CN103025728A - 2,3,5-三取代的噻吩化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物、制备本发明的化合物的方法和其治疗用途。本发明还提供了药理学活性剂的组合产品和药物组合物。

Description

2,3,5-三取代的噻吩化合物及其用途
发明领域
本发明公开了化合物和组合物、它们的制备方法和它们在治疗至少部分由黄病毒科病毒中的病毒介导的患者的病毒感染中的使用方法。
本领域的状态
慢性HCV感染是与肝硬化、肝细胞癌和肝衰竭相关的主要健康问题。据估计全世界有1亿7千万慢性携带者处于发生肝病的风险中(Szabo,E.等人,Pathol.Oncol.Res.2003,9:215-221；Hoofnagle J.H.,Hepatology1997,26:15S-20S)。仅在美国，就有270万人慢性感染HCV并且在2000年与HCV有关的死亡数量据估计在8,000－10,000人，预计这一数量将在随后的几年显著增加。HCV感染在高比例的多年未发生临床症状的慢性感染(和传染性)携带者中是潜伏性的。肝硬化最终会导致肝衰竭。由慢性HCV感染导致的肝衰竭目前被公认是肝移植的主要原因。
HCV是侵害动物和人的黄病毒科RNA病毒的成员。基因组是~9600个碱基的RNA单链，由编码~3000个氨基酸的聚蛋白的可读框组成，在5’和3’端侧接未翻译区(5’-和3’-UTR)。聚蛋白用作至少10个独立的病毒蛋白的前体，所述独立的病毒蛋白对子代病毒颗粒的复制和装配而言是关键的。HCV聚蛋白中的结构和非结构蛋白的组构如下：C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b。因为HCV的复制周期不涉及任何DNA中间体且病毒不整合入宿主基因组，所以在理论上HCV感染可以被治愈。
目前，HCV感染的标准疗法是聚乙二醇化干扰素α(IFN-α)与利巴韦林组合，这需要至少六(6)个月的治疗。IFN-α属于由大部分动物有核细胞响应于多种疾病、特别是病毒感染而产生和分泌的具有特征性生物学作用如抗病毒、免疫调节和抗肿瘤活性的天然存在的小蛋白质家族。IFN-α是影响细胞沟通和免疫控制的重要的生长和分化调节剂。使用干扰素治疗HCV已经被频繁地与不良副作用相关联，所述不良副作用例如疲劳、发热、受寒、头痛、肌痛、关节痛、轻度脱发、精神病效应和相关障碍、自身免疫现象和相关障碍以及甲状腺功能障碍。利巴韦林是肌苷5'-一磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂，其增强IFN-α在治疗HCV中的功效。尽管引入了利巴韦林，但是超过50%的患者使用目前的干扰素-α(IFN)和利巴韦林标准疗法未消除病毒。迄今为止，已经将慢性丙型肝炎的标准疗法改变成聚乙二醇IFNα+利巴韦林的组合。然而，大量患者仍然具有显著的副作用，主要与利巴韦林相关。利巴韦林导致10-20%以目前推荐剂量治疗的患者出现显著的溶血，且药物致畸并产生胚胎毒性。即使有了最新的改善，大部分患者仍然没有病毒载量持续减少的响应，对更有效的HCV感染的抗病毒疗法存在明显的需求(Fried,M.W.等人,N.Engl.J Med 2002,347:975-982)。
一直用许多方法来对抗病毒。例如，这些方法包括应用反义寡核苷酸或核酶来抑制HCV复制。此外，直接抑制HCV蛋白和干扰病毒复制的低分子量化合物被视为控制HCV感染的有吸引力的策略。在病毒靶标中，认为NS3/4a蛋白酶和NS5b RNA-依赖性RNA聚合酶是最有前景的新药病毒靶标(参见Ni,Z.J.和Wagman,A.S.Curr.Opin.Drug Discov.Devel.2004,7，446-459；Beaulieu,P.L.和Tsantrizos,Y.S.Curr.Opin.Investig.Drugs2004,5,838-850；和Griffith,R.C.等人,Ann.Rep.Med.Chem39,223-237,2004)。然而，这些化合物中没有一种已进展到超出临床试验。
鉴于HCV和黄病毒科病毒的其它成员的全世界流行水平，并且鉴于有限的治疗选择，对用于治疗这些病毒导致的感染的新的有效药物存在强烈需求。
发明概述
在第一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物、其组合物以及使用它们治疗病毒感染的方法。具体地，式(I)所定义的本发明的化合物用于治疗或预防丙型肝炎病毒感染和与HCV感染相关的或由HCV感染导致的疾病。式(I)的化合物的结构如下：
Figure BDA00002760420800031
式(I)的化合物包括其盐。式(I)中存在的变量的定义如下文所定义。
除非另有说明，否则术语“本发明的化合物”是指式(I)的化合物及其子式(如果必要，加入其它另外种类的结构)、其前药、化合物和/或前药的盐、化合物、盐和/或前药的水合物或溶剂合物以及所有立体异构体(包括非对映异构体和对映体)、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代物)，以及内在形成的部分(例如多晶型物、溶剂合物和/或水合物)。
在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的式(I)的化合物。
在另一些实施方案中，提供了制备式(I)的化合物及其组合物的方法以及它们的治疗应用方法。在一个实施方案中，提供了治疗至少部分由黄病毒科病毒中的病毒介导的患者的病毒感染的方法，包括给所述患者施用包含式(I)的化合物或盐的组合物。在一些方面，所述病毒感染是由丙型肝炎病毒介导的。
这些实施方案和本发明的其它实施方案在下文中进一步描述。
发明详述
在本申请的全文中，提及了不同的实施方案，其涉及化合物、组合物和方法。所描述的不同的实施方案旨在提供各种举例说明性实例，不应将其理解为对替选种类的描述。相反，应当注意的是，本文所提供的不同实施方案的描述可能具有重叠的范围。本文所讨论的实施方案仅是举例说明性的，不意味着限制本发明的范围。
就解释本说明书的目的而言，下列定义将被适用，并且当适宜时，以单数使用的术语也包括复数，反之亦然。
本文所用的术语“烷基”是指具有至多20个碳原子的完全饱和的支链或无支链的烃基。除非提供另有说明，否则烷基是指具有1－16个碳原子、1－10个碳原子、1－7个碳原子或1－4个碳原子的烃基。烷基的代表性实例包括、但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基等。
本文所用的术语“亚烷基”是指上文所定义的具有1－20个碳原子的二价烷基。除非另有说明，否则它包含1－20个碳原子，亚烷基是指具有1－16个碳原子、1－10个碳原子、1－7个碳原子或1－4个碳原子的基团。亚烷基的代表性实例包括、但不限于亚甲基、亚乙基、亚正-丙基、亚异-丙基、亚正-丁基、亚仲-丁基、亚异-丁基、亚叔-丁基、亚正-戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚正-己基、3-甲基亚己基、2,2-二甲基亚戊基、2,3-二甲基亚戊基、亚正-庚基、亚正-辛基、亚正-壬基、亚正-癸基等。
本文所用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个本文所定义的卤素基团取代的本文所定义的烷基。卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基可以在烷基内具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基可以在烷基内具有两个或更多个相同的卤素原子或不同卤素基团的组合。典型地，多卤代烷基含有至多12或10或8或6或4或3或2个卤素基团。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基是指所有氢原子均被卤素原子替代的烷基。
术语“芳基”是指在环部分中具有6-20个碳原子的芳族烃基。典型地，芳基是具有6-20个碳原子的单环、二环或三环芳基。
此外，本文所用的术语“芳基”是指芳族取代基，其可以是芳族单环或稠合在一起的多个芳族环。
非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基，其各自可以任选被1-4个取代基取代，所述取代基例如烷基、三氟甲基、环烃基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、杂芳基-O-、氨基、硫羟基、烷基-S-、芳基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、氨基甲酰基、烷基-S(O)-、磺酰基、磺酰氨基(sulfonamido)、苯基和杂环基。
本文所用的术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实例包括、但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙基氧基-、环己基氧基-等。典型地，烷氧基具有约1-7个、更优选约1-4个碳。
本文所用的术语“杂环基”或“杂环”是指饱和或不饱和的非芳族环或环系，例如其是4-、5-、6-或7-元单环、6-、7-、8-、9-、10-、11-或12-二环或10-、11-、12-、13-、14-或15-元三环环系且含有至少一个选自O、S和N的杂原子，其中N和S还可以任选被氧化成不同的氧化态。杂环基可以在杂原子或碳原子上进行连接。杂环基可以包括稠合的或桥连的环以及螺环。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1,4-二
Figure BDA00002760420800051
烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷(oxathiolane)、二硫戊环、1,3-二烷、1,3-二噻烷、氧硫杂环己烷(oxathiane)和硫吗啉。
术语“杂环基”还指被1－5个取代基取代的本文所定义的杂环基，所述取代基独立地选自：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代，即，=O；
(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烃基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
(j)烷基-O-C(O)-；
(k)巯基；
(l)酰氨基或甲酰氨基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基、磺胺基(sulfamido)或磺酰氨基；
(o)芳基；
(p)烷基-C(O)-O-；
(q)芳基-C(O)-O-；
(r)芳基-S-；
(s)芳基氧基；
(t)烷基-S-；
(u)甲酰基，即，HC(O)-；
(v)氨基甲酰基；
(w)芳基-烷基-；和
(x)被烷基、环烃基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基；
(y)被环烃基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的烷基。
本文所用的术语“环烃基”是指3-12个碳原子的饱和或不饱和的单环、二环或三环烃基。除非另有说明，否则环烃基是指具有3－9个环碳原子或3－7个环碳原子的环状烃基，其各自可以任选被一个或两个或三个或更多个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、烷基-C(O)-、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基-NH-、(烷基)2N-、硫羟基、烷基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、磺胺基、杂环基。举例性的单环烃基包括、但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。举例性的二环烃基包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基等。举例性的三环烃基包括金刚烷基等。
本文所用的术语“芳基氧基”是指--O-芳基和--O-杂芳基，其中芳基和杂芳基如本文所定义。
本文所用的术语“杂芳基”是指5-14元的单环-或二环-或三环-芳族环系，其具有1至8个选自N、O或S的杂原子。典型地，杂芳基是5-10元的环系(例如5-7元单环或8-10元二环)或5-7元的环系。典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-,4-或5-咪唑基、3-,4-或5-吡唑基、2-,4-或5-噻唑基、3-,4-或5-异噻唑基、2-,4-或5-
Figure BDA00002760420800071
唑基、3-,4-或5-异
Figure BDA00002760420800072
唑基、3-或5-1,2,4-三唑基、4-或5-1,2,3-三唑基、四唑基、2-,3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-,4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基和2-,4-或5-嘧啶基。
术语“杂芳基”还指其中杂芳族环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基的环稠合的基团，其中连接基团或连接点位于杂芳族环上。非限制性实例包括1-,2-,3-,5-,6-,7-或8-吲嗪基、1-,3-,4-,5-,6-或7-异吲哚基、2-,3-,4-,5-,6-或7-吲哚基、2-,3-,4-,5-,6-或7-吲唑基、2-,4-,5-,6-,7-或8-嘌呤基、1-,2-,3-,4-,6-,7-,8-或9-喹嗪基、2-,3-,4-,5-,6-,7-或8-喹啉基、1-,3-,4-,5-,6-,7-或8-异喹啉基、1-,4-,5-,6-,7-或8-酞嗪基、2-,3-,4-,5-或6-萘啶基、2-,3-,5-,6-,7-或8-喹唑啉基、3-,4-,5-,6-,7-或8-噌啉基、2-,4-,6-或7-蝶啶基、1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-或8-4aH咔唑基、1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-或8-咔唑基、1-,3-,4-,5-,6-,7-,8-或9-咔啉基、1-,2-,3-,4-,6-,7-,8-,9-或10-菲啶基、1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8-或9-吖啶基、1-,2-,4-,5-,6-,7-,8-或9-
Figure BDA00002760420800079
啶基、2-,3-,4-,5-,6-,8-,9-或10-菲咯啉基、1-,2-,3-,4-,6-,7-,8-或9-吩嗪基、1-,2-,3-,4-,6-,7-,8-,9-或10-吩噻嗪基、1-,2-,3-,4-,6-,7-,8-,9-或10-吩
Figure BDA00002760420800073
嗪基、2-,3-,4-,5-,6-或1-、3-,4-,5-,6-,7-,8-,9-或10-苯并异喹啉基、2-,3-,4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基、2-,3-,5-,6-,7-,8-,9-,10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、2-,3-,5-,6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、2-,3-,4-,5-,7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-o-
Figure BDA00002760420800074
嗪基、1-,3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-
Figure BDA00002760420800075
唑基、2-,4-或5-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、3-,5-或8-吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、2-,3-,5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基、1-,3-,6-,7-,8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基、1-,2-,3-,4-,5-,6-,8-,9-,10-或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、2-,3-,6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-,4-,5-,6-或7-苯并
Figure BDA00002760420800076
唑基、2-,4-,5-,6-或7-苯并咪唑基、2-,4-,4-,5-,6-或7-苯并噻唑基、1-,2-,4-,5-,6-,7-,8-或9-苯并氧杂
Figure BDA00002760420800077
基(benzoxapinyl)、2-,4-,5-,6-,7-或8-苯并
Figure BDA00002760420800078
嗪基、1-,2-,3-,5-,6-,7-,8-,9-,10-或11-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂
Figure BDA00002760420800081
基(benzazapinyl)。典型的稠合杂芳基包括、但不限于2-,3-,4-,5-,6-,7-或8-喹啉基、1-,3-,4-,5-,6-,7-或8-异喹啉基、2-,3-,4-,5-,6-或7-吲哚基、2-,3-,4-,5-,6-或7-苯并[b]噻吩基、2-,4-,5-,6-或7-苯并唑基、2-,4-,5-,6-或7-苯并咪唑基、2-,4-,5-,6-或7-苯并噻唑基。
杂芳基可以被1－5个取代基取代，所述取代基独立地选自：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代，即，=O；
(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烃基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
(j)烷基-O-C(O)-；
(k)巯基；
(l)酰氨基或甲酰氨基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基、磺胺基或磺酰氨基；
(o)芳基；
(p)烷基-C(O)-O-；
(q)芳基-C(O)-O-；
(r)芳基-S-；
(s)芳基氧基；
(t)烷基-S-；
(u)甲酰基，即，HC(O)-；
(v)氨基甲酰基；
(w)芳基-烷基-；和
(x)被烷基、环烃基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基；
(y)被环烃基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的烷基。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘
除非另有规定，否则本文所用的术语“任选被......取代”或“任选被取代的”是指未被取代的或被一个或多个、典型地1、2、3或4个适合的非氢取代基取代的基团，所述取代基各自独立地选自：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代，即，=O；
(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烃基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
(j)烷基-O-C(O)-；
(k)巯基；
(l)酰氨基或甲酰氨基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基、磺胺基或磺酰氨基；
(o)芳基；
(p)烷基-C(O)-O-；
(q)芳基-C(O)-O-；
(r)芳基-S-；
(s)芳基氧基；
(t)烷基-S-；
(u)甲酰基，即，HC(O)-；
(v)氨基甲酰基；
(w)芳基-烷基-；和
(x)被烷基、环烃基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基；
(y)被环烃基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的烷基。
在一个方面，提供了式(I)的化合物：
1.式(I)的化合物：
Figure BDA00002760420800101
或其盐，其中
m是0、1或2；
n是0或1，其中m+n是1、2或3；
R1是C3-C10炔基或苯基，所述苯基被0、1、2或3个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代，所述炔基任选被C3-C7环烃基取代基取代，所述环烃基任选被1或2个独立选择的C1-C4烷基取代；
R2是CO2H、四唑、C(O)N(H)S(O)2CH3或羧酸电子等排物；
R3是被0、1、2或3个卤素原子取代的C3-C7环烃基；
R3a表示0、1、2、3或4个基团，其在每次出现时独立地选自羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其中烷基或烷氧基取代基各自被0、1或2个独立地选自羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基砜、N(R3b)2、C(O)N(R3b)、具有4－7个环原子和1或2个选自N、O或S的环杂原子的杂环和5或6元杂芳基的取代基取代；或者两个孪位的R3a取代基一起形成螺环的3－6元环烃基或杂环；
R3b在每次出现时独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和C1-C4烷酰基；或者N(R3b)2一起形成具有0或1个另外的选自N、O或S的环杂原子的4-6元杂环；
X是O、N-L-R4或CR5R6；
L是价键、S(O)2、C(O)或C(O)O；
R4是C1-C6烷基、C3-C7环烃基或C3-C7环烃基C1-C4烷基，其各自被0、1或2个羟基和0或1个选自氰基、S(O)2-C1-C4烷基、CO2H、NR4aR4b、苯基或吡啶基的取代基取代，其中所述苯基或吡啶基取代基被0、1或2个选自C1-C4烷基、卤素、NR4aR4b或具有1或2个环氮原子的5或6元杂芳基的取代基取代；
R4是萘基或苯基，所述苯基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C6烷基-OC(O)NH-、C1-C4烷基-C(O)NH-、NR4aR4b.CO2H、-C(O)NR4aR4b、苯基、苯氧基、具有一个或两个环氮原子并且具有0、1或2个C1-C4烷基取代基的杂芳基，或者两个取代基一起形成稠合的杂环或杂芳基环，所述稠合的杂环具有5、6或7个环原子、具有1或2个选自N、O或S的环杂原子，且所述稠合的杂环被0、1或2个独立地选自C1-C6烷基或氧代的取代基取代，所述稠合的杂芳基具有5或6个环原子、具有1或2个选自N、O或S的环杂原子，并且所述稠合的杂芳基被0、1或2个独立选择的C1-C4烷基取代基取代；或
R4是具有1－3个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基，该杂芳基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、羟基、NR4aR4b、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C6烷基-OC(O)NH-、CO2H、C3-C7环烃基、C5-C7环烯基、苯基、具有1或2个选自N、O或S的环杂原子的5或6元杂芳基、饱和或部分不饱和的单环或二环杂环，或者两个取代基一起形成具有5或6个环原子、1或2个选自N、O或S的环杂原子的饱和杂环，其中稠合的杂环被0、1或2个独立选择的C1-C4烷基取代基取代；其中所述单环或二环杂环具有1或2个环N、O或S原子，每个环中5-7个环原子，并且被0、1或2个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基C(O)N(H)-、C1-C6烷氧基C(O)N(H)CH2-、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和NR4aR4b的取代基取代，其中所述苯基或杂芳基取代基被0、1或2个独立选择的取代基取代，所述取代基选自卤素、CO2H、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NR4aR4b、CH2NR4aR4b、C(O)NR4aR4b，或者两个苯基取代基一起形成二价的–O-(CH2)q-O-取代基，其中q是1、2或3；或
R4是包含1个环氮和0或1个另外的选自N、O或S的环杂原子的饱和杂环，该杂环被0、1或2个独立地选自C1-C6烷基、CO2C1-C6烷基或CO2苄基的取代基取代；
R4a在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基，其中所述烷基取代基是未被取代的或被羟基、C1-C4烷氧基、氨基或单-和二-C1-C4烷基氨基取代；
R4b在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C7环烃基、C1-C4烷酰基和具有4－7个环原子和1或2个每次出现时独立地选自N、O或S的环杂原子的杂环，其中所述烷基取代基是未被取代的或被羟基、C1-C4烷氧基、氨基或单-和二-C1-C4烷基氨基取代；或
NR4aR4b一起形成具有一个环氮原子和0或1个另外的选自N、O和S的环杂原子的杂环，该杂环被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、氨基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基以及单-和二-C1-C4烷基氨基；
R5不存在或选自氢和C1-C6烷基；
R6是氧代、氢、羟基、氨基、N(H)-J-R7；
J不存在、是C(O)或S(O)2；且
R7是C1-C6烷基、苯基或苄基，其各自任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、苯基或苯氧基取代。
本发明提供的某些式(I)的化合物包括式(Ia)的化合物及其盐：
Figure BDA00002760420800131
其中
R1是C3-C8炔基或苯基，所述苯基被0、1、2或3个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代，所述炔基任选被C3-C7环烃基取代基取代，所述环烃基任选被1或2个独立选择的C1-C4烷基取代；
R3a表示0、1、2、3或4个基团，其在每次出现时独立地选自羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其中烷基或烷氧基取代基各自被0、1或2个独立地选自羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基亚砜和N(R3b)的取代基取代；或者两个孪位的R3a取代基一起形成螺环的3－6元环烃基或杂环；
R3b在每次出现时独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基，或者N(R3b)2一起形成具有0或1个另外的选自N、O或S的环杂原子的4-6元杂环；
X是O、N-L-R4或CR5R6；
L是价键、S(O)2或C(O)；
R4是C1-C6烷基或C3-C7环烃基，其各自被0或1个选自CO2H或NR4aR4b或C1-C4烷基苯基的取代基取代，或
R4是萘基或苯基，所述苯基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、氨基、羟基、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C6烷基-OC(O)NH-、C1-C4烷基-C(O)NH-、-C(O)NR4aR4b、苯基、苯氧基、具有一个或两个环氮原子并且具有0、1或2个C1-C4烷基取代基的杂芳基，或者两个取代基一起形成稠合的杂环，该杂环具有5、6或7个环原子、1或2个选自N、O或S的环杂原子且该杂环被0、1或2个独立地选自C1-C6烷基的取代基取代；或
R4是具有1－3个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基，该杂芳基被0、1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、羟基、NR4aR4b、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C6烷基-OC(O)NH-、C3-C7环烃基、C5-C7环烯基、苯基、任选被CO2H取代的噻吩基或饱和或部分不饱和的单环或二环的杂环，该杂环具有1或2个环N、O或S原子，每个环中5-7个环原子，并且被0、1或2个独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、-N(H)C(O)C1-C6烷氧基、-CH2N(H)C(O)C1-C6烷氧基、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和NR4aR4b的取代基取代，或者杂芳基环上的两个取代基一起形成稠合的杂环，该杂环具有5、6或7个环原子、1或2个选自N、O或S的环杂原子，并且该杂环被0、1或2个独立地选自C1-C6烷基的取代基取代，其中所述苯基取代基是未被取代的或被卤素、C1-C4烷基或C(O)NR4aR4b取代；或
