CN102015712A - 作为腺苷受体拮抗剂的杂环化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明的化合物为通式(I)的稠合嘧啶化合物，及其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药学可接受盐，作为腺苷受体拮抗剂。本发明还描述它们的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一系列新型取代稠合嘧啶化合物，及其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、药学可接受盐，含有它们的药物组合物和治疗由腺苷受体(AR)活性介导的病症和疾病的方法。这些化合物在疾病和失调的治疗、预防和抑制方面是有用的，该失调可能对于通过腺苷受体拮抗作用的改善敏感，例如哮喘(asthma)、慢性障碍性呼吸系统紊乱(chronic obstructive pulmonary disorder)、血管再生(angiogenesis)、肺纤维化(pulmonary fibrosis)、肺气肿(emphysema)、变应性疾病(allergic diseases)、炎症(inflammation)、再灌注损伤(reperfusion injury)、心肌缺血(myocardial ischemia)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、高血压(hypertension)、充血性心力衰竭(congestive heart failure)、视网膜病(retinopathy)、糖尿病(diabetes mellitus)、肥胖(obesity)、炎性胃肠道紊乱(inflammatory gastrointestinal tract disorders)和/或自身免疫系统疾病(autoimmune diseases)。
背景技术
炎症和免疫学反应保护宿主不受微生物的入侵并且消除组织损害位点的碎片，但是它们也可以导致重大的组织损伤。因此，限制由过度丰富的免疫应答引起的损伤的调节机制逐步形成。逐渐表明腺苷(在损害的和发炎的位点精细合成的嘌呤核苷酸)在调节炎症应答和限制炎性组织破坏方面具有重要作用。
腺苷是普遍存在的嘌呤核苷，在许多生物进程中发挥关键作用，例如能量产生、细胞增殖和蛋白质代谢(European Journal of Pharmacology 533(2006)77-88)。它作用于免疫细胞，例如肥大细胞、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性细胞、淋巴细胞、气道平滑肌细胞、内皮细胞和气道上皮细胞。它通常以低浓度存在于人类组织中，但是作为对代谢应激的应答，例如在炎症事件过程中或在组织缺氧期间该应答遇到的，出现了腺苷组织水平的迅速增加。一旦发生，腺苷通过与其受体相互作用产生其生物活性(Jacobson和Gao，2006)。有四种已知的腺苷受体(ARs)亚型——被称为A1、A2A、A2B和A3。长久以来就已经知道由腺苷受体激活的细胞内信号包括刺激或抑制腺苷酸环化酶(adenylyl cyclase)。总之，A1和A3受体与抑制Gi的百日咳毒素偶联，该Gi与信号传导蛋白偶联，而A2受体(A2A和A2B)是连接Gα，s的受体并且刺激腺苷酸环化酶和cAMP。
在局部缺血和炎症期间腺苷的蓄积保护组织不受损害(Linden等人，2001)。腺苷在结构上和新陈代谢上均与生物活性的核苷酸三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、一磷酸腺苷(AMP)和环磷酸腺苷(cAMP)有关；还与生物化学的甲基化试剂腺苷蛋氨酸(S-adenosyl-L-methione)有关，以及结构上与辅酶NAD(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)、FAD(黄素腺嘌呤二核苷酸)和辅酶A有关；并且与RNA有关。总的腺苷和这些相关的化合物在细胞代谢的许多方面的调节是重要的(Poulsen和Quinn，1998)。
已知腺苷信号发送服务于凋亡、血管生成和前炎性功能，并且可能与哮喘和慢性障碍性呼吸系统疾病的发病机理有关(Trends in Pharmacological Sciences，Vol.24，No.8，August 2003)。细胞外的腺苷充当在人体内具有一般细胞保护功能的局部调节器。其对于组织保护的作用和修复分为四种：增加需要的供氧量的比率；通过细胞调节保护免于缺氧性损伤；触发抗炎应答；以及促进血管生成。
在各种各样的人类和鼠类组织中已经确认了A2B腺苷受体亚型(见Feoktistov，I.，Biaggioni，I.Pharmacol.Rev.1997，49，381-402)，并且该受体亚型涉及到血管紧张性、平滑肌生长、血管生成、肝糖产生、排便、肠分泌和肥大细胞脱粒的调节。
A2B受体已经被牵连于肥大细胞的激活和哮喘；血管紧张性、心肌细胞收缩性、细胞生长和基因表达、血管舒张的控制；细胞生长、肠功能的调节，和神经分泌的调整(Pharmacological Reviews Vol.49，No.4)。
A2B受体调节肥大细胞功能。腺苷激活腺苷环化酶和蛋白激酶C，并且增强在衍生于小鼠骨髓的肥大细胞中刺激介质的释放(TiPS-April 1998(Vol.19))。HMC-1(人肥大细胞)中A2B受体的激活增加IL-8(白介素-8)的释放并增强PMA(佛波酯)-诱导的IL-8的分泌。因此，腺苷将会通过对肥大细胞起作用以提高促炎性介质的释放而有助于哮喘应答(Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 1999，12，111-114)。在COPD(慢性障碍性呼吸系统疾病)中，将肺纤维母细胞转化为肌成纤维细胞被认为是主要的机制。在该过程中涉及到A2B AR的激活。预期选择性的A2B拮抗剂具有对于肺纤维化有益的作用(Curr.Drug Targets，2006，7，699-706；Am.J.Resper.Cell.Mol.Biol.，2005，32，228)。A2B拮抗剂可以用作伤口愈合剂。A2BAR的激活通过增加血管生成因子的释放促进血管生成，并且A2B拮抗剂用于阻碍血管生成(Circ.Res.，2002，90，531-538)。在抑制心脏纤维原细胞(CF)增殖中可能涉及到A2B AR(Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.，2004，287，H2478-H2486)。腺苷刺激肠上皮细胞中Cl-分泌，指示对于具有CFTR(囊性纤维化跨膜传导调节因子)突变的囊胞性纤维症患者的可能治疗(Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，2008，39，190-197)。高亲和性的A2B拮抗剂在电热板模型中是有效的，提示A2B在伤害感受中的作用以及可以被用作潜在的镇痛剂(The J.of Pharmacol.and Exp.Ther.，2004，308，358-366)。
在IL-6的释放中涉及到A2B受体。增加的证据提示IL-6在与疾病相关联的炎性过程的情况下的阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease)中起作用。因此A2B受体拮抗剂可能对阿尔兹海默病有用。
在Na+-连接葡萄糖或谷氨酰胺吸收期间刺激一氧化氮的生成中涉及到A2BARs。在经激动剂刺激的肝细胞中葡萄糖的生成中涉及到它们。在腺苷紧张性在体内被提高并增加在体外的胰岛素释放的情况下，A2B-受体拮抗剂主要通过增加血浆胰岛素水平显示抗糖尿病的潜能(J Pharm.Pharmacol.2006 Dec；58(12)：1639-45)。因此A2B拮抗剂可以充当治疗这类代谢性疾病的新型靶点。
A2B受体是TNF-α(肿瘤坏死因子)的负性调节器，因此A2B激动剂可能具有在操控败血症方面的应用。
A2B ARs对腺苷介导的心肌纤维原细胞的抑制也是重要的。腺苷受体激动剂抑制大鼠心肌纤维原细胞，这种A2B受体的药理学提示表明A2B在心血管疾病中心肌重构和异常生长中的作用。刺激腺苷A2B受体或增加腺苷水平的药物是预防MI(心肌缺血)后心肌重构的新的候选物(Circulation.2006 Oct 31；114(18)：1923-32.Epub 2006 Oct 16.)。
向阳痿(impotence)患者的阴茎海绵体(corpus cavernosum)中直接注射腺苷产生简短的勃起，并且如果这种作用也是由人类A2B受体介导的，那么开发可以局部给药的稳定的、选择性的激动剂将是可能的。
在毛发的毛乳头细胞(dermal papilla cells(DPCs))中的腺苷受体介导的信号传导通路有助于通过A2B受体的米诺地尔(minoxidil)-诱导的毛发的生长(J.Invest.Dermatol.2007 Jun；127(6)：1318-25.Epub 2007 Feb 15)。因此A2B激动剂可能通过DPCs中FGF-7(成纤维细胞生长因子-7)的上调刺激毛发生长。
鉴于腺苷受体介导的生理学作用，最近公开了数个A2B受体拮抗剂，其用于治疗或预防哮喘、支气管狭窄(bronchoconstriction)、变应性疾病、高血压、动脉粥样硬化、再灌注损伤、心肌缺血、视网膜病、炎症、胃肠道紊乱、细胞增殖疾病和/或糖尿病。见例如：WO2008002902、WO2007149277、WO2007017096、WO2007109547、WO2006091896、WO2006015357、WO2005042534、WO2005021548、WO2004106337、WO2003000694、WO2003082873、WO2003006465、WO2003053361、WO2003002566、WO2003063800、WO2003042214、WO2003035639、EP1283056、WO200073307、WO2000125210、WO2000073307、US20050119287、US20060281927。
目前已经发现本发明的化合物是潜在的A2B腺苷受体拮抗剂，因此可以被用于此处以上提到的疾病的治疗。
