プレートをTecan Safire(商標)リーダー(励起537nm、放射617nm)で読み取る。平均吸光度対試験化合物濃度の対数から、用量反応曲線をプロットする。非線形回帰分析によりEC50を計算する。N−ノニル−デオキシノジリマイシンなどの陽性対照を使用することができる。
ウエストナイルウイルスまたは日本脳炎ウイルスに対する試験については、BHK21細胞をトリプシン処理し、2%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補足したRPMI−1640培地中で、4×105細胞/mLの濃度に希釈する。デングウイルスに対する試験については、Huh7細胞をトリプシン処理し、5%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補足したDMEM培地中で、4×105細胞/mLの濃度に希釈する。ウェル当たり50マイクロリットルの細胞懸濁液(2×104細胞)を、96ウェル光学底(optical bottom)PITポリマーベースプレート(Nunc)に分注する。細胞を培地中、37℃、5%CO2で終夜成長させ、次いで異なる濃度の試験化合物の存在下、ウエストナイルウイルス(例えば、B956株)または日本脳炎ウイルス(例えば、Nakayama株)にMOI=0.3で感染させる、あるいはデングウイルス(例えば、DEN−2NGC株)にMOI=1で感染させる。ウイルスおよび化合物を含むプレートを37℃、5%CO2でさらに72時間インキュベートする。インキュベーションの最後に、100マイクロリットルのCellTiter−Glo(商標)試薬を各ウェルに加える。内容物を旋回型振とう機(orbital shaker)上で2分間混合して細胞の溶解を誘発させる。プレートを室温で10分間インキュベートして発光シグナルを安定化させる。発光の度数をプレートリーダーを用いて記録する。N−ノニル−デオキシノジリマイシンなどの陽性対照を使用することができる。
化合物を、デングウイルス感染症のマウスモデル(Schulら、J.Infectious Dis.2007年;195巻:665〜74頁)で、インビボで試験する。6〜10週齢のAG129マウス(B&K Universal Ltd、Hll、UK)を、通風付きケージに個別に収容する。マウスに、0.4mLのTSV01デングウイルス2懸濁剤を腹腔内に注射する。血液サンプルを、イソフルラン麻酔下で後眼窩穿刺(retro orbital puncture)により採取する。血液サンプルを、クエン酸ナトリウムを入れた管に集めて0.4%の最終濃度にし、直ちに6000gで3分間遠心分離にかけて血漿を得る。血漿(20マイクロリットル)を780マイクロリットルのRPMI−1640培地中に希釈し、プラークアッセイ分析用に液体窒素中で瞬間凍結(snap frozen)させる。残りの血漿を、サイトカインおよびNS1タンパク質レベル判定用に保存する。マウスはデングウイルス血症を発症し、これは数日にわたって進行し、感染後3日目にピークを迎える。
本発明の化合物の抗HCV活性を、HCVレプリコンを有するヒト肝臓癌Huh−7細胞系で試験した。アッセイは以下のステップからなる:
ステップ1:化合物調製および連続希釈
連続希釈を384ウェルプレートにおいて100%DMSOで実施した。化合物を開始最終連続希釈濃度の225倍濃度で含む溶液を100%DMSOで調製し、15μLをポリプロピレン384ウェルプレートの予め指定したカラム3または13のウェルに加えた。384ウェルプレートの残りを10μLの100%DMSOで満たした。ただし、カラム23および24は除き、ここには100%DMSO中に500μMのHCVプロテアーゼ阻害剤(ITMN−191)10μLを加えた。HCVプロテアーゼ阻害剤をHCV複製の阻害率100%の対照として使用した。次いでプレートをBiomek FX Workstationに置いて連続希釈を開始した。連続希釈を、カラム3から12へ、またはカラム13から22へ、3倍希釈を10サイクル実施した。
黒色ポリプロピレン384ウェルプレートの各ウェルに、Biotek uFlow Workstationを用いて、1600個の懸濁されたHuh−7HCVレプリコン細胞を含む90μLの細胞培地を加えた。0.4μLの体積の化合物溶液をBiomek FX Workstation上で連続希釈プレートから細胞培養プレートへ移した。最終アッセイ条件におけるDMSO濃度は0.44%であった。プレートを、37℃、5%CO2および85%湿度で3日間インキュベートした。
a)細胞毒性の評価:384ウェル細胞培養プレート中の培地をBiotek EL405プレートウォッシャーで吸引した。100%PBS中に400nMのCalcein AMを含む50μLの体積の溶液を、Biotek uFlow Workstationで、プレートの各ウェルに加えた。プレートを室温で30分間インキュベートし、次いでPerkin Elmer Envisionプレートリーダーを用いて、蛍光シグナル(放射490nm、励起520nm)を測定した。
細胞毒性率%を蛍光生成物へのカルセインAM転換率によって決定した。DMSO対照ウェルからの平均蛍光シグナルを100%非毒性と規定した。試験化合物処理したウェルからの個々の蛍光シグナルをDMSO対照ウェルからの平均シグナルで除し、次いで100%を掛けて生存率%を得た。抗HCV複製活性%を、DMSO対照ウェルと比較した試験ウェルからの発光シグナルにより決定した。バックグラウンドシグナルを、HCVプロテアーゼ阻害剤処理したウェルからの平均発光シグナルによって決定し、これを試験ウェルならびにDMSO対照ウェルからのシグナルから減じた。3倍連続希釈に続いて、EC50およびCC50値を、各濃度での阻害率%を以下の式:
阻害率%=100%/[(EC50/[I])b+1]
に当てはめて計算した。
ここでbはHill係数である。Hill,A.V.、The Possible Effects of the Aggregation of the Molecules of Haemoglobin on its Dissociation Curves、J.Physiol.40巻:iv〜vii.(1910年)を参照されたい。
Claims (30)
- 式Iの化合物:
R1は−(L1)m−(L2)n−X1であり、
L1は、アルキニレンおよびアリーレンからなる群から選択され、
mは1であり、
L2は、−NHC(O)−およびアルキレンからなる群から選択され、
nは0または1であり、
X1は、
a)−P(O)RxRy、
b)−P(O)ORxRy、
c)−OP(O)RxRyならびに
d)任意選択で置換されたC1〜12アルキルおよび1〜3個の窒素原子を含む5〜10員ヘテロアリール
からなる群から選択され、
RxおよびRyのそれぞれは独立に、H、C1〜12アルキル、およびC6〜14アリールからなる群から選択され、
X1がd)から選択され、かつ置換されている場合、X1は1つまたは複数のハロゲンで置換されており、
R2は、任意選択で置換された飽和または部分的不飽和のC3〜12シクロアルキルであり、
R2が置換されている場合、R2は1つまたは複数のQ2で置換されており、
各Q2は個別に、−OH、および任意選択で置換されたC1〜6アルキルからなる群から選択され、
Q2が置換されている場合、Q2は1つまたは複数のハロゲンで置換されており、
R3は−(L3)p−(L4)q−(X3)であり、
