CN104418785A - 一种药物中间体的制备方法 - Google Patents

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陈荣民
刘新科
车大庆
李原强
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Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co Ltd
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Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Abstract

本发明提供了一种药物中间体的制备方法，该制备方法为式Ⅱ化合物在硼类试剂、（-）α-蒎烯存在的条件下被还原并由双氧水氧化生成式Ⅰ化合物，

Description

一种药物中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药化学领域，涉及一种药物中间体的制备方法，具体涉及抗神经退行性疾病药物中间体的制备方法。
背景技术
中枢神经系统退行性疾病是一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。主要疾病有帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症。抗帕金森病常用的药物有左旋多巴、卡比多巴、司立吉兰、恩他卡、美金刚、溴隐亭，抗阿尔茨海默病常用的药物主要有盐酸多奈哌齐、氢溴酸加兰他敏、石杉碱甲、利凡斯的明等。
而WO2004039367A1（申请人Pfizer limited,公开日:2004-5-13）公开了一种抗神经退行性疾病药物中间体，其结构通式如下：
，
当X为-CH2，Y为O时，式Ⅰ化合物是制备它的中间体。
式Ⅰ化合物的结构式如下：
。
WO2004039367A1（申请人Pfizer limited,公开日:2004-5-13）公开了该式Ⅰ化合物（R为t-Bu）的一种制备方法，路线为：
，
在该专利的实施例42中，公开了该制备方法的具体工艺，产物为非对映异构体混合物，其中（2S，4S）-4-羟甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸-2叔丁基酯和（2S，4R）-4-羟甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸-2叔丁基酯的比为5:1。
考虑到该制备方法中使用昂贵的2-甲基-2-丁烯，增加了成本，有必要开发一条更经济化，易产业化地制备式Ⅰ化合物的路线，以最终制备抗神经退行性疾病药物。
发明内容
本发明提供了一种式Ⅰ化合物的制备方法，该方法经济，节约成本，适于产业化。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案为：
式Ⅱ化合物在硼类试剂、（-）α-蒎烯存在的条件下被还原并由双氧水氧化生成式Ⅰ化合物，
，。
所述R为C1~C6的烷基或芳香基取代甲基。
所述C1~C6的烷基为甲基或叔丁基；所述芳香基取代甲基为二苯甲基或三苯甲基。
所述硼类试剂为硼烷、硼氢化钠或硼氢化钾与无机酸或路易斯酸当场产生的硼烷的单一试剂、混合试剂或者其与溶剂的复合物。
所述无机酸为浓硫酸或盐酸，所述路易斯酸为三氟化硼。所述溶剂为二甲硫醚或四氢呋喃。
较佳地，所述硼类试剂与溶剂形成的复合物为硼烷二甲硫醚复合物或硼烷四氢呋喃复合物。
所述反应的溶剂为乙醚、二甲硫醚或四氢呋喃的单一溶剂或者其混合溶剂。
较佳地，所述反应温度为：-30℃~20 ℃。
本发明提供的式Ⅱ化合物在硼类试剂、（-）α-蒎烯存在的条件下被还原并由双氧水氧化生成式Ⅰ化合物的方法，由于硼类试剂与（-）α-蒎烯反应生成α-蒎烯类硼试剂，在还原式Ⅱ化合物的过程中，立体选择性高，而且（-）α-蒎烯作为原料使得式Ⅰ化合物的制备方法更加经济、节约成本，适于产业化。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种药物中间体的制备方法进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1：
取90mlTHF注入250ml多口反应瓶中，真空，氮气保护。注入10ml 10 mol/l的硼烷二甲硫醚溶液于反应瓶中。搅拌，降温。于-25℃注入28.0g（-）α-蒎烯，注毕后升至室温搅拌。过夜，降温至-30℃，缓慢注入18.8g 2-甲烯-吡咯烷-1,2-二羧酸-二叔丁基酯。注毕后升温至0℃，保温搅拌过夜。加入水和磷酸氢二钠的缓冲溶液。降温至-20℃，滴入50%双氧水，搅拌1h，分层，除去水层，水层用90ml的甲基叔丁基醚萃取一次。合并有机相，饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。过滤，减压旋干溶剂，过硅胶柱，获得16.6 g非对映异构体混合物,收率为83 %。（2S，4S）-4-羟甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸-2叔丁基酯和（2S，4R）-4-羟甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸-2-叔丁基酯的比为6:1。
实施例2：
