MX2013000906A - Compuestos de tiofeno 2, 3, 5-trisustituidos y usos de los mismos. - Google Patents

Compuestos de tiofeno 2, 3, 5-trisustituidos y usos de los mismos.

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MX2013000906A
MX2013000906A MX2013000906A MX2013000906A MX2013000906A MX 2013000906 A MX2013000906 A MX 2013000906A MX 2013000906 A MX2013000906 A MX 2013000906A MX 2013000906 A MX2013000906 A MX 2013000906A MX 2013000906 A MX2013000906 A MX 2013000906A
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carboxylic acid
dimethyl
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Lei Shu
Jiping Fu
Rui Zheng
Scott Louis Cohen
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Novartis Ag
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Abstract

La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) (Ver Formula) un método para la fabricación de los compuestos de la invención, y sus usos terapéuticos. La presente invención proporciona adicionalmente una combinación de agentes farmacológicamente activos y una composición farmacéutica.

Description

COMPUESTOS DE TIOFENO 2.3,5-TRISUSTITUIDOS Y USOS DE LOS MISMOS Campo de la invención Se divulgan compuestos y composiciones, métodos para su preparación, y métodos para.su uso en el tratamiento de infecciones virales en pacientes mediadas al menos en parte, por un virus de la familia de virus Flaviviridae.
Estado de la Técnica La infección crónica por el VHC es un problema de salud principal asociado con cirrosis hepática, carcinoma hepatocelular e insuficiencia hepática. Se estima que 170 millones de portadores crónicos en todo el mundo están en riesgo de desarrollar enfermedad hepática (Szabo, E, Pathol.Oncol. Res 2003, 9:215-221, Hoofnagle J.H, Hepatology 1997, 26:15 S20S). En los Estados Unidos unos 2,7 millones están infectados crónicamente con el VHC, y el número de muertes relacionadas con VHC en el 2000 se estimó entre 8.000 y 10.000, una cifra que se espera aumente significativamente en los próximos años. La infección por VHC es insidiosa en un alto porcentaje de portadores crónicamente infectados que pueden no experimentar los síntomas clínicos durante muchos años. La cirrosis hepática puede dar lugar a insuficiencia hepática. La insuficiencia hepática debido a la infección crónica por VHC es ahora reconocida como la principal causa de trasplante hepático.
El VHC es un miembro de la familia Flaviviridae de los virus de ARN que afectan a los animales y los seres humanos. El genoma es una única hebra de ARN de aproximadamente 9.6-kilobases, y consiste en un marco de lectura abierto que codifica una poliproteína de aproximadamente 3000 aminoácidos flanqueados por las regiones no traducidas en ambos extremos 5' y 3' (5 'y 3'-UTR). La poliproteína sirve como el precursor de al menos 10 proteínas virales separadas esencial para la replicación y el ensamblaje de las partículas virales progenie. La organización de las proteínas estructurales y no estructurales en la poliproteína del VHC es la siguiente: C-E1 -E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b. Debido a que el ciclo de replicación del VHC no implica ningún intermedio de ADN y el virus no está integrado en el genoma del huésped, la infección por VHC en teoría se puede curar.
En la actualidad, el tratamiento estándar para la hepatitis C crónica es interferón pegilado alfa (IFN-alfa) en combinación con ribavirina, y esto requiere un mínimo de seis (6) meses de tratamiento. IFN-alfa pertenece a una familia de proteínas naturales pequeñas con efectos biológicos característicos tales como actividades antivírales, inmunoreguladoras y antitumorales que son producidas y secretadas por la mayoría de células nucleadas animales en respuesta a varías enfermedades, en particular, las infecciones virales. IFN-alfa es un importante regulador del crecimiento y diferenciación que afecta la comunicación celular y el control inmunológico. El tratamiento del VHC con interferón ha sido frecuentemente asociado con efectos secundarios adversos tales como la fatiga, fiebre, escalofríos, cefalea, mialgias, artralgias, alopecia leve, efectos psiquiátricos y trastornos asociados, fenómenos autoinmunes y trastornos asociados y la disfunción tiroidea. La ribavirina, un inhibidor de la inosina 5'monofosfato deshidrogenase (IMPDH), mejora la eficacia del IFN-alfa en el tratamiento del VHC. A pesar de la introducción de la ribavirina, más del 50 por ciento de los pacientes no eliminan el virus con la terapia estándar actual de interferón-alfa (IFN) y ribavirina. Por ahora, la terapia estándar de la hepatitis C crónica se ha cambiado a la combinación de IFN-alfa pegilado más ribavirina. Sin embargo, un número de pacientes todavía tienen importantes efectos secundarios, principalmente relacionados con la ribavirina. La ribavirina provoca hemolisis significativa en un 10 a 20 por ciento de los pacientes tratados con dosis recomendadas actualmente, y el fármaco es teratogénico y embriotóxico. A pesar de las recientes mejoras, una fracción sustancial de los pacientes no responden con una reducción sostenida de la carga viral y existe una clara necesidad de una terapia antiviral más eficaz para la infección por VHC (Fried, MW, y colaboradores, N. Engl. J Med 2002, 347:975-982).
Una serie de enfoques se están realizando para combatir el virus. Estos incluyen, por ejemplo, la aplicación de los oligonucleótidos antisentido o ribozimas para inhibir la replicación del VHC. Además, los compuestos de bajo peso molecular que inhiben directamente las proteínas del VHC e interfieren con la replicación viral son considerados como estrategias atractivas para el control de la infección por VHC. Entre los objetivos virales, la proteasa NS3/4a y la polimerasa de ARN dependiente de NS5B RNA se consideran los blancos virales más prometedores para nuevos fármacos (ver Ni, ZJ y Wagman, A.S Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2004, 7, 446,459.; Beaulieu, PL y Tsantrizos, YS Curr Opin Investig Drugs 2004, 5, 838,850, y Griffith, RC y colaboradores, Ann Rep. Med. Chem 39, 223-237, 2004). Sin embargo, ninguno de estos compuestos ha progresado más allá de los ensayos clínicos.
En vista del nivel epidémico en todo del VHC y otros miembros de la familia Flaviviridae de virus, y además en vista de las opciones de tratamiento limitadas, existe una gran necesidad de nuevos medicamentos eficaces para tratar las infecciones causadas por estos virus.
Resumen de la invención En una primera modalidad, la invención proporciona compuestos de la fórmula (I), composiciones de los mismos y métodos de uso de los mismos para tratar la infección viral. En particular, los compuestos de la invención como se definen por la fórmula (I) son útiles para el tratamiento o prevención de la infección por virus de la hepatitis C y enfermedades asociadas o causadas por la infección por VHC. La estructura de los compuestos de fórmula (I) es la siguiente: Los compuestos de la Fórmula (I) incluyen sales de los mismos. Las definiciones para las variables presentes en ia Formula (I) se definen más adelante.
A menos que se especifique lo contrario, el término "compuestos de la presente invención" se refiere a compuestos de fórmula (I) y subfórmulas de los mismos (añadir otras estructuras de género adicionales si es necesario), profármacos de los mismos, sales de los compuestos y/o profármacos, solvatos o hidratos de los compuestos, sales y/o profármacos, así como todos los estereoisómeros (incluyendo diastereoisómeros y enantiómeros), tautómeros y compuestos rotulados isotópicamente (incluyendo sustituciones de deuterio), así como fracciones inherentemente formadas (por ejemplo, polimorfos, solvatos y / o hidratos).
Una modalidad proporcionada es una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I).
En otras modalidades se proporcionan métodos para preparar los compuestos de fórmula (I) y sus composiciones y para sus usos terapéuticos. En una modalidad se proporciona un método para el tratamiento de una infección viral en un paciente mediada al menos en parte por un virus de la familia Flaviviridae, que comprende administrar a dicho paciente una composición que comprende un compuesto o una sal de la fórmula (I). En algunos aspectos, la infección viral es mediada por el virus de la hepatitis C.
Estas y otras modalidades de la invención se describen adicionalmente en el texto que sigue.
Descripción detallada de la invención A lo largo de esta solicitud, se hace referencia a diversas modalidades en relación con los compuestos, composiciones y métodos. Las diversas modalidades descritas están destinadas a proporcionar una variedad de ejemplos ilustrativos y no deben interpretarse como descripciones de especies alternativas. Más bien hay que señalar que las descripciones de las diversas modalidades aquí contenidas pueden tener alcances coincidentes. Las modalidades mencionadas en la presente son meramente ilustrativas y no pretenden limitar el alcance de la presente invención.
A los efectos de la interpretación de esta especificación, las siguientes definiciones se aplican y cuando sea apropiado, los términos utilizados en singular también incluyen el plural y viceversa.
Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" se refiere a una fracción de hidrocarburo ramificada o no ramificada completamente saturada que tiene hasta 20 átomos de carbono. A menos que se indique lo contrario, alquilo se refiere a fracciones de hidrocarburo que tienen 1 a 16 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, 1 a 7 átomos de carbono, o 1 a 4 átomos de carbono.
Ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y similares.
Como se utiliza en la presente, el término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo divalente como se definió en la presente anteriormente que tiene 1 a 20 átomos de carbono. Este comprende 1 a 20 átomos de carbono, A menos que se indique lo contrario, alquileno se refiere a fracciones que tienen 1 a 16 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, 1 a 7 átomos de carbono, o 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, sec-butileno, iso-butileno, tert-butileno, n-pentileno, isopentileno, neopentileno, n-hexileno, 3-metilhexileno, 2,2-dimetilpentileno, 2,3-dimetilpentileno, n-heptileno, n-octileno, n-nonileno, n-decileno y similares.
Como se utiliza en la presente, el término "haloalquilo" se refiere a un alquilo como se define en la presente el cual es sustituido por uno o más grupos halo como se define en la presente. El haloalquilo puede ser monohaloalquilo, dihaloalquilo, o polihaloalquilo, incluyendo perhaloalquilo. Un monohaloalquilo puede tener un yodo, bromo, cloro ó fluoro dentro del grupo alquilo. Los grupos dihaloalquilo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos halo o una combinación de diferentes grupos halo dentro del alquilo, típicamente el polihaloalquilo contiene hasta 12, o 10, o 8, o 6, o 4, o 3, o 2 grupos halo. Ejemplos no limitantes de haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. Un perhaloalquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno reemplazados por átomos halo.
El término "arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático que tiene 6-20 átomos de carbono en la porción cíclica. Típicamente, arilo es arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 6-20 átomos de carbono.
Además, el término "arilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un sustituyente aromático el cual puede ser un único anillo aromático, o múltiples anillos aromáticos que son fusionados juntos.
Ejemplos no limitantes incluyen fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales puede opcionalmente sustituirse por 1-4 sustituyentes, tales como alquilo, trifluorometilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, acilo, alquilo-C(0)-0-, arilo-O-, heteroarilo-O-, amino, tiol, alquilo-S-, arilo-S-, nitro, ciano, carboxilo, alquilo-O-C(O)-, carbamoilo, alquilo-S(O)-, sulfonilo, sulfonamido, fenilo, y heterociclilo.
Como se utiliza en la presente, el término "alcoxilo" se refiere a alquilo-O-, en donde alquilo se definió en la presente anteriormente. Ejemplos representativos de alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo, propoxilo, 2-propoxilo, butoxilo, ferf-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, ciclopropiloxilo-, ciclohexiloxilo-y similares. Típicamente, los grupos alcoxilo tienen aproximadamente 1-7, más preferiblemente 1-4 carbonos aproximadamente.
Como se utiliza en la presente, el término "heterociclilo," , "heterociclo" o "heterocíclico" se refiere a un sistema cíclico o anillo no aromático saturado o no saturado, por ejemplo, el cual es un sistema monocíclico de 4-, 5-, 6-, o 7 miembros, un sistema bicíclico de 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, o 12-miembros o un sistema tricíclico de 10-, 11-, 12-, 13-, 14-o 15-miembros y contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, S y N, donde el N y S pueden opcionalmente oxidarse a varios estados de oxidación. El grupo heterocíclico puede fijarse en un heteroátomo o un átomo de carbono. El heterociclilo puede incluir anillos fusionados o unidos así como también anillos espirocíclicos. Ejemplos de heterociclos incluyen tetrahidrofurano (THF), dihidrofurano, 1,4-dioxano, morfolina, 1,4-ditiano, piperazina, piperidina, 1 ,3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina, pirrolina, pirrolldina, tetrahidropirano, dihidropirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditiano, oxatiano, y tiomorfolina.
El término "heterociclilo" además se refiere a grupos heterocíclicos como se definen en la presente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de los grupos que constan de los siguientes: (a) alquilo; (b) hidroxilo (o hidroxilo protegido); (c) halo; (d) oxo, es decir, =0; (e) amino, alquilamino o dialquilamino; (f) alcoxilo; (g) cicloalquilo; (h) carboxilo; (i) heterociclo-oxi, en donde heterociclooxi denota un grupo heterocíclico unido a través de un puente de oxígeno; (j) alquilo-O-C(O)-; (k) mercapto; (I) amido o caboxamido; (m) ciano; (n) sulfamoilo, sulfamido, o sulfonamido; (o) arilo; (p) alquilo-C(0)-0-; (q) arilo-C(0)-0-; (r) arilo-S-; (s) ariloxilo; (t) alquilo-S-; (u) formilo, es decir, HC(O)-; (v) carbamoilo; (w) aril-alquilo-; y (x) arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, alquil-C(0)-NH-, alquilamino, dialquilamino o halógeno. (y) alquilo sustituido con cicloalquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, alquil-C(0)-N H-, alquilamino, dialquilamino o halógeno Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarburos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos saturados o no saturados de 3-12 átomos de carbono. A menos que se indique lo contrario, cicloalquilo se refiere a grupos hidrocarburo cíclicos que tienen entre 3 y 9 átomos de carbono de anillo o entre 3 y 7 átomos de carbono de anillo, cada uno de los cuales puede opcionalmente sustituirse por uno, o dos, o tres, o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo, halo, oxo, hidroxilo, alcoxilo, alquilo-C(O)-, acilamino, carbamoilo, alquilo-NH-, (alquilo)2N-, tiol, alquilo-S-, nitro, ciano, carboxilo, alquilo-O-C(O)-, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoilo, y heterociclilo. Los grupos hidrocarburo monocíclicos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo y similares. Los grupos hidrocarburo bicíclicos de ejemplo incluyen bornilo, indilo, hexahidroindilo, tetrahidronaftilo, decahidronaftilo, biciclo[2.1.1 ]hexilo, biciclo[2.2.1 jheptilo, biciclo[2.2.1 jheptenilo, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1 jheptilo, 2, 6,6-trimetilbiciclo[3.1.1 jheptilo, biciclo[2.2.2]octilo y similares. Los grupos hidrocarburo tricíclicos de ejemplo incluyen adamantilo y similares.
Como se utiliza en la presente, el término "ariloxilo" se refiere a ambos un grupo -O-arilo y un grupo -O-heteroarilo, en donde arilo y heteroarilo se definen en la presente.
Como se utiliza en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico o bicíclico-o tricíclico-aromático de 5-14 miembros, que tiene 1 a 8 heteroátomos seleccionados a partir de N, O ó S. Típicamente, el heteroarilo es un sistema de anillo de 5-10 miembros (por ejemplo, monociclo de 5-7 miembros o un biciclo de 8-10 miembros) o un sistema de anillo de 5-7 miembros. Los grupos heteroarilo típicos incluyen 2- ó 3-tienilo, 2-ó 3-furilo, 2- ó 3-pirrolilo, 2-, 4-, ó 5-imidazolilo, 3-, 4-, ó 5-pirazolilo, 2-, 4-, ó 5-tiazo I i lo , 3-, 4-, ó 5-isotiazolilo, 2-, 4-, ó 5-oxazolilo, 3-, 4-, ó 5-isoxazolilo, 3- ó 5-1 ,2,4-triazolilo, 4- ó 5-1,2, 3-triazolilo, tetrazolilo, 2-, 3-, ó 4-piridilo, 3-o 4-piridazinilo, 3-, 4-, ó 5-pirazinilo, 2-pirazinilo, y 2-, 4-, ó 5-pirimidinilo.
El término "heteroarilo" también se refiere a un grupo en el cual un anillo heteroaromático es fusionado a uno más anillos arilo, cicloalifáticos, o heterocíclicos, donde el radical o punto de fijación está sobre el anillo heteroaromático. Ejemplos no limitantes incluyen 1- , 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, o 8-indolizinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-isoindolilo, 2- , 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-indazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8-purinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, o 9-quinolizinilo, 2-, 3- , 4-, 5-, 6-, 7-, o 8-quinoli-ilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8-¡soq uinoli-ilo, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8-ftalazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, o 6-naftiridinilo, 2-, 3- , 5-, 6-, 7-, o 8-quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8-cinnolinilo, 2-, 4- , 6-, o 7-pteridinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8-4aH carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8-carbazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, o 9- carbolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, o 1 O-fenantridinilo, 1-, 2-, 3-, 4- , 5-, 6-, 7-, 8-, o 9-acridinilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, o 9-perimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, o 10-fenatrolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, o 9-fenazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, o 10-fenotiazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, o 10-fenoxazinilo, 2-, 3-, 4-, 5- , 6-, o I-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, o 1 O-benzisoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, o tieno[2,3-b]furan¡lo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 -, o 11-7H-pirazino[2,3-c]carbazolilo,2-, 3-, 5-, 6-, o 7-2H-furo[3,2-b]-p¡ranilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, o 8-5H-p¡rido[2,3-d]-o-oxaz¡nilo, 1-, 3-, o 5-1H-pirazolo[4,3-d]-oxazolilo, 2-, 4-, o 54H-im¡dazo[4,5-d] tiazolilo, 3-, 5-, o 8-pirazino[2,3-d]pir¡dazin¡lo, 2-, 3-, 5-, o 6-¡midazo[2,1-b] tiazolilo, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, o 9-furo[3,4-c]cinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, o 1 -4H-pirido[2,3-c]carbazolilo, 2-, 3-, 6-, o 7-¡midazo[1 ,2-b][1 ,2,4]triazinilo, 7-benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzimidazolilo, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzotiazolilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, o 9-benzoxapinilo, 2-, 4-, 5-, 6- , 7-, o 8-benzoxazinilo, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, o 11-1H-pyrrolo[1 ,2-b][2]benzazapinilo. Los grupos heteroarilo típicos condensados incluyen, pero no se limitan a 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8-isoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7- indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzo[b]t¡enilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzimidazolilo, y 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzotiazolilo.
Un grupo heteroarilo puede sustituirse con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de los grupos que constan de los siguientes: (a) alquilo; (b) hidroxilo (o hidroxilo protegido); (c) halo; (d) oxo, es decir, =0; (e) amino, alquilamino o dialquilamino; (f) alcoxilo; (g) cicloalquilo; (h) carboxilo; (i) heterociclooxilo, en donde heterociclooxi denota un grupo heterocíclico unido a través de un puente de oxígeno; (j) alquilo-O-C(O)-; (k) mercapto; (I) amido o carboxamido; (m) ciano; (n) sulfamoilo, sulfamido, o sulfonamido; (o) arilo; (p) alquilo-C(0)-0-; (q) arilo-C(0)-0-; (r) arilo-S-; (s) ariloxilo; (t) alquilo-S-; (u) formilo, es decir, HC(O)-; (v) carbamoilo; (w) arilo-alquilo-; y (x) arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, alquil-C(0)-NH-, alquilamino, dialquilamino o halógeno. (y) alquilo sustituido con cicloalquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, alquil-C(0)-NH-, alquilamino, dialquilamino o halógeno.
Tal como se utiliza en la presente, el término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
Como se utiliza en la presente, el término "opcionalmente sustituido" a menos que se especifique lo contrario se refiere a un grupo que no es sustituido o es sustituido por uno o más, típicamente 1, 2, 3 o 4, sustituyentes no hidrogéno apropiados, cada uno de los cuales es independientemente seleccionado desde el grupo que consta de: (a) alquilo; (b) hidroxilo (o hidroxilo protegido); (c) halo; (d) oxo, es decir, =0; (e) amino, alquilamino o dialquilamino; (f) alcoxilo; (g) cicloalquilo; (h) carboxilo; (i) heterociclooxilo, en donde heterociclooxilo denota un grupo heterocíclico unido a través de un puente de oxígeno; (j) alquilo-O-C(O)-; (k) mercapto; (l) amido o carboxamido; (m) ciano; (n) sulfamoilo, sulfamido, o sulfonamido; (o) arilo; (P) alquilo-C(0)-0-; (q) arilo-C(0)-0-; (r) arilo-S-; (s) ariloxilo; (t) alquilo-S-; (u) formilo, es decir, HC(O)- (v) carbamoilo; (w) aril-alquilo-; y (x) arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, alquilo-C(0)-N H-, alquilamino, dialquilamino o halógeno. (y) alquilo sustituido con cicloalquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, alquil-C(0)-NH-, alquilamino, dialquilamino o halógeno.
En un aspecto, se proporcionan los compuestos de la fórmula (I): 1. Un compuesto de fórmula (I): (I) o una sal del mismo, en donde m es 0, 1 ó 2; n es 0 o 1, en donde m + n es 1, 2 ó 3; R1 es C3-C10 alquinilo o fenilo, tal fenilo es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes los cuales se seleccionan independientemente del grupo que consta de halógeno, hidroxilo, ciano, C -C alquilo, haloCi-C4alquilo y C -C4alcoxilo, y cuyo alquinilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente C3-C7cicloalquilo, tal cicloalquilo es opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos C^-Calquilo seleccionados de manera independiente; R2 es C02H, tetrazol, C(0)N(H)S(0)2CH3 o un isóstero de ácido carboxílico; R3 es C3-C7cicloalquilo el cual es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 átomos de halógeno; R3a representa 0, 1, 2, 3 o 4 residuos seleccionados independientemente en cada ocurrencia a partir del grupo que consta de hidroxilo, amino, ciano, halógeno, Ci-C6alquilo, C^-Cealcoxilo, en donde cada sustituyente de alquilo o alcoxilo es sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de hidroxilo, ciano, C -C4alcoxilo, C1 C4alquilsulfona, N(R3b)2, C(O) N(R3b), heterociclo con 4 a 7 átomos de anillo y 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados de N, O ó S y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o dos sustituyentes R3a gemínales, tomados en combinación forman un cicloalquilo o heterociclo espirocíclico de 3 a 6 miembros; R3b se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, Ci-C4alqu¡lo, C1-C4alcoxiCi-C4alquilo y d-C4alcanoilo, o N(R3b) 2, tomados en combinación, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros que tiene 0 ó 1 heteroátomos de anillo seleccionados a partir de N, O ó S; X es O, N-L-R4 o CR5R6; L es un enlace, S (0)2, C(O) o C(0)0; R es C^-Cealquilo, C3-C7cicloalquilo o Ca-C Cicloalquild-C4alquilo cada uno de los cuales es sustituido con 0, 1 o 2 hidroxilo y 0 ó 1 sustituyentes seleccionados de ciano, S(0)2-Ci-C4alquilo, C02H, NR4aR4b, fenilo o piridilo, en donde el sustituyente fenilo o piridilo es sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de C1-C4alquilo, halógeno, NR4aR b o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno cíclico; R es naftilo o fenilo, tal fenilo es sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de halógeno, ciano, Ci-C6alquilo, haloCi-Csalquilo, C,-C6alcoxilo, haloCi-C6alcoxilo, hidroxilo, hidroxiCi-C4alquilo, aminoCi-C4alquilo, C1-C6alquil-OC(0)NH-, C1-C4alqu¡l-C(0)NH-, NR4aR4b. C02H, -C(0)NR4aR b, fenilo, fenoxilo, heteroarilo con uno o dos átomos de nitrógeno de anillo y con 0, 1 ó 2 sustituyentes de C-i-C alquilo, o dos sustituyentes se combinan para formar un anillo heterocíclico fusionado o heteroarilo, cuyo heterociclo fusionado tiene 5, 6 o 7 átomos de anillo, tiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados entre N, O ó S, y cuyo heterociclo fusionado es sustituido por 0, 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de Ci-C6alquilo u oxo y cuyo heteroarilo fusionado tiene 5 ó 6 átomos de anillo, tiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados a partir de N, O, ó S, y cuyo heteroarilo fusionado es sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes de d-dalquilo; o R4 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S, tal heteroarilo es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halógeno, ciano, Ci-C6alquilo, halod-dalquilo, d-C6alcoxilo, halod-C6alcoxilo, hidroxilo, NR4aR4b, hidroxiCi-C4alquilo, aminoC1-C4alquilo, d-Cealquil-OC(0)NH-, C02H, C3-C7cicloalquilo, C5-C7cicloalquenilo, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados entre N, O ó S, heterociclo monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente no saturado o dos sustituyentes, tomados en combinación forman un anillo heterocíclico saturado que tiene 5 o 6 átomos de anillo, 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados de N, O ó S y en donde el heterociclo fusionado es sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes de C -C4alquilo independientemente seleccionados, y en donde el heterociclo monocíclico o bicíclico tiene 1 o 2 átomos de N, O, o S, de anillo, 5 a 7 átomos de anillo en cada anillo y es sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de halógeno, d-dalquilo, d-dalcanoilo, d-dalcoxilocarbonilo, d-C6alcoxiC(0)N(H)-, d- C6alcoxiloC(0)N(H)CH2-, aminod-dalquilo, d-dalcoxilod-dalquilo y R4aR4b, y en donde el sustituyente fenilo o heteroarilo es sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, C02H, ciano, C1-C4alquilo, C -C4alcoxilo, R aR4b, CH2NR4aR4b, C(0)NR aR b, o dos sustituyentes fenilo se combinan para formar un sustituyente -0-(CH2)qO-divalente en el cual q es 1, 2, ó 3, o R es un heterociclo saturado que tiene un nitrógeno de anillo y cero o un heteroátomos de anillo adicionales seleccionados a partir de N, O ó S, cuyo anillo heterocíclico es sustituido por 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de d-Cealquilo, C02C1-C6alquilo o C02bencilo; R4a se selecciona independientemente en cada caso del grupo que consta de hidrógeno y C^Cealquilo, en donde el sustituyente alquilo no es sustituido o sustituido por hidroxilo, C1-C4alcoxilo, amino o mono-y di-C -C4alquilamino; 4b se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consta de hidrógeno, C!-Cealquilo, C3-C7cicloalquilo, Ci-C4alcanoilo, y heterociclo con 4 a 7 átomos de anillo y 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados de forma independiente en cada ocurrencia entre N, O ó S, en donde ei sustituyente alquilo es no sustituido o sustituido con hidroxilo, Ci-C alcoxilo, amino o mono-y di-C1-C4alquilamino; o NR4aR4b, tomados en conjunto, forman un anillo heterocíclico que tiene un átomo de nitrógeno de anillo y 0 ó 1 heteroátomo de anillo adicional seleccionado entre N, O y S, cuyo anillo heterocíclico es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes independentemente seleccionados del grupo que consta de halógeno, hidroxilo, oxo, amino, C 1-C4alquilo, haloCí-C^alquilo, hidroxiC-i C4alquilo, aminoC-i-C4alquilo, CT-C^alco ilo, C -C4alcanoilo, C1-C4alcoxiC1-C4alquilo -y mono-y di-C1-C4alquilamino; R5 está ausente o se selecciona desde el grupo que consta de hidrógeno y Ci-C6alquilo; R6 es oxo, hidrógeno, hidroxilo, amino, N(H)-J-R7; J está ausente, C(O) ó S(0)2, y R7 es Ci-C6alquilo, fenilo o bencilo, cada uno es opcionalmente sustituido por C^Cealquilo, C^-Cealcoxilo, halógeno, fenilo o fenoxilo.