L3は、任意選択で置換されたC1〜12アルキレン、任意選択で置換された飽和C3〜12シクロアルキレン、および任意選択で置換された5〜6員N含有ヘテロシクリレンからなる群から選択され、
pは0または1であり、
L3が置換されている場合、L3は1つまたは複数のQ3で置換されており、
各Q3は個別に、−OH、およびC1〜6アルキルオキシからなる群から選択され、
L4は、−NH−およびC1〜12アルキレンからなる群から選択され、
qは0、1または2であり、
X3は、
e)−P(O)RxRy、
f)−P(O)ORxRy、
g)−OP(O)RxRy、
h)−P(O)(ORx)(ORy)、
ならびに
j)任意選択で置換された飽和C3〜12シクロアルキル、および任意選択で置換された3〜12員ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
RxおよびRyのそれぞれは個別に上記定義の通りであり、そして
X3がk)から選択され、かつ置換されている場合、X3は1つの−OHで置換されており、
ただし、X1がd)から選択される場合、X3は、e)、f)、g)、h)、およびi)からなる群から選択される)。 - L1がフェニレンである、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - L1がエチニレンであり、
nが0であり、
X1が任意選択で置換されたC1〜12アルキルである、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記式Iの化合物が式IIの化合物
- R2が任意選択で置換されたシクロヘキシルまたは任意選択で置換されたシクロヘキセニルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2が、
請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R2が、
- pが1である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- pが0である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- L3が、任意選択で置換された飽和C3〜12シクロアルキレンである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- L3が、任意選択で置換されたシクロヘキシレンである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- L3が、任意選択で置換されたC1〜12アルキレンである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- qが0である、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- qが1である、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- qが2である、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 少なくとも1つのL4が−NH−である、請求項14または15に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 少なくとも1つのL4が、C1〜12アルキレンである、請求項15または16に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- X3が、
- X3が−P(O)RxRyである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- X3が−P(O)ORxRyである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- X3が−OP(O)RxRyである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- X3が−P(O)(ORx)(ORy)である、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
-
- 治療有効量の請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物。
- インターフェロン、リバビリン、タリバビリン、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、αグルコシダーゼ1阻害剤、肝臓保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼアンタゴニスト、レニン−アンジオテンシン系のアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、他の抗線維化剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7アゴニスト、サイクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、HCV治療用の薬物動力学的増強剤および他の薬物、またはこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの追加の治療薬をさらに含む、請求項24に記載の医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項24から25に記載の医薬組成物を含む、Flaviviridaeウイルス感染症を治療するための組成物。
- 前記ウイルス感染症がC型肝炎ウイルスによって引き起こされる、請求項26に記載の組成物。
- インターフェロン、リバビリン、タリバビリン、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、αグルコシダーゼ1阻害剤、肝臓保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼアンタゴニスト、レニン−アンジオテンシン系のアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、他の抗線維化剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7アゴニスト、サイクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、HCV治療用の薬物動力学的増強剤および他の薬物、またはこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの追加の治療薬をさらに含む、請求項26または27に記載の組成物。
- HCVの治療または予防用の医薬品の製造のための、請求項1から23のいずれか一項
に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。 - C型肝炎ウイルス感染症を治療または予防するための組成物であって、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
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