KR20130131301A - 2,3,5-삼치환된 티오펜 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

2,3,5-삼치환된 티오펜 화합물 및 그의 용도 Download PDF

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KR20130131301A
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데이비드 바네스
스콧 루이스 코헨
지핑 푸
레이 슈
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 본 발명의 화합물의 제조 방법 및 그의 치료 용도를 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00276

본 발명은 추가로 약리 활성제의 조합물 및 제약 조성물을 제공한다.

Description

2,3,5-삼치환된 티오펜 화합물 및 그의 용도 {2,3,5-TRISUBSTITUTED THIOPHENE COMPOUNDS AND USES THEREOF}
발명의 분야
화합물 및 조성물, 그의 제조 방법, 및 환자에서 플라비비리다에(Flaviviridae) 과의 바이러스에 속한 바이러스에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 바이러스 감염을 치료하는데 있어서의 그의 사용 방법이 개시되어 있다.
기술 현황
HCV로의 만성 감염은 간 경변증, 간세포 암종 및 간부전과 연관된 주요 건강 문제이다. 전세계적으로 대략 1억 7천만명의 만성 보균자가 간 질환의 발병 위험이 있다 (문헌 [Szabo, E. et al., Pathol.Oncol.Res. 2003, 9:215-221; Hoofnagle J.H., Hepatology 1997, 26:15S-20S]). 미국에서만 270만명이 HCV로 만성 감염되어 있으며, 2000년에 HCV-연관 사망자 수가 8,000 내지 10,000명으로 추정되며, 그 수는 그 다음 해에 걸쳐 현저하게 증가한 것으로 예상된다. HCV에 의한 감염은 높은 비율의 만성 감염 (및 감염성) 보균자에서 잠행성이어서, 수년 동안 임상적 증상을 경험하지 않을 수 있다. 간 경변증은 궁극적으로 간부전을 야기할 수 있다. 만성 HCV 감염에 의해 유발된 간 부전은 현재 간 이식의 주요 원인으로서 인식되어 있다.
HCV는 동물 및 인간에 영향을 미치는 플라비비리다에 과의 RNA 바이러스의 구성원이다. 게놈은 ~9.6-킬로베이스의 단일 RNA 가닥이고, 양쪽 5' 및 3' 말단의 비번역 영역 (5'- 및 3'-UTR)에 의해 플랭킹된 ~3000개 아미노산의 폴리단백질을 코딩하는 하나의 오픈 리딩 프레임으로 구성된다. 폴리단백질은 자손 바이러스 입자의 복제 및 어셈블리에 결정적인 10개 이상의 개별 바이러스 단백질에 대한 전구체로서 작용한다. HCV 폴리단백질의 구조적 및 비-구조적 단백질의 조직화는 다음과 같다: C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b. HCV의 복제 주기가 어떠한 DNA 중간체도 포함하지 않고, 바이러스가 숙주 게놈 안으로 통합되지 않기 때문에, HCV 감염은 이론상 치유될 수 있다.
현재, 만성 HCV에 대한 표준 치료제는 리바비린과 조합된 PEG화 인터페론 알파 (IFN-알파)이고, 이것은 적어도 여섯 달 (6개월)의 치료가 필요하다. IFN-알파는 여러 질환, 특히 바이러스 감염에 대하여 대부분의 동물 유핵 세포에 의해 생성되고 분비되는, 특징적인 생물학적 효과, 예컨대 항바이러스, 면역조절 및 항종양 활성을 갖는 자연 발생 소형 단백질 패밀리에 속한다. IFN-알파는 세포 통신 및 면역학적 제어에 영향을 미치는 성장 및 분화의 중요한 조절제이다. 인터페론을 사용한 HCV의 치료는 빈번하게 유해 부작용, 예컨대 피로, 열, 오한, 두통, 근육통, 관절통, 경도 탈모증, 정신과적 효과 및 연관 장애, 자가면역 현상 및 연관 장애, 및 갑상선 기능장애와 연관되어 있다. 리바비린, 즉 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제 (IMPDH)의 억제제는 HCV의 치료에서 IFN-알파의 효능을 향상시킨다. 리바비린의 도입에도 불구하고, 50% 초과의 환자에서는 인터페론-알파 (IFN) 및 리바비린의 현행 표준 요법으로는 바이러스가 제거되지 않는다. 이제는, 만성 C형 간염의 표준 요법이 PEG화 IFN-알파 + 리바비린의 조합물로 변경되었다. 그러나, 수많은 환자들은 여전히 리바비린과 주로 관련된 유의한 부작용을 가지고 있다. 리바비린은 현재 권장 용량으로 치료된 10-20%의 환자에서 용혈을 일으키는 중요한 원인이고, 상기 약물은 기형발생 및 배아독성이다. 최근의 개선에도 불구하고, 실질적 비율의 환자가 지속적인 바이러스 로드 감소에 반응하지 않으며, HCV 감염의 더 효과적 항바이러스 요법이 명백하게 필요하다 (문헌 [Fried, M.W., et al. N. Engl. J Med 2002, 347:975-982]).
수많은 접근법이 바이러스를 퇴치하는 것을 추구하고 있다. 이들은 예를 들어 HCV 복제를 억제하기 위한 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 리보자임의 적용을 포함한다. 게다가, HCV 단백질을 직접적으로 억제하고 바이러스 복제를 방해하는 저분자량 화합물이 HCV 감염을 제어하는 매력적 전략으로 여겨진다. 바이러스 표적 중에서, NS3/4a 프로테아제 및 NS5b RNA-의존성 RNA 폴리머라제는 새로운 약물에 대한 가장 유망한 바이러스 표적인 것으로 여겨진다 (문헌 [Ni, Z. J. and Wagman, A. S. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2004, 7, 446-459; Beaulieu, P. L. and Tsantrizos, Y. S. Curr. Opin. Investig. Drugs 2004, 5, 838-850; 및 Griffith, R. C. et al., Ann. Rep. Med. Chem 39, 223-237, 2004] 참조). 그러나, 이들 화합물 중 어느 것도 임상 시험을 넘어 진행되지 않았다.
HCV 및 플라비비리다에 과의 바이러스의 다른 구성원의 세계적 유행성 수준을 고려하여, 및 추가로 제한된 치료 옵션을 고려하여, 이들 바이러스에 의해 유발되는 감염을 치료하기 위한 새로운 효과적인 약물이 강력하게 필요하다.
발명의 개요
제1 실시양태에서, 본 발명은 바이러스 감염을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물, 그의 조성물 및 그의 사용 방법을 제공한다. 특히, 화학식 I에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물은 C형 간염 바이러스 감염 및 HCV와 연관되거나 또는 이에 의해 유발되는 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 화학식 I의 화합물의 구조는 다음과 같다:
<화학식 I>
Figure pct00001
화학식 I의 화합물은 그의 염을 포함한다. 화학식 I에 존재하는 변수에 대한 정의는 하기에 정의된다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 I의 화합물 및 그의 하위화학식 (필요에 따라, 다른 추가적 부류의 구조를 추가함), 그의 전구약물, 상기 화합물 및/또는 전구약물의 염, 상기 화합물, 염 및/또는 전구약물의 수화물 또는 용매화물, 뿐만 아니라 모든 입체이성질체 (부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함), 호변이성질체 및 동위원소로 표지된 화합물 (중수소 치환 포함), 뿐만 아니라 본래 형성된 모이어티 (예를 들어, 다형체, 용매화물 및/또는 수화물)를 의미한다.
한 실시양태에서 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
다른 실시양태에서 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법, 그의 조성물 및 그의 치료 용도가 제공된다. 한 실시양태에서 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 플라비비리다에 과의 바이러스에 속한 바이러스에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 바이러스 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 측면에서, 바이러스 감염은 C형 간염 바이러스에 의해 매개된다.
본 발명의 이들 및 다른 실시양태는 추가로 하기하는 본문에서 기재된다.
발명의 상세한 설명
본원 전체에 걸쳐, 화합물, 조성물 및 방법과 관련된 다양한 실시양태가 언급된다. 기재된 다양한 실시양태는 다양한 예시적 예를 제공하는 것으로 의도되며, 대안적인 종류의 기재로 해석되지 않아야 한다. 오히려, 본원에 제공된 다양한 실시양태의 기재는 중복되는 범위일 수 있음을 주목해야 한다. 본원에 논의된 실시양태는 단순히 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본 명세서를 해석하려는 목적을 위해, 하기 정의가 적용될 것이고, 적절한 경우에는 언제라도, 단수형으로 사용된 용어는 또한 복수형을 포함할 것이고, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 완전 포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 달리 제공되지 않는 한, 알킬은 1 내지 16개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 7개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 상기 본원에 정의된 바와 같은 2가 알킬 기를 지칭한다. 이것은 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함한다. 달리 제공되지 않는 한, 알킬렌은 1 내지 16개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 7개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 모이어티를 지칭한다. 알킬렌의 대표적인 예는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, sec-부틸렌, 이소-부틸렌, tert-부틸렌, n-펜틸렌, 이소펜틸렌, 네오펜틸렌, n-헥실렌, 3-메틸헥실렌, 2,2-디메틸펜틸렌, 2,3-디메틸펜틸렌, n-헵틸렌, n-옥틸렌, n-노닐렌, n-데실렌 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬, 또는 퍼할로알킬을 비롯한 폴리할로알킬일 수 있다. 모노할로알킬은 알킬 기 내에 1개의 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 디할로알킬 및 폴리할로알킬 기는 알킬 내에 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 기의 조합을 가질 수 있다. 전형적으로 폴리할로알킬은 최대 12개, 또는 10개, 또는 8개, 또는 6개, 또는 4개, 또는 3개, 또는 2개의 할로 기를 함유한다. 할로알킬의 비제한적인 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. 퍼할로알킬은 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 알킬을 지칭한다.
용어 "아릴"은 고리 부분에서 6 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 전형적으로, 아릴은 6 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 아릴이다.
게다가, 본원에 사용된 용어 "아릴"은 단일 방향족 고리 또는 함께 융합된 다중 방향족 고리일 수 있는 방향족 치환기를 지칭한다.
비제한적 예는 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸을 포함하며, 이들 각각은 1 내지 4개의 치환기, 예컨대 알킬, 트리플루오로메틸, 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아실, 알킬-C(O)-O-, 아릴-O-, 헤테로아릴-O-, 아미노, 티올, 알킬-S-, 아릴-S-, 니트로, 시아노, 카르복시, 알킬-O-C(O)-, 카르바모일, 알킬-S(O)-, 술포닐, 술폰아미도, 페닐 및 헤테로시클릴에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 알킬-O-를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 본원에 정의되어 있다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로필옥시-, 시클로헥실옥시- 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 전형적으로, 알콕시 기는 약 1 내지 7개, 보다 바람직하게는 약 1 내지 4개의 탄소를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로"는 포화 또는 불포화 비-방향족 고리 또는 고리계를 지칭하며, 예를 들어, 이것은 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 비시클릭 또는 10-, 11-, 12-, 13-, 14- 또는 15-원 트리시클릭 고리계이고, O, S 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하며, 여기서 N 및 S는 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있다. 헤테로시클릭 기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴은 융합되거나 가교된 고리 뿐만 아니라 스피로시클릭 고리를 포함할 수 있다. 헤테로사이클의 예는 테트라히드로푸란 (THF), 디히드로푸란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 1,4-디티안, 피페라진, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피롤린, 피롤리딘, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 옥사티올란, 디티올란, 1,3-디옥산, 1,3-디티안, 옥사티안 및 티오모르폴린을 포함한다.
용어 "헤테로시클릴"은 추가로 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 기를 지칭한다:
(a) 알킬;
(b) 히드록시 (또는 보호된 히드록시);
(c) 할로;
(d) 옥소, 즉, =O;
(e) 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노;
(f) 알콕시;
(g) 시클로알킬;
(h) 카르복실;
(i) 헤테로시클로옥시 (여기서, 헤테로시클로옥시는 산소 가교를 통해 결합된 헤테로시클릭 기를 나타냄);
(j) 알킬-O-C(O)-;
(k) 메르캅토;
(l) 아미도 또는 카르복스아미도;
(m) 시아노;
(n) 술파모일, 술파미도 또는 술폰아미도;
(o) 아릴;
(p) 알킬-C(O)-O-;
(q) 아릴-C(O)-O-;
(r) 아릴-S-;
(s) 아릴옥시;
(t) 알킬-S-;
(u) 포르밀, 즉, HC(O)-;
(v) 카르바모일;
(w) 아릴-알킬-; 및
(x) 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬-C(O)-NH-, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로겐으로 치환된 아릴;
(y) 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬-C(O)-NH-, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로겐으로 치환된 알킬.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3 내지 12개 탄소 원자의 포화 또는 불포화 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 달리 제공되지 않는 한, 시클로알킬은 3 내지 9개의 고리 탄소 원자 또는 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클릭 탄화수소 기를 지칭하며, 이들 각각은 알킬, 할로, 옥소, 히드록시, 알콕시, 알킬-C(O)-, 아실아미노, 카르바모일, 알킬-NH-, (알킬)2N-, 티올, 알킬-S-, 니트로, 시아노, 카르복시, 알킬-O-C(O)-, 술포닐, 술폰아미도, 술파모일, 술파미도 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 또는 3개 또는 그 초과의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 모노시클릭 탄화수소 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 비시클릭 탄화수소 기는 보르닐, 인딜, 헥사히드로인딜, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸 등을 포함한다. 예시적인 트리시클릭 탄화수소 기는 아다만틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 --O-아릴 및 --O-헤테로아릴 기를 둘 다 지칭하고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 본원에 정의되어 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자를 갖는, 5 내지 14원 모노시클릭- 또는 비시클릭- 또는 트리시클릭-방향족 고리계를 지칭한다. 전형적으로, 헤테로아릴은 5 내지 10원 고리계 (예를 들어, 5 내지 7원 모노사이클 또는 8 내지 10원 비사이클) 또는 5 내지 7원 고리계이다. 전형적인 헤테로아릴 기는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4- 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐, 및 2-, 4- 또는 5-피리미디닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로방향족 고리가 1개 이상의 아릴, 시클로지방족 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 기를 지칭하며, 여기서 부착 라디칼 또는 지점은 헤테로방향족 고리 상에 있다. 비제한적인 예는 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-인돌리지닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-이소인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퓨리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-퀴놀리지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-프탈라지닐, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-나프티리디닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 6- 또는 7-프테리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-4aH 카르바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-카르바졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-카르볼리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페난트리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-아크리디닐, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- 또는 10-페나트롤리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페나지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페노티아지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페녹사지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-벤즈이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4- 또는 티에노[2,3-b]푸라닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-7H-피라지노[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 5-, 6- 또는 7-2H-푸로[3,2-b]-피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- 또는 8-5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1-, 3- 또는 5-1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-4H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 3-, 5- 또는 8-피라지노[2,3-d]피리다지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- 또는 9-푸로[3,4-c]신놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- 또는 11-4H-피리도[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-벤족사피닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-벤족사지닐, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아자피닐을 포함한다. 전형적인 융합된 헤테로아릴 기는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 및 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
헤테로아릴 기는 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있다:
(a) 알킬;
(b) 히드록시 (또는 보호된 히드록시);
(c) 할로;
(d) 옥소, 즉, =O;
(e) 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노;
(f) 알콕시;
(g) 시클로알킬;
(h) 카르복실;
(i) 헤테로시클로옥시 (여기서, 헤테로시클로옥시는 산소 가교를 통해 결합된 헤테로시클릭 기를 나타냄);
(j) 알킬-O-C(O)-;
(k) 메르캅토;
(l) 아미도 또는 카르복스아미도;
(m) 시아노;
(n) 술파모일, 술파미도 또는 술폰아미도;
(o) 아릴;
(p) 알킬-C(O)-O-;
(q) 아릴-C(O)-O-;
(r) 아릴-S-;
(s) 아릴옥시;
(t) 알킬-S-;
(u) 포르밀, 즉, HC(O)-;
(v) 카르바모일;
(w) 아릴-알킬-; 및
(x) 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬-C(O)-NH-, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로겐으로 치환된 아릴;
(y) 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬-C(O)-NH-, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로겐으로 치환된 알킬.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된다"는 달리 명시되지 않는 한 비치환되거나 또는 1개 이상, 전형적으로 1, 2, 3 또는 4개의 적합한 비-수소 치환기에 의해 치환된 기를 지칭하고, 이들 각각은 독립적으로 하기로부터 선택된다:
(a) 알킬;
(b) 히드록시 (또는 보호된 히드록시);
(c) 할로;
(d) 옥소, 즉, =O;
(e) 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노;
(f) 알콕시;
(g) 시클로알킬;
(h) 카르복실;
(i) 헤테로시클로옥시 (여기서, 헤테로시클로옥시는 산소 가교를 통해 결합된 헤테로시클릭 기를 나타냄);
(j) 알킬-O-C(O)-;
(k) 메르캅토;
(l) 아미도 또는 카르복스아미도;
(m) 시아노;
(n) 술파모일, 술파미도 또는 술폰아미도;
(o) 아릴;
(p) 알킬-C(O)-O-;
(q) 아릴-C(O)-O-;
(r) 아릴-S-;
(s) 아릴옥시;
(t) 알킬-S-;
(u) 포르밀, 즉, HC(O)-;
(v) 카르바모일;
(w) 아릴-알킬-; 및
(x) 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬-C(O)-NH-, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로겐으로 치환된 아릴;
(y) 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬-C(O)-NH-, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로겐으로 치환된 알킬.
한 측면에서, 하기의 화학식 I의 화합물이 제공된다:
1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염:
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이며, 여기서 m + n은 1, 2 또는 3이고;
R1은 C3-C10알키닐 또는 페닐이며, 상기 페닐은 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 상기 알키닐은 C3-C7시클로알킬 치환기로 임의로 치환되며, 상기 시클로알킬은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 C1-C4알킬 기로 임의로 치환되고;
R2는 CO2H, 테트라졸, C(O)N(H)S(O)2CH3 또는 카르복실산 동배체이고;
R3은 0, 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된 C3-C7시클로알킬이고;
R3a는 각 경우에 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 잔기를 나타내며, 여기서 각각의 알킬 또는 알콕시 치환기는 히드록시, 시아노, C1-C4알콕시, C1-C4알킬술폰, N(R3b)2, C(O)N(R3b), 4 내지 7개의 고리 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클, 및 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나; 또는 2개의 같은자리 R3a 치환기는 조합되어 스피로시클릭 3 내지 6원 시클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R3b는 각 경우에 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬 및 C1-C4알카노일로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 N(R3b)2는 조합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고;
X는 O, N-L-R4 또는 CR5R6이고;
L은 결합, S(O)2, C(O) 또는 C(O)O이고;
R4는 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 또는 C3-C7시클로알킬C1-C4알킬이며, 이들 각각은 0, 1 또는 2개의 히드록시, 및 시아노, S(O)2-C1-C4알킬, CO2H, NR4aR4b, 페닐 또는 피리딜로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 페닐 또는 피리딜 치환기는 C1-C4알킬, 할로겐, NR4aR4b, 또는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R4는 나프틸 또는 페닐이며, 상기 페닐은 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, 히드록시, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, C1-C6알킬-OC(O)NH-, C1-C4알킬-C(O)NH-, NR4aR4b. CO2H, -C(O)NR4aR4b, 페닐, 페녹시, 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖고 0, 1 또는 2개의 C1-C4알킬 치환기를 갖는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나, 또는 2개의 치환기는 조합되어 융합된 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며, 상기 융합된 헤테로사이클은 5, 6 또는 7개의 고리 원자를 갖고, N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖고, 상기 융합된 헤테로사이클은 C1-C6알킬 또는 옥소로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2 치환기로 치환되고, 상기 융합된 헤테로아릴은 5 또는 6개의 고리 원자를 갖고, N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖고, 상기 융합된 헤테로아릴은 0, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 C1-C4알킬 치환기로 치환되거나; 또는
R4는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴이며, 상기 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, 히드록시, NR4aR4b, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, C1-C6알킬-OC(O)NH-, CO2H, C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, 페닐, N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴, 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나, 또는 2개의 치환기는 조합되어 5 또는 6개의 고리 원자, N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 융합된 헤테로사이클은 0, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 C1-C4알킬 치환기로 치환되고; 여기서 상기 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클은 각각의 고리에 1 또는 2개의 고리 N, O 또는 S 원자, 5 내지 7개의 고리 원자를 갖고, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알콕시C(O)N(H)-, C1-C6알콕시C(O)N(H)CH2-, 아미노C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬 및 NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되며, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 치환기는 할로겐, CO2H, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, NR4aR4b, CH2NR4aR4b, C(O)NR4aR4b로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환되거나, 또는 2개의 페닐 치환기는 조합되어 2가 -O-(CH2)q-O- 치환기 (여기서, q는 1, 2 또는 3임)를 형성하거나; 또는
R4는 1개의 고리 질소, 및 N, O 또는 S로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 헤테로사이클이며, 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C6알킬, CO2C1-C6알킬 또는 CO2벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R4a는 각 경우에 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬 치환기는 비치환되거나 또는 히드록시, C1-C4알콕시, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 치환되고;
R4b는 각 경우에 수소, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, C1-C4알카노일, 및 4 내지 7개의 고리 원자 및 각 경우에 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬 치환기는 비치환되거나 또는 히드록시, C1-C4알콕시, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 치환되거나; 또는
NR4aR4b는 조합되어 1개의 고리 질소 원자, 및 N, O 및 S로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 히드록시, 옥소, 아미노, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알카노일, C1-C4알콕시C1-C4알킬 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R5는 부재하거나, 또는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 옥소, 수소, 히드록시, 아미노, N(H)-J-R7이고;
J는 부재하거나, C(O) 또는 S(O)2이고;
R7은 C1-C6알킬, 페닐 또는 벤질이며, 이들 각각은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 페닐 또는 페녹시로 임의로 치환된다.