Ciertos compuestos de la fórmula (I) proporcionados por la invención incluyen compuestos de fórmula (la) y sus sales: en donde R-i es C3-C8alquinilo o fenilo, tal fenilo es sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consta de halógeno, hidroxilo, ciano, C1-C4-alquilo y C1-C4-alcoxilo, y cuyo alquinilo opcionalmente sustituido por un sustituyente de C3-C7cicloalqu¡lo, cuyo cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos C1-C4alquilo seleccionados de forma independiente; R3a representa O, 1, 2, 3 o 4 residuos seleccionados de manera independiente en cada ocurrencia del grupo que consta de hidroxilo, amino, d-C6alquilo, d-C6alcoxilo, en donde cada sustituyente alquilo o alcoxilo es sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, C1-C alcoxilo, d-C4alquilsulfoxido y N(R3b), o dos sustituyentes R3a gemínales, tomados en combinación forman un cicloalquilo o heterociclo espirocíclico de 3 a 6 miembros; R3b se selecciona independientemente en cada ocurrencia entre hidrógeno, C1-C4alquilo, C1-C4alcoxiC -C4alquilo, o N(R3b)2, tomados en conjunto, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros con 0 ó 1 heteroátomos cíclicos adicionales seleccionados entre N, O ó S; X es O, N-L-R4 o CR5R6; L es un enlace, S (0)2 o C(O); R es Ci-C6alquilo ó C3-C3alquilo cada uno sustituido por 0 o 1 sustituyentes seleccionados entre C02H o NR4aR b o d-C4alquilfenilo, o R es naftilo o fenilo, dicho fenilo es sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de halógeno, ciano, d-C6alquilo, halod-C6alquilo, d-C6alcoxilo, halod-C6alcoxilo, amino, hidroxilo, mono-y di-d-C6alquilamino, h¡drox¡Ci-C alquilo, aminoC1-C alquilo, d-C6alquil-OC(0)NH-, d-C4alquil-C(0)NH-,-C(0)NR4aR4bl fenilo, fenoxilo, heteroarilo con uno o dos átomos de nitrógeno cíclico y con 0, 1 ó 2 sustituyentes C1-C4alqu¡lo, o dos sustituyentes se combinan para formar un anillo heterocíclico fusionado, tal heterociclo tiene 5, 6 o 7 átomos cíclicos, 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados de N, O ó S y tal heterociclo es sustituido por 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de C!-Cealquilo, o R4 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S, dicho heteroarilo es sustituido por 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, ciano, Ci-C6alquilo, haloCi-C6alquilo, Ci-C6alcoxilo, haloCi-Cealcoxilo, hidroxilo, NR 4aR4bi hidroxiCi-C alquilo, aminoC1-C alquilo, Ci-C6alquil-OC(0)NH-, C3-C7cicloalquilo, C5-C7cicloalquenilo, fenilo, tienilo opcionalmente sustituido por C02H, heterociclo monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente no saturado cuyo heterociclo tiene 1 o 2 átomos de N, O, o S de anillo, 5 a 7 átomos de anillo en cada anillo y es sustituido por 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de Ci-C6alquilo, Ci-C6alcanoilo,-N(H)C(0)Ci-C6alcoxilo, CH2N-(H)C(0)C1-C6alcoxilo, aminoC1-C4alquilo, C1-C4alcoxiC1-C4alquilo y NR4aR4b, o dos sustituyentes en el anillo heteroarilo se combinan para formar un anillo heterocíclico fusionado, cuyo heterociclo tiene 5, 6 o 7 átomos de anillo, 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados entre N, O y S y cuyo heterociclo es sustituido por 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de C^-C6alquilo, y en donde el sustituyente fenilo es no sustituido o sustituido por halógeno, Ci-C alquilo, o C(O) NR4aR4b, o R4 es es un heterociclo saturado que tiene un nitrógeno de anillo y uno o un heteroátomo de anillo adicional seleccionado a partir de N, O ó S, cuyo anillo heterocíclico es sustituido por 0, 1 , o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de d-Cealquilo, C02Ci-C6alquilo o C02bencilo; R4a se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consta de hidrógeno y Ci-C6alquilo, en donde el sustituyente alquilo no es sustituido o es sustituido por hidroxilo, d-C4alcoxilo, amino o mono-y di-Ci-C4alquilamino; F? b se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consta de hidrógeno, C^-Cealquilo y C!-C alcanoilo, en donde el sustituyente alquilo no es sustituido o es sustituido por hidroxilo, C1-C alcoxilo, amino o mono-y di-Ci-Ctalquilamino, o NR4aR4b, tomados en conjunto, forman un anillo heterocíclico que tiene un átomo de nitrógeno de anillo y 0 ó 1 heteroátomo de anillo adicional seleccionado entre N, O y S, cuyo anillo heterocíclico es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halógeno, hidroxilo, amino, C1-C4alquilo, haloC1-C4alquilo, hidroxiC1-C4alquilo, aminoC,-C alquilo, Ci-C4alcoxilo, C1-C4alcoxiloC1-C4alquilo, y mono-y di-Ci-C alquilamino; R5 está ausente o se selecciona desde el grupo que consta de hidrógeno y Ci-C6alquilo; R6 es oxo, hidrógeno, hidroxilo, amino, N(H)-J-R7; J está ausente, C(O) o S(0)2, y R7 es d-Cealquilo, fenilo o bencilo, cada uno es opcionalmente sustituido por CT-Cealquilo, Ci-Cealcoxilo, halógeno, fenilo o fenoxilo.
En un aspecto, los compuestos de la fórmula (I) incluyen compuestos de fórmula (II) y sus sales: en donde Z es CH o N; R8 se selecciona de hidrógeno, C02H, C1-C4alquilo, Ci-C4alcoxilo, ciano o halógeno; R9 se selecciona a partir de C Cealquilo, C^-Cealcoxilo, fenilo, NR9aR9b, N(H)-C(0)-0-C1-C4alquilo, y heterociclo, en donde el heterociclo tiene uno o dos anillos, cada anillo tiene 5, 6 , o 7 átomos de anillo, un átomo de nitrógeno de anillo y 0 ó 1 heteroátomo de anillo adicional seleccionado entre N, O ó S, y en donde el heterociclo no es sustituido o es sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halógeno, hidroxilo, amino, C1-C alqu¡lo, haloC1-C4alquilo, hidroxiC -C alquilo, aminoC1-C4alquilo, C1-C4alcoxilo, C1-C4alcox¡C -C alquilo -y mono-y di-Ci-C alquilamino, o R8 y Rg, tomados en combinación forman de un residuo divalente seleccionado de -0(CH2) P0-,-0 (CH2)2NH o 0(CH2)2N(CH3)-; R9a se selecciona desde el grupo que consta de hidrogeno, Ci-C6alquilo, en donde el sustituyente alquilo no es sustituido o es sustituido por hidroxilo, d-C4alcox¡lo, amino o mono- y di-Cí-C4alquilamino, y R9 se selecciona desde el grupo que consta de hidrógeno, C,-C6alquilo y C1-C4alcanoilo, en donde el sustituyente alquilo no es sustituido o es sustituido por hidroxilo, C1-C4alcoxilo, amino o mono-y di-C1-C4alquilamino.
En ciertos aspectos, los compuestos de la fórmula (II) incluyen los compuestos en los que R8 se selecciona de hidrógeno, C02H, metilo, metoxilo o hidroximetilo.
Ciertos compuestos de fórmula (II) incluyen aquellos compuestos en los que R9 se selecciona desde el grupo que consta de morfolino, piperidinilo, piperazinilo, y pirrolidinilo, cada uno de los cuales no es sustituido o es sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consta de C -C4alquilo, hidroxiCV C alquilo, aminoC1-C alquilo, C1-C4alcoxilo-, mono- y d i-C ? -C alquilamino, y C^-C alcoxicarbonilo.
Aún otros compuestos de la fórmula (II) incluyen los compuestos en los que Z es N.
En aún otros aspectos, los compuestos de la fórmula (II) incluyen los compuestos en los que R8 se seleccionan de hidrógeno, C02H, metilo, metoxilo o hidroximetilo; R9 se selecciona desde el grupo que consta de morfolino, piperidinilo, piperazinilo, y pirrolidinilo, cada uno de los cuales no es sustituido o es sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consta de Ci-C4alquilo, hidroxiC-i-Cíalquilo, aminoC-i-C4alquilo, 0^048100x110, mono- y di-Ci-C alquilamino y C!-C4alcoxicarbonilo-, y Z es N.
En ciertos aspectos, los compuestos de la fórmula (I), (la) o (II) incluyen compuestos de la fórmula (lia) y sales de los mismos en donde Y es un enlace, O, NR 17, o CR17R 18> R1a es H, F, Cl o CH3 R8 es hidrógeno, metilo, C02H, o metoxilo; Ri3 y i4, se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o C1-C4alquilo; R15 y R16 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, C1-C4alquilo, hidroxiC1-C4alqu¡lo, amino o mono-y di-Ci-C4alquilamino; R17 se selecciona desde hidrógeno, C1-C alquilo, o d-C4alcoxicarbonilo, y R18 se selecciona desde hidrógeno, C1-C4alquilo, C -C4alcoxilo, amino o amino Ci-C4alqu¡lo.
En otro aspecto, los compuestos de la fórmula (I) incluyen compuestos de fórmula (III) y sus sales: en donde R6 es hidrógeno, hidroxilo, amino o N(H)-J-R7; J es C(O) o S(0)2; R7 es (a) Ci-C4alquilo opcionalmente sustituido por fenilo o fenoxilo, o (b) fenilo opcionalmente sustituido por Ci-C4alqu¡lo, halógeno o C1-C4alcoxilo; R-io se selecciona de hidrógeno y C^-Cealquilo cuyo alquilo no es sustituido o es sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de OH, ciano, S02CH3, metoxilo, etoxilo, N(R10a)2 Y C(O)(NR10a)2; Rioa se selecciona en cada ocurrencia desde el grupo que consta de hidrógeno y d-C alquilo el cual es sustituido por 0 o 1 sustituyentes seleccionados desde hidroxilo, metoxilo o etoxilo; R11 se selecciona desde el grupo que consta de hidrógeno, fluoro, hidroxilo y C1-C4alquilo.
En otro aspecto, los compuestos de la fórmula (III) incluyen los compuestos en los que R10 es hidrógeno o Ci-C6alquilo sustituido por uno o dos sustituyentes hidroxilo o un sustituyente independientemente seleccionado desde el grupo que consta de ciano, S02CH3, metoxilo, etoxilo, amino, mono- y d i -C 1 -C2alquilamino, C(0)NH2, C(0)N(H)Me y C(0)NMe2. En otros compuestos de la fórmula (III), R10 es Ci-Cealquilo sustituido por uno o dos sustituyentes hidroxilo o un sustituyente independientemente seleccionado desde el grupo que consta de ciano, S02CH3, metoxilo, etoxilo, amino o mono-y di-Ci-C2alquilamino.
En aún otro aspecto, los compuestos de la fórmula (I) incluyen compuestos de fórmula (IV) y sus sales: R10, 11 se seleccionan independientemente desde hidrógeno y d-Cealquilo cuyo alquilo no es sustituido o es sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados desde OH, S02CH3, ciano, metoxilo, etoxilo, N(R10a)2 y C(O)N(R10a)2; Rioa se selecciona en cada ocurrencia desde el grupo que consta de hidrógeno y C1-C4alquilo que está sustituido por 0 o 1 sustituyentes seleccionados desde hidroxilo, metoxilo o etoxilo; ó N(R10a)2 podría formar un cicloalquilo o heterociclo de 3-6 miembros R12 se selecciona desde el grupo que consta de hidrógeno y C1-C alquilo.
En otro aspecto, los compuestos de la fórmula (IV) incluyen aquellos compuestos en los que R 0 es hidrógeno o C^-Cealquil sustituido por uno o dos sustituyentes hidroxilo o un sustituyente independientemente seleccionado desde el grupo que consta de ciano, S02CH3, metoxilo, etoxilo, amino, mono- y d i-d-C2alquilamino, C(0)NH2, C(0)N(H)Me y C(0)NMe2. En algunos otros compuestos de la fórmula (IV), R 0 es C^Cealquilo sustituido por uno o dos sustituyentes hidroxilo o un sustituyente independientemente seleccionado desde el grupo que consta de ciano, S02CH3, metoxilo, etoxilo, amino o mono-y di-C1-C2alquilamino.
En un aspecto, los compuestos de la fórmula (I), (la), (II), (lia), (III) o (IV) incluyen aquellos compuestos en los que es ter-butlletinilo, fenilo, o fenilo para-sustituido por F, Cl, o metilo. En ciertos casos, los compuestos de las fórmulas identificadas incluyen los compuestos en los que R^ es fenilo o ter-butiletinilo. En algunos otros compuestos de fórmula (I), (la), (II), (Na), (III), y / o (IV), R es fenilo. En aún otros compuestos de la fórmula (I), (la), (II), (lia), (III), y / o (IV), Ri es ter-butiletinilo.
En otro aspecto, los compuestos de la fórmula (I), (II), (lia), (III) o (IV) incluyen aquellos compuestos en los que R2 es C02H.
En un aspecto, los compuestos de la fórmula (I), (la), (II), (Na), (III) o (IV) incluyen aquellos compuestos en los que R3 es ciclohexilo.
En aún aspecto, los compuestos de (III) incluyen aquellos compuestos en los que R6 es hidrógeno; R 0 es hidrógeno o hidroxiC!-Cealquilo-, y R es hidrógeno, metilo, hidroxilo o fluoro.
En aún otro aspecto, los compuestos de (III) incluyen los compuestos en los que R6 es hidrógeno; Río es hidroxiC-i-Cealquilo, y R es hidrógeno, metilo, hidroxilo o fluoro.
En otro aspecto, los compuestos de (IV) incluyen aquellos compuestos en los que R10 es hidroxiC^Cealquilo; Rn es hidrógeno o metilo; y R12 es hidrógeno o metilo.
En ciertos aspectos, los compuestos de la fórmula (III) se proporcionan en los que R^ es ter-butiletinilo, fenilo, o fenilo para-sustituido por F, Cl, o metilo; R2 es COzH; R3 es ciclohexilo; R6 es hidrógeno; R10 es hidroxiC^Cealquilo, y R es hidrógeno, hidroxilo, metilo o flúor.
En ciertos aspectos, los compuestos de la fórmula (III) se proporcionan en los que Ri es ter-butilet n\\o; R2 es C02H; R3 es ciclohexilo; Re es hidrógeno; R10 es hidroxiCí-Cealquilo, y R es hidrógeno, hidroxilo, metilo o flúor.
En ciertos aspectos, los compuestos de la fórmula (IV) se proporcionan en los que Ri es íer-butiletinilo; R2 es C02H; R3 es ciclohexilo; R 0 es hidroxiC^Cealquilo, y R y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno y es metilo.
En otros aspectos, la invención proporciona compuestos de la fórmula (V) o una sal del mismo, donde R es hidrógeno o metilo; R10 es C2-C3hidroxialqu¡lo en donde el grupo hidroxilo es un alcohol primario, secundario o terciario. Por ejemplo R10 se selecciona de -(CH2)aOH, — (CH2)bCH(CH3)OH o -(CH2)bC(CH3)2OH, en donde a es 2, 3, o 4 y b es 1 , 2 o 3. En ciertos compuestos de la fórmula (V) es un 2 o 3 y b es 1 o 2.
Como se utiliza en la presente, el término "isómeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en disposición y configuración de los átomos. También como se utiliza en la presente, el término "un isómero óptico" o "un estereoisómero" se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado del presente invento e incluyen isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente será fijado a un centro quiral de un átomo de carbono. Por lo tanto, el invento incluye enantiómeros, diastereoisómeros o racematos del compuesto. Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares que no pueden ser superpuestas, entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se utiliza para designar una mezcla racémica donde sea apropiado. Los "diaestereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero los cuales no son imágenes especulares entre sí. La estereoquímica absoluta es especificada según el sistema R-S de Cahn-Ingold-Prelog. Cuando un compuesto es un enantiomero puro la estereoquímica de cada carbono quiral puede especificarse por cualquiera R o S. Compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce pueden designarse ( + ) o (-) dependiendo de la dirección (dextro-o levorotatoria) que rotan el plano de luz polarizada según la longitud de onda de la línea D del sodio. Ciertos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros o ejes asimétricos y pueden por lo tanto dar origen a enantiómeros, diastereoisómeros, y otras formas estereoisom éricas que pueden ser definidas, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. El presente invento pretende incluir todos éstos isómeros posibles, incluyendo mezclas racémicas, formas ópticamente puras y mezclas intermedias. Isómeros ópticamente activos (R)- y (S)- pueden prepararse utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse utilizando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un enlace doble, el sustituyente puede ser de configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis-o -trans. Todas las formas tautoméricas también son incluidas.
Como se utiliza en la presente, los términos "sal" o "sales" se refieren a una sal de adición ácida o adición alcalina de un compuesto del invento. "Sales" incluyen en particular "sales farmacéuticamente aceptables". El término "sales aceptables farmacéuticamente" se refiere a sales que retienen las propiedades y efectividad biológica del compuestos de este invento y, las cuales típicamente no son biológicamente o de otra manera indeseables. En muchos casos, los compuestos del presente invento son capaces de formar sales ácidas y/o alcalinas en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares de los mismos.
Sales de adición acida farmacéuticamente aceptables pueden formarse con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, por ejemplo, acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/hidrobromuro, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfornato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etanodisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, misilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrógeno/fosfato de dihidrógeno, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y sales de trifluoroacetato. Ácidos inorgánicos a partir de los cuales las sales pueden derivarse incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Ácidos orgánicos de los cuales las sales pueden derivarse incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido manólico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluensulfónico, ácido sulfosalicílico, y similares. Las sales de adición alcalina farmacéuticamente aceptables pueden formarse con bases inorgánicas y orgánicas.
Bases inorgánicas a partir de las cuales las sales pueden derivarse incluyen, por ejemplo, sales y metales de amonio de las columnas I a XII de la tabla periódica. En ciertas modalidades, las sales se derivan a partir de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc, y cobre; sales particularmente apropiadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Bases orgánicas a partir de las cuales pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de ocurrencia natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio de iones alcalinos, y similares. Ciertas aminas orgánicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, Usina, meglumina, piperazina y trometamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables del presente invento pueden sintetizarse a partir de un compuesto precursor, una fracción alcalina o ácida, mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse al reaccionar formas ácidas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tales como hidróxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg, o K o similares), o al reaccionar formas alcalinas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Típicamente, tales reacciones se realizan en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, el uso de medios no acuosos tipo éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo es deseable, donde pueda realizarse. Listas de sales apropiadas adicionales pueden encontrarse, por ejemplo, en " Remington's Farmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en " Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Cualquier fórmula dada en la presente también tiene el propósito de representar formas no rotuladas así como también formas isotópicamente rotuladas de los compuestos. Los compuestos isotópicamente rotulados tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en la presente excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene un número de masa o masa atómica seleccionada. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos del invento incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, flúor, y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 1 C, 15N, 18F 3 P, 32P, 35S, 36CI, 125l respectivamente. El invento incluye varios compuestos isotópicamente rotulados como se definió en la presente, por ejemplo aquellos en los cuales los isótopos radioactivos, tales como 3H, 13C, y 14C, están presentes. Tales compuestos rotulados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (con 14C), estudios cinéticos de reacción (con, por ejemplo H o 3H), técnicas de detección o visualización, tales como tomografía de emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada de emisión de fotones individuales (SPECT) incluyen ensayo de distribución tisular de sustratos o fármacos, o tratamientos radioactivos de pacientes. En particular, un 18F o un compuesto rotulado pueden ser particularmente deseado para estudios PET o SPECT. Los compuestos isotópicamente rotulados de este invento y profármacos de los mismos generalmente pueden prepararse mediante la modalidad de los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación al sustituir un reactivo isotópicamente rotulado fácilmente disponible por un reactivo no isotópicamente rotulado.
Además, la sustitución con isótopos más pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan a partir de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo vida media in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que deuterio en este contexto es considerado como un sustituyente de un compuesto de la fórmula (I). La concentración de tal isótopo más pesado, específicamente deuterio, será definida por el factor de enriquecimiento isotópico. El término "factor de enriquecimiento isotópico" como se utiliza en la presente se refiere a la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo específico. Si un sustituyente en un compuesto de este invento se denota deuterio, tal compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (52.5 por ciento de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (60 por ciento de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67.5 por ciento de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75 por ciento de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82.5 por ciento de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90 por ciento de incorporación de deuterio), al menos 6333.3 (95 por ciento de incorporación de deuterio), al menos 6466.7 (97 por ciento de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99 por ciento de incorporación de deuterio), o al menos 6633.3 (99.5 por ciento de incorporación de deuterio).
Los compuestos isotópicamente rotulados de la fórmula (I) pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones anexos utilizando reactivos isotópicamente rotulados apropiados en lugar del reactivo no rotulado empleado anteriormente.
Solvatos farmacéuticamente aceptables según la invención incluyen aquellos en los que el solvente de cristalización puede ser isotópicamente sustituido, por ejemplo, D20, d6-acetona, -d6-DMSO.
Compuestos del invento, es decir, los compuestos de la fórmula (I) que contienen grupos capaces de actuar como donantes y/o aceptores para enlaces de hidrógeno pueden ser capaces de formar co-cristales con formadores de co-cristales apropiados. Estos co-cristales pueden prepararse a partir de los compuestos de la Fórmula (I), mediante procedimientos de formación de co-cristales conocidos. Tales procedimientos incluyen trituración, calentamiento, co-sublimación, co-fundición, o poner en contacto en solución los compuestos de la fórmulas (I), con el formador de co-cristales bajo condiciones de cristalización y aislamiento de co-cristales así formados. Formadores de co-cristales apropiados incluyen aquellos descritos en WO 2004/078163. Por lo tanto el invento además proporciona co-cristales que comprenden un compuesto de la fórmula (I).
Como se utiliza en la presente, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, surfactantes, antioxidantes, preservativos (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antimicóticos), agentes isotónicos, agentes retardantes de absorción, sales, preservativos, fármacos, fármacos estabilizadores, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegración, lubricantes, edulcorantes, agentes sapófiros, tintes, y similares y combinaciones de los mismos, como se conocerá por aquellos con experiencia en el estado de la técnica (ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). Excepto en lo que respecta a cualquier vehículo convencional incompatible con el ingrediente activo, su uso es contemplado en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de la actividad de una enzima o una proteína, o mejorará los síntomas, aliviará las condiciones, retardará la progresión de la enfermedad o evitará una enfermedad, etc. En una modalidad no limitante, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para (1) al menos parcialmente, aliviar, inhibir, prevenir y/o aliviar una condición, o un trastorno o una enfermedad (i) mediada por la infección por VHC, o (ii) asociada con la infección por VHC, o (2) reducir o inhibir la replicación viral o la carga viral del VHC. En otra modalidad no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a una célula o tejido, o un material biológico no celular, o un medio, es eficaz al menos parcialmente, para reducir o inhibir la actividad de NS5b, o al menos parcialmente, 'reducir o inhibir la replicación del VHC.
Como se utiliza en la presente, el término "sujeto" se refiere a un animal. Normalmente, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere a, por ejemplo, los primates (por ejemplo, los seres humanos, hombres o mujeres), las vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves, y similares. En ciertas modalidades, el sujeto es un primate. En aún modalidades, el sujeto es un ser humano.
Tal como se utiliza en la presente, el término "inhibir" o "inhibición" se refiere a la reducción o supresión de una determinada condición, síntoma o trastorno o enfermedad, o una disminución significativa en la actividad basal de una actividad o proceso biológico.
Como se utiliza en la presente, el término "tratar", o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere en una modalidad, a aliviar la enfermedad o trastorno (es decir, retardar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de 1 los síntomas clínicos de la misma). En otra modalidad "tratar" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mejorar al menos parámetro físico incluyendo aquellos los cuales pueden ser no discernibles por el paciente. En aún otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o trastorno, bien sea físicamente, (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente, (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico), o ambos. En ¡ aún otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a prevenir o ¡ retardar el comienzo o desarrollo o progresión de la enfermedad o < trastorno. i Como se utiliza en la presente, un sujeto esta "en necesidad de" un tratamiento si tal sujeto se beneficia biológicamente, médicamente o mejora su calidad de vida a partir de tal tratamiento.
Como se utiliza en la presente, el término "un," "una," "el", "los" y términos similares se utilizan en el contexto del presente invento (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) para cubrir formas tanto singulares como plurales a menos que se indique lo contrario o claramente sea contradicho por el contexto.
Todos los métodos descritos en la presente se pueden realizar en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en este documento o de lo contrario lo contradiga claramente el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o el lenguaje de ejemplo (por ejemplo, "como") proporcionado en la presente pretende solamente iluminar mejor la invención y no supone una limitación en el alcance de la invención de otra manera reivindicada.
Cualquier átomo asimétrico (por ejemplo, carbono o similares) de compuesto(s) de la presente invención puede estar presente en forma racémica o enantioméricamente enriquecido, por ejemplo, la configuración (R)-, (S)-o (R, S)-. En ciertas modalidades, cada átomo asimétrico tiene al menos el 50 por ciento de exceso enantiomérico, por lo menos 60 por ciento de exceso enantiomérico, al menos 70 por ciento de exceso enantiomérico, al menos 80 por ciento de exceso enantiomérico, por lo menos 90 por ciento de exceso enantiomérico, al menos 95 por ciento de exceso enantiomérico, o por lo menos 99 por ciento de exceso enantiomérico en la configuración (R) o (S) -configuración. Sustituyentes en los átomos con enlaces insaturados pueden, si es posible, estar presentes en la forma cis-(Z) -o trans-(E) -forma.
Por lo tanto, como se utiliza en la presente un compuesto de la presente invención puede estar en la forma de uno de los isómeros posibles isómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros o sus mezclas, por ejemplo, como isómeros geométricos sustancialmente puros (cis o trans), diastereómeros, isómeros ópticos (antípodas), racematos o mezclas de los mismos.
Cualquier mezcla resultante de isómeros puede separarse sobre la base de las diferencias físico-químicas de los componentes, en racematos, diastereómeros, isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccional.
Cualquiera de los racematos resultantes de los productos finales o intermedios se pueden resolver en las antípodas ópticas por métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de las sales diastereoisómeras de los mismos, obtenidos con un ácido o base ópticamente activos, y liberando el compuesto ópticamente activo ácido o básico. En particular, una fracción básica por lo tanto puede ser empleada para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticas, por ejemplo, por cristalización fraccional de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil-tartárico, ácido diacetil-tartárico, ácido di-0,0'-p-toluo¡l-tartárico, ácido mandélico, ácido mélico o ácido canfor-10-sulfónico. Productos racémicos también pueden resolverse por cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) utilizando un absorbente quiral.
Los compuestos de la presente invención son obtenidos en forma libre, como una sal de los mismos, o como derivados profármacos de los mismos.
Cuando ambos un grupo básico y un grupo ácido están presentes en la misma molécula, los compuestos de la presente invención también pueden formar sales internas, por ejemplo, moléculas zwiteriónicas.
La presente invención también proporciona pro-fármacos de los compuestos de la presente invención que se convierten in vivo en los compuestos de la presente invención. Un pro-fármaco es un compuesto activo o inactivo que es modificado químicamente por la acción fisiológica in vivo, tal como hidrólisis, metabolismo y similares, en un compuesto de esta invención después de la administración del profármaco a un sujeto. La idoneidad y técnicas involucradas en la fabricación y uso de pro-fármacos son bien conocidas por los expertos en el estado de la técnica. Los profármacos pueden dividirse conceptualmente en dos categorías no exclusivas, profármacos bioprecursores o profármacos vehículos. Ver The Practice of Medicinal Chemistry, Capítulo. 31-32 (Ed. Wermuth, , Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Generalmente, los ¡ profármacos bioprecursores son compuestos, los cuales son , inactivos o tienen baja actividad en comparación con el compuesto ' farmacológico activo correspondiente, que contiene uno o más grupos protectores y son convertidos en una forma activa mediante ! metabolismo o solvólosis. Tanto la forma farmacológica activa como cualquier producto metabólico liberado deben tener toxicidad aceptablemente baja.
Profármacos vehículos son compuestos farmacológicos que contienen una fracción transportadora, por ejemplo, que mejoran la captación y/o distribución localizada a un sitio de acción. Deseablemente para tal pro fármaco vehículo, la conexión entre la fracción farmacológica y la fracción transportadora es un enlace covalente, el profármaco es inactivo o menos activo que el compuesto farmacológico, y cualquier fracción transportadora liberada es aceptablemente no tóxica. Para profármacos donde la fracción transportadora pretende mejorar la absorción, típicamente la liberación de la fracción transportadora debe ser rápida. En otros casos, es deseable utilizar una fracción que proporciona liberación lenta, por ejemplo, ciertos polímeros u otras fracciones, tales como ciclodextrinas. Por ejemplo, los profármacos vehículos pueden utilizarse para mejorar una o más de las siguientes propiedades: lipofilicidad aumentada, duración aumentada de efectos farmacológicos, especificidad a sitio aumentada, toxicidad disminuida y reacciones adversas, y/o mejoría en la formanulación farmacológica (por ejemplo, estabilidad, solubilidad en agua, supresión de una propiedad organoléptica o fisioquímica no deseada). Por ejemplo, la lipofilicidad puede aumentarse mediante esterificación de (a) grupo hidroxilo con ácidos carboxílicos lipofílicos (por ejemplo, un ácido carboxílico que tiene al menos una fracción lipofílica), o (b) grupos ácidos carboxílicos con alcoholes lipofílicos (por ejemplo, un alcohol que tiene al menos una fracción lipofílica, por ejemplo alcoholes alifáticos).