R4是包含1个环氮和1或1个另外的选自N、O或S的环杂原子的饱和杂环，该杂环被0、1或2个独立地选自C1-C6烷基、CO2C1-C6烷基或CO2苄基的取代基取代；
R4a在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基，其中所述烷基取代基是未被取代的或被羟基、C1-C4烷氧基、氨基或单-和二-C1-C4烷基氨基取代；
R4b在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C4烷酰基，其中所述烷基取代基是未被取代的或被羟基、C1-C4烷氧基、氨基或单-和二-C1-C4烷基氨基取代；或
NR4aR4b一起形成具有一个环氮原子和0或1个另外的选自N、O和S的环杂原子的杂环，该杂环被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基以及单-和二-C1-C4烷基氨基；
R5不存在或选自氢和C1-C6烷基；
R6是氧代、氢、羟基、氨基、N(H)-J-R7；
J不存在、C(O)或S(O)2；且
R7是C1-C6烷基、苯基或苄基，其各自任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、苯基或苯氧基取代。
在一个方面，式(I)的化合物包括式(II)的化合物及其盐：
Figure BDA00002760420800151
其中
Z是CH或N；
R8选自氢、CO2H、C1-C4烷基、C-C4烷氧基、氰基或卤素；
R9选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、NR9aR9b、N(H)-C(O)-O-C1-C4烷基和杂环，其中所述杂环具有一个或两个环，每个环具有5、6或7个环原子、一个环氮原子和0或1个另外的选自N、O或S的环杂原子，并且其中所述杂环是未被取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基以及单-和二-C1-C4烷基氨基；或
R8和R9一起形成选自-O(CH2)pO-、-O(CH2)2NH-或-O(CH2)2N(CH3)-的二价基团；
R9a选自氢和C1-C6烷基，其中所述烷基取代基是未被取代的或被羟基、C1-C4烷氧基、氨基或单-和二-C1-C4烷基氨基取代；且
R9b选自氢、C1-C6烷基和C1-C4烷酰基，其中所述烷基取代基是未被取代的或被羟基、C1-C4烷氧基、氨基或单-和二-C1-C4烷基氨基取代。
在某些方面，式(II)的化合物包括其中R8选自氢、CO2H、甲基、甲氧基或羟基甲基的那些化合物。
某些另外的式(II)的化合物包括这样的化合物，其中R9选自吗啉代、哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基，其各自是未被取代的或被一个或两个选自C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-C1-C4烷基氨基和C1-C4烷氧基羰基的取代基取代。
还有另一些式(II)的化合物包括其中Z是N的那些化合物。
在另外一些方面，式(II)的化合物包括这样的化合物，其中
R8选自氢、CO2H、甲基、甲氧基或羟基甲基；
R9选自吗啉代、哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基，其各自是未被取代的或被一个或两个选自C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-C1-C4烷基氨基和C1-C4烷氧基羰基的取代基取代；且Z是N。
在某些方面，式(I)、(Ia)或(II)的化合物包括式(IIa)的化合物及其盐
Figure BDA00002760420800161
其中
Y是价键、O、NR17或CR17R18；
R1a是H、F、Cl或CH3
R8是氢、甲基、CO2H或甲氧基；
R13和R14各自独立地选自氢或C1-C4烷基；
R15和R16各自独立地选自氢、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、氨基或单-和二-C1-C4烷基氨基；
R17选自氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基羰基；且
R18选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基或氨基C1-C4烷基。
在另一个方面，式(I)的化合物包括式(III)的化合物及其盐：
Figure BDA00002760420800171
其中
R6是氢、羟基、氨基或N(H)-J-R7；
J是C(O)或S(O)2；
R7是(a)任选被苯基或苯氧基取代的C1-C4烷基，或
(b)任选被C1-C4烷基、卤素或C1-C4烷氧基取代的苯基；
R10选自氢和C1-C6烷基，该烷基是未被取代的或被一个或两个选自OH、氰基、SO2CH3、甲氧基、乙氧基、N(R10a)2和C(O)(NR10a)2的取代基取代；
R10a在每次出现时独立地选自氢和C1-C4烷基，所述C1-C4烷基被0或1个选自羟基、甲氧基或乙氧基的取代基取代；
R11选自氢、氟、羟基和C1-C4烷基。
在另一个方面，式(III)的化合物包括这样的化合物，其中R10是氢或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基被一个或两个羟基取代基或被一个独立地选自氰基、SO2CH3、甲氧基、乙氧基、氨基、单-和二-C1-C2烷基氨基、C(O)NH2、C(O)N(H)Me和C(O)NMe2的取代基取代。在某些另外的式(III)的化合物中，R10是C1-C6烷基，其被一个或两个羟基取代基或被一个独立地选自氰基、SO2CH3、甲氧基、乙氧基、氨基或单-和二-C1-C2烷基氨基的取代基取代。
在还有另一个方面，式(I)的化合物包括式(IV)的化合物及其盐：
Figure BDA00002760420800181
其中
R10、R11独立地选自氢和C1-C6烷基，该烷基是未被取代的或被一个或两个选自OH、SO2CH3、氰基、甲氧基、乙氧基、N(R10a)2和C(O)N(R10a)2的取代基取代；
R10a在每次出现时独立地选自氢和C1-C4烷基，所述C1-C4烷基被0或1个选自羟基、甲氧基或乙氧基的取代基取代；
或者N(R10a)2可以形成3-6元环烃基或杂环；
R12选自氢和C1-C4烷基。
在另一个方面，式(IV)的化合物包括这样的化合物，其中R10是氢或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基被一个或两个羟基取代基或被一个独立地选自氰基、SO2CH3、甲氧基、乙氧基、氨基、单-和二-C1-C2烷基氨基、C(O)NH2、C(O)N(H)Me和C(O)NMe2的取代基取代。在某些另外的式(IV)的化合物中，R10是C1-C6烷基，其被一个或两个羟基取代基或被一个独立地选自氰基、SO2CH3、甲氧基、乙氧基、氨基或单-和二-C1-C2烷基氨基的取代基取代。
在一个方面，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)的化合物包括这样的化合物，其中R1是叔-丁基乙炔基、苯基或被F、Cl或甲基对位取代的苯基。在某些情况中，所给出的各式化合物包括这样的化合物，其中R1是苯基或叔-丁基乙炔基。在某些另外的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)和/或(IV)的化合物中，R1是苯基。在还有另一些式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)和/或(IV)的化合物中，R1是叔-丁基乙炔基。
在另一个方面，式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)的化合物包括其中R2是CO2H的那些化合物。
在一个方面，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)的化合物包括其中R3是环己基的那些化合物。
在又一个方面，式(III)的化合物包括这样的化合物，其中R6是氢；R10是氢或羟基C1-C6烷基；且R11是氢、甲基、羟基或氟。
在又一个方面，式(III)的化合物包括这样的化合物，其中R6是氢；R10是羟基C1-C6烷基；且R11是氢、甲基、羟基或氟。
在又一个方面，式(IV)的化合物包括这样的化合物，其中R10是羟基C1-C6烷基；R11是氢或甲基；且R12是氢或甲基。
在某些方面，提供了式(III)的化合物，其中R1是叔-丁基乙炔基、苯基或被F、Cl或甲基对位取代的苯基；
R2是CO2H；
R3是环己基；
R6是氢；
R10是羟基C1-C6烷基；且
R11是氢、羟基、甲基或氟。
在某些方面，提供了式(III)的化合物，其中R1是叔-丁基乙炔基；
R2是CO2H；
R3是环己基；
R6是氢；
R10是羟基C1-C6烷基；且
R11是氢、羟基、甲基或氟。
在某些方面，提供了式(IV)的化合物，其中R1是叔-丁基乙炔基；
R2是CO2H；
R3是环己基；
R10是羟基C1-C6烷基；且
R11和R12独立地选自氢和甲基。
在某些另外的方面，本发明提供了式(V)的化合物
Figure BDA00002760420800201
或其盐，其中
R11是氢或甲基；
R10是C2-C6羟基烷基，其中所述羟基是伯、仲或叔醇。例如，R10选自–(CH2)aOH、–(CH2)bCH(CH3)OH或–(CH2)bC(CH3)2OH，其中a是2、3或4，b是1、2或3。在某些式(V)的化合物中，a是2或3，b是1或2。
本文所用的术语“异构体”是指具有相同分子式但是在原子的排列和构型上有差异的不同化合物。另外，本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”是指对于给定的本发明的化合物而言可以存在的各种立体异构构型中的任何一种，包括几何异构体。应当理解的是，取代基可以连接在碳原子手性中心上。因此，本发明包括所述化合物的对映体、非对映体或外消旋物。“对映体”是互为不可叠加镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。在适宜的情况下，该术语用于指外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但是不互为镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统来说明。当一种化合物是纯对映体时，每个手性碳上的立体化学可以用R或S来说明。拆分的其绝对构型不明的化合物可以根据它们在钠D线波长下旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)而被指定为(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心或轴，因此可以产生对映体、非对映体和可以在绝对立体化学上被定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。本发明包括所有这类可能的异构体，包括外消旋混合物、旋光纯的形式和中间体混合物。旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以用手性合成子或手性试剂制备或者用常规技术进行拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烃基，则环烃基取代基可具有顺式-或反式-构型。还包括所有互变异构形式。
本文所用的术语“盐”是指本发明的化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留了本发明的化合物的生物学功效和性质并且典型地在生物学方面或其它方面没有不希望的性质的盐。在很多情况下，由于存在氨基和/或羧基或与之类似的基团，本发明的化合物能形成酸盐和/或碱盐。
药学上可接受的酸加成盐可用无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以自其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以自其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸和磺基水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以使用无机碱和有机碱形成。
可以自其衍生得到盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表I－XII族的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可以自其衍生得到盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙基胺、苄星盐(benzathine)、胆碱酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由母体化合物的碱性或酸性部分合成。一般而言，可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量的适宜的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量的适宜的酸反应来制备这类盐。这类反应典型地在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中进行。一般而言，如果切实可行，则非水性介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的使用是合乎需要的。另外的适合的盐的列表可以例如在“Remington's Pharmaceutical Sciences”,第20版,Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,(1985)；和Stahl和Wermuth的“Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002)中找到。
本文给出的任意结构式还旨在表示所述化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本文给出的结构式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子代替。可掺入本发明的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括各种同位素标记的本文所定义的化合物，例如存在放射性同位素如3H、13C和14C的那些。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(例如使用2H或3H)、检测或成像技术如正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象术(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射性治疗。特别地，对于PET或SPECT研究，18F或标记的化合物可能是特别合乎需要的。一般而言，可以通过进行在流程中或在下面所述的实施例和制备例中公开的操作、用可容易得到的同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂来制备同位素标记的本发明的化合物及其前药。
此外，被更重的同位素、特别是氘(即2H或D)取代可因更大的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求或治疗指数的改善。应当理解的是，在本文的上下文中氘被视为式(I)的化合物的取代基。这类更重的同位素、特别是氘的浓度可以通过同位素富集因子来定义。本文所用的术语“同位素富集因子”意指同位素丰度与具体给定的同位素的天然丰度之比。如果本发明的化合物中的取代基是所示的氘，则这种化合物对每个指定的氘原子而言具有至少3500(在每个指定的氘原子上52.5%氘掺入)、至少4000(60%氘掺入)、至少4500(67.5%氘掺入)、至少5000(75%氘掺入)、至少5500(82.5%氘掺入)、至少6000(90%氘掺入)、至少6333.3(95%氘掺入)、至少6466.7(97%氘掺入)、至少6600(99%氘掺入)或至少6633.3(99.5%氘掺入)的同位素富集因子。
一般而言，可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附的实施例和制备例中所述的方法类似的方法、使用适宜的同位素标记的试剂替代之前使用的未标记的试剂来制备同位素标记的式(I)的化合物。
本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的、例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的那些溶剂合物。
含有能作为氢键供体和/或受体起作用的基团的本发明的化合物、即式(I)的化合物能与适合的共晶(co-crystal)形成剂一起形成共晶。可以通过已知的共晶形成操作由式(I)的化合物制备这些共晶。这类操作包括研磨、加热、共升华、共熔或在结晶条件下使式(I)的化合物在溶液中接触共晶形成剂并分离由此形成的共晶。适合的共晶形成剂包括WO2004/078163中所述的那些。因此，本发明还提供了包含式(I)的化合物的共晶。
本文所用的术语“药学上可接受的载体”包括本领域技术人员已知的任意一种和所有溶剂、分散媒介、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂(isotonic agent)、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合(参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版Mack Printing Company,1990,第1289-1329页)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则其就可用在治疗组合物或药物组合物中。
术语本发明的化合物的“治疗有效量”是指将引起个体的生物学或医学响应例如降低或抑制酶或蛋白质活性或改善症状、缓解病情、减缓或延迟疾病进展或预防疾病等的本发明的化合物的量。在一个非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于个体时有效地(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或改善(i)由HCV感染介导的或(ii)与HCV感染相关的病症或障碍或疾病；或者(2)减少或抑制HCV的病毒复制或病毒载量的本发明的化合物的量。在另一个非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于细胞或组织或非细胞生物学材料或媒介时有效地至少部分降低或抑制NS5b活性或者至少部分减少或抑制HCV复制的本发明的化合物的量。
本文所用的术语“个体”是指动物。典型地，动物是哺乳动物。所述个体还指例如灵长类动物(例如人，男性或女性)、奶牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述个体是灵长类动物。在另外一些实施方案中，所述个体是人。
本文所用的术语“抑制作用”或“抑制”是指减轻或抑制给定的病症、症状或障碍或疾病或者显著降低生物学活性或过程的基线活性。
本文所用的术语“治疗”任何疾病或障碍或者任何疾病或障碍的“治疗”在一个实施方案中是指改善疾病或障碍(即，减慢或阻止或减少疾病或至少一种其临床症状的发生)。在另一个实施方案中，“治疗”是指缓解或改善至少一种身体参数，包括可能不能被患者辨别的那些。在又一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如可辨别症状的稳定)、生理学上(例如身体参数的稳定)或这两方面上调节疾病或障碍。在又一个实施方案中，“治疗”是指预防或延迟疾病或障碍的发作或发生或进展。
如果所述个体可在生物学上、医学上或在生活质量上受益于所述治疗，则本文所用的个体是“需要”治疗的。
除非本文另有说明或者上下文清楚地有相反说明，否则本文所用的术语“一个(种)”、“这个(种)”、“该”、“所述”以及本发明上下文中(尤其是权利要求书的上下文中)所用的类似术语应理解为既包括单数又包括复数。
除非本文另有说明或者上下文清楚地有相反说明，否则本文所述的所有方法均可以以任何适合的顺序进行。本文所提供的任意一个和所有实例或举例性语言(例如，“如”、“例如”)的使用仅仅用于更好地阐述本发明，不限制所要求保护的本发明的范围。
本发明的化合物的任何不对称原子(例如碳等)可以以外消旋或对映体富集的形式、例如（R)-、（S）-或（R,S）-构型存在。在某些实施方案中，每个不对称原子具有至少50%对映体过量、至少60%对映体过量、至少70%对映体过量、至少80%对映体过量、至少90%对映体过量、至少95%对映体过量或至少99%对映体过量的（R)-或（S）-构型。如果可能，带有不饱和键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，本文所用的本发明的化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如，为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物的形式。
任何所得的异构体混合物可以根据组分的理化差异被分离成纯的或基本上纯的几何异构体或旋光异构体、非对映体、外消旋物，例如通过色谱法和/或分级结晶来分离。
任何所得的终产物或中间体的外消旋物可以用已知方法被拆分成旋光对映体，例如通过分离用旋光活性酸或碱获得的其非对映体盐并释放旋光活性的酸性或碱性化合物来拆分。特别地，因此碱性部分可被用于将本发明的化合物拆分成其旋光对映体，例如通过分级结晶用旋光活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O′-对-甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐来拆分。外消旋产物也可以通过手性色谱法、例如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)来拆分。
本发明的化合物是以游离形式、其盐形式或其前药衍生物的形式得到的。
当在同一分子中既存在碱性基团、又存在酸性基团时，本发明的化合物也可以形成内盐，例如两性离子分子。
本发明还提供了本发明的前药，其在体内转化成本发明的化合物。前药是在将前药施用于个体后通过体内生理学作用如水解、代谢等被化学修饰成本发明的化合物的有活性或无活性的化合物。制备和使用前药中所涉及的适合性和技术是本领域技术人员所公知的。前药在概念上可分成两个非排他性的类别，即生物前体前药和载体前药。参见The Practice ofMedicinal Chemistry,第31-32章(编辑Wermuth,Academic Press,SanDiego,Calif.,2001)。一般而言，生物前体前药是无活性的或者与相应的活性药物化合物相比具有低活性的化合物，其含有一个或多个保护基，通过代谢或溶剂解被转化成活性形式。活性药物形式和任何被释放的代谢产物均应当具有可接受程度的低毒性。
载体前药是含有转运部分、例如增加摄取和/或向一个或多个作用部位的定位递送的转运部分的药物化合物。对于这类载体前药而言，有利的是药物部分与转运部分之间的键合是共价键，前药是无活性的或者比药物化合物活性低，并且任何被释放的载体部分是可接受程度上无毒的。对于其中转运部分用于增加摄取的前药而言，典型地转运部分的释放应当迅速。在其它情况下，有利的是利用提供缓慢释放的部分，例如某些聚合物或其它部分，如环糊精。载体前药可例如用于改善下列性质中的一种或多种：亲脂性增加、药理作用的持续时间增加、部位特异性增加、毒性和不良反应减少和/或药物配制改善(例如，稳定性、水溶性、不希望的感官性质或理化性质的抑制)。例如，可以通过(a)用亲脂性羧酸(例如，具有至少一个亲脂性部分的羧酸)酯化羟基或者(b)用亲脂性醇(例如具有至少一个亲脂性部分的醇，例如脂族醇)酯化羧酸来增加亲脂性。
举例性的前药有例如游离羧酸的酯、硫醇的S-酰基衍生物和醇或酚的O-酰基衍生物，其中酰基具有本文所定义的含义。适合的前药通常是可在生理条件下通过溶剂解转化成母体羧酸的药学上可接受的酯衍生物，例如低级烷基酯、环烃基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯，如-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，如新戊酰基氧基甲基酯等，它们在本领域中是常规使用的。另外，胺已经被掩蔽成芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，其在体内被酯酶裂解，从而释放出游离药物和甲醛(Bundgaard,J.Med.Chem.2503(1989))。而且，含有酸性NH基团如咪唑、酰亚胺、吲哚等的药物已经被用N-酰基氧基甲基掩蔽(Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier(1985))。羟基已经被掩蔽成酯和醚。EP039,051(Sloan和Little)公开了曼尼希碱异羟肟酸前药、它们的制备和用途。
此外，包括它们的盐在内的本发明的化合物也可以以其水合物的形式被获得或者包括用于其结晶的其它溶剂。本发明的化合物可以固有地或通过设计与药学上可接受的溶剂(包括水)形成溶剂合物；因此，本发明既包括溶剂化的形式，又包括非溶剂化的形式。术语“溶剂合物”是指本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。所述溶剂分子是制药领域中常用的那些，其已知对接受者而言是无害的，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。
本发明的化合物(包括其盐、水合物和溶剂合物)可以固有地或通过设计形成多晶型物。
在另一个方面，本发明提供了包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。药物组合物可被配制用于特定的施用途径如口服施用、胃肠外施用和直肠施用等。另外，本发明的药物组合物可被配制成固体形式(包括、但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括、但不限于溶液、混悬剂或乳剂)。药物组合物可经受常规药学操作如灭菌和/或可含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅剂(adjuvant)如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂和缓冲剂等。
典型地，药物组合物是包含活性成分以及以下物质的片剂或明胶胶囊剂：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；对于片剂而言，还有
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还有
d)崩解剂，例如淀粉类、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以按照本领域已知的方法给片剂包薄膜衣或肠溶衣。
用于口服施用的适合的组合物包括片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬和软胶囊剂或糖浆剂或酏剂形式的有效量的本发明的化合物。用于口服使用的组合物是按照本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备的，这类组合物可含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质以便提供药学上美观的和口味佳的制剂。片剂可以含有活性成分以及与其混合的适合用于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂有例如：惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是无包衣的或者用已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并且从而在较长的一段时间中提供持续的作用。例如，可使用延时材料如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于口服使用的制剂可以是其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊或者其中活性成分与水或油媒介物例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊的形式。
某些可注射的组合物是等张的水性溶液或混悬液，栓剂有利地是由脂肪乳或混悬剂制备的。所述组合物可以被灭菌和/或含有辅剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物分别按照常规的混合、造粒或包衣方法制备，含有约0.1-75%或含有约1-50%活性成分。
用于透皮应用的适合的组合物包含有效量的本发明的化合物和适合的载体。适合用于透皮递送的载体包括帮助通过接受主体皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，透皮装置是绷带的形式，其包括背衬层、含有化合物并任选含有载体的贮库，任选地包括在延长的一段时间中将化合物以控制的和预定的速度递送至接受主体皮肤的控速屏障，以及将该装置固定于皮肤的器具。