在正常生理学条件下，A1APs是静止的；然而，在应激条件下，例如局部贫血，以及在炎症条件下，以人类哮喘患者中炎性气道介入为代表，A1ARs被上调。A1ARs在人类哮喘患者中的气道上皮细胞和支气管平滑肌中被上调。A1ARs已经在许多人类细胞类型上有所描述，这些细胞在哮喘的病理生理学中是重要的，包括APCs、人类气道上皮细胞和支气管平滑肌细胞、淋巴细胞、肥大细胞、中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、纤维母细胞和内皮细胞。在这些不同细胞类型上A1ARs的激活诱导导致气道高反应性(airway hyperreactivity)、炎症和气道重构(airwayremodelling)的介质和细胞因子的释放。在人类哮喘患者支气管组织上A1ARs的激活产生支气管狭窄。在人类气道上皮细胞上，A1ARs的激活导致引起黏液分泌过多(mucus hypersecretion)的MUC2基因的表达的增加。而且，在许多不同人类细胞上A1ARs的激活产生前炎性作用。综合来说，这些在人类中A1ARs的作用提示A1AR拮抗剂可以在炎性疾病中起到潜在的治疗作用(C N Wilson，British J.of Pharm.，2008，155，475-86及其引用的参考文献)。在哮喘和炎症的啮齿动物模型中已经显示A1AR拮抗剂具有功效(J.Pharmacol.Exp.Ther.315，329-336，2005；Eur.J.Pharmacol.，551，116-124，2006)。在例如高血压、充血性心力衰竭(其中潜在的机理是利尿)的疾病中也显示A1拮抗剂具有治疗潜能。对于这些适应症有数个化合物在开发中(J.Am.Soc.Nephrol.10，714-720，1999；Circulation，105，1348-1353，2002；J.Pharmacol.Exp.Ther.308，846-856，2004)。
A1AR拮抗剂被报道降低梗塞面积(infarct size)。已经提示A1AR拮抗剂降低梗塞面积的能力也是提供A2B AR的拮抗介导的(Circulation，1996，9，94；J.Pharmacol.Exp.Ther.，2000，292，3，929-938)。
A3ARs的激活诱导从嗜碱性细胞预先形成的介质的释放并且产生动物中的支气管狭窄、嗜曙红细胞迁移入气道和黏液分泌过多，A3AR拮抗剂已经被推荐作为抗哮喘药物开发(Fishman和Bar-Yehuda，2003；Nadeem和Mustafa，2006)。也已经显示A3AR拮抗剂在包括心肌-保护(Vasc.Pharmacol.，2005，42，271；J.Pharm.Exp.Ther.，2006，319，1200)和癌症(WO200010391)的各种疾病中起到治疗作用。
由于数个ARs被牵连到哮喘/COPD疾病的病理生理学中，许多AR拮抗剂可能具有治疗优势。
目前已经发现本发明的一些化合物是ARs的非选择性拮抗剂，因此可能用于治疗以上提到的疾病。
发明内容
发明简述
在各种各样的具体实施方案中，本发明提供通式(I)的化合物，它们的互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、药学可接受盐、含有它们的药物组合物、以及治疗通过腺苷A2B受体活性介导的病症和疾病的方法，
或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药学可接受盐，其中，
Y选自N或CH；
R1和R2独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧烷基、羧烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；
其中烷基、烯基、炔基、烷氧烷基、羧烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基是未取代的或被烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮、硫羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、环烷氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧氨基、硝基、-S(O)2NRaRa，-NRaS(O)2Ra或-S(O)pRb取代；
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其中每一个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；Rb是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；Rc是烷基、芳基或杂芳基；并且p是0、1或2；
R3选自氢或烷基；
其中烷基是未取代的或被烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮、硫羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷基羧基烷氧基、-SO3H、芳基、芳氧基、环烷氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、CF3、硝基、S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra或-S(O)pRb取代；
其中每一个取代基是未取代的或被1、2或3个独立地选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRc的取代基取代；
其中每一个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；Rb是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；Rc是烷基、芳基或杂芳基；并且p是0、1或2；
X或者是未取代或取代的亚芳基或者是未取代或取代的杂亚芳基；
A选自-O-、-C(O)NR4-、-NR4C(O)-或-(CR5R6)q-；
其中q是1或2，并且R4选自氢或烷基，
其中烷基或者是未取代的或者是被烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮、硫羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、环烷氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧氨基、CF3、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra或-S(O)pRb取代；
其中每一个取代基是未取代的或被1、2或3个独立地选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代氨基、氰基或-S(O)pRc的取代基取代；
其中每一个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；Rb是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；Rc是烷基、芳基或杂芳基，并且p是0、1或2；
R5和R6独立地选自氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基或-C(O)R7；
其中烷基和烷氧基是未取代的，或被卤素、羟基、羟基烷基、CF3取代；或R5和R6一起代表O、S或环烷基；
R7选自羟基、或未取代或取代的氨基；
m和n独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
B选自未取代或取代的炔基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的杂环基；并且
D选自取代芳基、取代杂芳基、取代芳基烷基、取代杂芳基烷基、取代环烷基烷基或取代杂环基烷基，
其中芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环基烷基是被1、2或3个独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷氨基、芳氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、CF3、OCF3、酮、硫羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、环烷氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧氨基、硝基、-C(O)R、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra或-S(O)pRb的取代基取代；
其中每一个取代基是未取代的或被1、2或3个独立地选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、-OCF3、氨基、取代氨基、氰基或-S(O)pRc的取代基取代；
其中R选自氢、羟基、烷基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或杂环基；每一个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；Rb是氢、烷基、芳基、
杂芳基或杂环基；Rc是烷基、芳基或杂芳基；并且p是0、1或2。
本发明还提供通式I的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药学可接受盐，其可能具有其他AR拮抗作用，例如除A2B以外的A1、A2A和A3AR拮抗作用。
本发明还涉及制备通式-I化合物的方法。这些和其它本发明主题的特征、方面和优点将会通过参考以下的说明书和附加的权利要求变得更加明了。该简述用于以简单的形式介绍概念的选择。该简述不是旨在鉴定要求保护的主题的关键特征或本质特征，也不是旨在用于限定要求保护主题的范围。
定义
在此处和本发明通篇中给出的结构式，除非另有明确的规定，以下术语具有表明的意义。
本文使用的术语“任选地取代”意思是谈及的基团是未取代的或者被一个或多个指定的取代基取代。当谈及的基团被不只一个取代基取代时，该取代基可能是相同或不同的。
术语“烷基”指单价团(monoradical)支链或直链饱和碳氢化合物链，其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，更优选1、2、3、4、5或6个碳原子。该术语由以下基团例证，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基、十四烷基，等等。
术语“亚烷基”指支链或直链饱和碳水化合物链的双价团(diradical)，其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，更优选1、2、3、4、5或6个碳原子。该术语由以下基团例证，例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等等。