본 발명에 의해 제공된 화학식 I의 특정 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물 및 그의 염을 포함한다:
<화학식 Ia>
Figure pct00003
상기 식에서,
R1은 C3-C8알키닐 또는 페닐이며, 상기 페닐은 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 상기 알키닐은 C3-C7시클로알킬 치환기로 임의로 치환되며, 상기 시클로알킬은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 C1-C4알킬 기로 임의로 치환되고;
R3a는 각 경우에 히드록시, 아미노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 잔기를 나타내며, 여기서 각각의 알킬 또는 알콕시 치환기는 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬술폭시드 및 N(R3b)로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나; 또는 2개의 같은자리 R3a 치환기는 조합되어 스피로시클릭 3 내지 6원 시클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R3b는 각 경우에 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 N(R3b)2는 조합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고;
X는 O, N-L-R4 또는 CR5R6이고;
L은 결합, S(O)2 또는 C(O)이고;
R4는 C1-C6알킬 또는 C3-C7시클로알킬이며, 이들 각각은 CO2H 또는 NR4aR4b 또는 C1-C4 알킬페닐로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환되거나, 또는
R4는 나프틸 또는 페닐이며, 상기 페닐은 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, 아미노, 히드록시, 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, C1-C6알킬-OC(O)NH-, C1-C4알킬-C(O)NH-, -C(O)NR4aR4b, 페닐, 페녹시, 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖고 0, 1 또는 2개의 C1-C4알킬 치환기를 갖는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나, 또는 2개의 치환기는 조합되어 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 헤테로사이클은 5, 6 또는 7개의 고리 원자, N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖고, 상기 헤테로사이클은 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나; 또는
R4는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴이며, 상기 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, 히드록시, NR4aR4b, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, C1-C6알킬-OC(O)NH-, C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, 페닐, CO2H로 임의로 치환된 티에닐, 또는 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되며, 상기 헤테로사이클은 각각의 고리에 1 또는 2개의 고리 N, O 또는 S 원자, 5 내지 7개의 고리 원자를 갖고, C1-C6알킬, C1-C6알카노일, -N(H)C(O)C1-C6알콕시, -CH2N(H)C(O)C1-C6알콕시, 아미노C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬 및 NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나, 또는 헤테로아릴 고리 상의 2개의 치환기는 조합되어 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 헤테로사이클은 5, 6 또는 7개의 고리 원자, N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖고, 상기 헤테로사이클은 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 페닐 치환기는 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4알킬 또는 C(O)NR4aR4b로 치환되거나; 또는
R4는 1개의 고리 질소, 및 N, O 또는 S로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 헤테로사이클이며, 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C6알킬, CO2C1-C6알킬 또는 CO2벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R4a는 각 경우에 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬 치환기는 비치환되거나 또는 히드록시, C1-C4알콕시, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 치환되고;
R4b는 각 경우에 수소, C1-C6알킬 및 C1-C4알카노일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬 치환기는 비치환되거나 또는 히드록시, C1-C4알콕시, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 치환되거나; 또는
NR4aR4b는 조합되어 1개의 고리 질소 원자, 및 N, O 및 S로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시C1-C4알킬 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R5는 부재하거나, 또는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 옥소, 수소, 히드록시, 아미노, N(H)-J-R7이고;
J는 부재하거나, C(O) 또는 S(O)2이고;
R7은 C1-C6알킬, 페닐 또는 벤질이며, 이들 각각은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 페닐 또는 페녹시로 임의로 치환된다.
한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 염을 포함한다:
<화학식 II>
Figure pct00004
상기 식에서,
Z는 CH 또는 N이고;
R8은 수소, CO2H, C1-C4알킬, C-C4알콕시, 시아노 또는 할로겐으로부터 선택되고;
R9는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐, NR9aR9b, N(H)-C(O)-O-C1-C4알킬 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 헤테로사이클은 1 또는 2개의 고리를 갖고, 각각의 고리는 5, 6 또는 7개의 고리 원자, 1개의 고리 질소 원자, 및 N, O 또는 S로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖고, 상기 헤테로사이클은 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시C1-C4알킬 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나; 또는
R8 및 R9는 조합되어 -O(CH2)pO-, -O(CH2)2NH- 또는 -O(CH2)2N(CH3)-으로부터 선택된 2가 잔기를 형성하고;
R9a는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬 치환기는 비치환되거나 또는 히드록시, C1-C4알콕시, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 치환되고;
R9b는 수소, C1-C6알킬 및 C1-C4알카노일로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬 치환기는 비치환되거나 또는 히드록시, C1-C4알콕시, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 치환된다.
특정 측면에서, 화학식 II의 화합물은 R8이 수소, CO2H, 메틸, 메톡시 또는 히드록시메틸로부터 선택된 것인 화합물을 포함한다.
화학식 II의 다른 특정 화합물은 R9가 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각이 비치환되거나 또는 C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노 및 C1-C4알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 것인 화합물을 포함한다.
화학식 II의 또 다른 화합물은 Z가 N인 화합물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 화학식 II의 화합물은
R8이 수소, CO2H, 메틸, 메톡시 또는 히드록시메틸로부터 선택되고;
R9가 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각이 비치환되거나 또는 C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노 및 C1-C4알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고; Z가 N인
화합물을 포함한다.
특정 측면에서, 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물 및 그의 염을 포함한다:
<화학식 IIa>
Figure pct00005
상기 식에서,
Y는 결합, O, NR17 또는 CR17R18이고;
R1a는 H, F, Cl 또는 CH3이고;
R8은 수소, 메틸, CO2H 또는 메톡시이고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬로부터 선택되고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로부터 선택되고;
R17은 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시카르보닐로부터 선택되고;
R18은 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 아미노 또는 아미노 C1-C4알킬로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물 및 그의 염을 포함한다:
<화학식 III>
Figure pct00006
상기 식에서,
R6은 수소, 히드록시, 아미노 또는 N(H)-J-R7이고;
J는 C(O) 또는 S(O)2이고;
R7은 (a) 페닐 또는 페녹시로 임의로 치환된 C1-C4알킬, 또는
(b) C1-C4알킬, 할로겐 또는 C1-C4알콕시로 임의로 치환된 페닐이고;
R10은 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며, 상기 알킬은 비치환되거나 또는 OH, 시아노, SO2CH3, 메톡시, 에톡시, N(R10a)2 및 C(O)(NR10a)2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R10a는 각 경우에 수소, 및 히드록시, 메톡시 또는 에톡시로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 수소, 플루오로, 히드록시 및 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 화학식 III의 화합물은 R10이 수소, 또는 1 또는 2개의 히드록시 치환기, 또는 시아노, SO2CH3, 메톡시, 에톡시, 아미노, 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, C(O)NH2, C(O)N(H)Me 및 C(O)NMe2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1-C6알킬인 화합물을 포함한다. 화학식 III의 다른 특정 화합물에서, R10이 1 또는 2개의 히드록시 치환기, 또는 시아노, SO2CH3, 메톡시, 에톡시, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1-C6알킬이다.
또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 및 그의 염을 포함한다:
<화학식 IV>
Figure pct00007
상기 식에서,
R10, R11은 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며, 상기 알킬은 비치환되거나 또는 OH, SO2CH3, 시아노, 메톡시, 에톡시, N(R10a)2 및 C(O)N(R10a)2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R10a는 각 경우에 수소, 및 히드록시, 메톡시 또는 에톡시로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 N(R10a)2는 3 내지 6원 시클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R12는 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 화학식 IV의 화합물은 R10이 수소, 또는 1 또는 2개의 히드록시 치환기, 또는 시아노, SO2CH3, 메톡시, 에톡시, 아미노, 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, C(O)NH2, C(O)N(H)Me 및 C(O)NMe2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1-C6알킬인 화합물을 포함한다. 화학식 IV의 다른 특정 화합물에서, R10은 1 또는 2개의 히드록시 치환기, 또는 시아노, SO2CH3, 메톡시, 에톡시, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1-C6알킬이다.
한 측면에서, 화학식 I, Ia, II, IIa, III 또는 IV의 화합물은 R1이 tert-부틸에티닐, 페닐, 또는 F, Cl 또는 메틸로 파라-치환된 페닐인 화합물을 포함한다. 특정 경우에서, 확인된 화학식의 화합물은 R1이 페닐 또는 tert-부틸에티닐인 화합물을 포함한다. 화학식 I, Ia, II, IIa, III 및/또는 IV의 다른 특정 화합물에서, R1은 페닐이다. 화학식 I, Ia, II, IIa, III 및/또는 IV의 또 다른 화합물에서, R1은 tert-부틸에티닐이다.
또 다른 측면에서, 화학식 I, II, IIa, III 또는 IV의 화합물은 R2가 CO2H인 화합물을 포함한다.
한 측면에서, 화학식 I, Ia, II, IIa, III 또는 IV의 화합물은 R3이 시클로헥실인 화합물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 화학식 III의 화합물은 R6이 수소이고;
R10이 수소 또는 히드록시C1-C6알킬이고;
R11이 수소, 메틸, 히드록시 또는 플루오로인
화합물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 화학식 III의 화합물은 R6이 수소이고;
R10이 히드록시C1-C6알킬이고;
R11이 수소, 메틸, 히드록시 또는 플루오로인
화합물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 화학식 IV의 화합물은 R10이 히드록시C1-C6알킬이고;
R11이 수소 또는 메틸이고;
R12가 수소 또는 메틸인
화합물을 포함한다.
특정 측면에서, R1이 tert-부틸에티닐, 페닐, 또는 F, Cl 또는 메틸로 파라-치환된 페닐이고;
R2가 CO2H이고;
R3이 시클로헥실이고;
R6이 수소이고;
R10이 히드록시C1-C6알킬이고;
R11이 수소, 히드록시, 메틸 또는 플루오로인
화학식 III의 화합물이 제공된다
특정 측면에서, R1이 tert-부틸에티닐이고;
R2가 CO2H이고;
R3이 시클로헥실이고;
R6이 수소이고;
R10이 히드록시C1-C6알킬이고;
R11이 수소, 히드록시, 메틸 또는 플루오로인
화학식 III의 화합물이 제공된다.
특정 측면에서, R1이 tert-부틸에티닐이고;
R2가 CO2H이고;
R3이 시클로헥실이고;
R10이 히드록시C1-C6알킬이고;
R11 및 R12가 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인
화학식 IV의 화합물이 제공된다.
다른 특정 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
<화학식 V>
Figure pct00008
상기 식에서,
R11은 수소 또는 메틸이고;
R10은 C2-C6히드록시알킬이며, 여기서 상기 히드록실 기는 1급, 2급 또는 3급 알콜이다. 예를 들어, R10은 -(CH2)aOH, -(CH2)bCH(CH3)OH 또는 -(CH2)bC(CH3)2OH로부터 선택되며, 여기서 a는 2, 3 또는 4이고, b는 1, 2 또는 3이다. 화학식 V의 특정 화합물에서, a는 2 또는 3이고, b는 1 또는 2이다.
본원에 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만, 원자의 배열 및 배위가 상이한, 다른 화합물을 지칭한다. 또한 본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 본 발명의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체 이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하고, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기가 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 중첩가능하지 않은 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물이 "라세미" 혼합물이다. 적절한 경우에, 이 용어는 라세미 혼합물을 지칭하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 특정될 수 있다. 절대 배위가 밝혀지지 않은 분할된 화합물들은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지칭될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하고, 이에 따라 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 규정될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상의 기술을 이용하여 분할될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 또한 모든 호변이성질체 형태가 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭하며, 이는 전형적으로 생물학적으로나 달리 바람직하다. 다수의 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 염 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산, 예를 들어, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염을 사용하여 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어 암모늄 염, 및 주기율표의 열 I 내지 XII로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행 가능한 경우에 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태의 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 점을 제외하고는, 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 각종 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 3H, 13C, 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 이용), 반응 동역학적 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 이용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 전산화 단층촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에서 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물이 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기 기재된 반응식에 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행하여 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건의 감소 또는 치료 지수의 개선으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이와 관련하여, 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로 간주된다는 것을 이해하여야 한다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정 동위원소의 동위원소 존재량 및 천연 존재량 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 3500 이상 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5%의 중수소 혼입), 4000 이상 (60%의 중수소 혼입), 4500 이상 (67.5%의 중수소 혼입), 5000 이상 (75%의 중수소 혼입), 5500 이상 (82.5%의 중수소 혼입), 6000 이상 (90%의 중수소 혼입), 6333.3 이상 (95%의 중수소 혼입), 6466.7 이상 (97%의 중수소 혼입), 6600 이상 (99%의 중수소 혼입) 또는 6633.3 이상 (99.5%의 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
일반적으로, 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 기존에 사용되었던 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 적합한 공결정 형성제로 공결정을 형성할 수 있다. 이들 공결정은 공지된 공결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공동-승화, 공동-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중 화학식 I의 화합물의 공결정 형성제와의 접촉 및 이에 의해 형성된 공결정의 단리를 포함한다. 적합한 공결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물을 포함하는 공결정을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 당업자에게 공지된 바와 같은, 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등, 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 상용적이지 않은 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 사용이 고려된다.
용어 본 발명의 화합물의 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 감속 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적인 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에, (1) (i) HCV 감염에 의해 매개되거나 또는 (ii) HCV 감염과 연관된 상태 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선하거나; 또는 (2) HCV의 바이러스 복제 또는 바이러스 로드를 감소시키거나 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 세포, 또는 조직, 또는 비-세포 생물학적 물질, 또는 배지에 투여되는 경우에, NS5b의 활성을 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제하는데 효과적이거나; 또는 HCV의 복제를 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간, 남성 또는 여성), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 유의한 감소를 지칭한다.
임의의 질환 또는 장애에 대해 본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 하나 이상의 임상적 증상의 발생의 감속 또는 저지 또는 감소)를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 인식가능하지 않을 수 있는 것들을 비롯한 하나 이상의 물리적 파라미터의 완화 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리학상으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다로 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행의 방지 또는 지연을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 이러한 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어 유익할 경우에, 상기 대상체는 이러한 치료가 "필요하다".
본원에 사용된 단수 용어 및 본 발명의 문맥에서 (특히, 특허청구범위의 문맥에서) 사용된 유사한 용어들은, 본원에서 달리 나타내거나 또는 문맥상 명확하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형을 둘 다 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 나타내거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 의도일 뿐이며, 달리 청구되는 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성질체적으로 풍부한, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 50% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 60% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 70% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 80% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 90% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 95% 이상의 거울상이성질체 과잉률 또는 99% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우에, 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물일 수 있다.
이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득된 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고 광학적으로 활성인 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분할될 수 있다. 특히, 이에 따라 염기성 모이어티를 사용하여, 본 발명의 화합물을, 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하는 형성된 염의 분별 결정화에 의해 그의 광학 대장체로 분할할 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 흡착제를 사용하는 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분할될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유리 형태로, 그의 염으로서, 또는 그의 전구약물 유도체로서 수득된다.
염기성 기 및 산 기 둘 다가 동일 분자에 존재하는 경우에, 본 발명의 화합물은 또한 내부 염, 예를 들어 쯔비터이온성 분자를 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공한다. 전구약물은, 전구약물을 대상체에게 투여한 후에 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 불활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 전구약물은 개념적으로 2가지 비-배타적 카테고리인 생체전구체 전구약물 및 담체 전구약물로 분류될 수 있다. 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)]을 참조한다. 일반적으로, 생체전구체 전구약물은 불활성이거나 또는 상응하는 활성 약물 화합물에 비해 낮은 활성을 가지며, 1개 이상의 보호기를 함유하고 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 산물은 둘 다 허용가능하게 낮은 독성을 가져야 한다.
담체 전구약물은 수송 모이어티를 함유하는 약물 화합물, 예를 들어 작용 부위(들)로의 흡수 및/또는 국부 전달을 개선하는 약물 화합물이다. 이러한 담체 전구약물에 있어서 바람직하게는, 약물 모이어티와 수송 모이어티 사이의 연결이 공유 결합이고, 전구약물이 불활성이거나 또는 약물 화합물보다 활성이 낮고, 임의의 방출된 수송 모이어티가 허용가능하게 비독성이다. 수송 모이어티가 흡수를 향상시키도록 의도된 전구약물의 경우에, 전형적으로 수송 모이어티의 방출은 신속해야 한다. 다른 경우에는, 서방성을 제공하는 모이어티, 예를 들어 특정 중합체 또는 다른 모이어티, 예컨대 시클로덱스트린을 사용하는 것이 바람직하다. 담체 전구약물은, 예를 들어 하기 특성들 중 하나 이상을 개선시키기 위해 사용될 수 있다: 친지성 증가, 약리 효과 기간 증가, 부위-특이성 증가, 독성 및 유해 반응 감소, 및/또는 약물 제제의 개선 (예를 들어, 안정성, 수용해도, 바람직하지 못한 감각수용성 또는 물리화학적 특성의 억제). 예를 들어, 친지성은 (a) 친지성 카르복실산 (예를 들어, 하나 이상의 친지성 모이어티를 갖는 카르복실산)을 사용한 히드록실 기의 에스테르화, 또는 (b) 친지성 알콜 (예를 들어, 하나 이상의 친지성 모이어티를 갖는 알콜, 예를 들어 지방족 알콜)을 사용한 카르복실산 기의 에스테르화에 의해 증가될 수 있다.
예시적인 전구약물은, 예를 들어 유리 카르복실산의 에스테르 및 티올의 S-아실 유도체, 및 알콜 또는 페놀의 O-아실 유도체이고, 여기서 아실은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 적합한 전구약물은 종종, 생리적 상태 하에서 가용매분해에 의해 모 카르복실산으로 전환될 수 있는 제약상 허용되는 에스테르 유도체, 예를 들어 당업계에서 통상적으로 사용되는 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예컨대 ω-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, α-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르 등이다. 또한, 아민은 생체내에서 에스테라제에 의해 절단되어 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하는 아릴카르보닐옥시메틸 치환된 유도체로서 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)]). 더욱이, 산성 NH 기, 예컨대 이미다졸, 이미드, 인돌 등을 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸 기로 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]). 히드록시 기는 에스테르 및 에테르로서 차폐된다. EP 039,051 (Sloan and Little)에는 만니히(Mannich)-염기 히드록삼산 전구약물, 그의 제조법 및 용도가 개시되어 있다.
추가로, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본성적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서 본 발명이 용매화 형태 및 비용매화 형태를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 하나 이상의 용매 분자와의 분자 착물을 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지되어 있는, 제약 업계에서 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 착물을 지칭한다.