用于局部应用、例如局部应用于皮肤和眼的合适组合物包括水溶液、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂例如用于通过气雾剂递送的可喷雾制剂等。这类局部递送系统将特别适宜用于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如以防晒霜、洗剂、喷雾剂等形式用于预防用途。因此它们特别适合用在本领域公知的局部制剂(包括美容制剂)中。这类局部制剂可含有增溶剂、稳定剂、张力促进剂(tonicity enhancing agent)、缓冲剂和防腐剂。
本文所用的局部应用还可以涉及吸入或鼻内应用。它们可以方便地以干粉形式(单独的药物，混合物的形式，例如具有乳糖的干掺合物，或混合的组分颗粒，例如具有磷脂的混合的组分颗粒)从干粉吸入器中被递送或以气雾剂喷雾形式从加压的容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器中被递送，使用或不使用抛射剂。
本发明还提供了包含本发明的化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可能促使某些化合物的降解。
本发明的无水药物组合物和剂型可使用无水或含低水分的成分和低水分或低湿度的条件制备。无水药物组合物可以以保持其无水性质的方式进行制备和贮存。因此，使用已知防止接触水的材料包装无水组合物以便它们能被包括在合适的制剂盒中。适合的包装的实例包括、但不限于气密性密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和窄条(strip)包装。
本发明还提供了包含一种或多种降低作为活性成分的本发明的化合物分解速度的物质的药物组合物和剂型。这类物质在本文中也称为“稳定剂”，其包括、但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
游离形式或盐形式的式I的化合物显示出有价值的药理学性质，例如NS5b抑制性质，例如，如接下来的部分中提供的体外和体内试验中所示的那样，并且因此适合用于治疗。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗与HCV相关的障碍的方法，其包括给需要其的个体施用药学上可接受的量的本发明的化合物，以便与HCV相关的障碍被治疗。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗HIV感染的方法，其包括给需要其的个体施用药学上可接受的量的本发明的化合物。
在还有另一个实施方案中，本发明提供了治疗、抑制或预防需要其的个体的HCV活性的方法，其包括给所述个体施用药学上可接受的量的本发明的化合物。在一个实施方案中，本发明的化合物抑制NS2蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3解旋酶、NS5a蛋白和/或NS5b聚合酶的活性。在另一个实施方案中，NS3蛋白酶与NS4A辅因子之间的相互作用被破坏。在又一个实施方案中，本发明的化合物防止或改变HCV的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B连接中的一种或多种的割断。在另一个实施方案中，本发明提供了抑制丝氨酸蛋白酶活性的方法，其包括使所述的丝氨酸蛋白酶与本发明的化合物接触的步骤。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗、抑制或预防需要其的个体的HCV活性的方法，其包括给所述个体施用药学上可接受的量的本发明的化合物，其中所述化合物与HCV生命周期中的任意靶标相互作用。在一个实施方案中，所述的HCV生命周期的靶标选自NS2蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3解旋酶、NS5a蛋白和NS5b聚合酶。
在另一个实施方案中，本发明提供了减少需要其的个体的HCV RNA载量的方法，其包括给所述个体施用药学上可接受的量的本发明的化合物。
在另一个实施方案中，本发明的化合物显示出HCV蛋白酶活性。在一个实施方案中，所述化合物是HCV NS3-4A蛋白酶抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗个体的与HCV相关的障碍的方法，其包括给需要其的个体施用药学上可接受的量的本发明的化合物和药学上可接受的载体，以便与HCV相关的障碍被治疗。
在还有另一个实施方案中，本发明提供了治疗与HCV相关的障碍的方法，其包括给需要其的个体施用药学有效量的本发明的化合物以及与其组合的药学有效量的另外的调节HCV的化合物，例如干扰素或衍生化的干扰素或细胞色素P450单加氧酶抑制剂，以便与HCV相关的障碍被治疗。在一个实施方案中，所述的另外的调节HCV的化合物选自NIM811、ITMN191、MK-7009、TMC435350、Sch503034和VX-950。
在另一个实施方案中，本发明提供了抑制细胞中丙型肝炎病毒复制的方法，其包括使所述细胞与本发明的化合物接触。
在又一个实施方案中，本发明提供了包装的与HCV相关的障碍的治疗物，其包含本发明的调节HCV的化合物，其与使用有效量的调节HCV的化合物治疗与HCV相关的障碍的说明书一起被包装。
在某些实施方案中，与HCV相关的障碍选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤、肝纤维化和先天性胞内免疫应答抑制(suppressed innate intracellular immune response)。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗需要其的个体的HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤、肝纤维化和/或先天性胞内免疫应答抑制的方法，其包括给所述个体施用药学上可接受的量的本发明的化合物。
在一个实施方案中，所治疗的HCV选自任意HCV基因型。在另一个实施方案中，HCV选自HCV基因型1、2和/或3。
本发明的药物组合物或组合可以是用于约50-70kg的个体的约1-1000mg一种或多种活性成分的单位剂量，优选约1-500mg活性成分或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于个体的种属、体重、年龄和个体情况、待治疗的障碍或疾病或其严重程度。普通技术的医师、临床医师或兽医能容易地确定每种活性成分预防、治疗所述障碍或疾病或抑制所述障碍或疾病进展所需的有效量。
上述剂量性质可有利地使用哺乳动物例如小鼠、大鼠、犬、猴或离体的器官、组织和其制备物在体外和体内证明。本发明的化合物可以以溶液(例如水溶液)的形式体外应用和例如以混悬剂或以水溶液的形式肠内、胃肠外(有利地，静脉内)体内应用。体外剂量可以为约10-3至10-9摩尔浓度。根据施用途径，体内治疗有效量可以为约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg。
可以通过下文提供的体外&体内方法来评估本发明的化合物的活性。
本发明的化合物可以与一种或多种另外的治疗剂同时施用或在其之前或之后施用。本发明的化合物可以与另外的活性剂通过相同或不同的施用途径分别施用或者与另外的活性剂在同一药物组合物中一起施用。
在一个实施方案中，本发明提供了一种产品，其包含式(I)的化合物和至少一种另外的治疗剂，其是组合制剂的形式，用于在治疗中同时、分别或相继使用。在一个实施方案中，所述治疗是病毒感染或与病毒感染相关的疾病或由丙型肝炎病毒介导的病症的治疗。以组合制剂的形式提供的产品包括在同一药物组合物中一起包含式(I)的化合物和一种或多种另外的治疗剂的组合物或者分开的形式、例如药盒形式的式(I)的化合物和一种或多种另外的治疗剂。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)的化合物和一种或多种另外的治疗剂的药物组合物。任选地，该药物组合物可以包含上文所述的药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药盒，其包含两种或更多种分开的药物组合物，其中至少一种包含式(I)的化合物。在一个实施方案中，该药盒包含分别盛装所述组合物的器具，例如容器、分开的小瓶或分开的箔袋。这种药盒的实例有泡罩包装，其典型地用于包装片剂、胶囊剂等。
本发明的药盒可以用于施用不同的剂型，例如口服和胃肠外剂型，用于以不同的给药间隔施用分开的组合物，或者用于针对彼此逐步增加分开的组合物的剂量。为了有助于依从性，本发明的药盒典型地包含施用说明书。
在本发明的组合治疗中，本发明的化合物和另外的治疗剂可以由相同或不同的制造商制备和/或配制。此外，本发明的化合物和另外的治疗剂可以(i)在将组合产品发放给医师之前(例如，在包含本发明的化合物和另外的治疗剂的药盒的情况下)、(ii)在施用前即刻由医师本身(或在医师指导下)、(iii)由患者本身、例如在相继施用本发明的化合物和另外的治疗剂的过程中被一起用于组合治疗。
因此，本发明提供了式(I)的化合物用于治疗由HCV感染导致的或与HCV感染相关的疾病或病症的用途，其中药剂被制备用于与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗剂用于治疗由HCV感染导致的或与HCV感染相关的疾病或病症的用途，其中药剂被与式(I)的化合物一起施用。
本发明还提供了用在治疗由HCV感染导致的或与HCV感染相关的疾病或病症的方法中的式(I)的化合物，其中式(I)的化合物被制备用于与另外的治疗剂一起使用。本发明还提供了用在治疗由HCV感染导致的或与HCV感染相关的疾病或病症的方法中的另外的治疗剂，其中另外的治疗剂被制备用于与式(I)的化合物一起施用。本发明还提供了用在治疗由HCV感染导致的或与HCV感染相关的疾病或病症的方法中的式(I)的化合物，其中式(I)的化合物与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了用在治疗由HCV感染导致的或与HCV感染相关的疾病或病症的方法中的另外的治疗剂，其中另外的治疗剂与式(I)的化合物一起施用。
本发明还提供了式(I)的化合物用于治疗由HCV感染导致的或与HCV感染相关的疾病或病症的用途，其中患者之前(例如在24小时内)已经用另外的治疗剂治疗。本发明还提供了另外的治疗剂用于治疗由HCV感染导致的或与HCV感染相关的疾病或病症的用途，其中患者之前(例如在24小时内)已经用式(I)的化合物治疗。
在一个实施方案中，另外的治疗剂选自具有对抗病毒、特别是对抗HCV的活性的第二治疗剂。所述化合物和活性剂可以在单个制剂或分开的制剂中被施用。对HCV有活性的活性剂包括、但不限于干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-α(聚乙二醇干扰素-α)、alb干扰素-α2b(albIFN,诺华制药(Novartis)/Human Genome Science)、PEG-干扰素λ(BMS/ZymoGenetics)、利巴韦林、左旋利巴韦林(levovirin)、维拉米定(viramidine)、干扰素-α与利巴韦林的组合、聚乙二醇干扰素-α与利巴韦林的组合、albIFN与利巴韦林的组合、干扰素-α与左旋利巴韦林的组合、聚乙二醇干扰素-α与左旋利巴韦林的组合和albIFN与左旋利巴韦林的组合。干扰素-α包括、但不限于重组干扰素-α2a(例如ROFERON干扰素，其可由Hoffman-LaRoche,Nutley,NJ获得)、干扰素-α2b(例如Intron-A干扰素，其可由ScheringCorp.,Kenilworth,New Jersey,USA获得)、复合干扰素(concensusinterferon)和纯化的干扰素-α产品。聚乙二醇化干扰素-α包括、但不限于PE G IFN-α2a(例如Pegsys，其可由Hoffman-LaRoche,Nutley,NJ获得)、PEG IFN-α2b(例如PegIntron，其可由Schering Corp.,Kenilworth,NewJersey,USA获得)。关于利巴韦林以及其对抗HCV的活性的讨论，参见J.O.Saunders和S.A.Raybuck,“肌苷一磷酸脱氢酶：结构、动力学和治疗潜能的思考(Inosine Monophosphate Dehydrogenase:Consideration ofStructure,Kinetics and Therapeutic Potential),”Ann.Rep.Med.Chem.,35:201-210(2000)。
具有对抗丙型肝炎病毒的活性的活性剂还包括抑制HCV NS2或NS3蛋白酶、HCV NS5B聚合酶、HCV NS5A蛋白、HCV NS3解旋酶、HCVNS4B蛋白、HCV p7蛋白、HCV NS4A蛋白、HCV IRES和蛋白质翻译、HCV进入、HCV装配、HCV流出和肌苷5'-一磷酸脱氢酶、亲环蛋白或HCV复制所需的其它宿主因子的活性剂。还有一些另外的化合物包括WO2004/014313和WO2004/014852及其中所引用的参考文献中所公开的那些。
具体的抗病毒活性剂包括BI-201335(勃林格殷格翰公司(BoehringerIngelheim))、替拉瑞韦(Vertex)、VX-813(Vertex)、VX-500(Vertex)、波普瑞韦(boceprevir)(先灵葆雅公司(Schering-Plough))、Sch900518(先灵葆雅公司)、ITMN-191/R7227(Intermune/罗氏公司(Roche))、ITMN-5489(Intermune)、MK-7009(默克公司(Merck))、TMC435(Tibotec)、BMS-650032(百时美施贵宝公司(Bristol-Myers-Squibb))、PHX1766(Phenomix)、GS-9256(Gilead)、VCH-916(Vertex)、CH-759(Vertex)、VCH-222/VX-222(Vertex)、ABT-333(雅培公司(Abbott))、ANA-598(Anadys)、PF-868,554(辉瑞公司(Pfizer))、MK-3281(默克公司)、PSI-7851(Pharmasset)、R7128(Pharmasset/罗氏公司)、R1626(罗氏公司)、GS9190(Gilead)、BI-207127(勃林格殷格翰公司)、JTK-652(Japan Tobacco Inc.)、IDX375(Idenix)、伐洛他滨/NM283(Idenix)、IDX-184(Idenix)、AZD2836/A-831(Arrow/AstraZeneca)、AZD7295/A-689(Arrow/AstraZeneca)、BMS-790052(百时美施贵宝公司)、PPI-461(Presidio)、EDP-239(Enanta)、Ceplene(Maxim Pharmaceuticals)、Civacir(Nabi Biopharmaceuticals Inc,VX-497(Vertex Pharmaceuticals Inc.)、XTL-002(XTLBiopharmaceuticals)、艾沙托立宾及其前药ANA971、ANA975和ANA773(Anadys)、NIM811(诺华制药)、DEBIO-025(DebioPharm/诺华制药)、SCY-635(Scynexis)和硝唑沙奈(Romark)、IDN-6556(IdunPharmaceuticals)、IP-501(Indevus Pharmaceuticals)、ISIS14803(ISISPharmaceuticals Inc.)。
在一些实施方案中，本发明的组合物和方法含有本发明的化合物和干扰素。在一些方面，所述干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、复合干扰素、干扰素α2A和类淋巴母细胞干扰素τ。
在另一些实施方案中，本发明的组合物和方法含有本发明的化合物和具有抗-HCV活性的化合物，所述具有抗-HCV活性的化合物选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、促进1型辅助T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5'-一磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
在还有另一些实施方案中，具有抗-HCV活性的化合物是利巴韦林、左旋利巴韦林、维拉米定、单独的或与利巴韦林或维拉米定组合的胸腺素α-1、NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂和肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂、干扰素-α或聚乙二醇化干扰素-α。
在另一些实施方案中，具有抗-HCV活性的化合物是所述的具有对抗HCV活性的活性剂，其是单独的或与利巴韦林或维拉米定组合的干扰素-α或聚乙二醇化干扰素-α。
通用合成方法
本文所公开的化合物可以通过遵循下面给出的通用操作和实施例来制备。应当理解的是，除非另有说明，否则在给出了典型的或优选的方法条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况中，也可以使用其它方法条件。最佳的反应条件可以随着所用的具体反应物或溶剂而改变，而这类条件可以由本领域技术人员提供常规的优化操作来确定。
另外，正如对本领域技术人员显而易见的是，可能需要常规的保护基来防止某些官能团进行不希望的反应。用于各种官能团的适合的保护基以及用于对具体官能团进行保护和脱保护的适合的条件是本领域众所周知的。例如，大量保护基描述在T.W.Greene和P.G.M.Wuts,ProtectingGroups in Organic Synthesis,第3版,Wiley,New York,1999和其中引用的参考文献中。
如果本发明的化合物含有一个或多个手性中心，则这类化合物可以以纯立体异构体的形式、即以各对映体或非对映体的形式或以立体异构体富集的混合物形式被制备或分离。除非另有说明，否则所有这类立体异构体(和富集的混合物)均包括在本发明的范围内。例如，纯立体异构体(或富集的混合物)可以用例如本领域众所周知的旋光活性原料或立体选择性试剂来制备。或者，可以使用例如手性柱色谱法、手性拆分试剂等来分离这类化合物的外消旋混合物。
典型地，式(I)的化合物可以根据下文提供的流程来制备。
通用操作
实施例A
通用结构A-3的化合物可以通过用CuI和反式-环己烷二胺作为促进剂在片段A-1与片段A-2之间进行偶联反应、然后在碱性条件下水解甲酯来合成。
流程I
Figure BDA00002760420800361
实施例B
通用结构B-3的化合物可以通过下列方法(流程II)合成。B-1可以通过在碱性条件下水解甲酯、然后用HCl裂解Boc而被转化成B-2。可以使B-2与磺酰氯反应，得到磺酰胺B-3。或者可以使B-2与醛进行还原性胺化，得到胺B-4。
流程II
实施例C
通用结构C-3和C-5的化合物可以通过下列方法合成。胺C-1可以通过与吡啶磺酰氯反应而被转化成吡啶基磺酰胺C-2。用胺置换氯可以得到C-3。可以使C-1与4-氟苯基磺酰氯反应，得到C-4。用胺置换氟可以得到C-5。
流程III
Figure BDA00002760420800372
本发明还包括本发明的方法的任意变型，其中在其任意阶段可得到的中间体产物被用作原料并且进行其余的步骤，或者其中原料在反应条件下原位形成，或者其中反应组分以其盐或光学纯对映体的形式被使用。
也可以按照本领域技术人员广泛已知的方法将本发明的化合物和中间体彼此进行转化。
在本申请文本的范围内，除非上下文另有说明，否则只有不是本发明的化合物的特定所需终产物的组成部分的可容易除去的基团被称作“保护基”。这类保护基对官能团的保护、保护基本身和它们的裂解反应例如在标准参考著作中被描述，例如J.F.W.McOmie,"Protective Groups inOrganic Chemistry",Plenum Press,London and New York1973，T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis",第3版,Wiley,New York1999，"The Peptides";第3卷(编辑:E.Gross和J.Meienhofer),Academic Press,London and New York1981，"Methodender organischen Chemie"(有机化学方法),Houben Weyl,第4版,第15/I卷,Georg Thieme Verlag,Stuttgart1974，H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit,"
Figure BDA00002760420800381
Peptide,Proteine"(氨基酸、肽、蛋白质),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,and Basel1982，和Jochen Lehmann,"Chemieder Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate"(碳水化合物化学：单糖和衍生物),Georg Thieme Verlag,Stuttgart1974。保护基的特征是它们可以例如通过溶剂解、还原、光解或在生理学条件下(例如通过酶裂解)容易地被除去(即，不出现不希望的副反应)。
可以以本领域技术人员已知的方式制备具有至少一个成盐基团的本发明的化合物的盐。具有酸基团的本发明的化合物的盐可以例如通过用金属化合物如适合的有机羧酸的碱金属盐、例如2-乙基己酸的钠盐、用有机碱金属或碱土金属化合物如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾或者碳酸氢钠或碳酸氢钾、用相应的钙化合物或用氨或适合的有机胺处理所述化合物来形成，优选使用化学算的或仅以少量过量的成盐剂。本发明的化合物的酸加成盐是以常规方式获得的，例如通过用酸或适合的阴离子交换试剂处理所述化合物。含有酸和碱性成盐基团例如游离羧基和游离氨基的本发明的化合物的内盐可以例如通过例如用弱碱将盐(如酸加成盐)中和至等电点或通过用离子交换剂处理来形成。
可以按照本领域技术人员已知的方法将盐转化成游离化合物。金属和铵盐可以例如通过用适合的酸和酸加成盐处理、例如通过用适合的碱性物质处理而被转化。
可以以本领域技术人员已知的方式将可根据本发明得到的异构体混合物分离成单个异构体；非对映异构体可以例如通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离例如硅胶色谱分离或通过例如使用反相柱的中压液相色谱法来分离，外消旋物可以例如通过与光学纯的成盐试剂形成盐并分离(例如利用分级结晶分离)可如此获得的非对映异构体混合物或者通过在旋光活性柱材料上进行色谱处理来分离。
可以按照标准方法、例如使用色谱法、分配法、重结晶等对中间体和终产物进行后处理和/或纯化。
下列内容概括地适用于本文的上文和下文中所提到的所有方法。
所有上述方法步骤均可在本领域技术人员已知的反应条件(包括具体提及的那些反应条件)下、在不存在或者通常在存在溶剂或稀释剂(包括例如对所用的试剂而言是惰性的并且可溶解它们的溶剂或稀释剂)的情况下、在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂(例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+形式的阳离子交换剂)的情况下、根据反应的性质和/或反应物的性质在降低的、正常的或身高的温度下、例如在约-100°C至约190°C(包括例如约-80°C至约150°C)的温度范围内、例如在-80至-60°C下、在室温下、在-20至40°C下或在回流温度下、在大气压下或在密闭的容器中、适宜时在压力下、和/或在惰性气氛中、例如在氩气或氮气气氛下进行。
在所有的反应阶段，形成的异构体混合物可以被分离成单个异构体，例如非对映异构体或对映体，或者被分离成任意所需的异构体混合物，例如外消旋物或非对映异构体混合物，例如类似于“另外的方法步骤”项下所述的方法进行分离。
可以从中选择适合用于任意特定反应的那些溶剂的溶剂包括具体提及的那些或者例如水、酯如低级烷基-低级链烷酸酯(例如乙酸乙酯)、醚如脂族醚(例如乙醚)或环状醚(例如四氢呋喃或二
Figure BDA00002760420800391
烷)、液体芳族烃如苯或甲苯、醇如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇、腈如乙腈、卤化烃如二氯甲烷或氯仿、酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺、碱如杂环氮碱(例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮)、羧酸酐如低级链烷酸酐(例如乙酸酐)、环状的、直链的或支链的烃如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷或这些溶剂的混合物例如水溶液，方法的描述中另有说明的除外。这类溶剂混合物也可以用在后处理、例如通过色谱法或分配进行的后处理中。
所述化合物(包括它们的盐)也可以以水合物的形式被获得，或者它们的晶体可以例如包含结晶所用的溶剂。可以存在不同的晶形。
本发明还涉及其中在方法的任意阶段可作为中间体得到的化合物被用作原料并且进行其余的方法步骤的那些方法形式或者其中原料在反应条件下形成或以衍生物的形式被使用(例如以被保护的形式或以盐的形式被使用)或可通过本发明的方法得到的化合物在方法条件下被产生并被进一步原位加工的那些方法形式。
用于合成本发明的化合物的所有原料、构件、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或者可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版.1952，Methods of Organic Synthesis,Thieme,第21卷)。
在一个实施方案中，本发明提供了调节个体的病毒活性的方法，其中该方法包括给所述个体施用治疗有效量的式(I)定义的化合物。提供了抑制个体的病毒复制或抑制个体的病毒载量的方法，其中所述病毒是黄病毒科病毒的成员，例如丙型肝炎病毒。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗个体的由HCV感染导致的或与HCV感染相关的障碍或疾病的方法，其中该方法包括给所述个体施用治疗有效量的式(I)定义的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗个体的由HCV感染导致的或与HCV感染相关的障碍或疾病的方法，其中所述障碍或疾病选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤、肝纤维化和先天性胞内免疫应答抑制。
在一个实施方案中，本发明提供了作为药剂使用的式(I)定义的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)定义的化合物用于治疗个体的由HCV感染导致的或与HCV感染相关的障碍或疾病的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)定义的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗个体的由HCV感染导致的或与HCV感染相关的障碍或疾病，其中所述障碍或疾病特别是选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤、肝纤维化和先天性胞内免疫应答抑制。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)定义的化合物用于治疗个体的由HCV感染导致的或与HCV感染相关的障碍或疾病的用途，其中所述障碍或疾病选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤、肝纤维化和先天性胞内免疫应答抑制。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)定义的化合物，所述化合物包括下文提供的举例性化合物。本发明提供的某些式(I)的化合物包括选自以下的化合物：
1.3-((S)-2-环己基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-5-苯基-噻吩-2-甲酸
2.3-(2-环己基-6-氧代-哌啶-1-基)-5-苯基-噻吩-2-甲酸
3.3-(3-环己基-5-氧代-吗啉-4-基)-5-苯基-噻吩-2-甲酸
4.3-[(R)-2-环己基-6-氧代-4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸
5.3-(2-环己基-6-氧代-哌啶-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
6.3-((S)-2-环己基-6-氧代-哌啶-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
7.3-(2-环己基-6-氧代-哌啶-1-基)-5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-甲酸
8.3-(2-环己基-6-氧代-哌啶-1-基)-5-对-甲苯基-噻吩-2-甲酸
9.5-(4-氯-苯基)-3-(2-环己基-6-氧代-哌啶-1-基)-噻吩-2-甲酸
10.3-[2-环己基-4-(6-二丙基氨基-吡啶-3-磺酰基)-6-氧代-哌嗪-1-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸
11.3-{(R)-2-环己基-4-[6-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-6-氧代-哌嗪-1-基}-5-苯基-噻吩-2-甲酸