术语“取代烷基”或“取代亚烷基”指1)：如上定义的烷基或亚烷基，其具有1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基，所述取代基选自烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、杂芳氨基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮、硫羰基、羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra或-S(O)pRb，其中每一个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基或杂环氧基；Rb是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基。除非另有定义的约束，所有的取代基可以任选地进一步被1、2或3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代氨基、氰基或-S(O)pRc的取代基取代，其中Rc是烷基、芳基或杂芳基并且p是0、1或2；
或2)如上定义的烷基或亚烷基，其被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个原子中断，所述原子独立地选自氧、硫或NRd-，其中Rd选自氢、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、或杂环基或选自羰基烷基、羧基酯、羧基酰胺或磺酰基的基团。所有的取代基可以任选地进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代氨基、氰基或-S(O)pRc取代，其中Rc是烷基、芳基或杂芳基并且p是0、1或2；
或3)如上定义的烷基或亚烷基，其具有1、2、3、4或5个如上定义的取代基，并且被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个如上定义的原子中断。
术语“烯基”指支链或直链不饱和无环的碳水化合物基团的单价团，优选具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，更优选具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子并且甚至更优选具有2、3、4、5或6个碳原子，并且具有1、2、3、4、5或6个双键(乙烯基)，优选1个双键。优选的烯基包括乙烯基(ethenyl或vinyl)(-CH＝CH2)、1-丙烯或丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)、双环[2.2.1]庚烯，等等。
术语“亚烯基”指支链或直链不饱和无环碳水化合物基团的双价团，优选具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，更优选具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子并且甚至更优选具有2、3、4、5或6个碳原子，并且具有1、3、4、5或6个双键(乙烯基)，优选1个双键。
术语“取代烯基”指如上定义的烯基，其具有1、2、3、4或5个取代基，且优选为1、2或3个取代基，所述取代基选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、硫羰基、羧基、羧基烷基、SO3H、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra或-S(O)pRb，其中Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基或杂环氧基；其中Rb是烷基、芳基、杂芳基、或杂环基并且p是0、1或2。除非另有定义的约束，所有的取代基可以任选地进一步被1、2或3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代氨基、氰基或-S(O)pRc的取代基取代，其中Rc是烷基、芳基或杂芳基并且p是0、1或2。
术语“炔基”指支链或直链不饱和无环碳水化合物的单价团，优选具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，更优选具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子并且甚至更优选具有2、3、4、5或6个碳原子，并且具有1、2、3、4、5或6个乙炔(三键)不饱和位点，优选为1个三键。优选的炔基包括乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(或丙-1-炔-3-基，-CH2C≡CH)、高炔丙基(或丁-1-炔-4-基，-CH2CH2C≡CH)等等。
术语“亚炔基”指支链或直链不饱和无环碳水化合物基团的双价团，优选具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，更优选具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子并且甚至更优选具有2、3、4、5或6个碳原子，并且具有1、3、4、5或6个乙炔(三键)不饱和位点，优选为1个三键。
术语“取代炔基”指如上定义的炔基，其具有1、2、3、4或5个取代基，且优选为1、2或3个取代基，所述取代基选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮、硫羰基、羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra或-S(O)pRb，其中每一个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基或杂环氧基；其中Rb是烷基、芳基、杂芳基、或杂环基并且p是0、1或2。除非另有定义的约束，所有的取代基可以任选地进一步被1、2或3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代氨基、氰基或-S(O)pRc的取代基取代，其中Rc是烷基、芳基或杂芳基并且p是0、1或2。
术语“环烷基”指从3至20个碳原子的碳环基团，所述碳环基团具有单环或多重稠环，其可能是部分不饱和的。这样的环烷基通过举例包括，单环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环辛基，等等，或多重环结构，例如金刚烷基、双环[2.2.1]庚烷、1，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基、(2，3，3-三甲基[2.2.1]庚-2-基)，或与芳基稠合的碳环基团，例如二氢化茚(indane)，等等。在以上提到的环烷基环中，一个或两个亚甲基可能被C(O)替代。
术语“取代环烷基”指具有1、2、3、4或5个取代基的环烷基，并且优选为1、2或3个取代基，所述取代基选自烷基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫羰基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧氨基、硝基、-C(O)R或-S(O)pRb，其中R是氢、羟基、烷氧基、烷基、环烷基和杂环氧基，其中Rb是烷基、芳基、杂芳基或杂环基并且p是0、1或2。除非另有定义的约束，所有的取代基可以任选地进一步被1、2或3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代氨基、氰基或-S(O)pRc的取代基取代，其中Rc是烷基、芳基或杂芳基并且p是0、1或2。
“卤代”或“卤素”，单独或与任何其他术语结合意思是例如氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和碘(I)的卤素。
“卤代烷基”指具有1至6个碳原子的直链或支链卤代烷基。烷基可能部分或全部被卤代。卤代烷基的代表性例子包括但不局限于氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、3-溴丙基等等。
术语“烷氧基”指R″′-O-基团，其中R″′是任选地取代烷基或任选地取代环烷基，或任选地取代烯基或任选地取代炔基；或任选地取代环烯基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基如本文定义。烷氧基的代表性例子包括但不局限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基、三氟甲氧基，等等。
术语“氨基羰基”指-C(O)NR′R′基团，其中每一个R′独立地为氢、烷基、芳基、杂芳基、杂环基或两个R′基团连接形成杂环基团(例如吗啉基)。除非另有定义的约束，所有的取代基可以任选地进一步被1-3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代氨基、氰基或-S(O)pRc的取代基取代，其中Rc是烷基、芳基或杂芳基并且p是0、1或2。
术语“酰氨基”指-NR″C(O)R″基团，其中每一个R″独立地为氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基。除非另有定义的约束，所有的取代基可以任选地进一步被1-3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代氨基、氰基或-S(O)pRc的取代基取代，其中Rc是烷基、芳基或杂芳基并且p是0、1或2。
术语“酰氧基”指-OC(O)-烷基、-OC(O)-环烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂芳基和-OC(O)-杂环基基团。除非另有定义的约束，所有的取代基可以任选地进一步被烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代氨基、氰基或-S(O)pRc取代，其中Rc是烷基、芳基或杂芳基并且p是0、1或2。
“烷氧烷基”指如上定义的烷基，其中至少一个烷基的氢原子被如上定义的烷氧基替代。烷氧烷基的代表性例子包括但不局限于甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基等等。
“芳氧基烷基”指-烷基-O-芳基基团。芳氧基烷基的代表性例子包括但不局限于苯氧甲基、萘氧甲基、苯氧乙基、萘氧乙基等等。
“二烷基氨基”指氨基，两个相同或不同的具有1至6个碳原子的直链或支链烷基连接于其上。二烷基氨基的代表性例子包括但不局限于二甲氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基等等。
“环烷基烷基”指被如上定义的环烷基取代的如上定义的烷基。环烷基烷基的代表性例子包括但不局限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环戊基乙基、1-环己基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、环丁基丙基、环戊基丙基、环己基丁基等等。