본 발명의 화합물 (그의 염, 수화물 및 용매화물 포함)은 본성적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로, 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함), 또는 액체 형태 (비제한적으로, 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상의 제약 작업에 적용될 수 있고/거나, 통상의 불활성 희석제, 윤활제, 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을,
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제
와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유하여 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공할 수 있다. 정제는 활성 성분을, 정제의 제조에 적합한 비독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
특정 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 유리하게는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 뿐만 아니라, 이들은 또한 치료상 유익한 다른 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물들은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1 내지 75%의 활성 성분을 함유하거나, 또는 약 1 내지 50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 고정되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어 피부 및 눈으로의 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는 예를 들어 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 특히 피부 적용을 위해, 예를 들어 피부암의 치료를 위해, 예를 들어 예방적 사용을 위해 선 크림, 로션, 스프레이 등으로 적절할 것이다. 따라서, 이들은 당업계에 널리 공지된 화장품, 제제를 포함하여 국소에 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이들은 편리하게는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 네뷸라이저로부터의 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 제제로부터 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서), 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고 전달될 수 있다.
본 발명은 추가로 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 제공하며, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 성분 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습 조건을 이용하여 제조될 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물을 물에 대한 노출을 방지하기 위해 공지된 물질을 사용하여 포장함으로써, 이들이 적합한 규정 키트 내에 포함될 수 있도록 한다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 추가로 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해될 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 본원에서 "안정화제"로 지칭되는 이러한 작용제는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
유리 형태의 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 다음 섹션에 제공되는 바와 같은 시험관내 및 생체내 시험에서 나타난 바와 같이 유익한 약리학적 특성, 예를 들어 NS5b 억제 특성을 나타내며, 따라서 요법을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 HCV-연관 장애를 치료할 필요가 있는 대상체에게 제약상 허용되는 양의 본 발명의 화합물을 투여하여 HCV-연관 장애가 치료되도록 하는 것을 포함하는, HCV-연관 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 HIV 감염을 치료할 필요가 있는 대상체에게 제약상 허용되는 양의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV의 활성을 치료, 억제 또는 예방할 필요가 있는 대상체에게 제약상 허용되는 양의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV의 활성을 치료, 억제 또는 예방하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 NS2 프로테아제, NS3 프로테아제, NS3 헬리카제, NS5a 단백질 및/또는 NS5b 폴리머라제의 활성을 억제한다. 또 다른 실시양태에서, NS3 프로테아제 및 NS4A 보조인자 사이의 상호작용이 파괴된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HCV의 NS4A-NS4B, NS4B-NS5A 및 NS5A-NS5B 연결부 중 1개 이상의 절단을 방지하거나 또는 변경시킨다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 세린 프로테아제를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세린 프로테아제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV의 활성을 치료, 억제 또는 예방할 필요가 있는 대상체에게, HCV 생활 주기 중의 임의의 표적과 상호작용하는 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 양을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV의 활성을 치료, 억제 또는 예방하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, HCV 생활 주기의 표적은 NS2 프로테아제, NS3 프로테아제, NS3 헬리카제, NS5a 단백질 및 NS5b 폴리머라제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV RNA 부하를 감소시킬 필요가 있는 대상체에게 제약상 허용되는 양의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV RNA 부하를 감소시키는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HCV 프로테아제 활성을 나타낸다. 한 실시양태에서, 상기 화합물은 HCV NS3-4A 프로테아제 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV-연관 장애를 치료할 필요가 있는 대상체에게 제약상 허용되는 양의 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 투여하여 HCV-연관 장애가 치료되도록 하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV-연관 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV-연관 장애를 치료할 필요가 있는 대상체에게 제약 유효량의 본 발명의 화합물을 제약 유효량의 추가의 HCV-조절 화합물, 예컨대 인터페론 또는 유도체화된 인터페론, 또는 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제와 조합하여 투여하여 HCV-연관 장애가 치료되도록 하는 것을 포함하는, HCV-연관 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 추가의 HCV-조절 화합물은 NIM811, ITMN191, MK-7009, TMC 435350, Sch 503034 및 VX-950으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 세포에서 C형 간염 바이러스 복제를 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV-연관 장애를 치료하기 위해 유효량의 HCV-조절 화합물을 사용하는 것에 관한 지침서와 함께 포장된 본 발명의 HCV-조절 화합물을 포함하는, 포장된 HCV-연관 장애 치료제를 제공한다.
특정 실시양태에서, HCV-연관 장애는 HCV 감염, 간 경변증, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한랭글로불린혈증, 비-호지킨 림프종, 간 섬유증 및 억제된 선천성 세포내 면역 반응으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV 감염, 간 경변증, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한랭글로불린혈증, 비-호지킨 림프종, 간 섬유증 및/또는 억제된 선천성 세포내 면역 반응을 치료할 필요가 있는 대상체에게 제약상 허용되는 양의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 치료될 HCV는 임의의 HCV 유전자형으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, HCV는 HCV 유전자형 1, 2 및/또는 3으로부터 선택된다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50 내지 70 kg의 대상체에 대해 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1 내지 500 mg, 약 1 내지 250 mg, 약 1 내지 150 mg, 약 0.5 내지 100 mg 또는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 제약 조성물 또는 그의 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환, 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 인용된 투여량 특성은, 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이, 또는 단리된 기관, 조직 및 그의 제제를 사용한 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 수용액의 형태로 시험관내에서 적용될 수 있고, 경장으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액으로서 또는 수용액으로 생체내에서 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1 내지 500 mg/kg 또는 약 1 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은 하기 제공된 시험관내 및 생체내 방법에 의해 평가될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 그의 전 또는 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 별도로 투여되거나, 또는 기타 작용제와 동일한 제약 조성물 중에 함께 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 생성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 바이러스 감염 또는 바이러스 감염과 연관된 질환 또는 C형 간염 바이러스에 의해 매개되는 상태의 치료이다. 조합 제제로서 제공되는 생성물은 동일한 제약 조성물에 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 함께 포함하는 조성물, 또는 별도의 형태, 예를 들어 키트 형태의 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 포함하는 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 둘 이상의 개별 제약 조성물을 포함하는 키트를 제공하며, 이 중 적어도 하나는 화학식 I의 화합물을 함유한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 전형적으로 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 바와 같은 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응도를 보조하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조되고/거나 제제화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는, (i) 의사에게 조합 생성물로 배포되기 전에 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사에 의해 (또는 의사 지시 하에); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차 투여 동안에 환자 자신에서, 조합 요법으로 함께 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 HCV 감염에 의해 유발되거나 또는 이와 연관된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 HCV 감염에 의해 유발되거나 또는 이와 연관된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 HCV 감염에 의해 유발되거나 또는 이와 연관된 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 상기 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와의 투여를 위해 제조된다. 본 발명은 또한 HCV 감염에 의해 유발되거나 또는 이와 연관된 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 상기 다른 치료제는 화학식 I의 화합물과의 투여를 위해 제조된다. 본 발명은 또한 HCV 감염에 의해 유발되거나 또는 이와 연관된 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 상기 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 HCV 감염에 의해 유발되거나 또는 이와 연관된 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 상기 다른 치료제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 HCV 감염에 의해 유발되거나 또는 이와 연관된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어 24시간 내에) 또 다른 치료제로 치료된 바 있다. 본 발명은 또한 HCV 감염에 의해 유발되거나 또는 이와 연관된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어 24시간 내에) 화학식 I의 화합물로 치료된 바 있다.
한 실시양태에서, 다른 치료제는 바이러스에 대해 및 특히 HCV에 대해 활성인 제2 치료제로부터 선택된다. 화합물 및 작용제는 단일 또는 개별 제제로 투여될 수 있다. HCV에 대해 활성인 작용제는 인터페론-α, PEG화 인터페론-α (페그인터페론-α), 알빈테르페론-α2b (albIFN, 노파르티스/휴먼 게놈 사이언스(Novartis/Human Genome Science)), PEG-인터페론 람다 (BMS/지모제네틱스(ZymoGenetics)), 리바비린, 레보비린, 비라미딘, 인터페론-α와 리바비린의 조합물, 페그인터페론-α와 리바비린의 조합물, albIFN과 리바비린의 조합물, 인터페론-α와 레보비린의 조합물, 페그인터페론-α와 레보비린의 조합물 및 albIFN과 레보비린의 조합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 인터페론-α는 재조합 인터페론-α2a (예컨대 호프만-라로슈(Hoffman-LaRoche)(뉴저지주 너틀리)로부터 입수가능한 로페론 인터페론), 인터페론-α2b (예컨대 쉐링 코포레이션(Schering Corp.)(미국 뉴저지주 케닐워스)으로부터 입수가능한 인트론-A 인터페론), 컨센서스 인터페론, 및 정제된 인터페론-α 생성물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. PEG화 인터페론-α는 PEG IFN-α2a (예컨대 호프만-라로슈 (뉴저지주 너틀리)로부터 입수가능한 페그시스), PEG IFN-α2b (예컨대 쉐링 코포레이션 (미국 뉴저지주 케닐워스)으로부터 입수가능한 페그인트론)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 리바비린 및 HCV에 대한 그의 활성의 논의에 대해서는 문헌 [J.O. Saunders and S.A. Raybuck, "Inosine Monophosphate Dehydrogenase: Consideration of Structure, Kinetics and Therapeutic Potential," Ann. Rep. Med. Chem., 35:201-210 (2000)]을 참조한다.
C형 간염 바이러스에 대해 활성인 작용제는 또한 HCV NS2 또는 NS3 프로테아제, HCV NS5B 폴리머라제, HCV NS5A 단백질, HCV NS3 헬리카제, HCV NS4B 단백질, HCV p7 단백질, HCV NS4A 단백질, HCV IRES 및 단백질 번역, HCV 진입, HCV 조립, HCV 방출 및 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제를 억제하는 작용제, 시클로필린, 또는 HCV 복제에 요구되는 다른 숙주 인자를 포함한다. 또 다른 화합물은 또한 WO 2004/014313 및 WO 2004/014852, 및 인용된 참고문헌에서 개시된 것들을 포함한다.
특정한 항바이러스제는 BI-201335 (베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)), 텔라프레비르 (버텍스(Vertex)), VX-813 (버텍스), VX-500 (버텍스), 보세프레비르 (쉐링-플라우(Schering-Plough)), Sch 900518 (쉐링-플라우), ITMN-191/R7227 (인터뮨/로슈(Intermune/Roche)), ITMN-5489 (인터뮨), MK-7009 (머크(Merck)), TMC435 (티보텍(Tibotec)), BMS-650032 (브리스톨-마이어스-스큅(Bristol-Myers-Squibb)), PHX1766 (페노믹스(Phenomix)), GS-9256 (길리아드(Gilead)), VCH-916 (버텍스), VCH-759 (버텍스), VCH-222/VX-222 (버텍스), ABT-333 (애보트(Abbott)), ANA-598 (아나디스(Anadys)), PF-868,554 (화이자(Pfizer)), MK-3281 (머크), PSI-7851 (파마셋(Pharmasset)), R7128 (파마셋/로슈), R1626 (로슈), GS9190 (길리아드), BI-207127 (베링거 잉겔하임), JTK-652 (재팬 토바코 인크.(Japan Tobacco Inc.)), IDX375 (이데닉스(Idenix)), 발로피시타빈/NM283 (이데닉스), IDX-184 (이데닉스), AZD2836/A-831 (애로우/아스트라제네카(Arrow/AstraZeneca)), AZD7295/A-689 (애로우/아스트라제네카), BMS-790052 (브리스톨-마이어스-스큅), PPI-461 (프레시디오(Presidio)), EDP-239 (에난타(Enanta)), 세플렌 (맥심 파마슈티칼스(Maxim Pharmaceuticals)), 시바시르 (나비 바이오파마슈티칼스 인크.(Nabi Biopharmaceuticals Inc.)), VX-497 (버텍스 파마슈티칼스 인크.), XTL-002 (XTL 바이오파마슈티칼스(XTL Biopharmaceuticals)), 이사토리빈 및 그의 전구약물 ANA971, ANA975 및 ANA773 (아나디스), NIM811 (노파르티스), DEBIO-025 (데비오팜(DebioPharm)/노파르티스), SCY-635 (사이넥시스(Scynexis)) 및 니타족사니드 (로마르크(Romark)), IDN-6556 (이던 파마슈티칼스(Idun Pharmaceuticals)), IP-501 (인데부스 파마슈티칼스(Indevus Pharmaceuticals)), ISIS 14803 (ISIS 파마슈티칼스 인크. (ISIS Pharmaceuticals Inc.))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 본 발명의 화합물 및 인터페론을 함유한다. 일부 측면에서, 인터페론은 인터페론 알파 2B, PEG화 인터페론 알파, 컨센서스 인터페론, 인터페론 알파 2A 및 림프모구성 인터페론 타우로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 본 발명의 화합물을 함유하고, 항-HCV 활성을 갖는 화합물은 인터류킨 2, 인터류킨 6, 인터류킨 12, 유형 1 헬퍼 T 세포 반응의 발생을 향상시키는 화합물, 간섭 RNA, 안티-센스 RNA, 이미퀴모드, 리바비린, 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제 억제제, 아만타딘 및 리만타딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 항-HCV 활성을 갖는 화합물은 리바비린, 레보비린, 비라미딘, 티모신 알파-1, NS3 세린 프로테아제의 억제제, 및 이노신 모노포스페이트 데히드로게나제의 억제제, 인터페론-알파, 또는 단독의 또는 리바비린 또는 비라미딘과 조합된 PEG화 인터페론-알파이다.
또 다른 실시양태에서, 항-HCV 활성을 갖는 화합물은 HCV에 대해 활성인 상기 작용제로서, 이는 인터페론-알파, 또는 단독의 또는 리바비린 또는 비라미딘과 조합된 PEG화 인터페론-알파이다.
일반적 합성 방법
본원에 개시된 화합물은 하기에 설명된 일반적 절차 및 실시예에 따라 제조될 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어진 경우에, 달리 언급되지 않는 한, 다른 공정 조건이 또한 이용될 수 있음을 인지할 것이다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 통상적인 최적화 절차에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다.
추가로, 당업자에게 명백한 바와 같이, 통상적인 보호기는 특정 관능기가 목적하지 않은 반응을 수행하지 않도록 하기 위해 필수적일 수 있다. 각종 관능기에 대한 적합한 보호기 뿐만 아니라 특정 관능기를 보호 및 탈보호하기 위한 적합한 조건이 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 수많은 보호기들이 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999] 및 그에 인용된 참고문헌들에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물이 1개 이상의 키랄 중심을 포함하는 경우, 이러한 화합물은 순수한 입체이성질체로서, 즉, 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서, 또는 입체이성질체-풍부화 혼합물로서 제조되거나 또는 단리될 수 있다. 이러한 모든 입체이성질체 (및 풍부화 혼합물)는 달리 명시되지 않는 한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 순수한 입체이성질체 (또는 풍부화 혼합물)은 예를 들어 당업계에 널리 공지된 광학 활성 출발 물질 또는 입체선택적 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 이러한 화합물의 라세미 혼합물은, 예를 들어 키랄 칼럼 크로마토그래피, 키랄 분할제 등을 사용하여 분리될 수 있다.
전형적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 제공되는 반응식에 따라 제조될 수 있다.
일반적 절차
실시예 A
일반적 구조 A-3에 따른 화합물은 CuI 및 트랜스-시클로헥산 디아민을 촉진제로서 사용하여 단편 A-1 및 단편 A-2 사이를 커플링 반응시킨 후에 염기성 조건 하에 메틸 에스테르를 가수분해시킴으로써 합성될 수 있다.
<반응식 I>
Figure pct00009
실시예 B
일반적 구조 B-3에 따른 화합물은 하기 방법 (반응식 II)에 따라 합성될 수 있다. B-1은 염기성 조건 하에 메틸 에스테르를 가수분해시킨 후에 HCl을 사용하여 Boc를 절단함으로써 B-2로 전환될 수 있다. B-2를 술포닐 클로라이드와 반응시켜 술폰아미드 B-3을 제공할 수 있다. 또는 B-2를 알데히드를 사용하여 환원성 아미노화시켜 아민 B-4를 제공할 수 있다.
<반응식 II>
Figure pct00010
실시예 C
일반적 구조 C-3 및 C-5에 따른 화합물은 하기의 방법에 의해 합성될 수 있다. 아민 C-1은 피리딘 술포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 피리딜 술폰아미드 C-2로 전환시킬 수 있다. 클로라이드를 아민으로 대체하여 C-3을 제공할 것이다. C-1을 4-플루오로 페닐술포닐 클로라이드와 반응시켜 C-4를 제공할 수 있다. 플루오라이드를 아민으로 대체하여 C-5를 제공할 것이다.
<반응식 III>
Figure pct00011
본 발명은 추가로 본 발명의 공정의 임의의 변형을 포함하며, 여기서 그의 임의의 단계에서 수득가능한 중간체 생성물을 출발 물질로서 사용하여 나머지 단계를 수행하거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 계내 형성되거나, 또는 반응 성분을 그의 염 또는 광학적으로 순수한 대장체 형태로 사용한다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 당업자에게 일반적으로 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
본원의 범주 내에서, 문맥에서 달리 나타나지 않는 한, 본 발명의 화합물의 특정한 바람직한 최종 생성물의 구성성분이 아닌, 단지 용이하게 제거가능한 기를 "보호기"라 지칭한다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체 및 그의 절단 반응은 예를 들어 표준 참고문헌, 예컨대 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, 및 Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특성은, 이들이 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해 또는 다르게는 생리학 상태 하에 (예를 들어, 효소적 절단에 의해) 용이하게 제거될 수 있다는 점이다 (즉, 원치 않는 2차 반응의 발생 없음).
1개 이상의 염-형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 당업자에게 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 예를 들어 금속 화합물, 예컨대 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예를 들어 2-에틸헥산산의 나트륨 염으로, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨으로, 상응하는 칼슘 화합물로, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 화합물을 처리함으로써 형성될 수 있으며, 바람직하게는 화학량론적 양 또는 단지 약간 초과하는 양의 염-형성제를 사용한다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 통상의 방식, 예를 들어 상기 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 수득된다. 산 및 염기성 염-형성 기, 예를 들어 유리 카르복시 기 및 유리 아미노 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 내부 염은 산 부가염과 같은 염을, 예를 들어 약염기를 사용하여 등전점으로 중화시키거나 또는 이온 교환체로 처리함으로써 형성될 수 있다.
염은 당업자에게 공지된 방법에 따라 유리 화합물로 전환될 수 있다. 금속 및 암모늄 염은 예를 들어 적합한 산 및 산 부가염으로의 처리에 의해, 예를 들어 적합한 염기성 작용제로의 처리에 의해 전환될 수 있다.
본 발명에 따라 수득가능한 이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방식으로 개별 이성질체로 분리될 수 있고; 부분입체이성질체는, 예를 들어 다상 용매 혼합물의 분배, 재결정화 및/또는 예를 들어 실리카 겔 상의 크로마토그래피 분리, 또는 예를 들어 역상 칼럼 상에서의 중압 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있고, 라세미체는 예를 들어 광학적으로 순수한 염-형성 시약을 사용한 염의 형성, 및 이와 같이 수득가능한 부분입체이성질체의 혼합물의 분리에 의해, 예를 들어 분별 결정화에 의해, 또는 광학 활성 칼럼 물질 상의 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 방법 등을 이용하여 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
하기 기재는 일반적으로 본원에 상기 및 하기에 언급된 모든 공정에 대해 적용된다.
상기 언급된 모든 공정 단계는 구체적으로 언급된 것을 비롯한 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 용매 또는 희석제 (예를 들어, 사용되는 시약에 대해 불활성이고 이를 용해시키는 용매 또는 희석제 포함)의 부재 하에 또는 통상적으로는 존재 하에, 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환체, 예컨대 반응 및/또는 반응물의 성질에 따라 양이온 교환체 (예를 들어, H+ 형태)의 부재 또는 존재 하에, 감소된 온도, 통상의 온도 또는 승온에서, 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 190℃ (예를 들어, 대략 -80℃ 내지 대략 150℃ 포함)의 온도 범위에서, 예를 들어 -80℃ 내지 -60℃에서, 실온에서, -20℃ 내지 40℃에서, 또는 환류 온도에서, 대기압 하에 또는 밀폐된 용기 내에서, 적절한 경우에는 가압 하에 및/또는 불활성 분위기 하에, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기 하에 수행될 수 있다.
반응의 모든 단계에서, 형성된 이성질체의 혼합물은 예를 들어 "추가의 공정 단계" 하에서 기재된 방법과 유사하게, 개별 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로, 또는 임의의 목적하는 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 분리될 수 있다.