12.3-[(R)-2-环己基-6-氧代-4-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-磺酰基)-哌嗪-1-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸
13.3-{(R)-2-环己基-4-[6-((2S,5R)-2,5-二甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-6-氧代-哌嗪-1-基}-5-苯基-噻吩-2-甲酸
14.3-[2-环己基-6-氧代-4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
15.3-{(R)-2-环己基-4-[6-((2R,6S)-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-磺酰基]-6-氧代-哌嗪-1-基}-5-苯基-噻吩-2-甲酸
16.3-[2-环己基-4-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-6-氧代-哌嗪-1-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
17.3-[(R)-2-环己基-4-(6-二乙基氨基-吡啶-3-磺酰基)-6-氧代-哌嗪-1-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸
18.3-[(R)-2-环己基-6-氧代-4-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶-5'-磺酰基)-哌嗪-1-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸
19.3-((R)-4-环己基-2-氧代-
Figure BDA00002760420800421
唑烷-3-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
20.3-[(R)-2-环己基-4-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-6-氧代-哌嗪-1-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸
21.3-[(R)-2-环己基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-氧代-哌嗪-1-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
22.3-[(R)-2-环己基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-磺酰基)-6-氧代-哌嗪-1-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
23.3-[(R)-2-环己基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰基)-6-氧代-哌嗪-1-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
24.3-{(R)-2-环己基-4-[6-(8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-吡啶-3-磺酰基]-6-氧代-哌嗪-1-基}-5-对-甲苯基-噻吩-2-甲酸
25.3-(2-环己基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
26.3-((R)-3-环己基-5-氧代-吗啉-4-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
27.3-((4S,5R)-5-环己基-3,4-二甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
28.5-(4-氯-苯基)-3-((R)-3-环己基-5-氧代-吗啉-4-基)-噻吩-2-甲酸
29.3-[(R)-5-环己基-2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
30.3-[(R)-5-环己基-2-(3-羟基-丙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
31.3-[(R)-5-环己基-2-(3-甲磺酰基-丙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
32.3-{(R)-5-环己基-2-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-3-氧代-吗啉-4-基}-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
33.3-(4-环己基-2-氧代-[1,3]氧杂氮杂环己烷-3-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
34.3-((R)-5-环己基-2-吗啉-4-基甲基-3-氧代-吗啉-4-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
35.3-[(2R,5R)-5-环己基-2-(3-羟基-丙基)-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
36.3-((2S,5R)-2-氰基甲基-5-环己基-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
37.3-(6-环己基-3-羟基-2-氧代-哌啶-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
38.3-((R)-5-环己基-2,2-二甲基-3-氧代-吗啉-4-基)-5-对-甲苯基-噻吩-2-甲酸
39.3-(6-环己基-3-羟基-2-氧代-哌啶-1-基)-5-对-甲苯基-噻吩-2-甲酸
40.3-[(2S,5R)-5-环己基-2-(3-羟基-3-甲基-丁基)-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
41.3-[(2R,5R)-5-环己基-2-(3-羟基-3-甲基-丁基)-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
42.3-[(2S,5R)-5-环己基-2-((R)-3-羟基-丁基)-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
43.3-[(2R,5R)-5-环己基-2-((R)-3-羟基-丁基)-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
44.3-((S)-6-环己基-3-羟基-2-氧代-哌啶-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
45.3-[(2R,5R)-5-环己基-2-(2-羟基-乙基)-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
46.3-(6-环己基-3-羟基-3-甲基-2-氧代-哌啶-1-基)-5-对-甲苯基-噻吩-2-甲酸
47.3-((R)-3-环己基-5-氧代-1,9-二氧杂-4-氮杂-螺[55]十一烷-4-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
48.3-[6-环己基-3-(3-羟基-丙基)-2-氧代-哌啶-1-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
49.3-[(2S,5R)-5-环己基-2-(2,3-二羟基-丙基)-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
50.3-[(2S,5R)-5-环己基-2-(2-羟基-乙基)-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
51.3-((R)-5-环己基-2-羟基甲基-3-氧代-吗啉-4-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
52.3-[(2R,5R)-5-环己基-2-(2,3-二羟基-丙基)-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
53.3-[(2S,5R)-5-环己基-2-(2,3-二羟基-丙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
54.3-[(2S,5R)-5-环己基-2-(2-羟基-乙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
55.3-[6-环己基-3-羟基-3-(3-羟基-丙基)-2-氧代-哌啶-1-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
56.3-[(2R,5R)-5-环己基-2-(2,3-二羟基-丙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
57.3-[(2R,5R)-5-环己基-2-(2-羟基-乙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
58.3-[(2S,5R)-5-环己基-2-(3-羟基-丙基)-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
59.3-((S)-6-环己基-3-羟基-2-氧代-哌啶-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
60.3-[(2R,5R)-5-环己基-2-(3-羟基-丙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
61.3-[(2S,5R)-5-环己基-2-(3-羟基-丙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
62.3-[(2R,5R)-5-环己基-2-((R)-2-羟基-丙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
63.3-[(2R,5R)-5-环己基-2-((S)-2-羟基-丙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
64.3-[(S)-6-环己基-3-(3-羟基-丙基)-2-氧代-哌啶-1-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
65.3-((S)-3-氨基-6-环己基-2-氧代-哌啶-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
66.3-[(S)-6-环己基-3-(2-羟基-乙基)-2-氧代-哌啶-1-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸
下面的实施例用于举例说明本发明，但不应视为是对本发明的限制。温度是以摄氏度给出的。如果未另外提及，则所有蒸发均在减压下进行，典型地在约15mm Hg至100mm Hg(=20-133mbar)进行。终产物、中间体和原料的结构是通过标准分析方法、例如微量分析和光谱表征例如MS、IR、NMR确证的。所用的缩写是本领域常规的那些缩写。
用于合成本发明的化合物的所有原料、构件、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版.1952，Methods of Organic Synthesis,Thieme,第21卷)。此外，本发明的化合物可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备，如下面的实施例中所示。
缩写列表
Ac                乙酰基
ACN               乙腈
AcOEt/EtOAc       乙酸乙酯
AcOH              乙酸
aq                含水/水性
Ar                芳基
Bn                苄基
Bu                丁基(nBu=正-丁基、tBu=叔-丁基)
CDI               羰基二咪唑
CH3CN             乙腈
DBU               1,8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯
DCE               1，2-二氯乙烷
DCM               二氯甲烷
DIPEA             N-乙基二异丙基胺
DMAP              二甲基氨基吡啶
DMF               N,N’-二甲基甲酰胺
DMSO              二甲亚砜
EI                电喷雾电离
Et2O              乙醚
Et3N              三乙胺
Ether             乙醚
EtOH              乙醇
FC                闪式色谱法
h                 小时
HATU              六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲
Figure BDA00002760420800461
HBTU              六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲
Figure BDA00002760420800462
HCl               盐酸
HOBt              1-羟基苯并三唑
HPLC              高效液相色谱法
H2O               水
L                 升
LC-MS             液相色谱质谱
Me                甲基
MeI               碘甲烷
MeOH              甲醇
mg                毫克
min               分钟
mL                毫升
MS                质谱法
Pd/C              披钯碳
PG                保护基
Ph                苯基
Prep              制备型
Rf                比移值
RP                反相
Rt                保留时间
rt                室温
SiO2              硅胶
TBAF              氟化四丁基铵
TEA               三乙胺
TFA               三氟乙酸
THF               四氢呋喃
TLC               薄层色谱法
HPLC方法：
A.4.6mm×150mmC18反相柱，5.0um粒度，在20min的一段时间中于30°C以1.5mL/min的流速运行梯度5-95%MeCN/水(0.1%甲酸)。
DAD-UV检测，220-600nm
B.3mm×100mm C18反相柱，3.0um粒度，在7.45min的一段时间中于40°C以1mL/min的流速运行梯度5-95%MeCN/水(0.1%甲酸)。
DAD-UV检测，220-600nm。
C.4.6mm×50mm C18反相柱，5.0um粒度，在3.4min的一段时间中于40°C以2mL/min的流速运行梯度5-95%MeCN/水(0.1%甲酸)。
DAD-UV检测，220-600nm。
D.4.6mm×50mm C18反相柱，5.0um粒度，在3.4min的一段时间中于40°C以2mL/min的流速运行梯度5-95%MeCN/水(0.1%甲酸铵)。
DAD-UV检测，220-600nm。
E.3.0mm×33mm C8反相柱，3.0um粒度，在2.0min的一段时间中于50°C以2mL/min的流速运行梯度5-95%MeCN/水(0.1%甲酸铵)。
DAD-UV检测，220-600nm。
操作
实施例1
3-[-2-环己基-4-(2-氟-苯磺酰基)-6-氧代-哌嗪-1-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸[化合物40]的合成
Figure BDA00002760420800481
步骤1.[(R)-环己基-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸苄基酯的合成
向于-10°C的(R)-苄氧基羰基氨基-环己基-乙酸(25g,88mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入HATU(36.7g,96mmol,1.0当量)，然后加入N,O-二甲基羟胺HCl盐(10.3g,105mmol,1.2当量)。然后向该溶液中缓慢加入N-甲基吗啉(28.9mL,263mmol,3.0当量)。小心地监测内部温度。在加入过程中，内部温度升至0°C。将该溶液于0°C搅拌2小时，此后用EtOAc(500mL)稀释该溶液，用饱和NaHCO3水溶液、水、1.0N HCl水溶液和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，真空除去溶剂，包括DMF。用EtOAc稀释残余物，用水、盐水洗涤该溶液，干燥(MgSO4)，浓缩，得到产物[(R)-环己基-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸苄基酯26g(收率90%)。步骤2.((R)-1-环己基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸苄基酯的合成
Figure BDA00002760420800491
向于-20°C的[(R)-环己基-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸苄基酯(27g,82mmol)在THF(400mL)中的溶液中缓慢加入LiAlH4(4.06g,106mmol,1.3当量)。由购自Aldrich的颗粒新研磨LiAlH4。在加入过程中，小心地监测内部温度，不得升至0°C以上。加入后，将混合物于0°C搅拌，通过TLC和LCMS监测反应。1小时后，将反应溶液于-10°C冷却，通过缓慢加入饱和KHSO4水溶液至pH=5将其淬灭。将混合物在水与EtOAc之间分配。分离各相，浓缩有机相。将残余物溶于EtOAc，用水、盐水洗涤溶液，用Na2SO4干燥，浓缩，得到产物((R)-1-环己基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸苄基酯22g(99%)。将该物质不经进一步纯化即继续用于下一步。
步骤3.((R)-2-苄氧基羰基氨基-2-环己基-乙基氨基)-乙酸甲酯的合成
Figure BDA00002760420800492
向于0°C的醛(25g,91mmol)在CH2Cl2(350mL)中的溶液中加入甘氨酸甲酯盐酸盐(22.8g,182mmol,2.0当量)，然后加入DIPEA(23.8mL,136mmol,1.5当量)。然后向该溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(28.9g,136mmol,1.5当量)。将混合物于室温搅拌3小时。通过加入饱和NaHCO3水溶液至pH=8淬灭反应。分离各相，用CH2Cl2萃取水层。用水、盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，浓缩，得到产物((R)-2-苄氧基羰基氨基-2-环己基-乙基氨基)-乙酸甲酯(34g,107%收率)。将含有杂质和溶剂的粗产物不经进一步纯化即继续用于下一步。
步骤4.(R)-6-环己基-哌嗪-2-酮的合成
Figure BDA00002760420800501
向在N2气流下的含有((R)-2-苄氧基羰基氨基-2-环己基-乙基氨基)-乙酸甲酯(27g,77mmol)在MeOH(300mL)中的溶液的2.0L圆底烧瓶中加入Pd(10%在碳上,4.1g,0.05当量)。将该混合物在1.0atm H2下搅拌18小时。用100mL CH2Cl2稀释该混合物，通过Celite过滤。浓缩滤液，得到粗产物(R)-6-环己基-哌嗪-2-酮18g(127%)。将含有杂质和溶剂的产物不经进一步纯化即继续用于下一步。
步骤5.(R)-3-环己基-5-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向(R)-6-环己基-哌嗪-2-酮(7.3g,40mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中加入(Boc)2O(10.5g,11.1mmol,1.2当量)。将该溶液于室温搅拌1小时，此后真空除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(丙酮/庚烷,40%)纯化残余物。浓缩收集的级分至剩余~100mL溶剂。过滤固体，干燥，得到产物(R)-3-环己基-5-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯6.7g(59%)。通过手性SFC测定产物的ee为>98%。
步骤6.3-溴-5-苯基-噻吩-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA00002760420800511
向安装了回流冷凝器的250圆底烧瓶中加入CuBr2(11.5g,51mmol,1.2当量)、CH3CN(250mL)和叔-丁腈(6.63g,64.3mmol,1.5当量)。将溶液于65°C加热，向该溶液中加入3-氨基-5-苯基-噻吩-2-甲酸甲酯(10.0g,42.0mmol)在CH3CN(50mL)中的溶液。将得到的混合物于65°C加热1小时。然后于室温冷却该反应混合物，将其加入到1.0N HCl水溶液中。加入EtOAc，分离各相。用EtOAc萃取水层。用水、盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩。用硅胶纯化残余物，得到产物3-溴-5-苯基-噻吩-2-甲酸甲酯7.5g。
步骤7.(R)-3-环己基-4-(2-甲氧基羰基-5-苯基-噻吩-3-基)-5-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00002760420800512
向试管中加入反式-环己烷二胺(162mg,1.42mmol,0.5当量)、K2CO3(783mg,5.67mmol,2.0当量)、3-溴-5-苯基-噻吩-2-甲酸甲酯(1.01g,3.40mmol,1.2当量)、CuI(270mg,1.42mmol,0.5当量)、(R)-3-环己基-5-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(800mg,2.83mmol,1.0当量)和1,4-二
Figure BDA00002760420800513
烷(3.0mL)。然后用N2净化试管，密封。将反应混合物于110°C加热72小时，此后用EtOAc稀释，过滤。用1.0N HCl水溶液、盐水洗涤滤液，干燥(Na2SO4)，浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷,50%)纯化残余物，得到产物(R)-3-环己基-4-(2-甲氧基羰基-5-苯基-噻吩-3-基)-5-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯415mg。步骤8.3-((R)-2-环己基-6-氧代-哌嗪-1-基)-5-苯基-噻吩-2-甲酸的合成
向(R)-3-环己基-4-(2-甲氧基羰基-5-苯基-噻吩-3-基)-5-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.8g,3.6mmol)在THF/水/MeOH(1/1/1,30mL)中的溶液中加入氢氧化锂但水合物(0.45g,10.8mmol,3.0当量)，将得到的溶液于55°C加热1小时。通过加入1.0N HCl水溶液至pH=5淬灭反应。然后用EtOAc萃取该溶液。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到(R)-4-(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-3-环己基-5-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯3-((R)-2-环己基-6-氧代-哌嗪-1-基)-5-苯基-噻吩-2-甲酸(1.7g,97%)。将该物质不经进一步纯化即继续用于下一步。
向(R)-4-(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-3-环己基-5-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.7g)在1,4-二
Figure BDA00002760420800522
烷(5.0mL)中的溶液中加入4.0N HCl的二
Figure BDA00002760420800523
烷溶液(20mL)，将得到的混合物于室温搅拌2小时。然后真空除去溶剂，得到产物，为HCl盐(1.4g,95%)。
步骤9.外消旋3-(2-环己基-6-氧代-哌嗪-1-基)-5-苯基-噻吩-2-甲酸的合成
Figure BDA00002760420800524
向于0°C的(R)-苄氧基羰基氨基-环己基-乙酸(15g,51.5mmol)在CH2Cl2(60mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉(12.5mL,113mmol,2.2当量)，于-25°C加入氯甲酸异丁酯(6.76mL,51.5mmol,1.0当量)。将得到的溶液于–10°C搅拌1小时，此后向该溶液中加入N,O-二甲基羟胺HCl盐(5.52g,56.5mmol,1.1当量)在CH2Cl2(60mL)中的混悬液。然后将该混合物于室温搅拌3小时，此后用EtOAc(500mL)稀释该溶液，用1.0N HCl水溶液和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，浓缩。按照上述步骤2-8由该物质合成了外消旋3-(2-环己基-6-氧代-哌嗪-1-基)-5-苯基-噻吩-2-甲酸。
步骤10.3-[-2-环己基-4-(2-氟-苯磺酰基)-6-氧代-哌嗪-1-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸的合成
向于室温的3-(2-环己基-6-氧代-哌嗪-1-基)-5-苯基-噻吩-2-甲酸(15.0mg,0.036mmol,1.0当量)在MeCN(0.2mL)中的溶液中加入NaOH(0.40mL,1.5N溶液,0.60mmol,16.7当量)和2-氟-苯磺酰氯(11.4mg,0.059mmol,1.64当量)。将该混合物于室温搅拌30分钟。用3N HCl(0.3mL)酸化该混合物，然后用EtOAc(10mL)稀释。用水(5mL)、盐水(5mL)洗涤该混合物，然后干燥(用Na2SO4)，过滤，减压浓缩滤液。通过HPLC(0.1%NH4OH)纯化残余物，得到产物(5.0mg,24%)，为白色固体。MS:543[M-H+]。1H-NMR(400MHZ,CDCl3):δ1.12(m,3H),1.34(m,1H),1.45-1.90(m,7H),2.70-2.87(m,2H),3.34(d,1H),3.60-3.70(m,2H),3.95(d,1H),4.18(d,1H),7.13(s,1H),7.21(t,1H),7.27(t,1H),7.30-7.40(m,3H),7.51-7.61(m,3H),7.83(t,1H)。
实施例2.3-[(R)-2-环己基-6-氧代-4-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-磺酰基)-哌嗪-1-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸[化合物135]的合成
步骤1.3-[(R)-4-(6-氯-吡啶-3-磺酰基)-2-环己基-6-氧代-哌嗪-1-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸的合成
Figure BDA00002760420800532
向于室温的3-(2-环己基-6-氧代-哌嗪-1-基)-5-苯基-噻吩-2-甲酸(0.80g,1.90mmol,1.0当量)在MeCN(20mL)中的溶液中加入6-氯-吡啶-3-磺酰氯(1.10g,5.20mmol,2.7当量)，然后滴加NaOH(6.94mL,1.5N溶液,10.4mmol,5.5当量)。将该混合物于室温搅拌10分钟。用3N HCl(2.5mL)酸化该混合物，然后用EtOAc(50mL)稀释。用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤该混合物，干燥(用Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗产物(1.0g,94%)，为黄-绿色固体。MS:560[M-H+]。
