CN104211689B - 抗病毒化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及下式表示的抗病毒化合物、包含这种化合物的组合物、和包括给予这种化合物的治疗方法、以及涉及可用于制备这种化合物的方法和中间体，

Description

抗病毒化合物
本申请是中国专利申请号201080029503.1(PCT/US2010/034600)，申请日2010年5月12日，发明名称“抗病毒化合物”的分案申请。
发明的优先权
本申请要求2009年5月13日提交的美国临时申请61/177,972、2009年7月10日提交的美国临时申请61/224,745和2009年9月1日提交的美国临时申请61/238,760的优先权。这些申请各自的全部内容都被并入本文作为参考。
发明背景
丙型肝炎被认为是以肝脏疾病为特征的肝脏慢性病毒性疾病。尽管靶向肝脏的药物得到广泛应用并已经表现出有效，但是毒性和其它副作用限制了它们的应用。丙型肝炎病毒(HCV)的抑制剂可用于限制HCV感染的建立和进展以及用于HCV的诊断分析。
需要新的HCV治疗剂。
发明内容
在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物，所述化合物是如本文中描述的式(I)的化合物：
J-Y-J (I)
或其可药用盐、或其前体药物。
本发明还提供同位素富集的化合物，也就是在化合物的一个或多个位置包含富集的同位素的式I的化合物。
本发明还提供包括本发明的化合物和至少一种可药用载体的药物组合物。
本发明还提供用于治疗与HCV有关的病症的药物组合物。
本发明还提供另外包括干扰素或聚乙二醇化的干扰素的药物组合物。
本发明还提供另外包括核苷类似物的药物组合物。
本发明还提供如下的药物组合物，其中所述核苷类似物选自利巴韦林、viramidine、左利巴韦林(levovirin)、L-核苷、和艾托立宾，且所述干扰素是α-干扰素或聚乙二醇化的α-干扰素。
本发明还提供治疗与丙型肝炎有关的病症的方法，所述方法包括对个体给予包括治疗有效量的本发明化合物的药物组合物。
本发明还提供抑制HCV的方法，包括对受与HCV活性有关的病况困扰的哺乳动物给予有效抑制HCV的量的本发明化合物。
本发明还提供本发明化合物用于医学疗法的用途(优选用于抑制HCV活性或治疗与HCV活性有关的病况)，以及本发明化合物用于生产药物的用途，所述药物用于抑制HCV或治疗哺乳动物的与HCV活性有关的病况。
本发明还提供合成方法和可用于制备本发明化合物的在本文中公开的新的中间体。一些本发明化合物可用于制备其它的本发明化合物。
在另一个方面中，本发明提供式I的化合物或其可药用盐或前体药物，用于丙型肝炎或与丙型肝炎相关的病症的预防或治疗。
在另一个方面中，本发明提供抑制样品中的HCV活性的方法，包括用本发明化合物处理所述样品。
在一个实施方案中，本发明提供具有得以改善的抑制性能或药代动力学性能的化合物，所述得以改善的抑制性能或药代动力学性能包括增强的对抗病毒耐药性形成的活性、改善的口服生物利用度、更大的效力(例如，在抑制HCV活性方面)或延长的体内有效半衰期。某些本发明化合物可具有更少的副作用、不那么复杂的给药方案、或具有口服活性。
发明详述
以下具体描述本发明的某些实施方案，其实例通过参考结构和式来举例说明。尽管结合罗列的实施方案描述了本发明，但是应该理解，其并非意在将本发明局限于那些实施方案。相反地，本发明意在涵盖由可包含在所述实施方案定义的本发明范围内的所有的备选方案、改进、和等价方案。
本发明化合物
本发明化合物排除以前已知的化合物。然而，将以前不知道具有抗病毒性能的化合物用于抗病毒目的(例如，用于在动物中产生抗病毒效果)在本发明范围内。就美国而言，本文中的化合物或组合物排除预期落入35USC§102或明显落入35USC§103的化合物。
在本文中所述的化合物被不止一个相同标记的基团(例如“R1”或“A3”)取代时，应该理解为该基团可以相同或不同，即，每个基团是独立地来选择的。
“不存在”—一些基团定义为使得它们可以不存在。在基团不存在时，它变为键连接体。本来连接于该不存在基团的两个基团通过键彼此连接。例如，在W不存在时，M与M键合。
“烷基”是包含正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的C1-C18烃。实例是甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，n-丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，异丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3，和环丙基甲基
“烯基”是包含正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子且具有至少一个不饱和位置(即，碳-碳sp2双键)的C2-C18烃。实例包括但不限于乙烯或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)、和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“炔基”是包含正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子且具有至少一个不饱和位置(即，碳-碳sp三键)的C2-C18烃。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)和丙炔基(-CH2C≡CH)。
“亚烷基”是指1-18碳原子的饱和的、支化或直链的、或环状的烃残基，且具有从母体烷烃的同一个碳原子或两个不同的碳原子去除两个氢原子衍生的两个单价残基中心。典型的亚烷基残基包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,2-乙基(-CH2CH2-)、1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
“亚烯基”是指2-18碳原子的不饱和的、支化或直链的、或环状的烃残基，且具有从母体烯烃的同一个碳原子或两个不同的碳原子去除两个氢原子衍生的两个单价残基中心。典型的亚烯基残基包括但不限于1,2-亚乙基(-CH＝CH-)。
“亚炔基”是指2-18碳原子的不饱和的、支化或直链的、或环状的烃残基，且具有从母体炔烃的同一个碳原子或两个不同的碳原子去除两个氢原子衍生的两个单价残基中心。典型的亚炔基残基包括但不限于乙炔(-C≡C-)、丙炔基(-CH2C≡C-)、和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡CH)。
“芳基”是指从母体芳环系统的一个碳原子去除一个氢原子得到的6-20个碳原子的单价芳烃残基。典型的芳基基团包括但不限于衍生自苯、取代的苯、萘、蒽、联苯等的残基。
“芳基烷基”是指非环状的烷基残基，其中结合于碳原子(一般是末端的碳原子或sp3碳原子)的氢原子之一被替换为芳基残基。典型的芳基烷基基团包括但不限于苄基、2-苯基乙烷-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。芳基烷基基团包括6-20个碳原子，例如，芳基烷基基团的包括烷基、烯基或炔基基团在内的烷基部分是1-6个碳原子，且芳基部分是5-14个碳原子。
术语“多元碳环(polycarbocycle)”是指具有约6到约25个碳原子且具有两个或更多个环(例如，2、3、4、或5个环)的饱和的或不饱和的多环系统。所述环可以被稠合和/或桥接以形为多环系统。例如，该术语包括双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]环系统，以及以下的桥环系统：
(即，分别是[2.1.1]、[2.2.1]、[3.3.3]、[4.3.1]、[2.2.2]、[4.2.2]、[4.2.1]、[4.3.2]、[3.1.1]、[3.2.1]、[4.3.3]、[3.3.2]、[3.2.2]和[3.3.1]多环)，其可以通过任何合成上可行的位置连接于式(I)化合物的其余部分。与其它多元碳环一样，这些典型的二环系统和稠合环系统可以任选地在环系统中包括一个或多个双键。
术语“多元杂环”是指其中一个或多个碳原子被替换为杂原子(例如，O、S、S(O)、S(O)2、N+(O-)Rx、或NRx)的本文中所定义的多元碳环；其中每个Rx独立地为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、S(O)2NRnRp、S(O)2Rx、或(C1-10)烷氧基，其中每个(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、和(C1-10)烷氧基任选地被一个或多个卤素取代)。
“取代的烷基”、“取代的芳基”、和“取代的芳基烷基”分别是指其中一个或多个氢原子各自独立地被替换为非氢取代基的烷基、芳基、和芳基烷基。典型的取代基包括但不限于：卤素或卤代(例如，F、Cl、Br、I)、-R、-OR、-SR、-NR2、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)C(＝O)R、-C(＝O)R、-OC(＝O)R、-C(O)OR、-C(＝O)NRR、-S(＝O)R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR，且每个R独立地为-H、烷基、芳基、芳基烷基、或杂环。亚烷基、亚烯基、和亚炔基基团也可以类似地被取代。
在描述式I的化合物的特定部分时的术语“任选被取代的”(例如，任选被取代的芳基基团)是指具有0、1、2、或更多个取代基的部分。
环结构中的符号是指该键是单键或双键。在非限制性实例中，可以是或
本文中使用的“卤代烷基”包括被一个或多个卤素(例如F、Cl、Br、或I)取代的烷基基团。卤代烷基的代表性实例包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、和2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基。
本文中使用的“杂环”包括例如但不限于在Paquette,Leo A.，Principles ofModern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin，New York，1968)，特别是第1、3、4、6、7、和9章；The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A Series of Monographs”(JohnWiley&Sons，New York，1950至今)，特别是第13、14、16、19、和28卷；和J.Am.Chem.Soc.，(1960)82:5566中描述的这些杂环。在本发明的一个具体实施方案中，“杂环”包括其中一个或多个(例如，1、2、3、或4个)碳原子已经被替换为杂原子(例如，O、N、或S)的本文中定义的“碳环”。
杂环的实例包括例如但不限于吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢噻吩基、硫被氧化的四氢噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫杂萘基、吲哚基、吲哚烯基(indolenyl)、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基、三嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫吨基、酚黄素基(phenoxathinyl)、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4H-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、靛红酰基(isatinoyl)、和双四氢呋喃基：
例如但不限于、碳键合的杂环在吡啶的2、3、4、5、或6位成键，在哒嗪的3、4、5、或6位成键，在嘧啶的2、4、5、或6位成键，在吡嗪的2、3、5、或6位成键，在呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4、或5位成键，在噁唑、咪唑或噻唑的2、4、或5位成键，在异噁唑、吡唑、或异噻唑的3、4、或5位成键，在氮丙啶的2或3位成键，在氮杂环丁烷的2、3、或4位成键，在喹啉的2、3、4、5、6、7、或8位成键，在异喹啉的1、3、4、5、6、7、或8位成键。更典型地，碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、或5-噻唑基。
例如但不限于、氮键合的杂环在氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位成键，在异吲哚或异二氢吲哚的2位成键，在吗啉的4位成键，和在咔唑或β-咔啉的9位成键。更典型地，氮键合的杂环包括1-氮丙啶基、1-氮杂环丁二烯基(1-azetedyl)、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基、和1-哌啶基。
“碳环”是指具有最多约25个碳原子的饱和的、不饱和的或芳香族的环。典型地，碳环在单环的情况中具有约3-7个碳原子，在双环的情况中具有约7-12个碳原子，在多元环的情况中具有最多约25个碳原子。单环碳环典型地具有3-6个环原子，更典型地为5或6个环原子。双环碳环典型地具有7-12个环原子，例如，排列为双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统、或具有9或10个环原子，排列为双环[5,6]或[6,6]系统。术语碳环包括作为饱和或不饱和碳环的“环烷基”。单环碳环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、苯基、spiryl和萘基。
术语“手性的”是指具有与镜像配偶体不可重叠性质的分子，而术语“非手性的”是指可与镜像配偶体重叠的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同化学组成但是在原子或基团的空间排列方面不同的化合物。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心且各分子不是彼此的镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如，熔点、沸点、光谱性质、和反应性。非对映异构体的混合物可以通过高分辨率分析方法如电泳和色谱法来分离。
“对映异构体”是指彼此为不能重叠的镜像的化合物的两种立体异构体。
术语“处理”或“治疗”在描述疾病或病况的情况中包括预防疾病或病况的发生、抑制疾病或病况、消除疾病或病况、和/或减轻该疾病或病况的一种或多种症状。
本文中使用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker编辑的McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；和Eliel,E.和Wilen,S.的Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley&Sons,Inc.，New York。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有使平面偏振光的平面旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀(D和L)或(R和S)表示分子在其手性中心处的绝对构型。使用前缀d和l或(+)和(-)来标记该化合物使平面偏振光旋转的方向，其中(-)或1表示该化合物是左旋的。前缀(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体除了彼此为镜像之外都是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，这种异构体的混合物经常被称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，其可以出现在化学反应或工艺没有立体选择性或立体特异性的情况中。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两种对映异构体物质的等摩尔混合物，其没有旋光性。本发明包括本文中所述化合物的所有立体异构体。
基团A0、M0、W0、L0、P0、J0、T0、V0、Z0、E0、和R90的具体定义
对于基团A0、M0、W0、L0、P0、J0、T0、V0、Z0、E0、和R90，适用以下定义。这些定义还适用于所有其它A、M、W、L、P、J、T、B、V、Z、E、和R9基团，除非那些基团在本文中另有定义。
除非另有说明、本公开的所有芳基、环烷基、和杂环基基团都可以如在它们各自的相应定义中所述的那样被取代。例如，芳基烷基基团的芳基部分可以如术语'芳基'的定义中所述那样被取代。
本文中使用的术语“烯基”是指包含至少一个碳-碳双键的2-6个碳原子的直链或支链基团。
本文中使用的术语“烯基氧基”是指通过氧原子连接于母体分子部分的烯基基团。
本文中使用的术语“烯基氧基羰基”是指通过羰基基团连接于母体分子部分的烯基氧基基团。
本文中使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子连接于母体分子部分的烷基基团。
本文中使用的术语“烷氧基烷基”是指被一个、两个、或三个烷氧基基团取代的烷基基团。
本文中使用的术语“烷氧基烷基羰基”是指通过羰基基团连接于母体分子部分的烷氧基烷基基团。
本文中使用的术语“烷氧基羰基”是指通过羰基基团连接于母体分子部分的烷氧基基团。
本文中使用的术语“烷氧基羰基烷基”是指被一个、两个、或三个烷氧基羰基基团取代的烷基基团。
本文中使用的术语“烷基”是指衍生自包含一到六个碳原子的直链或支链饱和烃的基团。
本文中使用的术语“烷基羰基”是指通过羰基基团连接于母体分子部分的烷基基团。
本文中使用的术语“烷基羰基烷基”是指被一个、两个、或三个烷基羰基基团取代的烷基基团。
本文中使用的术语“烷基羰基氧基”是指通过氧原子连接于母体分子部分的烷基羰基基团。
本文中使用的术语“烷基硫基”是指通过硫原子连接于母体分子部分的烷基基团。
本文中使用的术语“烷基磺酰基”是指通过磺酰基基团连接于母体分子部分的烷基基团。
本文中使用的术语“芳基”是指苯基基团，或是指其中的一个或两个环是苯基基团的双环稠环系统。双环稠环系统由与四元到六元芳族碳环或非芳族碳环稠合的苯基基团组成。本公开的芳基基团可以通过基团中的任何可被取代的碳原子连接于母体分子部分。芳基基团的代表性实例包括但不限于茚满基、茚基、萘基、苯基、和四氢萘基。本公开的芳基基团任选被一个、二个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二个芳基基团、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRXRY、-(NRXRY)烷基、氧代、和-P(O)OR2，其中每个R独立地选自氢和烷基；且，其中芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未被取代的，且，其中第二个芳基基团、芳基烷基的芳基部分、芳基羰基的芳基部分、杂环基、以及杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基。
本文中使用的术语“芳基烯基”是指被一个、两个、或三个芳基基团取代的烯基基团。
本文中使用的术语“芳基烷氧基”是指通过烷氧基基团连接于母体分子部分的芳基基团。
本文中使用的术语“芳基烷氧基烷基”是指被一个、两个、或三个芳基烷氧基基团取代的烷基基团。
本文中使用的术语“芳基烷氧基烷基羰基”是指通过羰基基团连接于母体分子部分的芳基烷氧基烷基基团。
本文中使用的术语“芳基烷氧基羰基”是指通过羰基基团连接于母体分子部分的芳基烷氧基基团。
本文中使用的术语“芳基烷基”是指被一个、两个、或三个芳基基团取代的烷基基团。芳基烷基的烷基部分任选地进一步被一个或两个另外的基团取代，所述另外的基团独立地选自烷氧基、烷基羰基氧基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基、和-NRcRd，其中杂环基任选地进一步被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、未被取代的芳基、未被取代的芳基烷氧基、未被取代的芳基烷氧基羰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、和-NRXRY；
本文中使用的术语“芳基烷基羰基”是指通过羰基基团连接于母体分子部分的芳基烷基基团。
本文中使用的术语“芳基羰基”是指通过羰基基团连接于母体分子部分的芳基基团。
本文中使用的术语“芳基氧基”是指通过氧原子连接于母体分子部分的芳基基团。
本文中使用的术语“芳基氧基烷基”是指被一个、两个、或三个芳基氧基基团取代的烷基基团。
本文中使用的术语“芳基氧基羰基”是指通过羰基基团连接于母体分子部分的芳基氧基基团。
本文中使用的术语“芳基硫基”是指通过硫原子连接于母体分子部分的芳基基团。
本文中使用的术语“芳基磺酰基”是指通过磺酰基基团连接于母体分子部分的芳基基团。
本文中使用的术语“封端基团(Cap)”是指被置于末端含氮环的氮原子上的基团。应该理解，“封端基团”可以指用于将该基团添加到末端的含氮环上或添加到最终产物的片段上的试剂。
本文中使用的术语“羰基”是指-C(＝O)-。
本文中使用的术语“羧基”是指-CO2H。
本文中使用的术语“氰基”是指-CN。
本文中使用的术语“氰基烷基”是指具有至少一个-CN取代基的烷基基团。
本文中使用的术语“环烷基”是指具有3-7个碳原子和零个杂原子的饱和单环烃环系统。环烷基基团的代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基、和环己基。本公开的环烷基基团任选被一个、二个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、芳基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基、羟基烷基、硝基、和-NRxRy，其中的芳基和杂环基任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、和硝基。
本文中使用的术语“(环烷基)烯基”是指被一个、两个、或三个环烷基基团取代的烯基基团。
本文中使用的术语“(环烷基)烷基”是指被一个、两个、或三个环烷基基团取代的烷基基团。(环烷基)烷基的烷基部分任选地进一步被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自羟基和-NRcRd。
本文中使用的术语“环烷基氧基”是指通过氧原子连接于母体分子部分的环烷基基团。
本文中使用的术语“环烷基氧基烷基”是指被一个、两个、或三个环烷基氧基基团取代的烷基基团。
本文中使用的术语“环烷基磺酰基”是指通过磺酰基基团连接于母体分子部分的环烷基基团。
本文中使用的术语“甲酰基”是指-CHO。
本文中使用的术语“卤代”和“卤素”是指F、Cl、Br、或I。
本文中使用的术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子连接于母体分子部分的卤代烷基基团。
本文中使用的术语“卤代烷氧基羰基”是指通过羰基基团连接于母体分子部分的卤代烷氧基基团。
本文中使用的术语“卤代烷基”是指被一个、两个、三个、或四个卤素原子取代的烷基基团。
本文中使用的术语“卤代烷基硫基”是指通过硫原子连接于母体分子部分的卤代烷基基团。
本文中使用的术语“杂环基”是指包含一个、两个、三个、或四个独立地选自氮、氧、和硫的杂原子的四元、五元、六元、或七元环。所述四元环具有零个双键，五元环具有0-2个双键，六和七元环具有0-3个双键。术语“杂环基”还包括其中杂环基环稠合于另一个单环杂环基基团、或4-6元芳族碳环或非芳族碳环的双环基团；以及桥接的双环基团如7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基、2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基、和2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基。本公开的杂环基基团可以通过该基团中的任何碳原子或氮原子连接于母体分子部分。杂环基基团的实例包括但不限于苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯并吡啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、硫代吗啉基、7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基、2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基、和2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基。本公开的杂环基基团任选被一个、二个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、第二个杂环基基团、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRXRY、-(NRXRY)烷基、和氧代，其中芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未被取代的，且，其中芳基、芳基烷基的芳基部分、芳基羰基的芳基部分、所述第二个杂环基基团、和杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基。
本文中使用的术语“杂环基烯基”是指被一个、两个、或三个杂环基基团取代的烯基基团。
本文中使用的术语“杂环基烷氧基”是指通过烷氧基基团连接于母体分子部分的杂环基基团。
本文中使用的术语“杂环基烷氧基羰基”是指通过羰基基团连接于母体分子部分的杂环基烷氧基基团。
本文中使用的术语“杂环基烷基”是指被一个、两个、或三个杂环基基团取代的烷基基团。杂环基烷基的烷基部分任选地进一步被一个或两个另外的基团取代，所述另外的基团独立地选自烷氧基、烷基羰基氧基、芳基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、和-NRcRd，其中所述芳基任选地进一步被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、未被取代的芳基、未被取代的芳基烷氧基、未被取代的芳基烷氧基羰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、和-NRXRY。
本文中使用的术语“杂环基烷基羰基”是指通过羰基基团连接于母体分子部分的杂环基烷基基团。
本文中使用的术语“杂环基羰基”是指通过羰基基团连接于母体分子部分的杂环基基团。
本文中使用的术语“杂环基氧基”是指通过氧原子连接于母体分子部分的杂环基基团。
本文中使用的术语“杂环基氧基烷基”是指被一个、两个、或三个杂环基氧基基团取代的烷基基团。
本文中使用的术语“杂环基氧基羰基”是指通过羰基基团连接于母体分子部分的杂环基氧基基团。
本文中使用的术语“羟基”是指-OH。
本文中使用的术语“羟基烷基”是指被一个、两个、或三个羟基基团取代的烷基基团。
本文中使用的术语“羟基烷基羰基”是指通过羰基基团连接于母体分子部分的羟基烷基基团。
本文中使用的术语“硝基”是指-NO2。
本文中使用的术语“-NRaRb”，是指通过氮原子连接于母体分子部分的两个基团Ra和Rb。Ra和Rb独立地选自氢、烯基、和烷基。
本文中使用的术语“(NRaRb)烷基”是指被一个、两个、或三个-NRaRb基团取代的烷基基团。
本文中使用的术语“(NRaRb)羰基”是指通过羰基基团连接于母体分子部分的-NRaRb基团。
本文中使用的术语“-NRcRd”是指通过氮原子连接于母体分子部分的两个基团Rc和Rd。Rc和Rd独立地选自氢、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺酰基、环烷基、环烷基磺酰基、甲酰基、卤代烷氧基羰基、杂环基、杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、羟基烷基羰基、(NReRf)烷基、(NReRf)烷基羰基、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NRXRY，其中R'选自烷基和未被取代的苯基，且，其中芳基烷基、芳基烷基羰基、杂环基烷基、和杂环基烷基羰基的烷基部分任选地进一步被一个-NReRf基团取代；且，其中芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、和芳基磺酰基的芳基部分，杂环基，和杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、和杂环基氧基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基。
本文中使用的术语“(NRcRd)烯基”是指被一个、两个、或三个-NRcRd基团取代的烯基基团。
本文中使用的术语“(NRcRd)烷基”是指被一个、两个、或三个-NRcRd基团取代的烷基基团。(NRcRd)烷基的烷基部分任选地进一步被一个或两个另外的基团取代，所述另外的基团选自烷氧基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基硫基、芳基烷氧基烷基羰基、羧基、杂环基、杂环基羰基、羟基、和(NReRf)羰基；其中杂环基任选地进一步被一个、二个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基。
本文中使用的术语“(NRcRd)羰基”是指通过羰基基团连接于母体分子部分的-NRcRd基团。
本文中使用的术语“-NReRf”是指通过氮原子连接于母体分子部分的两个基团Re和Rf。Re和Rf独立地选自氢、烷基、未被取代的芳基、未被取代的芳基烷基、未被取代的环烷基、未被取代的(环烷基)烷基、未被取代的杂环基、未被取代的杂环基烷基、-(NRXRY)烷基、和-(NRXRY)羰基。
本文中使用的术语“(NReRf)烷基”是指被一个、两个、或三个-NReRf基团取代的烷基基团。
本文中使用的术语“(NReRf)烷基羰基”是指通过羰基基团连接于母体分子部分的(NReRf)烷基基团。
本文中使用的术语“(NReRf)羰基”是指通过羰基基团连接于母体分子部分的-NReRf基团。
本文中使用的术语“(NReRf)磺酰基”是指通过磺酰基基团连接于母体分子部分的-NReRf基团。
本文中使用的术语“-NRXRY”是指通过氮原子连接于母体分子部分的两个基团RX和RY。RX和RY独立地选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未被取代的芳基、未被取代的芳基烷氧基羰基、未被取代的芳基烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环基、和(NRX'RY')羰基，其中RX'和RY'独立地选自氢和烷基。
本文中使用的术语“(NRXRY)烷基”是指被一个、两个、或三个-NRXRY基团取代的烷基基团。
本文中使用的术语“氧代”是指＝O。
本文中使用的术语“磺酰基”是指-SO2-。
本文中使用的术语“三烷基甲硅烷基”是指-SiR3，其中R为烷基。R基团可以相同或不同。
本文中使用的术语“三烷基甲硅烷基烷基”是指被一个、两个、或三个三烷基甲硅烷基基团取代的烷基基团。
本文中使用的术语“三烷基甲硅烷基烷氧基”是指通过氧原子连接于母体分子部分的三烷基甲硅烷基烷基基团。
本文中使用的术语“三烷基甲硅烷基烷氧基烷基”是指被一个、两个、或三个三烷基甲硅烷基烷氧基基团取代的烷基基团。
前体药物
本文中使用的术语“前体药物”是指在对生物系统给药时生成抑制HCV活性的本发明化合物(“活性抑制性化合物”)的任何化合物。所述化合物可以由于以下原因从前体药物形成：(i)自发的化学反应、(ii)酶催化的化学反应、(iii)光解作用，和/或(iv)代谢性化学反应。
“前体药物部分”是指在细胞内的系统地代谢期间通过水解、酶促裂解、或其它过程与活性抑制性化合物分离的不稳定性官能团(Bundgaard,Hans，“Design andApplication of Prodrugs”，A Textbook of Drug Design and Development(1991)，P.Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，Harwood Academic Publishers，第113-191页)。能够与本发明的前体药物化合物发生酶促活化机制的酶包括但不限于酰胺酶、酯酶、微生物酶、磷脂酶、胆碱酯酶、和磷酸酶。前体药物部分可以用于增强溶解度、吸收和亲油性，以便优化药物递送、生物利用度和效能。前体药物部分可以包括活性代谢物或药物本身。
示例性的前体药物部分包括水解敏感的或不稳定的酰氧基甲酯-CH2OC(＝O)R99和酰氧基甲基碳酸酯-CH2OC(＝O)OR99，其中R99为C1-C6烷基、C1-C6取代烷基、C6-C20芳基或C6-C20取代芳基。酰氧基烷基酯最初用作用于羧酸前体药物策略并随后由Farquhar等人(1983)J.Pharm.Sci.72:324；以及美国专利4816570、4968788、5663159和5792756应用于磷酸酯和膦酸酯。随后，酰氧基烷基酯用于递送膦酸跨过细胞膜和用于增强口服生物利用度。一个接近酰氧基烷基酯的变体，烷氧基羰基氧基烷基酯(碳酸酯)，也可以作为本发明组合的化合物的前体药物部分增强口服生物利用度。示例性的酰氧基甲酯为特戊酰基氧基甲氧基(POM)-CH2OC(＝O)C(CH3)3。示例性的酰氧基甲基碳酸酯前体药物部分为特戊酰基氧基甲基碳酸酯(POC)-CH2OC(＝O)OC(CH3)3。
含磷基团的芳基酯，尤其是苯基酯，据报道增强口服生物利用度(De Lombaert等人(1994)J.Med.Chem.37:498)。还描述了包含处于磷酸酯邻位的羧酸酯的苯基酯(Khamnei和Torrence(1996)J.Med.Chem.39:4109-4115)。据报道苄基酯生成母体的膦酸。在一些情况中邻位或对位的取代基可以加速水解。具有酰化的酚或烷基化的酚的苄基类似物可以通过例如酯酶、氧化酶等的酶的作用生成酚类化合物，所述酚类化合物又经历苄基的C-O键的裂解，生成磷酸和醌甲基化物中间体。这类前体药物的实例由Mitchell等人(1992)J.Chem.Soc.Perkin Trans.II2345；Glazier WO91/19721描述。其它苄基前体药物已经被描述为包含与苄基的亚甲基连接的含羧酸酯的基团。(Glazier WO91/19721)。含硫前体药物据报道可以用于膦酸酯药物的细胞内递送。这些前体的酯包含乙基硫基团，其中的硫醇基团被酰基基团酯化或与另一个硫醇基团合并形成二硫化物。脱酯作用或二硫化物的还原生成游离的含硫中间体，其随后断裂为磷酸和环硫化物(Puech等人(1993)AntiviralRes.，22:155-174；Benzaria等人(1996)J.Med.Chem.，39:4958)。
保护基
在本发明的情况中，保护基包括前体药物部分和化学保护基。
“保护基”是指掩蔽或改变官能团的性质或整个化合物的性质的化合物部分。用于保护/脱保护的化学保护基和策略是本领域中公知的。参见例如Protective Groups inOrganic Chemistry，Theodora W.Greene，John Wiley&Sons,Inc.，New York，1991。经常利用保护基来掩蔽某些官能团的反应性，以便促进所期望化学反应的效率，例如以有序和有计划的方式掩蔽和断裂化学键。对化合物的官能团的保护在改变被保护的官能团的反应性之外还改变了其它物理性能，诸如极性、亲油性(疏水性)、和可以通过常规分析工具测量的其它性质。化学保护的中间体本身可以是生物学活性或非活性的。
被保护的化合物还可能在体外和体内表现出改变的(及在一些情况中优化的)性质，诸如通过细胞膜和对酶催降解或螯合作用的抵抗力。在这种作用中，具有预定治疗效果的被保护的化合物可以被称为前体药物。保护基的另一个功能是将母体药物转化为前体药物，从而在前体药物的体内转化时释放母体药物。因为活性前体药物可能比母体药物更有效地被吸收，前体药物可具有比母体药物更大的体内效力。保护基在化学中间体的情况中在体外去除，或者在前体药物的情况中在体内去除。对于化学中间体，在脱保护之后得到的产物例如醇是生理学可接受的并不特别重要，但是产物是药理学无毒的通常是更合乎需要的。
保护基是可利用的，通常是已知的且通常是使用的，其任选地用于预防被保护基团在合成操作(即制备本发明化合物的路线或方法)期间的副反应。在很大程度上，将哪个基团保护起来、什么时候进行保护、以及化学保护基“PG”的性质取决于要针对其进行保护的反应的化学性质(例如，酸性、碱性、氧化性、还原性或其它条件)以及预定的合成方向。如果化合物被多个PG取代，各PG不需要且通常不是相同的。通常，PG用于保护诸如羧基、羟基、硫基或氨基基团的官能团，以及由此预防副反应或以其它方式促进合成效率。得到游离的脱保护基团的脱保护顺序取决于预定的合成方向和要遇到的反应条件，并且可以以本领域技术人员决定的任何顺序进行。
可以将本发明化合物的各官能团保护起来。例如，-OH基团(羟基、羧酸、膦酸、或其它官能团)的保护基包括“成醚基团或成酯基团”。成醚或成酯基团能够在本文中所述的合成方案中起到化学保护基的作用。然而，一些羟基和硫基保护基既不是成醚基团也不是成酯基团，如本领域技术人员理解的，并且包括如下讨论的酰胺。
许许多多的羟基保护基和形成酰胺的基团以及相应的化学裂解反应描述在Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene(John Wiley&Sons,Inc.，New York，1991、ISBN0-471-62301-6)(“Greene”)中。还参见Kocienski、Philip J.，Protecting Groups(Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994)，所述文献全文并入本文作为参考。特别是Chapter1，Protecting Groups:An Overview，第1-20页；Chapter2，Hydroxyl Protecting Groups，第21-94页；Chapter3，Diol ProtectingGroups，第95-117页；Chapter4，Carboxyl Protecting Groups，第118-154页；Chapter5，Carbonyl Protecting Groups，第155-184页。对于羧酸、膦酸、膦酸酯、磺酸的保护基以及用于酸的其它保护基，参见如下所述的Greene。
例如但不限于、R1、R3、RA1、RA3、和XA是在某些实施方案中是递归式取代基(recursive substituents)。典型地，这些中的每一个可以在给定的实施方案中独立地出现20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、或0次。更典型地，这些中的每一个可以在给定的实施方案中独立地出现12次或更少的次数。在本文中所述的化合物被多于一个相同标记的基团(例如，“R1”或“R3”)取代时，应该理解，所述基团可以相同或不同，即每个基团是独立地选择的。波状线表示与邻接所基团、部分、或原子的共价键连接的位置。
在本发明的一个实施方案中，所述化合物为分离的和纯化的形式。通常术语“分离和纯化”意思指该化合物基本上不含生物学材料(例如，血液、组织、细胞等)。在本发明的另一个具体实施方案中，该术语意思指本发明的化合物或缀合物至少约50重量％不含生物学材料；在另一个具体实施方案中，该术语意思指本发明的化合物或缀合物至少约75重量％不含生物学材料；在另一个具体实施方案中，该术语意思指本发明的化合物或缀合物至少约90重量％不含生物学材料；在另一个具体实施方案中，该术语意思指本发明的化合物或缀合物至少约98重量％不含生物学材料；且，在另一个实施方案中，该术语意思指本发明的化合物或缀合物至少约99重量％不含生物学材料。在另一个具体实施方案中，本发明提供已经合成制备(例如，离体制备)的本发明的化合物或缀合物。
立体异构体
本发明化合物可具有手性中心，例如，手性的碳或磷原子。因此，本发明化合物包括所有立体异构体的外消旋混合物，包括对映异构体、非对映异构体、和阻转异构体。另外本发明化合物包括在任何或所有的不对称手性原子处富集的或经过拆分的旋光异构体。换句话说，提供的描绘的明显手性中心作为手性异构体或外消旋混合物。外消旋混合物和非对映体混合物，以及分离或合成的基本上不含各自的对映体或非对映体配偶体的单独的旋光异构体，都在本发明范围内。通过公知的技术将外消旋混合物分离为它们单独的、基本上旋光纯的异构体，诸如例如分离与光学活性助剂(例如，酸或碱)形成的非对映体盐，随后转化回光学活性物质。大多数情况中，从期望的起始原料的适当立体异构体开始，借助立体特异性反应合成期望的旋光异构体。
在某些情况中，本发明化合物还可以作为互变异构体存在。尽管可以描绘仅一个离域的共振结构，但是所有这种形式都被考虑为在本发明范围内。例如，嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒、和四唑系统可以具有烯-胺互变异构体，且它们的所有可能的互变异构形式都在本发明范围内。
盐和水合物
本发明化合物的生理学可接受的盐的实例包括衍生自适当碱的盐，所述碱如碱金属(例如，钠)、碱土金属(例如，镁)、铵NX4 +(其中X为C1-C4烷基)。氢原子或氨基基团的生理学可接受的盐包括有机羧酸的盐，所述有机羧酸如乙酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、酒石酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、羟乙磺酸、乳糖酸和琥珀酸；有机磺酸的盐，所述有机磺酸诸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸；和无机酸的盐，所述无机酸诸如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。具有羟基基团的化合物的生理学可接受的盐包括与适当的阳离子(诸如，Na+和NX4 +(其中X独立地选自H或C1-C4烷基基团))组合的所述化合物的阴离子。
对于治疗应用，本发明化合物的活性成分的盐典型地是生理学可接受的，即，它们是衍生自生理学可接受的酸或碱的盐。然而，不是生理学可接受的的那些酸或碱的盐也有用途，例如用于生理学可接受的化合物的制备或纯化。所有的盐，无论是否衍生自生理学可接受的酸或碱，都在本发明范围内。
金属盐典型地是通过使金属氢氧化物与本发明化合物反应来制备的。可以这样制备的金属盐的实例是包含Li+、Na+、和K+的盐。可以通过添加适当的金属化合物使溶解性较差的金属盐从可溶性更好的盐的溶液中沉淀出来。
另外，可以通过某些有机酸和无机酸对碱性中心(典型地为胺类)或对酸性基团的酸加成形成盐，所述有机和无机的酸例如，HCl、HBr、H2SO4、H3PO4或有机磺酸。最后，应该理解，本文中的组合物包括未离子化的以及两性离子形式的本发明化合物，以及作为水合物的与化学计量的水的组合。
还包括在本发明范围内的是母体化合物与一种或多种氨基酸的盐。任何天然的或非天然的氨基酸都是适合的，尤其是作为蛋白质组分发现的天然存在的氨基酸，但是氨基酸典型地为带有碱性或酸性基团侧链的氨基酸例如，赖氨酸、精氨酸或谷氨酸，或带有中性基团侧链的氨基酸诸如甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、或亮氨酸。
抑制HCV的方法
本发明的另一个方面涉及抑制HCV活性的方法，包括用本发明的化合物或组合物处理怀疑包含HCV的样品的步骤。
本发明化合物可以起到HCV抑制剂的作用、作为这种抑制剂的中间体或具有如下所述的其它用途。所述抑制剂通常结合于肝脏表面上的或肝脏的腔中的位置。结合肝脏的化合物可以以不同程度可逆性结合。进行基本上不可逆结合的那些化合物是本发明方法中使用的理想的候选物。一旦进行标记，所述基本上不可逆结合的化合物可用作用于检测HCV的探针。因此，本发明涉及检测被怀疑包含HCV的样品中的NS3的方法，包括如下步骤：用包括标记物结合的本发明化合物的组合物处理怀疑包含HCV的样品；和观察样品对标记活性的影响。适合的标记是诊断学领域中公知的，且包括稳定的自由基、荧光基团、放射性同位素、酶、化学发光基团和发色体。使用诸如羟基或氨基的官能团以常规的方式标记本文中的化合物。在一个实施方案，本发明提供包括或键合于或连接于一种或多种可检测标记物的式(I)的化合物。在本发明的情况中，被怀疑包含HCV的样品包括天然的或人造的材料，诸如活有机体；组织或细胞培养物；生物学样本诸如生物材料样本(血液、血清、尿、脑脊液、泪液、痰、唾液、组织样品等)；实验室样本；食物、水、或空气样本；生物制品样本诸如细胞的提取物，特别是合成所需糖蛋白的重组细胞的提取物；等等。典型地，样品被怀疑包含HCV。样品可以被包含在任何介质中，包括水和有机溶剂/水混合物。样本包括活有机体诸如人类，和人造的材料诸如细胞培养物。
本发明的处理步骤包括将本发明化合物加入到样本中，或包括将组合物的前体加入到样本中。添加步骤包括如上所述的任何给药方法。
如果需要，可以通过包括检测HCV活性的直接和间接方法在内的任何方法来观察应用化合物之后的HCV活性。确定HCV活性的定量方法、定性方法、和半定量方法都被考虑在内。典型地，应用上述筛选方法之一，然而，诸如观察活有机体的生理学性质的任何其它方法也是适用的。
许多有机体包含HCV。本发明的化合物可用于治疗或预防动物或人的与HCV活化有关的病况。
然而，在筛选能够抑制HCV活性的化合物时，应该谨记的是，酶试验的结果可能并不始终与细胞培养试验相关。因此，典型地使用基于细胞的试验作为主要的筛选工具。
药物制剂
本发明的化合物用根据惯例进行选择的常规的载体和赋形剂来形成制剂。片剂包含赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。含水制剂制备为无菌形式，并且在意欲通过非口服给药来递送时通常是等渗的。所有的制剂任选地包含赋形剂，诸如在Handbook ofPharmaceutical Excipients(1986)中阐述的那些。赋形剂包括抗坏血酸和其它抗氧化剂；螯合剂如EDTA；碳水化合物如糊精、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素、硬脂酸等。制剂的pH为约3到约11，但是通常为约7到10。
尽管将活性成分单独给药是可能的，优选将它们作为药物制剂来提供。本发明的兽医学制剂和人用制剂包括至少一种如上定义的活性成分，以及为其使用的一种或多种载体和任选的其它治疗性成分。载体在与制剂的其它成分相容以及对于其接受者生理学无毒的意义上必须是“可接受的”。
制剂包括适合于前述给药途径的那些。制剂可以方便地作为单位剂型存在，并且可以通过药学领域公知的任何方法来制备。技术和制剂通常在Remington’sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA)找到。这种方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，如下制备制剂：使活性成分与液体载体或细分散的固体载体或二者实现均匀和密切的结合，然后如有必要将产物成形。
适合于口服给药的本发明的制剂可以作为离散的单元存在，如各自包含预定量活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；作为粉末或颗粒剂存在；作为在水性或非水液体中的溶液或悬浮液存在；或者作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂存在。所述活性成分还可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂给药。
片剂是通过压缩或模制来制备的，任选地与一种或多种辅助成分一起进行压缩或模制。压制片可以通过在适合的机器中压缩自由流动形式的任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的活性成分(如，粉末或颗粒)来制备。模制片可以通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末活性成分来制备。片剂可以任选地包衣或刻痕，并且任选地配制为提供活性成分从中缓慢释放或受控释放。
对于对眼睛或如口和皮肤的其它外部组织的给药，优选制剂作为包含活性成分的局部用膏剂或霜剂应用，所述活性成分的量为例如0.075-20％w/w(包括0.1％到20％范围内以0.1％w/w的增量递增的活性成分量，诸如0.6％w/w、0.7％w/w等)、优选0.2-15％w/w，且最优选0.5-10％w/w。在配制为膏剂时，可以将活性成分与可与石蜡混溶的软膏基质或可与水混溶的软膏基质一起使用。或者，可以用水包油霜剂基质将活性成分配制为霜剂。
如果要求，膏基质的水相可以包括，例如，至少30％w/w的多元醇，即，具有两个或更多个羟基基团的醇，如丙二醇，1,3-丁二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)、及其混合物。局部用制剂可以如所期望的那样包括增强活性成分通过皮肤或其它患病区域的吸收或穿透的化合物。这种透皮增强剂的实例包括二甲亚砜和相关的类似物。
本发明的乳剂的油相可以以已知的方式从已知的成分构成。尽管所述相可以仅包括乳化剂(或者称为利泄剂)，期望它包括至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪和油二者的混合物。优选地，包括亲水性乳化剂以及起到稳定剂作用的亲脂性乳化剂。还优选包括油和脂肪二者。合起来，有或者没有稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化蜡，所述蜡与油和脂肪一起构成形成霜剂制剂的油性分散相的所谓的乳化膏剂基质。
适合在本发明的制剂中使用的利泄剂和乳剂稳定剂包括十八醇十六醇混合物、苄醇、十四烷醇、甘油单硬脂酸酯和月桂基硫酸钠。
用于制剂的适合的油或脂肪的选择是基于实现期望的美容性质进行的。优选霜剂是具有适当稠度的不油腻的、不易沾染的和可洗的产物，以避免从管或其它容器渗漏。可以使用直链或支链的、一元或二元的烷基酯如二-异己二酸酯、硬脂酸异十六基酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸-2-乙基己酯或被称为Crodamol CAP的支链酯的混合物，其中最后三种是优选的酯。取决于期望的性质，这些物质可以单独或组合应用。或者，使用高熔点的脂质，诸如白色的软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
本发明药物制剂包括一种或多种本发明化合物以及一种或多种可药用载体或赋形剂和任选的其它治疗剂。包含活性成分的药物制剂可以为适合于预定的给药方法的任何剂型。例如在用于经口使用时，可制备片剂、含片、锭剂、水悬浮液或油悬浮液、可分散性粉剂或颗粒、乳剂、硬或软的胶囊、糖浆或酏剂。意欲经口使用的组合物可以根据本领域中已知的用于生产药物组合物的任何方法来制备，且这种组合物可以包含包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂在内的一种或多种试剂，以提供适口的制备物。可接受的是，包含作为与适合于生产片剂的无毒的可药用赋形剂的混合的活性成分的片剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉、或藻酸；粘合剂，诸如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是无包衣的，或可以通过包括微囊法在内的已知技术包衣，以延迟在胃肠道中的瓦解和吸收并从而提供更长时间的持续作用。例如，可以使用延时材料如单独的或含蜡的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于经口应用的制剂还可以作为其中将活性成分与例如磷酸钙或高岭土的惰性固体稀释剂混合的硬胶囊存在，或作为其中将活性成分与水或诸如花生油、液体石蜡或橄榄油的油介质混合的软胶囊存在。
本发明的水悬浮液包含作为与适合于生产水悬浮液的赋形剂的混合物存在的活性物质。这种赋形剂包括助悬剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶，和分散剂或润湿剂如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)，氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物(例如，十七乙烯基氧基鲸蜡醇)、氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯单油酸山梨醇酐酯)。水悬浮液还可以包含一种或多种防腐剂，如对羟基苯甲酸的乙酯或正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
油悬浮液可以通过将活性成分悬浮在诸如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油的植物油、或悬浮在诸如液体石蜡的矿物油中来制备。口服悬浮液可以包含增稠剂，诸如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂(诸如上述的那些)和调味剂以提供适口的口服制备物。这些组合物可以通过添加诸如抗坏血酸的抗氧化剂来保存。
适合于通过添加水来制备水悬浮液的本发明的可分散性粉剂和颗粒提供作为与分散剂或润湿剂、助悬剂、和一种或多种防腐剂的混合物存在的活性成分。适当的分散剂或润湿剂和助悬剂由上述公开的那些来举例说明。还可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油乳剂的形式。油相可以是如橄榄油或花生油的植物油、或是诸如液体石蜡的矿物油或者是这些物质的混合物。适合的乳化剂包括天然存在的树胶，诸如阿拉伯树胶和黄蓍胶；天然存在的磷脂，诸如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，诸如单油酸山梨醇酐酯；和这些偏酯与氧化乙烯的缩合产物，诸如聚氧乙烯单油酸山梨醇酐酯。乳剂还可以包含甜味剂和调味剂。可以使用诸如甘油、山梨糖醇或蔗糖的甜味剂来制备糖浆和酏剂。这种制剂还可以包含缓和剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
本发明的药物组合物可以是无菌的可注射制备物的形式，诸如无菌的可注射水悬浮液或油悬浮液。这种悬浮液可以根据已知的技术使用上面已经描述的那些适合的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。所述无菌的可注射制备物还可以是在无毒的非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射溶液或悬浮液(如1,3-丁二醇中的溶液)，或者制备为冻干粉末。可以使用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常可以使用无菌的固定油类作为溶剂或悬浮介质。对于这种目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯和甘油二酯。另外，诸如油酸的脂肪酸同样可以用于注射剂的制备。
可以与载体物质组合来生产单个剂型的活性成分的量取决于所治疗的宿主和具体的给药方式而变化。例如，设计用于对人类经口给药的时间释放制剂可以包含与适当的和方便的量的载体物质混合的大约1-1000mg的活性物质，所述载体物质可以占总组合物的约5-约95％(重量：重量)。所述药物组合物可以制备为提供可容易测量的给药量。例如，设计用于静脉内输注的水溶液可以包含每毫升溶液为约3-500μg的活性成分，以便可以以约30mL/hr的速率输注适当的体积。
适合于对眼睛给药的制剂包括滴眼剂，其中活性成分被溶解或悬浮在适当的载体中，尤其是活性成分的水溶剂。优选活性成分以0.5-20％、有利地为0.5-10％、特别是约1.5％w/w的浓度存在于这种制剂中。
适合于在口中局部给药的制剂包括锭剂，其包括在经过调味的基质中的活性成分，所述经过调味的基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；锭剂，其包括在诸如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶的惰性基质中的活性成分；和洗口药，其包括在适当的液体载体中的活性成分。
直肠给药的制剂可以作为栓剂提供，使用包括例如可可脂或水杨酸酯的适当的基质。
适合于肺内给药和经鼻给药的制剂具有例如0.1-500微米的粒径(包括以诸如0.5、1、30微米、35微米等微米增量介于0.1-500微米之间的粒径)，其通过鼻部通道的快速吸入来给药或通过经口吸入以便达到肺泡小囊来给药。适合的制剂包括活性成分水溶液或油溶液。适合于气溶胶或干燥粉末给药的制剂可以根据常规方法制备并且可以与其它治疗剂诸如以前用于治疗或预防与HCV活性有关的病况的化合物一起递送。
适合于阴道给药的制剂可以作为阴道栓、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂存在，除活性成分之外还包含诸如本领域中已知是适合的载体。
适合于非肠道给药的制剂包括含水的和非水的无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预定接受者的血液等渗的溶质；还包括含水和非水的无菌悬浮液，其可以包括助悬剂和增稠剂。
制剂在单元剂量或多剂量容器中提供，例如密封的安瓿和管瓶，并且可储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在即将使用前添加无菌的液体载体，例如注射用水。即用的注射用溶液和悬浮液是从前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备的。优选的单元剂量制剂是包含活性成分的一个日剂量或一个单位的日亚剂量(如本文中上述描述的)或其适当部分的那些。
应该理解，除了上述的特别地提及的成分，本发明的制剂可以包括与所讨论的制剂类型有关的领域中惯用的其它试剂，例如适合于口服的那些可以包括调味剂。
本发明另外提供兽药用组合物，包括至少一种上述限定的活性成分以及为其使用的兽药用载体。
所述兽药用载体是可用于给药所述组合物的材料并且可以是固体、液体、或气态材料，其对于兽医学领域应该是惰性的或可接受的并与活性成分相容。这些兽药用组合物可以经口给药、非肠道给药、或通过任何其它期望的途径给药。
本发明化合物也可以配制为用于提供活性成分的受控释放，以允许不那么频繁的剂量给药或者改善活性成分的药代动力学或毒性特征。因此，本发明还提供配制为用于持续释放或受控释放的包括一种或多种本发明化合物的组合物。
活性成分的有效剂量至少取决于要治疗的病况的性质、毒性、化合物是否是预防性应用(较低剂量)、递送方法、和药物制剂，并且由临床医师使用常规的剂量递增研究来确定。
给药途径
本发明的一种或多种化合物(本文中称为活性成分)通过适合于所治疗的病况的任何途径给药。适合的途径包括经口、经直肠、经鼻、局部(包括经颊和舌下)、经阴道和非肠道(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。应该理解，优选的途径可以随例如接受者的状况而改变。本发明化合物的优点在于它们是口服生物可利用的，并且可以经口剂量给药。
HCV联合治疗
在另一个实施方案中，适合的联合治疗的非限制性实例包括一种或多种本发明化合物与一种或多种干扰素、利巴韦林或其类似物、HCVNS3蛋白酶抑制剂、α-葡糖苷酶1抑制剂、肝脏保护剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCV NS5A抑制剂、TLR-7激动剂、cyclophillin抑制剂、HCV IRES抑制剂、药代动力学增强剂、和用于治疗HCV的其它药物。
更具体地，可以将本发明的一种或多种化合物与选自以下的一种或多种化合物联合：
1)干扰素，例如，聚乙二醇化的rIFN-α2b(PEG-Intron)、聚乙二醇化的rIFN-α2a(哌罗欣)、rIFN-α2b(甘乐能)、rIFN-α2a(罗荛愫)、干扰素α(MOR-22、OPC-18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、subalin)、(重组)复合α干扰素(干复津)，干扰素α-n1(惠福仁)、干扰素α-n3(Alferon)、干扰素-β(干复津(Avonex)，DL-8234)、干扰素-ω(omega DUROS，Biomed510)、艾伯干扰素(albinterferon)α-2b(Albuferon)、IFNα-2b XL、BLX-883(Locteron)、DA-3021、糖基化的干扰素α-2b(AVI-005)、PEG-干复津、聚乙二醇干扰素λ-1(聚乙二醇化的IL-29和belerofon，
2)利巴韦林及其类似物，例如，利巴韦林(Rebetol、Copegus)、和他立韦林(Viramidine)，
3)HCV NS3蛋白酶抑制剂，例如，波普瑞韦(SCH-503034、SCH-7)、替拉瑞韦(VX-950)、TMC435350、BI-1335、BI-1230、MK-7009、VBY-376、VX-500、GS-9256、GS-9451、BMS-790052、BMS-605339、PHX-1766、AS-101、YH-5258、YH5530、YH5531、和ITMN-191，
4)α-葡糖苷酶1抑制剂，例如，西戈斯韦(MX-3253)、米格列醇、和UT-231B，
5)肝脏保护剂，例如，emericasan(IDN-6556)、ME-3738、GS-9450(LB-84451)、水飞蓟宾、和MitoQ，
6)HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂，例如，R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX-102、BCX-4678、伐洛他滨(NM-283)、和MK-0608，
7)HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂，例如，PF-868554、VCH-759、VCH-916、JTK-652、MK-3281、GS-9190、VBY-708、VCH-222、A848837、ANA-598、GL60667、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、VCH-796(奈司布韦)、GSK625433、BILN-1941、XTL-2125、和GS-9190，
8)HCV NS5A抑制剂，例如，AZD-2836(A-831)、BMS-790052、和A-689，
9)TLR-7激动剂，例如，咪喹莫特、852A、GS-9524、ANA-773、ANA-975、AZD-8848(DSP-3025)、和SM-360320，
10)亲环蛋白抑制剂，例如，DEBIO-025、SCY-635、和NIM811，
11)HCV IRES抑制剂，例如，MCI-067，
12)药代动力学增强剂，例如，BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、GS-9350、GS-9585、和罗红霉素，
13)治疗HCV的其它药物，例如，胸腺素α1(日达仙)、硝唑尼特(Alinea、NTZ)、BIVN-401(virostat)、PYN-17(altirex)、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、GS-9525、KRN-7000、civacir、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-111、ITX2865、TT-033i、ANA971、NOV-205、tarvacin、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI4065、BMS-650032、BMS-791325、巴维昔单抗、MDX-1106(ONO-4538)、奥谷法奈、和VX-497(美泊地布)。在又一个实施方案中，本申请公开了药物组合物，其包括与至少一种另外的治疗剂联合的本发明的化合物或其可药用盐、溶剂化的、和/或酯，以及可药用的载体或赋形剂。
根据本发明，用于与本发明化合物联合的治疗剂可以是在与本发明化合物联合时具有治疗作用的任何治疗剂。例如，用于与本发明化合物联合的治疗剂可以是干扰素、利巴韦林类似物、NS3蛋白酶抑制剂、NS5b聚合酶抑制剂、α-葡糖苷酶1抑制剂、肝脏保护剂、HCV的非核苷抑制剂、和治疗HCV的其它药物。
在另一个实施方案中，本申请提供了包括与至少一种另外的治疗剂联合的本发明化合物或其可药用盐、溶剂化的、和/或酯，所述另外的治疗剂选自聚乙二醇化的rIFN-α2b、聚乙二醇化的rIFN-α2a、rIFN-α2b、IFNα-2b XL、rIFN-α2a、复合型IFNα、干复津、利比、locteron、AVI-005、PEG-干复津、聚乙二醇化的IFN-β、口服干扰素α、福龙(feron)、瑞福龙(reaferon)、intermax alpha、r-IFN-β、干复津+干扰素γ-1b、IFN-ωwith DUROS、albuferon、rebetol、copegus、levovirin、VX-497、viramidine(他立韦林)、A-831、A-689、NM-283、伐洛他滨、R1626、PSI-6130(R1656)、HCV-796、BILB1941、MK-0608、NM-107、R7128、VCH-759、PF-868554、GSK625433、XTL-2125、SCH-503034(SCH-7)、VX-950(替拉瑞韦)、ITMN-191、和BILN-2065、MX-3253(西戈斯韦)、UT-231B、IDN-6556、ME3738、MitoQ、和LB-84451、苯并咪唑衍生物、苯并-1,2,4-噻二嗪衍生物、和苯基丙氨酸衍生物、日达仙、硝唑尼特(alinea)、BIVN-401(virostat)、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI4065、巴维昔单抗、奥谷法奈、PYN-17、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、KRN-7000、civacir、GI-5005、ANA-975(艾沙托立宾)、XTL-6865、ANA971、NOV-205、tarvacin、EHC-18、和NIM811以及可药用的载体或赋形剂。
在又一个实施方案中，本申请提供了联合药物，包括：
a)第一药物组合物，包括本发明化合物或其可药用盐、溶剂化的、或酯；和
b)第二药物组合物，包括至少一种另外的治疗剂，所述另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制性化合物、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、干扰素、利巴韦林类似物、NS3蛋白酶抑制剂、α-葡糖苷酶1抑制剂、肝脏保护剂、HCV的非核苷抑制剂、和用于治疗HCV的其它药物、及其组合。
可以对式I化合物与另外的活性治疗剂的联合进行选择，以治疗感染HCV和诸如HIV感染的其它病况的患者。因此，式I的化合物可以与可用于治疗HIV的一种或多种化合物联合，例如HIV蛋白酶抑制性化合物、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、干扰素、利巴韦林类似物、NS3蛋白酶抑制剂、NS5b聚合酶抑制剂、α-葡糖苷酶1抑制剂、肝脏保护剂、HCV的非核苷抑制剂、和用于治疗HCV的其它药物。
更具体地，可以将一种或多种的本发明化合物与一种或多种化合物联合，所述化合物选自：
1)HIV蛋白酶抑制剂，例如，氨普那韦、阿扎那韦、呋山那韦、茚地那韦、洛匹那韦、利托那韦、洛匹那韦+利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、替拉那韦、布瑞那韦、达芦那韦、TMC-126、TMC-114、莫折那韦(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、AG1859、DG35、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684和GW640385X、DG17、PPL-100，
2)HIV逆转录酶的非核苷抑制剂，例如，卡普韦林、乙米韦林、地拉韦定、依法韦仑、奈维拉平、(+)胡桐素(calanolide)A、依曲韦林、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150、和TMC-120、TMC-278(利匹韦林)、依法韦仑、BILR355BS、VRX840773、UK-453,061、RDEA806，
3)HIV逆转录酶核苷类抑制剂，例如，齐多夫定、恩曲他滨、去羟肌苷、司他夫定、扎西他滨、拉米夫定、阿巴卡韦、氨多索韦、艾夫他滨、阿洛夫定、MIV-210、raciviR(-FTC)、D-d4FC、恩曲他滨、叠氮膦(phosphazide)、福齐夫定替酯、磷夫定酯、阿立他滨(apricitibine)(AVX754)、氨多索韦、KP-1461、阿巴卡韦+拉米夫定、阿巴卡韦+拉米夫定+齐多夫定、齐多夫定+拉米夫定，
4)HIV逆转录酶核苷酸抑制剂，例如，替诺福韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨、富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨+依法韦仑和阿德福韦，
5)HIV整合酶抑制剂，例如，姜黄素、姜黄素的衍生物、菊苣酸、菊苣酸的衍生物、3,5-二咖啡酰奎宁酸、3,5-二咖啡酰奎宁酸的衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸的衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯的衍生物、酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)、酪氨酸磷酸化抑制剂的衍生物、槲皮素、槲皮素的衍生物、S-1360、磷酸酯化核苷(zintevir)(AR-177)、L-870812和L-870810、MK-0518(拉替拉韦)、BMS-707035、MK-2048、BA-011、BMS-538158、GSK364735C，
6)gp41抑制剂，例如，恩夫韦肽、西夫韦肽、FB006M、TRI-1144、SPC3、DES6、Locusgp41、CovX和REP9，7)CXCR4抑制剂，例如，AMD-070，
8)进入抑制剂，例如，SP01A、TNX-355，
9)gp120抑制剂，例如，BMS-488043和BlockAide/CR，
10)G6PD和NADH-氧化酶抑制剂，例如，immunitin，
10)CCR5抑制剂，例如，阿拉韦罗、维立韦罗、INCB9471、PRO-140、INCB15050、PF-232798、CCR5mAb004和马拉韦罗，
11)干扰素，例如，聚乙二醇化的rIFN-α2b、聚乙二醇化的rIFN-α2a、rIFN-α2b、IFNα-2b XL、rIFN-α2a、复合型IFNα、干复津、利比、locteron、AVI-005、PEG-干复津、聚乙二醇化的IFN-β、口服干扰素α、福龙(feron)、瑞福龙(reaferon)、intermaxα、r-IFN-β、干复津+干扰素γ-1b、IFN-ω+DUROS(IFN-omega with DUROS)和albuferon，
12)利巴韦林类似物，例如，rebetol、copegus、levovirin、VX-497和viramidine(他立韦林)，
13)NS5a抑制剂，例如，A-831、A-689、和BMS-790052，
14)NS5b聚合酶抑制剂，例如，NM-283、伐洛他滨、R1626、PSI-6130(R1656)、HCV-796、BILB1941、MK-0608、NM-107、R7128、VCH-759、PF-868554、GSK625433、和XTL-2125，
15)NS3protease抑制剂，例如，SCH-503034(SCH-7)、VX-950(替拉瑞韦)、ITMN-191和BILN-2065，
16)α-葡糖苷酶1抑制剂，例如，MX-3253(西戈斯韦)和UT-231B，
17)肝脏保护剂，例如，IDN-6556、ME3738、MitoQ、和LB-84451，
18)HCV的非核苷抑制剂，例如，苯并咪唑衍生物、苯并-1,2,4-噻二嗪衍生物和苯丙氨酸衍生物，
19)用于治疗丙型肝炎的其它药物，例如，日达仙、硝唑尼特(alinea)、BIVN-401(virostat)、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI4065、巴维昔单抗、奥谷法奈、PYN-17、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、KRN-7000、civacir、GI-5005、ANA-975(艾沙托立宾)、XTL-6865、ANA971、NOV-205、tarvacin、EHC-18和NIM811，
19)药代动力学增强剂，例如，BAS-100和SPI452，
20)RNAse H抑制剂，例如，ODN-93和ODN-112，
21)其它抗-HIV药，例如，VGV-1、PA-457(贝韦立马)、聚肌胞、HRG214、cytolin、polymun、VGX-410、KD247、AMZ0026、CYT99007、A-221HIV、BAY50-4798、MDX010(iplimumab)、PBS119、ALG889和PA-1050040。
本发明化合物的代谢物
本文中所述化合物的体内代谢产物也在本发明范围内。这种产物可以来自于例如所给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等，主要是由于酶促过程引起的。因此，本发明包括通过如下方法产生的化合物，所述方法包括使本发明化合物与哺乳动物接触足以得到其代谢产物的一段时间。这种产物典型地如下来识别，制备放射性同位素标记(例如，C14或H3)的本发明化合物，将其以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)对诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子、或人的动物非肠道给药，经过允许发生代谢的充分时间(典型地为约30秒到30小时)，并从尿、血液或其它生物学样本分离其转化产物。这些产物由于经过标记而容易分离(其它产物是通过利用能够结合残存在代谢物中的表位的抗体来分离的)。以常规方式测定代谢物结构，例如，通过MS或NMR分析。通常，代谢物的分析是以与本领域技术人员公知的常规的药物代谢研究相同的方式进行的。转化产物，只要它们不以其它方式在体内被发现，可用于本发明化合物的治疗剂量的诊断试验，即使它们本身并没有HCV抑制活性
确定化合物在胃肠道分泌物代用品中的稳定性的方法是已知的。
式(I)的化合物
在一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物：
J-Y-J (I)
其中：
Y为-L-L-、-M-W-M-或Yy；
J为T-P-、-P-T或-Jm；
W为键或-Wr-；
L为-M-A-、-A-M-、或-Ln；
T为R9-Z-、-Z-R9、或-Tp；
R9为E-V-、或-V-E、或-R9q；
每个A选自-As；
每个M选自-Mt；
每个P选自-Pu；
每个Z选自-Zv；
每个V选自-Vw；
每个E选自-Ex；
每个m为1
每个n为0、1、2、3、4、5、6、7、9、或10；
每个p为1、2、3、4、5、6、7、或8；
每个q为0、1、2、或3；
每个r为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20；
每个s为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、或21；
每个t为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、或11；
每个u为0、1、2、3、4、5、6、7、8、10、11、12、13、14、15、16、17、18、或19；
每个v为0、1、2、3、4、5、或6；
每个w为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24；
每个x为0、1、2、3、4、5、6、或7；
每个y为0、1、或2；
其中m、n、p、q、r、s、t、u、v、w、x、和y之和不是0；P连接于M、L、或Yy；A连接于A或L；M连接于P或J；Z连接于P；V连接于Z；且，在W为键时，M连接于M；
每个Y1独立地为：
具有最多35个原子的稠合的九环系统，其可以是完全芳香性的或部分饱和的，且其包含选自C、N、O、和S的原子，且该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：H、氧代、RA1和RA3；
每个Y2独立地为：
具有最多32个原子的稠合的5-8环系统，其可以是完全芳香性的或部分饱和的，且其包含选自C、N、O、和S的原子，且该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：H、氧代、RA1和RA3；
每个J1独立地为稠合的双环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其被一个或多个-N(RL7)C(＝O)ORL7取代，且其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、卤代、-RL7、-ORL7、-SRL7、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RL7)C(＝O)RL7、-C(＝O)RL7、-OC(＝O)RL7、-C(O)ORL7、-C(＝O)NRL7、-S(＝O)RL7、-S(＝O)2ORL7、-S(＝O)2RL7、-OS(＝O)2ORL7、-S(＝O)2NRL7、烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、和(NRaRb)羰基；
每个RL7独立地为-H、烷基、芳基、芳基烷基、或杂环；
Ra和Rb独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个L0独立地为：
其中：
每个RL2独立地选自氢、烯基、烷氧基、烷基、卤代、和卤代烷基；和
每个aa独立地为1、2、3、或4；
每个L1独立地为：
其中：
每个RL2独立地选自氢、烯基、烷氧基、烷基、卤代、和卤代烷基；
每个RL3独立地选自氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；且
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；
每个bb为0、1、2、3、或4；每个aa为1、2、3、或4；和bb和aa之和为1、2、3、或4；
每个L2独立地为：
其中：
L2中所示的苯基环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基、氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；
每个RL4独立地为-H、烷基、芳基、芳基烷基、或杂环；
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；且
每个H1为5元的饱和的、部分不饱和的或芳香族的环、包含一个或多个杂原子；
每个L3独立地为稠合双环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基、氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；且
Ra和Rb独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个L4独立地为稠合三环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基、氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；且
Ra和Rb独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个L5独立地为-CR＝CR-稠合双环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基、氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；
每个R独立地选自H或烷基；
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；且
Ra和Rb独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个L6独立地为-CR＝CR-稠合三环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基、氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；
每个R独立地选自H或烷基；
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；且
Ra和Rb独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个L7独立地为：
其中：
每个H1.1独立地为稠合双环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个R2取代；
每个R2独立地选自卤代、-RL7、-ORL7、-SRL7、-N(RL7)2、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RL7)C(＝O)RL7、-C(＝O)RL7、-OC(＝O)RL7、-C(O)ORL7、-C(＝O)NRL7、-S(＝O)RL7、-S(＝O)2ORL7、-S(＝O)2RL7、-OS(＝O)2ORL7、和-S(＝O)2NRL7；
每个RL7独立地为-H、烷基、芳基、芳基烷基、或杂环；和
每个aa独立地为1、2、3、或4；
每个L9独立地为稠合四环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、卤代、-RL7、-ORL7、-SRL7、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RL7)C(＝O)RL7、-C(＝O)RL7、-OC(＝O)RL7、-C(O)ORL7、-C(＝O)NRL7、-S(＝O)RL7、-S(＝O)2ORL7、-S(＝O)2RL7、-OS(＝O)2ORL7、-S(＝O)2NRL7、烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、和(NRaRb)羰基；
每个RL7独立地为-H、烷基、芳基、芳基烷基、或杂环；
Ra和Rb各自独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个L10独立地为稠合五环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、卤代、-RL7、-ORL7、-SRL7、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RL7)C(＝O)RL7、-C(＝O)RL7、-OC(＝O)RL7、-C(O)ORL7、-C(＝O)NRL7、-S(＝O)RL7、-S(＝O)2ORL7、-S(＝O)2RL7、-OS(＝O)2ORL7、-S(＝O)2NRL7、烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、和(NRaRb)羰基；
每个RL7独立地为-H、烷基、芳基、芳基烷基、或杂环；
Ra和Rb各自独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个L11独立地为稠合六环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、卤代、-RL7、-ORL7、-SRL7、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RL7)C(＝O)RL7、-C(＝O)RL7、-OC(＝O)RL7、-C(O)ORL7、-C(＝O)NRL7、-S(＝O)RL7、-S(＝O)2ORL7、-S(＝O)2RL7、-OS(＝O)2ORL7、-S(＝O)2NRL7、烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、和(NRaRb)羰基；
每个RL7独立地为-H、烷基、芳基、芳基烷基、或杂环；
Ra和Rb各自独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个R90独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、环烷基、(环烷基)烯基、(环烷基)烷基、环烷基氧基烷基、卤代烷基、杂环基、杂环基烯基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基氧基烷基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烯基、(NRcRd)烷基、和(NRcRd)羰基；
Rc和Rd独立地选自氢、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺酰基、环烷基、环烷基磺酰基、甲酰基、卤代烷氧基羰基、杂环基、杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、羟基烷基羰基、(NReRf)烷基、(NReRf)烷基羰基、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NRXRY，其中R'选自烷基和未被取代的苯基，且，其中芳基烷基、芳基烷基羰基、杂环基烷基、和杂环基烷基羰基的烷基部分任选地进一步被一个-NReRf基团取代；且，其中芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、和芳基磺酰基的芳基部分、杂环基、和杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、和杂环基氧基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；
RX和RY独立地选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未被取代的芳基、未被取代的芳基烷氧基羰基、未被取代的芳基烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环基、和(NRX'RY')羰基，其中RX'和RY'独立地选自氢和烷基；
每个R91独立地为-N(R9a)-NHC(＝O)O-R9b，其中每个R9a独立地为芳基烷基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基烷氧基、卤代环烷基、(环烷基)烯基、(环烷基)烷氧基、烷基SO2烷基、环烷基烷基SO2烷基、氰基烷基、卤代烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、杂环基烷基、杂环基、杂环基羰基烷基、羟基烷基、NRRCO烷基，其中每个R独立地选自氢和烷基；
并且芳基烷基中的烷基可以被最多三个芳基基团取代，且芳基烷基的烷基部分任选地进一步被一个或两个另外的基团取代，所述另外的基团独立地选自烷氧基、烷基羰基氧基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基；
且芳基部分可以被1、2、3、4、或5个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二个芳基基团、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRXRY、-(NRXRY)烷基、氧代、和-P(O)OR2，其中每个R独立地选自氢和烷基；且，其中芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未被取代的，且，其中所述第二个芳基基团、芳基烷基的芳基部分、芳基羰基的芳基部分、杂环基、以及杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；
且杂环基可以被1、2、3、4、或5个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、第二个杂环基基团、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRXRY、(NRXRY)烷基、和氧代，其中芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未被取代的，且，其中芳基、芳基烷基的芳基部分、芳基羰基的芳基部分、所述第二个杂环基基团、和杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；R9b独立地为H、烷基、芳基、卤代烷基、或芳基烷基；
每个R92独立地为-N(R9a)-NHC(＝O)NR9b 2；其中每个R9a独立地为芳基烷基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基烷氧基、卤代环烷基、(环烷基)烯基、(环烷基)烷氧基、烷基SO2烷基、环烷基烷基SO2烷基、氰基烷基、卤代烷基环烷基烷基、环烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、杂环基烷基、杂环基羰基烷基、羟基烷基、NRRCO烷基，其中每个R独立地选自氢和烷基；
且，芳基烷基中的烷基可以被最多三个芳基基团取代，且芳基烷基的烷基部分任选地进一步被一个或两个另外的基团取代，所述另外的基团独立地选自烷氧基、烷基羰基氧基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基；
且芳基部分可以被1、2、3、4、或5个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二个芳基基团、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRXRY、-(NRXRY)烷基、氧代、和-P(O)OR2，其中每个R独立地选自氢和烷基；且，其中芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未被取代的，且，其中所述第二个芳基基团、芳基烷基的芳基部分、芳基羰基的芳基部分、杂环基、以及杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；
且杂环基可以被1、2、3、4、或5个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、第二个杂环基基团、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRXRY、(NRXRY)烷基、和氧代，其中芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未被取代的，且，其中芳基、芳基烷基的芳基部分、芳基羰基的芳基部分、所述第二个杂环基基团、和杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；R9b独立地为H、烷基、芳基、卤代烷基、或芳基烷基；
每个R93独立地为-N(R9a)-NHC(＝O)R9b，其中每个R9a独立地为芳基烷基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基烷氧基、卤代环烷基、(环烷基)烯基、(环烷基)烷氧基、烷基SO2烷基、环烷基烷基SO2烷基、氰基烷基、卤代烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、杂环基烷基、杂环基、杂环基羰基烷基、羟基烷基、NRRCO烷基，其中每个R独立地选自氢和烷基；且芳基烷基中的烷基可以被最多三个芳基基团取代，且芳基烷基的烷基部分任选地进一步被一个或两个另外的基团取代取代，所述另外的基团独立地选自烷氧基、烷基羰基氧基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基；
且芳基部分可以被1、2、3、4、或5个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二个芳基基团、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRXRY、-(NRXRY)烷基、氧代、和-P(O)OR2，其中每个R独立地选自氢和烷基；且，其中芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未被取代的，且，其中所述第二个芳基基团、芳基烷基的芳基部分、芳基羰基的芳基部分、杂环基、以及杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；
且杂环基可以被1、2、3、4、或5个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、第二个杂环基基团、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRXRY、-(NRXRY)烷基、和氧代，其中芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未被取代的，且，其中芳基、芳基烷基的芳基部分、芳基羰基的芳基部分、所述第二个杂环基基团、和杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；R9b独立地为H、烷基、芳基、卤代烷基、或芳基烷基；
每个A0独立地为：
其中：
每个RA3独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、和(NRaRb)羰基；Ra和Rb各自独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；且每个bb独立地为0、1、2、3、或4；或者
每个A0独立地为包含一个、两个、或三个氮原子的六元杂芳环，该环任选地被1、2、3、或4个RA3基团取代；
每个A1独立地为：
其中：
每个RA1独立地选自氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；且
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；
每个cc独立地为1、2、3、或4
每个A2独立地为：
其中：
每个RA1独立地选自氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；
每个RA3独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、和(NRaRb)羰基；Ra和Rb各自独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个bb为0、1、2、3、或4；每个cc为1、2、3、或4；且bb和cc之和为1、2、3、或4；
每个A3独立地为包含一个、两个、或三个氮原子的六元杂芳环，该环被一个或多个RA1基团取代，且该环任选地被一个或多个RA3基团取代；
每个A4独立地为：
其中：
每个H5独立地为苯基环或六元杂芳环，该H5任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；且每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A5独立地为：
其中：
每个H6独立地为苯基环或六元杂芳环，该H6任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；且每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在；条件是存在至少一个XA，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A6独立地为：
其中：
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、丙二烯基、炔基、或不存在；条件是存在至少一个XA，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A7独立地为：
其中：
每个H7独立地为五元杂芳环，该H7任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在；且每个R独立地选自H或烷基；
每个A8独立地为：
其中：
每个H7独立地为五元杂芳环，该H7任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；
每个H8独立地为苯基环，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A9独立地为：
其中：
每个H7独立地为五元杂芳环，该H7任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A10独立地为：
其中：
每个H8独立地为苯基环，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；
每个H9独立地为六元杂芳环，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A11独立地为：
其中：
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个H10独立地为任选地稠合于芳基的5-15个碳的不饱和、部分不饱和或饱和的双环系统，该H10任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、和(NRaRb)羰基、氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、和(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；且
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基
每个A12独立地为：
其中：
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个H11独立地为任选地稠合于芳基的5-15个碳的不饱和、部分不饱和或饱和的、包含一个或多个杂原子的双环系统，该H11任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、和(NRaRb)羰基、氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、和(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；且
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；和
每个A13独立地为：
其中：
每个H12独立地为稠合的芳香族双环碳环，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A14独立地为：
其中：
每个H13独立地为在环系统中包含至少一个杂原子的稠合的芳香族双环杂环，该环系统任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A15独立地为：
其中：
每个H14独立地为稠合的不饱和的、部分不饱和的或饱和的三环碳环，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A16独立地为：
其中：
每个H15独立地为在环系统中包含至少一个杂原子的稠合的不饱和的、部分不饱和的或饱和的三环杂环，该环系统任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A17独立地为：
其中：
每个H16独立地为稠合的双环碳环系统，其中一个环是芳香族的，另一个环是部分或完全饱和的，该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A18独立地为：
其中：
每个H17独立地为包括至少一个杂原子的稠合的双环系统，其中一个环是芳香族的，另一个环是部分或完全饱和的，该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A21独立地为：
其中：
每个H40独立地为反芳香性的单环或稠合的碳环系统，该碳环系统任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个W1独立地为-XA-：
其中：
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个W2独立地为：
其中：
每个H20独立地为稠合的芳香族双环碳环，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个W3独立地为：
其中：
每个H21独立地为稠合的双环碳环系统，其中一个环是芳香族的，另一个环是部分或完全饱和的，该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个W4独立地为：
其中：
每个H22独立地为在环系统中包含至少一个杂原子的稠合的芳香族双环杂环，该环系统任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个W5独立地为：
其中：
每个H23独立地为包括至少一个杂原子的稠合的双环系统，其中一个环是芳香族的，另一个环是部分或完全饱和的，该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个W6独立地为：
其中：
每个H24独立地为稠合的不饱和的、部分不饱和的或饱和的三环碳环，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个W7独立地为：
其中：
每个H26独立地为5-15个碳的不饱和的、部分不饱和的或饱和的双环系统，该双环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个W8独立地为：
其中：
每个H27独立地为在环系统中包含至少一个杂原子的稠合的不饱和的、部分不饱和的或饱和的三环杂环，该环系统任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个W9独立地为：
其中：
每个H29独立地为包含一个或多个杂原子的5-15个碳的不饱和的、部分不饱和的或饱和的双环系统；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个W10独立地为-H30＝C＝H31-
其中-H30和H31的每一个独立地为包含一个或多个杂原子的饱和的6元杂环，该环任选地被氧代取代；
每个W11独立地为-H32＝C＝H33-
其中-H32和H33的每一个独立地为包含一个或多个杂原子的饱和的5元杂环，该环任选地被氧代取代；
每个W12独立地为反芳香性的单环或稠合的碳环系统，该碳环系统任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；
每个W13独立地为任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代的苯基环；
每个W14独立地为任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代的5或6元杂芳基环；
每个W15独立地为稠合的不饱和的、部分不饱和的或饱和的四环碳环，该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；
每个W16独立地为在环系统中包含至少一个杂原子的稠合的不饱和的、部分不饱和的或饱和的四环杂环，该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；
每个W17独立地为稠合的不饱和的、部分不饱和的或饱和的五环碳环系统，该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；
每个W18独立地为在环系统中包含至少一个杂原子的稠合的不饱和的、部分不饱和的或饱和的五环杂环，该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；
每个W19独立地为稠合的不饱和的、部分不饱和的或饱和的六环碳环系统，该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；
每个W20独立地为在环系统中包含至少一个杂原子的稠合的不饱和的、部分不饱和的或饱和的六环杂环，该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；
每个M0独立地为任选被一个或多个烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、卤代烷基、(NRaRb)羰基和三烷基甲硅烷基烷氧基烷基取代的五元的杂芳基基团；
每个M1独立地选自-C(＝O)NH-、-C(＝O)NH-C(RM)2-、-NHC(＝O)-、-C(RM)2NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NRM-、-NHC(＝O)O-；其中每个RM独立地选自H和烷基；
每个M2独立地为六元杂芳环，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；
每个M3独立地为：
每个M4独立地为：
每个M5独立地为：
其中用---标记的价键是与定义为P的环稠合；
每个M6独立地为包含5-15个原子的双环桥环系统，其中至少一个原子是杂原子；
每个M7独立地为吡啶-二基；
每个M8独立地为包括一个或多个杂原子且任选地被一个或两个氧代取代的部分饱和的或饱和的5元环；
每个M9独立地为稠合双环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个RP11取代；
每个M10独立地为被至少一个以下基团取代的五元的杂芳基基团：烷氧基、环烷基、氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、NRhRh、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷氧基、芳基氧基烷氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷氧基、氰基烷氧基、环烷氧基、杂环基、烷氧基烷基、环烷氧基烷基、(NRhRh)烷基，其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、和磺酰基烷基；且，其中所述五元环还任选被一个或多个烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、卤代烷基、和(NRaRb)羰基取代；
每个M11独立地为稠合三环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、卤代、-RM7、-ORM7、-SRM7、-N(RM7)2、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RM7)C(＝O)RM7、-C(＝O)RM7、-OC(＝O)RM7、-C(O)ORM7、-C(＝O)NRM7、-S(＝O)RM7、-S(＝O)2ORM7、-S(＝O)2RM7、-OS(＝O)2ORM7、或-S(＝O)2NRM7；每个RM7独立地为-H、烷基、芳基、芳基烷基、或杂环；
每个M12独立地为稠合的五环、六环、或七环的部分不饱和或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、卤代、-RM7、-ORM7、-SRM7、-N(RM7)2、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RM7)C(＝O)RM7、-C(＝O)RM7、-OC(＝O)RM7、-C(O)ORM7、-C(＝O)NRM7、-S(＝O)RM7、-S(＝O)2ORM7、-S(＝O)2RM7、-OS(＝O)2ORM7、或-S(＝O)2NRM7；
每个RM7独立地为-H、烷基、芳基、芳基烷基、或杂环；
每个P0独立地为：
其中：
X选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、和C(RP10)2；条件是，在pn或pm为0时，X选自CH2、CHRP10、和C(RP10)2；
每个RP10独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
每个RP5和RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；RPa和RPb各自独立地为H、烷基、芳基、或芳基烷基；或RPa和RPb与它们所连接的原子一起形成杂环；
pq和ps独立地为0、1、2、3、或4；
pm和pn独立地为0、1、或2；
po和pp独立地为1、2、或3；
RP7和RP8各自独立地选自氢、烯基、烷氧基烷基、烷基、卤代烷基、和(NRPaRPb)烷基；或RP7和RP8与它们所连接的碳原子一起形成任选地包含一个或两个选自NRPz、0、和S的杂原子的五元或六元饱和环；其中RPz选自氢和烷基；
RP9选自氢和烷基；
每个P1独立地为：
其中：
X选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、和C(RP10)2；条件是，在pn为0时，X选自CH2、CHRP10、和C(RP10)2；
每个RP10独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
至少一个RP11独立地选自氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基、-NRhhRh、(NRhhRh)烷基、(NRhhRh)羰基，其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；其中每个Rhh独立地为芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、(NRhRh)磺酰基、杂芳基磺酰基、-S(＝O)2Rh、-C(＝O)Rh、-C(＝O)NRhRh；和其余的RP11独立地选自RP5、氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基；其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
ps为1、2、3、或4；
pn为0、1、或2；
每个P2独立地为：
其中：
每个RP12独立地选自RP5、RP11、-C(＝O)ORh、氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基；其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
ps为1、2、3、或4；
pn为0、1、或2；
每个P3独立地为下式的环：
其中：
所述环被一个或多个氧代基团取代；
每个RP13独立地选自RP5、氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基；其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
ps为0、1、2、3、或4；
pn为0、1、或2；
每个P4独立地为下式的环：
其中：
所述环任选地被一个或多个独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb的RP14基团取代，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；且，其中连接于同一碳的两个RP14基团与它们所连接的碳合起来可以形成3-6元的碳环或杂环；
pn为0、1、或2；
每个Rf独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、-S(＝O)2NRhRh、-S(＝O)2Rh、C(＝O)Rh、C(＝O)ORh、-C(＝O)NRhRh；每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；或在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
每个P5独立地为下式的环：
其中：
所述环任选地被一个或多个独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb的RP15基团取代，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；且，其中连接于同一碳的两个RP15基团与它们所连接的碳合起来可以形成3-6元的碳环或杂环；
pn为0、1、或2；
Z为O、S、S(＝O)、S(＝O)2、或NRf；
每个Rf独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、-S(＝O)2NRhRh、-S(＝O)2Rh、C(＝O)Rh、C(＝O)ORh、-C(＝O)NRhRh；每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；或在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
每个P6独立地为下式的环：
其中：
所述环被一个或多个氧代取代且任选地被一个或多个独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb的基团RP16取代，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
Z为O、S、S(＝O)、S(＝O)2、或NRf；
pn为0、1、或2；
每个Rf独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、-S(＝O)2NRhRh、-S(＝O)2Rh、C(＝O)Rh、C(＝O)ORh、-C(＝O)NRhRh；每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；或在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
每个P7是桥接的5-15元的双环杂环，其通过一个N-键和通过一个C-键连接于式I化合物的其余部分；其中所述环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：RP6和RP11；
每个P8独立地为下式的环：
其中：
ps为2、3、4、5、或6；
pn为0、1或2；
每个RP13独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；其中在至少一种情况中，连接于同一碳的两个基团RP13与它们所连接的碳一起形成4-6元的杂环；
每个P10独立地为：
其中：
X选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、和C(RP10)2；条件是，在pn或pm为0时，X选自CH2、CHRP10、和C(RP10)2；
每个RP10独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
每个RP5和RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
pq和ps独立地为0、1、2、3、或4；
pm和pn独立地为0、1、或2；
po和pp独立地为1、2、或3；
每个P11独立地为：
其中：
X选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、和C(RP10)2；条件是，在pn或pm为0时，X选自CH2、CHRP10、和C(RP10)2；
每个RP10独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
每个RP5和RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
pq和ps独立地为0、1、2、3、或4；
pm和pn独立地为0、1、或2；
po和pp独立地为1、2、或3；
每个P12独立地为：
其中：
每个RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
pq独立地为0、1、2、3、或4；
pm独立地为0、1、或2；
pp独立地为1、2、或3；
ps为1、2、3、或4；
RP11独立地选自氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基、-NRhhRh、(NRhhRh)烷基、(NRhhRh)羰基，其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；其中每个Rhh独立地为芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、(NRhRh)磺酰基、杂芳基磺酰基、-S(＝O)2Rh、-C(＝O)Rh、-C(＝O)NRhRh；和其余的RP11独立地选自RP5、氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基；其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
每个P13独立地为：
其中：
X选自O、S、S(O)、SO2、或NRh；
每个RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
pq独立地为0、1、2、3、或4；
pm和pn独立地为0、1、或2，但是pn和pm之和大于0；
pp独立地为1、2、或3；
ps为1、2、3、或4；
每个RP11独立地选自氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基、-NRhhRh、(NRhhRh)烷基、(NRhhRh)羰基，其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；其中每个Rhh独立地为芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、(NRhRh)磺酰基、杂芳基磺酰基、-S(＝O)2Rh、-C(＝O)Rh、-C(＝O)NRhRh、RP5、氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基；其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
每个P14独立地为：
其中：
所述环被一个或多个氧代基团取代；
X为NRf；
每个Rf独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、-S(＝O)2NRhRh、-S(＝O)2Rh、C(＝O)Rh、C(＝O)ORh、-C(＝O)NRhRh；每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；或在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
每个RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
pq独立地为0、1、2、3、或4；
pm独立地为0、1、或2；
ps为1、2、3、或4；
RP11独立地选自氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基；其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、或磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
每个P15为：
其被一个或两个独立地选自以下的基团取代：烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷基硫基、烷基硫基烷基、氰基烷基、和环烷基烷基；
每个P16为：
其被亚甲基取代；
每个P17为：
其被一个或两个独立地选自以下的基团取代：烯基、炔基、环烷基、环烷基烯基、和环烷基炔基；
每个P18为：
其任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代：卤代、烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基、和环烷基烷基；
每个P19为：
其中每个RP19a独立地选自H和卤代；且每个RP19b独立地选自卤代；
每个-Z0-为-C(＝O)-或-C(＝S)-；
每个-Z1-独立地为键、或-C(RZ1)2-；其中每个RZ1独立地为H、烷基、卤代烷基、或卤代；
每个-Z2-独立地为饱和的或部分不饱和的(C3-C8)环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；
每个-Z3-独立地为饱和的、部分不饱和的或芳香族的4-8元的杂环或杂芳基环，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；
每个-Z4-独立地为：
其中每个RZ4独立地为H、烷基、氰基、芳基、或杂芳基；
每个-Z5-独立地为：
其中每个RZ5独立地为H、烷基、氰基、芳基、或杂芳基；或者两个RZ5与它们连接的氮一起形成4-8元的杂环，其任选地被一个或多个氧代和被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；
每个-Z6-独立地为-C(RZ1)-且通过双键连接于碳环P；其中RZ1独立地为H、烷基、卤代烷基、或卤代；
每个E0独立地为-NREcREd，其中
REc和REd各自独立地选自氢、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺酰基、环烷基、环烷基磺酰基、甲酰基、卤代烷氧基羰基、杂环基、杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、羟基烷基羰基、(NReRf)烷基、(NReRf)烷基羰基、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基、-C(NCN)OR′、和-C(NCN)NRXRY，其中R'选自烷基和未被取代的苯基，且，其中芳基烷基、芳基烷基羰基、杂环基烷基、和杂环基烷基羰基的烷基部分任选地进一步被一个-NReRf基团取代；且，其中芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、和芳基磺酰基的芳基部分、杂环基、和杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、和杂环基氧基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；
每个E1独立地为-OC(＝O)NREeREf，其中每个REe和REf各自独立地选自氢、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺酰基、环烷基、环烷基磺酰基、甲酰基、卤代烷氧基羰基、杂环基、杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、羟基烷基羰基、(NReRf)烷基、(NReRf)烷基羰基、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NRXRY，其中R'选自烷基和未被取代的苯基，且，其中芳基烷基、芳基烷基羰基、杂环基烷基、和杂环基烷基羰基的烷基部分任选地进一步被一个-NReRf基团取代；且，其中芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、和芳基磺酰基的芳基部分、杂环基、和杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、和杂环基氧基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；或者，其中REe和REf与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
每个E2独立地为-NRaRb，其中Ra为卤代烷基和Rb为H、烷基、烷氧基羰基或卤代烷基；
每个E3独立地为-NREcRE3a，其中RE3a为(C3-C6)环烷基氧基羰基；
每个E4独立地为-OC(＝O)ORE4a，其中RE4a为环烷基、芳基、或烷基；
每个E5独立地为-NREcS(＝O)2ORE5a，其中RE5a为环烷基、芳基或烷基；
每个E6独立地为-NREcS(＝O)2RE6a，其中RE6a为环烷基、芳基、或烷基；
每个E7独立地为-NREcORE7a，其中RE7a为环烷基、芳基、烷基、卤代烷基、环烷基烷基或杂芳基；
每个V0独立地为H、烷基、芳基烷基、烯基、CO、环烷基烷基、环烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、杂环基烷基、杂环基羰基烷基、羟基烷基、NRRCO烷基，其中每个R独立地选自氢和烷基；
并且，其中，芳基烷基中的烷基可以被最多三个芳基基团取代，且芳基烷基的烷基部分任选地进一步被一个或两个另外的基团取代，所述另外的基团独立地选自烷氧基、烷氧羰基(alkyocarbonyl)氧基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基；
且芳基部分可以被1、2、3、4、或5个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二个芳基基团、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRXRY、-(NRXRY)烷基、氧代、和-P(O)OR2，其中每个R独立地选自氢和烷基；且，其中芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未被取代的，且，其中所述第二个芳基基团、芳基烷基的芳基部分、芳基羰基的芳基部分、杂环基、以及杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；
且杂环基可以被1、2、3、4、或5个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、第二个杂环基基团、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRXRY、(NRXRY)烷基、和氧代，其中芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未被取代的，且，其中芳基、芳基烷基的芳基部分、芳基羰基的芳基部分、所述第二个杂环基基团、和杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；
每个V1独立地为氰基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V2独立地为卤代烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V3独立地为烷基，其被一个或多个氧代取代，且其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、卤代、芳基、烯基、和氰基；
每个V4独立地为卤代烷氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；其中RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V5独立地为烷基磺酰基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V6独立地为芳基磺酰基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V7独立地为杂环磺酰基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V8独立地为螺环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V9独立地为螺环烷基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V10独立地为稠合的双环环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V11独立地为稠合的双环环烷基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V12独立地为桥接的双环环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V13独立地为桥接的双环环烷基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V14独立地为芳基氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V15独立地为芳基烷氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V16独立地为环烷基氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V17独立地为环烷基烷基氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V18独立地为杂环基氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V19独立地为杂环烷基氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V20独立地为杂芳基氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V21独立地为杂芳基烷基氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V22独立地为环烯基烷基；
每个V23独立地为芳基烷基，其中芳基被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烯基、环烷基烷基、氰基烷基、环烷氧基、羟基烷氧基、-C(＝O)NRXRY、S(＝O)2NRXRY、烷基硫基、烷基磺酰基、卤代烷基硫基、卤代烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷氧基烷氧基、炔基、芳基氧基、杂芳基氧基、烷基磺酰基氨基；
RX和RY独立地选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未被取代的芳基、未被取代的芳基烷氧基羰基、未被取代的芳基烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环基、和(NRX'RY')羰基，其中RX'和RY'独立地选自氢和烷基；
每个V24独立地为杂环烷基，其中杂环被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烯基、环烷基烷基、氰基烷基、环烷氧基、羟基烷氧基、-C(＝O)NRXRY、S(＝O)2NRXRY、烷基硫基、烷基磺酰基、卤代烷基硫基、卤代烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷氧基烷氧基(alkyoxy)、炔基、芳基氧基、杂芳基氧基、烷基磺酰基(fulfonyl)氨基；
RX和RY独立地选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未被取代的芳基、未被取代的芳基烷氧基羰基、未被取代的芳基烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环基、和(NRX'RY')羰基，其中RX'和RY'独立地选自氢和烷基；
每个T1独立地为螺双环烷基、支化(branched)的双环烷基或稠合的双环烷基；
每个T2独立地为芳基；
每个T3独立地为杂芳基；
每个T4独立地为芳基烷基；
每个T5独立地为卤代烷基；
每个T6独立地为杂芳基烷基；
每个T7独立地为杂环；且
每个T8独立地为杂环烷基。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物:
J-Y-J (I)
其中：
Y为-L-L-、-M-W-M-或Yy；
J为T-P-、-P-T或-Jm；
W为键或-Wr-；
L为-M-A-、-A-M-、或-Ln；
T为R9-Z-、-Z-R9、或-Tp；
R9为E-V-、或-V-E、或-R9q；
每个A选自-As；
每个M选自-Mt；
每个P选自-Pu；
每个Z选自-Zv；
每个V选自-Vw；
每个E选自-Ex；
每个m为1；
每个n为0、1、2、3、4、5、6、7、9、或10；
每个p为1、2、3、4、5、6、7、或8；
每个q为0、1、2、或3；
每个r为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20；
每个s为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、或21；
每个t为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、或11；
每个u为0、1、2、3、4、5、6、7、8、10、11、12、13、或14；
每个v为0、1、2、3、4、5、或6；
每个w为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、或21；
每个x为0或1；
每个y为0、1、或2；
其中m、n、p、q、r、s、t、u、v、w、x、和y之和不为0；P连接于M、L、或Yy；A连接于A或L；M连接于P或J；Z连接于P；V连接于Z；且，在W为键时，M连接于M；
每个Y1独立地为：
具有最多35个原子的稠合的九环系统，其可以是完全芳香性的或部分饱和的且包含选自C、N、O、和S的原子，且该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：H、氧代、RA1和RA3；
每个Y2独立地为：
具有最多32个原子的稠合的5-8环系统，其可以是完全芳香性的或部分饱和的且包含选自C、N、O、和S的原子，且该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：H、氧代、RA1和RA3；
每个J1独立地为稠合的双环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其被一个或多个-N(RL7)C(＝O)ORL7取代，且其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、卤代、-RL7、-ORL7、-SRL7、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RL7)C(＝O)RL7、-C(＝O)RL7、-OC(＝O)RL7、-C(O)ORL7、-C(＝O)NRL7、-S(＝O)RL7、-S(＝O)2ORL7、-S(＝O)2RL7、-OS(＝O)2ORL7、-S(＝O)2NRL7、烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、和(NRaRb)羰基；
每个RL7独立地为-H、烷基、芳基、芳基烷基、或杂环；
Ra和Rb独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个L0独立地为：
其中：
每个RL2独立地选自氢、烯基、烷氧基、烷基、卤代、和卤代烷基；和
每个aa独立地为1、2、3、或4；
每个L1独立地为：
其中：
每个RL2独立地选自氢、烯基、烷氧基、烷基、卤代、和卤代烷基；
每个RL3独立地选自氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；且
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；
每个bb为0、1、2、3、或4；每个aa为1、2、3、或4；且bb和aa之和为1、2、3、或4；
每个L2独立地为：
其中：
L2中所示的苯基环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基、氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；
每个RL4独立地为-H、烷基、芳基、芳基烷基、或杂环；
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；且
每个H1为包含一个或多个杂原子的5元的饱和的、部分不饱和的或芳香族的环；
每个L3独立地为稠合双环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基、氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；且
Ra和Rb独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个L4独立地为稠合三环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基、氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；且
Ra和Rb独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个L5独立地为-CR＝CR-稠合双环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基、氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；
每个R独立地选自H或烷基；
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；且
Ra和Rb独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个L6独立地为-CR＝CR-稠合三环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基、氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；
每个R独立地选自H或烷基；
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；且
Ra和Rb独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个L7独立地为：
其中：
每个H1.1独立地为稠合双环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个R2取代；
每个R2独立地选自卤代、-RL7、-ORL7、-SRL7、-N(RL7)2、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RL7)C(＝O)RL7、-C(＝O)RL7、-OC(＝O)RL7、-C(O)ORL7、-C(＝O)NRL7、-S(＝O)RL7、-S(＝O)2ORL7、-S(＝O)2RL7、-OS(＝O)2ORL7、和-S(＝O)2NRL7；
每个RL7独立地为-H、烷基、芳基、芳基烷基、或杂环；和
每个aa独立地为1、2、3、或4；
每个L9独立地为稠合四环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、卤代、-RL7、-ORL7、-SRL7、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RL7)C(＝O)RL7、-C(＝O)RL7、-OC(＝O)RL7、-C(O)ORL7、-C(＝O)NRL7、-S(＝O)RL7、-S(＝O)2ORL7、-S(＝O)2RL7、-OS(＝O)2ORL7、-S(＝O)2NRL7、烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、和(NRaRb)羰基；
每个RL7独立地为-H、烷基、芳基、芳基烷基、或杂环；
Ra和Rb各自独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个L10独立地为稠合五环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、卤代、-RL7、-ORL7、-SRL7、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RL7)C(＝O)RL7、-C(＝O)RL7、-OC(＝O)RL7、-C(O)ORL7、-C(＝O)NRL7、-S(＝O)RL7、-S(＝O)2ORL7、-S(＝O)2RL7、-OS(＝O)2ORL7、-S(＝O)2NRL7、烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、和(NRaRb)羰基；
每个RL7独立地为-H、烷基、芳基、芳基烷基、或杂环；
Ra和Rb各自独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个L11独立地为稠合六环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、卤代、-RL7、-ORL7、-SRL7、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RL7)C(＝O)RL7、-C(＝O)RL7、-OC(＝O)RL7、-C(O)ORL7、-C(＝O)NRL7、-S(＝O)RL7、-S(＝O)2ORL7、-S(＝O)2RL7、-OS(＝O)2ORL7、-S(＝O)2NRL7、烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、和(NRaRb)羰基；
每个RL7独立地为-H、烷基、芳基、芳基烷基、或杂环；
Ra和Rb各自独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个R90独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、环烷基、(环烷基)烯基、(环烷基)烷基、环烷基氧基烷基、卤代烷基、杂环基、杂环基烯基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基氧基烷基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烯基、(NRcRd)烷基、和(NRcRd)羰基；
Rc和Rd独立地选自氢、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺酰基、环烷基、环烷基磺酰基、甲酰基、卤代烷氧基羰基、杂环基、杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、羟基烷基羰基、(NReRf)烷基、(NReRf)烷基羰基、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NRXRY，其中R'选自烷基和未被取代的苯基，且，其中芳基烷基、芳基烷基羰基、杂环基烷基、和杂环基烷基羰基的烷基部分任选地进一步被一个-NReRf基团取代；且，其中芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、和芳基磺酰基的芳基部分、杂环基、和杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、和杂环基氧基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；
RX和RY独立地选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未被取代的芳基、未被取代的芳基烷氧基羰基、未被取代的芳基烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环基、和(NRX'RY')羰基，其中RX'和RY'独立地选自氢和烷基；
每个R91独立地为-N(R9a)-NHC(＝O)O-R9b，其中每个R9a独立地为芳基烷基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基烷氧基、卤代环烷基、(环烷基)烯基、(环烷基)烷氧基、烷基SO2烷基、环烷基烷基SO2烷基、氰基烷基、卤代烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、杂环基烷基、杂环基羰基烷基、羟基烷基、NRRCO烷基，其中每个R独立地选自氢和烷基；
并且，其中，芳基烷基中的烷基可以被最多三个芳基基团取代，且芳基烷基的烷基部分任选地进一步被一个或两个另外的基团取代，所述另外的基团独立地选自烷氧基、烷氧羰基氧基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基；
且芳基部分可以被1、2、3、4、或5个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二个芳基基团、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRXRY、-(NRXRY)烷基、氧代、和-P(O)OR2，其中每个R独立地选自氢和烷基；且，其中芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未被取代的，且，其中所述第二个芳基基团、芳基烷基的芳基部分、芳基羰基的芳基部分、杂环基、以及杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；
且杂环基可以被1、2、3、4、或5个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、第二个杂环基基团、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRXRY、-(NRXRY)烷基、和氧代，其中芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未被取代的，且，其中芳基、芳基烷基的芳基部分、芳基羰基的芳基部分、所述第二个杂环基基团、和杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；R9b独立地为H、烷基、芳基、卤代烷基、或芳基烷基；
每个R92独立地为-N(R9a)-NHC(＝O)NR9b 2；其中每个R9a独立地为芳基烷基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基烷氧基、卤代环烷基、(环烷基)烯基、(环烷基)烷氧基、烷基SO2烷基、环烷基烷基SO2烷基、氰基烷基、卤代烷基、环烷基烷基、环烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、杂环基烷基、杂环基羰基烷基、羟基烷基、NRRCO烷基，其中每个R独立地选自氢和烷基；
并且，其中，芳基烷基中的烷基可以被最多三个芳基基团取代，且芳基烷基的烷基部分任选地进一步被一个或两个另外的基团取代，所述另外的基团独立地选自烷氧基、烷氧羰基氧基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基；
且芳基部分可以被1、2、3、4、或5个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二个芳基基团、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRXRY、-(NRXRY)烷基、氧代、和-P(O)OR2，其中每个R独立地选自氢和烷基；且，其中芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未被取代的，且，其中所述第二个芳基基团、芳基烷基的芳基部分、芳基羰基的芳基部分、杂环基、以及杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；
且杂环基可以被1、2、3、4、或5个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、第二个杂环基基团、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRXRY、-(NRXRY)烷基、和氧代，其中芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未被取代的，且，其中芳基、芳基烷基的芳基部分、芳基羰基的芳基部分、所述第二个杂环基基团、和杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；R9b独立地为H、烷基、芳基、卤代烷基、或芳基烷基；
每个R93独立地为-N(R9a)-NHC(＝O)R9b，其中每个R9a独立地为芳基烷基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基烷氧基、卤代环烷基、(环烷基)烯基、(环烷基)烷氧基、烷基SO2烷基、环烷基烷基SO2烷基、氰基烷基、卤代烷基环烷基烷基、环烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、杂环基烷基、杂环基羰基烷基、羟基烷基、NRRCO烷基，其中每个R独立地选自H或烷基；
并且，其中，芳基烷基中的烷基可以被最多三个芳基基团取代，且芳基烷基的烷基部分任选地进一步被一个或两个另外的基团取代，所述另外的基团独立地选自烷氧基、烷氧羰基氧基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基；
且芳基部分可以被1、2、3、4、或5个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二个芳基基团、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRXRY、-(NRXRY)烷基、氧代、和-P(O)OR2，其中每个R独立地选自氢和烷基；且，其中芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未被取代的，且，其中所述第二个芳基基团、芳基烷基的芳基部分、芳基羰基的芳基部分、杂环基、以及杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；
且杂环基可以被1、2、3、4、或5个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、第二个杂环基基团、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRXRY、-(NRXRY)烷基、和氧代，其中芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未被取代的，且，其中芳基、芳基烷基的芳基部分、芳基羰基的芳基部分、所述第二个杂环基基团、和杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；R9b独立地为H、烷基、芳基、卤代烷基、或芳基烷基；
每个A0独立地为：
其中：
每个RA3独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、和(NRaRb)羰基；Ra和Rb各自独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；且每个
bb独立地为0、1、2、3、或4；或者
每个A0独立地为包含一个、两个、或三个氮原子的六元杂芳环，该环任选地被1、2、3、或4个RA3基团取代；
每个A1独立地为：
其中：
每个RA1独立地选自氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；且
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；
每个cc独立地为1、2、3、或4；
每个A2独立地为：
其中：
每个RA1独立地选自氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；
每个RA3独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、和(NRaRb)羰基；Ra和Rb各自独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个bb为0、1、2、3、或4；每个cc为1、2、3、或4；且bb和cc之和为1、2、3、或4；
每个A3独立地为包含一个、两个、或三个氮原子的六元杂芳环，该环被一个或多个RA1基团取代，且该环任选地被一个或多个RA3基团取代；
每个A4独立地为：
其中：
每个H5独立地为苯基环或六元杂芳环，该H5任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；且每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A5独立地为：
其中：
每个H6独立地为苯基环或六元杂芳环，该H6任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；且每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在；条件是存在至少一个XA，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A6独立地为：
其中：
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、丙二烯基、炔基、或不存在；条件是存在至少一个XA，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A7独立地为：
其中：
每个H7独立地为五元杂芳环，该H7任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A8独立地为：
其中：
每个H7独立地为五元杂芳环，该H7任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；
每个H8独立地为苯基环，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A9独立地为：
其中：
每个H7独立地为五元杂芳环，该H7任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A10独立地为：
其中：
每个H8独立地为苯基环，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；
每个H9独立地为六元杂芳环，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A11独立地为：
其中：
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个H10独立地为任选地稠合于芳基的5-15个碳的不饱和、部分不饱和或饱和的双环系统，该H10任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、和(NRaRb)羰基、氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、和(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；且
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；
每个A12独立地为：
其中：
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个H11独立地为任选地稠合于芳基的5-15个碳的不饱和、部分不饱和或饱和的、包含一个或多个杂原子的双环系统，该H11任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、和(NRaRb)羰基、氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、和(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；且
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；和
每个A13独立地为：
其中：
每个H12独立地为稠合的芳香族双环碳环，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A14独立地为：
其中：
每个H13独立地为在环系统中包含至少一个杂原子的稠合的芳香族双环杂环，该环系统任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A15独立地为：
其中：
每个H14独立地为稠合的不饱和的、部分不饱和的或饱和的三环碳环，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A16独立地为：
其中：
每个H15独立地为在环系统中包含至少一个杂原子的稠合的不饱和的、部分不饱和的或饱和的三环杂环，该环系统任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A17独立地为：
其中：
每个H16独立地为稠合的双环碳环系统，其中一个环是芳香族的，另一个环是部分或完全饱和的，该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A18独立地为：
其中：
每个H17独立地为包括至少一个杂原子的稠合的双环系统，其中一个环是芳香族的，另一个环是部分或完全饱和的，该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A21独立地为：
其中：
每个H40独立地为反芳香性的单环或稠合的碳环系统，该碳环系统任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个W1独立地为-XA-：
其中：
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个W2独立地为：
其中：
每个H20独立地为稠合的芳香族双环碳环，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个W3独立地为：
其中：
每个H21独立地为稠合的双环碳环系统，其中一个环是芳香族的，另一个环是部分或完全饱和的，该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个W4独立地为：
其中：
每个H22独立地为在环系统中包含至少一个杂原子的稠合的芳香族双环杂环，该环系统任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个W5独立地为：
其中：
每个H23独立地为包括至少一个杂原子的稠合的双环系统，其中一个环是芳香族的，另一个环是部分或完全饱和的，该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个W6独立地为：
其中：
每个H24独立地为稠合的不饱和的、部分不饱和的或饱和的三环碳环，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个W7独立地为：
其中：
每个H26独立地为5-15个碳的不饱和的、部分不饱和的或饱和的双环系统，该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个W8独立地为：
其中：
每个H27独立地为在环系统中包含至少一个杂原子的稠合的不饱和的、部分不饱和的或饱和的三环杂环，该环系统任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个W9独立地为：
其中：
每个H29独立地为包含一个或多个杂原子的5-15个碳的不饱和的、部分不饱和的或饱和的双环系统；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个W10独立地为-H30＝C＝H31-
其中-H30和H31的每一个独立地为包含一个或多个杂原子的饱和的6元杂环，该环任选地被氧代取代；
每个W11独立地为-H32＝C＝H33-
其中-H32和H33的每一个独立地为包含一个或多个杂原子的饱和的5元杂环，该环任选地被氧代取代；
每个W12独立地为反芳香性的单环或稠合的碳环系统，该碳环系统任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；
每个W13独立地为苯基环，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；
每个W14独立地为5或6元杂芳基环，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；
每个W15独立地为稠合的不饱和的、部分不饱和的或饱和的四环碳环，该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；
每个W16独立地为在环系统中包含至少一个杂原子的稠合的不饱和的、部分不饱和的或饱和的四环杂环，该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；
每个W17独立地为稠合的不饱和的、部分不饱和的或饱和的五环碳环系统，该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；
每个W18独立地为在环系统中包含至少一个杂原子的稠合的不饱和的、部分不饱和的或饱和的五环杂环，该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；
每个W19独立地为稠合的不饱和的、部分不饱和的或饱和的六环碳环系统，该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；
每个W20独立地为在环系统中包含至少一个杂原子的稠合的不饱和的、部分不饱和的或饱和的六环杂环，该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；
每个M0独立地为五元的杂芳基基团，其任选被一个或多个以下基团取代：烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、卤代烷基、(NRaRb)羰基和三烷基甲硅烷基烷氧基烷基；
每个M1独立地选自-C(＝O)NH-、-C(＝O)NH-C(RM)2-、-NHC(＝O)-、-C(RM)2NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NRM-、-NHC(＝O)O-；其中每个RM独立地选自H和烷基；
每个M2独立地为六元杂芳环，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；
每个M3独立地为：
每个M4独立地为：
每个M5独立地为：
其中用---标记的价键与定义为P的环稠合；
每个M6独立地为包含5-15个原子的双环桥环系统，其中至少一个原子是杂原子；
每个M7独立地为吡啶-二基；
每个M8独立地为部分饱和的或饱和的5元环，其包括一个或多个杂原子，且任选地被一个或两个氧代取代；
每个M9独立地为稠合双环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个RP11基团取代；
每个M10独立地为五元的杂芳基基团；
每个M11独立地为稠合三环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、卤代、-RM7、-ORM7、-SRM7、-N(RM7)2、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RM7)C(＝O)RM7、-C(＝O)RM7、-OC(＝O)RM7、-C(O)ORM7、-C(＝O)NRM7、-S(＝O)RM7、-S(＝O)2ORM7、-S(＝O)2RM7、-OS(＝O)2ORM7、或-S(＝O)2NRM7；
每个RM7独立地为-H、烷基、芳基、芳基烷基、或杂环；
每个P0独立地为：
其中：
X选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、和C(RP10)2；条件是，在pn或pm为0时，X选自CH2、CHRP10、和C(RP10)2；
每个RP10独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
每个RP5和RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；RPa和RPb各自独立地为H、烷基、芳基、或芳基烷基；或RPa和RPb与它们所连接的原子一起形成杂环；
pq和ps独立地为0、1、2、3、或4；
pm和pn独立地为0、1、或2；
po和pp独立地为1、2、或3；
RP7和RP8各自独立地选自氢、烯基、烷氧基烷基、烷基、卤代烷基、和(NRPaRPb)烷基；或RP7和RP8与它们所连接的碳原子一起形成五元或六元饱和环，其任选地包含一个或两个选自NRPz、0、和S的杂原子；其中RPz选自氢和烷基；
RP9选自氢和烷基；
每个P1独立地为：
其中：
X选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、和C(RP10)2；条件是，在pn为0时，X选自CH2、CHRP10、和C(RP10)2；
每个RP10独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
至少一个RP11独立地选自氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基、-NRhhRh、(NRhhRh)烷基、(NRhhRh)羰基，其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；其中每个Rhh独立地为芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、(NRhRh)磺酰基、杂芳基磺酰基、-S(＝O)2Rh、-C(＝O)Rh、-C(＝O)NRhRh；和其余的RP11独立地选自RP5、氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基；其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
ps为1、2、3、或4；
pn为0、1、或2；
每个P2独立地为：
其中：
每个RP12独立地选自RP5、RP11、-C(＝O)ORh、氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基；其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
ps为1、2、3、或4；
pn为0、1、或2；
每个P3独立地为下式的环：
其中：
所述环被一个或多个氧代基团取代；
每个RP13独立地选自RP5、氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基；其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
ps为0、1、2、3、或4；
pn为0、1、或2；
每个P4独立地为下式的环：
其中：
所述环任选地被一个或多个基团RP14取代，所述基团RP14独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；且，其中连接于同一碳的两个RP14基团与它们所连接的碳合起来可以形成3-6元的碳环或杂环；
pn为0、1、或2；
每个Rf独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、-S(＝O)2NRhRh、-S(＝O)2Rh、C(＝O)Rh、C(＝O)ORh、-C(＝O)NRhRh；每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；或在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
每个P5独立地为下式的环：
其中：
所述环任选地被一个或多个基团RP15取代，所述基团RP15独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；且，其中连接于同一碳的两个RP15基团与它们所连接的碳合起来可以形成3-6元的碳环或杂环；
pn为0、1、或2；
Z为O、S、S(＝O)、S(＝O)2、或NRf；
每个Rf独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、-S(＝O)2NRhRh、-S(＝O)2Rh、C(＝O)Rh、C(＝O)ORh、-C(＝O)NRhRh；每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；或在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
每个P6独立地为下式的环：
其中：
所述环被一个或多个氧代取代且任选地被一个或多个基团RP16取代，所述基团RP16独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
Z为O、S、S(＝O)、S(＝O)2、或NRf；
pn为0、1、或2；
每个Rf独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、-S(＝O)2NRhRh、-S(＝O)2Rh、C(＝O)Rh、C(＝O)ORh、-C(＝O)NRhRh；每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；或在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
每个P7是桥接的5-15元的双环杂环，其通过一个N-键和通过一个C-键连接于式I化合物的其余部分；其中所述环任选地被一个或多个独立地选自RP6和RP11的基团取代；
每个P8独立地为下式的环：
其中：
ps为2、3、4、5、或6；
pn为0、1、或2；
每个RP13独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；其中在至少一种情况中连接于同一碳的两个基团RP13与它们所连接的碳一起形成4-6元的杂环；
每个P10独立地为：
其中：
X选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、和C(RP10)2；条件是，在pn或pm为0时，X选自CH2、CHRP10、和C(RP10)2；
每个RP10独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
每个RP5和RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
pq和ps独立地为0、1、2、3、或4；
pm和pn独立地为0、1、或2；
po和pp独立地为1、2、或3；
每个P11独立地为：
其中：
X选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、和C(RP10)2；条件是，在pn或pm为0时，X选自CH2、CHRP10、和C(RP10)2；
每个RP10独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
每个RP5和RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
pq和ps独立地为0、1、2、3、或4；
pm和pn独立地为0、1、或2；
po和pp独立地为1、2、或3；
每个P12独立地为：
其中：
每个RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
pq独立地为0、1、2、3、或4；
pm独立地为0、1、或2；
pp独立地为1、2、或3；
ps为1、2、3、或4；
RP11独立地选自氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基、-NRhhRh、(NRhhRh)烷基、(NRhhRh)羰基，其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；其中每个Rhh独立地为芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、NRhRh磺酰基、杂芳基磺酰基、-S(＝O)2Rh、-C(＝O)Rh、-C(＝O)NRhRh；和其余的RP11独立地选自RP5、氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基；其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
每个P13独立地为：
其中：
X选自O、S、S(O)、SO2、或NRh；
每个RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
pq独立地为0、1、2、3、或4；
pm和pn独立地为0、1、或2，但是pn和pm之和大于0；
pp独立地为1、2、或3；
ps为1、2、3、或4；
每个RP11独立地选自氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基、-NRhhRh、(NRhhRh)烷基、(NRhhRh)羰基，其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；其中每个Rhh独立地为芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、(NRhRh)磺酰基、杂芳基磺酰基、-S(＝O)2Rh、-C(＝O)Rh、-C(＝O)NRhRh、RP5、氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基；其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
每个P14独立地为：
其中：
所述环被一个或多个氧代基团取代；
X为NRf；
每个Rf独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、-S(＝O)2NRhRh、-S(＝O)2Rh、C(＝O)Rh、C(＝O)ORh、-C(＝O)NRhRh；每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；或在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
每个RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
pq独立地为0、1、2、3、或4；
pm独立地为0、1、或2；
ps为1、2、3、或4；
RP11独立地选自氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基；其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、或磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
每个-Z0-为-C(＝O)-或-C(＝S)-；
每个-Z1-独立地为键、或-C(RZ1)2-；其中每个RZ1独立地为H、烷基、卤代烷基、或卤代；
每个-Z2-独立地为饱和的或部分不饱和的(C3-C8)环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；
每个-Z3-独立地为饱和的、部分不饱和的或芳香族的4-8元的杂环或杂芳基环，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；
每个-Z4-独立地为：
其中每个RZ4独立地为H、烷基、氰基、芳基、或杂芳基；
每个-Z5-独立地为：
其中每个RZ5独立地为H、烷基、氰基、芳基、或杂芳基；或者两个RZ5与它们连接的氮一起形成4-8元的杂环，其任选地被一个或多个氧代取代和被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；
每个-Z6-独立地为-C(RZ1)-且通过双键连接于碳环P；其中RZ1独立地为H、烷基、卤代烷基、或卤代；
每个E0独立地为-NREcREd，其中
REc和REd各自独立地选自氢、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺酰基、环烷基、环烷基磺酰基、甲酰基、卤代烷氧基羰基、杂环基、杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、羟基烷基羰基、(NReRf)烷基、(NReRf)烷基羰基、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NRXRY，其中R'选自烷基和未被取代的苯基，且，其中芳基烷基、芳基烷基羰基、杂环基烷基、和杂环基烷基羰基的烷基部分任选地进一步被一个-NReRf基团取代；且，其中芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、和芳基磺酰基的芳基部分、杂环基、和杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、和杂环基氧基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；
每个E1独立地为-OC(＝O)NREeREf，其中每个REe和REf各自独立地选自氢、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺酰基、环烷基、环烷基磺酰基、甲酰基、卤代烷氧基羰基、杂环基、杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、羟基烷基羰基、(NReRf)烷基、(NReRf)烷基羰基、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NRXRY，其中R'选自烷基和未被取代的苯基，且，其中芳基烷基、芳基烷基羰基、杂环基烷基、和杂环基烷基羰基的烷基部分任选地进一步被一个-NReRf基团取代；且，其中芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、和芳基磺酰基的芳基部分、杂环基、和杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、和杂环基氧基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；或者，其中REe和REf与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
每个V0独立地为H、烷基、芳基烷基、烯基、CO、环烷基烷基、环烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、杂环基烷基、杂环基羰基烷基、羟基烷基、NRRCO烷基，其中每个R独立地选自氢和烷基；
并且，其中，芳基烷基中的烷基可以被最多三个芳基基团取代，且芳基烷基的烷基部分任选地进一步被一个或两个另外的基团取代，所述另外的基团独立地选自烷氧基、烷氧羰基氧基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基；
且芳基部分可以被1、2、3、4、或5个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二个芳基基团、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRXRY、-(NRXRY)烷基、氧代、和-P(O)OR2，其中每个R独立地选自氢和烷基；且，其中芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未被取代的，且，其中所述第二个芳基基团、芳基烷基的芳基部分、芳基羰基的芳基部分、杂环基、以及杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；
且杂环基可以被1、2、3、4、或5个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、第二个杂环基基团、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRXRY、(NRXRY)烷基、和氧代，其中芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未被取代的，且，其中芳基、芳基烷基的芳基部分、芳基羰基的芳基部分、所述第二个杂环基基团、和杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；
每个V1独立地为氰基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V2独立地为卤代烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V3独立地为烷基，其被一个或多个氧代取代，且其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、卤代、芳基、烯基、和氰基；
每个V4独立地为卤代烷氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V5独立地为烷基磺酰基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V6独立地为芳基磺酰基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V7独立地为杂环磺酰基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V8独立地为螺环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V9独立地为螺环烷基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V10独立地为稠合的双环环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V11独立地为稠合的双环环烷基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V12独立地为桥接的双环环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V13独立地为桥接的双环环烷基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V14独立地为芳基氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V15独立地为芳基烷氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V16独立地为环烷基氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V17独立地为环烷基烷基氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V18独立地为杂环基氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V19独立地为杂环烷基氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V20独立地为杂芳基氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V21独立地为杂芳基烷基烷氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个T1独立地为螺双环烷基、支化的(branched)双环烷基或稠合的双环烷基；
每个T2独立地为芳基；
每个T3独立地为杂芳基；
每个T4独立地为芳基烷基；
每个T5独立地为卤代烷基；
每个T6独立地为杂芳基烷基；
每个T7独立地为杂环；且
每个T8独立地为杂环烷基。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其包括M0-W-M0、M0-W-M9、M9-W-M0、或M9-W-M9、M10-W-M0、M0-W-M10、M10-W-M9、M9-W-M10、或M10-W-M10。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中W为W2。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中W为W8。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中W为W15。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中W为W16。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中W为W18。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其包括M0-A-A-M0、M0-A-A-M9、M9-A-A-M0、或M9-A-A-M9、M10-A-A-M0、M0-A-A-M10、M10-A-A-M9、M9-A-A-M10、或M10-A-A-M10。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中-A-A-为-A0-A0-。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中-A-A-为-A0-A5-。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中-A-A-为-A0-A13-。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中-A-A-为-A13-A13-。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中-A-A-为-A0-A11-。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中-A-A-为-A13-A6-。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中W为W6。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中每个XA在允许不存在时为不存在。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中存在一个或两个XA，且XA为炔基。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中存在一个或两个XA，且XA为烯基。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中W6选自：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中W6选自：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中W为W8。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中W8选自：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中W8选自：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中W8选自：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中W8选自：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中W8选自：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中W为W8，其为未被取代的。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中W12为：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中W为W15或W16。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中W为下式的环系统：
其中：
U为CH或N；且
X为-CH2-、-C(＝O)-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH＝CH-；
其中所述环系统任选地被一个或多个RA1或RA3取代。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中W为下式的环系统：
其中：
U为CH或N；且
X为-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、或CF2；
其中所述环系统任选地被一个或多个RA1或RA3取代。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中W为W15。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中W选自：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中W选自：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中W选自：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中W为W18。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中W选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，W为
在本发明的另一个具体实施方案中，W为
在本发明的另一个具体实施方案中，W为
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中一个A是A0和一个A是A5，其中A5中的一个XA为不存在且A5中的另一个XA为炔基。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中-A0-A5-具有如下结构：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中一个A是A0和一个A是A13，其中A13中的两个XA都不存在。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中-A0-A13-具有如下结构：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其包括A13-A13，其中两个A13中的所有XA都不存在。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中-A13-A13-具有如下结构：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其包括A0-A11，其中A0和A11中的所有XA都不存在或为炔基。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中-A0-A11-具有如下结构：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其包括一个A13和一个A6，其中A13中的所有XA都是价键。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中-A13-A6-具有如下结构：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中W为W2，且在W2中，一个XA为不存在且一个XA为RC＝CR，且每个R独立地选自H或烷基。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中W2具有如下结构：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中W为W2，且在W2中，一个XA为不存在且一个XA不存在、或选自炔基、或RC＝CR，且每个R独立地选自H或烷基；和M选自M0或M9。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中M0为咪唑基且M9为苯并咪唑基。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其包括基团M9-W2-M9。在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中基团M9-W2-M9具有如下结构：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中A为A0且L为L2。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中A0-L2具有如下结构：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其包括两个A0且一个M为M9。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其包括两个A0且一个M为M0，另一个M为M9。在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中A0-A0-M9具有如下结构：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其包括M0-A0-A0-M9。在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中M0-A0-A0-M9具有如下结构：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其包括A0-A7-M9。在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中A0-A7-M9具有如下结构：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其包括一个或两个M，且每个M为M0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其包括一个或两个M，且每个M为咪唑基。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其包括一个或两个M，且每个M为M9。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其包括一个或两个M，且每个M为苯并咪唑基。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其包括两个M，其中一个M为M0且一个M为M9。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其包括两个M，其中一个M为咪唑基且一个M为苯并咪唑基。
在本发明的另一个具体实施方案中，M0为：
在本发明的另一个具体实施方案中，M9为：
在本发明的另一个具体实施方案中，M为M11且为：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其包括一个或两个L，其中每个L为L3。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其包括一个或两个L，其中每个L为苯并咪唑基。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中W为下式的环系统：
其中：
U为CH或N；且
X为-CH2-、-C(＝O)-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH＝CH-；
其中所述环系统任选地被一个或多个RA1或RA3取代。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中W选自：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中A-A选自：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中M-W-M为：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中-A-L-选自：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其具有式E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其具有式E-V-Z-P-M-A-Ln-P-Z-V-E。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中W选自：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中W为W17。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中W选自：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其具有式J-M-W-M-J。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其具有式E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其具有式E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其具有式E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其具有式E-V-Z-P-M-A-Ln-P-Z-V-E。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中-M-W-M-选自M0-W-M0、M0-W-M9、M9-W-M0、和M9-W-M9。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中-M-W-M-选自M10-W-M0、M0-W-M10、M10-W-M9、M9-W-M10、和M10-W-M10。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中-M-A-A-M-选自M0-A-A-M0、M0-A-A-M9、M9-A-A-M0、和M9-A-A-M9。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中-M-W-M-选自M10-A-A-M0、M0-A-A-M10、M10-A-A-M9、M9-A-A-M10、和M10-A-A-M10。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中每个E为E0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中每个E为-NHC(＝O)O烷基。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中每个E为甲氧基羰基氨基。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中每个V为V0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中每个V为烷基。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中每个V为异丙基。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中每个V为V2。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中每个V为卤代烷基。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中每个Z为Z0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中每个Z为-C(＝O)-。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中每个M独立地为5元杂芳基环。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中每个M为2,4-咪唑二基。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中-M-A-L-选自：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中M为M6。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中M选自：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中M为M7。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中M为：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中M为M8。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中M为：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中P为P0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中P为
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中P为：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中P为
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中P为P1。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中P为P2。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中P为P2；和pn为1。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中P为P2；pn为1；和RP12独立地选自烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、-C(＝O)Rh、-C(＝O)NRhRh；-C(＝O)ORh、和卤代烷基。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中P为P3；pn为1和ps为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中P为P5。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中P为P5；pn为1；和Z为O、S、S(＝O)、S(＝O)2、或NRf。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中P为P5；pn为1；和Z为O、或S。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中P为P6。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中P为P6；pn为1；和Z为O、S、S(＝O)、S(＝O)2、或NRf。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中P为P7，其中P7为[2.2.1]或[2.2.2]环系统。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中P为P7，其中P7为[2.2.1]环系统。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中P为
其任选被一个或多个独立地选自RP6和RP11的基团取代。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中P为
其任选被一个或多个独立地选自RP6和RP11的基团取代。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中P为
其任选被一个或多个独立地选自RP6和RP11的基团取代。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中P为P8。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中P为P8；和pn为1。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中P为P8；pn为1；和ps为2。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中P为P10。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中P为P10；pn为1；和X为O、S、S(＝O)、S(＝O)2、CHRP10、或CH(RP10)2。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中P为P10；pn为1；po为1；和X为O、S、S(＝O)、S(＝O)2、CHRP10、或CH(RP10)2。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中P为P10；pn为1；po为1；ps为0；和X为O、S、S(＝O)、S(＝O)2、CHRP10、或CH(RP10)2。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中P为P11。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中P为P11；pn为1；po为1；ps为0；和X为O、S、S(＝O)、S(＝O)2、CHRP10、或CH(RP10)2。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中P为P12。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中P为P12；pm为1；和pp为1。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中P为P13。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中P为P13；pm为1；pn为0；ps为0；pp为1；pq为0；和X为O、S、或S(＝O)2。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中P为P14。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中P为P14；pm为0；和pq为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中P选自：
在另一个具体实施方案中，本发明提供具有选自以下的式的式(I)的化合物：