임의의 특정한 반응에 적합한 용매로부터 선택될 수 있는 용매는 구체적으로 언급된 용매, 또는 공정의 기재에서 달리 나타내지 않는 한, 예를 들어 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 메틸시클로헥산 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 수성 용액을 포함한다. 이러한 용매 혼합물은 또한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의한 후처리에도 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 수화물 형태, 또는 예를 들어 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수 있는 그의 결정 형태로 수득될 수 있다. 다양한 결정질 형태가 존재할 수 있다.
본 발명은 또한, 임의의 공정 단계에서 중간체로서 수득가능한 화합물을 출발 물질로 사용하여 나머지 공정 단계를 수행하는 공정의 형태, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 형성되거나 또는 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염의 형태로 사용되는 공정의 형태, 또는 본 발명에 따른 공정에 의해 수득가능한 화합물이 공정 조건 하에 생성되고 계내에서 추가로 처리되는 공정의 형태에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 유기 합성 방법 (문헌 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21])에 의해 제조될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 정의에 따른 화합물 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 바이러스 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 대상체에서 바이러스 복제를 억제하거나 또는 바이러스 로드를 억제하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 바이러스는 플라비비리다에 과의 바이러스의 구성원, 예컨대 C형 간염 바이러스이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 정의에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV 감염에 의해 유발되거나 또는 이와 연관된 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서 HCV 감염, 간 경변증, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한랭글로불린혈증, 비-호지킨 림프종, 간 섬유증 및 억제된 선천성 세포내 면역 반응으로부터 선택된, HCV 감염에 의해 유발되거나 또는 이와 연관된 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 정의에 따른 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서 HCV 감염에 의해 유발되거나 또는 이와 연관된 장애 또는 질환을 치료하기 위한 화학식 I의 정의에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서 특히 HCV 감염, 간 경변증, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한랭글로불린혈증, 비-호지킨 림프종, 간 섬유증 및 억제된 선천성 세포내 면역 반응으로부터 선택된, HCV 감염에 의해 유발되거나 또는 이와 연관된 장애 또는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 정의에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서 HCV 감염, 간 경변증, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한랭글로불린혈증, 비-호지킨 림프종, 간 섬유증 및 억제된 선천성 세포내 면역 반응으로부터 선택된, HCV 감염에 의해 유발되거나 또는 이와 연관된 장애 또는 질환을 치료하기 위한 화학식 I의 정의에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기에 제공된 예시된 화합물을 비롯한 화학식 I의 정의에 따른 화합물을 제공한다. 본 발명에 의해 제공되는 화학식 I의 특정 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다:
1. 3-((S)-2-시클로헥실-5-옥소-피롤리딘-1-일)-5-페닐-티오펜-2-카르복실산
2. 3-(2-시클로헥실-6-옥소-피페리딘-1-일)-5-페닐-티오펜-2-카르복실산
3. 3-(3-시클로헥실-5-옥소-모르폴린-4-일)-5-페닐-티오펜-2-카르복실산
4. 3-[(R)-2-시클로헥실-6-옥소-4-(톨루엔-4-술포닐)-피페라진-1-일]-5-페닐-티오펜-2-카르복실산
5. 3-(2-시클로헥실-6-옥소-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
6. 3-((S)-2-시클로헥실-6-옥소-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
7. 3-(2-시클로헥실-6-옥소-피페리딘-1-일)-5-(4-플루오로-페닐)-티오펜-2-카르복실산
8. 3-(2-시클로헥실-6-옥소-피페리딘-1-일)-5-p-톨릴-티오펜-2-카르복실산
9. 5-(4-클로로-페닐)-3-(2-시클로헥실-6-옥소-피페리딘-1-일)-티오펜-2-카르복실산
10. 3-[2-시클로헥실-4-(6-디프로필아미노-피리딘-3-술포닐)-6-옥소-피페라진-1-일]-5-페닐-티오펜-2-카르복실산
11. 3-{(R)-2-시클로헥실-4-[6-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-술포닐]-6-옥소-피페라진-1-일}-5-페닐-티오펜-2-카르복실산
12. 3-[(R)-2-시클로헥실-6-옥소-4-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-술포닐)-피페라진-1-일]-5-페닐-티오펜-2-카르복실산
13. 3-{(R)-2-시클로헥실-4-[6-((2S,5R)-2,5-디메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-술포닐]-6-옥소-피페라진-1-일}-5-페닐-티오펜-2-카르복실산
14. 3-[2-시클로헥실-6-옥소-4-(톨루엔-4-술포닐)-피페라진-1-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
15. 3-{(R)-2-시클로헥실-4-[6-((2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-술포닐]-6-옥소-피페라진-1-일}-5-페닐-티오펜-2-카르복실산
16. 3-[2-시클로헥실-4-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술포닐)-6-옥소-피페라진-1-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
17. 3-[(R)-2-시클로헥실-4-(6-디에틸아미노-피리딘-3-술포닐)-6-옥소-피페라진-1-일]-5-페닐-티오펜-2-카르복실산
18. 3-[(R)-2-시클로헥실-6-옥소-4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-술포닐)-피페라진-1-일]-5-페닐-티오펜-2-카르복실산
19. 3-((R)-4-시클로헥실-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
20. 3-[(R)-2-시클로헥실-4-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술포닐)-6-옥소-피페라진-1-일]-5-페닐-티오펜-2-카르복실산
21. 3-[(R)-2-시클로헥실-4-(4-메톡시-벤젠술포닐)-6-옥소-피페라진-1-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
22. 3-[(R)-2-시클로헥실-4-(6-메톡시-피리딘-3-술포닐)-6-옥소-피페라진-1-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
23. 3-[(R)-2-시클로헥실-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-술포닐)-6-옥소-피페라진-1-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
24. 3-{(R)-2-시클로헥실-4-[6-(8-옥사-3-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-피리딘-3-술포닐]-6-옥소-피페라진-1-일}-5-p-톨릴-티오펜-2-카르복실산
25. 3-(2-시클로헥실-5-옥소-피롤리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
26. 3-((R)-3-시클로헥실-5-옥소-모르폴린-4-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
27. 3-((4S,5R)-5-시클로헥실-3,4-디메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
28. 5-(4-클로로-페닐)-3-((R)-3-시클로헥실-5-옥소-모르폴린-4-일)-티오펜-2-카르복실산
29. 3-[(R)-5-시클로헥실-2-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
30. 3-[(R)-5-시클로헥실-2-(3-히드록시-프로필)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
31. 3-[(R)-5-시클로헥실-2-(3-메탄술포닐-프로필)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
32. 3-{(R)-5-시클로헥실-2-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-3-옥소-모르폴린-4-일}-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
33. 3-(4-시클로헥실-2-옥소-[1,3]옥사지난-3-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
34. 3-((R)-5-시클로헥실-2-모르폴린-4-일메틸-3-옥소-모르폴린-4-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
35. 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-(3-히드록시-프로필)-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
36. 3-((2S,5R)-2-시아노메틸-5-시클로헥실-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
37. 3-(6-시클로헥실-3-히드록시-2-옥소-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
38. 3-((R)-5-시클로헥실-2,2-디메틸-3-옥소-모르폴린-4-일)-5-p-톨릴-티오펜-2-카르복실산
39. 3-(6-시클로헥실-3-히드록시-2-옥소-피페리딘-1-일)-5-p-톨릴-티오펜-2-카르복실산
40. 3-[(2S,5R)-5-시클로헥실-2-(3-히드록시-3-메틸-부틸)-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
41. 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-(3-히드록시-3-메틸-부틸)-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
42. 3-[(2S,5R)-5-시클로헥실-2-((R)-3-히드록시-부틸)-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
43. 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-((R)-3-히드록시-부틸)-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
44. 3-((S)-6-시클로헥실-3-히드록시-2-옥소-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
45. 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-(2-히드록시-에틸)-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
46. 3-(6-시클로헥실-3-히드록시-3-메틸-2-옥소-피페리딘-1-일)-5-p-톨릴-티오펜-2-카르복실산
47. 3-((R)-3-시클로헥실-5-옥소-1,9-디옥사-4-아자-스피로[5.5]운데스-4-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
48. 3-[6-시클로헥실-3-(3-히드록시-프로필)-2-옥소-피페리딘-1-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
49. 3-[(2S,5R)-5-시클로헥실-2-(2,3-디히드록시-프로필)-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
50. 3-[(2S,5R)-5-시클로헥실-2-(2-히드록시-에틸)-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
51. 3-((R)-5-시클로헥실-2-히드록시메틸-3-옥소-모르폴린-4-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
52. 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-(2,3-디히드록시-프로필)-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
53. 3-[(2S,5R)-5-시클로헥실-2-(2,3-디히드록시-프로필)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
54. 3-[(2S,5R)-5-시클로헥실-2-(2-히드록시-에틸)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
55. 3-[6-시클로헥실-3-히드록시-3-(3-히드록시-프로필)-2-옥소-피페리딘-1-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
56. 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-(2,3-디히드록시-프로필)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
57. 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-(2-히드록시-에틸)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
58. 3-[(2S,5R)-5-시클로헥실-2-(3-히드록시-프로필)-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
59. 3-((S)-6-시클로헥실-3-히드록시-2-옥소-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
60. 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-(3-히드록시-프로필)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
61. 3-[(2S,5R)-5-시클로헥실-2-(3-히드록시-프로필)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
62. 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-((R)-2-히드록시-프로필)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
63. 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-((S)-2-히드록시-프로필)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
64. 3-[(S)-6-시클로헥실-3-(3-히드록시-프로필)-2-옥소-피페리딘-1-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
65. 3-((S)-3-아미노-6-시클로헥실-2-옥소-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
66. 3-[(S)-6-시클로헥실-3-(2-히드록시-에틸)-2-옥소-피페리딘-1-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
하기 실시예는 본 발명을 설명하도록 의도되고, 이에 대해 제한으로서 해석되지 않는다. 온도는 섭씨 온도로 주어진다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발은 감압 하에, 바람직하게는 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20 내지 133 mbar) 하에 수행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석 및 분광학적 특성, 예를 들어 MS, IR, NMR에 의해 확인된다. 사용된 약어는 당업계에 통상적인 것들이다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 유기 합성 방법 (문헌 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21])에 의해 제조될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에서 나타낸 바와 같이 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
약어 목록
Ac 아세틸
ACN 아세토니트릴
AcOEt / EtOAc 에틸 아세테이트
AcOH 아세트산
aq 수성
Ar 아릴
Bn 벤질
Bu 부틸 (nBu = n-부틸, tBu = tert-부틸)
CDI 카르보닐디이미다졸
CH3CN 아세토니트릴
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운데스-7-엔
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DIPEA N-에틸디이소프로필아민
DMAP 디메틸아미노피리딘
DMF N,N'-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EI 전기분무 이온화
Et2O 디에틸에테르
Et3N 트리에틸아민
에테르 디에틸에테르
EtOH 에탄올
FC 플래쉬 크로마토그래피
h 시간
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl 염산
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
H2O 물
L 리터
LC-MS 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법
Me 메틸
MeI 아이오도메탄
MeOH 메탄올
mg 밀리그램
min 분
mL 밀리리터
MS 질량 분광측정법
Pd/C 목탄상 팔라듐
PG 보호기
Ph 페닐
Prep 정제용
Rf 전개율
RP 역상
Rt 체류 시간
rt 실온
SiO2 실리카 겔
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
HPLC 방법:
A. 4.6 mm x 150 mm C18 역상 칼럼, 5.0 um 입자 크기, 구배 5-95% MeCN/물 (0.1% 포름산)로 구동, 기간 20분, 유량 1.5 mL/분, 30℃. DAD-UV 검출, 220-600 nm
B. 3 mm x 100 mm C18 역상 칼럼, 3.0 um 입자 크기, 구배 5-95% MeCN/물 (0.1% 포름산)로 구동, 기간 7.45분, 유량 1 mL/분, 40℃. DAD-UV 검출, 220-600 nm.
C. 4.6 mm x 50 mm C18 역상 칼럼, 5.0 um 입자 크기, 구배 5-95% MeCN/물 (0.1% 포름산)로 구동, 기간 3.4분, 유량 2 mL/분, 40℃. DAD-UV 검출, 220-600 nm.
D. 4.6 mm x 50 mm C18 역상 칼럼, 5.0 um 입자 크기, 구배 5-95% MeCN/물 (0.1% 포름산암모늄)로 구동, 기간 3.4분, 유량 2 mL/분, 40℃. DAD-UV 검출, 220-600 nm.
E. 3.0 mm x 33 mm C8 역상 칼럼, 3.0 um 입자 크기, 구배 5-95% MeCN/물 (0.1% 포름산암모늄)로 구동, 기간 2.0분, 유량 2 mL/분, 50℃. DAD-UV 검출, 220-600 nm.
절차
실시예 1
3-[-2-시클로헥실-4-(2-플루오로-벤젠술포닐)-6-옥소-피페라진-1-일]-5-페닐-티오펜-2-카르복실산 [화합물 40]의 합성
Figure pct00012
단계 1. [(R)-시클로헥실-(메톡시-메틸-카르바모일)-메틸]-카르밤산 벤질 에스테르의 합성
Figure pct00013
DMF (100 mL) 중 (R)-벤질옥시카르보닐아미노-시클로헥실-아세트산 (25 g, 88 mmol)의 용액에 -10℃에서 HATU (36.7 g, 96 mmol, 1.0 당량)에 이어 N,O-디메틸 히드록시아민 HCl 염 (10.3 g, 105 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 이어서, 이 용액에 N-메틸 모르폴린 (28.9 mL, 263 mmol, 3.0 당량)을 천천히 첨가하였다. 내부 온도를 주의깊게 모니터링하였다. 첨가 동안, 내부 온도는 0℃로 상승하였다. 용액을 2시간 동안 0℃에서 교반하고, 그 후에 용액을 EtOAc (500 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액, 물, 1.0 N 수성 HCl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, DMF를 비롯한 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 용액을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 생성물 [(R)-시클로헥실-(메톡시-메틸-카르바모일)-메틸]-카르밤산 벤질 에스테르 26 g (수율 90 %)을 수득하였다.
단계 2. ((R)-1-시클로헥실-2-옥소-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르의 합성
Figure pct00014
THF (400 mL) 중 [(R)-시클로헥실-(메톡시-메틸-카르바모일)-메틸]-카르밤산 벤질 에스테르 (27 g, 82 mmol)의 용액에 -20℃에서 LiAlH4 (4.06 g, 106 mmol, 1.3 당량)를 천천히 첨가하였다. LiAlH4는 알드리치로부터 구입한 펠릿으로부터 새로 분쇄하였다. 첨가 동안, 내부 온도를 주의깊게 모니터링하였고, 0℃ 초과로 상승하지 않았다. 첨가 후에, 혼합물을 0℃에서 교반하고, 반응물을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 1시간 후에, 반응 용액을 -10℃에서 냉각시키고, pH=5까지 포화 수성 KHSO4 용액을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 용액을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물 ((R)-1-시클로헥실-2-옥소-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르 22 g (99 %)을 수득하였다. 물질을 어떠한 추가의 정제 없이 다음 단계에 계속하였다.
단계 3. ((R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-2-시클로헥실-에틸아미노)-아세트산 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00015
0℃에서 CH2Cl2 (350 mL) 중 알데히드 (25 g, 91 mmol)의 용액에 메틸 글리신 히드로클로라이드 염 (22.8 g, 182 mmol, 2.0 당량)에 이어 DIPEA (23.8 mL, 136 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 이어서, 상기 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (28.9 g, 136 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. pH=8까지 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 생성물 ((R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-2-시클로헥실-에틸아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (34 g, 107 % 수율)를 수득하였다. 불순물 및 용매를 함유한 조 생성물을 어떠한 추가의 정제 없이 다음 단계에 계속하였다.
단계 4. (R)-6-시클로헥실-피페라진-2-온의 합성
Figure pct00016
MeOH (300 mL) 중 ((R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-2-시클로헥실-에틸아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (27 g, 77 mmol)의 용액이 담긴 2.0 L 둥근 바닥 플라스크에 N2의 스트림 하에 Pd (탄소상 10%, 4.1 g, 0.05 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 H2 1.0 atm 하에 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 100 mL로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물 (R)-6-시클로헥실-피페라진-2-온 18 g (127 %)을 수득하였다. 불순물 및 용매를 함유한 생성물을 어떠한 추가의 정제 없이 다음 단계에 계속하였다.
단계 5. (R)-3-시클로헥실-5-옥소-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
Figure pct00017
CH2Cl2 (200 mL) 중 (R)-6-시클로헥실-피페라진-2-온 (7.3 g, 40 mmol)의 용액에 (Boc)2O (10.5 g, 11.1 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 후에 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세톤/헵탄, 40%)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 ~100 mL 용매가 남을 때까지 농축시켰다. 고체를 여과하고 건조시켜 생성물 (R)-3-시클로헥실-5-옥소-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 6.7 g (59 %)을 수득하였다. 생성물의 ee는 키랄 SFC에 의해 >98%인 것으로 측정되었다.
단계 6. 3-브로모-5-페닐-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00018
환류 응축기를 갖춘 250 둥근 바닥 플라스크에 CuBr2 (11.5 g, 51 mmol, 1.2 당량), CH3CN (250 mL) 및 t-부틸 니트라이트 (6.63 g, 64.3 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 용액을 65℃에서 가열하고, 이 용액에 CH3CN (50 mL) 중 3-아미노-5-페닐-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (10.0 g, 42.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 1.0 N HCl 수성 용액에 첨가하였다. EtOAc를 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 의해 정제하여 생성물 3-브로모-5-페닐-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 7.5 g을 수득하였다.
단계 7. (R)-3-시클로헥실-4-(2-메톡시카르보닐-5-페닐-티오펜-3-일)-5-옥소-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
Figure pct00019
튜브를 트랜스-시클로헥산디아민 (162 mg, 1.42 mmol, 0.5 당량), K2CO3 (783 mg, 5.67 mmol, 2.0 당량), 3-브로모-5-페닐-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.01 g, 3.40 mmol, 1.2 당량), CuI (270 mg, 1.42 mmol, 0.5 당량), (R)-3-시클로헥실-5-옥소-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (800 mg, 2.83 mmol, 1.0 당량) 및 1,4-디옥산 (3.0 mL)으로 채웠다. 이어서, 튜브를 N2로 플러싱하고 밀봉하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 72시간 동안 가열하고, 그 후에 이것을 EtOAc로 희석하고 여과하였다. 여과물을 1.0 N HCl 수성 용액, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄, 50 %)에 의해 정제하여 생성물 (R)-3-시클로헥실-4-(2-메톡시카르보닐-5-페닐-티오펜-3-일)-5-옥소-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 415 mg을 수득하였다.
단계 8. 3-((R)-2-시클로헥실-6-옥소-피페라진-1-일)-5-페닐-티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pct00020
THF/물/MeOH (1/1/1, 30 mL) 중 (R)-3-시클로헥실-4-(2-메톡시카르보닐-5-페닐-티오펜-3-일)-5-옥소-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.8 g, 3.6 mmol)의 용액에 수산화리튬 1수화물 (0.45 g, 10.8 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 생성된 용액을 55℃에서 1시간 동안 가열하였다. pH=5까지 1.0 N HCl 수성 용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 이어서, 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 (R)-4-(2-카르복시-5-페닐-티오펜-3-일)-3-시클로헥실-5-옥소-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 3-((R)-2-시클로헥실-6-옥소-피페라진-1-일)-5-페닐-티오펜-2-카르복실산 (1.7 g, 97 %)을 수득하였다. 물질을 어떠한 추가의 정제 없이 다음 단계에 계속하였다.
1,4-디옥산 (5.0 mL) 중 (R)-4-(2-카르복시-5-페닐-티오펜-3-일)-3-시클로헥실-5-옥소-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.7 g)의 용액에 디옥산 중 4.0 N HCl의 용액 (20 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하여 생성물을 HCl 염으로서 수득하였다 (1.4 g, 95 %).
단계 9. 라세미 3-(2-시클로헥실-6-옥소-피페라진-1-일)-5-페닐-티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pct00021
0℃에서 CH2Cl2 (60 mL) 중 (R)-벤질옥시카르보닐아미노-시클로헥실-아세트산 (15 g, 51.5 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 (12.5 mL, 113 mmol, 2.2 당량)을 첨가하고, -25℃에서 이소부틸 클로로포르메이트 (6.76 mL, 51.5 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 -10℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 후에 이 용액에 CH2Cl2 (60 mL) 중 N,O-디메틸 히드록시아민 HCl 염 (5.52 g, 56.5 mmol, 1.1 당량)의 현탁액을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 그 후에 용액을 EtOAc (500 mL)로 희석하고, 1.0 N 수성 HCl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 라세미 3-(2-시클로헥실-6-옥소-피페라진-1-일)-5-페닐-티오펜-2-카르복실산을 상기 기재된 단계 2-8에 따라 이 물질로부터 합성하였다.