“氨基烷基”指连接于如上定义的(C1-6)亚烷基的氨基。氨基烷基的代表性例子包括但不局限于氨甲基、氨乙基、1-氨丙基、2-氨丙基，等等。氨基烷基的氨基部分可能被烷基一次或两次取代从而分别得到烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基。烷基氨基烷基的代表性例子包括但不局限于甲基氨甲基、甲基氨乙基、甲基氨丙基、乙基氨乙基等等。二烷基氨基烷基的代表性例子包括但不局限于二甲基氨甲基、二甲基氨乙基、二甲基氨丙基、N-甲基-N-乙基氨乙基等等。
术语“芳基”指6至20个碳原子的芳香碳环基团，其具有单环(例如，苯基)或多环(例如，二苯基)，或多重稠合(condensed或fused)环(例如萘基或蒽基)。优选的芳基包括苯基、萘基等等。
术语“亚芳基”指如上定义的芳基的双价团。该术语由以下基团例证，例如1，4-亚苯基、1，3-亚苯基、1，2-亚苯基、1，4′-亚联苯基，等等。
除非另有约束，芳基或亚芳基可以任选地用1、2、3、4或5个取代基取代，优选1、2或3个取代基，所述取代基选自烷基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧氨基、硝基、-S(O)2NRaRa，-NRaS(O)2Ra或-S(O)pRb，其中每一个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；其中Rb是氢、烷基、芳基、杂环基或杂芳基并且p是0、1或2。除非另有定义的约束，所有的取代基可以任选地进一步被1、2或3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代氨基、氰基或-S(O)pRc的取代基取代，其中Rc是氢、烷基、芳基或杂芳基并且p是0、1或2。
术语“芳基烷基”指共价连接于亚烷基的芳基，其中芳基和亚烷基如本文定义。
“任选地取代芳基烷基”指共价连接于任选地取代亚烷基的任选地取代芳基。这样的芳基烷基以苄基、苯乙基、萘甲基，等等为例。
术语“芳氧基”指芳基-O-基团，其中芳基如上定义，并且包括也如上定义的任选地取代芳基。
术语“芳硫基”指-S-芳基基团，其中芳基如本文定义，其包括也如上定义的任选地取代芳基。
术语“取代氨基”指-NR′R′基团，其中每一个R′独立地选自氢、烷基、环烷基、羧基烷基、烷氧基羰基、芳基、杂芳基或杂环基。除非另有定义的约束，所有的取代基可以任选地进一步被1、2或3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代氨基、氰基或-S(O)pRc的取代基取代，其中Rc是烷基、芳基或杂芳基并且p是0、1或2。
术语“羧基烷基”指-亚烷基-C(O)OH基团。
术语“烷基羧基烷基”指-亚烷基-C(O)ORd，其中Rd是烷基、环烷基，其中烷基、环烷基如本文定义，并且可以任选地进一步被烷基、卤素、CF3、氨基、取代氨基、氰基或-S(O)pRc取代，其中Rc是烷基、芳基或杂芳基并且p是0、1或2。
术语“烷基羧基”指-C(O)O-烷基基团，其中烷基如本文定义，并且可以任选地被烷基、卤素、CF3、氨基、取代氨基、氰基或-S(O)pRc取代，其中Rc是烷基、芳基或杂芳基并且p是0、1或2。
术语“烷基羧基烷氧基”指-亚烷基-C(O)O-亚烷基-O-基团，其中亚烷基如本文定义。
术语“杂芳基”指芳香环基团，其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个碳原子和至少在一个环内的1、2、3或4个选自氧、氮或硫的杂原子，这样的杂芳基可以具有单环(例如，吡啶基或呋喃基)或多重稠环(例如氮茚基、苯并噻唑基或苯并噻吩基)。杂芳基的例子包括但不局限于[1，2，4]噁二唑、[1，3，4]噁二唑、[1，2，4]噻二唑、[1，3，4]噻二唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、喹喔啉、喹唑啉、邻二氮杂萘、蝶啶、咔唑、咔啉、啡啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、三氮唑、三嗪等等。
术语“杂亚芳基”指如上定义的杂芳基的双价团。
除非另有约束，杂芳基或杂亚芳基可以任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，优选1、2或3个取代基，所述取代基选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基烷基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、硫羰基、羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra或-S(O)pRb，其中每一个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；其中Rb是氢、烷基、芳基、杂环基或杂芳基，并且p是0、1或2。除非另有定义的约束，所有的取代基可以任选地进一步被1-3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代氨基、氰基或S(O)nRc的取代基取代，其中Rc是烷基、芳基或杂芳基并且n是0、1或2。
术语“杂芳基烷基”指与亚烷基共价连接的杂芳基，其中杂芳基和亚烷基如本文定义。
“任选地取代杂芳基烷基”指共价连接于任选地取代亚烷基的任选地取代杂芳基。这样的杂芳基烷基以3-吡啶基甲基、喹啉-8-基乙基、4-甲氧基噻唑-2-基丙基，等等为例。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和基团，其具有单环或多重稠环，具有1至40个碳原子和在环内的1至10个杂原子，优选1、2、3或4个杂原子，该杂原子选自氮、硫、磷和/或氧。杂环基可以具有单环或多重稠环，并且包括四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吡啶基、四氢喹啉基等等。在以上提到的杂环中，一个或两个亚甲基可以独立地被一个C(O)、S(O)或SO2替代。除非另有对杂环取代基的定义的约束，这样的杂环基可以任选地用1、2、3、4或5个，且优选为1、2或3个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、-C(O)R(其中R是氢、羟基、烷氧基、烷基或环烷基)、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基或-S(O)pRb的取代基取代，其中Rb是氢、烷基、芳基、杂环基或杂芳基并且p是0、1或2。除非另有定义的约束，所有的取代基可以任选地进一步被1-3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代氨基、氰基或-S(O)Rc的取代基取代，其中Rc是烷基、芳基或杂芳基并且n是0、1或2。
术语“杂环基烷基”指共价连接于亚烷基的杂环基，其中杂环基和亚烷基如本文定义。
“任选地取代杂环基烷基”指共价连接于任选地取代亚烷基的任选地取代杂环基。
术语“杂芳氧基”指杂芳基-O-基团。
术语“巯基”指-SH基团。
术语“取代烷基硫代”指-S-取代烷基基团。
术语“杂芳硫代”指-S-杂芳基基团，其中杂芳基如上所定义，包括也如上定义的任选地取代杂芳基。
术语“亚砜”指-S(O)基团。
“取代亚砜”应用-S(O)R基团，其中R是取代烷基、取代芳基或取代杂芳基，如本文定义。
术语“砜”指-S(O)2基团。
术语“取代砜”指-S(O)2R基团，其中R是烷基、芳基或杂芳基。
本发明化合物可能具有以不只一种形式结晶的能力，即被称为同质多晶的特征，并且所用这样的多晶型形式(“多晶型物”)都包含于本发明的范围。同质多晶通常可以作为对温度或压力或二者的变化的反应而发生，并且还可以由结晶方法的变化而产生。多晶型物可以通过各种物理特征区分，并且典型地使用化合物的x射线衍射图、溶解度行为和熔点来区分多晶型物。
本文描述的化合物可能含有一个或多个手性中心和/或双键，因此，可能以立体异构体的形式存在，例如双键异构体(即，几何异构体)、区域异构体、对映异构体或非对映异构体。因此，本文描述的化学结构包含列举的或经鉴定的化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异构纯形式(例如，几何异构纯的、对映异构纯的或非对映异构纯的)和对映异构体的和立体异构体的混合物。可以使用本领域技术人员熟知的分离技术或手性合成技术，将对映异构体的和立体异构体的混合物拆分为它们组分的对映异构体或立体异构体。所述化合物还可能以数个互变异构的形式存在，包括烯醇形式、酮形式和它们的混合物。因此，本文描述的化学结构包含列举的或经鉴定的化合物所有可能互变异构形式。
化合物可能以非溶剂化和溶剂化的形式存在，包括含水的形式和以N-氧化物的形式。总之，化合物可能是水合化物、溶剂化物或N-氧化物。某些化合物可能以多种结晶的或无定形的形式存在。在本发明范围内还预期的是所述化合物的同种类或同性质物、类似物、水解产物、代谢物和前体物或前药。总之，除非另外指出，所有物理形式等价于本文预期的用途并且旨在在本发明的范围内。
“前药”指药物分子的衍生物，例如，酯、碳酸盐、氨甲酸酯、尿、酰胺或磷酸盐，其需要在体内的转化以释放活性药物。前药经常地，尽管不是必要地，是药理学非活性的直到被转换为母药(parent drug)。前药可以通过将引入部分(promoiety)(本文定义)典型地通过官能团与药物结合获得。
“引入部分”指与药物结合的基团，典型地与药物的官能团通过在应用的指定条件下可以裂解的键结合。在药物和引入部分之间的键可以通过酶的或非酶的手段裂解。在应用的条件下，例如随着对患者给药，在药物和引入部分之间的键可以裂解释放母药。引入部分的裂解可以自发地进行，例如通过水解反应，或其可能通过其它试剂(例如通过酶)、通过光、通过酸、或通过物理的或环境参数的变化，或暴露于物理的或环境参数，例如温度、PH等的变化催化或诱导。所述试剂可能对于应用的条件是内源性的，例如存在于前药被给予的体循环内或胃的酸性条件下的酶，或者可能外源地提供所述试剂。
“药学可接受盐”包括具有药学可接受酸或碱的盐。药学可接受酸包括无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸，以及有机酸，例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯甲磺酸或对甲苯磺酸。药学可接受碱包括碱金属(例如，钠或钾)和碱土金属(例如，钙或镁)的氢氧化物以及有机碱，例如烷基胺、芳烷基胺和杂环胺。