Profármacos de ejemplo son, por ejemplo, ésteres de ácidos carboxílicos libres y derivados S-acilo de tioles y derivados O-acilo de alcoholes o fenoles, en donde acilo tiene un significado como se definió en la presente. Profármacos apropiados son a menudo derivados de éster farmacéuticamente aceptables convertibles mediante solvólosis bajo condiciones fisiológicas en el ácido carboxílico precursor, por ejemplo, ésteres de alquilo menores, ésteres de cicloalquilo, ésteres de alquenilo menores, ésteres de bencilo, ésteres de alquilo menores mono- o di-sustituidos, tales como los -(amino, mono- o di-alquilamino menor, carboxilo, alcoxicarbonil menor)-alquilésteres menores, los -(alcanoiloxilo menor, alcoxicarbonilo menor o di-alquilaminocarbonilo menor)-alquilésteres menores, tal como el éster pivaloiloximetílico y similares convencionalmente utilizados en el estado de la técnica. Además, se han enmascarado las aminas como derivados sustituidos de arilcarboniloximetilo los cuales son escindidos mediante esterasas in vivo liberando el fármaco libre y formaldehido (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Además, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, tales como imidazol, ¡mida, indol y similares, han sido enmascarados con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard, Design oí Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxilo han sido enmascarados como ésteres y éteres. EP 039,051 (Sloan y Little) divulga profármacos de ácido hidroxámico con base Mannich, su preparación y uso.
Además, los compuestos del presente invento, incluyendo sus sales, también pueden obtenerse en la forma de sus hidratos, o incluir otros solvatos utilizados para su cristalización. Los compuestos del presente invento pueden inherentemente o por diseño formar solvatos con solvatos farmacéuticamente aceptables (incluyendo agua); por lo tanto, se pretende que el invento incluya formas tanto solvatadas como no solvatadas. El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto del presente invento (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) con una o más moléculas solventes. Tales moléculas solventes son aquellas comúnmente utilizadas en el estado de la técnica farmacéutica, las cuales son conocidas por ser inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol, y similares. El término "hidrato" se refiere al complejo donde la molécula solvente es agua.
Los compuestos del presente invento, incluyendo sales, hidratos y solvatos de los mismos, pueden inherentemente o por diseño formar polimorfos.
En otro aspecto, el presente invento proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto del presente invento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede formularse para rutas particulares de administración tales como administración oral, administración parenteral, y administración rectal, etc. Además, las composiciones farmacéuticas del presente invento pueden integrarse en una forma sólida (incluyendo sin limitación cápsulas, tabletas, pildoras, granulos, polvos o supositorios), o en una forma líquida (incluyendo sin limitación soluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener diluyentes inertes convencionales, agentes lubricantes, o agentes reguladores, así como también adyuvantes, tales como preservativos, estabilizadores, agentes humectantes, em ulsificadores y reguladores, etc.
Típicamente, las composiciones farmacéuticas son tabletas o cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, silicio, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o glicol de polietileno; para tabletas también c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, agentes sapófiros y edulcorantes. Las tabletas pueden tener revestimiento de película o revestimiento entérico según métodos conocidos en el estado de la técnica.
Composiciones adecuadas para administración oral incluyen una cantidad efectiva de un compuesto del presente invento en la forma de comprimidos, grageas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones para uso oral son preparadas según cualquier método conocido en el estado de la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consta de agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes preservativos con el objeto de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y de sabor agradable. Las tabletas pueden contener el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos los cuales son apropiados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglomerantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas son revestidas o no revestidas mediante técnicas conocidas para retardar desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un periodo más largo de tiempo. Por ejemplo, puede utilizarse un material retardante tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo es mezclado con un diluyentes sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolina, o como cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo es mezclado con agua o un medio de aceite, por ejemplo, aceite de coco, parafina líquida o aceite de oliva.
Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones acuosas isotónicas, y los supositorios son ventajosamente preparados a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden ser esterilizadas y/o contener adyuvantes, tales como agentes preservantes, estabilizantes, humectantes o emulsificantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Dichas composiciones son preparadas según métodos convencionales de mezclado, granulación o revestimiento, respectivamente, y contienen 0.1-75 por ciento aproximadamente, o contienen 1-50 por ciento aproximadamente, del ingrediente activo.
Composiciones apropiadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto del invento con un vehículo apropiado. Vehículos apropiados para liberación transdérmica incluyen solvatos farmacológicamente aceptables absorbentes para asistir en el pasaje a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérm icos están en la forma de un vendaje que comprende un miembro de soporte, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera controladora de tasa para liberar el compuesto de la piel del huésped a una tasa controlada y predeterminada durante un periodo de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
Composiciones apropiadas para aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, ungüentos, cremas, geles o formulaciones en atomizador, por ejemplo, para liberación mediante aerosol o similares. Tales sistemas de liberación tópica serán en particular apropiados para aplicación dérmica, por ejemplo, para el tratamiento de cáncer de piel, por ejemplo, para uso profiláctico en cremas, lociones, bloqueadores solares y similares. Por lo tanto son particularmente apropiados para utilizar en formulaciones tópicas incluyendo formulaciones cosméticas bien conocidas en el estado de la técnica. Tales pueden contener solubilizantes, estabilizadores, agentes mejoradores de tonicidad, reguladores y preservativos.
Como se utiliza en la presente, una aplicación tópica también se refiere a una inhalación o a una aplicación intranasal. Estas pueden ser convenientemente liberadas en la forma de un polvo seco (bien sea solo, como una mezcla, por ejemplo una mezcla seca con lactosa, o como partículas de componentes mixtos, por ejemplo con fosfolípidos) a partir de un inhalador de polvo seco o una presentación de aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, atomizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente apropiado.
El presente invento además proporciona composiciones farmacéuticas anhídridas y formas de dosificación que comprenden los compuestos del presente invento como ingredientes activos, puesto que el agua puede facilitar la degradación de ciertos compuestos.
Composiciones farmacéuticas anhídridas y formas de dosificación del invento pueden prepararse utilizando ingredientes anhidros o que contiene baja humedad y condiciones de baja humedad. Una composición farmacéutica anhídrida puede prepararse y almacenarse tal que su naturaleza anhídrida sea mantenida. Por consiguiente, composiciones anhídridas son empacadas utilizando materiales conocidos para prevenir exposición al agua tal que éstas puedan incluirse en kits de la formulación apropiados. Ejemplos de empaques apropiados incluyen, pero no están limitados a aluminios herméticamente sellados, plásticos, recipientes de dosis unitaria (por ejemplo, frascos), empaques blister, y empaques de tira.
El invento además proporciona composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más agentes que reducen la tasa mediante la cual el compuesto del presente invento como un ingrediente activo se descompondrá. Tales agentes, los cuales se conocen en la presente como "estabilizadores," incluyen, pero no están limitados a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, reguladores de pH, o reguladores de sales, etc.
Los compuestos de la fórmula I en forma libre o en forma de sal, exhiben valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo, las propiedades inhibidoras NS5b, por ejemplo, como se indica en pruebas in vitro e ¡n vivo como se proporcionó en las siguientes secciones y por lo tanto se indican para terapia.
En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar un trastorno asociado con el VHC, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención, de tal manera que la enfermedad asociada con el VHC se trata.
En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar una infección por VIH que comprende la administración a un sujeto que lo necesita una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención.
En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar, inhibir o prevenir la actividad del VHC en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención. En una modalidad, los compuestos de la invención inhiben la actividad de la proteasa NS2, la proteasa NS3, la helicasa NS3, la proteína NS5a, y/o la polimerasa NS5B. En otra modalidad, la interacción entre la proteasa NS3 y el cofactor NS4A se interrumpe. En otra modalidad, los compuestos de la invención previenen o alteran la partición de una o más uniones NS4A-NS4B, NS4B-NS5A y NS5A-NS5B del VHC. En otra modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la actividad de una serina proteasa, que comprende el paso de colocar en contacto dicha serina proteasa con un compuesto de la invención. En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar, inhibir o prevenir la actividad del VHC en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención, donde el compuesto interacciona con cualquier objetivo en el ciclo de vida del VHC. En una modalidad, el objetivo del ciclo de vida del VHC se selecciona desde el grupo que consta de proteasa NS2, proteasa NS3, helicasa NS3, proteína NS5a y polimerasa NS5b.
En otra modalidad, la invención proporciona un método para disminuir la carga de ARN del VHC en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención.
En otra modalidad, los compuestos de la invención exhiben una actividad de la proteasa del VHC. En una modalidad, los compuestos son un inhibidor de la proteasa NS3-4A del VHC.
En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar un trastorno asociado al VHC en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, de tal manera que el trastorno asociado con VHC es tratado.
En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar un trastorno asociado con VHC que comprende la administración a un sujeto que lo necesita una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, en combinación con una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto modulador de VHC adicional, como el interferón o interferón derivado, o un inhibidor del citocromo P450 monooxigenasa, de tal manera que la enfermedad asociada con VHC es tratada. En una modalidad, el compuesto modulador de VHC adicional se selecciona desde el grupo que consta de NIM811, ITMN191, MK-7009, TMC 435350, Sch 503034 y VX-950.
En otra modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la replicación del virus de la hepatitis C en una célula, comprende poner en contacto dicha célula con un compuesto de la invención .
En otra modalidad, la invención proporciona un tratamiento empaquetado para un trastorno asociado con el VHC, que comprende un compuesto modulador de VHC de la invención, empaquetado con instrucciones para el uso de una cantidad efectiva del compuesto modulador de VHC para tratar un trastorno asociado al VHC.
En ciertas modalidades, el trastorno asociado a VHC se selecciona desde el grupo que consta de infección por VHC, cirrocis hepática, enfermedad hepática crónica, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma no-Hodgkin, fibrosis hepática y respuesta inmune intracelular innata suprimida.
En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar la infección por VHC, cirrosis hepática, enfermedad hepática crónica, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma no-Hodgkin, fibrosis hepática y/o respuesta inmune intracelular innata suprimida en el sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención.
En una modalidad, el VHC a tratar es seleccionado de cualquier genotipo del VHC. En otra modalidad, el VHC es seleccionado desde el genotipo de VHC 1, 2 y/o 3.
La composición farmacéutica o combinación de la presente invención puede estar en dosis unitaria de alrededor de 1-1000 miligramos del ingrediente activo para un sujeto de 50-70 kilogramos aproximadamente, o 1-500 miligramos o 1-250 miligramos o 1-150 miligramos o 0.5-100 miligramos aproximadamente, o 1-50 : miligramos de ingredientes activos. La dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto, la composición farmacéutica, o las combinaciones de los mismos, depende de la especie del sujeto, el peso corporal, edad y condición individual, el trastorno o la enfermedad o la severidad de la misma. Un médico o veterinario experto puede determinar fácilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos necesarios para prevenir, tratar o inhibir el progreso del trastorno o enfermedad.
Las propiedades de dosificación citadas anteriormente son demostrables en pruebas in vitro e in vivo utilizando ventajosamente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u órganos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Los compuestos de la presente invención pueden aplicarse in vitro en forma de soluciones, por ejemplo, soluciones acuosas, e in vivo por vía enteral, parenteral, ventajosamente por vía intravenosa, por ejemplo, como una suspensión o en solución acuosa. La dosificación in vitro puede variar entre concentraciones 10"3 molar y 10"9 molar. Una cantidad terapéuticamente efectiva in vivo puede variar dependiendo de la vía de administración, entre aproximadamente 0.1-500 miligramos/kilogramo, o aproximadamente entre 1-100 miligramos/kilogramo.
La actividad de un compuesto según la presente invención puede ser evaluada por los métodos in vitro e in vivo proporciodos más adelante.
El compuesto de la presente invención puede administrarse 1 simultáneamente con, o antes o después de, uno o varios agentes terapéuticos. El compuesto de la presente invención puede administrarse por separado, por la misma o diferente ruta de administración, o juntos en la misma composición farmacéutica que los otros agentes.
En una modalidad, la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de fórmula (I) y al menos otro agente terapéutico como una preparación combinada para uso simultáneo, ¡ separado o secuencial en la terapia. En una modalidad, la terapia es i el tratamiento de una infección viral o enfermedad asociada con la ' infección viral o condición mediada por el virus de la hepatitis C. Los productos proporcionados como una preparación combinada incluyen una composición que comprende el compuesto de fórmula (I) y los otros agentes terapéuticos juntos en la misma composición farmacéutica, o el compuesto de la fórmula (I) y el otro agente terapéutico en forma separada, por ejemplo, en la forma de un kit.
En una modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y otro agente terapéutico. Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como se describió anteriormente.
En una modalidad, la invención proporciona un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de la fórmula (I). En una modalidad, el kit comprende medios para retener por separado dichas composiciones, como un recipiente, botella dividida o un empaque en aluminio dividido. Un ejemplo de este kit es un empaque blister, como el que normalmente se utiliza para empacar tabletas, cápsulas y similares.
El kit de la invención puede utilizarse para la administración de las diferentes formas de dosificación, por ejemplo, por vía oral y parenteral, para la administración de las composiciones por separado a diferentes intervalos de dosificación o para titular las composiciones separadas entre sí. Para facilitar el cumplimiento, el kit de la invención comprende típicamente instrucciones para la administración.
En las terapias de combinación del invento, el compuesto del invento y el otro agente terapéutico pueden fabricarse y/o formularse por los mismos o diferentes fabricantes. Además, el compuesto del invento y el otro terapéutico serán llevados juntos en una terapia de combinación: (i) antes de entregar el producto de combinación a los médicos (por ejemplo, en el caso de un kit que comprende el compuesto del invento y el otro agente terapéutico); (ii) por los médicos mismos (o bajo la pauta del médico) poco antes de administración; (iii) en los pacientes mismos, por ejemplo, durante administración secuencial del compuesto del invento y el otro agente terapéutico.
En consecuencia, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento de una enfermedad o afección causada por o asociada con infección por VHC, en donde el medicamento se prepara para la administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para el tratamiento de una enfermedad o afección causada por o asociada con la infección por VHC, en donde el medicamento se administra con un compuesto de la fórmula (I).
La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en un método para tratar una enfermedad o afección causada por o asociada con infección por VHC, donde el compuesto de la fórmula (I) se prepara para su administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para utilizar en un método para tratar una enfermedad o afección causada por o asociada con infección por VHC, en donde el otro agente terapéutico se prepara para la administración de un compuesto de fórmula (I). La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en un método para tratar una enfermedad o afección causada por o asociada con la infección por VHC, donde el compuesto de la fórmula (I) se administra junto con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para el uso en un método para tratar una enfermedad o afección causada por o asociada con la infección por VHC, en donde el agente terapéutico se administra con un compuesto de la fórmula (I).
La invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) para el tratamiento de una enfermedad o afección causada por o asociada con infección por VHC, en donde el paciente ha sido previamente tratado (por ejemplo, dentro de las 24 horas) con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para el tratamiento de una enfermedad o afección causada por o asociada con infección por VHC, en donde el paciente ha sido previamente tratado (por ejemplo, dentro de las 24 horas) con un compuesto de la fórmula (I).
En una modalidad, el otro agente terapéutico se selecciona a partir de segundos agentes terapéuticos que actúan contra los virus y, en particular, contra el VHC. El compuesto y agente pueden administrarse en una única formulación o por separado. Agentes activos contra el VHC incluyen, pero no se limitan a, interferón-a , interferón-a pegilado (peginterferon-a), albinterferon-a2b (albIFN, Novartis/Human Genome Science), PEG-interferón lambda (BMS/ZymoGenetics), ribavirina, levovirina, viramidina, una combinación de interferón-a y ribavirina, una combinación de peginterferon-a y ribavirina, una combinación de albIFN y ribavirina, una combinación de interferón-a y levovirina, una combinación de peginterferon-a y levovirina, y una combinación de albIFN y levovirina. Interferon-a incluye, pero no se limita a, interferón-a2a (tal como interferón ROFERON disponible en HoffmanLaRoche, Nutley, NJ), interferón-a2b (tal como interferón Intron-A disponible de Schering Corp., Kenilworth, Nueva Jersey, EE.UU.), un interferón de consenso, y un producto purificado de interferón-a. Interferon-a pegilado incluye, pero no se limita a, PEG IFNa2a (tal como Pegsys disponible en HoffmanLaRoche, Nutley, NJ), PEG IFNa2b (tal como Peglntron dispone de Schering Corp., Kenilworth, Nueva Jersey, EE.UU). Para una discusión de la ribavirina y su actividad contra el VHC, consulte J.O Saunders y S.A. Raybuck, "Inosine Monophosphate Dehydrogenase: Consideration of Structure, Kinetics and Therapeutic Potential," Ann. Rep. Meó. Chem., 35:201-210 (2000).
Los agentes activos contra el virus de la hepatitis C también incluyen agentes que inhiben las proteasas NS2 o NS3 del VHC, la polimerasa NS5B del VHC, la proteína NS5A del VHC, la proteína p7 del VHC, la proteína NS4A del VHC, IRES del VHC y traducción proteica, entrada del VHC, ensamble del VHC, salida del VHC, e inosina 5'-monofosfato deshidrogenasa, ciclofilinas u otros factores del huésped requeridos para la replicación del VHC. Sin embargo otros compuestos incluyen aquellos descritos en WO 2004/014313 y WO 2004/014852 y en las referencias allí citadas.
Agentes antivirales específicos incluyen BI201335 (Boehringer Ingelheim), telaprevir (Vértex), VX813 (Vértex), VX500 (Vértex), boceprevir (ScheringPlough), Sch 900518 (ScheringPlough), ITMN191/R7227 (Intermune/Roche), ITMN5489 (I nterM une) , MK7009 (Merck), TMC435 (Tibotec), B M S-650032 (BristolMyersSquibb), PHX1766 (Phenomix), GS-9256 (Gilead), VCH916 (Vértex), VCH-759 (Vértex), VCH222/VX-222 (Vértex), ABT333 (Abbott), ANA598 (Anadys), PF868,554 (Pfizer), MK3281 (Merck), PSI7851 (Pharmasset), R7128 (Pharmasset/Roche), R1626 (Roche), GS9190 (Gilead), BI207127 (Boehringer Ingelheim), JTK652 (Japan Tobacco ¡ Inc.), IDX375 (Idenix), Valopicitabine/N M283 (Idenix), IDX-184 (Idenix), AZD2836/A831 (Arrow/AstraZeneca), AZD7295/A-689 (Arrow/ AstraZeneca) , BMS790052 (BristolMyersSquibb), PPI-461 (Presidio), EDP-239 (Enanta), Ceplene (Maxim Pharmaceuticals), Civacir (Nabi biofarmacéuticos Inc, VX497 (Vértex Pharmaceuticals Inc.), XTL-002 (productos biofarmacéuticos XTL), isatoribina y sus profármacos ANA971, ANA975 y ANA773 (Anadys), NIM811 (Novartis), DEBIO025 (Debiopharm/Novartis), SCY635 (Scynexis), y ' la nitazoxanida (Romark), IDN6556 (Idun Pharmaceuticals), IP501 (Indevus Pharmaceuticals), ISIS 14803 (Isis Pharmaceuticals Inc.), En algunas modalidades, las composiciones y métodos de la presente invención contienen un compuesto de la invención y el interferón. En algunos aspectos, el interferón se selecciona entre el grupo compuesto por interferón alfa-2B, interferón pegilado alfa, interferón consenso, interferón alfa 2A, e interferón tau linfoblastoide.
En otras modalidades, las composiciones y métodos de la presente invención contienen un compuesto de la invención y un compuesto que tiene actividad anti-VHC se selecciona desde el grupo que consta de la interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de una respuesta de células T ayudadoras tipo 1, ARN de interferencia, ARN antisentido, Imiquimod, ribavirina, un inhibidor de la inosina 5'monofosfato deshidrogenasa, amantadina, y rimantadina.
En todavía otras modalidades, el compuesto que tiene actividad anti-VHC es la Ribavirina, levovirina, viramidina, timosina alfa-1, un inhibidor de la NS3 serina proteasa, y el inhibidor de la inosina monofosfato deshidrogenasa, interferón-alfa o interferón-alfa pegilado solo o en combinación con Ribavirina o viramidina.
En otras modalidades, el compuesto que tiene actividad anti-VHC es dicho agente activo contra el VHC es interferón-alfa o interferón-alfa pegilado solo o en combinación con Ribavirina o viramidina.
Métodos Sintéticos Generales Los compuestos descritos en este documento pueden ser preparados siguiendo los procedimientos generales y ejemplos que se exponen a continuación. Se puede apreciar que en condiciones de procesos típicos o preferidos (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de los reactivos, solventes, presiones, etc) se dan otras condiciones de procesos que también pueden ser utilizadas a menos que se indique lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos particulares o el solvente utilizado, pero estas condiciones pueden ser determinadas por expertos en la materia por medio de procedimientos de optimización de rutina.
Además, como será evidente para los expertos en la materia, grupos protectores convencionales pueden ser necesarios para evitar que ciertos grupos funcionales soporten reacciones no deseadas. Los grupos protectores adecuados para los diversos grupos funcionales así como las condiciones adecuadas para la protección y desprotección de grupos funcionales particulares son bien conocidos en el estado de la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos de protección se describen en T.W. Greene y P.G.M Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, Wiley, Nueva York, 1999, y referencias allí citadas.
Si los compuestos de esta invención contienen uno o más centros quirales, estos compuestos se pueden preparar o aislar como estereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros o diastereómeros individuales, o como mezclas enriquecidas por estereoisómeros. Todos estos estereoisómeros (y mezclas enriquecidas) se incluyen dentro del alcance de esta invención, a menos que se indique lo contrario. Estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas) pueden prepararse utilizando, por ejemplo, materiales de partida ópticamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en el estado de la técnica. Por otra parte, las mezclas racémicas de estos compuestos pueden ser separadas utilizando, por ejemplo, cromatografía en columna quiral, agentes quirales de resolución y similares.
Por lo general, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse según los Esquemas proporcionados más adelante.
Procedimientos Generales Ejemplo A El compuesto según la estructura general A-3 podría sintetizarse por la reacción de acoplamiento entre el fragmento A-1 y el fragmento A-2 con Cul y trans-ciclohexano diamina como promotores seguido por la hidrólisis del éster metílico en condiciones básicas.
Ejemplo B El compuesto según la estructura general B-3 podría sintetizarse mediante el siguiente método (Esquema II). B-1 podría convertirse en B-2 por hidrólisis del éster de metilo en condiciones básicas seguido por escisión de Boc con HCI. B-2 podría reaccionar con cloruro de sulfonilo para proporcionar sulfonamida B-3. O B-2 podría soportar aminación reductiva con aldehido para proporcionar la amina B-4.
Esquema II Ejemplo C Los compuestos según la estructura general C-3 y C-5 pueden sintetizarse mediante el siguiente método. La amina C-1 podría convertirse en sulfonamida de piridilo C-2 al reaccionar con cloruro de sulfonilo piridina. El desplazamiento de cloruro con amina proporcionaría C-3. C-1 podría reaccionar con cloruro de 4-fluoro-fenilsulfonilo para dar C-4. El desplazamiento de fluoruro de amina proporcionaría C-5.
Esquema III C-4 C-5 La invención también incluye cualquier variante de los procesos actuales, en los que se utiliza un producto intermedio que puede obtenerse en cualquier etapa de la misma como material de partida y el resto de pasos se llevan a cabo, o en los que los materiales de partida se forman in situ en las condiciones de reacción, o en los cuales los componentes de reacción se utilizan en la forma de sus sales o antípodas ópticamente puras.
Los compuestos de la invención y los intermedios también pueden convertirse unos en otros según métodos generalmente conocidos por los expertos en la materia.
Dentro del ámbito de este texto, sólo un grupo fácilmente removible que no es un componente del producto final deseado particular de los compuestos de la presente invención se designa un "grupo protector", a menos que el contexto indique lo contrario. La protección de los grupos funcionales mediante tales grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones de escisión se describen por ejemplo en obras de referencia estándar, como J.F.W. cOmie, "Protective Groups ¡n Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera edición, Wiley, New York 1999, en "The Peptides", volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie " (Métodos de Química Orgánica), Houben Weyl, cuarta edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y Jeschkeit H., "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, Péptidos, Proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basel 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derívate" (Química de Carbohidratos: M onosacáridos y sus Derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una característica de los grupos protectores es que se pueden retirar fácilmente (es decir, sin la ocurrencia de reacciones secundarias no deseadas), por ejemplo, por solvolísis, reducción, fotolisis, o alternativamente bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, mediante escisión enzimática).
Sales de los compuestos de la presente invención que tienen por lo menos un grupo formador de sales se pueden preparar de una manera conocida por los expertos en el estado de la técnica. Por ejemplo, las sales de los compuestos de la presente invención que tienen los grupos ácidos pueden formarse, por ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con compuestos metálicos, tales como sales de metales alcalinos de ácidos orgánicos carboxílicos apropiados, por ejemplo, la sal sódica del ácido 2-etilhexanóico, con compuestos metálicos alcalinos orgánicos o compuestos de metales alcalinoterreos, tales como los correspondientes hidróxidos, carbonatos o carbonatos de hidrógeno, como el hidróxido de sodio o potasio, carbonato o carbonato de hidrógeno, con compuestos de calcio correspondientes o con amoníaco o una amina orgánica adecuada, cantidades estequiométricas o sólo un pequeño exceso del agente formador de sales preferiblemente utilizado. Las sales de adición de ácido de los compuestos de la presente invención se obtienen en forma habitual, por ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con un ácido o un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Sales internas de los compuestos de la presente 1 invención que contienen grupos formadores de sales ácidas y básicas, por ejemplo, un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre, se pueden formar, por ejemplo, mediante la neutralización de las sales, tales como las sales de adición de ácidos, hasta el punto isoeléctrico, por ejemplo, con bases débiles, o por tratamiento con intercambiadores de iones.
Las sales se pueden convertir en los compuestos libres según métodos conocidos por los expertos en el estado de la técnica. Sales metálicas y de amonio pueden convertirse, por ejemplo, mediante tratamiento con ácidos adecuados, y sales de adición de ácidos, por ejemplo, mediante tratamiento con un agente básico adecuado.
Mezclas de isómeros obtenibles según la invención pueden separarse de una manera conocida por los expertos en el estado de la técnica en los isómeros individuales; los diastereoisómeros pueden separarse, por ejemplo, al particionar entre mezclas solventes polifásicas, recristalización y/o separación cromatográfica, por ejemplo sobre gel de sílice o mediante por ejemplo, cromatografía líquida de presión media sobre una columna de fase inversa, y los racematos pueden separarse, por ejemplo, mediante la formación de sales con reactivos formadores de sales ópticamente puros y la separación de la mezcla de diastereoisómeros así obtenibles, por ejemplo, por medio de la cristalización fraccional, o por cromatografía sobre materiales de columna ópticamente activos.
Los productos intermedios y finales pueden purificarse según métodos estándares, por ejemplo, utilizando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re-)cristalización , y similares.
Lo siguiente se aplica en general a todos los procesos antes mencionados y en lo sucesivo.
Todos los pasos de proceso antes mencionados pueden llevarse a cabo bajo condiciones de reacción que son conocidas por los expertos en la materia, incluidas las mencionadas específicamente, en la ausencia o, habitualmente, en presencia de solventes o diluyentes, incluyendo, por ejemplo, solventes o diluyentes que son inertes a los reactivos utilizados y los disuelven, en ausencia o en presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralizantes, por ejemplo, intercambiadores de iones, tales como intercambiadores de cationes, por ejemplo, en la forma H + , dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los reactivos a una temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo, en un rango de temperatura de aproximadamente -100 0 C a 190 0 C, incluyendo, por ejemplo, desde -80 °C a aproximadamente 150 0 C, por ejemplo, desde -80 a -60 °C, a temperatura ambiente, desde -20 a 40 °C a temperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado, bajo presión, y/o en una atmósfera merte, por ejemplo en una atmósfera de argón o de nitrógeno.
En todas las etapas de las reacciones, las mezclas de isómeros que se forman se pueden separar en los isómeros ! individuales, por ejemplo diastereoisómeros o enantiómeros, o en cualquier mezcla de isómeros deseada, por ejemplo racematos o ' mezclas de diastereoisómeros, por ejemplo, de forma análoga a los métodos descritos en "etapas adicionales del proceso ".