단계 10. 3-[-2-시클로헥실-4-(2-플루오로-벤젠술포닐)-6-옥소-피페라진-1-일]-5-페닐-티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pct00022
실온에서 MeCN (0.2 mL) 중 3-(2-시클로헥실-6-옥소-피페라진-1-일)-5-페닐-티오펜-2-카르복실산 (15.0 mg, 0.036 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NaOH (0.40 mL, 1.5 N 용액, 0.60 mmol, 16.7 당량) 및 2-플루오로-벤젠술포닐 클로라이드 (11.4 mg, 0.059 mmol, 1.64 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 3 N HCl (0.3 mL)로 산성화시키고, 이어서 EtOAc (10 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물 (5 mL), 염수 (5 mL)로 세척하고, 이어서 (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (0.1% NH4OH)에 의해 정제하여 생성물 (5.0 mg, 24 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00023
실시예 2. 3-[(R)-2-시클로헥실-6-옥소-4-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-술포닐)-피페라진-1-일]-5-페닐-티오펜-2-카르복실산 [화합물 135]의 합성
단계 1. 3-[(R)-4-(6-클로로-피리딘-3-술포닐)-2-시클로헥실-6-옥소-피페라진-1-일]-5-페닐-티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pct00024
실온에서 MeCN (20 mL) 중 3-(2-시클로헥실-6-옥소-피페라진-1-일)-5-페닐-티오펜-2-카르복실산 (0.80 g, 1.90 mmol, 1.0 당량)의 용액에 6-클로로-피리딘-3-술포닐 클로라이드 (1.10 g, 5.20 mmol, 2.7 당량) 및 이어서 NaOH (6.94 mL, 1.5 N 용액, 10.4 mmol, 5.5 당량)을 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 3 N HCl (2.5 mL)로 산성화시키고, 이어서 EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물 (25 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 (1.0 g, 94 %)을 황록색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00025
단계 2. 3-[(R)-2-시클로헥실-6-옥소-4-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-술포닐)-피페라진-1-일]-5-페닐-티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pct00026
실온에서 DMF (0.8 mL) 중 3-[(R)-4-(6-클로로-피리딘-3-술포닐)-2-시클로헥실-6-옥소-피페라진-1-일]-5-페닐-티오펜-2-카르복실산 (100 mg, 0.18 mmol, 1.0 당량)의 용액에 피롤리딘 (127 mg, 1.79 mmol, 10.0 당량) 및 Et3N (0.37 mL, 2.68 mmol, 15.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 농축시키고, HPLC (0.1% NH4OH)에 의해 정제하여 생성물 (35 mg, 33 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00027
실시예 3. 3-((R)-3-시클로헥실-5-옥소-모르폴린-4-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 [화합물 236]의 합성
Figure pct00028
단계 1. (R)-5-시클로헥실-모르폴린-3-온의 합성
Figure pct00029
THF 100 mL 중 (R)-2-아미노-2-시클로헥실-에탄올 3.8 g (26.5 mmol, 1.0 당량)을 함유한 용액에 수소화나트륨 (1.4 g, 58.4 mmol, 미네랄 오일 중 60%, 2.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 25℃에서 교반하였고, 이때 수소 발생이 그쳤다. 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 5분에 걸쳐 에틸 클로로아세테이트 (3.3 g, 26.5 mmol, 1.0 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 및 이어서 환류에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물에 pH=6까지 1.0 N HCl 수성 용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헵탄으로부터 재결정화하여 생성물 2.8 g을 수득하였다. 모액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세톤/헵탄 50%)에 의해 정제하여 생성물 1.3 g을 수득하였다. 합한 수율 4.1 g (84%)
단계 2. 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pct00030
350 mL 두꺼운 벽 둥근 바닥 플라스크를 TEA (33.7 mL, 24 mmol, 5.0 당량), BINAP (3.0 g, 4.83 mmol, 0.1 당량), 5-브로모-티오펜-2-카르복실산 (48.3 mmol, 1.0 당량), CuI (0.184 g, 0.97 mmol, 0.02 당량), Pd2dba3 (2.2 g, 2.4 mmol, 0.05 당량) 및 DMF (40.0 mL)로 채웠다. 플라스크를 N2로 플러싱하고, 혼합물에 t-부틸 아세틸렌 (15.8 g, 193 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 48시간 동안 70℃에서 교반하였다. 실온에서 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 pH=4까지 3.0 N HCl로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔, 2% AcOH를 함유한 EtOAc/헵탄 5% → EtOAc/헵탄 30%에 의해 정제하여 생성물 6.5 g (수율 65%)을 수득하였다.
단계 3. 3-브로모-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pct00031
THF (150 mL) 중 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 (6.5 g, 31.3 mmol, 1.0 당량)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi (44.9 mL, 헵탄 중 1.6 M, 71.9 mmol, 2.3 당량)를 첨가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액에 1,2-디브로모-1,1,2,2-테트라플루오로-에탄 (16.2 g, 62.5 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 용액을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 포화 수성 NH4Cl 용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 어떠한 추가의 정제 없이 다음 단계에 계속하였다.
단계 4. 3-브로모-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00032
상기 단계로부터의 생성물을 DMF (15.0 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액에 K2CO3 (8.6 g, 62.6 mmol, 2.0 당량) 및 MeI (8.9 g, 62.6 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, 헵탄/EtOAc 15%에 의해 정제하여 생성물 7.0 g (2단계 동안 74% 수율)을 수득하였다.
단계 5. 3-((R)-3-시클로헥실-5-옥소-모르폴린-4-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00033
두꺼운 벽 플라스크를 트랜스-시클로헥산 디아민 (623 mg, 5.5 mmol, 0.5 당량), 3-브로모-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (4.27 g, 14.2 mmol, 1.3 당량), K2CO3 (3.02 g, 21.8 mmol, 2.0 당량), CuI (1.04 g, 5.5 mmol, 0.5 당량), 5-시클로헥실-모르폴린-3-온 (2.0 g, 10.9 mmol, 1.0 당량) 및 1,4-디옥산 (10.0 mL)으로 채웠다. 혼합물을 N2로 플러싱하고, 48시간 동안 110℃에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔, EtOAc/헵탄 50%에 의해 정제하여 생성물 2.8 g (수율 50%)을 수득하였다.
단계 6. 3-((R)-3-시클로헥실-5-옥소-모르폴린-4-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pct00034
THF (0.5 mL), MeOH (0.5 mL), 물 (0.5 mL) 중 메틸 에스테르 (35 mg, 0.087 mmol, 1.0 당량)의 용액에 수산화리튬 1수화물 (10.9 mg, 0.26 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 후에 1.0 N HCl 수성 용액을 첨가하여 반응물을 pH=6으로 중성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 18 mg (수율 53%)을 수득하였다.
Figure pct00035
실시예 4. 3-[(R)-5-시클로헥실-2-(3-히드록시-프로필)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 [화합물 299]의 합성
Figure pct00036
단계 1. 시클로헥실-4-(4-메톡시-벤질)-모르폴린-3-온의 합성
Figure pct00037
DMF (15.0 mL) 중 5-시클로헥실-모르폴린-3-온 (1.0 g, 5.5 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 NaH (0.26 g, 오일 중 60%, 6.5 mmol, 1.2 당량)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 여기에 PMBCl (0.94 g, 6.0 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후에, 포화 수성 NH4Cl 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔, 아세톤/헵탄 30%에 의해 정제하여 5-시클로헥실-4-(4-메톡시-벤질)-모르폴린-3-온 1.5 g (91%)을 수득하였다.
단계 2. 2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-5-시클로헥실-4-(4-메톡시-벤질)-모르폴린-3-온의 합성
Figure pct00038
THF (10.0 mL) 중 5-시클로헥실-4-(4-메톡시-벤질)-모르폴린-3-온 (700 mg, 2.3 mmol, 1.0 당량)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi (1.58 mL, 헵탄 중 1.6 M, 2.54 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 그 후에 여기에 THF (1.0 mL) 중 tert-부틸-(3-아이오도-프로폭시)-디메틸-실란 (693 mg, 2.3 mmol, 1.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 및 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 후에 포화 수성 NH4Cl 용액을 첨가하여 이를 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, EtOAc/헵탄 30%에 의해 정제하여 생성물 480 mg (수율 44%)을 수득하였다.
단계 3. 5-시클로헥실-2-(3-히드록시-프로필)-모르폴린-3-온의 합성
Figure pct00039
CH3CN (0.3 mL) 및 물 (0.3 mL) 중 2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-5-시클로헥실-4-(4-메톡시-벤질)-모르폴린-3-온 (400 mg, 0.84 mmol, 1.0 당량)의 용액에 CAN (922 mg, 1.68 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 두번째 부분의 CAN (900 mg)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, EtOAc/헵탄 50% → 100% EtOAc에 의해 정제하여 5-시클로헥실-2-(3-히드록시-프로필)-모르폴린-3-온 134 mg을 수득하였다.
단계 4. 3-[(R)-5-시클로헥실-2-(3-히드록시-프로필)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00040
10 mL 두꺼운 벽 바이알을 트랜스-시클로헥산 디아민 (11.8 mg, 0.10 mmol, 0.5 당량), 3-브로모-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (125 mg, 0.41 mmol, 2.0 당량), K2CO3 (57 mg, 0.41 mmol, 2.0 당량), CuI (19.7 mg, 0.10 mmol, 0.5 당량), 5-시클로헥실-2-(3-히드록시-프로필)-모르폴린-3-온 (50 mg, 0.21 mmol, 1.0 당량) 및 1,4-디옥산 (0.5 mL)으로 채웠다. 혼합물을 N2로 플러싱하고, 24시간 동안 110℃에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔, EtOAc/헵탄 30%에 의해 정제하여 생성물 10 mg (수율 10%)을 수득하였다.
단계 5. 3-[(R)-5-시클로헥실-2-(3-히드록시-프로필)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pct00041
THF (0.2 mL), MeOH (0.2 mL), 물 (0.2 mL) 중 메틸 에스테르 (10 mg, 0.022 mmol, 1.0 당량)의 용액에 수산화리튬 수화물 (4.5 mg, 0.11 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 50℃에서 교반하고, 그 후에 1.0 N HCl 수성 용액을 첨가하여 반응물을 pH=6으로 중성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 2.6 mg을 수득하였다.
Figure pct00042
실시예 5. 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-(3-히드록시-프로필)-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 [화합물 311]의 합성
Figure pct00043
단계 1. (R)-2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-5-시클로헥실-4-(4-메톡시-벤질)-2-메틸-모르폴린-3-온
Figure pct00044
THF (6.0 mL) 중 디이소프로필 아민 (138 mg, 1.36 mmol, 1.3 당량)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi (0.79 mL, 헵탄 중 1.6 mL, 1.26 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 생성된 용액을 10분 동안 -78℃에서 교반하였다. 상기 용액에 THF (2 mL) 중 2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-5-시클로헥실-4-(4-메톡시-벤질)-모르폴린-3-온 (500 mg, 1.05 mmol, 1.0 당량)의 용액을 첨가하고, 상기 용액을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. MeI를 첨가하고, 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 2시간에 걸쳐 실온으로 천천히 가온하였다. 포화 수성 NH4Cl 용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, EtOAc/헵탄 20%에 의해 정제하여 생성물 (S)-2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-5-시클로헥실-4-(4-메톡시-벤질)-2-메틸-모르폴린-3-온 110 mg 및 생성물 (R)-2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-5-시클로헥실-4-(4-메톡시-벤질)-2-메틸-모르폴린-3-온 205 mg을 수득하였다.
단계 2. (R)-5-시클로헥실-2-(3-히드록시-프로필)-2-메틸-모르폴린-3-온의 합성
Figure pct00045
CH3CN (1.0 mL) 및 물 (1.0 mL) 중 TBS 에테르 (200 mg, 0.41 mmol, 1.0 당량)의 용액에 CAN (461 mg, 0.82 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 두번째 부분의 CAN (400 mg)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, EtOAc/헵탄 50% → 100% EtOAc에 의해 정제하여 생성물 45 mg (43% 수율)을 수득하였다.
단계 3. 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-(3-히드록시-프로필)-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00046
10 mL 바이알에 트랜스-시클로헥산 디아민 (13.4 mg, 0.12 mmol, 1.0 당량), 3-브로모-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (70.8 mg, 0.24 mmol, 2.0 당량), K2CO3 (32.5 mg, 0.24 mmol, 2.0 당량), CuI (22 mg, 0.12 mmol, 1.0 당량), (R)-5-시클로헥실-2-(3-히드록시-프로필)-2-메틸-모르폴린-3-온 (30 mg, 0.12 mmol, 1.0 당량) 및 1,4-디옥산 (0.4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 플러싱하고, 18시간 동안 120℃에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, EtOAc/헵탄 80%에 의해 정제하여 생성물 15 mg (수율 26%)을 수득하였다.
단계 4. 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-(3-히드록시-프로필)-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pct00047
THF (0.5 mL), MeOH (0.5 mL), 물 (0.5 mL) 중 메틸 에스테르 (15 mg, 0.032 mmol, 1.0 당량)의 용액에 수산화리튬 (3.8 mg, 0.16 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 50℃에서 교반하고, 그 후에 1.0 N HCl 수성 용액을 첨가하여 반응물을 pH=6으로 중성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 4.3 mg (수율 29%)을 수득하였다.
Figure pct00048
실시예 6. 3-[(2S,5R)-5-시클로헥실-2-(3-히드록시-프로필)-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 [화합물 7]의 합성
Figure pct00049
실시예 5 단계 1로부터의 (S)-2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-5-시클로헥실-4-(4-메톡시-벤질)-2-메틸-모르폴린-3-온을 실시예 5 단계 2 내지 단계 4의 절차에 따라 수행하여 3-[(2S,5R)-5-시클로헥실-2-(3-히드록시-프로필)-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산을 수득하였다.
Figure pct00050
실시예 7. 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-(2,3-디히드록시-프로필)-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 [화합물 330]의 합성
Figure pct00051
단계 1. 3-((R)-2-알릴-5-시클로헥실-3-옥소-모르폴린-4-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00052
THF (5.0 mL) 중 3-((R)-3-시클로헥실-5-옥소-모르폴린-4-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (600 mg, 1.49 mmol, 1.0 당량)의 용액에 -78℃에서 LDA (0.82 mL, THF 중 2.0 M, 1.64 mmol, 1.1 당량)를 첨가하고, 생성된 용액을 20분 동안 -78℃에서 교반하였다. 이어서, 상기 용액에 알릴아이오다이드 (300 mg, 1.78 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 30분 동안 상기 온도에서 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl 용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, EtOAc/헵탄 25%에 의해 정제하여 3-((2S,5R)-2-알릴-5-시클로헥실-3-옥소-모르폴린-4-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 140 mg, 3-((2R,5R)-2-알릴-5-시클로헥실-3-옥소-모르폴린-4-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 60 mg 및 혼합된 분획 200 mg을 수득하였다.
단계 2. 3-((2S,5R)-2-알릴-5-시클로헥실-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 및 생성물 3-((2R,5R)-2-알릴-5-시클로헥실-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00053
THF (1.0 mL) 중 3-((R)-2-알릴-5-시클로헥실-3-옥소-모르폴린-4-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (120 mg, 0.27 mmol, 1.0 당량)의 용액에 -78℃에서 LDA (0.16 mL, THF 중 2.0 M, 0.32 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 생성된 용액을 20분 동안 -78℃에서 교반하였다. 이어서, 상기 용액에 메틸아이오다이드 (192 mg, 1.35 mmol, 5.0 당량)를 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 30분 동안 상기 온도에서 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl 용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, EtOAc/헵탄 25%에 의해 정제하여 생성물 3-((2S,5R)-2-알릴-5-시클로헥실-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 18 mg 및 생성물 3-((2R,5R)-2-알릴-5-시클로헥실-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 50 mg을 수득하였다.
단계 3. 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-(2,3-디히드록시-프로필)-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00054
아세톤 (6.0 mL) 중 3-((2R,5R)-2-알릴-5-시클로헥실-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.40 g, 0.87 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 N-메틸모르폴린 옥시드 (0.31 g, 2.63 mmol, 3.0 당량), 물 (2.0 mL) 및 OsO4 (0.44 g, 0.044 mmol, 0.05 당량, t-부탄올 중 2.5 wt%)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 60분 동안 실온에서 교반하고, 그 후에 염수 용액 (0.5 mL) 및 EtOAc (10 mL)를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 어떠한 추가의 정제 없이 다음 단계에 계속하였다.
단계 4. 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-(2,3-디히드록시-프로필)-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pct00055
상기 단계로부터의 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-(2,3-디히드록시-프로필)-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르를 THF 4.0 ml 중에 용해시키고, 용액 0.3 mL를 반응을 위해 제거하였다. 교반된 용액에 THF (0.3 mL), MeOH (0.3 mL), 물 (0.3 mL) 및 LiOH·H2O (25.6 mg, 0.61 mmol, 10.0 당량)를 첨가하고, 생성된 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. pH=5까지 3.0 N HCl 수용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 이어서, 용액에 EtOAc를 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기 층을 합하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (0.1% NH4OH, MeCN/H2O, 10%-90%)에 의해 정제하여 생성물 (11 mg, 37.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00056
실시예 8. 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-(2-히드록시-에틸)-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 [화합물 323]의 합성
Figure pct00057
단계 1. 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-(2-히드록시-에틸)-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00058
실시예 7 단계 3으로부터의 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-(2,3-디히드록시-프로필)-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르를 4 ml THF 중에 용해시키고, 3.7 mL 용액을 반응을 위해 제거하였다. 교반된 용액에 THF (2.3 mL), 물 (2.0 mL) 및 이어서 과아이오딘산나트륨 (0.28 g, 1.31 mmol, 1.6 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 0℃에서 추가적 부분의 과아이오딘산나트륨 (0.09 g, 0.44 mmol, 0.5 당량)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 추가 30분 동안 교반하였다. 염수 용액 (0.5 mL) 및 EtOAc (10 mL)를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (6.0 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 생성된 용액에 수소화붕소나트륨 (0.27 g, 7.0 mmol, 8.8 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하고, 그 후에 물 (2.0 mL) 및 EtOAc (10 mL)를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 농축시켜 생성물 128 mg (수율 35%)을 수득하였다. 조 생성물을 어떠한 추가의 정제 없이 다음 단계에 계속하였다.
Figure pct00059
단계 2. 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-(2-히드록시-에틸)-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pct00060
THF (2.0 mL), MeOH (1.0 mL) 및 물 (1.0 mL) 중 메틸 에스테르 (128 mg, 0.28 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH·H2O (93 mg, 2.22 mmol, 8.0 당량)를 첨가하고, 생성된 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. pH=5까지 3.0 N HCl 수용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 이어서, 상기 용액에 EtOAc를 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기 층을 합하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 이어서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (0.1% NH4OH, MeCN/H2O, 10%-90%)에 의해 정제하여 생성물 (87 mg, 78.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00061
실시예 9. 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-(2-히드록시-에틸)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 [화합물 8]의 합성
단계 1. 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-(2-히드록시-에틸)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00062
아세톤 (3.0 mL) 중 3-((2R,5R)-2-알릴-5-시클로헥실-3-옥소-모르폴린-4-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.20 g, 0.45 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 N-메틸모르폴린 옥시드 (0.160 g, 1.35 mmol, 3.0 당량), 물 (1.0 mL) 및 OsO4 (0.22 g, 0.023 mmol, 0.05 당량, t-부탄올 중 2.5 wt%)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 60분 동안 실온에서 교반하고, 그 후에 염수 용액 및 EtOAc를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 어떠한 추가의 정제 없이 다음 단계에 계속하였다.