其它本发明优选的盐是季铵化合物，其中阴离子(X-)的等价物与N原子的正电荷相伴。X-可以是各种无机酸的阴离子，例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根，或有机酸的阴离子，例如醋酸根、马来酸根、富马酸根、柠檬酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、苹果酸根、扁桃酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根和对甲苯磺酸根。X-优选地为选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、马来酸根、草酸根、琥珀酸根或三氟乙酸根的阴离子。更优选地X-是氯离子、溴离子、三氟乙酸根或甲磺酸根。
发明详述
本发明提供通式I的化合物，或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药学可接受盐，含有它们的药物组合物以及治疗以腺苷A2B受体活性介导的病症和疾病的方法，
或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药学可接受盐，其中，
Y选自N或CH；
R1和R2独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧烷基、羧烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；
其中烷基、烯基、炔基、烷氧烷基、羧烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基是未取代的或被烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮、硫羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、环烷氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧氨基、硝基、-S(O)2NRaRa，-NRaS(O)2Ra或-S(O)pRb取代；
其中每一个取代基是未取代的或被1、2或3个独立地选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRc的取代基取代；
其中每一个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；Rb是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；Rc是烷基、芳基或杂芳基；并且p是0、1或2；
R3选自氢或烷基；
其中烷基是未取代的或被烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮、硫羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷基羧基烷氧基、-SO3H、芳基、芳氧基、环烷氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、CF3、硝基、S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra或-S(O)pRb取代；
其中每一个取代基是未取代的或被1、2或3个独立地选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、
氰基或-S(O)pRc的取代基取代；
其中每一个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；Rb是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；Rc是烷基、芳基或杂芳基；并且p是0、1或2；
X或者是未取代或取代的亚芳基或者是未取代或取代的杂亚芳基；
A选自-O-、-C(O)NR4-、-NR4C(O)-或-(CR5R6)q-；
其中q是1或2，并且R4选自氢或烷基，
其中烷基或者是未取代的或者是被烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮、硫羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、环烷氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧氨基、CF3、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra或-S(O)pRb取代；
其中每一个取代基是未取代的或被1、2或3个独立地选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代氨基、氰基或-S(O)pRc的取代基取代；
其中每一个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；Rb是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；Rc是烷基、芳基或杂芳基，并且p是0、1或2；
R5和R6独立地选自氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基或-C(O)R7；
其中烷基和烷氧基是未取代的，或被卤素、羟基、羟基烷基、CF3取代；
或R5和R6一起代表O、S或环烷基；
R7选自羟基、或未取代或取代的氨基；
m和n独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
B选自未取代或取代的炔基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的杂环基；并且
D选自取代芳基、取代杂芳基、取代芳基烷基、取代杂芳基烷基、取代环烷基烷基或取代杂环基烷基，
其中芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环基烷基是被1、2或3个独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷氨基、芳氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、CF3、OCF3、酮、硫羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、环烷氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧氨基、硝基、-C(O)R、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra或-S(O)pRb的取代基取代；
其中每一个取代基是未取代的或被1、2或3个独立地选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、-OCF3、氨基、取代氨基、氰基或-S(O)pRc的取代基取代；
其中R选自氢、羟基、烷基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或杂环基；每一个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；Rb是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；Rc是烷基、芳基或杂芳基；并且p是0、1或2。
在一个具体实施方案中，本发明化合物包含通式I的化合物不包括化合物：
其中X是杂亚芳基，A是-(CR5R6)q-，B是亚炔基或亚烯基，D是苯基、吡啶基、嘧啶基，并且R5和R6一起是O。
如本文上面所定义，本发明提供新型通式(I)的稠合嘧啶化合物，它们的互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、药学可接受盐，包含它们的药物组合物，制备所述化合物的方法以及疾病和失调的治疗、预防或抑制方法，所述疾病和失调可能对通过腺苷受体拮抗作用的改善敏感，例如哮喘、慢性障碍性呼吸系统紊乱、血管再生、肺纤维化、肺气肿、变应性疾病、炎症、再灌注损伤、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭、视网膜病、糖尿病、肥胖、炎性胃肠道紊乱和/或自身免疫系统疾病。
根据本发明的具体实施方案，Y是N；R1和R2独立地选自氢、烷基、烯基或炔基；
其中烷基、烯基和炔基是未取代的或被烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羧基烷基、酮、硫羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、环烷氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra或-S(O)pRb取代；
其中每一个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；Rb是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；并且p是0、1或2；
R3选自氢或烷基；
其中烷基是未取代的或被烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮、硫羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷基羧基烷氧基、-SO3H、芳基、芳氧基、环烷氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra或-S(O)pRb取代；
其中每一个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；Rb是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；并且p是0、1或2；
X或者是未取代或取代的亚芳基或者是未取代或取代的杂亚芳基；
A选自-O-、-C(O)NR4-、-NR4C(O)-或-(CR5R6)q-；
其中q是1或2，并且R4选自氢或烷基，
其中烷基或者是未取代，或者是被卤素、CF3或芳基取代；
R5和R6独立地选自氢、卤素、烷基或羟基；
或R5和R6一起代表O或环烷基；
m和n独立地选自0、1或2；
B选自未取代或取代的炔基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的杂环基；并且
D选自取代芳基、取代杂芳基、取代芳基烷基、取代杂芳基烷基、取代环烷基烷基或取代杂环基烷基，