Los solventes desde los cuales aquellos solventes que son adecuados para cualquier reacción particular pueden ser seleccionados incluyen los mencionados específicamente o, por ejemplo, agua, ésteres, tales como alquilo inferior-alcanoatos inferiores, por ejemplo, acetato de etilo, éteres, tales como los éteres alifáticos, por ejemplo éter dietílico, o éteres cíclicos, por ejemplo, tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol o 1 -o 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de ácidos, tales como dimetilformamida o dimetil acetamida, bases, tales como bases nitrogenadas heterocíclicas, por ejemplo, piridina o N-metilpirrolidin-2-ona, anhídridos de ácido carboxílico, tales como anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo, anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano o isopentano, meticiclohexano, o mezclas de los solventes, por ejemplo, soluciones acuosas, a menos que se indique lo contrario en la descripción de los procesos. Tales mezclas de solventes, también se puede utilizar en la purificación, por ejemplo, mediante cromatografía o partícionam iento.
Los compuestos, incluyendo sus sales, también pueden ser obtenidos en forma de hidratos, o sus cristales pueden, por ejemplo, incluir el solvente utilizado para la cristalización. Diferentes formas cristalinas pueden estar presentes.
La invención se refiere también a las formas del proceso en las cuales un compuesto obtenible como producto intermedio en cualquier etapa del proceso se utiliza como material de partida y el resto de las etapas del proceso se llevan a cabo, o en las que un material de partida se forma bajo las condiciones de reacción o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo en una forma protegida o en la forma de una sal, o un compuesto obtenible por el proceso según la invención se produce bajo las condiciones del proceso y se procesa adicionalmente in situ.
Todos los materiales de inicio, bloques de construcción, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, solventes y 1 catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invención están comercialmente disponibles o pueden ser 1 producidos por métodos de síntesis orgánica conocidos por los expertos en el estado de la técnica (Houben-Weyl 4a ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Tomo 21).
En una modalidad, la invención proporciona un método de modular la actividad viral en un sujeto, donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efictiva del compuesto según la definición de fórmula (I). Métodos de inhibir la replicación viral o inhibir la carga viral en un sujeto se proporcionan, en donde el virus es un miembro de la familia Flaviviridae de virus como el virus de la hepatitis C.
En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar un trastorno o una enfermedad en un sujeto causado por o asociado con infección por VHC, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto según la definición de la fórmula (I).
En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar un trastorno o una enfermedad en un sujeto causado por o asociado con infección por VHC, en el que el trastorno o la enfermedad se selecciona a partir de infección por VHC, cirrosis hepática, enfermedad hepática crónica, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma no-Hodgkin, fibrosis hepática y una respuesta inmune innata intracelular suprimida.
En una modalidad, la invención proporciona un compuesto según la definición de fórmula (I), para su uso como un medicamento.
En una modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto según la definición de la fórmula (I), para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto causado por o asociado con infección por VHC.
En una modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto según la definición de la fórmula (I), en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto causado por o asociado con infección por VHC, que dicho trastorno o enfermedad es en particular seleccionado a partir de infección por VHC, cirrosis hepática, enfermedad hepática crónica, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma no-Hodgkin, fibrosis hepática y respuesta inmune innata intracelular suprimida.
En una modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto según la definición de la fórmula (I), para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto causado por o asociado con infección por VHC, en donde el trastorno o enfermedad se selecciona de infección por VHC, cirrosis hepática, enfermedad hepática crónica, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma no-Hodgkin, fibrosis hepática y respuesta inmune innata intracelular suprimida.
En otra modalidad, la invención proporciona compuestos según la definición de la fórmula (I), tales compuestos incluyen los compuestos ejemplificados más adelante. Ciertos compuestos de la fórmula (I) proporcionados por la invención incluyen compuestos seleccionados del grupo que consta de: 1. Ácido 3-((S)-2-ciclohexil-5-oxo-pirrolidin-1 -il)-5-fenil-tiofeno-2- carboxílico 2. Ácido 3-(2-ciclohexil-6-oxo-piperidina-1 -il)-5-fenil-tiofeno-2- carboxílico 3. Ácido 3-(3-ciclohexil-5-oxo-morfolin-4-¡l)-5-fenil-tiofeno-2- carboxílico 4. Ácido 3-[(R)-2-ciclohexil-6-oxo-4-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin- 1 - il]-5-fenil-tiofeno-2-carboxílico 5. Ácido 3-(2-ciclohexil-6-oxo-piperidina-1 - il)-5-(3,3-dimet¡l-but-1 - inilo)-tiofeno-2-carboxílico 6. Ácido 3-((S)-2-ciclohexil-6-oxo-piperid¡na-1 -il)-5-(3,3-dimetil- but-1 -inilo)-tiofeno-2-carboxílico 7. Ácido 3-(2-ciclohexil-6-oxo-piperidina-1 - i I )-5-(4-f I u oro-fen ¡I ) - tiofeno-2-carboxílico 8. Ácido 3-(2-ciclohexil-6-oxo-piperidina-1 - il)-5-p-tolil-tiofeno-2- carboxílico 9. Ácido 5-(4-cloro-fenil)-3-(2-ciclohexil-6-oxo-piperidina-1-il)- tiofeno-2-carboxílico 10. Ácido 3-[2-ciclohexil-4-(6-dipropilamino-pindina-3- sulfonil)-6-oxo-piperazin-1 - ¡l]-5-fenil-t¡ofeno-2-carboxílico 11. Ácido 3-{(R)-2-Ciclohexil-4-[6-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)- piridina-3-sulfonil]-6-oxo-piperazin-1-¡l}-5-fenil-tiofeno-2- carboxílico 12. Ácido 3-[(R)-2-ciclohexil-6-oxo-4-(6-pirrol¡din-1 -il-piridina- 3-sulfonil)-piperazin - 1 - il]-5-fenil-t¡ofeno-2-carboxílico 13. Ácido 3-{(R)-2-ciclohexil-4-[6-((2S,5R)-2,5-dimetil- pirrolidin-1-il)-piridina-3-sulfonil]-6-oxo-piperazin-1-il}-5-fenil- tiofeno-2-carboxílico 14. Ácido 3-[2-ciclohexil-6-oxo-4-(tolueno-4-sulfonil)- piperazin-1-il]-5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-tiofeno-2-carboxílico 15. Ácido 3-{(R)-2-ciclohexil-4-[6-((2R,6S)-2,6-dimetil- morfolin-4-il)-piridina-3-sulfonil]-6-oxo-piperaz¡n-1-il}-5-fenil- tiofeno-2-carboxílico 16. Ácido 3-[2-ciclohexil-4-(6-morfolin-4-il-pirid¡na-3-sulfon¡l)- 6-oxo-piperazin-1-il]-5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-tiofeno-2- carboxílico 17. Ácido 3-[(R)-2-ciclohexil-4-(6-d¡et¡lamino-piridina-3- sulfonil)-6-oxo-piperazin-1 - il]-5-fenil-tiofeno-2-carboxílico 18. Ácido 3-[(R)-2-ciclohexil-6-oxo-4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2']bipiridinil-5'-sulfonil)-piperazin-1-il]-5-fenil-tiofeno-2- carboxílico 19. Ácido 3-((R)-4-ciclohexil-2-oxo-oxazolidin-3-¡l)-5-(3,3- dimet¡l-but-1-inil)-tiofeno-2-carboxíl¡co 20. Ácido 3-[(R)-2-ciclohexil-4-(6-morfolin-4-il-piridina-3- sulfon¡l)-6-oxo-piperazin-1 - ¡l]-5-fenil-tiofeno-2-carboxílico 21. Ácido 3-[(R)-2-ciclohexil-4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-6- oxo-piperazin-1-il]-5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-tiofeno-2- carboxílico 22. Ácido 3-[(R)-2-ciclohexil-4-(6-metoxi-piridina-3-sulfonil)- 6-oxo-piperazin-1-il]-5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-tiofeno-2- carboxílico 23. " Ácido 3-[(R)-2-ciclohexil-4-(1-metil-1 H-pirazol-3-sulfonil)- 6-oxo- pipe razin-1-il]-5-(3,3-dimeti l-bu t- 1 -i n i l)-ti ofe no- 2- carboxílico 24. Ácido 3-{(R)-2-ciclohexil-4-[6-(8-oxa-3-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-il)-piridina-3-sulfonil]-6-oxo-piperazin-1-il}-5- p-tolil-tiofeno-2-carboxílico 25. Ácido 3-(2-ciclohexil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-5-(3,3-dimetil- but-1 -inil)-tiofeno-2-carboxílico 26. Ácido 3-((R)-3-ciclohexil-5-oxo-morfolin-4-il)-5-(3,3- dimetil-but-1-in¡l)-t¡ofeno-2-carboxílico 27. Ácido 3-((4S,5R)-5-ciclohexil-3,4-dimetil-2-oxo- imidazolidin-1-il)-5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-tiofeno-2-carboxilico 28. Ácido 5-(4-cloro-fenil)-3-((R)-3-ciclohexil-5-oxo-morfolin- 4-il)-tiofeno-2-carboxílico 29. Ácido 3-[(R)-5-ciclohexil-2-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-3- oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-tiofeno-2-carboxílico Ácido 3-[(R)-5-ciclohexil-2-(3-hidroxi-propil)-3-oxo-morfolin-4-¡l]-5-(3,3-d¡metil-but-1 - inil)-tiofeno-2-carboxílico Ácido 3-[(R)-5-ciclohexil-2-(3-metanosulfonil-prop¡l)-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-tiofeno-2-carboxílico Ácido 3-{(R)-5-ciclohex¡l-2-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-3-oxo-morfolin-4-il}-5-(3,3-dimetil-but-1 - inil)-tiofeno-2-carbox(lico Ácido 3-(4-ciclohexil-2-oxo-[1 ,3]oxazinan-3-il)-5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-tiofeno-2-carboxílico Ácido 3-((R)-5-ciclohexil-2-morfolin-4-ilmetil-3-oxo-morfolin-4-il)-5-(3,3-dimetil-but-1-in¡l)-t¡ofeno-2-carboxílico Ácido 3-[(2R,5R)-5-ciclohexil-2-(3-hidroxi-propil)-2-metil-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-tiofeno-2-carboxílico Ácido 3-((2S,5R)-2-cianometil-5-ciclohexil-2-metil-3-oxo-morfolin-4-il)-5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-tiofeno-2-carboxílico Ácido 3-(6-ciclohexil-3-hidrox¡-2-oxo-piperidin-1-il)-5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-tiofeno-2-carboxílico Ácido 3-((R)-5-ciclohexil-2,2-dimet¡l-3-oxo-morfolin-4-il)-5-p-tolil-tiofeno-2-carboxílico Ácido 3-(6-ciclohexil-3-hidroxi-2-oxo-piperidin-1 - i I ) - 5 - p -tolil-tiofeno-2-carboxílico Ácido 3-[(2S,5R)-5-ciclohexil-2-(3-hidroxi-3-metil-butil)-2-metil-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-tiofeno-2-carboxílico Ácido 3-[(2R,5R)-5-ciclohexil-2-(3-hidroxi-3-metil-butil)-2- metil-3-oxo-morfol¡n-4-¡l]-5-(3,3-dimetil-but-1 - iníl)-t¡ofeno-2- carboxílico 42. Ácido 3-[(2S,5R)-5-ciclohexil-2-((R)-3-hidrox¡-but¡l)-2- metil-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-d¡met¡l-but-1 - in¡l)-tiofeno-2- carboxílico 43. Ácido 3-[(2R,5R)-5-ciclohexil-2-((R)-3-hidroxi-butil)-2- metil-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-tiofeno-2- carboxilico 44. Ácido 3-((S)-6-ciclo exil-3-hidroxi-2-oxo-piper¡din-1-¡l)-5- (3,3-dimetil-but-1 -inil)-tiofeno-2-carboxílico 45. Ácido 3-[(2R,5R)-5-ciclohexil-2-(2-hidroxi-etil)-2-metil-3- oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-tiofeno-2-carboxílico 46. Ácido 3-(6-ciclohexil-3-hidroxi-3-metil-2-oxo-piperidin-1 - il)-5-p-tolil-tiofeno-2-carboxílico 47. Ácido 3-((R)-3-ciclo exil-5-oxo-1 , 9-dioxa-4-aza- espiro[5.5]undec-4-il)-5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-tiofeno-2- carboxílico 48. Ácido 3-[6-ciclohexil-3-(3-hidroxi-propil)-2-oxo-piperidin- 1-il]-5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-tiofeno-2-carboxilico 49. Ácido 3-[(2S,5R)-5-ciclohexil-2-(2,3-dihidroxi-propil)-2- metil-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-tiofeno-2- carboxílico 50. Ácido 3-[(2S,5R)-5-ciclohexil-2-(2-hidroxi-etil)-2-metil-3- oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1 - inil)-tiofeno-2-carboxílico 51. Ácido 3-((R)-5-ciclohexil-2-hidroximetil-3-oxo-morfolin-4- ¡l)-5-(3,3-dimet¡l-but-1-¡ni!)-t¡ofeno-2-carboxílico Ácido 3-[(2R,5R)-5-ciclohexil-2-(2,3-dihidroxi-propil)-2-met¡l-3-oxo-morfolin-4-¡l]-5-(3,3-d¡metil-but-1 -in il)-tiofeno-2-carboxílico Ácido 3-[(2S,5R)-5-ciclohexil-2-(2,3-dihidroxi-propil)-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimet¡l-but-1 - inil)-tiofeno-2-carboxílico Ácido 3-[(2S,5R)-5-ciclohexil-2-(2-hidroxi-etil)-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1-in¡l)-tiofeno-2-carboxílico Ácido 3-[6-ciclohexil-3-hidroxi-3-(3-hidroxi-propil)-2-oxo-piperidin-1 - il]-5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-tiofeno-2-carboxílico Ácido 3-[(2R,5R)-5-ciclohexil-2-(2,3-dihidroxi-propil)-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1 - in il)-tiofeno-2-carboxílico Ácido 3-[(2R,5R)-5-ciclohexil-2-(2-hidroxi-etil)-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-tiofeno-2-carboxílico Ácido 3-[(2S,5R)-5-Cic!ohexil-2-(3-hidroxi-propil)-2-metil-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-tiofeno-2-carboxílico Ácido 3-((S)-6-ciclohexil-3-hid roxi-2-oxo-pipe ridin-1 - il)-5-(3,3-dimetil-but-1 - inil)-tiofeno-2-carboxíl¡co Ácido 3-[(2R,5R)-5-ciclohexil-2-(3-hidroxi-propil)-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-tiofeno-2-carboxílico Ácido 3-[(2S,5R)-5-ciclohexil-2-(3-hidroxi-propil)-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1 - inil)-tiofeno-2-carboxílico Ácido 3-[(2R,5R)-5-ciclohexil-2-((R)-2-hidroxi-propil)-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimet¡l-but-1 - inil)-tiofeno-2-carboxílico 63. Ácido 3-[(2R,5R)-5-ciclohexil-2-((S)-2-hidroxi-propil)-3- oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-tiofeno-2-carboxilico 64. Ácido 3-[(S)-6-ciclohexil-3-(3-hidroxi-propil)-2-oxo- piperidin-1 - il]-5-(3,3-dimetil-but-1-¡nil)-tiofeno-2-carboxílico 65. Ácido 3-((S)-3-Amino-6-ciclohexil-2-oxo-piperidin-1 -il)-5- (3,3-dimetil-but-1 -inil)-tiofeno-2-carboxilico 66. Ácido 3-[(S)-6-ciclohexil-3-(2-hidroxi-etil)-2-oxo- pipe ridin- 1 - il]-5-(3,3-dimetil-but-1 - inil)-tiofeno-2-carboxilico Los siguientes ejemplos sirven para ¡lustrar la invención y no deben ser interpretados como limitaciones a la misma. Las temperaturas se dan en grados centígrados. Si no se menciona lo contrario, todas las evaporaciones se realizan bajo presión reducida, por lo general entre unos 15 mm Hg y 100 mm Hg (= 20 a 133 mbar). La estructura de los productos finales, intermedios y materiales de inicio se confirma por métodos analíticos estándares, por ejemplo, microanálisis y características espectroscópicas, por ejemplo, MS, IR, R N. Las abreviaturas utilizadas son aquellas convencionales en el estado de la técnica.
Todos los materiales de inicio, elementos principales, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, solventes y catalizadores utilizados para la síntesis de los compuestos de la presente invención están comercialmente disponibles o pueden ser producidos por métodos de síntesis orgánica conocidos por los expertos en la materia (Houben-Weyl 4a ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Tomo 21). Además, los compuestos de la presente invención pueden ser producidos por métodos de síntesis orgánica conocidos por los expertos en la materia, como se muestra en los siguientes ejemplos.
LISTA DE ABREVIATURAS Ac acetilo ACN Acetonitrilo AcOEt / EtOAc Acetato de etilo AcOH ácido acético aq acuoso Ar arilo Bn bencilo Bu butilo (nBu = n-butilo, tBu = ter-butilo) CDI Carbonildiimidazol CH3CN Acetonitrilo DBU 1 ,8-d¡azab¡ ciclo [5.4.0]-undec-7-eno DCE 1 ,2-dicloroetano DCM Diclorometano DIPEA N-etildiisopropilamina D AP Dímetilaminopiridina DMF N, N-dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido El Ionización por Electrospray Et20 Éter dietílico Et3N Trietilamina Éter Éter dietílico EtOH Etanol FC Cromatografía Flash h hora (s) HATU 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'- tetrametiluronio hexafluorofosfato HBTU (benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronio hexafluorofosfato HCI Ácido clorhídrico HOBt 1 -hidroxibenzotriazol HPLC Cromatografía líquida de Alto Desempeño H20 Agua L litro (s) LC-MS Cromatografía liquida-Espectrometría de Masas Me metilo Mel Yodometano MeOH Metanol mg miligramo min minuto(s) mi mililitro MS Espectrometría de Masas Pd / C Paladio sobre carbón PG Grupo protector Ph Fenilo Prep Preparativo Rf Factor de retención RP Fase inversa Rt Tiempo de retención rt Temperatura ambiente S¡02 Gel de sílice TBAF Tetrabutilamonio fluoruro TEA Trietilamina TFA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía de capa delgada HPLC métodos: A. Columna de fase inversa C18 4,6 mm x 150 mm inversa, tamaño de partícula 5.0 um corriendo un gradiente de 5-95 por ciento MeCN/agua (ácido fórmico al 0,1 por ciento) en un período de 20 minutos a una tasa de flujo de 1.5 mL/min a 30 ° C. Detección DAD-UV, 220-600 nm B. Columna de fase inversa C18 3 mm x 100 mm, tamaño de partícula 3.0 um corriendo un gradiente de 5-95 por ciento MeCN/agua (ácido fórmico al 0.1 por ciento) en un período de 7.45 minutos a una tasa de flujo de 1 mL/min a 40 °C. Detección DAD-UV, 220-600 nm.
C. Columna de fase inversa C18 4.6 mm x 50 mm, tamaño de partícula 5.0 um corriendo un gradiente de 5-95 por ciento MeCN/agua (ácido fórmico al 0.1 por ciento) en un período de 3.4 minutos a una tasa de flujo de 2 mL/min a 40 ° C. Detección DAD-UV, 220-600 nm.
D. Columna de fase inversa C18 4.6 mm x 50 mm, tamaño de partícula 5.0 um corriendo un gradiente de 5-95 por ciento MeCN/agua (formato de amonio al 0.1 por ciento) en un período de 3.4 minutos a una tasa de flujo de 2 mL/min a 40 °C. Detección DAD-UV, 220-600 nm.
E. Columna de fase inversa C18 3.0 mm x 33 mm, tamaño de partícula 3.0 um corriendo un gradiente de 5-95 por ciento MeCN/agua (formato de amonio al 0.1 por ciento) en un período de 2.0 minutos a una tasa de flujo de 2 mL/min a 50 °C. Detección DAD-UV, 220-600 nm.
Procedimientos Ejemplo 1 Síntesis de ácido 3-[-2-ciclohexil-4-(2-fluoro-bencenosulfonilo)-6-oxo-piperazin-1 -il]-5-fenil-tiofeno-2-carboxílico [Compuesto 40] Paso 1. Síntesis de éster bencílico del ácido [(R)-ciclohexil-(metoxi-metil-carbamoil)-metil]-carbámico A una disolución del ácido (R)-benciloxicarbonilamino-ciclohexil-acético (25 g, 88 mmol) en DMF (100 ml_) a -10 0 C se agregó HATU (36.7 g, 96 mmol, 1.0 equiv) seguido por sal de HCI de hidroxiamina de ?,?-dimetilo (10.3 g, 105 mmol, 1.2 equiv). A esta solución se agregó lentamente N-metil morfolina (28.9 mi, 263 mmol, 3.0 equiv). La temperatura interna se monitoreo cuidadosamente. Durante la adición, la temperatura interna subió a 0 °C. La solución se agitó a 0 °C durante 2 horas después de lo cual la solución se diluyó con acetato de etilo (500 mi) y se lavó con una solución de NaHC03 saturado acuoso, agua, solución de HCI acuoso 1.0 N y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y el solvente incluyendo DMF se retiró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc y la solución se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar el producto de éster bencílico del ácido [(R)-ciclohexil-(metoxi-metil-carbamoil)-metil]-carbámico 26 g (90 por ciento de rendimiento).
Paso 2. Síntesis de éster bencílico del ácido ((R)-1 -ciclohexil-2-oxo-etil)-carbámico A una solución de éster bencílico del ácido [(R)-ciclohexil-(metoxi-metil-carbamoil)-metil]-carbámico (27 g, 82 mmol) en THF (400 mL) a -20 °C se agregó LiAIH4 lentamente (4.06 g, 106 mmol, 1-3 equiv). El LiAIH4 fue molido a partir de pellets adquiridos en Aldrich. Durante la adición, la temperatura interna se monitoreó cuidadosamente y no se elevó por encima de 0 °C. Después de la adición la mezcla se agitó a 0 °C y la reacción se siguió mediante TLC y LCMS. Después de 1 hora, la solución de reacción se enfrió a -10 °C y se apagó mediante la adición lenta de la solución de KHS04 acuosa saturada hasta pH = 5. La mezcla se particionó entre agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la capa orgánica se concentró. El residuo se disolvió en AcOEt y la solución se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar el producto éster bencílico del ácido ((R)-1 -ciclohexil-2-oxo-etil)-carbámico 22 g (99 por ciento). El material se llevó al paso siguiente sin purificación adicional.
Paso 3. Síntesis de éster metílico del ácido ((R)-2-benciloxicarbonilamino-2-ciclohexil-etilamino) -acético A una solución de aldehido (25 g, 91 mmol) en CH2CI2 (350 a 0 °C se agregó sal de clorhidrato de metilglicina (22.8 g, 182 mmol, 2.0 equiv) seguido por DIPEA (23.8 ml_, 136 mmol, 1.5 equiv). A la solución se agregó triacetoxiborohidruro sódico (28.9 g, 136 mmol, 1.5 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se apagó mediante la adición de la solución de NaHC03 acuosa saturada hasta pH = 8. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar el producto éster metílico del ácido ((R)-2-benciloxicarbonilamino-2-ciclohexil-etilamino)-acét¡co (34 g, 107 por ciento de rendimiento). El producto crudo que contenía impurezas y solvente se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Paso 4. Síntesis de (R)-6-ciclohexil-piperazin-2-ona En un matraz de fondo redondo de 2.0 L que contiene una solución de éster metílico del ácido ((R)-2-benciloxicarbonilamino-2-ciclohexil-etilamino)-acético (27 g, 77 mmol) en MeOH (300 mi) bajo una corriente de N2 se agregó Pd (carbono al 10 por ciento, 4.1 g, 0.05 equiv). La mezcla se agitó bajo 1.0 atmosfera de H2 durante 18 horas. La mezcla se diluyó con 100 mi de CH2CI2 y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró para proporcionar el producto crudo (R)-6-ciclohexil-piperazin-2-ona de 18 g (127 por ciento). El producto, que contenía impurezas y el solvente, se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Paso 5. Síntesis de terc-butílico del ácido (R)-3-ciclohexil-5-oxo-piperazina-1 -carboxílico A una disolución de (R)-6-ciclohexil-piperazin-2-ona (7.3 g, 40 mmol) en CH2CI2 (200 mi) se agregó (Boc)20 (10.5 g, 11.1 mmol, 1.2 equiv). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, tras lo cual se eliminó el solvente al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetona/heptano, al 40 por ciento). La fracción recolectada se concentró hasta que quedó aproximadamente 100 mL de solvente. El sólido se filtró y se secó para proporcionar el producto éster tert-butílico del ácido (R)-3-ciclohexil-5-oxo-piperazina-1 -carboxílico 6.7 g (59 por ciento). El exceso enantiomérico del producto se determinó como > 98 por ciento en SFC quiral.
Paso 6. Síntesis de éster metílico de ácido 3-bromo-5-fenil- tiofeno-2-carboxílico A un matraz de fondo redondo de 250 mL equipado con un condensador de reflujo se agregó CuBr2 (11.5 g, 51 mmol, 1.2 equiv), CH3CN (250 mi) y t-butil nitrito (6.63 g, 64.3 mmol, 1.5 equiv). La solución se calentó a 65 °C y a esta solución se agregó una solución de éster metílico del ácido 3-amino-5-fenil-tiofeno-2-carboxílico (10.0 g, 42.0 mmol) en CH3CN (50 mi). La mezcla resultante se calentó a 65 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó a una solución de 1.0 N HCI acuosa. Se agregó AcOEt y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se purificó mediante gel de sílice para proporcionar un producto éster metílico del ácido 3-bromo-5-fenil-tiofeno-2-carboxílico 7.5 g.
Paso 7. Síntesis de éster tert-butílico del ácido (R)-3-ciclohexil-4-(2-metoxi-5-fenil-tiofeno-3-il)-5-oxo-piperazina-1 -carboxílico Un tubo se cargó con trans-ciclohexanodiami na (162 mg, mmol, 0.5 equiv), K2C03 (783 mg, 5.67 mmol, 2.0 equiv), éster metílico del ácido 3-bromo-5-fenil-tiofeno-2-carboxílico (1.01 g , 3.40 mmol, 1.2 equiv), Cul (270 mg, 1.42 mmol, 0.5 equiv), éster tert-butílico del ácido (R)-3-ciclohexil-5-oxo-piperazina-1 -carboxílico (800 mg, 2.83 mmol, 1.0 equivalente) y 1,4-dioxano (3.0 mi). Luego el tubo se lavó con N2 y se selló. La mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 72 horas después de lo cual se diluyó con AcOEt y se filtró. El filtrado se lavó con una solución de HCI acuosa 1.0 N, salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel (acetato de etilo/heptano, al 50 por ciento) para proporcionar el producto éster tert-butílico del ácido (R)-3-ciclohexil-4-(2-metoxicarbonil-5-fenil-tiofeno-3-il)-5-oxo-piperazina-1 -carboxílico 415 mg.
Paso 8. Síntesis del ácido 3-((R)-2-ciclohexil-6-oxo-piperazin-1 -il)-5-fenil-tiofeno-2-carboxílico A una solución de éster tert-butílico del ácido (R)-3-ciclohexil-4-(2-metoxicarbonil-5-fenil-tiofeno-3-il)-5-oxo-pi erazina-1 -carboxílico (1.8 g, 3.6 mmol) en THF/agua/metanol (1/1/1, 30 mi) se agregó hidróxido de litio monohidrato (0.45 g, 10.8 mmol, 3.0 equiv) y la solución resultante se calentó a 55 °C durante 1 hora. La reacción se apagó mediante la adición de una solución de HCI acuosa 1.0 N hasta pH = 5. La solución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró para proporcionar éster tert-butílico del ácido (R)-4-(2-carbox¡-5-fenil-tiofeno-3-il)-3-ciclohexil-5-oxo-pi erazina-1 -carboxílico, ácido 3-((R)-2-ciclohexil-6-oxo-piperazin-1 - i I ) - 5 -fe n i I -tiofeno-2-carboxílico (1.7 g, 97 por ciento). El material se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución de éster tert-butílico del ácido (R)-4-(2-carboxi-5-fen il-tiofeno-3-il)-3-ciclohexil-5-oxo-piperazi na- 1 -carboxílico (1.7 g) en 1,4-dioxano (5.0 mi) se agregó una solución 4.0 N de HCI en dioxano (20 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se eliminó al vacío para proporcionar un producto como sal HCI (1.4 g, 95 por ciento).
Paso 9. Síntesis del ácido 3-(2-ciclohexil-6-oxo-piperazin-1 -il)-5-fenil-tiofeno-2-carboxílico racemico A una solución de ácido (R)-benciloxicarbonilamino-ciclohexil-acético (15 g, 51.5 mmol) en CH2CI2 (60 mi) a 0 °C se agregó N-metilmorfolina (12.5 mi, 113 mmol, 2.2 equiv) y se agregó cloroformiato de isobutilo a -25 °C (6.76 mi, 51.5 mmol, 1.0 equiv).