상기 단계로부터의 조 물질을 3.0 ml THF 및 물 (1.0 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액에 0℃에서 과아이오딘산나트륨 (0.19 g, 0.92 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 실온에서 교반하고, 그 후에 염수 용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (3.0 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 생성된 용액에 수소화붕소나트륨 (0.136 g, 3.6 mmol, 8.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하고, 그 후에 물 (2.0 mL) 및 EtOAc (10 mL)를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 농축시켜 생성물 45 mg (수율 22%)을 수득하였다. 조 생성물을 어떠한 추가의 정제 없이 다음 단계에 계속하였다.
단계 2. 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-(2-히드록시-에틸)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pct00063
THF (2.0 mL), MeOH (1.0 mL) 및 물 (1.0 mL) 중 메틸 에스테르 (45 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH·H2O (33 mg, 0.8 mmol, 8.0 당량)를 첨가하고, 생성된 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. pH=5까지 3.0 N HCl 수용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 이어서, 상기 용액에 EtOAc를 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기 층을 합하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 이어서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 (25 mg, 57% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00064
실시예 10. 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-(3-히드록시-프로필)-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 [화합물 311]의 합성
Figure pct00065
THF (1.0 mL) 중 3-((2R,5R)-2-알릴-5-시클로헥실-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (50 mg, 0.11 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 9-BBN (THF 중 0.5 M 용액, 0.55 ml, 0.27 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 용액을 빙수조에서 냉각시키고, 여기에 EtOH, 이어서 수성 NaOH 용액 및 H2O2 수성 용액을 첨가하였다. 첨가 동안, 반응 내부 온도를 5 내지 10℃에서 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90분 동안 환류로 가열하였다. 실온에서 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물 26 mg을 수득하였다.
Figure pct00066
실시예 11. 3-((S)-2-시클로헥실-6-옥소-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 [화합물 35]의 합성
Figure pct00067
단계 1. (S)-5-시클로헥실-5-((S)-1-페닐-에틸아미노)-펜탄산 에틸 에스테르의 합성
Figure pct00068
DCM 중 TiCl4 (8.8 mL, DCM 중 1.0 M 용액, 8.8 mmol, 0.5 당량)의 용액을 DCM (50 mL) 중 s-메틸 벤질 아민 (2.78 g, 23.0 mmol, 1.3 당량) 및 TEA (10.7 g, 106 mmol, 6.0 당량)의 격렬하게 교반된 얼음 냉각된 용액에 적가하였다. 용액을 환류로 가열하고, 5-시클로헥실-5-옥소-펜탄산 에틸 에스테르 (4.0 g, 17.6 mmol, 1.0 당량)를 1분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 용액을 2시간 동안 환류에서 가열하고, 그 후에 이것을 실온으로 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 흐린 용액을 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (40.0 mL) 중에 용해시키고, -78℃에서 NaBH4를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 상기 용액에 pH=3까지 6.0 N 수성 HCl 용액을 첨가하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 포화 수성 NaHCO3으로 잔류물을 pH=9까지 염기성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔, EtOAc/헵탄 0-15%에 의해 정제하여, 생성물 2.3 g (수율 39%)을 칼럼으로부터 제1 용리되는 주요 생성물로서 수득하였다.
단계 2. (S)-6-시클로헥실-피페리딘-2-온의 합성
Figure pct00069
MeOH (60 mL) 중 (S)-5-시클로헥실-5-((S)-1-페닐-에틸아미노)-펜탄산 에틸 에스테르 (2.0 g, 6.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Pd (1.6 g, 탄소상 10%, 1.51 mmol, 0.25 당량) 및 포름산암모늄 (3.8 g, 60.3 mmol, 10.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류로 가열하였다. 이어서, 상기 용액을 실온에서 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, 아세톤/헵탄 50%에 의해 정제하여 생성물 1.05 g (96% 수율)을 수득하였다.
단계 3. 3-((S)-2-시클로헥실-6-옥소-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00070
10 mL 바이알에 트랜스-시클로헥산 디아민 (283 mg, 2.5 mmol, 0.5 당량), 3-브로모-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (2.24 g, 7.4 mmol, 1.5 당량), K2CO3 (1.37 g, 9.9 mmol, 2.0 당량), CuI (473 mg, 2.5 mmol, 0.5 당량), (S)-6-시클로헥실-피페리딘-2-온 (900 mg, 5.0 mmol, 1.0 당량) 및 1,4-디옥산 (5.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 플러싱하고, 48시간 동안 110℃에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, EtOAc/헵탄 30%에 의해 정제하여 생성물 800 mg (수율 40%)을 수득하였다.
단계 4. 3-((S)-2-시클로헥실-6-옥소-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pct00071
THF (0.3 mL), MeOH (0.3 mL), 물 (0.3 mL) 중 메틸 에스테르 (10 mg, 0.025 mmol, 1.0 당량)의 용액에 수산화리튬 1수화물 (5.2 mg, 0.12 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 후에 1.0 N HCl 수성 용액을 첨가하여 반응물을 pH=6으로 중성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 6.0 mg (수율 62%)을 수득하였다.
Figure pct00072
실시예 12. 3-((S)-아미노-6-시클로헥실-2-옥소-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산: [화합물 322]의 합성
단계 1. 3-((3S,6S)-6-시클로헥실-3-히드록시-2-옥소-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00073
THF (15.0 ml) 중 3-((S)-2-시클로헥실-6-옥소-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (3.2 g, 7.97 mmol, 1,0 당량)의 용액에 NaHMDS (THF 중 1.0 M)를 -78℃에서 첨가하고, 생성된 용액을 1.5시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 이어서, 이 용액에 THF (10 ml) 중 (S)-(+)-(캄포르술포닐)옥사지리딘 (3.65 g, 15.94 mmol, 2.0 당량)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 포화 NH4Cl 수성 용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, (Et2O/DCM 5%~40%)에 의해 정제하여 목적 생성물 1.5 g (수율 45%)을 수득하였다.
Figure pct00074
단계 2. 5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-[(3S,6S)-6-(1-에틸-펜틸)-3-히드록시-2-옥소-피페리딘-1-일]-티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pct00075
THF/H2O/MeOH (5.0 mL/5.0 mL/1.0 mL) 중 3-((3S,6S)-6-시클로헥실-3-히드록시-2-옥소-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.5 g, 3.59 mmol, 1 당량)의 용액에 실온에서 LiOH·H2O (0.79 g, 17.56 mmol, 5.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 50℃에서 교반하였다. 이어서, pH=5까지 3.0 N HCl 수성 용액을 첨가하여 반응물을 산성화시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (엑스브릿지(XBridge) 정제용 C 18 5 um, 30x50 mm)에 의해 염기성 조건 (0.1% NH4OH, 10%~45% CH3CN/H2O, 10분 구동, 40 ml/분)에서 정제하여 생성물 850 mg (수율 57%)을 수득하였다.
Figure pct00076
실시예 13. 3-(2-시클로헥실-6-옥소-피페리딘-1-일)-5-(4-플루오로-페닐)-티오펜-2-카르복실산 [화합물 70]의 합성
Figure pct00077
단계 1. 3-(1-시클로헥실-4-에톡시카르보닐-부틸아미노)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00078
플라스크를 3-아미노-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (600 mg, 3.82 mmol, 1.0 당량), 5-시클로헥실-5-옥소-펜탄산 에틸 에스테르 (864 mg, 3.82 mmol, 1.0 당량), 페닐 실란 (496 mg, 4.58 mmol, 1.2 당량), 디부틸주석 디클로라이드 (116 mg, 0.38 mmol, 0.1 당량) 및 디옥산 (3.0 mL)으로 채웠다. 생성된 용액을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, CH2Cl2/헵탄 30%→100%에 의해 정제하여 3-(1-시클로헥실-4-에톡시카르보닐-부틸아미노)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 810 mg (수율 57%)을 수득하였다.
단계 2. 3-(4-카르복시-1-시클로헥실-부틸아미노)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00079
THF (1.0 mL), MeOH (1.0 mL), 물 (1.0 mL) 중 메틸 에스테르 (300 mg, 0.82 mmol, 1.0 당량)의 용액에 수산화리튬 (58.6 mg, 2.45 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 그 후에 유기 용매를 진공 하에 제거하였다. pH=6까지 1.0 N HCl 수성 용액을 첨가하여 생성된 용액을 중성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 카르복실산을 수득하였다.
단계 3. 3-(2-시클로헥실-6-옥소-피페리딘-1-일)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00080
톨루엔 (30.0 mL) 중 카르복실산 (700 mg, 2.06 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 피리딘 (816 mg, 10.3 mmol, 5.0 당량)에 이어 티오닐 클로라이드 (245 mg, 2.06 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl 용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔, 헵탄/EtOAc 1/1에 의해 정제하여 생성물 350 mg (수율 53%)을 수득하였다.
단계 4. 3-(2-시클로헥실-6-옥소-피페리딘-1-일)-5-(4-플루오로-페닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00081
5 mL 바이알을 3-(2-시클로헥실-6-옥소-피페리딘-1-일)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (32 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량), 1-브로모-4-플루오로 벤젠 (17 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량), 탄산칼륨 (20.6 mg, 0.15 mmol, 1.5 당량), 트리시클로페닐포스핀 테트라플루오로보레이트 (8.7 mg, 0.024 mmol, 0.24 당량), Pd(OAc)2 (2.7 mg, 0.012 mmol, 0.12 당량), 피발산 (6.1 mg, 0.060 mmol, 0.6 당량) 및 DMA (0.3 mL)로 채웠다. 생성된 혼합물을 질소로 플러싱하고, 18시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 칼럼에 로딩하고, EtOAc/헵탄 67%로 플러싱하여 생성물 27 mg (수율 65%)을 수득하였다.
단계 5. 3-(2-시클로헥실-6-옥소-피페리딘-1-일)-5-(4-플루오로-페닐)-티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pct00082
THF (0.5 mL), EtOH (0.2 mL), 물 (0.5 mL) 중 메틸 에스테르 (20 mg, 0.048 mmol, 1.0 당량)의 용액에 수산화리튬 1수화물 (19 mg, 0.48 mmol, 10.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 55℃에서 교반하고, 그 후에 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 15.0 mg (수율 78%)을 수득하였다.
실시예 14: 3-((R)-4-시클로헥실-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 [화합물 181]의 합성
Figure pct00083
단계 1. (R)-4-시클로헥실-옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure pct00084
CH2Cl2 (30.0 mL) 중 (R)-2-아미노-2-시클로헥실-에탄올·HCl 염 (1.0 g, 5.57 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 DIPEA (1.94 mL, 11.1 mmol, 2.0 당량)에 이어 트리포스겐 (4.95 g, 16.7 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 생성된 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석하였다. 용액을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc 100%)에 의해 정제하여 생성물 520 mg을 수득하였다.
단계 2. 3-((R)-4-시클로헥실-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00085
두꺼운 벽 플라스크를 트랜스-시클로헥산 디아민 (18.9 mg, 0.17 mmol, 0.5 당량), 3-브로모-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (100 mg, 0.332 mmol, 1.0 당량), K2CO3 (92 mg, 0.664 mmol, 2.0 당량), CuI (31.6 mg, 0.166 mmol, 0.5 당량), (R)-4-시클로헥실-옥사졸리딘-2-온 (56.2 mg, 0.332 mmol, 1.0 당량) 및 1,4-디옥산 (0.5 mL)으로 채웠다. 혼합물을 N2로 플러싱하고, 18시간 동안 110℃에서 교반하고, 그 후에 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔, EtOAc/헵탄 30%에 의해 정제하여 생성물 54 mg (수율 42%)을 수득하였다.
단계 3. 3-((R)-4-시클로헥실-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pct00086
THF (0.5 mL), MeOH (0.5 mL), 물 (0.5 mL) 중 메틸 에스테르 (50 mg, 0.128 mmol, 1.0 당량)의 용액에 수산화리튬 1수화물 (16.2 mg, 0.38 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 후에 1.0 N HCl 수성 용액을 첨가하여 반응물을 pH=6까지 중성화시켰다. 혼합물을 역상 HPLC에 의해 직접 정제하여 생성물 28 mg (수율 58%)을 수득하였다.
Figure pct00087
실시예 15. 3-(2-시클로헥실-6-옥소-피페리딘-1-일)-5-페닐-티오펜-2-카르복실산 [화합물 4]의 합성
Figure pct00088
단계 1. 3-(1-시클로헥실-4-에톡시카르보닐-부틸아미노)-5-페닐-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00089
플라스크를 3-아미노-5-페닐-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (515 mg, 2.2 mmol, 1.0 당량), 5-시클로헥실-5-옥소-펜탄산 에틸 에스테르 (500 mg, 2.2 mmol, 1.0 당량), 페닐 실란 (240 mg, 2.2 mmol, 1.0 당량), 디부틸주석 디클로라이드 (67 mg, 0.22 mmol, 0.1 당량) 및 디옥산 (2.0 mL)으로 채웠다. 생성된 용액을 2시간 동안 마이크로웨이브로 120℃에서 가열하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, EtOAc/헵탄 5%→40%에 의해 정제하여 출발 물질을 함유한 오일을 수득하였다. 물질을 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, EtOH/DCM 2%→10%에 의해 정제하여 생성물 150 mg (수율 15%)을 수득하였다.
단계 2. 3-(4-카르복시-1-시클로헥실-부틸아미노)-5-페닐-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00090
THF (0.4 mL), EtOH (0.2 mL), 물 (0.4 mL) 중 3-(1-시클로헥실-4-에톡시카르보닐-부틸아미노)-5-페닐-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.09 mmol, 1.0 당량)의 용액에 수산화리튬 (18.9 mg, 0.45 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반하고, 그 후에 유기 용매를 진공 하에 제거하였다. 1.0 N HCl 수성 용액을 첨가하여 생성된 용액을 pH=6까지 중성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 생성물 30 mg (수율 83%)으로 농축시켰다.
단계 3. 3-(2-시클로헥실-6-옥소-피페리딘-1-일)-5-페닐-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00091
1,2-디옥산 (1.0 mL) 중 3-(4-카르복시-1-시클로헥실-부틸아미노)-5-페닐-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.096 mmol, 1.0 당량)의 용액이 담긴 바이알에 피리딘 (3.8 mg, 0.048 mmol, 0.5 당량) 및 Boc2O (25 mg, 0.166 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 이어서, 상기 바이알을 밀봉하고, 18시간 동안 65℃에서 가열하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, EtOAc/헵탄 5%→100%에 의해 정제하여 생성물 15 mg (수율 39%)을 수득하였다.
단계 4. 3-(2-시클로헥실-6-옥소-피페리딘-1-일)-5-페닐-티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pct00092
THF (0.2 mL), EtOH (0.2 mL), 물 (0.1 mL) 중 메틸 에스테르 (15 mg, 0.038 mmol, 1.0 당량)의 용액에 수산화리튬 1수화물 (7.9 mg, 0.19 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반하고, 그 후에 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 5.0 mg (수율 35%)을 수득하였다.
Figure pct00093
실시예 16. 3-(2-시클로헥실-4-히드록시-6-옥소-피페리딘-1-일)-5-페닐-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 [화합물 12]의 합성
단계 1. 3-(1-시클로헥실-2-에톡시카르보닐-에틸아미노)-5-페닐-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00094
THF (5.0 mL) 중 3-시클로헥실-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르 (1.0 g, 5.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 3-아미노-5-페닐-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.17 g, 5.0 mmol, 1.0 당량) 및 SnBu2Cl2 (0.15 g, 0.50 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 5분 동안 실온에서 교반한 후에, 용액에 PhSiH3을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 18시간 동안 N2 하에 65℃에서 교반하고, 그 후에 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 EtOAc/헵탄 10-60%에 의해 정제하여 생성물 (0.7 g)을 수득하였다.
Figure pct00095
단계 2. 3-(2-카르복시-1-시클로헥실-에틸아미노)-5-페닐-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00096
THF (2.0 mL), EtOH (1.0 mL) 및 물 (2.0 mL) 중 3-(1-시클로헥실-2-에톡시카르보닐-에틸아미노)-5-페닐-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (300 mg, 0.72 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH·H2O (152 mg, 3.6 mmol, 5.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 55℃에서 교반하였다. 이어서, 유기 용매를 증발시켰다. 생성된 용액에 pH=5~6까지 3.0 N HCl 수성 용액을 첨가하였다. 이어서, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 여과물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 수성 용액, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 어떠한 추가의 정제 없이 다음 단계에 계속하였다.
단계 3. 3-(2-시클로헥실-4,6-디옥소-피페리딘-1-일)-5-페닐-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00097
DCM (1.0 mL) 중 3-(2-카르복시-1-시클로헥실-에틸아미노)-5-페닐-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (200 mg, 0.52 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 EDC (148 mg, 0.77 mmol, 1.5 당량), DMAP (95 mg, 0.77 mmol, 1.5 당량) 및 멜드룸(Meldrum) 산 (75 mg, 0.52 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가열하고, 3시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 포화 NaHSO4 수성 용액을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 어떠한 추가의 정제 없이 다음 단계에 계속하였다.
상기 단계로부터의 조 생성물 (240 mg 0.47 mmol, 1.0 당량)을 EtOAc (5.0 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 2시간 동안 환류로 가열하였다. 이어서, 혼합물에 실온에서 포화 수성 NaHSO4 용액을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 10%~60%)에 의해 정제하여 생성물 (160 mg)을 수득하였다.
Figure pct00098
단계 4. 3-(2-시클로헥실-4-히드록시-6-옥소-피페리딘-1-일)-5-페닐-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00099
무수 DCM (1.0 mL) 중 3-(2-시클로헥실-4,6-디옥소-피페리딘-1-일)-5-페닐-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (60 mg, 0.15 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 NaBH4 (11 mg, 0.29 mmol, 2 당량) 및 AcOH (0.8 mg, 0.01 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 그 후에 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄, 10%~60%)에 의해 정제하여 생성물 15 mg을 수득하였다. 생성물을 THF (0.2 mL), EtOH (0.1 mL) 및 물 (0.2 mL) 중에 용해시켰다. 용액에 LiOH·H2O (7.6 mg, 0.18 mmol, 5 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 유기 용매를 증발시키고, 생성된 용액에 pH=4까지 1.0 N HCl 수성 용액을 첨가하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 생성물 48 mg을 수득하였다.
Figure pct00100
실시예 17. 3-(4-벤조일아미노-2-시클로헥실-6-옥소-피페리딘-1-일)-5-페닐-티오펜-2-카르복실산 [화합물 21]의 합성
Figure pct00101
단계 1. 3-(4-아미노-2-시클로헥실-6-옥소-피페리딘-1-일)-5-페닐-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00102
MeOH (2.0 mL) 중 3-(2-시클로헥실-4,6-디옥소-피페리딘-1-일)-5-페닐-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (400 mg, 0.98 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NH4OAc (375 mg, 4.86 mmol, 5 당량)를 첨가하고, 생성된 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH 중에 용해시켰다. 상기 용액에 NaCNBH3 (247 mg, 1.16 mmol, 1.2 당량) 및 HOAc (56 mg, 0.97 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물에 pH>8까지 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 어떠한 추가의 정제 없이 다음 단계에 계속하였다.
단계 2. 3-[2-시클로헥실-6-옥소-4-(2-페녹시-아세틸아미노)-피페리딘-1-일]-5-페닐-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00103
0℃에서 DCM (1.0 mL) 중 3-(4-아미노-2-시클로헥실-6-옥소-피페리딘-1-일)-5-페닐-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (30 mg, 0.073 mmol, 1.0 당량)의 용액에 페녹시아세틸 클로라이드 (0.02 ml, 0.145 mmol, 2.0 당량) 및 TEA (0.02 mL)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반하고, 그 후에 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 10% ~ 80%)에 의해 정제하여 생성물 (20 mg)을 수득하였다.
Figure pct00104
단계 3. 3-[2-시클로헥실-6-옥소-4-(2-페녹시-아세틸아미노)-피페리딘-1-일]-5-페닐-티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pct00105
THF (0.2 mL), EtOH (0.1 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 메틸 에스테르 (10 mg, 0.018 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH·H2O (8 mg, 0.18 mmol, 10 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 55℃에서 교반하고, 그 후에 유기 용매를 증발시켰다. 생성된 용액에 pH=5까지 3.0 N HCl 수성 용액을 첨가하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물 6 mg을 수득하였다.