其中芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环基烷基是被1、2或3个独立地选自烷基、烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷氨基、二烷氨基、芳氨基、环烷氨基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、CF3、OCF3、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)R、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra或-S(O)pRb的取代基取代；
其中每一个取代基是未取代的或被1、2或3个独立地选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、-OCF3、氨基、取代氨基、氰基或-S(O)pRc的取代基取代；
其中R选自氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或杂环基；每一个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；Rb是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；Rc是烷基、芳基或杂芳基；并且p是0、1或2。
根据本发明的具体实施方案，其中Y是N；R1和R2独立地选自氢或烷基；
其中烷基是未取代的或被烯基、烷氧基、酰氨基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、卤素、羟基、羟基烷基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H或芳基取代；
R3选自氢或烷基；
X或者是未取代或取代的亚芳基或者是未取代或取代的杂亚芳基；
A选自-O-、-C(O)NR4-、-NR4C(O)-或-(CR5R6)q-；
其中q是1并且R4选自氢或烷基，
其中烷基或者是未取代，或者是被卤素、CF3或芳基取代；
R5和R6独立地选自氢、卤素、烷基或羟基；
或R5和R6一起代表O或环烷基；
m和n独立地选自0、1或2；
B选自未取代或取代的炔基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的杂环基；并且
D选自取代芳基、取代杂芳基、取代芳基烷基、取代杂芳基烷基、取代环烷基烷基或取代杂环基烷基，
其中芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环基烷基是被1、2或3个独立地选自烷基、烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷氨基、二烷氨基、芳氨基、环烷氨基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、CF3、OCF3、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)R、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra或-S(O)pRb的取代基取代；
其中每一个取代基是未取代的或被1、2或3个独立地选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、-OCF3、氨基、取代氨基、氰基或-S(O)pRc的取代基取代；
其中R选自氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或杂环基；每一个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；Rb是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；Rc是烷基、芳基或杂芳基；并且p是0、1或2。
根据本发明的具体实施方案，X是吡唑基、异噁唑基、苯基、吡啶基、噁唑基或嘧啶基。
根据本发明的另一个具体实施方案，B是亚炔基。
在本发明的另一个具体实施方案中，B是杂环基或环烷基。
本发明特别的具体实施方案是：
1，3-二丙基-8-[1-(3-对-甲苯基-丙-2-炔基)-1H-吡唑-4-基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[3-(3-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
4-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯甲酸乙酯，
3-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯甲酸乙酯，
3-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯甲腈，
8-{1-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
2-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯甲酸甲酯，
8-{1-[4-(4-氟-苯基)-丁-3-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[4-(3-氟-苯基)-丁-3-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-[1-(4-对-甲苯基-丁-3-炔基)-1H-吡唑-4-基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{1-[4-(3-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯甲酸，
1，3-二丙基-8-{1-[3-(2-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-[1-(3-间-甲苯基-丙-2-炔基)-1H-吡唑-4-基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-乙基-1-丙基-8-{1-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基)-1H-吡唑-4-基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-乙基-1-丙基-8-{1-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基)-1H-吡唑-4-基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-乙基-1-丙基-8-[1-(3-对-甲苯基-丙-2-炔基)-1H-吡唑-4-基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-乙基-8-{1-[3-(3-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{1-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-乙基-8-{1-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-{3-[4-(3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯甲酸，
3-乙基-1-丙基-8-[1-(3-间-甲苯基-丙-2-炔基)-1H-吡唑-4-基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-乙基-8-{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-乙基-1-丙基-8-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-乙基-8-{1-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
4-{3-[4-(3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯甲酸，
4-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯甲腈，
(3-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯氧基)-乙酸，
8-{1-[3-(3-叔-丁基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
4-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯甲酸，
(3-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯基)-乙酸，
(4-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯基)-乙酸，
8-{1-[3-(3-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-N-异丁基-苯甲酰胺，
1，3-二丙基-8-(1-{3-[3-(四氢吡咯-1-羰基)-苯基]-丙-2-炔基}-1H-吡咯-4-基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-4-甲基-苯甲酸，
8-{1-[3-(3-氯-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-4-甲氧基-苯甲酸，
5-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-吡啶-2-羧酸甲酯，