步骤2.3-[(R)-2-环己基-6-氧代-4-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-磺酰基)-哌嗪-1-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸的合成
Figure BDA00002760420800541
向于室温的3-[(R)-4-(6-氯-吡啶-3-磺酰基)-2-环己基-6-氧代-哌嗪-1-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸(100mg,0.18mmol,1.0当量)在DMF(0.8mL)中的溶液中加入吡咯烷(127mg,1.79mmol,10.0当量)和Et3N(0.37mL,2.68mmol,15.0当量)。将该混合物于70°C搅拌2小时。然后将该混合物冷却至室温，过滤。浓缩滤液，通过HPLC(0.1%NH4OH)纯化，得到产物(35mg,33%)，为白色固体。MS:595[M-H+]。1H-NMR(400MHZ,MeOD):δ1.10-1.23(m,5H),1.40-2.00(m,10H),3.04-3.12(m,2H),3.20(t,2H),3.42(d,2H),3.88(d,1H),3.97(br,1H),4.07(d,1H),6.62(s,1H),7.19(s,1H),7.32(t,1H),7.40(t,2H),7.63(d,2H),7.83(m,1H),8.44(d,1H)。
实施例3.3-((R)-3-环己基-5-氧代-吗啉-4-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸[化合物236]的合成
Figure BDA00002760420800542
步骤1.(R)-5-环己基-吗啉-3-酮的合成
Figure BDA00002760420800551
向含有3.8g(26.5mmol,1.0当量)(R)-2-氨基-2-环己基-乙醇在100mLTHF中的溶液中加入氢化钠(1.4g,58.4mmol,60%,在矿物油中,2.2当量)。将该反应混合物于25°C搅拌30分钟，此时氢气放出停止。将该混合物于0°C冷却，历经5分钟滴加氯乙酸乙酯(3.3g,26.5mmol,1.0当量)。将反应混合物于25°C搅拌1小时，然后于回流下搅拌2小时。真空除去溶剂，向残余物中加入1.0N HCl水溶液至pH=6。用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤得到的有机萃取物，用硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余物用EtOAc/庚烷重结晶，得到产物2.8g。浓缩母液，通过硅胶柱色谱法纯化残余物(丙酮/庚烷50%)，得到产物1.3g。合并，得到产物4.1g(84%)
步骤2.5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸的合成
Figure BDA00002760420800552
向350mL厚壁圆底烧瓶中加入TEA(33.7mL,24mmol,5.0当量)、BINAP(3.0g,4.83mmol,0.1当量)、5-溴-噻吩-2-甲酸(48.3mmol,1.0当量)、CuI(0.184g,0.97mmol,0.02当量)、Pd2dba3(2.2g,2.4mmol,0.05当量)和DMF(40.0mL)。用N2净化烧瓶，向混合物中加入叔-丁基乙炔(15.8g,193mmol,4.0当量)。密封该混合物，于70°C搅拌48小时。于室温冷却后，过滤反应混合物，真空浓缩滤液。用3.0N HCl酸化残余物至pH=4。用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，浓缩。用硅胶、含有2%AcOH的EtOAc/庚烷5%－EtOAc/庚烷30%纯化残余物，得到产物6.5g(收率65%)。
步骤3.3-溴-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸的合成
向于-78°C的5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸(6.5g,31.3mmol,1.0当量)在THF(150mL)中的溶液中加入n-BuLi(44.9mL,1.6M在庚烷中的溶液,71.9mmol,2.3当量)，将得到的溶液于-78°C搅拌1小时。然后向该溶液中加入1,2-二溴-1,1,2,2-四氟-乙烷(16.2g,62.5mmol,2.0当量)，将溶液历经2小时温热至室温。通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，用EtOAc萃取混合物。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。将粗物质不经进一步纯化即继续用于下一步。
步骤4.3-溴-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA00002760420800561
将来自上述步骤的产物溶于DMF(15.0mL)，向该溶液中加入K2CO3(8.6g,62.6mmol,2.0当量)和MeI(8.9g,62.6mmol,2.0当量)。将得到的混合物于室温搅拌18小时。过滤该混合物，真空浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc15%)纯化残余物，得到产物7.0g(2步的收率为74%)。
步骤5.3-((R)-3-环己基-5-氧代-吗啉-4-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯的合成
向厚壁烧瓶中加入反式-环己烷二胺(623mg,5.5mmol,0.5当量)、3-溴-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(4.27g,14.2mmol,1.3当量)、K2CO3(3.02g,21.8mmol,2.0当量)、CuI(1.04g,5.5mmol,0.5当量)、5-环己基-吗啉-3-酮(2.0g,10.9mmol,1.0当量)和1,4-二
Figure BDA00002760420800563
烷(10.0mL)。用N2净化该混合物，于110°C搅拌48小时。通过Celite过滤该混合物，真空浓缩滤液。通过硅胶、EtOAc/庚烷50%纯化残余物，得到产物2.8g(收率50%)。
步骤6.3-((R)-3-环己基-5-氧代-吗啉-4-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸的合成
向甲酯(35mg,0.087mmol,1.0当量)在THF(0.5mL)、MeOH(0.5mL)、水(0.5mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(10.9mg,0.26mmol,3.0当量)。将得到的混合物于50°C搅拌1小时，此后通过加入1.0N HCl水溶液将反应中和至pH=6。用EtOAc萃取该混合物。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。通过反相HPLC纯化残余物，得到产物18mg(收率53%)。MS:390.1[M+H+]。1H-NMR(400MHz,CD3OD):6.87(s,1H),4.19(s,2H),4.05(m,2H),3.82(s,1H),1.43-1.90(m,6H),1.06-1.39(m,14H)
实施例4.3-[(R)-5-环己基-2-(3-羟基-丙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸[化合物299]的合成
Figure BDA00002760420800572
步骤1.环己基-4-(4-甲氧基-苄基)-吗啉-3-酮的合成
向于0°C的5-环己基-吗啉-3-酮(1.0g,5.5mmol,1.0当量)在DMF(15.0mL)中的溶液中缓慢加入NaH(0.26g,60%,在油中,6.5mmol,1.2当量)。将该混合物于室温搅拌30分钟，然后加入PMBCl(0.94g,6.0mmol,1.1当量)。于室温搅拌2小时后，通过加入到饱和NH4Cl水溶液中淬灭反应混合物。用EtOAc萃取该混合物。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。通过硅胶、丙酮/庚烷30%纯化残余物，得到1.5g(91%)5-环己基-4-(4-甲氧基-苄基)-吗啉-3-酮。
步骤2.2-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙基]-5-环己基-4-(4-甲氧基-苄基)-吗啉-3-酮的合成
Figure BDA00002760420800581
向于-78°C的5-环己基-4-(4-甲氧基-苄基)-吗啉-3-酮(700mg,2.3mmol,1.0当量)在THF(10.0mL)中的溶液中加入n-BuLi(1.58mL,1.6M的庚烷溶液,2.54mmol,1.1当量)。将得到的溶液于-78°C搅拌30分钟，此后向其中加入叔-丁基-(3-碘-丙氧基)-二甲基-硅烷(693mg,2.3mmol,1.0当量)在THF(1.0mL)中的溶液，将该溶液于-78°C搅拌30分钟，于室温搅拌2小时，此后通过加入饱和NH4Cl水溶液将其淬灭。用EtOAc萃取该混合物。合并有机层，用MgSO4干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷30%)纯化残余物，得到产物480mg(收率44%)。
步骤3.5-环己基-2-(3-羟基-丙基)-吗啉-3-酮的合成
Figure BDA00002760420800582
向2-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙基]-5-环己基-4-(4-甲氧基-苄基)-吗啉-3-酮(400mg,0.84mmol,1.0当量)在CH3CN(0.3mL)和水(0.3mL)中的溶液中加入CAN(922mg,1.68mmol,2.0当量)。将该混合物于室温搅拌1小时，然后加入第二部分CAN(900mg)。于室温搅拌1小时后，用EtOAc稀释反应混合物，分离各相。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷50%－100%EtOAc)纯化残余物，得到5-环己基-2-(3-羟基-丙基)-吗啉-3-酮134mg。
步骤4.3-[(R)-5-环己基-2-(3-羟基-丙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA00002760420800591
向10mL厚壁小瓶中加入反式-环己烷二胺(11.8mg,0.10mmol,0.5当量)、3-溴-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(125mg,0.41mmol,2.0当量)、K2CO3(57mg,0.41mmol,2.0当量)、CuI(19.7mg,0.10mmol,0.5当量)、5-环己基-2-(3-羟基-丙基)-吗啉-3-酮(50mg,0.21mmol,1.0当量)和1,4-二
Figure BDA00002760420800592
烷(0.5mL)。用N2净化该混合物，于110°C搅拌24小时。通过Celite过滤该混合物，真空浓缩滤液。用硅胶、EtOAc/庚烷30%纯化残余物，得到产物10mg(收率10%)。
步骤5.3-[(R)-5-环己基-2-(3-羟基-丙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸的合成
Figure BDA00002760420800593
向甲酯(10mg,0.022mmol,1.0当量)在THF(0.2mL)、MeOH(0.2mL)、水(0.2mL)中的溶液中加入氢氧化锂水合物(4.5mg,0.11mmol,5.0当量)。将得到的混合物于50°C搅拌30分钟，此后通过加入1.0N HCl水溶液将反应中和至pH=6。用EtOAc萃取该混合物。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。通过反相HPLC纯化残余物，得到产物2.6mg。MS:448.5[M+H+]
实施例5.3-[(2R,5R)-5-环己基-2-(3-羟基-丙基)-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸[化合物311]的合成
Figure BDA00002760420800601
步骤1.(R)-2-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙基]-5-环己基-4-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-吗啉-3-酮
向于-78°C的二异丙基胺(138mg,1.36mmol,1.3当量)在THF(6.0mL)中的溶液中加入n-BuLi(0.79mL,1.6mL的庚烷溶液,1.26mmol,1.2当量)，将得到的溶液于-78°C搅拌10分钟。向该溶液中加入2-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙基]-5-环己基-4-(4-甲氧基-苄基)-吗啉-3-酮(500mg,1.05mmol,1.0当量)在THF(2mL)中的溶液，将该溶液于-78°C搅拌30mins。加入MeI，将该溶液于-78°C搅拌1小时，然后历经2小时缓慢温热至室温。通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。用EtOAc萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷20%)纯化残余物，得到产物(S)-2-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙基]-5-环己基-4-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-吗啉-3-酮110mg和产物(R)-2-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙基]-5-环己基-4-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-吗啉-3-酮205mg。
步骤2.(R)-5-环己基-2-(3-羟基-丙基)-2-甲基-吗啉-3-酮的合成
向TBS醚(200mg,0.41mmol,1.0当量)在CH3CN(1.0mL)和水(1.0mL)中的溶液中加入CAN(461mg,0.82mmol,2.0当量)。将该混合物于室温搅拌1小时，然后加入第二部分CAN(400mg)。于室温搅拌1小时后，用EtOAc稀释该反应混合物，分离各相。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷50%－100%EtOAc)纯化残余物，得到产物45mg(43%收率)。
步骤3.3-[(2R,5R)-5-环己基-2-(3-羟基-丙基)-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA00002760420800611
向10mL小瓶中加入反式-环己烷二胺(13.4mg,0.12mmol,1.0当量)、3-溴-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(70.8mg,0.24mmol,2.0当量)、K2CO3(32.5mg,0.24mmol,2.0当量)、CuI(22mg,0.12mmol,1.0当量)、(R)-5-环己基-2-(3-羟基-丙基)-2-甲基-吗啉-3-酮(30mg,0.12mmol,1.0当量)和1,4-二
Figure BDA00002760420800612
烷(0.4mL)。用N2净化该混合物，于120°C搅拌18小时。通过Celite过滤该混合物，真空浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷80%)纯化残余物，得到产物15mg(收率26%)。
步骤4.3-[(2R,5R)-5-环己基-2-(3-羟基-丙基)-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸的合成
Figure BDA00002760420800613
向甲酯(15mg,0.032mmol,1.0当量)在THF(0.5mL)、MeOH(0.5mL)、水(0.5mL)中的溶液中加入氢氧化锂(3.8mg,0.16mmol,5.0当量)。将得到的混合物于50°C搅拌30分钟，此后通过加入1.0N HCl水溶液将反应中和至pH=6。用EtOAc萃取该混合物。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。通过反相HPLC纯化残余物，得到产物4.3mg(收率29%)。MW:462.2[M+H]。1H-NMR(400MHz,MeOD):δ6.91(s,1H),4.23(d,1H),3.94(d,1H),3.62(m,1H),3.55(m,2H),1.96-1.52(m,10H),1.45(s,3H),1.32(s,9H),1.21(m,4H),1.05(m,1H)。
实施例6.3-[(2S,5R)-5-环己基-2-(3-羟基-丙基)-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸[化合物7]的合成
Figure BDA00002760420800621
用来自实施例5步骤1的(S)-2-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙基]-5-环己基-4-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-吗啉-3-酮进行实施例5步骤2-步骤4的操作，得到3-[(2S,5R)-5-环己基-2-(3-羟基-丙基)-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸。MS:462.2[M+H+]。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ6.93(s,1H),4.12(d,1H),3.91(d,1H),3.66(s,1H),3.54(t,2H),2.14(m,1H),1.91(m,1H),1.44-1.85(m,8H),1.41(s,3H),1.06-1.37(m,14H)。
实施例7.3-[(2R,5R)-5-环己基-2-(2,3-二羟基-丙基)-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸[化合物330]的合成
Figure BDA00002760420800622
步骤1.3-((R)-2-烯丙基-5-环己基-3-氧代-吗啉-4-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA00002760420800631
向于-78°C的3-((R)-3-环己基-5-氧代-吗啉-4-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(600mg,1.49mmol,1.0当量)在THF(5.0mL)中的溶液中加入LDA(0.82mL,2.0M的THF溶液,1.64mmol,1.1当量)，将得到的溶液于-78°C搅拌20分钟。然后向该溶液中加入烯丙基碘(300mg,1.78mmol,1.2当量)。将该溶液温热至室温，在该温度下搅拌30分钟。通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。用EtOAc萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷25%)纯化残余物，得到3-((2S,5R)-2-烯丙基-5-环己基-3-氧代-吗啉-4-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲基140mg、3-((2R,5R)-2-烯丙基-5-环己基-3-氧代-吗啉-4-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯60mg和混合级分200mg。
步骤2.3-((2S,5R)-2-烯丙基-5-环己基-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯和产物3-((2R,5R)-2-烯丙基-5-环己基-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA00002760420800632
向于-78°C的3-((R)-2-烯丙基-5-环己基-3-氧代-吗啉-4-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(120mg,0.27mmol,1.0当量)在THF(1.0mL)中的溶液中加入LDA(0.16mL,2.0M的THF溶液,0.32mmol,1.2当量)，将得到的溶液于-78°C搅拌20分钟。然后向该溶液中加入碘甲烷(192mg,1.35mmol,5.0当量)。将该溶液温热至室温，在该温度下搅拌30分钟。通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。用EtOAc萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷25%)纯化残余物，得到产物3-((2S,5R)-2-烯丙基-5-环己基-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯18mg和产物3-((2R,5R)-2-烯丙基-5-环己基-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯50mg。
步骤3.3-[(2R,5R)-5-环己基-2-(2,3-二羟基-丙基)-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA00002760420800641
于0°C向3-((2R,5R)-2-烯丙基-5-环己基-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(0.40g,0.87mmol,1.0当量)在丙酮(6.0mL)中的溶液中依次加入N-甲基吗啉氧化物(0.31g,2.63mmol,3.0当量)、水(2.0mL)和OsO4(0.44g,0.044mmol,0.05当量,2.5重量%的叔丁醇溶液)。将该混合物于室温搅拌60分钟，此后通过加入盐水溶液(0.5mL)和EtOAc(10mL)淬灭反应。分离有机层，干燥(用Na2SO4)，浓缩。将粗物质不经进一步纯化即继续用于下一步。
步骤4.3-[(2R,5R)-5-环己基-2-(2,3-二羟基-丙基)-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸的合成
Figure BDA00002760420800642
将来自上述步骤的3-[(2R,5R)-5-环己基-2-(2,3-二羟基-丙基)-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯溶于4.0mlTHF，从反应中取出0.3mL溶液。向搅拌着的溶液中加入THF(0.3mL)、MeOH(0.3mL)、水(0.3mL)和LiOH·H2O(25.6mg,0.61mmol,10.0当量)，将得到的溶液于室温搅拌30分钟。通过加入3.0N HCl水溶液至pH=5淬灭反应。然后向该溶液中加入EtOAc，分离各相。用EtOAc萃取水层。合并有机层，干燥(用Na2SO4)，浓缩。通过HPLC(0.1%NH4OH,MeCN/H2O,10%-90%)纯化残余物，得到产物(11mg,37.7%收率)，为白色固体。MS:478[M-H+]。
实施例8.3-[(2R,5R)-5-环己基-2-(2-羟基-乙基)-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸[化合物323]的合成
Figure BDA00002760420800651
步骤1.3-[(2R,5R)-5-环己基-2-(2-羟基-乙基)-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA00002760420800652
将来自实施例7步骤3的3-[(2R,5R)-5-环己基-2-(2,3-二羟基-丙基)-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯溶于4ml THF，从反应中取出3.7mL溶液。于0°C向搅拌着的溶液中加入THF(2.3mL)、水(2.0mL)、然后加入高碘酸钠(0.28g,1.31mmol,1.6当量)。将得到的溶液于室温搅拌30分钟，然后于0°C向该混合物中加入第二部分高碘酸钠(0.09g,0.44mmol,0.5当量)，于室温再搅拌30分钟。通过加入盐水溶液(0.5mL)和EtOAc(10mL)淬灭反应。分离有机层。干燥(用Na2SO4)，浓缩。将残余物溶于乙醇(6.0mL)，于0°C向得到的溶液中加入硼氢化钠(0.27g,7.0mmol,8.8当量)。将该混合物于0°C搅拌15分钟，此后通过加入水(2.0mL)和EtOAc(10mL)淬灭反应。分离有机层，干燥(用Na2SO4)，浓缩，得到产物128mg(收率35%)。将粗产物不经进一步纯化即继续用于下一步。MS:462[M-H+]。
步骤2.3-[(2R,5R)-5-环己基-2-(2-羟基-乙基)-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸的合成
向甲酯(128mg,0.28mmol,1.0当量)在THF(2.0mL)、MeOH(1.0mL)和水(1.0mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(93mg,2.22mmol,8.0当量)，将得到的溶液于室温搅拌30分钟。通过加入3.0N HCl水溶液至pH=5淬灭反应。然后向该溶液中加入EtOAc，分离各相。用EtOAc萃取水层。合并有机层，干燥(用Na2SO4)，然后浓缩。通过HPLC(0.1%NH4OH,MeCN/H2O,10%-90%)纯化残余物，得到产物(87mg,78.2%收率)，为白色固体。MS:448.3[M+H+]。1H-NMR(400MHz,CD3OD):6.87(s,1H),4.24(tert,1H),3.93(d,1H),3.62-3.82(m,3H),2.08-2.21(m,1H),1.88-2.04(m,2H),1.56-1.87(m,4H),1.43-1.56(m,4H),0.98-1.35(m,14H)
实施例9.3-[(2R,5R)-5-环己基-2-(2-羟基-乙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸[化合物8]的合成
步骤1.3-[(2R,5R)-5-环己基-2-(2-羟基-乙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA00002760420800662
于0°C向3-((2R,5R)-2-烯丙基-5-环己基-3-氧代-吗啉-4-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(0.20g,0.45mmol,1.0当量)在丙酮(3.0mL)中的溶液中依次加入N-甲基吗啉氧化物(0.160g,1.35mmol,3.0当量)、水(1.0mL)和OsO4(0.22g,0.023mmol,0.05当量,2.5重量%的叔丁醇溶液)。将该混合物于室温搅拌60分钟，此后通过加入盐水溶液和EtOAc淬灭反应。分离有机层，干燥(用Na2SO4)，浓缩。将粗物质不经进一步纯化即继续用于下一步。
将来自上述步骤的粗物质溶于3.0ml THF和水(1.0mL)，于0°C向该溶液中加入高碘酸钠(0.19g,0.92mmol,2.0当量)。将得到的溶液于室温搅拌30分钟，此后加入盐水溶液和EtOAc。分离有机层，干燥(用Na2SO4)，浓缩。将残余物溶于乙醇(3.0mL)，于0°C向得到的溶液中加入硼氢化钠(0.136g,3.6mmol,8.0当量)。将该混合物于0°C搅拌15分钟，此后通过加入水(2.0mL)和EtOAc(10mL)淬灭反应。分离有机层，干燥(用Na2SO4)，浓缩，得到产物45mg(收率22%)。将粗产物不经进一步纯化即继续用于下一步。
步骤2.3-[(2R,5R)-5-环己基-2-(2-羟基-乙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸的合成
向甲酯(45mg,0.10mmol,1.0当量)在THF(2.0mL)、MeOH(1.0mL)和水(1.0mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(33mg,0.8mmol,8.0当量)，将得到的溶液于室温搅拌30分钟。通过加入3.0N HCl水溶液至pH=5淬灭反应。然后向该溶液中加入EtOAc，分离各相。用EtOAc萃取水层。合并有机层，干燥(用Na2SO4)，然后浓缩。通过反相HPLC纯化残余物，得到产物(25mg,57%收率)，为白色固体。
MS：434.2[M+H+].1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ6.90(s，1H)，4.24(tert，1H)，4.13(d，1H)，4.01(tert，1H)，3.73(d，1H)，3.71(d，1H)，3.66(t，1H)，2.21(m，1H)，1.41-1.98(m，8H)，1.05-1.37(m，15H).