La solución resultante se agitó a -10 °C durante 1 hora, después de lo cual a esta solución se agregó una suspensión de ?,?-dimetil hidroxiamina HCI (5.52 g, 56.5 mmol, 1.1 equiv) en CH2CI2 (60 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, tras lo cual la solución se diluyó con AcOEt (500 mi) y se lavó con una solución acuosa de HCI y salmuera 1.0 N. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El ácido 3-(2-ciclohexil-6-oxo-piperazin-1 -il)-5-fenil-tiofeno-2-carboxílico racemico se sintetizó a partir de este material siguiendo los pasos 2-8 descritos anteriormente.
Paso 10. Síntesis del ácido 3-[-2-ciclohexil-4-(2-f luoro-bencenosulfonilo)-6-oxo-piperazin-1 -il]-5-fenil-tiofeno-2-carboxílico A una solución de ácido 3-(2-ciclohexil-6-oxo-piperazin-1 -il)-5-fenil-tiofeno-2-carboxílico (15.0 mg, 0.036 mmol, 1.0 equiv) en MeCN (0.2 mi) a temperatura ambiente, se agregó NaOH (0.40 mi, solución 1.5 N, 0.60 mmol, 16.7 equiv) y cloruro de 2-fluoro-bencenosulfonilo (11.4 mg, 0.059 mmol, 1.64 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se acidificó con HCI 3 N (0.3 mi), y luego se diluyó con acetato de etilo (10 mi). La mezcla se lavó con agua (5 mi) y salmuera (5 mi), después se secó (sobre Na2S04), se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC (NH4OH al 0.1 por ciento) para proporcionar el producto (5.0 mg, 24 por ciento) como un sólido blanco. MS: 543 [M-H+]. 1 H-RMN (400 Hz, CDCI3): d 1,12 (m, 3H), 1,34 (m, 1H), 1,45-1,90 (m, 7H), 2,70-2,87 (m, 2H), 3,34 (d, 1H), 3,60-3,70 (m, 2H), 3,95 (d, 1H), 4,18 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,30-7,40 (m, 3H), 7,51-7,61 (m, 3H), 7,83 (t, 1H).
Ejemplo 2. Síntesis de ácido 3-[(R)-2-Ciclohexil-6-oxo-4-(6-pirrolid¡n-1-¡l-piridina-3-sulfonil)-p¡perazin-1 -il]-5-fenil-tiofeno-2- carboxilico [Compuesto 135] Paso 1. Síntesis de ácido 3-[(R)-4-(6-Cloro-piridina-3-sulfonil)-2-ciclohexil-6-oxo-piperazin-1 -il]-5-fenil-tiofeno-2-carboxílico A una solución de ácido 3-(2-ciclohex¡l-6-oxo-piperazin-1-il)-5-fenil-tiofeno-2-carboxílico (0.80 g, 1.90 mmol, 1.0 equiv) en MeCN (20 mi) a temperatura ambiente, se agregó cloruro de 6-cloro-piridina-3-sulfonilo (1.10 g, 5.20 mmol, 2.7 equiv) seguido por NaOH (6.94 mi, solución 1.5 N, 10.4 mmol, 5.5 equiv) por goteo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se acidificó con HCI 3N (2.5 mi), y luego se diluyó con acetato de etilo (50 mi). La mezcla se con lavó agua (25 mi), salmuera (25 mL), se secó (sobre Na2S04), se filtró y se concentró para proporcionar un producto crudo (1.0 g, 94 por ciento) como un sólido de color amarillo-verde. MS: 560 [M-H+].
Paso 2. Síntesis de ácido 3-[(R)-2-Ciclohexil-6-oxo-4-(6-pirro lidin-1 -il-piridina-3-sulfonil)-piperazin-1 -il]-5-fenil-tiofeno-2-carboxilico A una solución de ácido 3-[(R)-4-(6-cloro-piridina-3-sulfonil)-2-ciclohexil-6-oxo-piperazin-1 - il]-5-fenil-tiofeno-2-carboxilico (100 mg, 0.18 mmol, 1.0 equiv) en DMF (0.8 mi) a temperatura ambiente se agregó pirrolidina (127 mg, 1.79 mmol, 10.0 equiv) y Et3N (0.37 mi, 2.68 mmol, 15.0 equiv). La mezcla se agitó a 70 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante HPLC (NH4OH al 0.1 por ciento) para proporcionar el producto (35 mg, 33 por ciento) como un sólido blanco. MS: 595 [M-H+]. 1 H-RMN (400 MHz, MeOD): d 1.10-1.23 (m, 5H), 1,40-2,00 (m, 10H), 3.04-3.12 (m, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,42 (d, 2H), 3,88 (d, 1H), 3,97 (br, 1H), 4,07 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,83 (m, 1H), 8,44 (d, 1 H).
Ejemplo 3. Síntesis del ácido 3-((R)-3-ciclohexil-5-oxo-morfolin-4- ¡l)-5-(3,3-dimetil-but-1 -inilo)-tiofeno-2-carboxílico [Compuesto 236] Paso 1. Síntesis de (R)-5-ciclohexil-morfolin-3-ona A una solución que contiene 3.8 g (26.5 mmol, 1.0 equiv) de (R)-2-amino-2-ciclohexil-etanol en 100 mi de THF se agregó hidruro de sodio (1.4 g, 58.4 mmol, 60 por ciento en aceite mineral, 2.2 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 30 minutos, tiempo durante el cual la evolución del hidrogeno había cesado. La mezcla se enfrió a 0 °C y se agregó cloroacetato de etilo (3.3 g, 26.5 mmol, 1.0 equiv), por goteo, durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 25 °C y luego se sometió a reflujo durante 2 horas. El solvente se removió al vacío y al residuo se agregó una solución de HCI acuosal.O N hasta pH = 6. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos resultantes se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/heptano para proporcionar el producto 2.8 g. El líquido madre se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetona/heptano 50 por ciento) para proporcionar el producto 1.3 g. Rendimiento combinado de 4.1 g (84 por ciento) Paso 2. Síntesis del ácido 5-(3,3-dimetil-but-1 -inilo)-tiofeno-2-carboxílico Un matraz de fondo redondo de pared gruesa de 350 mi se cargó con TEA (33.7 ml_, 24 mmol, 5.0 equiv), BINAP (3.0 g, 4.83 mmol, 0.1 equiv), ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxíl¡co (48.3 mmol, 1.0 equivalente), Cul (0.184 g, 0.97 mmol, 0.02 equiv), Pd2dba3 (2.2 g, 2.4 mmol, 0.05 equiv) y DMF (40.0 mi). El matraz se purgó con N2 y a la mezcla se agregó t-butil-acetileno (15.8 g, 193 mmol, 4.0 equiv). La mezcla se selló y se agitó a 70 ° C durante 48 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se ; filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se acidificó con HCI 3.0 N hasta pH = 4. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante gel de sílice, AcOEt/heptano al 5 por ciento AcOEt/heptano al 30 por ciento con 2 por ciento de AcOH para proporcionar el producto 6.5 g (rendimiento 65 por ciento).
Paso 3. Síntesis del ácido 3-bromo-5-(3,3-dimetil-but-1 -inilo)-tiofeno-2-carboxílico A una de solución de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1 -inilo)-tiofeno-2-carboxílico (6.5 g, 31.3 mmol, 1.0 equiv) en THF (150 mL) a -78 °C se agregó n-BuLi (44.9 mL, 1.6 M en heptano, 71.9 mmol, 2.3 equiv) y la solución resultante se agitó a -78 °C durante 1 hora. Luego a la solución se agregó 1 ,2-dibromo-1 , 1 ,2,2-tetrafluoro-etano (16.2 g, 62.5 mmol, 2.0 equiv) y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se apagó mediante la adición de solución de NH4CI acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El material crudo se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Paso 4. Síntesis de éster metílico del ácido 3-bromo-5-(3,3-dimetil-but-1 -inilo)-tiofeno-2-carboxílico El producto de la etapa anterior se disolvió en DMF (15.0 mi) y a la solución se agregó K2C03 (8.6 g, 62.6 mmol, 2.0 equiv) y Mel (8.9 g, 62.6 mmol, 2.0 equiv). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, heptano/acetato de etilo al 15 por ciento para proporcionar el producto 7.0 g (rendimiento del 74 por ciento para dos etapas).
Paso 5. Síntesis de éster metílico del ácido 3-((R)-3-ciclohexil-5-oxo-morfolin-4-il)-5-(3,3-dimetil-but-1 -inilo)-tiofeno-2-carboxílico Un matraz de pared gruesa se cargó con trans-ciclohexano diamina (623 mg, 5.5 mmol, 0.5 equiv), éster metílico del ácido 3-bromo-5-(3,3-d¡metil-but-1 -inilo)-tiofeno-2-carboxílico (4.27 g, 14,2 mmol, 1.3 equiv), K2C03 (3.02 g, 21.8 mmol, 2.0 equiv), Cul (1.04 g, 5.5 mmol, 0.5 equiv), 5-ciclohex¡l-morfolin-3-ona (2.0 g, 10.9 mmol, 1.0 equiv) y 1,4-dioxano (10.0 mi). La mezcla se lavó con N2 y se agitó a 110 °C durante 48 horas. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante gel de sílice, AcOEt/heptano 50 por ciento para proporcionar el producto 2.8 g (rendimiento de 50 por ciento).
Paso 6. Síntesis del ácido 3-((R)-3-ciclohexil-5-oxo-morfolin-4-il)-5-(3,3-dimetil-but-1 -in¡lo)-tiofeno-2-carboxílico A una solución de (35 mg, 0.087 mmol, 1.0 equiv) en THF (0.5 mi), eOH (0.5 mi), agua (0.5 mi) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (10.9 mg, 0.26 mmol, 3.0 equiv). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 1 hora, tras lo cual la reacción se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa de HCI 1,0 N a pH = 6. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04- y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar un producto de 18 miligramos (rendimiento 53 por ciento). S: 390,1 [M + H+]. 1 H-RM N (400 MHz, CD30D): 6,87 (s, 1H), 4,19 (s, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,82 (s, 1H), 1,43 a 1,90 (m, 6H), 1,06 a 1,39 ( m, 14H) Ejemplo 4. Síntesis del ácido 3-[(R)-5-Ciclohexil-2-(3-hidroxi- propil)-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1 -inil)-tiofeno-2- carboxilico [Compuesto 299] Paso 1. Síntesis de ciclohexil-4-(4-metoxi-bencil)-morfolina-3-ona A una solución de 5-ciclohexil-morfo!in-3-ona (1.0 g, 5.5 mmol, 1.0 equiv) en DMF (15,0 mi) a 0 °C se agregó lentamente NaH (0.26 g, 60 por ciento en aceite, 6.5 mmol, 1.2 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se agregó PMBCI (0.94 g, 6.0 mmol, 1.1 equiv). Después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se apagó mediante la adición de una solución de NH4CI acuoso saturado. Las mezclas se extrajeron con AcOEt. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante gel de sílice, acetona/heptano 30 por ciento para proporcionar 1.5 g (91 por ciento) de 5-ciclohexil-4-(4- metoxi-bencil)-morfolin-3-ona.
Paso 2. Síntesis de 2-[3-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-5- ciclohexil-4-(4-metoxi-bencil)-morfolin-3-ona A una solución de 5-ciclohexil-4-(4-metoxi-benc¡l)-morfolin-3- ona (700 mg, 2.3 mmol, 1.0 equiv) en THF (10.0 mi) a -78 °C se agregó n-BuL¡ (1.58 mL, 1.6 M en heptano, 2.54 mmol, 1.1 equiv). La solución resultante se agitó a -78 °C durante 30 minutos, tras lo cual se agregó una solución de ter-butil-(3-yodo-propoxi)-dimet¡l-silano (693 mg, 2.3 mmol, 1.0 equiv) en THF (1.0 mL). La solución se agitó a -78 °C durante 2 horas y 30 minutos a temperatura ambiente después de lo cual se apagó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NH4CI. La mezcla se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se combinó, se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, AcOEt/heptano 30 por ciento para proporcionar un producto 480 miligramos (rendimiento 44 por ciento).
Paso 3. Síntesis de 5-ciclohexil-2-(3-hidroxi-prop¡l)-morfolina-3-ona A una solución de 2-[3-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-5-ciclohexil-4-(4-metoxi-bencil)-morfolina-3-ona (400 mg, 0.84 mmol, 1.0 equiv) en CH3CN (0.3 mi) y agua (0.3 mi) se agregó CAN (922 mg, 1,68 mmol, 2.0 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se agregó una segunda parte de CAN (900 mg). Después se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, AcOEt/heptano 50 por ciento a 100 por ciento acetato de etilo para proporcionar 5-ciclohexil-2-(3-hidroxi-propil)-morfolina-3-ona 134 mg.
Paso 4. Síntesis de éster metílico del ácido 3-[(R)-5-Ciclohexil-2-(3-hidroxi-propil)-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1 -i n i I ) -tiofeno-2-carboxílico Un vial de pared gruesa 10 mi se cargó con trans-ciclohexano diamina (11.8 mg, 0.10 mmol, 0.5 equiv), éster metílico del ácido 3-bromo-5-(3,3-dimetil-but-1 -inilo)-tiofeno-2-carboxílico (125 mg, 0.41 mmol, 2.0 equiv), K2C03 (57 mg, 0.41 mmol, 2.0 equiv), Cul (19.7 mg, 0.10 mmol, 0.5 equiv), 5-ciclohexil-2-(3-hidroxi-prop¡l)-morfolin-3-ona (50 mg, 0.21 mmol, 1.0 equiv) y 1,4-dioxano (0.5 mi). La mezcla se lavó con N2 y se agitó a 110 °C durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante gel de sílice, AcOEt/heptano 30 por ciento para proporcionar un producto de 10 miligramos (rendimiento 10 por ciento).
Paso 5. Síntesis del ácido 3-[(R)-5-Ciclohexil-2-(3-h¡droxi-propil)-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1 -inil)-tiofeno-2-carboxílico A una solución de éster metílico (10 mg, 0.022 mmol, 1.0 equiv) en THF (0.2 mi), MeOH (0.2 mi), agua (0.2 mi) se agregó hidrato de hidróxido de litio (4.5 mg, 0.11 mmol, 5.0 equiv). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 30 minutos, tras lo cual la reacción se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa de HCI 1.0 N a pH = 6. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el producto 2.6 mg. MS: 448.5 [M + H+] Ejemplo 5. Síntesis de ácido 3-[(2R,5R)-5-Ciclohex¡l-2-(3-hidrox¡- propil)-2-metil-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1 -inil)- tiofeno-2-carboxilico [Compuesto 311] A una solución de amina de diisopropil (138 mg, 1.36 mmol, 1.3 equiv) en THF (6.0 mi) a -78 °C se agregó n-BuLi (0.79 mi, 1.6 mi en heptano, 1.26 mmol, 1.2 equiv) y la solución resultante se agitó a -78 °C durante 10 minutos. A la solución se agregó una solución de 2-[3- -butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-5-ciclohex¡l-4-(4-metoxi-bencil)- morfolina-3-ona (500 mg, 1.05 mmol, 1.0 equiv) en THF (2 mi) y la solución se agitó a -78 °C durante 30 minutos. Se agregó Mel y la solución se agitó a -78 °C durante 1 hora y luego se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se apagó mediante la adición de una solución de NH CI acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, AcOEt/heptano 20 por ciento para proporcionar un producto (S)-2-[3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-5-c¡clohexil-4-(4-metoxi-bencil)-2-metil-morfolin-3-ona 110 miligramos y el producto (R)-2-[3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-5-ciclohexil-4-(4-metoxi-bencil)-2-metil-morfolin-3-ona 205 mg.
Paso 2. Síntesis de (R)-5-ciclohexil-2-(3-hidroxi-propil)-2-metil-morfolin-3-ona A una solución de éter TBS (200 mg, 0.41 mmol, 1.0 equiv) en CH3CN (1.0 mi) y agua (1.0 mi) se agregó CAN (461 mg, 0.82 mmol, 2.0 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se agregó una segunda parte de CAN (400 mg). Después se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, AcOEt/heptano 50 por ciento a 100 por ciento acetato de etilo para proporcionar un producto de 45 miligramos (43 por ciento de rendimiento).
Paso 3. Síntesis de éster metílico del ácido 3-[(2R,5R)-5- Ciclohexil-2-(3-hidroxi-prop¡l)-2-metil-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-tiofeno-2-carboxílico A un vial de 10 mi se agregó trans-ciclohexano diamina (13.4 mg, 0.12 mmol, 1.0 equiv), éster metílico del ácido 3-bromo-5-(3,3-dimetil-but-1 -inilo)-tiofeno-2-carboxíl¡co (70.8 mg, 0.24 mmol, 2.0 equiv), K2C03 (32.5 mg, 0.24 mmol, 2.0 equiv), Cul (22 mg, 0.12 mmol, 1.0 equiv), (R)-5-ciclohexil-2-(3-hidroxi-prop¡l)-2-metil-morfolin-3-ona (30 mg, 0.12 mmol, 1.0 equiv) y 1,4-dioxano (0.4 mi). La mezcla se lavó con N2 y se agitó a 120 "C durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, AcOEt/heptano 80 por ciento para proporcionar un producto de 15 miligramos (rendimiento 26 por ciento).
Paso 4. Síntesis de ácido 3-[(2R,5R)-5-Ciclohexil-2-(3-hidroxi-propil)-2-metil-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1 - i n i I ) - tiofeno-2-carboxilico A una solución de éster metílico (15 mg, 0.032 mmol, 1.0 equiv) en THF (0.5 mi), MeOH (0,5 mi), agua (0.5 mi) se agregó hidróxido de litio (3.8 mg, 0.16 mmol, 5.0 equiv). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 30 minutos, tras lo cual la reacción se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa de HCI 1.0 N a pH = 6. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el producto 4.3 miligramos (rendimiento 29 por ciento). MW: 462,2 [ + H]. 1 H-RMN (400 MHz, MeOD): d 6,91 (s, 1H), 4,23 (d, 1H), 3,94 (d, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 1,96-1,52 (m , 10H), 1,45 (s, 3H), 1,32 (s, 9H), 1,21 (m, 4H), 1,05 (m, 1H).
Ejemplo 6. Síntesis de ácido 3-[(2S,5R)-5-Ciclohexil-2-(3-hidroxi- propil)-2-metil-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1 - inil)- tiofeno-2-carboxílico [Compuesto 7] (S)-2-[3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-5-ciclohexil-4-(4-metoxi-bencil)-2-metil-morfol¡n-3-ona del Ejemplo 5 etapa 1 se llevó adelante según el procedimiento en el ejemplo 5 el paso 2-4 para proporcionar ácido 3-[(2S,5R)-5-Ciclohexil-2-(3-hidroxi-propil)-2-metil-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-tiofeno-2-carboxilico. MS: 462,2 [M + H+]. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): d 6,93 (s, 1H), 4,12 (d, 1H), 3,91 (d, 1H), 3,66 (s, 1H), 3,54 (t, 2H), 2,14 (m, 1H ), 1,91 (m, 1H), 1,44-1,85 (m, 8H), 1,41 (s, 3H), 1,06-1,37 (m, 14H).
Ejemplo 7. Síntesis de ácido 3-[(2R,5R)-5-Ciclohexil-2-(2,3- dihidroxi-propil)-2-metil-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1 - inil)-tiofeno-2-carboxilico [Compuesto 330] Paso 1. Síntesis de éster metílico del ácido 3-((R)-2-alil-5-ciclohexil-3-oxo-morfolin-4-il)-5-(3,3-dimetil-but-1 -i ni lo) -ti of en o-2-carboxilico A una solución de éster metílico del ácido 3-((R)-3-ciclohexil-5-oxo-morfolin-4-il)-5-(3,3-dimetil-but-1-inilo)-tiofeno-2-carboxílico (600 mg, 1.49 mmol, 1.0 equiv) en THF (5.0 mi) a -78 °C se agregó LDA (0.82 ml_, 2.0 M en THF, 1.64 mmol, 1.1 equiv) y la solución resultante se agitó a -78 ° C durante 20 minutos. A la solución se agregó alilyoduro (300 mg, 1.78 mmol, 1.2 equiv). La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. La reacción se apagó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NH4CI. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, AcOEt/heptano 25 por ciento para proporcionar éster metílico del ácido 3-((2S,5R)-2-Alil-5-ciclohexil-3-oxo-morfolin-4-il)-5-(3,3-dimetil-but-1 -inil)-tiofeno-2-carboxílico 140 mg, éster metílico del ácido 3-((2R,5R)-2-Alil-5-ciclohexil-3-oxo-morfol¡n-4-il)-5-(3,3-dimetil-but-1 - inil)-tiofeno-2-carboxílico 60 miligramos y fracción mixta 200 mg.
Paso 2. Síntesis de éster metílico del ácido 3-((2S,5R)-2-Alil-5-ciclohexil-2-metil-3-oxo-morfolin-4-il)-5-(3,3-dimetil-but-1 - i n ? I ) -tiofeno-2-carboxilico y el producto éster metílico del ácido 3-((2R,5R)-2-Alil-5-ciclohexil-2-metil-3-oxo-morfolin-4-il)-5-(3,3-dimetil-but-1 -inil)-tiofeno-2-carboxílico A una solución de éster metílico del ácido 3-((R)-2-alil-5- ciclohexil-3-oxo-morfolin-4-il)-5-(3,3-dimetil-but-1 -inilo)-t¡ofeno-2-carboxílico (120 mg, 0.27 mmol, 1.0 equiv) en THF (1.0 mi) a -78 °C se agregó LDA (0.16 ml_, 2.0 M en THF, 0.32 mmol, 1.2 equiv) y la solución resultante se agitó a -78 ° C durante 20 minutos. A la solución se agregó yoduro de metilo (192 mg, 1.35 mmol, 5.0 equiv). La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. La reacción se apagó mediante la adición de una solución de NH4CI acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, AcOEt/heptano 25 por ciento para proporcionar un producto éster metílico del ácido 3-((2S,5R)-2-Alil-5-ciclohexil-2-metil-3-oxo-morfolin-4-¡l)-5-(3,3-dimetil-but-1 -inil)-tiofeno-2-carboxílico 18 miligramos y el producto éster metílico del ácido 3-((2R,5R)-2-AMI-5-ciclohexil-2-metil-3-oxo-morfolin-4-il)-5-(3,3-dimetil-but-1 -inil)-tiofeno-2-carboxílico 50 mg. Paso 3. Síntesis de éster metílico del ácido 3-[(2R,5R)-5-Ciclohexil-2-(2,3-dihidroxi-propil)-2-metil-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1 -inil)-tiofeno-2-carboxílico A una solución de éster metílico del ácido 3-((2R,5R)-2-Alil-5-ciclohexil-2-met¡l-3-oxo-morfolin-4-il)-5-(3,3-dimetil-but-1 - i n i l ) -tiofeno-2-carboxílico (0.40 g, 0.87 mmol, 1.0 equiv) en acetona (6.0 mi) se agregó secuencialmente óxido de metilmorfolina (0.31 g, 2.63 mmol, 3.0 equiv), agua (2.0 mi) y Os04 (0.44 g, 0.044 mmol , 0.05 equiv, 2.5 por ciento por peso en t-butanol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos, tras lo cual la reacción se apagó mediante la adición de una solución de salmuera (0,5 mi) y acetato de etilo (10 mi). La capa orgánica se separó, se secó (sobre Na2S04) y se concentró. El material crudo se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Paso 4. Síntesis de ácido3-[(2R,5R)-5-Ciclohexil-2-(2,3-dihidrox¡-propíl)-2-met¡l-3-oxo-morfolin-4-¡l]-5-(3,3-dimetil-but-1 - i n i I ) -tiofeno-2-carboxílico El éster metílico del ácido 3-[(2R,5R)-5-Ciclo exil-2-(2,3-dihidroxi-propil)-2-metil-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1 - inil)-tiofeno-2-carboxílico de la etapa anterior se disolvió en 4.0 mi de THF y 0.3 mL de la solución se retiraron para la reacción. A la solución agitada se agregó THF (0.3 mi), MeOH (0.3 mi), agua (0.3 mi), y LiOH · H20 (25.6 mg, 0.61 mmol, 10.0 equiv) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se apagó mediante la adición de una solución acusosa de HCI 3.0 N hasta pH = 5. Luego a la solución se agregó acetato de etilo y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (sobre Na2S04) y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC (0.1 por ciento NH OH, MeCN/H20, 10 por ciento - 90 por ciento) para proporcionar el producto (11 mg, 37.7 por ciento de rendimiento) como un sólido blanco. MS: 478 [M-H+].
Ejemplo 8. Síntesis del ácido 3-[(2R,5R)-5-Ciclohexil-2-(2-hidroxi- etil)-2-metil-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1 -inil)-tiofeno- 2-carboxílico [Compuesto 323] Paso 1. Síntesis de éster metílico del ácido 3-[(2R,5R)-5-Ciclohexil-2-(2-hidroxi-etil)-2-metil-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1 -inil)-tiofeno-2-carboxílico El éster metílico del ácido 3-[(2R,5R)-5-Ciclohexil-2-(2,3-dihidroxi-propil)-2-metil-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-tiofeno-2-carboxílico a partir del Ejemplo 7 Paso 3 se disolvió en 4 mi de THF, y 3.7 mL de solución se retiraron para la reacción. A la solución agitada se agregó THF (2.3 mi), agua (2.0 mi), y luego periodato de sodio (0.28 g, 1.31 mmol, 1.6 equiv) a 0 °C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Y luego se agregó otra parte de periodato de sodio (0.09 g, 0.44 mmol, 0.5 equiv) a 0 °C a la mezcla y se agitó durante otros 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se apagó mediante la adición de una solución de salmuera (0.5 mi) y acetato de etilo (10 mi). La capa orgánica se separó, se secó (sobre Na2S04) y se concentró. El residuo se disolvió en etanol (6.0 mi) y a la solución resultante a 0 °C se agregó borohidruro de sodio (0.27 g, 7.0 mmol, 8.8 equiv). La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 minutos después de que la reacción se apagó mediante la adición de agua (2.0 mi) y acetato de etilo (10 mi). La capa orgánica se separó, se secó (sobre Na2S0 ) y se concentró para proporcionar un producto 128 miligramos (rendimiento 35 por ciento). El producto crudo se llevó al siguiente paso sin purificación adicional. MS: 462 [M-H+].
Paso 2. Síntesis del ácido 3-[(2R,5R)-5-Ciclohexil-2-(2-hidroxi-etil)-2-metil-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1 -inil)-tiofeno-2-carboxílico A una solución de éster metílico (128 mg, 0.28 mmol, 1.0 equiv) en THF (2,0 mi), MeOH (1.0 mL) y agua (1.0 mi) se agregó LiOH · H20 (93 mg, 2.22 mmol, 8.0 equiv) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se apagó mediante la adición de una solución acuosa de HCI 3.0 N hasta pH = 5. A la solución se agregó acetato de etilo y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron (sobre Na2S0 ) y luego se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC (0.1 por ciento NH4OH, eCN/H20, 10 por ciento-90 por ciento) para proporcionar el producto (87 mg, 78.2 por ciento de rendimiento) como sólido blanco. MS: 448,3 [M + H+]. 1 H-RMN (400 MHz, CD3OD): 6,87 (s, 1H), 4,24 (t, 1H), 3,93 (d, 1H), 3,62-3,82 (m, 3H), 2,08-2,21 (m, 1H), 1,88 2,04 (m, 2H), 1,56-1,87 (m, 4H), 1,43-1,56 (m, 4H), 0,98-1,35 (m, 14H) Ejemplo 9. Síntesis del ácido 3-[(2R,5R)-5-ciclohexil-2-(2-hidrox¡- etil)-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1 - inil)-tiofeno-2- carboxílico [Compuesto 8] Paso 1. Síntesis de éster metílico del ácido 3-[(2R,5R)-5-Ciclohexil-2-(2-h¡droxi-etil)-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-tiofeno-2-carboxílico A una solución de éster metílico del ácido 3-((2R,5R)-2-Alil-5-ciclohexil-3-oxo-morfolin-4-il)-5-(3,3-dimetil-but-1 - inil)-tiofeno-2-carboxílico (0.20 g, 0.45 mmol, 1.0 equiv) en acetona (3,0 mi) se agregó secuencialmente óxido de N-metilmorfolina (0.160 g, 1.35 mmol, 3.0 equiv), agua (1.0 mi) y Os04 (0.22 g, 0.023 mmol , 0.05 equiv, 2.5 por ciento en peso en t-butanol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos, tras lo cual la reacción se apagó mediante la adición de una solución de salmuera y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (sobre Na2S04) y se concentró. El material crudo se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
El material crudo de la etapa anterior se disolvió en 3.0 mi de THF y agua (1.0 mi) y a la solución se agregó periodato de sodio (0.19 g, 0.92 mmol, 2.0 equiv) a 0 °C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos luego del cual se agregó una solución de salmuera y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (sobre Na2S04) y se concentró. El residuo se disolvió en etanol (3.0 mi) y a la solución resultante se agregó borohidruro de sodio a 0 °C (0.136 g, 3.6 mmol, 8.0 equiv). La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 minutos después de que la reacción se apagó mediante la adición de agua (2,0 mi) y acetato de etilo (10 mi). La capa orgánica se separó, se secó (sobre Na2S04) y se concentró para proporcionar un producto de 45 miligramos (rendimiento 22 por ciento). El producto crudo se llevó al siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2. Síntesis del ácido 3-[(2R,5R)-5-ciclohexil-2-(2-hidroxi-etil)-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1 -inil)-tiofeno-2-carboxílico A una solución de éster metílico (45 mg, 0.10 mmol, 1.0 equiv) en THF (2.0 mi), MeOH (1.0 ml_) y agua (1.0 mi) se agregó LiOH · H20 (33 mg, 0.8 mmol, 8.0 equiv) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se apagó mediante la adición de una solución acuosa de HCI 3.0 N hasta pH = 5. A la solución se agregó acetato de etilo y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron (sobre Na2S0 ) y luego se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el producto (25 mg, 57 por ciento de rendimiento) como un sólido blanco.