T-P-Y-P-T；T-P-Y-J；J-Y-J；T-P-Y-P-Z-R9；R9-Z-P-Y-P-Z-R9；J-Y-P-Z-R9；T-P-Y-P-Z-V-E；E-V-Z-P-Y-P-Z-V-E；J-Y-P-Z-V-E；T-P-L-L-P-T；T-P-L-L-J；J-L-L-J；T-P-L-L-P-Z-R9；R9-Z-P-L-L-P-Z-R9；J-L-L-P-Z-R9；T-P-L-L-P-Z-V-E；E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E；J-L-L-P-Z-V-E；T-P-M-A-L-P-T；T-P-M-A-L-J；J-M-A-L-J；T-P-M-A-L-P-Z-R9；R9-Z-P-M-A-L-P-Z-R9；J-M-A-L-P-Z-R9；L-P-M-A-L-P-Z-V-E；E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E；J-M-A-L-P-Z-V-E；T-B-A-L-P-T；T-B-A-L-J；T-B-A-L-P-Z-R9；R9-Z-B-A-L-P-Z-R9；T-B-A-L-P-Z-V-E；E-V-Z-B-A-L-P-Z-V-E；T-P-M-A-A-M-P-T；T-P-M-A-A-M-J；J-M-A-A-M-J；T-P-M-A-A-M-P-Z-R9；R9-Z-P-M-A-A-M-P-Z-R9；J-M-A-A-M-P-Z-R9；T-P-M-A-A-M-P-Z-V-E；E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E；J-M-A-A-M-P-Z-V-E；T-B-A-A-M-P-T；T-B-A-A-M-J；T-B-A-A-M-P-Z-R9；R9-Z-B-A-A-M-P-Z-R9；T-B-A-A-M-P-Z-V-E；E-V-Z-B-A-A-M-P-Z-V-E；T-P-M-A-A-B-T；T-P-M-A-A-B-Z-R9；R9-Z-P-M-A-A-B-Z-R9J-M-A-A-B-Z-R9；T-P-M-A-A-B-Z-V-E；E-V-Z-P-M-A-A-B-Z-V-E；J-M-A-A-B-Z-V-E；T-B-A-A-B-T；T-B-A-A-B-Z-R9；R9-Z-B-A-A-B-Z-R9；T-B-A-A-B-Z-V-E；E-V-Z-B-A-A-B-Z-V-E；T-P-M-W-M-P-T；T-P-M-W-M-J；J-M-W-M-J；T-P-M-W-M-P-Z-R9；R9-Z-P-M-W-M-P-Z-R9；J-M-W-M-P-Z-R9；T-P-M-W-M-P-Z-V-E；E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E；J-M-W-M-P-Z-V-E；T-B-W-M-P-T；T-B-W-M-J；T-B-W-M-P-Z-R9；R9-Z-B-W-M-P-Z-R9；T-B-W-M-P-Z-V-E；E-V-Z-B-W-M-P-Z-V-E；T-P-M-W-B-T；T-P-M-W-B-Z-R9；R9-Z-P-M-W-B-Z-R9；J-M-W-B-Z-R9；T-P-M-W-B-Z-V-E；E-V-Z-P-M-W-B-Z-V-E J-M-W-B-Z-V-E；T-B-W-B-T；T-B-W-B-Z-R9；R9-Z-B-W-B-Z-R9；T-B-W-B-Z-V-E；E-V-Z-B-W-B-Z-V-E；T-P-M-M-P-T；T-P-M-M-J；J-M-M-J；T-P-M-M-P-Z-R9；R9-Z-P-M-M-P-Z-R9；J-M-M-P-Z-R9；T-P-M-M-P-Z-V-E；E-V-Z-P-M-M-P-Z-V-E；J-M-M-P-Z-V-E；T-B-M-P-T；T-B-M-J；T-B-M-P-Z-R9；R9-Z-B-M-P-Z-R9；T-B-M-P-Z-V-E；E-V-Z-B-M-P-Z-V-E；T-P-M-B-T；T-P-M-B-Z-R9；R9-Z-P-M-B-Z-R9；J-M-B-Z-R9；T-P-M-B-Z-V-E；E-V-Z-P-M-B-Z-V-E；J-M-B-Z-V-E；T-B-B-T；T-B-B-Z-R9；R9-Z-B-B-Z-R9；和T-B-B-Z-V-E；E-V-Z-B-B-Z-V-E；或其可药用盐。
在另一个具体实施方案中，本发明提供具有选自以下的式的式(I)的化合物：
T-P-Y-P-T；T-P-Y-J；J-Y-J；T-P-Y-P-Z-R9；R9-Z-P-Y-P-Z-R9；J-Y-P-Z-R9；T-P-Y-P-Z-V-E；E-V-Z-P-Y-P-Z-V-E；J-Y-P-Z-V-E；R9-Z-P-Y-P-Z-V-E；T-P-L-L-P-T；T-P-L-L-J；J-L-L-J；T-P-L-L-P-Z-R9；R9-Z-P-L-L-P-Z-R9；J-L-L-P-Z-R9；T-P-L-L-P-Z-V-E；E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E；J-L-L-P-Z-V-E；R9-Z-P-L-L-P-Z-V-E；T-P-M-A-L-P-T；T-P-M-A-L-J；J-M-A-L-J；T-P-M-A-L-P-Z-R9；R9-Z-P-M-A-L-P-Z-R9；J-M-A-L-P-Z-R9；T-P-M-A-L-P-Z-V-E；E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E；J-M-A-L-P-Z-V-E；J-M-A-L-P-T；R9-Z-P-M-A-L-J；R9-Z-P-M-A-L-P-T；R9-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E；E-V-Z-P-M-A-L-J；E-V-Z-P-M-A-L-P-T；E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-R9；T-P-M-A-A-M-P-T；T-P-M-A-A-M-J；J-M-A-A-M-J；T-P-M-A-A-M-P-Z-R9；R9-Z-P-M-A-A-M-P-Z-R9；J-M-A-A-M-P-Z-R9；T-P-M-A-A-M-P-Z-V-E；E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E；J-M-A-A-M-P-Z-V-E；R9-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E；T-P-M-W-M-P-T；T-P-M-W-M-J；J-M-W-M-J；T-P-M-W-M-P-Z-R9；R9-Z-P-M-W-M-P-Z-R9；J-M-W-M-P-Z-R9；T-P-M-W-M-P-Z-V-E；E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E；J-M-W-M-P-Z-V-E；R9-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E；T-P-M-M-P-T；T-P-M-M-J；J-M-M-J；T-P-M-M-P-Z-R9；R9-Z-P-M-M-P-Z-R9；J-M-M-P-Z-R9；T-P-M-M-P-Z-V-E；E-V-Z-P-M-M-P-Z-V-E；J-M-M-P-Z-V-E；R9-Z-P-M-M-P-Z-V-E；或其可药用盐。
在另一个具体实施方案中，本发明提供具有选自以下的式的式(I)的化合物：
Tp-Pu-Yy-Pu-Tp；Tp-Pu-Yy-Jm；Jm-Yy-Jm；Tp-Pu-Yy-Pu-Zv-R9q；R9q-Zv-Pu-Yy-Pu-Zv-R9q；Jm-Yy-Pu-Zv-R9q；Tp-Pu-Yy-Pu-Zv-Vw-Ex；Ex-Vw-Zv-Pu-Yy-Pu-Zv-Vw-Ex；Jm-Yy-Pu-Zv-Vw-Ex；R9q-Zv-Pu-Yy-Pu-Zv-Vw-Ex；Tp-Pu-Ln-Ln-Pu-Tp；Tp-Pu-Ln-Ln-Jm；Jm-Ln-Ln-Jm；Tp-Pu-Ln-Ln-Pu-Zv-R9q；R9q-Zv-Pu-Ln-Ln-Pu-Zv-R9q；Jm-Ln-Ln-Pu-Zv-R9q；Tp-Pu-Ln-Ln-Pu-Zv-Vw-Ex；Ex-Vw-Zv-Pu-Ln-Ln-Pu-Zv-Vw-Ex；Jm-Ln-Ln-Pu-Zv-Vw-Ex；R9q-Zv-Pu-Ln-Ln-Pu-Zv-Vw-Ex；Tp-Pu-Mt-As-Ln-Pu-Tp；Tp-Pu-Mt-As-Ln-Jm；Jm-Mt-As-Ln-Jm；Tp-Pu-Mt-As-Ln-Pu-Zv-R9q；R9q-Zv-Pu-Mt-As-Ln-Pu-Zv-R9q；Jm-Mt-As-Ln-Pu-Zv-R9q；Tp-Pu-Mt-As-Ln-Pu-Zv-Vw-Ex；Ex-Vw-Zv-Pu-Mt-As-Ln-Pu-Zv-Vw-Ex；Jm-Mt-As-Ln-Pu-Zv-Vw-Ex；Jm-Mt-As-Ln-Pu-Tp；R9q-Zv-Pu-Mt-As-Ln-Jm；R9q-Zv-Pu-Mt-As-Ln-Pu-Tp；R9q-Zv-Pu-Mt-As-Ln-Pu-Zv-Vw-Ex；Ex-Vw-Zv-Pu-Mt-As-Ln-Jm；Ex-Vw-Zv-Pu-Mt-As-Ln-Pu-Tp；Ex-Vw-Zv-Pu-Mt-As-Ln-Pu-Zv-R9q；Tp-Pu-Mt-As-As-Mt-Pu-Tp；Tp-Pu-Mt-As-As-Mt-Jm；Jm-Mt-As-As-Mt-Jm；T-Pu-Mt-As-As-Mt-Pu-Zv-R9q；R9q-Zv-Pu-Mt-As-As-Mt-Pu-Zv-R9q；Jm-Mt-As-As-Mt-Pu-Zv-R9q；Tp-Pu-Mt-As-As-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex；Ex-Vw-Zv-Pu-Mt-As-As-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex；Jm-Mt-As-As-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex；R9q-Zv-Pu-Mt-As-As-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex；Tp-Pu-Mt-Wr-Mt-Pu-Tp；Tp-Pu-Mt-Wr-Mt-Jm；Jm-Mt-Wr-Mt-Jm；Tp-Pu-Mt-Wr-Mt-Pu-Zv-R9q；R9q-Zv-Pu-Mt-Wr-Mt-Pu-Zv-R9q；Jm-Mt-Wr-Mt-Pu-Zv-R9q；Tp-Pu-Mt-Wr-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex；Ex-Vw-Zv-Pu-Mt-Wr-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex；Jm-Mt-Wr-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex；R9q-Zv-Pu-Mt-Wr-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex；Tp-Pu-Mt-Mt-Pu-Tp；Tp-Pu-Mt-Mt-Jm；Jm-Mt-Mt-Jm；Tp-Pu-Mt-Mt-Pu-Zv-R9q；R9q-Zv-Pu-Mt-Mt-Pu-Zv-R9q；Jm-Mt-Mt-Pu-Zv-R9q；Tp-Pu-Mt-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex；Ex-Vw-Zv-Pu-Mt-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex；Jm-Mt-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex；R9q-Zv-Pu-Mt-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex或其可药用盐。
在本发明的另一个具体实施方案中，s为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、13、14、15、16、17、18、19、20、或21。
在本发明的另一个具体实施方案中，r为1、2、3、4、5、6、8、13、14、15、16、17、18、19、或20。
在另一个具体实施方案中，本发明提供一种化合物，其是式(I)的化合物的前体药物或可药用盐。
在一个具体实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中W不是以下式的基团：
其中：
每个RA3独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、和(NRaRb)羰基；
Ra和Rb各自独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个bb独立地为0、1、2、或3；且
RA4和RA4’与它们所连接的原子一起形成5-8元的不饱和环，任选地包含一个或两个独立地选自氮、氧、和硫的杂原子；其中所述5-8元的不饱和环任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自RA3、氧代和螺环。
在本发明的一个具体实施方案中，在W为下式的基团时，m、n、p、q、s、t、u、v、w、x、和y之和不为0：
其中：
每个RA3独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、和(NRaRb)羰基；
Ra和Rb各自独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个bb独立地为0、1、2、或3；且
RA4和RA4’与它们所连接的原子一起形成5-8元的不饱和环，任选地包含一个或两个独立地选自氮、氧、和硫的杂原子；其中所述5-8元的不饱和环任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自RA3、氧代和螺环。
在一个实施方案中，在M包括咪唑环时，它通过2-位与P连接。
在一个实施方案中，在M或L包括苯并咪唑环时，它通过2-位与P连接。
式(Ia)的化合物
在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物为式(Ia)的化合物：
E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E(Ia)
其中：
W为键或-Wr-；
每个M选自-Mt；
每个P选自-Pu；
每个Z选自-Zv；
每个V选自-Vw；
每个E选自-Ex；
每个r为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20；
每个t为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、或11；
每个u为0、1、2、3、4、5、6、7、8、10、11、12、13、或14；
每个v为0、1、2、3、4、5、或6；
每个w为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21；
每个x为0或1；
其中r、t、u、v、w、和x之和不为0；
每个W1独立地为-XA-：
其中：
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个W2独立地为：
其中：
每个H20独立地为稠合的芳香族双环碳环，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个W3独立地为：
其中：
每个H21独立地为稠合的双环碳环系统，其中一个环是芳香族的，另一个环是部分或完全饱和的，该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个W4独立地为：
其中：
每个H22独立地为在环系统中包含至少一个杂原子的稠合的芳香族双环杂环，该环系统任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个W5独立地为：
其中：
每个H23独立地为包括至少一个杂原子的稠合的双环系统，其中一个环是芳香族的，另一个环是部分或完全饱和的，该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个W6独立地为：
其中：
每个H24独立地为稠合的不饱和的、部分不饱和的或饱和的三环碳环，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个W7独立地为：
其中：
每个H26独立地为5-15个碳的不饱和的、部分不饱和的或饱和的双环系统，该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个W8独立地为：
其中：
每个H27独立地为在环系统中包含至少一个杂原子的稠合的不饱和的、部分不饱和的或饱和的三环杂环，该环系统任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个W9独立地为：
其中：
每个H29独立地为包含一个或多个杂原子的5-15个碳的不饱和的、部分不饱和的或饱和的双环系统；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个W10独立地为-H30＝C＝H31-
其中-H30和H31的每一个独立地为包含一个或多个杂原子的饱和的6元杂环，该环任选地被氧代取代；
每个W11独立地为-H32＝C＝H33-
其中-H32和H33的每一个独立地为包含一个或多个杂原子的饱和的5元杂环，该环任选地被氧代取代；
每个W12独立地为反芳香性的单环或稠合的碳环系统，该碳环系统任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；
每个W13独立地为任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代的苯基环；
每个W14独立地为任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代的5或6元杂芳基环；
每个W15独立地为稠合的不饱和的、部分不饱和的或饱和的四环碳环，该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；
每个W16独立地为在环系统中包含至少一个杂原子的稠合的不饱和的、部分不饱和的或饱和的四环杂环，该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；
每个W17独立地为稠合的不饱和的、部分不饱和的或饱和的五环碳环系统，该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；
每个W18独立地为在环系统中包含至少一个杂原子的稠合的不饱和的、部分不饱和的或饱和的五环杂环，该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；
每个W19独立地为稠合的不饱和的、部分不饱和的或饱和的六环碳环系统，该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；
每个W20独立地为在环系统中包含至少一个杂原子的稠合的不饱和的、部分不饱和的或饱和的六环杂环，该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；
每个M0独立地为任选被一个或多个烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、卤代烷基、(NRaRb)羰基和三烷基甲硅烷基烷氧基烷基取代的五元的杂芳基基团；
每个M1独立地选自-C(＝O)NH-、-C(＝O)NH-C(RM)2-、-NHC(＝O)-、-C(RM)2NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NRM-、-NHC(＝O)O-；其中每个RM独立地选自H和烷基；
每个M2独立地为六元杂芳环，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；
每个M3独立地为：
每个M4独立地为：
每个M5独立地为：
其中用---标记的价键与定义为P的环稠合；
每个M6独立地为包含5-15个原子的双环桥环系统，其中至少一个原子是杂原子；
每个M7独立地为吡啶-二基；
每个M8独立地为部分饱和的或饱和的5元环，其包括一个或多个杂原子，且任选地被一个或两个氧代取代；
每个M9独立地为稠合双环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个RP11基团取代；
每个M10独立地为五元的杂芳基基团；
每个M11独立地为稠合三环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、卤代、-RM7、-ORM7、-SRM7、-N(RM7)2、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RM7)C(＝O)RM7、-C(＝O)RM7、-OC(＝O)RM7、-C(O)ORM7、-C(＝O)NRM7、-S(＝O)RM7、-S(＝O)2ORM7、-S(＝O)2RM7、-OS(＝O)2ORM7、或-S(＝O)2NRM7；
每个RM7独立地为-H、烷基、芳基、芳基烷基、或杂环；
每个P0独立地为：
其中：
X选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、和C(RP10)2；条件是，在pn或pm为O时，X选自CH2、CHRP10、和C(RP10)2；
每个RP10独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
每个RP5和RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；RPa和RPb各自独立地为H、烷基、芳基、或芳基烷基；或RPa和RPb与它们所连接的原子一起形成杂环；
pq和ps独立地为0、1、2、3、或4；
pm和pn独立地为0、1、或2；
po和pp独立地为1、2、或3；
RP7和RP8各自独立地选自氢、烯基、烷氧基烷基、烷基、卤代烷基、和(NRPaRPb)烷基；或RP7和RP8与它们所连接的碳原子一起形成五元或六元饱和环，其任选地包含一个或两个选自NRPz、0、和S的杂原子；其中RPz选自氢和烷基；
RP9选自氢和烷基；
每个P1独立地为：
其中：
X选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、和C(RP10)2；条件是，在pn为0时，X选自CH2、CHRP10、和C(RP10)2；
每个RP10独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
至少一个RP11独立地选自氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基、-NRhhRh、(NRhhRh)烷基、(NRhhRh)羰基，其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；其中每个Rhh独立地为芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、(NRhRh)磺酰基、杂芳基磺酰基、-S(＝O)2Rh、-C(＝O)Rh、-C(＝O)NRhRh；和其余的RP11独立地选自RP5、氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基；其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
ps为1、2、3、或4；
pn为0、1、或2；
每个P2独立地为：
其中：
每个RP12独立地选自RP5、RP11、-C(＝O)ORh、氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基；其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
ps为1、2、3、或4；
pn为0、1、或2；
每个P3独立地为下式的环：
其中：
所述环被一个或多个氧代基团取代；
每个RP13独立地选自RP5、氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基；其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
ps为0、1、2、3、或4；
pn为0、1、或2；
每个P4独立地为下式的环：
其中：
所述环任选地被一个或多个基团RP14取代，所述基团RP14独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；且，其中连接于同一碳的两个RP14基团与它们所连接的碳合起来可以形成3-6元的碳环或杂环；
pn为0、1、或2；
每个Rf独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、-S(＝O)2NRhRh、-S(＝O)2Rh、C(＝O)Rh、C(＝O)ORh、-C(＝O)NRhRh；每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；或在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
每个P5独立地为下式的环：
其中：
所述环任选地被一个或多个基团RP15取代，所述基团RP15独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；且，其中连接于同一碳的两个RP15基团与它们所连接的碳合起来可以形成3-6元的碳环或杂环；
pn为0、1、或2；
Z为O、S、S(＝O)、S(＝O)2、或NRf；
每个Rf独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、-S(＝O)2NRhRh、-S(＝O)2Rh、C(＝O)Rh、C(＝O)ORh、-C(＝O)NRhRh；每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；或在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
每个P6独立地为下式的环：
其中：
所述环被一个或多个氧代取代且任选地被一个或多个基团RP16取代，所述基团RP16独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
Z为O、S、S(＝O)、S(＝O)2、或NRf；
pn为0、1、或2；
每个Rf独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、-S(＝O)2NRhRh、-S(＝O)2Rh、C(＝O)Rh、C(＝O)ORh、-C(＝O)NRhRh；每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；或在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
每个P7是桥接的5-15元的双环杂环，其通过一个N-键和通过一个C-键连接于式I化合物的其余部分；其中所述环任选地被一个或多个独立地选自RP6和RP11的基团取代；
每个P8独立地为下式的环：
其中：
ps为2、3、4、5、或6；
每个RP13独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；其中在至少一种情况中连接于同一碳原子的两个基团RP13与它们所连接的碳一起形成4-6元的杂环；
每个P10独立地为：
其中：
X选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、和C(RP10)2；条件是，在pn或pm为0时，X选自CH2、CHRP10、和C(RP10)2；
每个RP10独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
每个RP5和RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
pq和ps独立地为0、1、2、3、或4；
pm和pn独立地为0、1、或2；
po和pp独立地为1、2、或3；
每个P11独立地为：
其中：
X选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、和C(RP10)2；条件是，在pn或pm为0时，X选自CH2、CHRP10、和C(RP10)2；
每个RP10独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
每个RP5和RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
pq和ps独立地为0、1、2、3、或4；
pm和pn独立地为0、1、或2；
po和pp独立地为1、2、或3；
每个P12独立地为：
其中：
每个RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
pq独立地为0、1、2、3、或4；
pm独立地为0、1、或2；
pp独立地为1、2、或3；
ps为1、2、3、或4；
RP11独立地选自氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基、-NRhhRh、(NRhhRh)烷基、(NRhhRh)羰基，其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；其中每个Rhh独立地为芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、(NRhRh)磺酰基、杂芳基磺酰基、-S(＝O)2Rh、-C(＝O)Rh、-C(＝O)NRhRh；和其余的RP11独立地选自RP5、氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基；其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
每个P13独立地为：
其中：
X选自O、S、S(O)、SO2、或NRh；
每个RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
pq独立地为0、1、2、3、或4；
pm和pn独立地为0、1、或2，但是pn和pm之和大于0；
pp独立地为1、2、或3；
ps为1、2、3、或4；
每个RP11独立地选自氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基、-NRhhRh、(NRhhRh)烷基、(NRhhRh)羰基，其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；其中每个Rhh独立地为芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、(NRhRh)磺酰基、杂芳基磺酰基、-S(＝O)2Rh、-C(＝O)Rh、-C(＝O)NRhRh、RP5、氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基；其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
每个P14独立地为：
其中：
所述环被一个或多个氧代基团取代；
X为NRf；
每个Rf独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、-S(＝O)2NRhRh、-S(＝O)2Rh、C(＝O)Rh、C(＝O)ORh、-C(＝O)NRhRh；每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；或在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
每个RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
pq独立地为0、1、2、3、或4；
pm独立地为0、1、或2；
ps为1、2、3、或4；
RP11独立地选自氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基；其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、或磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
每个-Z0-为-C(＝O)-或-C(＝S)-；
每个-Z1-独立地为键、或-C(RZ1)2-；其中每个RZ1独立地为H、烷基、卤代烷基、或卤代；
每个-Z2-独立地为饱和的或部分不饱和的(C3-C8)环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；
每个-Z3-独立地为饱和的、部分不饱和的或芳香族的4-8元的杂环或杂芳基环，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；
每个-Z4-独立地为：
其中每个RZ4独立地为H、烷基、氰基、芳基、或杂芳基；
每个-Z5-独立地为：
其中每个RZ5独立地为H、烷基、氰基、芳基、或杂芳基；或者两个RZ5与它们连接的氮一起形成4-8元的杂环，其任选地被一个或多个氧代取代和被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；
每个-Z6-独立地为-C(RZ1)-且通过双键连接于P；其中RZ1独立地为H、烷基、卤代烷基、或卤代；
每个E0独立地为-NREcREd，其中
REc和REd各自独立地选自氢、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺酰基、环烷基、环烷基磺酰基、甲酰基、卤代烷氧基羰基、杂环基、杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、羟基烷基羰基、(NReRf)烷基、(NReRf)烷基羰基、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NRXRY，其中R'选自烷基和未被取代的苯基，且，其中芳基烷基、芳基烷基羰基、杂环基烷基、和杂环基烷基羰基的烷基部分任选地进一步被一个-NReRf基团取代；且，其中芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、和芳基磺酰基的芳基部分、杂环基、和杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、和杂环基氧基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；
每个E1独立地为-OC(＝O)NREeREf，其中每个REe和REf各自独立地选自氢、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺酰基、环烷基、环烷基磺酰基、甲酰基、卤代烷氧基羰基、杂环基、杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、羟基烷基羰基、(NReRf)烷基、(NReRf)烷基羰基、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NRXRY，其中R'选自烷基和未被取代的苯基，且，其中芳基烷基、芳基烷基羰基、杂环基烷基、和杂环基烷基羰基的烷基部分任选地进一步被一个-NReRf基团取代；且，其中芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、和芳基磺酰基的芳基部分、杂环基、和杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、和杂环基氧基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；或者，其中REe和REf与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
每个V0独立地为H、烷基、芳基烷基、烯基、CO、环烷基烷基、环烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、杂环基烷基、杂环基羰基烷基、羟基烷基、NRRCO烷基；
并且，其中，芳基烷基中的烷基可以被最多三个芳基基团取代，且芳基烷基的烷基部分任选地进一步被一个或两个另外的基团取代，所述另外的基团独立地选自烷氧基、烷氧羰基氧基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基；
且芳基部分可以被1、2、3、4、或5个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二个芳基基团、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRXRY、-(NRXRY)烷基、氧代、和-P(O)OR2，其中每个R独立地选自氢和烷基；且，其中芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未被取代的，且，其中所述第二个芳基基团、芳基烷基的芳基部分、芳基羰基的芳基部分、杂环基、以及杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；
且杂环基可以被1、2、3、4、或5个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、第二个杂环基基团、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRXRY、(NRXRY)烷基、和氧代，其中芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未被取代的，且，其中芳基、芳基烷基的芳基部分、芳基羰基的芳基部分、所述第二个杂环基基团、和杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；
每个V1独立地为氰基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V2独立地为卤代烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V3独立地为烷基，其被一个或多个氧代取代，且其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、卤代、芳基、烯基、和氰基；
每个V4独立地为卤代烷氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V5独立地为烷基磺酰基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V6独立地为芳基磺酰基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V7独立地为杂环磺酰基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V8独立地为螺环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V9独立地为螺环烷基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V10独立地为稠合的双环环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V11独立地为稠合的双环环烷基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V12独立地为桥接的双环环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V13独立地为桥接的双环环烷基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V14独立地为芳基氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V15独立地为芳基烷氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V16独立地为环烷基氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V17独立地为环烷基烷基氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V18独立地为杂环基氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V19独立地为杂环烷基氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V20独立地为杂芳基氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；且
每个V21独立地为杂芳基烷基烷氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
或其可药用盐、或其前体药物。
在本发明的另一个具体实施方案中，r为1、2、3、4、5、6、8、13、14、15、16、17、18、19、或20。
在本发明的另一个具体实施方案中，W为W2。
在本发明的另一个具体实施方案中，W为W4。
在本发明的另一个具体实施方案中，W为W8。
在本发明的另一个具体实施方案中，W为W6。
在本发明的另一个具体实施方案中，W为W15。
在本发明的另一个具体实施方案中，W为W16。
在本发明的另一个具体实施方案中，W16选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，W为W17。
在本发明的另一个具体实施方案中，W为W18。
在本发明的另一个具体实施方案中，W6选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，W6选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，W8选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，W8选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，W8选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，W8选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，W8选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，W为W8，其为未被取代的。
在本发明的另一个具体实施方案中，W12为：
在本发明的另一个具体实施方案中，W为W15或W16。
在本发明的另一个具体实施方案中，W为下式的环系统：
其中：
U为CH或N；且
X为-CH2-、-C(＝O)-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH＝CH-；其中所述环系统任选地被一个或多个RA1或RA3取代。
在本发明的另一个具体实施方案中，W选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，W选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，W选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，W为W2，且在W2中，一个XA为不存在且一个XA为RC＝CR，且每个R独立地选自H或烷基。
在本发明的另一个具体实施方案中，W2具有如下结构：
在本发明的另一个具体实施方案中，W为W2，且在W2中，一个XA为不存在且一个XA不存在、或选自炔基、或RC＝CR，且每个R独立地选自H或烷基；和M选自M0或M9。
在本发明的另一个具体实施方案中，W为下式的环系统：
其中：
U为CH或N；且
X为-CH2-、-C(＝O)-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH＝CH-；
其中所述环系统任选地被一个或多个RA1或RA3取代。
在本发明的另一个具体实施方案中，W选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，W选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，W选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，W为
在本发明的另一个具体实施方案中，W为
在本发明的另一个具体实施方案中，W为
在本发明的另一个具体实施方案中，W为
在本发明的另一个具体实施方案中，W为
在本发明的另一个具体实施方案中，W中的每个XA为不存在。
在本发明的另一个具体实施方案中，t为0，9、10、或11。
在本发明的另一个具体实施方案中，M0为咪唑基和M9为苯并咪唑基。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ia)的化合物包括基团M9-W2-M9。
在本发明的另一个具体实施方案中，M为M0。
在本发明的另一个具体实施方案中，M为咪唑基。
在本发明的另一个具体实施方案中，M为M9。
在本发明的另一个具体实施方案中，每个M为苯并咪唑基。
在本发明的另一个具体实施方案中，一个M为M0且一个M为M9。
在本发明的另一个具体实施方案中，一个M为咪唑基且一个M为苯并咪唑基。
在本发明的另一个具体实施方案中，每个M独立地为5元杂芳基环。
在本发明的另一个具体实施方案中，每个M为2,4-咪唑二基。
在本发明的另一个具体实施方案中，M为M6。
在本发明的另一个具体实施方案中，M选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，M为M7。
在本发明的另一个具体实施方案中，M为：
在本发明的另一个具体实施方案中，M为M8。
在本发明的另一个具体实施方案中，M为：
在本发明的另一个具体实施方案中，M0为：
在本发明的另一个具体实施方案中，M9为：
在本发明的另一个具体实施方案中，M为M11且为：
其中*表示与P连接的位置。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia1)的化合物：E-V-Z-P-M0-W6-M9-P-Z-V-E(Ia1)。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia2)的化合物：E0-V0-Z0-P-M0-W6-M9-P-Z0-V0-E0(Ia2)
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia3)的化合物：E-V-Z-P0-M0-W6-M9-P7-Z-V-E(Ia3)。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia4)的化合物：E0-V0-Z0-P0-M0-W6-M9-P7-Z0-V0-E0(Ia4)。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia5)的化合物：
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia6)的化合物：
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia7)的化合物：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia5)、(Ia6)或(Ia7)的化合物，其中W为W2。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia5)、(Ia6)或(Ia7)的化合物，其中W为W6。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia5)、(Ia6)或(Ia7)的化合物，其中W为W8。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia5)、(Ia6)或(Ia7)的化合物，其中W为W16。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia5)、(Ia6)或(Ia7)的化合物，其中W16选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia9)的化合物：
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia10)的化合物：
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia11)的化合物：
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia12)的化合物：
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia13)的化合物：
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia14)的化合物：
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia15)的化合物：
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia16)的化合物：
在本发明的一个实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia8)的化合物：
Ex-Vw-Zv-Pu-Mt-Wr-Mt1-Pu1-Zv1-Vw1-Ex1 (Ia8)
其中：
r为2、4、6、8、或16；t为0或10；u为0、1、3、5、7、8、10、或11；v为0；w为0、1、2、3、4、或5；x为0；t1为9；u1为0、1、3、5、7、8、10、或11；v1为0；w1为0、1、2、3、4、或5；和x1为0。
在本发明的一个实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia8)的化合物，其中：r为6；t为0或10；u为0、1、3、5、7、8、10、或11；v为0；w为0、1、2、3、4、或5；x为0；t1为9；u1为0、1、3、5、7、8、10、或11；v1为0；w1为0、1、2、3、4、或5；和x1为0。
在本发明的一个实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia8)的化合物，其中E0为：
在本发明的一个实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia8)的化合物，其中M0为：
在本发明的一个实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia8)的化合物，其中M9为：
在本发明的一个实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia8)的化合物，其中r为6和W6为：
在本发明的一个实施方案中，式(Ia)的化合物选自：
在本发明的一个实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia8)的化合物，其中r为2和W2为：
在本发明的一个实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia8)的化合物，其为：
在本发明的一个实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia8)的化合物，其中r为4和W4为：
在本发明的一个实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia8)的化合物，其为：
在本发明的一个实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia8)的化合物，其中r为8和W8为：
在本发明的一个实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia8)的化合物，其选自：
在本发明的一个实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia8)的化合物，其中r为16和W16为：
在本发明的一个实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia8)的化合物，其选自：
在本发明的一个实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia8)的化合物，其中：r为6、或8；t为0或10；u为0、1、3、5、7、8、10、或11；v为0；w为0、1、2、3、4、或5；x为0；t1为9；u1为0、1、3、5、7、8、10、或11；v1为0；w1为0、1、2、3、4、或5；和x1为0。
在本发明的一个实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia8)的化合物，其中：r为6、或8；t为0或10；u为0、1、3、5、7、8、10、或11；v为0；w为1、2、3、4、或5；x为0；t1为9；u1为0、1、3、5、7、8、10、或11；v1为0；w1为0、1、2、3、4、或5；和x1为0。
在本发明的一个实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia8)的化合物，其中：r为6、或8；t为0或10；u为0、1、3、5、7、8、10、或11；v为0；w为0、1、2、3、4、或5；x为0；t1为9；u1为1、3、5、7、8、10、或11；v1为0；w1为0、1、2、3、4、或5；和x1为0。
在本发明的一个实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia8)的化合物，其中：r为6、或8；t为0或10；u为0、1、3、5、7、8、10、或11；v为0；w为1、2、3、4、或5；x为0；t1为9；u1为1、3、5、7、8、10、或11；v1为0；w1为0、1、2、3、4、或5；和x1为0。
在本发明的一个实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia8)的化合物，其选自：
在本发明的一个实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia8)的化合物，其选自：
在本发明的一个实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia8)的化合物，其中：r为6、或8；t为0或10；u为0、1、3、5、7、8、10、或11；v为0；w为0、1、2、3、4、或5；x为0；t1为0或10；u1为1、3、5、7、8、10、或11；v1为0；w1为0、1、2、3、4、或5；和x1为0。
在本发明的一个实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia8)的化合物，具有下式：
在本发明的一个实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia8)的化合物，其选自：
在本发明的一个实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia8)的化合物，其中：r为16或18；t为0或10；u为0、1、3、5、7、8、10、或11；v为0；w为0、1、2、3、4、或5；x为0；t1为0或10；u1为0、1、3、5、7、8、10、或11；v1为0；w1为0、1、2、3、4、或5；和x1为0。
在本发明的一个实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia8)的化合物，其中r为16和W16为：
在本发明的一个实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia8)的化合物，其选自：
在本发明的一个实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia8)的化合物，其中r为18和W18为：
在本发明的一个实施方案中，式(Ia)的化合物为式(Ia17)的化合物：
E0-Vw-Z0-Pu-Mt-W1-M12-Pu-Z0-Vw-E0(Ia17)
其中：
每个u独立地为0、1、3、5、7、8、10、或11；
每个w独立地为0、1、2、3、4、或5；
t为0，9、10、或11；
W1为键；
M12为在环系统中包含至少一个杂原子的稠合的不饱和的、部分不饱和的或饱和的六环杂环，该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；
每个RA1独立地选自氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；
每个RA3独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、和(NRaRb)羰基；Ra和Rb各自独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；且
Ra和Rb独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ia17)的化合物，其中M12为：
其中X-X选自O、CH2、CH＝CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、和CH2-O-CH2。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ia17)的化合物，其中M0为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ia17)的化合物，其选自：
其中X-X选自O、CH2、CH＝CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、和CH2-O-CH2；或其可药用盐、或其前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ia17)的化合物，其中M9为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ia17)的化合物，其选自：
其中X-X选自O、CH2、CH＝CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、和CH2-O-CH2；或其可药用盐、或其前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ia17)的化合物，其中M11为：
其中X-X选自O、CH2、CH＝CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、和CH2-O-CH2；且，其中*表示与P连接的位置。
在本发明的一个实施方案中，式(Ia)的化合物选自：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ia18)的化合物：
其中：
每个P独立地选自：
每个M独立地为M0、M9、或M10；且
W16选自：
或其可药用盐或前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ia19)的化合物：
其中：
每个P独立地选自：
每个M独立地为M0、M9、或M10；且
W8选自：
或其可药用盐或前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ia18)或(Ia19)的化合物，其中每个E0为甲氧基羰基氨基。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ia)的化合物为：
或其可药用盐、或其前体药物。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ia)的化合物为：
或其可药用盐、或其前体药物。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ia)的化合物为下式的化合物：R9-Z-P-M-W-M-P-Z-R9。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ia)的化合物为下式的化合物：R9-Z-P-M0-W6-M9-P-Z-R9。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ia)的化合物为下式的化合物：R9-Z-P0-M0-W6-M9-P7-Z-R9。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中t、u、v、w、和x之和不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中r、t、u、v、w、和x中的至少两个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中r、t、u、v、w、和x中的至少三个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中r、t、u、v、w、和x中的至少四个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中r、t、u、v、w、和x中的至少五个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中r、t、u、v、w或x中的至少两个不是0，且至少一个t选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、10、和11。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中r、t、u、v、w和x中的至少两个不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母(例如，可以有一个w和两个u不是0，但是仅有两个u不是0而其余的r、t、v、w、和x值都是0则是不可接受的)。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中r、t、u、v、w或x中的至少三个不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中r、t、u、v、w或x中的至少三个不是0，且非零基团中的至少三个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中r、t、u、v、w或x中的至少四个不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中r、t、u、v、w或x中的至少四个不是0，且非零基团中的至少三个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中r、t、u、v、w或x中的至少四个不是0，且非零基团中的至少四个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中t、u、v、w或x之和不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中r、u、v、w或x之和不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中r为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、和至少一个t不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中至少一个u不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中r、和至少一个t和至少一个u都不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中u、w和t中的至少两个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中r、u、和w中的至少两个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中r、u、和w中的至少两个不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中至少r和两个u不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中u、v、w和x中的至少两个不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中u和或w中的至少一个不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中u和或w中的至少两个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中至少一个u不为0，且至少一个w不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中至少两个u不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中至少一个w不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中至少两个w不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中两个u都不是0，且至少一个w不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中两个t都是9和r为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、15、16、17、18、19、或20。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中r为1、13、或14；一个t为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、或11；且另一个t为0、1、2、3、4、5、6、7、8、10、或11。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中一个t为0；另一个t为11；和r为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15、16、17、18、19、或20。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中r为13；一个t为0；且另一个t为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中r为13；一个t为11；且另一个t为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、或11。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中两个t都是11；和W不为键、或r为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中，在W为键或W1为不存在时，则一个t为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、或11且另一个t为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中在W为Wr和r为6或8时，则至少一个t不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中在两个t都是0时，则r为1、2、3、4、5、7、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中t、u、v、w或x中的至少一个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中u、v、w或x中的至少一个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中r、t、u、w或x中的至少两个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中r、t、u、v、w或x中的至少三个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中r、t、u、v、w或x中的至少四个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中r、t、u、w或x中的至少两个不是0，且至少一个t选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、10、11。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中r、t、u、w或x中的至少两个不是0且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中r、t、u、v、w或x中的至少三个不是0且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中r、t、u、v、w或x中的至少三个不是0且非零基团中的至少三个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中r、t、u、v、w或x中的至少四个不是0且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中t、u、v、w或x之和不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中r、u、v、w或x之和不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中r为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11，且至少一个t不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中至少一个u不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中r、和至少一个t、和至少一个u都不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中u、w和t中的至少两个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中r、u、和w中的至少两个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中r、u、和w中的至少两个不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中至少r和两个u都不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中u、w或x中的至少两个不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中u、v、w和x之和不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中u、或w中的至少一个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中 中不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中至少一个u不为0，且至少一个w不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中两个u都不是0，且至少一个w不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中至少一个u不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中两个u都不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中至少一个w不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中两个w都不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供以下式(Ia35)的化合物：Ex-Vw-Zv-Pu-M9-Wr-M9-Pu-Zv-Vw-Ex(Ia35)，其中r为1、13、或14。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物，其中对于式(Ia35)的化合物，u、w或x中的至少一个不是0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia35)的化合物，u、v、w或x中的至少两个不是0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia35)的化合物，u、v、w或x中的至少三个不是0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia35)的化合物，u、v、w或x中的至少四个不是0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia35)的化合物， v、w或x不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia35)的化合物，u、v、w或x中的至少三个不是0且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia35)的化合物，u、v、w或x中的至少三个不是0且非零基团中的至少三个不是相同的字母。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia35)的化合物，u、v、w或x中的至少四个不是0且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia35)的化合物，u、v、w和x之和不为0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia35)的化合物，u、或w中的至少一个不是0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia35)的化合物， 中不是0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia35)的化合物，至少一个u不为0，且至少一个w不为0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia35)的化合物，两个u都不是0，且至少一个w不为0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia35)的化合物，至少一个u不为0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia35)的化合物，两个u都不是0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia35)的化合物，至少一个w不为0。
I在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia35)的化合物，两个w都不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供以下式(Ia36)的化合物：Ex-Vw-Zv-Pu-M0-W13-M11-Pu-Zv-Vw-Ex(Ia36)。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia36)的化合物，u、w或x中的至少一个不是0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia36)的化合物，u、v、w或x中的至少两个不是0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia36)的化合物，u、v、w或x中的至少三个不是0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia36)的化合物，u、v、w或x中的至少四个不是0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia36)的化合物，至少两个u、v、w或x不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia36)的化合物，u、v、w或x中的至少三个不是0且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia36)的化合物，u、v、w或x中的至少三个不是0且非零基团中的至少三个不是相同的字母。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia36)的化合物，u、v、w或x中的至少四个不是0且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia36)的化合物，u、v、w和x之和不为0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia36)的化合物，u或w中的至少一个不是0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia36)的化合物，u或w中的至少两个不是0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia36)的化合物，至少一个u不为0，且至少一个w不为0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia36)的化合物，两个u都不是0，且至少一个w不为0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia36)的化合物，至少一个u不为0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia36)的化合物，两个u都不是0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia36)的化合物，至少一个w不为0。
I在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia36)的化合物，两个w都不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供以下式(Ia37)的化合物：Ex-Vw-Zv-Pu-M11-M11-Pu-Zv-Vw-Ex(Ia37)。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia37)的化合物，u、w或x中的至少一个不是0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia37)的化合物，u、v、w或x中的至少两个不是0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia37)的化合物，u、v、w或x中的至少三个不是0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia37)的化合物，u、v、w或x中的至少四个不是0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia37)的化合物， v、w或x不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia37)的化合物，u、v、w或x中的至少三个不是0且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia37)的化合物，u、v、w或x中的至少三个不是0且非零基团中的至少三个不是相同的字母。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia37)的化合物，u、v、w或x中的至少四个不是0且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia37)的化合物，u、v、w和x之和不为0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia37)的化合物，u、或w中的至少一个不是0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia37)的化合物， 中不是0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia37)的化合物，至少一个u不为0，且至少一个w不为0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia37)的化合物，两个u都不是0，且至少一个w不为0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia37)的化合物，至少一个u不为0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia37)的化合物，两个u都不是0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia37)的化合物，至少一个w不为0。
I在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia37)的化合物，两个w都不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供以下式(Ia38)的化合物：Ex-Vw-Zv-Pu-M0-Wr-M0-Pu-Zv-Vw-Ex(Ia38)，其中r为6或8。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia38)的化合物，u、w或x中的至少一个不是0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia38)的化合物，u、v、w或x中的至少两个不是0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia38)的化合物，u、v、w或x中的至少三个不是0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia38)的化合物，u、v、w或x中的至少四个不是0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia38)的化合物， v、w或x不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia38)的化合物，u、v、w或x中的至少三个不是0且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia38)的化合物，u、v、w或x中的至少三个不是0且非零基团中的至少三个不是相同的字母。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia38)的化合物，u、v、w或x中的至少四个不是0且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia38)的化合物，u、v、w和x之和不为0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia38)的化合物，u、或w中的至少一个不是0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia38)的化合物，u或w中的至少两个不是0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia38)的化合物，至少一个u不为0，且至少一个w不为0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia38)的化合物，两个u都不是0，且至少一个w不为0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia38)的化合物，至少一个u不为0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia38)的化合物，两个u都不是0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia38)的化合物，至少一个w不为0。
在本发明的另一个具体实施方案中，对于式(Ia38)的化合物，两个w都不是0。
式(Ib)的化合物
在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物为式(Ib)的化合物：
E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E(Ib)
其中：
L为-Ln；
每个A选自-As；
每个M选自-Mt；
每个P选自-Pu；
每个Z选自-Zv；
每个V选自-Vw；
每个E选自-Ex；
每个n为0、1、2、3、4、5、6、7、9、或10；
每个s为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或21；
每个t为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、或11；
每个u为0、1、2、3、4、5、6、7、8、10、11、12、13、或14；
每个v为0、1、2、3、4、5、或6；
每个w为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21；
每个x为0或1；
其中n、s、t、u、v、w、和x之和不为0；
每个L0独立地为：
其中：
每个RL2独立地选自氢、烯基、烷氧基、烷基、卤代、和卤代烷基；和
每个aa独立地为1、2、3、或4；
每个L1独立地为：
其中：
每个RL2独立地选自氢、烯基、烷氧基、烷基、卤代、和卤代烷基；
每个RL3独立地选自氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；且
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；
每个bb为0、1、2、3、或4；每个aa为1、2、3、或4；且bb和aa之和为1、2、3、或4；
每个L2独立地为：
其中：
L2中所示的苯基环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基、氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；
每个RL4独立地为-H、烷基、芳基、芳基烷基、或杂环；
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；且
每个H1为包含一个或多个杂原子的5元的饱和的、部分不饱和的或芳香族的环；
每个L3独立地为稠合双环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基、氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；且
Ra和Rb独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个L4独立地为稠合三环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基、氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；且
Ra和Rb独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个L5独立地为-CR＝CR-稠合双环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基、氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；且
Ra和Rb独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个L6独立地为-CR＝CR-稠合三环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基、氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；且
Ra和Rb独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个L7独立地为：
其中：
每个H1.1独立地为稠合双环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个R2取代；
每个R2独立地选自卤代、-RL7、-ORL7、-SRL7、-N(RL7)2、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RL7)C(＝O)RL7、-C(＝O)RL7、-OC(＝O)RL7、-C(O)ORL7、-C(＝O)NRL7、-S(＝O)RL7、-S(＝O)2ORL7、-S(＝O)2RL7、-OS(＝O)2ORL7、和-S(＝O)2NRL7；
每个RL7独立地为-H、烷基、芳基、芳基烷基、或杂环；和
每个aa独立地为1、2、3、或4；
每个L9独立地为稠合四环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、卤代、-RL7、-ORL7、-SRL7、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RL7)C(＝O)RL7、-C(＝O)RL7、-OC(＝O)RL7、-C(O)ORL7、-C(＝O)NRL7、-S(＝O)RL7、-S(＝O)2ORL7、-S(＝O)2RL7、-OS(＝O)2ORL7、-S(＝O)2NRL7、烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、和(NRaRb)羰基；
每个RL7独立地为-H、烷基、芳基、芳基烷基、或杂环；
Ra和Rb各自独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个L10独立地为稠合五环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、卤代、-RL7、-ORL7、-SRL7、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RL7)C(＝O)RL7、-C(＝O)RL7、-OC(＝O)RL7、-C(O)ORL7、-C(＝O)NRL7、-S(＝O)RL7、-S(＝O)2ORL7、-S(＝O)2RL7、-OS(＝O)2ORL7、-S(＝O)2NRL7、烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、和(NRaRb)羰基；
每个RL7独立地为-H、烷基、芳基、芳基烷基、或杂环；
Ra和Rb各自独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个L11独立地为稠合六环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、卤代、-RL7、-ORL7、-SRL7、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RL7)C(＝O)RL7、-C(＝O)RL7、-OC(＝O)RL7、-C(O)ORL7、-C(＝O)NRL7、-S(＝O)RL7、-S(＝O)2ORL7、-S(＝O)2RL7、-OS(＝O)2ORL7、-S(＝O)2NRL7、烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、和(NRaRb)羰基；
每个RL7独立地为-H、烷基、芳基、芳基烷基、或杂环；
Ra和Rb各自独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个A0独立地为：
其中：
每个RA3独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、和(NRaRb)羰基；Ra和Rb各自独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；且每个
bb独立地为0、1、2、3、或4；或者
每个A0独立地为包含一个、两个、或三个氮原子的六元杂芳环，该环任选地被1、2、3、或4个RA3基团取代；
每个A1独立地为：
其中：
每个RA1独立地选自氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；且
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；
每个cc独立地为1、2、3、或4
每个A2独立地为：
其中：
每个RA1独立地选自氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；
每个RA3独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、和(NRaRb)羰基；Ra和Rb各自独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个bb为0、1、2、3、或4；每个cc为1、2、3、或4；且bb和cc之和为1、2、3、或4；
每个A3独立地为包含一个、两个、或三个氮原子的六元杂芳环，该环被一个或多个RA1基团取代，且该环任选地被一个或多个RA3基团取代；
每个A4独立地为：
其中：
每个H5独立地为苯基环或六元杂芳环，该H5任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；且每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A5独立地为：
其中：
每个H6独立地为苯基环或六元杂芳环，该H6任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；且每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在；条件是存在至少一个XA，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A6独立地为：
其中：
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、丙二烯基、炔基、或不存在；条件是存在至少一个XA，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A7独立地为：
其中：
每个H7独立地为五元杂芳环，该H7任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A8独立地为：
其中：
每个H7独立地为五元杂芳环，该H7任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；
每个H8独立地为苯基环，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A9独立地为：
其中：
每个H7独立地为五元杂芳环，该H7任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A10独立地为：
其中：
每个H8独立地为苯基环，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；
每个H9独立地为六元杂芳环，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A11独立地为：
其中：
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个H10独立地为任选地稠合于芳基的5-15个碳的不饱和、部分不饱和或饱和的双环系统，该H10任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、和(NRaRb)羰基、氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、和(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；且
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基
每个A12独立地为：
其中：
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个H11独立地为任选地稠合于芳基的5-15个碳的不饱和、部分不饱和或饱和的、包含一个或多个杂原子的双环系统，该H11任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、和(NRaRb)羰基、氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、和(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；且
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；和
每个A13独立地为：
其中：
每个H12独立地为稠合的芳香族双环碳环，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：R1和R3；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A14独立地为：
其中：
每个H13独立地为在环系统中包含至少一个杂原子的稠合的芳香族双环杂环，该环系统任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A15独立地为：
其中：
每个H14独立地为稠合的不饱和的、部分不饱和的或饱和的三环碳环，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A16独立地为：
其中：
每个H15独立地为在环系统中包含至少一个杂原子的稠合的不饱和的、部分不饱和的或饱和的三环杂环，该环系统任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A17独立地为：
其中：
每个H16独立地为稠合的双环碳环系统，其中一个环是芳香族的，另一个环是部分或完全饱和的，该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A18独立地为：
其中：
每个H17独立地为包括至少一个杂原子的稠合的双环系统，其中一个环是芳香族的，另一个环是部分或完全饱和的，该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个A21独立地为：
其中：
每个H40独立地为反芳香性的单环或稠合的碳环系统，该碳环系统任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个M0独立地为五元的杂芳基基团，其任选被一个或多个以下基团取代：烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、卤代烷基、(NRaRb)羰基和三烷基甲硅烷基烷氧基烷基；
每个M1独立地选自-C(＝O)NH-、-C(＝O)NH-C(RM)2-、-NHC(＝O)-、-C(RM)2NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NRM-、-NHC(＝O)O-；其中每个RM独立地选自H和烷基；
每个M2独立地为六元杂芳环，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；
每个M3独立地为：
每个M4独立地为：
每个M5独立地为：
其中用---标记的价键与定义为P的环稠合；
每个M6独立地为包含5-15个原子的双环桥环系统，其中至少一个原子是杂原子；
每个M7独立地为吡啶-二基；
每个M8独立地为部分饱和的或饱和的5元环，其包括一个或多个杂原子，且任选地被一个或两个氧代取代；
每个M9独立地为稠合双环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个RP11取代；
每个M10独立地为五元的杂芳基基团；
每个M11独立地为稠合三环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、卤代、-RM7、-ORM7、-SRM7、-N(RM7)2、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RM7)C(＝O)RM7、-C(＝O)RM7、-OC(＝O)RM7、-C(O)ORM7、-C(＝O)NRM7、-S(＝O)RM7、-S(＝O)2ORM7、-S(＝O)2RM7、-OS(＝O)2ORM7、或-S(＝O)2NRM7；
每个RM7独立地为-H、烷基、芳基、芳基烷基、或杂环；
每个P0独立地为：
其中：
X选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、和C(RP10)2；条件是，在pn或pm为0时，X选自CH2、CHRP10、和C(RP10)2；
每个RP10独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
每个RP5和RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；RPa和RPb各自独立地为H、烷基、芳基、或芳基烷基；或RPa和RPb与它们所连接的原子一起形成杂环；
pq和ps独立地为0、1、2、3、或4；
pm和pn独立地为0、1、或2；
po和pp独立地为1、2、或3；
RP7和RP8各自独立地选自氢、烯基、烷氧基烷基、烷基、卤代烷基、和(NRPaRPb)烷基；或RP7和RP8与它们所连接的碳原子一起形成五元或六元饱和环，其任选地包含一个或两个选自NRPz、0、和S的杂原子；其中RPz选自氢和烷基；
RP9选自氢和烷基；
每个P1独立地为：
其中：
X选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、和C(RP10)2；条件是，在pn为0时，X选自CH2、CHRP10、和C(RP10)2；
每个RP10独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
至少一个RP11独立地选自氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基、-NRhhRh、(NRhhRh)烷基、(NRhhRh)羰基，其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；其中每个Rhh独立地为芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、(NRhRh)磺酰基、杂芳基磺酰基、-S(＝O)2Rh、-C(＝O)Rh、-C(＝O)NRhRh；和其余的RP11独立地选自RP5、氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基；其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
ps为1、2、3、或4；
pn为0、1、或2；
每个P2独立地为：
其中：
每个RP12独立地选自RP5、RP11、-C(＝O)ORh、氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基；其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
ps为1、2、3、或4；
pn为0、1、或2；
每个P3独立地为下式的环：
其中：
所述环被一个或多个氧代基团取代；
每个RP13独立地选自RP5、氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基；其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
ps为0、1、2、3、或4；
pn为0、1、或2；
每个P4独立地为下式的环：
其中：
所述环任选地被一个或多个基团RP14取代，所述基团RP14独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；且，其中连接于同一碳的两个RP14基团与它们所连接的碳合起来可以形成3-6元的碳环或杂环；
pn为0、1、或2；
每个Rf独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、-S(＝O)2NRhRh、-S(＝O)2Rh、C(＝O)Rh、C(＝O)ORh、-C(＝O)NRhRh；每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；或在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
每个P5独立地为下式的环：
其中：
所述环任选地被一个或多个基团RP15取代，所述基团RP15独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；且，其中连接于同一碳的两个RP15基团与它们所连接的碳合起来可以形成3-6元的碳环或杂环；
pn为0、1、或2；
Z为O、S、S(＝O)、S(＝O)2、或NRf；
每个Rf独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、-S(＝O)2NRhRh、-S(＝O)2Rh、C(＝O)Rh、C(＝O)ORh、-C(＝O)NRhRh；每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；或在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
每个P6独立地为下式的环：
其中：
所述环被一个或多个氧代取代且任选地被一个或多个基团RP16取代，所述基团RP16独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
Z为O、S、S(＝O)、S(＝O)2、或NRf；
pn为0、1、或2；
每个Rf独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、-S(＝O)2NRhRh、-S(＝O)2Rh、C(＝O)Rh、C(＝O)ORh、-C(＝O)NRhRh；每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；或在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
每个P7是桥接的5-15元的双环杂环，其通过一个N-键和通过一个C-键连接于式I化合物的其余部分；其中所述环任选地被一个或多个独立地选自RP6和RP11的基团取代；
每个P8独立地为下式的环：
其中：
ps为2、3、4、5、或6；
每个RP13独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；其中在至少一种情况中连接于同一碳原子的两个基团RP13与它们所连接的碳一起形成4-6元的杂环；
每个P10独立地为：
其中：
X选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、和C(RP10)2；条件是，在pn或pm为0时，X选自CH2、CHRP10、和C(RP10)2；
每个RP10独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
每个RP5和RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
pq和ps独立地为0、1、2、3、或4；
pm和pn独立地为0、1、或2；
po和pp独立地为1、2、或3；
每个P11独立地为：
其中：
X选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、和C(RP10)2；条件是，在pn或pm为0时，X选自CH2、CHRP10、和C(RP10)2；
每个RP10独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
每个RP5和RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
pq和ps独立地为0、1、2、3、或4；
pm和pn独立地为0、1、或2；
po和pp独立地为1、2、或3；
每个P12独立地为：
其中：
每个RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
pq独立地为0、1、2、3、或4；
pm独立地为0、1、或2；
pp独立地为1、2、或3；
ps为1、2、3、或4；
RP11独立地选自氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基、-NRhhRh、(NRhhRh)烷基、(NRhhRh)羰基，其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；其中每个Rhh独立地为芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、(NRhRh)磺酰基、杂芳基磺酰基、-S(＝O)2Rh、-C(＝O)Rh、-C(＝O)NRhRh；和其余的RP11独立地选自RP5、氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基；其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
每个P13独立地为：
其中：
X选自O、S、S(O)、SO2、或NRh；
每个RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
pq独立地为0、1、2、3、或4；
pm和pn独立地为0、1、或2，但是pn和pm之和大于0；
pp独立地为1、2、或3；
ps为1、2、3、或4；
每个RP11独立地选自氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基、-NRhhRh、(NRhhRh)烷基、(NRhhRh)羰基，其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；其中每个Rhh独立地为芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、(NRhRh)磺酰基、杂芳基磺酰基、-S(＝O)2Rh、-C(＝O)Rh、-C(＝O)NRhRh、RP5、氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基；其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
每个P14独立地为：
其中：
所述环被一个或多个氧代基团取代；
X为NRf；
每个Rf独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、-S(＝O)2NRhRh、-S(＝O)2Rh、C(＝O)Rh、C(＝O)ORh、-C(＝O)NRhRh；每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；或在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
每个RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
pq独立地为0、1、2、3、或4；
pm独立地为0、1、或2；
ps为1、2、3、或4；
RP11独立地选自氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基；其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、或磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
每个-Z0-为-C(＝O)-或-C(＝S)-；
每个-Z1-独立地为键、或-C(RZ1)2-；其中每个RZ1独立地为H、烷基、卤代烷基、或卤代；
每个-Z2-独立地为饱和的或部分不饱和的(C3-C8)环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；
每个-Z3-独立地为饱和的、部分不饱和的或芳香族的4-8元的杂环或杂芳基环，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；
每个-Z4-独立地为：
其中每个RZ4独立地为H、烷基、氰基、芳基、或杂芳基；
每个-Z5-独立地为：
其中每个RZ5独立地为H、烷基、氰基、芳基、或杂芳基；或者两个RZ5与它们连接的氮一起形成4-8元的杂环，其任选地被一个或多个氧代取代和被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；
每个-Z6-独立地为-C(RZ1)-且通过双键连接于P；其中RZ1独立地为H、烷基、卤代烷基、或卤代；
每个E0独立地为-NREcREd，其中
REc和REd各自独立地选自氢、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺酰基、环烷基、环烷基磺酰基、甲酰基、卤代烷氧基羰基、杂环基、杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、羟基烷基羰基、(NReRf)烷基、(NReRf)烷基羰基、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NRXRY，其中R'选自烷基和未被取代的苯基，且，其中芳基烷基、芳基烷基羰基、杂环基烷基、和杂环基烷基羰基的烷基部分任选地进一步被一个-NReRf基团取代；且，其中芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、和芳基磺酰基的芳基部分、杂环基、和杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、和杂环基氧基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；
每个E1独立地为-OC(＝O)NREeREf，其中每个REe和REf各自独立地选自氢、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺酰基、环烷基、环烷基磺酰基、甲酰基、卤代烷氧基羰基、杂环基、杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、羟基烷基羰基、(NReRf)烷基、(NReRf)烷基羰基、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NRXRY，其中R'选自烷基和未被取代的苯基，且，其中芳基烷基、芳基烷基羰基、杂环基烷基、和杂环基烷基羰基的烷基部分任选地进一步被一个-NReRf基团取代；且，其中芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、和芳基磺酰基的芳基部分、杂环基、和杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、和杂环基氧基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；或者，其中REe和REf与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
每个V0独立地为H、烷基、芳基烷基、烯基、CO、环烷基烷基、环烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、杂环基烷基、杂环基羰基烷基、羟基烷基、NRRCO烷基；
并且，其中，芳基烷基中的烷基可以被最多三个芳基基团取代，且芳基烷基的烷基部分任选地进一步被一个或两个另外的基团取代，所述另外的基团独立地选自烷氧基、烷氧羰基氧基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基；
且芳基部分可以被1、2、3、4、或5个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二个芳基基团、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRXRY、-(NRXRY)烷基、氧代、和-P(O)OR2，其中每个R独立地选自氢和烷基；且，其中芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未被取代的，且，其中所述第二个芳基基团、芳基烷基的芳基部分、芳基羰基的芳基部分、杂环基、以及杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；
且杂环基可以被1、2、3、4、或5个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、第二个杂环基基团、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRXRY、(NRXRY)烷基、和氧代，其中芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未被取代的，且，其中芳基、芳基烷基的芳基部分、芳基羰基的芳基部分、所述第二个杂环基基团、和杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；
每个V1独立地为氰基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V2独立地为卤代烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V3独立地为烷基，其被一个或多个氧代取代，且其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、卤代、芳基、烯基、和氰基；
每个V4独立地为卤代烷氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRaRbC(＝O)O-；Ra和Rb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V5独立地为烷基磺酰基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V6独立地为芳基磺酰基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V7独立地为杂环磺酰基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V8独立地为螺环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V9独立地为螺环烷基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V10独立地为稠合的双环环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V11独立地为稠合的双环环烷基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V12独立地为桥接的双环环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V13独立地为桥接的双环环烷基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V14独立地为芳基氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V15独立地为芳基烷氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V16独立地为环烷基氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V17独立地为环烷基烷基氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V18独立地为杂环基氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V19独立地为杂环烷基氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V20独立地为杂芳基氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；和
每个V21独立地为杂芳基烷基烷氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
或其可药用盐、或其前体药物。
在本发明的另一个具体实施方案中，L为L3。
在本发明的另一个具体实施方案中，L为苯并咪唑基。
在本发明的另一个具体实施方案中，-A-L-选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，-M-A-L-选自：
其任选被一个或多个独立地选自RP6和RP11的基团取代。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ib)的化合物为式(Ib1)的化合物：E0-V0-Z0-P-M-A15-L-P-Z0-V0-E0(Ib1)。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ib)的化合物为式(Ib2)的化合物：E0-V0-Z0-P-M-A15-L3-P-Z0-V0-E0(Ib2)。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ib)的化合物为式(Ib3)的化合物：E0-V0-Z0-P-M0-A15-L3-P-Z0-V0-E0(Ib3)。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ib)的化合物为式(Ib4)的化合物：E0-V0-Z0-P-M-A16-L-P-Z0-V0-E0(Ib4)。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ib)的化合物为式(Ib5)的化合物：E0-V0-Z0-P-M-A16-L3-P-Z0-V0-E0(Ib5)。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ib)的化合物为式(Ib6)的化合物：E0-V0-Z0-P-M0-A16-L3-P-Z0-V0-E0(Ib6)。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ib)的化合物为式(Ib7)的化合物：E0-V0-Z0-P-M9-A16-L3-P-Z0-V0-E0(Ib7)。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ib)的化合物为：
或其可药用盐、或其前体药物。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ib)的化合物为式(Ib60)的化合物：E0-V-Z0-P-M-A15-L-P-Z0-V-E0(Ib60)。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ib)的化合物为式(Ib61)的化合物：E0-V-Z0-P-M-A16-L-P-Z0-V-E0(Ib61)。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib35)的化合物：
其中：
V为烷基；
L为苯并咪唑基；
M为5元杂芳基环；
A15为：
每个H14独立地为稠合的不饱和的、部分不饱和的或饱和的三环碳环，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个RA1独立地选自氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；
每个RA3独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、和(NRaRb)羰基；Ra和Rb各自独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；和
每个P独立地选自：
或其可药用盐、或其前体药物。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib36)的化合物：
或其可药用盐、或其前体药物。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib37)的化合物：
或其可药用盐、或其前体药物。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib35)、(Ib36)、或(Ib37)的化合物，其中P选自：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib35)、(Ib36)、或(Ib37)的化合物：
其中P为：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib35)、(Ib36)、或(Ib37)的化合物，其中P为：
其任选被一个或多个独立地选自RP6和RP11的基团取代；
每个RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；RPa和RPb各自独立地为H、烷基、芳基、或芳基烷基；或RPa和RPb与它们所连接的原子一起形成杂环；
每个RP11独立地选自氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基、-NRhhRh、(NRhhRh)烷基、(NRhhRh)羰基，其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；其中每个Rhh独立地为芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、(NRhRh)磺酰基、杂芳基磺酰基、和-S(＝O)2Rh、-C(＝O)Rh、-C(＝O)NRhRh。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib38)的化合物：
或其可药用盐、或其前体药物。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib39)的化合物：
或其可药用盐、或其前体药物。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib40)的化合物：
或其可药用盐、或其前体药物。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib41)的化合物：
或其可药用盐、或其前体药物。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib42)的化合物：
或其可药用盐、或其前体药物。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib43)的化合物：
或其可药用盐、或其前体药物。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib44)的化合物：
或其可药用盐、或其前体药物。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib45)的化合物：
或其可药用盐、或其前体药物。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib35)、(Ib36)、(Ib37)、(Ib38)、(Ib39)、(Ib40)、(Ib41)、(Ib42)、(Ib43)、(Ib44)、或(Ib45)的化合物，其中允许不存在的每个XA为不存在。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib35)、(Ib36)、(Ib37)、(Ib38)、(Ib39)、(Ib40)、(Ib41)、(Ib42)、(Ib43)、(Ib44)、或(Ib45)的化合物，其中A15选自：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib35)、(Ib36)、(Ib37)、(Ib38)、(Ib39)、(Ib40)、(Ib41)、(Ib42)、(Ib43)、(Ib44)、或(Ib45)的化合物，其中A15选自：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib35)、(Ib36)、(Ib37)、(Ib38)、(Ib39)、(Ib40)、(Ib41)、(Ib42)、(Ib43)、(Ib44)、或(Ib45)的化合物，其中每个V为：
在另一个具体实施方案中，本发明提供如下的化合物：
或其可药用盐、或其前体药物。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ib)的化合物为式(Ib8)的化合物
其中：
V为烷基；
L为苯并咪唑基；
M为5元杂芳基环；
A15为：
每个H14独立地为稠合的不饱和的、部分不饱和的或饱和的三环碳环，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在，且每个R独立地选自H或烷基；
每个RA1独立地选自氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；
每个RA3独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、和(NRaRb)羰基；Ra和Rb各自独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；和
P选自：
或其可药用盐、或其前体药物。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ib)的化合物为式(Ib9)的化合物：
或其可药用盐、或其前体药物。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ib)的化合物为式(Ib10)的化合物：
或其可药用盐、或其前体药物。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ib)的化合物为式(Ib11)的化合物：
或其可药用盐、或其前体药物。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ib)的化合物为式(Ib12)的化合物：
或其可药用盐、或其前体药物。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ib)的化合物为式(Ib13)的化合物：
或其可药用盐、或其前体药物。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ib)的化合物为式(Ib14)的化合物：
或其可药用盐、或其前体药物。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ib)的化合物为式(Ib15)的化合物：
或其可药用盐、或其前体药物。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ib)的化合物为式(Ib16)的化合物：
或其可药用盐、或其前体药物。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ib)的化合物为式(Ib17)的化合物：
或其可药用盐、或其前体药物。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ib)的化合物为式(Ib18)的化合物：
或其可药用盐、或其前体药物。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib)的化合物，其中P为
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib)的化合物，其中P为
其任选被一个或多个独立地选自RP6和RP11的基团取代；
每个RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；RPa和RPb各自独立地为H、烷基、芳基、或芳基烷基；或RPa和RPb与它们所连接的原子一起形成杂环；
每个RP11独立地选自氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基、-NRhhRh、(NRhhRh)烷基、(NRhhRh)羰基，其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；其中每个Rhh独立地为芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、(NRhRh)磺酰基、杂芳基磺酰基、和-S(＝O)2Rh、-C(＝O)Rh、-C(＝O)NRhRh。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib)的化合物，其中允许不存在的每个XA为不存在。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib)的化合物，其中A15选自：
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib)的化合物，其中每个V为：
在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物为式(Ib19)的化合物：
E0-Vw-Z0-Pu-M0-As-L9-Pu-Z0-Vw-E0 (Ib19)
其中：
每个u独立地为0、1、3、5、7、8、10、或11；每个w独立地为0、1、2、3、4、或5；且每个s为0，6、13、或14。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ib19)的化合物，其中L9为：
其中X-X选自O、CH2、CH＝CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、和CH2-O-CH2；其中*表示与P连接的位置。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ib19)的化合物，其中M0为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ib19)的化合物，其为：
或其可药用盐、或其前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ib19)的化合物，其中A0为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ib19)的化合物，其为：
或其可药用盐、或其前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ib19)的化合物，其中A6为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ib19)的化合物，其为：
或其可药用盐、或其前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ib19)的化合物，其中A13为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ib19)的化合物，其为：
或其可药用盐、或其前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ib19)的化合物，其中A14为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ib19)的化合物，其为：
或其可药用盐、或其前体药物。
在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物为式(Ib20)的化合物：
E0-Vw-Z0-Pu-M0-A0-L4-Pu-Z0-Vw-E0 (Ib20)
其中：
每个u独立地为0、1、3、5、7、8、10、或11；且每个w独立地为0、1、2、3、4、或5。
在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物为式(Ib21)的化合物：
E0-Vw-Z0-Pu1-M0-A0-L4-Pu2-Z0-Vw-E0 (Ib21)
其中：
每个u1为1、3、5、7、8、10、或11；u2为0、1、3、5、7、8、10、或11；且每个w独立地为0、1、2、3、4、或5。
在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物为式(Ib22)的化合物：
E0-Vw1-Z0-Pu-M0-A0-L4-Pu2-Z0-Vw2-E0 (Ib22)
其中：
每个u独立地为0、1、3、5、7、8、10、或11；每个u2独立地为0、1、3、5、7、8、10、或11；w1独立地为0、1、2、3、4、或5；且每个w2独立地为1、2、3、4、或5。
在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物为式(Ib23)的化合物：
E0-Vw1-Z0-Pu-M0-A0-L4-Pu2-Z0-Vw2-E0 (Ib23)
其中：
每个u独立地为0、1、3、5、7、8、10、或11；每个u2独立地为0、1、3、5、7、8、10、或11；w1独立地为1、2、3、4、或5；且每个w2独立地为0、1、2、3、4、或5。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ib20)-(Ib23)的化合物，其中M0为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ib20)-(Ib23)的化合物，其中A0为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ib20)-(Ib23)的化合物，其中L4为：
其中X-X选自O、CH2、CH＝CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、和CH2-O-CH2；且，其中*表示与P连接的位置。
在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物为式(Ib24)的化合物：
E0-Vw-Z0-Pu-M0-As-L4-Pu2-Z0-Vw-E0 (Ib24)
其中：
每个u独立地为0、1、3、5、7、8、10、或11；每个u2独立地为0、1、3、5、7、8、10、或11；每个w独立地为0、1、2、3、4、或5；和s为5、6、13、14、15、或16。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ib24)的化合物，其中s为16和A16为：
在一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
其中X-X选自O、CH2、CH＝CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、和CH2-O-CH2；和A为A0；或其可药用盐、或其前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
其中X-X选自O、CH2、CH＝CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、和CH2-O-CH2；或其可药用盐、或其前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ib24)的化合物，其中s为6和A6为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ib25)的化合物：
其中X-X选自O、CH2、CH＝CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、和CH2-O-CH2；或其可药用盐、或其前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ib24)的化合物，其中s为5和A5为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ib26)的化合物：
其中X-X选自O、CH2、CH＝CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、和CH2-O-CH2；或其可药用盐、或其前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ib24)的化合物，其中s为13和A13为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ib27)的化合物：
其中X-X选自O、CH2、CH＝CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、和CH2-O-CH2；或其可药用盐、或其前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ib24)的化合物，其中s为14和A14为：
在一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
其中X-X选自O、CH2、CH＝CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、和CH2-O-CH2；或其可药用盐、或其前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ib24)的化合物，其中s为15和A15为：
在一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：
其中X-X选自O、CH2、CH＝CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、和CH2-O-CH2；或其可药用盐、或其前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ib34)的化合物：
其中X-X选自O、CH2、CH＝CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、和CH2-O-CH2；或其可药用盐、或其前体药物。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ib)的化合物为下式的化合物：R9-Z-P-M-A15-L-P-Z-R9。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ib)的化合物为下式的化合物：R9-Z-P-M-A15-L3-P-Z-R9。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ib)的化合物为下式的化合物：R9-Z-P-M0-A15-L3-P-Z-R9。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ib)的化合物为下式的化合物：R9-Z-P-M-A16-L-P-Z-R9。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ib)的化合物为下式的化合物：R9-Z-P-M-A16-L3-P-Z-R9。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ib)的化合物为下式的化合物：R9-Z-P-M0-A16-L3-P-Z-R9。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ib)的化合物为下式的化合物：R9-Z-P-M9-A16-L3-P-Z-R9。
在另一个具体实施方案中，本发明提供以下式(Ib50)的化合物：Ex-Vw-Zv-Pu-Mt-As-Ln-Pu-Zv-Vw-Ex(Ib50)，其中t、s、n、u、v、w和x之和不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中n、s、t、u、v、w或x中的至少两个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中n、s、t、u、v、w或x中的至少三个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中n、s、t、u、v、w或x中的至少两个不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中n、s、t、u、v、w或x中的至少三个不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中n、s、t、u、v、w或x中的至少三个不是0，且非零基团中的至少三个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中n、s、t、u、v、w或x中的至少四个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中n、s、t、u、v、w或x中的至少四个不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中n、s、t、u、v、w或x中的至少四个不是0，且非零基团中的至少三个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中n、s、t、u、v、w或x中的至少四个不是0，且非零基团中的至少四个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中n、t、u、v、w或x之和不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中s、u、v、w或x之和不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中至少一个u不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中s、和至少一个t、和至少一个u都不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中u、w和t中的至少两个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中s、u、和w中的至少两个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中s、u、和w中的至少两个不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中至少s和两个u都不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中u、v、w或x中的至少两个不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中u、或w中的至少一个不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中 中不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中至少一个u不为0，且至少一个w不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中至少两个u不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中至少一个w不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中至少两个w不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中两个u都不是0，且至少一个w不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中t为0或10；n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；和s为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、或21。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中t为0或10；n为0、1、2、4、5、6、7、8、9、或10；和s为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、21。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中t为9；n为3；和s为3、4、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、或21。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中t为0、1、2、4、5、6、7、8、9、10、或11；n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；和s为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、21。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中t为0；n为0、1、2、3、5、6、7、8、9、或10；和s为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、或20。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中t为1、2、4、5、6、7、8、9、10、或11；n为4；和s为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、或21。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中u、v、w或x中的至少一个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中n、s、t、u、v、w或x中的至少两个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中n、s、t、u、v、w或x中的至少三个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中n、s、t、u、v、w或x中的至少两个不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中n、s、t、u、v、w或x中的至少三个不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中n、s、t、u、v、w或x中的至少三个不是0，且非零基团中的至少三个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中n、s、t、u、v、w或x中的至少四个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中n、s、t、u、v、w或x中的至少四个不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中n、s、t、u、v、w或x中的至少四个不是0，且非零基团中的至少三个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中n、s、t、u、v、w或x中的至少四个不是0，且非零基团中的至少四个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中n、t、u、v、w或x之和不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中s、u、v、w或x之和不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中至少一个u不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中s、和至少一个t、和至少一个u都不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中u、w和t中的至少两个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中s、u、和w中的至少两个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中s、u、和w中的至少两个不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中至少s和两个u都不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中u、v、w或x中的至少两个不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中u、或w中的至少一个不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中 中不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中至少一个u不为0，且至少一个w不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中至少两个u不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中至少一个w不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中至少两个w不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib50)的化合物，其中两个u都不是0，且至少一个w不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供以下式(Ib51)的化合物：Ex-Vw-Zv-Pu-M9-As-L3-Pu-Zv-Vw-Ex(Ib51)，其中s为0、1、2、5、6、或7。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib51)的化合物，其中u、v、w或x中的至少一个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib51)的化合物，其中u、v、w或x中的至少两个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib51)的化合物，其中u、v、w或x中的至少三个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib51)的化合物，其中u、v、w或x中的至少四个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib51)的化合物，其中 v、w或x不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib51)的化合物，其中u、v、w或x中的至少三个不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib51)的化合物，其中u、v、w或x中的至少三个不是0，且非零基团中的至少三个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib51)的化合物，其中u、v、w或x中的至少四个不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib51)的化合物，其中u、v、w和x之和不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib51)的化合物，其中u、或w中的至少一个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib51)的化合物，其中 中不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib51)的化合物，其中至少一个u不为0，且至少一个w不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib51)的化合物，其中两个u都不是0，且至少一个w不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib51)的化合物，其中至少一个u不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib51)的化合物，其中两个u都不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib51)的化合物，其中至少一个w不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib51)的化合物，其中两个w都不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供以下式(Ib52)的化合物：Ex-Vw-Zv-Pu-M0-A0-L4-Pu-Zv-Vw-Ex(Ib52)。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib52)的化合物，其中u、v、w或x中的至少一个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib52)的化合物，其中u、v、w或x中的至少两个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib52)的化合物，其中u、v、w或x中的至少三个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib52)的化合物，其中u、v、w或x中的至少四个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib52)的化合物，其中 v、w或x不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib52)的化合物，其中u、v、w或x中的至少三个不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib52)的化合物，其中u、v、w或x中的至少三个不是0，且非零基团中的至少三个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib52)的化合物，其中u、v、w或x中的至少四个不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib52)的化合物，其中u、v、w和x之和不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib52)的化合物，其中u、或w中的至少一个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib52)的化合物，其中 中不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib52)的化合物，其中至少一个u不为0，且至少一个w不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib52)的化合物，其中两个u都不是0，且至少一个w不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib52)的化合物，其中至少一个u不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib52)的化合物，其中两个u都不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib52)的化合物，其中至少一个w不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ib52)的化合物，其中两个w都不是0。
式(Ic)的化合物
在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物为式(Ic)的化合物:
E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E (Ic)
其中：
每个A选自-As；
每个M选自-Mt；
每个P选自-Pu；
每个Z选自-Zv；
每个V选自-Vw；
每个E选自-Ex；
每个s为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、或21；
每个t为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、或11；
每个u为0、1、2、3、4、5、6、7、8、10、11、12、13、或14；
每个v为0、1、2、3、4、5、或6；
每个w为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21；
每个x为0或1；
其中s、t、u、v、w、和x之和不为0；
每个A0独立地为：
其中：
每个RA3独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、和(NRaRb)羰基；Ra和Rb各自独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；且每个
bb独立地为0、1、2、3、或4；或者
每个A0独立地为包含一个、两个、或三个氮原子的六元杂芳环，该环任选地被1、2、3、或4个RA3基团取代；
每个A1独立地为：
其中：
每个RA1独立地选自氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；且
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；
每个cc独立地为1、2、3、或4；
每个A2独立地为：
其中：
每个RA1独立地选自氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；
每个RA3独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、和(NRaRb)羰基；Ra和Rb各自独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个bb为0、1、2、3、或4；每个cc为1、2、3、或4；且bb和cc之和为1、2、3、或4；
每个A3独立地为包含一个、两个、或三个氮原子的六元杂芳环，该环被一个或多个RA1基团取代，且该环任选地被一个或多个RA3基团取代；
每个A4独立地为：
其中：
每个H5独立地为苯基环或六元杂芳环，该H5任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；且每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在
每个A5独立地为：
其中：
每个H6独立地为苯基环或六元杂芳环，该H6任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；且每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在；条件是存在至少一个XA；
每个A6独立地为：
其中：
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、丙二烯基、炔基、或不存在；条件是存在有至少一个XA；
每个A7独立地为：
其中：
每个H7独立地为五元杂芳环，该H7任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在；
每个A8独立地为：
其中：
每个H7独立地为五元杂芳环，该H7任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；
每个H8独立地为苯基环，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在；
每个A9独立地为：
其中：
每个H7独立地为五元杂芳环，该H7任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在；
每个A10独立地为：
其中：
每个H8独立地为苯基环，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；
每个H9独立地为六元杂芳环，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在
每个A11独立地为：
其中：
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在；
每个H10独立地为任选地稠合于芳基的5-15个碳的不饱和、部分不饱和或饱和的双环系统，该H10任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、和(NRaRb)羰基、氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、和(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；且
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基
每个A12独立地为：
其中：
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在；
每个H11独立地为任选地稠合于芳基的5-15个碳的不饱和、部分不饱和或饱和的、包含一个或多个杂原子的双环系统，该H11任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、和(NRaRb)羰基、氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、和(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；且
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；和
每个A13独立地为：
其中：
每个H12独立地为稠合的芳香族双环碳环，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在；
每个A14独立地为：
其中：
每个H13独立地为在环系统中包含至少一个杂原子的稠合的芳香族双环杂环，该环系统任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在；
每个A15独立地为：
其中：
每个H14独立地为稠合的不饱和的、部分不饱和的或饱和的三环碳环，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在；
每个A16独立地为：
其中：
每个H15独立地为在环系统中包含至少一个杂原子的稠合的不饱和的、部分不饱和的或饱和的三环杂环，该环系统任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在；
每个A17独立地为：
其中：
每个H16独立地为稠合的双环碳环系统，其中一个环是芳香族的，另一个环是部分或完全饱和的，该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在；
每个A18独立地为：
其中：
每个H17独立地为包括至少一个杂原子的稠合的双环系统，其中一个环是芳香族的，另一个环是部分或完全饱和的，该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、RA1和RA3；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在；
每个A21独立地为：
其中：
每个H40独立地为反芳香性的单环或稠合的碳环系统，该碳环系统任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；和
每个XA独立地为O、NR、SO、SO2、C(＝O)、NRC(＝O)、C(＝O)NR、CR＝CR、NRC(＝O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在；
每个M0独立地为五元的杂芳基基团，其任选被一个或多个以下基团取代：烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、卤代烷基、(NRaRb)羰基和三烷基甲硅烷基烷氧基烷基；
每个M1独立地选自-C(＝O)NH-、-C(＝O)NH-C(RM)2-、-NHC(＝O)-、-C(RM)2NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NRM-、-NHC(＝O)O-；其中每个RM独立地选自H和烷基；
每个M2独立地为六元杂芳环，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；
每个M3独立地为：
每个M4独立地为：
每个M5独立地为：
其中用---标记的价键与定义为P的环稠合；
每个M6独立地为包含5-15个原子的双环桥环系统，其中至少一个原子是杂原子；
每个M7独立地为吡啶-二基；
每个M8独立地为部分饱和的或饱和的5元环，其包括一个或多个杂原子，且任选地被一个或两个氧代取代；
每个M9独立地为稠合双环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个RP11基团取代；
每个M10独立地为五元的杂芳基基团；
每个M11独立地为稠合三环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、卤代、-RM7、-ORM7、-SRM7、-N(RM7)2、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RM7)C(＝O)RM7、-C(＝O)RM7、-OC(＝O)RM7、-C(O)ORM7、-C(＝O)NRM7、-S(＝O)RM7、-S(＝O)2ORM7、-S(＝O)2RM7、-OS(＝O)2ORM7、或-S(＝O)2NRM7；
每个RM7独立地为-H、烷基、芳基、芳基烷基、或杂环；
每个P0独立地为：
其中：
X选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、和C(RP10)2；条件是，在pn或pm为0时，X选自CH2、CHRP10、和C(RP10)2；
每个RP10独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
每个RP5和RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；RPa和RPb各自独立地为H、烷基、芳基、或芳基烷基；或RPa和RPb与它们所连接的原子一起形成杂环；
pq和ps独立地为0、1、2、3、或4；
pm和pn独立地为0、1、或2；
po和pp独立地为1、2、或3；
RP7和RP8各自独立地选自氢、烯基、烷氧基烷基、烷基、卤代烷基、和(NRPaRPb)烷基；或RP7和RP8与它们所连接的碳原子一起形成五元或六元饱和环，其任选地包含一个或两个选自NRPz、O、和S的杂原子；其中RPz选自氢和烷基；
RP9选自氢和烷基；
每个P1独立地为：
其中：
X选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、和C(RP10)2；条件是，在pn为0时，X选自CH2、CHRP10、和C(RP10)2；
每个RP10独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
至少一个RP11独立地选自氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基、-NRhhRh、(NRhhRh)烷基、(NRhhRh)羰基，其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；其中每个Rhh独立地为芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、(NRhRh)磺酰基、杂芳基磺酰基、-S(＝O)2Rh、-C(＝O)Rh、-C(＝O)NRhRh；和其余的RP11独立地选自RP5、氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基；其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
ps为1、2、3、或4；
pn为0、1、或2；
每个P2独立地为：
其中：
每个RP12独立地选自RP5、RP11、-C(＝O)ORh、氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基；其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
ps为1、2、3、或4；
pn为0、1、或2；
每个P3独立地为下式的环：
其中：
所述环被一个或多个氧代取代基团；
每个RP13独立地选自RP5、氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基；其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
ps为0、1、2、3、或4；
pn为0、1、或2；
每个P4独立地为下式的环：
其中：
所述环任选地被一个或多个基团RP14取代，所述基团RP14独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；且，其中连接于同一碳的两个RP14基团与它们所连接的碳合起来可以形成3-6元的碳环或杂环；
pn为0、1、或2；
每个Rf独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、-S(＝O)2NRhRh、-S(＝O)2Rh、C(＝O)Rh、C(＝O)ORh、-C(＝O)NRhRh；每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；或在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
每个P5独立地为下式的环：
其中：
所述环任选地被一个或多个基团RP15取代，所述基团RP15独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；且，其中连接于同一碳的两个RP15基团与它们所连接的碳合起来可以形成3-6元的碳环或杂环；
pn为0、1、或2；
Z为O、S、S(＝O)、S(＝O)2、或NRf；
每个Rf独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、-S(＝O)2NRhRh、-S(＝O)2Rh、C(＝O)Rh、C(＝O)ORh、-C(＝O)NRhRh；每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；或在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
每个P6独立地为下式的环：
其中：
所述环被一个或多个氧代取代且任选地被一个或多个基团RP16取代，所述基团RP16独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
Z为O、S、S(＝O)、S(＝O)2、或NRf；
pn为0、1、或2；
每个Rf独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、-S(＝O)2NRhRh、-S(＝O)2Rh、C(＝O)Rh、C(＝O)ORh、-C(＝O)NRhRh；每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；或在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
每个P7是桥接的5-15元的双环杂环，其通过一个N-键和通过一个C-键连接于式I化合物的其余部分；其中所述环任选地被一个或多个独立地选自RP6和RP11的基团取代；
每个P8独立地为下式的环：
其中：
ps为2、3、4、5、或6；
pn为0、1或2；
每个RP13独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；其中在至少一种情况中连接于同一碳原子的两个基团RP13与它们所连接的碳一起形成4-6元的杂环；
每个P10独立地为：
其中：
X选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、和C(RP10)2；条件是，在pn或pm为0时，X选自CH2、CHRP10、和C(RP10)2；
每个RP10独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
每个RP5和RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
pq和ps独立地为0、1、2、3、或4；
pm和pn独立地为0、1、或2；
po和pp独立地为1、2、或3；
每个P11独立地为：
其中：
X选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、和C(RP10)2；条件是，在pn或pm为0时，X选自CH2、CHRP10、和C(RP10)2；
每个RP10独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
每个RP5和RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
pq和ps独立地为0、1、2、3、或4；
pm和pn独立地为0、1、或2；
po和pp独立地为1、2、或3；
每个P12独立地为：
其中：
每个RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
pq独立地为0、1、2、3、或4；
pm独立地为0、1、或2；
pp独立地为1、2、或3；
ps为1、2、3、或4；
RP11独立地选自氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基、-NRhhRh、(NRhhRh)烷基、(NRhhRh)羰基，其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；其中每个Rhh独立地为芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、(NRhRh)磺酰基、杂芳基磺酰基、-S(＝O)2Rh、-C(＝O)Rh、-C(＝O)NRhRh；和其余的RP11独立地选自RP5、氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基；其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
每个P13独立地为：
其中：
X选自O、S、S(O)、SO2、或NRh；
每个RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
pq独立地为0、1、2、3、或4；
pm和pn独立地为0、1、或2，但是pn和pm之和大于0；
pp独立地为1、2、或3；
ps为1、2、3、或4；
每个RP11独立地选自氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基、-NRhhRh、(NRhhRh)烷基、(NRhhRh)羰基，其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；其中每个Rhh独立地为芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、(NRhRh)磺酰基、杂芳基磺酰基、-S(＝O)2Rh、-C(＝O)Rh、-C(＝O)NRhRh、RP5、氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基；其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
每个P14独立地为：
其中：
所述环被一个或多个氧代基团取代；
X为NRf；
每个Rf独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、-S(＝O)2NRhRh、-S(＝O)2Rh、C(＝O)Rh、C(＝O)ORh、-C(＝O)NRhRh；每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；或在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
每个RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
pq独立地为0、1、2、3、或4；
pm独立地为0、1、或2；
ps为1、2、3、或4；
RP11独立地选自氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、NRhRh烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基；其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、或磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
每个-Z0-为-C(＝O)-或-C(＝S)-；
每个-Z1-独立地为键、或-C(RZ1)2-；其中每个RZ1独立地为H、烷基、卤代烷基、或卤代；
每个-Z2-独立地为饱和的或部分不饱和的(C3-C8)环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；
每个-Z3-独立地为饱和的、部分不饱和的或芳香族的4-8元的杂环或杂芳基环，其任选地被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；
每个-Z4-独立地为：
其中每个RZ4独立地为H、烷基、氰基、芳基、或杂芳基；
每个-Z5-独立地为：
其中每个RZ5独立地为H、烷基、氰基、芳基、或杂芳基；或者两个RZ5与它们连接的氮一起形成4-8元的杂环，其任选地被一个或多个氧代取代和被一个或多个独立地选自RA1和RA3的基团取代；
每个-Z6-独立地为-C(RZ1)-且通过双键连接于P；其中RZ1独立地为H、烷基、卤代烷基、或卤代；
每个E0独立地为-NREcREd，其中
REc和REd各自独立地选自氢、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺酰基、环烷基、环烷基磺酰基、甲酰基、卤代烷氧基羰基、杂环基、杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、羟基烷基羰基、(NReRf)烷基、(NReRf)烷基羰基、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NRXRY，其中R'选自烷基和未被取代的苯基，且，其中芳基烷基、芳基烷基羰基、杂环基烷基、和杂环基烷基羰基的烷基部分任选地进一步被一个-NReRf基团取代；且，其中芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、和芳基磺酰基的芳基部分、杂环基、和杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、和杂环基氧基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；
每个E1独立地为-OC(＝O)NREeREf，其中每个REe和REf各自独立地选自氢、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺酰基、环烷基、环烷基磺酰基、甲酰基、卤代烷氧基羰基、杂环基、杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、羟基烷基羰基、(NReRf)烷基、(NReRf)烷基羰基、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NRXRY，其中R'选自烷基和未被取代的苯基，且，其中芳基烷基、芳基烷基羰基、杂环基烷基、和杂环基烷基羰基的烷基部分任选地进一步被一个-NReRf基团取代；且，其中芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、和芳基磺酰基的芳基部分、杂环基、和杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、和杂环基氧基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；或者，其中REe和REf与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
每个V0独立地为H、烷基、芳基烷基、烯基、CO、环烷基烷基、环烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、杂环基烷基、杂环基羰基烷基、羟基烷基、NRRCO烷基，其中每个R独立地选自氢和烷基；
并且，其中芳基烷基的烷基可以被最多三个芳基基团取代，且芳基烷基的烷基部分任选地进一步被一个或两个另外的基团取代，所述另外的基团独立地选自烷氧基、烷氧羰基氧基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基；
且芳基部分可以被1、2、3、4、或5个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二个芳基基团、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRXRY、-(NRXRY)烷基、氧代、和-P(O)OR2，其中每个R独立地选自氢和烷基；且，其中芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未被取代的，且，其中所述第二个芳基基团、芳基烷基的芳基部分、芳基羰基的芳基部分、杂环基、以及杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；
且杂环基可以被1、2、3、4、或5个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、第二个杂环基基团、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRXRY、(NRXRY)烷基、和氧代，其中芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未被取代的，且，其中芳基、芳基烷基的芳基部分、芳基羰基的芳基部分、所述第二个杂环基基团、和杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；
每个V1独立地为氰基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V2独立地为卤代烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V3独立地为烷基，其被一个或多个氧代取代，且其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、卤代、芳基、烯基、和氰基；
每个V4独立地为卤代烷氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRaRbC(＝O)O-；Ra和Rb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V5独立地为烷基磺酰基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V6独立地为芳基磺酰基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V7独立地为杂环磺酰基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V8独立地为螺环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V9独立地为螺环烷基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V10独立地为稠合的双环环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V11独立地为稠合的双环环烷基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V12独立地为桥接的双环环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V13独立地为桥接的双环环烷基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V14独立地为芳基氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V15独立地为芳基烷氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V16独立地为环烷基氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V17独立地为环烷基烷基氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V18独立地为杂环基氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V19独立地为杂环烷基氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V20独立地为杂芳基氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；且
每个V21独立地为杂芳基烷基烷氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ic)的化合物包括：M0-A-A-M0、M0-A-A-M9、M9-A-A-M0、或M9-A-A-M9、M10-A-A-M0、M0-A-A-M10、M10-A-A-M9、M9-A-A-M10、或M10 -A-A-M10。
在本发明的另一个具体实施方案中，-A-A-为-A0-A5-。
在本发明的另一个具体实施方案中，-A-A-为-A0-A13-。
在本发明的另一个具体实施方案中，-A-A-为-A13-A13-。
在本发明的另一个具体实施方案中，-A-A-为-A0-A11-。
在本发明的另一个具体实施方案中，-A-A-为-A13-A6-。
在本发明的另一个具体实施方案中，一个A是A0和一个A是A5，其中A5中的一个XA为不存在且A5中的另一个XA为炔基。
在本发明的另一个具体实施方案中，-A0-A5-具有如下结构：
在本发明的另一个具体实施方案中，一个A是A0和一个A是A13，其中A13中的两个XA都不存在。
在本发明的另一个具体实施方案中，-A0-A13-具有如下结构：
在本发明的另一个具体实施方案中，A-A为A13-A13，其中两个A13中的所有XA都不存在。
在本发明的另一个具体实施方案中，-A13-A13-具有如下结构：
在本发明的另一个具体实施方案中，A-A-为A0-A11，其中A0和A11中的所有XA都不存在或为炔基。
在本发明的另一个具体实施方案中，-A0-A11-具有如下结构：
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ic)的化合物包括一个A13和一个A6，其中A13中的所有XA为不存在。
在本发明的另一个具体实施方案中，-A13-A6-具有如下结构：
在本发明的另一个具体实施方案中，M0为咪唑基和M9为苯并咪唑基。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ic)的化合物包括两个A0且一个M为M9。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ic)的化合物包括两个A0且一个M为M0且另一个M为M9。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ic)的化合物包括A0-A0-M9，其具有如下结构：
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ic)的化合物包括M0-A0-A0-M9。
在本发明的另一个具体实施方案中，M0-A0-A0-M9具有如下结构：
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ic)的化合物包括A0-A7-M9。
在本发明的另一个具体实施方案中，A0-A7-M9具有如下结构：
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ic)的化合物包括一个或两个M，且每个M为M0。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ic)的化合物包括一个或两个M，且每个M为咪唑基。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ic)的化合物包括一个或两个M，且每个M为M9。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ic)的化合物包括一个或两个M，且每个M为苯并咪唑基。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ic)的化合物包括两个M，其中一个M为M0且一个M为M9。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ic)的化合物包括两个M，其中一个M为咪唑基且一个M为苯并咪唑基。
在本发明的另一个具体实施方案中，A-A选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，-M-A-A-M-选自M0-A-A-M0、M0-A-A-M9、M9-A-A-M0、和M9-A-A-M9。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ic)的化合物M-A-A-M选自M10-A-A-M0、M0-A-A-M10、M10-A-A-M9、M9-A-A-M10、和M10-A-A-M10。
在本发明的另一个具体实施方案中，每个M独立地为5元杂芳基环。
在本发明的另一个具体实施方案中，每个M为2,4-咪唑二基。
在本发明的另一个具体实施方案中，M为M6。
在本发明的另一个具体实施方案中，M选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，M为M7。
在本发明的另一个具体实施方案中，M为：
在本发明的另一个具体实施方案中，M为M8。
在本发明的另一个具体实施方案中，M选自以下的基团：
在本发明的另一个具体实施方案中，M0为：
在本发明的另一个具体实施方案中，M为M9，其为：
在本发明的另一个具体实施方案中，s、t、u、v、w、和x之和不为0；
在本发明的另一个具体实施方案中，s、t、u、v、w、和x中的至少两个不是0。
在本发明的另一个具体实施方案中，s、t、u、v、w、和x中的至少三个不是0。
在本发明的另一个具体实施方案中，s、t、u、v、w、和x中的至少四个不是0。
在本发明的另一个具体实施方案中，s、t、u、v、w、和x中的至少五个不是0。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ic)的化合物为式(Ic1)的化合物：E0-V0-Z0-P-M0-A13-A6-M-P-Z0-V0-E0(Ic1)或其可药用盐、或其前体药物。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ic)的化合物为式(Ic2)的化合物：E0-V0-Z0-P-M9-A13-A6-M-P-Z0-V0-E0(Ic2)或其可药用盐、或其前体药物。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ic)的化合物为式(Ic3)的化合物：E0-V0-Z0-P-M10-A13-A6-M-P-Z0-V0-E0(Ic3)或其可药用盐、或其前体药物。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ic)的化合物为式(Ic4)的化合物：E0-V0-Z0-P-M11-A13-A6-M-P-Z0-V0-E0(Ic4)或其可药用盐、或其前体药物。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ic)的化合物为式(Ic5)的化合物：E0-V0-Z0-P-M0-A13-A0-M-P-Z0-V0-E0(Ic5)或其可药用盐、或其前体药物。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ic)的化合物为式(Ic6)的化合物：E0-V0-Z0-P-M9-A13-A0-M-P-Z0-V0-E0(Ic6)或其可药用盐、或其前体药物。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ic)的化合物为式(Ic7)的化合物：E0-V0-Z0-P-M10-A13-A0-M-P-Z0-V0-E0(Ic7)或其可药用盐、或其前体药物。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ic)的化合物为式(Ic8)的化合物：E0-V0-Z0-P-M11-A13-A0-M-P-Z0-V0-E0(Ic8)或其可药用盐、或其前体药物。
在本发明的另一个具体实施方案中，A13-A0为：
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ic)的化合物为：
或其可药用盐、或其前体药物。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ic)的化合物为：
或其可药用盐、或其前体药物。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ic)的化合物为式(Ic9)的化合物：
或其可药用盐、或其前体药物。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ic)的化合物为式(Ic10)的化合物：
或其可药用盐、或其前体药物。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ic)的化合物为式(Ic11)的化合物：
或其可药用盐、或其前体药物。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ic)的化合物为式(Ic9)、(Ic10)、或(Ic11)的化合物，其中-A-A-为-A13-A6-。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(Ic)的化合物为式(Ic9)、(Ic10)、或(Ic11)的化合物，其中-A-A-为-A13-A0-。
在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物为式(Ic12)的化合物：
E0-Vw-Z0-Pu-Mt1-As1-As2-Mt2-Pu-Z0-Vw-E0 (Ic12)
或其可药用盐、或其前体药物，其中：
每个u独立地为0、1、3、5、7、8、10、或11；每个w独立地为0、1、2、3、4、或5；每个t1为0或10；每个t2为0或10；每个s1为4、5、6、13、14、15、或16；且每个s2为0，4、或13。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic12)的化合物，其中M0为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic13)的化合物
或其可药用盐、或其前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic13)的化合物，其中A-A为A0-A13和选自：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic14)的化合物
或其可药用盐、或其前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic12)的化合物，其为：
或其可药用盐、或其前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic12)的化合物，其为：
或其可药用盐、或其前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic13)的化合物，其中A-A为A0-A4且为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic12)的化合物，其为：
或其可药用盐、或其前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic13)的化合物，其中A-A为A0-A14且为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic12)的化合物，其为：
或其可药用盐、或其前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic13)的化合物，其中A-A为A13-A14且为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic12)的化合物，其为：
或其可药用盐、或其前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic13)的化合物，其中A-A为A13-A13且为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic12)的化合物，其为：
或其可药用盐、或其前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic13)的化合物，其中A-A为A15-A6且为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic12)的化合物，其为：
或其可药用盐、或其前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic13)的化合物，其中A-A为A14-A6且为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic12)的化合物，其为：
或其可药用盐、或其前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic13)的化合物，其中A-A为A13-A6且为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic12)的化合物，其为：
或其可药用盐、或其前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic13)的化合物，其中A-A为A16-A6且为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic12)的化合物，其为：
或其可药用盐、或其前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic13)的化合物，其中A-A为A0-A5且为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic12)的化合物，其为：
或其可药用盐、或其前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic13)的化合物，其中A-A为A0-A5且为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic12)的化合物，其为：
或其可药用盐、或其前体药物。
在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物为式(Ic15)的化合物：
E0-Vw-Z0-Pu-Mt1-As1-As2-Mt2-Pu-Z0-Vw-E0 (Ic15)
或其可药用盐、或其前体药物，其中：
每个u独立地为0、1、3、5、7、8、10、或11；每个w独立地为0、1、2、3、4、或5；每个t1为0、10、或13；t2为9；s1为4、5、6、13、14、15、或16；和s2为0，4、或13。
在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物为式(Ic16)的化合物：
E0-Vw-Z0-Pu-Mt1-As1-As2-Mt2-Pu-Z0-Vw-E0 (Ic16)
或其可药用盐、或其前体药物，其中：
每个u独立地为0、1、3、5、7、8、10、或11；每个w独立地为0、1、2、3、4、或5；每个t1为9；t2为0、10、或13；s1为4、5、6、13、14、15、或16；和s2为0，4、或13。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic15)或(Ic16)的化合物，其中M0为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic15)或(Ic16)的化合物，其中M9为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic15)或(Ic16)的化合物，其中A-A为A0-A13且为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic15)或(Ic16)的化合物，其选自：
及其可药用盐和前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic15)或(Ic16)的化合物，其中A-A为A0-A13且为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic15)或(Ic16)的化合物，其选自：
及其可药用盐和前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic15)或(Ic16)的化合物，其中A-A为A0-A4且为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic15)或(Ic16)的化合物：
或其可药用盐和前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic15)或(Ic16)的化合物，其中A-A为A0-A4且为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic15)或(Ic16)的化合物，其选自：
及其可药用盐和前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic15)或(Ic16)的化合物，其中A-A为A13-A14且为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic15)或(Ic16)的化合物，其选自：
及其可药用盐和前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic15)或(Ic16)的化合物，其中A-A为A13-A13且为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic15)或(Ic16)的化合物：
或其可药用盐和前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic15)或(Ic16)的化合物，其中A-A为A15-A6且为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic15)或(Ic16)的化合物，其选自：