实施例10.3-[(2R,5R)-5-环己基-2-(3-羟基-丙基)-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸[化合物311]的合成
于0°C向3-((2R,5R)-2-烯丙基-5-环己基-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(50mg,0.11mmol,1.0当量)在THF(1.0mL)中的溶液中加入9-BBN(0.5M的THF溶液,0.55ml,0.27mmol,2.5当量)。然后将该反应混合物于室温搅拌2小时。然后向在冰水浴中冷却的溶液中加入EtOH，然后加入NaOH水溶液和H2O2水溶液。在加入过程中，将反应内部温度保持在5°C－10°C。然后将反应混合物加热至回流达90分钟。冷却至室温后，用EtOAc萃取反应混合物。用Na2SO4干燥有机层，真空浓缩。通过制备型-HPLC纯化残余物，得到产物26mg。MW:462.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,MeOD):δ6.91(s,1H),4.23(d,1H),3.94(d,1H),3.62(m,1H),3.55(m,2H),1.96-1.52(m,10H),1.45(s,3H),1.32(s,9H),1.21(m,4H),1.05(m,1H)。
实施例11.3-((S)-2-环己基-6-氧代-哌啶-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸[化合物35]的合成
Figure BDA00002760420800682
步骤1.(S)-5-环己基-5-((S)-1-苯基-乙基氨基)-戊酸乙酯的合成
Figure BDA00002760420800683
将TiCl4的DCM溶液(8.8mL,1.0M的DCM溶液,8.8mmol,0.5当量)滴加到剧烈搅拌着的冰冷却的s-甲基苄基胺(2.78g,23.0mmol,1.3当量)和TEA(10.7g,106mmol,6.0当量)在DCM(50mL)中的溶液中。将该溶液加热至回流，历经1分钟加入5-环己基-5-氧代-戊酸乙酯(4.0g,17.6mmol,1.0当量)。然后将该溶液于回流下加热2小时，此后将其冷却至室温，用乙醚稀释，通过Celite过滤。用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤浑浊溶液，用MgSO4干燥，浓缩。将残余物溶于EtOH(40.0mL)，于-78°C加入NaBH4。搅拌30分钟后，将反应混合物温热至0°C，于0°C搅拌30分钟。然后向溶液中加入6.0N HCl水溶液至pH=3。真空除去有机溶剂，用饱和NaHCO3水溶液碱化残余物至pH=9。用EtOAc萃取该混合物，用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，浓缩。用硅胶、EtOAc/庚烷0-15%纯化残余物，得到产物2.3g(收率39%)，为主要产物，其被从柱上第一个洗脱下来。
步骤2.(S)-6-环己基-哌啶-2-酮的合成
Figure BDA00002760420800691
向(S)-5-环己基-5-((S)-1-苯基-乙基氨基)-戊酸乙酯(2.0g,6.0mmol,1.0当量)在MeOH(60mL)中的溶液中加入Pd(1.6g,10%在碳上,1.51mmol,0.25当量)和甲酸铵(3.8g,60.3mmol,10.0当量)。将该混合物加热至回流达2小时。然后于室温冷却该溶液，通过Celite过滤。浓缩滤液，通过硅胶柱色谱法(丙酮/庚烷50%)纯化残余物，得到产物1.05g(96%收率)。
步骤3.3-((S)-2-环己基-6-氧代-哌啶-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA00002760420800692
向10mL小瓶中加入反式-环己烷二胺(283mg,2.5mmol,0.5当量)、3-溴-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(2.24g,7.4mmol,1.5当量)、K2CO3(1.37g,9.9mmol,2.0当量)、CuI(473mg,2.5mmol,0.5当量)、(S)-6-环己基-哌啶-2-酮(900mg,5.0mmol,1.0当量)和1,4-二烷(5.0mL)。用N2净化该混合物，于110°C搅拌48小时。通过Celite过滤该混合物，真空浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷30%)纯化残余物，得到产物800mg(收率40%)。
步骤4.3-((S)-2-环己基-6-氧代-哌啶-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸的合成
Figure BDA00002760420800701
向甲酯(10mg,0.025mmol,1.0当量)在THF(0.3mL)、MeOH(0.3mL),水(0.3mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(5.2mg,0.12mmol,5.0当量)。将得到的混合物于50°C搅拌1小时，此后通过加入1.0N HCl水溶液将反应中和至pH=6。用EtOAc萃取该混合物。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。通过反相HPLC纯化残余物，得到产物6.0mg(收率62%)。MW:388.4[M+H]+。1H-NMR(400MHz,MeOD):δ7.03(s,1H),3.81(m,1H),2.25(m,1H),1.88-1.38(m,6H),1.29(s,9H),1.18(m,4H),1.06(m,4H)。
实施例12.3-((S)-氨基-6-环己基-2-氧代-哌啶-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸:[化合物322]的合成
步骤1.3-((3S,6S)-6-环己基-3-羟基-2-氧代-哌啶-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA00002760420800702
于-78°C向3-((S)-2-环己基-6-氧代-哌啶-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(3.2g,7.97mmol,1,0当量)在THF(15.0ml)中的溶液中加入NaHMDS(1.0M的THF溶液)，将得到的溶液于-78°C搅拌1.5小时。然后向该溶液中加入(S)-(+)-(樟脑磺酰基)氧杂氮杂环丙烷(3.65g,15.94mmol,2.0当量)在THF(10ml)中的溶液，将反应混合物于-78°C搅拌3小时。通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。用EtOAc萃取该混合物，用Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩。通过硅胶柱色谱法(Et2O/DCM5%~40%)纯化残余物，得到1.5g所需产物(收率45%)。MS:418[M+H+]
步骤2.5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(3S,6S)-6-(1-乙基-戊基)-3-羟基-2-氧代-哌啶-1-基]-噻吩-2-甲酸的合成
Figure BDA00002760420800711
于室温向3-((3S,6S)-6-环己基-3-羟基-2-氧代-哌啶-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(1.5g,3.59mmol,1当量)在THF/H2O/MeOH(5.0mL/5.0mL/1.0mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(0.79g,17.56mmol,5.0当量)。将反应混合物于50°C搅拌20分钟。然后通过加入3.0N HCl水溶液将反应酸化至pH=5，用EtOAc萃取该混合物。用Na2SO4干燥有机层，浓缩。通过制备型HPLC(XBridge Prep C185um,30×50mm)在碱性条件(0.1%NH4OH,10%~45%CH3CN/H2O,10min运行,40ml/min)下纯化残余物，得到850mg产物(收率57%)。MS:404[M+H+]。1H-NMR(400MHz,MeOD):δ6.95(s,1H),4.09(m,1H),3.74(m,1H),2.09(m,1H),1.94-1.67(m,8H),1.38(m,1H),1.33(s,9H),1.17(m,5H)。
实施例13.3-(2-环己基-6-氧代-哌啶-1-基)-5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-甲酸[化合物70]的合成
Figure BDA00002760420800712
步骤1.3-(1-环己基-4-乙氧基羰基-丁基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA00002760420800721
向烧瓶中加入3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯(600mg,3.82mmol,1.0当量)、5-环己基-5-氧代-戊酸乙酯(864mg,3.82mmol,1.0当量)、苯基硅烷(496mg,4.58mmol,1.2当量)、二丁基二氯化锡(116mg,0.38mmol,0.1当量)和二
Figure BDA00002760420800722
烷(3.0mL)。将得到的溶液于60°C加热18小时。然后浓缩该溶液，通过硅胶柱色谱法(CH2Cl2/庚烷30%－100%)纯化残余物，得到3-(1-环己基-4-乙氧基羰基-丁基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯810mg(收率57%)。
步骤2.3-(4-羧基-1-环己基-丁基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA00002760420800723
向甲酯(300mg,0.82mmol,1.0当量)在THF(1.0mL)、MeOH(1.0mL)、水(1.0mL)中的溶液中加入氢氧化锂(58.6mg,2.45mmol,3.0当量)。将得到的混合物于室温搅拌4小时，此后真空除去有机溶剂。通过加入1.0N HCl水溶液将得到的溶液中和至pH=6。用EtOAc萃取该混合物。合并有机层，用Na2SO4干燥，浓缩，得到所需的羧酸。
步骤3.3-(2-环己基-6-氧代-哌啶-1-基)-噻吩-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA00002760420800724
于0°C向羧酸(700mg,2.06mmol,1.0当量)在甲苯(30.0mL)中的溶液中加入吡啶(816mg,10.3mmol,5.0当量)，然后加入亚硫酰氯(245mg,2.06mmol,1.0当量)。将该溶液于0°C搅拌1小时。通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。用EtOAc萃取该混合物。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。用硅胶、庚烷/EtOAc1/1纯化残余物，得到产物350mg(收率53%)。
步骤4.3-(2-环己基-6-氧代-哌啶-1-基)-5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA00002760420800731
向5mL小瓶中加入3-(2-环己基-6-氧代-哌啶-1-基)-噻吩-2-甲酸甲酯(32mg,0.10mmol,1.0当量)、1-溴-4-氟苯(17mg,0.10mmol,1.0当量)、碳酸钾(20.6mg,0.15mmol,1.5当量)、三环苯膦四氟硼酸盐(tricyclophenylphosphine tetrafluroborate)(8.7mg,0.024mmol,0.24当量)、Pd(OAc)2(2.7mg,0.012mmol,0.12当量)、新戊酸(6.1mg,0.060mmol,0.6当量)和DMA(0.3mL)。用氮气净化得到的混合物，于100°C搅拌18小时。将该混合物荷载到硅胶柱上，用EtOAc/庚烷67%洗脱，得到产物27mg(收率65%)。
步骤5.3-(2-环己基-6-氧代-哌啶-1-基)-5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-甲酸的合成
Figure BDA00002760420800732
向甲酯(20mg,0.048mmol,1.0当量)在THF(0.5mL)、EtOH(0.2mL)、水(0.5mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(19mg,0.48mmol,10.0当量)。将得到的混合物于55°C搅拌3小时，此后真空浓缩该混合物。通过反相HPLC纯化残余物，得到产物15.0mg(收率78%)。
实施例14:3-((R)-4-环己基-2-氧代-
Figure BDA00002760420800733
唑烷-3-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸[化合物181]的合成
Figure BDA00002760420800741
步骤1.(R)-4-环己基-
Figure BDA00002760420800742
唑烷-2-酮的合成
Figure BDA00002760420800743
于0°C向(R)-2-氨基-2-环己基-乙醇·HCl盐(1.0g,5.57mmol,1.0当量)在CH2Cl2(30.0mL)中的溶液中加入DIPEA(1.94mL,11.1mmol,2.0当量)，然后加入三光气(4.95g,16.7mmol,3.0当量)，将得到的溶液于室温搅拌12小时。然后浓缩该溶液，用EtOAc稀释残余物。用水、盐水洗涤该溶液，用Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc100%)纯化残余物，得到产物520mg。
步骤2.3-((R)-4-环己基-2-氧代-
Figure BDA00002760420800744
唑烷-3-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA00002760420800745
向厚壁烧瓶中加入反式-环己烷二胺(18.9mg,0.17mmol,0.5当量)、3-溴-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(100mg,0.332mmol,1.0当量)、K2CO3(92m g,0.664mmol,2.0当量)、CuI(31.6mg,0.166mmol,0.5当量)、(R)-4-环己基-
Figure BDA00002760420800746
唑烷-2-酮(56.2mg,0.332mmol,1.0当量)和1,4-二烷(0.5mL)。用N2净化该混合物，于110°C搅拌18小时，此后通过Celite过滤该混合物，真空浓缩滤液。用硅胶、EtOAc/庚烷30%纯化残余物，得到产物54mg(收率42%)。
步骤3.3-((R)-4-环己基-2-氧代-
Figure BDA00002760420800748
唑烷-3-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸的合成
Figure BDA00002760420800751
向甲酯(50mg,0.128mmol,1.0当量)在THF(0.5mL)、MeOH(0.5mL)、水(0.5mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(16.2mg,0.38mmol,3.0当量)。将得到的混合物于50°C搅拌1小时，此后通过加入1.0N HCl水溶液将反应中和至pH=6。通过反相HPLC直接纯化该混合物，得到产物28mg(收率58%)。MS:376.4[M+H+]。
实施例15.3-(2-环己基-6-氧代-哌啶-1-基)-5-苯基-噻吩-2-甲酸[化合物4]的合成
Figure BDA00002760420800752
步骤1.3-(1-环己基-4-乙氧基羰基-丁基氨基)-5-苯基-噻吩-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA00002760420800753
向烧瓶中加入3-氨基-5-苯基-噻吩-2-甲酸甲酯(515mg,2.2mmol,1.0当量)、5-环己基-5-氧代-戊酸乙酯(500mg,2.2mmol,1.0当量)、苯基硅烷(240mg,2.2mmol,1.0当量)、氯化二丁基锡(67mg,0.22mmol,0.1当量)和二
Figure BDA00002760420800754
烷(2.0mL)。将得到的溶液在120°C用微波加热2小时。然后浓缩该溶液，通过硅胶柱色谱法、EtOAc/庚烷5%－40%纯化残余物，得到包含原料的油状物。用硅胶柱色谱法、EtOH/DCM2%—10%进一步纯化该物质，得到产物150mg(收率15%)。
步骤2.3-(4-羧基-1-环己基-丁基氨基)-5-苯基-噻吩-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA00002760420800761
向3-(1-环己基-4-乙氧基羰基-丁基氨基)-5-苯基-噻吩-2-甲酸甲酯(40mg,0.09mmol,1.0当量)在THF(0.4mL)、EtOH(0.2mL)、水(0.4mL)中的溶液中加入氢氧化锂(18.9mg,0.45mmol,5.0当量)。将得到的混合物于50°C搅拌2小时，此后真空除去有机溶剂。通过加入1.0N HCl水溶液将得到的溶液中和至pH=6。用EtOAc萃取该混合物。合并有机层，用Na2SO4干燥，浓缩，得到产物30mg(收率83%)。
步骤3.3-(2-环己基-6-氧代-哌啶-1-基)-5-苯基-噻吩-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA00002760420800762
向含有3-(4-羧基-1-环己基-丁基氨基)-5-苯基-噻吩-2-甲酸甲酯(40mg,0.096mmol,1.0当量)在1,2-二
Figure BDA00002760420800763
烷(1.0mL)中的溶液的小瓶中加入吡啶(3.8mg,0.048mmol,0.5当量)和Boc2O(25mg,0.166mmol,1.2当量)。然后密封小瓶，于65°C加热18小时。浓缩该溶液，通过硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷5%－100%)纯化残余物，得到产物15mg(收率39%)。
步骤4.3-(2-环己基-6-氧代-哌啶-1-基)-5-苯基-噻吩-2-甲酸的合成
Figure BDA00002760420800764
向甲酯(15mg,0.038mmol,1.0当量)在THF(0.2mL)、EtOH(0.2mL)、水(0.1mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(7.9mg,0.19mmol,5.0当量)。将得到的混合物于50°C搅拌2小时，此后真空浓缩该混合物。通过反相HPLC纯化残余物，得到产物5.0mg(收率35%)。MW:384.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43(m,2H),7.21(m,3H),6.94(m,1H),3.68(m,1H),2.45(m,2H),2.21(m,1H),1.83-1.51(m,12H),1.32(m,2H)。
实施例16.3-(2-环己基-4-羟基-6-氧代-哌啶-1-基)-5-苯基-噻吩-2-甲酸甲酯[化合物12]的合成
步骤1.3-(1-环己基-2-乙氧基羰基-乙基氨基)-5-苯基-噻吩-2-甲酸甲酯
Figure BDA00002760420800771
于室温向3-环己基-3-氧代-丙酸乙酯(1.0g,5.0mmol,1.0当量)在THF(5.0mL)中的溶液中加入3-氨基-5-苯基-噻吩-2-甲酸甲酯(1.17g,5.0mmol,1.0当量)和SnBu2Cl2(0.15g,0.50mmol,0.1当量)。于室温搅拌5分钟后，向该溶液中加入PhSiH3。将得到的反应混合物于65°C在N2气氛中搅拌18小时，此后真空浓缩该溶液，通过硅胶色谱法(EtOAc/庚烷,10-60%)纯化残余物，得到产物(0.7g)。MS:416[M+H+]。
步骤2.3-(2-羧基-1-环己基-乙基氨基)-5-苯基-噻吩-2-甲酸甲酯
Figure BDA00002760420800772
向3-(1-环己基-2-乙氧基羰基-乙基氨基)-5-苯基-噻吩-2-甲酸甲酯(300mg,0.72mmol,1.0当量)在THF(2.0mL)、EtOH(1.0mL)和水(2.0mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(152mg,3.6mmol,5.0当量)。将该混合物于55°C搅拌20分钟。然后蒸发有机溶剂。向得到的溶液中加入3.0N HCl水溶液至pH=5~6。然后通过过滤收集固体，用水洗涤。用EtOAc萃取滤液，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。将粗物质不经进一步纯化即继续用于下一步。
步骤3.3-(2-环己基-4,6-二氧代-哌啶-1-基)-5-苯基-噻吩-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA00002760420800781
于0°C向3-(2-羧基-1-环己基-乙基氨基)-5-苯基-噻吩-2-甲酸甲酯(200mg,0.52mmol,1.0当量)在DCM(1.0mL)中的溶液中加入EDC(148mg,0.77mmol,1.5当量)、DMAP(95mg,0.77mmol,1.5当量)和Meldrum酸(75mg,0.52mmol,1.0当量)。然后将该混合物温热至室温，于该温度搅拌3小时。然后向反应混合物中加入饱和NaHSO4水溶液。用DCM萃取该混合物，用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，真空浓缩。将粗物质不经进一步纯化即继续用于下一步。
将来自上述步骤的粗产物(240mg0.47mmol,1.0当量)溶于EtOAc(5.0mL)，将得到的溶液加热至回流达2小时。然后于室温向该混合物中加入饱和NaHSO4水溶液。用DCM萃取该混合物，用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法(EtOAc/庚烷10%~60%)纯化残余物，得到产物(160mg)。MS:412[M+H+]
步骤4.3-(2-环己基-4-羟基-6-氧代-哌啶-1-基)-5-苯基-噻吩-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA00002760420800782
于0°C向搅拌着的3-(2-环己基-4,6-二氧代-哌啶-1-基)-5-苯基-噻吩-2-甲酸甲酯(60mg,0.15mmol,1.0当量)在无水DCM(1.0mL)中的溶液中加入NaBH4(11mg,0.29mmol,2当量)和AcOH(0.8mg,0.01mmol,0.1当量)。然后将反应混合物于室温搅拌4小时，此后通过加入水淬灭反应。用DCM萃取该混合物。用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷,10%~60%)纯化残余物，得到产物15mg。将产物溶于THF(0.2mL)、EtOH(0.1mL)和水(0.2mL)。向该溶液中加入LiOH·H2O(7.6mg,0.18mmol,5当量)，将得到的混合物于55°C搅拌1小时。然后蒸发有机溶剂，向得到的溶液中加入1.0N HCl水溶液至pH=4。用EtOAc萃取该溶液，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过HPLC纯化残余物，得到产物48mg。MS:400[M+H+]。
实施例17.3-(4-苯甲酰基氨基-2-环己基-6-氧代-哌啶-1-基)-5-苯基-噻吩-2-甲酸[化合物21]的合成
Figure BDA00002760420800791
步骤1.3-(4-氨基-2-环己基-6-氧代-哌啶-1-基)-5-苯基-噻吩-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA00002760420800792
向3-(2-环己基-4,6-二氧代-哌啶-1-基)-5-苯基-噻吩-2-甲酸甲酯(400mg,0.98mmol,1.0当量)在MeOH(2.0mL)中的溶液中加入NH4OAc(375mg,4.86mmol,5当量)，将得到的溶液于室温搅拌18小时。真空浓缩反应混合物，将残余物溶于MeOH。向该溶液中加入NaCNBH3(247mg,1.16mmol,1.2当量)和HOAc(56mg,0.97mmol,1当量)。将得到的混合物于室温搅拌18小时。然后真空除去溶剂。向残余物中加入饱和NaHCO3水溶液至pH>8。用DCM萃取该混合物。用Na2SO4干燥有机层，真空浓缩。将粗物质不经进一步纯化即继续用于下一步。
步骤2.3-[2-环己基-6-氧代-4-(2-苯氧基-乙酰基氨基)-哌啶-1-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA00002760420800801
于0°C向3-(4-氨基-2-环己基-6-氧代-哌啶-1-基)-5-苯基-噻吩-2-甲酸甲酯(30mg,0.073mmol,1.0当量)在DCM(1.0mL)中的溶液中加入苯氧基乙酰氯(0.02ml,0.145mmol,2.0当量)和TEA(0.02mL)。然后将得到的混合物于0°C搅拌20分钟，此后真空除去溶剂。通过硅胶色谱法(EtOAc/庚烷10%~80%)纯化残余物，得到产物(20mg)。MS:547[M+H+]。)
步骤3.3-[2-环己基-6-氧代-4-(2-苯氧基-乙酰基氨基)-哌啶-1-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸的合成
Figure BDA00002760420800802
向甲酯(10mg,0.018mmol,1.0当量)在THF(0.2mL)、EtOH(0.1mL)和水(0.2mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(8mg,0.18mmol,10当量)。将该混合物于55°C搅拌30分钟，此后蒸发有机溶剂。向得到的溶液中加入3.0N HCl水溶液至pH=5。用EtOAc萃取该溶液，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到产物6mg。MS:533[M+H+]。1H-NMR(400MHz,DMSO):δ10.31(d,1H),7.63(d,2H),7.42(t,2H),7.31(t,2H),7.23(m,2H),7.14(s,1H),6.98(m,3H),4.61(m,2H),4.45(m,1H),4.10(m,1H),3.32(s,2H),2.20(m,1H),1.88-1.76(m,4H),1.65-1.58(m,2H),1.41-1.05(m,6H)。
实施例18.3-[(2R,5R)-5-环己基-2-(3-羟基-丙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸和3-[(2S,5R)-5-环己基-2-(3-羟基-丙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸[化合物2][化合物3]的合成
Figure BDA00002760420800811