MS: 434,2 [ + H+]. 1 H-RMN (400 MHz, CD3OD): d 6,90 (s, 1H), 4,24 (t, 1H), 4,13 (d. 1H), 4,01 (t, 1H), 3,73 (d, 1H), 3,71 (d, 1H ), 3,66 (t, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,41-1,98 (m, 8H), 1,05-1,37 (m, 15H).
Ejemplo 10. Síntesis del ácido 3-[(2R,5R)-5-ciclohexil-2-(3- hidrox¡-propil)-2-metil-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1 - ¡nil)-tiofeno-2-carboxílico [Compuesto 311] A una solución de éster metílico del ácido 3-((2R,5R)-2-alil-5-ciclohexil-2-metil-3-oxo-morfolin-4-il)-5-(3,3-dimet¡l-but-1 -inil)-tiofeno-2-carboxílico (50 mg, 0.11 mmol, 1.0 equiv) en THF (1.0 mi) se agregó 9-BBN (solución 0.5 M en THF, 0.55 mi, 0.27 mmol, 2.5 equiv) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego la solución se enfrió en un baño de agua con hielo y se agregó EtOH, seguido por una solución de NaOH acuoso y una solución acuosa de H202. Durante la adición la temperatura interna de reacción se mantuvo entre 5 °C y 10 °C. Luego la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 90 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el producto de 26 mg. MW: 462.2 [M + H] + . 1 H-RMN (400 MHz, MeOD): d 6,91 (s, 1H), 4,23 (d, 1H), 3,94 (d, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 1,96-1,52 (m , 10H), 1,45 (s, 3H), 1,32 (S, 9H), 1,21 (m, 4H), 1,05 (m, 1H).
Ejemplo 11. Síntesis del ácido 3-((S)-2-ciclohexil-6-oxo- piperid¡na-1-il)-5-(3,3-dimetil-but-1-inilo)-t¡ofeno-2-carboxílico [Compuesto 35] Paso 1. Síntesis de éster etílico del ácido (S)-5-ciclohexil-5-((S)-1 -fenil-etilamino)-pentanóico Una solución de TiCI en DCM (8.8 mi, solución 1.0 M en DCM, 8.8 mmol, 0.5 equiv) se agregó por goteó a una solución helada vigorosamente agitada de s-metil-bencil-amina (2.78 g, 23.0 mmol, 1.3 equiv) y TEA (10.7 g, 106 mmol, 6.0 equiv) en DCM (50 mL). La solución se calentó a reflujo y se agregó éster etílico del ácido 5-ciclohexil-5-oxo-pentanóico (4.0 g, 17.6 mmol, 1.0 equiv) durante 1 minuto. La solución se calentó a reflujo durante 2 horas, después de lo cual, esta se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter y se filtró a través de Celite. La solución turbia se lavó con NaHC03 acuoso saturado, salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se disolvió en EtOH (40.0 mi) a -78 °C y se agregó NaBH4. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se calentó a 0 °C y se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Luego a la solución se agregó una solución acuosa de HCI 6.0 N hasta pH = 3. El solvente orgánico se removió al vacío y el residuo se alcalinizó con NaHCO acuoso saturado hasta pH = 9. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante gel de sílice, AcOEt/heptano 0-15 por ciento para proporcionar el producto 2.3 g (rendimiento 39 por ciento) como el producto principal el cual se eluyó desde la primera columna.
Paso 2. Síntesis de (S)-6-ciclohexil-piperidin-2-ona A una solución de éster etílico del ácido (S)-5-ciclohexil-5-((S)- 1 -fen¡l-etilamino)-pentanóico (2.0 g, 6.0 mmol, 1.0 equiv) en MeOH (60 mi) se agregó Pd (1.6 g, 10 por ciento sobre carbono, 1.51 mmol, 0,25 equiv) y formato de amonio (3.8 g, 60.3 mmol, 10.0 equiv). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, acetona/heptano 50 por ciento para proporcionar un producto 1.05 g (96 por ciento de rendimiento).
Paso 3. Síntesis de éster metílico del ácido 3-((S)-2-ciclohexil-6- oxo-piperidína-1 -il)-5-(3,3-dimetil-but-1 -inilo)-tiofeno-2- carboxílico A un vial de 10 mi se agregó trans-ciclohexano diamina (283 mg, 2.5 mmol, 0.5 equiv), éster metílico del ácido 3-bromo-5-(3,3- dimetil-but-1 -inilo)-tiofeno-2-carboxílico (2.24 g, 7.4 mmol, 1.5 equiv), K2C03 (1.37 g, 9.9 mmol, 2.0 equiv), Cul (473 mg, 2.5 mmol, 0.5 equiv), (S)-6-ciclohexil-piperidin-2-ona (900 mg, 5.0 mmol, 1.0 equiv) y 1,4-dioxano (5.0 mi). La mezcla se lavó con N2 y se agitó a 110 °C durante 48 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, AcOEt/heptano 30 por ciento para proporcionar un producto 800 miligramos (rendimiento 40 por ciento).
Paso 4. Síntesis del ácido 3-((S)-2-ciclohexil-6-oxo-piperidina-1 -il)-5-(3,3-dimetil-but-1 -inilo)-tiofeno-2-carboxílico A una solución del éster metílico (10 mg, 0.025 mmol, 1.0 equiv) en THF (0.3 mi), MeOH (0.3 mi), agua (0.3 mi) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (5.2 mg, 0.12 mmol, 5.0 equiv). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 1 hora, tras lo cual la reacción se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa de HCI 1,0 N a pH = 6. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el producto 6.0 miligramos (rendimiento 62 por ciento). MW: 388,4 [M + ?]+· 1H-RMN (400 MHz, MeOD): d 7,03 (s, 1H), 3,81 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1.88-1.38 (m, 6H), 1,29 (s, 9H), 1,18 (m , 4H), 1,06 (m, 4H) Ejemplo 12. Síntesis del ácido 3-((S)-Amino-6-ciclohexil-2-oxo- piperidina-1 -il)-5-(3,3-dimetil-but-1 -inilo)-tiofeno-2-carboxílico: [ Compuesto 322] Paso 1. Síntesis del éster metílico del ácido 3-((3S,6S)-6-ciclohexil-3-hidroxi-2-oxo-piperidin-1 -il)-5-(3,3-dimetil-but-1 -i n i I ) -tiofeno-2-carboxílico A una solución del éster metílico del ácido 3-((S)-2-ciclohexil-6-oxo-piperidina-1 - il)-5-(3,3-dimetil-but-1 - inilo)-tiofeno-2-carboxílico (3.2 g, 7.97 mmol, 1.0 equiv) en THF (15.0 mi) se agregó NaHMDS (1.0 M en THF) a -78°C y la solución resultante se agitó a -78°C durante 1.5 horas. A esta solución se agregó una solución de (S)-( + )-(canforsulfonil)oxaziridina (3.65 g, 15.94 mmol, 2.0 equiv) en THF (10 mi) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 3 horas. La reacción se apagó mediante la adición de una solución acuosa de NH CI. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, (Et20/DCM 5 por ciento aproximadamente 40 por ciento) para proporcionar 1.5 g del producto deseado (rendimiento 45 por ciento). MS: 418 [M + H+] Paso 2. Síntesis del ácido 5-(3,3-dimetil-but-1 -inil)-3-[(3S,6S)-6-(1 -etil-pentil)-3-hidroxi-2-oxo-piperidin-1 -il]-tiofeno-2-carboxílico A una solución del éster metílico del ácido 3-((3S,6S)-6-ciclohexil-3-hidroxi-2-oxo-piperidin-1 - il)-5-(3,3-dimetil-but-1 -inil)-tiofeno-2-carboxílico (1.5 g, 3.59 mmol, 1 equiv.) en THF/H20/MeOH (5.0 mL/5.0 mL/1.0 ml)se agregó LiOH · H20 (0.79 g, 17.56 mmol, 5.0 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 20 minutos. Luego la reacción se acidificó a pH = 5 mediante la adición de una solución de 3.0 N HCI acuoso, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC-preparativa (XBridge prep C 18 5 um, 30 x 50 mm) en la condición alcalina (0,1 por ciento NH OH, 10 por ciento aproximadamente 45 por ciento CH3CN/H20, carrera de 10 min, 40 ml/min) para proporcionar 850 miligramos de producto (rendimiento 57 por ciento). MS: 404 [M + H+]. 1 H-RMN (400 MHz, MeOD): d 6,95 (s, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1.94-1.67 (m, 8H), 1,38 (m , 1H), 1,33 (s, 9H), 1,17 (m, 5H).
Ejemplo 13. Síntesis del ácido 3-(2-ciclohexil-6-oxo-piperidina-1 - il)-5-(4-f luoro-fenil)-tiofeno-2-carboxílico [Compuesto 70] Un matraz se cargó con éster metílico del ácido 3-amino-tiofeno-2-carboxílico (600 mg, 3.82 mmol, 1.0 equiv), éster etílico del ácido 5-ciclohexil-5-oxo-pentanóico (864 mg, 3.82 mmol, 1.0 equiv), fenil silano (496 mg, 4.58 mmol, 1.2 equiv), dicloruro de dibutilestaño (116 mg, 0.38 mmol, 0.1 equiv) y dioxano (3.0 mi). La solución resultante se calentó a 60 °C durante 18 horas. Luego la solución se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, CH2CI2/heptane 30 por ciento a 100 por ciento, para proporcionar éster metílico del ácido 3-(1 -ciclohexil-4-etoxicarbonil-butilamino)-tiofeno-2-carboxílico 810 miligramos (rendimiento 57 por ciento).
Paso 2. Síntesis del éster metílico del ácido 3-(4-carboxi-1 -ciclohexil-butilamino)-tiofeno-2-carboxíl¡co A una solución del éster metílico (300 mg, 0.82 mmol, 1.0 equiv) en THF (1,0 mi), MeOH (1,0 mi), agua (1,0 mi) se agregó hidróxido de litio (58.6 mg, 2.45 mmol, 3.0 equiv). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, tras lo cual el solvente orgánico se removió al vacío. La solución resultante se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa de HCI 1.0 N hasta pH = 6. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para proporcionar el ácido carboxílico deseado.
Paso 3. Síntesis del éster metílico del ácido 3-(2-ciclohex¡l-6-oxo-piperidina-1 -il)-tiofeno-2-carboxílico A una solución del ácido carboxílico (700 mg, 2,06 mmol, 1.0 equiv) en tolueno (30.0 mL) se agregó piridina (816 mg, 10.3 mmol, 5.0 equiv) a 0 °C seguido de cloruro de tionilo (245 mg, 2.06 mmol , 1.0 equiv). La solución se agitó a 0 °C durante 1 hora. La reacción se apagó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NH CI. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante gel de sílice, heptano/AcOEt 1/1 para proporcionar 350 miligramos del producto (rendimiento 53 por ciento).
Paso 4. Síntesis del éster metílico del ácido 3-(2-ciclohexil-6-oxo-piperidina-1 -il)-5-(4-fluoro-fenil)-tiofeno-2-carboxílico Un vial de 5 mi se cargó con éster metílico del ácido 3-(2-ciclohexil-6-oxo-piperidina-1 -il)-tiofeno-2-carboxílico (32 mg, 0.10 mmol, 1.0 equiv), 1 -bromo-4-fluoro benceno (17 mg, 0.10 mmol, 1.0 equiv), carbonato de potasio (20.6 mg, 0.15 mmol, 1.5 equiv), triciclofenilfosfina tetrafluroborato (8.7 mg, 0.024 mmol, 0.24 equiv), Pd (OAc)2 (2.7 mg, 0.012 mmol , 0.12 equiv), ácido piválico (6.1 mg, 0.060 mmol, 0.6 equiv) y DMA (0.3 mi). La mezcla resultante se lavó con nitrógeno y se agitó a 100 °C durante 18 horas. La mezcla se cargó en la columna de gel de sílice y se lavó con acetato de etilo/heptano 67 por ciento para proporcionar 27 miligramos del producto (rendimiento 65 por ciento).
Paso 5. Síntesis del ácido 3-(2-ciclohexil-6-oxo-piperidina-1 - ? I ) - 5 -(4-f luoro-fenil)-tiofeno-2-carboxílico Para una solución del éster metílio (20 mg, 0.048 mmol, 1.0 equiv) en THF (0.5 mi), EtOH (0.2 mi), agua (0.5 mi) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (19 mg, 0.48 mmol, 10.0 equiv). La mezcla resultante se agitó a 55 ° C durante 3 horas, tras lo cual la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 15.0 miligramos del producto (rendimiento 78 por ciento).
Ejemplo 14: Síntesis del ácido 3-((R)-4-ciclohexil-2-oxo- oxazolidin-3-il)-5-(3,3-d¡metil-but-1 -inilo)-tiofeno-2-carboxílico [ Compuesto 181] Paso 1. Síntesis de (R)-4-ciclohexil-oxazolidin-2-ona A una solución de (R)-2-amino-2-ciclohexil-etanol sal HCI (1.0 g, 5.57 mmol, 1.0 equiv) en CH2CI2 (30.0 mi) a 0 °C se agregó DIPEA (1.94 mi, 11.1 mmol, 2.0 equivalente), seguido mediante trifosgeno (4.95 g, 16.7 mmol, 3.0 equiv) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Luego la solución se concentró y el residuo se diluyó con AcOEt. La solución se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (AcOEt 100 por ciento) para proporcionar 520 miligramos del producto.
Paso 2. Síntesis del éster metílico del ácido 3-((R)-4-ciclohexil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-5-(3,3-dimetil-but-1 -inilo)-tiofeno-2-carboxílico Un matraz de pared gruesa se cargó con trans-ciclohexano diamina (18.9 mg, 0.17 mmol, 0.5 equiv), ácido 3-bromo-5-(3,3-dimetil-but-1 -inilo)-tiofeno-2-carboxílico (100 mg, 0.332 mmol, 1.0 equiv), K2C03 (92m g, 0.664 mmol, 2.0 equiv), Cul (31.6 mg, 0.166 mmol, 0.5 equiv), (R)-4-ciclohexil-oxazolidin-2-ona (56.2 mg, 0.332 mmol, 1.0 equiv) y 1,4-dioxano (0.5 mi). La mezcla se lavó con N2 y se agitó a 110 °C durante 18 horas, tras lo cual la mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante gel de sílice, AcOEt/heptano 30 por ciento para proporcionar 54 miligramos del producto (rendimiento 42 por ciento). Paso 3. Síntesis del ácido 3-((R)-4-cíclohexil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-5-(3,3-dimetil-but-1 -inil)-tiofeno-2-carboxílico una solución del éster metílico (50 mg, 0.128 mmol, equiv) en THF (0.5 mi), MeOH (0,5 mi), agua (0.5 mi) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (16.2 mg, 0,38 mmol, 3.0 equiv). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 1 hora, tras lo cual la reacción se neutralizó mediante la adición de una solución de HCI 1.0 N acuoso a pH = 6. La mezcla se purificó directamente mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 28 miligramos del producto (rendimiento 58 por ciento). MS: 376.4 [M + H+].
Ejemplo 15. Síntesis del ácido 3-(2-ciclohexil-6-oxo-piperidina-1 - il)-5-fenil-tiofeno-2-carboxílico [compuesto 4] Paso 1. Síntesis del éster metílico del ácido 3-(1 -ciclohexil-4-etoxicarbonil-butilamino)-5-fenil-tiofeno-2-carboxílico matraz se cargó con éster metílico del ácido 3-amino- fenil-tiofeno-2-carboxílico (515 mg, 2.2 mmol, 1.0 equiv), éster etílico del ácido 5-ciclohexil-5-oxo-pentanóico (500 mg, 2.2 mmol , 1.0 equiv), fenil silano (240 mg, 2.2 mmol, 1.0 equiv), dicloruro de dibutilestaño (67 mg, 0.22 mmol, 0.1 equiv) y dioxano (2.0 mi). La solución resultante se calentó a 120 °C con horno de microondas durante 2 horas. La solución se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, AcOEt/heptano 5 por ciento a 40 por ciento, para proporcionar el aceite que contenía material de partida. El material se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice, EtOH/DCM 2 por ciento a 10 por ciento para proporcionar 150 miligramos del producto (rendimiento 15 por ciento).
Paso 2. Síntesis del éster metílico del ácido 3-(4-carbox¡-1 -ciclohexil-butilamino)-5-fenil-tiofeno-2-carboxílico A una solución del éster metílico del ácido 3-(1 -ciclohexil-4-etoxicarbonil-butilamino)-5-fenil-tiofeno-2-carboxílico (40 mg, 0.09 mmol, 1.0 equiv) en THF (0,4 mi), EtOH (0.2 mi), agua (0.4 mi) se agregó hidróxido de litio (18.9 mg, 0.45 mmol, 5.0 equiv). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 2 horas, después de que el solvente orgánico se eliminó al vacío. La solución resultante se neutralizó por adición de una solución acuosa de HCI 1.0 N hasta pH = 6. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a 30 miligramos del producto (rendimiento 83 por ciento).
Paso 3. Síntesis del éster metílico del ácido 3-(2-ciclohexil-6-oxo-piperidina-1 -il)-5-feníl-t¡ofeno-2-carboxílico A un vial que contiene una solución del éster metílico del ácido 3-(4-carboxi-1 -ciclohexil-butilamino)-5-fenil-t¡ofeno-2-carboxílico (40 mg, 0.096 mmol, 1.0 equiv) en 1,2-dioxano (1.0 mi) se agregó piridina (3.8 mg, 0.048 mmol, 0.5 equiv) y Boc20 (25 mg, 0.166 mmol, 1.2 equiv). Luego el vial se selló y se calentó a 65 ° C durante 18 horas. La solución se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, AcOEt/heptano 5 por ciento a 100 por ciento para proporcionar 15 miligramos del producto (rendimiento 39 por ciento).
Paso 4. Síntesis del ácido 3-(2-ciclohex¡l-6-oxo-piperidina-1 -il)-5-fenil-tiofeno-2-car box Mico A una solución de éster metílico (15 mg, 0,038 mmol, 1.0 equiv) en THF (0,2 mi), EtOH (0,2 mi), agua (0,1 mi) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (7.9 mg, 0.19 mmol, 5.0 equiv). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 2 horas, después de lo cual la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el producto 5.0 miligramos (rendimiento 35 por ciento). MW: 384,1 [M + H]+ 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,43 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 6,94 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 2,45 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,83-1,51 (m, 12H), 1,32 (m, 2H).
Ejemplo 16. Síntesis del éster metílico del ácido 3-(2-ciclohexil- 4-hidroxi-6-oxo-p¡peridina-1 -il)-5-fenil-tiofeno-2-carboxílico [Compuesto 12] Paso 1. Éster metílico del ácido 3-(1 -ciclohexil-2-etoxi-etilamino)-5-fenil-tiofeno-2-carboxílico A una solución del éster etílico del ácido 3-ciclohexil-3-oxo-propiónico (1.0 g, 5.0 mmol, 1.0 equiv) en THF (5.0 mi) se agregó éster metílico del ácido 3-amino-5-fenil-tiofeno-2-carboxílico (1.17 g, 5.0 mmol, 1.0 equiv) y SnBu2CI2 (0.15 g, 0.50 mmol, 0.1 equiv) a temperatura ambiente. Después se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, a la solución se agregó PhSiH3. La mezcla de reacción resultante se agitó a 65 °C bajo N2 durante 18 horas, después de lo cual la solución se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice AcOEt/heptano, 10-60 por ciento para proporcionar el producto (0,7 g). MS: 416 [M + H+].
Paso 2. Éster metílico del ácido 3-(2-carboxi-1 -ciclohexil-etilamino)-5-fenil-tiofeno-2-carboxílico A una solución del éster metílico del ácido 3-(1 -ciclohexil-2-etoxi-etilamino)-5-fen¡l-tiofeno-2-carboxílico (300 mg, 0.72 mmol, 1.0 equiv) en THF (2.0 mi), EtOH (1.0 ml_) y agua (2.0 mi) se agregó LiOH · H20 (152 mg, 3.6 mmol, 5.0 equiv). La mezcla se agitó a 55 ° C durante 20 minutos. Luego el solvente orgánico se evaporó. A la solución resultante se agregó una solución acuosa de HCI 3.0 N hasta pH = 5 a 6. El sólido se recolectó mediante filtración y se lavó con agua. El filtrado se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con una solución de NaHC03, salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El material crudo se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Paso 3. Síntesis del éster metílico del ácido 3-(2-ciclohexil-4 ,6-dioxo-piperidin-1 -il)-5-fenil-tiofeno-2-carboxí lico A una solución del éster metílico del ácido 3-(2-carboxi-1 -ciclohexil-etilamino)-5-fenil-tiofeno-2-carboxíl¡co (200 mg, 0.52 mmol, 1.0 equiv) en DCM (1,0 mi) se agregó EDC (148 mg, 0.77 mmol, 1.5 equiv), DMAP (95 mg, 0.77 mmol, 1.5 equiv), y el ácido de Meldrum (75 mg, 0.52 mmol, 1.0 equiv) a 0 °C. Luego la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 3 horas. A la mezcla de reacción se agregó una de solución de NaHS0 acuoso. La mezcla se extrajo con DCM y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El material crudo se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
El producto crudo de la etapa anterior (240 miligramos 0.47 mmol, 1.0 equiv) se disolvió en acetato de etilo (5,0 mi) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. A la mezcla se agregó una solución de NaHS0 a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con DCM y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (AcOEt/heptano 10 por ciento aproximadamente 60 por ciento) para proporcionar el producto (160 mg). MS: 412 [M + H+] Paso 4. Síntesis del éster metílico del ácido 3-(2-ciclohexil-4- hidroxi-6-oxo-piperidina-1 -il)-5-fenil-tiofeno-2-carboxílico A una solución agitada del éster metílico del ácido 3-(2-ciclohexil-4,6-dioxo-piperidín-1 - il)-5-fenil-tiofeno-2-carboxílico (60 mg, 0.15 mmol, 1.0 equiv.) en anhidro DCM (1.0 mi) se agregó NaBH (11 mg, 0.29 mmol, 2 eq) y AcOH (0.8 mg, 0.01 mmol, 0.1 equiv) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas después de que la reacción se apagó mediante la adición de agua. La mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (AcOEt/heptano, el 10 por ciento aproximadamente 60 por ciento) para proporcionar 15 miligramos del producto. El producto se disolvió en THF (0.2 mi), EtOH (0.1 mi) y agua (0.2 mi). A la solución se agregó LiOH · H20 (7.6 mg, 0.18 mmol, 5 equiv) y la mezcla resultante se agitó a 55 ° C durante 1 hora. El solvente orgánico se evaporó y a la solución resultante se agregó una solución acuosa de HCI 1.0 N hasta pH = 4. La solución se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de NaHC03, salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar 4.8 miligramos del producto MS: 400 [M + H+]. Ejemplo 17. Síntesis del ácido 3-(4-benzoilamino-2-ciclohexil-6- oxo-piperidina-1 - il)-5-fenil-tiofeno-2-carboxílico [Compuesto 21] Paso 1. Síntesis del éster metílico del ácido 3-(4-amino-2- ciclohexil-6-oxo-piperidina-1 -il)-5-fenil-tiofeno-2-carboxílico A una solución del éster metílico del ácido 3-(2-ciclohexil-4,6-dioxo-piperidin-1 -il)-5-fenil-t¡ofeno-2-carboxílico (400 mg, 0.98 mmol, 1.0 equiv) en MeOH (2.0 mi) se agregó NH4OAc (375 mg, 4.86 mmol, 5 equiv) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en MeOH. A la solución se agregó NaCNBH3 (247 mg, 1.16 mmol, 1.2 equiv) y HOAc (56 mg, 0.97 mmol, 1 equiv). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Luego el solvente se removió al vacío. Al residuo se agregó una solución acuosa saturada de NaHC03 hasta pH> 8. La mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El material crudo se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Paso 2. Síntesis del éster metílico del ácido 3-[2-ciclohexil-6-oxo-4-(2-fenoxi-acetilamino)-piperidin-1 -il]-5-fenil-tiofeno-2-carboxílico A una solución del éster metílico del ácido 3-(4-amino-2-ciclohexil-6-oxo-piperidina-1 - il)-5-fenil-tiofeno-2-carboxílico (30 mg, 0.073 mmol, 1.0 equiv) en DCM (1.0 mi) a 0 °C se agregó cloruro fenoxiacetilo (0.02 mi, 0.145 mmol, 2.0 equiv) y TEA (0.02 mi). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 20 minutos después de lo cual se removió el solvente al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (AcOEt/heptano 10 por ciento aproximadamente 80 por ciento) para proporcionar el producto (20 mg). MS:. 547 [M + H+]) Paso 3. Síntesis del ácido 3-[2-ciclohexil-6-oxo-4-(2-fenoxi-acetilamino)-piperidin-1 -il]-5-fenil-tiofeno-2 -carboxílico A una solución del éster metílico (10 mg, 0,018 mmol, 1.0 equiv) en THF (0,2 mi), EtOH (0,1 mi) y agua (0.2 mi) se agregó LiOH · H20 (8 mg, 0.18 mmol, 10 equiv). La mezcla se agitó a 55 ° C durante 30 minutos, tras lo cual, el solvente orgánico se evaporó. A la solución resultante se agregó una solución acuosa de HCI 3.0 N hasta pH = 5. La solución se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de NaHC03, salmuera, se secó sobre Na2S0 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 6 mg. del producto MS: 533 [M + H+]. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): d 10.31 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,42 (t, 2H), 7,31 (t, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (s, 1H ), 6,98 (m, 3H), 4,61 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,32 (s, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,88-1,76 (m, 4H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1,41-1,05 (m, 6H).
Ejemplo 18. Síntesis del ácido 3-[(2R,5R)-5-Ciclohexil-2-(3- hidroxi-propil)-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1 - i n i I ) - tiofeno-2-carboxílico y ácido 3-[(2S,5R)-5-ciclohexil-2-(3-hidroxi- propil)-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1 -inil)-tiofeno-2- carboxílico [Compuesto 2] [Compuesto 3] A una solución del éster metílico del ácido 3-((R)-2-alil-5- ciclohexil-3-oxo-morfolin-4-il)-5-(3,3-dimetil-but-1 -inilo)-tiofeno-2- carboxílico (200 mg, 0.45 mmol, 1.0 equiv) en THF (4.0 mi) a 0 °C se agregó 9-BBN (2.2 mi, 0.5 M en THF, 1.1 mmol, 2.5 equiv) durante 10 minutos y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se enfrió a 0 °C y a la solución se agregó EtOH, solución acuosa de NaOH, solución acuosa de H202. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 90 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el producto ácido 3-[(2R,5R)-5-ciclohexil-2-(3-hidroxi-propil)-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-tiofeno-2-carboxílico (20 mg) y ácido 3-[(2S,5R)-5-ciclohexil-2-(3-hidroxi-propil)-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1 -inil)-tiofeno-2-carboxílico (20 mg). La estereoquímica en la posición 2 de morfolinona no ha sido establecida. Producto 1: MW: 448,3 [M + H] + . 1 H-RM N (400 MHz, CD3OD): d 6,93 (s, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 2,02-1,48 (m , 10H), 1,32 (s, 9H), 1,25-1,17 (m, 6H). Producto 2: MW: 448,3 [M + H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): d 6,97 (s, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 1,97-1,48 (m, 10H), 1,32 (s, 9H), 1,26-1,09 (m, 6H).