及其可药用盐和前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic15)或(Ic16)的化合物，其中A-A为A0-A5且为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic15)或(Ic16)的化合物：
或其可药用盐和前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic15)或(Ic16)的化合物，其中A-A为A0-A5且为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic15)或(Ic16)的化合物，其选自：
及其可药用盐和前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic15)或(Ic16)的化合物，其中A-A为A14-A6且为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic15)或(Ic16)的化合物，其选自：
及其可药用盐和前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic15)或(Ic16)的化合物，其中A-A为A13-A6且为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic15)或(Ic16)的化合物，其选自：
及其可药用盐和前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic15)或(Ic16)的化合物，其中A-A为A16-A6且为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic15)或(Ic16)的化合物，其选自：
及其可药用盐和前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic17)或(Ic18)的化合物
其中：
每个P独立地选自：
每个M独立地为M0、M9、或M10；
或其可药用盐或前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic17)或(Ic18)的化合物，其中每个E0为甲氧基羰基氨基。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ic17)或(Ic18)的化合物，其中至少一个E0为-NREcREd，其中REc为H、烷基或环烷基且REd为杂环。
在另一个具体实施方案中，本发明提供以下式(Ic30)的化合物：Ex-Vw-Zv-Pu-Mt-As-As-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex(Ic30)，其中s、t、u、v、w或x中的至少两个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic30)的化合物，其中u、v、w或x中的至少一个不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic30)的化合物，其中至少一个t为0或10。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic30)的化合物，其中两个t都是9；一个s为0；和一个s为0、1、2、3、4、5、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、或21。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic30)的化合物，其中两个t都是9；一个s为1、2、3、4、5、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、或21；和一个s为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、或21。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic30)的化合物，其中s、t、u、v、w或x中的至少两个不是0，且至少一个t选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、10、11
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic30)的化合物，其中s、t、u、v、w或x中的至少三个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic30)的化合物，其中s、t、u、v、w或x中的至少两个不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic30)的化合物，其中s、t、u、v、w或x中的至少三个不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic30)的化合物，其中s、t、u、v、w或x中的至少三个不是0，且非零基团中的至少三个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic30)的化合物，其中s、t、u、v、w或x中的至少四个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic30)的化合物，其中s、t、u、v、w或x中的至少四个不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic30)的化合物，其中s、t、u、v、w或x中的至少四个不是0，且非零基团中的至少三个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic30)的化合物，其中s、t、u、v、w或x中的至少四个不是0，且非零基团中的至少四个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic30)的化合物，其中t、u、v、w或x之和不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic30)的化合物，其中s、u、v、w或x之和不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic30)的化合物，其中至少一个u不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic30)的化合物，其中s、和至少一个t、和至少一个u都不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic30)的化合物，其中u、w和t中的至少两个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic30)的化合物，其中s、u、和w中的至少两个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic30)的化合物，其中s、u、和w中的至少两个不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic30)的化合物，其中至少s和两个u都不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic30)的化合物，其中u、v、w或x中的至少两个不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic30)的化合物，其中u、或w中的至少一个不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic30)的化合物，其中u或w中的至少两个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic30)的化合物，其中至少一个u不为0，且至少一个w不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic30)的化合物，其中至少两个u不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic30)的化合物，其中至少一个w不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic30)的化合物，其中至少两个w不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic30)的化合物，其中两个u都不是0，且至少一个w不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic30)的化合物，其中两个t都是9；一个s为0；和一个s为0、1、2、3、4、5、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、或21。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic30)的化合物，其中两个t都是9；一个s为1、2、3、4、5、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、或21；和一个s为0、1、2、3、4、5、6、
7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、或21。
在另一个具体实施方案中，本发明提供以下式(Ic31)的化合物：
Ex-Vw-Zv-Pu-M9-As-As-M9-Pu-Zv-Vw-Ex(Ic31)，其中一个s为0或6和一个s为6。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic31)的化合物，其中u、v、w或x中的至少一个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic31)的化合物，其中u、v、w或x中的至少两个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic31)的化合物，其中u、v、w或x中的至少三个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic31)的化合物，其中u、v、w或x中的至少四个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic31)的化合物，其中 v、w或x不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic31)的化合物，其中u、v、w或x中的至少三个不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic31)的化合物，其中u、v、w或x中的至少三个不是0，且非零基团中的至少三个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic31)的化合物，其中u、v、w或x中的至少四个不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic31)的化合物，其中u、v、w和x之和不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic31)的化合物，其中u或w中的至少一个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic31)的化合物，其中u或w中的至少两个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic31)的化合物，其中至少一个u不为0，且至少一个w不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic31)的化合物，其中两个u都不是0，且至少一个w不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic31)的化合物，其中至少一个u不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic31)的化合物，其中两个u都不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic31)的化合物，其中至少一个w不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Ic31)的化合物，其中两个w都不是0。
式(Id)的化合物
在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物为式(Id)的化合物:
E0-Vw-Z0-Pu-Ln1-Ln2-Pu-Z0-Vw-E0 (Id)
其中：
n1为3、4、或9；
n2为9；
每个u为0、1、3、5、7、8、10、或11；
每个w为0、1、2、3、4、或5；
每个L3独立地为稠合双环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基、氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；且
Ra和Rb独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个L4独立地为稠合三环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基、氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；且
Ra和Rb独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个L9独立地为稠合四环的饱和、部分不饱和、或芳香族的杂环系统，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、卤代、-RL7、-ORL7、-SRL7、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RL7)C(＝O)RL7、-C(＝O)RL7、-OC(＝O)RL7、-C(O)ORL7、-C(＝O)NRL7、-S(＝O)RL7、-S(＝O)2ORL7、-S(＝O)2RL7、-OS(＝O)2ORL7、-S(＝O)2NRL7、烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、和(NRaRb)羰基；
每个RL7独立地为-H、烷基、芳基、芳基烷基、或杂环；
Ra和Rb各自独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个P0独立地为：
其中：
X选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、和C(RP10)2；条件是，在pn或pm为0时，X选自CH2、CHRP10、和C(RP10)2；
每个RP10独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
每个RP5和RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；RPa和RPb各自独立地为H、烷基、芳基、或芳基烷基；或RPa和RPb与它们所连接的原子一起形成杂环；
pq和ps独立地为0、1、2、3、或4；
pm和pn独立地为0、1、或2；
po和pp独立地为1、2、或3；
RP7和RP8各自独立地选自氢、烯基、烷氧基烷基、烷基、卤代烷基、和(NRPaRPb)烷基；或RP7和RP8与它们所连接的碳原子一起形成五元或六元饱和环，其任选地包含一个或两个选自NRPz、0、和S的杂原子；其中RPz选自氢和烷基；
RP9选自氢和烷基；
每个P1独立地为：
其中：
X选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、和C(RP10)2；条件是，在pn为0时，X选自CH2、CHRP10、和C(RP10)2；
每个RP10独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
至少一个RP11独立地选自氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基、-NRhhRh、(NRhhRh)烷基、(NRhhRh)羰基，其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；其中每个Rhh独立地为芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、(NRhRh)磺酰基、杂芳基磺酰基、-S(＝O)2Rh、-C(＝O)Rh、-C(＝O)NRhRh；和其余的RP11独立地选自RP5、氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基；其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
ps为1、2、3、或4；
pn为0、1、或2；
每个P3独立地为下式的环：
其中：
所述环被一个或多个氧代取代基团；
每个RP13独立地选自RP5、氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基；其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
ps为0、1、2、3、或4；
pn为0、1、或2；
每个P5独立地为下式的环：
其中：
所述环任选地被一个或多个基团RP15取代，所述基团RP15独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；且，其中连接于同一碳的两个RP15基团与它们所连接的碳合起来可以形成3-6元的碳环或杂环；
pn为0、1、或2；
Z为O、S、S(＝O)、S(＝O)2、或NRf；
每个Rf独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、-S(＝O)2NRhRh、-S(＝O)2Rh、C(＝O)Rh、C(＝O)ORh、-C(＝O)NRhRh；每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；或在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
每个P7是桥接的5-15元的双环杂环，其通过一个N-键和通过一个C-键连接于式I化合物的其余部分；其中所述环任选地被一个或多个独立地选自RP6和RP11的基团取代；
每个P8独立地为下式的环：
其中：
ps为2、3、4、5、或6；
每个RP13独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；其中在至少一种情况中连接于同一碳原子的两个基团RP13与它们所连接的碳一起形成4-6元的杂环；
每个P10独立地为：
其中：
X选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、和C(RP10)2；条件是，在pn或pm为0时，X选自CH2、CHRP10、和C(RP10)2；
每个RP10独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
每个RP5和RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
pq和ps独立地为0、1、2、3、或4；
pm和pn独立地为0、1、或2；
po和pp独立地为1、2、或3；
每个P11独立地为：
其中：
X选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、和C(RP10)2；条件是，在pn或pm为0时，X选自CH2、CHRP10、和C(RP10)2；
每个RP10独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
每个RP5和RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
pq和ps独立地为0、1、2、3、或4；
pm和pn独立地为0、1、或2；
po和pp独立地为1、2、或3；
每个-Z0-为-C(＝O)-或-C(＝S)-；
每个E0独立地为-NREcREd，其中
REc和REd各自独立地选自氢、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺酰基、环烷基、环烷基磺酰基、甲酰基、卤代烷氧基羰基、杂环基、杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、羟基烷基羰基、(NReRf)烷基、(NReRf)烷基羰基、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NRXRY，其中R'选自烷基和未被取代的苯基，且，其中芳基烷基、芳基烷基羰基、杂环基烷基、和杂环基烷基羰基的烷基部分任选地进一步被一个-NReRf基团取代；且，其中芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、和芳基磺酰基的芳基部分、杂环基、和杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、和杂环基氧基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；
每个V0独立地为H、烷基、芳基烷基、烯基、CO、环烷基烷基、环烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、杂环基烷基、杂环基羰基烷基、羟基烷基、NRRCO烷基；
并且，其中，芳基烷基中的烷基可以被最多三个芳基基团取代，且芳基烷基的烷基部分任选地进一步被一个或两个另外的基团取代，所述另外的基团独立地选自烷氧基、烷氧羰基氧基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基；
且芳基部分可以被1、2、3、4、或5个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二个芳基基团、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRXRY、-(NRXRY)烷基、氧代、和-P(O)OR2，其中每个R独立地选自氢和烷基；且，其中芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未被取代的，且，其中所述第二个芳基基团、芳基烷基的芳基部分、芳基羰基的芳基部分、杂环基、以及杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；
且杂环基可以被1、2、3、4、或5个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、第二个杂环基基团、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRXRY、(NRXRY)烷基、和氧代，其中芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未被取代的，且，其中芳基、芳基烷基的芳基部分、芳基羰基的芳基部分、所述第二个杂环基基团、和杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；
每个V1独立地为氰基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V2独立地为卤代烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V3独立地为烷基，其被一个或多个氧代取代，且其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、卤代、芳基、烯基、和氰基；且
每个V4独立地为卤代烷氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRaRbC(＝O)O-；Ra和Rb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；且
每个V5独立地为烷基磺酰基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基。
在一个实施方案中，本发明提供式(Id)的化合物，其中每个L为苯并咪唑基。
在一个实施方案中，本发明提供式(Id1)或(Id2)的化合物，其选自：
其中X-X选自O、CH2、CH＝CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、和CH2-O-CH2；或其可药用盐、或其前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Id)的化合物，其中L9为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Id)的化合物，其中L9为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Id3)或(Id4)的化合物，其选自：
其中X-X选自O、CH2、CH＝CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、和CH2-O-CH2；或其可药用盐、或其前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Id)的化合物，其中L3为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Id5)或(Id6)的化合物，其选自：
其中X-X选自O、CH2、CH＝CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、和CH2-O-CH2；或其可药用盐、或其前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Id)的化合物，其中L4为：
在一个实施方案中，本发明提供式(Id5)或(Id6)的化合物，其选自：
其中X-X选自O、CH2、CH＝CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、和CH2-O-CH2；或其可药用盐、或其前体药物。
在另一个具体实施方案中，本发明提供以下式(Id30)的化合物：Ex-Vw-Zv-Pu-Ln-Ln-Pu-Zv-Vw-Ex(Id30)；其中u、v、w或x中的至少一个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id30)的化合物，其中一个n为0、1、2、4、5、6、7、8、9、或10；和一个n为1、2、3、5、6、7、8、9、或10。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id30)的化合物，其中n、u、v、w或x中的至少两个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id30)的化合物，其中n、u、v、w或x中的至少两个不是0和至少一个n选自0、1、2、4、5、6、7、8、和10
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id30)的化合物，其中n、u、v、w或x中的至少两个不是0和至少一个n选自0、1、2、3、5、6、7、8、和10
其中n、u、v、w或x中的至少三个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id30)的化合物，其中n、u、v、w或x中的至少两个不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id30)的化合物，其中n、u、v、w或x中的至少三个不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id30)的化合物，其中n、u、v、w或x中的至少三个不是0，且非零基团中的至少三个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id30)的化合物，其中n、u、v、w或x中的至少四个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id30)的化合物，其中n、u、v、w或x中的至少四个不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id30)的化合物，其中n、u、v、w或x中的至少四个不是0，且非零基团中的至少三个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id30)的化合物，其中n、u、v、w或x中的至少四个不是0，且非零基团中的至少四个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id30)的化合物，其中n、u、v、w或x之和不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id30)的化合物，其中u、v、w或x之和不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id30)的化合物，其中至少一个u不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id30)的化合物，其中至少一个n、和至少一个u都不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id30)的化合物，其中u、w和n中的至少两个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id30)的化合物，其中u、和w中的至少两个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id30)的化合物，其中u、和w中的至少两个不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id30)的化合物，其中至少w和两个u都不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id30)的化合物，其中u、v、w或x中的至少两个不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id30)的化合物，其中u、或w中的至少一个不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id30)的化合物，其中 中不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id30)的化合物，其中至少一个u不为0，且至少一个w不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id30)的化合物，其中至少两个u不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id30)的化合物，其中至少一个w不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id30)的化合物，其中至少两个w不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id30)的化合物，其中两个u都不是0，且至少一个w不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供以下式(Id31)的化合物：Ex-Vw-Zv-Pu-L3-L3-Pu-Zv-Vw-Ex(Id31)。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id31)的化合物，其中u、v、w或x中的至少一个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id31)的化合物，其中u、v、w或x中的至少两个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id31)的化合物，其中u、v、w或x中的至少三个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id31)的化合物，其中u、v、w或x中的至少四个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id31)的化合物，其中 v、w或x不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id31)的化合物，其中u、v、w或x中的至少三个不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id31)的化合物，其中u、v、w或x中的至少三个不是0，且非零基团中的至少三个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id31)的化合物，其中u、v、w或x中的至少四个不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id31)的化合物，其中u、v、w和x之和不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id31)的化合物，其中u、或w中的至少一个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id31)的化合物，其中 中不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id31)的化合物，其中至少一个u不为0，且至少一个w不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id31)的化合物，其中两个u都不是0，且至少一个w不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id31)的化合物，其中至少一个u不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id31)的化合物，其中两个u都不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id31)的化合物，其中至少一个w不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id31)的化合物，其中两个w都不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供以下式(Id32)的化合物：Ex-Vw-Zv-Pu-L4-L4-Pu-Zv-Vw-Ex(Id32)。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id32)的化合物，其中u、v、w或x中的至少一个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id32)的化合物，其中u、v、w或x中的至少两个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id32)的化合物，其中u、v、w或x中的至少三个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id32)的化合物，其中u、v、w或x中的至少四个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id32)的化合物，其中 v、w或x不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id32)的化合物，其中u、v、w或x中的至少三个不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id32)的化合物，其中u、v、w或x中的至少三个不是0，且非零基团中的至少三个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id32)的化合物，其中u、v、w或x中的至少四个不是0，且非零基团中的至少两个不是相同的字母。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id32)的化合物，其中u、v、w和x之和不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id32)的化合物，其中u、或w中的至少一个不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id32)的化合物，其中 中不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id32)的化合物，其中至少一个u不为0，且至少一个w不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id32)的化合物，其中两个u都不是0，且至少一个w不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id32)的化合物，其中至少一个u不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id32)的化合物，其中两个u都不是0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id32)的化合物，其中至少一个w不为0。
在另一个具体实施方案中，本发明提供式(Id32)的化合物，其中两个w都不是0。
式(Ie)的化合物
在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物为式(Ie)的化合物:
E0-Vw-Z0-Pu-Y2-Pu-Z0-Vw-E0 (Ie)
其中：
每个u为0、1、3、5、7、8、10、或11；
每个w为0、1、2、3、4、或5；
每个Y2独立地为：
具有最多32个原子的稠合的5-8环系统，其可以是完全芳香性的或部分饱和的且包含选自C、N、O、S、SO2、SO的原子且该环系统任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：H、氧代、RA1和RA3；
每个RA1独立地选自氰基、硝基、SOR4、SO2R4、-烷基SO2R4、卤代烷氧基、氰基烷基、NR4SO2R4、环烷基、(卤代)环烷基、杂环、(环烷基)烷基、(杂环)烷基，其中每个烷基、杂环和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；
每个RA3独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、和(NRaRb)羰基；Ra和Rb各自独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个R4独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基；
每个P0独立地为：
其中：
X选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、和C(RP10)2；条件是，在pn或pm为0时，X选自CH2、CHRP10、和C(RP10)2；
每个RP10独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
每个RP5和RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；RPa和RPb各自独立地为H、烷基、芳基、或芳基烷基；或RPa和RPb与它们所连接的原子一起形成杂环；
pq和ps独立地为0、1、2、3、或4；
pm和pn独立地为0、1、或2；
po和pp独立地为1、2、或3；
RP7和RP8各自独立地选自氢、烯基、烷氧基烷基、烷基、卤代烷基、和(NRPaRPb)烷基；或RP7和RP8与它们所连接的碳原子一起形成五元或六元饱和环，其任选地包含一个或两个选自NRPz、0、和S的杂原子；其中RPz选自氢和烷基；
RP9选自氢和烷基；
每个P1独立地为：
其中：
X选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、和C(RP10)2；条件是，在pn为0时，X选自CH2、CHRP10、和C(RP10)2；
每个RP10独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
至少一个RP11独立地选自氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基、-NRhhRh、(NRhhRh)烷基、(NRhhRh)羰基，其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；其中每个Rhh独立地为芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、(NRhRh)磺酰基、杂芳基磺酰基、-S(＝O)2Rh、-C(＝O)Rh、-C(＝O)NRhRh；和其余的RP11独立地选自RP5、氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基；其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
ps为1、2、3、或4；
pn为0、1、或2；
每个P3独立地为下式的环：
其中：
所述环被一个或多个氧代基团取代；
每个RP13独立地选自RP5、氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、(NRhRh)磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷氧基烷基氧基、环烷氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、杂芳基氧基烷氧基、杂环基氧基烷基氧基、(NRhRh)烷基氧基、氰基烷氧基、氰基环烷基氧基、环烷基氧基、氧代、杂环基；其中每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；且，在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
ps为0、1、2、3、或4；
pn为0、1、或2；
每个P5独立地为下式的环：
其中：
所述环任选地被一个或多个基团RP15取代，所述基团RP15独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；且，其中连接于同一碳的两个RP15基团与它们所连接的碳合起来可以形成3-6元的碳环或杂环；
pn为0、1、或2；
Z为O、S、S(＝O)、S(＝O)2、或NRf；
每个Rf独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基、-S(＝O)2NRhRh、-S(＝O)2Rh、C(＝O)Rh、C(＝O)ORh、-C(＝O)NRhRh；每个Rh独立地为-H、烷基、烷氧基氨基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰基烷基；或在存在两个Rh基团时，它们可与它们所结合的原子一起形成4-15元的杂环；
每个P7是桥接的5-15元的双环杂环，其通过一个N-键和通过一个C-键连接于式I化合物的其余部分；其中所述环任选地被一个或多个独立地选自RP6和RP11的基团取代；
每个P8独立地为下式的环：
其中：
ps为2、3、4、5、或6；
每个RP13独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；其中在至少一种情况中连接于同一碳原子的两个基团RP13与它们所连接的碳一起形成4-6元的杂环；
每个P10独立地为：
其中：
X选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、和C(RP10)2；条件是，在pn或pm为0时，X选自CH2、CHRP10、和C(RP10)2；
每个RP10独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
每个RP5和RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
pq和ps独立地为0、1、2、3、或4；
pm和pn独立地为0、1、或2；
po和pp独立地为1、2、或3；
每个P11独立地为：
其中：
X选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、和C(RP10)2；条件是，在pn或pm为0时，X选自CH2、CHRP10、和C(RP10)2；
每个RP10独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
每个RP5和RP6独立地选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、和-NRPaRPb，其中所述烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环任选地被一个或两个烷基基团取代；
pq和ps独立地为0、1、2、3、或4；
pm和pn独立地为0、1、或2；
po和pp独立地为1、2、或3；
每个-Z0-为-C(＝O)-或-C(＝S)-；
每个E0独立地为-NREcREd，其中
REc和REd各自独立地选自氢、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺酰基、环烷基、环烷基磺酰基、甲酰基、卤代烷氧基羰基、杂环基、杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、羟基烷基羰基、(NReRf)烷基、(NReRf)烷基羰基、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NRXRY，其中R'选自烷基和未被取代的苯基，且，其中芳基烷基、芳基烷基羰基、杂环基烷基、和杂环基烷基羰基的烷基部分任选地进一步被一个-NReRf基团取代；且，其中芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、和芳基磺酰基的芳基部分、杂环基、和杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、和杂环基氧基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；
每个V0独立地为H、烷基、芳基烷基、烯基、CO、环烷基烷基、环烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、杂环基烷基、杂环基羰基烷基、羟基烷基、NRRCO烷基；
并且，其中，芳基烷基中的烷基可以被最多三个芳基基团取代，且芳基烷基的烷基部分任选地进一步被一个或两个另外的基团取代，所述另外的基团独立地选自烷氧基、烷氧羰基氧基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基；
且芳基部分可以被1、2、3、4、或5个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二个芳基基团、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRXRY、-(NRXRY)烷基、氧代、和-P(O)OR2，其中每个R独立地选自氢和烷基；且，其中芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未被取代的，且，其中所述第二个芳基基团、芳基烷基的芳基部分、芳基羰基的芳基部分、杂环基、以及杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；
且杂环基可以被1、2、3、4、或5个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、第二个杂环基基团、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRXRY、(NRXRY)烷基、和氧代，其中芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未被取代的，且，其中芳基、芳基烷基的芳基部分、芳基羰基的芳基部分、所述第二个杂环基基团、和杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；
每个V1独立地为氰基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V2独立地为卤代烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
每个V3独立地为烷基，其被一个或多个氧代取代，且其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、卤代、芳基、烯基、和氰基；
每个V4独立地为卤代烷氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRaRbC(＝O)O-；Ra和Rb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；且
每个V5独立地为烷基磺酰基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、杂环、杂芳基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；
在一个实施方案中，本发明提供式(Ie)的化合物，其中Y2为：
其中X-X选自O、CH2、CH＝CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、和CH2-O-CH2。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ie)的化合物，其选自：
其中X-X选自O、CH2、CH＝CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、和CH2-O-CH2；或其可药用盐、或其前体药物。
E、P、V、和Z的具体数值
在本发明的另一个具体实施方案中，每个E为E0。
在本发明的另一个具体实施方案中，每个E为-NHC(＝O)O烷基。
在本发明的另一个具体实施方案中，E0为甲氧基羰基氨基。
在本发明的一个实施方案中，E0为-NH2、烷基氨基或二烷基氨基。
在本发明的一个实施方案中，E0为环烷基氨基或环烷基(烷基)氨基、或二环烷基氨基。
在本发明的一个实施方案中，E0为杂环基。
在本发明的一个实施方案中，E0为杂环基氨基，其中的氨基任选地被烷基取代。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中至少一个E0为-NREcREd，其中REc为H且REd为甲氧基羰基。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中至少一个E0为-NREcREd，其中REc为H或烷基且REd为H或烷基。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中至少一个E0为-NREcREd，其中REc为H、烷基或环烷基且REd为环烷基。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中至少一个E0为N-连接的杂环基。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中至少一个E0为-NREcREd，其中REc为H、烷基、或环烷基；且REd为杂环。
在本发明的另一个具体实施方案中，P选自：
其中R’’’为氢或甲基。
在本发明的另一个具体实施方案中，P选自
且另一个P为P0。
在本发明的另一个具体实施方案中，P选自
其中R’’’为氢或甲基；且另一个P为P0。
在本发明的另一个具体实施方案中，P选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，至少一个P为P7且为：
在本发明的另一个具体实施方案中，至少一个P为P8且为：
在本发明的另一个具体实施方案中，P为P10且为：
在本发明的另一个具体实施方案中，P为P11且为：
在本发明的另一个具体实施方案中，每个P独立地选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，P0为
在本发明的另一个具体实施方案中，P7为[2.2.1]或[2.2.2]环系统。在本发明的另一个具体实施方案中，P7为
其任选被一个或多个独立地选自RP6和RP11的基团取代。
在本发明的另一个具体实施方案中，P选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，P选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，P选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，P为：
在本发明的另一个具体实施方案中，P为：
在本发明的另一个具体实施方案中，P为：
在本发明的另一个具体实施方案中，P为：
在本发明的另一个具体实施方案中，P选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，P选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，P选自：
其中R为氢或甲基和np为0或1。
在本发明的另一个具体实施方案中，P选自：
其中X为O或S；和Het为杂环。
在本发明的另一个具体实施方案中，P选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，P为：
在本发明的另一个具体实施方案中，P选自：
其中Ra为氢或甲基和Rb为甲基、或乙基。
在本发明的另一个具体实施方案中，P选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，P选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，P选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，P选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，P选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，P选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，P选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，P选自：
其中X为O或S；R1p和R2p是通过碳连接的且在合起来时形成4-6元的杂环；R3p为烷基或环烷基；和R4p为氢、甲基、或环丙基。
在本发明的另一个具体实施方案中，P为P0和选自：
其中R为烷基。
在本发明的另一个具体实施方案中，在P为通过P的氮和通过P的碳连接的二价基团时，其通过P的氮原子连接于Z。
在本发明的另一个具体实施方案中，每个V为V0。
在本发明的另一个具体实施方案中，每个V为烷基。
在本发明的另一个具体实施方案中，每个V为异丙基。
在本发明的另一个具体实施方案中，每个V为异丁基。
在本发明的另一个具体实施方案中，每个V为V2。
在本发明的另一个具体实施方案中，每个V为卤代烷基。
在本发明的另一个具体实施方案中，每个V独立地选自V0、V1、V2、V3、V4、和V5。
在本发明的另一个具体实施方案中，至少一个V选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，至少一个V选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，至少一个V选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，至少一个V选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，至少一个V选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，至少一个V选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，至少一个V选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，至少一个V选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，至少一个V选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，至少一个V为：
在本发明的另一个具体实施方案中，至少一个V选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，至少一个V选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，至少一个V选自：
在本发明的另一个具体实施方案中，至少一个V为：
在本发明的另一个具体实施方案中，每个V为：
在本发明的另一个具体实施方案中，每个V2独立地为卤代烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基；且每个V4独立地为卤代烷氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基。
在本发明的另一个具体实施方案中，每个V0独立地为芳基烷基或杂环基烷基，其中芳基烷基可以被最多三个芳基基团取代，且芳基烷基的烷基部分任选地进一步被一个或两个另外的基团取代，所述另外的基团独立地选自烷氧基、烷氧羰基氧基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基；且芳基部分可以被1、2、3、4、或5个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二个芳基基团、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRXRY、-(NRXRY)烷基、氧代、和-P(O)OR2，其中每个R独立地选自氢和烷基；且，其中杂环基烷基的烷基部分任选地进一步被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、和硝基；和杂环基可以被1、2、3、4、或5个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、第二个杂环基基团、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRXRY、-(NRXRY)烷基、和氧代。
在本发明的另一个具体实施方案中，每个V为异丁基。
在本发明的另一个具体实施方案中，至少一个V为异丁基。
在本发明的另一个具体实施方案中，至少一个V为苯基甲基，其中Z和E基团各自连接于甲基基团(即，-CH(Ph)-)。
在本发明的另一个具体实施方案中，至少一个V为V0且至少一个V0为苯基甲基，其中Z和E基团各自连接于甲基基团，且苯基可以如对V0芳基基团的描述中所述那样被取代。
在本发明的另一个具体实施方案中，至少一个V0为芳基甲基，其中Z和E基团各自连接于甲基基团，且芳基可以如对V0芳基基团的描述中所述那样被取代。
在本发明的另一个具体实施方案中，至少一个V为V0且至少一个V0为杂环基甲基，其中Z和E基团各自连接于甲基基团。
在本发明的另一个具体实施方案中，至少一个V为V0且至少一个V0为杂环基甲基，其中Z和E基团各自连接于甲基基团，且杂环基基团可以如对V0杂环基基团的描述中所述那样被取代。
在本发明的另一个具体实施方案中，每个V2独立地为卤代烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基。
在本发明的另一个具体实施方案中，每个V4独立地为卤代烷氧基烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烯基、羟基、和NRVaRVbC(＝O)O-；其中RVa和RVb各自独立地选自氢、烯基、和烷基。
在本发明的另一个具体实施方案中，每个Z为Z0。
在本发明的另一个具体实施方案中，每个Z为-C(＝O)-。
对于包括式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、和(Ie)的化合物在内的本文中所述的式(I)的化合物，变量E、P、V、和Z的任何上述具体数值或实施方案都可以适用。因此，本发明还包括如下的具体实施方案，其中将本文中所述的用于J、T、P、W、L、M、A、R9、E、P、V、和Z的一个或多个具体数值或实施方案与式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、和(Ie)之一组合，以提供代表了本发明具体实施方案的化合物的亚组。
例如，通过选择上述式(Ia9)的化合物以及本文中确定的P、M、W、和V的具体数值，可以得到本发明的具体的实施方案，其为式(Ia9)的化合物：
其中：
W为
一个M为咪唑基且一个M为苯并咪唑基；
一个P为P7且为：
一个P为P8且为：
一个V选自：
一个V为：
本发明提供所有这种联合作为本发明的具体实施方案。
合成用中间体
本发明还提供本文中公开的合成方法和新的合成用中间体。例如，本发明提供可用于制备式(I)的化合物的以下具体中间化合物：
制备本发明化合物的示例性方法
本发明还涉及制备本发明的组合物的方法。所述组合物通过任何适用的有机合成技术来制备。许多这种技术是本领域中公知的。然而，许多已知的技术在以下文献中有所详述：Compendium of Organic Synthetic Methods(John Wiley&Sons，New York),Vol.1,Ian T.Harrison和Shuyen Harrison,1971；Vol.2,Ian T.Harrison和ShuyenHarrison,1974；Vol.3,Louis S.Hegedus和Leroy Wade,1977；Vol.4,Leroy G.Wade,Jr.,1980；Vol.5,Leroy G.Wade,Jr.,1984；和Vol.6,Michael B.Smith；以及March,J.,AdvancedOrganic Chemistry,Third Edition,(John Wiley&Sons，New York，1985)；ComprehensiveOrganic Synthesis.Selectivity,Strategy&Efficiency in Modern OrganicChemistry.第9卷,Barry M.Trost,Editor-in-Chief(Pergamon Press，New York，1993printing)。适合于制备本发明化合物的其它方法描述在国际专利申请公开WO2006/020276中。
制备本发明组合物的许多示例性方法在以下方案和实施例中提供。这些方法意在用于举例说明这种制备的性质而并非意在限制适用方法的范围。
通常，诸如温度、反应时间、溶剂、后处理操作等的反应条件是本领域中进行该特定反应常用的那些。所引用的参考资料以及，其中引用的资料包含了这种条件的详细描述。典型地，温度为-100℃到200℃，溶剂是非质性溶剂或质子性溶剂，和反应时间是10秒到10天。后处理典型地包括淬灭任何未反应的试剂，随后在水/有机物层系统之间分配(提取)和分离包含产物的层。
氧化和还原反应典型地在接近室温的温度(约20℃)进行，但是对于金属氢化物还原，温度经常降低到0℃到-100℃，用于还原的溶剂典型地是非质子性的，而对于氧化可以是质子性的或非质子性的。对反应时间进行调节以实现期望的转化。
缩合反应典型地在接近室温的温度进行，但是对于非平衡性的、动力学控制的缩合，低温(0℃到-100℃)也是常用的。溶剂可以是质子性(在平衡反应中常用)或非质子性的(在动力学控制的反应中常用)。
诸如共沸去除反应副产物和使用无水条件反应(例如，惰性气体环境)的标准合成技术在本领域中是通用的并在适用时使用。
在用于化学合成操作时，术语“处理”等是指接触、混合、反应、允许反应、使接触、以及本领域中用于表示对一种或多种化学实体进行处理以便将其转化为一种或多种其它化学实体时常用的其它术语。这意味着“用化合物2处理化合物1”与“使化合物1与化合物2反应”、“使化合物1与化合物2接触”、“化合物1与化合物2反应”、和有机合成领域中用于合理地表示化合物1用化合物2处理、与化合物2反应、被允许与化合物2反应等的常用其它表达是同义的。例如，处理表示，其中允许有机化学品反应的合理的和通常的方式。除非另有说明，标准浓度(0.01M-10M，典型地为0.1M-1M)、温度(-100℃到250℃，典型地-78℃到150℃，更典型地-78℃到100℃，更典型地0℃到100℃)、反应容器(典型地玻璃、塑料、金属)、溶剂、压力、气氛(对氧气和水不敏感的反应典型地为空气，对氧气和水敏感的反应典型地为氮气或氩气)等。使用有机合成领域中已知的关于对类似反应的知识来选择用于给定方法的“处理”的条件和设备。特别地，有机合成领域的技术人员基于本领域中的知识选择被合理预期能成功进行所述方法的化学反应的条件和设备。
对每一示例性方案和实施例(以下称为“示例性方案”)的改变产生所述具体示例性的物质的各种类似物。描述有机合成的适合方法的上述引证文献可用于这种改变。
在每个示例性方案中，可能有利的是将反应产物彼此分离和/或与起始原料分离。通过本领域中常用的技术将每个步骤或步骤系列的期望产物分离和/或纯化(以下称为分离)到期望的均质性程度。典型地，这种分离涉及多相提取、从溶剂或溶剂混合物结晶、蒸馏、升华、或色谱法。色谱法可以涉及许多方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻；离子交换作用；高压、中压、和低压液相色谱法方法和设备；小规模分析；模拟移动床(SMB)和制备性薄层或厚层色谱法；以及小规模薄层和快速色谱法的技术。
另一类分离方法涉及用试剂处理混合物，所述试剂被选择为与期望的产物、未反应的起始原料、反应副产品等结合或使其可通过其它方式分离。这种试剂包括吸附剂或吸收剂，诸如活性碳、分子筛、离子交换介质等。或者，所述试剂可以是酸(在碱性物质的情况中)、碱(在酸性物质的情况中)、诸如抗体的结合试剂、结合蛋白、选择性螯合剂诸如冠醚、液/液离子萃取试剂(LIX)等。
适合的分离方法的选择取决于所涉及材料的性质。例如，在蒸馏和升华时取决于沸点和分子量、在色谱法时取决于有无极性官能团、以及在多相萃取时取决于物质在酸性和碱性介质中的稳定性、等等。本领域技术人员会采用最可能实现期望分离的技术。
单一的立体异构体(例如，基本上不含其立体异构体的对映异构体)可以通过使用诸如使用光学活性拆分试剂形成非对映异构体的方法通过拆分外消旋混合物得到(Stereochemistry of Carbon Compounds、(1962)，E.L.Eliel，McGraw Hill；Lochmuller、C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113，3)283-302)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何适合的方法分离和离析，所述方法包括：(1)与手性化合物形成离子性非对映体盐并通过分级结晶或其它方法分离；(2)与手性衍生化试剂形成非对映体化合物，分离该非对映异构体，和转化为纯的立体异构体；和(3)在手性条件下直接分离基本上纯的或富集的立体异构体。
在方法(1)中，非对映体盐可以通过使对映体纯的手性碱诸如马钱子碱、奎宁、麻黄碱、番木鳖碱、α-甲基-β-苯基乙基胺(苯丙胺)等与带有酸官能度(诸如羧酸和磺酸)的不对称化合物反应来形成。可以通过分级结晶或离子色谱法诱导非对映体盐的分离。对于氨基化合物的光学异构体的分离，添加手性羧酸或磺酸如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸、或乳酸可以形成非对映体盐。
或者，在方法(2)中，使要拆分的底物与手性化合物的一种对映异构体反应，以形成非对映体对(Eliel,E.和Wilen,S.(1994)Stereochemistry of Organic Compounds、John Wiley&Sons,Inc.，p.322)。非对映体化合物可以通过使不对称化合物与诸如薄荷基衍生物的对映体纯的手性衍生化试剂反应来形成，随后分离非对映异构体并水解，得到游离的对映异构体富集的底物。确定光学纯度的方法涉及制备外消旋混合物的手性酯，如薄荷基酯，例如，在碱的存在下使用(-)薄荷基氯代甲酸酯，或者Mosher酯(α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸酯)(Jacob III.(1982)J.Org.Chem.47:4165)、并分析NMR谱寻找两种阻转异构体的非对映异构体的存在。阻转异构体化合物的稳定的非对映异构体可以根据分离阻转异构体的萘基-异喹啉的方法(Hoye、T.、WO96/15111)通过正相和反向色谱法分离和离析。在方法(3)中，可以通过使用手性固定相的色谱法分离对映异构体的外消旋混合物(Chiral Liquid Chromatography(1989)W.J.Lough,Ed.Chapman和Hall，New York；Okamoto,(1990)J.of Chromatogr.513:375-378)。经过富集或纯化的对映异构体可以通过用于判别具有不对称碳原子的其它手性分子的方法来判别，诸如旋光性和圆二色性。
方案和实施例
这些示例性方法的一般性情况如下以及在实施例中描述。以下方法的每种产物在用于随后工艺之前任选地经过分离、离析、和/或纯化。
本文中(例如在以下的实施例中)提供本发明化合物的许多示例性制备方法。这些方法是用来举例说明这种制备的性质而非意在限制适用方法的范围。某些本发明化合物可用作中间体，所述中间体用于制备其它本发明化合物。在本文中所述的示例性方法中，片段E-V-也可以描述为R9-。依次地，片段E-V-Z-或R9-Z-可以描述为T-。片段E-V-Z-P、R9-Z-P-、或T-P-可以全部描述为J-。
方案1：T-P-M-A-A-M-P-T的代表性合成方法
方案1表示本发明的T-P-M-A-A-M-P-T分子的一般合成，其中利用过渡金属介导的交叉偶联反应来构建A-A键和/或A-M键。例如，使用Suzuki反应将Br-M-P-T和(RO)2B-A-A-M-P-T中间体偶联或将Br-A-M-P-T和(RO)2B-A-M-P-T中间体偶联。使用诸如Pd(PPh3)4的钯催化剂使硼酸酯1(或4)与适当的偶联伙伴(例如芳基溴化物2或5)偶联，得到3。能够形成A-A键但是使用替代偶联伙伴和试剂的钯介导的交叉偶联反应包括例如Negishi反应、Kumada反应、Sonagashira反应和Stille反应。
方案1a：T-P-M-W-M-P-T的代表性合成方法
方案1a表示本发明的T-P-M-W-M-P-T分子和P-M-W-M-P分子的一般合成，其中利用过渡金属介导的交叉偶联反应来构建W-M键。例如，使用Suzuki反应将Br-M-P-T和(RO)2B-W-M-P-T中间体偶联或将Br-M-P-PG与(RO)2B-W-M-P-PG中间体偶联。使用诸如Pd(PPh3)4的钯催化剂使硼酸酯6(或6.1)与适当的偶联伙伴(例如芳基溴5或5.1)偶联，得到7和8。能够形成A-A键但是使用替代偶联伙伴和试剂的钯介导的交叉偶联反应包括例如Negishi反应、Kumada反应、Sonagashira反应和Stille反应。
方案2：A-M-P-T的代表性合成方法
方案2表示本发明的A-M-P-T分子的一般合成，其中，例如，M是酰胺或咪唑。胺10与酸9的偶联使用肽偶联试剂(例如HATU)来实现，得到含酰胺的11。
在碱性条件(例如Et3N)下使酸13与诸如α-溴酮12.1的α-卤代酮偶联，得到14.1。或者，在形成酰胺的条件(例如EDC、Et3N)下使酸13与α-氨基酮12.2偶联，得到14.2。14.1或14.2与胺或胺的盐(例如，乙酸铵)的反应得到含咪唑的分子Br-A-M-P-T。
苄脒16与诸如α-氯酮17的α-卤代酮在诸如K2CO3的碱性条件下偶联，得到含咪唑的分子Br-A-M-P-T18。可以类似地制备A-M-P-T15。
方案3：A-M-P-T的代表性合成方法
方案3表示本发明的A-M-P-T分子的一般合成，其中硼酸酯或硼酸1.1可以从溴化物2.1合成。
方案4：A-M-P-Z-R9的代表性合成方法
方案4表示本发明的A-M-P-Z-R9片段的一般合成，其中，例如，P＝吡咯烷和Z＝羰基。胺20与酸21的偶联使用肽偶联试剂(例如HATU)来实现，得到22。
方案5：L-P的代表性合成方法
方案5表示本发明的L-P分子的一般合成，其中，例如，L＝苯并咪唑。使用肽偶联试剂如HATU使酸24与23偶联，得到25。在溶剂中加热(诸如回流的乙醇)得到L-P片段26。
或者，通过二胺(诸如23)和羰基化合物(诸如醛27)在溶剂中在加热条件下(例如，在微波辐射下在乙醇中)的反应得到L-P片段26。
方案6：P-M-A-A-M-P片段的代表性合成方法
方案6表示本发明的P-M-A-A-M-P分子的一般合成，其中，例如，M＝咪唑。例如，使用溴将二酮27转化为30。化合物27可以商购得到或者可以通过用钯使二溴化物27.1与乙烯基锡试剂诸如三丁基(乙氧基乙烯基)锡烷偶联从二溴化物27.1来制备。30与酸24在碱性条件下诸如二异丙基乙胺的偶联得到二酯31。通过用乙酸铵处理31实现咪唑形成，得到含咪唑的分子P-M-A-A-M-P。
或者，溴化物30可以从28合成。可以使用高锰酸钾作为氧化剂将甲基化合物28转化为相应的二酸29。
29到30的转化可以通过多步骤反应实现，首先用草酰氯处理29，然后用三甲基甲硅烷基重氮甲烷处理，然后用氢溴酸处理，得到化合物30。
方案7：E-V-P-M-A-A-M-P-V-E的代表性合成方法
方案7表示本发明的E-V-P-M-A-A-M-P-V-E分子的一般合成，其中，例如，P＝吡咯烷和Z＝羰基。使用诸如HATU的肽偶联试剂实现胺33与酸34的偶联，得到35。
方案8：P-M-W-M-P的代表性合成方法
方案8表示本发明的P-M-W-M-P分子的一般合成，其中，例如，W＝多环基。使用过渡金属介导的反应实现36到37的转化。使用Suzuki偶联条件使二硼酸酯或酸37与适合的反应伙伴如溴化物37.1偶联，得到38。
方案9：E-V-P-M-W-M-P-V-E的代表性合成方法
方案9表示本发明的E-V-P-M-W-M-P-V-E分子的一般合成，其中，例如，P＝吡咯烷和Z＝羰基。使用诸如HATU的肽偶联试剂实现胺38.1与酸34的偶联，得到39。
方案9a：P-M-W-M-P的代表性合成方法
方案9a表示本发明的P-M-W-M-P分子的一般合成，其中，例如，M＝咪唑，W＝多环基。用钯使化合物36与诸如三丁基(乙氧基乙烯基)锡烷的乙烯基锡试剂偶联，随后溴化并用NBS和水水解，得到溴酮36.1。溴化物36.1和羧酸(36.5)在碱性条件下反应生产酯36.2。根据相同的反应程序，将化合物36.2转化为二酯36.4。使用氨试剂诸如乙酸铵在高温实现36.4到38.1的转化。
方案10：M-P的代表性合成方法
方案10表示本发明的M-P分子的一般合成，其中，例如，PG是保护基。咪唑40可以在例如N-溴琥珀酰亚胺的作用下被卤化，得到溴咪唑40.1。可以使用标准条件将溴咪唑40.1保护起来，得到40.2，诸如在PG＝SEM时使用SEM-Cl和氢化钠。
方案11：P-M-A-A-M-P的代表性合成方法
方案11表示本发明的P-M-A-A-M-P分子的一般合成，其中，例如，M＝咪唑。使用诸如Pd(PPh3)4的钯催化剂使硼酸酯42(其可以从溴化物41制备)与经过适当保护的适合的偶联伙伴(例如，任选地用PG保护的芳基溴42.1)偶联，得到43。能够形成A-A键但是使用替代的偶联伙伴和试剂的钯介导的交叉偶联反应包括例如，Negishi反应、Kumada反应和Stille反应。如果是任选地被保护的，保护基(PG)的去除(例如，苄基醚的催化氢化)得到脱保护的化合物43。43与适当保护的咪唑40.2(例如，PG＝SEM醚)使用金属催化剂(例如CuI)进行的偶联得到被保护的P-M-A-A-M-P(45)。脱保护(例如，使用酸如TFA进行的SEM醚的脱保护)得到包含咪唑的片段P-M-A-A-M-P45。
方案12：P-M-W-M-P的代表性合成方法
方案12表示本发明的P-M-W-M-P分子的一般合成，其中，例如，X＝卤素或三氟甲磺酸根、M＝咪唑、和W为46、PG＝保护基。诸如溴咪唑的卤代咪唑40.3经历金属-卤素交换反应，诸如含BuLi的THF，然后用诸如固体CO2的CO2源处理，得到40.4。40.4和46使用诸如HATU的肽偶联条件进行偶联，得到47。PG脱保护，诸如SEM基团的TFA脱保护，得到化合物P-M-W-M-P48。
方案13：P-M-A-A-M-P的代表性合成方法
方案13表示本发明的P-M-A-A-M-P分子的一般合成，其中，例如，X＝卤素、胺或三氟甲磺酸根，M＝咪唑，PG1和PG2＝保护基。被保护的酸49(PG1是适当的保护基，诸如Cbz)被转化为α-卤代甲基酮12.3，随后使用与用于将12.1和12.2转化为15类似的条件将12.3转化为PG1-A-M-P50。将咪唑用例如SEM保护，得到51，将其用H2和Pd脱保护去掉Cbz，并随后例如与片段X-A-M-P使用例如标准的Pd偶联条件进行偶联，得到52。将PG脱保护，诸如SEM基团的TFA脱保护，得到化合物P-M-A-A-M-P53。
方案14：A-M-P的代表性合成方法
方案14表示本发明的A-M-P分子的一般合成，其中，例如，M是酰胺键、或咪唑。胺54与酸9的偶联使用肽偶联试剂(例如HATU)来实现，得到含酰胺的55。
酸56与诸如α-溴酮12.1的α-卤代酮在碱性条件(例如Et3N)下偶联，得到57.1。或者，酸56与α-氨基酮12.2在形成酰胺的条件(例如EDC、Et3N)下偶联，得到57.2。57.1和57.2与胺或胺的盐(例如乙酸铵)的反应得到含咪唑的分子A-M-P。
苄脒18与诸如α-氯酮59的α-卤代酮在诸如K2CO3的碱性条件下偶联，得到含咪唑的分子A-M-P60。可以类似地制备A-M-P58。
方案15：P-M-A-A-M-P的代表性合成方法
方案15表示本发明的P-M-A-A-M-P分子的一般合成。可以使用钯催化剂(例如Pd(PPh3)4)和硼试剂(例如，双(频哪醇根合)二硼)从溴化物62制备的硼酸或其酯63与过量的适当偶联伙伴(例如二卤代-芳族或二卤代-杂芳族部分64)使用诸如Pd(PPh3)4的钯催化剂进行偶联，得到溴化物65，其然后被转化为硼酸或酯65.1。能够形成A-A键但是使用替代的偶联伙伴和试剂的钯介导的交叉偶联反应包括例如Negishi反应、Kumada反应和Stille反应。65.1与诸如溴-咪唑的卤代-咪唑使用钯催化剂(诸如Pd(PPh3)4)进行的Suzuki偶联得到P-M-A-A-M-P片段67。
或者，63与卤代-A-M-P片段使用钯催化剂(诸如Pd(PPh3)4)进行的Suzuki偶联得到P-M-A-A-M-P片段67。
方案16：R9-P-L-A-M-P-R9和R9-P-L-L-P-R9的代表性合成方法
方案16表示本发明的R9-P-L-A-M-P-R9分子和R9-P-L-L-P-R9分子的一般合成，其中使用过渡金属介导的交叉偶联反应构建A-A键。例如，使用Suzuki反应使(RO)2B-L-P-R9和Br-A-M-P-R9偶联。硼酸酯68与适当的偶联伙伴(例如芳基溴化物69)使用钯催化剂(诸如Pd(PPh3)4)进行偶联，得到70。类似地，通过使化合物68和71偶联制备R9-P-L-L-P-R972。
方案17：P-T的代表性合成方法
方案17表示本发明的P-T分子的一般合成，其中，例如，P＝如有必要任选地用PG保护的非环状或环状的氨基酯(诸如乙基酯)，Z＝羰基，X＝碳或杂原子，和m和n独立地为0-5。胺73与酸34的偶联使用诸如HATU的肽偶联试剂实现，得到75，其在去除乙基基团之后得到P-T化合物。
方案18：P的代表性合成方法
方案18表示本发明的P分子的一般合成，其中X＝碳原子或杂原子，m和n独立地为0-5。例如，P被乙氧基羰基基团取代。可商购的氨基酯如乙基酯通过例如还原胺化或Mitsunobu反应转化为被取代的或环化的氨基酯73.1。如有必要可以将化合物73.1保护起来，得到化合物73。
方案19：E-V的代表性合成方法
方案19表示本发明的E-V分子的一般合成，其中，例如，V为异丁基和E为甲氧基羰基氨基。氨基酸77可以通过与氯甲酸甲酯在碱性条件下(碳酸氢钠)反应被转化为相应的氨基甲酸酯78，诸如氨基甲酸甲基酯。
方案20：E-V-Z-P-M-A的合成
方案20表示本发明的E-V-Z-P-M-A分子的合成，其中，例如，M为咪唑，P为吡咯烷，和Z为羰基。可以使氨基酸衍生物与N-保护的脯氨酸衍生物经采用偶联试剂如HATU的反应条件反应，所得的偶联产物的脱保护(例如在叔丁氧羰基的情况中，用质子源诸如HCl处理)得到化合物80。80到E-V-Z-P-M-A(82)的转化可以在亲核性芳香取代的反应条件下实现，例如在碱性条件和高温下置换甲基磺酸酯。
或者，例如，氨基酸衍生物80可以通过与胍基化试剂反应被转化为含胍的化合物81。可以通过在碱性条件下与1,2二亲电试剂诸如α-卤代羰基基团反应得到E-V-Z-P-M-A化合物82。
方案21：P-M-W-M-P的代表性合成方法
方案21表示本发明的P-M-W-M-P分子的一般合成。其中，使用诸如Pd(PPh3)4的钯催化剂使硼酸酯84与适当的偶联伙伴偶联(例如芳基溴化物83)，得到85。羧酸酯85用诸如DIBAL-H的试剂还原，得到二醇86。将二醇86在高温用诸如H3PO4的酸处理，生成P-M-W-M-P化合物89。或者，二醇86可以用诸如吡啶-三氧化硫的试剂氧化，形成二醛87，其在诸如NaBH(OAc)3的还原试剂的存在下与胺反应，得到P-M-W-M-P化合物88。
方案21a：P-M-W-M-P的代表性合成方法
方案21a表示本发明的P-M-W-M-P分子的一般合成。例如，FG1和FG2可以被转化为连接于A基团的酯。羧酸酯85.2用诸如DIBAL-H的试剂还原，得到二醇86.1。在高温用诸如H3PO4的酸处理二醇86.1，生成P-M-W-M-P化合物89.3。或者，二醇86.1可以用诸如吡啶-三氧化硫的试剂氧化，形成二醛87.1，其在诸如NaBH(OAc)3的还原试剂的存在下与胺反应，得到P-M-W-M-P化合物89.4。羧酸酯85.2被选择性地还原，得到羟基酯86.2，其可以被环化，形成P-M-W-M-P化合物89.1。化合物86.1通过例如叠氮化物形成和氢化还原转化为胺酯86.3。化合物86.3可以被环化，形成P-M-W-M-P化合物89.2。
方案22：R9-Z-P-M-A的构建
方案22显示了例如从叔丁氧羰基衍生物90(J.Am.Chem.Soc.2003，1221)开始的R9-Z-P-M-A分子的一般合成。可以通过采用诸如HATU的偶联试剂的反应条件将化合物90用取代基T酰化，其中Z为羰基。去除取代基(例如，在叔丁氧羰基的情况中用质子源如HCl处理)，得到化合物91。可以在亲核性芳香取代的反应条件下得到像91那样的化合物，例如在碱性条件和高温下置换甲基磺酸酯，得到R9-Z-P-M-A化合物92。或者，可以将91转化为胍衍生物。在被适当取代的情况中，环化得到R9-Z-P-M-A化合物92。
方案23：T-P-M-A-A-M-P-T的代表性合成方法
方案23表示本发明的T-P-M-A-A-M-P-T分子的一般合成，其中，例如，M＝咪唑和A＝炔。通过锂化并用甲酸酯等效物(例如，DMF)捕获将溴咪唑93酰化。使用基于磷的试剂(例如Ohira-Bestmann试剂)将醛94转化为炔95。化合物95与Br-A-M-P-T在Sonagashira条件下偶联，得到含炔的化合物96。
方案24：R9片段的代表性合成方法
方案24表示本发明的R9分子的一般合成。肼羧酸酯97与酮或醛，诸如丙酮在酸性条件(例如AcOH)下的反应得到亚胺98。98在诸如PtO2和氢气的还原条件下反应得到被取代的肼羧酸酯99。
方案25：E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E的代表性合成方法
方案25表示本发明的E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E分子的一般合成，其中利用过渡金属介导的交叉偶联反应来构建A-A键和/或A-M键。例如，使用Suzuki反应使Br-M-P-Z-V-E与(RO)2B-A-A-M-P-Z-V-E或(RO)2B-A-M-P-Z-V-E与Br-A-M-P-Z-V-E偶联。使用诸如Pd(PPh3)4的钯催化剂使硼酸酯25a(或25d)与适当的偶联伙伴(例如芳基溴化物25b或25e)偶联，得到25c。可以按类似方式进行多个A-M键的形成。例如，也可以利用Suzuki反应使(RO)2B-A-A-B(OR)2(25f)与两当量的Br-M-P-Z-V-E偶联。对于每个过渡金属介导的交叉偶联反应，可以将亲核试剂和亲电试剂的作用反转，得到相同的偶联产物。能够形成A-A和/或A-M键但是使用替代偶联伙伴和试剂的钯介导的交叉偶联反应包括例如Negishi反应、Kumada反应、Sonagashira反应和Stille反应。
方案26：E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E的代表性合成方法
方案26表示本发明的E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E分子的一般合成，其中，例如，M是酰胺、或咪唑。酸26a与胺26b的偶联使用肽偶联试剂(例如HATU)来实现，得到酰胺产物26c。
通过在碱性条件(例如Et3N)下将酸26d与诸如α-溴酮26e的α-卤代酮偶联实现咪唑的形成，得到26f。或者，酸26d与α-氨基酮26h在形成酰胺的条件(例如EDC，Et3N)下偶联，得到26i。26f或26i与胺或胺的盐(例如乙酸铵)的反应得到含咪唑的分子26g。从诸如α-溴酮26j的双-α卤代酮开始以同样的方式进行多个咪唑的形成，得到分子26l。
方案27：E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E的代表性合成方法
方案27表示本发明的E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E分子的一般合成，其中，例如，P为吡咯烷和Z为羰基。胺27a与酸27b的偶联使用肽偶联试剂(例如HATU)来实现，得到27c。或者，胺27d与两当量的27b在类似的条件下偶联，得到27e。
方案28：E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E的代表性合成方法
方案28表示本发明的E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E分子的一般合成，其中，例如，E为甲氧基羰基氨基。在碱性条件(例如，碳酸氢钠)下分别用一个或两个当量的28b处理28a或28d，得到分子28c或28e。
方案29：E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E的代表性合成方法
方案29表示本发明的E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E分子的一般合成，其中利用过渡金属介导的交叉偶联反应来构建W-M键。例如，使用Suzuki反应使Br-M-P-Z-V-E偶联于(RO)2B-W-M-P-Z-V-E或(RO)2B-W-B(OR)2分子。硼酸酯29a(或29d)与适当的偶联伙伴(例如芳基溴化物29b)使用诸如Pd(PPh3)4的钯催化剂进行偶联，得到29c。对于每个过渡金属介导的交叉偶联反应，可以将亲核试剂和亲电试剂的作用反转，得到相同的偶联产物。能够形成M-W键但是使用替代偶联伙伴和试剂的钯介导的交叉偶联反应包括例如Negishi反应、Kumada反应、Sonagashira反应和Stille反应。
方案30：E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E的代表性合成方法
方案30表示本发明的E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E分子的一般合成，其中，例如，P为吡咯烷和Z为羰基。胺30a与酸30b的偶联使用肽偶联试剂(例如HATU)来实现，得到30c。或者，胺30d与两当量的30b在类似的条件下偶联，得到30e。
方案31：E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E的代表性合成方法
方案31表示本发明的E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E分子的一般合成，其中，例如，E为甲氧基羰基氨基。在碱性条件(例如碳酸氢钠)下分别用一个或两个当量的31b处理31a或31d，得到分子31c或31e。
方案32：E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E的代表性合成方法
方案32表示本发明的E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E分子的一般合成，其中利用过渡金属介导的交叉偶联反应来构建M-A或A-L键。例如，使用Suzuki反应使硼酸酯与芳基溴化物偶联。硼酸酯32a(或32d)与适当的偶联伙伴(例如芳基溴化物32b或32e)使用诸如Pd(PPh3)4的钯催化剂进行偶联，得到32c。对于每个过渡金属介导的交叉偶联反应，可以将亲核试剂和亲电试剂的作用反转，得到相同的偶联产物。能够形成M-A或A-L键但是使用替代偶联伙伴和试剂的钯介导的交叉偶联反应包括例如Negishi反应、Kumada反应、Sonagashira反应和Stille反应。
方案33：E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E的代表性合成方法
方案33表示本发明的E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E分子的一般合成，其中，例如，P为吡咯烷和Z为羰基。胺33a或33d与酸33b的偶联使用肽偶联试剂(例如HATU)来实现，分别得到33c或33e。或者，胺33f与两当量的33b在类似的条件下偶联，得到33g。
方案34：E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E的代表性合成方法
方案34表示本发明的E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E分子的一般合成，其中，例如，E为甲氧基羰基氨基。在碱性条件(例如碳酸氢钠)下用34b处理34a或34d，得到分子34c或34e。相应地，在类似的条件下用两当量的34b处理34f得到34g。
方案35：E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E的代表性合成方法
方案35表示本发明的E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E分子的一般合成，其中利用过渡金属介导的交叉偶联反应来构建L-L键。例如，使用Suzuki反应使硼酸酯与芳基溴化物偶联。硼酸酯35a与适当的偶联伙伴(例如芳基溴化物35b)使用诸如Pd(PPh3)4的钯催化剂进行偶联，得到35c。对于每个过渡金属介导的交叉偶联反应，可以将亲核试剂和亲电试剂的作用反转，得到相同的偶联产物。能够形成L-L键但是使用替代偶联伙伴和试剂的钯介导的交叉偶联反应包括例如Negishi反应、Kumada反应、Sonagashira反应和Stille反应。
方案36：E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E的代表性合成方法
方案36表示本发明的E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E分子的一般合成，其中，例如，P为吡咯烷和Z为羰基。胺36a与酸36b的偶联使用肽偶联试剂(例如HATU)来实现，得到36c。或者，胺36d与两当量的36b在类似的条件下偶联，得到36e。
方案37：E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E的代表性合成方法
方案37表示本发明的E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E分子的一般合成，其中，例如，E为甲氧基羰基氨基。在碱性条件(例如碳酸氢钠)下用37b处理37a或37d，得到分子37c或37e。
方案38：R-A-M-P-R1的代表性合成方法
方案38表示本发明的R-A-M-P-R1中间体的一般合成，其中，例如，M是酰胺或咪唑，R是被描述为Br的一般基团，和R1为被描述为-Z-V-E的一般基团。胺38b与酸38a的偶联使用肽偶联试剂(例如HATU)来实现，得到含酰胺的38c。
酸38e与诸如α-溴酮38d的α-卤代酮在碱性条件(例如Et3N)下偶联，得到38f。或者，酸38e与α-氨基酮38h在形成酰胺的条件(例如EDC，Et3N)下偶联，得到38i。38f或38i与胺或胺的盐(例如乙酸铵)的反应得到含咪唑的中间体Br-A-M-P-Z-V-E(38g)。
苄脒38j与诸如α-氯酮38k的α-卤代酮在诸如K2CO3的碱性条件下偶联，得到38g。Br-A-M-P-Z-V-E中间体可以类似地从38d和38l的偶联制备。
方案39：R-W-M-P-R1的代表性合成方法
方案39表示本发明的R-W-M-P-R1中间体的一般合成，其中，例如，M是酰胺或咪唑，R为被描述为Br的一般基团，和R1为被描述为-Z-V-E的一般基团。酸39b与诸如α-溴酮39a的α-卤代酮在碱性条件(例如Et3N)下偶联，得到39c。或者，酸39b与α-氨基酮39e在形成酰胺的条件(例如EDC，Et3N)下偶联，得到39f。39c或39f与胺或胺的盐(例如乙酸铵)的反应得到含咪唑的中间体Br-A-M-P-Z-V-E(39d)。
苄脒39g与诸如α-氯酮39h的α-卤代酮在诸如K2CO3的碱性条件下偶联，得到39d。Br-A-M-P-Z-V-E中间体可以类似地从39i和39j的偶联制备。
方案40：R-A-R1的代表性合成方法
方案40表示本发明的R-A-R1中间体的一般合成，其中，例如，R为被描述为硼酸酯的一般基团，和R1为被描述为-M-P-Z-V-E、-M-P-PG、-L-P-Z-V-E、-L-P-PG、或保护基的一般基团。过渡金属介导的交叉偶联反应用于在A基团上添加硼酸酯。用诸如PdCl2(dppf)的钯催化剂，和诸如双(频哪醇根合)二硼烷的硼来源处理相应的芳基溴化物得到硼酸酯40b、40d、40f、40h、或40j。
方案41：R-W-R1的代表性合成方法
方案41表示本发明的R-W-R1中间体的一般合成，其中，例如，R为被描述为硼酸酯的一般基团，R1为被描述为-M-P-Z-V-E、-M-P-PG、或保护基的一般基团。过渡金属介导的交叉偶联反应用于在W基团上添加硼酸酯。用诸如PdCl2(dppf)的钯催化剂和诸如双(频哪醇根合)二硼烷的硼来源处理相应的芳基溴化物得到硼酸酯41b、41d、或41f。
方案42：R-M-R1的代表性合成方法
方案42表示本发明的R-M-R1中间体的一般合成，其中，例如，R为被描述为硼酸酯的一般基团，和R1为被描述为-P-Z-V-E或-P-PG的一般基团。过渡金属介导的交叉偶联反应用于在M基团上添加硼酸酯。用诸如PdCl2(dppf)的钯催化剂和诸如双(频哪醇根合)二硼烷的硼来源处理相应的芳基溴化物，得到硼酸酯42b或42d。
方案43：R-L-R1的代表性合成方法
方案43表示本发明的R-L-R1中间体的一般合成，其中，例如，R为被描述为硼酸酯的一般基团，和R1为被描述为-P-Z-V-E或-P-PG的一般基团。过渡金属介导的交叉偶联反应用于在L基团上添加硼酸酯。用诸如PdCl2(dppf)的钯催化剂和诸如双(频哪醇根合)二硼烷的硼来源处理相应的芳基溴化物，得到硼酸酯43b或43d。
方案44：R-A-M-P-Z-V-E的代表性合成方法
方案44表示本发明的R-A-M-P-Z-V-E中间体的一般合成，其中，例如，P为吡咯烷，Z为羰基，和R为被描述为-A-PG、-A-M-P-PG、-L-P-PG、或保护基的一般基团。胺44a、44d、44f、或44h与酸44b的偶联使用肽偶联试剂(例如HATU)来实现，分别得到44c、44e、44g、或44i。
方案45：R-W-M-P-Z-V-E的代表性合成方法
方案45表示本发明的R-W-M-P-Z-V-E中间体的一般合成，其中，例如，P为吡咯烷，Z为羰基，和R为被描述为-M-P-PG或保护基的一般基团。胺45a或45d与酸45b的偶联使用肽偶联试剂(例如HATU)来实现，分别得到45c或45e。
方案46：R-A-L-P-Z-V-E的代表性合成方法
方案46表示本发明的R-A-L-P-Z-V-E中间体的一般合成，其中，例如，P为吡咯烷，Z为羰基，和R为被描述为-M-P-PG或保护基的一般基团。胺46a或46d与酸46b的偶联使用肽偶联试剂(例如HATU)来实现，分别得到46c或46e。
方案47：R-L-P-Z-V-E和R-M-P-Z-V-E的代表性合成方法
方案47表示本发明的R-L-P-Z-V-E或R-M-P-Z-V-E中间体的一般合成，其中，例如，P为吡咯烷，Z为羰基，和R为被描述为Br的一般基团。胺47a或47d与酸47b的偶联使用肽偶联试剂(例如HATU)来实现，分别得到47c或47e。
方案48：R-A-M-P-Z-V-E的代表性合成方法
方案48表示本发明的R-A-M-P-Z-V-E中间体的一般合成，其中，例如，E为甲氧基羰基氨基，和R为被描述为-A-PG、-A-M-P-PG、-L-P-PG、或保护基的一般基团。在碱性条件(例如碳酸氢钠)下用48b处理48a、48d、48f、或48h，分别得到中间体48c、48e、48g、或48i。
方案49：R-W-M-P-Z-V-E的代表性合成方法
方案49表示本发明的R-W-M-P-Z-V-E中间体的一般合成，其中，例如，E为甲氧基羰基氨基，和R为被描述为-M-P-PG或保护基的一般基团。在碱性条件(例如碳酸氢钠)下用49b处理49a或49d，分别得到中间体49c或49e。
方案50：R-A-L-P-Z-V-E的代表性合成方法
方案50表示本发明的R-A-L-P-Z-V-E中间体的一般合成，其中，例如，E为甲氧基羰基氨基，和R为被描述为-M-P-PG或保护基的一般基团。在碱性条件(例如碳酸氢钠)下用50b处理50a或50d，分别得到中间体50c或50e。
方案51：R-A-L-P-Z-V-E的代表性合成方法
方案51表示本发明的R-L-P-Z-V-E或R-M-P-Z-V-E中间体的一般合成，其中，例如，E为甲氧基羰基氨基，和R为被描述为Br的一般基团。在碱性条件(例如碳酸氢钠)下用51b处理51a或51d，分别得到中间体51c或51e。
方案51a：R-P-Z-V-E的代表性合成方法
方案51a表示本发明的R-P-Z-V-E中间体的一般合成，其中，例如，P为吡咯烷，Z为羰基，和R为被描述为甲氧基羰基的一般基团。胺51a与酸51b的偶联使用肽偶联试剂(例如HATU)来实现，得到51c。
方案52：R-Z-V-E的代表性合成方法
方案52表示本发明的R-Z-V-E中间体的一般合成，其中，例如，E为甲氧基羰基氨基，和R为被描述为羟基的一般基团。用在碱性条件(例如碳酸氢钠)下用52b处理52a，得到中间体52c。
方案53：R-L-P-R1的代表性合成方法
方案53表示本发明的R-L-P-R1中间体的一般合成，其中，例如，L为苯并咪唑，R为被描述为溴的一般基团，和R1为保护基。使用肽偶联试剂如HATU使酸53b与53a偶联，得到53c。在溶剂中加热(诸如回流的乙醇)得到R-L-P-R1中间体53d。
或者，通过二胺(诸如53a)和羰基化合物(诸如醛53e)在溶剂中在加热条件下(例如在微波辐射下在乙醇中)的反应得到R-L-P-R1中间体53d。
方案54：R-M-P-R1的代表性合成方法
方案54表示本发明的R-M-P-R1中间体的一般合成，其中，例如，M为咪唑，R为被描述为溴、醛、或炔的一般基团，和R1为保护基。咪唑54a可以在例如N-溴琥珀酰亚胺的作用下被卤化，得到溴咪唑54b。可以使用标准条件将溴咪唑54b保护起来得到54c，诸如在PG＝SEM时使用SEM-Cl和氢化钠。溴咪唑54b可以经一步处理为例如相应的醛或炔。54c的锂化并与甲酸酯等效物(例如，DMF)缩合得到醛54d。使用基于磷的试剂(例如Ohira-Bestmann试剂将醛54d转化为炔54e。
方案55：R-P-M-A-A-M-P-R的代表性合成方法
方案55表示本发明的R-P-M-A-A-M-P-R中间体的一般合成，其中，例如，M为咪唑，R为被描述为保护基的一般基团。例如，使用溴将二酮55b转化为55e。化合物55b可以商购得到或者可以通过与诸如三丁基(乙氧基乙烯基)锡烷的乙烯基锡试剂在钯催化剂的存在下偶联从相应的二溴化物55a制备。55e与酸55f在碱性条件诸如二异丙基乙胺下的偶联得到二酯55g。通过用乙酸铵处理55g实现咪唑形成，得到含咪唑的中间体R-P-M-A-A-M-P-R(55h)。
或者，溴化物55e可以从55c合成。可以使用高锰酸钾作为氧化剂将二甲基化合物55c转化为相应的二酸55d。
55d到55e的转化可以通过多步骤同系化(homologation)实现。例如，用草酰氯处理55d，随后用三甲基甲硅烷基重氮甲烷处理，然后用氢溴酸处理可以得到化合物55e。
方案56：R-P-M-W-M-P-R的代表性合成方法
方案56表示本发明的R-P-M-W-M-P-R中间体的一般合成，其中，例如，M为咪唑，R为被描述为保护基的一般基团。化合物56a与诸如三丁基(乙氧基乙烯基)锡烷的乙烯基锡试剂在钯催化剂的存在下偶联，随后溴化并用NBS和水水解，得到溴酮56b。溴化物56b和羧酸之间在碱性条件下反应，生成酯56d。在相同的反应程序之后，可以将化合物56d处理为二酯56f。通过在高温使用诸如乙酸铵的氨试剂实现56f到56g的转化。
方案57：R-A-A-M-P-R1的代表性合成方法
方案57表示本发明的R-A-A-M-P-R1中间体的一般合成，其中，例如，M是酰胺或咪唑，R为被描述为Br的一般基团，和R1为被描述为-Z-V-E的一般基团。胺57b与酸57a的偶联使用肽偶联试剂(例如HATU)来实现，得到含酰胺的57c。
酸57e与诸如α-溴酮57d的α-卤代酮在碱性条件(例如Et3N)下偶联，得到57f。或者，酸57e与α-氨基酮57h在形成酰胺的条件(例如EDC，Et3N)下偶联，得到57i。57f或57i与胺或胺的盐(例如乙酸铵)的反应得到含咪唑的中间体Br-A-M-P-Z-V-E(57g)。在适当条件下进行的57j和57k的偶联以及或者57d和57l的偶联也可用于制备中间体Br-A-M-P-Z-V-E(57g)。
方案58：R-A-A-M-P-R1的代表性合成方法
方案58表示本发明的R-A-A-M-P-R1分子的一般合成，其中利用过渡金属介导的交叉偶联反应来构建A-A键或A-M键。例如，使用Suzuki反应将两种相应的中间体偶联，R为被描述为-M-P-Z-V-E、-M-P-PG、或保护基的一般基团，和R1为被描述为保护基的一般基团。硼酸酯58a、58d、58f或58i与适当的偶联伙伴(例如芳基溴化物58b或58j)使用诸如Pd(PPh3)4的钯催化剂进行偶联，得到58c、58e、或58g。可以按类似方式进行多个A-M键的形成。例如，也可以采用Suzuki反应将(RO)2B-A-A-B(OR)2(58h)与两当量的Br-M-P-PG偶联。对于每个过渡金属介导的交叉偶联反应，可以将亲核试剂和亲电试剂的作用反转，得到相同的偶联产物。能够形成A-A和/或A-M键但是使用替代偶联伙伴和试剂的钯介导的交叉偶联反应包括例如Negishi反应、Kumada反应、Sonagashira反应和Stille反应。
方案59：R-W-M-P-R1的代表性合成方法
方案59表示本发明的R-W-M-P-R1分子的一般合成，其中利用过渡金属介导的交叉偶联反应来构建W-M键。例如，使用Suzuki反应将两种相应的中间体偶联，R为被描述为-M-P-Z-V-E、-M-P-PG、或保护基的一般基团，和R1为被描述为保护基的一般基团。硼酸酯59a、59d、或59f与适当的偶联伙伴(例如芳基溴化物59b)使用诸如Pd(PPh3)4的钯催化剂进行偶联，得到59c、59e、或59g。可以按类似方式进行多个W-M键的形成。例如，Suzuki反应也可以用于将(RO)2B-W-B(OR)2(59h)和两当量的Br-M-P-PG偶联。对于每个过渡金属介导的交叉偶联反应，可以将亲核试剂和亲电试剂的作用反转，得到相同的偶联产物。能够形成W-M键但是使用替代偶联伙伴和试剂的钯介导的交叉偶联反应包括例如Negishi反应、Kumada反应、Sonagashira反应和Stille反应。
方案60：R-A-L-P-R1的代表性合成方法
方案60表示本发明的R-A-L-P-R1分子的一般合成，其中利用过渡金属介导的交叉偶联反应来构建A-L键。例如，使用Suzuki反应将两种相应的中间体偶联，R为被描述为-M-P-Z-V-E、-M-P-PG、或保护基的一般基团，和R1为被描述为保护基的一般基团。硼酸酯60a、60d、或60f与适当的偶联伙伴(例如芳基溴化物60b)使用诸如Pd(PPh3)4的钯催化剂进行偶联，得到60c、60e、或60g。对于每个过渡金属介导的交叉偶联反应，可以将亲核试剂和亲电试剂的作用反转，得到相同的偶联产物。能够形成A-L键但是使用替代偶联伙伴和试剂的钯介导的交叉偶联反应包括例如Negishi反应、Kumada反应、Sonagashira反应和Stille反应。
方案61：R-A-M-P-R1的代表性合成方法
方案61表示本发明的R-A-M-P-R1分子的一般合成，其中利用过渡金属介导的交叉偶联反应来构建A-M键。例如，使用Suzuki反应将两种相应的中间体偶联，R为被描述为-L-P-Z-V-E、-L-P-PG、或保护基的一般基团，和R1为被描述为保护基的一般基团。硼酸酯61a、61d、或61f与适当的偶联伙伴(例如芳基溴化物61b)使用诸如Pd(PPh3)4的钯催化剂进行偶联，得到61c、61e、或61g。对于每个过渡金属介导的交叉偶联反应，可以将亲核试剂和亲电试剂的作用反转，得到相同的偶联产物。能够形成A-M键但是使用替代偶联伙伴和试剂的钯介导的交叉偶联反应包括例如Negishi反应、Kumada反应、Sonagashira反应和Stille反应。
方案62：R-P-H的代表性合成方法
方案62表示本发明的R-P-H分子的一般合成，其中，例如，R为被描述为乙氧基羰基的一般基团，和P为碳环或杂环(例如X为碳原子或杂原子)，和m、n、和o独立地为0-3。氨基酯62a通过例如还原胺化或Mitsunobu反应转化为被取代的或环化的氨基酯62b。如有必要可以将化合物62b保护起来，得到化合物62c。
方案63：R-P-M-W-M-P-R的代表性合成方法
方案63表示本发明的R-P-M-W-M-P-R中间体的一般合成，其中，例如，R为被描述为保护基的一般基团，和A用描述为羟基烷基、氨基烷基、羰基烷基、或烷氧基羰基烷基的基团官能化。63a、63c、和63d的环化可以通过包括但不限于Mitsunobu反应、还原胺化、和内酰胺化作用的几种官能基团转化来进行。
方案64：H-V-E的代表性合成方法
方案64表示本发明的H-V-E中间体的一般合成，其中，例如，E为甲氧基羰基氨基，和V为异丙基氨基。肼羧酸酯64a与酮或醛(如丙酮)在酸性条件下(例如AcOH)的反应得到亚胺64b。64b在诸如PtO2和氢气的还原条件下的反应得到被取代的肼羧酸酯64c。
现通过如下非限制性实施例对本发明进行举例说明。
实施例
实施例AA
(S)-2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将1,4-二氧六环(300mL)加入到(S)-2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(21.1g,53.7mmol)、双(频哪醇根合)二硼(27.3g,107.5mmol)、四(三苯膦)钯(0)(3.10g,2.68mmol)、和乙酸钾(15.02g,153.0mmol)的混合物，并在80℃加热16小时。将混合物冷却并将得到的固体过滤。在减压下将大部分的1,4-二氧六环从滤液去除并将得到的残余物处理在乙酸乙酯(300mL)中。有机相用饱和的碳酸氢钠(2x150mL)、盐水(100mL)洗涤并用硫酸钠干燥。在过滤之后，在减压下从滤液去除溶剂。使得到的油状物进行硅胶色谱分离，使用330g ISCO柱和20-100％乙酸乙酯和己烷的洗脱剂。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂，得到(S)-2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(18g,76％)和浅黄色固体。
实施例AB
(S)-2-吡咯烷-2-基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑盐酸盐：将氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4N,75mL)加入到(S)-2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(7.0g,15.9mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中。观察到气体放出。在30分钟之后，有固体形成。在1.5小时之后，通过过滤并用乙醚洗涤将得到的固体分离。减压除去任何残留的溶剂，得到(S)-2-吡咯烷-2-基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑盐酸盐(5.6g,95％)，为灰白色的固体。
实施例AC
(S,S)-[2-甲基-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯：将二异丙基乙胺(7.63mL,43.8mmol)加入到(S)-2-吡咯烷-2-基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑盐酸盐(7.33g,19.5mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(7.6g,19.9mmol)和(S)2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(3.59g,20.5mmol)在二甲基甲酰胺(75mL)中的悬浮液。所有固体溶解。在30分钟之后，反应混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释并用1/2饱和的氯化钠(1x300mL)、半饱和的碳酸氢钠(2x150mL)和盐水(1x100mL)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并将溶剂减压除去。得到的褐色泡沫状物进行硅胶色谱分离，用20-100％乙酸乙酯和己烷的洗脱液，得到(S,S)-[2-甲基-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯(6.6g,68％)，为白色的泡沫状物：1H(DMSO-d6)：δ＝11.81(bRs,1H),7.72(m,2H),7.61(m,2H),7.51(bRs,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),5.05(m,1H),4.04(m,2H),3.78(m,2H),3.52(s,3H),2.11(m,2H),1.93(m,2H),1.28(s,12H),0.85(dd,J1＝6.6Hz,J2＝11.4Hz,6H)。
实施例AD
将3-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将N,N-二异丙基乙胺(5.3mL,30.6mmol)滴加到吡咯烷-1,3-二羧酸1-叔丁基酯(2.2g,10.1mmol)、HATU(4.0g,10.5mmol)、2-氨基-1-(4-溴苯基)乙酮的盐酸盐(2.4g,9.6mmol)、和DMF(40mL)的混合物中，并在环境条件下搅拌1小时。真空除去大部分的挥发性组分，并将得到的残余物溶解于乙酸乙酯(150mL)中，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的产物，为白色的泡沫状物样固体(3.5g,90％)。m/z432.9,434.9(M+Na)+。
3-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：3-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.5g,3.6mmol)和乙酸铵(1.4g,18.2mmol)在二甲苯(15mL)中的混合物在密封管中在140℃加热2小时。真空除去挥发性组分，并将残余物溶解于乙酸乙酯(150mL)，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的产物，为白色的固体(795mg,56％)。m/z391.8,393.8(M+H)+。
2-(5-{4'-[2-(1-Boc-吡咯烷-3-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将Pd(Ph3)4(54mg,0.046mmol)加入到在1,2-二甲氧基乙烷(8mL)和水(2mL)中的3-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(378mg,0.97mmol)、2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(408mg,0.93mmol)、NaHCO3(273mg,3.26mmol)的混合物中。反应混合物用氮气吹扫，在80℃加热6小时，然后真空除去挥发性组分。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的产物，为白色的固体(370mg,64％)。m/z625.1(M+H)+。
(1-{3-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：向2-(5-{4'-[2-(1-Boc-吡咯烷-3-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(200mg,0.232mmol)的甲醇(5mL)溶液加入含4.0M HCl的二氧六环溶液(1mL，过量)。将混合物在50℃搅拌3小时并减压浓缩。残余物用乙醚处理以除去过量的HCl。将得到的白色固体溶解于DMF(5mL)。向该溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(123mg,0.71mmol)、HATU(285mg,0.75mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.14mL,0.77mmol)。将混合物在环境条件下搅拌2小时，然后真空除去挥发性组分。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用1N NaOH溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的产物，为白色的固体(100mg,42％)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.00-7.80(m,10H),5.26(t,1H),4.40-3.42(m,15H),2.65-2.00(m,8H),1.50-0.93(m,12H)；m/z739.3(M+H)+。
实施例AE
3-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯：根据用于制备化合物3-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的程序，不同之处在于2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-叔丁基酯被用于代替吡咯烷-1,3-二羧酸1-叔丁基酯。
3-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯：根据用于制备化合物3-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的程序，不同之处在于3-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯被用于代替3-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
(1-{3-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：向3-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(1.0g,2.4mmol)的甲醇(20mL)溶液加入含4.0M HCl的二氧六环溶液(4.0mL，过量)。将混合物在50℃搅拌3小时并减压浓缩。残余物用乙醚处理以除去过量的HCl。将得到的白色固体溶解于DMF(20mL)。向该溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(0.46g,2.6mmol)、HATU(1.0g,2.6mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.5mL,14.4mmol)。将混合物在环境条件下搅拌2小时，然后真空除去挥发性组分。将残余物溶解于乙酸乙酯(200mL)，用1N NaOH溶液、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的产物，为白色的固体(1.0g,89％)。m/z475.1,477.1(M+H)+。
[2-甲基-1-(3-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯：将Pd(PPh3)4(73mg,0.06mmol)加入到包含(1-{3-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(600mg,1.27mmol)、双(频哪醇根合)二硼(675mg,2.66mmol)、乙酸钾(324mg,3.3mmol)和1,4-二氧六环(15mL)的混合物的密封管中。反应混合物用氮气吹扫，在80℃加热16小时，然后真空除去挥发性组分。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的产物，为白色的固体(440mg,66％)。m/z523.2(M+H)+。
(1-{2-[5-(4'-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：根据用于制备化合物2-(5-{4’-[2-(1-Boc-吡咯烷-3-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的程序，不同之处在于[2-甲基-1-(3-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯和(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯被用于代替2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯和3-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.90-7.70(m,10H),7.20-7.10(m,1H),5.24(t,1H),4.63(s,1H),4.40-3.80(m,4H),3.68(s,3H),3.66(s,3H),2.60-1.60(m,13H),1.05-0.90(m,12H)；m/z765.2(M+H)+。
(1-{3-[5-(4’-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：根据用于制备化合物2-(5-{4'-[2-(1-Boc-吡咯烷-3-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的程序，不同之处在于[2-甲基-1-(3-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯和(1-{3-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯被用于代替2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯和3-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.90-7.20(m,10H),4.83-4.25(m,5H),3.90-3.40(m,6H),2.90-2.70(m,2H),2.40-2.10(m,3H),2.10-1.40(m,11H),1.10-0.90(m,12H)；m/z791.3(M+H)+。
实施例AF
2-溴-1-{4-[4-(2-溴-乙酰基)-苯氧基]-苯基}-乙酮：在30℃将含溴(2.02mL,39.3mmol)的二氯甲烷(25mL)缓慢加入到搅拌的4-乙酰基苯基醚(5.0g,19.7mmol)的二氯甲烷(65mL)溶液中。将混合物在环境条件下搅拌16小时，然后真空除去挥发性组分。残余物从乙醇(40mL)重结晶，得到黄色结晶样产物(2.3g,29％)。
吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-[2-(4-{4-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-羰基氧基)-乙酰基]-苯氧基}-苯基)-2-氧代-乙基]酯：向搅拌的2-溴-1-{4-[4-(2-溴-乙酰基)-苯氧基]-苯基}-乙酮(2.0g,4.9mmol)和吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯(2.2g,10.2mmol)在乙腈(20mL)中的混合物加入DIPEA(1.76mL,10.1mmol)。将浆状物在环境温度搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的产物，为白色的固体(2.2g,65％)。m/z703.1(M+Na)+。
2-[5-(4-{4-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯氧基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-[2-(4-{4-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-羰基氧基)-乙酰基]-苯氧基}-苯基)-2-氧代-乙基]酯(250mg,0.37mmol)和乙酸铵(570mg,7.3mmol)在二甲苯(8mL)中的混合物在微波机中在140℃加热80分钟。真空除去挥发性组分，并将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的产物，为白色的固体(62mg,26％)。m/z641.1(M+H)+。
[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：根据用于制备化合物(1-{3-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯的程序，不同之处在于2-[5-(4-{4-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯氧基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯被用于代替2-(5-{4'-[2-(1-Boc-吡咯烷-3-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.80-7.60(m,4H),7.30-7.20(m,2H),7.10-0.95(m,4H),5.16(t,1H),4.30-3.50(m,12H),2.40-1.90(m,10H),1.10-0.90(m,12H)；m/z755.2(M+H)+。
实施例AG
3,4'-氧基双(苯甲酸)：使3,4’-二甲基二苯基醚(1.7g,8.6mmol)和高锰酸钾(6.0g,38mmol)在水(200mL)中的混合物回流6小时。将热的溶液过滤，冷却并用氯仿提取。水层用2N HCl酸化。将沉淀物过滤出并用水洗涤，得到白色的固体(0.55g,25％)。m/z257.1(M-H)-。
2-溴-1-{4-[3-(2-溴-乙酰基)-苯氧基]-苯基}-乙酮：将3,4'-氧基双(苯甲酸)(0.55g,2.1mmol))和草酰氯(10.6mL,21.3mmol)在包含DMF(4滴)的二氯甲烷(40mL)中的混合物在环境温度搅拌4小时，然后浓缩并与甲苯共蒸发(3x)并高真空干燥。在0℃将得到的残余物悬浮在二氯甲烷(15mL)中并在15分钟的过程中用含2.0M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的乙醚(3.2mL,6.4mmol)处理，得到棕色混合物。反应混合物温热到环境温度过夜然后浓缩。将得到的棕色固体悬浮在乙酸乙酯(15mL)中并冷却到0℃。在5分钟的过程中加入含HBr的乙酸(1.2mL,33％W,6.4mmol)并将反应混合物在1小时过程中温热到环境温度。加入固体碳酸氢钠(0.3g)并搅拌30分钟。加入水得到带有棕色沉淀物的两相混合物。过滤除去固体并用二氯甲烷提取滤液，用MgSO4干燥并浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，得到棕色固体(0.47g)。
吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-[2-(4-{3-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-羰基氧基)-乙酰基]-苯氧基}-苯基)-2-氧代-乙基]酯：根据用于制备化合物(1-{3-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯的程序，不同之处在于2-溴-1-{4-[3-(2-溴-乙酰基)-苯氧基]-苯基}-乙酮被用于代替2-溴-1-{4-[4-(2-溴-乙酰基)-苯氧基]-苯基}-乙酮。m/z703.1(M+Na)+。
2-[5-(4-{3-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯氧基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：根据用于制备化合物2-[5-(4-{4-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯氧基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的程序，不同之处在于吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-[2-(4-{3-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-羰基氧基)-乙酰基]-苯氧基}-苯基)-2-氧代-乙基]酯被用于代替吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-[2-(4-{4-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-羰基氧基)-乙酰基]-苯氧基}-苯基)-2-氧代-乙基]酯。m/z641.0(M+H)+。
[1-(2-{5-[4-(3-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：根据用于制备化合物(1-{3-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯的程序，不同之处在于2-[5-(4-{3-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯氧基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯被用于代替2-(5-{4'-[2-(1-Boc-吡咯烷-3-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.80-7.10(m,10H),5.30-5.15(m,2H),4.30-4.20(m,2H),4.18-4.05(m,2H),3.95-3.80(m,2H),3.70-3.60(m,6H),2.65-2.45(m,2H),2.40-2.00(m,8H),1.05-0.85(m,12H)；m/z755.3(M+H)+。
实施例AH
(1-{2-[6-(4-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：根据用于制备化合物2-(5-{4'-[2-(1-Boc-吡咯烷-3-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的程序，不同之处在于[2-甲基-1-(3-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯和{1-[2-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-氨基甲酸甲基酯被用于代替2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯和3-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.10-7.80(m,7H),5.42-5.30(m,1H),4.65(s,1H),4.40-4.25(m,2H),4.20-3.90(m,2H,3.80-3.60(m,6H),3.00-2.80(m,1H),2.70-2.55(m,1H),2.50-1.60(m,12H),1.10-0.80(m,12H)；m/z739.3(M+H)+。
实施例AI
5-(4-溴-苯基)-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮：将4-溴苯乙酮(8.0g,40.2mmol)、碳酸铵(40g,402mmol)和氰化钾(3.4g,52.3mmol)在乙醇(90mL)和水(90mL)的混合溶剂中的混合物在55℃搅拌5小时，然后在环境温度下搅拌12小时。小心地用6N HCl将溶液调节到pH＝6并随后室温搅拌2小时。将沉淀物过滤出来，用水洗涤。将收集的白色固体真空干燥，得到产物(9.2g,85％)。m/z267.1,269.1(M-H)-。
2-氨基-2-(4-溴-苯基)-丙酸：将5-(4-溴-苯基)-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮(4.0g,14.9mmol)和3N NaOH(50mL)的混合物在密封管中在145℃加热两天，然后用水(100mL)稀释。小心地用6N HCl将溶液调节到pH＝4并随后室温搅拌2小时。将沉淀物过滤出来，用水洗涤。将收集的白色固体真空干燥，得到产物(2.5g,65％)。m/z243.7,245.7(M+H)+。
2-氨基-2-(4-溴-苯基)-丙酸乙基酯：向2-氨基-2-(4-溴-苯基)-丙酸(1.0g,4.1mmol)的乙醇(20mL)溶液鼓泡通入HCl气体，持续5分钟。将混合物在环境条件下搅拌24小时，然后回流18小时。真空除去挥发性组分，并将残余物溶解于乙酸乙酯(150mL)，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的产物(800mg,72％)。m/z271.7,273.7(M+H)+。
2-[1-(4-溴-苯基)-1-乙氧基羰基-乙基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将N,N-二异丙基乙胺(4.1mL,23.6mmol)滴加到吡咯烷-1,3-二羧酸1-叔丁基酯(0.7g,3.2mmol)、HATU(1.2g,3.2mmol)和2-氨基-2-(4-溴-苯基)-丙酸乙基酯(0.8g,2.9mmol)在DMF(20mL)中的混合物中，并在环境条件下搅拌3小时。真空除去大部分挥发性组分并将得到的残余物溶解于乙酸乙酯(150mL)，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的产物，为无色的油状物(0.8g,58％)。m/z490.9,492.9(M+Na)+。
2-[1-(4-溴-苯基)-1-氨甲酰基-乙基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：在-78℃向搅拌的2-[1-(4-溴-苯基)-1-乙氧基羰基-乙基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(280mg,0.6mmol)的乙醇(8mL)溶液中鼓泡通入NH3气体持续5分钟。将溶液在密封管中在环境条件下搅拌3天。真空除去大部分的挥发性组分，并将得到的残余物溶解于乙酸乙酯(150mL)，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的产物，为无色的油状物(169mg,64％)。m/z439.8,441.8(M+H)+。
2-[5-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：向搅拌的2-[1-(4-溴-苯基)-1-氨甲酰基-乙基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(160mg,0.36mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入1N NaOH(5mL)，并在环境条件下搅拌3小时。真空除去大部分挥发性组分，并将得到的残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的产物，为白色的固体(120mg,79％)。m/z421.8,423.8(M+H)+。
2-{5-甲基-4-氧代-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将Pd(PPh3)4(31mg,0.03mmol)加入到包含2-[5-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(113mg,0.27mmol)、双(频哪醇根合)二硼(144mg,0.57mmol)、乙酸钾(66mg,0.68mmol)和1,4-二氧六环(3mL)的混合物的密封管中。反应混合物用氮气吹扫，在80℃加热16小时，然后真空除去挥发性组分。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的产物，为无色的油状物(100mg,79％)。m/z470.0(M+H)+。
2-(5-{4'-[4-Boc-2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：根据用于制备化合物2-(5-{4'-[2-(1-Boc-吡咯烷-3-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的程序，不同之处在于2-{5-甲基-4-氧代-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯被用于代替2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。m/z655.1(M+H)+。
(1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：根据用于制备化合物(1-{3-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯的程序，不同之处在于2-(5-{4'-[4-Boc-2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯被用于代替2-(5-{4'-[2-(1-Boc-吡咯烷-3-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.90-7.50(m,9H),5.25(t,1H),4.23(d,2H),4.18-3.75(m,4H),3.75-3.30(m,6H),2.65-2.40(m,2H),2.40-1.70(m,12H),1.10-0.80(m,12H)；m/z769.2(M+H)+。
实施例AJ
2,7-二溴-9,10-二氢-菲：向9,10-二氢菲(10g,55.5mmol)的磷酸三甲酯(60mL)搅拌溶液中缓慢地加入溴(6.13mL,119.3mmol)的磷酸三甲酯(40mL)溶液。在加入之后，将混合物在环境条件下搅拌18小时，真空除去挥发性组分。残余物从氯仿重结晶，得到白色晶体(9.45g,51％)。
4,4,5,5-四甲基-2-[7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-9,10-二氢-菲-2-基]-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷：将Pd(PPh3)4(24mg,0.03mmol)加入到包含2,7-二溴-9,10-二氢-菲(1.0g,3.0mmol)、双(频哪醇根合)二硼(3.8g,14.9mmol)、乙酸钾(1.5g,14.9mmol)和1,4-二氧六环(30mL)的混合物的密封管中。反应混合物用氮气吹扫，在80℃加热16小时，然后真空除去挥发性组分。将残余物溶解于乙酸乙酯(300mL)，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的产物，为白色的固体(1.2g,93％)。m/z432.8(M+H)+。
2-(5-{7-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-9,10-二氢-菲-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将Pd(PPh3)4(31mg,0.03mmol)加入到4,4,5,5-四甲基-2-[7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-9,10-二氢-菲-2-基]-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷(115mg,0.27mmol)、2-(4-溴-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(173mg,0.55mmol)、NaHCO3(159mg,1.9mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(5mL)和水(1mL)中的混合物中。反应混合物用氮气吹扫，在80℃加热6小时，然后真空除去挥发性组分。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的产物，为白色的固体(42mg,24％)。m/z651.0(M+H)+。
(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-9,10-二氢-菲-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：根据用于制备化合物(1-{3-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯的程序，不同之处在于2-(5-{7-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-9,10-二氢-菲-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯被用于代替2-(5-{4'-[2-(1-Boc-吡咯烷-3-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.99(d,2H),7.88(s,2H),7.80-7.65(m,4H),5.30-5.20(m,2H),4.24(d,2H),4.20-4.05(m,2H),3.95-3.80(m,2H),3.75-3.60(m,6H),3.00(s,H),2.65-2.50(m,2H),2.40-2.00(m,8H),1.05-0.80(m,12H)；m/z765.3(M+H)+。
实施例AK
4,4,5,5-四甲基-2-[7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-9H-芴-2-基]-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷：根据用于制备4,4,5,5-四甲基-2-[7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-9,10-二氢-菲-2-基]-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷的程序，不同之处在于2,7-二溴芴被用于代替2,7-二溴-9,10-二氢-菲。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.01(s,2H),7.84(s,4H),3.90(s,2H),1.38(s,24H)。
2-(5-{7-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-9H-芴-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：根据用于制备化合物2-(5-{7-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-9,10-二氢-菲-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的程序，不同之处在于4,4,5,5-四甲基-2-[7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-9H-芴-2-基]-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷被用于代替4,4,5,5-四甲基-2-[7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-9,10-二氢-菲-2-基]-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷。m/z637.1(M+H)+。
(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：根据用于制备化合物(1-{3-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯的程序，不同之处在于2-(5-{7-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-9H-芴-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯被用于代替2-(5-{4'-[2-(1-Boc-吡咯烷-3-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.03(d,2H),7.96(s,2H),7.88(s,2H),7.77(d,2H),5.26(t,2H),4.24(d,2H),4.20-4.05(m,4H),3.95-3.80(m,2H),3.75-3.60(m,6H),2.65-2.50(m,2H),2.40-2.00(m,8H),1.05-0.90(m,12H)；m/z751.3(M+H)+。
实施例AL
2,7-双(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-芴-9-酮：根据用于制备4,4,5,5-四甲基-2-[7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-9,10-二氢-菲-2-基]-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷的程序，不同之处在于2,7-二溴-9-芴酮被用于代替2,7-二溴-9,10-二氢-菲。
2-(5-{7-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-9-氧代-9H-芴-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：根据用于制备化合物2-(5-{7-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-9,10-二氢-菲-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的程序，不同之处在于2,7-双(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-芴-9-酮被用于代替4,4,5,5-四甲基-2-[7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-9,10-二氢-菲-2-基]-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷。m/z650.9(M+H)+。
(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-9-氧代-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：根据用于制备化合物(1-{3-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯的程序，不同之处在于2-(5-{7-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-9-氧代-9H-芴-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯被用于代替2-(5-{4'-[2-(1-Boc-吡咯烷-3-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.05-7.85(m,8H),5.22(t,2H),4.23(d,2H),4.20-4.05(m,2H),3.95-3.80(m,2H),3.67(s,6H),2.65-2.50(m,2H),2.40-2.00(m,8H),1.05-0.90(m,12H)；m/z765.3(M+H)+。
实施例AM
2-溴-5-碘-苯甲酸甲基酯：向2-溴-5-碘-苯甲酸(10g,31mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入二氯亚砜(5ml,68mmol)。将混合物在55℃加热12小时。减压除去溶剂和试剂并将混合物用EtOAc稀释。有机溶液用饱和的碳酸氢钠、水、和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。浓缩得到2-溴-5-碘-苯甲酸甲基酯(10.5g)。
2-溴-5-(2-溴-乙酰基)-苯甲酸甲基酯：向2-溴-5-碘-苯甲酸甲基酯(4.33g,12.7mmol)和三丁基(乙氧基乙烯基)锡烷(4.79g,13.3mmol)的二氧六环(56ml)溶液中加入PdCl2(PPh3)2(322mg)。将混合物在80℃加热17小时并冷却到0℃。加入水(19ml)，随后在10分钟的时间过程中缓慢加入NBS(2.33g,12.9mmol)。将混合物在0℃搅拌另外的40分钟并将减压除去溶剂。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。浓缩和快速柱色谱法纯化(己烷/EtOAc＝2/1)得到2-溴-5-(2-溴-乙酰基)-苯甲酸甲基酯(3.48g)。
吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(4-溴-3-甲氧基羰基-苯基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯：向(s)Boc-PrOH(2.5g,11.6mmol)和三乙胺(1.55ml,11.1mmol)的乙腈(34ml)溶液加入2-溴-5-(2-溴-乙酰基)-苯甲酸甲基酯(3.48g,10.4mmol)的乙腈(17ml)溶液。将混合物搅拌10小时并将溶剂蒸发。混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。快速柱色谱法纯化(己烷/EtOAc＝1/1.5)得到吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(4-溴-3-甲氧基羰基-苯基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯(3.9g)：m/z：491.9(M+Na)+。
2-[5-(4-溴-3-甲氧基羰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(4-溴-3-甲氧基羰基-苯基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯(460mg,1mmol)和乙酸铵(860mg,11mmol)在二甲苯(5ml)中的混合物在微波下在140℃加热80分钟。将混合物用水淬灭，并用EtOAc提取。有机相用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和快速柱色谱法纯化(EtOAc)得到2-[5-(4-溴-3-甲氧基羰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(320mg)。m/z：449.8(M+H)+,448.1(M-H)-。
2-{5-[3-甲氧基羰基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：向2-[5-(4-溴-3-甲氧基羰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(200mg,0.44mmol)和双(频哪醇根合)二硼(225mg,0.89mmol)在1,4-二氧六环(3.4ml)和DMF(2ml)中的溶液加入乙酸钾(110g,1.1mmol)，随后加入Pd(PPh3)4(20mg)和PdCl2(dppf)CH2Cl2(20mg)。将混合物在80℃加热12小时。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和快速柱色谱法纯化(EtOAc)，得到2-{5-[3-甲氧基羰基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(168mg)。m/z：498.0(M+H)+。
4,4'-双-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-2,2'-二羧酸二甲基酯：向2-[5-(4-溴-3-甲氧基羰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(158mg,0.35mmol)和2-{5-[3-甲氧基羰基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(166mg,0.33mmol)在1,2-二甲氧基醚(3ml)和水(1ml)中的溶液加入碳酸氢钠(91mg,1.1mmol)，随后加入Pd(PPh3)4(15mg)和PdCl2(dppf)CH2Cl2(15mg)。将混合物在80℃加热7小时。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。浓缩和快速柱色谱法纯化(EtOAc)，得到4,4'-双-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯基-2,2'-二羧酸二甲基酯(85mg)。m/z：741.0(M+H)+,370.9(M+2H)+/2。
在-78℃向4,4'-双-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-2,2'-二羧酸二甲基酯(85mg,0.11mmol)的THF(2ml)溶液加入DIBAL-H THF溶液(1.4ml,1.4mmol)。将混合物温热到25℃并搅拌5小时。将混合物冷却到0℃并用2.0N NaOH溶液淬灭直到PH＝11。混合物用EtOAc提取。有机相用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和快速柱色谱法纯化(DCM/MeOH)，得到4,4'-双-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-2,2'-二甲基羟基(54mg)。m/z：685.1(M+H)+,343.0(M+2H)+/2。
实施例AN
4,4'-双-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-2,2'-二甲醛：向4,4'-双-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-2,2'-二甲基羟基(54mg,0.08mmol)的DMSO(1.2ml)溶液加入三乙胺(0.14ml)。将混合物搅拌5分钟并加入吡啶-三氧化硫(170mg)。将混合物搅拌90分钟，用冰-水淬灭。继续搅拌另外的30分钟并将混合物用EtOAc提取。有机相用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩得到4,4'-双-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-2,2'-二甲醛(40mg)。m/z：681.0(M+H)+。
3,9-双-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂环庚烷：向4,4'-双-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-2,2'-二甲醛(40mg,0.06mmol)的MeOH/THF(2.5ml/0.5ml)溶液中加入甲胺甲醇溶液(29μl,0.06mmol)，随后加入乙酸(14μl,0.23mmol)和NaBH(OAc)3(50mg,0.23mmol)。将混合物搅拌12小时并用水淬灭。混合物用EtOAc提取。有机相用1.0N氢氧化钠溶液、水、和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和快速柱色谱法纯化(DCM/MeOH)，得到化合物3,9-双-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂环庚烷(24mg)。m/z：680.3(M+H)+。
3,9-双-[2-(吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂环庚烷：向3,9-双-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂环庚烷(24mg)的DCM/MeOH(1.6ml/0.75ml)溶液加入含氢氯酸的二氧六环(0.44ml,1.7mmol)。将混合物在50℃加热3小时并将溶剂减压蒸发。将混合物用水和乙腈稀释，并冷冻干燥，得到3,9-双-[2-(吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂环庚烷，为棕色粉末(25mg)。m/z：480.1(M+H)+。
1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂环庚烷-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：向3,9-双-[2-(吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂环庚烷(25mg,0.035mmol)和MeOCO-Val-OH(13mg,0.074mmol)的DMF(1.2ml)溶液加入HATU(28mg,0.074mmol)，随后加入二异丙基乙胺(61μl,0.35mmol)。将混合物搅拌90分钟并用EtOAc稀释。有机相用1N NaOH溶液、水、和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和通过HPLC纯化(0.1％TFA/CH3CN/0.1％TFA/H2O)，得到(1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂环庚烷-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(24mg)。m/z：794.3(M+H)+,397.8(M+2H)+/2。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.0-7.9(8H,m),5.27(2H,m),4.3-4.2(2H,m),4.2-3.8(8H,m),3.66(6H,s),3.08(3H,s),2.7-2.5(2H,m),2.4-1.9(8H,m),0.94-0.90(12H,m)。
实施例AO
3,9-双-[2-(吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]--5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂环庚烷：向4,4'-双-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-2,2'-二甲基羟基(8mg,0.011mmol)在水(1.5ml)中的悬浮液加入硫酸(1.5ml)。将混合物在60℃加热14小时。将混合物冷却到0℃，并加入2N氢氧化钠溶液直到pH＝7。将混合物冷冻干燥，得到3,9-双-[2-(吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]--5,7-二氢-二苯并[c,e]氧杂环庚烷。m/z：467.1(M+H)+。
(1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-5,7-二氢-二苯并[c,e]氧杂环庚烷-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：向3,9-双-[2-(吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]--5,7-二氢-二苯并[c,e]氧杂环庚烷(0.011mmol)和MeOCO-Val-OH(4mg,0.023mmol)的DMF(5ml)溶液加入HATU(9mg,0.023mmol)，随后加入二异丙基乙胺(38μl,0.22mmol)。将混合物搅拌60分钟并用EtOAc稀释。有机相用1N NaOH溶液、水、和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和通过HPLC纯化(0.1％TFA/CH3CN/0.1％TFA/H2O)，得到(1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-5,7-二氢-二苯并[c,e]氧杂环庚烷-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(1.5mg)。m/z：781.2(M+1),391.2(M+2)/2；1H NMR(CD3OD,300MHz)δ7.9-7.8(8H,m),5.27(2H,m),4.44(4H,s),4.22(2H,m),4.17-4.05(2H,m),3.95-3.83(2H,m),5.67(6H,s),2.65-2.50(2H,m),2.35-1.95(8H,m),0.99-0.89(12H,m)。
实施例AP
2-[5-(4-溴-3-羟基甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：在-78℃向2-[5-(4-溴-3-甲氧基羰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(200mg,0.44mmol)的THF(4ml)溶液加入DIBAL-HTHF溶液(3.33ml,3.33mmol)。将混合物温热到25℃并搅拌5小时。将混合物冷却到0℃并用2.0N NaOH溶液淬灭直到PH＝11。混合物用EtOAc提取。有机相用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩得到2-[5-(4-溴-3-羟基甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(196mg)。m/z：421.9(M+H)+,420.2(M-H)-。
2-[5-(4-溴-3-甲酰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：向2-[5-(4-溴-3-羟基甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(196mg,0.46mmol)的DMSO(3.5ml)溶液加入三乙胺(0.40ml)。将混合物搅拌30分钟并加入吡啶-三氧化硫(500mg)。将混合物搅拌2小时并用冰-水淬灭。继续搅拌另外的30分钟并将混合物用EtOAc提取。有机相用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩得到2-[5-(4-溴-3-甲酰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(180mg)。
2-(5-{4-溴-3-[(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：向2-[5-(4-溴-3-甲酰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(180mg,0.46mmol)的MeOH/THF(2.5ml/2.5ml)溶液加入甲胺甲醇溶液(0.69ml,1.38mmol)，随后加入乙酸(110μl,1.84mmol)和NaBH(OAc)3(975mg,4.6mmol)。将混合物搅拌12小时并用1N氢氧化钠溶液淬灭。混合物用EtOAc提取。有机相用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩得到中间体(171mg)。向上述的中间体(171mg,0.39mmol)的DCM(4ml)溶液加入二叔丁基二碳酸酯(86mg,0.39mmol)，随后加入二异丙基乙胺(1356l,0.78mmol)。将混合物搅拌12小时，并将溶剂和试剂蒸发掉。快速柱色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到2-(5-{4-溴-3-[(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(142mg)。m/z：535(M+H)+。
4,4'-双-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-2-[(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2'-羧酸二甲基酯：向2-(5-{4-溴-3-[(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(142mg,0.27mmol)和2-{5-[3-甲氧基羰基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(125mg,0.25mmol)的1,2-二甲氧基醚(2.3ml)和水(0.7ml)溶液加入碳酸氢钠(63mg,0.75mmol)，随后加入Pd(PPh3)4(12mg)和PdCl2(dppf)CH2Cl2(12mg)。将混合物在80℃加热20小时。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和快速柱色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到4,4'-双-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-2-[(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2'-羧酸二甲基酯(82mg)。m/z：826(M+H)+,413.6(M+2H)+/2。
2'-甲基氨基甲基-4,4'-双(2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-联苯-2-羧酸甲基酯：向4,4'-双-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-2-[(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2'-羧酸二甲基酯(77mg,0.09mmol)的DCM(3ml)溶液加入三氟乙酸(3ml)。将混合物搅拌2小时，并将溶剂和试剂减压除去。混合物用乙腈和水稀释，冷冻干燥，得到2'-甲基氨基甲基-4,4'-双(2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-联苯-2-羧酸甲基酯，为白色粉末(90mg)。m/z：526.1(M+H)+。
6-甲基-3,9-双(2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-6,7-二氢-二苯并[c,e]氮杂环庚烷-5-酮：向2'-甲基氨基甲基-4,4'-双(2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-联苯-2-羧酸甲基酯(90mg)的吡啶(5ml)溶液加入二异丙基乙胺(1ml)。将混合物在100℃加热2小时。蒸发溶剂。将混合物用乙腈和水稀释，冷冻干燥，得到6-甲基-3,9-双(2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-6,7-二氢-二苯并[c,e]氮杂环庚烷-5-酮，为棕色粉末。m/z：494.1(M+H)+。
(1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-5-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂环庚烷-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：向6-甲基-3,9-双(2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-6,7-二氢-二苯并[c,e]氮杂环庚烷-5-酮(0.09mmol)和MeOCO-Val-OH(33mg,0.19mmol)的DMF(3ml)溶液加入HATU(71mg,0.19mmol)，随后加入二异丙基乙胺(323μl,1.86mmol)。将混合物搅拌60分钟并用EtOAc稀释。有机相用1N NaOH溶液、水、和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和通过HPLC纯化(0.1％TFA/CH3CN/0.1％TFA/H2O)，得到(1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-5-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂环庚烷-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(16mg)。m/z：808.2(M+1),404.8(M+2)/2,806.3(M-1)。1HNMR(CD3OD,300MHz)δ8.1-7.8(8H,m),5.4-5.2(2H,m),4.6-4.2(4H,m),4.2-4.0(2H,m),3.95-3.80(2H,m),3.64(6H,m),3.25(3H,s),2.65-2.45(2H,m),2.35-2.0(8H,m),1.05-0.9(12H,m)。
实施例AQ
2,7-二溴-菲：将2,7-二溴-9,10-二氢-菲(2.4g,7.1mmol)、NBS(1.4g,7.8mmol)、和过氧化苯甲酰(0.2g)在四氯化碳(300ml)中的混合物回流2小时。加入乙酸钾(3.6g)和乙酸(3.2ml)，并继续回流另外的2小时。将混合物冷却并用EtOAc稀释。有机相用水、饱和的碳酸氢钠、和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩得到2,7-二溴-菲(2.3g)。
(4,4'-二溴-2'-羟基甲基-联苯-2-基)-甲醇：将2,7-二溴-菲(3.8g)的DCM/MeOH(120ml/1ml)溶液冷却到-78℃，其变成悬浮液。鼓泡通入臭氧，持续20分钟，混合物变为蓝色。鼓泡通入氧气持续5分钟并加入二甲硫醚(3ml)。将混合物温热到25℃并搅拌12小时。浓缩和快速柱色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到4,4'-二溴-联苯-2,2'-二甲醛(600mg)。在0℃向4,4'-二溴-联苯-2,2'-二甲醛(600mg,1.7mmol)的THF/MeOH(10ml/10ml)溶液加入硼氢化钠(320mg,8.2mmol)。将混合物温热到25℃并搅拌12小时。将混合物用水淬灭，并用EtOAc提取。有机相用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩得到(4,4'-二溴-2'-羟基甲基-联苯-2-基)-甲醇(550mg)。
3,9-二溴-5,7-二氢-二苯并[c,e]氧杂环庚烷：将(4,4'-二溴-2'-羟基甲基-联苯-2-基)-甲醇(460mg)在磷酸(25ml)中的悬浮液在160℃加热4小时。将混合物冷却并用水(100ml)稀释，用EtOAc提取。有机相用水、饱和的碳酸氢钠、和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩得到3,9-二溴-5,7-二氢-二苯并[c,e]氧杂环庚烷(416mg)。
2-溴-1-[9-(2-溴-乙酰基)-5,7-二氢-二苯并[c,e]氧杂环庚烷-3-基]-乙酮：向3,9-二溴-5,7-二氢-二苯并[c,e]氧杂环庚烷(416mg,1.2mmol)和三丁基(乙氧基乙烯基)锡烷(878μl,2.6mmol)的二氧六环(6ml)溶液加入PdCl2(PPh3)2(30mg)。将混合物在80℃加热16小时并冷却到0℃。加入水(2ml)，随后在5分钟的过程中缓慢加入NBS(464mg,2.6mmol)。将混合物在0℃搅拌另外的40分钟并减压除去溶剂。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。浓缩和快速柱色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到2-溴-1-[9-(2-溴-乙酰基)-5,7-二氢-二苯并[c,e]氧杂环庚烷-3-基]-乙酮(160mg)。
二酮酯：向(S)-Boc-Pro-OH(275mg,1.28mmol)和三乙胺(154μl,1.11mmol)的乙腈(3.4ml)溶液加入2-溴-1-[9-(2-溴-乙酰基)-5,7-二氢-二苯并[c,e]氧杂环庚烷-3-基]-乙酮(160mg,0.37mmol)的DMF(6ml)溶液。将混合物搅拌10小时，并将溶剂蒸发。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩得到中间体二酮酯。m/z：729.1(M+Na)+。
3,9-双-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-5,7-二氢-二苯并[c,e]氧杂环庚烷：将二酮酯(0.37mmol)和乙酸铵(860mg,11mmol)在二甲苯(5ml)中的混合物在微波下在140℃加热80分钟。将混合物用水淬灭，并用EtOAc提取。有机相用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和快速柱色谱法纯化(DCM/EtOAc)，得到3,9-双-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-5,7-二氢-二苯并[c,e]氧杂环庚烷(195mg)。m/z：667.1(M+H)+。
(1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-5,7-二氢-二苯并[c,e]氧杂环庚烷-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：向3,9-双-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-5,7-二氢-二苯并[c,e]氧杂环庚烷(190mg)的DCM(3ml)溶液加入TFA(1.5ml)。将混合物搅拌60分钟并将溶剂和试剂减压除去。将混合物用乙腈和水稀释并冷冻干燥，得到二吡咯烷。向二吡咯烷(0.29mmol)和(S-)-Moc-Val-OH(100mg,0.57mmol)的DMF(8ml)溶液加入HATU(227mg,0.60mmol)，随后加入二异丙基乙胺(0.5ml,2.9mmol)。将混合物搅拌90分钟并用EtOAc稀释。有机相用1N NaOH溶液、水、和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和通过HPLC纯化(0.1％TFA/CH3CN/0.1％TFA/H2O)，得到(1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-5,7-二氢-二苯并[c,e]氧杂环庚烷-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(142mg)。m/z：781.3(M+1),779.3(M-1),391.3(M+2)/2。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ7.9-7.8(8H,m),5.27(2H,m),4.44(4H,s),4.22(2H,m),4.17-4.05(2H,m),3.95-3.83(2H,m),5.67(6H,s),2.65-2.50(2H,m),2.35-1.95(8H,m),0.99-0.89(12H,m)。
实施例AR
2-溴-1-(9-溴-5,7-二氢-二苯并[c,e]氧杂环庚烷-3-基)-乙酮：向3,9-二溴-5,7-二氢-二苯并[c,e]氧杂环庚烷(416mg,1.2mmol)和三丁基(乙氧基乙烯基)锡烷(878μl,2.6mmol)的二氧六环(6ml)溶液加入PdCl2(PPh3)2(30mg)。将混合物在80℃加热16小时并冷却到0℃。加入水(2ml)，随后在5分钟的过程中缓慢加入NBS(464mg,2.6mmol)。将混合物在0℃搅拌另外的40分钟并减压除去溶剂。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。浓缩和快速柱色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到2-溴-1-(9-溴-5,7-二氢-二苯并[c,e]氧杂环庚烷-3-基)-乙酮(120mg)。
吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(9-溴-5,7-二氢-二苯并[c,e]氧杂环庚烷-3-基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯：向(S)-Boc-Pro-OH(118mg,0.55mmol)和三乙胺(65μl,0.46mmol)的乙腈(2ml)溶液加入2-溴-1-(9-溴-5,7-二氢-二苯并[c,e]氧杂环庚烷-3-基)-乙酮(120mg,0.31mmol)的DMF(4ml)溶液。将混合物搅拌10小时，并将溶剂蒸发。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩得到吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(9-溴-5,7-二氢-二苯并[c,e]氧杂环庚烷-3-基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯(160mg)。m/z：553.8(M+Na)+。
吡咯烷-1,2-二羧酸2-{2-[9-(2-溴-乙酰基)-5,7-二氢-二苯并[c,e]氧杂环庚烷-3-基]-2-氧代-乙基}酯1-叔丁基酯：向吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(9-溴-5,7-二氢-二苯并[c,e]氧杂环庚烷-3-基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯(160mg,0.30)和三丁基(乙氧基乙烯基)锡烷(112μl,0.33mmol)的二氧六环(2ml)溶液加入PdCl2(PPh3)2(8mg)。将混合物在80℃加热16小时并冷却到0℃。加入水(0.7ml)，随后在5分钟的过程中缓慢加入NBS(59,0.33mmol)。将混合物在0℃搅拌另外的40分钟并减压除去溶剂。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。浓缩和快速柱色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到吡咯烷-1,2-二羧酸2-{2-[9-(2-溴-乙酰基)-5,7-二氢-二苯并[c,e]氧杂环庚烷-3-基]-2-氧代-乙基}酯1-叔丁基酯(156mg)。m/z：593.9(M+Na)+。
2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸3-(2-{9-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-羰基氧基)-乙酰基]-5,7-二氢-二苯并[c,e]氧杂环庚烷-3-基}-2-氧代-乙基)酯2-叔丁基酯：向2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-叔丁基酯(100mg,0.42mmol)和三乙胺(50μl,0.36mmol)的乙腈(2ml)溶液加入吡咯烷-1,2-二羧酸2-{2-[9-(2-溴-乙酰基)-5,7-二氢-二苯并[c,e]氧杂环庚烷-3-基]-2-氧代-乙基}酯1-叔丁基酯(136mg,0.24mmol)的DMF(4ml)溶液。将混合物搅拌10小时，并将溶剂蒸发。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩得到2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸3-(2-{9-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-羰基氧基)-乙酰基]-5,7-二氢-二苯并[c,e]氧杂环庚烷-3-基}-2-氧代-乙基)酯2-叔丁基酯(142mg)。m/z：731.3(M-H)-,755.2(M+Na)+。
3-(5-{9-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-5,7-二氢-二苯并[c,e]氧杂环庚烷-3-基}-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯：将2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸3-(2-{9-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-羰基氧基)-乙酰基]-5,7-二氢-二苯并[c,e]氧杂环庚烷-3-基}-2-氧代-乙基)酯2-叔丁基酯(142mg,0.19mmol)和乙酸铵(860mg,11mmol)在二甲苯(5ml)中的混合物在微波下在140℃加热80分钟。将混合物用水淬灭，并用EtOAc提取。有机相用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和快速柱色谱法纯化(DCM/EtOAc)，得到3-(5-{9-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-5,7-二氢-二苯并[c,e]氧杂环庚烷-3-基}-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(86mg)。m/z：693.1(M+H)+。
(1-{3-[5-(9-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-5,7-二氢-二苯并[c,e]氧杂环庚烷-3-基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：向3-(5-{9-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-5,7-二氢-二苯并[c,e]氧杂环庚烷-3-基}-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(86mg)的DCM(3ml)溶液加入TFA(1.5ml)。将混合物搅拌60分钟并将溶剂和试剂减压除去。混合物用乙腈和水稀释并冷冻干燥，得到棕色粉末。向上述粉末(0.12mmol)和(S)-Moc-Val-OH(44mg,0.25mmol)的DMF(4ml)溶液加入HATU(99mg,0.26mmol)，随后加入二异丙基乙胺(0.22ml,1.2mmol)。将混合物搅拌90分钟并用EtOAc稀释。有机相用1N NaOH溶液、水、和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和通过HPLC纯化(0.1％TFA/CH3CN/0.1％TFA/H2O)，得到(1-{3-[5-(9-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-5,7-二氢-二苯并[c,e]氧杂环庚烷-3-基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(84mg)。m/z：807.4(M+1),805.3(M-1),404.4(M+2)/2。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.0-7.8(8H,m),5.26(2H,m),4.66(1H,m),4.44(4H,m),4.35(1H,m),4.25(1H,m),4.15(1H,m),3.89(1H,m),3.67(6H,m),2.85(2H,m),2.60(2H,m),2.3-1.4(9H,m),1.05-0.85(12H,m)。
实施例AS
3-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯：向2-氨基-1-(4-溴-苯基)-乙酮(盐酸盐,1.0g,4mmol)和2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-叔丁基酯(0.98g,4mmol)的DMF(13ml)溶液加入HATU(1.64g,4.3mmol)，随后缓慢加入二异丙基乙胺(2.2ml,12.7mmol)。将混合物搅拌4小时并用EtOAc稀释。有机相用1N NaOH溶液、水、和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和快速柱色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到3-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(1.7g)。m/z：460.9(M+Na)+。
3-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯：将3-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(1.7g,4mmol)、乙酸(24μl)、和乙酸铵(1.54g,20mmol)在二甲苯(20ml)中的混合物在140℃加热20小时。将混合物用饱和的碳酸钠溶液淬灭，并用EtOAc提取。有机相用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和快速柱色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到3-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(1.21g)。m/z：417.9(M+H)+。
3-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯：向3-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(667mg,1.6mmol)和双(频哪醇根合)二硼(813mg,3.2mmol)的1,4-二氧六环(12.5ml)溶液加入乙酸钾(401mg,4.1mmol)，随后加入Pd(PPh3)4(78mg)。将混合物在80℃加热12小时。将混合物用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和快速柱色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到3-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(560mg)。m/z：466.1(M+H)+。
4,4'-双-[2-(2-叔丁氧羰基-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯：向3-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(560mg,1.22mmol)和3-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(535mg,1.28mmol)在1,2-二甲氧基醚(11ml)和水(3.5ml)中的溶液加入碳酸氢钠(343mg,4mmol)，随后加入Pd(PPh3)4(55mg)。将混合物在80℃加热7小时。将混合物用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和快速柱色谱法纯化(DCM/MeOH)，得到4,4'-双-[2-(2-叔丁氧羰基-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯(50mg)。m/z：677.2(M+H)+。
(1-{3-[5-(4'-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：向4,4'-双-[2-(2-叔丁氧羰基-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯(50mg,0.07mmol)的MeOH(2ml)溶液加入氢氯酸(0.24ml,1.48mmol)。将混合物在50℃加热5小时，并减压除去溶剂和试剂。将混合物用乙腈和水稀释并冷冻干燥，得到棕色粉末。m/z：477.2(M+1),239.1(M+2)/2。向上述粉末(29mg,0.047mmol)和MeOCO-Val-OH(20mg,0.0.113mmol)的DMF(1.5ml)溶液加入HATU(40mg,0.10mmol)，随后加入二异丙基乙胺(50ml,0.28mmol)。将混合物搅拌90分钟并用EtOAc稀释。有机相用1N NaOH溶液、水、和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和通过HPLC纯化(0.1％TFA/CH3CN/0.1％TFA/H2O)，得到(1-{3-[5-(4'-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(15mg)。m/z：791.2(M+1),396.5(M+2)/2。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ7.92-7.82(10H,m),4.82(2H,m),4.32(2H,m),4.05(2H,m),3.65(6H,m),2.85(2H,m),2.3-1.6(14H,m),1.05-0.85(12H,m)。
实施例AT
2-[5-(4-溴-苯基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将2-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.0g,2.44mmol)和拉韦松试剂(1.23g,3.0mmol)在THF(16ml)中的混合物在80℃加热4小时。减压除去溶剂并将混合物用EtOAc稀释。有机相用饱和的碳酸氢钠、水、和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和快速柱色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到2-[5-(4-溴-苯基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(655mg)。m/z：410.7(M+H)+。
2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-噻唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：向2-[5-(4-溴-苯基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(380mg,0.93mmol)和双(频哪醇根合)二硼(500mg,2.0mmol)的1,4-二氧六环(7ml)溶液加入乙酸钾(240mg,2.1mmol)，随后加入Pd(PPh3)4(46mg)。将混合物在80℃加热20小时。将混合物用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和快速柱色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-噻唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(400mg)。m/z：479.0(M+Na)+。
4,4'-双-[5-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-噻唑-2-基]-联苯：向2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-噻唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(242mg,0.53mmol)和2-[5-(4-溴-苯基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(224mg,0.55mmol)在1,2-二甲氧基醚(4.7ml)和水(1.5ml)中的溶液加入碳酸氢钠(150mg,1.8mmol)，随后加入Pd(PPh3)4(24mg)。将混合物在80℃加热7小时。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和快速柱色谱法纯化(DCM/MeOH)，得到4,4'-双-[5-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-噻唑-2-基]-联苯(270mg)。
(1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-噻唑-5-基}-联苯-4-基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：向4,4'-双-[5-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-噻唑-2-基]-联苯(270mg)的DCM(4ml)溶液加入TFA(2ml)。将混合物搅拌4小时，并减压除去溶剂和试剂。混合物用DCM稀释，且加入1.0N氢氧化钠溶液直到pH11。分离有机相并用硫酸钠干燥。浓缩得到白色的固体(182mg)。向上述粉末(46mg,0.1mmol)和MeOCO-Val-OH(42mg,0.24mmol)的DMF(3ml)溶液加入HATU(84mg,0.22mmol)，随后加入二异丙基乙胺(100μl,0.6mmol)。将混合物搅拌90分钟并用EtOAc稀释。有机相用1N NaOH溶液、水、和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和快速柱色谱法纯化(DCM/EtOAc)，得到(1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-噻唑-5-基}-联苯-4-基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(57mg)。m/z：773.3(M+1)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.14(2H,s),7.8-7.6(8H,m),7.37(2H,d,J＝8.6Hz),5.32(2H,m),4.11(2H,m),3.80(4H,m),3.51(6H,s),2.3-1.9(10H,m),0.90(12H,m)。
实施例AU
(1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-[1,1’；4',1″]三联苯-4″-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将[2-甲基-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯(300mg,0.60mmol)、1,4-二溴-苯(95mg,0.40mmol)和K2CO3水溶液(800μl的2M溶液)的二甲氧基乙烷(4mL)溶液用氮气脱气20分钟。向经过脱气的溶液加入Pd(PPh3)4并将反应加热到85℃过夜。在冷却到室温之后，将反应用乙酸淬灭，过滤，然后浓缩。将粗产物通过反相制备性HPLC纯化(10-85％MeCN-H2O；0.1％甲酸改性剂)，得到两种单取代产物(1-{2-[5-(4'-溴-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(111mg,0.21mmol,53％收率)和期望的双取代产物(1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-[1,1’；4',1″]三联苯-4″-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(24mg,0.074mmol,19％收率)：1H-NMR：400MHz,(DMSO-d6)δ：11.79(s,2H),7.85-7.62(m,12H),7.53(s,2H),7.29(d,2H),5.02(m,2H),4.07(t,2H),3.82(m,4H),3.54(s,6H),2.15-1.90(m,10H),0.91(d,6H),0.86(d,6H)。LCMS-ESI+：计算值C46H55N8O6:815.4(M+H+)；实测值：815.7(M+H)+。
实施例AV
{1-[2-(5-{4-[5-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-噻唑-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：根据对于(1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-[1,1’；4',1″]三联苯-4″-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯所详述的方法制备标题化合物，用2,5-二溴-噻唑替换2,6-二溴苯：1H(DMSO-d6)：δ＝8.09(s,2H),7.85(m,8H),7.71(s,2H),7.33(d,J＝11.2Hz,2H),5.13(t,J＝8.8Hz,2H),4.11(t,J＝10.4Hz,2H),3.84(m,2H),3.53(s,6H),2.38(m,2H),2.15(m,3H),2.03(m,6H),0.82(m12H)。C43H51N9O6S计算值：821.4；实测值：[M+H]+822.6；rt＝1.61分钟。
实施例AW
{1-[2-(5-{4-[5-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-噻吩-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：根据对于(1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-[1,1’；4',1″]三联苯-4″-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯所详述的方法制备标题化合物，用2,5-二溴-噻吩替换2,6-二溴苯：1H(DMSO-d6)：δ＝8.47(s,2H),8.09(m,4H),7.89(m,6H),7.33(d J＝10.4Hz,2H),5.12(t,J＝10.0ZH,2H),4.10(t,J＝11.2Hz,2H),3.82(m,2H),3.61(m,4H),2.37(m,2H),2.10(m,9H),0.822(m,12H)。C44H52N8O6S计算值：820.4；实测值：[M+1]+821.8；rt＝1.66分钟
实施例AX
2-溴-1-[4-(2-溴-乙酰基)-苯基]-乙酮：向Br2(1.27mL,24.66mmol)的HOAc(12mL)溶液加入1,4-二乙酰基苯(2.00g,12.33mmol)。在搅拌2小时之后，反应用水稀释并通过过滤收集沉淀物。然后将粗产物从甲苯重结晶，得到2-溴-1-[4-(2-溴-乙酰基)-苯基]-乙酮(2.87g,8.97mmol,73％收率)。1H-NMR：400MHz,(DMSO-d6)δ：8.13(s,4H),5.01(s,4H)。
吡咯烷-1,2-二羧酸2-{2-[4-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-羰基氧基羰基)-苯基]-2-氧代-乙基}酯1-叔丁基酯：将2-溴-1-[4-(2-溴-乙酰基)-苯基]-乙酮(2.87g,8.97mmol)在CH3CN(15mL)中的悬浮液滴加到吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯(3.85g,17.9mmol)和三乙胺(2.49mL,17.9mmol)在CH3CN(30mL)中的溶液中。将反应搅拌4小时，然后浓缩并通过硅胶色谱法纯化(20-60％EtOAc-己烷梯度)，得到吡咯烷-1,2-二羧酸2-{2-[4-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-羰基氧基羰基)-苯基]-2-氧代-乙基}酯1-叔丁基酯(4.91g,8.34mmol,93％收率)。1H-NMR：400MHz,(DMSO-d6)δ：8.11(s,4H),5.69-5.50(m,4H),4.37-4.32(m,2H),3.42-3.29(m,6H),2.34-2.24(m,2H),2.14-2.10(m,2H),1.92-1.82(m,4H),1.40(s,9H),1.37(s,9H)。
1-[2-(5-{4-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-乙酮：将吡咯烷-1,2-二羧酸2-{2-[4-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-羰基氧基羰基)-苯基]-2-氧代-乙基}酯1-叔丁基酯(4.91g,8.35mmol)和乙酸铵(6.44g,8.36mmol)的二甲苯(42mL)溶液在密封的压力烧瓶中加热到140℃过夜。在冷却到室温之后，反应用EtOAc稀释并用饱和的NaHCO3和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥然后浓缩。将粗品物质通过硅胶色谱法纯化(3-10％MeOH-CH2Cl2梯度)，得到1-[2-(5-{4-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-乙酮(1.58g,2.87mmol,34％收率)。LCMS-ESI+：计算值C30H41N6O4:549.3(M+H+)；实测值：549.3(M+H+)。
(1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：向在二氧六环(5mL)中的1-[2-(5-{4-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-乙酮(500mg,0.91mmol)加入含4N HCl的二氧六环(3mL)。将悬浮液搅拌2小时，然后浓缩，得到粗品胺的盐酸盐(530mg)。向在DMF(2mL)中的一部分粗品胺(200mg,0.41mmol)加入N-甲基吗啉(270μl,2.44mmol)。在所有物质溶解之后，加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(144mg,0.82mmol)和HATU(312mg,0.82mmol)。在搅拌1小时之后，反应用AcOH淬灭，然后通过反相制备性HPLC纯化(10-85％MeCN-H2O；0.1％甲酸改性剂)，得到(1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(56mg,0.085mmol,21％收率)。1H-NMR：400MHz,(DMSO-d6)δ：11.68(s,2H),7.62(m,4H),7.41(s,2H),7.27(d,2H),5.07-5.05(m,2H),4.06(t,2H),3.80(m,4H),3.54(s,6H),2.13(m,4H),1.95(m,6H),0.90(d,6H),0.85(d,6H)。LCMS-ESI+：计算值C34H47N8O6:663.4(M+H+)；实测值：663.1(M+H+)。
实施例AY
(2-甲基-1-{2-[5-(4-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(5.00g,11.1mmol)、TMS-乙炔(7.90mL,55.5mmol)和三乙胺(4.64mL,33.3mmol)的DMF(56mL)溶液用氮气脱气20分钟。向经过脱气的溶液加入Pd(PPh3)4(1.28g,1.11mmol)和CuI(106mg,0.56mmol)。将压力烧瓶密封，然后在80℃加热过夜。在冷却到室温之后，将反应浓缩，然后用EtOAc稀释并用水洗涤。将水相反萃取两次，然后将有机相合并并用Na2SO4干燥。在浓缩之后，将粗品物质通过硅胶色谱法纯化(10-80％EtOAc-己烷梯度)，得到(2-甲基-1-{2-[5-(4-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-丙基)-氨基甲酸甲基酯(3.08g,6.60mmol,59％收率)。LCMS-ESI+：计算值C25H35N4O3Si：467.3(M+H+)；实测值：467.1(M+H+)。
(1-{2-[5-(4-乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：向在MeOH中的(2-甲基-1-{2-[5-(4-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-丙基)-氨基甲酸甲基酯(3.08g,6.60mmol)加入K2CO3(1.82g,13.2mmol)。在搅拌5小时之后，将反应过滤，然后浓缩。残余物用EtOAc稀释然后用H2O洗涤。水相用EtOAc反萃取两次，然后将有机相合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品物质通过硅胶色谱法纯化(5-10％MeOH-CH2Cl2梯度)，得到(1-{2-[5-(4-乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(2.62g,6.6mmol,定量收率)。LCMS-ESI+：计算值C22H27N4O3:395.2(M+H+)；实测值：395.2(M+H+)。
[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：将(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(947mg,2.11mmol)、(1-{2-[5-(4-乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(1.00g,2.53mmol)和三乙胺(882μl,6.33mmol)在DMF(13mL)中的溶液用氮气脱气20分钟。向经过脱气的溶液加入Pd(PPh3)4(244mg,0.21mmol)和CuI(40mg,0.21mmol)。将压力烧瓶密封，然后在80℃加热过夜。在冷却到室温之后，将反应浓缩，然后用EtOAc稀释并用水洗涤。将水相反萃取两次，然后将有机相合并并用Na2SO4干燥。在浓缩之后，将粗品物质通过硅胶色谱法纯化(0-20％MeOH-EtOAc梯度)然后通过反相制备性HPLC纯化(10-85％MeCN-H2O；0.1％甲酸改性剂)，得到[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(600mg,1.00mmol,47％收率)。1H-NMR：400MHz,(DMSO-d6)δ：11.84(s,2H),7.75(d,4H),(7.56(s,2H),7.47(d,4H),7.28(d,2H),5.06(m,2H),4.06-4.04(m,2H),3.80(m,4H),3.54(s,6H),2.14(m,4H)2.00-1.90(m,6H),0.89(d,6H),0.84(d,6H)。LCMS-ESI+：计算值C42H51N8O6:763.4(M+H+)；实测值：763.4(M+H+)。
实施例AZ
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：将(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(244mg,0.54mmol)、[2-甲基-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯(270mg,0.49mmol)和K2CO3水溶液(490μl的2M溶液,0.98mmol)在甲苯(3mL)和DMF(1mL)中的溶液用氮气脱气20分钟。向经过脱气的溶液加入Pd(PPh3)4(31mg,0.027mmol)和PdCl2(dppf)(20mg,0.027mmol)然后将反应加热到80℃过夜。在冷却到室温之后，将反应用乙酸淬灭，过滤，然后浓缩。将粗产物通过反相制备性HPLC纯化(10-85％MeCN-H2O；0.1％甲酸改性剂)，得到[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(149mg,0.19mmol,35％收率)。1H-NMR：400MHz,(DMSO-d6)δ：11.82(s,1H),11.79(s,1H),8.21-8.16(m,2H),7.92-7.79(m,8H),7.62(s,1H),7.54(s,1H),7.31-7.29(m,2H),5.10(m,2H),4.09-4.07(m,2H),3.82(m,4H),3.54(s,6H),2.20-1.85(m,10H),0.95-0.86(m,12H)。LCMS-ESI+：计算值C44H53N8O6:789.4(M+H+)；实测值：789.2(M+H+)。
实施例AA1
2,6-蒽-双-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷：2,6-二溴蒽(500mg,1.49mmol)、双(频哪醇根合)二硼(756mg,2.98mmol)和KOAc(585mg,5.96mmol)在DMSO(10mL)中的混合物用氮气脱气20分钟。向经过脱气的溶液加入PdCl2(dppf)(55mg,0.075mmol)，然后将反应加热到80℃过夜。在冷却到室温之后，将反应倾倒在H2O中并用CH2Cl2提取。收集有机相然后用H2O和盐水洗涤。在用Na2SO4干燥之后，将有机相浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(30-100％CH2Cl2-己烷梯度)，得到2,6-蒽-双-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(241mg,0.56mmol,38％收率)。1H-NMR：400MHz,(DMSO-d6)δ：8.57(s,2H),8.46(s,2H),8.00(d,2H),7.79(d,2H)。