于0°C历经10分钟向3-((R)-2-烯丙基-5-环己基-3-氧代-吗啉-4-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(200mg,0.45mmol,1.0当量)在THF(4.0mL)中的溶液中加入9-BBN(2.2mL,0.5M的THF溶液,1.1mmol,2.5当量)，将得到的溶液于室温搅拌18小时。然后将该溶液冷却至0°C，向该溶液中加入EtOH、NaOH水溶液、H2O2水溶液。将反应混合物加热至回流达90分钟。冷却至室温后，用EtOAc萃取反应混合物。用Na2SO4干燥有机层，通过制备型HPLC纯化残余物，得到产物3-[(2R,5R)-5-环己基-2-(3-羟基-丙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸(20mg)和3-[(2S,5R)-5-环己基-2-(3-羟基-丙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸(20mg)。未确立吗啉酮2位上的立体化学。产物1:MW:448.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ6.93(s,1H),4.14(m,1H),4.0(m,1H),3.62(m,1H),3.58(m,2H),2.02-1.48(m,10H),1.32(s,9H),1.25-1.17(m,6H)。产物2:MW:448.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ6.97(s,1H),4.13(m,1H),3.90(m,1H),3,82(m,1H),3.57(m,2H),1.97-1.48(m,10H),1.32(s,9H),1.26-1.09(m,6H)。
实施例19:3-[(R)-2-环己基-6-氧代-4-(6-嘧啶-5-基-吡啶-3-磺酰基)-哌嗪-1-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸[化合物206]的合成
Figure BDA00002760420800821
于室温向3-[(R)-4-(6-氯-吡啶-3-磺酰基)-2-环己基-6-氧代-哌嗪-1-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸(1.20g,2.14mmol,1.0当量)在乙腈(15.0mL)中的溶液中加入磷酸钾(8.58ml,1.0M水溶液,4.0当量)和氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异-丙基-1,1'-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]Pd(II)甲基-叔-丁基醚加合物(0.32g,0.43mmol,0.2当量)。将该混合物于室温搅拌10分钟，形成储备溶液。于室温向0.8mL上述溶液中加入5-嘧啶基硼酸(17.7mg,0.143mmol,2.0当量)和乙腈(0.5mL)。将该混合物于80°C搅拌4小时。通过HPLC(0.1%NH4OH)纯化该混合物，得到产物(15.9mg,36.9%)。MS:603.2[M-H+]。
实施例20：3-[(R)-2-环己基-4-(3-氟-2-吗啉-4-基-苄基)-6-氧代-哌嗪-1-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸[化合物266]
Figure BDA00002760420800822
将3-((R)-2-环己基-6-氧代-哌嗪-1-基)-5-苯基-噻吩-2-甲酸(50.0mg,0.13mmol,1.0当量)和3-氟-2-吗啉代苯甲醛(108.8mg,0.52mmol,4.0当量)在乙酸(0.2mL)和甲醇(0.5mL)中的溶液于室温搅拌60分钟。然后向混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(110.2mg,0.52mmol,4.0当量)，将得到的混合物于75°C搅拌3小时。用Genevac除去溶剂，将残余物溶于EtOAc(6mL)。用盐水(3mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，浓缩。通过HPLC(0.1%NH4OH)纯化残余物，得到产物(9mg,12%)。MS:577.2[M-H+]。
实施例21.3-((S)-3-氨基-6-环己基-2-氧代-哌啶-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸[化合物340]的合成
Figure BDA00002760420800831
步骤1.3-((S)-3-溴-6-环己基-2-氧代-哌啶-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯的合成
于室温向3-((3S,6S)-6-环己基-3-羟基-2-氧代-哌啶-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(200mg,0.75mmol,1当量)在CH2Cl2(1.0mL)中的溶液中加入PBr3(1.0M的CH2Cl2溶液,0.09ml,0.38mmol,0.8当量)，将得到的溶液于室温搅拌18小时。然后真空浓缩反应溶液，通过硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷,10%~60%)纯化残余物，得到产物166mg(收率76%)。MS:481[M+H+]。
步骤2.3-((S)-3-叠氮基-6-环己基-2-氧代-哌啶-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA00002760420800833
向3-((S)-3-溴-6-环己基-2-氧代-哌啶-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(78mg,0.16mmol,1当量)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入NaN3(12mg,0.19mmol,1.2当量)，将得到的混合物于65°C搅拌18小时。然后真空除去溶剂。通过硅胶色谱法(EtOAc/庚烷,10%~60%)纯化残余物，得到产物42mg(收率56%)。MS:442[M+H+]。
步骤3.3-((S)-3-氨基-6-环己基-2-氧代-哌啶-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸的合成
Figure BDA00002760420800841
向3-((S)-3-叠氮基-6-环己基-2-氧代-哌啶-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(40mg,0.09mmol,1当量)在MeOH(0.5mL)中的溶液中加入SnCl2(17mg,0.09mmol,1当量)，将得到的溶液于室温搅拌18小时。然后真空除去溶剂。将残余物溶于THF/H2O/MeOH(0.5mL/0.5mL/1.0mL)，向该溶液中加入LiOH·H2O(21mg,0.48mmol,5当量)。将该反应混合物于50°C搅拌20分钟。真空除去有机溶剂，通过加入3.0N HCl水溶液将残余物酸化至pH=5。用EtOAc萃取该混合物。用Na2SO4干燥有机层，真空浓缩。通过制备型HPLC(XBridge Prep C185um,30×50mm)在碱性条件(0.1%NH4OH,10%~45%CH3CN/H2O,10min运行,40ml/min)下纯化残余物，得到产物12mg。MS:403[M+H+]。1H-NMR(400MHZ,CD3OD):δ6.81(s,1H),3.96(br,1H),3.48(m,1H),2.06(m,3H),1.84(m,3H),1.70(br,2H),1.46(m,1H),1.37(m,1H),1.31(s,9H),1.16(m,5H)。
实施例22.3-((S)-6-环己基-3-(3-羟基-丙基)-2-氧代-哌啶-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸[化合物341]的合成
步骤1.3-((S)-3-烯丙基-6-环己基-2-氧代-哌啶-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯的合成
于-78°C向3-((S)-2-环己基-6-氧代-哌啶-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(200mg,0.5mmol,1,0当量)在THF(2.0mL)中的溶液中加入LDA(2.0M的THF溶液,0.3mL,0.6mmol,1.2当量)，将得到的溶液于-78°C搅拌10分钟。然后向该溶液中加入3-碘-丙烯(250mg,1.5mmol,3.0当量)，将反应混合物于室温搅拌15分钟。通过加入水淬灭反应。用EtOAc萃取该混合物。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(庚烷/DCM(含有3%EtOAc))纯化残余物，得到60mg极性较低的非对映体和100mg极性较高的非对映体。MS:442[M+H+]。
步骤2.3-((S)-6-环己基-3-(3-羟基-丙基)-2-氧代-哌啶-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸的合成
Figure BDA00002760420800853
于0°C向3-((S)-3-烯丙基-6-环己基-2-氧代-哌啶-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(来自上述步骤的极性较低的非对映体)(60mg,0.14mmol,1.0当量)在无水THF(2.0ml)中的溶液中加入9-BBN(0.5M的THF溶液,0.68ml,0.34mmol,2.5当量)，将得到的溶液于室温搅拌2小时。然后将该溶液于0°C冷却，向该溶液中加入EtOH、1.0M NaOH水溶液和H2O2水溶液。将反应混合物加热至回流达90分钟，然后于室温冷却。用EtOAc萃取该混合物。用Na2SO4干燥有机层，真空浓缩。通过制备型HPLC(0.1%NH4OH)纯化残余物，得到20mg所需的产物(收率33%)。MS:446[M+H+]。1H-NMR(400MHZ,CD3OD):6.81(s,1H),4.00(br,1H),3.53(t,2H),2.27(br,1H),1.97(m,3H),1.82~1.64(m,7H),1.58(m,2H),1.37(m,2H),1.31(s,9H),1.14(m,5H)。
实施例23.3-((S)-6-环己基-3-(2-羟基-乙基)-2-氧代-哌啶-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸[化合物343]的合成
Figure BDA00002760420800861
步骤1.3-[(S)-6-环己基-3-(2-羟基-乙基)-2-氧代-哌啶-1-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA00002760420800862
于0°C向3-((S)-3-烯丙基-6-环己基-2-氧代-哌啶-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(来自上述步骤的极性较低的非对映体)(200mg,0.45mmol,1.0当量)在丙酮(3.0mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉氧化物(160mg,1.36mmol,3当量)、水(1.0mL)和OsO4(230mg,0.02mmol,0.05当量)。将反应混合物于室温搅拌1小时。将溶液在盐水与EtOAc之间分配。分离各相，用Na2SO4干燥有机层，真空浓缩。将残余物溶于THF/水(3.0mL/1.0mL)。向该溶液中加入NaIO4(194mg,0.9mmol,2当量)，将得到的混合物于室温搅30分钟，此后再加入另一部分NaIO4(0.5当量)。于室温搅拌30分钟后，将该混合物在盐水与EtOAc之间分配。分离有机层，用Na2SO4干燥，浓缩。将残余物溶于EtOH(3.0ml)，于0°C冷却该溶液。向该溶液中加入NaBH4，将混合物于0°C搅拌15分钟。通过加入水(2.0mL)和EtOAc(10.0mL)淬灭反应。分离有机层，用Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc1/1)纯化残余物，得到123mg产物(收率60%)。MS:446[M+H+]
步骤2.3-((S)-6-环己基-3-(2-羟基-乙基)-2-氧代-哌啶-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸的合成
向3-[(S)-6-环己基-3-(2-羟基-乙基)-2-氧代-哌啶-1-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(123mg,0.28mmol,1当量)在THF/H2O/MeOH(1.0mL/1.0mL/0.5mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(60mg,1.38mmol,5当量)，将得到的溶液于50°C搅拌20分钟。然后通过加入3.0N HCl水溶液将溶液酸化至pH=5。用EtOAc萃取该溶液。用Na2SO4干燥有机层，浓缩。通过制备型HPLC(XBridge Prep C185um,30×50mm)在碱性条件(0.1%NH4OH,10%~45%CH3CN/H2O,10min运行,40ml/min)下纯化残余物，得到产物28mg(收率23%)。MS:432[M+H+]。1H-NMR(400MHZ,CD3OD):6.85(s,1H),3.92(br,1H),3.67(m,2H),2.41(br,1H),2.15(m,1H),1.97(m,2H),1.78(m,7H),1.37(m,2H),1.31(s,9H),1.14(m,5H)。
实施例24.3-[(2R,5R)-5-环己基-2-((R)-2-羟基-丙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸[化合物336]
和3-[(2R,5R)-5-环己基-2-((S)-2-羟基-丙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸[化合物337]的合成
Figure BDA00002760420800881
步骤1.3-[(2R,5R)-5-环己基-3-氧代-2-(2-氧代-乙基)-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA00002760420800882
于0°C向3-((2R,5R)-2-烯丙基-5-环己基-3-氧代-吗啉-4-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(3.15g,7.10mmol,1.0当量)在丙酮(40mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉氧化物(2.51g,21.30mmol,3.0当量)、水(14mL)和四氧化锇(3.60g,2.5%重量的THF溶液,0.36mmol,0.05当量)。将该混合物于室温搅拌60分钟。真空除去丙酮，将残余物在EtOAc(80mL)与盐水(15mL)之间分配。分离各相，干燥(用Na2SO4)有机层，浓缩。向残余物中加入THF(40mL)和水(14mL)。于0°C向混合物中加入高碘酸钠(2.28g,10.65mmol,1.5当量)，将该混合物于室温搅拌30分钟。于0°C冷却后，加入另一部分高碘酸钠(0.76g,3.55mmol,0.5当量)。将该混合物于室温再搅拌30分钟。真空除去挥发性溶剂，将残余物在EtOAc(100mL)与盐水(10mL)之间分配。分离有机层，干燥(用Na2SO4)，浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷,25%－50%)纯化残余物，得到产物(2.1g,66%)。MS:446.3[M-H+]。
步骤2.3-[(2R,5R)-5-环己基-2-((R)-2-羟基-丙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯和3-[(2R,5R)-5-环己基-2-((S)-2-羟基-丙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA00002760420800891
于-10°C向3-[(2R,5R)-5-环己基-3-氧代-2-(2-氧代-乙基)-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(1.9g,4.26mmol,1.0当量)在THF(200mL)中的溶液中加入MeMgBr(1.85mL,3.0M的THF溶液,5.54mmol,1.3当量)。将得到的溶液于-10°C搅拌20分钟。通过加入3.0NHCl水溶液至pH=1淬灭反应。真空除去挥发性溶剂，将残余物在EtOAc(100mL)与盐水(5mL)之间分配。分离有机层，用Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶色谱法[Et2O(2%EtOAc)/庚烷,25%－50%]纯化残余物，得到3-[(2R,5R)-5-环己基-2-((R)-2-羟基-丙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(0.57g,29.0%)和3-[(2R,5R)-5-环己基-2-((S)-2-羟基-丙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(0.80g,.40.7%)。MS:462.4[M-H+]。
步骤3.3-[(2R,5R)-5-环己基-2-((R)-2-羟基-丙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸的合成
Figure BDA00002760420800892
向3-[(2R,5R)-5-环己基-2-((R)-2-羟基-丙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(650mg,1.41mmol,1.0当量)在THF(10mL)、MeOH(5mL)和水(5mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(177mg,4.22mmol,3.0当量)。将得到的溶液于室温搅拌2小时。真空除去挥发性溶剂，向残余物中加入水(15mL)。将该混合物冷却至0°C，通过加入3.0NHCl水溶液酸化至pH=1。通过过滤分离沉淀物，得到产物(586mg,93%)，为白色固体。MS:448.3[M-H+]。1H NMR(400MHz,CD3OD):1.09-1.31(m,8H)1.32(s,9H)1.45-1.85(m,5H)1.89-2.10(m,3H)3.56-3.61(m,1H)3.93-4.00(m,1H)4.00-4.10(m,1H)4.12-4.22(m,2H)6.99(s,1H)。
步骤4.3-[(2R,5R)-5-环己基-2-((S)-2-羟基-丙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸的合成
Figure BDA00002760420800901
向3-[(2R,5R)-5-环己基-2-(2-羟基-丙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(420mg,0.91mmol,1.0当量)在THF(8mL)、MeOH(4mL)和水(4mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(115mg,2.73mmol,3.0当量)。将得到的溶液于室温搅拌1小时。真空除去挥发性溶剂，通过加入3.0N HCl水溶液酸化残余物至pH=1。用EtOAc(50mL)萃取该混合物。用盐水(10mL)洗涤分离的有机层，干燥(用Na2SO4)，浓缩。通过HPLC(0.1%NH4OH)纯化残余物，得到产物(68mg,16.7%)。MS:448.2[M-H+]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.07-1.31(m,8H)1.32(s,9H)1.45-1.60(m,2H)1.63-1.85(m,4H)1.87-1.98(m,1H)2.02-2.11(m,1H)3.60-3.66(m,1H)3.93-4.03(m,2H)4.15(d,1H)4.26-4.35(m,1H)6.94(s,1H)。
在表1中提供了本发明的另外的非限制性的举例性化合物。可以通过类似于通用合成描述中所提供的合成操作、实施例1-20的操作和/或通过药物化学领域普通技术人员已知的合成方法制备表1的化合物。
表1
Figure BDA00002760420800911
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在表2中提供了本发明的某些化合物的NMR数据。
表2
Figure BDA00002760420801931
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生物学实施例
生物学实施例1.抗丙型肝炎活性
化合物可以通过抑制HCV聚合酶、通过抑制复制周期中所需的其它酶或通过其它途径显示出抗丙型肝炎活性。已经公布了许多评价这些活性的测定法。评价培养物中HCV病毒的总量增加的一般方法公开在Miles等人的美国专利No.5,738,98中。体外测定法在以下文献中有报道：Ferrari等人,Jnl.of Vir.,73:1649-1654,1999；Ishii等人,Hepatology,29:1227-1235,1999；Lohmann等人,Jnl of Bio.Chem.,274:10807-10815,1999；和Yamashita等人,Jnl.of Bio.Chem.,273:15479-15486,1998。
1996年9月27日Emory University提交的、列明C.Hagedorn和A.Reinoldus为发明人的WO97/12033(其要求了1995年9月提交的顺序号为60/004,383的美国临时专利申请的优先权)描述了HCV聚合酶测定法，该测定法可用于评价本文所述的化合物的活性。另一种HCV聚合酶测定法已经被Bartholomeusz等人,Hepatitis C Virus(HCV)RNA polymeraseassay using cloned HCV non-structural proteins;Antiviral Therapy1996:1(Supp4)18-24报道。
测量由HCV药物导致的激酶活性降低的筛选公开在Katze等人的美国专利No.6,030,785、Delvecchio的美国专利No.6,228,576和Jubin等人的美国专利No.5,759,795中。测量所提出的HCV药物抑制蛋白酶活性的筛选公开在Su等人的美国专利No.5,861,267、De Francesco等人的美国专利No.5,739,002和Houghton等人的美国专利No.5,597,691中。
生物学实施例2.复制子测定法
用细胞系ET(Huh-lucubineo-ET)筛选抑制HCV RNA依赖性RNA聚合酶的化合物。用RNA转录物稳定转染ET细胞系，所述RNA转录物包含I389luc-ubi-neo/NS3-3’/ET；具有萤火虫萤光素酶-遍在蛋白质-新霉素磷酸转移酶融合蛋白和含有细胞培养物适应性突变的EMCV-IRES驱动的NS3-5B聚蛋白的复制子(E1202G；T1280I；K1846T)(Krieger等人,2001和未出版的文献)。使ET细胞在DMEM(Dulbeco’s Modified Eagle’sMedium)中，所述DMEM补充有10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺、青霉素(100IU/mL)/链霉素(100μg/mL)、1×非必需氨基酸和250μg/mL G418(“遗传霉素”)。试剂均可通过Life Technologies(Bethesda,MD)获得。将细胞以0.5-1.0×104个细胞/孔铺在96孔培养板中，孵育24小时，然后加入测试化合物。将化合物加入到细胞中以达到0.1nM－50μM的终浓度和0.5%的DMSO(二甲亚砜)终浓度。48小时后通过加入裂解缓冲液和底物(目录号Glo-裂解缓冲液E2661和Bright-Glo萤光素酶系统E2620Promega,Madison,WI)测量萤光素酶活性。在进行本测定法的过程中细胞不应过度汇合。相对于无化合物的对照将复制抑制百分比数据绘图。为了测定EC50(观察到50%最大抑制的有效浓度)，使用每个化合物的10个点的3-倍系列稀释，其跨越1000倍的浓度范围。通过将每种浓度下的%抑制用下列方程拟合计算得到EC50值：
%抑制=100%/[(EC50/[I])b+1]
其中b是Hill系数。
在一些方面，当根据实施例2的测定法测试时，某些式(I)的化合物显示出等于或小于50μM的EC50。在另一些方面，EC50等于或小于10μM。在还有另一些方面，EC50等于或小于μM。
生物学实施例3.重组HCV-NS5b的克隆和表达
用PCR由如Lohmann,V.等人,(1999)Science285,110-113所述的pFKI389luc/NS3-3’/ET、使用WO2005/012288的第266页上所示的引物克隆NS5b蛋白质的编码序列。
克隆的片段缺失了C末端21个氨基酸的取代基。将克隆的片段插入在蛋白质的羧基末端上提供表位标签(His)6的IPTG-诱导型(异丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷)表达质粒中。
在XL-1细胞中表达重组酶，在诱导表达后，使用在镍-NTA(氨三乙酸)柱上进行的亲和色谱法纯化蛋白质。贮存条件是10mM Tris-HCl pH7.5,50mM NaCl,0.1mM EDTA(乙二胺四乙酸),1mM DTT(二硫苏糖醇)和20%甘油，-20°C。
生物学实施例4.使用杂聚物底物的HCV-NS5b酶测定法
通过使用包括部分HCV基因组的生物素化的杂聚模板测量放射性标记的UTP向RNA产物中的掺入来测定聚合酶活性。典型地，测定混合物(50μL)含有10mM Tris-HCl(pH7.5)、5mM MgCl2、0.2mM EDTA、10mM KCl、1单位/μL RNAsin、1mM DTT、10μM每种NTP(核苷三磷酸)(包括[3H]-UTP(尿苷三磷酸))和10ng/μL杂聚模板。最初将测试化合物溶于100%DMSO，进一步用含有5%DMSO的水性缓冲液稀释。典型地，在1nM－100μM的浓度下测试化合物。通过加入酶启动反应，使反应于37°C持续2小时。用8μL100mM EDTA淬灭反应，将反应混合物(30μL)转入链霉抗生物素包被的闪烁亲近微量滴定板(FlashPlates)，于室温孵育过夜。通过闪烁计数测定放射性的掺入。
生物学实施例5.使用均聚物底物的HCV-NS5b酶测定法
通过使用生物素化的均聚模板测定放射性标记的UTP向RNA产物中的产物测定聚合酶活性。通过使腺苷均聚物与用5’-生物素基团封端的尿苷20-mer(生物素-U20)以1:4的比例退火形成模板。典型地，测定混合物(50μL)含有25mM Tris-HCl(pH7.5)、40mM KCl、0.3mM MgCl2、0.05mMEDTA、0.2单位/μL Superase RNAse抑制剂、5mM DTT、30μM UTP(尿苷三磷酸)(包括[3H]-UTP(尿苷三磷酸))(0.4μCi/μL，终浓度为1μM)和50nM的均聚模板。最初将测试化合物溶于100%DMSO，进一步用含有5%DMSO的水性缓冲液稀释。典型地，在2nM－50μM的浓度下测试化合物。通过加入酶启动反应，使反应于30°C持续90分钟。用8μL100mMEDTA淬灭反应，将反应混合物(30μL)转入链霉抗生物素包被的闪烁亲近微量滴定板(FlashPlates)，于室温孵育过夜。通过闪烁计数测定放射性的掺入。
通过加入10个点的、用100%DMSO2-倍系列稀释的测试化合物(最终反应浓度为5%)测定了抑制剂IC50值。通过用%抑制—化合物浓度绘图并将数据拟合为相当于“四参数逻辑方程”的约束的四参数S形曲线来计算IC50值，其中Bottom是最小Y值，Top是最大Y值，Hill斜率是半对数曲线的线性部分的斜率。Top和Bottom分别被约束于0%和100%的值。使用Graphpad Prism v.4.0(Graphpad Software,Inc.)与EXCEL6.0的DSAccord(Accelrys,Microsoft Corp.)联合进行这些分析。
生物学实施例6.