1，3-二丙基-8-{3-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔氧基]-异噁唑-5-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{3-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙-2-炔氧基]-异噁唑-5-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{3-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔氧基]-异噁唑-5-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{3-[3-(3-氟-苯基)-丙-2-炔氧基]-异噁唑-5-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔氧基]-异噁唑-5-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-[3-(3-对-甲苯基-丙-2-炔氧基]-异噁唑-5-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{3-[3-(3-叔-丁基-苯基)-丙-2-炔氧基]-异噁唑-5-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{3-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔氧基]-异噁唑-5-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-甲基-5-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔氧基]-1H-吡唑-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-甲基-5-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔氧基]-1H-吡唑-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{5-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙-2-炔氧基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔氧基]-苯基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-[4-(3-对-甲苯基-丙-2-炔氧基)-苯基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{4-[3-(3-氟-苯基)-丙-2-炔氧基]-苯基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-苯氧基]-丙-1-炔基}-苯甲酸乙酯，
3-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-苯氧基]-丙-1-炔基}-苯甲酸，
1，3-二丙基-8-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔氧基]-苯基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{4-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔氧基]-苯基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{4-[3-(3-氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔氧基]-苯基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙-2-炔氧基]-苯基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{6-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔氧基]-吡啶-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{3-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔氧基]-苯基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{3-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔氧基]-苯基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{3-[3-(3-氟-苯基)-丙-2-炔氧基]-苯基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔氧基]-苯基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-[3-(3-对-甲苯基-丙-2-炔氧基]-苯基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1-{4-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丁-2-炔基}-哌啶-3-羧酸乙酯，
1-{4-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丁-2-炔基}-哌啶-3-羧酸，
8-(1-{4-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-丁-2-炔基}-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-(1-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁-2-炔基}-1H-吡唑-4-基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二甲基-8-{1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1-丙基-8-[1-(3-对-甲苯基-丙-2-炔基)-1H-吡唑-4-基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1-丙基-8-{1-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1-丙基-8-{1-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[3-(3-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1-丙基-8-{1-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1-丙基-8-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-{3-[4-(2，6-二氧代-1-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯甲酸，
8-{1-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-7-甲基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
7-甲基-1，3-二丙基-8-{1-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
7-甲基-1，3-二丙基-8-[1-(3-对-甲苯基-丙-2-炔基)-1H-吡唑-4-基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
7-甲基-8-{1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[3-(3-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}--甲基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-7-甲基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[3-(3-叔-丁基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-7-甲基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
(3-{3-[4-(7-甲基-2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯氧基)-乙酸，
8-{1-[3-(3-羟甲基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
4-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯磺酰胺，
3-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯甲酰胺，
4-(3-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔酸-[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
4-(3-氟-苯基)-丁-3-炔酸-[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-N-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基]-苯甲酰胺，
8-{1-[4-(3-氟-苯基)-2-羟基-丁-3-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
2-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-4-(3-氟-苯基)-丁-3-炔酸，
2-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-4-(3-氟-苯基)-丁-3-炔酸酰胺，
8-{1-[4-(4-氟-苯基)-4-羟基-丁-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[4-(4-氟-苯基)-丁-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[3-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{1-[(E)-3-(3-三氟甲基-苯基)-烯丙基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{1-[(Z)-3-(3-三氟甲基-苯基)-烯丙基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二甲基-6-[1-[3-(3-氟苯基)丙-2-炔基]吡唑-4-基]-5H-吡咯[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮，