1-[2-(5-{6-[2-(1-1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-蒽-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-乙酮：将2,6-蒽-双-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(241mg,0.56mmol)、2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(531mg,1.68mmol)和K2CO3水溶液(1.12mL的2M溶液,2.24mmol)在甲苯(6mL)和DMF(1mL)中的溶液用氮气脱气20分钟。向经过脱气的溶液加入Pd(PPh3)4(32mg,0.028mmol)和PdCl2(dppf)(21mg,0.028mmol)，然后将反应加热到80℃过夜。在冷却到室温之后，将反应浓缩。将粗品物质用EtOAc稀释，然后用饱和的NaHCO3洗涤。将水相反萃取两次，然后将有机层合并，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过反相制备性HPLC纯化(20-80％MeCN-H2O；0.1％甲酸改性剂)，得到1-[2-(5-{6-[2-(1-1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-蒽-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-乙酮(117mg,0.18mmol,32％收率)。LCMS-ESI+：计算值C38H45N6O4:649.4(M+H+)；实测值：648.9(M+H+)。
(1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-蒽-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：向在二氧六环(5mL)中的1-[2-(5-{6-[2-(1-1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-蒽-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-乙酮(117mg,0.18mmol)加入含4N HCl的二氧六环(180μl,0.72mmol)。将悬浮液过夜，然后浓缩，得到粗品胺的盐酸盐。向在DMF(3mL)中的胺加入N-甲基吗啉(119μl,1.08mmol)。在所有物质溶解之后，加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(76mg,0.43mmol)和HATU(151mg,0.40mmol)。在搅拌过夜之后将反应用AcOH淬灭，然后通过反相制备性HPLC纯化(15-70％MeCN-H2O；0.1％甲酸改性剂)，得到(1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-蒽-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(46mg,0.098mmol,54％收率)。1H-NMR：400MHz,(DMSO-d6)δ：11.84(s,2H),8.38(s,2H),8.31(s,2H),8.00(d,2H),7.86(d,2H),7.62(s,2H),7.30(d,2H),5.12(m,2H),4.10(m,2H),3.84(m,4H),3.55(s,6H),2.18-1.95(m,10H),0.96(d,6H),0.88(d,6H)。LCMS-ESI+：计算值C42H51N8O6:763.4(M+H+)；实测值：763.1(M+H+)。
实施例AB1
4,4-二氟-2-[5-(4-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4,4-二氟-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(700mg,1.56mmol)、TMS-乙炔(1.11mL,7.79mmol)和三乙胺(1.1mL,7.8mmol)在DMF(8mL)中的溶液用氮气脱气20分钟。向经过脱气的溶液加入Pd(PPh3)4(180mg,0.16mmol)和CuI(14.8mg,0.078mmol)。将压力烧瓶密封，然后在80℃加热过夜。在冷却到室温之后，将反应浓缩，然后用EtOAc稀释并用水洗涤。将水相反萃取两次，然后将有机相合并并用Na2SO4干燥。在浓缩之后，将粗品物质通过硅胶色谱法纯化(10-50％EtOAc-己烷梯度)，得到4,4-二氟-2-[5-(4-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(547g,1.23mmol,79％收率)。LCMS-ESI+：计算值C23H30F2N3O2Si：446.2(M+H+)；实测值：445.8(M+H+)。
(1-{4,4-二氟-2-[5-(4-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：向在二氧六环(6mL)中的4,4-二氟-2-[5-(4-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(547mg,1.23mmol)加入含4N HCl的二氧六环(1.65mL,6.6mmol)。将悬浮液搅拌过夜，然后浓缩，得到将粗品胺的盐酸盐。向在DMF(5mL)中的胺加入N-甲基吗啉(406μl,3.69mmol)。在所有物质溶解之后，加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(236mg,1.35mmol)和HATU(513mg,1.35mmol)。在搅拌2小时之后，将反应浓缩，然后用EtOAc稀释并用H2O洗涤。将水相反萃取两次，然后将有机层合并，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化(20-60％EtOAc-己烷梯度)，得到(1-{4,4-二氟-2-[5-(4-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(412mg,0.82mmol,67％收率)。LCMS-ESI+：计算值C25H33F2N4O3Si：503.2(M+H+)；实测值：503.2(M+H+)。
(1-{2-[5-(4-乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4,4-二氟-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：向在MeOH(8mL)中的(1-{4,4-二氟-2-[5-(4-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(412mg,0.82mmol)加入K2CO3(227mg,1.64mmol)。在搅拌5小时之后，将反应过滤然后浓缩。残余物用EtOAc稀释然后用H2O洗涤。水相用EtOAc反萃取两次，然后将有机相合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品物质通过硅胶色谱法纯化(20-80％EtOAc-己烷梯度)，得到(1-{2-[5-(4-乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(371mg,0.82mmol,定量收率)。LCMS-ESI+：计算值C22H25F2N4O3:431.2(M+H+)；实测值：431.1(M+H+)。
[1-(2-{5-[4-(4-{2-[4,4-二氟-1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：将(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(400mg,0.89mmol)、(1-{2-[5-(4-乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(371mg,0.89mmol)、和三乙胺(372μl,2.67mmol)在DMF(8mL)中的溶液用氮气脱气20分钟。向经过脱气的溶液加入Pd(PPh3)4(103mg,0.089mmol)和CuI(17mg,0.089mmol)。将压力烧瓶密封，然后在80℃加热过夜。在冷却到室温之后，将反应用AcOH淬灭，然后通过反相制备性HPLC纯化(10-70％MeCN-H2O；0.1％甲酸改性剂)，然后通过硅胶色谱法纯化(0-10％MeOH-EtOAc梯度)，得到[1-(2-{5-[4-(4-{2-[4,4-二氟-1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(231mg,0.29mmol,33％收率)。1H-NMR：400MHz,(DMSO-d6)δ：12.04(s,1H),11.84(s,1H),7.78-7.76(m,4H),7.61(s,1H),7.56(s,1H),7.50-7.48(m,6H),7.28(d,2H),5.29(t,1H),5.07(m,1H),4.52(m,1H),4.24-4.14(m,1H),4.06(t,1H),3.93(t,1H),3.80(m,2H),3.55(s,3H),3.54(s,3H),2.93(m,1H),2.77(m,1H),2.14-1.88(m,6H),0.90-0.84(m,12H)。LCMS-ESI+：计算值C42H49N8O6:799.4(M+H+)；实测值：799.0(M+H+)。
实施例AC1
2-[(4-溴-苯甲酰基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：向在DMF(25mL)中的2-氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.00g,4.97mmol)和4-溴-苯甲酸(996mg,4.97mmol)加入N-甲基吗啉(655μl,5.96mmol)和HATU(1.89g,4.97mmol)。在搅拌3小时之后，将反应浓缩，然后用EtOAc稀释并用1N HCl、饱和的NaHCO3、和盐水洗涤。有机相然后用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品物质通过硅胶色谱法纯化(20-50％EtOAc-己烷梯度)，得到2-[(4-溴-苯甲酰基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.91g,4.97mmol,定量收率)。LCMS-ESI+：计算值C17H24BrN2O3:383.1(M+H+)；实测值：383.6(M+H+)。
(1-{2-[(4-溴-苯甲酰基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：向在二氧六环(15mL)中的2-[(4-溴-苯甲酰基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.00g,2.61mmol)加入含4N HCl的二氧六环(5mL,20mmol)。将溶液搅拌过夜，然后浓缩，得到粗品胺的盐酸盐。向在DMF(13mL)中的胺加入N-甲基吗啉(574μl,5.22mmol)、2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(457mg,2.61)和HATU(992mg,2.61mmol)。在搅拌2小时之后将反应浓缩，然后用EtOAc稀释并用1N HCl、饱和的NaHCO3、和盐水洗涤。将粗产物通过硅胶色谱法纯化(100％EtOAc)，得到(1-{2-[(4-溴-苯甲酰基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(950mg,2.18mmol,84％收率)。LCMS-ESI+：计算值C19H27BrN3O4:440.1(M+H+)；实测值：440.2(M+H+)。
[1-(2-{[(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：将(1-{2-[(4-溴-苯甲酰基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(104mg,0.24mmol)、[2-甲基-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯(117mg,0.24mmol)和K3PO4水溶液(480μl的2M溶液,0.96mmol)在DME(3mL)中的溶液用氮气脱气20分钟。向经过脱气的溶液加入Pd(PPh3)4(13.9mg,0.012mmol)然后将反应加热到80℃过夜。在冷却到室温之后，将反应浓缩并通过反相制备性HPLC纯化(15-60％MeCN-H2O；0.1％甲酸改性剂)，得到[1-(2-{[(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(26mg,0.036mmol,15％收率)。1H-NMR：400MHz,(DMSO-d6)δ：11.8(s,1H),8.61(m,1H),7.94-7.73(m,9H),7.34(d,1H),7.29(d,1H),5.08(m,1H),4.23(t,1H),4.30(m,1H),4.07(t,1H),4.01(t,1H),4.07-4.01(m,1H),3.18(m,2H),3.73-3.70(m,1H),3.61(m,1H),3.63(s,3H),3.61(s,3H),2.16-1.81(m,10H),0.90-0.84(m,12H)。LCMS-ESI+：计算值C39H52N7O7:730.4(M+H+)；实测值：730.1(M+H+)。
实施例AD1
1-(4-乙氧基羰基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-羧酸：将在H2O(13ml)和甲苯(50mL)中的2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-羧酸甲基酯(2.00g)、1.0M氢氧化四丁基铵的混合物在环境温度搅拌2小时。将混合物浓缩，与甲苯共蒸发(3x100mL)并高真空干燥。向残余物加入4-碘-苯甲酸乙基酯(2.40g)，与甲苯共蒸发(2x20mL)。加入碘化亚铜(0.829g)和DMF(10mL)并将反应混合物在95℃加热18小时，加以保护以免受光影响。向经过冷却的反应混合物加入3N氢氧化铵并用二氯甲烷提取(4x)。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0-5％甲醇/二氯甲烷+1％三乙胺)，得到1-(4-乙氧基羰基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-羧酸(1.155g)，为三乙基铵盐：LCMS-ESI-：计算值C15H12NO5:286.27(M-H+)；实测值：286.1(M-H+)。
1-(4-羧基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-羧酸：在0℃向1-(4-乙氧基羰基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-羧酸(1.155g)的THF(20mL)溶液加入5M氢氧化钠(1.19mL)并将混合物在环境温度搅拌过夜。用浓盐酸将反应混合物酸化到pH1，产生沉淀物。通过过滤收集固体，用H2O洗涤并高真空干燥，得到1-(4-羧基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-羧酸(0.7196g)。LCMS-ESI-：计算值C13H8NO5:258.2(M-H+)；实测值：258.1(M-H+)。
4-(2-溴-乙酰基)-1-[4-(2-溴-乙酰基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮：将在含DMF(4滴)的二氯甲烷(20mL)中的1-(4-羧基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-羧酸(0.696g)和草酰氯(2.34mL)的混合物在环境温度搅拌4小时，然后浓缩，与甲苯共蒸发(3x)并高真空干燥。在0℃将得到的残余物悬浮在二氯甲烷(10mL)中并在15分钟的过程中用含2.0M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的乙醚(4.0mL)处理，得到棕色混合物。将反应混合物温热到环境温度过夜，然后浓缩。将得到的棕色固体悬浮在乙酸乙酯(10mL)中并冷却到0℃。在5分钟的过程中加入含5.7M HBr的乙酸并在1小时过程中将反应混合物温热到环境温度。加入固体碳酸氢钠(0.3g)并搅拌30分钟。加入H2O，得到带有棕色沉淀物的两相混合物。过滤除去固体并用二氯甲烷提取滤液(2x)，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,30-80％乙酸乙酯/己烷)，得到4-(2-溴-乙酰基)-1-[4-(2-溴-乙酰基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮(0.555g)。LCMS-ESI+：计算值C15H12Br2NO3:414.06(M+H+)；实测值：411.9,413.9,415.8(M+H+)。
2-[5-(1-{4-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将4-(2-溴-乙酰基)-1-[4-(2-溴-乙酰基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮(0.555g)和吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯(0.6g)和二异丙基乙胺(0.48mL)在乙腈(10.8mL)中的混合物在环境温度搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤并用乙酸乙酯反萃取。合并的有机层用稀盐水洗涤(2x)，干燥(MgSO4)并浓缩，得到棕色油状物(1.034g)。LCMS-ESI-：计算值C35H42N3O11:680.73(M-H+)；实测值：680.3(M-H+)。将残余物溶解于甲苯(5.5mL)并加入乙酸铵(2.066g)。将反应混合物在100℃搅拌2小时，然后浓缩。将残余物在二氯甲烷和稀碳酸氢钠溶液之间分配。水层用包含甲醇的二氯甲烷提取(3x)并将合并的有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0-15％甲醇/二氯甲烷)，得到2-[5-(1-{4-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.098g)。LCMS-ESI+：计算值C35H44N7O5:642.76(M+H+)；实测值：642.1(M+H+)。
[1-(2-{5-[1-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：将在二氯甲烷(6.0mL)中的2-[5-(1-{4-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.098g)在环境温度用含4N HCl的二氧六环(2.0mL)处理90分钟。将反应混合物浓缩并真空干燥过夜。将残余物溶解于DMF(2.0mL)并向这个溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(0.055g)、4-甲基吗啉(0.099mL)，随后加入HATU(0.116g)。将反应混合物在环境温度下搅拌90分钟，然后浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷并用稀碳酸氢钠溶液洗涤。水层用二氯甲烷反萃取并将合并的有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(Gemini,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到[1-(2-{5-[1-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯，为其双TFA盐(0.037g)：1H-NMR：300MHz,(DMSO-d6)δ：8.14(s,2H),7.88(d,J＝8.4,2H),7.79(d,J＝7.2,1H),7.63(d,J＝8.4,2H),7.35-7.30(m,2H),6.88(s,H),6.74(d,J＝8.4,1H),5.13-5.10(m,2H),3.90-3.80(m,8H),3.53(s,6H),2.40-2.01(m,10H),0.83-0.75(m,12H)；LCMS-ESI+：计算值C39H50N9O7:756.86(M+H+)；实测值：756.3(M+H+)。
实施例AE1
2-苄基氧基-4-溴-吡啶：将在苯(10mL)中的4-溴-1H-吡啶-2-酮(0.613g)、碳酸银(0.63g)和苄基溴(0.50mL)的混合物在50℃加热24小时，加以保护以免受光影响。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物过滤通过Celite的垫层，将其用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0-10％乙酸乙酯/己烷)，得到2-苄基氧基-4-溴-吡啶(0.6043g)：LCMS-ESI+：计算值C12H11BrNO：265.12(M+H+)；实测值：263.8,265.8(M+H+)。
2-{5-[4-(2-苄基氧基-吡啶-4-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在K2CO3水溶液/二甲氧基乙烷(1.82mL/5.0mL)中的2-苄基氧基-4-溴-吡啶(0.292g)、2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.533g，根据WO2008021927A2制备)和Pd(PPh3)4(0.064g)的混合物在80-90℃加热8小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-80％乙酸乙酯/己烷)，得到2-{5-[4-(2-苄基氧基-吡啶-4-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.530g)：LCMS-ESI+：计算值C30H33N4O3:497.6(M+H+)；实测值：497.0(M+H+)。
2-[5-[4-(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-苯基]-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：在0℃向2-{5-[4-(2-苄基氧基-吡啶-4-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.530g)的DMF(5.0mL)溶液加入60％氢化钠(0.047g)。在搅拌5分钟之后，加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯并将反应混合物搅拌2小时。加入饱和的氯化铵并将混合物用乙酸乙酯提取(2x)。有机层用5％氯化锂溶液(2x)、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-80％乙酸乙酯/己烷)，得到2-[5-[4-(2-苄基氧基-吡啶-4-基)-苯基]-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.495g)。LCMS-ESI+：计算值C36H47N4O4Si：627.87(M+H+)；实测值：627.1(M+H+)。将在乙醇(5.5mL)中的2-[5-[4-(2-苄基氧基-吡啶-4-基)-苯基]-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.495g)和10％Pd/C(0.023g)的混合物在氢气气氛下搅拌1小时。将反应混合物过滤通过CELITE的垫层，将其用甲醇洗涤。将滤液浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0-10％甲醇/乙酸乙酯)，得到2-[5-[4-(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-苯基]-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.3027g)：LCMS-ESI+：计算值C29H41N4O4Si：537.47(M+H+)；实测值：537.0(M+H+)。
2-[4-(4-{4-[2-(1-叔丁基氨甲酰基-吡咯烷-2-基)-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：向2-[5-[4-(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-苯基]-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.3027g)的乙醇(5.0mL)溶液加入氢氧化四丁基铵(0.375mL的1.5M溶液)并将反应混合物搅拌1小时，然后浓缩，得到无色油状物。将残余物从乙腈冻干，得到黄色残余物。向这个残余物加入2-[4-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.301g,通过使用氢化钠在DMF中使2-(4-溴-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(根据WO2008021927A2制备)与2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯反应制备)并将混合物与甲苯共蒸发(15mL)。加入DMF(1.0mL)和碘化亚铜(I)(0.035g)并将反应混合物在95℃搅拌24小时，加以保护以免受光影响。向反应混合物加入碘化四丁基铵(50mg)并使反应继续2天。加入更多的2-[4-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.35g)和碘化亚铜(I)(0.050g)并使反应继续24小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并用3N氢氧化铵洗涤。水层用乙酸乙酯反萃取(2x)。合并的有机层用3N氢氧化铵、H2O、盐水洗涤并干燥(MgSO4)，然后浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0-10％异丙醇/己烷)，得到不纯的产物，将其通过制备性反相HPLC再次纯化(Gemini,25-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到2-[4-(4-{4-[2-(1-叔丁基氨甲酰基-吡咯烷-2-基)-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.042g)：LCMS-ESI+：计算值C47H72N7O7Si2:903.28(M+H+)；实测值：902.2,903.2(M+H+)。
[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：将在二氯甲烷(1.0mL)中的2-[4-(4-{4-[2-(1-叔丁基氨甲酰基-吡咯烷-2-基)-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.042g)在环境温度用三氟乙酸(0.3mL)处理7小时。将反应混合物浓缩并真空干燥1小时。将残余物溶解于DMF(0.7mL)并向这个溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(0.013g)、4-甲基吗啉(0.024mL)，随后加入HATU(0.028g)。将反应混合物在环境温度下搅拌45分钟，然后加入更多的4-甲基吗啉(0.024mL)。使反应继续30分钟，用乙酸乙酯稀释，用稀碳酸氢钠溶液、盐水洗涤并干燥(MgSO4)，浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(Gemini,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯，为其双TFA盐(0.077mg)：1H-NMR：300MHz,(CD3OD)δ：8.48(d,J＝7.2,1H),7.96-7.80(m,6H),7.64(s,1H),6.92-6.85(m,2H),5.29-5.17(m,2H),4.26-3.88(m,8H),3.66(s,6H),2.60-2.01(m,12H),0.83-0.75(m,12H)；LCMS-ESI+：计算值C39H50N9O7:756.86(M+H+)；实测值：756.3(M+H+)。
实施例AF1
2-(4-溴-苄基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：向在DMF(40mL)中的4-溴-苄基胺(2.00g)、Boc-L-脯氨酸(2.01g)、和4-甲基吗啉(3.26mL)的混合物加入HATU(3.48g)。将反应混合物搅拌45分钟，然后浓缩，用二氯甲烷稀释并用10:1H2O/饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。水层用二氯甲烷反萃取并将合并的有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,50-100％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(4-溴-苄基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(3.38g)：LCMS-ESI+：计算值C17H24BrN2NaO3:405.29(M+Na+)；实测值：405.0(M+Na+)。
2-({4'-[2-(1-叔丁基氨甲酰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基甲基}-氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在H2O(2.0mL)/二甲氧基乙烷(6.0mL)中的2-(4-溴-苄基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.257g)、2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.309g，根据WO2008021927A2制备)、NaHCO3(0.186g)和Pd(PPh3)4(0.064g)的混合物在80℃加热16小时。将反应混合物冷却并浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷，用H2O洗涤。水层用二氯甲烷反萃取并将合并的有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,50-100％乙酸乙酯/己烷)，得到2-({4'-[2-(1-叔丁基氨甲酰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基甲基}-氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.280g)：LCMS-ESI+：计算值C35H46N5O5:616.76(M+H+)；实测值：616.1(M+H+)。
[1-(2-{5-[4'-({[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-甲基)-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：将在二氯甲烷(5.0mL)中的2-({4'-[2-(1-叔丁基氨甲酰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基甲基}-氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.280g)在环境温度用含4NHCl的二氧六环(3.0mL)处理2小时。将反应混合物浓缩并真空干燥过夜，得到黄色粉末(0.2548g)。将黄色粉末(0.129g)溶解于DMF(2.0mL)并向这个溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(0.090g)、4-甲基吗啉(0.136mL)，随后加入HATU(0.192g)。将反应混合物在环境温度下搅拌90分钟，然后浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷并用稀碳酸氢钠溶液洗涤。水层用二氯甲烷反萃取并将合并的有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(Gemini,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到[1-(2-{5-[4'-({[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-甲基)-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯，为其双TFA盐(0.089mg)。
1H-NMR：300MHz,(DMSO-d6)δ：8.40-8.37(m,1H),8.02(s,1H),7.83(d,J＝8.4,2H),7.72(d,J＝8.1,2H),7.63(d,J＝8.4,2H),7.37-7.29(m,3H),4.90-4.87(m,1H),4.35-4.28(m,3H),4.03-3.95(m,4H),3.90-3.80(m,3H),3.53(s,6H),2.30-1.80(m,10H),0.90(d,J＝6.9,3H),0.86(d,J＝6.3,3H),0.78(d,J＝6.6,3H),0.68(d,J＝6.9,3H)。
LCMS-ESI-：计算值C39H50N7O7:728.86(M-H+)；实测值：728.2(M-H+)。
实施例AG1
2-(6-溴-异喹啉-1-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：向在DMF(10mL)中的6-溴-异喹啉-1-基胺(0.80g)、Boc-L-脯氨酸(0.803g)、和4-甲基吗啉(0.83mL)的混合物加入HATU(1.39g)。将反应混合物搅拌6小时。加入另外的Boc-L-脯氨酸(0.803g)、4-甲基吗啉(0.83mL)和HATU(1.39g)并将反应在环境温度下搅拌过夜然后浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯并用10:1H2O/饱和的碳酸氢钠溶液、5％氯化锂溶液、盐水洗涤并干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-70％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(6-溴-异喹啉-1-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.74g)：LCMS-ESI+：计算值C19H23BrN3O3:421.31(M+H+)；实测值：419.8,421.8(M+H+)。
2-(6-{4-[2-(1-叔丁基氨甲酰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-异喹啉-1-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在2M K2CO3水溶液(1.4mL)/二甲氧基乙烷(3.0mL)中的2-(6-溴-异喹啉-1-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.426g)、2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.405g，根据WO2008021927A2制备)、和Pd(PPh3)4(0.053g)的混合物在90℃加热16小时。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,50-100％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(6-{4-[2-(1-叔丁基氨甲酰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-异喹啉-1-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.272g)：LCMS-ESI+：计算值C37H45N6O5:653.78(M+H+)；实测值：653.1(M+H+)。
[1-(2-{5-[4-(1-{[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-异喹啉-6-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：将在二氯甲烷(5.0mL)中的2-(6-{4-[2-(1-叔丁基氨甲酰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-异喹啉-1-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.272g)用含4N HCl的二氧六环(5.0mL)在环境温度处理2小时。将反应混合物浓缩并悬浮在乙醚中。通过过滤收集固体，用乙醚洗涤并真空干燥过夜，得到黄色粉末(0.2279g)。将黄色粉末(0.1005g)溶解于DMF(1.5mL)并向这个溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(0.061g)、4-甲基吗啉(0.092mL)，随后加入HATU(0.130g)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时然后用乙酸乙酯稀释，用稀碳酸氢钠溶液、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。将有机层浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(Gemini,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到[1-(2-{5-[4-(1-{[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-异喹啉-6-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯，为其双TFA盐(0.093mg)。
1H-NMR：300MHz,(DMSO-d6)δ：8.36(s,1H),8.30-8.15(m,2H),8.13(s,1H),8.05-7.95(m,3H),7.88(d,J＝8.7,2H),7.70(d,J＝8.4,1H),7.32(d,J＝8.7,1H),7.29(d,J＝8.7,1H),5.10-5.05(m,1H),4.70-4.65(m,1H),4.10-3.908(m,3H),4.03-3.95(m,4H),3.90-3.80(m,3H),3.49(s,6H),2.39-1.80(m,10H),0.90-0.70(m,12H)：LCMS-ESI-：计算值C41H51N8O7:767.89(M+H+)；实测值：767.2(M+H+)。
实施例AH1
2-溴-1-[7-(2-溴-乙酰基)-5,5-二氧代-5H-5λ6-二苯并噻吩-3-基]-乙酮：将在包含DMF(0.2mL)的二氯甲烷(250mL)中的5,5-二氧代-5H-5λ6-二苯并噻吩-3,7-二羧酸(10.85g，根据OL’Khouk等人，Russian J.Org.Chem.2006,42(8)1164-1168制备)和草酰氯(31.11mL)的混合物在环境温度搅拌6小时。通过过滤除去少量的固体物质并将滤液浓缩，得到棕色固体。
将这个棕色固体悬浮在二氯甲烷中并冷却到0℃。向这个混合物加入含2.0M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的己烷(52.5mL)并在16小时过程中温热到环境温度。将反应混合物浓缩，得到棕色残余物。将得到的棕色残余物悬浮在乙酸乙酯(200mL)中并冷却到0℃。缓慢加入含5.7M氢溴酸的乙酸(15.3mL)并在0℃搅拌1小时，然后在环境温度搅拌1小时。将反应混合物用固体碳酸氢钠淬灭并搅拌30分钟。加入饱和的碳酸氢钠溶液，得到棕色沉淀物。收集固体，用H2O、乙酸乙酯洗涤并真空干燥，得到2-溴-1-[7-(2-溴-乙酰基)-5,5-二氧代-5H-5λ6-二苯并噻吩-3-基]-乙酮，为棕色固体(25g)：LCMS-ESI-：计算值C16H11Br2O4S：459.12(M+H+)；实测值：未检测到产物质量。
2-(5-{7-[2-(1-叔丁基-氨甲酰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-5,5-二氧代-5H-5λ6-二苯并噻吩-3-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在乙腈(300mL)中的2-溴-1-[7-(2-溴-乙酰基)-5,5-二氧代-5H-5λ6-二苯并噻吩-3-基]-乙酮(25g)、Boc-L-脯氨酸(15.82g)和二异丙基乙胺(12.6mL)的混合物在环境温度搅拌3小时。将反应混合物浓缩并将残余物溶解于乙酸乙酯，用盐水洗涤并用乙酸乙酯反萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-800％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色泡沫状物(10g)。LCMS-ESI-：计算值C36H41N2O12S：725.79(M-H+)；实测值：725.1(M-H+)。将在二甲苯(20mL)中的黄色泡沫状物(7g)和乙酸铵(3.72g)的混合物在120℃搅拌3.5小时然后冷却。用乙酸乙酯稀释并用稀碳酸氢钠溶液洗涤。水层用乙酸乙酯提取(3x)，然后用包含甲醇的二氯甲烷洗涤(3x)。将合并的有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0-5％甲醇/乙酸乙酯)，得到2-(5-{7-[2-(1-叔丁基-氨甲酰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-5,5-二氧代-5H-5λ6-二苯并噻吩-3-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(4.56g)：LCMS-ESI+：计算值C36H43N6O6S：687.82(M+H+)；实测值：687.0(M+H+)。
(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-5,5-二氧代-5H-5λ6-二苯并噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将在二氯甲烷(50mL)中的2-(5-{7-[2-(1-叔丁基-氨甲酰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-5,5-二氧代-5H-5λ6-二苯并噻吩-3-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(4.56g)在环境温度用含4N HCl的二氧六环(50mL)处理3小时。将反应混合物浓缩，与乙醚研磨并将橙色的固体真空干燥过夜。将一部分的这种橙色(0.15g)溶解于DMF(2.5mL)并向这个溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(0.187g)、4-甲基吗啉(0.13mL)，随后加入HATU(0.184g)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时然后用乙酸乙酯稀释，用稀碳酸氢钠溶液、5％氯化锂溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(Gemini,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)并冻干，得到(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-5,5-二氧代-5H-5λ6-二苯并噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯，为其双TFA盐(0.150mg)：1H-NMR：300MHz,(DMSO-d6)δ：8.40-8.14(m,8H),7.33(d,J＝8.1,2H),5.13-5.10(m,2H),4.13-4.07(m,2H),3.90-3.80(m,4H),3.53(s,6H),2.34-1.98(m,10H),0.85(d,J＝6.6,6H),0.81(d,J＝6.6,6H)。
LCMS-ESI+：计算值C40H49N8O8S：801.92(M+H+)；实测值：801.2(M+H+)。
实施例AI1
2-{5-[4-(5-溴-噻吩-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在2M K2CO3(3.06mL)/二甲氧基乙烷(6.12mL)中的2,5-二溴-噻吩(4.93g)、2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.896g，根据WO2008021927A2制备)、和Pd(PPh3)4(0.118g)的混合物在90℃加热8小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到2-{5-[4-(5-溴-噻吩-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.955g)：LCMS-ESI+：计算值C22H25BrN3O2S：475.42(M+H+)；实测值：473.8,475.9(M+H+)。
2-(5-{4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-噻吩-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在1,4-二氧六环中的2-{5-[4-(5-溴-噻吩-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.4807g)、双(频哪醇根合)二硼(0.54g)、Pd(PPh3)4(0.058)和乙酸钾(0.257g)的混合物在90℃加热16小时。将反应混合物冷却到环境温度并用乙酸乙酯稀释。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-80％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(5-{4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-噻吩-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.3752g)，为棕色泡沫状物：LCMS-ESI+：计算值C28H37BN3O4S：522.48(M+H+)；实测值：521.9(M+H+)。
2-[5-(5-{4-[2-(1-叔丁基氨甲酰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在2.0M碳酸氢钠溶液(0.33mL)和二甲氧基乙烷(0.66mL)中的2-(5-{4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-噻吩-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.1050g)、2-(4-溴-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.070g，根据WO2008021927A2制备)和Pd(PPh3)4(0.012g)的混合物在微波辐射下在120℃搅拌20分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,50-100％乙酸乙酯/己烷)，得到2-[5-(5-{4-[2-(1-叔丁基氨甲酰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.069g)，为棕色泡沫状物：LCMS-ESI+：计算值C34H43N6O4S：631.80(M+H+)；实测值：631.0(M+H+)。
[1-(2-{5-[4-(5-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-噻吩-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：将在二氯甲烷(3.0mL)中的2-[5-(5-{4-[2-(1-叔丁基氨甲酰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.069g)在环境温度用含4N HCl的二氧六环(3.0mL)处理30分钟。将反应混合物浓缩并真空干燥过夜，得到红棕色固体(0.084g)。将残余物溶解于DMF(1.0mL)并向这个溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(0.053g)、4-甲基吗啉(0.083mL)，随后加入HATU(0.113g)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时然后用乙酸乙酯稀释，用稀碳酸氢钠溶液、5％氯化锂溶液、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(Gemini,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)并冻干，得到[1-(2-{5-[4-(5-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-噻吩-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯，为其双TFA盐(0.040mg)。
1H-NMR：300MHz,(DMSO-d6)δ：8.09(s,1H),7.81(bRs,4H),7.65-7.60(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.402-7.30(m,21H),5.20-5.00(m,2H),4.10(q,J＝6.9,3H),3.90-3.80(m,3H),3.53(s,6H),2.40-1.90(m,10H),0.90-0.76(m,12H)：LCMS-ESI-：计算值C38H49N8O6S：745.90(M+H+)；实测值：745.2(M+H+)。
实施例AJ1
5-(4-溴-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑和4-(4-溴-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑：在0℃向5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑(0.997g)的DMF(15.0mL)溶液加入60％氢化钠(0.197g)。在搅拌5分钟之后，加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.18mL)并将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物浓缩，溶解于乙酸乙酯。有机层用5％氯化锂溶液(2x)、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,乙酸乙酯/己烷)，得到5-(4-溴-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑和4-(4-溴-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑的1:1混合物(0.89g)：LCMS-ESI+：计算值C15H22BrN2OSi：354.33(M+H+)；实测值：未检测到产物质量。
2-(5-{4'-[3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯和2-(5-{4'-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在K2CO3水溶液(0.51mL)/二甲氧基乙烷(1.5mL)中的5-(4-溴-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑和4-(4-溴-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑的1:1混合物(0.145g)、2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.150g，根据WO2008021927A2制备)和Pd(PPh3)4(0.020g)的混合物在80℃加热18小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,50-100％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(5-{4’-[3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯和2-(5-{4’-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的1:1混合物(0.0998g)：LCMS-ESI+：计算值C33H44N5O3Si：586.82(M+H+)；实测值：586.0(M+H+)。
[1-(2-{5-[4'-(3H-咪唑-4-基)-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：将在二氯甲烷(3.0mL)中的2-(5-{4’-[3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯和2-(5-{4’-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的1:1混合物(0.0998g)在环境温度用三氟乙酸(3.0mL)处理18小时。将反应混合物浓缩，与乙腈共同蒸发并通过制备性反相HPLC纯化(Gemini,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)并浓缩，得到黄色膜状物(0.087g)。将残余物溶解于DMF(1.0mL)并向这个溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(0.023g)、4-甲基吗啉(0.055mL)，随后加入HATU(0.049g)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释并用稀碳酸氢钠溶液、盐水洗涤并干燥(MgSO4)，浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(Gemini,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到[1-(2-{5-[4'-(3H-咪唑-4-基)-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯，为其双TFA盐(0.016mg)：1H-NMR：300MHz,(DMSO-d6)δ：9.10(s,1H),8.20(s,1H),8.05(bRs,1H),7.93-7.80(m,8H),7.32(d,J＝7.8,1H),5.20-5.12(m,1H),4.15-4.05(m,1H),3.85-3.80(m,3H),3.54(s,3H),2.40-1.85(m,6H),0.83(d,J＝7.2,3H),0.80(d,J＝6.9,3H)：LCMS-ESI+：计算值C29H33N6O3:513.61(M+H+)；实测值：513.1(M+H+)。
实施例AK1和AL1
2-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：向在DMF(100mL)中的4-溴-苯-1,2-二胺(5.0g)、Boc-L-脯氨酸(6.0g)、和4-甲基吗啉(5.88mL)的混合物加入HATU(10.7g)。将反应混合物搅拌16小时然后浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯并用5％氯化锂溶液(2x)、盐水洗涤并干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,30-60％乙酸乙酯/己烷)，得到深棕色泡沫状物。将棕色泡沫状物溶解于乙醇(100mL)并在密封管中在110-130℃加热2天。将反应混合物冷却并浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯并用1N HCl(3x)提取。水层用50％NaOH溶液碱化到pH10并用乙酸乙酯提取(2x)。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0-10％异丙醇/己烷)，得到2-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(6.5g)，为灰白色的泡沫状物：LCMS-ESI+：计算值C16H21BrN3O2:367.26(M+H+)；实测值：365.8,367.8(M+H+)。
2-{6-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在H2O(2.0mL)/二甲氧基乙烷(5.0mL)中的2-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.257g)、1,4-苯二硼酸频哪醇酯(1.158g)、Pd(PPh3)4(0.041g)和碳酸钾(0.485g)的混合物在微波中在120℃加热30分钟。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-70％乙酸乙酯/己烷)，得到2-{6-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.187g)：LCMS-ESI+：计算值C28H37BN3O4:490.42(M+H+)；实测值：490.0(M+H+)。
2-(6-{4-[2-(1-叔丁基氨甲酰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在2.0M碳酸钾溶液(0.35mL)和二甲氧基乙烷(1.0mL)中的2-{6-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.116g)、2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.112g，根据WO2008021927A2制备)和Pd(PPh3)4(0.014g)的混合物在90℃加热6小时。加入另外的Pd(PPh3)4(0.014g)并使反应继续12小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,1-30％异丙醇/己烷)和制备性反相HPLC(Gemini,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)，得到2-(6-{4-[2-(1-叔丁基氨甲酰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.035g)，为双-TFA盐：LCMS-ESI+：计算值C34H43N6O4:599.74(M+H+)；实测值：599.1(M+H+)。将一个反应副产物分离并进行测定，其为2-(6-{4'-[2-(1-叔丁基氨甲酰基-吡咯烷-2-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-联苯-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.013g)，为双-TFA盐：LCMS-ESI+：计算值C44H49N6O4:725.89.(M+H+)；实测值：725.1(M+H+)。
(1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将在二氯甲烷(1.0mL)中的2-(6-{4-[2-(1-叔丁基氨甲酰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.035g)在环境温度用含4N HCl的二氧六环(1.0mL)处理1小时。将反应混合物浓缩并真空干燥。将残余物溶解于DMF(1.0mL)并向这个溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(0.0155g)、4-甲基吗啉(0.023mL)，随后加入HATU(0.033g)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时然后用乙酸乙酯稀释并用稀碳酸氢钠溶液、5％氯化锂溶液、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。将有机层浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(Gemini,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到(1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯，为其双TFA盐(0.0226g)。
1H-NMR：300MHz,(CD3OD)δ：7.98(s,1H),7.90-7.70(m,8H),5.32(t,J＝6.9,1H),5.21(t,J＝6.9,1H),4.22(dd,J＝10.8,6.9,2H),4.10-3.80(m,4H),3.61(s,6H),2.65-1.80(m,10H),0.950-0.80(m,12H)：LCMS-ESI-：计算值C38H49N8O6:713.84(M+H+)；实测值：713.3(M+H+)。
实施例AL1
(1-{2-[6-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-联苯-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将在二氯甲烷(1.0mL)中的2-(6-{4'-[2-(1-叔丁基氨甲酰基-吡咯烷-2-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-联苯-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.013g)在环境温度用含4N HCl的二氧六环(1.0mL)处理1小时。将反应混合物浓缩并真空干燥。将残余物溶解于DMF(1.0mL)并向这个溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(0.0155g)、4-甲基吗啉(0.023mL)，随后加入HATU(0.033g)。在环境温度下搅拌1小时之后，加入另外的2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(0.0155g)、HATU(0.033g)，随后加入4-甲基吗啉(0.023mL)。在搅拌30分钟之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释并用稀碳酸氢钠溶液、5％氯化锂溶液、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。将有机层浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(Gemini,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到(1-{2-[6-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-联苯-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯，为其双TFA盐(0.0106g)。1H-NMR：300MHz,(CD3OD)δ：8.00(s,2H),7.90-7.70(m,14H),5.40-5.35(m,2H),4.28(d,J＝7.2,2H),4.15-3.85(m,5H),3.67(s,6H),2.65-2.06(m,10H),0.95(d,J＝6.6,6H),0.88(d,J＝6.6,6H)：LCMS-ESI-：计算值C48H55N8O6:839.99(M+H+)；实测值：839.4(M+H+)。
实施例AM1
2-(6-{4-[2-(1-叔丁基氨甲酰基-吡咯烷-2-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在2.0M碳酸钾溶液(0.18mL)和二甲氧基乙烷(0.36mL)中的2-{6-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.058g)、2-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.052g)和Pd(PPh3)4(0.0069g)的混合物在微波中在110℃加热30分钟，然后在120℃加热60分钟。加入另外的Pd(PPh3)4(0.069g)并将反应在90℃对流加热(heatedconventially)12小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法(硅胶,1-20％异丙醇/己烷)和制备性反相HPLC(Gemini,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化，得到2-(6-{4-[2-(1-叔丁基氨甲酰基-吡咯烷-2-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.0315g)，为双-TFA盐：LCMS-ESI+：计算值C38H45N6O4:649.79(M+H+)；实测值：649.1(M+H+)。
(1-{2-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将2-(6-{4-[2-(1-叔丁基氨甲酰基-吡咯烷-2-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.0315g)的二氯甲烷(2.0mL)溶液在环境温度用含4N HCl的二氧六环(1.0mL)处理1小时。将反应混合物浓缩并真空干燥。将残余物溶解于DMF(1.0mL)并向这个溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(0.0128g)、4-甲基吗啉(0.023mL)，随后加入HATU(0.027g)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时并加入另外的4-甲基吗啉(0.023mL)。
在搅拌30分钟之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用稀碳酸氢钠溶液、5％氯化锂溶液、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。将有机层浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(Gemini,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到(1-{2-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯，为其双TFA盐(0.0263g)。1H-NMR：300MHz,(CD3OD)δ：8.00(s,2H),7.90-7.70(m,8H),5.40-5.35(m,2H),4.28(d,J＝7.2,2H),4.15-3.85(m,4H),3.67(s,6H),2.65-2.06(m,10H),0.95(d,J＝6.6,6H),0.88(d,J＝6.6,6H)：LCMS-ESI-：计算值C42H51N8O6:763.90(M+H+)；实测值：763.3(M+H+)。
实施例AN1
2-[6-(5-{4-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在2.0M碳酸钾溶液(0.32mL)和二甲氧基乙烷(0.64mL)中的2-(5-{4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-噻吩-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.110g)、2-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.115g)和Pd(PPh3)4(0.012g)的混合物在微波中在110℃加热30分钟。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,50-100％乙酸乙酯/己烷)和制备性反相HPLC(Gemini,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)，得到2-[6-(5-{4-[2-(1-甲酰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.085g)，为双-TFA盐：LCMS-ESI+：计算值C38H45N6O4S：681.86(M+H+)；实测值：681.0(M+H+)。
[1-(2-{6-[5-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-噻吩-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：将2-[6-(5-{4-[2-(1-甲酰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.085g)的二氯甲烷(2.0mL)溶液在环境温度用含4N HCl的二氧六环(2.0mL)处理1.5小时。将反应混合物浓缩并真空干燥。将残余物溶解于DMF(1.0mL)并向这个溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(0.033g)、4-甲基吗啉(0.060mL)，随后加入HATU(0.070g)。将反应混合物在环境温度下搅拌45分钟，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用稀碳酸氢钠溶液、5％氯化锂溶液、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。将有机层浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(Gemini,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到[1-(2-{6-[5-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-噻吩-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯，为其双TFA盐(0.048mg)：1H-NMR：300MHz,(DMSO-d6)δ：8.09(bRs,1H),7.90-7.75(m,8H),7.70-7.55(m,4H),7.34(d,J＝8.1,2H),5.25-5.10(m,2H),4.20-4.15(m,4H),4.15-3.85(m,4H),3.54(s,6H),2.50-1.85(m,10H),0.87-0.75(m,12H)：LCMS-ESI-：计算值C42H51N8O6S：795.96(M+H+)；实测值：795.2(M+H+)。
实施例AO1
2-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在1,4-二氧六环中的2-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.450g)、双(频哪醇根合)二硼(0.655g)、PdCl2(dppf)(0.050g)和乙酸钾(0.314g)的混合物在90℃加热16小时。将反应混合物冷却到环境温度并用乙酸乙酯稀释。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,30-70％乙酸乙酯/己烷)，得到2-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.452g)，为灰白色的泡沫状物：LCMS-ESI+：计算值C22H33BN3O4:414.32(M+H+)；实测值：414.0(M+H+)。
2-(6-{5-[2-(1-叔丁基氨甲酰基-吡咯烷-2-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-噻吩-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在2.0M碳酸钾溶液(0.36mL)和二甲氧基乙烷(1.0mL)中的2-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.149g)、2,5-二溴-噻吩(0.035g)和PdCl2(dppf)2(0.006g)的混合物在90℃加热18小时。加入另外的2M碳酸钾溶液(0.36mL)和PdCl2(dppf)(0.006g)并使反应继续48小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并使用制备性反相HPLC纯化(Gemini,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)，得到2-(6-{5-[2-(1-叔丁基氨甲酰基-吡咯烷-2-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-噻吩-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.0475g)，为双-TFA盐：LCMS-ESI+：计算值C36H43N6O4S：655.82(M+H+)；实测值：655.0(M+H+)。
(1-{2-[6-(5-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将2-(6-{5-[2-(1-叔丁基氨甲酰基-吡咯烷-2-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-噻吩-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.0475g)的二氯甲烷(1.0mL)溶液在环境温度用含4NHCl的二氧六环(1.0mL)处理1.5小时。将反应混合物浓缩并真空干燥。将残余物溶解于DMF(1.0mL)并向这个溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(0.0196g)、4-甲基吗啉(0.035mL)，随后加入HATU(0.042g)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时并加入另外的4-甲基吗啉(0.023mL)。在搅拌30分钟之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释并用稀碳酸氢钠溶液、5％氯化锂溶液、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。将有机层浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(Gemini,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到(1-{2-[6-(5-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯，为其双TFA盐(0.0296g)：1H-NMR：300MHz,(DMSO-d6)δ：7.91(s,2H),7.71(s,4H),7.61(s,2H),7.35(d,J＝9.0,2H),5.25-5.15(m,2H),4.15-4.00(m,4H),3.95-3.75(m,4H),3.54(s,6H),2.25-1.85(m,10H),0.83(d,J＝6.6,6H),0.79(d,J＝6.9,6H)；LCMS-ESI-：计算值C40H49N8O6S：769.92(M+H+)；实测值：769.2(M+H+)。
实施例AP1
2-(6-{6-[2-(1-叔丁基氨甲酰基-吡咯烷-2-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-萘-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在2.0M碳酸钾溶液(0.41mL)和二甲氧基乙烷(0.8mL)中的2-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.170g)、2,6-二溴-萘(0.047g)和Pd(PPh3)4(0.0095g)的混合物在微波中在110℃加热40分钟。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,50-100％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(6-{6-[2-(1-叔丁基氨甲酰基-吡咯烷-2-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-萘-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.0961g)，为黄色膜状物：LCMS-ESI+：计算值C42H47N6O4:699.85(M+H+)；实测值：699.1(M+H+)。
(1-{2-[6-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-萘-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将2-(6-{6-[2-(1-叔丁基氨甲酰基-吡咯烷-2-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-萘-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.0961g)的二氯甲烷(2.0mL)溶液在环境温度用含4N HCl的二氧六环(1.0mL)处理1小时。将反应混合物浓缩并真空干燥。将残余物溶解于DMF(1.1mL)并向这个溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(0.0501g)、4-甲基吗啉(0.091mL)，随后加入HATU(0.107g)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释，用稀碳酸氢钠溶液、5％氯化锂溶液、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。将有机层浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(Gemini,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到(1-{2-[6-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-萘-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯，为其双TFA盐(0.035mg)：1H-NMR：300MHz,(DMSO-d6)δ：8.33(s,2H),8.18-8.01(m,4H),7.95-7.80(m,5H),7.35(d,J＝8.70,2H),5.25-5.15(m,2H),4.20-4.00(m,4H),3.95-3.75(m,4H),3.55(s,6H),2.55-1.90(m,10H),0.84(d,J＝6.6,6H),0.79(d,J＝6.9,6H)；LCMS-ESI-：计算值C46H53N8O6:813.96(M+H+)；实测值：813.3(M+H+)。
实施例AQ1
2-[2-(4-溴-苯基)-3H-咪唑-4-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在H2O(0.286mL)和THF(1.1mL)中的4-溴-苄脒(0.202g)和碳酸钾(0.237g)的混合物加热到65℃。在1小时过程中加入在THF(0.7mL)中的2-(2-氯-乙酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.106g)并将反应混合物在65℃加热18小时。将反应混合物浓缩到～0.5mL并用乙酸乙酯提取。有机层用H2O、盐水洗涤并干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-100％乙酸乙酯/己烷)，得到2-[2-(4-溴-苯基)-3H-咪唑-4-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.075g)，为橙色膜状物：LCMS-ESI-：计算值C18H23BrN3O2:393.30(M+H+)；实测值：391.8,393.83(M+H+)。
4-[2-(3H-咪唑-4-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯]-苯基硼酸：将在1,4-二氧六环(1.5mL)中的2-[2-(4-溴-苯基)-3H-咪唑-4-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.075g)、双(频哪醇根合)二硼(0.102g)、Pd(PPh3)4(0.011g)和乙酸钾(0.049g)的混合物在100℃加热16小时。加入更多的Pd(PPh3)4(0.011g)并使反应继续24小时。将反应混合物冷却到环境温度并用乙酸乙酯稀释。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(Gemini,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到4-[2-(3H-咪唑-4-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯]-苯基硼酸(0.027g)，为白色的粉末：LCMS-ESI+：计算值C18H25BN3O4:357.21(M+H+)；实测值：357.9(M+H+)。
2-(2-{4'-[5-(1-叔丁基-氨甲酰基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-2-基]-联苯-4-基}-3H-咪唑-4-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在2.0M碳酸钾溶液(0.031mL)和二甲氧基乙烷(0.8mL)中的4-[2-(3H-咪唑-4-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯]-苯基硼酸(0.0098g)、2-[2-(4-溴-苯基)-3H-咪唑-4-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.0118g)和Pd(PPh3)4(0.0012g)的混合物在90℃加热18小时。加入PdCl2(dppf)(0.003g)并将反应混合物在100℃加热18小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并使用制备性反相HPLC纯化(Gemini,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到2-(2-{4'-[5-(1-叔丁基-氨甲酰基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-2-基]-联苯-4-基}-3H-咪唑-4-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.0018g)，为白色的粉末：LCMS-ESI+：计算值C36H45N6O4:624.77(M+H+)；实测值：625.0(M+H+)。
(1-{2-[2-(4'-{5-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-2-基}-联苯-4-基)-3H-咪唑-4-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：2-(2-{4'-[5-(1-叔丁基-氨甲酰基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-2-基]-联苯-4-基}-3H-咪唑-4-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.0018g)的二氯甲烷(0.5mL)溶液在环境温度用含4NHCl的二氧六环(0.5mL)处理1小时。将反应混合物浓缩并真空干燥。将残余物溶解于DMF(0.4mL)并向这个溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(0.0008g)、4-甲基吗啉(0.0024mL)，随后加入HATU(0.0016g)。将反应混合物在环境温度下搅拌1.5小时，然后通过制备性反相HPLC纯化(Gemini,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到(1-{2-[2-(4'-{5-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-2-基}-联苯-4-基)-3H-咪唑-4-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯，为双-TFA盐的非对映体混合物(0.0017g)：1H-NMR：300MHz,(CD3OD)δ：8.10-7.95(m,8H),7.55-7.40(m,2H),5.25-5.15(m,2H),4.20-3.65(m,6H),3.62(s,6H),2.40-1.90(m,10H),1.05-0.85(m,12H)；LCMS-ESI-：计算值C40H51N8O6:739.88(M+H+)；实测值：739.3(M+H+)。
实施例AR1
2-(2-{4'-[2-(1-叔丁基氨甲酰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-3H-咪唑-4-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在2.0M碳酸钾溶液(0.056mL)和二甲氧基乙烷(0.8mL)中的4-[2-(3H-咪唑-4-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯]-苯基硼酸(0.0177g)、2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.0148g)和Pd(PPh3)4(0.0022g)、PdCl2(dppf)(0.0016g)的混合物在90℃加热18小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并使用制备性反相HPLC纯化(Gemini,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到2-(2-{4'-[2-(1-叔丁基氨甲酰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-3H-咪唑-4-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.0066g)，为白色的粉末：LCMS-ESI+：计算值C36H45N6O4:624.77(M+H+)；实测值：625.0(M+H+)。
(1-{2-[5-(4'-{5-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-2-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将2-(2-{4'-[2-(1-叔丁基氨甲酰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-3H-咪唑-4-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.0066g)的二氯甲烷(0.5mL)溶液在环境温度用含4N HCl的二氧六环(0.5mL)处理1小时。将反应混合物浓缩并真空干燥。将残余物溶解于DMF(0.4mL)并向这个溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(0.0028g)、4-甲基吗啉(0.012mL)，随后加入HATU(0.006g)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，然后通过制备性反相HPLC纯化(Gemini,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到(1-{2-[5-(4'-{5-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-2-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯，为双-TFA盐的非对映体混合物(0.0081g)：1H-NMR：300MHz,(CD3OD)δ：8.05-7.80(m,9H),7.55-7.40(m,1H),5.25-5.15(m,2H),4.20-3.65(m,6H),3.62(s,6H),2.55-1.95(m,10H),1.05-0.85(m,12H)；LCMS-ESI-：计算值C40H51N8O6:739.88(M+H+)；实测值：739.3(M+H+)。
实施例AS1
2-(6-{4'-[2-(2-叔丁基氨甲酰基-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在2.0M碳酸钾溶液(0.036mL)和二甲氧基乙烷(0.8mL)中的2-{6-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.142g)、3-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(0.1013g)和Pd(PPh3)4(0.014g)的混合物在微波中在110℃加热30分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并使用制备性反相HPLC纯化(Gemini,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到2-(6-{4'-[2-(2-叔丁基氨甲酰基-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.128g)，为白色的粉末：LCMS-ESI+：计算值C42H49N6O4:701.87(M+H+)；实测值：701.1(M+H+)。
(1-{2-[6-(4'-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将2-(6-{4'-[2-(2-叔丁基氨甲酰基-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.128g)的二氯甲烷(2.0mL)溶液在环境温度用含4N HCl的二氧六环(1.0mL)处理1小时。将反应混合物浓缩并真空干燥。将残余物溶解于DMF(2.0mL)并向这个溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(0.050g)、4-甲基吗啉(0.090mL)，随后加入HATU(0.106g)。将反应混合物在环境温度搅拌1小时。另外的4-甲基吗啉(0.090mL)加入并将反应混合物搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用稀碳酸氢钠溶液、5％氯化锂溶液、盐水洗涤并干燥(MgSO4)，然后浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(Gemini,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干为(1-{2-[6-(4'-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯，为其双TFA盐(0.080g)：1H-NMR：300MHz,(CD3OD)δ：8.05-7.70(m,13H),7.35-7.25(m,2H),5.25-5.15(m,1H),4.67(s,1H),4.43(s,1H),4.20-4.00(m,2H),3.85-3.75(m,4H),3.51(s,3H),3.49(s,3H),2.50-1.45(m,14H),0.95-0.75(m,12H)；LCMS-ESI-：计算值C46H55N8O6:815.97(M+H+)；实测值：815.3(M+H+)。
实施例AT1
5-甲酰基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯：根据：J.Org.Chem.1995,60,5011-5015制备5-甲酰基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯。
5-[(叔丁氧羰基甲基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯：将三乙酰氧基硼氢化钠(2.08g,9.86mmol)在2分钟的过程中加入到5-甲酰基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯(891mg,3.29mmol)和甘氨酸叔丁基酯(1.65g,9.86mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液-观察到少量气体放出。在1小时之后，将反应用饱和的氯化铵(5mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯提取(3x25mL)。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并将溶剂减压除去。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，使用0-10％梯度的甲醇和二氯甲烷作为洗脱剂。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂，得到5-[(叔丁氧羰基甲基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯(601mg,1.55mmol,47％)。C19H34N2O6计算值：386.2,；实测值：[M+1]+387.2；rt＝1.61分钟。
5-[(叔丁氧羰基甲基-甲氧基羰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯：将氯甲酸甲酯(0.065mL,0.85mmol)在0℃加入到5-[(叔丁氧羰基甲基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯(300mg,0.77mmol)和4-甲基吗啉(0.12mL,1.2mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。在15分钟之后，混合物用二氯甲烷(30mL)稀释并用水(15mL)、饱和的氯化铵(15mL)和饱和的氯化钠(15mL)洗涤。有机相用硫酸钠干燥并减压除去溶剂，得到5-[(叔丁氧羰基甲基-甲氧基羰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯(304mg,0.68mmol,88％)。C21H36N2O8计算值：444.3,；实测值：[M+1]+445.3；rt＝2.58分钟。
5-[(羧基甲基-甲氧基羰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-2-羧酸乙基酯：将5-[(叔丁氧羰基甲基-甲氧基羰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯(304mg,0.68mmol)加入到氯化氢的二氧六环溶液(4N,15mL)中。在16小时之后，减压除去溶剂并将得到的残余物与甲苯共沸，得到5-[(羧基甲基-甲氧基羰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-2-羧酸乙基酯(224mg)-假定100％收率。
4-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,6-二羧酸6-乙基酯2-甲基酯：将HATU(390mg,1.03mmol)加入到5-[(羧基甲基-甲氧基羰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-2-羧酸乙基酯(187mg,0.68mmol)和4-甲基吗啉(375μL,3.4mmol)的二甲基甲酰胺(30mL)溶液中。在50分钟之后减压除去溶剂并将得到的残余物处理在乙酸乙酯(20mL)中，将其用半饱和的氯化钠(2x10mL)、饱和的碳酸氢钠(2x10mL)洗涤并用硫酸钠干燥。水相也包含产物。将水减压除去并将残余物与甲苯共沸，然后与乙酸乙酯(50mL)搅拌。将混合物过滤并与有机提取物合并。减压除去溶剂并将得到的残余物进行快速色谱，使用(含10％甲醇的乙酸乙酯)和己烷的洗脱剂。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂，得到4-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,6-二羧酸6-乙基酯2-甲基酯(141mg,0.52mmol,76％)。C12H18N2O5计算值：270.1,；实测值：[M+1]+271.1；rt＝1.54分钟。
以下(酯水解)构成方法801的实施例。
4-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,6-二羧酸2-甲基酯：将氢氧化锂一水合物(16.8mg,0.38mmol)的水(0.5mL)溶液加入到4-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,6-二羧酸6-乙基酯2-甲基酯(86mg,0.32mmol)在甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)中的溶液中。在2小时之后，加入氯化氢的水溶液(1N,0.41mL,0.41mmol)并将有机溶剂减压除去。将得到的水溶液冷冻干燥16小时，得到4-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,6-二羧酸2-甲基酯。假定100％的收率用于随后的步骤。C10H14N2O5计算值：242.1,；实测值：[M+1]+242.9,[M+1]-241.1；rt＝1.54分钟。
以下三个步骤(酰胺形成、咪唑环化和Suzuki偶联)构成方法802的实施例。
6-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-4-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸甲基酯：将4-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,6-二羧酸2-甲基酯(81mg,0.33mmol)、HATU(152mg,0.40mmol)、和4-甲基吗啉(146μL,1.33mmol)的二甲基甲酰胺(4mL)溶液在环境温度搅拌5分钟。向反应混合物加入2-氨基-1-(4-溴-苯基)-乙酮盐酸盐(91mg,0.37mmol)。在1小时之后，减压除去溶剂并将得到的残余物处理在乙酸乙酯(10mL)中。得到的混合物包含固体，将其过滤。从滤液减压除去溶剂。得到的残余物进行快速色谱，使用(含10％甲醇的乙酸乙酯)和己烷的洗脱剂。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂，得到6-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-4-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸甲基酯(110mg,0.25mmol,75％)。C18H20BrN3O5计算值：437.1；实测值：[M+1]+438.1；rt＝1.82分钟。
6-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸甲基酯：将6-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-4-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸甲基酯(110mg,0.25mmol)、乙酸铵(193mg,2.5mmol)和二甲苯(8mL)的混合物加热到130℃。在1小时之后，将混合物冷却并减压除去二甲苯。向得到的残余物加入二氯甲烷并将混合物过滤。从滤液减压除去溶剂并将得到的残余物进行快速色谱，使用(含10％甲醇的乙酸乙酯)和己烷的洗脱剂。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂，得到6-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸甲基酯(65mg,0.15mmol,60％)。C18H19BrN4O3计算值：418.1；实测值：[M+1]+419.1；rt＝1.50分钟。
6-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸甲基酯：将6-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸甲基酯(65mg,0.15mmol)、[2-甲基-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯(77mg,0.15mmol)、四(三苯膦)钯(0)(18mg,0.015mmol)、碳酸钾(42.8mg,0.31mmol)、1,2-二甲氧基乙烷(4mL)和水(1mL)的混合物在微波反应器中在120℃加热20分钟。将混合物冷却并减压除去所有挥发性物质。将得到的残余物处理在二甲基甲酰胺(2mL)中并进行反相色谱，使用含0.1％TFA的水和含0.1％TFA的乙腈的洗脱剂。将包含产物的级分合并通过冷冻干燥除去溶剂，得到6-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸甲基酯(16.8mg,0.024mmol,15％)。C38H44BrN8O6计算值：708.3；实测值：[M+1]+709.4；rt＝1.39分钟。1H(DMSO-d6)：δ＝8.10(s,2H),7.89(m,7H),7.33(d,J＝9Hz,1H),5.03(t,J＝7.8Hz,1H),5.12(m,1H),4.30(m,1H),4.23(m,1H),4.11(t,J＝8.1Hz,1H),3.99(m,2H),3.83(m,1H),3.67(s,3H),3.54(m,3H),2.90(m,1H),2.41(m,1H),2.18(m,2H),2.01(m,4H),1.67(m,1H),0.82(m,6H)。
实施例AU1
(2-氧代-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯：将4-甲基吗啉(4.73mL,43.0mmol)加入到R-5-氨基-2-叔丁氧羰基氨基-戊酸(5g,21.5mmol)和HATU(9g,23.6mmol)在二甲基甲酰胺(100mL)中的悬浮液中。在2小时之后，减压除去溶剂。向残余物加入饱和的碳酸氢钠(100mL)并将得到的混合物用二氯甲烷提取(3x75mL)。合并的有机提取物用饱和的氯化钠(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。减压除去溶剂并对残余物进行快速色谱，使用(含10％甲醇的乙酸乙酯)和己烷的洗脱剂。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂，得到(R)-(2-氧代-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯(3g,14.0mmol,66％)。C10H18N2O3计算值：214.1；实测值：[M+1]+215.2；rt＝1.73分钟。
R-(3-叔丁氧羰基氨基-2-氧代-哌啶-1-基)-乙酸苄基酯：在氮气气氛下将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M,16.8mL,16.8mmol)的四氢呋喃溶液滴加到在干燥烧瓶中的R-2-氧代-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯(3g,14.0mmol)的四氢呋喃溶液中。在30分钟之后，滴加溴-乙酸苄基酯(2.41mL,15.4mmol)。在另外的30分钟之后，混合物用饱和的氯化铵(30mL)淬灭。水相用乙酸乙酯提取(3x50mL)。合并的有机相用饱和的氯化钠(50mL)洗涤并用硫酸钠干燥。将混合物过滤并减压除去溶剂。残余物进行快速色谱，使用乙酸乙酯和己烷的洗脱剂。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂，得到(R)-(3-叔丁氧羰基氨基-2-氧代-哌啶-1-基)-乙酸苄基酯(2.31g,6.37mmol,45％)。C19H26N2O5计算值：362.2；实测值：[M+1]+363.1；rt＝2.40分钟。
以下(苄基酯裂解)构成方法803的实施例。
(R)-(3-叔丁氧羰基氨基-2-氧代-哌啶-1-基)-乙酸：将炭载钯(10％,500mg)加入到(R)-(3-叔丁氧羰基氨基-2-氧代-哌啶-1-基)-乙酸苄基酯(2.31g,6.37mmol)的乙醇(50mL)溶液中。在将气氛更换为氢气并用装满氢气的气球保持的情况下将上述的混合物剧烈搅拌。在16小时之后，去除氢气并在搅拌下向混合物加入CELITE然后将混合物过滤通过CELITE的垫层。减压除去溶剂并将得到的残余物与甲苯共沸，得到(R)-(3-叔丁氧羰基氨基-2-氧代-哌啶-1-基)-乙酸(1.65g,6.06mmol,95％)。C12H20N2O5计算值：272.3；实测值：[M+1]+271.2；rt＝1.80分钟。
(R)-{1-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基甲基]-2-氧代-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯：(R)-{1-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基甲基]-2-氧代-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯通过方法802制备，用(3-叔丁氧羰基氨基-2-氧代-哌啶-1-基)-乙酸代替4-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,6-二羧酸2-甲基酯。C40H50N8O6计算值：738.4；实测值：[M+1]+739.5；rt＝1.83分钟；1H(DMSO-d6)：δ＝11.82(s,1H),7.79(m,4H),7.64(m,4H),7.47(s,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(d,J＝8Hz,1H),5.05(m,1H),4.62(d,J＝15.6Hz,1H),4.43(d,J＝15.2Hz,1H),4.03(m,2H),3.77(m,1H),3.50(s,2H),3.1(m,1H),3.28(s,3H),2.11(m,2H),1.93(m,4H),1.74(m,3H),1.37(s,9H),0.850(m,6H)。
(S)-{1-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基甲基]-2-氧代-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯：(S)-{1-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基甲基]-2-氧代-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯根据上述方法制备。C40H50N8O6计算值：738.4；实测值：[M+1]+739.5；rt＝1.80分钟。1H(DMSO-d6)：δ＝8.09(s,1H),7.90(m,8H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),5.10(t,J＝7.2Hz,1H),7.85(d,J＝16.4Hz,1H),4.56(d,J＝15.6Hz,1H),4.09(t,J＝8.0Hz,1H),3.99(m,2H),3.82(m,2H),3.51(s,2H),3.43(t,J＝5.6Hz,1H),2.20(m,1H),2.14-1.86(系列多重峰,9H),1.34(s,9H),0.810(m,6H)。
以下(Boc去除)构成方法804的实施例。
(R)-{1-[2-(5-{4'-[2-(3-氨基-2-氧代-哌啶-1-基甲基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：将氯化氢的二氧六环溶液(4N,8mL)加入到(R)-{1-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基甲基]-2-氧代-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(175mg,0.24mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。在1小时之后，减压除去溶剂。将得到的残余物保持高真空1小时，得到(R)-{1-[2-(5-{4'-[2-(3-氨基-2-氧代-哌啶-1-基甲基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯。假定收率为100％。如下获得适合于分析的样品：使用含0.1％TFA的水和含0.1％TFA的乙腈的洗脱剂进行反相色谱，将包含产物的级分合并通过冷冻干燥除去溶剂。C35H42N8O4计算值：638.3；实测值：[M+1]+639.4；rt＝1.41分钟。1H(DMSO-d6)：δ＝8.33(m,1H),8.12(m,1H),7.99(m,1H),7.92(m,6H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),5.13(t,J＝8.0Hz,1H),4.83(m,2H),4.09(t J＝8.0Hz,1H),4.09-3.82(系列多重峰,6H),2.36(m,2H),2.14(m,2H),1.96(m,4H),0.76(m,6H)。
(S)-{1-[2-(5-{4'-[2-(3-氨基-2-氧代-哌啶-1-基甲基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：(S)-{1-[2-(5-{4'-[2-(3-氨基-2-氧代-哌啶-1-基甲基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯根据用于(R)-异构体的方法制备，进行如上所述的适当替换。C35H42N8O4计算值：638.3；实测值：[M+1]+639.5；rt＝1.39分钟。1H(DMSO-d6)：δ＝8.32(m,2H),7.91(m,8H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),5.13(t,J＝7.2Hz,1H),4.79(m,3H),4.09(t,J＝7.2Hz,1H),3.89(m,4H),3.51(s,3H),3.45(m,1H),3.40(m,1H),2.35(m,2H),2.32(m,3H),1.95(m,6H),0.78(m,6H)。
以下二个步骤(氨基甲酸酯形成、咪唑脱保护)构成方法805的实施例
(R)-{1-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基甲基]-2-氧代-哌啶-3-基}-氨基甲酸甲基酯：将4-甲基吗啉(71μL,0.64mmol)加入到(R)-{1-[2-(5-{4'-[2-(3-氨基-2-氧代-哌啶-1-基甲基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(137mg,0.21mmol)在二氯甲烷(5mL)中的悬浮液中。向得到的溶液加入氯甲酸甲酯(16.5μL,0.21mmol)。在20分钟之后，减压除去溶剂。将残余物处理在四氢呋喃(4mL)和甲醇(2mL)中并加入氢氧化钠(2N,1mL)的水溶液。在2小时之后，减压除去有机溶剂并将水相倾析掉。将残余物处理在二甲基甲酰胺(2mL)中并进行反相色谱，使用含0.1％TFA的水和含0.1％TFA的乙腈的洗脱剂。将包含产物的级分合并通过冷冻干燥除去溶剂，得到(R)-{1-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基甲基]-2-氧代-哌啶-3-基}-氨基甲酸甲基酯(46.7mg,0.67mmol,32％)。C37H44N8O6计算值：696.3；实测值：[M+1]+697.4；rt＝1.58分钟。1H(DMSO-d6,)：δ＝8.05(s,1H),7.87(m,8H)7.30(m,1H),5.10(t,J＝7.2Hz,1H),4.85(d,J＝15.6Hz,1H),4.53(d,J＝16.0Hz,1H),4.08(m,2H),3.81(m,2H),3.51(s,3H),3.50(s,3H),2.14(m,1H),2.05-1.78(系列多重峰,8H),0.78(m,6H)。
(S)-{1-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基甲基]-2-氧代-哌啶-3-基}-氨基甲酸甲基酯：(S)-{1-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基甲基]-2-氧代-哌啶-3-基}-氨基甲酸甲基酯根据上述用于(R)异构体的方法制备，进行了适当的替换。C37H44N8O6计算值：696.3；实测值：[M+1]+697.4；rt＝1.54分钟。1H(DMSO-d6)：δ＝8.03(m,1H),7.86(m,8H),7.03(m,1H),5.10(t,J＝6.4Hz,1H),4.84(d,J＝16.8Hz,1H),4.52(d,J＝16.4Hz,1H),4.08(m,2H),3.80(m,3H),3.51(s,3H),3005(s,3H),2.29(m,1H),2.14-1.78(系列多重峰,9H),0.78(m,6H)。
实施例AV1
{3-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氧代-八氢-吲嗪-6-基}-氨基甲酸叔丁基酯：根据方法802制备{3-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氧代-八氢-吲嗪-6-基}-氨基甲酸叔丁基酯，用6-叔丁氧羰基氨基-5-氧代-八氢-吲嗪-3-羧酸代替4-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,6-二羧酸2-甲基酯。C42H52N8O6计算值：764.4；实测值：[M+1]+765.5；rt＝1.86分钟。1H(DMSO-d6)：δ＝7.89(m,8H),7.33(d,J＝11.2Hz,1H),6.88(m,1H),5.12(m,2H),4.09(m,2H),3.84(m,2H),3.60-3.45(系列多重峰,4H),3.53(s,3H),2.34(m,2H),2.10(m8H),1.79(m,3H),1.37(s,9H),0.81(dd,J＝8.8Hz,J＝17.2Hz,6H)。
实施例AW1
{3-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氧代-八氢-吲嗪-6-基}-氨基甲酸甲基酯：{3-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氧代-八氢-吲嗪-6-基}-氨基甲酸甲基酯根据方法804、随后通过方法805制备，用{3-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氧代-八氢-吲嗪-6-基}-氨基甲酸叔丁基酯替换方法804中的{1-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基甲基]-2-氧代-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯，和用{1-[2-(5-{4'-[2-(6-氨基-5-氧代-八氢-吲嗪-3-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯代替方法805中的{1-[2-(5-{4'-[2-(3-氨基-2-氧代-哌啶-1-基甲基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯。C39H46N8O6计算值：722.4；实测值：[M+1]+723.4；rt＝1.62分钟。1H(DMSO-d6)：δ＝8.10(m,1H),7.90(m,8H),7.31(m,2H),5.12(m,2H),4.11(m,2H),3.84(m2H),3.74(m,1H),3.53(s,6H),2.38(m,2H),2.14(m,3H),2.05(m,5H),1.82(m3H),0.81(dd,J＝8.8Hz,J＝17.6Hz,6H)。
实施例AX1
[1-(2-{5-[4'-(2-叔丁氧羰基氨基-乙酰基)-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(1g,3.2mmol)、[2-甲基-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯(1.57g,3.2mmol)、四(三苯膦)钯(0)(183mg,0.15mmol)、碳酸钾(878mg,6.5mmol)、1,2-二甲氧基乙烷(25mL)和水(2.5mL)的混合物在80℃搅拌16小时。将混合物冷却并减压除去所有挥发性物质。将得到的残余物处理在二氯甲烷(100mL)中并用水(25mL)和饱和的氯化钠(25mL)洗涤。有机相用硫酸钠干燥并过滤。减压除去溶剂并对残余物进行快速色谱，使用(含10％甲醇的乙酸乙酯)和己烷的洗脱剂。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂，得到[1-(2-{5-[4'-(2-叔丁氧羰基氨基-乙酰基)-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(869mg,1.4mmol,44％)。
C33H41N5O6计算值：603.3；实测值：[M+1]+604.3；rt＝2.01分钟。1H(DMSO-d6)：δ＝11.82(s,1H),8.03(m,2H),7.84(m4H),7.72(m,2H),7.56(d,J＝1.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.7Hz,1H),7.08(m,1H),5.08(m,1H),4.46(d,J＝5.7Hz,2H),4.03(m,1H),3.80(m,2H),3.53(s,3H),2.14(m,2H),1.95(m,2H),0.86(dd,J＝6.9Hz,J＝15.9Hz,6H)。
[1-(2-{5-[4'-(2-氨基-乙酰基)-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：[1-(2-{5-[4'-(2-氨基-乙酰基)-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯使用方法804制备，用[1-(2-{5-[4'-(2-叔丁氧羰基氨基-乙酰基)-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯代替{1-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基甲基]-2-氧代-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯。C28H33N5O4计算值：503.3；实测值：[M+1]+504.2；rt＝1.42分钟。
实施例AY1
2-叔丁氧羰基氨基-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-丁酸苄基酯：将4-甲基吗啉(9.77mL,88.9mmol)加入到2-叔丁氧羰基氨基-戊二酸1-苄基酯(6g,17.7mmol)、和HATU(8.11g,21.3mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的悬浮液中。在5分钟之后，向溶液中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.60g,26.7mmol)。在1小时之后，减压除去溶剂。将残余物处理在乙酸乙酯(150mL)中，并用水(100mL)、氯化氢水溶液(0.5N,2x100mL)、饱和的碳酸氢钠(100mL)、和饱和的氯化钠(100mL)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并将溶剂减压除去。残余物进行快速色谱，使用乙酸乙酯和己烷的洗脱剂。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂，得到2-叔丁氧羰基氨基-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-丁酸苄基酯(6.8g,17.8mmol,99％)。C19H28N2O6计算值：380.2；实测值：[M+1]+381.2；rt＝2.48分钟。
2,2-双(叔丁氧羰基氨基)-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-丁酸苄基酯：将二叔丁基二碳酸酯(4.20g,19.6mmol)加入到2-叔丁氧羰基氨基-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-丁酸苄基酯(6.8g,17.8mmol)和二甲基氨基吡啶(436mg,3.5mmol)的乙腈(40mL)溶液中。在16小时之后，有起始原料剩余，再次加入二叔丁基二碳酸酯(4.20g,19.6mmol)。在6天之后，减压除去溶剂。将残余物处理在乙酸乙酯(250mL)中，用水(2x100mL)和饱和的氯化铵(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。减压除去溶剂。残余物进行快速色谱，使用乙酸乙酯和己烷的洗脱剂。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂，得到2,2-双(叔丁氧羰基氨基)-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-丁酸苄基酯(8.2g,17.0mmol,95％)。C24H36N2O6计算值：480.3；实测值：[M+1]+481.1；rt＝2.83分钟。
2,2-双(叔丁氧羰基氨基)-5-氧代-戊酸苄基酯：在氮气气氛下在-78℃将DIBAL(1.0M,14.7mL,14.7mmol)的己烷溶液滴加到2,2-双(叔丁氧羰基氨基)-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-丁酸苄基酯(4g,10.5mmol)的溶液中。在2小时之后，混合物用饱和的氯化铵(30mL)淬灭并允许其温热到室温。加入水(20mL)，并将混合物用乙醚提取(3x50mL)。使合并的有机相室温静置15分钟。将得到的粘稠的凝胶状物过滤通过CELITE的垫层。滤液用硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂，得到2,2-双(叔丁氧羰基氨基)-5-氧代-戊酸苄基酯(3.34g,7.9mmol,75％)。将其立即用于下一步。
2,2-双(叔丁氧羰基氨基)-5-(1-乙氧基羰基-乙基氨基)-戊酸苄基酯：将三乙酰氧基硼氢化钠(5g,23.5mmol)加入到2,2-双(叔丁氧羰基氨基)-5-氧代-戊酸苄基酯(3.34g,7.9mmol)和丙氨酸乙基盐酸盐(3.62g,23.5mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中。在1小时之后，加入饱和的氯化铵(10mL)并将混合物搅拌5分钟。水相用二氯甲烷提取(2x15mL)，并将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并将溶剂减压除去。得到的残余物进行快速色谱，使用(含10％甲醇的乙酸乙酯)和己烷的洗脱剂。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂，得到2,2-双(叔丁氧羰基氨基)-5-(1-乙氧基羰基-乙基氨基)-戊酸苄基酯(1.7g,3.3mmol,41％)。C27H42N2O8计算值：522.3；实测值：[M+1]+523.3；rt＝2.08分钟。
2,2-双(叔丁氧羰基氨基)-5-(1-乙氧基羰基-乙基氨基)-戊酸：2,2-双(叔丁氧羰基氨基)-5-(1-乙氧基羰基-乙基氨基)-戊酸使用方法803制备，用2,2-双(叔丁氧羰基氨基)-5-(1-乙氧基羰基-乙基氨基)-戊酸苄基酯替换(3-叔丁氧羰基氨基-2-氧代-哌啶-1-基)-乙酸苄基酯。C20H36N2O8计算值：432.3；实测值：[M+1]+433.1；rt＝1.73分钟。
2-[3,3-双(叔丁氧羰基氨基)-2-氧代-哌啶-1-基]-丙酸乙基酯：将HATU(1.72g,4.5mmol)加入到2,2-双(叔丁氧羰基氨基)-5-(1-乙氧基羰基-乙基氨基)-戊酸(1.31g,3.0mmol)和4-甲基吗啉的二甲基甲酰胺(50mL)溶液中。在30分钟之后，减压除去溶剂并将残余物进行快速色谱，使用乙酸乙酯和己烷的洗脱剂。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂，得到2-[3,3-双(叔丁氧羰基氨基)-2-氧代-哌啶-1-基]-丙酸乙基酯(1.11g,2.6mmol,86％)。C20H34N2O7计算值：414.2；实测值：[M+1]+415.2；rt＝2.77分钟。
2-(3-氨基-2-氧代-哌啶-1-基)-丙酸乙基酯：2-(3-氨基-2-氧代-哌啶-1-基)-丙酸乙基酯使用方法804制备，用2-[3,3-双(叔丁氧羰基氨基)-2-氧代-哌啶-1-基]-丙酸乙基酯代替{1-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基甲基]-2-氧代-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯。C10H18N2O3计算值：214.2；实测值：[M+1]+215.2；rt＝1.21分钟。
以下(氨基甲酸酯形成)构成方法806的实施例
2-(3-甲氧基羰基氨基-2-氧代-哌啶-1-基)-丙酸乙基酯：将氯甲酸甲酯(192μL,2.5mmol)加入到2-(3-氨基-2-氧代-哌啶-1-基)-丙酸乙基酯(353mg,1.6mmol)和4-甲基吗啉(907μL,8.24mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。在15分钟之后，混合物用二氯甲烷(20mL)稀释并用水(10mL)、和盐酸(0.5N,10mL)洗涤。有机相用硫酸钠干燥并过滤。减压除去溶剂，得到2-(3-甲氧基羰基氨基-2-氧代-哌啶-1-基)-丙酸乙基酯(332mg,1.2mmol,75％)。C12H20N2O5计算值：272.1；实测值：[M+1]+273.0；rt＝1.82分钟。
2-(3-甲氧基羰基氨基-2-氧代-哌啶-1-基)-丙酸：2-(3-甲氧基羰基氨基-2-氧代-哌啶-1-基)-丙酸通过方法801制备，用2-(3-甲氧基羰基氨基-2-氧代-哌啶-1-基)-丙酸乙基酯代替4-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,6-二羧酸6-乙基酯2-甲基酯。C10H16N2O5计算值：244.1；实测值：[M+1]+245.1；rt＝1.53分钟。
(1-{1-[2-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-乙基}-2-氧代-哌啶-3-基)-氨基甲酸甲基酯：将2-(3-甲氧基羰基氨基-2-氧代-哌啶-1-基)-丙酸(48.5mg,0.20mmol)、HATU(91mg,0.24mmol)、和4-甲基吗啉(109μL,0.99mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液在环境温度搅拌5分钟。向反应混合物加入[1-(2-{5-[4'-(2-氨基-乙酰基)-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(100mg,0.20mmol)。在40分钟之后，减压除去溶剂并将得到的残余物处理在乙酸乙酯(10mL)中。得到的混合物包含固体并进行快速色谱，使用(含10％甲醇的乙酸乙酯)和己烷的洗脱剂，随后使用含30％甲醇的DCM的洗脱剂。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂，得到(1-{1-[2-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-乙基}-2-氧代-哌啶-3-基)-氨基甲酸甲基酯(149mg,0.20mmol,99％)。C38H47N7O8计算值：729.4；实测值：[M+1]+730.6；rt＝1.78分钟。
(1-{1-[4-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-2-氧代-哌啶-3-基)-氨基甲酸甲基酯：将乙酸铵(157mg,2.0mmol)、(1-{1-[2-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-乙基}-2-氧代-哌啶-3-基)-氨基甲酸甲基酯(149mg,0.20mmol)和二甲苯(20mL)的混合物在130℃加热1小时。减压除去溶剂。将残余物处理在二氯甲烷(15mL)中并过滤。减压除去溶剂。将残余物处理在二甲基甲酰胺(2mL)中并进行反相色谱，使用含0.1％TFA的水和含0.1％TFA的乙腈的洗脱剂。将包含产物的级分合并通过冷冻干燥除去溶剂，得到(1-{1-[4-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-2-氧代-哌啶-3-基)-氨基甲酸甲基酯(20.5mg,0.029mmol,15％)。C38H46N8O6计算值：710.4；实测值：[M+1]+711.4；rt＝1.59分钟。
1H(DMSO-d6)：δ＝8.10(m,1H),7.88(m,8H),7.33(d,J＝8.7Hz,2H),5.33(m,1H),5.12(t,J＝6.9Hz,1H),4.11(t,J＝9.0Hz,1H),3.97(m,1H),3.54(s,3H),3.26(m,2H),2.37(m,1H),2.26-1.74(系列多重峰,8H),1.63(d,J＝6.3Hz,3H),0.81(dd,J＝6.9Hz,J＝13.2Hz,6H)。
实施例AZ1
2,6-二氧代-吗啉-4-羧酸叔丁基酯：将(叔丁氧羰基-羧基甲基-氨基)-乙酸(5g,21.4mmol)和DCC(4.85g,23.6mmol)在二氯甲烷中的悬浮液搅拌16小时。将混合物过滤并将溶剂从滤液去除，得到2,6-二氧代-吗啉-4-羧酸叔丁基酯(4.86g,21.0mmol,99％)。
({[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-甲基}-叔丁氧羰基-氨基)-乙酸：将2,6-二氧代-吗啉-4-羧酸叔丁基酯(2.5g,11.6mmol)加入到2-氨基-1-(4-溴-苯基)-乙酮盐酸盐(3.05g,12.2mmol)和4-甲基吗啉(1.92mL,17.4mmol)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液中。在30分钟之后，减压除去溶剂。将残余物处理在乙酸乙酯(100mL)中并用水(50mL)、盐酸(0.5N,2x50mL)、和饱和的碳酸氢钠(2x50mL)洗涤。将碱性的提取物中和并用乙酸乙酯提取(2x75mL)。将得自两次提取的合并的有机相用硫酸钠干燥，并过滤。减压除去溶剂，得到({[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-甲基}-叔丁氧羰基-氨基)-乙酸(4g,9.3mmol,80％)。C17H21BrN2O6计算值：428.0；实测值：[M+1]+431.1；rt＝2.36分钟。
2-[2-({[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-甲基}-叔丁氧羰基-氨基)-乙酰基氨基]-3-甲基-丁酸甲基酯：将4-甲基吗啉(4.1mL,37.3mmol)加入到({[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-甲基}-叔丁氧羰基-氨基)-乙酸(4g,9.3mmol)、和HATU(4.61g,12.1mmol)在二甲基甲酰胺(25mL)中的悬浮液中。在5分钟之后，向溶液中加入d-缬氨酸甲酯盐酸盐(1.56g,9.3mmol)。在1小时之后，减压除去溶剂。将残余物处理在乙酸乙酯中(150mL)，并用水(100mL)、氯化氢水溶液(0.5N,2x100mL)、饱和的碳酸氢钠(100mL)、和饱和的氯化钠(100mL)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并将溶剂减压除去。残余物进行快速色谱，使用(含10％甲醇的乙酸乙酯)和己烷的洗脱剂。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂，得到2-[2-({[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-甲基}-叔丁氧羰基-氨基)-乙酰基氨基]-3-甲基-丁酸甲基酯(4.37g,8.1mmol,87％)。C23H32BrN3O7计算值：541.1；实测值：[M+1]+431.1；rt＝2.65分钟。
2-[2-({[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-甲基}-叔丁氧羰基-氨基)-乙酰基氨基]-3-甲基-丁酸：2-[2-({[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-甲基}-叔丁氧羰基-氨基)-乙酰基氨基]-3-甲基-丁酸使用方法801制备，用2-[2-({[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-甲基}-叔丁氧羰基-氨基)-乙酰基氨基]-3-甲基-丁酸甲基酯代替4-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,6-二羧酸6-乙基酯2-甲基酯。C22H30BrN3O7计算值：527.1；实测值：[M+1]+528.1；rt＝2.39分钟。
2-[2-({[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-甲基}-氨基)-乙酰基氨基]-3-甲基-丁酸：2-[2-({[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-甲基}-氨基)-乙酰基氨基]-3-甲基-丁酸使用方法804制备，用2-[2-({[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-甲基}-叔丁氧羰基-氨基)-乙酰基氨基]-3-甲基-丁酸代替1-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基甲基]-2-氧代-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯。C17H22BrN3O5计算值：427.1；实测值：[M+1]+428.0；rt＝2.39分钟。
N-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(3-异丙基-2,5-二氧代-哌嗪-1-基)-乙酰胺：将HATU(3.70g,9.7mmol)加入到2-[2-({[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-甲基}-氨基)-乙酰基氨基]-3-甲基-丁酸(2.78g,6.5mmol)、和4-甲基吗啉(3.57mL,32.5mmol)的DMF(100mL)溶液中。在30分钟之后，减压除去溶剂。将残余物处理在二氯甲烷(150mL)中，用水(50mL)、盐酸(0.5N,2x50mL)、饱和的碳酸氢钠(50mL)洗涤并用硫酸钠干燥。将混合物过滤并减压除去溶剂。残余物进行快速色谱，使用(含10％甲醇的乙酸乙酯)和己烷的洗脱剂。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂，得到N-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(3-异丙基-2,5-二氧代-哌嗪-1-基)-乙酰胺(1.56g,3.8mmol,60％)。C17H20BrN3O4计算值：409.1；实测值：[M+1]+410.1；rt＝2.00分钟。
{1-[2-(5-{4'-[2-(3-异丙基-2,5-二氧代-哌嗪-1-基甲基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：{1-[2-(5-{4'-[2-(3-异丙基-2,5-二氧代-哌嗪-1-基甲基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯使用方法802的吡唑环合制备，用N-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(3-异丙基-2,5-二氧代-哌嗪-1-基)-乙酰胺替换6-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-4-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸甲基酯且在偶联反应中使用[2-甲基-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯。C37H44N8O5计算值：680.3；实测值：[M+1]+681.4；rt＝1.57分钟。1H(DMSO-d6)：δ＝8.39(d,J＝3.0Hz,1H),8.11(m,1H),8.04(m,1H),7.88(m,5H),7.33(d,J＝8.7Hz,1H),8.13(m,1H),4.79(m,1H),4.65(d,J＝15.9Hz,1H),4.26-4.02(m,2H),3.83(m,2H),3.73(m,1H),3.54(s,3H),2.38(m,1H),2.14(m,2H),2.05(m,2H),8.40(m,8H).：
以下3个步骤(Sonogashira偶联、SEM保护、Boc脱保护)构成方法807的实施例
实施例BA
3'-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-2',3',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-1'-羧酸叔丁基酯：将4-(4-溴-苯基)-3'-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2',3',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-1'-羧酸叔丁基酯(686mg,1.74mmol)、(1-{2-[4-(4-乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(800mg,1.45mmol)、碘化亚铜(I)(28mg,0.14mmol)、四(三苯膦)钯(0)(167mg,0.14mmol)、三乙胺(2.0mL,14.5mmol)和经过脱气的二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在80℃搅拌1小时。加入(1-{2-[4-(4-乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(200mg,0.57mmol)。在1小时之后，减压除去溶剂。将残余物处理在二氯甲烷(50mL)中并用水(10mL)、饱和的氯化铵(2x10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。减压除去溶剂。残余物进行快速色谱，使用(含10％甲醇的乙酸乙酯)和己烷的洗脱剂。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂，得到3'-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-2',3',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-1'-羧酸叔丁基酯(439mg,0.50mmol,35％)。C46H57N9O8计算值：863.4；实测值：[M+1]+864.5；rt＝1.91分钟。1H(DMSO-d6)：δ＝8.07(m,1H),7.76(m,4H),7.68(m,H),7.56(d,J＝7.6Hz,2H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),5.37(m,1H),5.21(m,1H),5.08(m,2H),4.80(m,1H),4.07(t,J＝7.2Hz,2H),3.81(m,2H),3.52(s,3H),3.51(s,3H),2.33(m,2H),2.08(m,1H),1.97(m,4H),1.39(s,9H),1.34(m,2H),0.81(m,12H)。
{1-[2-(5-{4-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-丁-1,3-二炔基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：在快速色谱纯化中还分离得到{1-[2-(5-{4-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-丁-1,3-二炔基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯。将包含这个产物的级分合并并减压除去溶剂。将得到的残余物处理在二甲基甲酰胺(2mL)中并进行反相色谱，使用含0.1％TFA的水和含0.1％TFA的乙腈的洗脱剂。将包含产物的级分合并通过冷冻干燥除去溶剂，得到
{1-[2-(5-{4-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-丁-1,3-二炔基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(83.2mg,0.10mmol)。C44H50N8O6计算值：786.4；实测值：[M+1]+787.6；rt＝2.59分钟
1H(DMSO-d6)：δ＝8.06(s,2H),7.79(m,4H),7.72(m,4H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H),5.08(t,J＝7.2Hz,2H),4.07(t,J＝8.0Hz,2H),3.80(m,4H),3.51(s,6H),2.32(m,2H),2.11(m,2H),1.99(m6H),0.84(m,1H),0.78(dd,J＝6.8Hz,J＝17.6Hz,12H)。
3'-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2',3',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-1'-羧酸叔丁基酯：将氢化钠(60％，在矿物油中，27mg,0.55mmol)在氮气气氛下在0℃加入到3'-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-2',3',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-1'-羧酸叔丁基酯(248mg,0.23mmol)的二甲基甲酰胺(8mL)溶液中。在15分钟之后，加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(107.5μL,0.48mmol)并使反应温热到环境温度。在2小时之后，减压除去溶剂。将残余物处理在二氯甲烷(50mL)中，用水(20mL)洗涤，并用硫酸钠干燥并过滤。减压除去溶剂。残余物进行快速色谱，使用(含10％甲醇的乙酸乙酯)和己烷的洗脱剂。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂，得到3'-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2',3',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-1'-羧酸叔丁基酯(410mg,0.36mmol)。C58H85N9O10Si2计算值：1123.6；实测值：[M+1]+1124.7；rt＝3.10分钟。
3'-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2',3',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑：3'-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2',3',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑使用方法804制备，用3'-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2',3',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-1'-羧酸叔丁基酯代替{1-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基甲基]-2-氧代-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯。C53H77N9O8Si2计算值：1023.5；实测值：[M+1]+1024.7；rt＝2.81分钟。
以下步骤构成方法808的实施例。
3'-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-2',3',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-1'-羧酸甲基酯：将氯甲酸甲酯(15μL,0.19mmol)加入到3'-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2',3',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑(97mg,0.09mmol)、和4-甲基吗啉(40μL,0.36mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中。在30分钟之后，减压除去溶剂并与甲苯共沸。将残余物处理在二氯甲烷(5mL)中并加入三氟乙酸(5mL)。在16小时之后，减压除去挥发性物质并将残余物处理在四氢呋喃(4mL)和甲醇(2mL)中。加入氢氧化钠的水溶液(2N,1mL)。在30分钟之后，减压除去有机溶剂并通过过滤分离得到的沉淀物。将固体聚集在二甲基甲酰胺(2mL)中并进行反相色谱，使用含0.1％TFA的水和含0.1％TFA的乙腈的洗脱剂。将包含产物的级分合并通过冷冻干燥除去溶剂，得到3'-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-2',3',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-1'-羧酸甲基酯(14.1mg,0.017mmol,10％)。
C43H51N9O8计算值：821.4；实测值：[M+1]+822.8；rt＝1.72分钟。1H(DMSO-d6)：δ＝8.07(m,1H),7.77(m,7H),7.67(m,2H),7.57(m,3H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),5.41(m,1H),5.27(d,J＝5.6Hz,1H),5.15(d,J＝5.6Hz,1H),5.08(t,J＝7.6Hz,2H),4.07(t,J＝13.2Hz,2H),3.83(m,2H),3.76(m,2H),3.64(s,3H),3.58(m,1H),3.52(s,3H),3.51(s,3H),2.33(m,2H),2.13(m,1H),2.03(m,5H),1.90(m,2H),0.805(m,18H)。
实施例BB
(1-{2-[5-(4-{4-[1'-乙酰基-3'-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2',3',4',5'-四氢-3H,1'H-[2,4']联咪唑-4-基]-苯基乙炔基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯根据方法808的实施例BA制备，在合成的第一个步骤中用乙酸酐代替氯甲酸甲酯。C43H51N9O7计算值：805.4；实测值：[M+1]+806.5；rt＝1.65分钟；1H(DMSO-d6)：δ＝8.06(m,1H),776(m,6H),7.68(m,3H),7.56(d,J＝7.6Hz,3H),7.29(d,J＝9.2Hz,1H),5.47(m,1H),5.38(m,1H),5.27(m,1H),5.18(m,1H),5.08(t,J＝6.8Hz,2H),4.17(m,1H),4.07(t,J＝8.0Hz,2H),3.93(m,2H),3.84(m,4H),3.52(s,3H),3.51(s,6H),3.37(m,1H),2.34(m,2H),2.13(m,1H),1.99(m,12H),0.81(m,18H)。
实施例BC
4-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-3-{5-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯根据方法807的步骤1制备，在实施例BA的第一个步骤中用(1-{2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-哌嗪-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯替换4-(4-溴-苯基)-3'-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2',3',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-1'-羧酸叔丁基酯。C47H59N9O8计算值：877.5；实测值：[M+1]+878.5；rt＝1.65分钟
1H(DMSO-d6)：δ＝8.08(m,1H),7.78(m,4H),7.68(m,2H),7.54(m,2H),7.29(d,J＝9.2Hz,2H),5.54(m,1H),5.08(t,J＝6.0Hz,1H),4.32(m,2H),4.07(t,J＝8.0Hz,2H),3.81(m,4H),3.52(s,3H),3.51(s,3H),3.41(m,1H),2.34(m,1H),2.14(m,1H),2.00(m,4H),1.28(3,3H),1.17(bRs,3H),0.80(m,12H)。
实施例BD
[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯如下制备：根据方法807，用(1-{2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-哌嗪-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯代替4-(4-溴-苯基)-3'-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2',3',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-1'-羧酸叔丁基酯；随后进行方法808，用[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-2-基]-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯替换3’-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2',3',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑且省略氯甲酸甲酯。C42H51N9O6计算值：777.4；实测值：[M+1]+778.4；rt＝1.58分钟。
1H(DMSO-d6)：δ＝9.30(m,1H),7.9(m,2H),7.75(m,3H),7.63(m,2H),7.52(m2H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),5.96(1H),5.07(m,1H),4.49(m,1H),4.28(m,2H),4.06(m,2H),3.80(m,4H),3.56(m,1H),3.53(s,3H),3.51(s,3H),3.27(m,2.12(m,1H),1.96(m,4H),0.95(m,1H),0.81(m,12H)。
实施例BE
2-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在乙醇(5mL)中的4-溴-苯-1,2-二胺(2.4g)和2-甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(2.55g)的混合物在微波中在80℃加热1小时。将混合物浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-80％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(2.6g，收率55％)。LCMS-ESI-：计算值C16H20BrN3O2:366.25；实测值：365.8(M+H+)。
2-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在15mL二氧六环中的2-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(890mg,2.43mmol)、双(频哪醇根合)二硼(1.36g,5.35mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(99mg,0.12mmol)和乙酸钾(620mg,6.32mmol)的混合物加热到95℃，保持4小时。将反应混合物冷却并溶解于乙酸乙酯并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-80％乙酸乙酯/己烷)，得到2-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(588mg，收率59％)。LCMS-ESI-：计算值C32H20BN3O4:413.32；实测值：414.0(M+H+)。
2-[2'-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3H,3'H-[5,5']联苯并咪唑基-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在2mL1,2-二甲氧基乙烷和1mL水中的2-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(64mg,0.174mmol)、2-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(72mg,0.174mmol)、四(三苯膦)钯(30mg,0.026mmol)和碳酸钾(48mg,0.35mmol)的混合物在微波中加热到110℃，保持15分钟。将反应混合物冷却并溶解于乙酸乙酯，用5％氯化锂水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0-10％甲醇/乙酸乙酯)，得到2-[2'-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3H,3'H-[5,5']联苯并咪唑基-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(15mg，收率15％)。LCMS-ESI-：计算值C32H40N6O4:572.70；实测值：573.1(M+H+)。
[1-(2-{2'-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H,3'H-[5,5']联苯并咪唑基-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：将三氟乙酸(0.5mL)加入到(2-[2'-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3H,3'H-[5,5']联苯并咪唑基-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(15mg,0.0262mmol)并将反应混合物室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩并真空干燥过夜。将残余物溶解于DMF(1.5mL)并向这个溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(10mg,0.058mmol)、二异丙基乙胺(27μL)，随后加入HATU(20mg)。将反应混合物在0℃搅拌60分钟。将反应混合物溶解于乙酸乙酯并用稀碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(GEMINI,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到[1-(2-{2'-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H,3'H-[5,5']联苯并咪唑基-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯，为其双TFA盐(8.1mg)。
1H-NMR：300MHz,(CD3OD-d4)δ：8.02(s,2H),7.88(m,4H),5.38(m,2H),4.27(d,2H),4.12(m,2H),3.96(m,2H),3.62(s,6H),2.62(m,2H),2.40-2.20(m,6H),2.08(m,2H),0.95-0.85(m,12H)；LCMS-ESI+：计算值C36H46N8O6:686.80；实测值：687.3(M+H+)。
实施例BF
2-{6-[4'-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-联苯-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在10mL1,2-二甲氧基乙烷和5mL水中的2-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(230mg,0.628mmol)、4,4'-联苯二硼酸二频哪醇酯(1.28g,3.14mmol)、四(三苯膦)钯(73mg,0.063mmol)和碳酸钾(521mg,3.77mmol)的混合物在微波中加热到120℃，维持40分钟。将反应混合物冷却并且溶解于乙酸乙酯，用5％氯化锂水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-100％乙酸乙酯/己烷)，得到2-{6-[4'-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-联苯-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(15mg，收率15％)。LCMS-ESI-：计算值C34H40BN3O4:65.51；实测值：566.1(M+H+)。
2-(6-{4'-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在3mL1,2-二甲氧基乙烷和1mL水中的2-{6-[4'-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-联苯-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(147mg,0.26mmol)、2-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(116mg,0.26mmol)、四(三苯膦)钯(30mg,0.026mmol)、Pd(dppf)Cl2(21mg,0.026mmol)和碳酸钾(72mg,0.52mmol)的混合物加热到90℃，保持2.5小时。将反应混合物冷却并溶解于乙酸乙酯，并用5％氯化锂水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(GEMINI,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到2-(6-{4'-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(52mg，收率25％)；LCMS-ESI+：计算值C46H60N6O5Si：805.09；实测值：805.1(M+H+)。
(1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将三氟乙酸(2mL)加入到2-(6-{4'-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(52mg,0.056mmol)中并将反应混合物室温搅拌4小时。将反应混合物浓缩并真空干燥过夜。将残余物溶解于DMF(1.5mL)并向这个溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(20mg)、二异丙基乙胺(59μL)，随后加入HATU(43mg)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。将反应混合物溶解于乙酸乙酯并用稀碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(GEMINI,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到(1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯，为其双TFA盐(4.8mg)。
1H-NMR：300MHz,(CD3OD-d4)δ：8.0(s,1H),7.92-7.82(m,11H),5.38(t,1H),5.24(t,1H),4.27(dd,2H),4.16(m,2H),3.96(m,2H),3.63(s,6H),2.62(m,2H),2.40-2.18(m,6H),2.08(m,2H),0.95-0.85(m,12H)；LCMS-ESI+：计算值C44H52N8O6:788.93；实测值：789.3(M+H+)。
实施例BG
2-(6-三甲基甲硅烷基乙炔基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在5mLDMF中的2-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(309mg,0.84mmol)、乙炔基-三甲基-甲硅烷(1.2mL,8.4mmol)、四(三苯膦)钯(97mg,0.08mmol)、碘化亚铜(I)(32mg,0.16mmol)和三乙胺(0.7mL,5,04mmol)的混合物加热到80℃，保持8小时。将反应混合物冷却并溶解于乙酸乙酯，并用5％氯化锂水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-100％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(6-三甲基甲硅烷基乙炔基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(200mg，收率62％)。LCMS-ESI-：计算值C21H29N3O2Si：383.56；实测值：384.1(M+H+)。
2-(6-乙炔基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将碳酸钾(144mg)加入到在6mL甲醇中的2-(6-三甲基甲硅烷基乙炔基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(200mg,0.52mmol)中。将反应在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-100％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(6-乙炔基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(121mg，收率75％)。LCMS-ESI-：计算值C18H21N3O2:311.38；实测值：311.8(M+H+)。
2-{6-[2-(1-Boc-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基乙炔基]-1H-苯并咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在2mLDMF中的2-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(91mg,0.24mmol)、2-(6-乙炔基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(77mg,0.24mmol)、四(三苯膦)钯(14mg)、碘化亚铜(I)(5mg)和三乙胺(138μL)的混合物加热到90℃，保持2小时。将反应混合物冷却并溶解于乙酸乙酯，并用5％氯化锂水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0-10％IPA/DCM：丙酮(3:2)混合物)，得到2-{6-[2-(1-Boc-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基乙炔基]-1H-苯并咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(5.4mg)。LCMS-ESI-：计算值C34H40N6O4:596.72；实测值：597.0(M+H+)。
{1-[2-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基乙炔基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：将三氟乙酸(1mL)加入到2-{6-[2-(1-Boc-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基乙炔基]-1H-苯并咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(5.4mg,0.0065mmol)中并将反应混合物室温搅拌4小时。将反应混合物浓缩并真空干燥过夜。将残余物溶解于DMF(1mL)并向这个溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(2.6mg)、二异丙基乙胺(9μL)，随后加入HATU(5.5mg)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。将反应混合物溶解于乙酸乙酯并用稀碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(GEMINI,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到{1-[2-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基乙炔基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯，为其双TFA盐(0.9mg)。
1H-NMR：300MHz,(CD3OD-d4)δ：7.82(s,2H),7.68-7.60(m,4H),5.32(m,2H),4.27(dd,2H),4.11(m,2H),3.96(m,2H),3.63(s,6H),2.58(m,2H),2.40-2.12(m,6H),2.08(m,2H),0.95-0.85(m,12H)；LCMS-ESI+：计算值C38H46N8O6:710.82；实测值：711.2(M+H+)。
实施例BH
2-(6-{4-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丁-1,3-二炔基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在1.5mLDMF中的2-(6-乙炔基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(88mg)、四(三苯膦)钯(16mg)、碘化亚铜(I)(3mg)和三乙胺(120μL)的混合物加热到50℃，保持2小时。将反应混合物冷却并溶解于乙酸乙酯，并用5％氯化锂水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(GEMINI,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)，得到2-(6-{4-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丁-1,3-二炔基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(12mg)。LCMS-ESI-：计算值C36H40N6O4:620.74；实测值：621.0(M+H+)。
(1-{2-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-丁-1,3-二炔基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将三氟乙酸(1mL)加入到2-(6-{4-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丁-1,3-二炔基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(12mg)中并将反应混合物室温搅拌3小时。将反应混合物浓缩并真空干燥过夜。将残余物溶解于DMF(1mL)并向这个溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(5.5mg)、二异丙基乙胺(13μL)，随后加入HATU(12mg)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。将反应混合物溶解于乙酸乙酯并用稀碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(GEMINI,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到(1-{2-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-丁-1,3-二炔基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯，为其双TFA盐(4mg)。
1H-NMR：300MHz,(CD3OD-d4)δ：7.82(s,2H),7.72-7.62(m,4H),5.32(m,2H),4.27(d,2H),4.11(m,2H),3.90(m,2H),3.63(s,6H),2.54(m,2H),2.38-2.12(m,6H),2.06(m,2H),0.95-0.85(m,12H)；LCMS-ESI+：计算值C40H46N8O6:734.84；实测值：735.2(M+H+)。
实施例BI
2-[6-(4-碘-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在2mLDMF中的2-(6-乙炔基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(100mg,0.321mmol)、1,4-二碘-苯(529mg,1.61mmol)、四(三苯膦)钯(37mg,0.03mmol)、碘化亚铜(I)(12mg,0.06mmol)和三乙胺(0.135mL,0.96mmol)的混合物在微波中加热到100℃，保持1小时。将反应混合物冷却并溶解于乙酸乙酯，并用5％氯化锂水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-100％乙酸乙酯/己烷)，得到2-[6-(4-碘-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(123mg，收率75％)。LCMS-ESI-：计算值C24H24IN3O2:513.37；实测值：531.8(M+H+)。
2-{6-[4-硼酸-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在3mL1,4-二氧六环中的2-[6-(4-碘-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(123mg,0.24mmol)、双(频哪醇根合)二硼(122mg,0.48mmol)、四(三苯膦)钯(52mg,0.02mmol)和乙酸钾(52mg,0.53mmol)的混合物加热到90℃，保持5小时。将反应混合物冷却并溶解于乙酸乙酯，并用5％氯化锂水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-100％乙酸乙酯/己烷)并随后通过制备性反相HPLC纯化(GEMINI,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)，得到2-{6-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的相应硼酸(15mg)。LCMS-ESI-：计算值C24H26BN3O4:431.29；实测值：431.9(M+H+)。
2-(6-{4-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-苯基乙炔基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在1mLDME和0.3mL水中的2-{6-[4-硼酸-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(11mg,0.025),2-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(34mg,0.076mmol)、四(三苯膦)钯(1.5mg)、Pd(dppf)Cl2(1mg)和碳酸钾(3.5mg)的混合物加热到90℃，保持30分钟。将反应混合物冷却并溶解于乙酸乙酯，并用5％氯化锂水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(GEMINI,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)，得到2-(6-{4-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-苯基乙炔基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(4mg，收率21％)。LCMS-ESI-：计算值C43H60N6O5Si；753.02；实测值：751.4(M-H+)。
(1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基乙炔基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将三氟乙酸(1mL)加入到2-(6-{4-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-苯基乙炔基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(4mg)中并将反应混合物室温搅拌5小时。将反应混合物浓缩并真空干燥过夜。将残余物溶解于DMF(1mL)并向这个溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(2mg)、二异丙基乙胺(6μL)，随后加入HATU(4mg)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。将反应混合物溶解于乙酸乙酯并用稀碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(GEMINI,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到(1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基乙炔基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯，为其双TFA盐(2.8mg)：1H-NMR：300MHz,(CD3OD-d4)δ：7.86(s,1H),7.82(s,1H),7.78-7.60(m,5H),5.32(m,2H),4.27(dd,2H),4.11(m,2H),3.96(m,2H),3.63(s,6H),2.58(m,2H),2.40-2.12(m,6H),2.08(m,2H),0.95-0.85(m,12H)；LCMS-ESI+：计算值C40H46N8O6:736.86；实测值：737.3(M+H+)。
实施例BJ
(2-甲基-1-{2-[5-(4-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将在5mLDMF中的(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(364mg,0.81mmol)、乙炔基-三甲基-甲硅烷(0.68mL,4.9mmol)、碘化亚铜(I)(154mg,0.81mmol)、四(三苯膦)钯(94mg,0.08mmol)和三乙胺(0.67mL,4.9mmol)的混合物加热到70℃过夜。将反应混合物冷却并溶解于乙酸乙酯，并用5％氯化锂水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-100％乙酸乙酯/己烷)并随后通过制备性反相HPLC纯化(GEMINI,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)，得到(2-甲基-1-{2-[5-(4-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-丙基)-氨基甲酸甲基酯(324mg)。LCMS-ESI-：计算值C25H34BN4O3Si：466.65；实测值：467.1(M+H+)。
(1-{2-[5-(4-乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将碳酸钾(192mg)加入到(2-甲基-1-{2-[5-(4-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-丙基)-氨基甲酸甲基酯(324mg)的7mLMeOH溶液中。将反应在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-100％乙酸乙酯/己烷)，得到(1-{2-[5-(4-乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(234mg)。
1H-NMR：300MHz,(CD3OD-d4)δ：7.84(s,1H),7.84(d,2H),6.98(d,2H),5.22(t,1H),4.21(d,1H),4.11(m,1H),3.86(m,1H),3.63(s,3H),2.55(m,1H),2.31-2.02(m,4H),0.95-0.85(m,6H)；LCMS-ESI+：计算值C22H26N4O3:394.47；实测值：395.1(M+H+)。
实施例BK
{1-[2-(6-乙炔基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：将三氟乙酸(1mL)加入到2-(6-乙炔基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(20mg)中并将反应混合物室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩并真空干燥过夜。将残余物溶解于DMF(1mL)并向这个溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(12mg)、二异丙基乙胺(67μL)，随后加入HATU(24mg)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。将反应混合物溶解于乙酸乙酯并用稀碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(GEMINI,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到{1-[2-(6-乙炔基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯，为单TFA盐(23mg)：1H-NMR：300MHz,(CD3OD-d4)δ：7.82(s,1H),7.72(d,1H),7.62(d,1H),5.32(t,1H),4.24(d,1H),4.11(m,1H),3.90(m,1H),3.63(s,4H),2.58(m,1H),2.38-2.12(m,3H),2.04(m,1H),0.95-0.85(m,6H)；LCMS-ESI+：计算值C22H26N4O3:368.43；实测值：369.0(M+H+)。
实施例BL
哌啶-1,4-二羧酸单苄基酯：将在H2O(50mL)中的哌啶-4-羧酸(64.8g,0.5mol)用NaOH(44.0g,1.1mol)处理。将反应混合物冷却到0℃并用CbzCl(93.8g,0.55mol)处理。将反应混合物在环境温度搅拌4小时并将混合物用Et2O提取(3×150mL)。水相用6N HCl(140mL)酸化并用EtOAc提取(3×200mL)。溶液用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗品哌啶-1,4-二羧酸单苄基酯(120g)，其不经进一步纯化使用：MS(ESI)m/z262[M-H]+。
4-氯羰基-哌啶-1-羧酸苄基酯：将在二氯甲烷(300mL)中的哌啶-1,4-二羧酸单苄基酯(40.2g,0.15mol)用草酰氯(100g,0.79mol)处理。将反应混合物在环境温度搅拌4小时并将混合物浓缩，得到粗品4-氯羰基-哌啶-1-羧酸苄基酯(43g)，其不经进一步纯化使用。
4-(2-重氮基-乙酰基)-哌啶-1-羧酸苄基酯：将在二氯甲烷(300mL)中的4-氯羰基-哌啶-1-羧酸苄基酯(43g,0.15mol)用(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M，在己烷中，150mL,0.31mol)处理15分钟。将反应混合物在环境温度搅拌18小时并将混合物浓缩，得到粗品4-(2-重氮基-乙酰基)-哌啶-1-羧酸苄基酯(44g)，其不经进一步纯化使用。
4-(2-溴-乙酰基)-哌啶-1-羧酸苄基酯：将在EtOAc(300mL)中的4-(2-重氮基-乙酰基)-哌啶-1-羧酸苄基酯(44g,0.15mol)冷却到0℃。将溶液用33％HBr/HOAc(75mL,0.42mol)处理15分钟并在环境温度下搅拌2小时。将混合物缓慢地用饱和的NaHCO3溶液(300mL)处理直到pH为中性或略碱性并过滤。溶液用MgSO4干燥并通过330g SiO2COMBIFLASH柱(0-100％EtOAc-己烷梯度)，得到4-(2-溴-乙酰基)-哌啶-1-羧酸苄基酯(38.1g,81％)：MS(ESI)m/z341[M+H]+。
吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(1-苄基氧基羰基-哌啶-4-基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯：将在MeCN(250mL)中的(S)-脯氨酸(13g,61mmol)用三乙胺(8.5mL,61mmol)处理。在15分钟过程中滴加在MeCN(50mL)中的4-(2-溴-乙酰基)-哌啶-1-羧酸苄基酯(19g,56mmol)并将反应搅拌2小时。将混合物浓缩并悬浮在二氯甲烷(100mL)中并用H2O(50mL)洗涤。溶液用MgSO4干燥并通过330g SiO2COMBIFLASH柱(0-100％EtOAc-己烷梯度)，得到吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(1-苄基氧基羰基-哌啶-4-基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯(20g,75％)：MS(ESI)m/z497[M+Na]+。
4-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-哌啶-1-羧酸苄基酯：将在二甲苯(100mL)中的吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(1-苄基氧基羰基-哌啶-4-基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯(20g,42mmol)用乙酸铵(16g,210mmol)处理。将反应在密封管中在130℃搅拌3小时。将混合物浓缩并悬浮在二氯甲烷(100mL)中，用饱和的NaHCO3(50mL)洗涤。溶液用MgSO4干燥并通过330g SiO2COMBIFLASH柱(0-100％EtOAc-己烷随后用0-20％MeOH-EtOAc梯度)，得到4-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-哌啶-1-羧酸苄基酯(6.8g,36％)：MS(ESI)m/z455[M+H]+。
4-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-哌啶-1-羧酸苄基酯：将在DMF(115mL)中的4-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-哌啶-1-羧酸苄基酯(6.8g,14.9mmol)用一次性加入的NaH(60％的矿物油分散体，655mg,16.4mmol)处理。在5分钟之后，混合物在10分钟过程中用0.1mL部分的SEMCl(2.75mL,15.7mmol)处理。将反应搅拌3小时并用饱和的NH4Cl溶液(50mL)和EtOAc(100mL)稀释。有机层用H2O(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤。溶液用MgSO4干燥并通过120gSiO2COMBIFLASH柱(0-100％EtOAc-己烷随后0-20％MeOH-EtOAc梯度)，得到4-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-哌啶-1-羧酸苄基酯(2.8g,32％)：MS(ESI)m/z585[M+H]+。
2-[5-哌啶-4-基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在EtOH(60mL)中的4-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-哌啶-1-羧酸苄基酯(2.8g,6.1mmol)用20％PdOH/C(600mg)处理并置于H2气氛下。将反应搅拌18小时并过滤通过CELITE短柱，得到粗品2-[5-哌啶-4-基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(2.0g)，其不经进一步纯化使用：MS(ESI)m/z451[M+H]+。
2-[3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-哌啶-4-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-双-1-羧酸叔丁基酯：将在甲苯(3.5mL)中的2-[5-哌啶-4-基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(170mg,0.37mmol)和4-溴苯基-1-SEM-咪唑-2-基-吡咯烷-1-Boc(164mg,0.31mmol，根据WO2008/021927制备)用Pd(OAc)2(1.4mg,0.0064mmol，为10％的甲苯溶液)、BINAP(19mg,0.031mmol)、和NaOtBu(42mg,0.44mmol)处理。混合物在密封管中在110℃搅拌36小时。将溶液浓缩，用EtOAc(50mL)稀释，并用饱和的NaHCO3(20mL)、H2O(20mL)、和盐水(20mL)洗涤。将溶液用MgSO4干燥并通过40g SiO2COMBIFLASH柱(0-100％EtOAc-己烷随后0-20％MeOH-EtOAc梯度)，得到2-[3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-哌啶-4-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-双-1-羧酸叔丁基酯(35mg,13％)：MS(ESI)m/z892[M+H]+。
[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-哌啶-1-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：将在二氯甲烷(1.0mL)中的2-[3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-哌啶-4-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-双-1-羧酸叔丁基酯(35mg,0.04mmol)用三氟乙酸(0.2mL)处理并将混合物搅拌1小时。将溶液浓缩并将残余物悬浮在DMF(1.0mL)中并用(S)-Moc-Val-OH(15mg,0.086mmol)、HATU(32mg,0.085mmol)、和N-甲基吗啉(0.034mL,0.31mmol)处理。将混合物搅拌2小时，然后用EtOAc(25mL)稀释，并用饱和的NaHCO3(3×10mL)、H2O(10mL)、和盐水(10mL)洗涤。将溶液用MgSO4干燥并悬浮在三氟乙酸(1.0mL)中，并在螺旋帽管瓶中在40℃搅拌1小时。将溶液浓缩并通过反相HPLC柱(5-95％MeCN-H2O；0.1％TFA改性剂)，得到[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-哌啶-1-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(9.5mg,33％)，为白色的固体(TFA盐)：1H NMR(CD3OD,300MHz)7.64(s,1H),7.57(d,J＝9.0Hz,2H),7.29(s,1H),7.11(d,J＝9.0Hz,2H),5.18(m,2H),4.21(m,2H),4.08(m,2H),3.96(m,2H),3.84(m,2H),3.65,(s,3H),3.64(s,3H),2.96(m,3H),2.51(m,2H),2.20(m,2H),2.13(m,7H),1.82(m,2H),0.91(m,12H)；MS(ESI)m/z746[M+H]+。
实施例BM
(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将在DMF(60mL)中的(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(2.6g,5.8mmol)用一次性加入的NaH(60％的矿物油分散体，256mg,6.4mmol)处理。在5分钟之后，混合物在10分钟过程中用0.1mL部分的SEMCl(1.08mL,6.1mmol)处理。将反应搅拌2小时并用饱和的NH4Cl溶液(50mL)和EtOAc(100mL)稀释。有机层用H2O(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤。将溶液用MgSO4干燥并通过120g SiO2COMBIFLASH柱(0-100％EtOAc-己烷梯度)，得到(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(2.4g,71％)。
{1-[2-(5-{4-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：将在甲苯(3.5mL)中的(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(222mg,0.38mmol)和哌嗪(17mg,0.19mmol)用Pd(OAc)2(2.1mg,0.0096mmol,为10％的甲苯溶液),BINAP(12mg,0.019mmol)、和NaOtBu(64mg,0.67mmol)处理。将混合物在密封管中在120℃搅拌4小时。将溶液浓缩，用EtOAc(50mL)稀释，并用饱和的NaHCO3(20mL)、H2O(20mL)、和盐水(20mL)洗涤。将溶液用MgSO4干燥并通过反相HPLC柱(5-95％MeCN-H2O；0.1％TFA改性剂)，得到{1-[2-(5-{4-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(8mg,4％)：MS(ESI)m/z1105[M+Na]+。
{1-[2-(5-{4-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：将在三氟乙酸(1.0mL)中的{1-[2-(5-{4-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(8mg,0.007mmol)在螺旋帽管瓶中在40℃搅拌1小时。将溶液浓缩并通过反相HPLC柱(5-95％MeCN-H2O；0.1％TFA改性剂)，得到{1-[2-(5-{4-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(1.9mg,32％)，为白色的固体(TFA盐)：1H NMR(CD3OD,300MHz)7.66(s,2H),7.60(d,J＝8.7Hz,4H),7.13(d,J＝8.7Hz,4H),5.21(app t,J＝8.1Hz,2H),4.22(d,J＝7.2Hz,2H),4.09(m,2H),3.85(m,2H),3.66(s,6H),3.31(m,5H),2.52(m,2H),2.16(m,8H),0.91(m,12H)；MS(ESI)m/z824[M+H]+。
实施例BN
2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸：将在THF(10mL)中的2-[4-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.0g,2.2mmol)冷却到-78℃并用t-BuLi(1.7M，在戊烷中，2.7mL,4.6mmol)处理。将反应混合物搅拌1小时并用固体CO2(500mg)处理。将混合物温热到环境温度并将混合物浓缩。将溶液用MgSO4干燥并通过120g SiO2COMBIFLASH柱(0-100％EtOAc-己烷随后0-20％MeOH-EtOAc梯度)，得到2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸(200mg,22％)：MS(ESI)m/z412[M+H]+。
2-[4-{9-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-羰基]-3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-羰基}-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在DMF(1.0mL)中的2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸(141mg,0.34mmol)用螺-二胺(38mg,0.16mmol)、HATU(136mg,0.36mmol)、和N-甲基吗啉(0.90mL,0.82mmol)处理。将混合物搅拌2小时，然后用EtOAc(25mL)稀释，并用饱和的NaHCO3(3×10mL)、H2O(10mL)、和盐水(10mL)洗涤。将溶液用MgSO4干燥，得到粗品2-[4-{9-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-羰基]-3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-羰基}-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯，其不经进一步纯化使用：MS(ESI)m/z941[M+H]+。
(1-{2-[4-(9-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-羰基}-3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-羰基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将在三氟乙酸(3.0mL)中的2-[4-{9-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-羰基]-3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-羰基}-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(153mg,0.17mmol)搅拌18小时。将混合物浓缩，悬浮在DMF(1.7mL)中，并用(S)-Moc-Val-OH(64mg,0.37mmol)、HATU(140mg,0.38mmol)、和N-甲基吗啉(185mL,1.66mmol)处理。将混合物搅拌2小时，然后用EtOAc(25mL)稀释，并用饱和的NaHCO3(3×10mL)、H2O(10mL)、和盐水(10mL)洗涤。将溶液用MgSO4干燥并通过反相HPLC柱(5-95％MeCN-H2O；0.1％TFA改性剂)，得到1-{2-[4-(9-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-羰基}-3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-羰基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(3.0mg,2％)，为白色的固体(TFA盐)：1H NMR(CD3OD,300MHz)7.77(s,2H),5.18(app t,J＝6.9Hz,2H),4.22(d,J＝7.2Hz,2H),4.09(m,2H),3.85(m,2H),3.66(s,6H),3.31(m,5H),2.52(m,2H),2.16(m,8H),0.91(m,12H)；MS(ESI)m/z796[M+H]+。
实施例BO
4-{4-[2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸苄基酯：将在甲苯(9mL)中的(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(1033mg,1.8mmol)和4-Cbz-哌嗪(588mg,2.7mmol)用Pd(OAc)2(20mg,0.09mmol)、BINAP(110mg,0.1mmol)、和NaOtBu(428mg,4.45mmol)处理。将混合物在密封管中在110℃搅拌18小时。将溶液浓缩，用EtOAc(50mL)稀释，并用饱和的NaHCO3(20mL)、H2O(20mL)、和盐水(20mL)洗涤。将溶液用MgSO4干燥并通过120gSiO2COMBIFLASH柱(0-100％EtOAc-己烷梯度)，得到4-{4-[2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸苄基酯(166mg,13％)：MS(ESI)m/z719[M+H]+。
(2-甲基-1-{2-[5-(4-哌嗪-1-基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将在EtOH(2.5mL)中的4-{4-[2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸苄基酯(166mg,0.23mmol)用20％PdOH/C(60mg)处理并置于H2气氛下。将反应搅拌18小时并过滤通过CELITE短柱，得到粗品(2-甲基-1-{2-[5-(4-哌嗪-1-基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-丙基)-氨基甲酸甲基酯(120mg)，其不经进一步纯化使用：MS(ESI)m/z585[M+H]+。
2-[4-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3-甲基-3H-咪唑-4-基}-苯基)-哌嗪-1-羰基]-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在DMF(1mL)中的(2-甲基-1-{2-[5-(4-哌嗪-1-基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-丙基)-氨基甲酸甲基酯(28mg,0.047mmol)和2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸(20mg,0.047mmol)用HATU(20mg,0.052mmol)和N-甲基吗啉(0.26mL,0.23mmol)处理。将混合物搅拌18小时，然后用EtOAc(25mL)稀释，并用饱和的NaHCO3(3×10mL)、H2O(10mL)、和盐水(10mL)洗涤。将溶液用MgSO4干燥，得到粗品2-[4-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3-甲基-3H-咪唑-4-基}-苯基)-哌嗪-1-羰基]-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯，其不经进一步纯化使用：MS(ESI)m/z978[M+H]+。
[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-羰基}-哌嗪-1-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：将在三氟乙酸(3.0mL)中的2-[4-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3-甲基-3H-咪唑-4-基}-苯基)-哌嗪-1-羰基]-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(47mg,0.05mmol)搅拌18小时。将混合物浓缩，悬浮在DMF(1.5mL)中，并用(S)-Moc-Val-OH(9mg,0.0.053mmol)、HATU(20mg,0.0.053mmol)、和N-甲基吗啉(0.26mL,0.24mmol)处理。将混合物搅拌18小时，然后用EtOAc(25mL)稀释，并用饱和的NaHCO3(3×10mL)、H2O(10mL)、和盐水(10mL)洗涤。将溶液用MgSO4干燥并通过反相HPLC柱(5-95％MeCN-H2O；0.1％TFA改性剂)，得到[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-羰基}-哌嗪-1-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(6.6mg,18％)，为白色的固体(TFA盐)：1H NMR(CD3OD,300MHz)7.67(s,2H),7.59(d,J＝8.7Hz,2H),7.10(d,J＝9.3Hz,2H),5.20(app t,J＝7.2Hz,2H),4.22(d,J＝7.2Hz,2H),4.01(m,5H),3.85(m,2H),3.66(s,6H),3.38(m,2H),2.52(m,2H),2.16(m,8H),0.91(m,12H)；MS(ESI)m/z775[M+H]+。
实施例BP
{1-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-环丙基}-氨基甲酸叔丁基酯：将在DMF(30mL)中的2-氨基-1-(4-溴-苯基)-乙酮HCl(2.5g,10mmol)用1-叔丁氧羰基氨基-环丙烷羧酸(1.97g,9.8mmol)、HATU(4.02g,10.5mmol)、和DIPEA(5.6mL,31.1mmol)处理。将混合物搅拌18小时并浓缩。将混合物用EtOAc(25mL)稀释，并用饱和的NaHCO3(3×10mL)、H2O(10mL)、和盐水(10mL)洗涤。将溶液用MgSO4干燥并通过80gSiO2COMBIFLASH柱(0-100％EtOAc-己烷梯度)，得到{1-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-环丙基}-氨基甲酸叔丁基酯(3.49g,90％)。将在二甲苯(20mL)中的这个物质(3.49g,8.8mmol)用乙酸铵(3.4g,44mmol)处理。将反应在密封管中在130℃搅拌18小时。将混合物浓缩并悬浮在二氯甲烷(100mL)中并用饱和的NaHCO3(50mL)洗涤。将溶液用MgSO4干燥，得到粗品{1-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-环丙基}-氨基甲酸叔丁基酯，其不经进一步纯化使用：MS(ESI)m/z379[M+H]+。