Ejemplo 19: Síntesis del ácido 3-[(R)-2-ciclohexil-6-oxo-4-(6- pirimidin-5-il-piridina-3-sulfonil)-piperazin-1 - il]-5-fenil-tiofeno-2- carboxílico [Compuesto 206] A una solución del ácido 3-[(R)-4-(6-cloro-pirid¡na-3-sulfonil)-2-c¡clohexil-6-oxo-piperazin-1 -il]-5-fenil-tiofeno-2-carboxílico (1.20 g, 2.14 mmol, 1.0 equiv) en acetonitrilo (15,0 ml) se agregó fosfato de potasio (8.58 ml, solución acuosa 1.0 M, 4.0 equiv) y aducto de éter cloro(2-diciclohexil fosfino-2',4',6'-tri-¡-propil-1 , 1 '-bifenil)[2-(2-amino etil) fenil] Pd(ll) Me-t-butílico (0.32 g, 0.43 mmol, 0.2 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos para formar una solución concentrada. A 0.8 ml de solución anterior se agregó ácido 5-pirimidinil-bóronico (17.7 mg, 0.143 mmol, 2.0 equiv) y acetonitrilo (0.5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80 °C durante 4 horas. La mezcla se purificó mediante HPLC (0,1 por ciento NH40H) para obtener el producto (15.9 mg, 36.9 por ciento). MS: 603.2 [M-H+].
Ejemplo 20: ácido 3-[(R)-2-cyclohexil-4-(3-fluoro-2-morfolin-4-il- bencil)-6-oxo-piperazin-1 -il]-5-fenil-tiofeno-2-carboxílico [Compuesto 266] Una solución de 3-((R)-2-ciclohexil-6-oxo-piperazin- -il)-5-fenil-tiofeno-2-carboxílico (50.0 mg, 0.13 mmol, 1.0 equiv) y 3-fluoro 2-morfolinobenzaldehido (108.8 mg, 0.52 mmol, 4.0 equiv) en ácido acético (0.2 mi) y metanol (0.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos. Luego se agregó triacetoxiborohidruro sódico (110.2 mg, 0.52 mmol, 4.0 equiv) a la mezcla y la mezcla resultante se agitó a 75 °C durante 3 horas. El solvente se removió mediante Genevac y el residuo se disolvió en AcOEt (6 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera (3 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC (0,1 por ciento NH4OH) para obtener el producto (9 mg, 12 por ciento). MS: 577.2 [M-H+], Ejemplo 21. Síntesis del ácido 3-((S)-3-amino-6-ciclohexil-2-oxo- piperidina-1 -il)-5-(3,3-dimetil-but-1 -inilo)-tiofeno-2-carboxílico [Compuesto 340] Paso 1. Síntesis del éster metílico del ácido 3-((S)-3-bromo-6-ciclohexil-2-oxo-piperidina-1 -il)-5-(3,3-dimetil-but-1 -inilo)-tiofeno-2-carboxílico A una solución del éster metílico del ácido 3-((3S,6S)-6-ciclohexil-3-hidroxi-2-oxo-p¡peridin-1-il)-5-(3,3-dimetil-but-1-inil)- tiofeno-2-carboxílico (200 mg, 0.75 mmol, 1 equiv) en CH2CI2 (1.0 ml) se agregó PBr3 (1,0 M en CH2CI2, 0.09 ml, 0.38 mmol, 0.8 equiv.) a temperatura ambiente y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (AcOEt/heptano, el 10 por ciento aproximadamente 60 por ciento) para proporcionar 166 miligramos del producto (rendimiento 76 por ciento). MS: 481 [M + H+].
Paso 2. Síntesis del éster metílico del ácido 3-((S)-3-azido-6-ciclohexil-2-oxo-piperidina-1 -il)-5-(3,3-dímetil-but-1-ín¡lo)-tiofeno-2-carboxílico A la solución del éster metílico del ácido 3-((S)-3-bromo-6-ciclohexil-2-oxo-piperidina-1 -il)-5-(3,3-dimetil-but-1 - inilo)-tiofeno-2-carboxílico (78 mg, 0.16 mmol, 1 equiv.) en DMF (1,0 ml) se agregó NaN3 (12 mg, 0.19 mmol, 1.2 equiv) y la mezcla resultante se agitó a 65 ° C durante 18 horas. El solvente se removió al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (AcOEt/heptano, el 10 por ciento aproximadamente 60 por ciento) para proporcionar 42 miligramos del producto (rendimiento 56 por ciento). MS: 442 [M + H+].
Paso 3. Síntesis del ácido 3-((S)-3-amino-6-ciclohexil-2-oxo-piperidina-1 -il)-5-(3,3-dimetil-but-1 -inilo)-tiofeno-2-carboxílico A la solución del éster metílico del ácido 3-((S)-3-azido-6-ciclohexil-2-oxo-piperidina-1 - il)-5-(3,3-d¡metil-but-1 -inilo)-tiofeno-2-carboxílico (40 mg, 0.09 mmol, 1 equiv) en MeOH (0.5 ml) se agregó SnCI2 (17 mg, 0.09 mmol, 1 equiv) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Luego el solvente se removió al vacío. El residuo se disolvió en TH F/H20/MeOH (0.5 mL/0.5 mL/1.0 ml) y la solución se agregó LiOH H20 (21 mg, 0,48 mmol, 5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 20 minutos. Los solventes orgánicos se eliminaron al vacío y el residuo se acidificó a pH = 5 mediante la adición de una solución acuosa de HCI 3.0 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (XBridge Prep C 18 5 um, 30 x 50 mm) en condiciones básicas (0,1 por ciento NH4OH, 10 por ciento aproximadamente 45 por ciento CH3CN/H20, corrida de 10 min, 40 ml/min) para proporcionar el producto 12 mg. MS: 403 [M + H+]. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): d 6,81 (s, 1H), 3,96 (br, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,06 (m, 3H), 1,84 (m, 3H), 1,70 (br, 2H), 1,46 (m, 1H), 1,37 (m, 1H), 1,31 (s, 9H), 1,16 (m, 5H).
Ejemplo 22. Síntesis del ácido 3-((S)-6-c¡clohexil-3-(3-hidrox¡- prop¡l)-2-oxo-piperidin-1 -il)-5-(3,3-dimetil-but-1 -inil)-tiofeno-2- carboxílico [Compuesto 341] Paso 1. Síntesis del éster metílico del ácido 3-((S)-3-alil-6-ciclohexil-2-oxo-piperidina-1 -il)-5-(3,3-dimetil-but-1 -i ni lo) -tiofeno-2-carboxílico A una solución del éster metílico del ácido 3-((S)-2-ciclohex¡l- 6-oxo-pi er¡dina-1 - ¡l)-5-(3,3-dimetil-but-1 -inil)-tiofeno-2-carboxílico (200 mg, 0.5 mmol, 1,0 equiv) en THF (2.0 mi) se agregó LDA (2.0 M en THF, 0.3 mi, 0.6 mmol, 1.2 equiv) a -78°C y la solución resultante se agitó a 78 °C duante 10 minutos. A la solución se agregó 3-yodo-propeno (250 mg, 1.5 mmol, 3.0 equiv) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reacción se apagó mediante la adición de agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó medíante cromatografía en columna de gel de sílice, heptano/DCM (contiene 3 por ciento AcOEt) para proporcionar 60 miligramos de diastereómero menos polar y 100 miligramos de diastereómero más polar. MS: 442 [M + H+].
Paso 2. Síntesis del ácido 3-((S)-6-ciclohexil-3-(3-hidroxi-propil)-2-oxo-piperidin-1 -il)-5-(3,3-dimetil-but-1 -inil)-tiofeno-2-carboxílico A una solución del éster metílico del ácido 3-((S)-3-alil-6-ciclohexil-2-oxo-piperidina-1 -il)-5-(3,3-dimetil-but-1 -inilo)-tiofeno-2-carboxílico (diastereómero menos polar a partir del paso anterior) (60 mg, 0.14 mmol, 1.0 equiv) en THF anhidro (2,0 mi) 9-BBN (0.5 M en THF, 0.68 mi, 0.34 mmol, 2.5 equiv) a 0 ° C y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se enfrió a 0 °C y luego se agregó una solución EtOH, solución acuosa de NaOH 1.0 M y la solución acuosa de H202. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 90 minutos y luego se enfrío a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (0.1 por ciento NH4OH) para proporcionar 20 miligramos del producto deseado (rendimiento 33 por ciento). MS: 446 [M + H+]. 1 H-RM N (400 MHz, CD3OD): 6,81 (s, 1H), 4,00 (br, 1H), 3,53 (t, 2H), 2,27 (br, 1H), 1,97 (m, 3H), 1,82 aproximadamente 1,64 (m , 7H), 1,58 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 1,31 (s, 9H), 1,14 (m, 5H).
Ejemplo 23. Síntesis del ácido 3-((S)-6-ciclohexil-3-(2-hidroxi- etil)-2-oxo-plperidin-1 -il)-5-(3,3-dlmetil-but-1 -inil)-tiofeno-2- carboxílico [Compuesto 343] Paso 1. Síntesis del éster metílico del ácido 3-[(S)-6-ciclohexil-3- (2-hidroxi-etil)-2-oxo-piperidin-1 -il]-5-(3,3-dimetil-but-1 - ? n i I ) - tiofeno-2-carboxílico A una solución del éster metílico del ácido 3-((S)-3-alil-6- ciclohexil-2-oxo-piper¡dina-1 -il)-5-(3,3-dimetil-but-1 -inilo)-tiofeno-2- carboxílico (diastereomero menos polar a partir del paso anterior) (200 mg, 0.45 mmol, 1.0 equiv) en acetona (3.0 mi) a 0 °C se agregó óxido de N-metilmorfolina (160 mg, 1.36 mmol, 3 eq), agua (1.0 mi) y Os04 (230 mg, 0.02 mmol, 0,05 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se particionó entre salmuera y acetato de etilo. Las fases se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2S0 y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en THF/agua (3.0 mL/1.0 ml). A la solución se agregó Nal04 (194 mg, 0.9 mmol, 2 eq), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después de lo cual se agregó otra porción de Nal0 (0,5 equivalentes). Después se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se particionó entre salmuera y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se disolvió en EtOH (3,0 ml) y la solución se enfrió a 0 °C. A la solución se agregó NaBH4 y la mezcla se agitó a 0 °C durante 15 minutos. La reacción se apagó mediante la adición de agua (2.0 ml) y acetato de etilo (10.0 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, heptano/AcOEt 1/1 para proporcionar 123 miligramos del producto (rendimiento 60 por ciento). MS: 446 [M + H+] Paso 2. Síntesis del ácido 3-((S)-6-ciclohex¡l-3-(2-hidroxi-etil)-2-oxo-piperid¡n-1-il)-5-(3,3-dimetil-but-1 -inil)-tiofeno-2-carboxílico A una solución del éster metílico del ácido 3-[(S)-6-ciclohexil-3-(2-hidroxi-etil)-2-oxo-piperidin-1 -il]-5-(3,3-dimetil-but-1 - inil)-tiofeno-2-carboxílico (123 mg, 0.28 mmol, 1 equiv.) en THF/H20/MeOH (1,0 mL/1.0 mL/0.5 ml) se agregó LiOH-H20 (60 mg, 1.38 mmol, 5 equiv) y la solución resultante se agitó a 50 °C durante 20 minutos. La solución se acidificó a pH = 5 mediante la adición una solución acuosa de HCI 3.0 N. La solución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (XBridge Prep C 18 5 um, 30 x 50 mm) en condiciones básicas (0,1 por ciento NH4OH, 10 por ciento aproximadamente 45 por ciento CH3CN/H20, corrido de 10 min, 40 ml/min) para proporcionar el producto 28 miligramos (rendimiento 23 por ciento). MS: 432 [M + H+]. 1 H-RM N (400 Hz, CD3OD): 6,85 (s, 1H), 3,92 (br, 1H), 3,67 (m, 2H), 2,41 (br, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,97 (m, 2H ), 1,78 (m, 7H), 1,37 (m, 2H), 1,31 (s, 9H), 1,14 (m, 5H).
Ejemplo 24. Síntesis del ácido 3-[(2R,5R)-5-ciclohexil-2-((R)-2- hidroxi-propil)-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1 - i n i I ) - tiofeno-2-carboxílico [Compuesto 336] y ácido 3-[(2R,5R)-5-ciclohexil-2-((S)-2-hidroxi-propil)-3-oxo- morfolin-4-il]-5-(3,3-d¡metil-but-1 -inil)-tiofeno-2-carboxí Meo [Compuesto 337] Paso 1. Síntesis del éster metílico del ácido 3-[(2R,5R)-5- Ciclohexil-3-oxo-2-(2-oxo-etil)-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1 - inil)-tiofeno-2-carboxílico A una solución del éster metílico del ácido 3-((2R, 5R)-2-alil-5- ciclo exil-3-oxo-morfolin-4-il)-5-(3,3-dimetil-but-1 - inilo)-tiofeno-2- carboxílico (3.15 g, 7.10 mmol, 1.0 equiv) en acetona (40 mi) a 0 °C se agregó óxido de N-metilmorfolina (2.51 g, 21.30 mmol, 3.0 equiv), agua (14 mi) y tetróxido de osmio (3.60 g, 2.5 por ciento por peso de THF, 0,36 mmol, 0,05 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos. La acetona se removió al vacío y el residuo se particionó entre AcOEt (80 mi) y salmuera (15 mL). Las fases se separaron y la capa orgánica se secó (sobre Na2S04) y se concentró. Al residuo se agregó THF (40 mL) y agua (14 mi). Se agregó a 0 ° C, periodato de sodio (2.28 g, 10.65 mmol, 1.5 equiv) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de enfriar a 0 0 C, se agregó otra porción de periodato de sodio (0.76 g, 3.55 mmol, 0.5 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otros 30 minutos. El solvente volátil se removió al vacío y el residuo se particionó entre AcOEt (100 mi) y salmuera (10 mL). La capa orgánica se separó, se secó (sobre Na2S04) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel (acetato de etilo/heptano, un 25 por ciento a 50 por ciento) para proporcionar el producto (2.1 g, 66 por ciento). MS: 446,3 [M-H+].
Paso 2. Síntesis del éster metílico del ácido 3-[(2R,5R)-5-ciclohexil-2-((R)-2-hidroxi-propil)-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1 -inil)-tiofeno-2-carboxílico y éster metílico del ácido 3-[(2R,5R)-5-ciclohexil-2-((S)-2-hidroxi-propil)-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-d¡metil-but-1-inil)-tiofeno-2-carboxílico A una solución del éster metílico del ácido 3-[(2R,5R)-5-ciclohexil-3-oxo-2-(2-oxo-etil)-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1 -inil)-tiofeno-2-carboxílico (1.9 g, 4.26 mmol, 1.0 equiv) en THF (200 mi) a -10 0 C, se agregó MeMgBr (1.85 mi, 3.0 M en THF solución, 5.54 mmol, 1.3 equiv). La solución resultante se agitó a -10 °C durante 20 minutos. La reacción se apagó mediante la adición una solución acuosa de HCI 3.0 N hasta pH = 1. El solvente volátil se removió al vacío y el residuo se particionó entre AcOEt (100 mi) y salmuera (5 mi). La capa orgánica separada se secó sobre Na2S0 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [Et20 (2 por ciento acetato de etilo)/heptano, un 25 por ciento a 50 por ciento], para proporcionar éster metílico del ácido 3-[(2R,5R)-5-ciclohexil-2-((R)-2-hidroxi-propil)-3-oxo-morfol¡n-4-il]-5- (3,3-dimetil-but-l -inil)-tiofeno-2-carboxílico (0.57 g, 29.0 por ciento) y éster metílico del ácido 3-[(2R,5R)-5-ciclohexil-2-((S)-2-hidrox¡-propil)-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-tiofeno-2-carboxílico (0.80 g, .40.7 por ciento). MS: 462.4 [M-H+].
Paso 3. Síntesis del ácido 3-[(2R,5R)-5-ciclohexil-2-((R)-2-hidroxi-propil)-3-oxo-morfolin-4-M]-5-(3,3-dimetil-but-1 -inil)-tiofeno-2-carboxílico A una solución del éster metílico del ácido 3-[(2R,5R)-5-ciclohexil-2-((R)-2-hidroxi-propil)-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1 -inil)-tiofeno-2-carboxílico (650 mg, 1.41 mmol, 1.0 equiv) en THF (10 ml_), MeOH (5 mL) y agua (5 mi) se agregó L¡OH*H20 (177 mg, 4.22 mmol, 3.0 equiv). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente volátil se removió al vacío y al residuo se agregó agua (15 mi). La mezcla se enfrió a 0 °C y se acidificó mediante la adición de una solución de 3.0 N HCI acuoso hasta pH = 1. El precipitado se aisló mediante filtración para proporcionar el producto (586 mg, 93 por ciento) como un sólido blanco. MS: 448,3 [M-H+]. H RMN (400 MHz, CD3OD): 1,09-1,31 (m, 8 H) 1,32 (s, 9 H) 1,45-1,85 (m, 5 H) 1,89-2,10 (m, 3 H) 3.56-3.61 (m, 1 H) 3,93-4,00 (m, 1 H) 4,00-4,10 (m, 1 H) 4,12-4,22 (m, 2 H) 6,99 (s, 1 H).
Paso 4. Síntesis del ácido 3-[(2R,5R)-5-ciclohexil-2-((S)-2-hidroxi-propil)-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1 -inil)-tiofeno-2-carboxílico A una solución del éster metílico del ácido 3-[(2 ,5R)-5-ciclohexil-2-(2-hidroxi-propil)-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1 -inil)-tiofeno-2-carboxílico (420 mg, 0.91 mmol, 1.0 equiv) en THF (8 mi), MeOH (4 ml_) y agua (4 mi) se agregó LiOH · H20 (115 mg, 2.73 mmol, 3.0 equiv). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El solvente volátil se removió al vacío y el residuo se acidificó mediante la adición de una solución acuosa de HCI 3.0 N hasta pH = 1. La mezcla se extrajo con AcOEt (50 mi). La capa orgánica separada se lavó con salmuera (10 mL), se secó (sobre Na2S04) y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC (0,1 por ciento NH4OH) para proporcionar el producto (68 mg, 16.7 por ciento). MS: 448,2 [ -H+]. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1,07-1,31 (m, 8 H) 1,32 (s, 9 H) 1,45-1,60 (m, 2 H) 1,63-1,85 (m, 4 H) 1,87-1,98 (m, 1 H) 02.02-02.11 (m, 1 H) 3,60-3,66 (m, 1 H) 3,93-4,03 (m, 2 H) 4,15 (d, 1 H) 4,26-4,35 (m, 1 H) 6,94 (s, 1 H).
Compuestos de ejemplo adicionales no limitantes de la invención se proporcionan en la Tabla 1. Los compuestos de la Tabla 1 se pueden preparar por analogía a los procedimientos sintéticos proporcionados en la descripción general sintética, los procedimientos de los Ejemplos 1-20 y/o mediante metodología sintética conocida por el químico médico calificado.
Tabla 1 ácido 3-{(R)-2-ciclohexil-6-oxo 4-[6-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-piridina-3-sulfonil]-piperazin-1 - il}-5-fenil-tiofeno-2 carboxilico ácido 3-{(R)-2-ciclohexil-4-[6- ((R)-3-metil-morfolin-4-il)- piridina-3-sulfonil]-6-oxo- piperazin-1 - il}-5-(4-fluoro- fenil)-tiofeno-2-carboxilico ácido 3-{(R)-2-Ciclohexil-4-[6- (8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1 ]oct- 3-il)-piridina-3-sulfonil]-6-oxo- piperazin-1 -il}-5-(4-fluoro- fenil)-tiofeno-2-carboxilico ácido 5-(4-Cloro-fenil)-3-{(R)-2-ciclohexil-4-[(1 R,4R)-6-(2-oxa- 5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)- piridina-3-sulfonil]-6-oxo- piperazin-1 -il}-tiofeno-2- carboxílico ácido 3-[(R)-2-Ciclohexil-4-(1 etil-1 H-pirazol-4-sulfonil)-6- oxo-piperazin-1 -il]-5-(3,3- dimetil-but-1 -inil)-tiofeno-2- carboxílico ácido 3-[(R)-2-Ciclohexil-4-(2- fluoro-4,5-dimetoxi- bencenosulfonil)-6-oxo- piperazin-1-il]-5-(3,3-dimetil-but-1 -inil)-tiofeno-2-carboxílico ácido 3-[(R)-2-Ciclohexil-4-(3,4-dimetoxi-bencenosulfonil) 6-oxo-piperazin-1 -il]-5-(3,3- d i me til -but-1 -inil)-tiofeno-2- carboxílico ácido 3-(6-ciclohexil-3-hidroxi- 2-oxo-piperidin-1-il)-5-(3,3- dimetil-but-1 -inil)-tiofeno-2- carboxílico ácido 3-((R)-5-ciclohexil-2,2-dimetil-3-oxo-morfolin-4-il)-5-p tolil-tiofeno-2-carboxílico ácido 5-(4-cloro-fenil)-3-((R)-5- ciclohexil-2,2-dimetil-3-oxo- morfolin-4-il)-tiofeno-2- carboxílico ácido 3-[6-Ciclohexil-3-(1- hidroxi-etil)-2-oxo-piperidin-1 il]-5-(3,3-dimet¡l-but-1-inil)- tiofeno-2-carboxílico e RMN para determinados compuestos de la invención se proporcionan en la Tabla 2.
Tabla 2 Ejemplos biológicos Ejemplo biológico 1. Actividad Antihepatitis C Los compuestos pueden mostrar actividad antihepatitis C mediante la inhibición de la polimerasa del VHC, mediante la inhibición de otras enzimas necesarias en el ciclo de replicación, o por otras vías. Una serie de ensayos han sido publicados para evaluar estas actividades. Un método general que evalúa el aumento bruto del virus VHC en cultivo se divulgó en la Patente de EE.UU. No. 5.738.985 a Miles y colaboradores, In vitro essays han sido reportados en Ferrari y colaboradores, Jnl. of Vir, 73:16491654, 1999; Ishü y colaboradores, Hepatology, 29:1227-1235, 1999; Lohmann y colaboradores, Jnl of Bio. Chem., 274:10807-10815, 1999; y Yamashita y colaboradores, Jnl. of Bio. Chem., 273:15479-15486, 1998.
WO 97/12033, presentada el 27 de septiembre de 1996, por la Universidad de Emory, listado C. Hagedorn y A. Reinoldus como inventores, la cual reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente estadounidense Provisional N 0 de serie 60/004.383, presentada en septiembre de 1995, describe un ensayo de polimerasa VHC que se puede utilizar para evaluar la actividad de la de los compuestos descritos en la presente. Otro ensayo de la polimerasa del VHC ha sido reportado por Bartholomeusz y colaboradores, ensayo de la polimerasa de ARN del virus de la hepatitis C que utiliza proteínas no estructurales de VHC clonado; Antiviral Therapy 1996:1 (Supp 4) 18-24.
Tamizajes que miden reducciones en la actividad de la quinasa de fármacos contra el VHC se dieron a conocer en la Patente de EE.UU. No. 6.030.785, Katze y colaboradores, la Patente de EE.UU. N 0 6.228.576, Delvecchio, y la Patente de EE.UU. No. 5.759.795 a Jubin y colaboradores, Tamizajes que miden la actividad inhibidora de la proteasa de fármacos contra el VHC propuestos se dieron a conocer en la Patente de EE.UU. No. 5.861.267 otorgada a Su y colaboradores, Patente de EE.UU. No. 5.739.002 otorgada a De Francesco y colaboradores, y la Patente de EE.UU. No. 5.597.691 otorgada a Houghton y colaboradores.
Ejemplo biológico 2. Ensayo Replicón Una línea celular, ET (Huh-lucubineo-ET) se utilizó para el tamizaje de los compuestos para inhibir la ARN polimerasa ARN-dependiente del VHC. La línea celular ET fue transfectada establemente con transcriptos de ARN que tuvieran un l389luc-ub¡-neo/NS3-37ET; replicón con proteína de fusión de luciferasa-ublquitina-nemicina fosfotransferasa y poliproteina NS3-5B impulsada por EMCV-IRES que contienen las mutaciones adaptativas de cultivos celulares (E1202G; T1280I; K1846T) (Krieger y colaboradores, 2001 y no publicadas). Las células ET fueron cultivadas en DMEM (medio modificado Dulbeco de Eagle), suplementado con suero fetal bovino al 10 por ciento, Glutamina 2 mM, Penicilina (100 UI/ml)/Estreptomicina (100 mg/mL), aminoácidos no esenciales 1x, y 250 ug/ml G418 ("Geneticina"). Los reactivos fueron disponibles en Life Technologies (Bethesda, MD). Las células se sembraron a 0.5-1.0 x104 células/pozo en placas de 96 pozos y se incubaron durante 24 horas antes de agregar el compuesto de prueba. Los compuestos se agregaron a las células para lograr una concentración final de 0,1 nM a 50 µ? y una concentración de DMSO final (dimetilsulfóxido) de 0.5 por ciento. La actividad de luciferasa se midió 48 horas después mediante la adición de un regulador de lisis y el sustrato (Número de Catálogo Glo-lysis regulador E2661 y sistema de luciferasa BrightGlo E2620 Promega, Madison, Wl). Las células no deberían ser demasiado confluentes durante el ensayo. El porcentaje de inhibición de datos de replicación se gráfico con relación al control sin compuesto. Para determinar EC50 (concentración efectiva a la que se observó un 50 por ciento de la inhibición máxima), se utilizó una dilución de 10 puntos en serie con factor de dilución de 3 para cada compuesto, que abarca un rango de concentración de 1000 veces. Los valores EC50 se calcularon ajusfando el % de inhibición en cada concentración a la siguiente ecuación: % de inhibición = 100 %/[(EC50/[l])b + 1] donde b es el coeficiente de Hill.
En algunos aspectos, ciertos compuestos de la fórmula (I), exhibieron EC50 igual o inferior a 50 µ? cuando se probaron según el ensayo del ejemplo 2. En otros aspectos EC50 fue igual o inferior a 10 u . En otros aspectos EC50 fue igual o inferior a 1 µ?.
Ejemplo Biológico 3. Clonación y expresión de VHCNS5b recombinante La secuencia codificadora de la proteína NS5B fue clonada por PCR a partir de pFKI 389IUC NS33 '/ ET como lo describió Lohmann, V. y colaboradores, (1999) Science 285, 110,113, utilizando los cebadores mostrados en la página 266 de WO 2005/012288.
Al fragmento clonado le hacían falta 21 substituciones de aminoácidos sobre el extremo C. El fragmento clonado se insertó en un plásmido de expresión inducible por IPTG (isopropil-3-D-tiogalactopiranosida) que proporciona una etiqueta de epítopo (His)6 en el extremo carboxilo de la proteína.
La enzima recombinante se expresó en células XL-1 y después de la inducción de la expresión, la proteína se purificó mediante cromatografía de afinidad sobre una columna niquel-NTA (ácido nitrilotriacético). Las condiciones de almacenamiento fueron de 10 G??? TrisHCI pH 7.5, 50 m NaCI, 0.1 mM EDTA (ácido etilendiaminotetraacético), 1 mM DTT (ditiotreotol), y glicerol al 20 por ciento a -20 0 C.
Ejemplo biológico 4. Ensayo de la Enzima VHC-NS5b utilizando el sustrato de heteropolímero La actividad de la polimerasa se determinó por la medición de la incorporación de la UTP radiorotulada en un producto de ARN utilizando un modelo heteropolimérico biotinilado, que incluyó una porción del genoma del VHC. Normalmente, la mezcla de ensayo (50 µ?) contenía 10 mM TrisHCI (pH 7.5), 5 mM MgCI2, 0.2 mM EDTA, 10 mM KCI, 1 unidad/pL ARNsin, 1 mM DTT, 10 µ? cada uno de NTP (nucleósida trifosfato), incluyendo [3H]-UTP (uridina trifosfato), y 10 ng/pL de modelo heteropolimérico. Los compuestos de prueba inicialmente se disolvieron en DMSO al 100 por ciento y se diluyeron adicionalmente en regulador acuoso que contiene DMSO al 5 por ciento. Típicamente, los compuestos fueron probados en concentraciones entre 1 nm y 100 µ?. Las reacciones se iniciaron con la adición de la enzima y se dejaron continuar a 37 °C durante 2 horas. Las reacciones se apagaron con 8 µ? de 100 mM EDTA y mezclas de reacción (30 uL) se transfirieron a placas de microtitulación de proximidad de centelleo recubiertas con estreptavidina (FlashPlates) y se incubaron a temperatura ambiente durante la noche. La incorporación de la radiactividad se determinó por recuento de centelleo.