Figure pct00106
실시예 18. 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-(3-히드록시-프로필)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 및 3-[(2S,5R)-5-시클로헥실-2-(3-히드록시-프로필)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 [화합물 2] [화합물 3]의 합성
Figure pct00107
THF (4.0 mL) 중 3-((R)-2-알릴-5-시클로헥실-3-옥소-모르폴린-4-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (200 mg, 0.45 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 10분에 걸쳐 9-BBN (2.2 mL, THF 중 0.5 M, 1.1 mmol, 2.5 당량)을 첨가하고, 생성된 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 용액을 0℃로 냉각시키고, 용액에 EtOH, 수성 NaOH 용액, 수성 H2O2 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90분 동안 환류로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-(3-히드록시-프로필)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 (20 mg) 및 3-[(2S,5R)-5-시클로헥실-2-(3-히드록시-프로필)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 (20 mg)을 수득하였다. 모르폴리논의 2 위치에서의 입체화학은 확립되지 않았다.
Figure pct00108
실시예 19: 3-[(R)-2-시클로헥실-6-옥소-4-(6-피리미딘-5-일-피리딘-3-술포닐)-피페라진-1-일]-5-페닐-티오펜-2-카르복실산 [화합물 206]의 합성
Figure pct00109
아세토니트릴 (15.0 mL) 중 3-[(R)-4-(6-클로로-피리딘-3-술포닐)-2-시클로헥실-6-옥소-피페라진-1-일]-5-페닐-티오펜-2-카르복실산 (1.20 g, 2.14 mmol, 1.0 당량)의 용액에 인산칼륨 (8.58 ml, 1.0 M 수용액, 4.0 당량) 및 클로로(2-디시클로헥실 포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] Pd(II) Me-t-부틸 에테르 부가물 (0.32 g, 0.43 mmol, 0.2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하여 원액을 형성하였다. 상기 용액 0.8 mL에 실온에서 5-피리미디닐 보론산 (17.7 mg, 0.143 mmol, 2.0 당량) 및 아세토니트릴 (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 HPLC (0.1% NH4OH)에 의해 정제하여 생성물 (15.9 mg, 36.9%)을 수득하였다.
Figure pct00110
실시예 20: 3-[(R)-2-시클로헥실-4-(3-플루오로-2-모르폴린-4-일-벤질)-6-옥소-피페라진-1-일]-5-페닐-티오펜-2-카르복실산 [화합물 266]
Figure pct00111
아세트산 (0.2 mL) 및 메탄올 (0.5 mL) 중 3-((R)-2-시클로헥실-6-옥소-피페라진-1-일)-5-페닐-티오펜-2-카르복실산 (50.0 mg, 0.13 mmol, 1.0 당량) 및 3-플루오로-2-모르폴리노벤즈알데히드 (108.8 mg, 0.52 mmol, 4.0 당량)의 용액을 60분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (110.2 mg, 0.52 mmol, 4.0 당량)를 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 75℃에서 교반하였다. 용매를 젠백(Genevac)에 의해 제거하고, 잔류물을 EtOAc (6 mL) 중에 용해시켰다. 유기 상을 염수 (3 mL)에 의해 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (0.1% NH4OH)에 의해 정제하여 생성물 (9 mg, 12%)을 수득하였다.
Figure pct00112
실시예 21. 3-((S)-3-아미노-6-시클로헥실-2-옥소-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 [화합물 340]의 합성
Figure pct00113
단계 1. 3-((S)-3-브로모-6-시클로헥실-2-옥소-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00114
CH2Cl2 (1.0 mL) 중 3-((3S,6S)-6-시클로헥실-3-히드록시-2-옥소-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (200 mg, 0.75 mmol, 1 당량)의 용액에 실온에서 PBr3 (CH2Cl2 중 1.0 M, 0.09 ml, 0.38 mmol, 0.8 당량)을 첨가하고, 생성된 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄, 10%~60%)에 의해 정제하여 생성물 166 mg (수율 76%)을 수득하였다.
Figure pct00115
단계 2. 3-((S)-3-아지도-6-시클로헥실-2-옥소-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00116
DMF (1.0 mL) 중 3-((S)-3-브로모-6-시클로헥실-2-옥소-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (78 mg, 0.16 mmol, 1 당량)의 용액에 NaN3 (12 mg, 0.19 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 65℃에서 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄, 10%~60%)에 의해 정제하여 생성물 42 mg (수율 56%)을 수득하였다.
Figure pct00117
단계 3. 3-((S)-3-아미노-6-시클로헥실-2-옥소-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pct00118
MeOH (0.5 mL) 중 3-((S)-3-아지도-6-시클로헥실-2-옥소-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.09 mmol, 1 당량)의 용액에 SnCl2 (17 mg, 0.09 mmol, 1 당량)를 첨가하고, 생성된 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 THF/H2O/MeOH (0.5 mL/0.5 mL/1.0 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액에 LiOH·H2O (21 mg, 0.48 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 50℃에서 교반하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고, pH=5까지 3.0 N HCl 수성 용액을 첨가하여 잔류물을 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (엑스브릿지 정제용 C 18 5 um, 30x50 mm)에 의해 염기성 조건 (0.1% NH4OH, 10%~45% CH3CN/H2O, 10분 구동, 40 ml/분)에서 정제하여 생성물 12 mg을 수득하였다.
Figure pct00119
실시예 22. 3-((S)-6-시클로헥실-3-(3-히드록시-프로필)-2-옥소-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 [화합물 341]의 합성
Figure pct00120
단계 1. 3-((S)-3-알릴-6-시클로헥실-2-옥소-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00121
THF (2.0 mL) 중 3-((S)-2-시클로헥실-6-옥소-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (200 mg, 0.5 mmol, 1,0 당량)의 용액에 -78℃에서 LDA (THF 중 2.0 M, 0.3 mL, 0.6 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 생성된 용액을 10분 동안 -78℃에서 교반하였다. 이어서, 상기 용액에 3-아이오도-프로펜 (250 mg, 1.5 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 수성 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, 헵탄/DCM (3% EtOAc 함유)에 의해 정제하여 덜 극성인 부분입체이성질체 60 mg 및 더 극성인 부분입체이성질체 100 mg을 수득하였다.
Figure pct00122
단계 2. 3-((S)-6-시클로헥실-3-(3-히드록시-프로필)-2-옥소-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pct00123
무수 THF (2.0 ml) 중 3-((S)-3-알릴-6-시클로헥실-2-옥소-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (상기 단계로부터의 덜 극성인 부분입체이성질체) (60 mg, 0.14 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 9-BBN (THF 중 0.5 M, 0.68 ml, 0.34 mmol, 2.5 당량)을 첨가하고, 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 용액을 0℃에서 냉각시키고, 상기 용액에 EtOH, 1.0 M 수성 NaOH 용액 및 수성 H2O2 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90분 동안 환류로 가열하고, 이어서 실온에서 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (0.1% NH4OH)에 의해 정제하여 목적 생성물 20 mg (수율 33%)을 수득하였다.
Figure pct00124
실시예 23. 3-((S)-6-시클로헥실-3-(2-히드록시-에틸)-2-옥소-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 [화합물 343]의 합성
Figure pct00125
단계 1. 3-[(S)-6-시클로헥실-3-(2-히드록시-에틸)-2-옥소-피페리딘-1-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00126
아세톤 (3.0 mL) 중 3-((S)-3-알릴-6-시클로헥실-2-옥소-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (상기 단계로부터의 덜 극성인 부분입체이성질체) (200 mg, 0.45 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 N-메틸모르폴린 옥시드 (160 mg, 1.36 mmol, 3 당량), 물 (1.0 mL) 및 OsO4 (230 mg, 0.02 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 염수와 EtOAc 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF/물 (3.0 mL/1.0 mL) 중에 용해시켰다. 용액에 NaIO4 (194 mg, 0.9 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 그 후에 추가적 부분의 NaIO4 (0.5 당량)를 첨가하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후에, 혼합물을 염수와 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (3.0 ml) 중에 용해시키고, 용액을 0℃에서 냉각시켰다. 상기 용액에 NaBH4를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하였다. 물 (2.0 mL) 및 EtOAc (10.0 mL)를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, 헵탄/EtOAc 1/1에 의해 정제하여 생성물 123 mg (수율 60%)을 수득하였다.
Figure pct00127
단계 2. 3-((S)-6-시클로헥실-3-(2-히드록시-에틸)-2-옥소-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pct00128
THF/H2O/MeOH (1.0 mL/1.0 mL/0.5 mL) 중 3-[(S)-6-시클로헥실-3-(2-히드록시-에틸)-2-옥소-피페리딘-1-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (123 mg, 0.28 mmol, 1 당량)의 용액에 LiOH·H2O (60 mg, 1.38 mmol, 5 당량)를 첨가하고, 생성된 용액을 20분 동안 50℃에서 교반하였다. 이어서, pH=5까지 3.0 N HCl 수성 용액을 첨가하여 용액을 산성화시켰다. 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (엑스브릿지 정제용 C 18 5 um, 30x50 mm)에 의해 염기성 조건 (0.1% NH4OH, 10%~45% CH3CN/H2O, 10분 구동, 40 ml/분)에서 정제하여 생성물 28 mg (수율 23%)을 수득하였다.
Figure pct00129
실시예 24. 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-((R)-2-히드록시-프로필)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 [화합물 336]
Figure pct00130
및 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-((S)-2-히드록시-프로필)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 [화합물 337]의 합성
Figure pct00131
단계 1. 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-3-옥소-2-(2-옥소-에틸)-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00132
아세톤 (40 mL) 중 3-((2R, 5R)-2-알릴-5-시클로헥실-3-옥소-모르폴린-4-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (3.15 g, 7.10 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 N-메틸모르폴린 옥시드 (2.51 g, 21.30 mmol, 3.0 당량), 물 (14 mL) 및 사산화오스뮴 (3.60 g, THF 중 2.5 wt%, 0.36 mmol, 0.05 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60분 동안 실온에서 교반하였다. 아세톤을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (80 mL)과 염수 (15 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물에 THF (40 mL) 및 물 (14 mL)을 첨가하였다. 0℃에서, 과아이오딘산나트륨 (2.28 g, 10.65 mmol, 1.5 당량)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 0℃에서 냉각시킨 후에, 추가적 부분의 과아이오딘산나트륨 (0.76 g, 3.55 mmol, 0.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 추가 30분 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (100 mL)과 염수 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄, 25% → 50%)에 의해 정제하여 생성물 (2.1 g, 66%)을 수득하였다.
Figure pct00133
단계 2. 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-((R)-2-히드록시-프로필)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 및 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-((S)-2-히드록시-프로필)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00134
THF (200 mL) 중 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-3-옥소-2-(2-옥소-에틸)-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.9 g, 4.26 mmol, 1.0 당량)의 용액에 -10℃에서 MeMgBr (1.85 mL, THF 중 3.0 M 용액, 5.54 mmol, 1.3 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 20분 동안 -10℃에서 교반하였다. pH=1까지 3.0 N HCl 수용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 휘발성 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (100 mL)과 염수 (5 mL) 사이에 분배하였다. 분리된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [Et2O(2% EtOAc)/헵탄, 25% → 50%]로 정제하여 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-((R)-2-히드록시-프로필)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.57 g, 29.0%) 및 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-((S)-2-히드록시-프로필)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.80 g,. 40.7%)를 수득하였다.
Figure pct00135
단계 3. 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-((R)-2-히드록시-프로필)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pct00136
THF (10 mL), MeOH (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-((R)-2-히드록시-프로필)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (650 mg, 1.41 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH·H2O (177 mg, 4.22 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물에 물 (15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, pH=1까지 3.0 N HCl 수용액을 첨가하여 산성화시켰다. 침전물을 여과로 단리하여 생성물 (586 mg, 93%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00137
단계 4. 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-((S)-2-히드록시-프로필)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pct00138
THF (8 mL), MeOH (4 mL) 및 물 (4 mL) 중 3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-(2-히드록시-프로필)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (420 mg, 0.91 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH·H2O (115 mg, 2.73 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 pH=1까지 3.0 N HCl 수용액을 첨가하여 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)으로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (0.1% NH4OH)에 의해 정제하여 생성물 (68 mg, 16.7%)을 수득하였다.
Figure pct00139
본 발명의 추가의 비-제한적인 예시적 화합물은 표 1에 제공된다. 표 1의 화합물은 일반적 합성 기재에 제공된 합성 절차, 실시예 1-20의 절차와 유사하게 및/또는 숙련된 의약 화학자에게 공지된 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
<표 1>
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
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Figure pct00165
Figure pct00166
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Figure pct00170
Figure pct00171
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Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
본 발명의 특정 화합물에 대한 NMR 데이터는 표 2에 제공된다.
<표 2>
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
생물학적 실시예
생물학적 실시예 1. 항-C형 간염 활성
본 발명의 화합물은 HCV 폴리머라제를 억제함으로써, 복제 주기에 필요한 다른 효소를 억제함으로써, 또는 다른 경로에 의해 항-C형 간염 활성을 나타낼 수 있다. 이러한 활성을 평가하는 다수의 검정이 발표된 바 있다. 배양 중 HCV 바이러스의 총체적인 성장을 평가하는 일반적 방법은 미국 특허 번호 5,738,985 (마일스(Miles) 등)에 개시되어 있다. 시험관내 검정은 문헌 [Ferrari et al. Jnl. of Vir., 73:1649-1654, 1999; Ishii et al., Hepatology, 29:1227-1235, 1999; Lohmann et al., Jnl of Bio. Chem., 274:10807-10815, 1999; 및 Yamashita et al., Jnl. of Bio. Chem., 273:15479-15486, 1998]에 보고된 바 있다.
1995년 9월에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 60/004,383을 우선권 주장하는 1996년 9월 27일에 출원된 WO 97/12033 (에모리 유니버시티(Emory University), 발명자 목록: 씨. 하게도른(C. Hagedorn) 및 에이. 레이놀두스(A. Reinoldus))은 본원에 기재된 화합물의 활성을 평가하기 위해 이용될 수 있는 HCV 폴리머라제 검정을 기재한다. 또 다른 HCV 폴리머라제 검정은 문헌 [Bartholomeusz, et al., Hepatitis C Virus (HCV) RNA polymerase assay using cloned HCV non-structural proteins; Antiviral Therapy 1996:1(Supp 4) 18-24]에 보고된 바 있다.
HCV 약물로 인한 키나제 활성의 감소를 측정하는 스크린은 미국 특허 번호 6,030,785 (카체(Katze) 등), 미국 특허 번호 6,228,576 (델베치오(Delvecchio)) 및 미국 특허 번호 5,759,795 (주빈(Jubin) 등)에 개시되어 있다. 제안된 HCV 약물의 프로테아제 억제 활성을 측정하는 스크린은 미국 특허 번호 5,861,267 (수(Su) 등), 미국 특허 번호 5,739,002 (드 프란세스코(De Francesco) 등) 및 미국 특허 번호 5,597,691 (하우톤(Houghton) 등)에 개시되어 있다.
생물학적 실시예 2. 레플리콘 검정
세포주, ET (Huh-lucubineo-ET)를 HCV RNA 의존성 RNA 폴리머라제를 억제하는 화합물의 스크리닝에 사용하였다. ET 세포주를 I389luc-ubi-neo/NS3-3'/ET (반딧불이 루시페라제-유비퀴틴-네오마이신 포스포트랜스퍼라제 융합 단백질, 및 세포 배양 적합 돌연변이 (E1202G; T1280I; K1846T)를 함유한 EMCV-IRES 구동 NS3-5B 폴리단백질을 갖는 레플리콘)을 보유한 RNA 전사체로 안정하게 형길감염시켰다 (크리에거(Krieger) 등, 2001 및 미공개). ET 세포를 10% 소 태아 혈청, 2 mM 글루타민, 페니실린 (100 IU/mL)/스트렙토마이신 (100 μg/mL), 1x 비필수 아미노산 및 250 μg/mL G418 ("게네티신")으로 보충된 DMEM (둘베코 변형 이글 배지) 중에서 성장시켰다. 시약은 모두 라이프 테크놀로지스(Life Technologies) (메릴랜드주 베데스다)를 통해 입수가능하였다. 세포를 96웰 플레이트에 0.5-1.0 x104개 세포/웰로 플레이팅하고, 24시간 동안 인큐베이션한 후에, 시험 화합물을 첨가하였다. 화합물을 세포에 첨가하여 최종 농도 0.1 nM 내지 50 μM 및 최종 DMSO (디메틸술폭시드) 농도 0.5%를 달성하였다. 용해 완충제 및 기질 (카탈로그 번호 글로(Glo)-용해 완충제 E2661 및 브라이트(Bright)-글로 루시퍼라제 시스템 E2620 프로메가(Promega)(위스콘신주 매디슨))을 첨가함으로써 48시간 후에 루시퍼라제 활성을 측정하였다. 검정 동안 세포가 너무 전면생장되지 않게 해야 한다. 복제의 퍼센트 억제 데이터를 화합물이 없는 대조군에 대해 플로팅하였다. EC50 (최대 억제의 50%가 관찰되는 유효 농도)을 측정하기 위해, 각 화합물에 대해 10점 3-배 연속 희석을 사용하였고, 이는 1000배 농도 범위에 걸쳐 있었다. EC50 값은 각각의 농도에서의 억제 %를 하기 반응식에 적합화함으로써 계산하였다:
억제 % = 100%/[(EC50/[I])b + 1]
여기서, b는 힐(Hill) 계수이다.
일부 측면에서, 화학식 I의 특정 화합물은 실시예 2의 검정에 따라 시험되는 경우에 50 μM 이하의 EC50을 나타내었다. 다른 측면에서, EC50은 10 μM 이하였다. 다른 측면에서, EC50은 1 μM 이하였다.
생물학적 실시예 3. 재조합 HCV-NS5b의 클로닝 및 발현
NS5b 단백질의 코딩 서열을 WO 2005/012288의 페이지 266에 나타낸 프라이머를 사용하여 문헌 [Lohmann, V., et al. (1999) Science 285, 110-113]에 기재된 바와 같이 pFKI389luc/NS3-3'/ET로부터의 PCR에 의해 클로닝하였다.
클로닝된 단편은 C 말단 21 아미노산 치환기를 상실하였다. 클로닝된 단편을 단백질의 카르복시 말단에서 에피토프 태그 (His)6을 제공하는 IPTG-유도성 (이소프로필-β-D-티오갈락토피라노시드) 발현 플라스미드 내에 삽입하였다.
재조합 효소를 XL-1 세포에서 발현시키고, 발현 유도 후에, 니켈-NTA (니트릴로트리아세트산) 칼럼 상의 친화성 크로마토그래피를 사용하여 단백질을 정제하였다. 저장 조건은 -20℃에서 10 mM 트리스-HCl (pH 7.5), 50 mM NaCl, 0.1 mM EDTA (에틸렌디아민테트라아세트산), 1 mM DTT (디티오트레오톨) 및 20% 글리세롤이었다.
생물학적 실시예 4. 이종중합체 기질을 사용하는 HCV-NS5b 효소 검정
HCV 게놈의 일부를 포함하는 비오티닐화된 이종중합체 주형을 사용하여 RNA 산물 내로의 방사능표지된 UTP의 혼입을 측정함으로써 폴리머라제 활성을 검정하였다. 전형적으로, 검정 혼합물 (50 μL)은 10 mM 트리스-HCl (pH 7.5), 5 mM MgCl2, 0.2 mM EDTA, 10 mM KCl, 1 유닛/μL RNAsin, 1 mM DTT, [3H]-UTP (우리딘 트리포스페이트)를 포함한 각 10 μM의 NTP (뉴클레오시드 트리포스페이트), 및 10 ng/μL 이종중합체 주형을 함유하였다. 시험 화합물을 처음에 100% DMSO 중에 용해시키고, 5% DMSO를 함유하는 수성 완충제 중에 추가로 희석하였다. 전형적으로, 화합물을 1 nM 내지 100 μM의 농도에서 시험하였다. 효소를 첨가하여 반응을 개시하고, 2시간 동안 37℃에서 반응이 계속되도록 하였다. 100 mM EDTA 8 μL로 반응물을 켄칭하고, 반응 혼합물 (30 μL)을 스트렙타비딘-코팅된 섬광 근접 마이크로타이터 플레이트 (플래쉬플레이츠(FlashPlates))에 옮기고, 밤새 실온에서 인큐베이션하였다. 방사능의 혼입을 섬광 계수에 의해 측정하였다.