(1-{1-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-环丙基氨甲酰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将{1-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-环丙基}-氨基甲酸叔丁基酯(3.3g,8.77mmol)用4N HCl/二氧六环(40mL)处理并搅拌2小时。将混合物浓缩并悬浮在DMF(50mL)中。将混合物用(S)-Moc-Val-OH(1.69g,9.7mmol)、HATU(3.67g,9.7mmol)、和N-甲基吗啉酮(4.8mL,43.9mmol)处理。将混合物搅拌18小时并浓缩。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，并用饱和的NaHCO3(3×50mL)、H2O(50mL)、和盐水(50mL)洗涤。将溶液用MgSO4干燥并通过120gSiO2COMBIFLASH柱(0-100％EtOAc-己烷梯度)，得到(1-{1-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-环丙基氨甲酰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(3.37g,88％)：MS(ESI)m/z436[M+H]+。
[2-甲基-1-(1-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-环丙基氨甲酰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯：将在1,4-二氧六环(25mL)中的(1-{1-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-环丙基氨甲酰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(1.38g,3.2mmol)用双(频哪醇根合)二硼(1.69g,6.7mmol)、Pd(PPh3)4(150mg,0.13mmol)、和KOAc(810mg,8.2mmol)处理。将混合物在密封管中在80℃搅拌18小时。将混合物过滤通过烧结玻璃漏斗并浓缩。然后将混合物悬浮在二氯甲烷(10mL)中，过滤并通过120g SiO2COMBIFLASH柱(0-100％EtOAc-己烷梯度)，得到[2-甲基-1-(1-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-环丙基氨甲酰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯(1.24g,81％)：MS(ESI)m/z483[M+H]+。
(1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-环丙基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将在3:1DME/H2O(2.5mL)中的[2-甲基-1-(1-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-环丙基氨甲酰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯(85mg,0.21mmol)和(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(97mg,0.21mmol)用Pd(PPh3)4(10mg,0.0084mmol)和K2CO3(2M溶液,0.42mL,0.84mmol)处理。将混合物在密封管中在80℃搅拌3小时。将混合物过滤通过烧结玻璃漏斗并浓缩。使混合物通过反相HPLC柱(5-95％MeCN-H2O；0.1％TFA改性剂)，得到(1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-环丙基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(2.3mg,2％)，为白色的固体(TFA盐)：1H NMR(CD3OD,300MHz)7.93(s,2H),7.84(m,4H),5.20(m,1H),4.23(d,J＝7.2Hz,2H),4.01(m,2H),3.83(m,4H),3.70(s,3H),3.66(s,3H),3.38(m,2H),2.57(m,2H),2.18(m,4H),2.04(m,4H),1.75(m,4H),1.58(m,4H),0.95(m,12H)；MS(ESI)m/z725[M+H]+。
实施例BQ
{1-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁基酯：将在DMF(75mL)中的2-氨基-1-(4-溴-苯基)-乙酮HCl(5.8g,23mmol)用1-叔丁氧羰基氨基-环丁烷羧酸(5.0g,23mmol)、HATU(9.7g,25mmol)、和DIPEA(12.9mL,34mmol)处理。将混合物搅拌18小时并浓缩。将混合物用EtOAc(25mL)稀释，并用饱和的NaHCO3(3×10mL)、H2O(10mL)、和盐水(10mL)洗涤。将溶液用MgSO4干燥，得到粗品{1-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁基酯，将其不经进一步纯化使用。将在二甲苯(40mL)中的这个物质(6.54g,16mmol)用乙酸铵(6.1g,80mmol)处理。将反应在密封管中在130℃搅拌18小时。将混合物浓缩并悬浮在二氯甲烷(100mL)中，用饱和的NaHCO3(50mL)洗涤。将溶液用MgSO4干燥，得到粗品{1-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁基酯，其不经进一步纯化使用：MS(ESI)m/z393[M+H]+。
{1-[1H-咪唑-2-基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁基酯硼酸：将在1,4-二氧六环(2.5mL)中的{1-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁基酯(110mg,0.28)用双(频哪醇根合)二硼(150mg,0.59mmol)、Pd(PPh3)4(13mg,0.011mmol)、和KOAc(71mg,0.73mmol)处理。将混合物在密封管中在80℃搅拌18小时。将混合物过滤通过烧结玻璃漏斗并浓缩。使混合物通过反相HPLC柱(5-95％MeCN-H2O；0.1％TFA改性剂)，得到{1-[1H-咪唑-2-基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁基酯硼酸。
2-(5-{4'-[2-(1-叔丁氧羰基氨基-环丁基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在3:1DME/H2O(1.5mL)中的1-[1H-咪唑-2-基]-环丁基}-氨基甲酸叔丁基酯硼酸(60mg,0.17mmol)和2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(65mg,17mmol)用Pd(PPh3)4(10mg,0.0084mmol)和K2CO3(2M溶液,0.25mL,0.50mmol)处理。将混合物在密封管中在80℃搅拌18小时。将混合物过滤通过烧结玻璃漏斗并浓缩。使混合物通过反相HPLC柱(5-95％MeCN-H2O；0.1％TFA改性剂)，得到2-(5-{4'-[2-(1-叔丁氧羰基氨基-环丁基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(10mg,9％)：MS(ESI)m/z625[M+H]+。
(1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-环丁基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将2-(5-{4'-[2-(1-叔丁氧羰基氨基-环丁基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(9.8mg,0.016mmol)用4N HCl/二氧六环(1.5mL)处理并搅拌4小时。将混合物浓缩并悬浮在DMF(1.5mL)中。将混合物用(S)-Moc-Val-OH(6.0mg,0.032mmol)、HATU(13mg,0.034mmol)、和N-甲基吗啉酮(0.009mL,0.080mmol)处理。将混合物搅拌18小时并浓缩。使混合物通过反相HPLC柱(5-95％MeCN-H2O；0.1％TFA改性剂)，得到(1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-环丁基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(2.8mg,24％)，为白色的固体(TFA盐)：1H NMR(CD3OD,300MHz)7.88(m,10H),5.20(m,1H),4.23(d,J＝7.2Hz,1H),4.12(m,1H),3.88(app d,J＝7.2Hz,2H),3.66(s,3H),3.63(s,3H),2.85(bRm,2H),2.65(m,4H),2.09(m,10H),0.95(m,12H)；MS(ESI)m/z739[M+H]+。
实施例BR
[2-甲烷磺酰基-2-甲基-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯：将2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.02g,1.73mmol)用4N HCl/二氧六环(5mL)处理并搅拌4小时。将混合物浓缩并悬浮在DMF(1.5mL)中。将混合物用(S)-Moc-3-甲烷磺酰基-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(460mg,1.82mmol)、HATU(772mg,2.03mmol)、和N-甲基吗啉酮(0.950mL,8.65mmol)处理。将混合物搅拌18小时并浓缩。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，并用饱和的NaHCO3(3×50mL)、H2O(50mL)、和盐水(50mL)洗涤。将溶液用MgSO4干燥并通过40g SiO2COMBIFLASH柱(0-100％EtOAc-己烷随后0-20％MeOH-EtOAc梯度)，得到[2-甲烷磺酰基-2-甲基-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯(728mg,73％)：MS(ESI)m/z575[M+H]+。
(2-甲烷磺酰基-1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将在3:1DME/H2O(15mL)中的[2-甲烷磺酰基-2-甲基-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯(700mg,1.22mmol)和(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(565mg,1.26mmol)用Pd(PPh3)4(56mg,0.0050mmol)和NaHCO3(350mg,4.15mmol)处理。将混合物在密封管中在80℃搅拌24小时。将混合物过滤通过烧结玻璃漏斗并浓缩。使混合物通过反相HPLC柱(5-95％MeCN-H2O；0.1％TFA改性剂)，得到(2-甲烷磺酰基-1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(150mg,15％)，为白色的固体(TFA盐)：1HNMR(CD3OD,300MHz)7.85(m,10H),5.25(m,2H),4.24(d,J＝7.5Hz,1H),4.13(m,2H),3.88(app d,J＝7.5Hz,2H),3.71(s,3H),3.66(s,3H),2.99(s,3H),2.57(m,2H),2.16(m,10H),1.81(s,3H),1.79(s,1H),0.93(m,6H)；MS(ESI)m/z818[M+H]+。
实施例BS
2,7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-噻蒽和2,8-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-噻蒽：将在AcOH(150mL)中的噻蒽(27g,125mmol)用溴(44g,275mmol)处理并在120℃加热8小时。使混合物在环境温度下静置过夜，这时出现白色的固体。将固体过滤，用H2O(3×50mL)洗涤并空气干燥，得到2,7-二溴-噻蒽和2,8-二溴-噻蒽的混合物(42g)，其不经进一步纯化继续反应。将在DMSO(25mL)中的2,7-二溴-噻蒽/2,8-二溴-噻蒽的混合物(1g,2.7mmol)用双(频哪醇根合)二硼(2.7g,10.7mmol)、PdCl2dppf(218mg,0.27mmol)、和KOAc(2.1g,21.4mmol)处理。将混合物在密封管中在80℃搅拌18小时。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，并用饱和的NaHCO3(3×50mL)、H2O(50mL)、和盐水(50mL)洗涤。将溶液用MgSO4干燥并通过40g SiO2COMBIFLASH柱(0-50％EtOAc-己烷梯度)，得到2,7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-噻蒽和2,8-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-噻蒽的混合物(1.25g,99％)：MS(ESI)m/z796[M+H]+。
2-(5-{7-[3H-咪唑-4-基]-噻蒽-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-双-1-羧酸叔丁基酯和2-(5-{8-3H-咪唑-4-基]-噻蒽-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-双-1-羧酸叔丁基酯：将在3:1DME/H2O(25mL)中的2,7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-噻蒽和2,8-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-噻蒽的混合物(1.25g,2.67mmol)以及2-(4-溴-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.77g,5.6mmol)用Pd(PPh3)4(185mg,0.160mmol)和NaHCO3(1.12g,13.35mmol)处理。将混合物在密封管中在90℃搅拌24小时。将混合物过滤通过烧结玻璃漏斗并浓缩。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，并用饱和的NaHCO3(3×50mL)、H2O(50mL)、和盐水(50mL)洗涤。将溶液用MgSO4干燥并通过120gSiO2COMBIFLASH柱(0-50％EtOAc-己烷梯度)，得到2-(5-{7-[3H-咪唑-4-基]-噻蒽-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-双-1-羧酸叔丁基酯和2-(5-{8-3H-咪唑-4-基]-噻蒽-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-双-1-羧酸叔丁基酯的混合物。
(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-噻蒽-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯和(1-{2-[5-(8-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-噻蒽-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：2-(5-{7-[3H-咪唑-4-基]-噻蒽-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-双-1-羧酸叔丁基酯和2-(5-{8-3H-咪唑-4-基]-噻蒽-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-双-1-羧酸叔丁基酯的混合物(150mg,0.22mmol)用4N HCl/二氧六环(2.5mL)处理并搅拌4小时。将混合物浓缩并悬浮在DMF(2.5mL)中。将混合物用(S)-Moc-Val-OH(84mg,0.48mmol)、HATU(191mg,0.50mmol)、和N-甲基吗啉酮(120mL,1.09mmol)处理。将混合物搅拌2小时并浓缩。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，并用饱和的NaHCO3(3×50mL)、H2O(50mL)、和盐水(50mL)洗涤。将溶液用MgSO4干燥并通过40g SiO2COMBIFLASH柱(0-100％EtOAc-己烷随后0-20％MeOH-EtOAc梯度)，得到2,7/2,8产物的纯的混合物。使这个2,7/2,8混合物通过反相HPLC柱(5-95％MeCN-H2O；0.1％TFA改性剂)，得到(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-噻蒽-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(26mg,15％)，为白色的固体(TFA盐)：1H NMR(CD3OD,400MHz)7.88(s,2H),7.80(s,2H),7.63(s,4H),5.20(m,2H),4.23(d,J＝7.5Hz,2H),4.13(m,2H),3.88(m,2H),3.72(s,6H),2.99(s,3H),2.52(m,2H),2.16(m,10H),0.95(m,12H)；MS(ESI)m/z818[M+H]+；和(1-{2-[5-(8-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-噻蒽-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(10mg,5％)，为白色的固体(TFA盐)：1H NMR(CD3OD,400MHz)7.86(s,2H),7.80(s,2H),7.63(s,4H),5.20(m,2H),4.23(d,J＝7.5Hz,2H),4.13(m,2H),3.88(m,2H),3.72(s,6H),2.99(s,3H),2.52(m,2H),2.16(m,10H),0.95(m,12H)；MS(ESI)m/z801[M+H]+。
实施例BT
3-苄基氨基-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲基酯：
将3-氨基-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸(5.0g,24.5mmol)悬浮在甲醇(100mL)中并加入苯甲醛(5.2g,49mmol)，随后加入三乙胺(TEA,10.2mL,73.5mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌90分钟并冷却到0℃。分多个小的部分加入固体硼氢化钠(2.78g,73.5mmol)并在添加完成之后将反应搅拌另外的60分钟。将真空除去所有挥发性物质并将粗品溶解于NaOH水溶液(0.1M,100mL)。将溶液用乙醚洗涤并用盐酸酸化。混合物用氯仿提取。有机提取物用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤并真空蒸发溶剂，得到粗品半固体(9.0g)。将粗品物质溶解于甲醇(40mL)和甲苯(20mL)中并将溶液冷却到0℃。加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷溶液(2M，在己烷中)直到黄色的颜色持续(～25mL)。将反应混合物在室温搅拌另外的60分钟。真空除去挥发性物质并将粗产物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到纯的产物3-苄基氨基-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲基酯(4.09g)：LCMS-ESI+：计算值C16H24N2O4:308.3(M+)；实测值：309.2(M+H+)。
1-苄基-咪唑烷-4-羧酸甲基酯：将3-苄基氨基-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲基酯(4.01g,13.02mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)并加入HCl(4M，在二氧六环中，40mL)。得到的悬浮液室温搅拌30分钟，之后真空除去所有挥发性物质。将粗品物质与低聚甲醛(390mg,13.02mmol)、硫酸镁(2.6g)、碳酸钾(2.6g)混合并悬浮在氯仿(40mL)中。加入三乙胺(5.07mL)并将反应在室温搅拌48小时。将悬浮液过滤并真空除去挥发性物质。将粗品物质1-苄基-咪唑烷-4-羧酸甲基酯(3.5g)不经进一步分析用于下一步。
1-苄基-3-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-咪唑烷-4-羧酸甲基酯：将粗品1-苄基-咪唑烷-4-羧酸甲基酯(3.0g,13.6mmol)作为DMF悬浮液在室温加入到N-(甲基氨甲酰基)(L)-缬氨酸(2.39g,13.6mmol)、HATU(5.16g,13.6mmol)和二异丙基乙基胺(DIEA,3.58g,27.2mmol)的预混合溶液中。在60分钟之后，真空除去所有挥发性物质并将粗品物质聚集在二氯甲烷中。有机层用盐酸(0.1M)、氯化锂水溶液(5％)、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂，得到粗品物质。通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：含MeOH10％的EtOA/己烷)得到产物1-苄基-3-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-咪唑烷-4-羧酸甲基酯(1.95g,5.15mmol)：LCMS-ESI+：计算值C19H27N3O5:377.4(M+)；实测值：378.4(M+H+)。
3-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-咪唑烷-1,4-二羧酸1-叔丁基酯4-甲基酯：在室温将1-苄基-3-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-咪唑烷-4-羧酸甲基酯(1.0g,2.64mmol)溶解于MeOH(30mL)。加入炭载钯(10％,350mg)并将反应在氢气气氛下搅拌。在3小时之后，将反应混合物过滤通过CELITE并真空除去挥发性物质。将粗品物质溶解于四氢呋喃(10mL)，加入Boc2O(576mg)和二异-丙基乙基胺(340mg)并将反应在室温搅拌。在60分钟之后，真空除去所有挥发性物质并将粗品物质通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc w10％MeOH/己烷)，得到产物(0.812g)：LCMS-ESI+：计算值C17H29N3O7:387.4(M+)；实测值：388.4(M+H+)。
实施例BU
4-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-3-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-咪唑烷-1-羧酸叔丁基酯：将3-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-咪唑烷-1,4-二羧酸1-叔丁基酯4-甲基酯(460mg,1.18mmol)溶解于THF(3mL)和MeOH(2mL)中。加入LiOH(49.8mg,1.18mmol)的水溶液并继续室温搅拌。在水解完成之后，将反应用盐酸(1.18mL,1M)中和。真空除去有机溶剂并将含水悬浮液冻结并冷冻干燥。粗品物质不经进一步纯化用于下一步。将粗品物质溶解于DMF(4.0mL)并加入HATU(448mg,1.18mmol)和DIEA(152mg,1.18mmol)。将反应在室温搅拌5分钟，之后加入氨基-(4’溴)苯乙酮盐酸盐(295mg,1.18mmol)。继续室温搅拌。在90分钟之后，真空除去所有挥发性物质并将粗品物质通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到含杂质的产物4-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-3-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-咪唑烷-1-羧酸叔丁基酯(723mg)：LCMS-ESI+：计算值C24H33BrN4O7:569.4(M+)；实测值：570.4/572.4(M+H+)。
4-(4-溴-苯基)-3'-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2',3',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-1'-羧酸叔丁基酯：将4-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-3-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-咪唑烷-1-羧酸叔丁基酯(723mg)溶解于间二甲苯(6.0mL)并在135℃加热。加入固体乙酸铵(500mg,6.48mmol)并将反应在135℃搅拌。在45分钟之后，将反应冷却到室温并真空除去挥发性物质。将粗品物质通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：含10％MeOH的EtOAc/己烷)，得到产物4-(4-溴-苯基)-3'-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2',3',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-1'-羧酸叔丁基酯(436mg)：LCMS-ESI+：计算值C24H32BrN5O5:550.4(M+)；实测值：551.2/553.2(M+H+)。
3'-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-2',3',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-1'-羧酸叔丁基酯：在氩气气氛下将4-(4-溴-苯基)-3'-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2',3',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-1'-羧酸叔丁基酯(75mg,0.136mmol)与[2-甲基-1-(2-{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯(67.6mg,0.136mmol)合并。加入碳酸钾(37.5mg,0.272mmol)和Pd(PPh3)4(15.7mg,0.014mmol)，随后加入DME(3mL)和水(0.6mL)。将混合物在微波条件下在120℃加热20分钟。真空除去所有挥发性物质并将粗品物质溶解于DMF并通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN，含0.1％TFA)，得到产物(55mg)：LCMS-ESI+：计算值C44H57N9O8:839.9(M+)；实测值：840.5(M+H+)；1H-NMR：300MHz,(MeOH-d4)δ：7.90-7.81(m,10H),5.58(m,1H),5.43(m,1H),5.25-5.20(m,2H),4.24(d,J＝7.5Hz,1H),4.11(m,1H),3.99(m,1H),3.86(m,2H),3.67(s,3H),3.66(s,3H),3.46(d,J＝7.2Hz,1H),2.59(m,1H),2.22-2.10(m,5H),1.53&1.44(s,9H)1.04-0.89(m,12H)。
实施例BV
3'-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-2',3',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-1'-羧酸甲基酯：将4-甲基吗啉(31μL,0.28mmol)加入到{1-[2-(5-{4'-[3'-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2',3',4',5'-四氢-3H,1'H-[2,4']联咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(41.1mg,0.056mmol)通过3'-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-2',3',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-1'-羧酸叔丁基酯与HCl-溶液的反应制备]在二氯甲烷(5mL)中的悬浮液中。向得到的溶液加入氯甲酸甲酯(16.5μL,0.21mmol)。在20分钟之后，真空除去溶剂。将残余物处理在四氢呋喃(4mL)和甲醇(2mL)中并加入氢氧化钠的水溶液(2N,1mL)。在2小时之后，真空除去有机溶剂并将水相倾析掉。将残余物溶解于二甲基甲酰胺(2mL)并通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN，含0.1％TFA)。将包含产物的级分合并通过冷冻干燥除去溶剂，得到3'-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-2',3',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-1'-羧酸甲基酯(7.5mg)
C41H51N9O8计算值：797.4；实测值：[M+1]+798.4；1H(DMSO-d6)：δ＝8.08(s,1H),7.83(m,8H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(s,J＝8.4Hz,1H),5.42(dd,J＝7.6,3.6Hz,1H),5.26(d,J＝4.8Hz,1H),5.18(d,J＝6.0Hz,1H),5.10(t,J＝7.2Hz,1H),4.88(m,1H),4.08(t,J＝7.6Hz,2H),3.94(m,1H),3.82(m,4H),3.65(s,3H),3.52(s,3H),3.51(s,3H),2.36(m,1H),2.01(m,5H),0.83(m,12H)。
实施例BW
{1-[1'-苯甲酰基-4-(4-溴-苯基)-1',2',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-3'-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：将4-(4-溴-苯基)-3'-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2',3',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-1'-羧酸叔丁基酯(55.6mg,0.101mmol)溶解于二氯甲烷(0.5mL)中并加入HCl(4M，在二氧六环中，0.5mL)。将得到的悬浮液室温搅拌20分钟，之后真空除去所有挥发性物质。将粗品物质溶解于THF(1mL)并且加入二异丙基乙基胺(26.0mg,0.202mmol)，随后加入苯甲酰基氯(15.6mg,0.11mmol)。将反应在室温搅拌。在10分钟之后，所有的起始原料耗尽。真空除去所有挥发性物质并将粗品棕色固体{1-[1'-苯甲酰基-4-(4-溴-苯基)-1',2',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-3'-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯不经进一步分析和纯化用于偶联反应：LCMS-ESI+：计算值C26H28BrN5O4:554.4(M+)；实测值：554.3/556.4(M+H+)。
{1-[1'-苯甲酰基-5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1',2',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-3'-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：
在氩气气氛下将{1-[1'-苯甲酰基-4-(4-溴-苯基)-1',2',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-3'-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(粗品,<0.101mmol)与[2-甲基-1-(2-{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯(45.1mg,0.091mmol)合并。加入碳酸钾(27.8mg,0.202mmol)和Pd(PPh3)4(10mg,0.009mmol)，随后加入DME(2.0mL)和水(0.4mL)。将混合物在微波条件下在120℃加热20分钟。真空除去所有挥发性物质并将粗品物质溶解于DMF并通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN，含0.1％TFA)，得到产物{1-[1'-苯甲酰基-5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1',2',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-3'-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(20.7mg)：LCMS-ESI+：计算值C46H53N9O7:843.9(M+)；实测值：844.3(M+H+)；1H-NMR：300MHz,(MeOH-d4)δ：7.90-7.84(m,10H),7.66-7.52(m,5H),5.68(m,1H),5.59(m,1H),5.49(m,1H),5.26(m,1H),4.24(d,J＝7.5Hz,1H),4.11(m,2H),3.86(m,2H),3.66(s,3H),3.65(s,3H),3.46(d,J＝5.7Hz,1H),2.57(m,1H),2.29-2.09(m,5H),1.01-0.85(m,12H)。
实施例BX
3-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-咪唑烷-4-羧酸甲基酯：将3-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-咪唑烷-1,4-二羧酸1-叔丁基酯4-甲基酯(160mg,0.412mmol)溶解于二氯甲烷(0.5mL)并加入HCl(4M，在二氧六环中，3mL)。将得到的悬浮液室温搅拌60分钟，之后真空除去所有挥发性物质。将粗品物质溶解于DMF(1.5mL)并加入二异丙基乙基胺(106mg,0.824mmol)，随后加入三氟乙基三氟甲磺酸酯(114.7mg,0.494mmol)。在14小时之后，加入另外的二异丙基乙基胺(212mg,1.648mmol)和三氟乙基三氟甲磺酸酯(229.4mg,0.988mmol)。继续室温搅拌。在40小时之后，真空除去所有挥发性物质并将粗品物质通过硅胶上的快速色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到产物3-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-咪唑烷-4-羧酸甲基酯(95mg,0.257mmol)：LCMS-ESI+：计算值C14H23F3N3O5:369.3(M+)；实测值：369.9(M+)。
{1-[5-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-3-(2,2,2-三氟-乙基)-咪唑烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：
将3-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-咪唑烷-4-羧酸甲基酯(95mg,0.257mmol)溶解于THF(1.8mL)和MeOH(0.9mL)中。加入LiOH(10.8mg,0.208mmol)的水溶液并继续室温搅拌。在水解完成之后，将反应用盐酸(1M)中和。真空除去有机溶剂并将含水悬浮液冻结并冷冻干燥。粗品物质不经进一步纯化用于下一步。将粗品物质溶解于DMF(1.5mL)并加入HATU(97.6mg,0.257mmol)和DIEA(66.3mg,0.514mmol)。将反应在室温搅拌5分钟，之后加入氨基-(4’溴)苯乙酮盐酸盐(64.2mg,0.257mmol)。继续室温搅拌。在60分钟之后，真空除去所有挥发性物质并将粗品物质通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到含杂质的产物{1-[5-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-3-(2,2,2-三氟-乙基)-咪唑烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(148mg)：LCMS-ESI+：计算值C21H26BrF3N4O5:551.3(M+)；实测值：551.2/553.2(M+)。
{1-[4-(4-溴-苯基)-1'-(2,2,2-三氟-乙基)-1',2',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-3'-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：
将{1-[5-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-3-(2,2,2-三氟-乙基)-咪唑烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(148mg,<257mmol)溶解于间二甲苯(4.0mL)并在135℃加热。加入固体乙酸铵(150mg,1.9mmol)并将反应在135℃搅拌。在60分钟之后，将反应冷却到室温并真空除去挥发性物质。将粗品物质通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN，含0.1％TFA)，得到产物{1-[4-(4-溴-苯基)-1'-(2,2,2-三氟-乙基)-1',2',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-3'-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(15.1mg)，为TFA盐：LCMS-ESI+：计算值C21H25BrF3N5O3:532.3(M+)；实测值：532.1/534.2(M+)。
{1-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1'-(2,2,2-三氟-乙基)-1',2',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-3'-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：在氩气气氛下将{1-[4-(4-溴-苯基)-1'-(2,2,2-三氟-乙基)-1',2',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-3'-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(13.0mg,0.0244mmol)与[2-甲基-1-(2-{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯(12.1mg,0.0244mmol)合并。加入碳酸钾(6.7mg,0.048mmol)和Pd(PPh3)4(2.7mg,0.0024mmol)，随后加入DME(2.0mL)和水(0.4mL)。将混合物在微波条件下在120℃加热20分钟。真空除去所有挥发性物质并将粗品物质溶解于DMF并通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN，含0.1％TFA)，得到产物{1-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1'-(2,2,2-三氟-乙基)-1',2',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-3'-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(6.1mg,0.006mmol)，为TFA盐：LCMS-ESI+：计算值C41H50F3N9O6:821.8(M+)；实测值：823.4(M+H+)；1H-NMR：300MHz,(MeOH-d4)δ：7.89-7.82(m,10H),5.39(dd,J＝6.3,6.3Hz,1H),5.25(m,1H),4.78(d,J＝6.9Hz,1H),4.24(d,J＝7.5Hz,1H),4.10(m,1H),4.00(d,J＝7.5Hz,1H),3.88(m,1H),3.67(s,3H),3.66(s,3H),3.65-3.43(m,4H),2.58(m,1H),2.29-2.01(m,5H),1.03-0.89(m,12H)。
实施例BY
1-乙酰基-3-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-咪唑烷-4-羧酸甲基酯：将3-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-咪唑烷-1,4-二羧酸1-叔丁基酯4-甲基酯(465mg,1.2mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)并加入HCl(4M，在二氧六环中，3mL)。将得到的悬浮液室温搅拌30分钟，之后真空除去所有挥发性物质。将粗品物质溶解于THF并加入二异丙基乙基胺(154mg,1.2mmol)，随后加入乙酸酐(122mg,1.2mmol)。将反应在室温搅拌。在30分钟之后，真空除去所有挥发性物质。将粗品物质通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：DCM/MeOH)，得到产物1-乙酰基-3-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-咪唑烷-4-羧酸甲基酯(273mg,0.829mmol)：LCMS-ESI+：计算值C14H23N3O6:329.4(M+)；实测值：330.4(M+H+)。
(1-{3-乙酰基-5-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-咪唑烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：
将1-乙酰基-3-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-咪唑烷-4-羧酸甲基酯(273mg,0.829mmol)溶解于THF(1.8mL)和MeOH(1.2mL)中。加入LiOH(34.8mg,0.829mmol)的水溶液并继续室温搅拌。在水解完成之后，将反应用盐酸(0.83mL,1M)中和。真空除去有机溶剂并将含水悬浮液冻结并冷冻干燥。粗品物质不经进一步纯化用于下一步。将粗品物质溶解于DMF(3mL)并加入HATU(315mg,0.829mmol)和DIEA(106mg,0.829mmol)。将反应在室温搅拌5分钟，之后加入氨基-(4’溴)苯乙酮盐酸盐(207mg,0.829mmol)。继续室温搅拌。在120分钟之后，真空除去所有挥发性物质并将粗品物质溶解于DCM。有机层用盐酸(0.5M)、氯化锂水溶液(5％)、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂EtOAc/己烷)，得到产物(1-{3-乙酰基-5-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-咪唑烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(203mg,0.397mmol)：LCMS-ESI+：计算值C21H27BrN4O6:511.4(M+)；实测值：511.3/513.2(M+H+)。
{1-[1'-乙酰基-4-(4-溴-苯基)-1',2',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-3'-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：
将(1-{3-乙酰基-5-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-咪唑烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(203mg,0.397mmol)溶解于间二甲苯(4mL)并在135℃加热。加入固体乙酸铵(200mg,2.58mmol)并将反应在135℃搅拌。在120分钟之后，将反应冷却到室温并真空除去挥发性物质。将粗品物质通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：含10％MeOH的EtOAc/己烷)，得到产物{1-[1'-乙酰基-4-(4-溴-苯基)-1',2',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-3'-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(162mg,0.329mmol)：LCMS-ESI+：计算值C21H26BrN5O4:492.4(M+)；实测值：492.3/494.3(M+H+)。
{1-[1'-乙酰基-5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1',2',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-3'-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：
在氩气气氛下将{1-[1'-乙酰基-4-(4-溴-苯基)-1',2',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-3'-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(150mg,0.304mmol)与[2-甲基-1-(2-{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯(151mg,0.304mmol)合并。加入碳酸钾(83.9mg,0.608mmol)和Pd(PPh3)4(34mg,0.030mmol)，随后加入DME(8mL)和水(2mL)。将混合物在微波条件下在120℃加热20分钟。真空除去所有挥发性物质并将粗品物质溶解于DMF并通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN，含0.1％TFA)，得到产物{1-[1'-乙酰基-5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1',2',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-3'-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(69.8mg)：LCMS-ESI+：计算值C41H51N9O7:781.9(M+)；实测值：782.5(M+H+)；1H-NMR：300MHz,(MeOH-d4)δ：7.91-7.82(m,10H),5.68(m,1H),5.59-5.37(m,2H),5.25(m,1H),4.34(m,1H),4.24(d,J＝7.5Hz,1H),4.11-4.02(m,2H),3.88(m,1H),3.66(s,6H),3.47(d,J＝7.2Hz,1H),2.60(m,1H),2.29-2.10(m,8H),1.05-0.89(m,12H)。
实施例BZ
{1-[1'-甲烷磺酰基-5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1',2',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-3'-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：在氩气气氛下将{1-[4-(4-溴-苯基)-1'-甲烷磺酰基-1',2',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-3'-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(62.9mg,0.119mmol)[如对于合成{1-[1'-乙酰基-4-(4-溴-苯基)-1',2',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-3'-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(实施例BY)所述那样制备，用乙酸酐代替甲磺酰氯]与[2-甲基-1-(2-{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯(54.6mg,0.110mmol)合并。加入碳酸钾(33.1mg,0.240mmol)和Pd(PPh3)4(12.7mg,0.011mmol)，随后加入DME(2.0mL)和水(0.4mL)。将混合物在微波条件下在120℃加热20分钟。真空除去所有挥发性物质并将粗品物质溶解于DMF并通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN，含0.1％TFA)，得到产物(20.1mg)：LCMS-ESI+：计算值C40H51N9O8S：817.9(M+)；实测值：818.6(M+H+)；1H-NMR：300MHz,(MeOH-d4)δ：7.90-7.81(m,10H),5.69(d,J＝7.5Hz,1H),5.48(dd,J＝6.9,6.9Hz,1H),5.27(dd,J＝8.1,8.1Hz,1H),5.17(d,J＝8.4Hz,1H),4.41(dd,J＝12.0,7.8Hz,1H),4.24(d,J＝7.2Hz,1H),4.11(m,2H),4.00(d,J＝8.1Hz,1H),3.87(m,2H),3.67(s,3H),3.66(s,3H),3.17(s,3H),2.57(m,1H),2.29-1.99(m,5H),1.03-0.89(m,12H)。
实施例CA
{1-[1'-苯磺酰基-5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1',2',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-3'-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：在氩气气氛下将{1-[1'-苯磺酰基-4-(4-溴-苯基)-1',2',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-3'-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(63.1mg,106.9mmol)[如对于合成{1-[1'-乙酰基-4-(4-溴-苯基)-1',2',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-3'-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(实施例BY)所述那样制备，用乙酸酐代替苯磺酰氯]与[2-甲基-1-(2-{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯(53.1mg,106.9mmol)合并。加入碳酸钾(29.2mg,0.212mmol)和Pd(PPh3)4(12.2mg,0.0106mmol)，随后加入DME(2.5mL)和水(0.8mL)。将混合物在微波条件下在120℃加热20分钟。真空除去所有挥发性物质并将粗品物质溶解于DMF并通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN，含0.1％TFA)，得到产物{1-[1'-苯磺酰基-5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1',2',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-3'-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(27.9mg)：LCMS-ESI+：计算值C45H53N9O8S：880.2(M+)；实测值：881.5(M+H+)；1H-NMR：300MHz,(MeOH-d4)δ：8.01(d,J＝7.5Hz,2H),7.90-7.76(m,11H),7.65(t,J＝7.8Hz,2H),5.59(d,J＝8.7Hz,1H),5.25(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),5.19(d,J＝8.7Hz,1H),4.67(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),4.32-4.22(m,2H),4.08(m,2H),3.85(m,1H),3.68(s,3H),3.66(s,3H),3.44(d,J＝6.6Hz,1H),2.57(m,1H),2.29-1.99(m,5H),0.99-0.86(m,12H)。
实施例CB
3-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1-苯基-咪唑烷-4-羧酸甲基酯：将3-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-咪唑烷-1,4-二羧酸1-叔丁基酯4-甲基酯(0.20g,0.515mmol)溶解于二氯甲烷(1.0mL)并加入HCl(4M，在二氧六环中，1mL)。将得到的悬浮液室温搅拌60分钟，之后真空除去所有挥发性物质。将粗品物质与苯基硼酸(188mg,1.545mmol)合并并加入DCM(15mL)。加入三乙胺(1.2mL,8.89mmol)，随后加入乙酸铜(II)和分子筛将反应在室温搅拌。在24小时之后，将反应用氢氧化铵水溶液(10％)淬灭并分离有机层。有机层用盐酸溶液(0.5M)、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤并蒸发，得到粗品物质。通过硅胶上的快速色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到期望的产物3-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1-苯基-咪唑烷-4-羧酸甲基酯(51.0mg,0.14mmol)：LCMS-ESI+：计算值C18H25N3O5:363.4(M+)；实测值：364.4(M+H+)。
(1-{5-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-3-苯基-咪唑烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将3-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1-苯基-咪唑烷-4-羧酸甲基酯(51mg,0.14mmol)溶解于THF(1.2mL)和MeOH(0.8mL)中。加入LiOH(6.0mg,0.14mmol)的水溶液并继续室温搅拌。在水解完成之后，将反应用盐酸(1M)中和。真空除去有机溶剂并将含水悬浮液冻结并冷冻干燥。粗品物质不经进一步纯化用于下一步。将粗品物质溶解于DMF(1.5mL)并加入HATU(54.3mg,0.14mmol)和DIEA(36.9mg,0.28mmol)。将反应在室温搅拌5分钟，之后加入氨基-(4’溴)苯乙酮盐酸盐(35.7mg,0.14mmol)。继续室温搅拌。在10分钟之后，真空除去所有挥发性物质并将粗品物质通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到微含杂质的产物(95mg)：LCMS-ESI+：计算值C25H29BrN4O5:545.4(M+)；实测值：545.2/547.4(M+H+)。
{1-[4-(4-溴-苯基)-1'-苯基-1',2',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-3'-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：将(1-{5-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-3-苯基-咪唑烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(90mg)溶解于间二甲苯(3mL)并在135℃加热。加入固体乙酸铵(100mg,1.29mmol)并将反应在135℃搅拌。在120分钟之后，将反应冷却到室温并真空除去挥发性物质。将粗品物质通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到产物{1-[4-(4-溴-苯基)-1'-苯基-1',2',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-3'-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(40.2mg,0.0764mmol)：LCMS-ESI+：计算值C25H28BrN5O3:526.4(M+)；实测值：526.4/528.3(M+H+)。
{1-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1'-苯基-1',2',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-3'-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：
在氩气气氛下将{1-[4-(4-溴-苯基)-1'-苯基-1',2',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-3'-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(40mg,0.076mmol)与[2-甲基-1-(2-{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯(37.6mg,0.076mmol)合并。加入碳酸钾(20.9mg,0.152mmol)和Pd(PPh3)4(8.7mg,0.0076mmol)，随后加入DME(1.8mL)和水(0.3mL)。将混合物在微波条件下在120℃加热20分钟。真空除去所有挥发性物质并将粗品物质溶解于DMF并通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN，含0.1％TFA)，得到产物{1-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1'-苯基-1',2',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-3'-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(5.4mg)：LCMS-ESI+：计算值C45H53N9O6:815.9(M+)；实测值：816.5(M+H+)；1H-NMR：300MHz,(MeOH-d4)δ：7.89-7.86(m,10H),7.35(m,2H),7.18(m,1H),6.94(m,2H),5.67(m,1H),5.37(m,1H),5.25(m,1H),5.12(m,1H),4.31-4.08(m,3H),4.01-3.79(m,3H),3.67(s,3H),3.66(s,3H),2.58(m,1H),2.29-1.99(m,5H),0.99-0.89(m,12H)。
实施例CD
3-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-4-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯：在室温将N-(甲基氨甲酰基)(L)-缬氨酸(2.0g,11.4mmol)溶解于DMF(15mL)。加入HATU(4.34g,11.4mmol)和二异丙基乙基胺(1.47g,11.4mmol)并继续搅拌。在10分钟之后，加入固体哌嗪-1,3-二羧酸1-叔丁基酯(2.62g,11.4mmol)。向得到的悬浮液加入DMF(10mL)和二异丙基乙基胺(1.47g,11.4mmol)。继续室温搅拌。在45分钟之后，向得到的黄色溶液加入HATU(4.34g,11.4mmol)和二异丙基乙基胺(1.47g,11.4mmol)随后加入氨基-(4’溴)苯乙酮盐酸盐(2.85g,11.4mmol)。在30分钟之后，真空除去所有挥发性物质。将粗品物质聚集在EtOAc中并将有机层用盐酸(1M)、LiCl水溶液(5％)、碳酸氢盐水溶液、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤并真空蒸发溶剂，得到粗品物质，将其通过硅胶上的快速色谱法纯化(洗脱剂：MeOH10％的EtOAc含/己烷)，得到产物3-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-4-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(3.62g)：LCMS-ESI+：计算值C25H35BrN4O7:583.4(M+)；实测值：583.2/585.2(M+H+)。
3-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯：
将3-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-4-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(2.0g,3.43mmol)溶解于间二甲苯(18mL)并在135℃加热。加入固体乙酸铵(1.70g,22.0mmol)并将反应在135℃搅拌。在120分钟之后，将反应冷却到室温并真空除去挥发性物质。将粗品物质通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：含MeOH10％的EtOA/己烷)，得到产物3-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(674mg,1.19mmol)：LCMS-ESI+：计算值C25H34BrN5O5:564.5(M+)；实测值：564.2/566.2(M+H+)。
实施例CE
{1-[2-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-4-(2,2,2-三氟-乙基)-哌嗪-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：将3-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(400mg,0.686mmol)溶解于二氯甲烷(1.0mL)并加入HCl(4M，在二氧六环中，2mL)。将得到的悬浮液室温搅拌20分钟，之后真空除去所有挥发性物质。将粗品物质溶解于DMF(1.0mL)/THF(1.0mL)并加入二异丙基乙基胺(88.5mg,0.686mmol)随后加入三氟乙基三氟甲磺酸酯(114.7mg,0.494mmol)。继续室温搅拌。在14小时之后，真空除去所有挥发性物质并将粗品物质通过硅胶上的快速色谱法纯化(洗脱剂：含MeOH10％的EtOAc/己烷)，得到产物{1-[2-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-4-(2,2,2-三氟-乙基)-哌嗪-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(192mg,0.34mmol)：LCMS-ESI+：计算值C22H28BrF3N4O5:565.3(M+)；实测值：565.2/567.2(M+H+)。
{1-[2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-(2,2,2-三氟-乙基)-哌嗪-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：将{1-[2-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-4-(2,2,2-三氟-乙基)-哌嗪-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(192mg,0.34mmol)溶解于间二甲苯(2mL)并在135℃加热。加入固体乙酸铵(128mg,1.66mmol)并将反应在135℃搅拌。在110分钟之后，将反应冷却到室温并真空除去挥发性物质。将粗品物质通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：含MeOH10％的EtOA/己烷)，得到产物{1-[2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-(2,2,2-三氟-乙基)-哌嗪-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(98.7mg,0.181mmol)：LCMS-ESI+：计算值C22H27BrF3N5O3:546.4(M+)；实测值：546.0/548.2(M+H+)。
[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-(2,2,2-三氟-乙基)-哌嗪-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：在氩气气氛下将{1-[2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-(2,2,2-三氟-乙基)-哌嗪-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(98.7mg,0.181mmol)与(1-{2-[5-(4-乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(71.2mg,0.181mmol)和Pd(PPh3)4(21.5mg,0.018mmol)合并。加入DMF(经过氩气脱气的)随后加入三乙胺(181mg,1.8mmol)和碘化亚铜(I)(3.5mg,0.018mmol)。将混合物在80℃加热。在20分钟之后，真空除去挥发性物质并将粗品物质通过硅胶上的色谱法半纯化(洗脱剂含MeOH10％的EtOA/己烷)并通过RP-HPLC进一步纯化(洗脱剂：水/MeCN，含0.1％TFA)，得到产物[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-(2,2,2-三氟-乙基)-哌嗪-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(12.4mg)：LCMS-ESI+：计算值C44H52F3N9O6:859.9(M+)；实测值：860.5(M+H+)；1H-NMR：300MHz,(MeOH-d4)δ：7.91-7.68(m,10H),6.06(m,2H),5.24(m,1H),4.43(m,1H),4.23(d,J＝7.8Hz,1H),4.11(m,1H),3.85(m,1H),3.68(s,3H),3.66(s,3H),3.49-3.45(m,2H),3.15-3.02(m,3H),2.77(m,1H),2.58(m,1H),2.29-2.01(m,5H),1.07-0.83(m,12H)。
实施例CF
[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4N-(2,2,2-三氟-乙基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：在氩气气氛下将{1-[4-(4-溴-苯基)-1'-(2,2,2-三氟-乙基)-1',2',4',5'-四氢-1H-[2,4']联咪唑-3'-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(55.0mg,0.103mmol)与(1-{2-[5-(4-乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(37.5mg,0.095mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.0mg,0.010mmol)合并。加入DMF(2.0mL,经过氩气脱气的)随后加入三乙胺(104mg,1.03mmol)和碘化亚铜(I)(1.9mg,0.01mmol)。将混合物在80℃加热。在240分钟之后，真空除去挥发性物质并将粗品物质通过硅胶上的色谱法半纯化(洗脱剂含MeOH10％的EtOA/己烷)并通过RP-HPLC进一步纯化(洗脱剂：水/MeCN，含0.1％TFA)，得到产物[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4N-(2,2,2-三氟-乙基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(4.9mg)：LCMS-ESI+：计算值C43H50F3N9O6:845.9(M+)；实测值：846.4(M+H+)；1H-NMR：300MHz,(MeOH-d4)δ：7.91-7.68(m,10H),5.35(dd,J＝6.3,6.3Hz,1H),5.24(m,1H),4.76(d,J＝6.9Hz,1H),4.23(d,J＝7.5Hz,1H),4.09(m,1H),4.00(d,J＝7.8Hz,1H),3.87(m,1H),3.66(s,6H),3.65-3.42(m,4H),2.56(m,1H),2.29-2.06(m,5H),0.99-0.88(m,12H)。
实施例CG
2-(4-{4-[(吡咯烷-1'-羧酸叔丁基酯)-苯基氨甲酰基}-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将4-氨基-N-(4-氨基-苯基)-苯甲酰胺(3.00g)和吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯(6.55g)溶解于DCM(90mL)，并加入1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉(7.88g)。将反应混合物在环境温度搅拌17小时并真空蒸发。将油状物溶解于乙酸乙酯，形成沉淀物，通过真空过滤将其收集并真空干燥，得到2-(4-{4-[(吡咯烷-1'-羧酸叔丁基酯)-苯基氨甲酰基}-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(7.64g,93％)，为白色的固体。
吡咯烷-2-甲酸{4-[4-(吡咯烷-2'-基-羰基-氨基)-苯基氨甲酰基]-苯基}-酰胺：将2-(4-{4-[(吡咯烷-1'-羧酸叔丁基酯)-苯基氨甲酰基}-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(2.01g)溶解于DCM(46mL)，并加入三氟乙酸(6mL)。将反应混合物在环境温度搅拌3.5小时并真空蒸发。将固体溶解于DCM并用饱和的NaHCO3溶液提取两次。通过真空过滤收集固体，用乙酸乙酯洗涤，并真空干燥，得到吡咯烷-2-羧酸{4-[4-(吡咯烷-2'-基-羰基-氨基)-苯基氨甲酰基]-苯基}-酰胺(1.18g,87％)，为白色的固体。
(1-{2-[4-(4-{[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯基氨甲酰基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将吡咯烷-2-羧酸{4-[4-(吡咯烷-2'-基-羰基-氨基)-苯基氨甲酰基]-苯基}-酰胺(0.305g)、2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(0.277g)、和HATU(0.621g)溶解于无水DMF(8mL)，并加入二异丙基乙胺(0.496mL)。将反应混合物在环境温度搅拌1小时并真空蒸发。将油状物溶解于DCM并通过色谱法纯化(0-20％乙酸乙酯：己烷)，得到(1-{2-[4-(4-{[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯基氨甲酰基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(0.324g,58％)，为白色的固体：1H-NMR：300MHz,(DMSO-d6)δ：10.3(s,1H),10.1(s,1H),10.0(s,1H),7.9(d,J＝9.9,2H),7.7(m,4H),7.5(d,J＝9.9,2H),7.3(d,J＝9.9,2H),4.5(m,2H),4.0(m,2H),3.8(m,2H),3.6(m,2H),3.5(s,6H),2.2(m,2H),1.9(m,8H),0.9(m, 12H)；MS(ESI)m/z736[M+H]+。
实施例CH
2-[4-(2-{4-[(1-羧酸叔丁基酯-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将4,4'-亚乙二苯胺(2.98g)和吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯(7.09g)溶解于DCM(90mL)，并加入1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉(8.38g)。将反应混合物在环境温度搅拌3小时并真空蒸发。将油状物溶解于乙酸乙酯，形成沉淀物，通过真空过滤将其收集并真空干燥，得到2-[4-(2-{4-[(1-羧酸叔丁基酯-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(8.30g,97％)，为白色的固体。
吡咯烷-2-羧酸(4-{2-[4-(吡咯烷羰基-氨基)-苯基]-乙基}-苯基)-酰胺：将2-[4-(2-{4-[(1-羧酸叔丁基酯-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(3.01g)溶解于DCM(45mL)，并加入三氟乙酸(15mL)。将反应混合物在环境温度搅拌4小时并真空蒸发。将固体溶解于DCM并用饱和的NaHCO3溶液提取两次。通过真空过滤收集固体，用乙酸乙酯洗涤，并真空干燥，得到吡咯烷-2-羧酸(4-{2-[4-(吡咯烷羰基-氨基)-苯基]-乙基}-苯基)-酰胺(1.86g,93％)，为浅灰色固体。
[1-(2-{4-[2-(4-{[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯基)-乙基]-苯基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：将吡咯烷-2-羧酸(4-{2-[4-(吡咯烷羰基-氨基)-苯基]-乙基}-苯基)-酰胺(0.299g)、2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(0.296g)、和HATU(0.648g)溶解于无水DMF(5mL)中，并加入二异丙基乙胺(0.513mL)。将反应混合物在环境温度搅拌1小时并真空蒸发。将油状物溶解于DCM并通过色谱法纯化(0-100％乙酸乙酯：己烷)，得到[1-(2-{4-[2-(4-{[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯基)-乙基]-苯基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(0.254g,48％)，为白色的固体：1H-NMR：300MHz,(DMSO-d6)δ：9.9(s,2H),8.2(broad s,2H),7.4(d,J＝9.9,4H),7.3(d,J＝9.9,2H),7.1(d,J＝9.9,4H),4.4(m,2H),4.0(t,J＝7.5,2H),3.8(m,2H),3.6(m,8H),3.5(s,6H),3.1(m,8H),2.8(s,4H),2.1(m,2H),1.9(m,8H),0.9(m,12H)；MS(ESI)m/z721[M+H]+。
实施例CI
2-(4-{4-[(1-乙酰基-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-苯基偶氮}-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将4-(4-氨基苯基偶氮)-苯基胺(3.02g)和吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯(7.00g)溶解于DCM(90mL)，并加入1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉(8.45g)。将反应混合物在环境温度搅拌19小时并真空蒸发。油状物溶解于乙酸乙酯，形成沉淀物，通过真空过滤将其收集并真空干燥，得到2-(4-{4-[(1-羧酸叔丁基酯-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-苯基偶氮}-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(9.28g)，为棕色固体。
吡咯烷-2-羧酸{4-[4-(吡咯烷羰基-氨基)-苯基偶氮]-苯基}-酰胺：将2-(4-{4-[(1-羧酸叔丁基酯-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-苯基偶氮}-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(9.28g,粗品)溶解于DCM(75mL)，并加入三氟乙酸(25mL)。将反应混合物在环境温度搅拌3小时并真空蒸发。将固体溶解于DCM并用饱和的NaHCO3溶液提取两次。将溶液真空蒸发，得到吡咯烷-2-羧酸{4-[4-(吡咯烷羰基-氨基)-苯基偶氮]-苯基}-酰胺(6.18g,粗品)，为红色固体。
(1-{2-[4-(4-{[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯基偶氮)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将吡咯烷-2-羧酸{4-[4-(吡咯烷羰基-氨基)-苯基偶氮]-苯基}-酰胺(0.302g)、2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(0.284g)、和HATU(0.643g)溶解于无水DMF(5mL)，并加入N-甲基吗啉(0.324mL)。将反应混合物在环境温度搅拌2小时并真空蒸发。将油状物溶解于DCM并通过色谱法纯化(0-100％乙酸乙酯：己烷)，得到(1-{2-[4-(4-{[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯基偶氮)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(0.158g,30％)，为黄色固体：1H-NMR：300MHz,(DMSO-d6)δ：10.4(s,2H),7.8.(m,8H),7.4(d,J＝9.9,2H),4.5(m,2H),4.0(t,J＝7.5,2H),3.8(m,2H),3.6(m,8H),3.5(s,6H),2.2(m,2H),2.0(m,8H),0.9(m,12H)；MS(ESI)m/z721[M+H]+。
实施例CJ
4-溴-萘-1-碳酰氯：将4-溴萘-1-羧酸(9.80g)悬浮在二氯亚砜(80mL)中，在40℃搅拌16小时并真空蒸发。将固体溶解于DCM(20mL)并真空蒸发，得到4-溴萘-1-碳酰氯(13.8g,粗品)，为白色的固体。
1-(4-溴萘-1-基)-2-重氮基乙酮：将4-溴-萘-1-碳酰氯(13.8g)溶解于二氯甲烷(130mL)并冷却到0℃。加入TMS重氮甲烷溶液(40mL,2M的DCM溶液)，并去掉冰浴。反应混合物搅拌18小时并真空蒸发，得到1-(4-溴萘-1-基)-2-重氮基乙酮(13.8g,粗品)，为棕色油状物。
2-溴-1-(4-溴-萘-1-基)-乙酮：将1-(4-溴萘-1-基)-2-重氮基乙酮(13.8g)溶解于乙酸乙酯(200mL)，并在0℃加入氢溴酸溶液(8.4mL,5.7M,在乙酸中)。将反应混合物搅拌15分钟，加入NaHCO3溶液(100mL)，并将混合物搅拌10分钟。乙酸乙酯溶液用NaHCO3溶液(50mL)提取两次，用盐水(50mL)提取一次，并真空蒸发。将油状物溶解于DCM并通过色谱法纯化(0-20％乙酸乙酯：己烷)，得到2-溴-1-(4-溴-萘-1-基)-乙酮(6.67g,51％)，为褐色固体。
吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(4-溴萘-1-基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯：将吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯(4.85g)溶解于乙腈(65mL)，并加入三乙胺(3.09mL)。加入2-溴-1-(4-溴萘-1-基)-乙酮(6.60g)的乙腈(35mL)溶液。将反应混合物搅拌90分钟并真空蒸发。将油状物溶解于DCM(50mL)，用水(20mL)提取一次和用NaHCO3溶液(20mL)提取一次，并真空蒸发为浓缩的液体。溶液通过色谱法纯化(0-50％乙酸乙酯：己烷)并真空蒸发，得到吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(4-溴萘-1-基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯(8.95g,95％)，为褐色固体。
2-[5-(4-溴-萘-1-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(4-溴萘-1-基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯(8.80g)和乙酸铵(7.51g)悬浮在二甲苯中。将反应混合物在140℃搅拌15小时并真空蒸发。将固体溶解于乙酸乙酯(50mL)并用水(20mL)提取两次和用盐水(20mL)提取一次。将油状物溶解于DCM，通过色谱法纯化(0-50％乙酸乙酯：己烷)，并真空蒸发，得到2-[5-(4-溴-萘-1-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(4.34g,52％)，为褐色固体。
5-(4-溴-萘-1-基)-2-吡咯烷-2-基-1H-咪唑：将2-[5-(4-溴-萘-1-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.00g)溶解于DCM(12mL)，并加入三氟乙酸(4mL)。将反应混合物在环境温度搅拌3小时并真空蒸发。将固体溶解于DCM(10mL)并用饱和的NaHCO3溶液(30mL)提取。通过真空过滤收集固体，用DCM洗涤，并真空干燥，得到5-(4-溴-萘-1-基)-2-吡咯烷-2-基-1H-咪唑(0.940g,粗品)，为灰白色的固体。
(1-{2-[5-(4-溴-萘-1-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将5-(4-溴-萘-1-基)-2-吡咯烷-2-基-1H-咪唑(0.925g)、2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(0.441g)、和HATU(1.00g)溶解于无水DMF(15mL)，并加入N-甲基吗啉(0.497mL)。将反应混合物在环境温度搅拌30分钟并真空蒸发。将油状物溶解于DCM，通过色谱法纯化(0-100％乙酸乙酯：己烷)，并真空蒸发，得到(1-{2-[5-(4-溴-萘-1-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(0.814g,72％)，为灰白色的固体。
[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-1-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：将(1-{2-[5-(4-溴-萘-1-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(0.115g)、[2-甲基-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯(0.111g)、和NaHCO3(0.0623g)溶解于1,2-二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)的混合物中。将溶液用氮气脱气，并加入Pd(PPh3)4(0.0114g)。将反应混合物在85℃搅拌16小时并真空蒸发。将固体溶解于乙酸乙酯(10mL)并用水(10mL)提取两次和用盐水(10mL)提取一次。将溶液蒸发，溶解于DMF，通过反相HPLC纯化(5-70％乙腈：水)，并冷冻干燥，得到[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-1-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(0.037g,21％)，为白色的固体：1H-NMR：300MHz,(CHCl3-d1)δ：8.9(m,1H),7.6(m,2H),7.4(m,5H),7.0(m,2H),6.8(m,2H),5.8(m,2H),5.3(m,2H),4.3(m,2H),4.0(m,4H),3.6(s,6H),2.4(m,6H),2.0(m,6H),0.8(m,12H)；MS(ESI)m/z789[M+H]+。
实施例CJ
2,6-(双-频哪醇根合)二硼萘：将2,6-二溴萘(10.2g)、双(频哪醇根合)二硼烷(37.3g)、和乙酸钾(18.0g)溶解于1,4-二氧六环(250mL)，并将溶液用氮气脱气。加入Pd(PPh3)4(3.13g)，并将反应混合物在80℃搅拌20小时。将悬浮液真空过滤，并将固体用乙酸乙酯洗涤，得到2,6-(双-频哪醇根合)二硼萘(7.71g,58％)，为黄色固体。
2-(5-{6-[2-(1'-羧酸叔丁基酯-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将2,6-(双-频哪醇根合)二硼萘(0.501g)、2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.885g)、和NaHCO3(0.562g)溶解于1,2-二甲氧基乙烷二氯甲烷(15mL)和水(5mL)的混合物中。将溶液用氮气脱气，并加入Pd(PPh3)4(0.0935g)。将反应混合物在90℃搅拌16小时并真空蒸发。将固体溶解于DCM(20mL)并用水提取两次和用盐水提取一次。将溶液蒸发，从乙酸乙酯重结晶，并真空干燥，得到2-(5-{6-[2-(1'-羧酸叔丁基酯-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.365g,46％)，为白色的固体。
2,6-双(2-吡咯烷-2-基-1H-咪唑)萘：将2-(5-{6-[2-(1'-羧酸叔丁基酯-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.365g)溶解于二氯甲烷(3mL)，并加入三氟乙酸(1mL)。将反应混合物在环境温度搅拌27小时，加热到40℃，保持3小时，并真空蒸发。将固体溶解于DCM(10mL)并用饱和的NaHCO3溶液(30mL)提取。通过真空过滤收集固体，用DCM洗涤，并真空干燥，得到2,6-双(2-吡咯烷-2-基-1H-咪唑)萘(0.180g,74％)，为黄色固体。
(1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将2,6-双(2-吡咯烷-2-基-1H-咪唑)萘(0.170g)、2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(0.168g)、和HATU(0.378g)溶解于无水DMF(3mL)，并加入N-甲基吗啉(0.188mL)。将反应混合物在环境温度搅拌30分钟并真空蒸发。将油状物溶解于DMF，通过反相HPLC纯化(5-70％乙腈：水)并冷冻干燥，得到(1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(0.051g,17％)，为白色的固体：1H-NMR：300MHz,(DMSO-d6)δ：8.3(s,2H),8.1(s,2H),8.0(m,4H),7.3(d,J＝11.2,2H),5.1(m,2H),4.1(m,2H),3.9(m,4H),3.5(s,6H),2.4(m,1H),2.0(m,5H),0.8(m,12H)；MS(ESI)m/z713[M+H]+。
实施例CK
(1-{2-[5-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将2-[5-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(3.80g)、2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(2.57g)、和HATU(5.88g)溶解于无水DMF(85mL)，并加入N-甲基吗啉(2.86mL)。将反应混合物在环境温度搅拌22小时并真空蒸发。将油状物溶解于二氯甲烷，通过色谱法纯化(0-50％乙酸乙酯：己烷)，并真空蒸发，得到(1-{2-[5-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(6.10g,粗品)，为褐色固体。
{1-[2-(5-{4-[2-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-乙烯基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：将(1-{2-[5-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(1.01g)溶解于无水DMF(13mL)，并加入(E)-双(三丁基锡烷基)乙烯(0.585mL)。将溶液用氮气脱气，并加入Pd(PPh3)4(0.0401g)。将反应混合物在85℃搅拌17小时并真空蒸发。将固体溶解于DMF，通过反相HPLC纯化(5-70％乙腈：水)，并冷冻干燥，得到{1-[2-(5-{4-[2-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-乙烯基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(25mg,1.5％)，为白色的固体：1H-NMR：300MHz,(DMSO-d6)δ：8.0(s,2H),7.8(m,8H),7.4(s,2H),7.3(d,J＝9.9,2H),5.1(t,J＝6.9,2H),4.1(t,J＝6.9,2H),3.8(m,4H),3.8(m,2H),3.5(s,6H),2.4(m,2H),2.0(m,6H),0.8(m,12H)；MS(ESI)m/z765[M+H]+。
实施例CL
6-溴-萘-2-碳酰氯：将6-溴萘-2-羧酸(25.1g)悬浮在二氯亚砜(200mL)中，在60℃搅拌16小时并真空蒸发。将固体溶解于二氯甲烷(50mL)并真空蒸发，得到6-溴萘-2-碳酰氯(27.0g,粗品)，为白色的固体。
1-(6-溴-萘-2-基)-2-重氮基-乙酮：将6-溴萘-2-碳酰氯(27.0g,粗品)溶解于二氯甲烷(330mL)并冷却到0℃。加入TMS重氮甲烷溶液(100mL,2M，在DCM中)，并去掉冰浴。将反应混合物搅拌16小时并真空蒸发，得到1-(6-溴萘-2-基)-2-重氮基乙酮(34.7g,粗品)，为橙色固体。
2-溴-1-(6-溴-萘-2-基)-乙酮：将1-(6-溴萘-2-基)-2-重氮基乙酮(34.7g)溶解于乙酸乙酯(500mL)，并在0℃加入氢溴酸溶液(21.1mL,5.7M，在乙酸中)。将反应混合物搅拌3小时，加入NaHCO3溶液(200mL)，并将混合物搅拌10分钟。乙酸乙酯溶液用NaHCO3溶液(50mL)提取两次，用盐水(50mL)提取一次，并真空蒸发，得到2-溴-1-(6-溴萘-2-基)-乙酮(33.0g,粗品)，为褐色固体。
吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(6-溴-萘-2-基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯：将吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯(24.0g)溶解于乙腈(330mL)，并加入三乙胺(15.6mL)。加入2-溴-1-(6-溴萘-2-基)-乙酮(33.0g)的乙腈(170mL)溶液。将反应混合物搅拌3天并真空蒸发。将油状物溶解于二氯甲烷(100mL)，用水(50mL)提取并用NaHCO3溶液(50mL)提取，并真空蒸发为浓缩的液体。溶液通过色谱法纯化(0-30％乙酸乙酯：己烷)并真空蒸发，得到吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(6-溴-萘-2-基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯(39.2g,84％)，为褐色固体。
2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(6-溴萘-2-基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯(39.0g)和乙酸铵(40.1g)悬浮在二甲苯(420mL)中。将反应混合物在140℃搅拌15小时并真空蒸发。将固体溶解于二氯甲烷(300mL)，用水(50mL)提取两次并用盐水(50mL)提取一次，并真空蒸发，得到2-[5-(6-溴萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(30.3g,81％)，为灰白色的固体。
5-(6-溴-萘-2-基)-2-吡咯烷-2-基-1H-咪唑：将2-[5-(6-溴萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(5.03g)溶解于二氯甲烷(75mL)，并加入三氟乙酸(25mL)。将反应混合物在环境温度搅拌5小时并真空蒸发。将固体溶解于二氯甲烷(50mL)并用饱和的NaHCO3溶液(50mL)提取。通过真空过滤收集固体，用二氯甲烷洗涤，并真空干燥，得到5-(6-溴-萘-2-基)-2-吡咯烷-2-基-1H-咪唑(98％)，为灰白色的固体。
(1-{2-[5-(6-溴萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将5-(6-溴-萘-2-基)-2-吡咯烷-2-基-1H-咪唑(3.80g)、2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(2.21g)、和HATU(5.06g)溶解于无水DMF(75mL)，并加入N-甲基吗啉(2.68mL)。将反应混合物在环境温度搅拌16小时并真空蒸发。将油状物溶解于二氯甲烷，通过色谱法纯化(0-100％乙酸乙酯：己烷)，并真空蒸发，得到(1-{2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(0.814g,72％)，为灰白色的固体。
[2-甲基-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯：将(1-{2-[5-(6-溴萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(3.02g)、双(频哪醇根合)二硼烷(3.18g)、和乙酸钾(1.52g)溶解于1,4-二氧六环(40mL)，并将溶液用氮气脱气。加入Pd(PPh3)4(0.285g)，将反应混合物在80℃搅拌20小时并真空蒸发。将固体溶解于二氯甲烷(50mL)，用饱和的NaHCO3溶液(50mL)提取，并真空蒸发。将油状物溶解于二氯甲烷，通过色谱法纯化(0-10％异丙醇：二氯甲烷)，并真空蒸发，得到[2-甲基-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯(3.65g,粗品)，为黄色固体。
(1-{2-[5-(6'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-[2,2']联萘-6-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将(1-{2-[5-(6-溴萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(0.174g)、[2-甲基-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯(0.202g)、和NaHCO3(0.108g)溶解于1,2-二甲氧基乙烷(6mL)和水(2mL)的混合物中。将溶液用氮气脱气，并加入Pd(PPh3)4(0.0176g)。将反应混合物在85℃搅拌16小时并真空蒸发。将固体溶解于乙酸乙酯(10mL)并用水(10mL)提取两次和用盐水(10mL)提取一次。将溶液蒸发，溶解于DMF，通过反相HPLC纯化(5-70％乙腈：水)，并冷冻干燥，得到(1-{2-[5-(6'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-[2,2']联萘-6-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(0.050g,16％)，为白色的固体：1H-NMR：300MHz,(MeOH-d4)δ：8.3(m,4H),8.1(m,6H),8.0(s,2H),7.8(d,J＝9.4,2H),5.3(m,2H),4.3(d,J＝9.0,2H),4.1(m,2H),3.9(m,2H),3.7(s,6H),2.6(m,2H),2.2(m,6H),0.9(m,12H)；MS(ESI)m/z839[M+H]+。
实施例CM
2-[5-(3'-叔丁氧羰基氨基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯：将2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(2.14g,5.01mmol)、(3-叔丁氧羰基氨基苯基)-硼酸(1.19g,5.01mmol)、Pd(PPh3)4(289mg,0.251mmol)和K2CO3(5.5mL的2M水溶液,11.02mmol)与1,2-二甲氧基乙烷(20mL)合并。搅拌悬浮液同时将N2鼓泡通入溶液持续24分钟。安装回流冷凝器并将悬浮液加热到85℃，保持17小时。然后将其冷却，用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过二氧化硅柱色谱法纯化(25％-50％EtOAc/己烷)，得到2-[5-(3'-叔丁氧羰基氨基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(1.73g,64％)。
吡咯烷-2-羧酸[4'-(2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-联苯-3-基]-酰胺：将2-[5-(3'-叔丁氧羰基氨基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(1.75g,3.25mmol)溶解于甲醇(40mL)并加入浓盐酸(2mL)。将溶液在50℃搅拌19小时，然后浓缩到10mL的体积，倾倒到饱和的NaHCO3(60mL)中。有机相用30mL二氯甲烷提取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。将得到的一部分残余物(515mg,1.17mmol)溶解于THF(2mL)。在单独的烧瓶中，将氯甲酸乙酯(0.134mL,1.41mmol)滴加到搅拌的0℃的Boc-Pro-OH(303mg,1.41mmol)和三乙胺(0.197mL,1.41mmol)的THF(4mL)溶液。在10分钟之后，通过套管加入联苯化合物的溶液随后用2mLTHF漂洗。在添加之后，将混合物温热到室温。在70分钟之后，将混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释并用水和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(25％-50％EtOAc/己烷)，得到Boc-Pro化合物(470mg,63％)。将这个物质溶解于乙醇(40mL)并加入10％Pd/C(300mg)，之后将烧瓶密封并连接包含氢气的气囊。将通气用的针置于隔膜中保持30秒，以允许氢气鼓泡通过溶液。在13小时之后，将混合物过滤通过CELITE并浓缩。将一部分残余物(177mg,0.353mmol)溶解于甲醇(20mL)并加入浓盐酸(2mL)。将混合物在60℃搅拌之后浓缩，得到吡咯烷-2-羧酸[4'-(2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-联苯-3-基]-酰胺(142mg,100％)。
(1-{2-[5-(3'-{[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将吡咯烷-2-羧酸[4'-(2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-联苯-3-基]-酰胺(142mg,0.353mmol)、2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(124mg,0.706mmol)和HATU(295mg,0.777mmol)悬浮在DMF(7mL)中并冷却到0℃，之后加入DIPEA(0.615mL,3.53mmol)。在80分钟之后，将混合物温热到室温，然后过滤并通过反相制备性HPLC纯化，得到(1-{2-[5-(3'-{[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(50mg,20％)：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)10.11(s,1H),7.92(s,1H),7.83(d,J＝9.0Hz,2H),7.80-7.56(m,3H),7.41-7.29(m,4H),5.90(m,1H),4.47(m,1H),4.05(m,2H),3.82(m,3H),3.64(m,2H),3.54(m,6H),2.18(m,2H),2.02-1.92(m,6H),0.96-0.82(m,12H)；MS(ESI)m/z716[M+H]+。
实施例CN
2-[5-(4'-叔丁氧羰基氨基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯：将2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(2.31g,5.42mmol)、(4-叔丁氧羰基氨基苯基)-硼酸(1.28g,5.42mmol)、Pd(PPh3)4(313mg,0.271mmol)和K2CO3(6mL的2M水溶液,11.92mmol)与1,2-二甲氧基乙烷(20mL)合并。搅拌悬浮液，同时将N2鼓泡通入溶液14分钟。安装回流冷凝器并将悬浮液加热到85℃，保持15小时。然后将其冷却，用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过二氧化硅柱色谱法纯化(25％-50％EtOAc/己烷)，得到2-[5-(4'-叔丁氧羰基氨基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(1.20g,41％)。
吡咯烷-2-羧酸[4'-(2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-联苯-4-基]-酰胺：将2-[5-(4'-叔丁氧羰基氨基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(1.75g,3.25mmol)溶解于甲醇(40mL)并加入浓盐酸(2mL)。将溶液在50℃搅拌19小时，然后浓缩到10mL的体积，倾倒到饱和的NaHCO3(60mL)中。有机相用30mL二氯甲烷提取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。将一部分得到的残余物(963mg,2.20mmol)溶解于THF(4mL)。在单独的烧瓶中，将氯甲酸乙酯(0.231mL,2.24mmol)滴加到搅拌的0℃的Boc-Pro-OH(568mg,2.64mmol)和三乙胺(0.368mL,2.69mmol)的THF(6mL)溶液。在10分钟之后，通过套管加入联苯化合物的溶液，随后用2mLTHF漂洗。在添加之后，将混合物温热到室温。在70分钟之后，混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释并用水和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(25％-50％EtOAc/己烷)，得到Boc-Pro化合物(470mg,63％)。将这个物质溶解于乙醇(40mL)并加入10％Pd/C(300mg)，之后将烧瓶密封并连接包含氢气的气囊。将通气用的针置于隔膜中保持30秒以允许氢气鼓泡通过溶液。在14小时之后，将混合物过滤通过CELITE并浓缩。将一部分残余物(169mg,0.337mmol)溶解于甲醇(20mL)并加入浓盐酸(2mL)。将混合物在60℃搅拌，之后浓缩，得到吡咯烷-2-羧酸[4'-(2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-联苯-4-基]-酰胺(135mg,100％)。
(1-{2-[5-(4'-{[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将吡咯烷-2-羧酸[4'-(2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-联苯-4-基]-酰胺(135mg,0.337mmol)、2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(118mg,0.674mmol)和HATU(282mg,0.741mmol)悬浮在DMF(6mL)中并冷却到0℃，之后加入DIPEA(0.470mL,2.70mmol)。在60分钟之后，将混合物温热到室温，然后过滤并通过反相制备性HPLC纯化，得到(1-{2-[5-(4'-{[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(136mg,56％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)10.16(s,1H),8.07(s,1H),7.80(d,J＝4.5Hz,4H),7.70(d,J＝4.5Hz,4H),7.30(m,1H),5.09(m,1H),4.44(m,1H),4.08(m,1H),4.02(m,1H),3.85-3.77(m,3H),3.61(m,1H),3.54(s,3H),3.53(s,3H),2.37(m,1H),2.16-1.84(m,10H),0.92(d,J＝6.7Hz,3H),0.86(d,6.5Hz,3H),0.80(d,J＝6.9Hz,3H),0.75(d,J＝6.6Hz,3H)；MS(ESI)m/z716[M+H]+。
实施例CO
三氟-甲磺酸5-三氟甲烷磺酰基氧基-萘-1-基酯：将萘-1,5-二酚(1g,6.25mmol)溶解于二氯甲烷(25mL)并加入三乙胺(2.6mL,18.73mmol)和三氟甲磺酸酐(1.58mL,9.86mmol)。在搅拌16小时之后，将混合物用乙酸乙酯(250mL)稀释并用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，浓缩并通过二氧化硅柱色谱法纯化(0％-10％EtOAc/己烷)，得到三氟-甲磺酸5-三氟甲烷磺酰基氧基-萘-1-基酯(957mg,48％)。
2-{5-[4-(5-三氟甲烷磺酰基氧基-萘-1-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.30g,2.96mmol)、三氟-甲磺酸5-三氟甲烷磺酰基氧基-萘-1-基酯(982mg,2.31mmol)、Pd(PPh3)4(134mg,0.116mmol)和碳酸钾(639mg,4.62mmol)悬浮在甲苯中。在用氮气脱气28分钟之后，搅拌的悬浮液加热到100℃，保持18小时。然后将反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯(250mL)稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将得到的残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(0％-60％EtOAc/己烷)，得到2-{5-[4-(5-三氟甲烷磺酰基氧基-萘-1-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.09g,80％)。
2-(5-{4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-1-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将2-{5-[4-(5-三氟甲烷磺酰基氧基-萘-1-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(468mg,0.796mmol)、双(频哪醇根合)二硼(202mg,0.796mmol)、Pd(dppf)2CL2(29mg,0.0398mmol)和乙酸钾(234mg,2.39mmol)悬浮在二氧六环(4mL)中并加热到100℃，保持90分钟。在冷却到室温之后，反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用水和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥并浓缩。将得到的残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(40％-60％EtOAc/己烷)，得到2-(5-{4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-1-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(450mg,100％)。
2-(5-{4-[5-(1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯)-萘-1-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将2-(5-{4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-1-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(159mg,0.281mmol)、2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(178mg(0.562mmol)、Pd(PPh3)4(65mg,0.0562mmol)和K2CO3(0.281mL的2M水溶液,0.562mmol)合并在1,2-二甲氧基乙烷(3mL)中并用氮气鼓泡脱气12分钟。然后将混合物加热到85℃，保持22小时，然后冷却到室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥并浓缩。将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(80％-100％EtOAc/己烷)，得到2-(5-{4-[5-(1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯)-萘-1-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(42mg,22％)。
[1-(2-{5-[4-(5-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-1-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：将2-(5-{4-[5-(1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯)-萘-1-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(41mg,0.0607mg)溶解于甲醇(5mL)并加入浓盐酸(1mL)。将混合物在60℃搅拌2小时，然后冷却并浓缩。向残余物加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(32mg,0.182mmol)、HATU(51mg,0.133mmol)和DMF(2mL)。将混合物冷却到0℃并加入DIPEA(0.063mL,0.364mmol)。在30分钟之后，加入水(1mL)并将混合物过滤并通过反相制备性HPLC纯化，得到[1-(2-{5-[4-(5-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-1-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(17.6mg,38％)。1H NMR(MeOH-d4,400MHz)8.03(d,J＝8.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.89(m,2H),7.72-7.57(m,6H),7.16(m,1H),5.28(m,2H),4.25(m,2H),4.11(m,3H),3.86(m,3H),3.67(s,3H),3.65(s,3H),2.59(m,2H),2.30-2.04(m,8H),0.95-0.89(m,12H)；MS(ESI)m/z789[M+H]+。
实施例CP
{1-[2-(5-{4-[5-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-1-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：将2-(5-{4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-1-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(98mg,0.173mmol)、2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(102mg,0.260mmol)、Pd(PPh3)4(40mg,0.035mmol)和碳酸钾(0.173mL的2M水溶液,0.346mmol)悬浮在1,2-二甲氧基乙烷中。将混合物脱气10分钟，然后加热到85℃，保持4小时。然后将内容物冷却到室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(80％-100％EtOAc/己烷)，得到{1-[2-(5-{4-[5-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-1-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(28mg,22％)。将Suzuki产物溶解于甲醇(5mL)并用浓盐酸(1mL)处理。将混合物加热到60℃，保持100分钟，然后冷却并浓缩。向残余物加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(20mg,0.112mmol)、HATU(31mg,0.0821mmol)和DMF(2mL)。将搅拌的混合物冷却到0℃，然后加入DIPEA(0.033mL,0.187mmol)。在50分钟之后，将反应混合物用1mL水稀释并通过反相制备性HPLC纯化，得到{1-[2-(5-{4-[5-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-1-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(12mg,38％)。1HNMR(MeOH-d4,400MHz)7.89-7.87(m,4H),7.80-7.78(m,4H),7.49-7.41(m,8H),5.22(m,2H),4.26(m,2H),4.02(m,2H),3.91(m,2H),3.66(s,6H),2.40-2.19(m,6H),2.11-2.03(m,4H),0.96(d,J＝6.6Hz,6H),0.92(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ESI)m/z865[M+H]+。
实施例CQ
2-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(4g,12.65mmol)溶解于DMF并冷却到0℃。加入NaH(658mg，60％的矿物油分散体，16.45mmol)并使反应混合物陈化13分钟，之后添加SEMCl(2.7mL,15.18mmol)并温热到室温。在16小时之后，将反应用水淬灭，用乙酸乙酯(300mL)稀释并用水和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥并浓缩。将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(10％-30％EtOAc/己烷)，得到2-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(4.67g,83％)。
2-[5-甲酰基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将2-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(3.804g,8.52mmol)溶解于THF(42mL)并冷却到-78℃。在3分钟过程中滴加n-BuLi(3.4mL的2.5M己烷溶液，8.52mmol)。在65分钟之后，加入DMF(4mL)并将反应混合物温热到室温。在室温搅拌75分钟之后，加入氯化铵的饱和水溶液(50mL)并将烧瓶的全部内容物倾倒到饱和碳酸氢钠水溶液中。水相用乙醚提取三次。合并的有机层用硫酸镁干燥，浓缩并通过二氧化硅柱色谱法纯化(30％-70％EtOAc/己烷)，得到2-[5-甲酰基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.50g,45％)。
2-[5-乙炔基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将2-[5-甲酰基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.625g,4.11mmol)和二甲基-1-重氮基-2-氧代丙基磷酸酯(1.056g,5.50mmol)溶解于1:1MeOH/THF(10mL)并加入碳酸钾(1.14g,8.25mmol)。在搅拌200分钟之后，加入更多的碳酸钾(1.14g,8.25mmol)。45分钟后，将反应混合物倾倒到100mL1:1水/饱和碳酸氢钠水溶液中。水相用乙醚提取三次。合并的有机相用硫酸镁干燥并浓缩。将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(20％-45％EtOAc/己烷)，得到2-[5-乙炔基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.234g,77％)。
{1-[2-(5-乙炔基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：将2-[5-乙炔基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.002g,2.56mmol)溶解于二氧六环(5mL)并加入含4M HCl的二氧六环(5mL)。将反应混合物搅拌3小时并浓缩。向残余物加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(561mg,3.20mmol)、HATU(1.22g,3.20mmol)和DMF(15mL)。将搅拌的反应混合物冷却到0℃并加入DIPEA(2.23mL,12.8mmol)。在搅拌3小时之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释并用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤。合并的有机层用硫酸镁干燥并浓缩。将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(40％-75％EtOAc/己烷)，得到偶联的化合物(741mg,65％，2步收率)。将这个物质溶解于二氯甲烷(10mL)并加入三氟乙酸(5mL)。将搅拌的反应混合物加热回流4小时，然后冷却到室温，并倾倒到碳酸氢钠饱和水溶液中。水相用二氯甲烷提取三次。合并的有机层用硫酸镁干燥并浓缩。将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(0％-10％MeOH/DMC)，得到{1-[2-(5-乙炔基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(525mg,100％)。
(1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将{1-[2-(5-乙炔基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(46mg,0.144mmol)、(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(78mg,0.173mmol)、Pd(PPh3)4(17mg,0.0144mmol)、CuI(5mg,0.0288mmol)和三乙胺(0.200mL,1.44mmol)悬浮在DMF(1.5mL)中。将反应混合物在80℃搅拌2小时，然后加入1mL水并将混合物通过反相制备性HPLC纯化，得到(1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(24mg,24％)。1H NMR(MeOH-d4,400MHz)7.65(d,J＝8.2hz,2H),7.45(d,J＝8.2hz,2H),7.38(s,1H),7.22(s,1H),6.98(m,1H),5.17(m,1H),5.11(m,1H),4.25-4.20(m,2H),4.01-3.79(m,4H),3.66(s,6H),2.37-2.00(m,10H),0.99-0.89(m,12H)；MS(ESI)m/z687[M+H]+。
实施例CR
(1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-丁-1,3-二炔基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将三乙胺(0.270mL,1.92mmol)加入到在THF(2mL)中的{1-[2-(5-乙炔基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(61mg,0.192mmol)、PhI(OAc)2(247mg,0.766mmol)、PdCl2(7mg,0.0389mmol)、PPh3(30mg,0.115mmol)和CuI(7mg,0.0389mmol)的混合物中。在50分钟之后，将反应混合物过滤，浓缩并通过反相制备性HPLC纯化，得到(1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-丁-1,3-二炔基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(3mg,5％)。1HNMR(MeOH-d4,400MHz)7.33(s,2H),6.95(d,J＝8.3Hz,2H),5.07(m,2H),4.18(m,2H),3.95(m,2H),3.82(m,2H),3.64(s,6H),2.31-1.98(m,10H),1.02-0.87(m,12H)；MS(ESI)m/z635[M+H]+。
实施例CS
(1-{2-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基乙炔基}-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将{1-[2-(5-乙炔基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(62mg,0.195mmol)、(1-{2-[6-(4-溴-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(73mg,0.146mmol)、Pd(PPh3)4(11mg,0.00975mmol)、CuI(4mg,0.0195mmol)和三乙胺(0.271mL,1.95mmol)悬浮在DMF(2mL)中。将反应混合物在80℃搅拌3小时，然后加入1mL水并将混合物通过反相制备性HPLC纯化，得到(1-{2-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基乙炔基}-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(12mg,11％)。1H NMR(MeOH-d4,400MHz)7.66-7.64(m,2H),7.59-7.50(m,4H),7.24(s,1H),6.98(m,1H),5.28(m,1H),5.12(m,1H),4.28-4.19(m,2H),4.04-3.82(m,4H),3.66(s,3H),3.65(s,3H),2.43-2.01(m,10H),0.99-0.87(m,12H)；MS(ESI)m/z737[M+H]+。
实施例CT
(1-{2-[5-(4-溴-苯基乙炔基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将{1-[2-(5-乙炔基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(57mg,0.179mmol)、1,4-二溴苯(211mg,0.895mmol)、Pd(PPh3)4(10mg,0.00895mmol)、CuI(3mg,0.0179mmol)和三乙胺(0.249mL,1.79mmol)悬浮在DMF(2mL)中并将混合物用氮气脱气10分钟。将反应混合物在80℃搅拌70分钟，然后用20mL乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥并浓缩。将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(0％-5％MeOH/DCM)，得到(1-{2-[5-(4-溴-苯基乙炔基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(43mg,51％)。
(1-{2-[5-(4-{2-[1-(2甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基乙炔基}-苯基乙炔基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将{1-[2-(5-乙炔基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(49mg,0.154mmol)、(1-{2-[5-(4-溴-苯基乙炔基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(43mg,0.0908mmol)、Pd(PPh3)4(10mg,0.00908mmol)、CuI(2mg,0.00908mmol)和三乙胺(0.127mL,0.908mmol)悬浮在DMF(2mL)中并将混合物用氮气脱气10分钟。将反应混合物在80℃搅拌4小时然后冷却到室温。加入甲酸(0.1mL)和水(1mL)并将混合物通过反相制备性HPLC纯化，得到(1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基乙炔基}-苯基乙炔基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(11mg,17％)。1H NMR(MeOH-d4,400MHz)7.46(d,J＝3.9Hz,4H),7.25(s,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),5.10(m,2H),4.20(m,2H),3.97(m,2H),3.83(m,2H),3.64(s,6H),2.32-2.00(m,10H),0.98-0.88(m,12H)；MS(ESI)m/z711[M+H]+。
实施例CU
(1-{2-[5-(5-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基乙炔基}-萘-1-基乙炔基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将{1-[2-(5-乙炔基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(98mg,0.207mmol)、三氟-甲磺酸5-三氟甲烷磺酰基氧基-萘-1-基酯(29mg,0.0683mmol)、Pd(PPh3)4(12mg,0.0104mmol)、CuI(2mg,0.0104mmol)和三乙胺(0.144mL,1.04mmol)悬浮在DMF(2mL)中并将混合物用氮气脱气10分钟。将反应混合物在80℃搅拌90分钟，然后冷却到室温。加入甲酸(0.1mL)和水(1mL)并将混合物通过反相制备性HPLC纯化，得到(1-{2-[5-(5-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基乙炔基}-萘-1-基乙炔基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(30mg,58％)。1H NMR(MeOH-d4,400MHz)8.38(d,J＝8.2Hz,2H),7.71(d,J＝7.2Hz,2H),7.57-7.51(m,2H),7.35(s,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),5.13(m,2H),4.20(m,2H),3.95(m,2H),3.83(m,2H),3.63(s,6H),2.33-1.98(m,10H),0.97-0.87(m,12H)；MS(ESI)m/z761[M+H]+。
实施例CV
(1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基乙炔基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将{1-[2-(5-乙炔基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(44mg,0.138mmol)、(1-{2-[5-(4'-溴-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(67mg,0.128mmol)、Pd(PPh3)4(15mg,0.0128mmol)、CuI(2mg,0.0128mmol)和三乙胺(0.180mL,1.28mmol)悬浮在DMF(2mL)中并将混合物用氮气脱气10分钟。将反应混合物在80℃搅拌15小时然后冷却到室温。加入甲酸(0.1mL)和水(1mL)并将混合物通过反相制备性HPLC纯化，得到(1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基乙炔基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(12mg,12％)。1HNMR(MeOH-d4,400MHz)7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.66-7.64(m,4H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(s,1H),7.24(s,1H),6.98(m,2H),5.18(m,1H),5.11(m,1H),4.26-4.19(m,2H),4.01-3.80(m,4H),3.65(s,6H),2.37-2.01(m,10H),1.00-0.88(m,12H)；MS(ESI)m/z763[M+H]+。
实施例CW
(1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基乙炔基}-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将{1-[2-(5-乙炔基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(53mg,0.166mmol)、(1-{2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(100mg,0.200mmol)、Pd(PPh3)4(19mg,0.0166mmol)、CuI(3mg,0.0166mmol)和三乙胺(0.230mL,1.66mmol)悬浮在DMF(2mL)中并将混合物用氮气脱气10分钟。将反应混合物在80℃搅拌1小时然后冷却到室温。加入甲酸(0.1mL)和水(1mL)并将混合物通过反相制备性HPLC纯化，得到(1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基乙炔基}-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(24mg,20％)。(DMSO-d6,400MHz)12.00-11.85(m,2H),7.99-7.83(m,4H),7.64(s,1H),7.48(m,1H),7.42(s,1H),7.29(m,2H),5.10(m,1H),5.03(m,1H),4.06(m,2H),3.82-3.76(m,4H),3.54(s,6H),2.15-1.97(m,10H),0.94-0.81(m,12H)；MS(ESI)m/z737[M+H]+。
实施例CX
2-(4'-氯-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将4'-氯-联苯-3-基胺盐酸盐(1g,4.16mmol)、吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯(1.08g,5.00mmol)和HATU(2.06g,5.41mmol)悬浮在DMF(20mL)中并加入DIPEA(2.20mL,12.5mmol)。将混合物搅拌16小时，之后用乙酸乙酯(250mL)稀释并用水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥并浓缩。将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(25％-45％EtOAc/己烷)，得到2-(4'-氯-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.66g,99％)。
{1-[2-(4'-氯-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：将2-(4'-氯-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.66g,4.14mmol)溶解于甲醇(20mL)并加入浓盐酸(4mL)。将混合物在50℃搅拌80分钟，然后冷却并浓缩。残余物用2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(870mg,4.97mmol)和HATU(2.05g,5.38mmol)处理并聚集在DMF(20mL)中。将混合物冷却到0℃并加入DIPEA(3.60mL,20.7mmol)。在100分钟之后，将反应混合物用乙酸乙酯(250mL)稀释并用水和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥并浓缩。将得到的残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(50％-80％EtOAc/己烷)，得到{1-[2-(4'-氯-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(1.83g,96％，2步收率)。
(2-甲基-1-{2-[4'-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-联苯-3-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羰基}-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将{1-[2-(4'-氯-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(409mg,0.893mmol)、双(频哪醇根合)二硼(249mg,0.982mmol)、Pd2(dba)3(20mg,0.0223mmol)、三(环己基)膦(30mg,0.107mmol)和乙酸钾(131mg,1.34mmol)悬浮在二氧六环(5mL)中并用氮气脱气4分钟。将搅拌的悬浮液加热到80℃，保持14小时，然后冷却到室温，用乙酸乙酯(250mL)稀释并用水和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(55％-85％EtOAc/己烷)，得到(2-甲基-1-{2-[4'-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-联苯-3-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羰基}-丙基)-氨基甲酸甲基酯(491mg,100％)。
{1-[2-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-[1,1’；4',1″]三联苯-3″-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：将(2-甲基-1-{2-[4'-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-联苯-3-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羰基}-丙基)-氨基甲酸甲基酯(135mg,0.246mmol)、(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(110mg,0.246mmol)、Pd(PPh3)4(14mg,0.0123mmol)和碳酸钾的2M水溶液(0.246mL,0.492mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(2.5mL)中脱气13分钟。将搅拌的悬浮液加热到85℃，保持3小时，然后浓缩，聚集在DMF/水中并通过反相制备性HPLC纯化，得到{1-[2-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-[1,1'；4',1″]三联苯-3″-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(10mg,5％)。(MeOH-d4,400MHz)7.90(s,1H),7.82-7.66(m,8H),7.54-7.51(m,1H),7.40-7.37(m,2H),4.59(m,1H),4.24(m,1H),4.02-3.73(m,4H),3.66(s,3H),3.65(s,3H),2.36-2.02(m,10H),1.15-0.88(m,12H)；MS(ESI)m/z792[M+H]+。
实施例CY
(4'-溴-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯：将4-叔丁氧羰基氨基-苯基硼酸(500mg,2.11mmol)、1,4-二溴-苯(2.00g,8.44mmol)Pd(PPh3)4(122mg,0.106mmol)和碳酸钾的2M水溶液(4.2mL,8.44mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(20mL)中脱气10分钟。搅拌的悬浮液加热到80℃，保持3小时，然后用乙酸乙酯(60mL)稀释并用水和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(0％-20％EtOAc/己烷)，得到(4'-溴-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯(430mg,59％)。
2-(4'-溴-联苯-4-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将(4'-溴-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯(407mg,1.17mmol)溶解于甲醇(10mL)并加入浓盐酸(2mL)。将溶液在60℃搅拌1小时然后浓缩。将粗品残余物用Boc-Pro-OH(302mg,1.40mmol)和HATU(578mg,1.52mmol)处理并悬浮在DMF(6mL)中。加入DIPEA(1.02mL,5.85mmol)并将反应混合物室温搅拌4小时，之后将其用乙酸乙酯(200mL)稀释并用水和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(30％-55％EtOAc/己烷)，得到2-(4'-溴-联苯-4-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(496mg,95％，2步收率)。
{1-[2-(4'-溴-联苯-4-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：将2-(4'-溴-联苯-4-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(496mg,1.11mmol)溶解于甲醇并加入浓盐酸(2mL)。将溶液在60℃搅拌30分钟，然后浓缩。得到的残余物用2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(233mg,1.33mmol)、HATU(549mg,1.44mmol)和DMF(10mL)处理。在将这个混合物冷却到0℃之后，加入DIPEA(0.970mL,5.55mmol)。将反应混合物搅拌5小时，然后用乙酸乙酯(150mL)稀释并用水和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥并浓缩。将得到的残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(70％-90％EtOAc/己烷)，得到{1-[2-(4'-溴-联苯-4-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(520mg,93％，2步收率)。
2-甲基-1-{2-[4'-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-联苯-4-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羰基}-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将{1-[2-(4'-溴-联苯-4-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(154mg,0.307mmol)、双(频哪醇根合)二硼(156mg,0.613mmol)、Pd(dppf)2CL2(11mg,0.0154mmol)和乙酸钾(90mg,1.21mmol)悬浮在二氧六环中并脱气15分钟。将搅拌的反应混合物加热到100℃，保持2小时然后冷却到室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释并用水和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(70％-90％EtOAc/己烷)，得到(2-甲基-1-{2-[4'-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-联苯-4-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羰基}-丙基)-氨基甲酸甲基酯(127mg,75％)。
{1-[2-(4″-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-[1,1’；4',1″]三联苯-4-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：将(2-甲基-1-{2-[4'-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-联苯-4-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羰基}-丙基)-氨基甲酸甲基酯(102mg,0.227mmol)、(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(125mg,0.227mmol)、Pd(PPh3)4(13mg,0.0114mmol)和碳酸钾的2M水溶液(0.227mL,0.454mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(2mL)中脱气15分钟。将搅拌的悬浮液加热到85℃，保持4小时，然后浓缩，聚集在DMF/水中并通过反相制备性HPLC纯化，得到{1-[2-(4″-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-[1,1’；4',1″]三联苯-4-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(49mg,27％)。(DMSO-d6,400MHz)11.78(s,1H),10.14(s,1H),7.82-7.67(m,11H),7.52(d,J＝1.8Hz,1H),7.34-7.28(m,2H),5.08(m,1H),4.49(m,1H),4.05(m,2H),3.81(m,3H),3.64(m,1H),3.54(s,3H),3.53(s,3H),2.17-1.88(m,10H),0.97-0.85(m,12H)；MS(ESI)m/z792[M+H]+。
实施例CZ
2-[5-(4'-氯-2'-氰基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(2g,4.55mmol)、2-溴-5-氯-苄腈(985mg,4.55mmol)、Pd(PPh3)4(263mg,0.228mmol)和碳酸钾的2M水溶液(4.6mL,9.2mmol)悬浮在1,2-甲氧基乙烷(20mL)中并脱气10分钟。将搅拌的反应混合物加热到85℃，保持21小时，然后倾倒到NaHCO3的饱和水溶液(250mL)中。水相用乙酸乙酯提取三次并将合并的有机层用硫酸镁干燥并浓缩。将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(65％-90％EtOAc/己烷)，得到2-[5-(4'-氯-2'-氰基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.65g,81％)。
2-{5-[2'-氰基-4'-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将2-[5-(4'-氯-2'-氰基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.68g,3.74mmol)、双(频哪醇根合)二硼(1.43g,5.61mmol)、Pd2(dba)3(86mg,0.0935mmol)、x-phos(214mg,0.449mmol)和乙酸钾(1.10g,11.22mmol)悬浮在二氧六环(20mL)中并用氮气脱气10分钟。将搅拌的反应混合物加热到90℃，保持15h，然后冷却，过滤通过二氧化硅垫层，用乙酸乙酯洗脱，直到所有的期望产物都被移除。将液体浓缩并将得到的残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(55％-80％EtOAc/己烷)，得到2-{5-[2'-氰基-4'-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.57g,78％)。
(1-{2-[5-(2'-氰基-4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将2-{5-[2'-氰基-4'-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.60g,2.96mmol)、2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(935mg,2.96mmol)、Pd(PPh3)4(171mg,0.148mmol)、Pd(dppf)Cl2(121mg,0.148mmol)和碳酸钾的2M水溶液(3mL,6mmol)悬浮在1,2-二甲氧基乙烷中并脱气11分钟。将搅拌的反应混合物加热到85℃，保持100分钟，然后倾倒到碳酸氢钠饱和水溶液(200mL)中并用乙酸乙酯提取三次。合并的有机层用硫酸镁干燥并浓缩。将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(5％-10％MeOH/DCM)，得到Suzuki偶联产物(438mg,23％)。将这个物质(174mg,0.268mmol)用含4M HCl的二氧六环(4mL)处理。由于溶解度差而加入2mL二氯甲烷和4mLDMF。在搅拌40分钟之后，将混合物浓缩。将粗品残余物用2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(103mg,0.590mmol)、HATU(255mg,0.670mmol)和DMF(5mL)处理并冷却到0℃。加入DIPEA(0.470mL,2.68mmol)并将反应混合物搅拌4小时，然后倾倒到碳酸氢钠饱和水溶液(200mL)中并用乙酸乙酯提取三次。合并的有机层用硫酸镁干燥并浓缩。将粗品残余物处理在DMF和水中并通过反相制备性HPLC纯化，得到(1-{2-[5-(2'-氰基-4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(75mg,37％)。(MeOH-d4,400MHz)8.19-7.35(m,11H),5.18(m,2H),4.24(m,2H),4.03-4.86(m,4H),3.65(s,6H),2.37-2.00(m,10H),1.00-0.90(m,12H)；MS(ESI)m/z764[M+H]+。
实施例DA和DB
3-(2-氨基-4-溴-苯基氨甲酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯：向2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-叔丁基酯(0.327g,1.36mmol,1eq.)、4-溴-苯-1,2-二胺(0.507g,2.71mmol,2eq.)和4-甲基吗啉(0.299mL,2eq.)的10mLDMF溶液加入HATU(0.543g,1.05eq.)。将反应混合物室温搅拌1小时，然后浓缩。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用稀NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-80％乙酸乙酯/己烷)，得到3-(2-氨基-4-溴-苯基氨甲酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯的区域异构体混合物。
3-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯：上述的3-(2-氨基-4-溴-苯基氨甲酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯的区域异构体混合物溶解于乙醇，在密封管中加热到130℃过夜并继续在170℃加热3天。LC-MS显示期望的产物和Boc裂解产物(大约1:1比例)。将混合物浓缩并溶解于DCM。加入二叔丁基二碳酸酯(0.6eq.)并将反应在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-80％乙酸乙酯/己烷)，得到3-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(0.383g,72％)，为橙色泡沫状物。
3-{6-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯：将在5mLDME中的3-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(264mg,0.673mmol)、苯-1,4-二硼酸二频哪醇酯(5eq.,3.36g,6.95mmol)、四(三苯膦)钯(5％,39mg)和2M碳酸钾水溶液(3eq.,1.01mL)的混合物在氩气下加热到90℃，保持4小时。将反应混合物冷却，稀释到乙酸乙酯中并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-60％乙酸乙酯/己烷)，得到3-{6-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(295mg，收率85％)。LCMS-ESI-：计算值C30H38BN3O4:515.45；实测值：516.1(M+H+)。
3-(6-{4'-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯和3-(6-{4'-[2-(2-Boc-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-联苯-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯：将在5mLDME中的2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(295mg,0.573mmol,1eq.)、3-{6-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(269mg,0.687mmol)、四(三苯膦)钯(5％,33mg)和2M碳酸钾水溶液(5eq.,1.43mL)的混合物在氩气下加热到90℃过夜。将反应混合物冷却，溶解于乙酸乙酯并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,50-100％乙酸乙酯/己烷)，得到3-(6-{4'-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(163mg，收率40％)和痕量的副产物3-(6-{4'-[2-(2-Boc-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-联苯-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯。3-(6-{4'-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯的LCMS-ESI-：计算值C42H48N6O4:700.87；实测值：701.1(M+H+)。
(1-{2-[5-(4'-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(实施例DA)和(1-{3-[6-(4'-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-联苯-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(实施例DB)：将含4N HCl的二氧六环(3mL)加入到在3mLDCM中的3-(6-{4'-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯和3-(6-{4'-[2-(2-Boc-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯混合物(163mg,0.233mmol)中并将反应混合物室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩并真空干燥过夜。将残余物溶解于DMF(3mL)并向这个溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(2.1eq.,85mg)、4-甲基吗啉(6eq.,0.15mL)，随后加入HATU(2eq.,181mg)。将反应混合物在0℃搅拌50分钟。将反应混合物溶解于乙酸乙酯并用稀碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(GEMINI,5-100％MeCN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到(1-{2-[5-(4'-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(实施例DA)(102mg)和副产物(1-{3-[6-(4'-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-联苯-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(实施例DB)(10.6mg)。
实施例DA：1H-NMR：300MHz,(DMSO-d6)δ：8.13(s,1H),7.95-7.80(m,12H),7.40-7.20(m,2H),5.18-5.10(m,1H),4.76(m,1H),4.55(m,1H),4.20-4.10(m,3H),3.92-3.78(m,3H),3.55(d,6H),2.76(m,1H),2.40-1.55(m,10H),0.95-0.78(m,12H)。
LCMS-ESI+：计算值C46H54N8O6:814.97；实测值：815.4(M+H+)。
实施例DB(副产物)：1H-NMR：300MHz,(DMSO-d6)δ：7.95-7.72(m,14H),7.38-7.24(m,2H),4.75(m,2H),4.55(m,2H),4.24-4.16(m,3H),3.55(d,6H),2.76(m,2H),2.40-1.55(m,9H),0.95-0.78(m,12H)。
LCMS-ESI+：计算值C52H58N8O6:891.07；实测值：891.4(M+H+)。
实施例DC
2,2'-二碘-联苯-4,4'-二羧酸二甲基酯：在剧烈搅拌下将联苯-4,4'-二羧酸二甲基酯(5g,18.5mmol)和硫酸银(17g,54.5mmol)溶解于60mL浓硫酸中。将碘(11g,43.3mmol)分多个部分加入，得到紫色溶液，将其室温搅拌1小时。将反应混合物加热到80℃过夜。将反应混合物冷却并倾倒到冰水和硫代硫酸钠溶液中。有棕色固体形成，过滤并在80℃真空干燥。将棕色固体分为两个部分用甲醇通过索氏提取器提取。在提取过程中产物结晶。收集晶体并干燥，得到黄色固体2,2'-二碘-联苯-4,4'-二羧酸二甲基酯(5.7g,59％)。
2,2'-二碘-联苯-4,4'-二羧酸：将2,2'-二碘-联苯-4,4'-二羧酸二甲基酯(3.24g,6,21mmol)溶解于20mLTHF并加入KOH(1.02g,2.5eq.)，随后加入5mL水。将反应在室温搅拌过夜。将反应加热到50℃，保持7小时。将反应冷却到室温。通过旋转蒸发除去有机溶剂。水层用浓盐酸酸化，得到浅白色固体。将固体过滤并真空干燥过夜，得到产物2,2'-二碘-联苯-4,4'-二羧酸(2.74g，收率89％)。
二苯并噻吩-3,7-二羧酸：将在5mLDMF中的2,2'-二碘-联苯-4,4'-二羧酸(450mg,0.912mmol,1eq.)和碳酸钾(189mg,1.5eq.)的混合物加热到100℃，得到红棕色混合物。加入硫化钠(36mg,0.5eq.)和碘化亚铜(I)(17mg,0.1eq.)并将反应混合物在缓慢的氩气流下加热到150℃。加入CuI(100mg)并将随后加入硫化钠(100mg)。将反应保持在150℃过夜。
反应混合物用25mL水稀释并加入活性炭(10g)。将混合物回流10分钟，然后过滤通过CELITE垫层到6N HCL(50mL)中并用水洗涤。有固体形成并冷却到室温，过滤并用洗涤并干燥，得到产物二苯并噻吩-3,7-二羧酸(179mg,72％)。
2-溴-1-[7-(2-溴-乙酰基)-二苯并噻吩-3-基]-乙酮：将在6mLDCM中的二苯并噻吩-3,7-二羧酸(179mg,0.644mmol)、草酰氯(0.56mL,6.44mmol)和1滴DMF的混合物室温搅拌过夜。将得到的混浊的黄色溶液浓缩并与甲苯共同蒸发。将残余物悬浮在6mLDCM中并冷却到0℃。向反应混合物滴加TMS重氮甲烷(1ml,3eq.)。将反应在0℃搅拌1小时，然后温热到室温过夜。将混合物浓缩，得到棕色固体。将固体悬浮在5mL乙酸乙酯中并在0℃用在HOAc中的5.7M HBr(0.28mL,2.5eq.)处理。将混合物在2小时过程中温热到室温。然后室温搅拌1小时。加入固体碳酸氢钠并搅拌30分钟。将混合物用碳酸氢钠溶液稀释并用乙酸乙酯提取3次。将有机层浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-80％乙酸乙酯/己烷)，得到不纯的产物2-溴-1-[7-(2-溴-乙酰基)-二苯并噻吩-3-基]-乙酮。
2-(5-{7-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-二苯并噻吩-3-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：
将在5mLMeCN中的上述不纯的2-溴-1-[7-(2-溴-乙酰基)-二苯并噻吩-3-基]-乙酮,吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯(2.1eq.)、和DIEA(2.07eq.)的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩并用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。将残余物溶解于1.5mL二甲苯并加入乙酸铵(65mg,15eq.)。将反应加热到110℃，保持2天。将混合物用EtOAc稀释并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将有机层浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(GEMINI,5-100％MeCN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到2-(5-{7-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-二苯并噻吩-3-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(12.4mg)。LCMS-ESI-：计算值C36H42N6O4S：654.82；实测值：655.0(M+H+)。
(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-二苯并噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(实施例DC)：将含4N HCl的二氧六环(1mL)加入到2-(5-{7-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-二苯并噻吩-3-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(12.4mg,0.014mmol)中并将反应混合物室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩并真空干燥过夜。将残余物溶解于DMF(1mL)并向这个溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(2.08eq.,5.1mg)、4-甲基吗啉(6eq.,9.2μL)，随后加入HATU(2.04eq.,10.9mg)。将反应混合物在0℃搅拌90分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(GEMINI,5-100％MeCN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-二苯并噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(实施例DC)(8.1mg,58％)。
1H-NMR：300MHz,(CD3OD-d4)δ：8.41-8.25(m,4H),7.92-7.78(m,4H),5.22(m,2H),4.22(m,2H),4.08(m,2H),3.86(m,2H),3.62(d,6H),2.60-2.50(m,2H),2.30-1.92(m,8H),0.97-0.82(m,12H)。LCMS-ESI+：计算值C40H48N8O6S：768.92；实测值：769.3(M+H+)。
实施例DD
(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-5-氧代-5H-5λ4-二苯并噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(实施例DD)：将(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-二苯并噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(0.0041mmol.,4mg)溶解于1mLDCM并冷却到-40℃。加入mCPBA(0.4mg,0.9eq.)。将反应混合物在-40℃搅拌2小时并在2小时过程中温热到0℃，然后温热到室温过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(GEMINI,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到黄色粉末(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-5-氧代-5H-5λ4-二苯并噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(实施例DD)(0.6mg)。
1H-NMR：300MHz,(CD3OD-d4)δ：8.36(m,2H),8.18-7.90(m,6H),5.22(m,2H),4.19(m,2H),4.05(m,2H),3.84(m,2H),3.61(d,6H),2.56-1.96(m,10H),0.97-0.84(m,12H)。LCMS-ESI+：计算值C40H48N8O6S：768.92；实测值：769.3(M+H+)。
实施例DE
二苯并噻吩5-氧化物：在-35℃将mCPBA(8.27g,36.9mmol)在71mL氯仿中的溶液在30分钟过程中滴加到二苯并噻吩在89mL氯仿中的溶液中。将反应混合物在-35℃搅拌1小时然后温热到室温。将反应用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭。有机层用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤两次并用硫酸镁干燥，浓缩，得到灰-白色固体。将固体溶解于回流的乙醇并缓慢冷却到室温，得到白色结晶固体二苯并噻吩5-氧化物(5.65g,76％)。LCMS-ESI-：计算值C12H8OS：200.26；实测值：200.9(M+H+)。
3,7-二硝基-二苯并噻吩5-氧化物：将二苯并噻吩5-氧化物(5.34g,26.7mmol)的浓硫酸(120mL)溶液冷却到6℃。缓慢加入硝酸(108mL)使得内部温度保持在10℃。将反应在10℃搅拌30分钟，然后在30分钟过程中温热到室温。将反应混合物倾倒到冰中并形成沉淀物。将沉淀物用水洗涤并干燥，得到黄色固体3,7-二硝基-二苯并噻吩5-氧化物(7.8g，仍包含一些水和无机物质)。
二苯并噻吩-3,7-二胺：将两个批次的上述的固体3,7-二硝基-二苯并噻吩5-氧化物在乙醇(每个批次250mL)中在45psi氢化2小时，使用10％炭载钯(每个批次0.46g)。将两个批次合并，过滤通过CELITE，得到橙色溶液。将氯化氢气体鼓泡到该溶液中，形成沉淀物(在pH1时)。将沉淀物过滤并用少量的乙醇洗涤并真空干燥，得到橙色固体二苯并噻吩-3,7-二胺(2.46g)。LCMS-ESI-：计算值C12H10N2S：214.29；实测值：215.0(M+H+)。
3,7-二溴-二苯并噻吩：将二苯并噻吩-3,7-二胺(2.46g,8.57mmol)在水(16mL)中的悬浮液和浓盐酸(4.3mL)冷却到5℃(内部温度)。滴加亚硝酸钠(1.54g,25.67mmol)的水(5mL)溶液使得内部温度不超过10℃。在1小时之后，将反应混合物倾倒到CuBr(1.8g,12.55mmol)的48％HBr(18mL)溶液中。用水(100mL)将混合物转移到1L三口烧瓶中并回流2小时。将反应混合物冷却并倾倒到冰水混合物中。有沉淀物形成，将其过滤收集，干燥并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0-10％MeOH/乙酸乙酯)，得到白色的固体3,7-二溴-二苯并噻吩(1.6g,55％)。
吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(7-溴-二苯并噻吩-3-基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯：
将[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(3％,69mg,0.098mmol)和四(三苯膦)钯(3％,113mg,0.098mmol)加入到在25mL二氧六环中的3,7-二溴-二苯并噻吩(1.12g,3.27mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(1.2eq.,1.33mL)的混合物中。将反应在氩气下加热到80℃过夜。将反应冷却到室温。加入8mL水并将随后加入NBS(1eq.,699mg)。将反应在室温搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并真空干燥，得到残余物用于下一步。
将残余物溶解于20mL无水DMF。加入Boc-L-Pro-OH(4eq.,2.815g)，随后滴加在20mLMeCN和15mLDMF中的DIEA(3.5eq.,1.60mL)。将反应在室温搅拌过夜。将反应粗品用EtOAc稀释并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0-50％乙酸乙酯/己烷)，得到吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(7-溴-二苯并噻吩-3-基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯(593mg，收率33％)和双酯产物。LCMS-ESI-：计算值C24H24BrNO5S：518.42；实测值：541.9(M+Na+)。
2-[5-(7-溴-二苯并噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将10mL二甲苯加入到吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(7-溴-二苯并噻吩-3-基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯(514mg,0.99mmol)和乙酸铵(20eq.,1.53g)的混合物中。将混合物在微波中在140℃加热60分钟。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-80％乙酸乙酯/己烷)，得到2-[5-(7-溴-二苯并噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(391mg，收率79％)。LCMS-ESI-：计算值C24H24BrN3O2S：498.44；实测值：499.9(M+Na+)。
3-(6-{7-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-二苯并噻吩-3-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯：将在2mLDME中的2-[5-(7-溴-二苯并噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(300mg,0.48mmol,1eq.)、3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(1.1eq.,530mg)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(3％,12mg)、四(三苯膦)钯(3％,17mg)和2N碳酸钾水溶液(3.3eq.,0.8mL)的混合物在氩气下加热到80℃，保持5小时。将反应混合物冷却并稀释到乙酸乙酯中，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-100％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色泡沫状物3-(6-{7-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-二苯并噻吩-3-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(245mg，收率70％)。LCMS-ESI-：计算值C42H46N6O4S：730.92；实测值：731.2(M+H+)。
(1-{2-[5-(7-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-二苯并噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(实施例DE)：将含4N HCl的二氧六环(3mL)加入到在3mLDCM中的3-(6-{7-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-二苯并噻吩-3-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(141mg,0.194mmol)中。将反应混合物室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩并真空干燥过夜。将残余物溶解于DMF(4mL)并向这个溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(2.08eq.,71mg)、4-甲基吗啉(6eq.,0.12mL)，随后加入HATU(2.04eq.,150mg)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。反应混合物稀释在乙酸乙酯中并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0-20％MeOH/乙酸乙酯)，随后加入制备性反相HPLC(GEMINI,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到(1-{2-[5-(7-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-二苯并噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(实施例DE)(121mg,59％)。
1H-NMR：300MHz,(DMSO-d6)δ：8.60-8.40(m,4H),8.16(m,1H),8.01(m,1H),7.90(m,2H),7.76(m,1H),7.33(m,2H),5.15(m,1H),4.76(m,1H),4.56(d,1H),4.22-4.08(m,3H),3.85(m,2H),3.55(d,6H),2.76(m,1H),2.30-1.50(m,9H),0.96-0.75(m,12H)。19F-NMR：300MHz,(CD3OD-d4)δ：-112.88。LCMS-ESI+：计算值C46H52N8O6S：845.02；实测值：845.4(M+H+)。
实施例DF
2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸3-(2-{7-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-羰基氧基)-乙酰基]-二苯并噻吩-3-基]-2-氧代-乙基)酯2-叔丁基酯：
将[1,1'-双(三苯膦)二氯钯(II)(3％,14mg,0.02mmol)和四(三苯膦)钯(3％,23mg,0.02mmol)加入到在5mL二氧六环中的吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(7-溴-二苯并噻吩-3-基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯(345mg,0.665mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(1.2eq.,0.269mL)的混合物中。将反应在氩气下加热到80℃，保持4小时。将反应冷却到室温。加入1.5mL水并随后加入NBS(1eq.,142mg)。将反应在室温搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并真空干燥，得到残余物用于下一步。
将残余物溶解于4mL无水DMF中。加入2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-叔丁基酯(2eq.,321mg,1.33mmol g)，随后滴加在4mLMeCN和3mLDMF中的TEA(2.2eq.,204mg)。将反应在室温搅拌过夜。将反应粗品用EtOAc稀释并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0-50％乙酸乙酯/己烷)，得到2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸3-(2-{7-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-羰基氧基)-乙酰基]-二苯并噻吩-3-基]-2-氧代-乙基)酯2-叔丁基酯，为黄色残余物(92.5mg，收率19％)。LCMS-ESI-：计算值C38H44N2O10S：720.83；实测值：743.2(M+Na+)。
3-(5-{7-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-二苯并噻吩-3-基}-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯：将3mL二甲苯加入到2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸3-(2-{7-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-羰基氧基)-乙酰基]-二苯并噻吩-3-基]-2-氧代-乙基)酯2-叔丁基酯(92.5mg,0.128mmol)和乙酸铵(20eq.,198mg)中。将混合物在微波中在140℃加热60分钟。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-80％乙酸乙酯/己烷)，得到3-(5-{7-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-二苯并噻吩-3-基}-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(62mg，收率71％)。LCMS-ESI-：计算值C38H44N6O4S：680.86；实测值：681.2(M+H+)。
(2-{2-[5-(7-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-丙酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-二苯并噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-1-甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸甲基酯(实施例DF)：将含4N HCl的二氧六环(1mL)加入到在2mLDCM中的3-(5-{7-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-二苯并噻吩-3-基}-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(62mg,0.091mmol)中。将反应混合物室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩并真空干燥过夜。将残余物溶解于DMF(2mL)并向这个溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-丙酸(2.08eq.,28mg)、4-甲基吗啉(6eq.,0.06mL)，随后加入HATU(2.04eq.,71mg)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0-20％MeOH/乙酸乙酯)，随后加入制备性反相HPLC(GEMINI,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到(2-{2-[5-(7-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-丙酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-二苯并噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-1-甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸甲基酯(实施例DF)(52.7mg,60％)。
1H-NMR：300MHz,(DMSO-d6)δ：8.60-8.40(m,4H),8.12(m,2H),8.01(m,1H),7.92(m,2H),7.57-7.40(m,2H),5.15(m,1H),4.70(m,1H),4.50-4.30(m,3H),3.54(d,6H),2.76(m,1H),2.42-1.50(m,6H),1.30-1.10(m,12H)。LCMS-ESI+：计算值C42H44N8O6S：738.86；实测值：739.3(M+H+)。
实施例DG
(2-{2-[5-(7-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-丙酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-二苯并噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-1-甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸甲基酯(实施例DG)：将含4N HCl的二氧六环(2mL)加入到在3mLDCM中的3-(6-{7-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-二苯并噻吩-3-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(103mg,0.141mmol)。将反应混合物室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩并真空干燥过夜。将残余物溶解于DMF(2mL)并向这个溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-丙酸(2.08eq.,43mg)、4-甲基吗啉(6eq.,0.093mL)，随后加入HATU(2.04eq.,109mg)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0-20％MeOH/乙酸乙酯)，随后加入制备性反相HPLC(GEMINI,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到(2-{2-[5-(7-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-丙酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-二苯并噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-1-甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸甲基酯(实施例DG)(91.3mg,80％)。
1H-NMR：300MHz,(DMSO-d6)δ：8.60-8.52(m,2H),8.44(m,2H),8.15(m,1H),8.05(m,1H),7.92(m,2H),7.80(m,2H),7.56-7.42(m,2H),5.15(m,1H),4.70(m,1H),4.50-4.30(m,3H),3.54(d,6H),2.76(m,1H),2.42-1.50(m,12H),1.30-1.10(m,6H)。LCMS-ESI+：计算值C42H44N8O6S：788.91；实测值：789.4(M+H+)。
实施例DH
6-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁基酯：将5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸5-叔丁基酯(350mg,1.45mmol)与HATU(551mg,1.45mmol)混合在DMF(5mL)中并将混合物室温搅拌30分钟。加入在2mLDMF中的2-氨基-1-(4-溴-苯基)-乙酮双盐酸盐(416mg,1.45mmol)，随后在0℃滴加DIEA(3.5eq.,0.88mL)。将反应在0℃搅拌40分钟。将反应混合物稀释在乙酸乙酯中并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-100％乙酸乙酯/己烷)，得到6-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁基酯(424mg,67％)。LCMS-ESI-：计算值C20H25BrN2O4:437.33；实测值：460.1(M+Na+)。
6-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁基酯：将15mL二甲苯加入到6-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁基酯(424mg,0.97mmol)和乙酸铵(20eq.,1.5g)中。将混合物在微波中在140℃加热60分钟。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-80％乙酸乙酯/己烷)，得到6-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁基酯(249mg，收率61％)。LCMS-ESI-：计算值C20H24BrN3O2:418.33；实测值：418.(M+H+)。
3-(6-{4'-[2-(5-叔丁氧羰基-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯：将在1.5mLDME中的6-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁基酯(101mg,0.243mmol,1eq.)、3-{6-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(150mg,0.291mmol,1.2eq.)、四(三苯膦)钯(5％,17mg)和2M碳酸钾水溶液(5eq.,0.73mL)的混合物在氩气下加热到90℃过夜。将反应混合物冷却并溶解于乙酸乙酯，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,50-100％乙酸乙酯/己烷)，得到3-(6-{4'-[2-(5-叔丁氧羰基-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(53mg，收率26％)。LCMS-ESI-：计算值C44H50N6O4:726.91；实测值：727.2(M+H+)。
(1-{6-[5-(4'-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(实施例DH)：将含4NHCl的二氧六环(2mL)加入到在2mLDCM中的3-(6-{4'-[2-(5-叔丁氧羰基-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基)-3H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(53mg,0.073mmol)中并将反应混合物室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩并真空干燥过夜。将残余物溶解于DMF(1mL)并向这个溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(2.1eq.,26.6mg)、4-甲基吗啉(6eq.,0.048mL)，随后加入HATU(2eq.,56mg)。将反应混合物在0℃搅拌50分钟。将反应混合物溶解于乙酸乙酯并用稀碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(GEMINI,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到(1-{6-[5-(4'-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(实施例DH)(41.6mg,53％)。
1H-NMR：300MHz,(DMSO-d6)δ：8.13(s,1H),7.95-7.80(m,9H),7.69(m,2H),7.40-7.24(m,2H),5.25(m,1H),4.76(m,1H),4.55(m,1H),4.20-3.80(m,3H),3.55(d,6H),2.74(m,2H),2.40-1.55(m,10H),0.95-0.65(m,12H)。
LCMS-ESI+：计算值C46H54N8O6:841.01；实测值：841.5(M+H+)。
实施例DI
2-[5-(7-溴-9,10-二氢-菲-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将10mL二甲苯和10mLDME加入到吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(7-溴-9,10-二氢-菲-2-基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯(480mg,0.935mmol)和乙酸铵(20eq.,1.44g)的混合物中。将混合物在微波中在140℃加热90分钟。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-80％乙酸乙酯/己烷)，得到2-[5-(7-溴-9,10-二氢-菲-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(246mg，收率53％)。LCMS-ESI-：计算值C26H28BrN3O2:494.42；实测值：495.5(M+H+)。
2-(5-{7-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-9,10-二氢-菲-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在5mLDME和1mL水中的2-[5-(7-溴-9,10-二氢-菲-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(246mg,0.497mmol)、2-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1eq.,206mg)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(5％,20mg)、四(三苯膦)钯(5％,29mg)和乙酸钾(2eq.,137mg)的混合物加热到80℃，保持100分钟。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯稀释并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-100％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(5-{7-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-9,10-二氢-菲-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(220mg，收率63％)。LCMS-ESI-：计算值C42H48N6O4:700.87；实测值：701.1(M+H+)。
(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-9,10-二氢-菲-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(实施例A)：将含4N HCl的二氧六环(2mL)加入到在1mLDCM中的2-(5-{7-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-9,10-二氢-菲-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(220mg,0.314mmol)并将反应混合物室温搅拌4小时。将反应混合物浓缩并真空干燥过夜。将残余物溶解于DMF(3mL)并向这个溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(2.1eq.,116mg)、二异丙基乙基胺(5eq.,270μL)，随后加入HATU(2eq.,239mg)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。将反应混合物溶解于乙酸乙酯并用稀碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(GEMINI,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-9,10-二氢-菲-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(实施例DI)(115mg,45％)。
1H-NMR：300MHz,(CD3OD-d4)δ：8.02-7.95(m,3H),7.95-7.80(m,3H),7.66-7.62(m,4H),5.40-5.23(m,2H),4.22(m,2H),4.16(m,2H),3.96-3.82(m,2H),3.62(s,6H),3.00(s,4H),2.60(m,2H),2.40-2.18(m,6H),2.08(m,2H),0.95-0.85(m,12H)。
LCMS-ESI+：计算值C46H54N8O6:814.97；实测值：815.4(M+H+)。
实施例DJ
2,7-二溴-9,9-二氟-9H-芴：将Deoxofluor(双(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物,12mL)加入到2,7-二溴-芴-9-酮(3克,8.87mmol)中，随后加入2滴乙醇。将反应混合物加热到90℃。通过分析性HPLC和TLC(在纯己烷中)监控反应进程。产物极性低于起始原料的极性。反应在2天之后完成。将反应混合物冷却，倾倒到冰水中并用饱和的碳酸氢钠溶液中和，然后用乙酸乙酯提取并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤两次。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0-20％乙酸乙酯/己烷)，得到产物2,7-二溴-9,9-二氟-9H-芴(3.1克，收率97％)。
1H-NMR：300MHz,(CDCl3)δ：7.76(s,2H),7.62(d,2H),7.42(d,2H)。F-NMR：300MHz,(CDCl3)δ：-111.57。
吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯：将[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(5％,82mg)和四(三苯膦)钯(5％,115mg)加入到在12mL二氧六环中的2,7-二溴-9,9-二氟-9H-芴(720mg,3mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(1eq.,0.677mL)的混合物中。将反应在氩气下加热到70℃，保持4小时。将反应冷却到室温。加入3mL水并随后加入NBS(1eq.,356mg)。将反应在室温搅拌过夜。将反应混合物溶解于乙酸乙酯并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩。将残余物溶解于15mL无水DMF。加入Boc-L-Pro-OH(4eq.,1.72g)，随后滴加在5mLMeCN和5mLDMF中的DIEA(3.5eq.,1.22mL)。将反应在室温搅拌3小时。将反应粗品用EtOAc稀释并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-100％乙酸乙酯/己烷)，得到吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯(363mg，收率34％)。LCMS-ESI-：计算值C25H24BrF2NO5:536.36；实测值：560.0(M+Na+),535.9(M-H)。
2-[5-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将10mL二甲苯加入到吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯(363mg,0.677mmol)和乙酸铵(20eq.,1.04g)的混合物中。将混合物在微波中在140℃加热90分钟。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-80％乙酸乙酯/己烷)，得到2-[5-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(324mg，收率81％)。LCMS-ESI-：计算值C25H24BrF2N3O2:516.38；实测值：517.9(M+H+)。
2-(5-{9,9-二氟-7-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-9H-芴-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在4mLDME和2mL水中的2-[5-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(137mg,0.265mmol)、2-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1eq.,110mg)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(5％,11mg)、四(三苯膦)钯(5％,16mg)和碳酸钾(2eq.,73mg)的混合物加热到90℃，保持2小时。将反应混合物冷却并溶解于乙酸乙酯，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-100％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(5-{9,9-二氟-7-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-9H-芴-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(83mg，收率43％)。LCMS-ESI-：计算值C41H44F2N6O4:722.82；实测值：723.1(M+H+)。
(1-{2-[5-(9,9-二氟-7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(实施例DJ)：将TFA(2mL)加入到2-(5-{9,9-二氟-7-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-9H-芴-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(83mg,0.115mmol)中并将反应混合物室温搅拌4小时。将反应混合物浓缩并真空干燥过夜。将残余物溶解于DMF(3mL)并向这个溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(2eq.,40mg)、二异丙基乙基胺(6eq.,120μL)，随后加入HATU(2eq.,88mg)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。将反应混合物溶解于乙酸乙酯并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(GEMINI,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到(1-{2-[5-(9,9-二氟-7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(实施例DJ)(37mg,39％)。
1H-NMR：300MHz,(CD3OD-d4)δ：8.05-7.82(m,9H),5.40-5.22(m,2H),4.22(m,2H),4.16(m,2H),4.00-3.82(m,2H),3.62(s,6H),2.60(m,2H),2.42-2.18(m,6H),2.08(m,2H),0.95-0.85(m,12H)。19F-NMR：300MHz,(CD3OD-d4)δ：-112.88。LCMS-ESI+：计算值C45H50F2N8O6:836.93；实测值：837.3(M+H+)。
实施例DK
2-(5-{9,9-二氟-7-[2-(2-Boc-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-9H-芴-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在10mLDME和3mL水中的2-[5-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(324mg,0.627mmol)、3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(1.1eq.,304mg)、[1,1'双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(3％,15mg)、四(三苯膦)钯(3％,22mg)和碳酸钾(3.3eq.,285mg)的混合物在氩气下加热到90℃，保持3小时。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯稀释并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-100％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(5-{9,9-二氟-7-[2-(2-Boc-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-9H-芴-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(361mg，收率77％)。LCMS-ESI-：计算值C43H46F2N6O4:748.86；实测值：749.2(M+H+)。
(1-{2-[5-(9,9-二氟-7-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(实施例DK)：将含4NHCl的二氧六环(2mL)加入到2-(5-{9,9-二氟-7-[2-(2-Boc-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-9H-芴-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(361mg,0.482mmol)中并将反应混合物室温搅拌4小时。将反应混合物浓缩并真空干燥过夜。将残余物溶解于DMF(5mL)并向这个溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(2eq.,169mg)、二异丙基乙基胺(6eq.,0.5mL)，随后加入HATU(2eq.,367mg)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。将反应混合物溶解于乙酸乙酯并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0-20％MeOH/乙酸乙酯)，随后通过制备性反相HPLC纯化(GEMINI,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到(1-{2-[5-(9,9-二氟-7-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(285mg,59％)。