Ejemplo biológico 5. Ensayo de la enzima VHCNS5b utilizando sustrato de homopolímero La actividad de la polimerasa se determinó por la medición de la incorporación de la UTP radiorotulada en un producto de ARN utilizando un modelo homopolimérico biotinilado. La plantilla fue formada al aparear un homopolímero de adenosina con uridina 20-mero con tapón con un grupo 5'-biotina (biotina-U20) en una proporción 1:4. Normalmente, la mezcla de ensayo (50 µ?) contenía 25 mM TrisHCI (pH 7.5), 40 mM KCI, 0.3 m MgCI2, 0.05 mM EDTA, 0.2 unidades/uL de Inhibidor de la SUPERasa RNAsa, 5 mM DTT, 30 µ?t?? UTP (trifosfato de uridina), incluyendo [3H] UTP (trifosfato de uridina) a 0.4pCi/ml_ con una concentración final de 1 µ? y 50 nM de modelo homopolimérico. Los compuestos de prueba se disolvieron inicialmente en DMSO al 100 por ciento y se diluyeron adicionalmente en regulador acuoso que contiene DMSO al 5 por ciento. Típicamente, los compuestos fueron probados a concentraciones entre 2 nm y 50 µ?. Las reacciones se iniciaron con la adición de la enzima y se dejaron continuar a 30 °C durante 90 minutos. Las reacciones se apagaron con 8 µ? de 100 mM EDTA y las mezclas de reacción (30 µ?) se transfirieron a placas de microtitulación de proximidad de centelleo recubiertas con estreptavidina (FlashPlates) y se incubaron a temperatura ambiente durante la noche. La incorporación de la radiactividad se determinó por recuento de centelleo.
Los valores de inhibidor IC50 se determinaron mediante la adición del compuesto de prueba como diluciones seriales dobles de 10 puntos en DMSO al 100 por ciento con una concentración final de reacción de 5 por ciento. Los valores IC50 fueron calculados al graficar el porcentaje de inhibición contra la concentración del compuesto y ajustando los datos a una curva sigmoidal de cuatro parámetros restringida equivale a la "ecuación logística de cuatro parámetros", donde Bottom fue el valor mínimo de Y, Top fue el valor máximo de Y, y Hillslope fue la pendiente de la parte lineal de la curva semilogarítmica. Top y Bottom fueron restringidos a valores de 0 por ciento y 100 por ciento, respectivamente. Estos análisis se realizaron utilizando GraphPad Prism v.4.0 (GraphPad Software, Inc.) en conjunto con DS Accord de Excel 6.0 (Accelrys, Microsoft Corp.).
Ejemplo biológico 6.
La actividad de la polimerasa se analizó también mediante la medición de la incorporación de GTP radiorotulado en un producto de ARN utilizando un cebador oligoG13 biotinilado con un modelo de ARN del ácido policitidílico. Normalmente, la mezcla de ensayo (40 µ?) contiene 50 mM HEPES (pH 7,3), 2.5 mM de acetato de magnesio, 2 mM cloruro de sodio, 37.5 mM acetato de potasio, 5 mM DTT, 0,4 U/mL RNasin, glicerol al 2.5 por ciento, 3 nM NS5B, 20 nM cebador biotina-oligoG 3, y 0.2 µ? guanosina trifosfato tritiada. Los compuestos de prueba se disolvieron inicialmente y se diluyeron en DMSO al 100 por ciento y se diluyeron adicionalmente en regulador acuoso, produciendo una concentración final de DMSO al 5 por ciento. Típicamente, los compuestos fueron probados a concentraciones de entre 0,2 nM y 10 µ?. Las reacciones se iniciaron con la adición de guanosina trifosfato tritiada y se dejaron continuar a 30 °C durante 2 horas. Las reacciones se apagaron con 100 µ? de regulador de detención que contiene 10 mM EDTA y 1 pg/ml de perlas de proximidad de centelleo recubiertas con estreptavidina. Las placas de reacción fueron incubadas a 4° C durante 10 horas y luego la incorporación de la radiactividad se determinó por recuento de centelleo.
Los compuestos de la Tabla 1 arriba han sido probados en el ensayo de la polimerasa del Ejemplo 1 Biológico y los valores de IC50 para cada compuesto fueron proporcionados en la Tabla 3 abajo. La mayoría de los compuestos de la Tabla 1 muestran un IC50 de 1µ? o menos, o un IC50 de 500 nM o menos en el Ensayo Replicón del ejemplo Biológico 2 proporcionado en la presente. Por ejemplo, los compuestos de los números de Ejemplo 2, 3, 5, 7, 8, 10, 11, 19, 35, 69, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 84, 85, 86, 87, 88, 89,.90, 91, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 99, 118 , 119, 120, 121 , 122, 123, 125, 126, 127, 130, 135, 137, 138, 140, 141, 143, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 154, 155, 156, 157, 158, 160, 161 , 162, 163, 164, 165, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 176, 177, 179, 180, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191 , 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 208, 212, 213, 216, 217, 218, 219, 222, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 238, 239, 240, 241, 243, 244, 246, 247, 248, 250, 251, 253, 256, 257, 258, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291 , 292, 295, 296, 297, 298, 299, 301 , 302, 303, 304, 305, 307, 308, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 318, 319, 320, 321 , 322, 323, 325, 327, 328, 329, 330, 332, 334, 336, 337, 339, 340, 341, 342, 343 exhiben un IC50 de 100 nM o menos en el Ensayo Replicón del Ejemplo Biológico 2. Los compuestos de números de Ejemplo 1, 4, 6, 12, 13, 17, 18, 24, 26, 27, 29, 31, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 70, 71, 72, 73, 83, 97, 98, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 113, 114, 115, 116, 124, 128, 129, 131, 136, 139, 142, 144, 153, 159, 178, 181, 204, 205, 206, 207, 209, 211, 214, 215, 220, 221, 223, 230, 237, 242, 245, 249, 252, 254, 255, 259, 260, 262, 267, 282, 293, 294, 300, 206, 309, 317, 324, 326, 331, 333, 335, 338 exhiben un IC50 entre 100 nM and 5.0 uM en el Ensayo Replicón del Ejemplo Biológico 2. Los compuestos de números de Ejemplo 9, 15, 16, 20, 21, 22, 23, 25, 28, 30, 32, 33, 34, 41, 47, 57, 110, 111, 112, 117, 132, 166, 174, 175, 210 , 271 exhiben un IC50 de 5.0 µ? o más en el Ensayo Replicón del Ejemplo Biológico 2.
Tabla 3 5 10 20 25

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I): o una sal del mismo, en donde m es 0, 1 o 2; n es 0 o 1, en donde m + n es 1, 2 o 3; es C3-C10 alquinilo o fenilo, tal fenilo es sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes los cuales son independientemente seleccionados del grupo que consta de halógeno, hidroxilo, ciano, C^-CA alquilo, halo C1-C4alquilo y C1-C4alcoxilo, y cuyo alquinilo es opcionalmente sustituido por un sustituyente C3-C7cicloalquilo, tal cicloalquilo es opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos C -C4alquilo independientemente seleccionados; R2 es C02H, tetrazol o un isóstero de ácido carboxílico; R3 es C3-C7 cicloalquilo el cual es sustituido por 0, 1, 2 o 3 átomos de halógeno; R3a representa 0, 1, 2, 3 o 4 residuos independientemente seleccionados en cada ocurrencia desde el grupo que consta de hidroxilo, amino, ciano, halógeno, Ci-C6alquilo, Ci-Cealcoxilo, en donde cada sustituyente alquilo o alcoxilo es sustituido por 0,1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de hidroxilo, ciano, d-C4alcoxilo, Ci-C alqu¡lsulfona, N(R3b)2, C(0)N(R3b), heterociclo con 4 a 7 átomos de anillo y 1 o 2 heteroátomos de anillo seleccionados a partir de N,0 o S y heteroarilo de 5 o 6 miembros, o dos sustituyentes R3a gemínales, tomados en combinación forman un cicloalquilo o heterociclo espirocíclico de 3 a 6 miembros; R3b se selecciona independientemente en cada ocurrencia a partir de hidrógeno, C -C4alquilo, C1-C alcoxiCi-C alquilo y C alcanoilo, o N(R3b)2, tomados en combinación forman un heterociclo de 4 a 6 miembros con 0 o 1 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados a partir de N, O ó S; X es O, N-L-R4 o CR5R6; L es un enlace, S(0)2 o C(O); R4 es Ci-Cealquilo o C3-C7cicloalquilo cada uno de los cuales es sustituido por 0, 1 o 2 hidroxilo y 0 o 1 sustituyentes seleccionados a partir de ciano, S(0)2-C1-C alquilo, C02H o NR aR b o fenilo; R4 es naftilo o fenilo, tal fenilo es sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de halógeno, ciano, Cí-Csalquilo, haloCi-Cealquilo, C-r C6alcoxilo, haloCi-C6alcoxilo, amino, hidroxilo , mono- y di-Cí-C6alquilamino, hidroxiCi-C4alquilo, aminoC1-C4alquilo, Ci-C6alquilo-OC(0)NH-, C1-C4alquilo-C(0)NH-, -C(0)NR4aR4b, fenilo, fenoxilo, heteroarilo con uno o dos átomos de nitrógeno de anillo y que tiene 0, 1 o 2 sustituyentes Ci-C alqu¡lo, o dos sustituyentes combinados para formar un anillo heterocíclico fusionado, tal heterociclo tiene 5, 6 o 7 átomos de anillo, 1 o 2 heteroátomos cíclicos seleccionados a partir de ?,? o S y tal heterociclo es sustituido por 0, 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de d-C6alquilo, o R4 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O ó S, tal heteroarilo es sustituido por 0, 1, o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de halógeno, ciano, Ci-C6alquilo, halod-Cealquilo, d-Cealcoxilo, halod-Cealcoxilo, hidroxilo, NR4aR b, hidroxiC1-C alquilo, aminoC1-C4alquilo, d-C6alquil-OC(0)NH-, C3-C7cicloalquilo, C5-C7cicloalquenilo, fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene 1 p 2 heteroátomos de anillo seleccionados a partir de N,0 o S, o un heterociclo monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente no saturado tal heterociclo tiene 1 o 2 átomos de ?,? o S de anillo, de 5 a 7 átomos cíclicos en cada anillo y es sustituido por 0, 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de halógeno, d-dalquilo, d-C6alcanoilo, d-dalcoxiloC(0)N(H)-, -d-dalcox¡loC(0)N(H)CH2-, aminoC1-C4alquílo-, C1-C4alcoxiCi-C4alquilo y NR4aR b, y en donde el sustituyente fenilo o heteroarilo no es sustituido o es sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, C02H, ciano, C1-C4alquilo, Ci-C4alcoxilo, CH2NR aR4b o C(O) NR4aR4b, o R4 es un heterociclo saturado que tiene un nitrógeno de anillo y cero o un heteroátomos de anillo adicionales seleccionados a partir de ?,? o S, tal anillo heterocíclico es sustituido por 0, 1, o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de d-Cealquilo, C02C1-C6alquilo o C02 bencilo; R4a se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consta de hidrógeno y Ci-C6alquilo, en donde el sustituyente alquilo no es sustituido o es sustituido por hidroxilo, d-C4alcoxilo, amino o mono-y di-Ci-C4alquilamino; R4b se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consta de hidrógeno, C^-Cealquilo y Ci.C4alcanoilo, en donde el sustituyente alquilo no es sustituido o es sustituido por hidroxilo, C1-C4alcoxilo, amino o mono-y d¡-Ci-C alquilam¡no, o NR4aR4b, tomados en combinación forman un anillo heterocíclico que tiene un átomo de nitrógeno de anillo y 0 o 1 heteroátomo de anillo adicional seleccionado a partir de N, O y S, tal anillo heterocíclico es sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de halógeno, hidroxilo, amino, C1-C4alquilo, haloC1-C4alquilo, hidroxiC!-C alquilo, aminoC^-C alquilo, Ci-C alcoxilo, C1-C alcoxiC1-C4alquilo, y mono-y di-Ci-C4alquilamino; R5 está ausente o se selecciona del grupo que consta de hidrógeno y Ci-C6alquilo; R6 es oxo, hidrógeno, hidroxilo, amino, N(H)-J-R7; J es ausente, C(O) o S(0)2, y R7 es Ci-C6alqu¡lo, fenilo o bencilo, cada uno es opcionalmente sustituido por Ci-C6alquilo, Ci-C6alcoxilo, halógeno, fenilo o fenoxilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula II, o una sal del mismo: en donde Z es CH o N; R8 se selecciona a partir de hidrógeno, C02H, Ci-C4alquilo, Ci-C4alcoxilo, ciano o halógeno; R9 se selecciona a partir de d-C6alquilo, Ci-C6alcoxilo, fenilo, NR9aR9b, N(H)-C(0)-0-C1-C4alquilo, y heterociclo, en donde el heterociclo tiene uno o dos anillos, cada anillo con 5, 6, o 7 átomos de anillo, un átomo de nitrógeno de anillo y 0 o 1 heteroátomo de anillo adicional seleccionado entre N, O ó S, y en donde el heterociclo no es sustituido o es sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de halógeno, hidroxilo, amino, C1-C4alquilo, haloCi-Ctalquilo, hidroxiC!-C alquilo, aminoC1-C4alquilo, C1-C4alcoxilo, C1-C alcoxiCi-C4alquilo-y mono- y di-C -C alquilamino, o R8 y R9, tomados en combinación forman un residuo divalente seleccionado de -0(CH2)P0-, -0(CH2)2NH-, o -0(CH2)2N(CH3)- R9A se selecciona del grupo que consta de hidrógeno y Ci- C6alquilo, en donde el sustituyente alquilo no es sustituido o es sustituido por hidroxilo, d-C4alcoxilo, amino o mono- y di-C!- C4alquilamino, y R9b se selecciona desde el grupo que consta de hidrógeno, d- C6alquilo y C1-C4alcanoilo, en donde el sustituyente alquilo no es sustituido o es sustituido por hidroxilo, C1-C4alcoxilo, amino o mono-y di-C1-C alquilamino.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula III, o una sal del mismo: en donde R6 es hidrógeno, hidroxilo, amino o N(H)-J-R7; J es C(O) o S(0)2; R es (a) un Ci-C4alquilo opcionalmente sustituido por fenilo o fenoxilo, o (b) fenilo opcionalmente sustituido por Ci-C4alquilo, halógeno o C -C alcoxilo; R10 se selecciona de hidrógeno y Ci-C6alquilo cuyo alquilo es sustituido por 0, 1 o 2 hidroxilo y 0 o 1 sustituyentes seleccionados a partir de ciano, S02CH3, metoxilo, etoxilo, N(Ri0a)2 y C(O)(NR10a)2; R 0a se selecciona en cada ocurrencia del grupo que consta de hidrógeno y d-C4alquilo el cual es sustituido por 0 o 1 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, metoxilo o etoxilo; Rn se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, fluoro, ciano, hidroxilo y C1-C4alquilo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula IV, o una sal del mismo: en donde R10 y R 11 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y Ci-C6alquilo cuyo alquilo es sustituido por 0, 1 o 2 hidroxilo y 0 ó 1 sustituyentes seleccionados a partir de S02CH3, ciano, metoxilo, etoxilo, N(R10a)2 y C(O)N(R10a)2; R-ioa se selecciona en cada ocurrencia desde el grupo que consta de hidrógeno y C1-C alquilo el cual es sustituido por 0 o 1 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, metoxilo o etoxilo, o N(R10a)2l tomados en combinación forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros; R 2 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno y Cr C4alquilo.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde Ri es tert-butiletinilo, fenilo, o fenilo para-sustituido por F, Cl, Me.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde es tert-butiletinilo.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R2 es C02H.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R3 es ciclohexilo.
9. El compuesto de la reivindicación 3, en donde Rs es hidrógeno; R10 es hidrógeno o hidroxi Ci-C6alquilo, y R es hidrógeno, metilo, hidroxilo o fluoro.
10. El compuesto de la reivindicación 4, en donde R10 es hidroxi Ci-Cealquilo; R es hidrógeno o metilo, y R12 es hidrógeno o metilo.
11. A compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado desde el grupo que consta de: Ácido 3-((S)-2-ciclohexil-5-oxo-pirrolidin-1 -il)-5-fenil-tiofeno-2- carboxílico; Ácido 3-(2-ciclohexil-6-oxo-piperidina-1 -il)-5-fenil-tiofeno-2- carboxílico; Ácido 3-(3-ciclohexil-5-oxo-morfolin-4-il)-5-fenil-tiofeno-2- carboxílico; Ácido 3-[(R)-2-ciclohex¡l-6-oxo-4-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-1-il]-5-fen¡l-tiofeno-2-carboxílico; Ác¡do 3-(2-c¡clohexil-6-oxo-piperidina-1-¡l)-5-(3,3-dimetil-but-1-¡n¡lo)-tiofeno-2 -carboxílico; Ácido 3-((S)-2-c iclohexil-6-??? -piperidina-1-il)-5-(3,3-dimetil-but-1 - inilo)-tiofeno-2-carboxílico Ácido 3-(2-ciclohexil-6-oxo-piper¡dina-1-il)-5-(4-fluoro-fenil)-tiofeno-2-carboxílico Ácido 3-(2-ciclohexil-6-oxo-piperidina-1-il)-5-p-tolil-tiofeno-2-carboxílico Ácido 5-(4-cloro-fenil)-3-(2-ciclohexil-6-oxo-piperidina-1-il)-tiofeno-2- carboxílico; Ácido 3-[2-ciclohexil-4-(6-dipropilamino-piridina-3-sulfonil)-6-oxo-piperazin-1 -il]-5-fenil-t i ofeno-2 -carboxílico; Ácido 3-{(R)-2-Ciclohexil-4-[6-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-piridina- 3-sulfonil]-6-oxo-piperazin-1 - il}-5-fenil-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-[(R)-2-ciclohexil-6-oxo-4-(6-pirrolid¡n-1-il-pirid¡na-3-sulfonil)-piperazin-1 - il]-5-fenil-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-{(R)-2-ciclohexil-4-[6-((2S,5R)-2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-piridina-3-sulfonil]-6-oxo-piperaz¡n-1 - il}-5-fenil-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-[2-ciclohexil-6-oxo-4-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-1 - il]-5-(3,3-dimet¡l-but-1 -inil)-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-{(R)-2-ciclohex¡l-4-[6-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)- p¡rid¡na-3-sulfon¡l]-6-oxo-p¡perazin-1-¡l}-5-fenil-t¡ofeno-2-carboxílico; Ácido 3-[2-ciclohexil-4-(6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil)-6-oxo-pipera2¡n-1-il]-5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-tiofeno-2-carboxíl¡co; Ácido 3-[(R)-2-ciclohexil-4-(6-dietilamino-pirid¡na-3-sulfonil)-6-oxo-piperazin-1 - il]-5-fenil-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-[(R)-2-c¡clohexil-6-oxo-4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2']bipirid¡nil-5'-sulfonil)-piperazin-1 -il]-5-fenil-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-((R)-4-c¡clohexil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-5-(3,3-dimetil-but 1 - inil)-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-[(R)-2-ciclohexil-4-(6-morfolin-4-¡l-piridina-3-sulfonil)-6-oxo-piperazin-1 - il]-5-fen¡l-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-[(R)-2-ciclohexil-4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-6-oxo-piperazin-1-¡l]-5-(3,3-dimetil-but-1-¡nil)-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-[(R)-2-ciclohexil-4-(6-metoxi-piridina-3-sulfonil)-6-oxo-piperazin-1-il]-5-(3,3-d¡metil-but-1-inil)-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-[(R)-2-ciclohexil-4-(1-metil-1H-pirazol-3-sulfonil)-6-oxo-p¡perazin-1-il]-5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-tiofeno-2-carboxíl¡co; Ácido 3-{( R)-2-ciclohexi l-4-[6-(8-oxa-3-aza-b ¡ciclo [3.2.1 ]oct-3- i I)-piridina-3-sulfonil]-6-oxo-piperazin-1-il}-5-p-tolil-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-(2-ciclohex¡l-5-oxo-p¡rrolidin-1-il)-5-(3,3-d¡metil-but-1-ini tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-((R)-3-ciclohexil-5-oxo-morfolin-4-il)-5-(3,3-dimetil-but-1 in¡l)-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-((4S,5R)-5-c¡cloh ex ¡1-3,4-dimet ¡l-2-o xo-imidazolidin-1 -il)-5-(3,3-dimetil-but-1 - in¡l)-t¡ofeno-2-carboxílico; Ác¡do 5-(4-cloro-fenil)-3-((R)-3-c¡clohexil-5-oxo-morfolin-4-il)-t¡ofeno-2-carboxílico; Ácido 3-[(R)-5-ciclohexil-2-(2-morfol¡n-4-¡l-2-oxo-et¡l)-3-oxo-morfol¡n-4-¡l]-5-(3,3-dimetil-but-1 - inil)-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-[(R)-5-c¡clohex¡l-2-(3-hidroxi-propil)-3-oxo-morfolin-4-¡l]-5 (3,3-dimetil-but-l -inil)-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-[(R)-5-ciclohexil-2-(3-me ta nosulfonil-pro p¡l)-3-o xo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1 - inil)-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-{(R)-5-ciclohexil-2-[(2-metoxi-etilamino)-met¡l]-3-oxo-morfol¡n-4-il}-5-(3,3-dimetil-but-1 -inil)-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-(4-c¡clohexil-2-oxo-[1,3]oxazinan-3-il)-5-(3,3-dimetil-but-1 inil)-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-((R)-5-ciclohexil-2-morfolin-4-ilmetil-3-oxo-morfolin-4-il)-5-(3,3-dimetil-but-1 - inil)-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-[(2R,5R)-5-ciclohexil-2-(3-hidroxi-propil)-2-met¡l-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-d¡metil-but-1 - inil)-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-((2S,5R)-2-cianometil-5-c¡clohex¡l-2-metil-3-oxo-morfol¡n-4-¡l)-5-(3,3-dimet¡l-but-1 - inil)-tiofeno-2-carboxíl¡co; Ácido 3-(6-ciclohexil- 3- hidroxi-2-? o- pipe ridin-1 - il)-5-(3, 3-dime til-bu t-1-inil)-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-((R)-5-ciclohexil-2,2-dimetil-3-oxo-morfolin-4-il)-5-p-tolil-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-(6-ciclohexil-3-hidroxi-2-oxo-piperidin-1-il)-5-p-tolil-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-[(2S,5R)-5-ciclohexil-2-(3-hidroxi-3-metil-butil)-2-metil-3-oxo-morfolin-4-¡l]-5-(3,3-dimetil-but-1-¡nil)-t¡ofeno-2-carboxílico; Ácido 3-[(2R,5R)-5-ciclohexil-2-(3-h¡droxi-3-metil-butil)-2-metil-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-d¡metil-but-1 -inil)-t¡ofeno-2-carboxílico; Ácido 3-[(2S,5R)-5-ciclohexil-2-((R)-3-h¡droxi-butil)-2-metil-3-oxo-morfolin-4-i!]-5-(3,3-dimet¡l-but-1 - inil)-tiofeno-2-carboxíl¡co; Ácido 3-[(2R,5R)-5-ciclohexM-2-((R)-3-hidroxi-butil)-2-met¡l-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1 - inil)-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-((S)-6-ciclohexil-3-h¡drox¡-2-oxo-piperidin-1-il)-5-(3,3-dimeti!-but-1-inil)-tiofeno-2-carboxíl¡co; Ácido 3-[(2R,5R)-5-ciclohex¡l-2-(2-hidroxi-etil)-2-metil-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1 - inil)-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-(6-ciclohex¡l-3-h¡drox¡-3-met¡l-2-oxo-p¡peridin-1-il)-5-p-tol¡l-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-((R)-3-ciclohexil-5-oxo-1 , 9-dioxa-4-az a-es piro [5.5] und ec- 4-il)-5-(3,3-dimetil-but-1 - inil)-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-[6-ciclohexil-3-(3-hidroxi-propil)-2-oxo-piperidin-1-il]-5- (3,3-dimetil-but-1 -inil)-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-[(2S,5R)-5-ciclohexil-2-(2,3-dihidroxi-propil)-2-metil-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1 - inil)-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-[(2S,5R)-5-ciclohexil-2-(2-hidroxi-etil)-2-metil-3-oxo-morfolin-4-¡l]-5-(3,3-dimetil-but-1 - inil)-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-((R)-5-ciclohexil-2-hidroximetil-3-oxo-morfolin-4-il)-5-(3,3- dimetil-but-1 - inil)-tiofeno-2-carboxíl¡co; Ácido 3-[(2R,5R)-5-ciclohexil-2-(2,3-dihidroxi-propil)-2-metil-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1 - inil)-t¡ofeno-2-carboxílico; Ácido 3-[(2S,5R)-5-ciclohex¡l-2-(2,3-dihidroxi-propil)-3-oxo-morfolin-4-¡l]-5-(3,3-dimetil-but-1-¡nil)-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-[(2S,5R)-5-ciclohex¡l-2-(2-hidrox¡-etil)-3-oxo-morfol¡n-4-il] 5-(3,3-dimetil-but-1 - in¡l)-t¡ofeno-2-carboxílico; Ácido 3-[6-ciclohexil-3-hidroxi-3-(3-h¡drox¡-propil)-2-oxo-piperidin- 1 - il]-5-(3,3-dimet¡l-but-1 - inil)-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-[(2R,5R)-5-ciclohexil-2-(2,3-dihidroxi-propil)-3-oxo-morfolin-4-¡l]-5-(3,3-d¡metil-but-1 - inil)-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-[(2R,5R)-5-ciclohexil-2-(2-hidroxi-etil)-3-oxo-morfolin-4-il] 5-(3,3-dimetil-but-1 - inil)-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-[(2S,5R)-5-Ciclohexil-2-(3-hidrox¡-propil)-2-metil-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimet¡l-but-1 - inil)-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-((S)-6-ciclohexil-3-hidroxi-2-oxo-piperid¡n-1-il)-5-(3,3-dimet¡l-but-1 - in¡l)-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-[(2R,5R)-5-ciclohex¡l-2-(3-hidroxi-propil)-3-oxo-morfolin-4 il]-5-(3,3-dimetil-but-1-in¡l)-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-[(2S,5R)-5-c¡clohex¡l-2-(3-hidroxi-propil)-3-oxo-morfol¡n-4 il]-5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-t¡ofeno-2-carboxílico; Ácido 3-[(2R,5R)-5-ciclohexil-2-((R)-2-h¡droxi-prop¡l)-3-oxo-morfolin-4-¡l]-5-(3,3-d¡metil-but-1 - in¡l)-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-[(2R,5R)-5-ciclohexil-2-((S)-2-hidroxi-propil)-3-oxo-morfolin-4-il]-5-(3,3-dimetil-but-1 - inil)-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-[(S)-6-ciclohexil-3-(3-hidroxi-propil)-2-oxo-piperidin-1-il]- 5-(3,3-dimetil-but-1 - inil)-tiofeno-2-carboxíl¡co; Ácido 3-((S)-3-Am¡no-6-ciclohexil-2-oxo-piperidin-1-il)-5-(3,3- dimetil-but-1-inil)-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 3-[(S)-6-ciclohexil-3-(2-hidroxi-e ti l)-2-oxo-piperid in-1 - il]-5- (3,3-dimetil-but-1-inil)-tiofeno-2-carboxílico;
12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
13. Una combinación, en particular una combinación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y uno o más agentes terapéuticamente activos.
14. Un método de reducir la carga viral en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
15. U método de tratar un trastorno o una enfermedad en un sujeto causado por o asociado con infección por VHC, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
16. Un método según la reivindicación 15, en donde el trastorno o la enfermedad se selecciona a partir de infección por VHC, cirrosis hepática, enfermedad hepática crónica, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma no-Hodgkin, fibrosis hepática y una respuesta inmune intracelular innata suprimida.
17. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso como un medicamento.
18. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto causado por o asociado con una infección por VHC.
19. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto causado por o asociado con infección por VHC.
20. El uso de la reivindicación 19, en donde el trastorno o enfermedad se selecciona a partir de una infección por VHC, cirrosis hepática, enfermedad hepática crónica, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma no-Hodgkin, fibrosis hepática y respuesta inmune intracelular innata suprimida.
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