取150mlTHF注入250ml多口反应瓶中，真空，氮气保护。注入3.78g硼氢化钠于反应瓶中。搅拌，加入28.6g（-）α-蒎烯，降温，滴加18.9g BF3·Et2O,升至室温，搅拌过夜。降温，缓慢注入18.8g 4-甲烯-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁基酯-2-甲基酯。注毕后升温至0℃，保温搅拌过夜。加入水和磷酸氢二钠的缓冲溶液。降温至-20℃，滴入50%双氧水，搅拌1h，分层，除去水层，水层用90ml的甲基叔丁基醚萃取一次。合并有机相，饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。过滤，减压旋干溶剂，过硅胶柱，获得16.0 g非对映异构体混合物,收率为80 %。（2S，4S）-4-羟甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁基酯-2-甲基酯和（2S，4R）-4-羟甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁基酯-2-甲基酯的比为6:1。
实施例3：
取150mlTHF注入250ml多口反应瓶中，真空，氮气保护。注入3.78g硼氢化钠于反应瓶中。降温，滴加5.88g浓硫酸/THF，冷却，加入28.6g（-）α-蒎烯，升至室温，搅拌过夜。降温，缓慢注入18.8g 4-甲烯-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁基酯-2-二苯甲基酯。注毕后升温至0℃，保温搅拌过夜。加入水和磷酸氢二钠的缓冲溶液。降温至-20℃，滴入50%双氧水，搅拌1h，分层，除去水层，水层用90ml的甲基叔丁基醚萃取一次。合并有机相，饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。过滤，减压旋干溶剂，过硅胶柱，获得16.0 g非对映异构体混合物,收率为80 %。（2S，4S）-4-羟甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁基酯-2-二苯甲基酯和（2S，4R）-4-羟甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁基酯-2-二苯甲基酯的比为6:1。
实施例4：
取90mlTHF注入250ml多口反应瓶中，真空，氮气保护。注入10ml 10 mol/l的硼烷二甲硫醚溶液于反应瓶中。搅拌，降温。于-25℃注入28.0g（-）α-蒎烯，注毕后升至室温搅拌。过夜，降温至-30℃，缓慢注入26.2g 2-甲烯-吡咯烷-1,2-二羧酸-三苯甲基酯。注毕后升温至0℃，保温搅拌过夜。加入水和磷酸氢二钠的缓冲溶液。降温至-20℃，滴入50%双氧水，搅拌1h，分层，除去水层，水层用90ml的甲基叔丁基醚萃取一次。合并有机相，饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。过滤，减压旋干溶剂，过硅胶柱，获得23.3 g非对映异构体混合物,收率为85 %。（2S，4S）-4-羟甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸-2-三苯甲基酯和（2S，4R）-4-羟甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸-2-三苯甲基酯的比为6.5:1。

Claims (10)

1.一种式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，式Ⅱ化合物在硼类试剂、（-）α-蒎烯存在的条件下被还原后由双氧水氧化制备得到，
                                                  ，，R为C1~C6的烷基或芳香基取代甲基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述C1~C6的烷基为甲基或叔丁基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述芳香基取代甲基为二苯甲基或三苯甲基。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硼类试剂为硼烷、硼氢化钠或硼氢化钾与无机酸或路易斯酸当场产生的硼烷的单一试剂或混合试剂。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硼类试剂为硼烷、硼氢化钠或硼氢化钾与溶剂形成的复合物。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述无机酸为浓硫酸或盐酸，所述路易斯酸为三氟化硼。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为二甲硫醚或四氢呋喃。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述硼类试剂为硼烷二甲硫醚。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应的溶剂为乙醚、二甲硫醚或四氢呋喃的单一溶剂或者其混合溶剂。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应的温度为-30℃~20℃。
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