1H-NMR：300MHz,(CD3OD-d4)δ：8.05-7.82(m,9H),5.40-5.22(m,2H),4.72(m,1H),4.39(d,1H),4.239d,1H),4.17(m,1H),3.91(m,2H),3.62(d,6H),2.98(m,1H),2.58(m,1H),2.37-2.18(m,4H),2.18-1.92(m,4H),1.80(m,2H),1.09-0.85(m,12H)。19F-NMR：300MHz,(CD3OD-d4)δ：-112.88。LCMS-ESI+：计算值C47H52F2N8O6862.96；实测值：863.5(M+H+)。
实施例DL
(1-{2-[5-(7-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-9-氧代-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(实施例DL)：
将(1-{2-[5-(9,9-二氟-7-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(10mg)溶解于MeCN(1mL)和水(1mL)中。加入1滴TFA。将混合物在室温用长波长UV光处理2小时。将反应粗品浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(GEMINI,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到(1-{2-[5-(7-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-9-氧代-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(实施例DL)(3.7mg)。
1H-NMR：300MHz,(CD3OD-d4)δ：8.05-7.82(m,9H),5.27(m,2H),4.72(m,1H),4.37(d,1H),4.23(d,1H),4.19(m,1H),3.91(m,2H),3.62(d,6H),2.98(m,1H),2.58(m,2H),2.37-2.18(m,4H),2.18-1.92(m,4H),1.80(m,2H),1.09-0.85(m,12H)。LCMS-ESI+：计算值C47H52F2N8O6840.97；实测值：841.6(M+H+)。
实施例DM
2-(5-{4-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在40mLDME和10mL水中的2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.079g,2.737mmol)、萘-2,6-二硼酸二频哪醇酯(5eq.,5.2g,13.68mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(5％,96mg)、四(三苯膦)钯(5％,158mg)和碳酸钾(5eq.,757mg)的混合物在氩气下加热到110℃，保持2小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-100％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(5-{4-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(730mg，收率47％)。LCMS-ESI-：计算值C34H40BN3O4:565.51；实测值：566.1(M+H+)。
3-[6-(6-{4-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-萘-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯：将在4mLDME和1mL水中的2-(5-{4-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(216mg,0.382mmol)、3-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(1eq.,150mg,0.382mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(5％,16mg)、四(三苯膦)钯(5％,22mg)和碳酸钾(2eq.,106mg)的混合物在氩气下加热到90℃，保持5小时。将反应混合物冷却，稀释到乙酸乙酯中并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-100％乙酸乙酯/己烷)，得到3-[6-(6-{4-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-萘-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(100mg，收率35％)。LCMS-ESI-：计算值C46H50N6O4:750.93；实测值：751.2(M+H+)。
[1-(3-{6-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(实施例DM)：将TFA(2mL)加入到3-[6-(6-{4-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-萘-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(100mg,0133mmol)中并将反应混合物室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩并真空干燥过夜。将残余物溶解于DMF(2mL)并向这个溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(2eq.,47mg)、二异丙基乙基胺(6eq.,0.14mL)，随后加入HATU(2eq.,101mg)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。反应混合物稀释在乙酸乙酯中并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(GEMINI,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到[1-(3-{6-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(实施例DM)(19.7mg,17％)。
1H-NMR：300MHz,(CD3OD-d4)δ：8.13-7.82(m,14H),5.40-5.22(m,2H),4.98(m,1H),4.72(m,1H),4.38(d,1H),4.22(m,1H),4.10(m,2H),3.92(m,2H),3.66(d,6H),2.98(m,1H),2.58(m,1H),2.37-2.18(m,4H),2.18-1.92(m,4H),1.80(m,2H),1.09-0.85(m,12H)。LCMS-ESI+：计算值C50H56N8O6:865.03；实测值：866.3(M+H+)。
实施例DN
2-(5-{6-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在20mLDME和10mL水中的2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(615mg,1.39mmol)、苯-1,4-二硼酸二频哪醇酯(5eq.,2.3g,6.95mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(5％,57mg)、四(三苯膦)钯(5％,80mg)和碳酸钾(3eq.,576mg)的混合物在氩气下加热到90℃，保持1小时。将反应混合物冷却，稀释到乙酸乙酯中并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-100％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(5-{6-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(488mg，收率62％)。LCMS-ESI-：计算值C34H40BN3O4:565.51；实测值：566.2(M+H+)。
3-[6-(4-{6-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-萘-2-基}-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯：将在4mLDME和2mL水中的2-(5-{6-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(248mg,0.438mmol,1.1eq.)、3-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(1eq.,156mg,0.399mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(3％,10mg)、四(三苯膦)钯(3％,14mg)和碳酸钾(3.3eq.,182mg)的混合物在氩气下加热到90℃，保持1小时。将反应混合物冷却，稀释到乙酸乙酯中并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-100％乙酸乙酯/己烷)，得到3-[6-(4-{6-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-萘-2-基}-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(178mg，收率59％)。LCMS-ESI-：计算值C46H50N6O4:750.93；实测值：751.3(M+H+)。
[1-(3-{6-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(实施例DN)：将含4N HCl的二氧六环(1mL)加入到在2mLDCM中的3-[6-(6-{4-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-萘-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(100mg,0133mmol)并将反应混合物室温搅拌3小时。将反应混合物浓缩并真空干燥过夜。将残余物溶解于DMF(2mL)并向这个溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(2eq.,83mg)、二异丙基乙基胺(6eq.,0.25mL)，随后加入HATU(2eq.,180mg)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。将反应混合物溶解于乙酸乙酯并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(GEMINI,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冻干，得到[1-(3-{6-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(实施例DN)(102mg,50％)。
1H-NMR：300MHz,(CD3OD-d4)δ：8.13-7.82(m,14H),5.40-5.22(m,2H),4.98(m,1H),4.72(m,1H),4.38(d,1H),4.22(m,1H),4.10(m,2H),3.92(m,2H),3.66(d,6H),2.98(m,1H),2.58(m,1H),2.37-2.18(m,4H),2.18-1.92(m,4H),1.80(m,2H),1.09-0.85(m,12H)。LCMS-ESI+：计算值C50H56N8O6:865.03；实测值：866.4(M+H+)。
实施例DO
4-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-3-{4-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯：在氩气气氛下将3-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(600mg,1.06mmol)与(1-{2-[5-(4-乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(503mg,1.27mmol)和Pd(PPh3)4(122mg,0.106mmol)合并。加入DMF(经过氩气脱气的)，加入三乙胺(1.47mL,10.6mmol)和碘化亚铜(I)(20.0mg,0.106mmol)。将混合物在80℃加热。在20分钟之后，真空除去挥发性物质并将粗品物质通过硅胶上的色谱法半纯化(洗脱剂：含MeOH10％的EtOA/己烷)，得到产物4-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-3-{4-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(542mg)。LCMS-ESI+：计算值C47H59N9O8:878.0(M+)；实测值：878.5(M+H+)。
SEM保护的咪唑中间体：将4-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-3-{4-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(512mg,0.586mmol)溶解于DMF(10mL)。在0℃加入氢化钠(60％，在矿物油中，56mg)，随后加入SEM-Cl(0.217mL)。在2小时之后，真空除去溶剂并将粗品物质在DCM和水之间分配。将有机层干燥和将粗品物质通过快速硅胶色谱法纯化，得到591mg的SEM保护的咪唑产物。
LCMS-ESI+：计算值C59H87N9O10Si2:1138.6(M+)；实测值：1138.7(M+H+)。
脱-Boc的哌嗪物质：在室温将上述的SEM保护的咪唑物质溶解于DCM(2.5mL)。加入HCl(4M，在二氧六环(二氧杂环己烷)中，5mL)并将得到的悬浮液继续在室温搅拌。在60分钟之后，真空除去所有挥发性物质并将粗品物质不经进一步纯化用于下一步。
[1-(2-{5-[4-(4-{2-[4-乙酰基-1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(实施例A)：在室温将上述的脱-Boc的哌嗪物质(139mg,0.129mmol)溶解于包含NMM(0.057mL)的DCM(3mL)中。加入乙酸酐(0.0183mL)并继续室温搅拌。在60分钟之后，真空除去所有挥发性物质并将粗品物质溶解于DCM(5mL)和TFA(5mL)的混合物中。继续室温搅拌。在16小时之后，真空除去挥发性物质并将物质通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/含0.1％TFA的MeCN)。将包含产物的级分合并并冷冻干燥，得到产物[1-(2-{5-[4-(4-{2-[4-乙酰基-1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(实施例DO)，为TFA盐(15.7mg)。
LCMS-ESI+：计算值C44H53N9O7:819.9(M+)；实测值：820.4(M+H+)。
1H-NMR：300MHz,(dmso-d6)δ：8.07(m,2H),7.91-7.68(m,10H),7.28(m,2H),5.64(m,1H),5.38(m,1H),5.17(m,2H),4.23(d,J＝7.8Hz,1H),4.11(m,1H),3.85(m,1H),3.68(s,3H),3.66(s,3H),3.49-3.45(m,2H),3.15-3.02(m,3H),2.77(m,1H),2.58(m,1H),2.29-2.01(m,5H),1.07-0.83(m,12H)ppm。
实施例DP
4-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-3-{4-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-哌嗪-1-羧酸甲基酯(实施例DP)：其与制备[1-(2-{5-[4-(4-{2-[4-乙酰基-1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(实施例DO)相似的方式制备，将乙酸酐替换为氯甲酸甲酯。
LCMS-ESI+：计算值C44H53N9O8:835.4(M+)；实测值：835.9(M+H+)。
1H-NMR：300MHz,(dmso-d6)δ：8.08(m,1H),7.76-7.54(m,10H),7.30(m,2H),5.58(m,1H),5.08(m,1H),4.36(m,1H),4.26(m,1H),4.03(m,2H),3.95-3.75(m,4H),3.50(m,9H),2.29(m,1H),2.13-1.95(m,4H),0.87-0.68(m,12H)ppm。
实施例DQ
[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基氨甲酰基-哌嗪-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(实施例DQ)：其与制备[1-(2-{5-[4-(4-{2-[4-乙酰基-1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(实施例DO)相似的方式制备，将乙酸酐替换为异氰酸根合甲烷。
LCMS-ESI+：计算值C44H54N10O7:834.9(M+)；实测值：835.4(M+)。
1H-NMR：300MHz,(dmso-d6)δ：8.08(m,1H),7.77-7.36(m,10H),7.36-7.24(m,2H),5.51(m,1H),5.07(m,1H),4.36(m,1H),4.07(m,1H),4.06(m,2H),3.95-3.75(m,4H),3.52-3.48(m,9H),2.34(m,1H),2.13-1.96(m,4H),0.90-0.78(m,12H)ppm。
实施例DR
[1-(2-{5-[4-(4-{2-[4-二甲基氨磺酰基-1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(实施例DR)：其与制备[1-(2-{5-[4-(4-{2-[4-乙酰基-1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(实施例DO)相似的方式制备，将乙酸酐替换为N,N-二甲基氨磺酰氯。
LCMS-ESI+：计算值C44H56N10O8S：885.0(M+)；实测值：885.4(M+)。
1H-NMR：300MHz,(dmso-d6)δ：8.05(m,1H),7.91-7.52(m,10H),7.32-7.28(m,2H),5.72(s,1H),5.07(m,1H),4.39-4.06(m,4H),3.95-3.75(m,4H),3.52-3.48(m,6H),2.86-46(m,6H),2.12-1.95(m,4H),0.94-0.76(m,12H)ppm。
实施例DS
3-{4-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-4-(2-甲氧基羰基氨基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸甲基酯(实施例DS)以与制备4-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-3-{4-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-哌嗪-1-羧酸甲基酯(实施例DP)相似的方式制备，将缬氨酸衍生的氨基甲酸酯替换为相应的丙氨酸衍生的氨基甲酸酯。
LCMS-ESI+：计算值C40H49N9O8:783.8(M+)；实测值：784.3(M+H+)。
1H-NMR：300MHz,(dmso-d6)δ：8.08(m,1H),7.95-7.80(m,10H),7.47(m,1H),7.30(m,1H),5.72(s,1H),5.55(s,1H),5.09(m,1H),4.58(m,1H),4.09(m,1H),3.89-3.80(m,5H),3.50-3.30(m,9H),2.29(m,1H),2.09-1.98(m,4H),1.21(m,3H)0.81-0.75(m,6H)ppm。
实施例DT
(1-{2-[5-(4-{4-[3'-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1'-甲基氨甲酰基-2',3',4',5'-四氢-1H,1'H-[2,4']联咪唑-4-基]-苯基乙炔基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(实施例DT)以与制备[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基氨甲酰基-哌嗪-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(实施例DQ)相似的方式制备，将哌嗪羧酸替换为相应的4-氨基-吡咯烷衍生物，使用在实施例BU和DO中描述的方法。
LCMS-ESI+：计算值C43H52N10O7:820.9(M+)；实测值：821.4(M+)。
1H-NMR：300MHz,(dmso-d6)δ：8.05(m,1H),7.91(s,1H),7.77-7.50(m,10H)7.32(m,1H),6.54(m,1H),5.51(m,1H),5.36(m,1H),5.21(m,2H),4.51(m,1H),4.07(m,1H),3.95-3.75(m,2H),3.51(s,6H),2.57(m,3H),2.13(m,1H),2.05-1.95(m,4H),0.94-0.77(m,12H)ppm。
实施例DU
2-(5-{6-[2-(1-boc-吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-1,5-二硫杂-s-二环戊二烯并苯(indacen)-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：在氩气气氛下将2,6-二碘-1,5-二硫杂-s-二环戊二烯并苯(indacene)(117mg,0.263mmol)、2-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(109mg,0.263mmol),Pd(PPh3)4(9.1mg)、K2CO3(69mg,0.52mmol)溶解于甲苯(5mL)/水(1mL)。将混合物在130℃(微波)加热30分钟和在140℃加热30分钟。真空除去所有挥发性物质并通过硅胶色谱纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到产物2-(5-{6-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-1,5-二硫杂-s-二环戊二烯并苯-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(36.3mg)。
LCMS-ESI+：计算值C42H44S2N6O4:760.3(M+)；实测值：761.3(M+H+)。
(1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1,5-二硫杂-s-二环戊二烯并苯-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(实施例DU)：将2-(5-{6-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-1,5-二硫杂-s-二环戊二烯并苯-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(36mg)溶解于DCM(3mL)，加入含HCl的二氧六环(4M,4mL)并继续室温搅拌。在20分钟之后，真空除去所有挥发性物质。将粗品物质不经进一步纯化用于下一步。
将上述的粗品物质溶解于DMF(3mL)并加入NMM(0.025mL)。加入2-(L)甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(17mg,0.094mmol)、HATU(36mg,0.094mmol)和NMM(0.025mL)的DMF(1mL)溶液。将反应在室温搅拌。在20分钟之后，将反应用EtOAc稀释并用碳酸氢盐水溶液、LiCl水溶液(5％)、,盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤并真空除去溶剂得到粗品物质，将其通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/含0.1％TFA的MeCN)，得到产物(1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1,5-二硫杂-s-二环戊二烯并苯-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(3.8mg)。
LCMS-ESI+：计算值C46H50N8O6S2:875.1(M+)；实测值：875.4(M+H+)。
1H-NMR：300MHz,(dmso-d6)δ：8.41(s,2H),7.94-7.91(m,4H),7.73-7.67(m,4H),7.31(m,2H),5.19(m,2H),4.09(m,2H),3.85(m,4H),3.51(s,6H),2.31-1.82(m,10H),0.94-0.77(m,12H)ppm。
实施例DV
(1-{3-[6-(7-{2-[4-氰基-1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(实施例DV)以与制备(1-{2-[5-(9,9-二氟-7-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(实施例DK)相似的方式制备，将脯氨酸衍生物替换为相应的4-氰基-脯氨酸衍生物。
LCMS-ESI+：计算值C48H51F2N9O6:887.9(M+)；实测值：888.3(M+H+)。
1H-NMR：300MHz,(dmso-d6)δ：8.10-7.95(m,8H),7.70(s,2H),7.34(m,1H),7.26(m,1H),5.12(dd,J＝8.4Hz,1H),4.72(s,1H)4.52(s,1H),4.42(m,1H),4.16(m,1H),4.05(m,1H),3.94(m,1H),3.74(m,1H),3.53(s,3H),3.52(s,3H),2.85(m,1H),2.73(m,1H),2.39(m,1H),2.25(m,1H),2.03-1.72(m,6H),1.54(m,2H),0.94-0.77(m,15H)ppm。
19F-NMR：282MHz,(dmso-d6)δ：-108.6ppm[-74.3ppm TFA]。
实施例DW
(1-{6-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(实施例DW)以与制备(1-{2-[5-(4'-{2-[2-羟基-1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-乙基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯相似的方式制备，将噁唑烷衍生的羧酸替换为相应的4-环丙基-脯氨酸衍生物并使用含HCl的二氧六环用于Boc脱保护。
LCMS-ESI+：计算值C42H52N8O6:764.9(M+)；实测值：765.3(M+H+)。
1H-NMR：300MHz,(dmso-d6)δ：8.08(m,2H),7.91-7.84(m,10H)7.33(m,2H),5.23(m,1H),5.11(m,1H),4.10(m,1H),4.01(m,1H),3.95-3.75(m,4H),3.53(s,6H),2.40(m,1H),2.23(m,1H),2.05-1.95(m,4H),0.94-0.80(m,12H),0.63(m,4H)ppm。
实施例DX
(1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-噻唑烷-3-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(实施例DX)以与制备(1-{6-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(实施例DW)相似的方式制备，将环丙基脯氨酸羧酸替换为相应的噻唑烷衍生物。
LCMS-ESI+：计算值C39H48N8O6S：756.9(M+)；实测值：757.0(M+)。
1H-NMR：300MHz,(dmso-d6)δ：8.06(m,2H),7.86-7.70(m,10H),7.45(m,1H),7.22(m,1H),6.33(s,1H),5.09(m,1H),4.18-4.08(m,4H),3.80(m,2H),3.56(s,6H),3.30(m,2H),2.40(m,1H),2.05-1.95(m,5H),0.94-0.75(m,12H)ppm。
实施例DY
(1-{6-[5-(9,9-二氟-7-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-丙酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：
将3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(57.6mg,0.068mmol)溶解于DCM(1mL)，加入含HCl的二氧六环(4M,1mL)并继续室温搅拌。在45分钟之后，真空除去所有挥发性物质。粗品物质不经进一步纯化用于下一步。将粗品物质溶解于DMF(1.0mL)并加入DIEA(26.4mg,0.204mmol)。加入2-(L)甲氧基羰基氨基-丙酸(9.95mg,0.068mmol)、HATU(25.9mg,0.068mmol)和DIEA(8.8mg,0.068mmol)的DMF(1mL)溶液。将反应在室温搅拌。在45分钟之后，将反应用EtOAc稀释并用碳酸氢盐水溶液、LiCl水溶液(5％)、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤并真空除去溶剂得到粗品物质，将其通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/含0.1％TFA的MeCN)，得到产物(1-{6-[5-(9,9-二氟-7-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-丙酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(25.4mg)，为TFA盐。
LCMS-ESI+：计算值C47H50F2N8O6:860.9(M+)；实测值：861.8(M+H+)。
1H-NMR：300MHz,(dmso-d6)δ：8.20-7.99(m,8H),7.73(s,2H),7.37-7.27(m,2H),5.24(dd,J＝7.2Hz,1H),4.76(s,1H)4.50(s,1H),4.41(m,1H),4.02(m,1H),3.85(m,1H),3.74(m,1H),3.55(s,3H),3.53(s,3H),2.77(m,1H),2.25(m,2H),2.09-2.04(m,2H),1.88-1.79(m,2H),1.54(m,1H),1.25(d,J＝7.8Hz,3H),0.94-0.77(m,9H)0.63(m,4H)ppm。
19F-NMR：282MHz,(dmso-d6)δ：-109.1ppm[-74.8ppm TFA]。
实施例DZ
(1-{6-[5-(9,9-二氟-7-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-4-甲基磺酰基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：
将3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(55.6mg,0.067mmol)溶解于DCM(1mL)，加入在二氧六环中的HCl(4M,1mL)并继续室温搅拌。在30分钟之后，真空除去所有挥发性物质。粗品物质不经进一步纯化用于下一步。将粗品物质溶解于DMF(1.0mL)并加入DIEA(25.8mg,0.201mmol)。加入2-(L)甲氧基羰基氨基-4-甲基-磺酰基-丁酸(15.9mg,0.067mmol)、HATU(25.4mg,0.067mmol)和DIEA(8.6mg,0.067mmol)的DMF(1mL)溶液。将反应在室温搅拌。在20分钟之后，将反应用EtOAc稀释并用碳酸氢盐水溶液、LiCl水溶液(5％)、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤并真空除去溶剂得到粗品物质，将其通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/含0.1％TFA的MeCN)，得到产物(1-{6-[5-(9,9-二氟-7-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-4-甲基磺酰基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(23mg)，为TFA盐。
LCMS-ESI+：计算值C49H54F2N8O8S：953.1(M+)；实测值：954.0(M+H+)。
1H-NMR：300MHz,(dmso-d6)δ：8.20-7.99(m,8H),7.77(s,2H),7.65(m,1H),7.35(m,1H),5.25(dd,J＝7.2Hz,1H),4.79(s,1H)4.56(s,1H),4.53(m,1H),4.02(m,1H),3.88(m,1H),3.72(m,1H),3.56(s,3H),3.53(s,3H),3.27(m,2H),3.01(s,3H),2.78(m,1H),2.25(m,2H),2.09-2.04(m,2H),1.88-1.79(m,4H),1.56(m,1H),0.94-0.77(m,9H)0.63(m,4H)ppm。
19F-NMR：282MHz,(dmso-d6)δ：-109.1ppm[-74.8ppm TFA]。
实施例EA
(3-氰基-1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-丙基)-氨基甲酸甲基酯：
将3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(61.9mg,0.074mmol)溶解于DCM(1mL)，加入在二氧六环中的HCl(4M,1mL)并继续室温搅拌。在30分钟之后，真空除去所有挥发性物质。粗品物质不经进一步纯化用于下一步。将粗品物质溶解于DMF(1.0mL)并加入DIEA(28.5mg,0.186mmol)。加入2-(L)甲氧基羰基氨基-3-氰基-丁酸(13.8mg,0.074mmol)、HATU(28.3mg,0.074mmol)和DIEA(9.5mg,0.074mmol)的DMF(0.5mL)溶液。将反应在室温搅拌。在30分钟之后，将反应用EtOAc稀释并用碳酸氢盐水溶液、LiCl水溶液(5％)、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤并真空除去溶剂得到粗品物质，将其通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/含0.1％TFA的MeCN)，得到产物(3-氰基-1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-丙基)-氨基甲酸甲基酯(33.1mg)，为TFA盐。
LCMS-ESI+：计算值C49H51F2N9O6:899.9(M+)；实测值：900.4(M+H+)。
1H-NMR：300MHz,(dmso-d6)δ：8.20-7.99(m,8H),7.76(s,2H),7.59(m,1H),7.36(m,1H),5.25(dd,J＝7.2Hz,1H),4.79(s,1H)4.55(s,1H),4.41(m,1H),3.99(m,1H),3.86(m,1H),3.74(m,1H),3.56(s,3H),3.54(s,3H),2.77(m,1H),2.62(m,2H),2.25(m,2H),2.14(m,2H),1.88-1.79(m,4H),1.54(m,1H),0.94-0.77(m,9H)0.63(m,4H)ppm。
19F-NMR：282MHz,(dmso-d6)δ：-109.1ppm[-74.7ppm TFA]。
实施例EB
(1-{4-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-5,5-二甲基-噻唑烷-3-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：
将5,5-二甲基-噻唑烷-4-羧酸(1.1g,6.91mmol)和DIEA(891mg,6.91mmol)作为在DMF(5mL)中的悬浮液在室温加入到N-(甲基氨甲酰基)(L)-缬氨酸(1.21g,6.91mmol)、HATU(2.26g,6.91mmol)和DIEA(891mg,6.91mmol)的预混合溶液中。在20分钟之后，加入另外的HATU(2.26g,6.91mmol)和DIEA(891mg,6.91mmol)并继续室温搅拌。在5分钟之后，将氨基-(4’溴)苯乙酮盐酸盐(1.72g,6.91mmol)和DIEA(891mg,6.91mmol)作为在DMF(3mL)中的悬浮液加入。继续室温搅拌。在10分钟之后，真空除去所有挥发性物质并将粗品物质聚集在EtOAc中。有机层用盐酸(0.1M)、氯化锂水溶液(5％)、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂，得到粗品物质。通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂EtOAc/己烷)，得到产物(3.46g,6.73mmol)。
LCMS-ESI+：计算值C21H28BrN3O5S：514.3(M+)；实测值：515.4/513.4(M+H+)。
将前一步骤的产物(1.04mg,1.94mmol)溶解于间二甲苯(9.0mL)并在135℃加热。加入固体乙酸铵(700mg,9.07mmol)并将反应在135℃搅拌。在240分钟之后，将反应冷却到室温并真空除去挥发性物质。将粗品物质通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到产物(1-{4-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-5,5-二甲基-噻唑烷-3-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(190mg)。
LCMS-ESI+：计算值C21H28BrN4O3S：495.4(M+)；实测值：496.4/494.4(M+H+)。
[1-(4-{5-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-5,5-二甲基-噻唑烷-3-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：
在氩气气氛下将(1-{4-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-5,5-二甲基-噻唑烷-3-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(83mg,0.167mmol)与(1-{2-[5-(4-乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(66.0mg,0.167mmol)和PdCl2(PPh3)2(11.7mg,0.017mmol)合并。加入DMF(2.0mL经过氩气脱气的)随后加入三乙胺(168mg,1.67mmol)和碘化亚铜(I)(3.2mg,0.017mmol)。将混合物在80℃加热。在20小时之后，真空除去挥发性物质并将粗品物质通过硅胶上的色谱法半纯化(洗脱剂含MeOH10％的EtOA/己烷)并通过RP-HPLC进一步纯化(洗脱剂：水/MeCN，含0.1％TFA)，得到产物[1-(4-{5-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-5,5-二甲基-噻唑烷-3-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(32.1mg)，为TFA盐。
LCMS-ESI+：计算值C43H52N8O6S：808.9(M+)；实测值：809.9(M+H+)。
1H-NMR：300MHz,(dmso-d6)δ：8.09(m,2H),7.83-7.69(m,12H),7.56(m,1H),7.34(m,1H),5.33(s,1H),5.12(m,2H),5.01(m,1H)4.01(m,2H),3.83(m,2H),3.55(s,3H),3.53(s,3H),2.37(m,1H),2.09-2.04(m,3H),1.55(s,3H),1.11(s,3H),0.92-0.76(m,12H)ppm。
实施例EC
4-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2,2-二甲基-噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯：
将2,2-二甲基-噁唑烷-4-羧酸(350mg,1.02mmol)溶解于DMF(2.5mL)和HATU(387mg,0.102mmol)并加入DIEA(129.0mg,1.02mmol)。将反应在室温搅拌5分钟，之后加入[1-(2-{5-[4'-(2-氨基-乙酰基)-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基盐酸盐(503mg,1.0mmol)和DIEA(129.0mg,1.02mmol)。继续室温搅拌。在18小时之后，真空除去所有挥发性物质并将粗品物质通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到产物(323mg)。将物质溶解于间二甲苯(5.0mL)并在135℃加热。加入固体乙酸铵(280mg,3.63mmol)并将反应在135℃搅拌。在180分钟之后，将反应冷却到室温并真空除去挥发性物质。将粗品物质通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到产物4-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2,2-二甲基-噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(123mg,0.172mmol)。
LCMS-ESI+：计算值C39H49N7O6:711.8(M+)；实测值：712.7(M+H+)。
(1-{2-[5-(4'-{2-[2-羟基-1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-乙基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：
将4-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2,2-二甲基-噁唑烷-3-羧酸叔丁基酯(61mg,0.086mmol)溶解于DCM(1mL)，加入TFA(4M,0.2mL)继续在0℃搅拌。在30分钟之后，真空除去所有挥发性物质。粗品物质不经进一步纯化用于下一步。将粗品物质溶解于DMF(1.5mL)并加入DIEA(33.0mg,0.255mmol)。加入2-(L)甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(15.2mg,0.086mmol)、HATU(32.5mg,0.086mmol)和DIEA(11.0mg,0.086mmol)的DMF(0.5mL)溶液。将反应在室温搅拌。在20分钟之后，将反应用EtOAc稀释并用碳酸氢盐水溶液、LiCl水溶液(5％)、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤并真空除去溶剂得到粗品物质，将其通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/含0.1％TFA的MeCN)，得到产物(1-{2-[5-(4'-{2-[2-羟基-1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-乙基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(11.2mg)，为TFA盐。
LCMS-ESI+：计算值C38H48N8O7:728.8(M+)；实测值：729.7(M+H+)。
1H-NMR：300MHz,(dmso-d6)δ：8.62(m,1H),8.11(m,2H),7.95-7.86(m,8H),7.34(m,1H),7.22(m,1H),5.10(m,2H),4.78(s,1H)4.13(m,1H),3.94(m,1H),3.83(m,4H),3.54(s,3H),3.53(s,3H),2.37(m,1H),2.09-2.04(m,5H),0.88-0.75(m,12H)ppm。
实施例ED
中间体5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸5-苄基酯6-甲基酯的制备
4-甲叉基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-苄基酯2-甲基酯：
在室温将4-甲叉基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯(10.0g,44mmol)溶解于MeOH(75mL)并加入HCl(4M，在二氧六环中，75mL)。继续室温搅拌4小时。真空除去所有挥发性物质，得到米色固体。将粗品物质悬浮在DCM(100mL)中并加入N-甲基吗啉(13.3g,132mmol)。将混合物冷却到0℃并加入氯甲酸苄基酯(8.26g,48.4mmol)同时搅拌。在30分钟之后，将反应温热到室温和将溶液用水和盐酸(1M)洗涤。将溶液用硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂，得到粗品物质，将其通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到产物(10.2g)。LCMS-ESI+：计算值C15H17NO4:275.3(M+)；实测值：276.4(M+H+)。
5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸苄基酯：为烘干的3口圆底烧瓶装备氮气入口接头和250mL加料漏斗。将第三个口用隔膜密封。向烧瓶加入搅拌棒、二氯甲烷(120mL)和二乙基锌(1.0M，在己烷中，118mL,118mmol)然后在冰浴中冷却到0℃。向加料漏斗加入二氯甲烷(40mL)和三氟乙酸(9.1mL,118mmol)。在将二乙基锌溶液冷却到0℃(大约25分钟)之后，将三氟乙酸溶液在20分钟过程中滴加到搅拌的反应混合物中。在0℃搅拌另一个20分钟之后，在4分钟过程中缓慢加入二碘甲烷(9.5mL,118mmol)。在另一个20分钟之后，通过套管加入在30mL二氯甲烷中的4-甲叉基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-苄基酯2-甲基酯(8.10g,29.4mmol)。然后将包含4-甲叉基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-苄基酯2-甲基酯的烧瓶用另一个10mL二氯甲烷漂洗并将这个溶液也通过套管转移到反应混合物中。使反应混合物温热到室温并搅拌110小时(大约5天)，之后将试剂用氯化铵饱和水溶液(～150mL)淬灭。将烧瓶的内容物缓慢倾倒到包含饱和碳酸氢钠水溶液(～800mL)的2L分液漏斗中。水相用300mL乙酸乙酯提取三次。合并的有机物用硫酸镁干燥并浓缩，得到将粗品物质。将粗品物质溶解于3:1：1THF/水/丙酮(165mL)，然后用N-甲基吗啉-N-氧化物(3.45g,29.4mmol)和四氧化锇(4wt％，在水中，5mL,0.818mmol)处理。在室温搅拌7小时之后，将试剂用1M硫代硫酸钠水溶液(～100mL)淬灭。然后将烧瓶内容物倾倒到包含水(～300mL)的1L分液漏斗中。水相用300mL二氯甲烷提取三次。合并的有机物用硫酸镁干燥并浓缩。将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(5％-45％EtOAc/己烷)，得到5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸5-苄基酯6-甲基酯，为澄清的油状物(5.54g,19.15mmol,65％)，为澄清的油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.36-7.29(m,5H),5.21-5.04(m,2H),4.56-4.47(m,1H),3.75(s,1.5H),3.60(m,1.5H),03.51-3.37(m,2H),2.32-2.25(m,1H),1.87-1.80(m,1H),0.64-0.51(m,4H)。
5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸5-苄基酯：
将5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸5-苄基酯6-甲基酯(244mg,0.840mmol)溶解于THF(2.0mL)/MeOH(1.5mL)。加入LiOH水溶液(35.5mg,0.84mmol)并继续室温搅拌。在3小时之后，将反应用盐酸(1M)中和并将有机溶剂真空除去。将粗品混合物用水和EtOAc稀释并收集有机层。真空除去所有挥发性物质并将粗品酸不经进一步纯化使用。LCMS-ESI+：计算值C15H17NO4:275.3(M+)；实测值：276.3(M+H+)。
实施例ED’
2,7-二溴-9,9-二氟-9H-芴：
在室温将2,7-二溴-芴-9-酮(4.0g,11.8mmol)悬浮在deoxofluor(12mL)中并加入EtOH(4滴)。将搅拌的悬浮液在T＝90℃加热24小时(注意：由于可能发生快速的和猛烈的放热，强烈不建议在升高的温度如上所述使用deoxofluor)。将反应冷却到室温并倾倒在包含碳酸氢钠的冰上。有固体形成，通过过滤将其收集。将粗品物质聚集在EtOAc中并用盐酸(1M)和盐水洗涤。将溶液用硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂，得到粗品物质，将其通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到产物2,7-二溴-9,9-二氟-9H-芴(3.2g)。19F-NMR：282MHz,(dmso-d6)δ：-111.6ppm。
在将该物质用于下一步之前，将其作为EtOAc溶液用炭处理。
5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸5-苄基酯6-[2-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-2-氧代-乙基]酯：
在氩气气氛下将2,7-二溴-9,9-二氟-9H-芴(372mg,1.04mmol)、Pd(PPh3)4(30.0mg,0.026mmol)、PdCl2(PPh3)2(18.2mg,0.026mmol)、As(PPh3)3(5.0mg)溶解于二氧六环(10mL)。加入乙氧基乙烯基-三丁基锡(376.4mg,1.04mmol)。将混合物在85℃加热140分钟(油浴)。将反应冷却到室温。加入N-溴琥珀酰亚胺(177mg,1.0mmol)，随后加入水(2mL)。将反应在室温搅拌3小时，之后真空除去大部分的二氧六环。将粗反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。真空除去所有挥发性物质。加入甲苯并将所有挥发性物质第二次真空除去。在室温将粗品物质溶解于DMF/MeCN(2mL,1:1)。加入N-Cbz-4-环丙基(L)脯氨酸(0.84mmol)和DIEA(268mg,2.08mmol)的MeCN(2mL)溶液并继续室温搅拌。在14小时之后，真空除去大部分的MeCN并将粗反应混合物用EtOAc稀释。将混合物用盐酸(1M)、LiCl水溶液(5％)、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂，得到粗品产物，将其通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到产物5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸5-苄基酯6-[2-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-2-氧代-乙基]酯(176mg)。LCMS-ESI+：计算值C30H24BrF2NO5:596.4(M+)；实测值：595.2/597.2(M+H+)。
6-[5-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄基酯：
将5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸5-苄基酯6-[2-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-2-氧代-乙基]酯(172mg,0.293mmol)溶解于间二甲苯(6.0mL)。加入乙酸铵(226mg,2.93mmol)并将反应在微波条件下在140℃搅拌60分钟。将反应冷却到室温并真空除去所有挥发性物质。将粗品物质通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到产物6-[5-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄基酯(80.3mg)。LCMS-ESI+：计算值C30H24BrF2N3O2:576.4(M+)；实测值：575.2/577.2(M+H+)。
(1-{6-[5-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：
将6-[5-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄基酯(800mg,1.38mmol)溶解于DCM(15mL)，加入含HBr的AcOH(37％,2mL)并继续室温搅拌。在180分钟之后，悬浮液用己烷稀释，过滤收集固体并用己烷洗涤并真空处理。粗品物质不经进一步纯化用于下一步。将粗品物质溶解于DMF(4.0mL)并加入DIEA(356mg,2.76mmol)。加入2-(L)-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(242mg,1.38mmol)、HATU(524mg,1.38mmol)和DIEA(178mg,1.38mmol)的DMF(1mL)溶液。将反应在室温搅拌。在50分钟之后，将反应用EtOAc稀释并用碳酸氢盐水溶液、LiCl水溶液(5％)、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤并真空除去溶剂得到粗品物质，将其通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到微含杂质的产物(1-{6-[5-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(878mg)。LCMS-ESI+：计算值C29H29BrF2N4O3:599.5(M+)；实测值：598.5/600.5(M+H+)。
3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯：
在氩气气氛下将(1-{6-[5-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(840mg,1.4mmol)、3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(615mg,1.4mmol),Pd(PPh3)4(161mg,0.14mmol)、K2CO3(579mg,4.2mmol)溶解于DME(15mL)/水(3mL)。将混合物在85-90℃(油浴)加热120分钟。在120分钟之后，加入另外的硼酸酯(61mg,0.14mmol)并继续加热。在3小时之后，将反应冷却到室温。真空除去大部分的DME并将粗反应混合物用EtOAc稀释。将混合物用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂，得到粗品产物，将其通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到产物3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(878mg)。LCMS-ESI+：计算值C47H51F2N7O5:831.9(M+)；实测值：832.7(M+H+)。
(1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：
将3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(115mg,0.138mmol)溶解于DCM(2mL)，加入在二氧六环中的HCl(4M,2mL)并继续室温搅拌。在20分钟之后，真空除去所有挥发性物质。粗品物质不经进一步纯化用于下一步。将粗品物质溶解于DMF(1.5mL)并加入DIEA(53.4mg,0.414mmol)。加入2-(L)甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(24.2mg,0.138mmol)、HATU(52.4mg,0.138mmol)和DIEA(17.8mg,0.138mmol)的DMF(1mL)溶液。将反应在室温搅拌。在20分钟之后，将反应用EtOAc稀释并用碳酸氢盐水溶液、LiCl水溶液(5％)、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤并真空除去溶剂得到粗品物质，将其通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/含0.1％TFA的MeCN)，得到产物(1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(76mg)。LCMS-ESI+：计算值C49H54F2N8O6:888.9(M+)；实测值：890.0(M+H+)。
1H-NMR：300MHz,(dmso-d6)δ：8.20-7.99(m,8H),7.73(s,2H),7.37-7.27(m,2H),5.25(dd,J＝7.2Hz,1H),4.78(s,1H)4.54(s,1H),4.16(m,1H),4.02(m,1H),3.87(m,1H),3.74(m,1H),3.55(s,3H),3.53(s,3H),2.75(m,1H),2.25(m,2H),2.09-2.04(m,2H),1.88-1.79(m,2H),1.54(m,1H),0.94-0.77(m,15H)0.63(m,4H)ppm。19F-NMR：282MHz,(dmso-d6)δ：-109.1ppm[-74.8ppm TFA]
实施例EE
3-(6-{7-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-9,10-二氢-菲-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯。将Pd(Ph3)4(20mg,0.017mmol)加入到在1,2-二甲氧基乙烷(5mL)和水(1mL)中的2-[5-(7-溴-9,10-二氢-菲-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(173mg,0.35mmol)、3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(154mg,0.35mmol)、NaHCO3(103mg,1.22mmol)的混合物中。反应混合物用氮气吹扫，在80℃加热16小时，然后真空除去挥发性组分。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的产物3-(6-{7-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-9,10-二氢-菲-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯，为白色的固体(150mg,59％)。m/z727.4(M+H)+。
(1-{3-[6-(7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-9,10-二氢-菲-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：向3-(6-{7-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-9,10-二氢-菲-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(135mg,0.19mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液加入三氟乙酸(2mL，过量)。将混合物在环境温度下搅拌2小时并减压浓缩。残余物用乙醚处理以除去过量的三氟乙酸。将得到的白色固体溶解于DMF(5mL)，向该溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(65mg,0.37mmol)、HATU(156mg,0.41mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.32mL,1.86mmol)。将混合物在环境条件下搅拌2小时，然后真空除去挥发性组分。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用1NNaOH溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过HPLC纯化，得到期望的产物(1-{3-[6-(7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-9,10-二氢-菲-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯，为TFA盐(57mg,36％)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.05-7.60(m,10H),5.25(t,1H),4.40-4.05(m,3H),3.95-3.60(m,8H),3.10-2.90(m6H),2.65-2.50(m,1H),2.40-1.70(m,11H),1.05-0.90(m,12H)；m/z839.2(M+H)+。
实施例EF
2-{5-[7-(2-溴-乙酰基)-9,10-二氢-菲-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。将Pd(Ph3)4(15mg,0.015mmol)和PdCl2(Ph3)2(10mg,0.015mmol)加入到在5mL二氧六环中的2-[5-(7-溴-9,10-二氢-菲-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(180mg,0.37mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.15mL,0.44mL)的混合物中。反应混合物用氮气吹扫，在80℃加热16小时，然后冷却到环境温度。加入水(1.5mL)和NBS(78mg,0.44mmol)并将混合物室温搅拌40分钟，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释。用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。得到的残余物不经进一步纯化进行下一步反应。
2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸3-(2-{7-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-9,10-二氢-菲-2-基}-2-氧代-乙基)酯2-叔丁基酯。将2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-叔丁基酯(167mg,0.69mmol)和DIPEA(0.11mL,0.67mmol)的混合物加入到2-{5-[7-(2-溴-乙酰基)-9,10-二氢-菲-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.37mmol,粗品)的乙腈(5mL)溶液中。将混合物室温搅拌16小时，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机层用NaHCO3溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的产物2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸3-(2-{7-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-9,10-二氢-菲-2-基}-2-氧代-乙基)酯2-叔丁基酯，为棕色固体(132mg,51％，两步收率)。m/z697.2(M+H)+。
3-(5-{7-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-9,10-二氢-菲-2-基}-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯。将在二甲苯(10mL)中的2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸3-(2-{7-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-9,10-二氢-菲-2-基}-2-氧代-乙基)酯2-叔丁基酯(132mg,0.19mmol)和乙酸铵(292mg,3.8mmol)的混合物在密封管中在微波条件下在140℃加热1.5小时。真空除去挥发性组分，并将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的产物3-(5-{7-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-9,10-二氢-菲-2-基}-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯，为白色的固体(36mg,28％)。m/z677.4(M+H)+。
(2-{3-[5-(7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-丙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-9,10-二氢-菲-2-基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-1-甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸甲基酯。向3-(5-{7-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-9,10-二氢-菲-2-基}-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(36mg,0.053mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液加入三氟乙酸(2mL，过量)。将混合物在环境温度下搅拌2小时并减压浓缩。残余物用乙醚处理以除去过量的三氟乙酸。将得到的白色固体溶解于DMF(5mL)，向该溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-丙酸(17mg,0.12mmol)、HATU(50mg,0.13mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.09mL,0.53mmol)。将混合物在环境条件下搅拌2小时，然后真空除去挥发性组分。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用1N NaOH溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过HPLC纯化，得到期望的产物(2-{3-[5-(7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-丙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-9,10-二氢-菲-2-基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-1-甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸甲基酯，为TFA盐(5.5mg,14％)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.05-7.60(m,8H),5.35-5.25(m,1H),4.65-4.40(m,3H),4.05-3.80(m,2H),3.75-3.50(m,7H),3.00(s,4H),2.87(s,1H),2.65(m,1H),2.30-1.70(m,9H),1.45-1.20(m,6H)；m/z735.3(M+H)+。
实施例EG
(1-{2-[5-(7-溴-9,10-二氢-菲-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯。向2-[5-(7-溴-9,10-二氢-菲-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(187mg,0.38mmol)的甲醇(5mL)溶液加入含4.0M HCl的二氧六环溶液(2mL，过量)。将混合物在50℃搅拌3小时并减压浓缩。残余物用乙醚处理以除去过量的HCl。将得到的白色固体溶解于DMF(5mL)，向该溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(70mg,0.40mmol)、HATU(173mg,0.46mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.66mL,3.8mmol)。将混合物在环境条件下搅拌2小时，然后真空除去挥发性组分。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用1N NaOH溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的产物(1-{2-[5-(7-溴-9,10-二氢-菲-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯，为油状物(200mg,95％)。m/z551.2,553.2(M+H)+。
2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-叔丁基酯3-[2-(7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-9,10-二氢-菲-2-基)-2-氧代-乙基]酯：将Pd(Ph3)4(15mg,0.015mmol)和PdCl2(Ph3)2(10mg,0.015mmol)加入到在5mL二氧六环中的(1-{2-[5-(7-溴-9,10-二氢-菲-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(200mg,0.37mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.15mL,0.44mL)的混合物中。将反应混合物用氮气吹扫，在80℃加热16小时，然后冷却到环境温度。加入水(1.5mL)和NBS(78mg,0.44mmol)并将混合物室温搅拌40分钟，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释。用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物溶解于乙腈(3mL)。向其中加入2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-叔丁基酯(167mg,0.69mmol)和DIPEA(0.11mL,0.67mmol)的2mL乙腈溶液。将混合物室温搅拌16小时，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机层用NaHCO3溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的产物2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-叔丁基酯3-[2-(7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-9,10-二氢-菲-2-基)-2-氧代-乙基]酯，为棕色油状物(130mg,47％，两步收率)。m/z754.3(M+H)+。
3-[5-(7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-9,10-二氢-菲-2-基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯。将在二甲苯(10mL)中的2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-叔丁基酯3-[2-(7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-9,10-二氢-菲-2-基)-2-氧代-乙基]酯(130mg,0.17mmol)和乙酸铵(292mg,3.8mmol)的混合物在密封管中在微波条件下在140℃加热1.5小时。真空除去挥发性组分，并将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的产物3-[5-(7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-9,10-二氢-菲-2-基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯，为白色的固体(38mg,28％)。m/z734.4(M+H)+。
(1-{2-[5-(7-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-丙酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-9,10-二氢-菲-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯。向3-[5-(7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-9,10-二氢-菲-2-基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(38mg,0.052mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液加入三氟乙酸(2mL，过量)。将混合物在环境温度下搅拌2小时并减压浓缩。残余物用乙醚处理以除去过量的三氟乙酸。将得到的白色固体溶解于DMF(5mL)，向该溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-丙酸(9mg,0.06mmol)、HATU(30mg,0.08mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.09mL,0.53mmol)。将混合物在环境条件下搅拌2小时，然后真空除去挥发性组分。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用1N NaOH溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过HPLC纯化，得到期望的产物(1-{2-[5-(7-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-丙酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-9,10-二氢-菲-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯，为TFA盐(15mg,39％)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.10-7.60(m,8H),5.35-5.25(m,1H),4.70-4.45(m,3H),4.30-3.80(m,3H),3.67(s,6H),2.70-1.60(m,12H),1.41(d,3H),1.05-0.80(m,6H)；m/z763.3(M+H)+。
实施例EH
2,7-二溴-9,10-二氢-菲。将溴(6.13mL,119.3mmol)缓慢加入到9,10-二氢-菲(10g,55.5mmol)的磷酸三甲酯(100mL)溶液中。将混合物室温搅拌18小时并真空浓缩。残余物从氯仿重结晶，得到产物2,7-二溴-9,10-二氢-菲，为白色晶体(9.45g,51％)。
吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(7-溴-9,10-二氢-菲-2-基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯。将Pd(Ph3)4(347mg,0.3mmol)和PdCl2(Ph3)2(210mg,0.3mmol)加入到在70mL二氧六环中的2,7-二溴-9,10-二氢-菲(2.5g,7.4mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(2.5mL,7.4mL)的混合物中。反应混合物用氮气吹扫，在80℃加热16小时，然后冷却到环境温度。加入水(20mL)和NBS(1.39g,7.8mmol)并将混合物室温搅拌40分钟，然后用乙酸乙酯(300mL)稀释。用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。得到的残余物悬浮在乙腈(70mL)中。向其中加入吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯(3.2g,14.9mmol)和DIPEA(2.4mL,14.1mmol)的20mL乙腈溶液。将混合物室温搅拌16小时，然后用乙酸乙酯(300mL)稀释。有机层用NaHCO3溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的产物吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(7-溴-9,10-二氢-菲-2-基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯，
为白色的固体(1.76g,46％，两步收率)。m/z514.2,516.2(M+H)+。
2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸3-(2-{7-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-羰基氧基)-乙酰基]-9,10-二氢-菲-2-基}-2-氧代-乙基)酯2-叔丁基酯。将Pd(Ph3)4(37mg,0.03mmol)和PdCl2(Ph3)2(22mg,0.03mmol)加入到在8mL二氧六环中的吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(7-溴-9,10-二氢-菲-2-基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯(410mg,0.8mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.32mL,0.96mmol)的混合物中。将反应混合物用氮气吹扫，在80℃加热16小时，然后冷却到环境温度。加入水(2mL)和NBS(171mg,0.96mmol)并将混合物室温搅拌40分钟，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释。用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物的一半悬浮在乙腈(5mL)中。向其中加入2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-叔丁基酯(100mg,0.41mmol)和DIPEA(0.068mL,0.39mmol)的2mL乙腈溶液。将混合物室温搅拌16小时，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机层用NaHCO3溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的产物2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸3-(2-{7-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-羰基氧基)-乙酰基]-9,10-二氢-菲-2-基}-2-氧代-乙基)酯2-叔丁基酯，为白色的固体(171mg,60％，两步收率)。m/z717.2(M+H)+。
3-(5-{7-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-9,10-二氢-菲-2-基}-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯。将在二甲苯(5mL)中的2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸3-(2-{7-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-羰基氧基)-乙酰基]-9,10-二氢-菲-2-基}-2-氧代-乙基)酯2-叔丁基酯(171mg,0.24mmol)和乙酸铵(800mg,10.2mmol)的混合物在密封管中在微波条件下在140℃加热1.5小时。真空除去挥发性组分，并将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的产物3-(5-{7-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-9,10-二氢-菲-2-基}-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯，为白色的固体(100mg,62％)。m/z677.9(M+H)+。
(1-{3-[5-(7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-9,10-二氢-菲-2-基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯。向3-(5-{7-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-9,10-二氢-菲-2-基}-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(100mg,0.15mmol)的甲醇(5mL)溶液加入含4.0M HCl的二氧六环溶液(2mL，过量)。将混合物在50℃搅拌3小时并减压浓缩。残余物用乙醚处理以除去过量的HCl。将得到的白色固体溶解于DMF(5mL)，向该溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(54mg,0.31mmol)、HATU(141mg,0.37mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.2mL,1.2mmol)。将混合物在环境条件下搅拌2小时，然后真空除去挥发性组分。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用1N NaOH溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过HPLC纯化，得到期望的产物(1-{3-[5-(7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-9,10-二氢-菲-2-基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯，为TFA盐(67mg,57％)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.05-7.65(m,8H),5.35-5.20(m,1H),4.40-4.05(m,3H),3.95-3.80(m,1H),3.67(d,6H),3.05-2.80(m,5H),2.70-2.50(m,1H),2.40-1.60(m,13H),1.10-0.85(m,12H)；m/z791.3(M+H)+。
实施例EI
2,7-二溴-9,9-二甲基-9H-芴。向搅拌的2,7-二溴-9H-芴(1.0g,3.1mmol)、KI(50mg,0.3mmol)和KOH(750mg,13.3mmol)的DMSO溶液中加入碘甲烷(0.42mL,6.8mmol)。将混合物室温搅拌16小时，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的产物2,7-二溴-9,9-二甲基-9H-芴，为白色的固体(1.1g,100％)。
4,4,5,5-四甲基-2-[7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-9,9-二甲基-9H-芴-2-基]-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷。将Pd(PPh3)4(347mg,0.3mmol)加入到包含2,7-二溴-9,9-二甲基-9H-芴(1.0g,2.9mmol)、双(频哪醇根合)二硼(2.9g,11.6mmol)、乙酸钾(1.4g,14.5mmol)和1,4-二氧六环(30mL)的混合物的烧瓶。反应混合物用氮气吹扫，在80℃加热16小时，然后真空除去挥发性组分。将残余物溶解于乙酸乙酯(300mL)，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的产物4,4,5,5-四甲基-2-[7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-9,9-二甲基-9H-芴-2-基]-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷，为白色的固体(0.8g,62％)。
2-(5-{7-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-9,9-二甲基-9H-芴-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。将Pd(Ph3)4(55mg,0.05mmol)加入到在1,2-二甲氧基乙烷(8mL)和水(1mL)中的4,4,5,5-四甲基-2-[7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-9,9-二甲基-9H-芴-2-基]-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷(205mg,0.48mmol)、2-(4-溴-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(309mg,0.98mmol)、NaHCO3(282mg,3.4mmol)的混合物中。反应混合物用氮气吹扫，在80℃加热16小时，然后真空除去挥发性组分。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过HPLC纯化，得到期望的产物2-(5-{7-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-9,9-二甲基-9H-芴-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯，为TFA盐(45mg,14％)。m/z665.4(M+H)+。
(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-9,9-二甲基-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯。向2-(5-{7-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-9,9-二甲基-9H-芴-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(45mg,0.07mmol)的甲醇(5mL)溶液加入含4.0M HCl的二氧六环溶液(1mL，过量)。将混合物在50℃搅拌3小时并减压浓缩。残余物用乙醚处理以除去过量的HCl。将得到的白色固体溶解于DMF(5mL)，向该溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(25mg,0.14mmol)、HATU(65mg,0.17mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.09mL,0.54mmol)。将混合物在环境条件下搅拌2小时，然后真空除去挥发性组分。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用1N NaOH溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过HPLC纯化，得到期望的产物(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-9,9-二甲基-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯，为TFA盐(15mg,28％)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.05-7.70(m,8H),5.35-5.20(m,2H),4.30-3.80(m,6H),3.67(s,6H),2.65-2.00(m,10H),1.61(s,6H),1.05-0.85(m,12H)；m/z779.4(M+H)+。
实施例EJ
3,8-二溴-苯并[c]色烯-6-酮。将TFAA(2.1mL,3.15mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液滴加到2,7-二溴-芴-9-酮(3.3g,10mmol)和H2O2-尿素(1.4g,15mL)在二氯甲烷(50mL)中的悬浮液中。将混合物室温搅拌48小时，加入第二部分的H2O2-尿素，并继续室温搅拌另外的72小时。将混合物过滤，有机相用水(50mL)提取，并用Na2SO4干燥。在除去溶剂之后，将残余物与2N NaOH在80℃加热10分钟，过滤，冷却的滤液用乙醚提取。水相用2N HCl酸化并用乙酸乙酯(200mL)提取。向乙酸乙酯加入HCl(2mL4M溶液)并加热2小时。真空除去溶剂，残余物从乙酸乙酯/乙醇重结晶，得到最终的产物3,8-二溴-苯并[c]色烯-6-酮，为白色的固体(1.5g,40％)。
3,8-二溴-6H-苯并[c]色烯。向3,8-二溴-苯并[c]色烯-6-酮(650mg,1.85mmol)的THF(20mL)溶液加入LiBH4在THF中的2M溶液(3.7mL,7.4mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。缓慢地用氯化铵溶液淬灭。混合物用乙酸乙酯提取，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物悬浮在85％磷酸(20mL)中并在160℃加热4小时。混合物用乙酸乙酯提取，用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的产物3,8-二溴-6H-苯并[c]色烯，为白色的固体(539mg,86％)。
吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(2-{8-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-羰基氧基)-乙酰基]-6H-苯并[c]色烯-3-基}-2-氧代-乙基)酯。将Pd(PPh3)4(74mg,0.064mmol)和PdCl2(Ph3)2(45mg,0.064mmol)加入到在20mL二氧六环中的3,8-二溴-6H-苯并[c]色烯(539mg,1.6mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(1.2mL,3.5mL)的混合物中。反应混合物用氮气吹扫，在80℃加热16小时，然后冷却到环境温度。加入水(7mL)和NBS(623mg,3.5mmol)并将混合物室温搅拌40分钟，然后用乙酸乙酯(300mL)稀释。将固体过滤并单独保存。乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物与之前收集的固体合并，悬浮在乙腈(20mL)和DMF(10mL)中。向其中加入吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯(1.6g,7.4mmol)和DIPEA(1.2mL,7.1mmol)的5mL乙腈溶液。将混合物室温搅拌16小时，然后用乙酸乙酯(300mL)稀释。有机层用NaHCO3溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的产物吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(2-{8-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-羰基氧基)-乙酰基]-6H-苯并[c]色烯-3-基}-2-氧代-乙基)酯，为白色的固体(602mg,54％，两步收率)。m/z715.2(M+Na)+。
2-(5-{8-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-6H-苯并[c]色烯-3-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。将在二甲苯(10mL)中的吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(2-{8-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-羰基氧基)-乙酰基]-6H-苯并[c]色烯-3-基}-2-氧代-乙基)酯(168mg,0.24mmol)和乙酸铵(374mg,4.8mmol)的混合物在密封管中在微波条件下在140℃加热1.5小时。真空除去挥发性组分，并将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的产物2-(5-{8-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-6H-苯并[c]色烯-3-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯，为白色的固体(100mg,64％)。m/z653.4(M+H)+。
(1-{2-[5-(3-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-6H-苯并[c]色烯-8-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯。向2-(5-{8-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-6H-苯并[c]色烯-3-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(300mg,0.46mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入三氟乙酸(2.5mL，过量)。将混合物在环境温度下搅拌2小时并减压浓缩。残余物用乙醚处理以除去过量的三氟乙酸。将得到的白色固体溶解于DMF(10mL)，向该溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(161mg,0.92mmol)、HATU(437mg,1.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.64mL,3.7mmol)。将混合物在环境条件下搅拌2小时，然后真空除去挥发性组分。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用1N NaOH溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过HPLC纯化，得到期望的产物(1-{2-[5-(3-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-6H-苯并[c]色烯-8-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯，为TFA盐(130mg,37％)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.80-7.20(m,8H),5.40-5.05(m,4H),4.65-3.80(m,6H),3.75-3.40(m,6H),2.40-1.90(m,10H),1.05-0.80(m,12H)；m/z767.3(M+H)+。
实施例EK
(1-{6-[5-(7-{2-[2-(3-氰基-2-甲氧基羰基氨基-丙酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯。向{1-[6-(5-{7-[2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-9,9-二氟-9H-芴-2-基}-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(30mg,0.037mmol)的DMF(2mL)溶液加入3-氰基-2-甲氧基羰基氨基-丙酸(8mg,0.045mmol)、HATU(20mg,0.052mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.051mL,0.3mmol)。将混合物在环境条件下搅拌2小时，然后真空除去挥发性组分。将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)，用1N NaOH溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过HPLC纯化，得到期望的产物(1-{6-[5-(7-{2-[2-(3-氰基-2-甲氧基羰基氨基-丙酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯，为TFA盐(18mg,54％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30-7.70(m,10H),7.45-7.30(m,1H),5.26(t,1H),5.00-4.80(m,2H),4.60-4.45(m,1H),4.10-3.70(m,4H),3.63(s,3H),3.54(s,3H),3.00-2.65(m,4H),2.30-1.10(m,12H),1.00-0.60(m,8H)；m/z886.4(M+H)+。
实施例EL
(1-{6-[5-(7-{2-[2-(3-甲烷磺酰基-2-甲氧基羰基氨基-丙酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯。向{1-[6-(5-{7-[2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-9,9-二氟-9H-芴-2-基}-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(30mg,0.037mmol)的DMF(2mL)溶液加入3-甲烷磺酰基-2-甲氧基羰基氨基-丙酸(8mg,0.045mmol)、HATU(20mg,0.052mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.051mL,0.3mmol)。将混合物在环境条件下搅拌2小时，然后真空除去挥发性组分。将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)，用1N NaOH溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过HPLC纯化，得到期望的产物(1-{6-[5-(7-{2-[2-(3-甲烷磺酰基-2-甲氧基羰基氨基-丙酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯，为TFA盐(18mg,54％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30-7.70(m,10H),7.40-7.30(m,1H),5.26(t,1H),5.00-4.80(m,2H),4.60-4.45(m,1H),4.10-3.70(m,5H),3.63(s,3H),3.54(s,3H),3.00-2.65(m,4H),2.30-1.10(m,12H),1.00-0.60(m,10H)；m/z939.4(M+H)+。
A.实施例EM
1,4-二溴-2-硝基-苯：该化合物购自Sigma-Aldrich Co。
4,4'-二溴-2,2'-二硝基-联苯：将在DMF(150ml)中的1,4-二溴-2-硝基-苯(25g,89mmol)和铜粉(12.5g,197mmol)的混合物在137℃加热2小时。将混合物冷却到25℃并用水淬灭。混合物用EtOAc提取(2x)。合并的有机溶液用水和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。浓缩和快速柱色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到4,4'-二溴-2,2'-二硝基-联苯(13.6g)。
4,4'-二溴-2-甲氧基-2'-硝基-联苯：在0℃向4,4'-二溴-2,2'-二硝基-联苯(6.58g,16.5mmol)的DMF(50ml)溶液加入甲醇钠的甲醇(4.4M,4.5ml,19.8mmol)溶液。将混合物在25℃搅拌12小时并倾倒到冰-水(140ml)中。将混合物用EtOAc提取(2x)。合并的有机相用水和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。减压浓缩得到苍白色固体。从CH3CN/MeOH重结晶得到4,4'-二溴-2-甲氧基-2'-硝基-联苯，为白色的固体(3.76g)。
4,4'-二溴-2'-甲氧基-联苯-2-基胺：在65-70℃向4,4'-二溴-2-甲氧基-2'-硝基-联苯(3.76g,9.8mmol)和5％Ru/C(400mg)在乙醇(37ml)中的悬浮液滴加肼(4.6ml,59mmol)的乙醇(5ml)溶液。使混合物回流7小时，过滤通过CELITE的垫层。将CELITE垫层用乙醇洗涤。将合并的溶液减压浓缩。与乙醇、EtOAc和DCM共同蒸发，得到4,4'-二溴-2'-甲氧基-联苯-2-基胺，为黄色固体(3.5g)。
3,7-二溴-二苯并呋喃：在0℃向4,4'-二溴-2'-甲氧基-联苯-2-基胺(3.5g,9.8mmol)在H2SO4(2.4g)和水(8.5ml)中的悬浮液缓慢加入NaNO2(682mg,9.8mmol)的水(9ml)溶液。将混合物在0℃搅拌2小时。加入尿素(1.2g,20mmol)并将混合物搅拌12小时。将混合物用水稀释并在70℃加热24小时。将混合物冷却到25℃并过滤。收集的固体从苯/甲醇重结晶，得到3,7-二溴-二苯并呋喃(2.27g)。
2-溴-1-(7-溴-二苯并呋喃-3-基)-乙酮和2-溴-1-[7-(2-溴-乙酰基)-二苯并呋喃-3-基]-乙酮：向3,7-二溴-二苯并呋喃(972mg,3mmol)和三丁基(乙氧基乙烯基)锡烷(1.22ml,3.6mmol)的二氧六环(20ml)溶液加入PdCl2(PPh3)2(90mg)和Pd(PPh3)4(90mg)。将混合物在80℃加热16小时并冷却到0℃。加入水(7ml)，随后在5分钟的过程中缓慢加入NBS(641mg,3.6mmol)。将混合物在0℃搅拌另外的40分钟并减压除去溶剂。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。减压浓缩得到2-溴-1-(7-溴-二苯并呋喃-3-基)-乙酮和2-溴-1-[7-(2-溴-乙酰基)-二苯并呋喃-3-基]-乙酮的混合物，其不经进一步纯化用于下一步。
吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(7-溴-二苯并呋喃-3-基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯和二酮酯：向(s)Boc-PrOH(2.58g,12mmol)和三乙胺(1.46ml,10.5mmol)的乙腈(20ml)/DMF(15ml)溶液加入2-溴-1-(7-溴-二苯并呋喃-3-基)-乙酮和2-溴-1-[7-(2-溴-乙酰基)-二苯并呋喃-3-基]-乙酮的DMF(20ml)溶液。将混合物搅拌10小时，并将溶剂蒸发。将混合物用EtOAc稀释，并用0.5N NaOH溶液、水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和快速柱色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(7-溴-二苯并呋喃-3-基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯(630mg)和二酮酯(620mg)。
实施例EN
3,7-双-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-二苯并呋喃：将在二甲苯(10ml)中的二酮酯(600mg,0.89mmol)和乙酸铵(1.72g)的混合物在微波下在140℃加热80分钟。将混合物用水淬灭，并用EtOAc提取。有机相用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和快速柱色谱法纯化(DCM/EtOAc)，得到3,7-双-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-二苯并呋喃(330mg)。m/z：639.1(M+1),637.3(M-1),320.0(M+2)/2。
(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-
吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-二苯并呋喃-3-基)-
1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：向3,7-双-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-二苯并呋喃(330mg,0.51mmol)的DCM(4ml)溶液加入TFA(2ml)。将混合物搅拌60分钟，并减压除去溶剂和试剂。将混合物用乙腈和水稀释并冷冻干燥，得到棕色粉末。向上述粉末(0.51mmol)和MeOCO-Val-OH(179mg,1.02mmol)在DMF(15ml)中的溶液加入HATU(407mg,1.07mmol)，随后加入二异丙基乙胺(0.9ml,5.1mmol)。将混合物搅拌60分钟并蒸发，然后用EtOAc稀释。有机相用1N NaOH溶液、水、和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和通过HPLC纯化(0.1％TFA/CH3CN/0.1％TFA/H2O)，得到(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-二苯并呋喃-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(130mg)。m/z：753.4(M+1),751.3(M-1),377.3(M+2)/2。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.23(2H,d,J＝7.9Hz),8.0(2H,s),7.98(2H,s),7.78(2H,d,J＝7.9Hz),5.27(2H,m),4.24(2H,d,J＝7.0Hz),4.15(2H,m),3.90(2H,m),3.67(6H,s),2.60(2H,m),2.35-2.0(8H,m),1.0-0.8(12H,m)。
B.实施例EO
吡咯烷-1,2-二羧酸2-{2-[7-(2-溴-乙酰基)-二苯并呋喃-3-基]-2-氧代-乙基}酯1-叔丁基酯：向吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(7-溴-二苯并呋喃-3-基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯(250mg,0.5mmol)和三丁基(乙氧基乙烯基)锡烷(188μl,0.55mmol)的二氧六环(3.3ml)溶液加入PdCl2(PPh3)2(15mg)。将混合物在80℃加热16小时并冷却到0℃。加入水(1.1ml)，随后在5分钟的过程中缓慢加入NBS(98mg,0.55mmol)。将混合物在0℃搅拌另外的40分钟并减压除去溶剂。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。浓缩和快速柱色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到吡咯烷-1,2-二羧酸2-{2-[7-(2-溴-乙酰基)-二苯并呋喃-3-基]-2-氧代-乙基}酯1-叔丁基酯(205mg)。
2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸3-(2-{7-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-羰基氧基)-乙酰基]-二苯并呋喃-3-基}-2-氧代-乙基)酯2-叔丁基酯：向2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-叔丁基酯(155mg,0.64mmol)和三乙胺(77μl,0.55mmol)的乙腈(3ml)溶液加入吡咯烷-1,2-二羧酸2-{2-[7-(2-溴-乙酰基)-二苯并呋喃-3-基]-2-氧代-乙基}酯1-叔丁基酯(200mg,0.37mmol)的DMF(6ml)溶液。将混合物搅拌10小时，并将溶剂蒸发。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩得到2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸3-(2-{7-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-羰基氧基)-乙酰基]-二苯并呋喃-3-基}-2-氧代-乙基)酯2-叔丁基酯(243mg)。m/z：703.3(M-1),727.2(M+Na)
3-(5-{7-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]二苯并呋喃-3-基}-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯：将在二甲苯(5ml)中的2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸3-(2-{7-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-羰基氧基)-乙酰基]-二苯并呋喃-3-基}-2-氧代-乙基)酯2-叔丁基酯(243mg)和乙酸铵(860mg,11mmol)的混合物在微波下在140℃加热80分钟。将混合物用水淬灭，并用EtOAc提取。有机相用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和快速柱色谱法纯化(DCM/EtOAc)，得到3-(5-{7-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]二苯并呋喃-3-基}-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(170mg)。m/z：665.0(M+1),663.4(M-1),333.0(M+2)/2。
(1-{3-[5-(7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-二苯并呋喃-3-基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：向3-(5-{7-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]二苯并呋喃-3-基}-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(170mg)的DCM(6ml)溶液加入TFA(3ml)。将混合物搅拌60分钟，并减压除去溶剂和试剂。将混合物用乙腈和水稀释并冷冻干燥，得到棕色粉末。向上述粉末(0.256mmol)和MeOCO-Val-OH(90mg,0.51mmol)的DMF(7.5ml)溶液加入HATU(204mg,0.54mmol)，随后加入二异丙基乙胺(0.45ml,2.56mmol)。将混合物搅拌90分钟并用EtOAc稀释。有机相用1N NaOH溶液、水、和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和通过HPLC纯化(0.1％TFA/CH3CN/0.1％TFA/H2O)，得到(1-{3-[5-(7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-二苯并呋喃-3-基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(127mg)。m/z：779.3(M+1),777.3(M-1),390.2(M+2)/2。1HNMR(CD3OD,300MHz)δ8.23(2H,d,J＝8.2Hz),8.03(2H,s),7.98(2H,m),7.88(2H,d,J＝8.2Hz),5.25(1H,m),4.85(1H,m),4.33(1H,d,J＝6.1Hz),4.24(1H,d,J＝7.0Hz),4.15(1H,m),3.88(1H,m),3.69(3H,s),3.67(3H,s),3.45(1H,m),2.89(1H,m),2.60(1H,m),2.35-1.6(11H,m),1.05-0.8(12H,m)。
C.实施例EP
2-[5-(7-溴-二苯并呋喃-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在二甲苯(5ml)中的吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(7-溴-二苯并呋喃-3-基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯(200mg)和乙酸铵(860mg,11mmol)的混合物在微波下在140℃加热80分钟。将混合物用水淬灭，并用EtOAc提取。有机相用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和快速柱色谱法纯化(DCM/EtOAc)，得到2-[5-(7-溴-二苯并呋喃-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(124mg)。m/z：481.9(M+1),480.2(M-1)。
2-(5-{7-[2-(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-二苯并呋喃-3-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：向2-[5-(7-溴-二苯并呋喃-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(124mg,0.26mmol)和2-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(107mg,0.26mmol)在DME(2.25ml)和水(0.75ml)中的溶液加入碳酸钾(72mg,0.52mmol)，随后加入Pd(PPh3)4(15mg)和PdCl2(dppf)CH2Cl2(15mg)。将混合物在90℃加热6小时。将混合物用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和快速柱色谱法纯化(EtOAc)，得到2-(5-{7-[2-(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-二苯并呋喃-3-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(83mg)。m/z：689.1(M+1),687.3(M-1),345.0(M+2)/2。
(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-二苯并呋喃-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：向2-(5-{7-[2-(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-二苯并呋喃-3-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(82mg,0.12)的DCM(4ml)溶液加入TFA(2ml)。将混合物搅拌60分钟，并减压除去溶剂和试剂。将混合物用乙腈和水稀释并冷冻干燥，得到棕色粉末。向上述粉末(0.12mmol)和MeOCO-Val-OH(42mg,0.24mmol)的DMF(3.5ml)溶液加入HATU(95mg,0.25mmol)，随后加入二异丙基乙胺(0.21ml,1.2mmol)。将混合物搅拌90分钟并用EtOAc稀释。有机相用1N NaOH溶液、水、和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和通过HPLC纯化(0.1％TFA/CH3CN/0.1％TFA/H2O)，得到(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-二苯并呋喃-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(79mg)。m/z：803.4(M+1),801.1(M-1),402.2(M+2)/2。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.25(2H,m),8.1-7.9(5H,m),7.9-7.75(3H,m),5.4-5.2(2H,m),4.25(2H,m),4.2-3.8(4H,m),3.67(6H,s),2.60(2H,m),2.4-2.0(8H,m),1.05-0.8(12H,m)。
D.实施例EQ
4-溴-3-甲基-苯甲酸甲基酯：该化学物质购自Sigma-Aldrich Co。
3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酸甲基酯：向4-溴-3-甲基-苯甲酸甲基酯(4.56g,20mmol)和双(频哪醇根合)二硼(10.2g,40mmol)的1,4-二氧六环(160ml)溶液加入乙酸钾(5.0g,51mmol)，随后加入Pd(PPh3)4(924mg)。将混合物在80℃加热16小时。将混合物用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和快速柱色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酸甲基酯(4.8g)。
3-溴甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酸甲基酯：将3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酸甲基酯(3.71g,13.4mmol)、NBS(2.39g,13.4mmol)、和AIBN(235mg)的CCl4(20ml)溶液在80℃加热14小时。将混合物冷却到25℃，并过滤并用CCl4洗涤。将溶液减压浓缩，并用EtOAc稀释。将溶液用水和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。浓缩得到3-溴甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酸甲基酯(4.9g)。
3-(2-碘-5-硝基-苯氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酸甲基酯甲烷：将在DMF(21ml)中的3-溴甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酸甲基酯(3.63g,10.3mmol)、2-碘-5-硝基-苯酚(2.72g,10.3mmol)、和碳酸钾(2.26g,16.4mmol)的混合物在75℃加热3小时。将混合物冷却到25℃，并减压除去DMF。将混合物用EtOAc稀释，并用0.5N HCl酸化直到pH＝4。加入更多的水(水的总量100ml)并将混合物搅拌5分钟。将混合物过滤并用水洗涤。收集固体并减压干燥。得到3-(2-碘-5-硝基-苯氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酸甲基酯甲烷，为固体(1.8g)。
3-硝基-6H-苯并[c]色烯-8-羧酸甲基酯：向3-(2-碘-5-硝基-苯氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酸甲基酯甲烷(2.7g,5mmol)在1,2-二甲氧基醚(75ml)和水(25ml)中的溶液加入碳酸氢钠(1.26g,15mmol)，随后加入Pd(PPh3)4(250mg)和Pd(dppf)Cl2(250mg)。将混合物在80℃加热16小时。将混合物用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和快速柱色谱法纯化(DCM/己烷)，得到3-硝基-6H-苯并[c]色烯-8-羧酸甲基酯(690mg)。
3-氨基-6H-苯并[c]色烯-8-羧酸甲基酯：向3-硝基-6H-苯并[c]色烯-8-羧酸甲基酯(690mg)的THF/DMF(5ml/5ml)溶液加入乙酸(10ml)，随后缓慢加入锌(800mg)。将混合物搅拌12小时并减压除去溶剂。混合物用EtOAc稀释，并加入0.2N氢氧化钠溶液直到pH＝10。将有机层分离，用水和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。浓缩和快速柱色谱法纯化(DCM/EtOAc)，得到3-氨基-6H-苯并[c]色烯-8-羧酸甲基酯(300mg)。
3-溴-6H-苯并[c]色烯-8-羧酸甲基酯：在65℃向溴化铜(II)(315mg,1.42mmol)和亚硝酸叔丁基酯(233μl,1.77mmol)的CH3CN(4ml)溶液滴加3-氨基-6H-苯并[c]色烯-8-羧酸甲基酯(300mg,1.18mmol)在CH3CN(5ml)中的悬浮液。将混合物在65℃加热3小时。浓缩和快速柱色谱法纯化(DCM/EtOAc)，得到3-溴-6H-苯并[c]色烯-8-羧酸甲基酯(160mg)。
3-溴-6H-苯并[c]色烯-8-羧酸：将3-溴-6H-苯并[c]色烯-8-羧酸甲基酯(160mg,0.5mmol)和氢氧化钠(1.0N,1ml,1mmol)的THF/MeOH(2ml/2ml)溶液在50℃加热3小时。将混合物冷却到25℃并用2N HCl(0.6ml)酸化。减压除去溶剂。混合物用乙腈和水稀释并冷冻干燥，得到3-溴-6H-苯并[c]色烯-8-羧酸，为棕色粉末。
2-溴-1-(3-溴-6H-苯并[c]色烯-8-基)-乙酮：向3-溴-6H-苯并[c]色烯-8-羧酸(0.5mmol)加入草酰氯的DCM溶液(2.0N,5ml,10mmol)。将混合物在45℃加热2小时并冷却到25℃。减压除去过量的试剂和溶剂并与甲苯共同蒸发。在0℃向上述残余物的DCM(5ml)溶液滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0N,0.75ml,1.5mmol)。将混合物在25℃搅拌12小时并浓缩。将残余物溶解于EtOAc并冷却到0℃。向上述溶液滴加HBr/HOAc(0.28ml,1.5mmol)。将混合物在25℃搅拌1小时。加入固体碳酸氢钠并将混合物搅拌30分钟。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。浓缩得到2-溴-1-(3-溴-6H-苯并[c]色烯-8-基)-乙酮，将其不经进一步纯化使用。
吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(3-溴-6H-苯并[c]色烯-8-基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯：向(s)Boc-PrOH(1.07g,5mmol)和三乙胺(0.63ml,4.5mmol)的乙腈(20ml)溶液加入2-溴-1-(3-溴-6H-苯并[c]色烯-8-基)-乙酮(0.5mmol)的DMF(10ml)溶液。将混合物搅拌10小时，并将溶剂蒸发。将混合物用EtOAc稀释，并用0.5N NaOH溶液、水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩得到吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(3-溴-6H-苯并[c]色烯-8-基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯，将其不经进一步纯化用于下一步。
2-[5-(3-溴-6H-苯并[c]色烯-8-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将在二甲苯(5ml)中的吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(3-溴-6H-苯并[c]色烯-8-基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯(0.5mmol)和乙酸铵(860mg,11mmol)的混合物在微波下在140℃加热80分钟。将混合物用水淬灭，并用EtOAc提取。有机相用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和通过HPLC纯化(0.1％TFA/CH3CN/0.1％TFA/H2O)，得到2-[5-(3-溴-6H-苯并[c]色烯-8-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(8mg)。m/z：496.0(M+1),494.1(M-1)。
2-(5-{3-[2-(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-6H-苯并[c]色烯-8-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：向2-[5-(3-溴-6H-苯并[c]色烯-8-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(9mg,0.02mmol)和2-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(9.6mg,0.02mmol)在DME(0.75ml)和水(0.25ml)中的溶液加入碳酸钾(10mg,0.07mmol)，随后加入Pd(PPh3)4(2mg)和PdCl2(dppf)CH2Cl2(2mg)。将混合物在90℃加热6小时。将混合物用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和快速柱色谱法纯化(EtOAc)，得到2-(5-{3-[2-(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-6H-苯并[c]色烯-8-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(4.2mg)。m/z：729.2(M+1),727.3(M-1),365.2(M+2)/2。
(1-{2-[5-(3-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-6H-苯并[c]色烯-8-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：向2-(5-{3-[2-(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-6H-苯并[c]色烯-8-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(4.2mg,0.006)的DCM(2ml)溶液加入TFA(1ml)。将混合物搅拌60分钟，并减压除去溶剂和试剂。将混合物用乙腈和水稀释并冷冻干燥，得到棕色粉末。向上述粉末(0.006mmol)和MeOCO-Val-OH(2mg,0.012mmol)的DMF(1ml)溶液加入HATU(4.6mg,0.012mmol)，随后加入二异丙基乙胺(10μl,0.058mmol)。将混合物搅拌90分钟并用EtOAc稀释。有机相用1N NaOH溶液、水、和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和通过HPLC纯化(0.1％TFA/CH3CN/0.1％TFA/H2O)，得到(1-{2-[5-(3-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-6H-苯并[c]色烯-8-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(2.5mg)。m/z：(M+1),(M-1),(M+2)/2。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.07-7.7(7H,m),7.62(1H,s),7.45(1H,m),7.38(1H,s),5.25(4H,m),4.35(1H,m),4.22(1H,m),4.15(2H,m),3.85(2H,m),3.65(6H,m),2.98(1H,s),2.6(1H,m),2.3-1.7(8H,m),1.05-0.85(12H,m)。
实施例ER
6-溴-2-吡咯烷-2-基-1H-苯并咪唑：通过与(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯相同的方法制备，不同之处在于将2-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯用作底物。120mg浅黄色固体(66％收率)。
{1-[2-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：通过与(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯相同的方法制备，但是使用6-溴-2-吡咯烷-2-基-1H-苯并咪唑作为底物。将193mg粗品固体用于下一步。
[2-甲基-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-甲基]-氨基甲酸甲基酯：使用与用于[2-甲基-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯相同的操作制备这个化合物，不同之处在于2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-叔丁基酯被用于代替吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯，和2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸被用于代替2-甲氧基羰基氨基-丙酸。
(1-{2-[6-(6-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-丙酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将{1-[2-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(0.193g)、[2-甲基-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-甲基]-氨基甲酸甲基酯(0.241g)、和NaHCO3(0.123g)溶解于1,2-二甲氧基乙烷(6mL)和水(2mL)的混合物中。将溶液用氮气脱气，并加入Pd(PPh3)4(0.0219g)。将反应混合物在85℃搅拌2天并真空蒸发。将固体溶解于乙酸乙酯(15mL)并用水(10mL)提取两次和用盐水(10mL)提取一次。得到的油状物进行硅胶色谱分离，使用40g ISCO柱和0-5％MeOH：DCM的洗脱剂。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂。将油状物溶解于DMF，通过反相HPLC纯化(5-70％乙腈：水)，并冷冻干燥，得到(1-{2-[6-(6-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-丙酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(0.039g,12％)，为白色的固体。
1H-NMR：300MHz,(DMSO-d6)δ：11.8(s,1H),8.2(d,J＝27Hz,2H),7.9(m,4H),7.6(m,3H),7.3(m,2H),5.3(m,2H),4.1(m,2H),3.8(m,2H),3.5(s,6H),2.5(s,6H),2.8(m,1H),2.1(m,4H),2.0(m,4H),0.9(m,12H)；MS(ESI)：m/z763[M+H]+。
实施例ES
N'-异丙叉基-肼-羧酸甲基酯：将肼羧酸甲基酯(5.01g)溶解于丙酮(28mL)，并加入乙酸(0.0636mL)。将反应混合物室温搅拌24小时。加入水(50mL)，并将混合物用DCM(50mL)提取三次并真空蒸发，得到N'-异丙叉基-肼-羧酸甲基酯(6.45g,89％)。
N'-异丙基-肼-羧酸甲基酯：将N'-异丙叉基-肼-羧酸甲基酯(6.45g)溶解于乙醇(50mL)和乙酸(50mL)。加入PtO2(0.231g)，并将反应在氢气气氛下室温搅拌22小时。将混合物真空蒸发，得到N'-异丙基-肼-羧酸甲基酯(5.08g,77％)，为白色的固体。
N'-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-N'-异丙基-肼-羧酸甲基酯：将三光气(1.05g)溶解于DCM(17mL)并在0℃搅拌。将N'-异丙基-肼-羧酸甲基酯(1.00g)和DIPEA(1.5mL)溶解于DCM(25mL)，并将混合物加入到三光气溶液中并搅拌10分钟。加入5-(4-溴-苯基)-2-吡咯烷-2-基-1H-咪唑(2.65g)。将反应在室温搅拌1小时并用水(10mL)提取两次，用盐水(10mL)提取一次，并真空蒸发。将得到的油状物进行硅胶色谱分离，使用40g ISCO柱和0-100％乙酸乙酯：己烷的洗脱剂。将包含产物的级分合并并真空除去溶剂，得到N'-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-N'-异丙基-肼-羧酸甲基酯(533mg,16％)。
N'-异丙基-N'-(2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-肼羧酸甲基酯：将N'-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-N'-异丙基-肼-羧酸甲基酯(0.533g)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']-联[[1,3,2]二氧杂环戊硼烷](0.644g)、和KOAc(0.309g)溶解于二氧六环(8mL)。将溶液用氮气脱气，并加入Pd(PPh3)4(0.0562g)，并反应在80℃搅拌2天。真空过滤除去固体，并真空下除去溶剂。得到的油状物进行硅胶色谱分离，使用40g ISCO柱和0-5％MeOH：DCM的洗脱剂。将包含产物的级分合并并真空除去溶剂，得到N'-异丙基-N'-(2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-肼羧酸甲基酯(0.564g,96％)，为黄色固体。
N'-异丙基-N'-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-肼羧酸甲基酯：将N'-异丙基-N'-(2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-肼羧酸甲基酯(0.295g)、(1-{2-[5-(6-溴苯基-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(0.280g)、和NaHCO3溶解于DME(9mL)和水(3mL)。将溶液用氮气脱气，并加入Pd(PPh3)4(0.0282g)，并将反应在85℃搅拌19小时。真空下除去溶剂。将固体溶解于DMF，通过反相HPLC纯化(5-70％乙腈：水)两次，并冷冻干燥，得到N'-异丙基-N'-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-肼羧酸甲基酯(0.017g,4％)，为白色的固体。
1H-NMR：300MHz,(CH3OH-d4)δ：7.9(m,12H),5.3(m,2H),4.4(m,1H),4.2(d,J＝7Hz,2H),4.1(m,1H),3.9(m,4H),3.6(m,6H),3.3(s,3H),2.6(m,2H),2.0(m,8H),1.1(m,6H),0.9(m,6H)；MS(ESI)：m/z740[M+H]+。
实施例ET
[1-(3-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-2-甲基]-氨基甲酸甲基酯：将(1-{2-[5-(6-溴萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(0.226g)、[2-甲基-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-甲基]-氨基甲酸甲基酯(0.297g)、和NaHCO3(0.154g)溶解于1,2-二甲氧基乙烷(9mL)和水(3mL)的混合物中。将溶液用氮气脱气，并加入Pd(PPh3)4(0.0263g)。将反应混合物在80℃搅拌19小时并真空蒸发。将固体溶解于DCM(15mL)并用水(10mL)提取两次和用盐水(10mL)提取一次。得到的油状物进行硅胶色谱分离，使用40g ISCO柱和0-5％MeOH：DCM的洗脱剂。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂。油状物溶解于DMF，通过反相HPLC纯化(5-70％乙腈：水)，并冷冻干燥，得到[1-(3-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-2-甲基]-氨基甲酸甲基酯(0.138g,32％)，为白色的固体。
1H-NMR：300MHz,(CH3OH-d4)δ：8.3(d,J＝9Hz,2H),8.1(m,2H),8.0(m,4H),7.9(m,4H),5.3(t,J＝7Hz,2H),4.6(s,2H),4.5(m,2H),4.2(d,J＝7Hz,2H),4.1(m,2H),3.9(m,2H),3.6(s,6H),3.3(s,2H),2.9(s,1H),2.8(m,1H),2.0(m,8H),1.8(m,1H),1.4(d,J＝7Hz,3H),0.9(m,6H)；MS(ESI)：m/z787[M+H]+。
实施例EU
[2-(3-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-丙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-氨基甲酸甲基酯：将(2-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-1-甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸甲基酯(0.241g)、[2-甲基-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-甲基]-氨基甲酸甲基酯(0.303g)、和NaHCO3(0.164g)溶解于1,2-二甲氧基乙烷(9mL)和水(3mL)的混合物中。将溶液用氮气脱气，并加入Pd(PPh3)4(0.0263g)。将反应混合物在80℃搅拌19小时并真空蒸发。将固体溶解于DCM(15mL)并用水(10mL)提取两次和用盐水(10mL)提取一次。得到的油状物进行硅胶色谱分离，使用40g ISCO柱和0-5％MeOH：DCM的洗脱剂。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂。将油状物溶解于DMF，通过反相HPLC纯化(5-70％乙腈：水)，并冷冻干燥，得到[2-(3-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-丙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-氨基甲酸甲基酯(0.159g,38％)，为白色的固体。
1H-NMR：300MHz,(CH3OH-d4)δ：8.3(d,J＝9Hz,2H),8.1(m,2H),8.0(m,4H),7.9(m,4H),5.3(m,2H),4.6(s,2H),4.5(m,4H),4.0(m,2H),3.9(m,2H),3.7(d,J＝7Hz,6H),3.3(m,2H),2.9(s,1H),2.8(s,1H),2.6(m,1H),2.0(m,8H),1.8(m,2H),1.4(m,6H)；MS(ESI)：m/z759[M+H]+。
实施例EV
[2-甲基-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯：使用与用于[2-甲基-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯相同的操作制备这个化合物，不同之处在于2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-叔丁基酯被用于代替如实施例CL中所述的吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯。
[1-(3-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：将(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(0.251g)、[2-甲基-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯(0.301g)、和NaHCO3(0.162g)溶解于1,2-二甲氧基乙烷(9mL)和水(3mL)的混合物中。将溶液用氮气脱气，并加入Pd(PPh3)4(0.0254g)。将反应混合物在80℃搅拌21小时并真空蒸发。将固体溶解于DCM(20mL)并用水(10mL)提取两次和用盐水(10mL)提取一次。得到的油状物进行硅胶色谱分离，使用40g ISCO柱和0-5％MeOH：DCM的洗脱剂。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂。将油状物溶解于DMF，通过反相HPLC纯化(5-70％乙腈：水)，并冷冻干燥，得到[1-(3-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(0.187g,44％)，为白色的固体。
1H-NMR：300MHz,(CH3OH-d4)δ：8.3(d,J＝9Hz,2H),8.1(m,2H),8.0(m,4H),7.9(m,4H),5.3(m,2H),4.7(s,2H),4.3(m,2H),4.1(m,2H),3.9(m,2H),3.7(d,J＝7Hz,6H),3.3(m,2H),2.9(s,1H),2.6(m,2H),2.1(m,8H),1.8(m,2H),1.4(m,12H)；MS(ESI)：m/z815[M+H]+。
实施例EW
[1-(3-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-丙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：将(2-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-1-甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸甲基酯(0.235g)、[2-甲基-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯(0.310g)、和NaHCO3(0.145g)溶解于1,2-二甲氧基乙烷(9mL)和水(3mL)的混合物中。将溶液用氮气脱气，并加入Pd(PPh3)4(0.0260g)。将反应混合物在80℃搅拌24小时并真空蒸发。将固体溶解于DCM(20mL)并用水(10mL)提取两次和用盐水(10mL)提取一次。得到的油状物进行硅胶色谱分离，使用40g ISCO柱和0-5％MeOH：DCM的洗脱剂。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂。将油状物溶解于DMF，通过反相HPLC纯化(5-70％乙腈：水)，并冷冻干燥，得到[1-(3-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-丙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(0.150g,36％)，为白色的固体。
1H-NMR：300MHz,(CH3OH-d1)δ：8.3(d,J＝9Hz,2H),8.1(m,2H),8.0(m,4H),7.9(m,4H),5.3(m,2H),4.7(s,2H),4.5(m,1H),4.3(d,J＝7Hz,1H),4.0(m,2H),3.7(d,J＝7Hz,6H),3.3(s,6H),2.9(s,1H),2.3(m,2H),2.1(m,8H),2.0(m,2H),1.8(m,2H),1.3(d,J＝7Hz,3H)1.0(m,6H)；MS(ESI)：m/z787[M+H]+。
实施例EX
3-{5-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯：将(1-{2-[5-(4-乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(500mg,1.27mmol)、3-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(530mg,1.27mmol)、和三乙胺(531L,3.81mmol)的DMF(6.4mL)溶液用氮气脱气20分钟。向经过脱气的溶液加入Pd(PPh3)4(150mg,0.13mmol)和CuI(25mg,0.13mmol)。将压力烧瓶密封，然后在80℃加热过夜。在冷却到室温之后，将反应用AcOH淬灭，然后通过反相制备性HPLC纯化(10-70％MeCN-H2O；0.1％甲酸改性剂)，然后通过硅胶色谱法纯化(0-10％MeOH-EtOAc梯度)，得到3-{5-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(500mg,0.68mmol,54％收率)。LCMS-ESI+：计算值C42H50N7O5:732.4(M+H+)；实测值：732.2(M+H+)。
[1-(3-{5-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：向在二氧六环(2mL)中的3-{5-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(150mg,0.20mmol)加入含4N HCl的二氧六环(250L)。将悬浮液搅拌2小时，然后浓缩，得到粗品胺的盐酸盐。向在DMF(4mL)中的粗品胺加入N-甲基吗啉(330L,0.30mmol)。在所有物质溶解之后，加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(53mg,0.30mmol)和HATU(76mg,0.20mmol)。在搅拌过夜之后，将反应用AcOH淬灭，然后通过反相制备性HPLC纯化(5-45％MeCN-H2O；0.1％甲酸改性剂)，得到标题产物[1-(3-{5-[4-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(83mg,0.11mmol,53％收率)。1H-NMR：400MHz,(DMSO-d6)δ：7.59-7.55(m,4H),7.41-7.38(m,4H),7.17(s,1H),7.15(s,1H),6.16(m,2H),5.15(m,1H),4.63(s,1H),4.50(s,1H),4.34-4.24(m,2H),3.88-3.72(m,2H),3.63(s,3H),3.61(s,3H),2.88(m,1H),2.25-2.15(m,1H),2.27-2.16(m,2H),2.05-1.80(m,5H),1.54(d,2H),1.00-0.887(m,12H)。LCMS-ESI+：计算值C44H53N8O6:789.4(M+H+)；实测值：789.5(M+H+)。
实施例EY
3-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯：将[2-甲基-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯(500mg,0.92mmol)、3-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(383mg,0.92mmol)和K2CO3水溶液(920μl的2M溶液,1.84mmol)在DME(9mL)中的溶液用氮气脱气20分钟。向经过脱气的溶液加入Pd(PPh3)4(106mg,0.092mmol)和PdCl2dppf(75mg,0.092mmol)，然后将反应加热到80℃过夜。在冷却到室温之后，将反应用乙酸淬灭，过滤，然后浓缩。将粗产物通过反相制备性HPLC纯化(5-50％MeCN-H2O；0.1％甲酸改性剂)，得到3-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(112mg,0.15mmol,16％收率)。LCMS-ESI+：计算值C44H52N7O5:758.4(M+H+)；实测值：758.0(M+H+)。
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：向在二氧六环(3mL)中的3-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(60mg,0.092mmol)加入含4N HCl的二氧六环(1mL)。将悬浮液搅拌过夜，然后浓缩，得到粗品胺的盐酸盐，将其通过反相制备性HPLC纯化(5-45％MeCN-H2O；0.1％甲酸改性剂)并浓缩。将甲酸酯盐溶解于MeOH，然后通过离子交换柱(StratoSpheres SPE PL-HCO3MPSE)，得到游离的胺(30mg,0.046mmol,58％)。向在DMF(1mL)中的胺(30mg,0.046mmol)加入N-甲基吗啉(10L,0.092mmol)。在所有物质溶解之后，加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(12mg,0.068mmol)和HATU(19mg,0.051mmol)。在搅拌3小时之后，将反应用AcOH淬灭，然后通过反相制备性HPLC纯化(5-45％MeCN-H2O；0.1％甲酸改性剂)，得到[1-(2-{5-[6-(4-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(29mg,0.036mmol,77％收率)。1H-NMR：400MHz,(DMSO-d6)δ：8.04(s,1H),7.86(s,1H),7.71(d,2H),7.63-7.58(m,4H),7.52(d,2H),7.26(s,1H),7.14(s,1H),6.17(m,2H),5.21(m,1H),4.67(s,1H),4.52(s,1H),4.35-4.26(m,2H),3.86(m,1H),3.79(m,1H),3.64(s,6H),2.90(m,1H),2.43(m,1H),2.30-2.1.82(m,9H),1.55(d,2H),1.02-0.87(m,12H)。LCMS-ESI+：计算值C46H55N8O6:815.3(M+H+)；实测值：815.4(M+H+)。
实施例EZ
[1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：将(1-{3-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(151mg,0.32mmol)、[2-甲基-1-(6-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯(200mg,0.35mmol)和K2CO3水溶液(438μl的2M溶液,0.88mmol)在DME(4mL)中的溶液用氮气脱气20分钟。向经过脱气的溶液加入Pd(PPh3)4(40mg,0.035mmol)，然后将反应加热到80℃过夜。在冷却到室温之后，将反应用乙酸淬灭，过滤，然后浓缩。将粗产物通过反相制备性HPLC纯化(5-50％MeCN-H2O；0.1％甲酸改性剂)，得到[1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(40mg,0.047mmol,14％收率)。1H-NMR：400MHz,(DMSO-d6)δ：11.75(s,1H),11.72(s,1H),8.24(s,1H),8.15(d,1H),7.93-7.74(m,8H),7.63(s,1H),7.54(s,1H),7.30(d,1H),7.16(d,1H),5.22(t,1H),4.52-4.50(m,2H),4.16(t,1H),4.00(t,1H),3.81(d,1H),3.75(d,1H),3.72(s,3H),3.31(s,3H),2.55(m,1H),2.32-1.41(m,10H),1.01-0.57(m,16H)。LCMS-ESI+：计算值C48H57N8O6:841.4(M+H+)；实测值：842.1(M+H+)。
实施例FA和FB
4-氰基-吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(6-溴-萘-2-基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯：
根据用于在实施例CL中制备吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(6-溴-萘-2-基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯的方法制备标题化合物，将吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯替换为N-Boc-顺式-4-氰基-L-脯氨酸甲基酯(643mg,67％)
2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-4-氰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：
根据用于制备2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的方法制备标题化合物：在实施例CL中，将反应温度改为130℃和将反应时间改为75分钟。(396mg,64％)MS(ESI)m/z468.99[M+H]+。
(1-{2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-4-氰基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：
根据用于在实施例BS中制备(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-噻蒽-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯和(1-{2-[5-(8-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-噻蒽-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯的方法制备标题化合物，用5当量的二异丙基乙胺替换N-甲基吗啉。(430mg,97％)MS(ESI)m/z525.94[M+H]+。
[1-(4-氰基-2-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：
根据用于在实施例CL制备2-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的方法制备标题化合物，将N-Boc-4-氰基-脯氨酸替换为N-Boc脯氨酸。(407mg,87％)MS(ESI)m/z572.46[M+H]+。
(1-{6-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-3-甲烷磺酰基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：
根据用于在实施例CK中制备(1-{2-[5-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯的方法制备标题化合物，用5当量的二异丙基乙胺替换N-甲基吗啉，(99％)。
实施例FA：[1-(4-氰基-2-{5-[6-(4-{2-[5-(4-甲烷磺酰基-2-甲氧基羰基氨基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯
根据用于在实施例CL中制备(1-{2-[5-(6'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-[2,2']联萘-6-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯的方法制备标题化合物(30％)。
：1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ8.14(s,2H),8.09(d,J＝5.6Hz,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,2H),7.85-7.78(m,5H),7.46(s,1H),7.41(s,1H),5.33(dd,J＝5.6Hz,7.6Hz,1H),5.21(t,J＝8.4Hz,1H),4.63-4.58(m,2H),4.17-4.13(m,1H),4.05(t,J＝10.4Hz,1H),3.83(s,2H),3.65(d,J＝5.2Hz,6H),3.48-3.42(m,3H),3.21(t,J＝7.6Hz,2H),2.98(s,1H),2.95(s,2H),2.92-2.84(m,1H),2.64-2.55(m,1H),2.35-2.27(m,2H),2.14-1.92(m,4H),0.98-0.87(m,7H),0.79-0.59(m,4H)。MS(ESI)m/z904.58[M+H]+。
实施例FB：[1-(4-氰基-2-{5-[6-(4-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：
根据用于在实施例CL中制备(1-{2-[5-(6'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-[2,2']联萘-6-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯的方法制备标题化合物(35％)
：1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ8.22(s,1H),8.15(s,1H),8.07(s,1H),7.92(dd,J＝2Hz,8.4Hz,2H),7.85-7.76(m,6H),7.44(s,1H),7.33(s,1H),5.21(t,J＝8.8Hz,1H),4.71(s,1H),4.62-4.55(m,2H),4.33-4.27(m,1H),4.16(d,J＝7.6Hz,1H),4.05(t,J＝10.4Hz,1H),3.65(d,J＝5.6Hz,4H),3.51(m,2H),2.90(m,1H),2.76(s,1H),2.64(m,1H),2.29(d,J＝9.6Hz,1H),2.19-2.10(m,1H),2.00-1.84(m,4H),1.65-1.56(m,2H),1.31(m,1H),1.02(d,J＝6.8Hz,2H),0.971-0.86(m,8H)。MS(ESI)m/z840.64[M+H]+。
实施例FC
3-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-吗啉-4-羧酸叔丁基酯：根据用于制备3-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(实施例AE)的方法制备标题化合物，用吗啉-3,4-二羧酸4-叔丁基酯替换2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-叔丁基酯。
3-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吗啉-4-羧酸叔丁基酯：根据用于制备3-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(实施例AS)的方法制备标题化合物，用3-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-吗啉-4-羧酸叔丁基酯替换3-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯。
(1-{3-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吗啉-4-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：根据用于制备{1-[2-(4'-溴-联苯-4-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(实施例CY)的方法制备标题化合物，用3-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吗啉-4-羧酸叔丁基酯替换2-(4'-溴-联苯-4-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
[1-(2-{5-[4-(4-{2-[4-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吗啉-3-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：根据用于制备甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基乙炔基}-苯基乙炔基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(实施例CT)的方法制备标题化合物，用(1-{3-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吗啉-4-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯替换(1-{2-[5-(4-溴-苯基乙炔基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯。1H-NMR：400MHz,(DMSO-d6)δ12.05(s,1H),11.84(s,1H),7.81-7.74(m,4H),7.69(s,1H),7.56(s,1H),7.50-7.47(m,4H),7.32-7.27(m,2H),4.42-4.34(m,2H),4.08-3.95(m,2H),3.85-3.79(m,3H),3.72-3.68(m,2H),3.56(d,J＝7.6Hz,5H),3.46-3.40(m,2H),2.2-2.07(m,3H),2.01-1.90(m,4H),1.02-1.00(d,J＝6.4Hz,2H),0.953-0.837(m,12H)；MS(ESI)m/z779[M+H]+。
实施例FD
2-[5-(4-氯-2-甲酰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(2.00g,6.32mmol)、4-氯-2-甲酰基-苯基硼酸(1.17g,6.32mmol)、Pd(PPh3)4(365mg,0.316mmol)、Pd(dppf)Cl2-DCM(258mg,0.316mmol)K2CO3(2M,6.3mL,12.6mmol)和DME(30mL)在圆底烧瓶中合并。将搅拌的悬浮液用鼓泡氮气脱气10分钟，然后加热到85℃。在4小时之后，反应混合物倾倒到NaHCO3饱和水溶液中。水相用EtOAc提取三次并将合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(25％-75％EtOAc/己烷)，得到标题化合物2-[5-(4-氯-2-甲酰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.85g,78％)。
2-[5-(4-氯-2-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将2-[5-(4-氯-2-甲酰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(985mg,2.62mmol)溶解于乙醇(20mL)并加入羟胺(50％w/w，在H2O中，642μL,10.48mmol)。在室温搅拌15小时之后，将溶液浓缩。向粗品肟加入TBSCl(474mg,3.14mmol)、咪唑(357mg,5.24mmol)和DMF(10mL)。将反应混合物在120℃搅拌80分钟，这时加入更多的TBSCl(237mg,1.58mmol)和咪唑(177mg,2.60mmol)。将反应混合物在120℃搅拌另外的17小时，然后冷却到室温，用EtOAc稀释。有机相用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(25％-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物2-[5-(4-氯-2-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(500mg,51％)。
(1-{2-[5-(4-氯-2-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：根据用于制备{1-[2-(4'-氯-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(实施例CX)的方法制备标题化合物，用2-[5-(4-氯-2-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯替换2-(4'-氯-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
3-氰基-4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基硼酸：根据用于制备2-{5-[2'-氰基-4'-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(实施例CZ)的方法制备标题化合物，用(1-{2-[5-(4-氯-2-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯替换2-[5-(4'-氯-2'-氰基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
(1-{2-[5-(3-氰基-4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：根据用于制备[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(实施例AZ)的方法制备标题化合物，用3-氰基-4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基硼酸替换[2-甲基-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯。1H-NMR：400MHz,(DMSO-d6)δ12.13(s,1H),8.13-8.04(m,2H),7.85-7.75(m,4H),7.57(s,1H),7.31(dd,J＝3.6Hz,8.4Hz,1H),5.13-5.10(m,2H)；MS(ESI)m/z764[M+H]+。
实施例FE
2-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-4-氰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：根据用于制备3-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(实施例AE)的方法制备标题化合物，用4-氰基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯替换2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-叔丁基酯。
2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-氰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：根据用于制备3-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(实施例AS)的方法制备标题化合物，用2-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-4-氰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯替换3-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯。
(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-氰基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：根据用于制备{1-[2-(4'-氯-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(实施例CX)的方法制备标题化合物，用2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-氰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯替换2-(4'-氯-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-氰基-1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：根据用于制备[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(实施例AZ)的方法制备标题化合物，将(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-氰基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯替换为[2-甲基-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯。1H-NMR：400MHz,(DMSO-d6)δ11.98(s,1H),11.82(s,1H),8.22(m,2H),7.92-7.77(m,6H),7.62(m,2H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.0,1H),5.24(t,J＝5.2Hz,1H),5.12(d,J＝4.0,1H),4.22-4.19(m,1H),4.09-4.0(m,4H),3.89-3.83(m,4H),3.56(d,J＝5.6Hz,6H),2.17(brs,2H),2.06-1.90(m,4H),0.95-0.84(m,14H)；MS(ESI)m/z814[M+H]+。
实施例FF
(1-{2-[5-(6-乙炔基-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：根据用于从(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯制备(1-{2-[5-(4-乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(实施例AY)的方法制备标题化合物，用(1-{2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯替换(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯。
(1-{2-[5-(6-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基乙炔基}-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：根据用于制备甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基乙炔基}-苯基乙炔基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(实施例CT)的方法制备标题化合物，用{1-[3-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯替换(1-{2-[5-(4-溴-苯基乙炔基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯和用(1-{2-[5-(6-乙炔基-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯替换{1-[2-(5-乙炔基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯。NMR(MeOH-d4,400MHz)δ：8.19-8.11(m,1H),8.01-7.99(m,1H),7.86-7.71(m,3H),7.57-7.39(m,3H),7.02-6.99(m,1H)；MS(ESI)m/z813[M+H]+。
实施例FG
2-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-4-氰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：根据用于制备3-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(实施例AE)的方法制备标题化合物，用4-氰基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯替换2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-叔丁基酯。
2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-氰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：根据用于制备3-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(实施例AS)的方法制备标题化合物，并用2-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-4-氰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯代替3-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯。
(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-氰基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：根据用于制备{1-[2-(4'-氯-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(实施例CX)的方法制备标题化合物，用2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-氰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯替换2-(4'-氯-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-氰基-1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：根据用于制备[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(实施例AZ)的方法制备标题化合物，用(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-氰基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯替换[2-甲基-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯。NMR(MeOH-d4,400MHz)δ：8.12-8.03(m,2H),7.89-7.74(m,6H),7.48-7.36(m,2H),5.20(m,2H),4.60(m,1H),4.28-3.88(m,6H),3.66(s,6H),2.86(m,1H),2.60(m,1H),2.40-2.19(m,3H),2.11-1.97(m,3H),1.00-0.88(m,12H)；MS(ESI)m/z814[M+H]+。
实施例FH
3-氰基-2-甲氧基羰基氨基-丙酸：将氯甲酸甲酯(0.81mL,10.51mmol)滴加到搅拌的2-氨基-3-氰基-丙酸(1.00g,8.76mmol)和NaOH(5N，在H2O中，4.2mL,21.0mmol)在THF(20mL)中的悬浮液中。在室温搅拌7小时之后，将反应混合物倾倒到10％HCl中并将水相用乙醚提取三次。合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到3-氰基-2-甲氧基羰基氨基-丙酸(295mg,20％)。
[2-氰基-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-乙基]-氨基甲酸甲基酯：根据用于制备{1-[2-(4'-氯-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(实施例CX)的方法制备标题化合物，用3-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯替换2-(4'-氯-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯和用3-氰基-2-甲氧基羰基氨基-丙酸替换2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸。
[1-(2-{5-[4-(6-{2-[2-(3-氰基-2-甲氧基羰基氨基-丙酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：根据用于制备[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(实施例AZ)的方法制备标题化合物，用[2-氰基-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-乙基]-氨基甲酸甲基酯替换[2-甲基-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：8.24-8.18(m,2H),7.99-7.79(m,6H),7.63-7.54(m,2H),5.09(m,1H),4.84(m,1H),4.53(s,1H),4.41(s,1H),4.07(m,1H),3.82(m,2H),3.62(s,3H),3.54(s,3H),2.92-2.87(m,1H),2.79-2.75(m,1H),2.72-2.67(m,1H),2.16-1.42(m,9H),0.91-0.87(m,12H)；MS(ESI)m/z812[M+H]+。
实施例FI
[1-(4-氰基-2-{5-[4-(4-{2-[4,4-二氟-1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：根据用于制备[1-(2-{5-[4-(4-{2-[4,4-二氟-1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(实施例AB1)的方法制备标题化合物，用(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-氰基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯代替(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(400mg,0.89mmol)，和用(1-{2-[5-(4-乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4,4-二氟-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯代替(1-{2-[5-(4-乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯。1H NMR(MeOH-d4,400MHz)δ：7.71-7.61(m,4H)7.46-7.34(m,4H),5.30(m,1H),5.14(m,1H),4.55-4.45(m,2H),4.20-3.94(m,5H),3.61(s,6H),3.47-3.40(m,2H),2.84-2.76(m,3H),2.52(m,1H),1.96-1.91(m,2H),0.96-0.83(m,12H)；MS(ESI)m/z824[M+H]+。
实施例FJ
4-甲叉基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-苄基酯2-甲基酯：将4-甲叉基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯(12.00g,52.80mmol)溶解于MeOH(200mL)并用4.0M HCl/二氧六环(50mL)处理。在室温搅拌3.5小时之后，将反应混合物减压浓缩。将粗品残余物溶解于DCM(200mL)并用DIPEA(22mL,127mmol)和BnOCOCl(9.64mL,63.4mmol)处理。在室温搅拌1小时之后，将反应混合物倾倒到H2O中。水层用DCM提取三次。合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(10％-25％EtOAc/己烷)，得到4-甲叉基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-苄基酯2-甲基酯(8.20g,56％)。
5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸5-苄基酯：将二乙基锌(1.0M，在己烷中，118mL,118mmol)加入到包含搅拌棒、DCM(120mL)并装备有加料漏斗和氩气入口接头的三口圆底烧瓶中。将溶液冷却到0℃，之后在22分钟过程中通过加料漏斗滴加含TFA(9.5mL,118mmol)的DCM(40mL)。在完成加入之后20分钟，在4分钟过程中缓慢加入CH2I2。在完成加入20分钟之后，通过套管加入含4-甲叉基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-苄基酯2-甲基酯(8.10g,29.4mmol)的DCM(30mL)，随后进行DCM(10mL)漂洗。10分钟后，将反应混合物温热到室温并搅拌110小时。加入100mLNH4Cl饱和水溶液将反应淬灭。将烧瓶的全部内容物倾倒到NaHCO3饱和水溶液中并将水相用EtOAc提取三次。合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于THF(100mL)，依次加入丙酮(33mL)、H2O(33mL)和N-甲基吗啉-N-氧化物(3.45g,29.41mmol)和四氧化锇(4wt％，在H2O中，5mL,0.818mmol)。将反应混合物室温搅拌7小时，然后用100mLNa2S2O3饱和水溶液淬灭。将烧瓶的全部内容物倾倒到H2O中并将水层用DCM提取三次。合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将得到的残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(10％-25％EtOAc/己烷)，得到5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸5-苄基酯(5.54g,65％)。
6-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄基酯：将5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸5-苄基酯(361mg,1.25mmol)溶解于MeOH(10mL)并加入LiOH(1M，在H2O中，5mL,5mmol)。在室温搅拌15小时之后，将反应混合物倾倒到10％HCl中并将水相用DCM提取三次。合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物用2-氨基-1-(4-溴-苯基)-乙酮盐酸盐(344mg,1.38mmol)、HATU(525mg,1.38mmol)和DMF(14mL)处理。将悬浮液在0℃搅拌21分钟，之后滴加DIPEA(0.72mL,4.1mmol)。在加入之后，立即将反应混合物温热到室温。40分钟后，混合物用EtOAc稀释。有机层用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(30％-50％EtOAc/己烷)，得到6-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄基酯(589mg,100％)。
6-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄基酯：根据用于制备3-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(实施例AS)的方法制备标题化合物，用6-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄基酯替换3-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯。
(1-{6-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将6-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄基酯(478mg,1.04mmol)用DCM(5mL)处理，然后用HBr(33wt％，在AcOH中，5mL)处理。将混合物室温搅拌160分钟，减压浓缩，然后与甲苯共同蒸发两次以除去过量的AcOH。将粗品残余物用2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(274mg,1.56mmol)、HATU(435mg,1.14mmol)和DMF(10mL)处理。将搅拌的混合物冷却到0℃并加入DIPEA(0.91mL,5.2mmol)，之后温热到室温。在1小时之后，反应混合物用EtOAc稀释并用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(75％-100％EtOAc/己烷)，得到(1-{6-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(297mg,60％)。
(1-{6-[5-(4-乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：根据用于从(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯制备(1-{2-[5-(4-乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(实施例AY)的方法制备标题化合物，用(1-{6-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯替换(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯。
[1-(4-氰基-2-{5-[4-(4-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：根据用于制备[1-(2-{5-[4-(4-{2-[4,4-二氟-1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基乙炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(实施例AB1)的方法制备标题化合物，用(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-氰基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯替换(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(400mg,0.89mmol)，和用(1-{6-[5-(4-乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯替换(1-{2-[5-(4-乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4,4-二氟-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯。1HNMR(MeOH-d4,400MHz)δ：7.78-7.66(m,4H),7.52-7.37(m,4H),5.29(m,1H),5.17(m,1H),4.59(m,1H),4.17-4.09(m,3H),4.01(m,1H),3.93-3.80(m,2H),3.65(s,6H),3.50-3.42(m,2H),2.88-2.81(m,1H),2.66-2.52(m,2H),2.36-2.31(m,1H),2.18-2.13(m,1H),2.05-1.94(m,3H),1.01-0.87(m,12H),0.82-0.63(m,4H)；MS(ESI)m/z814[M+H]+。
实施例FK
6-[2-(6-溴-萘-2-基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄基酯：将5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸5-苄基酯(2.217g,7.66mmol)溶解于MeOH(30mL)并加入LiOH(1M，在H2O中，15mL,15mmol)。在室温搅拌15小时之后，将反应混合物倾倒到10％HCl中并将水相用DCM提取三次。合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物用MeCN(40mL)、Et3N(1.2mL,8.4mmol)和2-溴-1-(6-溴-萘-2-基)-乙酮处理并将混合物室温搅拌20小时，之后过滤通过CELITE并浓缩。将得到的油状物溶解于最小量的DCM中并加入EtOAc(30mL)，引起产物沉淀出来。将混合物冷却到0℃，然后将固体滤出并用EtOAc漂洗，得到干净的产物(4.00g,100％)。
6-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄基酯：根据用于制备3-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(实施例AS)的方法制备标题化合物，用6-[2-(6-溴-萘-2-基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄基酯替换3-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯。
(1-{6-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：根据用于制备(1-{6-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯的方法制备标题化合物，用6-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄基酯替换实施例FJ中的6-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄基酯。
[2-甲基-1-(6-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯：根据用于制备甲基-1-{2-[4'-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-联苯-4-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羰基}-丙基)-氨基甲酸甲基酯(实施例CY)的方法制备标题化合物，用(1-{6-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯替换{1-[2-(4'-溴-联苯-4-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯。
[1-(4-氰基-2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：根据用于制备[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(实施例AZ)的方法制备标题化合物，用(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-氰基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯替换(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯和用[2-甲基-1-(6-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯替换[2-甲基-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：8.20-8.10(m,2H),7.90-7.68(m,6H),7.60-7.55(m,2H),7.33-7.30(m,2H),5.18(m,1H),5.07(m,1H),4.44(m,1H),4.04-3.69(m,6H),3.40-3.38(m,1H),3.30(s,6H),2.71(m,1H),2.40-1.90(m,5H),0.90-0.79(m,12H),0.70-0.54(m,4H)；MS(ESI)m/z841[M+H]+。
实施例DL
6-(2-氨基-5-溴-苯基氨甲酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄基酯和6-(2-氨基-4-溴-苯基氨甲酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄基酯：将5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸5-苄基酯6甲基酯(987mg,3.41mmol)溶解于EtOH(10mL)并加入LiOH(1M，在H2O中，5mL,5mmol)。在50℃搅拌2小时之后，将反应混合物倾倒到10％HCl中并将水相用DCM提取三次。合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物用4-溴-苯-1,2-二胺(1.60g,8.53mmol)、HATU(1.43g,3.75mmol)和DMF(17mL)处理，然后冷却到0℃。加入DIPEA(0.712mL,4.09mmol)并将反应混合物缓慢温热到室温过夜。反应混合物然后用EtOAc稀释并将有机层用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗品物质通过二氧化硅柱色谱法纯化，得到6-(2-氨基-5-溴-苯基氨甲酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄基酯和6-(2-氨基-4-溴-苯基氨甲酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄基酯的混合物(1.47g,97％)。
6-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄基酯：将6-(2-氨基-5-溴-苯基氨甲酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄基酯和6-(2-氨基-4-溴-苯基氨甲酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄基酯的混合物(1.446g,3.25mmol)溶解于AcOH(20mL)并将反应混合物在40℃搅拌18小时，然后减压浓缩。将残余物溶解于EtOAc并用NaHCO3饱和水溶液洗涤。水层用EtOAc提取2次并将合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到6-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄基酯(1.385g,100％)。
{1-[6-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：将6-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄基酯(301mg,0.706mmol)溶解于DCM(10mL)并加入HBr(33wt％，在AcOH中，5mL)。在2h之后，将反应混合物浓缩并置于高真空下。将残余物与PhMe、MeOH共同蒸发，然后再次与PhMe和MeOH共同蒸发并置于高真空下。残余物用2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(130mg,0.741mmol,HATU(282mg,0.741mmol)和DMF(7mL)处理。将反应混合物冷却到0℃，然后加入DIPEA(0.615mL,3.53mmol)，然后温热到室温。在30分钟之后，反应混合物用EtOAc稀释并将有机相用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(50％-80％EtOAc/己烷)，得到{1-[6-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(238mg,75％)。
(2-甲基-1-{6-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-丙基)-氨基甲酸甲基酯：根据用于制备甲基-1-{2-[4'-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-联苯-4-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羰基}-丙基)-氨基甲酸甲基酯(实施例CY)的方法制备标题化合物，用{1-[6-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯替换{1-[2-(4'-溴-联苯-4-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯。
(1-{4-氰基-2-[5-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：根据用于制备[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(实施例AZ)的方法制备标题化合物，用(1-{2-[5-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-4-氰基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯替换(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯和用(2-甲基-1-{6-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-丙基)-氨基甲酸甲基酯替换[2-甲基-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：8.07-7.55(m,9H),7.34(m,2H),5.31(m,1H),5.11(m,1H),4.45(m,1H),4.08-3.87(m,6H),3.63-3.54(m,9H),3.41-3.28(m,4H),2.73(m,1H),2.40-2.25(m,2H),2.15-2.13(m,1H),1.95(m,3H),0.93-0.83(m,12H),0.74-0.57(m,4H)；MS(ESI)m/z889[M+H]+。
实施例FM
4-甲烷磺酰基-2-甲氧基羰基氨基-丁酸：将氯甲酸甲酯(2.6mL,33mmol)滴加到搅拌的2-氨基-4-甲烷磺酰基-丁酸(5.03g,27.8mmol)和NaOH(5N，在H2O中,13.3mL,66.6mmol)在THF(50mL)中的悬浮液中。在室温搅拌9小时之后，加入另外的氯甲酸甲酯(5.2mL,66.6mmol)和NaOH(5N，在H2O中，30mL,150mmol)。在另一个14小时之后，将反应混合物倾倒到H2O中。水相用DCM洗涤2x，然后用10％HCl酸化到pH1。尽管酸化的水相用EtOAc提取三次。合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到4-甲烷磺酰基-2-甲氧基羰基氨基-丁酸(970mg,15％)。
(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-氰基-吡咯烷-1-羰基}-3-甲烷磺酰基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：根据用于制备{1-[2-(4'-氯-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(实施例CX)的方法制备标题化合物，用2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-氰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯替换2-(4'-氯-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯和用4-甲烷磺酰基-2-甲氧基羰基氨基-丁酸替换2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸。
[1-(6-{5-[6-(4-{2-[4-氰基-1-(4-甲烷磺酰基-2-甲氧基羰基氨基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：根据用于制备[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(实施例AZ)的方法制备标题化合物，用(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-氰基-吡咯烷-1-羰基}-3-甲烷磺酰基-丙基)-氨基甲酸甲基酯替换(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯和用[2-甲基-1-(6-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯替换[2-甲基-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯。1H NMR(MeOH-d4,400MHz)δ：8.09-8.07(m,2H),7.92-7.22(m,8H),7.42-7.38(m,2H),5.33(t,J＝7.5Hz,1H),5.21(t,J＝8.0Hz,1H),4.65(m,1H),4.49(m,1H),4.17-4.11(m,2H),3.95(d,J＝9.6Hz,1H),3.83(d,J＝10.2Hz,1H),3.66(s,6H),3.55-3.49(m,3H),3.19-3.15(m,3H),2.94(s,3H),2.89-2.03(m,10H),1.03-0.64(m,14H)；MS(ESI)m/z904[M+H]+。