通过使用生物素化的oligoG13引物及聚嘧啶核苷酸RNA模板测量放射性标记的GTP向RNA产物中的掺入还测定了聚合酶活性。典型地，测定混合物(40μL)含有50mM HEPES(pH7.3)、2.5mM乙酸镁、2mM氯化钠、37.5mM乙酸钾、5mM DTT、0.4U/mL RNasin、2.5%甘油、3nMNS5B、20nM聚C RNA模板、20nM生物素-oligoG13引物和0.2μM氚代鸟苷三磷酸。最初将测试化合物溶解并稀释于100%DMSO中，进一步稀释到水性缓冲液中，从而产生5%的DMSO终浓度。典型地，在0.2nM－10μM的浓度下测试化合物。通过加入氚代鸟苷三磷酸启动反应，使反应于30°C持续2小时。用含有10mM EDTA和1μg/mL链霉抗生物素包被的闪烁亲近珠粒的100μL终止缓冲液淬灭反应。将反应板于4°C孵育10小时，然后通过闪烁计数测定放射性的掺入。
上文表1中的化合物已经在生物学实施例1的聚合酶测定法中进行了测试，在下面的表3中提供了各化合物的IC50值。表1的化合物中的大部分化合物在本文提供的生物学实施例2的复制子测定法中显示出了1μM或更小的IC50或者500nM或更小的IC50。例如，下列实施例编号的化合物在生物学实施例2的复制子测定法中显示出了100nM或更小的IC50：2、3、5、7、8、10、11、19、35、69、74、75、76、77、78、79、80、81、82、84、85、86、87、88、89、90、91、91、92、93、94、95、96、99、118、119、120、121、122、123、125、126、127、130、135、137、138、140、141、143、145、146、147、148、149、150、151、152、154、155、156、157、158、160、161、162、163、164、165、167、168、169、170、171、172、173、176、177、179、180、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、208、212、213、216、217、218、219、222、224、225、226、227、228、229、231、232、233、234、235、236、238、239、240、241、243、244、246、247、248、250、251、253、256、257、258、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、295、296、297、298、299、301、302、303、304、305、307、308、310、311、312、313、314、315、316、318、319、320、321、322、323、325、327、328、329、330、332、334、336、337、339、340、341、342、343。下列实施例编号的化合物在生物学实施例2的复制子测定法中显示出了100nM至5.0uM的IC50：1、4、6、12、13、17、18、24、26、27、29、31、36、37、38、39、40、42、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、70、71、72、73、83、97、98、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、113、114、115、116、124、128、129、131、136、139、142、144、153、159、178、181、204、205、206、207、209、211、214、215、220、221、223、230、237、242、245、249、252、254、255、259、260、262、267、282、293、294、300、206、309、317、324、326、331、333、335、338。下列实施例编号的化合物在生物学实施例2的复制子测定法中显示出了5.0μM或更大的IC50：9、15、16、20、21、22、23、25、28、30、32、33、34、41、47、57、110、111、112、117、132、166、174、175、210、271。
表3
Figure BDA00002760420802041
Figure BDA00002760420802051
Figure BDA00002760420802071
Figure BDA00002760420802101
Figure BDA00002760420802111

Claims (20)

1.式(I)的化合物：
或其盐，其中
m是0、1或2；
n是0或1，其中m+n是1、2或3；
R1是C3-C10炔基或苯基，所述苯基被0、1、2或3个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代，所述炔基任选被C3-C7环烃基取代基取代，所述环烃基任选被1或2个独立选择的C1-C4烷基取代；
R2是CO2H、四唑或羧酸电子等排物；
R3是被0、1、2或3个卤素原子取代的C3-C7环烃基；
R3a表示0、1、2、3或4个基团，其在每次出现时独立地选自羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其中烷基或烷氧基取代基各自被0、1或2个独立地选自羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基砜、N(R3b)2、C(O)N(R3b)、具有4－7个环原子和1或2个选自N、O或S的环杂原子的杂环和5或6元杂芳基的取代基取代；或者两个孪位的R3a取代基一起形成螺环的3－6元环烃基或杂环；
R3b在每次出现时独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和C1-C4烷酰基；或者N(R3b)2一起形成具有0或1个另外的选自N、O或S的环杂原子的4－6元杂环；
X是O、N-L-R4或CR5R6；
L是价键、S(O)2或C(O)；
R4是C1-C6烷基或C3-C7环烃基，其各自被0、1或2个羟基和0或1个选自氰基、S(O)2-C1-C4烷基、CO2H或NR4aR4b或苯基的取代基取代；
R4是萘基或苯基，所述苯基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、氨基、羟基、单-和二-C1-C6烷基氨基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C6烷基-OC(O)NH-、C1-C4烷基-C(O)NH-、-C(O)NR4aR4b、苯基、苯氧基、具有一个或两个环氮原子并且具有0、1或2个C1-C4烷基取代基的杂芳基，或者两个取代基一起形成稠合的杂环，所述杂环具有5、6或7个环原子、1或2个选自N、O或S的环杂原子，且所述杂环被0、1或2个独立地选自C1-C6烷基的取代基取代；或
R4是具有1－3个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基，该杂芳基被0、1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、羟基、NR4aR4b、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C6烷基-OC(O)NH-、C3-C7环烃基、C5-C7环烯基、苯基、具有1或2个选自N、O或S的环杂原子的55或6元杂芳基或者饱和或部分不饱和的单环或二环杂环，该杂环具有1或2个环N、O或S原子，每个环中5－7个环原子，并且被0、1或2个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基C(O)N(H)-、-C1-C6烷氧基C(O)N(H)CH2-、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和NR4aR4b的取代基取代，其中所述苯基或杂芳基取代基是未被取代的或被1或2个独立选择的取代基取代，所述取代基选自卤素、CO2H、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CH2NR4aR4b或C(O)NR4aR4b；或
R4是包含1个环氮和0或1个另外的选自N、O或S的环杂原子的饱和杂环，该杂环被0、1或2个独立地选自C1-C6烷基、CO2C1-C6烷基或CO2苄基的取代基取代；
R4a在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基，其中所述烷基取代基是未被取代的或被羟基、C1-C4烷氧基、氨基或单-和二-C1-C4烷基氨基取代；
R4b在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C4烷酰基，其中所述烷基取代基是未被取代的或被羟基、C1-C4烷氧基、氨基或单-和二-C1-C4烷基氨基取代；或
NR4aR4b一起形成具有一个环氮原子和0或1个另外的选自N、O和S的环杂原子的杂环，该杂环被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基以及单-和二-C1-C4烷基氨基；
R5不存在或选自氢和C1-C6烷基；
R6是氧代、氢、羟基、氨基、N(H)-J-R7；
J不存在、是C(O)或S(O)2；且
R7是C1-C6烷基、苯基或苄基，其各自任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、苯基或苯氧基取代。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中所述化合物是式II的化合物：
Figure FDA00002760420700031
其中
Z是CH或N；
R8选自氢、CO2H、C1-C4烷基、C-C4烷氧基、氰基或卤素；
R9选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、NR9aR9b、N(H)-C(O)-O-C1-C4烷基和杂环，其中所述杂环具有一个或两个环，每个环具有5、6或7个环原子、一个环氮原子和0或1个另外的选自N、O或S的环杂原子，并且其中所述杂环是未被取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基以及单-和二-C1-C4烷基氨基；或
R8和R9一起形成选自-O(CH2)pO-、-O(CH2)2NH-或-O(CH2)2N(CH3)-的二价基团；
R9a选自氢和C1-C6烷基，其中所述烷基取代基是未被取代的或被羟基、C1-C4烷氧基、氨基或单-和二-C1-C4烷基氨基取代；且
R9b选自氢、C1-C6烷基和C1-C4烷酰基，其中所述烷基取代基是未被取代的或被羟基、C1-C4烷氧基、氨基或单-和二-C1-C4烷基氨基取代。
3.权利要求1的化合物或其盐，其中所述化合物是式III的化合物：
Figure FDA00002760420700041
其中
R6是氢、羟基、氨基或N(H)-J-R7；
J是C(O)或S(O)2；
R7是(a)任选被苯基或苯氧基取代的C1-C4烷基，或
(b)任选被C1-C4烷基、卤素或C1-C4烷氧基取代的苯基；
R10选自氢和C1-C6烷基，该烷基被0、1或2个羟基和0或1个选自氰基、SO2CH3、甲氧基、乙氧基、N(R10a)2和C(O)(NR10a)2的取代基取代；
R10a在每次出现时独立地选自氢和C1-C4烷基，所述C1-C4烷基被0或1个选自羟基、甲氧基或乙氧基的取代基取代；
R11选自氢、氟、氰基、羟基和C1-C4烷基。
4.权利要求1的化合物或其盐，其中所述化合物是式IV的化合物：
Figure FDA00002760420700042
其中
R10和R11独立地选自氢和C1-C6烷基，该烷基被0、1或2个羟基和0或1个选自SO2CH3、氰基、甲氧基、乙氧基、N(R10a)2和C(O)N(R10a)2的取代基取代；
R10a在每次出现时独立地选自氢和C1-C4烷基，所述C1-C4烷基被0或1个选自羟基、甲氧基或乙氧基的取代基取代，或者N(R10a)2一起形成4－6元杂环；
R12选自氢和C1-C4烷基。
5.权利要求1至4中任意一项的化合物，其中R1是叔-丁基乙炔基、苯基或被F、Cl、Me对位取代的苯基。
6.权利要求1至5中任意一项的化合物，其中R1是叔-丁基乙炔基。
7.权利要求1至6中任意一项的化合物，其中R2是CO2H。
8.权利要求1至7中任意一项的化合物，其中R3是环己基。
9.权利要求3的化合物，其中R6是氢；
R10是氢或羟基C1-C6烷基；且
R11是氢、甲基、羟基或氟。
10.权利要求4的化合物，其中R10是羟基C1-C6烷基；
R11是氢或甲基；且
R12是氢或甲基。
11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
3-((S)-2-环己基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-5-苯基-噻吩-2-甲酸；
3-(2-环己基-6-氧代-哌啶-1-基)-5-苯基-噻吩-2-甲酸；
3-(3-环己基-5-氧代-吗啉-4-基)-5-苯基-噻吩-2-甲酸；
3-[(R)-2-环己基-6-氧代-4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；
3-(2-环己基-6-氧代-哌啶-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-((S)-2-环己基-6-氧代-哌啶-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-(2-环己基-6-氧代-哌啶-1-基)-5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-甲酸；
3-(2-环己基-6-氧代-哌啶-1-基)-5-对-甲苯基-噻吩-2-甲酸；
5-(4-氯-苯基)-3-(2-环己基-6-氧代-哌啶-1-基)-噻吩-2-甲酸；
3-[2-环己基-4-(6-二丙基氨基-吡啶-3-磺酰基)-6-氧代-哌嗪-1-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；
3-{(R)-2-环己基-4-[6-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-6-氧代-哌嗪-1-基}-5-苯基-噻吩-2-甲酸；
3-[(R)-2-环己基-6-氧代-4-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-磺酰基)-哌嗪-1-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；
3-{(R)-2-环己基-4-[6-((2S,5R)-2,5-二甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-6-氧代-哌嗪-1-基}-5-苯基-噻吩-2-甲酸；
3-[2-环己基-6-氧代-4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-{(R)-2-环己基-4-[6-((2R,6S)-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-磺酰基]-6-氧代-哌嗪-1-基}-5-苯基-噻吩-2-甲酸；
3-[2-环己基-4-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-6-氧代-哌嗪-1-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(R)-2-环己基-4-(6-二乙基氨基-吡啶-3-磺酰基)-6-氧代-哌嗪-1-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；
3-[(R)-2-环己基-6-氧代-4-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶-5'-磺酰基)-哌嗪-1-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；
3-((R)-4-环己基-2-氧代-唑烷-3-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(R)-2-环己基-4-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-6-氧代-哌嗪-1-基]-5-苯基-噻吩-2-甲酸；
3-[(R)-2-环己基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-氧代-哌嗪-1-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(R)-2-环己基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-磺酰基)-6-氧代-哌嗪-1-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(R)-2-环己基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰基)-6-氧代-哌嗪-1-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-{(R)-2-环己基-4-[6-(8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-吡啶-3-磺酰基]-6-氧代-哌嗪-1-基}-5-对-甲苯基-噻吩-2-甲酸；
3-(2-环己基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-((R)-3-环己基-5-氧代-吗啉-4-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-((4S,5R)-5-环己基-3,4-二甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
5-(4-氯-苯基)-3-((R)-3-环己基-5-氧代-吗啉-4-基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(R)-5-环己基-2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(R)-5-环己基-2-(3-羟基-丙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(R)-5-环己基-2-(3-甲磺酰基-丙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-{(R)-5-环己基-2-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-3-氧代-吗啉-4-基}-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-(4-环己基-2-氧代-[1,3]氧杂氮杂环己烷-3-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-((R)-5-环己基-2-吗啉-4-基甲基-3-氧代-吗啉-4-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(2R,5R)-5-环己基-2-(3-羟基-丙基)-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-((2S,5R)-2-氰基甲基-5-环己基-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-(6-环己基-3-羟基-2-氧代-哌啶-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-((R)-5-环己基-2,2-二甲基-3-氧代-吗啉-4-基)-5-对-甲苯基-噻吩-2-甲酸；
3-(6-环己基-3-羟基-2-氧代-哌啶-1-基)-5-对-甲苯基-噻吩-2-甲酸；
3-[(2S,5R)-5-环己基-2-(3-羟基-3-甲基-丁基)-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(2R,5R)-5-环己基-2-(3-羟基-3-甲基-丁基)-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(2S,5R)-5-环己基-2-((R)-3-羟基-丁基)-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(2R,5R)-5-环己基-2-((R)-3-羟基-丁基)-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-((S)-6-环己基-3-羟基-2-氧代-哌啶-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(2R,5R)-5-环己基-2-(2-羟基-乙基)-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-(6-环己基-3-羟基-3-甲基-2-氧代-哌啶-1-基)-5-对-甲苯基-噻吩-2-甲酸；
3-((R)-3-环己基-5-氧代-1,9-二氧杂-4-氮杂-螺[5.5]十一烷-4-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-[6-环己基-3-(3-羟基-丙基)-2-氧代-哌啶-1-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(2S,5R)-5-环己基-2-(2,3-二羟基-丙基)-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(2S,5R)-5-环己基-2-(2-羟基-乙基)-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-((R)-5-环己基-2-羟基甲基-3-氧代-吗啉-4-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(2R,5R)-5-环己基-2-(2,3-二羟基-丙基)-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(2S,5R)-5-环己基-2-(2,3-二羟基-丙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(2S,5R)-5-环己基-2-(2-羟基-乙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-[6-环己基-3-羟基-3-(3-羟基-丙基)-2-氧代-哌啶-1-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(2R,5R)-5-环己基-2-(2,3-二羟基-丙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(2R,5R)-5-环己基-2-(2-羟基-乙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(2S,5R)-5-环己基-2-(3-羟基-丙基)-2-甲基-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-((S)-6-环己基-3-羟基-2-氧代-哌啶-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(2R,5R)-5-环己基-2-(3-羟基-丙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(2S,5R)-5-环己基-2-(3-羟基-丙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(2R,5R)-5-环己基-2-((R)-2-羟基-丙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(2R,5R)-5-环己基-2-((S)-2-羟基-丙基)-3-氧代-吗啉-4-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(S)-6-环己基-3-(3-羟基-丙基)-2-氧代-哌啶-1-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；
3-((S)-3-氨基-6-环己基-2-氧代-哌啶-1-基)-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸；和
3-[(S)-6-环己基-3-(2-羟基-乙基)-2-氧代-哌啶-1-基]-5-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸。
12.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至11中任意一项的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
13.组合产品，特别是药物组合产品，其包含治疗有效量的权利要求1至11中任意一项的化合物和一种或多种治疗活性剂。
14.减少个体的病毒载量的方法，其中该方法包括给所述个体施用治疗有效量的权利要求1至11中任意一项的化合物。
15.治疗个体的由HCV感染导致的或与HCV感染相关的障碍或疾病的方法，其中该方法包括给所述个体施用治疗有效量的权利要求1至11中任意一项的化合物。
16.权利要求15的方法，其中所述障碍或疾病选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤、肝纤维化和先天性胞内免疫应答抑制。
17.作为药剂使用的权利要求1至11中任意一项的化合物。
18.权利要求1至11中任意一项的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗个体的由HCV感染导致的或与HCV感染相关的障碍或疾病。
19.权利要求1至11中任意一项的化合物用于治疗个体的由HCV感染导致的或与HCV感染相关的障碍或疾病的用途。
20.权利要求19的用途，其中所述障碍或疾病选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤、肝纤维化和先天性胞内免疫应答抑制。
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