생물학적 실시예 5. 단독중합체 기질을 사용하는 HCV-NS5b 효소 검정
비오티닐화된 단독중합체 주형을 사용하여 RNA 산물 내로의 방사능표지된 UTP의 혼입을 측정함으로써 폴리머라제 활성을 검정하였다. 아데노신 단독중합체를 5'-비오틴 기로 캡핑된 우리딘 20-mer (비오틴-U20)에 1:4 비로 어닐링함으로써 주형을 형성하였다. 전형적으로, 검정 혼합물 (50 μL)은 25 mM 트리스-HCl (pH 7.5), 40 mM KCl, 0.3 mM MgCl2, 0.05 mM EDTA, 0.2 유닛/μL 슈퍼라제 RNAse 억제제, 5 mM DTT, 최종 농도 1 μM로 0.4 μCi/μL의 [3H]-UTP (우리딘 트리포스페이트)를 포함한 30 μM UTP (우리딘 트리포스페이트), 및 50 nM 단독중합체 주형을 함유하였다. 시험 화합물을 처음에 100% DMSO 중에 용해시키고, 5% DMSO를 함유하는 수성 완충제 중에 추가로 희석하였다. 전형적으로, 화합물을 2 nM 내지 50 μM의 농도에서 시험하였다. 효소를 첨가하여 반응을 개시하고, 90분 동안 30℃에서 반응이 계속되도록 하였다. 100 mM EDTA 8 μL로 반응물을 켄칭하고, 반응 혼합물 (30 μL)을 스트렙타비딘-코팅된 섬광 근접 마이크로타이터 플레이트 (플래쉬플레이츠)에 옮기고, 밤새 실온에서 인큐베이션하였다. 방사능의 혼입을 섬광 계수에 의해 측정하였다.
억제제 IC50 값은 최종 반응 농도 5%의 100% DMSO 중 10점 2-배 연속 희석으로서 시험 화합물을 첨가함으로써 측정하였다. 억제 %를 화합물 농도에 대해 플로팅하고, 데이터를 "4 파라미터 로지스틱 방정식"에 해당되는 제한적 4 파라미터 S자형 곡선에 적합화함으로써 IC50 값을 계산하였고, 여기서 최하단은 최소 Y 값이고, 최상단은 최대 Y 값이고, 힐슬로프는 세미-로그 곡선의 선형 부분의 기울기였다. 최상단 및 최하단은 각각 0% 및 100%의 값으로 제한되었다. 이러한 분석은 엑셀(EXCEL) 6.0용 DS 어코드(DS Accord) (엑셀리스, 마이크로소프트 코포레이션(Accelrys, Microsoft Corp.))와 연결된 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism) v.4.0 (그래프패드 소프트웨어, 인크.(Graphpad Software, Inc.))을 이용하여 수행하였다.
생물학적 실시예 6.
또한, 비오티닐화된 올리고G13 프라이머를 폴리시티딜산 RNA 주형과 함께 사용하여 RNA 산물 내로의 방사성표지된 GTP의 혼입을 측정함으로써 폴리머라제 활성을 검정하였다. 전형적으로, 검정 혼합물 (40 μL)은 50 mM HEPES (pH 7.3), 2.5 mM 아세트산마그네슘, 2 mM 염화나트륨, 37.5 mM 아세트산칼륨, 5 mM DTT, 0.4 U/mL RNasin, 2.5% 글리세롤, 3 nM NS5B, 20 nM 폴리C RNA 주형, 20 nM 비오틴-올리고G13 프라이머 및 0.2 μM 삼중수소화 구아노신 트리포스페이트를 함유하였다. 시험 화합물을 먼저 100% DMSO 중에 용해시키고 희석시키고, 수성 완충제 내로 추가로 희석시켜, 최종 농도 5%의 DMSO를 제조하였다. 전형적으로, 화합물을 0.2 nM 내지 10 μM의 농도에서 시험하였다. 삼중수소화 구아노신 트리포스페이트를 첨가하여 반응을 개시하고, 2시간 동안 30℃에서 반응이 계속되도록 하였다. 10 mM EDTA 및 1 μg/mL 스트렙타비딘-코팅된 섬광 근접 비드를 함유하는 100 μL 정지 완충제에 의해 반응물을 켄칭하였다. 반응 플레이트를 10시간 동안 4℃에서 인큐베이션하고, 이어서 방사능의 혼입을 섬광 계수에 의해 측정하였다.
상기의 표 1에 있는 화합물을 생물학적 실시예 1의 폴리머라제 검정에서 시험하였고, 각각 화합물에 대한 IC50 값은 하기의 표 3에 제공하였다. 표 1의 대부분의 화합물은 본원에 제공된 생물학적 실시예 2의 레플리콘 검정에서 1 μM 이하의 IC50 또는 500 nM 이하의 IC50을 나타내었다. 예를 들어, 실시예 번호 2, 3, 5, 7, 8, 10, 11, 19, 35, 69, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 99, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 130, 135, 137, 138, 140, 141, 143, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 154, 155, 156, 157, 158, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 176, 177, 179, 180, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 208, 212, 213, 216, 217, 218, 219, 222, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 238, 239, 240, 241, 243, 244, 246, 247, 248, 250, 251, 253, 256, 257, 258, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 295, 296, 297, 298, 299, 301, 302, 303, 304, 305, 307, 308, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 325, 327, 328, 329, 330, 332, 334, 336, 337, 339, 340, 341, 342, 343의 화합물은 생물학적 실시예 2의 레플리콘 검정에서 100 nM 이하의 IC50을 나타낸다. 실시예 번호 1, 4, 6, 12, 13, 17, 18, 24, 26, 27, 29, 31, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 70, 71, 72, 73, 83, 97, 98, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 113, 114, 115, 116, 124, 128, 129, 131, 136, 139, 142, 144, 153, 159, 178, 181, 204, 205, 206, 207, 209, 211, 214, 215, 220, 221, 223, 230, 237, 242, 245, 249, 252, 254, 255, 259, 260, 262, 267, 282, 293, 294, 300, 206, 309, 317, 324, 326, 331, 333, 335, 338의 화합물은 생물학적 실시예 2의 레플리콘 검정에서 100 nM 내지 5.0 uM의 IC50을 나타낸다. 실시예 번호 9, 15, 16, 20, 21, 22, 23, 25, 28, 30, 32, 33, 34, 41, 47, 57, 110, 111, 112, 117, 132, 166, 174, 175, 210 , 271의 화합물은 생물학적 실시예 2의 레플리콘 검정에서 5.0 μM 이상의 IC50을 나타낸다.
<표 3>
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00272

    상기 식에서,
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0 또는 1이며, 여기서 m + n은 1, 2 또는 3이고;
    R1은 C3-C10알키닐 또는 페닐이며, 상기 페닐은 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 상기 알키닐은 C3-C7시클로알킬 치환기로 임의로 치환되며, 상기 시클로알킬은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 C1-C4알킬 기로 임의로 치환되고;
    R2는 CO2H, 테트라졸 또는 카르복실산 동배체이고;
    R3은 0, 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된 C3-C7시클로알킬이고;
    R3a는 각 경우에 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 잔기를 나타내며, 여기서 각각의 알킬 또는 알콕시 치환기는 히드록시, 시아노, C1-C4알콕시, C1-C4알킬술폰, N(R3b)2, C(O)N(R3b), 4 내지 7개의 고리 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클, 및 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나; 또는 2개의 같은자리 R3a 치환기는 조합되어 스피로시클릭 3 내지 6원 시클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성하고;
    R3b는 각 경우에 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬 및 C1-C4알카노일로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 N(R3b)2는 조합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고;
    X는 O, N-L-R4 또는 CR5R6이고;
    L은 결합, S(O)2 또는 C(O)이고;
    R4는 C1-C6알킬 또는 C3-C7시클로알킬이며, 이들 각각은 0, 1 또는 2개의 히드록시, 및 시아노, S(O)2-C1-C4알킬, CO2H 또는 NR4aR4b 또는 페닐로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환되고;
    R4는 나프틸 또는 페닐이며, 상기 페닐은 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, 아미노, 히드록시, 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, C1-C6알킬-C(O)NH-, C1-C4알킬-C(O)NH-, -C(O)NR4aR4b, 페닐, 페녹시, 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖고 0, 1 또는 2개의 C1-C6알킬 치환기를 갖는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나, 또는 2개의 치환기는 조합되어 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 헤테로사이클은 5, 6 또는 7개의 고리 원자, N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖고, 상기 헤테로사이클은 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나; 또는
    R4는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴이며, 상기 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, 히드록시, NR4aR4b, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, C1-C6알킬-OC(O)NH-, C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, 페닐, N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되며, 상기 헤테로사이클은 각각의 고리에 1 또는 2개의 고리 N, O 또는 S 원자, 5 내지 7개의 고리 원자를 갖고, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알카노일, C1-C6알콕시C(O)N(H)-, -C1-C6알콕시C(O)N(H)CH2-, 아미노C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬 및 NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 치환기는 비치환되거나 또는 할로겐, CO2H, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, CH2NR4aR4b 또는 C(O)NR4aR4b로부터 선택된 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환되거나; 또는
    R4는 1개의 고리 질소, 및 N, O 또는 S로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 헤테로사이클이며, 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C6알킬, CO2C1-C6알킬 또는 CO2벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
    R4a는 각 경우에 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬 치환기는 비치환되거나 또는 히드록시, C1-C4알콕시, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 치환되고;
    R4b는 각 경우에 수소, C1-C6알킬 및 C1-C4알카노일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬 치환기는 비치환되거나 또는 히드록시, C1-C4알콕시, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 치환되거나; 또는
    NR4aR4b는 조합되어 1개의 고리 질소 원자, 및 N, O 및 S로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시C1-C4알킬 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    R5는 부재하거나, 또는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 옥소, 수소, 히드록시, 아미노, N(H)-J-R7이고;
    J는 부재하거나, C(O) 또는 S(O)2이고;
    R7은 C1-C6알킬, 페닐 또는 벤질이며, 이들 각각은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 페닐 또는 페녹시로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염인 화합물.
    <화학식 II>
    Figure pct00273

    상기 식에서,
    Z는 CH 또는 N이고;
    R8은 수소, CO2H, C1-C4알킬, C-C4알콕시, 시아노 또는 할로겐으로부터 선택되고;
    R9는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐, NR9aR9b, N(H)-C(O)-O-C1-C4알킬 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 헤테로사이클은 1 또는 2개의 고리를 갖고, 각각의 고리는 5, 6 또는 7개의 고리 원자, 1개의 고리 질소 원자, 및 N, O 또는 S로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖고, 여기서 상기 헤테로사이클은 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시C1-C4알킬 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나; 또는
    R8 및 R9는 조합되어 -O(CH2)pO-, -O(CH2)2NH- 또는 -O(CH2)2N(CH3)-으로부터 선택된 2가 잔기를 형성하고;
    R9a는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬 치환기는 비치환되거나 또는 히드록시, C1-C4알콕시, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 치환되고;
    R9b는 수소, C1-C6알킬 및 C1-C4알카노일로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬 치환기는 비치환되거나 또는 히드록시, C1-C4알콕시, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 치환된다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염인 화합물.
    <화학식 III>
    Figure pct00274

    상기 식에서,
    R6은 수소, 히드록시, 아미노 또는 N(H)-J-R7이고;
    J는 C(O) 또는 S(O)2이고;
    R7은 (a) 페닐 또는 페녹시로 임의로 치환된 C1-C4알킬, 또는
    (b) C1-C4알킬, 할로겐 또는 C1-C4알콕시로 임의로 치환된 페닐이고;
    R10은 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며, 상기 알킬은 0, 1 또는 2개의 히드록시, 및 시아노, SO2CH3, 메톡시, 에톡시, N(R10a)2 및 C(O)(NR10a)2로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환되고;
    R10a는 각 경우에 수소, 및 히드록시, 메톡시 또는 에톡시로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11은 수소, 플루오로, 시아노, 히드록시 및 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염인 화합물.
    <화학식 IV>
    Figure pct00275

    상기 식에서,
    R10 및 R11은 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며, 상기 알킬은 0, 1 또는 2개의 히드록시, 및 SO2CH3, 시아노, 메톡시, 에톡시, N(R10a)2 및 C(O)N(R10a)2로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환되고;
    R10a는 각 경우에 수소, 및 히드록시, 메톡시 또는 에톡시로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 N(R10a)2는 조합되어 4 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R12는 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 tert-부틸에티닐, 페닐, 또는 F, Cl, Me로 파라-치환된 페닐인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 tert-부틸에티닐인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 CO2H인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 시클로헥실인 화합물.
  9. 제3항에 있어서, R6이 수소이고;
    R10이 수소 또는 히드록시C1-C6알킬이고;
    R11이 수소, 메틸, 히드록시 또는 플루오로인
    화합물.
  10. 제4항에 있어서, R10이 히드록시C1-C6알킬이고;
    R11이 수소 또는 메틸이고;
    R12가 수소 또는 메틸인
    화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    3-((S)-2-시클로헥실-5-옥소-피롤리딘-1-일)-5-페닐-티오펜-2-카르복실산;
    3-(2-시클로헥실-6-옥소-피페리딘-1-일)-5-페닐-티오펜-2-카르복실산;
    3-(3-시클로헥실-5-옥소-모르폴린-4-일)-5-페닐-티오펜-2-카르복실산;
    3-[(R)-2-시클로헥실-6-옥소-4-(톨루엔-4-술포닐)-피페라진-1-일]-5-페닐-티오펜-2-카르복실산;
    3-(2-시클로헥실-6-옥소-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-((S)-2-시클로헥실-6-옥소-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-(2-시클로헥실-6-옥소-피페리딘-1-일)-5-(4-플루오로-페닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-(2-시클로헥실-6-옥소-피페리딘-1-일)-5-p-톨릴-티오펜-2-카르복실산;
    5-(4-클로로-페닐)-3-(2-시클로헥실-6-옥소-피페리딘-1-일)-티오펜-2-카르복실산;
    3-[2-시클로헥실-4-(6-디프로필아미노-피리딘-3-술포닐)-6-옥소-피페라진-1-일]-5-페닐-티오펜-2-카르복실산;
    3-{(R)-2-시클로헥실-4-[6-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-술포닐]-6-옥소-피페라진-1-일}-5-페닐-티오펜-2-카르복실산;
    3-[(R)-2-시클로헥실-6-옥소-4-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-술포닐)-피페라진-1-일]-5-페닐-티오펜-2-카르복실산;
    3-{(R)-2-시클로헥실-4-[6-((2S,5R)-2,5-디메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-술포닐]-6-옥소-피페라진-1-일}-5-페닐-티오펜-2-카르복실산;
    3-[2-시클로헥실-6-옥소-4-(톨루엔-4-술포닐)-피페라진-1-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-{(R)-2-시클로헥실-4-[6-((2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-술포닐]-6-옥소-피페라진-1-일}-5-페닐-티오펜-2-카르복실산;
    3-[2-시클로헥실-4-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술포닐)-6-옥소-피페라진-1-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-[(R)-2-시클로헥실-4-(6-디에틸아미노-피리딘-3-술포닐)-6-옥소-피페라진-1-일]-5-페닐-티오펜-2-카르복실산;
    3-[(R)-2-시클로헥실-6-옥소-4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-술포닐)-피페라진-1-일]-5-페닐-티오펜-2-카르복실산;
    3-((R)-4-시클로헥실-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-[(R)-2-시클로헥실-4-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술포닐)-6-옥소-피페라진-1-일]-5-페닐-티오펜-2-카르복실산;
    3-[(R)-2-시클로헥실-4-(4-메톡시-벤젠술포닐)-6-옥소-피페라진-1-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-[(R)-2-시클로헥실-4-(6-메톡시-피리딘-3-술포닐)-6-옥소-피페라진-1-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-[(R)-2-시클로헥실-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-술포닐)-6-옥소-피페라진-1-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-{(R)-2-시클로헥실-4-[6-(8-옥사-3-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-피리딘-3-술포닐]-6-옥소-피페라진-1-일}-5-p-톨릴-티오펜-2-카르복실산;
    3-(2-시클로헥실-5-옥소-피롤리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-((R)-3-시클로헥실-5-옥소-모르폴린-4-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-((4S,5R)-5-시클로헥실-3,4-디메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    5-(4-클로로-페닐)-3-((R)-3-시클로헥실-5-옥소-모르폴린-4-일)-티오펜-2-카르복실산;
    3-[(R)-5-시클로헥실-2-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-[(R)-5-시클로헥실-2-(3-히드록시-프로필)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-[(R)-5-시클로헥실-2-(3-메탄술포닐-프로필)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-{(R)-5-시클로헥실-2-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-3-옥소-모르폴린-4-일}-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-(4-시클로헥실-2-옥소-[1,3]옥사지난-3-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-((R)-5-시클로헥실-2-모르폴린-4-일메틸-3-옥소-모르폴린-4-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-(3-히드록시-프로필)-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-((2S,5R)-2-시아노메틸-5-시클로헥실-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-(6-시클로헥실-3-히드록시-2-옥소-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-((R)-5-시클로헥실-2,2-디메틸-3-옥소-모르폴린-4-일)-5-p-톨릴-티오펜-2-카르복실산;
    3-(6-시클로헥실-3-히드록시-2-옥소-피페리딘-1-일)-5-p-톨릴-티오펜-2-카르복실산;
    3-[(2S,5R)-5-시클로헥실-2-(3-히드록시-3-메틸-부틸)-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-(3-히드록시-3-메틸-부틸)-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-[(2S,5R)-5-시클로헥실-2-((R)-3-히드록시-부틸)-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-((R)-3-히드록시-부틸)-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-((S)-6-시클로헥실-3-히드록시-2-옥소-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-(2-히드록시-에틸)-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-(6-시클로헥실-3-히드록시-3-메틸-2-옥소-피페리딘-1-일)-5-p-톨릴-티오펜-2-카르복실산;
    3-((R)-3-시클로헥실-5-옥소-1,9-디옥사-4-아자-스피로[5.5]운데스-4-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-[6-시클로헥실-3-(3-히드록시-프로필)-2-옥소-피페리딘-1-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-[(2S,5R)-5-시클로헥실-2-(2,3-디히드록시-프로필)-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-[(2S,5R)-5-시클로헥실-2-(2-히드록시-에틸)-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-((R)-5-시클로헥실-2-히드록시메틸-3-옥소-모르폴린-4-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-(2,3-디히드록시-프로필)-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-[(2S,5R)-5-시클로헥실-2-(2,3-디히드록시-프로필)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-[(2S,5R)-5-시클로헥실-2-(2-히드록시-에틸)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-[6-시클로헥실-3-히드록시-3-(3-히드록시-프로필)-2-옥소-피페리딘-1-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-(2,3-디히드록시-프로필)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-(2-히드록시-에틸)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-[(2S,5R)-5-시클로헥실-2-(3-히드록시-프로필)-2-메틸-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-((S)-6-시클로헥실-3-히드록시-2-옥소-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-(3-히드록시-프로필)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-[(2S,5R)-5-시클로헥실-2-(3-히드록시-프로필)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-((R)-2-히드록시-프로필)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-[(2R,5R)-5-시클로헥실-2-((S)-2-히드록시-프로필)-3-옥소-모르폴린-4-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-[(S)-6-시클로헥실-3-(3-히드록시-프로필)-2-옥소-피페리딘-1-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산;
    3-((S)-3-아미노-6-시클로헥실-2-옥소-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산; 및
    3-[(S)-6-시클로헥실-3-(2-히드록시-에틸)-2-옥소-피페리딘-1-일]-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-티오펜-2-카르복실산
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 치료 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  13. 치료 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 치료 활성제를 포함하는 조합물, 특히 제약 조합물.
  14. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 바이러스 로드를 감소시키는 방법.
  15. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV 감염에 의해 유발되거나 또는 이와 연관된 장애 또는 질환을 치료하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 장애 또는 질환이 HCV 감염, 간 경변증, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한랭글로불린혈증, 비-호지킨 림프종, 간 섬유증 및 억제된 선천성 세포내 면역 반응으로부터 선택된 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  18. 대상체에서 HCV 감염에 의해 유발되거나 또는 이와 연관된 장애 또는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  19. 대상체에서 HCV 감염에 의해 유발되거나 또는 이와 연관된 장애 또는 질환을 치료하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  20. 제19항에 있어서, 장애 또는 질환이 HCV 감염, 간 경변증, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한랭글로불린혈증, 비-호지킨 림프종, 간 섬유증 및 억제된 선천성 세포내 면역 반응으로부터 선택된 것인 용도.
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