实施例FN
4-羟基-吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯：将4-羟基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯(5.0g)溶解于甲醇(87mL)，并加入含Cs2CO3(3.5g)的水(56mL)。将混合物搅拌10分钟并真空蒸发。将固体溶解于DMF(100mL)，并加入2-溴-1-(4-溴-苯基)-乙酮(6.0g)。将反应混合物搅拌3小时并真空蒸发。将粗品固体用于下一步。
2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将粗品4-羟基-吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯(10.8g)和乙酸铵(13.3g)悬浮在甲苯(80mL)中。将反应混合物在110℃搅拌80分钟，减压蒸发并将得到的残余物处理在乙酸乙酯(200mL)中。有机相用饱和的碳酸氢钠洗涤(1x150mL)并用硫酸钠干燥。在除去溶剂之后，得到的油状物进行硅胶色谱分离使用50-90％乙酸乙酯和己烷的洗脱剂。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂，得到2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(2.3g,32％，2步收率)，为灰白色的固体。
2-[4-(4-溴-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(500mg)溶解于DMF(8mL)，并加入NaH(54mg)。将混合物搅拌10分钟并缓慢加入SEM-Cl，然后搅拌2小时。将混合物用3mL的饱和NH4Cl淬灭并处理在乙酸乙酯(100mL)中。有机相用饱和的碳酸氢钠洗涤(1x100mL)并用硫酸钠干燥。在除去溶剂之后，得到的油状物进行硅胶色谱分离使用20-50％乙酸乙酯和己烷的洗脱剂。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂，得到2-[4-(4-溴-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(648mg,98％)，为灰白色的固体。
2-[4-(4-溴-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-4-(2-甲氧基-乙氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将2-[4-(4-溴-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(222mg)溶解于DMF(4mL)，并加入NaH(25mg)。将混合物搅拌20分钟并缓慢加入1-溴-2-甲氧基-乙烷，然后搅拌2.5小时。将混合物用3mL的饱和NH4Cl淬灭并处理在乙酸乙酯(50mL)中。有机相用饱和的碳酸氢钠洗涤(1x50mL)并用硫酸钠干燥。在除去溶剂之后，得到的油状物进行硅胶色谱分离使用20-60％乙酸乙酯和己烷的洗脱剂。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂，得到2-[4-(4-溴-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-4-(2-甲氧基-乙氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(209mg,85％)，为澄清的油状物。
{1-[2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-(2-甲氧基-乙氧基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：向含2-[4-(4-溴-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-4-(2-甲氧基-乙氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(209mg)的DCM(3mL)加入含4N HCl的二氧六环(2.6mL)。将悬浮液搅拌16小时，然后浓缩，得到粗品胺的盐酸盐。向含粗品胺的DMF(3mL)加入N-甲基吗啉(193μL)。在所有物质溶解之后，加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(123mg)和HATU(267mg)。在搅拌30分钟之后。将反应通过制备性HPLC纯化(10-60％MeCN-H2O；0.1％甲酸改性剂)，得到标题产物(169mg,92％)。
[1-(6-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-(2-甲氧基-乙氧基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：将在1.6mL二氧六环中的{1-[2[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-(2-甲氧基-乙氧基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(169mg)、双(频哪醇根合)二硼(107mg)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(24mg)和乙酸钾(95mg)的混合物加热到90℃，保持1.5小时。加入含(1-{6-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(170mg)的1mL二氧六环和2M磷酸钾(565μl)并在90℃搅拌过夜。混合物通过制备性HPLC纯化(10-60％MeCN-H2O；0.1％甲酸改性剂)，得到标题产物(119mg,41％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：8.20-8.10(m,2H),7.90-7.68(m,6H),7.60-7.55(m.2H),7.33-7.30(m,2H),5.18(m,1H),5.07(m,1H),4.44(m,1H),4.04-3.69(m,6H),3.80-3.38(m,5H),3.30(m,9H),2.71(m,1H),2.40-1.90(m,5H),0.90-0.79(m,12H),0.70-0.54(m,4H)；MS(ESI)m/z889.5[M+H]+。
实施例FO
2-[4-(4-溴-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-4-(吡嗪-2-基氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：根据用于制备2-[4-(4-溴-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-4-(2-甲氧基-乙氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(实施例1)的方法制备标题化合物，用2-氯-吡嗪(50μl)替换1-溴-2-甲氧基-乙烷(94mg,40％)。
{1-[2[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-(吡嗪-2-基氧基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：根据用于制备{1-[2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-(2-甲氧基-乙氧基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(实施例1)的方法制备标题化合物，用2-[4-(4-溴-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-4-(吡嗪-2-基氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(94mg)替换2-[4-(4-溴-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-4-(2-甲氧基-乙氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(88mg,99％)。
[1-(6-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-(吡嗪-2-基氧基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：根据用于制备[1-(6-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-(2-甲氧基-乙氧基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(实施例1)的方法制备标题化合物，用{1-[2[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-(吡嗪-2-基氧基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(88mg)替换{1-[2[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-(2-甲氧基-乙氧基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(38mg,26％)。1H NMR(MeOH-d4,400MHz)δ：8.20-8.10(m,3H),7.90-7.68(m,8H),7.60-7.55(m.2H),7.33-7.30(m,2H),5.68(m,1H),5.39(m,1H),4.44(m,1H),4.04-3.69(m,6H),3.80-3.38(m,1H),3.30(m,6H),2.71(m,1H),2.40-1.90(m,5H),0.90-0.79(m,12H),0.70-0.54(m,4H)；MS(ESI)m/z910.5[M+H]+。
实施例FP
2-甲氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸：将2-氨基-3-苯基-丙酸(1.65g)溶解于1N NaOH(10mL)，并加入Na2CO3(530mg)。将混合物冷却到0℃并缓慢加入氯甲酸甲酯，然后在室温搅拌过夜。将混合物用DCM洗涤并用3mL的2N HCl酸化，然后聚集在乙醚中(200mL)。有机相用硫酸钠干燥。除去溶剂，得到2-甲氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸(1.95g,87％)，为灰白色的固体。
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-苯基-丙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：
向在甲醇(0.5mL)中的2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(40mg)加入含4N HCl的二氧六环(0.5mL)。将混合物搅拌1.5小时，然后浓缩，得到粗品胺的盐酸盐。向含粗品胺的DMF(2mL)加入N-甲基吗啉(30μL)。在所有物质溶解之后，加入2-甲氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸(24mg)和HATU(42mg)。在搅拌30分钟之后，将反应通过制备性HPLC纯化(10-60％MeCN-H2O；0.1％甲酸改性剂)，得到标题产物(34mg,37％)。1H NMR(MeOH-d4,400MHz)δ：8.22-8.03(m,4H),7.89-7.74(m,8H),7.54-7.05(m,5H),5.20(m,2H),4.63(m,1H),4.48(m,1H),4.25(m,1H),4.15-3.88(m,4H),3.69-3.51(m,8H),3.45-3.15(m,4H)3.10(m,1H),2.95(m,1H),2.86(m,1H),2.45-2.04(m,7H),1.00-0.88(m,6H)；MS(ESI)m/z837.4[M+H]+。
实施例FQ
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-苯基-丙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：根据用于制备[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-苯基-丙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(实施例3)的方法制备标题化合物(33mg,36％)。1H NMR(MeOH-d4,400MHz)δ：8.22-8.03(m,4H),7.89-7.74(m,9H),7.54-7.05(m,4H),5.20(m,2H),4.63(m,1H),4.48(m,1H),4.25(m,1H),4.15-3.88(m,4H),3.69-3.51(m,8H),3.45-3.15(m,4H)3.10(m,1H),2.95(m,1H),2.86(m,1H),2.45-1.97(m,5H),1.80(m,1H),1.63(m,1H),1.00-0.88(m,6H)；MS(ESI)m/z837.4[M+H]+。
实施例FR
4-二氟甲氧基-吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯：在60分钟过程中向在45℃的在MeCN(8mL)中的4-羟基-吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯(500mg)和Cu(I)I(45mg)滴加在2mLMeCN中的242μl的二氟-氟磺酰基-乙酸。将反应混合物在45℃搅拌60分钟，并减压蒸发，并将得到的残余物处理在乙酸乙酯(100mL)中。有机相用盐水洗涤(1x100mL)并用硫酸钠干燥。在除去溶剂之后，得到的油状物进行硅胶色谱分离，使用10-50％乙酸乙酯和己烷的洗脱剂。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂，得到4-二氟甲氧基-吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯(339mg,61％)，为澄清的油状物。
2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基-4-二氟甲氧基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：根据用于制备2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(实施例1)的方法制备标题化合物，用4-二氟甲氧基-吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯(305mg)替换4-羟基-吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯(244mg,83％)。
(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基-4-二氟甲氧基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲氧基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：向在DCM(4mL)中的2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基-4-二氟甲氧基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(244mg)加入含4N HCl的二氧六环(1.3mL)。将混合物搅拌1小时，然后浓缩，得到粗品胺的盐酸盐。向含粗品胺的DMF(2.7mL)加入N-甲基吗啉(234μL)。在所有物质溶解之后，加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(103mg)和HATU(263mg)。在搅拌60分钟之后，将反应减压蒸发，并将得到的残余物处理在乙酸乙酯(100mL)中。有机相用饱和的碳酸氢钠洗涤(1x100mL)并用硫酸钠干燥。在除去溶剂之后，得到的油状物进行硅胶色谱分离，使用80-100％乙酸乙酯和己烷的洗脱剂。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂，得到(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基-4-二氟甲氧基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲氧基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(166mg,61％)，为澄清的油状物。
2-{5-[6-(4-{2-[4-二氟甲氧基-1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：向在DME(1.6mL)中的(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基-4-二氟甲氧基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲氧基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(166mg)和2-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(237mg)加入Pd2(dba)3(15mg)、Xanphos(19mg)、和2M K3PO4(483μl)。在80℃搅拌过夜之后，将混合物过滤并减压蒸发，并将得到的残余物进行硅胶色谱分离，使用10-15％MeOH和DCM的洗脱剂。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂，得到标题产物(30mg,12％)，为澄清的膜状物。
[1-(4-二氟甲氧基-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：根据用于制备(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基-4-二氟甲氧基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲氧基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(实施例5)的方法制备标题化合物，用甲氧基羰基氨基-苯基-乙酸(30mg)替换2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(22mg,58％)。1HNMR(MeOH-d4,400MHz)δ：8.20-8.05(m,3H),7.95-7.72(m,5H),7.56-7.35(m.8H),7.15(m,1H),6.71-6.35(m,1H),5.55(m,1H),5.30-5.20(m,3H),5.05-4.90(m,3H),4.36(m,1H),4.20(m,1H),4.12-3.82(m,2H),3.65(m,6H),3.50(m,1H),2.75(m,1H),2.45(m,1H),2.35-1.90(m,2H),0.98-0.85(m,6H)；MS(ESI)m/z889.3[M+H]+。
实施例FS
2-{2-[4-(6-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-1H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-2-氧代-乙基氨甲酰基}-噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯：
将{1-[6-(4-{6-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-乙酰基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(395.0mg,0.581mmol)溶解于DCM(4mL)，加入在二氧六环中的HCl(4M,4mL)并继续室温搅拌。在60分钟之后，真空除去所有挥发性物质。粗品物质不经进一步纯化用于下一步。将粗品物质溶解于DMF(2.0mL)并加入DIEA(110.8mg,0.860mmol)。加入N-Boc(S)噻唑烷-2-羧酸(100.0mg,0.430mmol)、HATU(163.0mg,0.430mmol)和DIEA(55.4mg,0.430mmol)的DMF(1mL)溶液。将反应在室温搅拌。在20分钟之后，将反应用EtOAc稀释并用盐水、氢氧化钠溶液(1M)、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤并真空除去溶剂得到粗品物质(350mg)，将其不经进一步纯化用于下一步。
LCMS-ESI+：计算值C43H50N6O7S：794.9(M+)；实测值：795.8(M+H+)。
2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-1H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯：
将2-{2-[4-(6-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-1H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-2-氧代-乙基氨甲酰基}-噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯(350mg,0.44mmol)溶解于间二甲苯(3.0mL)并在135℃加热。加入固体乙酸铵(400mg,9.07mmol)并将反应在135℃搅拌。在45分钟之后，将反应冷却到室温并真空除去挥发性物质。将粗品反应产物在氯仿和水之间分配。收集有机层并用硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂得到粗产物。将粗品物质通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到产物(151.3mg,0.195mmol)。
LCMS-ESI+：计算值C43H49N7O5S：775.9(M+)；实测值：776.8(M+H+)。
[1-(2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-1H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-噻唑烷-3-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：
将2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-1H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯(49.9mg,0.064mmol)溶解于DCM(0.33mL)，加入在二氧六环中的HCl(4M,0.33mL)并继续室温搅拌。在45分钟之后，真空除去所有挥发性物质。粗品物质不经进一步纯化用于下一步。将粗品物质溶解于DMF(0.5mL)并加入DIEA(24.6mg,0.191mmol)。加入2-(L)甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(11.2mg,0.064mmol)、HATU(24.1mg,0.064mmol)和DIEA(8.2mg,0.064mmol)的DMF(0.5mL)溶液。将反应在室温搅拌。在18小时之后，真空除去所有挥发性物质。粗品物质通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/含0.1％TFA的MeCN)，得到产物(8.5mg)，为TFA盐。
LCMS-ESI+：计算值C45H52N8O6S：833.0(M+)；实测值：833.7(M+H+)。
1H-NMR：300MHz,(dmso-d6)δ：8.35-7.88(m,14H),7.36-7.33(m,2H),6.36(m,1H),5.28(dd,J＝7.2Hz,1H),4.24(m,1H)4.16(m,1H),4.03-3.74(m,6H),3.55(s,3H),3.54(s,3H),2.27(m,2H),2.08(m,2H),0.90-0.76(m,12H)0.65(m,4H)ppm。
实施例FT
[1-(6-{4-[6-(4-{2-[3-(4-甲氧基-2-甲氧基羰基氨基-丁酰基)-噻唑烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：
将2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-1H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯(49.9mg,0.064mmol)溶解于DCM(0.33mL)，加入在二氧六环中的HCl(4M,0.33mL)并继续室温搅拌。在45分钟之后，真空除去所有挥发性物质。粗品物质不经进一步纯化用于下一步。将粗品物质溶解于DMF(0.5mL)并加入DIEA(24.6mg,0.191mmol)。加入(L)4-甲氧基-2-甲氧基羰基氨基-丁酸(12.1mg,0.064mmol)、HATU(24.1mg,0.064mmol)和DIEA(8.2mg,0.064mmol)的DMF(0.5mL)溶液。将反应在室温搅拌。在3小时之后，真空除去所有挥发性物质。粗品物质通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/含0.1％TFA的MeCN)，得到产物(21.3mg)，为TFA盐。
LCMS-ESI+：计算值C45H52N8O7S：849.0(M+)；实测值：849.7(M+H+)。
1H-NMR：300MHz,(dmso-d6)δ：8.37(m,2H),8.20-8.14(m,2H),8.06-7.88(m,10H),7.36-7.33(m,2H),6.36(m,1H),5.30(dd,J＝7.2Hz,1H),4.45(m,1H)4.06(m,1H),4.06-3.69(m,6H),3.55(s,3H),3.54(s,3H),3.36(m,2H),3.25(m,3H),2.26(m,2H),2.02(m,2H),1.81(m,1H),0.90-0.76(m,6H)0.65(m,4H)ppm。
实施例FU
{1-[6-(4-{6-[4-(2-{3-[2-甲氧基羰基氨基-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰基]-噻唑烷-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：
将2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-1H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯(49.9mg,0.064mmol)溶解于DCM(0.33mL)，加入在二氧六环中的HCl(4M,0.33mL)并继续室温搅拌。在45分钟之后，真空除去所有挥发性物质。粗品物质不经进一步纯化用于下一步。将粗品物质溶解于DMF(0.5mL)并加入DIEA(24.6mg,0.191mmol)。加入2-(L)甲氧基羰基氨基-(四氢-吡喃-4-基)-乙酸(13.8mg,0.064mmol)、HATU(24.1mg,0.064mmol)和DIEA(8.2mg,0.064mmol)的DMF(0.5mL)溶液。将反应在室温搅拌。在18小时之后，真空除去所有挥发性物质。粗品物质通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/含0.1％TFA的MeCN)，得到产物(6.2mg)，为TFA盐。
LCMS-ESI+：计算值C47H52N8O7S：875.0(M+)；实测值：875.7(M+H+)。
1H-NMR：300MHz,(dmso-d6)δ：1H-NMR：300MHz,(dmso-d6)δ：8.31-7.89(m,14H),7.36-7.33(m,2H),6.34(m,1H),5.27(m,1H),4.30(m,1H)4.03(m,1H),4.06-3.69(m,6H),3.57(s,3H),3.54(s,3H),3.28-2.95(m,4H),2.26(m,2H),2.02(m,2H),1.50-1.32(m,4H),0.85-0.73(m,6H)0.65(m,4H)ppm。
实施例FV
2-{2-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-2-氧代-乙基氨甲酰基}-4-苯基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：
将{1-[2-(4-{6-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-乙酰基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(61.0mg,0.095mmol)溶解于DCM(1mL)，加入在二氧六环中的HCl(4M,1mL)并继续室温搅拌。在90分钟之后，真空除去所有挥发性物质。粗品物质不经进一步纯化用于下一步。将粗品物质溶解于DMF(1.0mL)并加入DIEA(23.7mg,0.183mmol)。加入4-苯基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯(17.8mg,0.061mmol)、HATU(23.3mg,0.061mmol)和DIEA(7.9mg,0.061mmol)的DMF(0.5mL)溶液。将反应在室温搅拌。在20分钟之后，将反应用EtOAc稀释并用盐水、饱和的碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤并真空除去溶剂得到粗品物质(88mg)，将其不经进一步纯化用于下一步。
LCMS-ESI+：计算值C48H54N6O7:826.9(M+)；实测值：827.7(M+H+)。
2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-4-苯基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：
将2-{2-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-2-氧代-乙基氨甲酰基}-4-苯基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(88mg)溶解于间二甲苯(1.0mL)并在135℃加热。加入固体乙酸铵(100mg,1.2mmol)并将反应在135℃搅拌。在180分钟之后，将反应冷却到室温并真空除去挥发性物质。将粗品反应产物在氯仿和水之间分配。收集有机层并用硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂得到粗产物。将粗品物质通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到产物(51.0mg,0.195mmol)。
LCMS-ESI+：计算值C48H53N7O5:807.9(M+)；实测值：808.4(M+H+)。
[1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-4-苯基-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：
将2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-4-苯基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(51.0mg,0.063mmol)溶解于DCM(1.0mL)，加入在二氧六环中的HCl(4M,1.0mL)并继续室温搅拌。在30分钟之后，真空除去所有挥发性物质。粗品物质不经进一步纯化用于下一步。将粗品物质溶解于DMF(0.5mL)并加入DIEA(24.3mg,0.190mmol)。加入2-(L)甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(11.1mg,0.063mmol)、HATU(24.0mg,0.063mmol)和DIEA(8.1mg,0.063mmol)的DMF(0.5mL)溶液。将反应在室温搅拌。在60分钟之后，将粗品反应用盐酸(0.1mL,2M)淬灭并通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/含0.1％TFA的MeCN)，得到产物(12.1mg)，为TFA盐。
LCMS-ESI+：计算值C50H56N8O6:865.0(M+)；实测值：865.4(M+H+)。
1H-NMR：300MHz,(dmso-d6)δ：8.31-8.30(d,J＝3Hz,2H),8.08(d,J＝6.6Hz,2h),7.98-7.86(m,10H),7.34-7.21(m,7H),5.28(dd,J＝6.0/2.7Hz,1H),5.10(dd,J＝6.0/5.7Hz,1H),4.26(m,1H)4.11(m,1H),4.06(m,1H)3.85-3.73(m,3H),3.48(s,3H),3.47(s,3H),2.27(m,2H),2.14-2.09(m,7H),0.89-0.72(m,12H)ppm。
实施例FW
[1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-4-苯基-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：
将2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-4-苯基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(88.mg,0.107mmol)溶解于DCM(1.0mL)，加入在二氧六环中的HCl(4M,1.0mL)并继续室温搅拌。在40分钟之后，真空除去所有挥发性物质。粗品物质不经进一步纯化用于下一步。将粗品物质溶解于DMF(0.4mL)并加入DIEA(40.8mg,0.321mmol)。加入2-(L)甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(18.7mg,0.107mmol)、HATU(40.6mg,0.107mmol)和DIEA(13.6mg,0.107mmol)的DMF(0.4mL)溶液。将反应在室温搅拌。在20分钟之后，将粗品反应用盐酸(0.1mL,2M)淬灭并通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/含0.1％TFA的MeCN)，得到产物(38.7mg)，为TFA盐。
LCMS-ESI+：计算值C50H56N8O6:865.0(M+)；实测值：865.4(M+H+)。
1H-NMR：300MHz,(dmso-d6)δ：8.37-8.35(m,2H),8.16-7.91(m,12H),7.47-7.28(m,7H),5.24(dd,J＝7.8/5.4Hz,1H),5.16(dd,J＝4.8/4..8Hz,1H),4.44(dd,J＝6.3/6.3Hz,1H)4.16-4.09(m,2H)3.85-3.80(m,3H),3.57(s,3H),3.56(s,3H),2.78(m,1H),2.30-1.96(m,8H),0.90-0.75(m,12H)ppm。
实施例FX
[1-(4-苄基-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：
将4-苄基-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(58.0mg,0.071mmol)溶解于DCM(1.0mL)，加入在二氧六环中的HCl(4M,1.0mL)并继续室温搅拌。在30分钟之后，真空除去所有挥发性物质。粗品物质不经进一步纯化用于下一步。将粗品物质溶解于DMF(0.5mL)并加入DIEA(27.3mg,0.211mmol)。加入2-(L)甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(12.3mg,0.071mmol)、HATU(26.8mg,0.071mmol)和DIEA(9.1mg,0.071mmol)的DMF(0.5mL)溶液。将反应在室温搅拌。在30分钟之后，将粗品反应用盐酸(0.1mL,2M)淬灭并通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/含0.1％TFA的MeCN)，得到产物(25.1mg)，为TFA盐。
LCMS-ESI+：计算值C51H57N8O6:878.0(M+)；实测值：879.6(M+H+)。
1H-NMR：300MHz,(dmso-d6)δ：8.36(s,2H),8.16-7.89(m,12H),7.38-7.19(m,7H),5.29(dd,J＝5.7/3.9Hz,1H),5.16(dd,J＝5.1/5.1Hz,1H),4.18-4.05(m,2H),3.93-3.86(m,2H),3.56(s,3H),3.53(s,3H),3.52(m,2H),2.79(m,1H),2.48(m,2H),2.39(m,1H),2.18-2.01(m,7H),0.91-0.77(m,12H)ppm。
实施例FY
4,8-二甲基-1,5-二硫杂-s-二环戊二烯并苯：
1,5-二硫杂-s-二环戊二烯并苯-4,8-二酮(2.0g,9.17mmol)加入到甲基氯化镁(60mmol)的THF(80mL)溶液[Org.Lett.,2008,10:4421-4424]中。将反应混合物在55℃(油浴)加热。在14小时之后，小心地加入氯化亚锡(II)(10g)在盐酸(2M,50mL)中的溶液并继续加热另外的4小时。将反应冷却到室温并将THF真空除去。将粗品混合物在氯仿和盐水之间分配。将得到浓稠悬浮液过滤并将固体弃去。有机层用硫酸钠干燥。过滤并真空除去溶剂得到粗品物质，将其通过硅胶色谱分离(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到产物(355.0mg,1.63mmol)。
1H-NMR：300MHz,(CDCl3)δ：7.49(d,J＝4.2Hz,2H),7.46(d,J＝4.2Hz,2H),2.81(s,6H)ppm。
2-氯-1-[6-(2-氯-乙酰基)-4,8-二甲基-1,5-二硫杂-s-二环戊二烯并苯-2-基]-乙酮：
将4,8-二甲基-1,5-二硫杂-s-二环戊二烯并苯(61.0mg,0.095mmol)溶解于THF(9mL)并冷却到-78℃。加入n-BuLi溶液(1.6M己烷,0.946mL)并继续在-78℃搅拌90分钟。向得到的悬浮液加入N-甲基,N-甲氧基-2-氯乙酰胺(209mg,1.51mmol)的THF(1mL)溶液。继续在-78℃搅拌45分钟。将反应用氯化铵溶液和甲醇淬灭并温热到室温。收集亮黄色固体并不经进一步纯化用于下一步。
1-{2-[5-(6-{2-[1-氨基甲酸叔丁基酯-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-4,8-二甲基-1,5-二硫杂-s-二环戊二烯并苯-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-氨基甲酸叔丁基酯
在-78℃将2-氯-1-[6-(2-氯-乙酰基)-4,8-二甲基-1,5-二硫杂-s-二环戊二烯并苯-2-基]-乙酮(前一步骤的粗品固体))与(L)-N-Boc脯氨酸羧酸(324mg,1.51mmol)、碳酸钾(304mg,2.2mmol)、碘化钠(21.6mg)合并并在丙酮(10mL)中加热。在120分钟之后，真空除去所有挥发性物质。将反应用氯仿稀释并用盐水、饱和的碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤并真空除去溶剂得到粗品物质(580mg,0.797mmol)，将其不经进一步纯化用于下一步。
将得自前述步骤的粗产物(580.1mg,0.797mol)溶解于间二甲苯(7.0mL)并在140℃加热。加入固体乙酸铵(500mg,6.41mmol)并将反应在140℃搅拌。在240分钟之后，将反应冷却到室温并真空除去挥发性物质。将粗品反应产物在氯仿和碳酸氢钠水溶液之间分配。收集有机层，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂得到粗产物(303.0mg,0.440mmol)。
LCMS-ESI+：计算值C36H44N6O4S2:688.9(M+)；实测值：688.3(M+H+)。
(1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-4,8-二甲基-1,5-二硫杂-s-二环戊二烯并苯-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：
将1-{2-[5-(6-{2-[1-氨基甲酸叔丁基酯-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-4,8-二甲基-1,5-二硫杂-s-二环戊二烯并苯-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-氨基甲酸叔丁基酯(51.0mg,0.073mmol)溶解于DCM(0.67mL)，加入在二氧六环中的HCl(4M,0.67mL)并继续室温搅拌。在45分钟之后，真空除去所有挥发性物质。粗品物质不经进一步纯化用于下一步。将粗品物质溶解于DMF(0.8mL)并加入DIEA(37.6mg,0.292mmol)。加入2-(L)甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(25.5mg,0.146mmol)、HATU(55.5mg,0.146mmol)和DIEA(18.8mg,0.146mmol)的DMF(0.5mL)溶液。将反应在室温搅拌。在30分钟之后，将反应用盐酸(0.2mL,2M)淬灭并通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/含0.1％TFA的MeCN)，得到产物(5.1mg)，为TFA盐。
LCMS-ESI+：计算值C40H50N8O6S2:803.0(M+)；实测值：803.2(M+H+)。
1H-NMR：300MHz,(dmso-d6)δ：7.88(s,4H),7.30(m,2H),5.10(m,2H),4.12(dd,J＝8.1/8.1Hz,2H),3.83(m,4H)3.53(s,6H),2.73(s,6H),2.27(m,2H),2.14-1.98(m,8H),0.89-0.80(m,12H)ppm。
实施例FZ
(2-{2-[5-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-4,8-二甲基-1,5-二硫杂-s-二环戊二烯并苯-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-1-苯基-乙基)-氨基甲酸甲基酯
将1-{2-[5-(6-{2-[1-氨基甲酸叔丁基酯-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-4,8-二甲基-1,5-二硫杂-s-二环戊二烯并苯-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-氨基甲酸叔丁基酯(51.0mg,0.073mmol)溶解于DCM(0.67mL)，加入在二氧六环中的HCl(4M,0.67mL)并继续室温搅拌。在45分钟之后，真空除去所有挥发性物质。粗品物质不经进一步纯化用于下一步。将粗品物质溶解于DMF(0.8mL)并加入DIEA(37.6mg,0.292mmol)。加入2-(D)甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酸(30.5mg,0.146mmol)、HATU(55.5mg,0.146mmol)和DIEA(18.8mg,0.146mmol)的DMF(0.5mL)溶液。将反应在室温搅拌。在30分钟之后，将反应用盐酸(0.2mL,2M)淬灭并通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/含0.1％TFA的MeCN)，得到产物(6.7mg)，为异构体的混合物，为TFA盐形式。
LCMS-ESI+：计算值C40H50N8O6S2:871.0(M+)；实测值：871.7(M+H+)。
1H-NMR：300MHz,(dmso-d6)δ：7.95-7.66(m,6H),7.40-7.34(m,8H),7.06(m,2H),5.51(m,2H),5.13(m,2H),3.91(m,2H),3.54和3.52(2xs,6H),3.16(m,2H),2.76(s,6H),2.19-1.98(m,8H)ppm。
实施例GA
(2-{2-[5-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-2-四氢吡喃基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-4,8-二甲基-1,5-二硫杂-s-二环戊二烯并苯-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-1-四氢吡喃基-乙基)-氨基甲酸甲基酯：
将1-{2-[5-(6-{2-[1-氨基甲酸叔丁基酯-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-4,8-二甲基-1,5-二硫杂-s-二环戊二烯并苯-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-氨基甲酸叔丁基酯(51.0mg,0.073mmol)溶解于DCM(0.67mL)，加入在二氧六环中的HCl(4M,0.67mL)并继续室温搅拌。在45分钟之后，真空除去所有挥发性物质。粗品物质不经进一步纯化用于下一步。将粗品物质溶解于DMF(0.8mL)并加入DIEA(37.6mg,0.292mmol)。加入2-(L)甲氧基羰基氨基-2-(4-四氢吡喃基)-乙酸(31.6mg,0.146mmol)、HATU(55.5mg,0.146mmol)和DIEA(18.8mg,0.146mmol)的DMF(0.5mL)溶液。将反应在室温搅拌。在20分钟之后，将反应用盐酸(0.2mL,2M)淬灭并通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/含0.1％TFA的MeCN)，得到产物(8.1mg)，为TFA盐。
LCMS-ESI+：计算值C44H54N8O8S2:887.0(M+)；实测值：887.9(M+H+)。
1H-NMR：300MHz,(dmso-d6)δ：7.81(s,4H),7.39(m,2H),5.08(m,2H),4.18(m,2H),3.85(m,8H)3.53(s,6H),3.22(m,4H),2.72(s,6H),2.27(m,2H),2.14-1.98(m,8H),1.58-1.25(m,8H)ppm。
实施例GB
(1-{2-[5-(4,8-二甲氧基-6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-1,5-二硫杂-s-二环戊二烯并苯-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：
将1-{2-[5-(6-{2-[1-氨基甲酸叔丁基酯-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-4,8-二甲氧基-1,5-二硫杂-s-二环戊二烯并苯-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-氨基甲酸叔丁基酯(49.3mg,0.070mmol)溶解于DCM(0.67mL)，加入在二氧六环中的HCl(4M,0.67mL)并继续室温搅拌。在45分钟之后，真空除去所有挥发性物质。粗品物质不经进一步纯化用于下一步。将粗品物质溶解于DMF(0.8mL)并加入DIEA(36.0mg,0.280mmol)。加入2-(L)甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(24.5mg,0.140mmol)、HATU(53.2mg,0.140mmol)和DIEA(18.0mg,0.140mmol)的DMF(0.5mL)溶液。将反应在室温搅拌。在45分钟之后，将粗品反应用盐酸(0.2mL,2M)淬灭并通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/含0.1％TFA的MeCN)，得到产物(5.1mg)，为TFA盐。[改进操作顺序所需的起始原料描述在Org.Lett.,2008,10:4421-4424中]。
LCMS-ESI+：计算值C40H50N8O8S2:835.0(M+)；实测值：835.2(M+H+)。
1H-NMR：300MHz,(dmso-d6)δ：7.95(s,2H),7.85(s,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),5.09(dd,J＝4.8/4.8Hz,2H),4.10-4.07(m,8H),3.82(m,4H)3.57(s,6H),2.30(m,2H),2.15-1.96(m,8H),0.87-0.80(m,12H)ppm。
实施例GC
(2-{2-[5-(4,8-二甲氧基-6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-1,5-二硫杂-s-二环戊二烯并苯-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-1-苯基-乙基)-氨基甲酸甲基酯：
将1-{2-[5-(6-{2-[1-氨基甲酸叔丁基酯-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-4,8-二甲氧基-1,5-二硫杂-s-二环戊二烯并苯-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-氨基甲酸叔丁基酯(49.3mg,0.070mmol)溶解于DCM(0.67mL)，加入在二氧六环中的HCl(4M,0.67mL)并继续室温搅拌。在45分钟之后，真空除去所有挥发性物质。粗品物质不经进一步纯化用于下一步。将粗品物质溶解于DMF(0.8mL)并加入DIEA(36.0mg,0.280mmol)。加入2-(D)甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酸(29.3mg,0.140mmol)、HATU(53.2mg,0.140mmol)和DIEA(18.0mg,0.140mmol)的DMF(0.5mL)溶液。将反应在室温搅拌。在45分钟之后，将粗品反应用盐酸(0.2mL,2M)淬灭并通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/含0.1％TFA的MeCN)，得到产物(6.7mg)，为异构体的混合物，且为TFA盐的形式。
LCMS-ESI+：计算值C40H50N8O6S2:871.0(M+)；实测值：871.7(M+H+)。
1H-NMR：300MHz,(dmso-d6)δ：8.01-7.67(m,6H),7.39-7.35(m,8H),7.06(m,2H),5.51(m,2H),5.13(m,2H),4.13(s,6H),3.91(m,2H),3.54和3.52(2x s,6H),3.16(m,2H),2.19-1.87(m,8H)ppm。
实施例GD
(2-{2-[5-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-2-四氢吡喃基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-4,8-二甲基-1,5-二硫杂-s-二环戊二烯并苯-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-1-四氢吡喃基-乙基)-氨基甲酸甲基酯：
将1-{2-[5-(6-{2-[1-氨基甲酸叔丁基酯-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-4,8-二甲氧基-1,5-二硫杂-s-二环戊二烯并苯-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-氨基甲酸叔丁基酯(49.3mg,0.070mmol)溶解于DCM(0.67mL)，加入在二氧六环中的HCl(4M,0.67mL)并继续室温搅拌。在45分钟之后，真空除去所有挥发性物质。粗品物质不经进一步纯化用于下一步。将粗品物质溶解于DMF(0.8mL)并加入DIEA(36.0mg,0.280mmol)。加入2-(L)甲氧基羰基氨基-2-(4-四氢吡喃基)-乙酸(30.4mg,0.140mmol)、HATU(53.2mg,0.140mmol)和DIEA(18.0mg,0.140mmol)的DMF(0.5mL)溶液。将反应在室温搅拌。在20分钟之后，将反应用盐酸(0.2mL,2M)淬灭并通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/含0.1％TFA的MeCN)，得到产物(8.1mg)，为TFA盐。
LCMS-ESI+：计算值C44H54N8O8S2:919.0(M+)；实测值：919.6(M+H+)。
1H-NMR：300MHz,(dmso-d6)δ：7.86(s,2H),7.74(s,2H),7.39(m,2H),5.07(m,2H),4.18(m,2H),4.08(s,6H),3.84(m,8H),3.53(s,6H),3.21(m,4H),2.26(m,2H),2.15-1.92(m,8H),1.64-1.27(m,8H)ppm。
实施例GE
(2-{2-[4-(4,8-二甲氧基-6-{2-[3-(2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-噻唑烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-1,5-二硫杂-s-二环戊二烯并苯-2-基)-1H-咪唑-2-基]-噻唑烷-3-基}-2-氧代-1-苯基-乙基)-氨基甲酸甲基酯
(2-{2-[4-(4,8-二甲氧基-6-{2-[3-(2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-噻唑烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-1,5-二硫杂-s-二环戊二烯并苯-2-基)-1H-咪唑-2-基]-噻唑烷-3-基}-2-氧代-1-苯基-乙基)-氨基甲酸甲基酯根据用于(2-{2-[5-(4,8-二甲氧基-6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-1,5-二硫杂-s-二环戊二烯并苯-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-1-苯基-乙基)-氨基甲酸甲基酯的方法制备，用L-噻唑烷-2,3-二羧酸3-叔丁基酯代替L-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯。
LCMS-ESI+：计算值C44H42N8O8S4:938.2(M+)实测值：939.1(M+H+)
1H-NMR：300MHz,(dmso-d6)δ：7.85-7.63(m2H),7.46-7.29(m10H),7.08-7.01(m,2H),6.31(m,2H),5.60(d,J＝7.6Hz,2H),4.24(m2H),4.13(s,6H),4.06-3.76(m2H),3.54(m,6H),3.28(m,2H),3.15(m,2H)。
实施例GF
(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-氧代-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：
将(1-{8-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-1,4-二氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬烷-7-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(230.0mg,0.453mmol)溶解于丙酮(10mL)，加入水(0.2mL)和p-TsOH·H2O(53mg,0.278mmol)。将反应在60℃加热20小时，其后加入另外的p-TsOH·H2O(53mg,0.278mmol)继续在60℃加热。在3天之后，真空除去所有挥发性物质。将粗品物质聚集在EtOAc中并用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。过滤并真空蒸发溶剂，得到粗产物。将粗品物质通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：包含10％MeOH的EtOAc/己烷)，得到产物(93.9mg,0.202mmol)。
LCMS-ESI+：计算值C20H23BrN4O4:463.3(M+)；实测值：463.6(M+H+)。
1H-NMR：300MHz,(dmso-d6)δ：7.92(m,1H),7.64(m,5H),7.49(d,J＝6.5Hz,1H),5.56(dd,J＝7.5/3.6Hz,1H),4.34(m,2H),3.91(dd,J＝6.3/6.3Hz,1H),3.52(s,3H),3.20(dd,J＝14.4/7.8Hz,1H),2.82(br-d,J＝14.4Hz,1H),1.87(m,1H),0.78(d,J＝5.1Hz,3H),0.71(d,J＝4.8Hz,3H)ppm。
[1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-4-氧代-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：
在氩气气氛下将(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-氧代-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(46.0mg,0.1mmol)、[2-甲基-1-(2-{4-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯(54mg,0.1mmol)、和Pd[PPh3]4(11.5mg,0.01mmol)溶解于DME(2mL)。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(0.3mL)并将反应在微波条件下在120℃加热20分钟。将固体弃去并真空除去挥发性物质。将粗反应混合物通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/含0.1％TFA的MeCN)，得到产物(4.0mg)，为TFA盐。
LCMS-ESI+：计算值C44H50N8O7:802.9(M+)；实测值：803.4(M+H+)。
1H-NMR：300MHz,(dmso-d6)δ：8.32(m,2H),8.12-7.84(m,10H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),5.61(m,1H),5.14(m,1H),4.39(m,2H),4.12(dd,J＝7.5Hz,1H),3.94(dd,J＝8.4/8.4Hz,1H),3.85(m,2H),3.54(2x s,6H),3.26(m,1H),2.90(m,1H),2.13-1.90(m,6H),0.86-0.74(m,12H)ppm。
实施例GG
1-[2-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-1,3-二氢-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯：
将[1-(2-{4-[4'-(2-叔丁氧羰基氨基-乙酰基)-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(107.0mg,0.177mmol)溶解于DCM(1mL)，加入在二氧六环中的HCl(4M,1mL)并继续室温搅拌。在45分钟之后，真空除去所有挥发性物质。粗品物质不经进一步纯化用于下一步。将粗品物质溶解于DMF(0.6mL)并加入DIEA(68.4mg,0.531mmol)。加入外消旋的1,3-二氢-异吲哚-1,2-二羧酸2-叔丁基酯(46.6mg,0.177mmol)、HATU(67.3mg,0.177mmol)和DIEA(22.8mg,0.177mmol)的DMF(0.4mL)溶液。将反应在室温搅拌。在15分钟之后，将反应用EtOAc稀释并用盐水、饱和的碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤并真空除去溶剂得到粗品物质(147.8mg)，将其不经进一步纯化用于下一步。
LCMS-ESI+：计算值C42H48N6O7:748.8(M+)；实测值：749.2(M+H+)。
1-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-1,3-二氢-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯：
将1-[2-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-1,3-二氢-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯(147.8mg)聚集在间二甲苯(2.0mL)中并在135℃加热。加入固体乙酸铵(120mg,1.5mmol)并将反应在135℃搅拌。在180分钟之后，将反应冷却到室温并真空除去挥发性物质。将粗品反应产物在EtOAc和水之间分配。收集有机层并用硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂得到粗产物(142mg)。
LCMS-ESI+：计算值C42H47N7O5:729.8(M+)；实测值：730.4(M+H+)。
1H-NMR：300MHz,(dmso-d6)δ：8.07(m,2H),7.90-7.85(m,8H),7.49-7.27(m,5H),6.31(s,1H),5.12(dd,J＝6.9/6.9Hz,1H),4.95-4.70(m,2H),4.11(dd,J＝7.5/7.5Hz,1H),3.83(m,2H),3.53(s,3H),2.41(m,1H),2.13-1.95(m,4H),1.45和1.22(2x s,9H),0.88-0.78(m,6H)ppm。
(1-{1-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-1,3-二氢-异吲哚-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：
将1-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-1,3-二氢-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯(71.0mg,0.086mmol)溶解于DCM(1.0mL)，加入在二氧六环中的HCl(4M,0.5mL)并继续室温搅拌。在5分钟之后，真空除去所有挥发性物质。粗品物质不经进一步纯化用于下一步。将粗品物质溶解于DMF(0.5mL)并加入DIEA(30.9mg,0.24mmol)。加入2-(L)甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(14.0mg,0.080mmol)、HATU(30.4mg,0.08mmol)和DIEA(10.3mg,0.08mmol)的DMF(0.4mL)溶液。将反应在室温搅拌。在120分钟之后，将粗品反应用盐酸(0.1mL,2M)淬灭并通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/含0.1％TFA的MeCN)，得到两种非对映体产物(1.5mg和2.4mg)，为TFA盐。
化合物A(在RP-HPLC上先洗脱的物质)
LCMS-ESI+：计算值C44H50N8O6:786.9(M+)；实测值：787.4(M+H+)。
1H-NMR：300MHz,(dmso-d6)δ：7.90-7.75(m,10H),7.50-7.27(m,6H),6.42(m,1H),5.39-5.21(m,2H),5.09(m,1H),4.16-4.08(m,2H),3.81(m,2H),3.52(s,6H),2.41(m,1H),2.13-1.95(m,5H),0.91-0.79(m,12H)ppm。
化合物B(在RP-HPLC上后洗脱的物质)
LCMS-ESI+：计算值C44H50N8O6:786.9(M+)；实测值：787.4(M+H+)。
1H-NMR：300MHz,(dmso-d6)δ：7.80-7.58(m,10H),7.40-7.13(m,6H),6.29(m,1H),5.09-4.70(m,3H),4.06(m,1H),3.91(m,1H),3.65(m,2H),3.34(s,3H),3.33(s,3H),2.18(m,1H),1.98-1.82(m,5H),0.75-0.59(m,12H)ppm。
实施例GH
(S)-2-苄基1-叔丁基4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯
向搅拌的(S)-1-(叔丁氧羰基)-4-氧代吡咯烷-2-羧酸(2.85g,12.43mmol)和碳酸钾(4.33g,24.87mmol)的混合物在无水N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液加入苄基溴化物(4.25g,24.87mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。
得到的粗品混合物用乙酸乙酯稀释并将有机层用10％碳酸钠和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并真空除去挥发性物质。将残余物在正相柱上纯化，得到2.82g(71％)期望产物。
(S)-苄基4-氧代吡咯烷-2-羧酸酯盐酸盐
在室温向搅拌的(S)-2-苄基1-叔丁基4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯(2.82g,8.8mmol)在无水四氢呋喃(44mL)中的溶液加入含4N HCl的1,4-二氧六环(9.3mL)。将混合物在室温搅拌18小时。然后将产物在旋转蒸发(rotovap)上与甲苯共同蒸发3次，以除去所有过量的酸，并进一步高真空干燥过夜且用于下一步。定量收率。
(S)-苄基1-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)-4-氧代吡咯烷-2-羧酸酯
根据用于制备化合物(S)-苄基1-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)-4-氧代吡咯烷-2-羧酸酯的程序，不同之处在于(S)-苄基4-氧代吡咯烷-2-羧酸酯和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸被用于代替2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯和3-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
(S)-苄基7-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)-1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-8-羧酸酯
在圆底烧瓶中将(S)-苄基1-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)-4-氧代吡咯烷-2-羧酸酯(2.45g,6.51mmol)溶解于无水甲苯(200mL)，加入对甲苯磺酸一水合物(124mg,0.1mmol)和乙二醇(808mg,13.02mmol)并将混合物回流18小时，用Dean-Stark装置除去产生的副产物水。然后将粗品混合物用乙酸乙酯稀释并分别用10％柠檬酸、饱和氯化铵、10％碳酸钠和最后用盐水洗涤。将有机层合并并用硫酸钠干燥并在旋转蒸发上浓缩。然后将粗品残余物在正相柱色谱上纯化，使用5％MeOH/DCM。(2.3g,84％)
(S)-7-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)-1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-8-羧酸
将(S)-苄基7-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)-1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-8-羧酸酯(2.3g,5.47mmol)溶解于乙醇(55mL)并在氩气下在圆底烧瓶中加入10％Pd/C。然后将烧瓶用橡胶隔膜密封，真空除去空气并用气球的H2置换。重复这一过程三次，并将混合物在H2气氛下搅拌18小时。然后将得到的混合物通过celite短柱并在旋转蒸发上浓缩，得到1.76g,98％的期望产物。
(S)-2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基7-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)-1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-8-羧酸酯
根据用于制备(S)-2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基5-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸酯的方法制备标题化合物(2.07g,74％)
甲基(S)-1-((S)-8-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸酯
根据用于制备甲基(S)-1-((S)-6-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸酯的方法制备标题化合物(1.64g,82.2％)
(S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((S)-7-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)-1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-8-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基-氨基甲酸甲基酯：
将甲基(S)-1-((S)-8-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸酯(200mg,0.39mmol)、双(频哪醇根合)二硼(130mg,0.51mmol)、乙酸钾(116mg,1.18mmol)、和Pd(dppf)Cl2(29mg,0.039mmol)全部称重到玻璃压力容器中并加入无水1,4-二氧六环(2mL)。将混合物用氮气鼓泡大约5分钟。然后将容器盖上盖子并密封，在持续搅拌下在油浴中在90℃加热过夜。
将反应容器冷却到室温并将甲基(S)-1-((S)-6-(5-(6-溴萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸酯(215mg,0.41mmol)、2M K2CO3，和Pd(PPh3)4(46mg,0.04mmol)全部与2mLDMSO一起加入并将混合物用氮气鼓泡5分钟。将容器再次盖上盖子、密封并置于100℃油浴中，保持4小时。
得到的粗品混合物用乙酸乙酯稀释并分别用盐水、10％Na2CO3、10％柠檬酸、NH4Cl饱和溶液、和盐水洗涤。有机层然后用Na2SO4干燥并在旋转蒸发上除去挥发性物质。残余物首先通过正相色谱法纯化，然后在制备性HPLC上纯化。收率＝205mg(60％)。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ8.18-7.97(m,1H),7.83-7.6(m,8H),7.82-7.22(m,3H),5.47-5.34(m,4H),4.33-4.26(m,1H),4.08-4.03(m,4H),3.94-3.89(m,1H),3.78-3.69(m,8H),3.22(brs,1H),2.96-2.94(m,1H),2.49-2.46(m,1H),2.22-2.17(m,1H),1.99(brs,1H),1.08-1.04(m,2H),0.94-0.79(m,12H),0.71(m,4H)。MS(ESI)m/z873.79[M+H]+。
实施例GI
(S)-苄基2-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基丁酸酯：
N-t-Boc-L-高丝氨酸(5.14g,23.45mmol)和碳酸氢钾(2.46g,24.6mmol)称重到圆底烧瓶中并向其中加入无水N,N-二甲基甲酰胺(100mL)和苄基溴化物(4.2g,24.6mmol)。将混合物室温搅拌18小时。然后将粗品混合物用乙酸乙酯稀释并分别用盐水、饱和的NaHCO3和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。然后将有机层在旋转蒸发上浓缩并在正相柱色谱上纯化。收率＝7.27g(100％)。
(S)-苄基4-(苯并[d][1,3]二硫杂环戊烷-2-基氧基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸酯：
将(S)-苄基2-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基丁酸酯(5.76g,18.62mmol)和1,3-苯并二硫杂环戊烷(或苯并二硫代吡咯)-2-基鎓四氟硼酸盐(4.69g,19.55mmol)溶解于二氯甲烷(186mL)并在室温加入吡啶(4.42g,55.86mmol)。将混合物搅拌过夜。在反应完成时，将其用三乙胺(11.5g,113.5mmol)淬灭并用二氯甲烷稀释。然后将有机层用饱和的NaHCO3和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。然后将残余物在正相柱上纯化，得到澄清的油状物。7.6g(88％)。
(S)-苄基2-(叔丁氧羰基氨基)-4-(二氟甲氧基)丁酸酯：
将N-碘琥珀酰亚胺(783mg,3.48mmol)悬浮在无水二氯甲烷(10mL)中并在-35℃缓慢加入HF.吡啶(70％HF)(50μl,1.91mmol)，将混合物搅拌5-10分钟。在该温度下，然后滴加(S)-苄基4-(苯并[d][1,3]二硫杂环戊烷-2-基氧基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸酯(400mg,0.87mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液。然后将反应内容物在-35℃搅拌1小时和在室温搅拌1小时。
向反应混合物加入冰冷却的饱和NaHCO3并用二氯甲烷提取。有机层用硫代硫酸钠的饱和溶液洗涤并用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空除去挥发性物质并将残余物在正相柱上纯化。161mg(52％)。
(S)-苄基2-氨基-4-(二氟甲氧基)丁酸酯：
将(S)-苄基2-(叔丁氧羰基氨基)-4-(二氟甲氧基)丁酸酯(161mg,0.448mmol)在含30％TFA的二氯甲烷(5mL)中搅拌1小时。将得到的混合物在旋转蒸发上浓缩，并用甲苯再次溶解并浓缩，重复三次，并最终将残余物在高真空泵上干燥。期望的产物直接用于下一步。
(S)-苄基4-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸酯：
将(S)-苄基2-氨基-4-(二氟甲氧基)丁酸酯(116mg,0.448mmol)溶解于无水二氯甲烷(2.5mL)并冷却到0℃，分别加入TEA(181mg,1.79mmol)和氯甲酸甲酯(51mg,0.538mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后将其在室温搅拌过夜。得到的产物混合物用饱和的NaHCO3淬灭并用二氯甲烷提取。有机层用饱和的NH4Cl溶液和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。真空除去挥发性物质，在柱纯化之后得到56mg(40％)期望产物。
(S)-4-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸：
将(S)-苄基4-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸酯(56mg,0.176mmol)溶解于乙醇(3.5mL)并在氩气下加入10％Pd/C(19mg)。将烧瓶用橡胶隔膜密封并通过施加真空然后释放H2并重复三次将空气气氛替换为来自气球的H2。将混合物在室温搅拌4小时。该操作完成时，将粗品混合物通过Elite短柱，在旋转蒸发上浓缩并直接用于下一步。40mg(100％)。
(S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-4-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基羰基氨基)丁酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲基酯：
将甲基(S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸酯四盐酸盐(66mg,0.096mmol)、(S)-4-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸(20mg,0.088mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(24mg)，和羟基苯并三唑水合物(HOBt)(17mg,0.125mmol)全部称重到烧瓶中并加入无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)。将混合物在冰浴中冷却到0℃并从注射器向混合物加入N-甲基吗啉(NMM)(58mg,0.576mmol)。将反应内容物在室温搅拌4小时。然后将得到的混合物直接在反相制备性HPLC上纯化。37mg,(43％)。1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ8.08(s,1H),8.01(d,J＝16Hz,1H),7.86-7.66(m,10H),7.38(s,1H),7.27(s,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(t,J＝75.6Hz,1H),5.32(t,J＝7.2Hz,1H),4.70(s,1H),6.66-6.25(m,1H),4.51(s,1H),4.14(m,1H),3.98-3.78(m,4H),3.63(s,6H),3.50-3.46(m,1H),2.70(brs,1H),2.39-1.78(m,7H),1.71-1.40(m,2H),0.99-0.90(m,5H),0.82-0.60(m,4H)。MS(ESI)m/z894.16[M+H]+。
实施例GJ
(S)-4-(二氟甲氧基)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲基酯
根据用于制备(S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-4-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基羰基氨基)丁酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲基酯的方法制备标题化合物。1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ8.13(s,1H),8.03(m,1H),7.91-7.85(m,2H),7.80-7.71(m,6H),7.42(s,1H),7.31(s,1H),6.97(m,1H),6.56(t,J＝76Hz,1H),5.40-5.35(m,1H),4.83(m,1H),4.71(s,1H),4.56(m,1H),4.44-4.33(m,1H),3.93(brs,2H),3.82(m,2H),3.76-3.66(m,5H),3.51-3.42(m,1H),2.80-2.64(m,1H),2.32-2.25(m,1H),2.17-2.12(m,2H),2.07-1.86(m,5H),1.73-1.57(m,2H),1.03-0.9(m,4H),0.77-0.57(m,4H)。MS(ESI)m/z894.00[M+H]+。
实施例GK
(S)-叔丁基2-(5-(4'-(2-((S)-7-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)-1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-8-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯：
根据用于制备(S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((S)-7-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)-1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-8-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基-氨基甲酸甲基酯的方法制备标题化合物，不同之处在于将甲基(S)-1-((S)-6-(5-(6-溴萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸酯和甲基(S)-1-((S)-8-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸酯用甲基(S)-1-((S)-8-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸酯(600mg,1.182mmol)和(S)-叔丁基2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯(510mg,1.3mmol)替换。所有其它试剂的量相应地调整。489mg(56％)。
甲基(S)-3-甲基-1-氧代-1-((S)-8-(5-(4'-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)丁烷-2-基氨基甲酸酯：
根据用于制备(S)-苄基2-氨基-4-(二氟甲氧基)丁酸酯的方法制备标题化合物，不同之处在于如下将其转化为游离碱：除去挥发性物质并将残余物处理在EtOAc中，用水洗涤，得到在水层中的期望产物。有机层再次用更多的水洗涤并将水层合并，用50％NaOH溶液碱化以调节pH到9。然后将期望的产物反萃取到EtOAc层中并将水层用EtOAc提取三次。有机相用Na2SO4干燥并在旋转蒸发上浓缩，得到290mg(69％)的期望化合物，为游离碱。
(S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-7-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)-1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-8-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲基酯：
根据用于制备1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂环庚烷-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯的方法制备标题化合物。1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.74-7.70(m,4H),7.66-7.62(m,5H),7.36-7.31(m,2H),7.02(t,J＝7.6Hz,1H),5.24(m,2H),4.25(d,J＝7.2Hz,1H),4.17(d,J＝7.6Hz,1H),4.11-3.85(m,8H),3.66(s,5H),3.50-3.45(m,1H),2.56-2.44(m,2H),2.36-2.17(m,3H),2.09-1.99(m,3H),1.01-0.86(m,12H)。MS(ESI)m/z797.84[M+H]+。
实施例GL
(S)-4-(二氟甲氧基)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-7-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)-1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-8-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲基酯：
根据用于制备1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂环庚烷-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯的方法制备标题化合物。
1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.57(m,4H),7.56-7.52(m,5H),7.28-7.24(m,2H),6.46(t,J＝7.6Hz,1H),5.14(m,2H),4.62(m,1H),4.24(m,11H),3.64(s,5H),2.54-2.43(m,2H),2.36-1.81(m,8H),099-0.84(m,6H)。MS(ESI)m/z849.76[M+H]+。
实施例GM
(S)-2-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-7-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)-1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-8-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基氨基甲酸甲基酯：
根据用于制备1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂环庚烷-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯的方法制备标题化合物。1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.63-7.50(m,8H),7.25-7.19(m,2H),5.13-5.05(m,2H),4.22(d,J＝8.4Hz,1H),4.07(d,J＝7.2Hz,1H),4.01-3.80(m,10H),3.56(s,5H),3.36(s,1H),3.29-3.18(m,3H),2.46-2.34(m,2H),2.27-2.07(m,3H),1.99-1.87(m,4H),1.54-1.19(m,5H),0.85-0.76(m,6H)。MS(ESI)m/z839.84[M+H]+。
实施例GN
(S)-1-((S)-8-(5-(4'-(2-((S)-7-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)-1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-8-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲基酯：
根据用于制备(S)-叔丁基2-(5-(4'-(2-((S)-7-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)-1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-8-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯的方法制备标题化合物。1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.71-7.69(m,4H),7.65-7.61(m,5H),5.23(t,J＝8.4Hz,2H),4.17(d,J＝7.6Hz,1H),4.10(m,14H),3.65(s,5H),3.46(s,1H),2.65(s,1H),2.55-2.44(m,4H),2.04-1.96(m,2H),1.00(d,J＝6.8Hz,1H),0.95-0.85(m,12H)。MS(ESI)m/z855.80[M+H]+。
实施例GO
(S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-4-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基羰基氨基)丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲基酯：
根据用于制备(S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-4-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基羰基氨基)丁酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲基酯的方法制备标题化合物。1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ8.00-7.98(m,1H),7.91-7.84(m,1H),7.78-7.55(m,8H),7.37-7.20(m,2H),6.49(t,J＝75.6Hz,1H),5.25-5.20(m,1H),5.14(m,1H),4.57(m,1H),4.12-4.01(m,1H),3.89-3.81(m,4H),3.75-3.66(m,1H),3.58(s,5H),3.42-3.39(m,1H),2.33-1.77(m,9H),0.94-0.83(m,6H),0.72-0.52(m,4H)。MS(ESI)m/z867.86[M+H]+。
实施例GP和GQ
甲基4-(4-溴苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯和甲基4-(3-溴苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯的混合物：
在氮气下将甲基4-溴双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯(1g,4.05mmol)的无水溴苯(6.75mL)溶液滴加到冰-水冷却的氯化铵(2.16g,16.2mmol)的溴苯(3.25mL)悬浮液中。将得到的反应混合物在冰浴中搅拌30分钟，然后在环境温度下搅拌过夜。混合物小心地倾倒在冰(100g)和浓盐酸(3.3mL)上并将混合物提取到乙醚中(4×100mL)。将乙醚提取物合并，用盐水洗涤(100mL)，分离，并用硫酸镁干燥，得到棕色固体。通过二氧化硅柱色谱法纯化(5％乙酸乙酯/己烷)，得到对位和间位取代的衍生物的混合物(970mg,74％)。(更多操作细节参见J.Med.Chem.,2009,52,6,1563)。
4-(4-溴苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸和4-(3-溴苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸的混合物：
根据用于制备(1-{3-乙酰基-5-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-咪唑烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯的方法制备标题化合物的混合物。(638mg,94％)
2-溴-1-(4-(4-溴苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酮和2-溴-1-(4-(3-溴苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酮的混合物：
根据用于制备2-溴-1-{4-[3-(2-溴-乙酰基)-苯氧基]-苯基}-乙酮的方法制备标题化合物的混合物。(290mg,43％)
(S)-2-(2-(4-(4-溴苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-2-氧代乙基)1-叔丁基吡咯烷-1,2-二羧酸酯和(S)-2-(2-(4-(3-溴苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-2-氧代乙基)1-叔丁基吡咯烷-1,2-二羧酸酯的混合物：
根据用于制备2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸3-(2-{9-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-羰基氧基)-乙酰基]-5,7-二氢-二苯并[c,e]氧杂环庚烷-3-基}-2-氧代-乙基)酯2-叔丁基酯的方法制备标题化合物的混合物。(365mg,94％)。
(S)-叔丁基2-(5-(4-(4-溴苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯和(S)-叔丁基2-(5-(4-(3-溴苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯的混合物：
根据用于制备甲基(S)-1-((S)-6-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸酯的方法制备标题化合物的混合物。(298mg,85％)。
(S)-叔丁基2-(5-(4-(4-(2-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯和(S)-叔丁基2-(5-(3-(4-(2-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯的混合物
根据用于制备(S)-叔丁基2-(5-(4'-(2-((S)-7-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)-1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-8-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯的方法制备标题化合物的混合物。(287mg,73％)。
2-((S)-吡咯烷-2-基)-5-(4-(4-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)苯基)-1H-咪唑四盐酸盐和2-((S)-吡咯烷-2-基)-5-(3-(4-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)苯基)-1H-咪唑四盐酸盐的混合物
根据用于制备(S)-苄基4-氧代吡咯烷-2-羧酸盐酸盐的方法制备标题化合物的混合物。
(S)-1-((S)-2-(5-(4-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲基酯：
根据用于制备(S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-4-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基羰基氨基)丁酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲基酯的方法制备标题化合物并通过制备性HPLC从(S)-1-((S)-2-(5-(4-(3-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲基酯分离。(41mg,23％)1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ7.63(d,J＝8Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(s,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(s,1H),7.01-6.95(m,1H),5.17-5.11(m,2H),4.24-4.19(m,2H),4.00-3.96(m,2H),3.88-3.81(m,2H),3.64(s,5H),3.54-3.48(m,1H),2.34-1.96(m,10H),1.91(brs,12H),1.01-0.88(m,12H)。MS(ESI)m/z772.56[M+H]+。
(S)-1-((S)-2-(5-(4-(3-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲基酯：
标题化合物根据用于制备(S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-4-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基羰基氨基)丁酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲基酯的方法制备并通过制备性HPLC从(S)-1-((S)-2-(5-(4-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲基酯分离。(54mg,30％)。1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ7.66(s,1H),7.43(d,J＝8Hz,2H),7.28-7.21(m,3H),7.01-6.95(m,1H),5.17-5.11(m,2H),4.25-4.20(m,2H),3.99-3.94(m,2H),3.89-3.81(m,2H),3.64(s,5H),3.57-3.45(m,1H),2.34-1.88(m,22H),1.02-0.89(m,12H)。MS(ESI)m/z772.96[M+H]+。
实施例GR
(S)-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S,5R)-1-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)丙酰基)-5-苯基吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲基酯
根据用于制备(S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-4-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基羰基氨基)丁酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲基酯的方法制备标题化合物。
1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ8.13(s,1H),8.08(s,1H),7.94-7.77(m,8H),7.50-7.42(m,3H),7.36-7.25(m,2H),7.17-6.99(m,2H),5.49-5.36(m,2H),5.23(d,J＝5.2Hz,1H),4.27-4.21(m,2H),4.04-3.99(m,1HN,3.93-3.87(m,1H),3.70(s,1H),3.66(s,4H),2.68-2.48(m,2H),2.39-2.20(m,4H),2.11-2.03(m,2H),1.39(d,J＝6.8Hz,1H),1.04-0.96(m,4H),0.93(d,J＝6.8Hz,2H),0.70(d,J＝6.8Hz,2H)。MS(ESI)m/z837.92[M+H]+。
实施例GS
二甲基氨甲酰基氧基-苯基-乙酸：向在THF(10mL)中的羟基-苯基-乙酸甲基酯(500mg)加入二甲基氨甲酰氯(304μl)、TEA(503μl)、和DMAP(37mg)。在室温搅拌过夜之后，将混合物处理在乙酸乙酯(150mL)中。有机相用1N HCl(1x100mL)和饱和的碳酸氢钠(1x100mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。在除去溶剂之后，得到的将固体溶解于THF(6mL)。向该溶液中加入2M LiOH(3mL)。在室温搅拌90分钟之后，反应混合物用2N HCl(3.2mL)酸化。将混合物用乙酸乙酯(50mL)提取。有机相用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到二甲基氨甲酰基氧基-苯基-乙酸(561mg,83％)，为灰白色的固体。
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-二甲基氨甲酰基氧基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：向在甲醇(0.5mL)中的2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(40mg)加入含4N HCl的二氧六环(0.5mL)。将混合物搅拌2小时，然后浓缩，得到粗品胺的盐酸盐。向含粗品胺的DMF(1mL)加入DIEA(14μl)。在所有物质溶解之后，加入二甲基氨甲酰基氧基-苯基-乙酸(12mg)和(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉基-碳正离子六氟磷酸盐(COMU,23mg)。在搅拌30分钟之后，将反应通过制备性HPLC纯化(10-60％MeCN-H2O；0.1％甲酸改性剂)，得到标题产物(22mg,48％)。1H NMR(MeOH-d4,400MHz)δ：8.22-8.05(m,2H),7.92-7.69(m,9H),7.56-7.44(m,6H),6.08-5.92(d,1H),5.27-5.20(m,2H),4.28-4.24(m,1H),4.13-4.00(m,2H),3.90-3.68(m,2H),3.66(s,3H),3.45-3.38(m,2H),2.92-2.90(m,6H),2.47-1.96(m,10H),1.05-0.91(m,6H)；MS(ESI)m/z837.3[M+H]+。
实施例GT
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-二甲基氨甲酰基氧基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：根据用于[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-二甲基氨甲酰基氧基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(实施例6)的方法制备标题化合物，(20mg,43％)。1H NMR(MeOH-d4,400MHz)δ：8.21-8.04(m,2H),7.93-7.89(m,3H),7.81-7.68(m,5H),7.53-7.41(m,7H),6.10-5.78(d,1H),5.28-5.21(m,2H),4.28-4.26(m,1H),4.03-3.81(m,4H),3.66(s,3H),3.62-3.45(m,2H),2.92-2.85(m,6H),2.42-1.90(m,10H),1.01-0.89(m,6H)；MS(ESI)m/z837.5[M+H]+。
实施例GU
4-氰基-2-{5-[6-(4-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将[2-甲基-1-(6-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯(997mg,1.91mmol)、2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-4-氰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯,Pd(PPh3)4(184mg,0.159mmol)、和K2CO3(2M，在H2O中，1.9mL,3.8mmol)合并在1,2-二甲氧基乙烷(16mL)中。将反应混合物用鼓泡的氮气脱气10分钟，然后加热回流3.5小时。在加热之后，将反应混合物冷却到室温，用EtOAc稀释并用H2O和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，然后过滤并浓缩。得到的残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化，0％-100％(10％MeOH/DCM)/EtOAc，得到标题化合物(641mg,51％)。
(1-{6-[5-(4-{6-[2-(4-氰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-萘-2-基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯-三盐酸盐：将4-氰基-2-{5-[6-(4-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(639mg,0.816mmol)溶解于DCM(8mL)并加入4.0M在二氧六环中的HCl(2mL,8mmol)。在搅拌37分钟之后，将固体滤出并用EtOAc漂洗，得到标题化合物(597mg,92％)。
[1-(6-{5-[4-(6-{2-[4-氰基-1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：将2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(40mg,0.227mmol)EDC-HCl(44mg,0.227mmol)和HOBt(32mg,0.237mmol)合并在DMF(2mL)中并室温搅拌20分钟。加入(1-{6-[5-(4-{6-[2-(4-氰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-萘-2-基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯-三盐酸盐(150mg,0.189mg)，将反应混合物冷却到0℃并滴加NMM(0.104mL,0.947mmol)。在1.5小时之后，将反应混合物温热到室温。30分钟后，混合物用EtOAc稀释并用NaHCO3洗涤，然后用1:1盐水/5M NaOH洗涤。有机相用MgSO4干燥，然后过滤并浓缩。将得到的残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物(18mg,11％)。MS(ESI)m/z840[M+H]+。
实施例GV
[1-(6-{5-[4-(6-{2-[4-氰基-1-(2-甲氧基羰基氨基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：将2-甲氧基羰基氨基-丁酸(37mg,0.227mmol)EDC-HCl(44mg,0.227mmol)和HOBt(32mg,0.237mmol)合并在DMF(2mL)中并室温搅拌20分钟。加入(1-{6-[5-(4-{6-[2-(4-氰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-萘-2-基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯-三盐酸盐(150mg,0.189mg)，反应混合物冷却到0℃并滴加NMM(0.104mL,0.947mmol)。在1.5小时之后，将反应混合物温热到室温。30分钟后，混合物用EtOAc稀释并用NaHCO3洗涤，然后用1:1盐水/5MNaOH洗涤。有机相用MgSO4干燥，然后过滤并浓缩。将得到的残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物(85mg,54％)。MS(ESI)m/z826[M+H]+。
实施例GW
[1-(4-氰基-2-{5-[6-(4-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2,2-二甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：将2-甲氧基羰基氨基-3,3-二甲基-丁酸(37mg,0.227mmol)EDC-HCl(44mg,0.227mmol)和HOBt(32mg,0.237mmol)合并在DMF(2mL)中并室温搅拌20分钟。加入(1-{6-[5-(4-{6-[2-(4-氰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-萘-2-基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯-三盐酸盐(150mg,0.189mg)，将反应混合物冷却到0℃和并滴加NMM(0.104mL,0.947mmol)。在1.5小时之后，将反应混合物温热到室温。30分钟后，混合物用EtOAc稀释并用NaHCO3洗涤，然后用1:1盐水/5M NaOH洗涤。有机相用MgSO4干燥，然后过滤并浓缩。将得到的残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物(77mg,48％)。MS(ESI)m/z855[M+H]+。
实施例GX
4-氰基-2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-氰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(2.895g,6.94mmol)、双(频哪醇根合)二硼(2.64g,10.41mmol)、Pd(dppf)2CL2(254mg,0.347mmol)和KOAc(2.04g,20.82mmol)合并在二氧六环中并通过鼓泡氮气脱气12分钟。然后将反应混合物在90℃搅拌18小时，冷却到室温并用EtOAc稀释。有机混合物用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，之后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(50％-100％EtOAc/Hex)，得到标题化合物(1.56g,48％)。
4-氰基-2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将4-氰基-2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.990g,2.13mmol)、(1-{6-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(1.007g,1.92mmol)、Pd(PPh3)4(222mg,0.192mmol)和K2CO3(2.0M，在H2O中，2.1mL,4.2mmol)合并在1,2-二甲氧基甲烷中。将混合物用鼓泡氮气脱气10分钟，然后加热回流4小时，然后冷却。反应混合物用EtOAc稀释并用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，之后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(EtOAc，然后2％MeOH/DCM，然后4％MeOH/DCM)，得到标题化合物(1.028g,68％)。
(1-{6-[5-(6-{4-[2-(4-氰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯三盐酸盐：4-氰基-2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.000g,1.28mmol)的DCM(16mL)溶液用HCl(4.0M，在二氧六环中，3.2mL,12.8mmol)处理。在2.5小时之后，将固体滤出并用EtOAc漂洗，得到标题化合物(1.004g,99％)。
[1-(6-{5-[6-(4-{2-[4-氰基-1-(2-甲氧基羰基氨基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：将2-甲氧基羰基氨基-丁酸(37mg,0.227mmol)EDC-HCl(44mg,0.227mmol)和HOBt(32mg,0.237mmol)合并在DMF(2mL)中并室温搅拌20分钟。加入(1-{6-[5-(6-{4-[2-(4-氰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯三盐酸盐(150mg,0.189mg)，将反应混合物冷却到0℃，滴加NMM(0.104mL,0.947mmol)。在1.5小时之后，将反应混合物温热到室温。30分钟后，混合物用EtOAc稀释并用NaHCO3洗涤，然后用盐洗涤水。有机相用MgSO4干燥，然后过滤并浓缩。将得到的残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物(78mg,49％)。MS(ESI)m/z826[M+H]+。
实施例GY
[1-(4-氰基-2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2,2-二甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：将2-甲氧基羰基氨基-3,3-二甲基-丁酸(43mg,0.227mmol)EDC-HCl(44mg,0.227mmol)和HOBt(32mg,0.237mmol)合并在DMF(2mL)中并室温搅拌20分钟。加入(1-{6-[5-(6-{4-[2-(4-氰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯三盐酸盐(150mg,0.189mg)，将反应混合物冷却到0℃并滴加NMM(0.104mL,0.947mmol)。在20之后，将反应混合物温热到室温。30分钟后，混合物用EtOAc稀释并用NaHCO3洗涤，然后用盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，然后过滤并浓缩。将得到的残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物(73mg,45％)。MS(ESI)m/z854[M+H]+。
实施例GZ
4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯：将4-甲叉基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(4.48g,19.71mmol)溶解于THF(100mL)并将搅拌的溶液冷却到0℃。加入硼烷-二甲基硫醚复合物(1.9mL,19.7mmol)并将反应混合物温热到室温过夜。在16小时之后，滴加水直到不再观察到气泡。然后将搅拌的混合物冷却到0℃。滴加NaOH水溶液(5M，在H2O中，5.3mL,26.6mmol)，然后滴加H2O2(30wt％，在H2O中，6.0mL,58.5mmol)。将反应然后温热到50℃。在30分钟之后，混合物用乙醚稀释并用水和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(25％-75％EtOAc/Hex)，得到标题化合物(2.08g,41％)。
4-甲氧基甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯：将4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(861mg,3.32mmol)溶解于DCM(6.6mL)，然后加入2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(1.023g,4.98mmol)和AgOTf(938mg,3.65mmol)。将反应混合物冷却到0℃并加入碘甲烷(0.25mL,3.98mmol)。在4分钟之后，反应混合物用DCM稀释并将其过滤通过elite。将滤液浓缩为残余物，将其溶解于乙醚。有机溶液用10％HCl和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(20％-80％EtOAc/Hex)，得到标题化合物(479mg,53％)。
4-甲氧基甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯：将4-甲氧基甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(461mg,1.68mmol)溶解于MeOH(17mL)并加入LiOH(1M，在H2O中，8.5mL,8.5mmol)。在室温搅拌5小时之后，减压除去MeOH。将水溶液倾倒到分液漏斗中，用1M HCl(9mL,9mmol)稀释并用DCM提取(3x)。合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于MeCN(17mL)并用2,4'-二溴苯乙酮(514mg,1.85mmol)、和三乙胺(0.258mL,1.85mmol)处理。在搅拌2小时之后，除去溶剂并将固体悬浮在EtOAc中。有机层用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(15％-35％EtOAc/Hex)，得到标题化合物(746mg,97％)。
2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将4-甲氧基甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯(746mg,1.63mmol)溶解于PhMe(16mL)并用NH4OAc(2.52g,32.7mmol)处理。将搅拌的混合物回流19小时，然后冷却到室温并用EtOAc稀释。有机相用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(35％-65％EtOAc/Hex)，得到标题化合物(334mg,47％)。
(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(334mg,0.765mmol)溶解于DCM(4mL)并用HCl(4.0M，在二氧六环中，0.960mL,3.83mmol)处理。在2.5小时之后，将溶液浓缩并将残余物用2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(146mg,0.832mmol)和HATU(316mg,0.832mmol)处理。将固体悬浮在DMF(4mL)中并将反应混合物冷却到0℃，然后滴加三乙胺(0.67mL,3.83mmol)。在30分钟之后，将混合物温热到室温。在另一个1小时之后，将其用EtOAc稀释并用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。然后将其用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(80％-100％EtOAc/Hex)，得到标题化合物(369mg,98％)。
[1-(4-甲氧基甲基-2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：将(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(348mg,0.705mmol)、双(频哪醇根合)二硼(269mg,1.06mmol)、Pd(dppf)2CL2(52mg,0.0705mmol)和KOAc(208g,2.12mmol)合并在二氧六环中并通过鼓泡氮气脱气12分钟。然后将反应混合物在90℃搅拌18小时，冷却到室温并用EtOAc稀释。有机混合物用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，之后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(80％-100％EtOAc/Hex)，得到标题化合物(297mg,78％)。
[1-(2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-4-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：将[1-(4-甲氧基甲基-2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(132mg,0.244mmol)、(1-{6-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(154mg,0.293mmol)Pd(PPh3)4(28mg,0.0244mmol)和K2CO3(2M，在H2O中，0.488mL,0.976mmol)合并在1,2-二甲氧基乙烷(5mL)中。混合物用鼓泡的氮气脱气12分钟，然后加热到85℃，保持4小时。在冷却到室温之后，反应混合物用EtOAc稀释然后用水和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物(118mg,56％)。MS(ESI)m/z859[M+H]+。
实施例HA
(1-{2-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-戊酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基乙炔基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丁基)-氨基甲酸甲基酯：将2-[4-乙炔基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(192mg,0.490mmol)、2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(260mg,0.588mmol)、Pd(PPh3)4(57mg,0.0490mmol)、CuI(19mg,0.0980mmol)和Et3N(0.683mL,4.90mmol)合并在DMF(5mL)中。将搅拌的反应混合物脱气10分钟，然后加热到80℃，保持3小时，之后将其用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(45％-75％EtOAc/Hex)，得到萘基炔化合物(147mg,40％)。将这个产物溶解于DCM(10mL)并用TFA(5mL)处理。在搅拌20小时之后，将混合物浓缩。将残余物形成游离碱，然后用2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-戊酸(52mg,0.276mmol)、HATU(84mg,0.222mmol)和DMF(2mL)处理。将搅拌的混合物冷却到0℃并滴加DIPEA(0.160mL,0.923mmol)。将反应缓慢回温到室温过夜。在30小时之后，加入6滴5M NaOH并将混合物搅拌20分钟，之后将其用EtOAc稀释并用1M LiOH和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物(33mg,22％)。MS(ESI)m/z765[M+H]+。
实施例HB
4,4-二氟-吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(6-溴-萘-2-基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯：将2-溴-1-(6-溴-萘-2-基)-乙酮(1g,3.07mmol)和4,4-二氟-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯(849mg,3.38mmol)悬浮在MeCN(15mL)中并用Et3N(0.45mL,3.22mmol)处理。在搅拌过夜之后，将反应混合物浓缩。将得到的将残余物溶解于EtOAc并用水、NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗品物质通过二氧化硅柱色谱法纯化(0％-20％EtOAc/Hex)，得到标题化合物(1.27g,83％)。
2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-4,4-二氟-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将4,4-二氟-吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(6-溴-萘-2-基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯(1.2g,2.41mmol)用NH4OAc(3.72g,96.4mmol)和PhMe(48mL)处理。将反应混合物搅拌回流18小时。在这段时间之后，将其冷却到室温，用EtOAc稀释并用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。过滤并浓缩，得到粗品残余物，将其通过二氧化硅柱色谱法纯化(20％-60％EtOAc/Hex)，得到标题化合物(803mg,70％)。
(1-{2-[4-(6-{2-[4,4-二氟-1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基乙炔基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将2-[4-乙炔基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(199mg,0.508mmol)、2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-4,4-二氟-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(364mg,0.762mmol)、Pd(PPh3)4(118mg,0.102mmol)、CuI(19mg,0.102mmol)和三乙胺(0.71mL,5.08mmol)悬浮在DMF(5mL)中。反应混合物用鼓泡氮气脱气，然后加热到80℃，保持4小时。在这段时间之后，将混合物冷却到室温，用EtOAc稀释并用水、NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗品物质通过二氧化硅柱色谱法纯化(50％-100％EtOAc/Hex)，得到萘基炔(284mg,71％)。将这个物质的一部分(123mg,0.156mg)溶解于EtOH(4mL)并用浓盐酸处理。将反应混合物回流搅拌18小时。然后将溶液浓缩。得到的残余物用2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(60mg,0.343mmol)和HATU(130mg,0.343mmol)处理，悬浮在DMF(3mL)中并冷却到0℃。滴加DIPEA(0.272mL,1.56mmol)。在搅拌4小时之后，加入NaOH(5M，在H2O中，0.300mL,1.5mmol)。将这个混合物搅拌3小时，然后用EtOAc稀释并用1M LiOH洗涤(2x)，然后用盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物然后通过HPLC纯化，得到标题化合物(53mg,44％)。MS(ESI)m/z773[M+H]+。
实施例HC
[1-(4-氰基-2-{5-[6-(4-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丁基]-氨基甲酸甲基酯：将(1-{6-[5-(4-{6-[2-(4-氰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-萘-2-基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯-三盐酸盐(148mg,0.187mmol)、2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-戊酸(42mg,0.224mmol)和HATU(78mg,0.206mmol)合并在DMF(2mL)中并冷却到0℃。滴加DIPEA(0.163mL,0.935mmol)。将反应混合物缓慢地温热到室温。在12小时之后，将其用EtOAc稀释并用NaHCO3饱和水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物(80mg,50％)。MS(ESI)m/z854[M+H]+。
实施例HD
4-二氟甲氧基甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯：将4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(584mg,2.25mmol)和CuI(86mg,0.45mmol)悬浮在MeCN(10mL)中。将反应混合物加热到45℃并在30分钟过程中滴加二氟-氟磺酰基-乙酸(0.465mL,4.5mmol)。继续搅拌另一个3小时，之后将反应混合物冷却到室温并浓缩。将残余物处理在EtOAc中并用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(19％-40％EtOAc/Hex)，得到标题化合物(394mg,57％)。
4-二氟甲氧基甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯：将4-二氟甲氧基甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(398mg,1.29mmol)溶解于MeOH(8mL)并加入LiOH(1M，在H2O中，2mL,2mmol)。在室温搅拌5小时之后，减压除去MeOH。将水溶液倾倒到分液漏斗中，用1M HCl(2mL,2mmol)稀释并用DCM提取(3x)。合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于MeCN(4mL)并用2,4'-二溴苯乙酮(200mg,0.719mmol)、和三乙胺(0.100mL,0.719mmol)处理。在搅拌15小时之后，除去溶剂。将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(10％-35％EtOAc/Hex)，得到标题化合物(303mg,94％)。
2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-二氟甲氧基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将4-二氟甲氧基甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯(303mg,0.615mmol)溶解于PhMe(12mL)并用NH4OAc(948mg,12.3mmol)处理。将搅拌的混合物回流23小时，然后冷却到室温并用EtOAc稀释。有机相用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(25％-50％EtOAc/Hex)，得到标题化合物(130mg,45％)。
(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-二氟甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-二氟甲氧基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯溶解于DCM(4mL)并用HCl(4.0M，在二氧六环中，1mL,4mmol)处理。在2.5小时之后，将溶液浓缩并将残余物用2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(55mg,0.315mmol)和HATU(120mg,0.315mmol)处理。将固体悬浮在DMF(3mL)中并将反应混合物冷却到0℃，之后滴加三乙胺(0.25mL,1.43mmol)。在30分钟之后，将混合物温热到室温。在另一个1小时之后，将其用EtOAc稀释并用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。然后将其用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(60％-100％EtOAc/Hex)，得到标题化合物(92mg,61％)。
(1-{4-二氟甲氧基甲基-2-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-二氟甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(42mg,0.174mmol)、[2-甲基-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯(95mg,0.191mmol)、Pd(PPh3)4(20mg,0.0174mmol)和K2CO3(2M，在H2O中，0.191mL,0.383mmol)合并在1,2-二甲氧基乙烷(2mL)中。混合物用鼓泡的氮气脱气12分钟，然后加热到85℃，保持4小时。在冷却到室温之后，反应混合物用EtOAc稀释然后用水和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物(42mg,30％)。MS(ESI)m/z819[M+H]+。
实施例HE
3a,6a-二氢-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-羧酸甲氧基-甲基-酰胺：将3a,6a-二氢-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-羧酸(2g,10.86mmol)MeNHOMe-HCl(1.06g,10.86mmol)、HOBt(1.47g,10.86mmol)和DIPEA(5.9mL,33.67mmol)合并在DMF(40mL)中。向搅拌的混合物加入EDCI(2.72g,14.12mmol)。在5小时之后，加入EtOAc(100mL)并将有机物用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(20％-45％EtOAc/Hex)，得到标题化合物(1.98g,80％)。
1-(3a,6a-二氢-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-乙酮：将3a,6a-二氢-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(1.955g,8.60mmol)溶解于THF。将搅拌的溶液冷却到0℃，之后加入甲基溴化镁(1.4M，在PhMe中，8.6mL,12.04mmol)。使反应逐渐温热到室温过夜，然后通过添加10％HCl将其淬灭。水相用乙醚提取。有机相用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(1.98g,80％)。
2-溴-1-(3a,6a-二氢-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-乙酮：将1-(3a,6a-二氢-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-乙酮(453mg,2.48mmol)溶解于THF(12mL)并加入苯基三甲基铵三溴化物(932mg,2.48mmol)。在搅拌1小时之后，将悬浮液过滤通过CELITE。滤液用乙醚稀释，然后用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，其不经纯化进行随后操作。
吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-[2-(3a,6a-二氢-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-2-氧代-乙基]酯：将粗品2-溴-1-(3a,6a-二氢-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-乙酮(2.48mmol，假定起始原料完全转化)用Boc-脯氨酸和MeCN(25mL)处理。加入三乙胺并将溶液在室温搅拌1小时，然后浓缩。将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(14％-35％EtOAc/Hex)，得到标题化合物(595mg,61％)。
吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(5-溴-3a,6a-二氢-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯：将吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-[2-(3a,6a-二氢-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-2-氧代-乙基]酯(595mg,1.5mmol)溶解于DMF(7.5mL)并用N—溴琥珀酰亚胺(295mg,1.65mmol)处理。将反应混合物室温搅拌4天，然后用EtOAc稀释并用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(20％-50％EtOAc/Hex)，得到标题化合物(469mg,66％)。
2-[5-(5-溴-3a,6a-二氢-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将吡咯烷-1,2-二羧酸2-[2-(5-溴-3a,6a-二氢-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁基酯(480mg,1.01mmol)用PhMe(10mL)和乙酸铵(1.56g,20.24mmol)处理。将反应混合物在搅拌的同时回流16小时，然后冷却到室温。加入EtOAc并将有机相用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。在将其用MgSO4干燥之后，过滤并浓缩。将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(25％-60％EtOAc/Hex)，得到标题化合物(378mg,82％)。
2-{5-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3a,6a-二氢-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将2-[5-(5-溴-3a,6a-二氢-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(273mg,0.598mmol)、双(频哪醇根合)二硼(0.228mg,0.897mmol)、Pd(dppf)2CL2(44mg,0.0598mmol)和KOAc(176mg,1.79mmol)合并在二氧六环中并通过鼓泡氮气脱气12分钟。然后将反应混合物在85℃搅拌2.5小时，冷却到室温并用EtOAc稀释。有机混合物用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，之后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(25％-60％EtOAc/Hex)，得到标题化合物(0.159g,53％)。产物含等摩尔的副产物杂质，认为该副产物是水解脱溴(proteodebrominated)的原料。
[1-(2-{5-[5-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-3a,6a-二氢-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：将2-{5-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3a,6a-二氢-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(159mg,0.317mmol)、2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(124mg,0.317mmol)、Pd(PPh3)4(37mg,0.0317mmol)和K2CO3(2M，在H2O中，0.32mL,0.64mmol)合并在1,2-二甲氧基乙烷(3mL)中并用氮气鼓泡脱气10分钟。将搅拌的反应混合物温热到85℃，保持3.5小时，然后冷却到室温并用EtOAc稀释。有机相用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，之后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(EtOAc，然后5％MeOH/DCM)，得到Suzuki-偶联产物(89mg,41％)。这个物质溶解于DCM(4mL)并用HCl处理(4M，在二氧六环中，1mL,4mmol)。在搅拌73分钟之后，反应混合物用EtOAc稀释，将固体滤出并用EtOAc漂洗。将固体干燥，然后与2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(37mg,0.212mmol)、HATU(81mg,0.212mmol)和DMF(2mL)合并。将搅拌的反应混合物冷却到0℃并滴加DIPEA(0.17mL,0.96mmol)。在15分钟之后，将其温热到室温。17小时后，反应混合物用EtOAc稀释。有机相用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，之后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物(23mg,22％)。MS(ESI)m/z801[M+H]+。
实施例HF
(1-{2-[5-(5-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-3a,6a-二氢-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将2-[5-(5-溴-3a,6a-二氢-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(100mg,0.219mmol)、(2-甲基-1-{2-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-丙基)-氨基甲酸甲基酯(117mg,0.283mmol)、Pd(PPh3)4(51mg,0.0438mmol)和K2CO3(2M，在H2O中，0.33mL,0.66mmol)合并在1,2-二甲氧基乙烷(4mL)中并用氮气鼓泡脱气10分钟。将搅拌的反应混合物温热到85℃，保持3.5小时，然后冷却到室温并用EtOAc稀释。有机相用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，之后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(EtOAc)，得到Suzuki-偶联产物(71mg,49％)。将这个物质溶解于DCM(4mL)并用HCl处理(4M，在二氧六环中，1mL,4mmol)。在搅拌97分钟之后，将反应混合物浓缩。将固体干燥，然后与2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(39mg,0.225mmol)、HATU(86mg,0.225mmol)和DMF(4mL)合并。将搅拌的反应混合物冷却到0℃并且滴加DIPEA(0.18mL,1.07mmol)。在30分钟之后，将其温热到室温。12分钟后，反应混合物用EtOAc稀释。有机相用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，之后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物(32mg,39％)。MS(ESI)m/z775[M+H]+。
实施例HG
(1-{2-[5-(5-溴-3a,6a-二氢-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将2-[5-(5-溴-3a,6a-二氢-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(250mg,0.548mmol)溶解于DCM(4mL)并用HCl(4M，在二氧六环中，1mL,4mmol)处理。在搅拌1.5小时之后，将反应混合物浓缩。将固体干燥，然后与2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(106mg,0.603mmol)、HATU(229mg,0.603mmol)和DMF(6mL)合并。将搅拌的反应混合物冷却到0℃并滴加DIPEA(0.48mL,2.74mmol)。在50分钟之后，将其温热到室温。12分钟后，反应混合物用EtOAc稀释。有机相用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，之后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化，得到标题化合物(252mg,90％)。
(1-{2-[5-(5-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基乙炔基}-3a,6a-二氢-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将(1-{2-[5-(5-溴-3a,6a-二氢-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(140mg,0.440mmol)、{1-[2-(5-乙炔基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(130mg,0.254mmol)、Pd(PPh3)4(29mg,0.0254mmol)、CuI(10mg,0.0508mmol)和三乙胺(0.354mmol,2.54mmol)合并在DMF(2.5mL)中并用氮气脱气17分钟。将反应加热到85℃，保持4小时，然后冷却到室温，用EtOAc稀释并用NaHCO3饱和水溶液(2x)和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物通过HPLC色谱法纯化，得到标题化合物(34mg,18％)。MS(ESI)m/z749[M+H]+。
实施例HH
[2-氧代-1-苯基-2-(2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-基)-乙基]-氨基甲酸甲基酯：将2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(530mg,1.21mmol)溶解于DCM(4mL)并用HCl(4M，在二氧六环中，1mL,4mmol)处理。将反应混合物室温搅拌19小时，然后将固体滤出并用DCM漂洗。在充分干燥之后(461mg,92％)，将这个固体的一部分(200mg,0.485mmol)与甲氧基羰基氨基-苯基-乙酸(122mg,0.582mmol)和HATU(221mg,0.582mmol)合并，悬浮在DCM(5mL)中并加入K3PO4(309mg,1.455mmol)。在搅拌24小时之后，反应混合物用EtOAc稀释并用1M LiOH和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(75％-100％EtOAc)，得到标题化合物(204mg,79％)。
{2-甲基-1-[2-(5-{5-[4-(2-{1-[2-(甲基过氧基甲基-氨基)-2-苯基-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-3a,6a-二氢-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-氨基甲酸甲基酯：将[2-氧代-1-苯基-2-(2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-基)-乙基]-氨基甲酸甲基酯(204mg,0.385mmol)、(1-{2-[5-(5-溴-3a,6a-二氢-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(137mg,0.268mmol)、Pd(PPh3)4(31mg,0.0268mmol)和K2CO3(2M，在H2O中，0.4mL,0.8mmol)合并在1,2-二甲氧基乙烷(2.7mL)中。在用氮气脱气10分钟之后，将反应混合物加热到85℃，保持19小时。在这段时间之后，将其冷却并用MeOH稀释。将悬浮液过滤通过硫醇SPE筒柱以除去钯，然后浓缩。将粗品残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物(103mg,46％)。MS(ESI)m/z835[M+H]+。
实施例HI
2-溴-3,5-二甲氧基-苯甲酸甲基酯：将3,5-二甲氧基-苯甲酸甲基酯(4.0g)溶解于MeCN(28mL)，并在0℃加入NBS(4.4g)。在室温搅拌3小时之后，加入饱和的Na2SO3(15mL)。将混合物真空蒸发并用乙醚提取(1x,500mL)。在除去溶剂之后，将粗品物质进行硅胶色谱分离，使用10-40％乙酸乙酯和己烷的洗脱剂。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂，得到2-溴-3,5-二甲氧基-苯甲酸甲基酯(5.2g,93％)，为澄清的油状物。
4,6,4’,6’-四甲氧基-联苯-2,2’-二羧酸二甲基酯：将2-溴-3,5-二甲氧基-苯甲酸甲基酯(5.2g)溶解于DMF(16mL)，并加入Cu粉末(2.4g)。在150℃搅拌3天之后，将混合物过滤并真空蒸发。将粗品物质进行硅胶色谱，使用30-60％乙酸乙酯和己烷的洗脱剂。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂，得到4,6,4’,6’-四甲氧基-联苯-2,2’-二羧酸二甲基酯(2.5g,68％)，为澄清的油状物。
(6’-羟基甲基-4,6,2’,4’-四甲氧基-联苯-2-基)-甲醇：将4,6,4’,6’-四甲氧基-联苯-2,2’-二羧酸二甲基酯(2.5g)溶解于THF(96mL)，并加入含1M LiAlH4的THF(9.6mL)。在室温搅拌过夜之后，通过水淬灭混合物和加入2N HCl(24mL)。将混合物真空蒸发并用DCM(300mL)和水(200mL)分配。有机层用Na2SO4干燥并用DCM结晶，得到(6’-羟基甲基-4,6,2’,4’-四甲氧基-联苯-2-基)-甲醇(1.7g,77％)，为淡蓝白色三斜晶体。
6,6’-双-溴甲基-2,4,2’,4’-四甲氧基-联苯：将(6’-羟基甲基-4,6,2’,4’-四甲氧基-联苯-2-基)-甲醇(779mg)溶解于DCM(5.8mL)，并在0℃缓慢加入PBr3(527μl)。在0℃搅拌30分钟和室温搅拌1小时之后，加入H2O(40mL)。将混合物用乙醚提取(1x,50mL)。在除去溶剂之后，将粗品物质进行硅胶色谱，使用10-40％乙酸乙酯和己烷的洗脱剂。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂，得到6,6’-双-溴甲基-2,4,2’,4’-四甲氧基-联苯(700mg,65％)，为浓稠的油状物。
6,6’-双-溴甲基-联苯-2,4,2’,4’-四酚：将6,6’-双-溴甲基-2,4,2’,4’-四甲氧基-联苯(685mg)溶解于DCM(3.0mL)，并缓慢加入含1M BBr3的DCM(16.4mL)。在搅拌2天之后，将混合物倾倒在冰上并浓缩。将粗品物质不经进一步纯化用于下一步。
5-10-二氢-色烯并[5,4,3-cde]色烯-2,7-二醇：将粗品6,6’-双-溴甲基-联苯-2,4,2’,4’-四酚溶解于DMF(30mL)，并加入Cs2CO3(1.9g)。在室温搅拌1小时之后，混合物用1NHCl(100mL)和乙酸乙酯(100mL)分配，并用乙酸乙酯提取(3X,100mL)。在除去溶剂之后，将粗品物质进行硅胶色谱，使用10-15％甲醇和DCM的洗脱剂。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂，得到5-10-二氢-色烯并[5,4,3-cde]色烯-2,7-二醇(301mg,84％)，为白色的固体。
三氟-甲磺酸7-三氟甲烷磺酰基氧基-5,10-二氢-色烯并[5,4,3-cde]色烯-2-基酯：将5-10-二氢-色烯并[5,4,3-cde]色烯-2,7-二醇(290mg)溶解于DCM(12mL)，并加入Tf2O(1.2mL)和吡啶(969μl)。在室温搅拌过夜之后，将混合物用2N HCl(50mL)和DCM(50mL)分配，并用2N HCl(2x50mL)和饱和的碳酸氢钠(1x50mL)洗涤。在除去溶剂之后，得到的油状物进行硅胶色谱，使用0-30％乙酸乙酯和己烷的洗脱剂。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂，得到三氟-甲磺酸7-三氟甲烷磺酰基氧基-5,10-二氢-色烯并[5,4,3-cde]色烯-2-基酯(472mg,78％)，为灰白色的固体。
(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-5,10-二氢-色烯并[5,4,3-cde]色烯-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：根据用于制备(1-{2-[5-(2-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-6-H-二苯并[c,h]色烯-8-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯的方法制备标题化合物，用三氟-甲磺酸7-三氟甲烷磺酰基氧基-5,10-二氢-色烯并[5,4,3-cde]色烯-2-基酯替换三氟-甲磺酸2-三氟甲烷磺酰基氧基-6-H-二苯并[c,h]色烯-8-基酯。
实施例HJ
3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯。向[2-甲基-1-(6-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯(0.95g,1.82mmol)和3-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(0.96g,1.82mmol,1equiv.)在DME(20mL)中的溶液加入K2CO3(2M水溶液，3.6mL,7.2mmol,4equiv.)和Pd(PPh3)4(0.11g,0.09mmol,0.05equiv.)。将浆状物脱气5分钟并加热到80℃，保持12小时。得到的反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。水层用EtOAc反萃取，合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品油状物通过柱色谱法纯化(SiO2，含50→100％EtOAc的己烷)，得到3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(0.53g,37％)，为黄色粉末。LCMS-ESI+：计算值C46H53N7O5:783.4(M+)；实测值：784.3(M+H+)。
[1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-环丙基-2-甲氧基羰基氨基-乙酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯。向3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(0.05g,0.06mmol)在MeOH(0.1mL)中的浆状物加入在二氧六环中的HCl(4M,0.6mL)。将得到的溶液室温搅拌1小时并浓缩到干燥。然后加入环丙基-甲氧基羰基氨基-乙酸(0.02g,0.09mmol,1.5equiv.)和CH2Cl2(0.6mL)，随后加入HATU(0.03g,0.08mmol,1.25equiv.)和NMM(0.05mL,0.45mmol,5equiv.)。将得到的溶液室温搅拌18小时。将反应混合物浓缩并通过制备性HPLC纯化(Gemini,含15→40％MeCN的H2O(0.1％甲酸))并冷冻干燥，得到[1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-环丙基-2-甲氧基羰基氨基-乙酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(0.03g,49％)，为白色的粉末。LCMS-ESI+：计算值C48H54N8O6:838.4(M+)；实测值：839.9(M+H+)。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：(旋转异构体的混合物)8.22(s,2H),7.81-7.96(m,10H),7.63(d,1H),7.29(d,1H),5.18(t,1H),4.56(d,1H),3.96(t,1H),3.74(m,1H),3.51(s,6H),3.12(t,1H),2.48(s,1H),1.93-2.29(m,6H),1.58-1.77(m,5H),0.85(d,3H),0.80(d,3H),0.58(m,4H),0.34(m,1H),0.26(m,1H),0.03(m,1H),0.12(m,1H)。
实施例HK
[1-(3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-环丙基-2-甲氧基羰基氨基-乙酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯。这个化合物根据用于[1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-环丙基-2-甲氧基羰基氨基-乙酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯的操作使用6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁基酯(0.05g,0.06mmol)制备，得到[1-(3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-环丙基-2-甲氧基羰基氨基-乙酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(0.02g,46％)，为白色的粉末。LCMS-ESI+：计算值C48H54N8O6:838.4(M+)；实测值：839.9(M+H+)。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：(旋转异构体的混合物)8.18(s,2H),7.80-7.91(m,10H),7.58(s,1H),7.14(d,1H),5.19(d,1H),4.50(d,1H),4.13(t,1H),3.57(m,1H),3.51(s,6H),3.28(m,1H),2.48(s,1H),1.94-2.04(m,2H),1.71-1.83(m,5H),1.42-1.49(m,4H),0.97(d,3H),0.87(d,3H),0.52-0.68(m,4H),0.33(m,1H),0.23(m,1H),0.03(m,1H),0.12(m,1H)。
实施例HL
2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。向2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.00g,2.5mmol)和[2-甲基-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯(1.97g,3.6mmol,1.5equiv.)在DME(12.5mL)中的溶液加入K3PO4(2M水溶液，3.9mL,7.8mmol,3equiv.)、Pd2dba3(0.12g,0.13mmol,0.05equiv.)、和Xantphos(0.15g,0.26mmol,0.1equiv.)。将浆状物用氩气脱气5分钟并加热到80℃，保持18小时。得到的反应混合物用EtOAc/MeOH(10:1)稀释，过滤通过CELITE。将溶液用水和盐水洗涤。水层用EtOAc反萃取并将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品油状物通过柱色谱法纯化(SiO2,含50→100％EtOAc的己烷)，得到2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.93g,49％)，为黄色粉末。LCMS-ESI+：计算值C42H49N7O5:731.4(M+)；实测值：732.9(M+H+)。
{2-甲基-1-[2-(5-{6-[4-(2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-氨基甲酸甲基酯。向2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.1g,0.14mmol)在MeOH(0.15mL)中的浆状物加入在二氧六环中的HCl(4M,0.7mL)。将得到的溶液室温搅拌1小时并用Et2O稀释。将得到的沉淀物过滤并干燥，得到{2-甲基-1-[2-(5-{6-[4-(2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-氨基甲酸甲基酯三盐酸盐(0.09g,87％)，为白色的粉末。LCMS-ESI+：计算值C37H41N7O3:631.3(M+)；实测值：632.7(M+H+)。
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2S)-(2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯。向{2-甲基-1-[2-(5-{6-[4-(2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-氨基甲酸甲基酯(0.045g,0.06mmol)和(S)-甲氧基羰基氨基-苯基-乙酸(0.02g,0.09mmol,1.5equiv.)在CH2Cl2(0.6mL)中的浆状物加入HATU(0.03g,0.08,1.25equiv.)和K3PO4(0.05g,0.22mmol,3equiv.)。将反应混合物室温搅拌18小时并用CH2Cl2稀释。将盐过滤并将滤液浓缩。将粗品油状物通过制备性HPLC纯化(Gemini,含15→40％MeCN的H2O(0.1％甲酸))并冷冻干燥，得到[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2S)-(2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(0.03g,65％)，为白色的粉末。LCMS-ESI+：计算值C47H50N8O6:822.4(M+)；实测值：823.5(M+H+)。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：(旋转异构体的混合物)7.64-8.03(m,9H),7.20-7.40(m,6H),7.17(s,2H),6.14(m,1H),5.53(dd,2H),5.25-5.33(m,2H),4.33(t,1H),3.85(m,1H),3.73(m,1H),3.68(s,3H),3.66(s,3H),3.27(m,1H),2.86-2.96(m,3H),2.35(m,1H),1.94-2.23(m,6H),0.87-0.90(m,6H)。
实施例HM
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2R)-(2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯。这个化合物根据用于[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2S)-(2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯使用(R)-甲氧基羰基氨基-苯基-乙酸(0.02g,0.09mmol,1.5equiv.)的操作制备，得到[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2R)-(2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(0.03g,65％)，为白色的粉末。LCMS-ESI+：计算值C47H50N8O6:822.4(M+)；实测值：823.8(M+H+)。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：(旋转异构体的混合物)7.62-8.02(m,9H),7.36-7.43(m,6H),7.22(s,2H),6.01(s,1H),5.29-5.53(m,4H),4.35(t,1H),3.73-3.87(m,2H),3.68(s,3H),3.63(s,3H),3.22(q,2H),2.82-2.96(m,2H),2.37(m,1H),2.23(m,2H),1.90-2.11(m,4H),0.87-0.93(m,6H)。
实施例HN
[1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2S)-(2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯。这个化合物根据用于[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2S)-(2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯的操作使用(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(1.0g,2.2mmol)和2-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.6g,3.4mmol,1.5equiv.)制备，得到[1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(0.03g,54％)，为白色的粉末。LCMS-ESI+：计算值C47H50N8O6:822.4(M+)；实测值：823.9(M+H+)。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：(旋转异构体的混合物)7.52-7.93(m,9H),7.27-7.42(m,6H),7.16(s,2H),6.08(m,1H),5.48-5.56(m,2H),5.34(s,1H),5.24(s,1H),4.35(t,1H),3.93(m,1H),3.73(m,1H),3.68(s,3H),3.66(s,3H),3.38(m,1H),2.78-2.83(m,3H),2.36(m,1H),2.04-2.23(m,6H),0.86-0.97(m,6H)。
实施例HO
[1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2R)-(2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯。这个化合物根据用于[1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2S)-(2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯的操作使用(R)-甲氧基羰基氨基-苯基-乙酸(0.02g,0.09mmol,1.5equiv.)制备，得到[1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(0.03g,58％)，为白色的粉末。LCMS-ESI+：计算值C47H50N8O6:822.4(M+)；实测值：823.8(M+H+)。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：(旋转异构体的混合物)7.62-7.87(m,9H),7.29-7.43(m,6H),7.18(s,2H),6.09(m,1H),5.46(m,2H),5.33(s,1H),5.27(s,1H),4.33(t,1H),3.84(m,1H),3.71(m,1H),3.68(s,3H),3.61(s,3H),3.24(m,1H),2.83-2.93(m,3H),2.35(m,1H),1.92-2.23(m,6H),0.86-0.97(m,6H)。
实施例HP
2-[5-(6-{4-[2-(1-叔丁基氧基羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。向2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.39g,1.0mmol)和双(频哪醇根合)二硼烷(0.31g,1.2mmol,1.2equiv.)在二氧六环(5mL)中的溶液加入KOAc(0.30g,3.0mmol,3equiv.)和Pd(dppf)Cl2(0.04g,0.05mmol,0.05equiv.)。将浆状物用氩气脱气5分钟并加热到85℃，保持2.5小时。将得到的溶液冷却到室温并加入2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.45g,1.0mmol,1equiv.)和K3PO4(2M的水溶液，1.75mL,3.5mmol,3.5equiv.)。将反应混合物加热到85℃，保持6小时。浆状物过滤通过CELITE并浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化(SiO2,含50→100％EtOAc的己烷(2％MeOH))和通过制备性HPLC纯化(Gemini,含15→40％MeCN的H2O(0.1％甲酸))，得到2-[5-(6-{4-[2-(1-叔丁基氧基羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.07g,10％)，为白色的粉末。LCMS-ESI+：计算值C40H46N6O4:674.4(M+)；实测值：675.6(M+H+)。
[2-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基-乙基]-氨基甲酸甲基酯。向2-[5-(6-{4-[2-(1-叔丁基氧基羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.07g,0.09mmol)在MeOH(0.1mL)中的浆状物加入在二氧六环中的HCl(4M,1.5mL)。将得到的溶液室温搅拌2小时，用NaOH(2N)碱化。将粗产物用CH2Cl2提取。将有机提取物合并，用Na2SO4干燥并浓缩。然后加入(R)-甲氧基羰基氨基-苯基-乙酸(0.08g,0.4mmol,4.4equiv.)和DMF(1.0mL)，随后加入DEPBT(0.12g,0.4,4equiv.)和NaHCO3(0.04g,0.43mmol,4equiv.)。将得到的浆状物室温搅拌7天。反应混合物通过制备性HPLC纯化(Gemini,含15→40％MeCN的H2O(0.1％甲酸))并冷冻干燥，得到[2-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基-乙基]-氨基甲酸甲基酯(0.04g,49％)，为白色的粉末。LCMS-ESI+：计算值C50H48N8O6:856.4(M+)；实测值：858.1(M+H+)。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：(旋转异构体的混合物)10.32-10.45(m,2H),8.26(s,1H),8.00(s,1H),7.72-7.98(m,8H),7.19-7.50(m,12H),6.07(m,2H),5.28-5.55(m,4H),3.73(m,2H),3.66(s,3H),3.65(s,3H),3.22(m,2H),2.86-2.96(m,2H),2.22(m,2H),2.04(m,2H),1.92(m,2H)。
实施例HQ
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-2-邻甲苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯。这个化合物根据用于[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2S)-(2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯的操作使用甲氧基羰基氨基-邻甲苯基-乙酸(0.03g,0.12mmol,1.75equiv.)制备，得到[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-2-邻甲苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(0.03g,50％)，为白色的粉末。LCMS-ESI+：计算值C48H52N8O6:836.4(M+)；实测值：837.4(M+H+)。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：(非对映体混合物)7.61-8.00(m,16H),7.18-7.41(m,12H),7.10(s,2H),5.28-5.63(m,10H),4.36(t,2H),3.72-3.86(m,4H),3.68(s,6H),3.66(s,6H),2.79-3.07(m,8H),2.50(s,3H),2.44(s,3H),2.38(m,4H),1.86-2.28(m,8H),0.88-0.94(m,12H)。
实施例HR
{1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-甲氧基羰基氨基-2-(2-甲氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯。向{2-甲基-1-[2-(5-{6-[4-(2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-氨基甲酸甲基酯(0.04g,0.05mmol)和(S)-甲氧基羰基氨基-(2-甲氧基-苯基)-乙酸(0.02g,0.08mmol,1.5equiv.)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液加入K3PO4(0.03g,0.15mmol,3equiv.)。将浆状物冷却到0℃，加入COMU(0.03g,0.06mmol,1.25equiv.)并将反应在0℃搅拌1小时。浆状物用CH2Cl2稀释并过滤。将滤液浓缩并将粗产物通过制备性HPLC纯化(Gemini,含15→40％MeCN的H2O(0.1％甲酸))并冷冻干燥，得到{1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-甲氧基羰基氨基-2-(2-甲氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(0.02g,50％)，为白色的粉末。LCMS-ESI+：计算值C48H52N8O7:852.4(M+)；实测值：853.6(M+H+)。1H-NMR：400MHz,(丙酮-d6)δ：(旋转异构体的混合物)10.96-11.01(m,2H),8.29(s,1H),8.07(s,1H),7.73-7.89(m,7H),7.35-7.48(m,4H),7.33(t,1H),7.05(d,1H),6.96(t,1H),6.36(d,1H),5.91(d,1H),5.21-5.26(m,3H),4.29(t,1H),3.90(s,3H),3.78-3.93(m,2H),3.60(s,3H),3.58(s,3H),3.30(q,2H),2.59-2.65(m,2H),2.36(m,1H),1.90-2.21(m,6H),0.85-0.93(m,6H)。
实施例HS
(1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-氮杂环丁烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯
(1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-氮杂环丁烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯根据方法YYY制备，用氮杂环丁烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯代替吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯。C41H48N8O6计算值：748.4；实测值：[M+1]+749.4；rt＝1.59分钟。1H(DMSO-d6)：δ＝8.31(d,J＝6.4Hz,2H),8.16(m,2H),8.04(m,2H),7.98(m,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(s,2H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),5.49(t,J＝6.8Hz,1H),5.15(t,J＝6.8Hz,1H),4.41(m,2H),4.12(t,J＝8.0Hz,2H),3.85(m,1H),3.78(t,J＝8.0Hz,1H),3.55(s,3H),3.53(s,3H),2.76(m,1H),2.65(m,1H),2.41(m,1H),2.17-2.08(m,2H),2.03(m,2H),1.86(m,1H),0.83(m,6H)。
实施例HT
(1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-氮杂环丁烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯
(1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-氮杂环丁烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯根据方法YYY用氮杂环丁烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯代替吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯制备。C43H50N8O6：计算值：774.4；实测值：[M+1]+775.8；rt＝1.66分钟。1H(DMSO-d6)：δ＝8.11(s,1H),7.91(m,3H),7.86(m,5H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),5.47(t,J＝6.4Hz,1H),5.12(t,J＝7.2Hz,1H),4.40(m,2H),4.11(t,J＝7.6Hz,1H),3.84(m,2H),3.69(m,2H),3.55(s,3H),3.53(s,3H),2.75(m,1H),2.63(m,1H),2.39(m,1H),2.18-2.03(m,2H),2.01(m,2H),1.86(m,1H),0.83(m,6H)。
实施例HU
2-异丙基-3,6-二甲氧基-5-(3,3,3-三氟-丙基)-2,5-二氢-吡嗪：在氩气下在-78℃向搅拌的2-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢-吡嗪(1mL,5.58mmol)的THF(13.5mL)溶液中加入正丁基锂的溶液(2.5M,2.3mL,5.75mmol)。将溶液在-78℃搅拌30分钟。缓慢地加入1-碘-3,3,3-三氟丙烷(925μL,5.87mmol)的THF(11.5mL)溶液。将得到的溶液在-78℃搅拌5小时，温热到室温并用乙酸乙酯稀释。有机层依次用饱和水溶液NH4Cl溶液、水和盐水洗涤。然后干燥有机层(MgSO4)，浓缩并通过快速色谱纯化，得到2-异丙基-3,6-二甲氧基-5-(3,3,3-三氟-丙基)-2,5-二氢-吡嗪(915mg,59％)。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：4.04-3.99(m,1H),3.98-3.95(m,1H),3.71(s,3H),3.68(s,3H),2.29-2.20(m,1H),2.18-2.04(m,3H),1.94-1.84(m,1H),1.03(d,J＝6.9Hz,3H),0.71(d,J＝6.8Hz,3H)ppm。
5,5,5-三氟-2-甲氧基羰基氨基-戊酸甲基酯：将2-异丙基-3,6-二甲氧基-5-(3,3,3-三氟-丙基)-2,5-二氢-吡嗪(725mg,2.59mmol)在0.25N HCl中的溶液室温搅拌3小时。将水溶液用乙酸乙酯洗涤一次。将乙酸乙酯漂洗液抛弃并将水层用NaHCO3饱和水溶液碱化到pH～10。水层用乙酸乙酯提取两次。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到含D-缬氨酸甲基酯杂质的粗品(2S)-氨基-5,5,5-三氟-戊酸甲基酯。将粗品物质溶解于二氯甲烷(20mL)并冷却到0℃。向溶液中依次加入三乙胺(1.75mL,12.6mmol)和氯甲酸甲酯(480μL,6.2mmol)。在1小时之后，将反应浓缩并通过快速色谱纯化，得到5,5,5-三氟-2-甲氧基-羰基氨基-戊酸甲基酯(465mg,74％)。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：5.27(br,1H),4.42(br,1H),3.79(s,3H),3.70(s,3H),2.29-2.09(m,3H),1.94-1.84(m,1H)ppm。
2-[5-(4'-{2-[1-(5,5,5-三氟-2-甲氧基羰基氨基-戊酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：向5,5,5-三氟-2-甲氧基羰基氨基-戊酸甲基酯(194mg,0.80mmol)在甲醇(3mL)中的溶液加入LiOH水溶液(1M,2mL,2mmol)。将得到的溶液室温搅拌45分钟，然后用乙酸乙酯洗涤。将乙酸乙酯洗涤液抛弃并将水层用浓盐酸酸化。将酸化的水层用乙酸乙酯提取两次。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩，得到干净的5,5,5-三氟-2-甲氧基-羰基氨基-戊酸。向戊酸在二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液加入HATU(300mg,0.79mmol)。在搅拌5分钟之后，向反应加入2-{5-[4'-(2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(412mg,0.79mmol)的二甲基甲酰胺(1.9mL)溶液，随后立即加入二异丙基乙胺(275μL,1.58mmol)。将反应在室温搅拌1小时，然后用乙酸乙酯稀释。有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速色谱法纯化，得到2-[5-(4'-{2-[1-(5,5,5-三氟-2-甲氧基羰基氨基-戊酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(340mg,59％)。LCMS-ESI+：计算值：C38H44F3N7O5:735.34；实测值：[M+1]+：736.05。
[4,4,4-三氟-1-(2-{5-[4'-(2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丁基]-氨基甲酸甲基酯：向2-[5-(4'-{2-[1-(5,5,5-三氟-2-甲氧基羰基氨基-戊酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(340mg,0.46mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入三氟乙酸(1mL)。将反应在室温搅拌3小时，然后充分浓缩。将得到的残余物溶解于二氯甲烷并用NaHCO3饱和水溶液洗涤三次。将有机层干燥(MgSO4)，并浓缩，得到将粗品游离吡咯烷(270mg,92％)，其纯度足以不经进一步纯化使用。LCMS-ESI+：计算值：C33H36F3N7O3:635.28；实测值：[M+1]+：636.17。
(4,4,4-三氟-1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-丁基)-氨基甲酸甲基酯：向粗品[4,4,4-三氟-1-(2-{5-[4'-(2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丁基]-氨基甲酸甲基酯(125mg,0.20mmol)的二甲基甲酰胺(0.6mL)溶液加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(38mg,0.22mmol)和HATU(82mg,0.22mmol)的二甲基甲酰胺(0.6mL)溶液。然后加入二异丙基乙胺(70μL,0.40mmol)并将反应在室温搅拌16小时。将溶液浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(Gemini,15-50％ACN/H2O+0.1％HCO2H)，得到(4,4,4-三氟-1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-丁基)-氨基甲酸甲基酯(73mg,47％)。LCMS-ESI+：计算值：C40H47F3N8O6:792.85；实测值：[M+1]+：794.33。1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ：7.82-7.70(m,4H),7.68-7.63(m,4H),7.32-7.31(m,2H),5.20-5.16(m,2H),4.56-4.51(m,1H),4.26-4.22(m,1H),4.04-3.96(m,1H),3.91-3.84(m,2H),3.67(s,3H),3.66(s,3H),3.51-3.46(m,1H),2.38-1.96(m,12H),1.90-1.78(m,1H),1.01-0.89(m,6H)ppm。
实施例HV
(4,4,4-三氟-1-{2-[5-(4'-{2-[1-(5,5,5-三氟-2-甲氧基羰基氨基-戊酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-丁基)-氨基甲酸甲基酯：向粗品[4,4,4-三氟-1-(2-{5-[4'-(2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丁基]-氨基甲酸甲基酯(115mg,0.18mmol)的二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液加入5,5,5-三氟-2-甲氧基羰基氨基-戊酸(44mg,0.19mmol)和HATU(72mg,0.19mmol)的二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液。然后加入二异丙基乙胺(65μL,0.37mmol)并将反应在室温搅拌16小时。将溶液浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(Gemini,15-50％ACN/H2O+0.1％HCO2H)，得到(4,4,4-三氟-1-{2-[5-(4'-{2-[1-(5,5,5-三氟-2-甲氧基羰基氨基-戊酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-丁基)-氨基甲酸甲基酯(35mg,23％)。LCMS-ESI+：计算值：C40H44F6N8O6:846.82；实测值：[M+1]+：847.34。1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ：7.81-7.72(m,4H),7.67-7.64(m,4H),7.38-7.32(m,2H),5.20-5.16(m,2H),4.55-4.51(m,2H),3.91-3.86(m,4H),3.67(s,6H),2.38-2.20(m,8H),2.18-1.79(m,8H)ppm。
2-异丙基-3,6-二甲氧基-5-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-乙基]-2,5-二氢-吡嗪：这个化合物通过与2-异丙基-3,6-二甲氧基-5-(3,3,3-三氟-丙基)-2,5-二氢-吡嗪相同的操作以65％收率制得，1-碘-3,3,3-三氟丙烷替换为2-(2-溴乙氧基)-1,1,1-三氟乙烷。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：4.11-4.05(m,1H),3.95(t,J＝3.5Hz,1H),3.86-3.75(m,3H),3.74-3.66(m,7H),2.30-2.18(m,2H),1.92-1.82(m,1H),1.03(d,J＝6.9Hz,3H),0.70(d,J＝6.8Hz,3H)ppm。
2-甲氧基羰基氨基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-丁酸甲基酯：这个化合物通过与5,5,5-三氟-2-甲氧基羰基氨基-戊酸甲基酯相同的操作制得，使用2-异丙基-3,6-二甲氧基-5-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-乙基]-2,5-二氢吡嗪作为起始原料。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：5.51-5.43(br,1H),4.51-4.43(m,1H),3.83-3.63(m,10H),2.22-2.13(m,1H),2.13-2.03(m,1H)ppm。
2-{5-[4'-(2-{1-[2-甲氧基羰基氨基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-丁酰基]-吡咯烷-2-基}-3H-咪唑-4-基)-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：这个化合物通过与2-[5-(4'-{2-[1-(5,5,5-三氟-2-甲氧基羰基氨基-戊酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯相同的操作以74％收率制得，使用2-甲氧基羰基氨基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-丁酸甲基酯作为起始原料。LCMS-ESI+：计算值：C39H46F3N7O6:765.35；实测值：[M+1]+：766.12。
[1-(2-{5-[4'-(2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯：这个化合物通过与[4,4,4-三氟-1-(2-{5-[4'-(2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丁基]-氨基甲酸甲基酯相同的操作制得，使用2-{5-[4'-(2-{1-[2-甲氧基羰基氨基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-丁酰基]-吡咯烷-2-基}-3H-咪唑-4-基)-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯作为起始原料。LCMS-ESI+：计算值：C34H38F3N7O4:665.29；实测值：[M+1]+：666.20。
实施例HW
向L-缬氨酸,d8(Cambridge Isotope Laboratories,0.4949g)在1N氢氧化钠(3.95mL)中的溶液加入碳酸钠(0.419g)。将溶液冷却到0℃并在30分钟过程中滴加氯甲酸甲酯(0.289mL)，将反应混合物在0℃搅拌3小时。反应混合物用乙醚洗涤(3x15mL)，用浓盐酸将水层酸化到pH＝1。水层用二氯甲烷提取(3x15mL)并将有机层干燥(MgSO4)并浓缩，得到2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸,d8，为白色的固体(0.5681g)。
LCMS-ESI-：计算值C7H5D8NO4:184.2(M+H+)；实测值：184.0(M+H+)。
将羟基苯并三唑(0.242g)、1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳二亚胺-HCl(0.328g)和2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸,d8(0.315g)的DMF(5.0mL)溶液在室温搅拌1小时。将反应混合物冷却到0℃并且加入2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基)-6-{7-[5-(5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基)-1H-吡咯-2-基]-9,9-二氟-9H-芴-2-基}-1H-苯并咪唑的DMF(2.0mL)溶液，随后在15分钟过程中滴加二异丙基乙胺。将反应混合物温热到室温过夜，用乙酸乙酯稀释并用盐水、盐水/饱和的碳酸氢钠溶液(1:1)洗涤，水层用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0-5％甲醇/乙酸乙酯)，然后并通过制备性反相HPLC纯化(Gemini,25-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将包含产物的级分合并并在0℃用饱和的碳酸氢钠溶液处理1小时。产物用乙酸乙酯提取(2x)，将合并的有机层干燥(MgSO4)，浓缩并从ACN/H2O冷冻干燥，得到(1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基,d8)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯,d8，为白色的粉末(0.3947)
1H-NMR：300MHz,(DMSO-d6)δ：12.13(s,1H),11.77(s,1H),8.1-7.1(m,12H),7.23(s,1H),7.14(s,1H),5.2-5.1(m,1H),4.60(d,J＝4.5Hz,1H,4.48(s,1H),3.8-3.6(m,2H),3.48(s,6H),2.60(s,1H),2.40-2.01(m,10H),0.64-0.52(m,4H)。
LCMS-ESI+：计算值C49H38D16F2N8O6:906.1(M+H+)；实测值：905.6(M+H+)。
实施例HX
在0℃向3-(6-{7-[5-(5-苄基氧基羰基-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基)-1H-吡咯-2-基]-9,9-二氟-9H-芴-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(1.0g)的CH2Cl2(10mL)溶液加入含4N HCl的二氧六环(2.0mL)。将反应混合物在0℃搅拌5分钟，然后温热到室温。在搅拌1.5小时之后，将反应混合物浓缩并真空干燥过夜，得到灰白色粉末(0.8826g)。将粉末悬浮在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠溶液中并搅拌1小时。水层用乙酸乙酯提取(2x)，干燥(MgSO4)，并浓缩。将这个残余物的一部分用于下一步。
将羟基苯并三唑(40mg)、1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳二亚胺-HCl(57mg)和2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(54mg)在DMF(0.5mL)和CH2Cl2(0.5mL)中的溶液在0℃搅拌1小时。在-20℃将这个溶液加入到上述胺(150mg)在DMF(0.5mL)和CH2Cl2(0.5mL)中的溶液中并在这个温度搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水、盐水/饱和的碳酸氢钠溶液(1:1)洗涤并将水层用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0-5％甲醇/乙酸乙酯)，得到6-[5-(9,9-二氟-7-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-9H-芴-2-基)-1H-吡咯-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄基酯，为黄色泡沫状物(127mg)。
LCMS-ESI+：计算值C50H49F2N7O5:865.96(M+H+)；实测值：866.3(M+H+)。
将在乙醇(4mL)中的6-[5-(9,9-二氟-7-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-9H-芴-2-基)-1H-吡咯-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄基酯(127mg)和10％湿炭载钯(29mg)的混合物在氢气气氛下搅拌18小时。加入更多的10％湿炭载钯(50mg)并继续反应30小时。将反应混合物过滤通过CELITE的垫层，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,5-20％甲醇/二氯甲烷)，得到{1-[3-(6-{7-[5-(5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基)-1H-吡咯-2-基]-9,9-二氟-9H-芴-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯，为淡黄色膜状物(21mg)。
LCMS-ESI+：计算值C42H43F2N7O3:732.8(M+H+)；实测值：732.4(M+H+)。
将羟基苯并三唑(5.4mg)、1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳二亚胺-HCl(7.7mg)和2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(7.0mg)在DMF(0.2mL)和CH2Cl2(0.2mL)中的溶液在0℃搅拌1小时。将这个溶液在-25℃加入到{1-[3-(6-{7-[5-(5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基)-1H-吡咯-2-基]-9,9-二氟-9H-芴-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(21mg)在DMF(0.4mL)和CH2Cl2(0.4mL)中的溶液中并在这个温度搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水、盐水/饱和的碳酸氢钠溶液(1:1)洗涤并将水层用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(Gemini,25-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将包含产物的级分合并，用乙酸乙酯稀释并用饱和的碳酸氢钠溶液处理1小时。产物用乙酸乙酯提取(2x)，将合并的有机层干燥(MgSO4)，浓缩并从ACN/H2O冷冻干燥，得到(1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯，为白色的粉末(11.8mg)
1H-NMR：300MHz,(DMSO-d6)δ：12.18(s,1H),12.05(s0.5H),11.48(s,0.5H),8.1-7.1(m,10H),5.75(d,J＝4.5Hz,0.5H),5.190(d,J＝4.5Hz,0.5H),4.63(d,J＝4.8Hz,1H),4.54(s,1H),4.12-4.0(m,2H),3.8-3.2(m,9H),2.65(s,1H),2.40-2.01(m,27H)。
LCMS-ESI+：计算值C49H54F2N8O6:890.0(M+H+)；实测值：889.4(M+H+)。
向d-缬氨酸,(5.0g)在1N氢氧化钠(42.7mL)中的溶液加入碳酸钠(4.53g)。将溶液冷却到0℃并在2小时过程中滴加氯甲酸甲酯(0.289mL)，将反应混合物在0℃搅拌2小时。将白色反应混合物用足量的H2O稀释，形成无色溶液，用乙醚洗涤(3x30mL)。将水层用浓盐酸酸化到pH＝2，得到白色的沉淀物，将其过滤收集，用H2O洗涤并高真空干燥，得到2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸，为结晶的白色固体(4.668g)。LCMS-ESI-：计算值C7H13NO4:176.2(M+H+)；实测值：175.9(M+H+)。
实施例HY
[1-(2-{5-[4'-(2-{1-[2-甲氧基羰基氨基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-丁酰基]-吡咯烷-2-基}-3H-咪唑-4-基)-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：这个化合物通过与(4,4,4-三氟-1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-丁基)-氨基甲酸甲基酯相同的操作以45％收率制得，使用[1-(2-{5-[4'-(2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯作为起始原料。LCMS-ESI+：计算值：C41H49F3N8O7:822.87；实测值：[M+1]+：823.45。1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ：7.82-7.72(m,4H),7.69-7.65(m,4H),7.38-7.32(m,2H),5.22-5.16(m,2H),4.65-4.61(m,1H),4.26-4.21(m,1H),4.04-3.84(m,6H),3.72-3.48(m,8H),2.39-1.98(m,10H),1.88-1.78(m,1H),1.01-0.89(m,6H)ppm。
实施例HZ
[1-(2-{5-[4'-(2-{1-[2-甲氧基羰基氨基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-丁酰基]-吡咯烷-2-基}-3H-咪唑-4-基)-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯：这个化合物通过与(4,4,4-三氟-1-{2-[5-(4'-{2-[1-(5,5,5-三氟-2-甲氧基羰基氨基-戊酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-丁基)-氨基甲酸甲基酯相同的操作以27％收率制得，使用[1-(2-{5-[4'-(2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯作为起始原料。LCMS-ESI+：计算值：C42H48F6N8O8:906.87；实测值：[M+1]+：907.45。1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ：7.73-7.65(m,4H),7.62-7.59(m,4H),7.38-7.35(m,2H),5.14-5.10(m,2H),4.55-4.51(m,2H),3.86-3.77(m,8H),3.63-3.43(m,10H),2.34-2.24(m,2H),2.22-1.87(m,8H),1.86-1.68(m,2H)ppm。
实施例IA
2,6-双(三-正丁基甲锡烷基)-苯并[1,2-b:4,5-b']二噻吩：在氩气下在-78℃向搅拌的苯并[1,2-b:4,5-b']二噻吩(820mg,4.3mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入正丁基锂的溶液(2.5M,3.44mL,8.6mmol)。将溶液在-78℃搅拌30分钟，然后温热到-20℃，保持30分钟。加入三-正丁基氯化锡(2.34mL,8.6mmol)并将反应混合物在-20℃搅拌30分钟，然后使其温热到室温。在16小时之后，加入己烷并将反应依次用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速色谱法纯化(100％己烷)。分离得到产物2,6-双(三-正丁基甲锡烷基)-苯并[1,2-b:4,5-b']二噻吩(1.4g,42％)，其含单锡烷基化的苯并二噻吩的杂质。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：8.27(s,2H),7.38(s,2H),1.65-1.57(m,12H),1.41-1.32(m,12H),1.26-1.11(m,12H),0.91(t,J＝7.3Hz,18H)ppm。
完全保护的2-[5-(6-{2-[吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯并[1,2-b:4,5-b']二噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷：将Pd(PPh3)4(61mg,0.053mmol)加入到经过脱气的2,6-双(三-正丁基甲锡烷基)-苯并[1,2-b:4,5-b']二噻吩(202mg,0.26mmol)和2-[4-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(260mg,0.58mmol)的甲苯(4mL)溶液中。将反应回流24小时，然后冷却到室温，过滤通过CELITE和钯清除柱(StratospheresTM PL-GUANIDINE MP SPE+,Part#：PL3514-CM89)。将固体用甲苯漂洗两次。将滤液浓缩并将粗产物通过快速色谱法纯化，得到期望的完全保护的产物(100mg,41％)。LCMS-ESI+：计算值：C46H68N6O6S2Si2:920.42；实测值：[M+1]+：921.45.
(1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-
3H-咪唑-4-基}-苯并[1,2-b:4,5-b']二噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基]-
吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：将完全保护的2-[5-(6-{2-[吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯并[1,2-b:4,5-b']二噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷(100mg,0.11mmol)、乙醇(4mL)和浓盐酸(1mL)的溶液加热到60℃，保持16小时。将反应浓缩并将粗品物质溶解于DCM(10mL)。将这个溶液浓缩，得到粗品2-[5-(6-{2-[吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯并[1,2-b:4,5-b']二噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷四盐酸盐。向这个物质加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基丁酸(38mg,0.22mmol)和HATU(83mg,0.22mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液。向得到的溶液加入二异丙基乙胺(190μL,1.1mmol)。在室温搅拌2小时之后，将反应浓缩并通过制备性反相HPLC纯化两次(Gemini,10-45％ACN/H2O+0.1％HCO2H)。产物级分通过游离碱化柱(STRATOSPHERESTMPL-HCO3MP SPE,Part#：PL3540-C603)并冷冻干燥，得到(1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯并[1,2-b:4,5-b']二噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(29mg,34％)。LCMS-ESI+：计算值：C38H46N8O6S2:774.95；实测值：[M+1]+：775.96。1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ：8.16-8.11(m,2H),7.49-7.47(m,2H),7.38-7.29(m,2H),5.18-5.15(m,2H),4.24(d,J＝7.4Hz,2H),4.04-3.96(m,2H),3.91-3.86(m,2H),3.66(bRs,6H),2.38-2.17(m,6H),2.11-1.98(m,4H),1.00-0.89(m,12H)ppm。
实施例IB
(1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯以与实施例B相似的方式制备，得到标题化合物，为白色的粉末(88.9mg)。
1H-NMR：300MHz,(DMSO-d6)δ：12.56(d,J＝13.5Hz,0.5H),12.04(d,J＝17.1Hz,0.5H),11.84(s,1H),8.1-7.1(m,12H),5.3-5.1(m,1H),4.8-4.5(m,1H),4.1-3.7(m,4H),3.6-3.2(m,20H),2.8-1.1(m,12H),0.9-0.4(m,16H)。
LCMS-ESI+：计算值C49H54F2N8O6:890.0(M+H+)；实测值：889.4(M+H+)。
实施例IC
甲氧基羰基氨基-(四氢吡喃-4-亚基)-乙酸甲基酯：将N-甲氧基羰基-2-甲基-(二甲基膦酰基)甘氨酸酯(1.45g,5.68mmol)的四氢呋喃(22mL)溶液冷却到-78℃。加入1,1,3,3-四甲基胍(0.680mL,5.42mmol)并将得到的溶液在-78℃搅拌30分钟。加入四氢吡喃-4-酮(0.500mL,5.42mmol)并将反应在-78℃搅拌1小时。除去冰浴并使反应温热到室温过夜。在早晨，将反应用乙酸乙酯稀释。有机物用1N盐酸和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将粗品残余物通过快速色谱法纯化，得到甲氧基羰基氨基-(四氢吡喃-4-亚基)-乙酸甲基酯。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：5.94(bRs,1H),3.80-3.74(m,7H),3.71(s,3H),2.95-2.91(m,2H),2.45-2.41(m,2H)ppm。
{1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-甲氧基羰基氨基-2-(四氢吡喃-4-亚基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：向甲氧基羰基氨基-(四氢吡喃-4-亚基)-乙酸甲基酯(141mg,0.62mmol)的甲醇(1.8mL)溶液加入LiOH水溶液(1M,1.8mL,1.8mmol)。将得到的溶液室温搅拌16小时，然后用乙酸乙酯洗涤。将乙酸乙酯洗涤液抛弃并将水层用浓盐酸酸化。经过酸化的水层用乙酸乙酯提取两次。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩，得到甲氧基羰基氨基-(四氢吡喃-4-亚基)-乙酸。向甲氧基羰基氨基-(四氢吡喃-4-亚基)-乙酸(23mg,0.11mmol)的二甲基甲酰胺(0.6mL)溶液加入HATU(41mg,0.11mmol)。在搅拌5分钟之后，向反应加入{2-甲基-1-[2-(5-{6-[4-(2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-氨基甲酸甲基酯三盐酸盐(50mg,0.068mmol)在二甲基甲酰胺(0.6mL)中的溶液，随后立即加入二异丙基乙胺(85μL,0.49mmol)。将反应在室温搅拌1小时，然后用乙酸乙酯稀释。有机层依次用NaHCO3饱和水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(Gemini,15-50％ACN/H2O+0.1％HCO2H)，得到{1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-甲氧基羰基氨基-2-(四氢吡喃-4-亚基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(28mg,50％)。LCMS-ESI+：计算值：C46H52N8O7:828.95；实测值：[M+1]+：830.32。1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ：8.24-8.07(m,3H),7.96-7.76(m,7H),7.45-7.34(m,2H),5.28-5.18(m,2H),4.27-4.23(m,1H),4.05-3.98(m,1H),3.94-3.86(m,1H),3.84-3.41(m,12H),2.48-1.98(m,13H),1.02-0.90(m,6H)ppm。
实施例ID
5-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-6-烯-7-羧酸乙基酯：向甲叉基环丁烷(2mL,21.6mmol)的乙酸乙酯(125mL)溶液加入(Z)-乙基2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸酯(6.55g,43.2mmol)和固体碳酸氢钠(16.3g,194mmol)。将反应混合物密封并室温搅拌6小时。加入更多的(Z)-乙基2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸酯(4g,26.4mmol)和碳酸氢钠(8g,95.2mmol)并将反应在室温搅拌另外的12小时。将反应用乙酸乙酯稀释并依次用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到粗品5-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-6-烯-7-羧酸乙基酯，其含(Z)-乙基2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸酯和相关化合物的杂质。
5-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-7-羧酸乙基酯：在0℃向粗品5-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-6-烯-7-羧酸乙基酯(7.5g,<40.9mmol)的四氢呋喃(270mL)溶液缓慢加入硼烷-二甲硫醚复合物的溶液(10M，在THF中，16.4mL,164mmol)。使反应温热到室温过夜，然后再次冷却到0℃，并通过小心地加入水淬灭。混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩，得到大量的白色固体。将这些固体与二氯甲烷(150mL)充分研磨三次。将合并的二氯甲烷洗涤液浓缩并将得到的油状物通过快速色谱法纯化，得到5-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-7-羧酸乙基酯(1.08g,29％，2步收率)。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：8.01-7.95(br,1H),4.39-4.28(m,2H),4.18-4.10(m,1H),2.80-2.75(m,1H),2.62-2.49(m,2H),2.37-2.29(m,1H),2.25-2.17(m,1H),2.13-1.95(m,1H),1.88-1.79(m,1H),1.68-1.56(m,1H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.
6-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-7-羧酸乙基酯：向2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(1.11g,6.33mmol)和HATU(2.41g,6.34mmol)的二甲基甲酰胺(13mL)溶液加入5-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-7-羧酸乙基酯(980mg,5.3mmol)的二甲基甲酰胺(13mL)溶液。向得到的反应混合物加入二异丙基乙胺(1.85mL,10.6mmol)并将反应加热到60℃，保持16小时。将反应用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，得到6-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-7-羧酸乙基酯(1.31g,72％)。LCMS-ESI+：计算值：C16H26N2O6:342.18；实测值：[M+1]+：342.90。
6-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-7-羧酸：向6-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-7-羧酸乙基酯(1.31g,3.83mmol)的乙醇(10mL)溶液加入氢氧化锂的溶液(1M，在水中，7.6mL,7.6mmol)。将反应在室温搅拌30分钟。将反应部分浓缩并将得到的水溶液用乙酸乙酯洗涤。乙酸乙酯层抛弃并将水层用浓盐酸酸化。酸性的水层用乙酸乙酯提取两次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到粗品6-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-7-羧酸，其不经进一步纯化使用。
6-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-7-羧酸2-(4-溴苯基)-2-氧代-乙基酯：向6-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-7-羧酸(～3.83mmol)和2,4'-二溴苯乙酮(1.1g,3.96mmol)在乙腈(19mL)中的溶液加入二异丙基乙胺(1.32mL,7.59mmol)。将反应在室温搅拌16小时，然后用乙酸乙酯稀释。有机物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。得到的粗品残余物通过快速色谱法纯化，干净地分离两种6-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-7-羧酸2-(4-溴苯基)-2-氧代-乙基酯非对映体(330mg(R)非对映体，360mg(S)非对映体,35％总收率，2步收率)。1H-NMR，期望的(S)非对映体：400MHz,(CDCl3)δ：7.74-7.71(m,2H),7.62-7.60(m,2H),5.47(d,J＝16.4Hz,1H),5.40-5.35(m,1H),5.20(d,J＝16.4Hz,1H),4.92(dd,J1＝7.1Hz,J2＝9.0Hz,1H),4.74-4.70(m,1H),3.65(s,3H),2.84(dd,J1＝9.0Hz,J2＝12.6Hz,1H),2.60(dd,J1＝7.0Hz,J2＝12.6Hz,1H),2.52-2.12(m,5H),2.07-1.86(m,2H),1.75-1.65(m,1H),1.01(d,J＝6.6Hz,3H),0.89(d,J＝7.1Hz,3H)ppm.
(1-{7-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-5-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：向6-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-7-羧酸2-(4-溴苯基)-2-氧代-乙基酯(150mg,0.29mmol)的甲苯(3mL)溶液加入乙酸铵(230mg,3.0mmol)。将反应混合物剧烈回流3小时，冷却到室温并用乙酸乙酯稀释。有机物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。将粗品残余物通过快速色谱法纯化，得到(1-{7-[5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-5-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(95mg,66％)。LCMS-ESI+：计算值：C22H27BrN4O4:490.12/492.12；实测值：[M+1]+：490.99/492.99。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：7.60-7.55(m,2H),7.50-7.46(m,2H),7.26(s,1H),5.38-5.29(m,2H),4.76-4.70(br,1H),3.70(s,3H),3.36-3.29(m,1H),2.84(dd,J1＝8.2Hz,J2＝12.5Hz,1H),2.51-2.32(m,3H),2.13-2.03(m,2H),2.00-1.89(m,1H),1.83-1.71(m,1H),0.97(d,J＝6.7Hz,3H),0.84(d,J＝6.8Hz,3H),ppm。
[2-甲基-1-(7-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯：将经过脱气的在1,4-二氧六环(1.7mL)中的(1-{7-[5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-5-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(85mg,0.17mmol)、双(频哪醇根合)二硼(66mg,0.26mmol)、乙酸钾(51mg,0.52mmol)和二氯[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)(13mg,0.018mmol)的混合物加热到85℃，保持75分钟。在冷却到室温之后，将反应过滤通过钯清除柱(STRATOSPHERESTMPL-GUANIDINE MP SPE+,Part#：PL3514-CM89)并将固体用乙酸乙酯漂洗。滤液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。将粗品残余物通过快速色谱法纯化，得到[2-甲基-1-(7-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯(81mg,87％)。LCMS-ESI+：计算值：C28H39BN4O6:538.30；实测值：[M+1]+：539.12。
(1-{7-[5-(4'-{2-[6-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-7-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：向[2-甲基-1-(7-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯(81mg,0.15mmol)、(1-{7-[5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-5-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(60mg,0.12mmol)和四(三苯膦)钯(0)(14mg,0.012mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(2.0mL)中的溶液加入碳酸钾的溶液(2M的水溶液，0.250mL,0.50mmol)。将得到的混合物用氩气流脱气15分钟，然后加热到85℃，保持3小时。在冷却到室温之后，将反应过滤通过钯清除柱(STRATOSPHERESTMPL-GUANIDINE MP SPE+,Part#：PL3514-CM89)并将固体用甲醇漂洗。将滤液浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(Gemini,15-51％ACN/H2O+0.1％HCO2H)，得到(1-{7-[5-(4'-{2-[6-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-7-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(26mg,26％)。LCMS-ESI+：计算值：C44H54N8O8:822.41；实测值：[M+1]+：823.43。1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ：7.78-7.75(m,4H),7.68-7.65(m,4H),7.38(s,2H),6.94-6.89(br,2H),5.47-5.42(m,2H),4.74-4.68(br,2H),3.66(s,6H),3.00-2.94(m,2H),2.78-2.71(m,2H),2.61-2.53(m,2H),2.49-2.40(m,2H),2.38-2.30(m,2H),2.22-2.09(m,4H),2.00-1.90(m,2H),1.84-1.75(m,2H),0.98(d,J＝6.8Hz,6H),0.88(d,J＝6.7Hz,6H)ppm。
实施例IE
(1-{7-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：向[2-甲基-1-(7-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯(81mg,0.15mmol)、(1-{2-[5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(81mg,0.18mmol)和四(三苯膦)钯(0)(18mg,0.015mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(3.0mL)中的溶液加入碳酸钾的溶液(2M，在水中，0.300mL,0.60mmol)。将得到的混合物用氩气流脱气15分钟，然后加热到85℃，保持3小时。在冷却到室温之后，将反应过滤通过钯清除柱(STRATOSPHERESTMPL-GUANIDINE MP SPE+,Part#：PL3514-CM89)并将固体用甲醇漂洗。将滤液浓缩并通过快速色谱法纯化(0％-5％甲醇/二氯甲烷)。得到的残余物通过制备性反相HPLC再纯化(Gemini,15-50％ACN/H2O+0.1％HCO2H)，得到(1-{7-[5-(4'-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(35mg,30％)。LCMS-ESI+：计算值：C42H52N8O7:780.40；实测值：[M+1]+：781.29。1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ：7.82-7.72(m,4H),7.69-7.65(m,4H),7.38(s,1H),7.32(s,1H),6.99-6.90(m,2H),5.47-5.42(m,1H),5.20-5.16(m,1H),4.75-4.68(m,1H),4.226-4.21(m,1H),4.03-3.96(m,1H),3.91-3.85(m,1H),3.71-3.48(m,7H),3.00-2.94(m,1H),2.78-2.71(m,1H),2.61-1.90(m,10H),1.83-1.73(m,1H),1.00-0.86(m,12H)ppm。
实施例IF
(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(3)
向在二氯甲烷(5mL)中的(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸1(1.5g,5.8mmol)加入含4M HCl的二氧六环(5mL)并将反应混合物冷却到0℃，然后搅拌2小时。在真空浓缩之后，得到2。
向在水(25ml)中的(S)-2-氨基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸2(780mg；5mmol)加入碳酸钠(1.06g；10mmol)，并将得到的混合物冷却到0℃。然后在5分钟的过程中滴加氯甲酸甲酯(0.53ml；5.5mmol)。将反应搅拌18小时，同时允许冷却浴解冻到环境温度。然后将反应混合物在1N HCl和乙酸乙酯之间分配。除去有机层并将水层进一步用另外的2个部分的乙酸乙酯提取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到3，为无色的残余物。MS(ESI)m/z：218[M+H]+。
根据用于制备((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(3)的方法制备化合物4-10。
(S)-2-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基氨基甲酸甲基酯：
向在二氯甲烷(0.8mL)中的化合物11(50mg,0.068mmol)加入含4M HCl的二氧六环(0.8mL)并将反应混合物冷却到0℃，然后搅拌2小时。在真空浓缩之后，得到盐酸盐。
向在DMF(0.8mL)中的这些盐酸盐加入化合物3(20mg,0.09mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(18mg,0.09mmol)和羟基苯并三唑水合物(HOBt)(13mg,0.09mmol)。在冰浴中将混合物冷却到0℃并从注射器向混合物加入N-甲基吗啉(NMM)(20μL,0.18mmol)。将反应内容物在室温搅拌4小时。然后将得到的混合物直接在反相制备性HPLC上纯化，得到标题化合物，为白色固体(36mg,65％)。
1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ8.03(s,1H),7.99(s,1H),7.79-7.66(m,10H),7.33(s,1H),7.24(s,1H),7.05-6.91(m,1H),5.22-5.09(m,1H),4.23-4.15(m,1H),3.98-3.78(m,4H),3.57(s,6H),3.38-3.31(m,8H),2.65(m,1H),2.30-2.09(m,5H),2.02-1.95(m,2H),1.56-1.29(m,5H),0.92-0.82(m,6H)。MS(ESI)m/z832[M+H]+。
实施例IG
(S)-1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-2-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基甲酸甲基酯
向在二氯甲烷(0.8mL)中的化合物11(50mg,0.068mmol)加入含4M HCl的二氧六环(0.8mL)并将反应混合物冷却到0℃，然后搅拌2小时。在真空浓缩之后，得到盐酸盐。
向在DMF(0.7mL)中的这些盐酸盐(32mg)加入化合物10(16mg,0.063mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(12mg,0.063mmol)和羟基苯并三唑水合物(HOBt),(9mg,0.063mmol)。将混合物在冰浴中冷却到0℃并从注射器向混合物加入N-甲基吗啉(NMM)(20μL,0.12mmol)。将反应内容物在室温搅拌4小时。然后将得到的混合物直接在反相制备性HPLC上纯化，得到标题化合物，为白色固体(23mg,62％)。
MS(ESI)m/z864[M+H]+。
实施例IH
(R)-2-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基氨基甲酸甲基酯
向在二氯甲烷(0.8mL)中的化合物11(50mg,0.068mmol)加入含4M HCl的二氧六环(0.8mL)并将反应混合物冷却到0℃，然后搅拌2小时。在真空浓缩之后，得到盐酸盐。
向在DMF(0.8mL)中的这些盐酸盐(33mg)加入化合物4(15mg,0.068mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(13mg,0.068mmol)和羟基苯并三唑水合物(HOBt),(11mg,0.068mmol)。将混合物在冰浴中冷却到0℃并从注射器向混合物加入N-甲基吗啉(NMM)(14μL,0.13mmol)。将反应内容物室温搅拌4小时。然后将得到的混合物直接在反相制备性HPLC上纯化，得到标题化合物，为白色固体(25mg,67％)。
MS(ESI)m/z832[M+H]+。
实施例II
(2S)-1-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-(2-(1,1-二氧代-六氢-噻喃-4-基)-2-(甲氧基羰基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲基酯
向在二氯甲烷(0.8mL)中的化合物11(50mg,0.068mmol)加入含4M HCl的二氧六环(0.8mL)并将反应混合物冷却到0℃，然后搅拌2小时。在真空浓缩之后，得到盐酸盐。
向在DMF(0.8mL)中的这些盐酸盐(33mg)加入化合物5(18mg,0.068mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(13mg,0.068mmol)和羟基苯并三唑水合物(HOBt),(11mg,0.068mmol)。将混合物在冰浴中冷却到0℃并从注射器向混合物加入N-甲基吗啉(NMM)(14μL,0.13mmol)。将反应内容物室温搅拌4小时。然后将得到的混合物直接在反相制备性HPLC上纯化，得到标题化合物，为白色固体(16mg,40％)。
MS(ESI)m/z880[M+H]+。
实施例IJ
(S)-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-(2-(甲氧基羰基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲基酯
向在二氯甲烷(0.8mL)中的化合物11(50mg,0.068mmol)加入含4M HCl的二氧六环(0.8mL)并将反应混合物冷却到0℃，然后搅拌2小时。在真空浓缩之后，得到盐酸盐。
向在DMF(0.8mL)中的这些盐酸盐(33mg)加入化合物6(15mg,0.068mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(13mg,0.068mmol)和羟基苯并三唑水合物(HOBt),(11mg,0.068mmol)。将混合物在冰浴中冷却到0℃并从注射器向混合物加入N-甲基吗啉(NMM)(14μL,0.13mmol)。将反应内容物室温搅拌4小时。然后将得到的混合物直接在反相制备性HPLC上纯化，得到标题化合物，为白色固体(22mg,60％)。
MS(ESI)m/z830[M+H]+。
实施例IK
(S)-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲基酯
向在二氯甲烷(0.8mL)中的化合物11(50mg,0.068mmol)加入含4M HCl的二氧六环(0.8mL)并将反应混合物冷却到0℃，然后搅拌2小时。在真空浓缩之后，得到盐酸盐。
向在DMF(0.5mL)中的这些盐酸盐(20mg)加入化合物9(11mg,0.039mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(8mg,0.039mmol)和羟基苯并三唑水合物(HOBt),(6mg,0.039mmol)。将混合物在冰浴中冷却到0℃并从注射器向混合物加入N-甲基吗啉(NMM)(8.3μL,0.075mmol)。将反应内容物室温搅拌4小时。然后将得到的混合物直接在反相制备性HPLC上纯化，得到标题化合物，为白色固体(10mg,42％)。
MS(ESI)m/z891[M+H]+。
实施例IL
(S)-2-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基氨基甲酸甲基酯
向在二氯甲烷(0.8mL)中的化合物12(50mg,0.068mmol)加入含4M HCl的二氧六环(0.8mL)并将反应混合物冷却到0℃，然后搅拌2小时。在真空浓缩之后，得到盐酸盐。
向在DMF(0.8mL)中的这些盐酸盐(43mg)加入化合物3(20mg,0.09mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(18mg,0.09mmol)和羟基苯并三唑水合物(HOBt),(13mg,0.09mmol)。将混合物在冰浴中冷却到0℃并从注射器向混合物加入N-甲基吗啉(NMM)(20μL,0.18mmol)。将反应内容物室温搅拌4小时。然后将得到的混合物直接在反相制备性HPLC上纯化，得到标题化合物，为白色固体(32mg,465％)。
MS(ESI)m/z832[M+H]+。
实施例IM
(S)-2-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基氨基甲酸甲基酯
向在二氯甲烷(0.9mL)中的化合物13(50mg,0.074mmol)加入含4M HCl的二氧六环(0.9mL)并将反应混合物冷却到0℃，然后搅拌2小时。在真空浓缩之后，得到盐酸盐。
向在DMF(0.8mL)中的这些盐酸盐加入化合物3(41mg,0.19mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(36mg,0.19mmol)和羟基苯并三唑水合物(HOBt),(26mg,0.19mmol)。将混合物在冰浴中冷却到0℃并从注射器向混合物加入N-甲基吗啉(NMM)(25μL,0.22mmol)。将反应内容物室温搅拌4小时。然后将得到的混合物直接在反相制备性HPLC上纯化，得到标题化合物，为白色固体(32mg,50％)。
MS(ESI)m/z874[M+H]+。
实施例IN
(S)-2-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基氨基甲酸甲基酯
向在二氯甲烷(0.8mL)中的化合物14(50mg,0.064mmol)加入含4M HCl的二氧六环(0.8mL)并将反应混合物冷却到0℃，然后搅拌2小时。在真空浓缩之后，得到盐酸盐。
向在DMF(0.8mL)中的这些盐酸盐加入化合物3(20mg,0.09mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(18mg,0.09mmol)和羟基苯并三唑水合物(HOBt),(13mg,0.09mmol)。将混合物在冰浴中冷却到0℃并从注射器向混合物加入N-甲基吗啉(NMM)(18μL,0.16mmol)。将反应内容物室温搅拌4小时。然后将得到的混合物直接在反相制备性HPLC上纯化，得到标题化合物，为白色固体(30mg,54％)。
MS(ESI)m/z884[M+H]+。
实施例IO
(2S,3R)-3-甲氧基-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲基酯
向在二氯甲烷(0.8mL)中的化合物14(50mg,0.064mmol)加入含4M HCl的二氧六环(0.8mL)并将反应混合物冷却到0℃，然后搅拌2小时。在真空浓缩之后，得到盐酸盐。
向在DMF(0.8mL)中的这些盐酸盐加入化合物8(17mg,0.09mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(18mg,0.09mmol)和羟基苯并三唑水合物(HOBt),(13mg,0.09mmol)。将混合物在冰浴中冷却到0℃并从注射器向混合物加入N-甲基吗啉(NMM)(18μL,0.16mmol)。将反应内容物室温搅拌4小时。然后将得到的混合物直接在反相制备性HPLC上纯化，得到标题化合物，为白色固体(30mg,54％)。
MS(ESI)m/z858[M+H]+。
实施例IP
(S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲基酯
向在二氯甲烷(0.8mL)中的化合物15(50mg,0.064mmol)加入含4M HCl的二氧六环(0.8mL)并将反应混合物冷却到0℃，然后搅拌2小时。在真空浓缩之后，得到盐酸盐。
向在DMF(0.8mL)中的这些盐酸盐加入化合物3(20mg,0.09mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(18mg,0.09mmol)和羟基苯并三唑水合物(HOBt),(13mg,0.09mmol)。将混合物在冰浴中冷却到0℃并从注射器向混合物加入N-甲基吗啉(NMM)(20μL,0.16mmol)。将反应内容物室温搅拌4小时。然后将得到的混合物直接在反相制备性HPLC上纯化，得到标题化合物，为白色固体(25mg,45％)。
MS(ESI)m/z884[M+H]+。
实施例IQ
(S)-2-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基氨基甲酸甲基酯
向在二氯甲烷(0.8mL)中的化合物16(50mg,0.069mmol)加入含4M HCl的二氧六环(0.8mL)并将反应混合物冷却到0℃，然后搅拌2小时。在真空浓缩之后，得到盐酸盐。
向在DMF(0.8mL)中的这些盐酸盐加入化合物3(41mg,0.19mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(36mg,0.19mmol)和羟基苯并三唑水合物(HOBt),(26mg,0.19mmol)。将混合物在冰浴中冷却到0℃并从注射器向混合物加入N-甲基吗啉(NMM)(25μL,0.22mmol)。将反应内容物室温搅拌4小时。然后将得到的混合物直接在反相制备性HPLC上纯化，得到标题化合物，为白色固体(28mg,44％)。
MS(ESI)m/z926[M+H]+。
实施例IR
(2S,3R)-3-甲氧基-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲基酯
向在二氯甲烷(0.8mL)中的化合物16(50mg,0.069mmol)加入含4M HCl的二氧六环(0.8mL)并将反应混合物冷却到0℃，然后搅拌2小时。在真空浓缩之后，得到盐酸盐。
向在DMF(0.8mL)中的这些盐酸盐加入化合物8(38mg,0.2mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(38mg,0.2mmol)和羟基苯并三唑水合物(HOBt),(27mg,0.2mmol)。将混合物在冰浴中冷却到0℃并从注射器向混合物加入N-甲基吗啉(NMM)(55μL,0.5mmol)。将反应内容物室温搅拌4小时。然后将得到的混合物直接在反相制备性HPLC上纯化，得到标题化合物，为白色固体(29mg,40％)。
MS(ESI)m/z874[M+H]+。
实施例IS
(S)-1-((S)-6-(5-(9,9-二氟-7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲基酯
将化合物17(1.2g,2mmol)、双(频哪醇根合)二硼(1g,4mmol)、乙酸钾(510mg,5.2mmol)、和Pd(dppf)Cl2(82mg,0.1mmol)全部称重到玻璃压力容器中并加入无水1,4-二氧六环(10mL)。混合物用氮气鼓泡大约5分钟。然后将容器盖上盖子并密封，在持续搅拌下在油浴中在90℃加热过夜。将反应容器冷却到室温并减压除去所有挥发性物质，将得到的油状物进行硅胶色谱，使用梯度为0-50％的乙酸乙酯和己烷的洗脱剂，使用ISCO柱(12g硅胶)。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂，得到(18)(968mg,75％)。
向化合物18(950mg,1.47mmol)、化合物19(488mg,1.54mmol)、Pd(OAc)2(23mg,0.1mmol)和PPh3(42mg,0.16mmol)加入DME(16mL)并随后加入6mL1M NaHCO3水溶液。将反应用氩气吹扫并在氩气下加热到90℃，保持3小时。将反应冷却到室温并浓缩。加入EtOAc,并用NaHCO3饱和水溶液(2X)和NaCl饱和水溶液(1X)洗涤。将有机层浓缩，在用硫酸钠干燥之后进行硅胶色谱，使用梯度为40-100％的乙酸乙酯和己烷的洗脱剂，使用ISCO柱(12g硅胶)。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂，得到产物20(1g,90％)。MS(ESI)m/z757[M+H]+。
向在二氯甲烷(0.8mL)中的化合物20(50mg,0.066mmol)加入含4M HCl的二氧六环(0.8mL)并将反应混合物冷却到0℃，然后搅拌2小时。在真空浓缩之后，得到盐酸盐。
向在DMF(0.8mL)中的这些盐酸盐加入化合物21(16mg,0.09mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(18mg,0.09mmol)和羟基苯并三唑水合物(HOBt),(13mg,0.09mmol)。将混合物在冰浴中冷却到0℃并从注射器向混合物加入N-甲基吗啉(NMM)(20μL,0.18mmol)。将反应内容物室温搅拌4小时。然后将得到的混合物直接在反相制备性HPLC上纯化，得到标题化合物，为白色固体(33mg,62％)。MS(ESI)m/z814[M+H]+。
实施例IT
(S)-1-((S)-6-(5-(9,9-二氟-7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲基酯
向在二氯甲烷(0.8mL)中的化合物20(50mg,0.066mmol)加入含4M HCl的二氧六环(0.8mL)并将反应混合物冷却到0℃，然后搅拌2小时。在真空浓缩之后，得到盐酸盐。
向在DMF(0.8mL)中的这些盐酸盐加入化合物3(20mg,0.09mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(18mg,0.09mmol)和羟基苯并三唑水合物(HOBt),(13mg,0.09mmol)。将混合物在冰浴中冷却到0℃并从注射器向混合物加入N-甲基吗啉(NMM)(20μL,0.18mmol)。将反应内容物室温搅拌4小时。然后将得到的混合物直接在反相制备性HPLC上纯化，得到标题化合物，为白色固体(30mg,54％)。MS(ESI)m/z856[M+H]+。
实施例IU
(S)-1-((S)-6-(5-(9,9-二氟-7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-4-(甲硫基)丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲基酯
向在二氯甲烷(0.8mL)中的化合物20(50mg,0.066mmol)加入含4M HCl的二氧六环(0.8mL)并将反应混合物冷却到0℃，然后搅拌2小时。在真空浓缩之后，得到盐酸盐。
向在DMF(0.8mL)中的这些盐酸盐加入化合物7(19mg,0.09mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(18mg,0.09mmol)和羟基苯并三唑水合物(HOBt),(13mg,0.09mmol)。将混合物在冰浴中冷却到0℃并从注射器向混合物加入N-甲基吗啉(NMM)(20μL,0.18mmol)。将反应内容物室温搅拌4小时。然后将得到的混合物直接在反相制备性HPLC上纯化，得到标题化合物，为白色固体(30mg,55％)。MS(ESI)m/z846[M+H]+。
实施例IV
(S)-1-((S)-6-(5-(9,9-二氟-7-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲基酯
向化合物22(320mg,0.53mmol)、化合物23(282mg,0.64mmol,.),Pd(OAc)2(8.4mg,0.04mmol)和PPh3(16mg,0.06mmol)加入DME(5.5mL)，并随后加入2.2mL1M NaHCO3水溶液。将反应用氩气吹扫并在氩气下加热到90℃，保持3小时。将反应冷却到室温并浓缩。加入EtOAc并用NaHCO3饱和水溶液(2X)和NaCl饱和水溶液(1X)洗涤。将有机层浓缩，之后用硫酸钠干燥并进行硅胶色谱，使用梯度为40-100％的乙酸乙酯和己烷的洗脱剂，使用ISCO柱(12g硅胶)。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂，得到产物24(266mg,60％)。MS(ESI)m/z833[M+H]+。
向在二氯甲烷(1.5mL)中的化合物24(120mg,0.15mmol)加入含4M HCl的二氧六环(1.5mL)并将反应混合物冷却到0℃，然后搅拌2小时。在真空浓缩之后，得到盐酸盐。
向在DMF(1.5mL)中的这些盐酸盐加入化合物21(35mg,0.2mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(38mg,0.2mmol)和羟基苯并三唑水合物(HOBt),(27mg,0.2mmol)。将混合物在冰浴中冷却到0℃并从注射器向混合物加入N-甲基吗啉(NMM)(50μL,0.45mmol)。将反应内容物室温搅拌4小时。然后将得到的混合物直接在反相制备性HPLC上纯化，得到标题化合物，为白色固体(65mg,56％)。MS(ESI)m/z890[M+H]+。
实施例IW
[1-(6-{5-[6-(4-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：
将(1-{6-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(0.10g,0.24mmol),双(频哪醇根合)二硼(0.073g,0.29mmol),二氯化钯(dppf)(0.018g,0.024mmol)、和乙酸钾(0.071g,0.72mmol)悬浮在1,4-二氧六环(或1,4-二氧杂环己烷)(1.2mL)中并用氩气脱气30分钟。将悬浮液在85℃加热2小时。将混合物冷却，加入(1-{6-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(0.182g,0.346mmol)和磷酸钾水溶液(2M,0.84mL,0.84mmol)。将混合物再加热16小时，这时加入(四)三苯膦钯(0.014g,0.012mmol)。将反应加热另外的4小时。在完成时，将粗反应混合物真空浓缩并过滤通过Pd清除筒柱(PolymeRLabs,PL-GUANIDINE MP SPE)。得到的浆状物稀释在DMF中并通过反相HPLC纯化(15-40％乙腈：水；0.1％甲酸改性剂)，并冷冻干燥，得到[1-(6-{5-[6-(4-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(0.048g,24％)，为白色的固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33-7.34(m,12H),5.65-5.20(m,3H),4.30(s,2H),4.03-3.87(m,1H),3.74(d,9H),3.53(s,1H),2.97(s,1H),2.34-1.88(m,5H),1.26(s,1H),1.10(m,3H),0.91(m,12H),0.71(s,6H)。
LCMS-ESI+：计算值C48H56N8O6:840.43(M+)；实测值：841.9(M+H+)。
实施例IX
(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲叉基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：使用用于制备(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯的操作制备这个化合物，使用4-甲叉基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯。
LCMS-ESI+：计算值C21H25BrN4O3:460.11(M+)；实测值：463.61(M+H+)。
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲叉基吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：使用用于制备[1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯的操作制备这个化合物，使用[2-甲基-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯(0.177g,0.324mmol)和(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲叉基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(0.100g,0.216mmol)。磷酸钾(水溶液0.32mL,0.648mmol)被用于替换碳酸钾，且反应在氩气气氛下进行。将粗品反应通过反相HPLC纯化(10-45％乙腈：水；0.1％甲酸改性剂)，并冷冻干燥，得到[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲叉基吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(0.009g,5％)，为白色的固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12-7.96(m,1H),7.93-7.79(m,5H),7.77-7.67(m,5H),6.32(s,1H),5.73-5.54(m,1H),5.50-5.22(m,6H),4.49-4.28(m,3H),3.96-3.82(m,2H),3.72(s,9H),3.06-2.86(m,2H),2.50-2.34(m,1H),2.31-2.21(m,1H),2.18-2.09(m,2H),2.05-1.95(m,3H),1.90(s,4H),1.26(s,3H),1.13-1.04(m,3H)。
LCMS-ESI+：计算值C45H52N8O6:800.4(M+)；实测值：801.90(M+H+)。
实施例IY
6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁基酯：使用用于制备[1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(实施例EZ)的操作制备这个化合物，使用[2-甲基-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯(2.25mmol)、6-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁基酯(2.39mmol)、和碳酸钾(2M,4.3mL,8.55mmol)。反应在氩气气氛下进行。将原始反应稀释在乙酸乙酯中，用水洗涤并通过正相二氧化硅柱色谱法纯化(50-100％己烷：乙酸乙酯+10％甲醇)。得到6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁基酯(1.05g,60％)，为褐色固体。
LCMS-ESI+：计算值C46H53N7O5:783.41(M+)；实测值：784.35(M+H+)。
实施例IZ
[1-(3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：使用用于制备[1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-环丙基-2-甲氧基羰基氨基-乙酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯的操作制备这个化合物，使用2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸，得到[1-(3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(0.070g,65％)，为白色的粉末。
1H-NMR：400MHz,(DMSO-d6)δ：11.75(s,1H),11.72(s,1H),8.24(s,1H),8.15(d,1H),7.93-7.74(m,8H),7.63(s,1H),7.54(s,1H),7.30(d,1H),7.16(d,1H),5.22(t,1H),4.52-4.50(m,2H),4.16(t,1H),4.00(t,1H),3.81(d,1H),3.75(d,1H),3.72(s,3H),3.31(s,3H),2.55(m,1H),2.32-1.41(m,10H),1.01-0.57(m,16H)。
LCMS-ESI+：计算值C48H56N8O6:840.43(M+)；实测值：841.99(M+H+)。
实施例JA
2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基-3-甲基-丁酸：
将2-叔丁氧羰基氨基-3-羟基-3-甲基-丁酸(1.0g,4.29mmol)溶解于THF(14mL)并在外部冰/盐水浴中冷却到0℃。在0℃加入MeI(2.13mL,34.3mmol)。在0℃缓慢加入固体NaH(60％的矿物油分散体，0.514g,12.87mmol)。在添加完成后，将溶液从冰浴中取出并使其温热到室温，并搅拌。在18小时之后，将粗反应混合物稀释在乙酸乙酯中并在搅拌下缓慢加入水。将经过淬灭的混合物真空浓缩并在乙醚和水之间分配。醚层用碳酸氢钠提取两次。合并的碳酸氢盐层用柠檬酸水溶液酸化到pH3并用乙酸乙酯提取三次。合并的乙酸乙酯层用水、硫代硫酸钠、水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基-3-甲基-丁酸(0.99g,94％)，为油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.76-3.66(m,3H),3.29(s,1H),1.50(s,3H),1.45(s,9H),1.33(s,3H)。
3-甲氧基-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸：
将2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基-3-甲基-丁酸溶解于二氧六环(40mL)并在室温加入HCl(4N，在二氧六环中，5.4mL,21.6mmol)。将得到的溶液室温搅拌18小时并浓缩到干燥。将固体溶解于THF(14mL)并在外部冰/盐水浴中冷却到0℃。在0℃加入氢氧化钠水溶液(6.25M,1.9mL,11.76mmol)和氯甲酸甲酯(0.5mL,5.88mmol)。在添加完成后，将溶液从冰浴中取出并使其温热到室温，并搅拌。在18小时之后，用1NHCl将粗反应混合物调节到pH1并用乙醚提取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到3-甲氧基-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(0.653g,65％)，为灰白色的固体。
1H NMR(400MHz,丙酮)δ3.76(s,3H),3.60(s,3H),3.22(s,3H),3.18(s,3H),1.37-1.31(m,1H)。
实施例JB
[2-甲氧基-1-(3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：使用用于制备[1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-环丙基-2-甲氧基羰基氨基-乙酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(实施例JJC)的操作制备这个化合物，使用3-甲氧基-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(0.020g,0.096mmol)，得到[2-甲氧基-1-(3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(0.019g,35％)，为白色的固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37-7.88(m,4H),7.84-7.35(m,8H),5.81-5.33(m,2H),4.88-4.57(m,2H),4.34(s,1H),3.91-3.54(m,9H),3.46-3.16(m,4H),3.09-2.82(m,1H),2.24(dd,2H),1.93(m,6H),1.61(s,1H),1.47-1.17(m,7H),1.11(d,1H),1.02-0.83(m,7H),0.72(s,3H)。
LCMS-ESI+：计算值C49H58N8O7:870.44(M+)；实测值：871.90(M+H+)。
实施例JC
4-氰基-2-甲氧基羰基氨基-丁酸：
使用用于制备3-甲氧基-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸的操作、使用2-氨基-4-氰基-丁酸制备这个化合物。
LCMS-ESI+：计算值C7H10N2O4:186.06(M+)；实测值：187.09(M+H+)。
实施例JD
[3-氰基-1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯：使用用于制备[1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-环丙基-2-甲氧基羰基氨基-乙酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(实施例JJC)的操作制备这个化合物，使用4-氰基-2-甲氧基羰基氨基-丁酸，得到[3-氰基-1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲基酯(0.015g,28％)，为白色的固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34-8.10(m,1H),8.05-7.84(m,1H),7.80-7.62(m,8H),7.53(d,2H),5.47-5.22(m,1H),4.92-4.61(m,1H),4.49(d,2H),4.25(s,2H),4.10(d,2H),3.79(s,2H),3.70-3.42(m,6H),3.32-3.23(m,2H),3.00-2.85(m,1H),2.59-2.06(m,4H),2.02-1.79(m,3H),1.75-1.60(m,2H),1.50-1.38(m,1H),1.18(s,3H),1.06-0.77(m,6H),0.72-0.50(m,3H)。
LCMS-ESI+：计算值C48H53N9O6:851.41(M+)；实测值：852.90(M+H+)。
实施例JE
[2-甲氧基-1-(3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：使用用于制备[1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-环丙基-2-甲氧基羰基氨基-乙酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(实施例JJC)的操作制备这个化合物，使用3-甲氧基-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(0.020g,0.096mmol)，得到[2-甲氧基-1-(3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(0.016g,29％)，为白色的固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37-7.88(m,4H),7.84-7.35(m,8H),5.81-5.33(m,2H),4.88-4.57(m,2H),4.34(s,1H),3.91-3.54(m,9H),3.46-3.16(m,4H),3.09-2.82(m,1H),2.24(dd,2H),1.93(m,6H),1.61(s,1H),1.47-1.17(m,7H),1.11(d,1H),1.02-0.83(m,7H),0.72(s,3H)。
LCMS-ESI+：计算值C49H58N8O7:870.44(M+)；实测值：871.47(M+H+)。
实施例JF
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-环己基-2-甲氧基羰基氨基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：使用用于制备[1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-环丙基-2-甲氧基羰基氨基-乙酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(实施例JJC)的操作制备这个化合物，使用S-环己基-甲氧基羰基氨基-乙酸(0.022g,0.102mmol)，得到[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-环己基-2-甲氧基羰基氨基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(0.036g,28％)，为白色的固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.62(m,10H),7.30(s,1H),7.25(s,1H),5.60(d,1H),5.53(d,1H),5.41(d,1H),5.31(dd,1H),4.38(t,1H),4.25(t,1H),4.03-3.74(m,5H),3.72-3.65(m,6H),2.97-2.65(m,2H),2.39(m,1H),2.13(m,6H),1.96-1.63(m,6H),1.36-0.99(m,6H),0.93(dd,6H)。
LCMS-ESI+：计算值C47H56N8O6:828.43(M+)；实测值：829.70(M+H+)。
实施例JG
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-环己基-2-甲氧基羰基氨基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：使用用于制备[1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-环丙基-2-甲氧基羰基氨基-乙酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(实施例JJC)的操作制备这个化合物，使用R-环己基-甲氧基羰基氨基-乙酸(0.041g,0.191mmol)，得到[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-环己基-2-甲氧基羰基氨基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(0.047g,59％)，为白色的固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.62(m,10H),7.30(s,1H),7.25(s,1H),5.60(d,1H),5.53(d,1H),5.41(d,1H),5.31(dd,1H),4.38(t,1H),4.25(t,1H),4.03-3.74(m,5H),3.72-3.65(m,6H),2.97-2.65(m,2H),2.39(m,1H),2.13(m,6H),1.96-1.63(m,6H),1.36-0.99(m,6H),0.93(dd,6H)。
LCMS-ESI+：计算值C47H56N8O6:828.43(M+)；实测值：829.70(M+H+)。
实施例JH
S-(4-氟-苯基)-甲氧基羰基氨基-乙酸：使用用于制备3-甲氧基-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸的操作、使用S-氨基-(4-氟-苯基)-乙酸制备这个化合物，得到S-(4-氟-苯基)-甲氧基羰基氨基-乙酸(0.560g,82％)。
LCMS-ESI+：计算值C10H10FNO4:227.06(M+)；实测值：227.84(M+H+)。
实施例JI
{1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-(4-氟-苯基)-2-甲氧基羰基氨基-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：使用用于制备[1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-环丙基-2-甲氧基羰基氨基-乙酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(实施例JJC)的操作制备这个化合物，使用S-(4-氟-苯基)-甲氧基羰基氨基-乙酸(0.023g,0.100mmol)，得到{1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-(4-氟-苯基)-2-甲氧基羰基氨基-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(0.015g,27％)，为白色的固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01-7.71(m,8H),7.55-6.93(m,8H),6.06(d,1H),5.43(dd,1H),5.30(m,3H),4.34(t,1H),3.85-3.77(m,2H),3.74-3.47(d,6H),3.25-2.92(m,4H),2.36(s,1H),2.23-1.98(m,7H),1.05(t,1H),0.88(t,6H)。
LCMS-ESI+：计算值C47H49FN8O6:840.38(M+)；实测值：841.42(M+H+)。
实施例JJ
R-(4-氟-苯基)-甲氧基羰基氨基-乙酸：使用用于制备3-甲氧基-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸的操作、使用R-氨基-(4-氟-苯基)-乙酸制备这个化合物，得到R-(4-氟-苯基)-甲氧基羰基氨基-乙酸(0.575g,84％)
LCMS-ESI+：计算值C10H10FNO4:227.06(M+)；实测值：227.84(M+H+)。
实施例JK
{1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-(4-氟-苯基)-2-甲氧基羰基氨基-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯：使用用于制备[1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-环丙基-2-甲氧基羰基氨基-乙酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯(实施例JJC)的操作制备这个化合物，使用R-(4-氟-苯基)-甲氧基羰基氨基-乙酸(0.023g,0.100mmol)，得到{1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-(4-氟-苯基)-2-甲氧基羰基氨基-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲基酯(0.008g,14％)，为白色的固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01-7.71(m,8H),7.55-6.93(m,8H),6.06(d,1H),5.43(dd,1H),5.30(m,3H),4.34(t,1H),3.85-3.77(m,2H),3.74-3.47(d,6H),3.25-2.92(m,4H),2.36(s,1H),2.23-1.98(m,7H),1.05(t,1H),0.88(t,6H)。
LCMS-ESI+：计算值C47H49FN8O6:840.38(M+)；实测值：841.27(M+H+)。
实施例JL
以与实施例C相似的方式制备(1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯，得到标题化合物，为白色的粉末(68mg)。
1H-NMR：300MHz,(DMSO-d6)δ：12.56(d,J＝13.5Hz,0.5H),12.05(dd,1H),11.84(s,0.5H),8.1-7.1(m,12H),5.71(d,0.5H),5.27(s,0.5H),5.19(d,0.5H),4.70(s,0.5H),4.64(s,0.5H),4.49(s,0.5H),4.2-3.9(m,2H),3.6-3.2(m,20H),2.8-1.1(m,12H),0.9-0.4(m,16H)。
LCMS-ESI+：计算值C49H54F2N8O6:890.0(M+H+)；实测值：889.4(M+H+)。
实施例JM
将LiOH.H2O(167mg,3.98mmol)加入到4-氰基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(674mg,2.65mmol)的甲醇(5mL)溶液中。将反应在室温搅拌过夜。反应混合物浓缩。将粗品用于下一步反应。
将2-氨基-1-(4-溴-苯基)-乙酮盐酸盐(664mg,2.65mmol)溶解于DMF(10mL)并向这个溶液中加入得自前述步骤的4-氰基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯粗品、二异丙基乙基胺(0.93mL,5.3mmol)，随后加入HATU(1g,2.65mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。将反应混合物溶解于乙酸乙酯并用稀碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-80％乙酸乙酯/己烷)，得到2-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-4-氰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.05g，收率91％)。LCMS-ESI-：计算值C19H22BrN3O4:435.08；实测值：458.0(M+Na+)。
将在二甲苯(2mL)中的2-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-4-氰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.05g,2.4mmol)和乙酸铵(3.7g,20eq.)的混合物在微波中在110℃加热2小时。将混合物浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-80％乙酸乙酯/己烷)，得到2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-氰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(356mg，包含15％起始原料，收率35％)。LCMS-ESI-：计算值C19H21BrN4O2:417.30；实测值：418.9(M+H+)。
将在7mL1,2-二甲氧基乙烷和2mL水中的2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-氰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(356mg,0.85mmol)、2-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(501mg,1.02mmol)、四(三苯膦)钯(99mg,0.08mmol)和乙酸钾(425mg,3.07mmol)的混合物加热到90℃，保持2小时。将反应混合物冷却，溶解于乙酸乙酯并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,20-80％乙酸乙酯/己烷)，得到2-[5-(4-{6-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-萘-2-基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-氰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(200mg，收率33％)和酰胺产物。LCMS-ESI-：计算值C41H45N7O4:699.84；实测值：700.2(M+H+)。
在0℃将LAH(45mg,6eq.)加入到2-[5-(4-{6-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-萘-2-基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-氰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(146mg,0.066mmol)的混合物在3mLTHF中的溶液。在30分钟之后以三个步骤用水、10％NaOH水溶液和水将反应淬灭。将反应混合物过滤。将滤液浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(Gemini,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冷冻干燥，得到4-氨基甲基-2-[5-(4-{6-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-萘-2-基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯TFA盐(150mg，收率95％)。LCMS-ESI-：计算值C41H49N7O4:703.87；实测值：704.2(M+H+)。
三乙酰基硼氢化钠(54mg,3eq.)加入到在3mLTHF中的4-氨基甲基-2-[5-(4-{6-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-萘-2-基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(60mg,0.085mmol)和0.1mL甲醛(37％，在水中)的混合物中，随后加入1滴乙酸。将反应在室温搅拌30分钟。使用LC-MS检测反应完成。将反应混合物过滤。将滤液浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(Gemini,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冷冻干燥，得到2-[5-(4-{6-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-萘-2-基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-二甲基氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯TFA盐(41.7mg，收率67％)。LCMS-ESI-：计算值C43H53N7O4:731.93；实测值：732.3(M+H+)。
将三氟乙酸(0.5mL)加入到在1mLDCM中的2-[5-(4-{6-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-萘-2-基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-二甲基氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(41.7mg,0.057mmol)中并将反应混合物室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩并真空干燥过夜。将残余物溶解于DMF(1.5mL)并向这个溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(20mg,0.124mmol)、二异丙基乙基胺(60μl)，随后加入HATU(43mg)。将反应混合物在0℃搅拌60分钟。将反应混合物溶解于乙酸乙酯并用稀碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(Gemini,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冷冻干燥，得到[1-(4-二甲基氨基甲基-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯的双-TFA盐(实施例A)(13.1mg)。
1H-NMR：300MHz,(CD3OD-d4)δ：8.28(d,2H),8.02(m,2H),7.83-7.92(m,8H),5.38(m,2H),4.58(m,1H),4.22(m,2H),4.18(m,2H),3.92(m,2H),3.62(s,6H),3.42(m,2H),3.02(s,6H),3.00(m,1H),2.81(m,1H),2.62(m,1H),2.40-2.00(m,5H),0.95-1.05(m,12H)。
LCMS-ESI+：计算值C47H59N9O6:846.03；实测值：848.4(M+H+)。
实施例JN
将MsCl(7.6mg,1eq.)加入到在1mLMeCN中的4-氨基甲基-2-[5-(4-{6-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-萘-2-基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(69mg,0.098mmol)和DIEA(51μl,3eq)的混合物中。将反应在室温搅拌30分钟。将反应混合物浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(Gemini,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冷冻干燥，得到2-[5-(4-{6-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-萘-2-基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲烷磺酰基氨基-甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯TFA盐(29mg，收率38％)。LCMS-ESI-：计算值C42H51N7O6S：781.96；实测值：782.2(M+H+)。
将三氟乙酸(0.5mL)加入到在1mLDCM中的2-[5-(4-{6-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-萘-2-基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲烷磺酰基氨基-甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(29mg,0.037mmol)中并将反应混合物室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩并真空干燥过夜。将残余物溶解于DMF(0.5mL)并向这个溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(13mg,2eq.)、二异丙基乙基胺(39μl,6eq.)，随后加入HATU(28mg,2eq.)。将反应混合物在0℃搅拌60分钟。将反应混合物溶解于乙酸乙酯并用稀碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(Gemini,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冷冻干燥，得到[1-(4-(甲烷磺酰基氨基-甲基)-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯的双-TFA盐(实施例B)(12.9mg)。
1H-NMR：300MHz,(CD3OD-d4)δ：8.28(d,2H),8.08(m,2H),7.95(m,4H),7.82(m,4H),5.28(m,2H),4.38(m,1H),4.22(m,2H),4.12(m,2H),3.92(m,2H),3.62(s,6H),3.61(m,2H),3.02(s,3H),2.72(m,2H),2.60(m,1H),2.40-1.98(m,5H),0.95-1.05(m,12H)。
LCMS-ESI+：计算值C46H57N9O8S：896.07；实测值：896.3(M+H+)。
实施例JO
将AcCl(5μl,1eq.)加入到在1mLDCM和1mLMeCN混合物中的4-氨基甲基-2-[5-(4-{6-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-萘-2-基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(50mg,0.071mmol)和DIEA(37μl,3eq)的混合物中。将反应在室温搅拌1小时。LC-MS显示期望的双-乙酰基产物。将反应混合物浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(Gemini,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冷冻干燥，得到4-(乙酰基氨基-甲基)-2-[5-(4-{6-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-萘-2-基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯TFA盐(13mg，收率25％)。LCMS-ESI-：计算值C43H51N7O5:745.91；实测值：746.2(M+H+)。
将三氟乙酸(0.5mL)加入到在1mLDCM中的4-(乙酰基氨基-甲基)-2-[5-(4-{6-[2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-萘-2-基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(13mg,0.017mmol)中并将反应混合物室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩并真空干燥过夜。将残余物溶解于DMF(0.5mL)并向这个溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(6mg,2eq.)、二异丙基乙基胺(18μl,6eq.)，随后加入HATU(13mg,2eq.)。将反应混合物在0℃搅拌60分钟。将反应混合物溶解于乙酸乙酯并用稀碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过制备性反相HPLC纯化(Gemini,5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将产物冷冻干燥，得到[1-(4-(乙酰基氨基-甲基)-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯的双-TFA盐(实施例C)(6.6mg)。
1H-NMR：300MHz,(CD3OD-d4)δ：8.28(d,2H),8.08(m,2H),7.95(m,4H),7.82(m,4H),5.28(m,2H),4.38(m,1H),4.22(m,2H),4.17(m,2H),3.92(m,2H),3.62(s,6H),3.59(m,1H),3.42(m,2H),2.64(m,2H),2.24(m,3H),2.10(m,2H),1.99(s,3H),0.95-1.05(m,12H)。
LCMS-ESI+：计算值C47H57N9O7:859.44；实测值：860.4(M+H+)。
实施例JP
5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸5-苄基酯6-[2-(7-溴-二苯并呋喃-3-基)-2-氧代-乙基]酯：向(s)5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸5-苄基酯(138mg,0.5mmol)和三乙胺(65μl,0.47mmol)的乙腈(3ml)溶液缓慢加入2-溴-1-(7-溴-二苯并呋喃-3-基)-乙酮(143mg,0.39mmol)的DMF(4ml)溶液。将混合物搅拌12小时，并将溶剂蒸发。将混合物用EtOAc稀释，用1.0N NaOH溶液、水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩得到5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸5-苄基酯6-[2-(7-溴-二苯并呋喃-3-基)-2-氧代-乙基]酯(210mg)
6-[5-(7-溴-二苯并呋喃-3-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄基酯：将在二甲苯(3ml)中的5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸5-苄基酯6-[2-(7-溴-二苯并呋喃-3-基)-2-氧代-乙基]酯(210mg,0.39mmol)和乙酸铵(330mg,4.3mmol)的混合物在微波下在140℃加热80分钟。将混合物用水淬灭，并用EtOAc提取。有机相用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和快速柱色谱法纯化(EtOAc)，得到6-[5-(7-溴-二苯并呋喃-3-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄基酯(150mg)。m/z：542.1(M+1),540.1(M-1)。
3-(6-{7-[2-(5-苄基氧基羰基-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基)-3H-咪唑-4-基]-二苯并呋喃-3-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯：向6-[5-(7-溴-二苯并呋喃-3-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄基酯(150mg,0.28mmol)和3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(160mg,0.36mmol)在DME(2.25ml)和水(0.75ml)中的溶液加入碳酸钾(78mg,0.56mmol)，随后加入Pd(PPh3)4(15mg)和PdCl2(dppf)CH2Cl2(15mg)。将混合物在90℃加热16小时。将混合物用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和快速柱色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到3-(6-{7-[2-(5-苄基氧基羰基-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基)-3H-咪唑-4-基]-二苯并呋喃-3-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(190mg)。m/z：775.2(M+1),773.3(M-1),338.2(M+2)/2。
(1-{6-[5-(7-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)
-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-二苯并呋喃-3-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：向3-(6-{7-[2-(5-苄基氧基羰基-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基)-3H-咪唑-4-基]-二苯并呋喃-3-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(185mg,0.24mmol)的DCM(3.6ml)溶液缓慢加入33％HBr/HOAc(1ml)。将混合物搅拌2小时，并减压除去溶剂和试剂，得到棕色固体。将固体悬浮在DCM/Et2O(2.5ml/25ml)中并搅拌。通过过滤收集固体。向上述固体(0.24mmol)和MeOCO-Val-OH(84mg,0.48mmol)的DMF(7.0ml)溶液加入HATU(192mg,0.50mmol)，随后加入二异丙基乙胺(0.42ml,2.4mmol)。将混合物搅拌10小时并蒸发，然后用EtOAc稀释。有机相用1N NaOH溶液、水、和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和通过HPLC纯化(0.1％TFA/CH3CN/0.1％TFA/H2O)，得到(1-{6-[5-(7-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-二苯并呋喃-3-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(151mg)。m/z：855.3(M+1),853.2(M-1),428.4(M+2)/2。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.25-7.70(10H,m),5.4(1H,m),4.95-4.7(1H,m),4.38(1H,m),4.16(1H,m),3.95(1H,m),3.83(1H,m),3.69(3H,s),3.67(3H,s),3.5-3.2(1H,m),2.98(1H,m),2.5-1.7(10H,m),1.2-0.8(16H,m)。
实施例JQ
2-(4-溴-苯基)-6-甲氧基-苯并[b]噻吩在文献中有报道(Journal of MedicinalChemistry,2007,50,2682-2692)。
2-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩-6-酚。在0℃向搅拌的2-(4-溴-苯基)-6-甲氧基-苯并[b]噻吩(80mg,0.25mmol)溶液中加入BBr3(0.5mL，1M，在DCM中，0.5mmol)。将混合物在环境温度搅拌3小时。真空除去DCM，并将残余物溶解于乙酸乙酯(30mL)。有机层用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。得到的残余物用己烷处理，得到产物(67mg,88％)。m/z303.0,305.0(M-H)-。
三氟-甲磺酸2-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基酯。在搅拌下在0℃将Tf2O缓慢加入到在吡啶(3mL)中的2-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩-6-醇(200mg,0.66mol)的混合物中。将混合物在环境温度搅拌16小时，然后用NaHCO3溶液淬灭。混合物用乙酸乙酯(50mL)提取。有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。得到的残余物不经进一步纯化用于下一步反应。
吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-[2-(2-{4-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-羰基氧基)-乙酰基]-苯基}-苯并[b]噻吩-6-基)-2-氧代-乙基]酯。将Pd(Ph3)4(43mg,0.037mmol)、PdCl2(Ph3)2(26mg,0.037mmol)和LiCl(78mg,1.8mmol)加入到在8mLDMF中的三氟-甲磺酸2-(4-溴-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基酯(200mg,0.46mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.37mL,1.1mmol)的混合物中。将反应混合物用氮气吹扫，在80℃加热16小时，然后冷却到环境温度。加入水(3mL)和NBS(180mg,1.0mmol)并将混合物室温搅拌40分钟，然后用乙酸乙酯稀释(300mL)。乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。得到的残余物悬浮在乙腈(30mL)中。向其中加入吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯(792mg,3.7mmol)和DIPEA(0.56mL,3.2mmol)在5mL乙腈中的溶液。将混合物室温搅拌16小时，用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机层用NaHCO3溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的产物(90mg,27％，两步收率)。m/z743.2(M+Na)+。
2-[5-(2-{4-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-苯并[b]噻吩-6-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。将在二甲苯(10mL)中的吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-[2-(2-{4-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-羰基氧基)-乙酰基]-苯基}-苯并[b]噻吩-6-基)-2-氧代-乙基]酯(90mg,0.12mmol)和乙酸铵(192mg,2.5mmol)的混合物在密封管中在微波条件下在140℃加热1.5小时。真空除去挥发性组分，并将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的产物(60mg,70％)。m/z681.2(M+H)+。
[1-(2-{5-[2-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯。向2-[5-(2-{4-[2-(1-Boc-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-苯并[b]噻吩-6-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(60mg,0.09mmol)的甲醇(3mL)溶液加入含4N HCl的1,4-二氧六环(0.4mL，过量)。将混合物在50℃搅拌2小时并减压浓缩。将残余物溶解于水(wather)并冻干过夜。将得到的白色固体溶解于DMF(3mL)，向该溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(34mg,0.19mmol)、HATU(84mg,0.22mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.12mL,0.70mmol)。将混合物在环境条件下搅拌2小时，然后真空除去挥发性组分。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用1N NaOH溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过HPLC纯化，得到期望的产物，为TFA盐(45mg,64％)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.26(s,1H),8.00-7.70(m,9H),5.30-5.20(m,2H),4.23(d,2H),4.18-4.10(m,2H),3.95-3.80(m,2H),3.75-3.60(m,6H),2.65-2.50(m,2H),2.35-2.00(m,8H),1.00-0.80(m,12H)；m/z795.3(M+H)+。
实施例JR
2,7-二溴-9-甲叉基-9H-芴在文献中有报道(Tetrahedron,2006,62,3355-3361)。
2',7'-二溴螺环丙烷-1,9'-芴。在0℃向搅拌的二乙基锌(9.0mL，1.0M，在己烷中，9.0mmol)的DCM(10mL)溶液中缓慢加入在DCM(10mL)中的三氟乙酸(0.69mL,9.0mmol)。将混合物在0℃搅拌20分钟，然后加入二碘甲烷(0.72mL,9.0mmol)。将混合物在0℃搅拌另一个20分钟，然后加入2,7-二溴-9-甲叉基-9H-芴(750mg,2.2mmol)的DCM(5mL)溶液。将混合物在环境温度搅拌5天，然后缓慢地用NH4Cl溶液淬灭。混合物用乙酸乙酯提取，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。得到的将残余物溶解于THF/水/丙酮的混合溶剂中(18mL，比例12/4/4)，加入NMO(264mg,2.2mmol)和OsO4。将混合物在环境温度下搅拌16小时，用1M Na2S2O3淬灭，然后用乙酸乙酯提取。有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的产物(480mg,61％)。
5-Cbz-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-6-羧酸2-(7-溴螺环丙烷-1,9'-芴-2-基)-2-氧代-乙基酯。将Pd(Ph3)4(67mg,0.058mmol)和PdCl2(Ph3)2(41mg,0.058mmol)加入到在20mL二氧六环中的2',7'-二溴螺环丙烷-1,9'-芴(670mg,1.93mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.66mL,1.93mmol)的混合物中。将反应混合物用氮气吹扫，在80℃加热16小时，然后冷却到环境温度。加入水(7mL)和NBS(344mg,1.93mmol)并将混合物室温搅拌40分钟，然后用乙酸乙酯稀释(300mL)。乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。得到的残余物悬浮在乙腈(30mL)中。向其中加入吡咯烷-1,2-二羧酸1-苄基酯(780mg,2.8mmol)和DIPEA(0.44mL,2.5mmol)的5mL乙腈溶液。将混合物室温搅拌16小时，用乙酸乙酯稀释(100mL)。有机层用NaHCO3溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的产物(825mg,73％，两步收率)。m/z585.9,587.9(M+H)+。
6-[5-(7-溴螺环丙烷-1,9'-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-Cbzl-5-氮杂-螺[2.4]庚烷。将在二甲苯(15mL)中的5-Cbz-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-6-羧酸2-(7-溴螺环丙烷-1,9'-芴-2-基)-2-氧代-乙基酯(825mg,1.4mmol)和乙酸铵(1.5g,19.5mmol)的混合物在密封管中在微波条件下在140℃加热1.5小时。真空除去挥发性组分，并将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的产物(140mg,18％)。m/z566.1,568.1(M+H)+。
2-(2-Boc-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基)-6-{7-[2-(5-Cbz-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基)-3H-咪唑-4-基]-螺环丙烷-1,9'-芴-2-基}-1H-苯并咪唑。将Pd(Ph3)4(14mg,0.012mmol)和PdCl2(Ph3)2(9mg,0.012mmol)加入到在1,2-二甲氧基乙烷(5mL)中的6-[5-(7-溴螺环丙烷-1,9'-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-Cbzl-5-氮杂-螺[2.4]庚烷(140mg,0.25mmol)、3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(120mg,0.27mmol)、2M K2CO3(0.5mL,1.0mmol)的混合物中。将反应混合物用氮气吹扫，在80℃加热16小时，然后真空除去挥发性组分。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法纯化，得到期望的产物(80mg,40％)。m/z799.3(M+H)+。
(1-{3-[6-(7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-螺环丙烷-1,9'-芴-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯。向2-(2-Boc-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基)-6-{7-[2-(5-Cbz-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基)-3H-咪唑-4-基]-螺环丙烷-1,9'-芴-2-基}-1H-苯并咪唑(80mg,0.1mmol)的DCM(3mL)溶液加入HBr(0.8mL5.7M，在AcOH中，过量)。将混合物在环境温度下搅拌2小时并减压浓缩。残余物用乙醚/DCM处理，得到灰白色固体。将得到的产物溶解于DMF(3mL)，向该溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(39mg,0.22mmol)、HATU(95mg,0.25mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.14mL,0.80mmol)。将混合物在环境条件下搅拌2小时，然后真空除去挥发性组分。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用1N NaOH溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物通过HPLC纯化，得到期望的产物，为TFA盐(55mg,62％)。m/z879.4(M+H)+。
实施例JS
2,7-双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-10H-吩噻嗪：将在DMSO(16mL)中的2,7-二溴-10H-吩噻嗪(590mg,1.65mmol,WuXi AppTec)用双(频哪醇根合)二硼(1.68g,6.60mmol)、KOAc(1.30g,13.2mmol)、和PdCl2dppf(135mg,0.165mmol)处理。将反应混合物在80℃搅拌18小时并将混合物冷却并过滤通过CELITE垫层。混合物用EtOAc(100mL)稀释并用H2O(2×50mL)和饱和的NaCl溶液(1×50mL)洗涤。将溶液用MgSO4干燥并经过处理加载到80g SiO2COMBIFLASH柱上(0-25％EtOAc-己烷梯度)，得到2,7-双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-10H-吩噻嗪(450mg,60％)：HPLC(RP：6-98％MeCN-H2O梯度[非-极性]，0.05％TFA改性剂)tR＝6.821分钟(～80％纯度@254nM)。
(2S,2'S)-叔丁基2,2'-(5,5'-(10H-吩噻嗪-2,7-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))二吡咯烷-1-羧酸酯：将在DME(10mL)中的2,7-双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-10H-吩噻嗪(450mg,1.00mmol)用(S)-叔丁基2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯(662mg,2.09mmol)、1MNaHCO3(5mL,5.00mmol)、和Pd(PPh3)4(69mg,0.06mmol)处理。将反应混合物在90℃搅拌18小时并将混合物冷却并过滤通过CELITE垫层。混合物用EtOAc(100mL)稀释并用H2O(2×50mL)和饱和的NaCl溶液(1×50mL)洗涤。将溶液用MgSO4干燥并经过处理加载到40gSiO2COMBIFLASH柱上(0-100％EtOAc-己烷梯度，随后施加0-100％20％-MeOH/EtOAc-己烷梯度)，得到(2S,2'S)-叔丁基2,2'-(5,5'-(10H-吩噻嗪-2,7-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))二吡咯烷-1-羧酸酯(175mg,26％)：MS(ESI)m/z670[M+H]+。
二甲基(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(10H-吩噻嗪-2,7-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸酯：将(2S,2'S)-叔丁基2,2'-(5,5'-(10H-吩噻嗪-2,7-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))二吡咯烷-1-羧酸酯(175mg,0.26mmol)用4N HCl(5mL)处理并搅拌2小时。将反应混合物浓缩并将混合物悬浮在DMF(5.5mL)中，用(S)-Moc-Val-OH(96mg,0.55mmol)、HATU(219mg,0.57mmol)、和4-甲基吗啉(143μL,1.31mmol；或直到碱性)处理。搅拌18小时然后用EtOAc(100mL)稀释并用饱和的NaHCO3溶液(2×50mL)、H2O(2×50mL)、和饱和的NaCl溶液(1×50mL)洗涤。将溶液用MgSO4干燥并经过处理加载到40g SiO2COMBIFLASH柱上(0-100％EtOAc-己烷梯度，随后施加0-100％20％-MeOH/EtOAc-己烷梯度)和RP HPLC(6-98％MeCN-H2O梯度，0.1％TFA改性剂)。最后，使物质经过20×20制备性TLC(10％MeOH-EtOAc)，得到二甲基(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(10H-吩噻嗪-2,7-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二(氨基甲酸酯)(3.6mg,2％)：MS(ESI)m/z784[M+H]+。
实施例JT
[1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-丙酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：将(1-{6-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯(1.00g,1.9mmol)、3-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(1.31g,2.8mmol)和aq NaHCO3(7.6mL的1M溶液,7.6mmol)在DME(20mL)中的溶液用氮气脱气20分钟。向经过脱气的溶液加入Pd(PPh3)4(110mg,0.095mmol)然后将反应加热到80℃过夜。在冷却到室温之后，减压除去溶剂并将得到的将残余物溶解于乙酸乙酯。有机相用H2O洗涤然后用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下从滤液去除溶剂。将粗品物质通过硅胶色谱法纯化(70-100％EtOAc/己烷)，得到3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(835mg,1.07mmol,56％收率)。LCMS-ESI+：计算值C46H54N7O5:784.4(M+H+)；实测值：784.8(M+H+)。
[1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-丙酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：向在二氧六环(2mL)和MeOH(0.5mL)中的3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(46mg,0.059mmol)加入含4N HCl的二氧六环(160μL)。将悬浮液搅拌2小时，然后浓缩，得到粗品胺的盐酸盐。向含粗品胺的DMF(1mL)加入N-甲基吗啉(19.5μL,0.18mmol)、2-甲氧基羰基氨基-丙酸(13mg,0.089mmol)和HATU(25mg,0.065mmol)。在搅拌过夜之后，将反应用甲酸淬灭，然后通过反相制备性HPLC纯化(5-45％MeCN-H2O；0.1％甲酸改性剂)，得到标题产物(26mg,0.032mmol,54％收率)。LCMS-ESI+：计算值C46H53N8O6:813.4(M+H+)；实测值：813.4(M+H+)。
实施例JU
[1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(4-甲氧基-2-甲氧基羰基氨基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：向在二氧六环(2mL)和MeOH(0.5mL)中的3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(46mg,0.059mmol)加入含4N HCl的二氧六环(160μL)。将悬浮液搅拌2小时，然后浓缩，得到粗品胺的盐酸盐。向含粗品胺的DMF(1mL)加入N-甲基吗啉(19.5μL,0.18mmol)、4-甲氧基-2-甲氧基羰基氨基-丁酸(17mg,0.089mmol)和HATU(25mg,0.065mmol)。在搅拌过夜之后，将反应用甲酸淬灭，然后通过反相制备性HPLC纯化(5-45％MeCN-H2O；0.1％甲酸改性剂)，得到标题产物(40mg,0.047mmol,79％收率)。LCMS-ESI+：计算值C48H57N8O7:857.4(M+H+)；实测值：857.4(M+H+)。
实施例JV
[1-(3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：向在二氧六环(2mL)和MeOH(0.5mL)中的6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁基酯(50mg,0.064mmol)加入含4N HCl的二氧六环(160μL)。将悬浮液搅拌2小时，然后浓缩，得到粗品胺的盐酸盐。向含粗品胺的DMF(1mL)加入N-甲基吗啉(21μL,0.19mmol)、2-甲氧基羰基氨基-丁酸(16mg,0.096mmol)和HATU(27mg,0.070mmol)。在搅拌过夜之后，将反应用甲酸淬灭，然后通过反相制备性HPLC纯化(5-45％MeCN-H2O；0.1％甲酸改性剂)，得到标题产物(30mg,0.036mmol,57％收率)。LCMS-ESI+：计算值C47H55N8O6:827.4(M+H+)；实测值：827.4(M+H+)。
实施例JW
[1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：向在二氧六环(2mL)和MeOH(0.5mL)中的3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(60mg,0.077mmol)加入含4N HCl的二氧六环(160μL)。将悬浮液搅拌2小时，然后浓缩，得到粗品胺的盐酸盐。向含粗品胺的DMF(1mL)加入N-甲基吗啉(34μL,0.31mmol)、2-甲氧基羰基氨基-丁酸(19mg,0.11mmol)和HATU(35mg,0.09mmol)。在搅拌过夜之后，将反应用甲酸淬灭，然后通过反相制备性HPLC纯化(5-45％MeCN-H2O；0.1％甲酸改性剂)，得到标题产物(51mg,0.062mmol,80％收率)。LCMS-ESI+：计算值C47H55N8O6:827.4(M+H+)；实测值：827.4(M+H+)。
实施例JX
[1-(3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-2,2-二甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：向在二氧六环(2mL)和MeOH(0.5mL)中的3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(60mg,0.077mmol)加入含4N HCl的二氧六环(160μL)。将悬浮液搅拌过夜，然后浓缩，得到粗品胺的盐酸盐。向含粗品胺的DMF(1mL)加入N-甲基吗啉(25μL,0.23mmol)、2-甲氧基羰基氨基-3,3-二甲基-丁酸(22mg,0.12mmol)和HATU(35mg,0.092mmol)。在搅拌过夜之后，将反应用甲酸淬灭，然后通过反相制备性HPLC纯化(5-45％MeCN-H2O；0.1％甲酸改性剂)，得到标题产物(42mg,0.049mmol,57％收率)。LCMS-ESI+：计算值C49H59N8O6:855.5(M+H+)；实测值：855.5(M+H+)。
实施例JY
[1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：向在二氧六环(2mL)和MeOH(0.5mL)中的3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(60mg,0.077mmol)加入含4N HCl的二氧六环(160μL)。将悬浮液搅拌6小时，然后浓缩，得到粗品胺的盐酸盐。向含粗品胺的DMF(1mL)加入N-甲基吗啉(25μL,0.23mmol)、甲氧基羰基氨基-苯基-乙酸(22mg,0.12mmol)和HATU(35mg,0.092mmol)。在搅拌过夜之后，将反应用甲酸淬灭，然后通过反相制备性HPLC纯化(5-45％MeCN-H2O；0.1％甲酸改性剂)，得到标题产物的不同非对映体(非对映体1:24mg,0.027mmol,36％收率；非对映体2:17mg,0.019mmol,22％收率)。LCMS-ESI+：计算值C51H55N8O6:875.4(M+H+)；实测值：875.5(M+H+)。
实施例JZ
[1-(3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：向在二氧六环(2mL)和MeOH(0.5mL)中的6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁基酯(60mg,0.077mmol)加入含4N HCl的二氧六环(160μL)。将悬浮液搅拌6小时，然后浓缩，得到粗品胺的盐酸盐。向含粗品胺的DMF(1mL)加入N-甲基吗啉(25μL,0.23mmol)、甲氧基羰基氨基-苯基-乙酸(22mg,0.12mmol)和HATU(35mg,0.092mmol)。在搅拌过夜之后，将反应用甲酸淬灭，然后通过反相制备性HPLC纯化(5-45％MeCN-H2O；0.1％甲酸改性剂)，得到标题产物，为非对映体混合物(30mg,0.035mmol,39％收率)。LCMS-ESI+：计算值C51H55N8O6:875.4(M+H+)；实测值：875.6(M+H+)。
实施例KA
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-羟基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：向在MeOH(1mL)中的2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(40mg,0.055mmol)加入含4N HCl的二氧六环(160μL)。将反应搅拌过夜，然后浓缩，得到粗品胺的盐酸盐。向含粗品胺的DMF(1mL)加入N-甲基吗啉(100μL),羟基-苯基-乙酸(21mg,0.083mmol)和HATU(35mg,0.092mmol)。在搅拌过夜之后，将反应用甲酸淬灭，然后通过反相制备性HPLC纯化(10-40％MeCN-H2O；0.1％甲酸改性剂)，得到标题化合物(32mg,0.042mmol,76％收率)。LCMS-ESI+：计算值C45H48N7O5:766.4(M+H+)；实测值：766.4(M+H+)。
实施例KB
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯：向在MeOH(1mL)中的2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(40mg,0.055mmol)加入含4N HCl的二氧六环(160μL)。将反应搅拌过夜，然后浓缩，得到粗品胺的盐酸盐。向在CH2Cl2和DMF(1ml的4:1溶液)中的粗品胺加入(R)-甲氧基-苯基-乙酸(13.7mg,0.083mmol)和2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉(17mg,0.069mmol)。在搅拌过夜之后，将反应浓缩，然后通过反相制备性HPLC纯化(10-40％MeCN-H2O；0.1％甲酸改性剂)，得到标题化合物(13.1mg,0.017mmol,31％收率)。LCMS-ESI+：计算值C46H50N7O5:780.4(M+H+)；实测值：780.4(M+H+)。
实施例KC
三氟-甲磺酸8-三氟甲烷磺酰基氧基-6H-二苯并[c,h]色烯-2-基酯：在0℃向6H-二苯并[c,h]色烯-2,8-二酚(3.46g,13.1mmol)在CH2Cl2中的悬浮液加入吡啶(2.65mL,32.8mmol)，随后加入三氟甲磺酸酐(4.85mL,28.8mmol)。使反应温热到室温，然后倾倒到H2O中，收集有机相然后用1N HCl和盐水洗涤。在浓缩之后，将粗品物质从CH2Cl2/己烷重结晶，得到标题化合物(4.07g,7.70mmol,59％收率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ8.35(d,1H),7.88(d,1H),7.79(d,1H),7.71(d,1H),7.57(d,1H),7.40(dd,1H),7.34(dd,1H),7.18(s,1H),5.34(s,2H)。
2,8-双(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-6H-二苯并[c,h]色烯：三氟-甲磺酸8-三氟甲烷磺酰基氧基-6H-二苯并[c,h]色烯-2-基酯(1.00g,1.9mmol)、双(频哪醇根合)二硼(1.44g,5.7mmol)和三乙胺(1.32mL,9.5mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液用氩气脱气20分钟。向经过脱气的溶液加入PdCl2dppf(139mg,0.19mmol)，然后将反应加热到90℃过夜。在大约60％转化率时反应停止，因此加入另外的PdCl2dppf(139mg,0.19mmol)和双(频哪醇根合)二硼(0.500g,1.97mmol)并将反应搅拌3小时。在冷却到室温之后，将粗品物质预吸附到二氧化硅上，然后通过硅胶色谱法纯化(25-50％CH2Cl2/己烷)，得到标题化合物[1.106g,>100％收率，由于含一些双(频哪醇根合)二硼杂质]。LCMS-ESI+：计算值C29H35B2O5:485.3(M+H+)；实测值：485.3(M+H+)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ8.28(s,1H),8.21(d,1H),7.84-7.81(m,3H),7.72(d,1H),7.64(s,1H),7.55(d,1H),5.31(s,2H),1.38(s,12H),1.35(s,12H)。
(1-{2-[5-(2-{2-[1-(羧酸叔丁基酯)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-6H-二苯并[c,h]色烯-8-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷--1-羧酸叔丁基酯：将2,8-双(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-6H-二苯并[c,h]色烯(500mg,1.03mmol)、2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(979mg,3.09mmol)和NaHCO3(3.8ml的1N溶液，3.8mmol)在DME(10mL)和DMF(3mL)中的溶液用氩气脱气20分钟。向经过脱气的溶液加入Pd(OAc)2(22mg,0.098mmol)和PPh3(52mg,0.19mmol)，然后将反应加热到90℃过夜。在冷却到室温之后，将反应倾倒在H2O中，然后用EtOAc提取。有机相然后用盐水洗涤。将粗品物质通过硅胶色谱法纯化(50-100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物[250mg,0.35mmol,35％收率)。LCMS-ESI+：计算值C41H47N6O5:703.4(M+H+)；实测值：703.2(M+H+)。
(1-{2-[5-(2-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-6H-二苯并[c,h]色烯-8-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：向在MeOH(0.5mL)中的(1-{2-[5-(2-{2-[1-(羧酸叔丁基酯)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-6H-二苯并[c,h]色烯-8-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷--1-羧酸叔丁基酯(70mg,0.10mmol)加入含4N HCl的二氧六环(1mL)。将反应搅拌过夜，然后浓缩，得到粗品胺的盐酸盐。向含粗品胺的DMF(1mL)加入N-甲基吗啉(44μL,0.40mmol)、HATU(46mg,0.12mmol)和2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(26mg,0.15mmol)。在搅拌3小时之后，将反应用甲酸淬灭，然后通过反相制备性HPLC纯化(10-40％MeCN-H2O；0.1％甲酸改性剂)，得到标题化合物(27mg,0.033mmol,33％收率)。LCMS-ESI+：计算值C45H53N8O7:817.4(M+H+)；实测值：817.4(M+H+)。
实施例KD
(2-{2-[5-(2-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-6H-二苯并[c,h]色烯-8-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-1-苯基-乙基)-氨基甲酸甲基酯：向在MeOH(0.5mL)中的(1-{2-[5-(2-{2-[1-(羧酸叔丁基酯)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-6H-二苯并[c,h]色烯-8-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷--1-羧酸叔丁基酯(60mg,0.85mmol)加入含4N HCl的二氧六环(0.5mL)。将反应搅拌4小时，然后浓缩，得到粗品胺的盐酸盐。向在CH2Cl2(1mL)中的粗品胺加入K3PO4(90mg,0.42mmol)、HATU(80mg,0.21mmol)和甲氧基羰基氨基-苯基-乙酸(45mg,0.21mmol)。在搅拌3小时之后，将反应过滤然后浓缩。通过反相制备性HPLC纯化(10-40％MeCN-H2O；0.1％甲酸改性剂)得到标题化合物(34mg,0.038mmol,45％收率)。LCMS-ESI+：计算值C51H49N8O7:885.4(M+H+)；实测值：885.9(M+H+)。
实施例KE
[2-(2-{5-[2-(2-{1-[2-甲氧基羰基氨基-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-3H-咪唑-4-基)-6H-二苯并[c,h]色烯-8-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-氨基甲酸甲基酯：向在MeOH(0.5mL)中的(1-{2-[5-(2-{2-[1-(羧酸叔丁基酯)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-6H-二苯并[c,h]色烯-8-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷--1-羧酸叔丁基酯(20mg,0.028mmol)加入含4N HCl的二氧六环(0.5mL)。将反应搅拌4小时，然后浓缩，得到粗品胺的盐酸盐。向含粗品胺的DMF(1mL)加入N-甲基吗啉(15μL,0.14mmol)、HATU(33mg,0.085mmol)和甲氧基羰基氨基-(四氢-吡喃-4-基)-乙酸(19mg,0.085mmol)。在搅拌过夜之后，将反应用甲酸淬灭，然后通过反相制备性HPLC纯化(10-40％MeCN-H2O；0.1％甲酸改性剂)，得到标题化合物(15mg,0.017mmol,59％收率)。LCMS-ESI+：计算值C49H57N8O9:901.4(M+H+)；实测值：901.4(M+H+)。
实施例KF
2,6-二溴-3,4-二氢-2H-萘-1-酮：将6-溴-3,4-二氢-2H-萘-1-酮(2.0g)溶解于乙醚(80mL)，并在0℃在30分钟过程中加入Br2(455μl)。在用乙醚(80mL)稀释之后，反应混合物用10％Na2SO3、饱和的NaHCO3和盐水洗涤。在除去溶剂之后，将粗品物质不经进一步纯化使用。
吡咯烷-1,2-二羧酸2-(6-溴-1-氧代-1,2,3,4-四氢-萘-2-基)酯1-叔丁基酯：将粗品2-6-二溴-3,4-二氢-2H-萘-1-酮和吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯(3.15g)溶解于MeCN(80mL)，并加入DIEA(2.55mL)。将混合物在65℃搅拌过夜并用乙酸乙酯稀释。将混合物用1N HCl、NaHCO3和盐水洗涤。在除去溶剂之后，得到的物质进行硅胶色谱，使用10-40％乙酸乙酯和己烷的洗脱剂。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂，得到吡咯烷-1,2-二羧酸2-(6-溴-1-氧代-1,2,3,4-四氢-萘-2-基)酯1-叔丁基酯(1.54g,40％，2步收率)。
2-(7-溴-4,5-二氢-1H-萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：将吡咯烷-1,2-二羧酸2-(6-溴-1-氧代-1,2,3,4-四氢-萘-2-基)酯1-叔丁基酯(1.54g)和乙酸铵(2.71g)悬浮在甲苯(35mL)中。将反应混合物在110℃搅拌过夜并减压蒸发，将得到的残余物处理在乙酸乙酯(100mL)中。有机相用饱和的碳酸氢钠洗涤(1x150mL)并用硫酸钠干燥。在除去溶剂之后，对得到的油状物进行硅胶色谱，使用60-90％乙酸乙酯和己烷的洗脱剂。将包含产物的级分合并并减压除去溶剂，得到2-(7-溴-4,5-二氢-1H-萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.05g,71％)，为浅棕色固体。MS(ESI)m/z418.1[M+H]+。
(1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-4,5-二氢-1H-萘并[1,2-d]咪唑-7-基}-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲基酯：根据用于[1-(6-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-(2-甲氧基-乙氧基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲基酯的方法制备标题化合物：MS(ESI)m/z815.5[M+H]+。
生物学试验
血清蛋白对复制子效力的影响
复制子试验在补充有生理学浓度的人血清白蛋白(40mg/mL)或α-酸性糖蛋白(1mg/mL)的正常细胞培养基(DMEM+10％FBS)中进行。将在人血清蛋白存在下的EC50与正常培养基中的EC50相比较，以确定效力的倍率变化(fold shift)。
酶促选择性：测量包括猪胰腺弹性人白细胞弹性蛋白酶3、和组织蛋白酶D在内的哺乳动物蛋白酶的每种酶对于每种底物的抑制作用，表示为Km。将每种酶的IC50与采用NS31b蛋白酶得到的IC50相比，以计算选择性。本发明的代表性化合物表现出有活性。
MT-4细胞的细胞毒性∶将MT4细胞用系列稀释的化合物处理五天的时间。在处理时间结束时使用Promega CellTiter-Glo试验测定细胞活力并进行非线性回归以计算CC50。
EC50时与细胞结合的化合物浓度：将Huh-luc培养物与浓度为EC50的化合物温育。在多个时间点(0-72小时)，将细胞用冷培养基洗涤2次并用85％乙腈提取；还提取了每个时间点的培养基样品。通过LC/MS/MS分析细胞和培养基提取物以确定每个级分中的化合物的摩尔浓度。本发明的代表性化合物表现出有活性。
溶解度和稳定性：如下测定溶解度：取得10mM DMSO储备溶液的等分试样并制备在试验培养溶液(PBS,pH7.4和0.1N HCl,pH1.5)中为100μM的最终浓度的化合物,含总浓度为1％的DMSO。将试验培养溶液在摇动下室温温育1小时。然后将溶液离心并在HPLC/UV上分析回收的上层清液。通过将在确定的试验溶液中检测到的化合物的量与在相同浓度的DMSO中检测到的量相比来计算溶解度。还测定了与PBS在37℃温育1小时之后的化合物的稳定性。
在低温保存的人、狗、和大鼠肝细胞中的稳定性：将每种化合物在肝细胞悬浮液(100μl,80,000°细胞/孔)中在37℃温育至多1小时。将低温保存的肝细胞在不含血清的培养基中重构。将悬浮液转移到96孔板(50μL/孔)中。将化合物在温育基中稀释到2μM，然后加入到肝细胞悬浮液中以开始温育。在开始温育之后的0、10、30和60分钟取得样品并用由含0.3％甲酸的90％乙腈/10％水组成的混合物淬灭反应。使用LC/MS/MS分析每个样品中的化合物浓度。通过将浓度-时间数据与单相指数方程拟合来确定化合物在肝细胞悬浮液中的消失半衰期。还将数据按比例增大，以表示固有的肝脏清除和/或总数肝脏清除。
在得自人、狗、和大鼠的肝脏S9级分中的稳定性：将每种化合物在S9悬浮液(500μl,3mg蛋白质/mL)中在37℃温育直到1小时(n＝3)。将化合物加入到S9悬浮液中以开始温育。在开始温育之后的0、10、30、和60分钟取得样品。使用LC/MS/MS分析每个样品中的化合物浓度。通过将浓度-时间数据与单相指数方程拟合来测定化合物在S9悬浮液中的消失半衰期。
Caco-2渗透性：通过约定劳务(Absorption Systems,Exton,PA)对化合物进行试验。在不知情的情况下将化合物提供给承包人。正向(A-到-B)和反向(B-到-A)渗透性都会被测量。使Caco-2单层在12孔Costar板中在涂有胶原的多孔聚碳酸酯膜上生长到汇合。将化合物定量施加在顶侧用于测量正向渗透性(A-到-B)，以及定量施加在底侧用于测量反向渗透性(B-到-A)。在加湿的保温箱中在5％CO2的存在下在37℃温育细胞。在温育开始时以及在温育后1小时和2小时，从接收器腔取得200μL的等分试样并代之以新鲜的试验缓冲液。用LC/MS/MS测定每个样品中的化合物浓度。计算表观渗透性Papp。
血浆蛋白结合：
通过平衡透析测定血浆蛋白结合。将每种化合物以2μM的最终浓度掺入到空白血浆中。将含有掺入物的血浆和磷酸盐缓冲液置于组合的透渗析池的相对两侧，然后使所述组合透渗析池在37℃水浴中缓慢旋转。在温育结束时，测定在血浆和磷酸盐缓冲液中的化合物浓度。使用以下方程式计算未结合百分比：
其中Cf和Cb是游离的和结合的浓度，分别测定为在经过透渗析的缓冲液和血浆中的浓度。
CYP450特征：
将每个化合物在有或者没有NADPH的存在下与包括CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4、CYP2D6和CYP2C19在内的5种重组人CYP450酶中的每一种一起温育。在开始温育时以及在开始温育后的5、15、30、45和60分钟从温育混合物取得系列样品。通过LC/MS/MS测定培养混合物中的化合物浓度。通过与开始温育时的样品相比来计算在温育之后的每个时间点剩余的化合物的百分比。
在大鼠、狗、猴和人血浆中的稳定性：
将化合物在血浆(大鼠、狗、猴、或人)中在37℃温育直到2小时。将化合物以1和10μg/mL的最终浓度加入到血浆中。在加入化合物之后的0、5、15、30、60、和120分钟取得等分试样。通过LC/MS/MS测量每个时间点的化合物和主要代谢物的浓度。
基于细胞的抗HCV活性的评价：
使用基于Renilla荧光素酶(RLuc)-的HCV复制子报道基因试验来测定抗病毒效力(EC50)。为了进行试验，将HCV1b RLuc细胞(带有编码RLuc报道基因的双顺反子基因型1bCon1复制子)、或HCV1a RLuc细胞(带有编码RLuc报道基因的双顺反子基因型1a H77复制子)分配到384孔板中。将化合物以10mM的浓度再悬浮在DMSO中并使用自动移液装置进行DMSO系列稀释。将经过系列稀释的化合物与细胞培养基混合并加入到接种的细胞中。使用DMSO作为阴性(溶剂)对照，并包括浓度>100x EC50的蛋白酶抑制剂ITMN-191作为阳性对照。72小时之后，将细胞溶胞并如生产商(Promega-Madison,WI)推荐的那样量化Renilla荧光素酶活性。进行非线性回归以计算EC50值。
典型地，本发明化合物可以抑制HCV的多个基因型。例如本发明的化合物对于选自1a、1b、2a、2b、3a、4a、和5a的多种HCV基因型有活性。
本发明的代表性化合物的生物学数据(使用基于Renilla荧光素酶(RLuc)的HCV复制子报道基因试验-HCV1b RLuc测定抗病毒效力[EC50])在以下表中提供。这些化合物可以使用与上述那些操作类似的操作来制备。
代表性的本发明化合物 活性(nM)
另外的说明性的本发明化合物 活性(nM)
所有的出版物、专利和专利文献都被并入本文作为参考，如同被分别并入本文作为参考那样。已经参考各种具体的和优选的实施方案和技术描述了本发明。然而，应该理解，可以形成许多变体和改进但仍在本发明的精神实质和范围内。

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2.下式的化合物：
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Families Citing this family (202)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT2604620T (lt) 2003-05-30 2016-09-12 Gilead Pharmasset Llc Modifikuoti fluorintų nukleozidų analogai
US8618097B2 (en) * 2007-07-05 2013-12-31 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
AU2009322393B2 (en) 2008-12-03 2017-02-02 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
BRPI0922364A2 (pt) 2008-12-03 2017-08-29 Presidio Pharmaceuticals Inc Composto, composição farmacêutica e uso de um composto
EP2367823A1 (en) 2008-12-23 2011-09-28 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
ES2567047T3 (es) 2008-12-23 2016-04-19 Abbvie Inc. Derivados de pirimidina anti-virales
US8314135B2 (en) 2009-02-09 2012-11-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole antivirals
US8394968B2 (en) 2009-02-17 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8242156B2 (en) 2009-02-17 2012-08-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
TWI438200B (zh) * 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
US8188132B2 (en) 2009-02-17 2012-05-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8637561B2 (en) * 2009-02-17 2014-01-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked diimidazole derivatives
EP2398474A4 (en) * 2009-02-23 2012-12-05 Presidio Pharmaceuticals Inc HCV NS5A SHEMMER
US9765087B2 (en) 2009-02-27 2017-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8673954B2 (en) 2009-02-27 2014-03-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8101643B2 (en) * 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
WO2010111673A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic hcv inhibitors
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TW201038559A (en) * 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2758484A1 (en) 2009-04-15 2010-10-21 David A. Degoey Anti-viral compounds
CA2759142A1 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Tibotec Pharmaceuticals Diaryl ethers
JP2012526834A (ja) * 2009-05-12 2012-11-01 シェーリング コーポレイション ウイルス疾患治療に有用な縮合型三環式アリール化合物
MX360800B (es) 2009-05-13 2018-11-16 Gilead Pharmasset Llc Star Compuestos antivirales.
AU2010253791A1 (en) * 2009-05-29 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral compounds composed of three linked Aryl moieties to treat diseases such as Hepatitis C
EP2435421A1 (en) * 2009-05-29 2012-04-04 Schering Corporation Antiviral compounds composed of three aligned aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8138215B2 (en) * 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN103819459B (zh) * 2009-06-11 2017-05-17 艾伯维巴哈马有限公司 抗病毒化合物
US8716454B2 (en) 2009-06-11 2014-05-06 Abbvie Inc. Solid compositions
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8609648B2 (en) * 2009-07-02 2013-12-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011009084A2 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazole analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
RU2540897C2 (ru) * 2009-08-07 2015-02-10 Тиботек Фармасьютикалз Производные бис-бензимидазола в качестве ингибиторов вируса гепатита с
WO2011015657A1 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Tibotec Pharmaceuticals Phenyl ethynyl derivatives as hepatitis c virus inhibitors
US8344155B2 (en) * 2009-09-04 2013-01-01 Glaxosmith Kline Llc Chemical compounds
US8759332B2 (en) * 2009-09-11 2014-06-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
EP2475256A4 (en) * 2009-09-11 2013-06-05 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US8703938B2 (en) * 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8822700B2 (en) * 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
EP2475254A4 (en) * 2009-09-11 2013-05-22 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US8927709B2 (en) * 2009-09-11 2015-01-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8815928B2 (en) * 2009-09-11 2014-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
UA108211C2 (uk) * 2009-11-04 2015-04-10 Янссен Рід Айрленд Бензімідазолімідазольні похідні
US20110274648A1 (en) * 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) * 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
CA2781140C (en) * 2009-12-04 2017-10-24 National Health Research Institutes Proline derivatives for use to treat hepatitis c infection
EP2512480A4 (en) * 2009-12-14 2013-05-15 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP2013514982A (ja) * 2009-12-18 2013-05-02 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ５，５−縮合アリーレン又はヘテロアリーレンｃ型肝炎ウイルス阻害剤
CN104530079B (zh) * 2009-12-18 2017-10-20 北京凯因科技股份有限公司 C型肝炎病毒复制的新型抑制剂
CN102883718A (zh) * 2009-12-24 2013-01-16 顶点制药公司 用于治疗或预防黄病毒感染的类似物
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8933110B2 (en) 2010-01-25 2015-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8785487B2 (en) 2010-01-25 2014-07-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011091532A1 (en) * 2010-01-28 2011-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
US8623814B2 (en) * 2010-02-23 2014-01-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
US8178531B2 (en) * 2010-02-23 2012-05-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
US9060971B2 (en) * 2010-03-04 2015-06-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Combination pharmaceutical agents as inhibitors of HCV replication
JP2013522375A (ja) 2010-03-24 2013-06-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染を処置または予防するためのアナログ
EP2550268A1 (en) * 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011127350A1 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US9125904B1 (en) 2010-05-11 2015-09-08 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Biphenyl imidazoles and related compounds useful for treating HCV infections
EP2575475A4 (en) * 2010-05-28 2013-11-27 Presidio Pharmaceuticals Inc HCV NS5A INHIBITORS
EP2575819A4 (en) 2010-06-04 2013-11-27 Enanta Pharm Inc INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS
TW201201801A (en) * 2010-06-09 2012-01-16 Presidio Pharmaceuticals Inc Inhibitors of HCV NS5A protein
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
US20120195857A1 (en) * 2010-08-12 2012-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8697704B2 (en) 2010-08-12 2014-04-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2012020036A1 (en) * 2010-08-13 2012-02-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Hepatitis c virus inhibitors
BR112013004520A2 (pt) 2010-08-26 2016-06-07 Univ Emory inibidores potentes e seletivos do virus da hepatite c
WO2012050918A2 (en) 2010-09-29 2012-04-19 Presidio Pharmaceutical, Inc. Tricyclic fused ring inhibitors of hepatitis c
PT2640719T (pt) * 2010-11-17 2017-07-25 Gilead Pharmasset Llc Compostos antivirais
RU2452735C1 (ru) * 2010-11-30 2012-06-10 Александр Васильевич Иващенко Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения
WO2012083059A1 (en) * 2010-12-15 2012-06-21 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2012083043A1 (en) * 2010-12-15 2012-06-21 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
EP2651925A4 (en) * 2010-12-15 2014-06-18 Abbvie Inc ANTI-VIRAL COMPOUNDS
EP2654900A1 (en) * 2010-12-20 2013-10-30 Gilead Sciences, Inc. Combinations for treating hcv
WO2012087976A2 (en) * 2010-12-21 2012-06-28 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP2012188400A (ja) * 2011-03-11 2012-10-04 Tosoh Corp ジチエノベンゾジチオフェンの製造方法
WO2012122716A1 (en) * 2011-03-17 2012-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic xanthene derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
US8835456B1 (en) 2011-03-18 2014-09-16 Achillion Pharmaceuticals, Inc. NS5A inhibitors useful for treating HCV
US20120252721A1 (en) * 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
US9546160B2 (en) * 2011-05-12 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
JP5669984B2 (ja) 2011-05-18 2015-02-18 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボン酸およびその誘導体の製造方法
US8809313B2 (en) 2011-05-27 2014-08-19 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aliphanes, cyclophanes, heteraphanes, heterophanes, hetero-heteraphanes and metallocenes useful for treating HCV infections
KR20140053166A (ko) 2011-07-09 2014-05-07 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 C형 간염 바이러스 억제제로서 스피로 화합물
WO2013021344A1 (en) 2011-08-08 2013-02-14 Lupin Limited Imidazole derivatives as antiviral agents
WO2013025975A1 (en) * 2011-08-17 2013-02-21 Glaxosmithkline Llc Combination treatments for hepatitis c
WO2013028953A1 (en) * 2011-08-24 2013-02-28 Glaxosmithkline Llc Combination treatments for hepatitis c
WO2013030750A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Lupin Limited Antiviral compounds
LT2709613T (lt) 2011-09-16 2018-02-12 Gilead Pharmasset Llc Žmogaus hepatito viruso (hcv) gydymo būdai
DK2583677T1 (da) * 2011-10-21 2015-01-19 Abbvie Inc Fremgangsmåder til behandling af HCV omfattende mindst to direktevirkende antivirale midler, ribavirin, men ikke inteferon
TW201600087A (zh) * 2011-10-21 2016-01-01 艾伯維有限公司 治療ｃ型肝炎病毒（ｈｃｖ）的方法
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
JP6082747B2 (ja) 2011-11-03 2017-02-15 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー フラグメント｛２−［４−（ビフェニル−４−イル）−１ｈ−イミダゾ−２−イル］ピロリジン−１−カルボニルメチル｝アミンを含む棒状ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
UA119437C2 (uk) * 2011-11-16 2019-06-25 Гайлід Фармассет Елелсі Противірусні сполуки
RU2621734C1 (ru) 2011-12-28 2017-06-07 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Гетеробициклические производные в качестве ингибиторов hcv
WO2013101550A1 (en) * 2011-12-29 2013-07-04 Abbvie Inc. Solid compositions comprising an hcv inhibitor
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
US9326973B2 (en) * 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
NZ628515A (en) * 2012-02-10 2016-06-24 Lupin Ltd Antiviral compounds with a dibenzooxaheterocycle moiety
BR112014019897A8 (pt) * 2012-02-14 2017-07-11 Univ Georgia Espiro[2.4]heptanos para tratamento de infecções por flaviviridae
ITMI20120424A1 (it) 2012-03-19 2013-09-20 Rottapharm Spa Composti chimici
EP2850072B1 (en) 2012-04-25 2016-08-31 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Hepatitis c virus inhibitors
ES2624846T3 (es) 2012-04-25 2017-07-17 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Compuestos de piperazina-piperidina como inhibidores del virus de la hepatitis C
US20130309196A1 (en) * 2012-05-16 2013-11-21 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US9079887B2 (en) * 2012-05-16 2015-07-14 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US8969588B2 (en) * 2012-06-05 2015-03-03 Gilead Pharmasset Llc Solid forms of an antiviral compound
US9056860B2 (en) * 2012-06-05 2015-06-16 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of antiviral compound
TWI610916B (zh) 2012-08-03 2018-01-11 廣東東陽光藥業有限公司 作爲丙型肝炎抑制劑的橋環化合物及其在藥物中的應用
TW201412709A (zh) * 2012-09-28 2014-04-01 Sunshine Lake Pharma Co Ltd 作為丙型肝炎抑制劑的螺環化合物及其在藥物中的應用
US9802949B2 (en) 2012-11-29 2017-10-31 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fused ring compounds as hepatitis C virus inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2014082381A1 (en) * 2012-11-29 2014-06-05 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Spiro ring compounds as hepatitis c virus inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof
TWI585082B (zh) * 2012-11-29 2017-06-01 廣東東陽光藥業有限公司 作爲丙型肝炎抑制劑的螺環化合物、藥物組合物及它們的用途
CN103880823B (zh) * 2012-12-21 2017-12-05 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎抑制剂的螺环化合物及其在药物中的应用
PE20151778A1 (es) 2013-01-31 2015-12-16 Gilead Pharmasset Llc Formulacion combinada de dos compuestos antivirales
RU2518369C1 (ru) * 2013-02-07 2014-06-10 Общество с ограниченной ответственностью "Интеллектуальный Диалог" Алкил [2-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-метоксикарбониламино-ацетил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-фенил)-бута-1,3-диинил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-ил)-2-оксо-этил]-карбамат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний
RU2507201C1 (ru) * 2013-02-07 2014-02-20 Александр Васильевич Иващенко Алкил [(s)-1-((s)-2-{5-[4-(4-{2-[(s)-1-((s)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбамат нафталин-1,5-дисульфонат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний
TW201439060A (zh) * 2013-02-27 2014-10-16 Sunshine Lake Pharma Co Ltd 作爲丙型肝炎抑制劑的橋環化合物及其藥物組合物和用途
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
WO2014197400A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Gilead Pharmasset Llc Preventing and treating recurrence of hcv infection after liver transplant
CN104230946B (zh) * 2013-06-06 2017-03-08 爱博新药研发(上海)有限公司 抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
CN105530933B (zh) 2013-07-17 2018-12-11 百时美施贵宝公司 用于治疗hcv的包含联苯衍生物的组合产品
SI3038601T1 (sl) 2013-08-27 2020-07-31 Gilead Pharmasset Llc Formulacija kombinacije dveh protivirusnih spojin
CN104418785A (zh) * 2013-09-05 2015-03-18 浙江九洲药业股份有限公司 一种药物中间体的制备方法
US20160229866A1 (en) 2013-09-20 2016-08-11 Idenix Pharmaceuticals Inc. Hepatitis c virus inhibitors
CN104610272B (zh) * 2013-11-05 2017-03-29 上海唐润医药科技有限公司 环状黄酮或异黄酮类化合物及其用途
KR101561964B1 (ko) 2013-11-15 2015-10-20 한국과학기술연구원 옥사졸리디논 화합물 및 이를 포함하는 c형 간염 예방 또는 치료용 약학 조성물
WO2015084741A2 (en) 2013-12-02 2015-06-11 Gilead Pharmasset Llc Methods of treating hepatitis c virus infection in subjects with cirrhosis
WO2015096674A1 (zh) * 2013-12-23 2015-07-02 南京圣和药业股份有限公司 丙型肝炎病毒抑制剂及其应用
TW201609785A (zh) 2013-12-23 2016-03-16 吉李德製藥公司 固體型之抗病毒化合物
EP3091010A4 (en) * 2013-12-31 2017-10-04 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. 9,9,10,10-tetrafluoro-9,10-dihydrophenanthrene hepatitis c virus inhibitor and application thereof
EP3089757A1 (en) 2014-01-03 2016-11-09 AbbVie Inc. Solid antiviral dosage forms
WO2015110048A1 (en) * 2014-01-23 2015-07-30 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Bridged ring compounds as hepatitis c virus inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN108084172A (zh) * 2014-02-21 2018-05-29 常州寅盛药业有限公司 抗丙肝病毒化合物
CN104860931A (zh) * 2014-02-21 2015-08-26 常州寅盛药业有限公司 丙肝病毒抑制剂及其制药用途
WO2015184644A1 (zh) * 2014-06-06 2015-12-10 爱博新药研发(上海)有限公司 抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用
TWI721947B (zh) 2014-06-11 2021-03-21 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物的固態形式
CN104140417B (zh) * 2014-06-11 2016-04-06 苏州景泓生物技术有限公司 合成gs5885用的中间体的先期化合物的合成方法
CN105524049B (zh) * 2014-09-28 2018-11-06 正大天晴药业集团股份有限公司 氘代的丙型肝炎病毒ns5a蛋白抑制剂
CN104513147B (zh) * 2014-11-20 2016-05-11 上海众强药业有限公司 芴乙酮衍生物的制备方法
WO2016095814A1 (en) * 2014-12-16 2016-06-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Bridged ring compounds as hepatitis c virus inhibitors and preparation thereof
WO2016103232A1 (en) * 2014-12-24 2016-06-30 Granules India Limited An improved process for the preparation of hcv inhibitor
CN104530016A (zh) * 2014-12-25 2015-04-22 上海泓博智源医药技术有限公司 一种雷迪帕韦的制备方法及其中间体
KR20230130175A (ko) 2014-12-26 2023-09-11 에모리 유니버시티 Ｎ4-하이드록시시티딘, 이와 관련된 유도체 및 이의 항 바이러스적 용도
CA2975813A1 (en) 2015-02-13 2016-08-18 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions comprising ledipasvir and sofosbuvir
CN105985355B (zh) * 2015-03-01 2020-05-05 南京圣和药业股份有限公司 稠合三环类肝炎病毒抑制剂及其应用
PL3097102T3 (pl) 2015-03-04 2018-04-30 Gilead Sciences Inc Związki 4,6-diamino-pirydo[3,2-d]pirymidyny modulujące działanie receptora toll-podobnego
WO2016145269A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms ledipasvir and processes for preparation of ledipasvir
CN104829599B (zh) * 2015-03-17 2017-06-09 上海众强药业有限公司 雷迪帕韦及其衍生物的制备方法及用于制备雷迪帕韦的中间体化合物
US20160375017A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Abbvie Inc. Solid Pharmaceutical Compositions for Treating HCV
CN105017228A (zh) * 2015-07-03 2015-11-04 上海众强药业有限公司 一种雷迪帕韦中间体单硫酸盐、其晶型及其制备方法
BR112018000225A2 (pt) 2015-07-24 2018-09-04 Newlink Genetics Corporation ?sais e pró-fármacos de 1-metil-d-triptofano?
WO2017023631A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
KR101919194B1 (ko) * 2015-09-15 2018-11-15 주식회사 엘지화학 헤테로고리 화합물 및 이를 포함하는 유기 발광 소자
CN105294713A (zh) * 2015-10-09 2016-02-03 重庆康施恩化工有限公司 Velpatasvir中间体及其制备方法
WO2017072596A1 (en) 2015-10-26 2017-05-04 Optimus Drugs (P) Ltd An improved process for the preparation of ledipasvir
WO2017072714A1 (en) 2015-10-30 2017-05-04 Lupin Limited Stable ledipasvir premix and process of preparation thereof
CN108349945B (zh) * 2015-11-06 2021-10-29 江苏豪森药业集团有限公司 Hcv抑制剂、其制备方法与应用
CN106117187B (zh) * 2016-01-12 2019-01-01 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种丙型肝炎病毒抑制剂、药物组合物及其应用
EP3411369A1 (en) * 2016-02-01 2018-12-12 Lupin Limited Process for the preparation of ledipasvir and intermediates thereof
WO2017145028A1 (en) * 2016-02-26 2017-08-31 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for preparation of ledipasvir
WO2017184670A2 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating zika virus infections
JP7129703B2 (ja) 2016-04-28 2022-09-02 エモリー ユニバーシティー アルキン含有ヌクレオチド及びヌクレオシド治療組成物並びにそれらに関連した使用
EP3454862A4 (en) 2016-05-10 2020-02-12 C4 Therapeutics, Inc. SPIROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
WO2017195147A1 (en) * 2016-05-12 2017-11-16 Lupin Limited Process for the preparation of ledipasvir and intermediates thereof
SG11201809893WA (en) 2016-05-27 2018-12-28 Gilead Sciences Inc Methods for treating hepatitis b virus infections using ns5a, ns5b or ns3 inhibitors
BR102017011025A2 (pt) 2016-06-02 2017-12-19 Gilead Pharmasset Llc Formulation of combination of three antiviral compounds
CN107663196A (zh) * 2016-07-27 2018-02-06 广东东阳光药业有限公司 制备化合物的方法
WO2018035410A1 (en) * 2016-08-19 2018-02-22 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Compositions and methods of treatment using expanded-size dna analogs
EP3507288B1 (en) 2016-09-02 2020-08-26 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
EP3507276B1 (en) 2016-09-02 2021-11-03 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
CN106632275B (zh) * 2016-12-20 2018-03-06 上海同昌生物医药科技有限公司 一种雷迪帕韦的制备方法及制备雷迪帕韦的中间体
RU2650610C1 (ru) 2017-02-28 2018-04-16 Васильевич Иващенко Александр Противовирусная композиция и способ ее применения
US10392370B2 (en) 2017-03-13 2019-08-27 Optimus Drugs Pvt Ltd Process for the preparation of Daclatasvir dihydrochloride and its intermediates
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
WO2018206820A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Mavalon Therapeutics Limited Substituted heterocyclic compounds as allosteric modulators of group ii metabotropic glutamate receptors
KR102248165B1 (ko) 2017-12-07 2021-05-06 에모리 유니버시티 N4-하이드록시사이티딘 및 유도체 및 이와 관련된 항-바이러스 용도
TWI707849B (zh) 2018-02-13 2020-10-21 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
TWI712412B (zh) 2018-04-19 2020-12-11 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
US20210267932A1 (en) * 2018-05-15 2021-09-02 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Compounds, compositions, methods of using, and methods for preparing compounds
WO2020014643A1 (en) 2018-07-13 2020-01-16 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
CN112955435A (zh) 2018-10-24 2021-06-11 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
TW202106677A (zh) * 2019-04-25 2021-02-16 美商貝達醫藥公司 用於治療c型肝炎病毒感染之ns5a的二胺甲酸酯抑制劑
WO2020255038A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
EP4079748A1 (en) 2021-04-23 2022-10-26 Insusense ApS Modulators of sortilin activity
EP4089102A1 (en) 2021-05-14 2022-11-16 Insusense ApS Modulators of sortilin activity
WO2022246072A1 (en) * 2021-05-21 2022-11-24 Gilead Sciences, Inc. Tetracyclic compounds for the treatment of zika virus infection
CA3224494A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Koen Vandyck Anti-viral compounds
US20230140238A1 (en) * 2021-09-17 2023-05-04 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds
WO2023154528A1 (en) * 2022-02-11 2023-08-17 Wave Life Sciences Ltd. Stereoselective technologies for chiral compounds

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008021927A2 (en) * 2006-08-11 2008-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2008144380A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2009020828A1 (en) * 2007-08-08 2009-02-12 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of methyl ((1s)-1-(((2s)-2-(5-(4'-(2-((2s)-1-((2s)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1h-imidazol-5-yl)-4-biphenylyl)-1h-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816570A (en) 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
JP3347723B2 (ja) 1990-06-13 2002-11-20 グラツィエル，アーノルド 含リンプロドラッグ
DE10399025I2 (de) 1990-09-14 2007-11-08 Acad Of Science Czech Republic Wirkstoffvorläufer von Phosphonaten
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
AU2005274700B2 (en) 2004-07-16 2011-11-10 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US7323447B2 (en) * 2005-02-08 2008-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8143288B2 (en) * 2005-06-06 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US8303944B2 (en) 2006-08-11 2012-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7659270B2 (en) * 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7759495B2 (en) 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
EP2168959A1 (en) 2007-06-19 2010-03-31 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridazinone derivative and pde inhibitor containing the same as active ingredient
US7728027B2 (en) 2007-08-08 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C
EP2250163B1 (en) 2008-02-12 2012-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US8147818B2 (en) 2008-02-13 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7704992B2 (en) 2008-02-13 2010-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2009102325A1 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Imidazolyl biphenyl imidazoles as hepatitis c virus inhibitors
GB2457659A (en) 2008-02-19 2009-08-26 Malcolm Mulheron Foldable meal tray
WO2010004843A1 (ja) 2008-07-08 2010-01-14 Ntn株式会社 減速装置
CN102083813A (zh) 2008-07-10 2011-06-01 普洛希典有限公司 哌啶基gpcr激动剂
US7906655B2 (en) * 2008-08-07 2011-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8383094B2 (en) 2008-10-01 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8729077B2 (en) 2008-11-28 2014-05-20 Glaxosmithkline Llc Anti-viral compounds, compositions, and methods of use
BRPI0922364A2 (pt) * 2008-12-03 2017-08-29 Presidio Pharmaceuticals Inc Composto, composição farmacêutica e uso de um composto
AU2009322393B2 (en) 2008-12-03 2017-02-02 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
WO2010091413A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
TWI438200B (zh) 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
WO2010096462A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc Linked diimidazole derivatives
WO2010094977A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Arrow Therapeutics Limited Novel biphenyl compounds useful for the treatment of hepatitis c
EP2398474A4 (en) 2009-02-23 2012-12-05 Presidio Pharmaceuticals Inc HCV NS5A SHEMMER
SG174146A1 (en) 2009-02-27 2011-10-28 Enanta Pharm Inc Hepatitis c virus inhibitors
BRPI1009324A2 (pt) 2009-03-20 2015-11-24 Alios Biopharma Inc compostos e/ou farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composição farmacêutica e respectivos usos
UA108351C2 (uk) 2009-03-27 2015-04-27 Інгібітори реплікації вірусу гепатиту c
WO2010111673A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic hcv inhibitors
BRPI1012282A2 (pt) 2009-03-27 2015-09-22 Presidio Pharmaceuticals Inc inibidores de anel fundidos da hepatite c.
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI476190B (zh) 2009-03-30 2015-03-11 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
TW201038559A (en) 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2758484A1 (en) 2009-04-15 2010-10-21 David A. Degoey Anti-viral compounds
CA2759142A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Tibotec Pharmaceuticals Diaryl ethers
JP2012526834A (ja) 2009-05-12 2012-11-01 シェーリング コーポレイション ウイルス疾患治療に有用な縮合型三環式アリール化合物
MX360800B (es) * 2009-05-13 2018-11-16 Gilead Pharmasset Llc Star Compuestos antivirales.
EP2435421A1 (en) 2009-05-29 2012-04-04 Schering Corporation Antiviral compounds composed of three aligned aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c
US8138215B2 (en) 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2010253791A1 (en) 2009-05-29 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral compounds composed of three linked Aryl moieties to treat diseases such as Hepatitis C
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN103819459B (zh) 2009-06-11 2017-05-17 艾伯维巴哈马有限公司 抗病毒化合物
WO2010148006A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US8221737B2 (en) 2009-06-16 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011004276A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Pfizer Limited Hepatitis c virus inhibitors
WO2011009084A2 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazole analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011015657A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Tibotec Pharmaceuticals Phenyl ethynyl derivatives as hepatitis c virus inhibitors
RU2540897C2 (ru) 2009-08-07 2015-02-10 Тиботек Фармасьютикалз Производные бис-бензимидазола в качестве ингибиторов вируса гепатита с
FR2949465B1 (fr) 2009-09-01 2011-08-12 Pf Medicament Derives chromones, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
CN102482260A (zh) 2009-09-03 2012-05-30 泰博特克药品公司 双-苯并咪唑衍生物
US8344155B2 (en) 2009-09-04 2013-01-01 Glaxosmith Kline Llc Chemical compounds
EP2475256A4 (en) 2009-09-11 2013-06-05 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
EP2475254A4 (en) 2009-09-11 2013-05-22 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US8415374B2 (en) 2009-10-12 2013-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of hepatitis C virus inhibitors
WO2011050146A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
UA108211C2 (uk) 2009-11-04 2015-04-10 Янссен Рід Айрленд Бензімідазолімідазольні похідні
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
AU2010324871A1 (en) 2009-11-25 2012-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
US20110137633A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Abbott Laboratories Anti-viral compounds and methods of identifying the same
EP2512480A4 (en) 2009-12-14 2013-05-15 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP2013514982A (ja) 2009-12-18 2013-05-02 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ５，５−縮合アリーレン又はヘテロアリーレンｃ型肝炎ウイルス阻害剤
CN104530079B (zh) 2009-12-18 2017-10-20 北京凯因科技股份有限公司 C型肝炎病毒复制的新型抑制剂
US20130156731A1 (en) 2009-12-22 2013-06-20 Kevin X. Chen Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseas
CN102883718A (zh) 2009-12-24 2013-01-16 顶点制药公司 用于治疗或预防黄病毒感染的类似物
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2011091446A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
SG183526A1 (en) 2010-03-09 2012-09-27 Merck Sharp & Dohme Fused tricyclic silyl compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US20110312996A1 (en) 2010-05-17 2011-12-22 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
JP2013526581A (ja) * 2010-05-21 2013-06-24 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ヘテロ環式フラビウイルス科ウイルス阻害剤
UY33445A (es) * 2010-06-10 2012-01-31 Gilead Sciences Inc Un régimen de dosificación, métodos para tratar el virus de la hepatitis c, composición farmacéutica, compuesta, compuestos anti-hcv y kit
BR112013004520A2 (pt) 2010-08-26 2016-06-07 Univ Emory inibidores potentes e seletivos do virus da hepatite c
BR112013007696A2 (pt) 2010-09-29 2019-09-24 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, usos do referido composto e da referida composição
WO2012048421A1 (en) 2010-10-14 2012-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
PT2640719T (pt) 2010-11-17 2017-07-25 Gilead Pharmasset Llc Compostos antivirais
EP2654900A1 (en) * 2010-12-20 2013-10-30 Gilead Sciences, Inc. Combinations for treating hcv
WO2012087976A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
LT2709613T (lt) * 2011-09-16 2018-02-12 Gilead Pharmasset Llc Žmogaus hepatito viruso (hcv) gydymo būdai
UA119437C2 (uk) 2011-11-16 2019-06-25 Гайлід Фармассет Елелсі Противірусні сполуки
US8969588B2 (en) * 2012-06-05 2015-03-03 Gilead Pharmasset Llc Solid forms of an antiviral compound
US8841340B2 (en) * 2012-08-17 2014-09-23 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of an antiviral compound

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008021927A2 (en) * 2006-08-11 2008-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2008144380A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2009020828A1 (en) * 2007-08-08 2009-02-12 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of methyl ((1s)-1-(((2s)-2-(5-(4'-(2-((2s)-1-((2s)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1h-imidazol-5-yl)-4-biphenylyl)-1h-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt

Also Published As

Publication number Publication date
KR101546119B1 (ko) 2015-08-20
HK1223365A1 (zh) 2017-07-28
EA037281B1 (ru) 2021-03-04
ME02321B (me) 2016-06-20
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CA2761258C (en) 2015-08-04
LTPA2016002I1 (lt) 2021-01-11
RS55249B8 (sr) 2021-06-30
CN106588890A (zh) 2017-04-26
CY1118048T1 (el) 2018-03-07
UY32629A (es) 2010-12-31
WO2010132601A1 (en) 2010-11-18
KR20200011049A (ko) 2020-01-31
TWI547495B (zh) 2016-09-01
HRP20161242T8 (hr) 2021-05-14
EA201490854A1 (ru) 2014-09-30
CN103977406A (zh) 2014-08-13
CN109020961A (zh) 2018-12-18
SMT201500284B (it) 2016-01-08
ES2758726T3 (es) 2020-05-06
US8273341B2 (en) 2012-09-25
CY2016001I2 (el) 2018-01-10
US8822430B2 (en) 2014-09-02
ES2548156T3 (es) 2015-10-14
JP5745727B2 (ja) 2015-07-08
SI3002281T1 (sl) 2017-11-30
BR122014012810B1 (pt) 2020-04-14
NZ596444A (en) 2014-01-31
PE20120509A1 (es) 2012-05-09
EA027493B1 (ru) 2017-07-31
FR16C0005I1 (zh) 2016-03-25
CN104211713A (zh) 2014-12-17
RS54386B1 (en) 2016-04-28
EP3002281A1 (en) 2016-04-06
CN104230900B (zh) 2018-10-19
EP3309157B1 (en) 2019-09-04
CO6470842A2 (es) 2012-06-29
IL233042A0 (en) 2014-07-31
ZA201108436B (en) 2013-01-30
HK1207638A1 (zh) 2016-02-05
AU2010249043A1 (en) 2011-12-01
KR101503752B1 (ko) 2015-03-18
BR122014013631B8 (pt) 2021-05-25
KR20160084478A (ko) 2016-07-13
SG176015A1 (en) 2011-12-29
KR20140122706A (ko) 2014-10-20
MX360800B (es) 2018-11-16
JP2012526838A (ja) 2012-11-01
RS55249B1 (sr) 2017-02-28
ES2646131T3 (es) 2017-12-12
CY1119684T1 (el) 2018-04-04
TW201105656A (en) 2011-02-16
SMT201600351B (it) 2016-11-10
EP2873665B1 (en) 2016-07-06
TWI465444B (zh) 2014-12-21
CN102596936B (zh) 2014-06-11
BR122014012810A2 (pt) 2017-06-27
TWI629981B (zh) 2018-07-21
KR20180028070A (ko) 2018-03-15
MX360803B (es) 2018-11-16
HK1162518A1 (zh) 2012-08-31
CN104016971B (zh) 2016-05-25
MX363732B (es) 2019-04-01
JP2015157842A (ja) 2015-09-03
US8669234B2 (en) 2014-03-11
ME02536B (me) 2017-02-20
IL233679B (en) 2019-05-30
JP5582662B2 (ja) 2014-09-03
RS56654B8 (sr) 2021-06-30
CA2761258A1 (en) 2010-11-18
CN106588890B (zh) 2020-11-27
NO2016004I2 (no) 2016-02-29
HRP20161242T1 (hr) 2016-11-18
HUE036906T2 (hu) 2018-08-28
CN102596936A (zh) 2012-07-18
CN104016971A (zh) 2014-09-03
US8088368B2 (en) 2012-01-03
ECSP11011517A (es) 2012-01-31
PT2873665T (pt) 2016-10-13
IL233044A0 (en) 2014-07-31
UA121454C2 (uk) 2020-06-10
RS56654B1 (sr) 2018-03-30
AP3622A (en) 2016-03-02
CN104211689A (zh) 2014-12-17
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