8-[1-[3-(3-氟苯基)丙-2-炔基]吡唑-4-基]-1，3-二丙基-7H-嘌呤-2，6-二酮，
8-[1-[4-(3-氟苯基)-2-羟基-丁-3-炔基]吡唑-4-基]-1，3-二丙基-7H-嘌呤-2，6-二酮，
8-[1-[3-(4-氟苯基)-1，1-二甲基-丙-2-炔基]吡唑-4-基]-1，3-二丙基-7H-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{1-[2-(3-三氟甲基-苯基)-环丙基甲基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[2-(3-氟-苯基)-环丙基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[2-(4-氟-苯基)-环丙基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-环丙基甲基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[1-(4-异丙基-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[1-(4-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[5-氧代-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-[1-(5-氧代-1-对-甲苯基-四氢吡咯-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-[1-(5-氧代-1-间-甲苯基-四氢吡咯-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-四氢吡咯-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[1-(4-氟-苄基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[1-(3-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[1-(3-甲氧基-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-乙基-8-{1-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-乙基-8-{1-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
4-{4-[4-(2，6-氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基甲基]-2-氧代-四氢吡咯-1-基}-苯甲腈，
3-乙基-8-{1-[1-(4-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-乙基-8-{1-[1-(3-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-乙基-8-{1-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[5-氧代-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-乙基-8-{1-[5-氧代-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-乙基-8-{1-[5-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[1-(3-氟-苄基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[5-氧代-1-(2-三氟甲基-苄基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[5-氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[1-(4-甲基-苄基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
4-{4-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基甲基]-2-氧代-四氢吡咯-1-基}-苯甲酸，
8-{1-[1-(4-氟-苄基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-{4-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基甲基]-2-氧代-四氢吡咯-1-基}-苯甲腈，
8-{1-[5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[1-(2，4-二氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[1-(4-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[1-(2-氯-4-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[1-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-乙基-8-{1-[5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[1-(3-氟-苯基)-2-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[2-氧代-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{1-[1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{1-[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-[1-(1-对-甲苯基-四氢吡咯-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[1-(4-甲氧基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[1-(3-甲氧基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{1-[1-(3-三氟甲基-苄基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{4-[1-(4-氟苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{4-[1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基氧基]-苯基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{3-[1-(4-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲氧基]-异噁唑-5-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{4-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲氧基]-苯基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{4-[1-(4-氟-苯基)-四氢吡咯-3-基甲氧基]-苯基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{6-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲氧基]-吡啶-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{3-[1-(3-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲氧基]-异噁唑-5-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{3-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲氧基]-异噁唑-5-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{6-[1-(3-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲氧基]-吡啶-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{6-[1-(4-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲氧基]-吡啶-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{4-[1-(3-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲氧基]-苯基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{4-[1-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基氧基]-苯基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{6-[1-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基氧基]-吡啶-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{3-[1-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基氧基]-异噁唑-5-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{4-[1-(4-氟-苯基)-哌啶-4-基氧基]-苯基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{3-[1-(4-氟-苯基)-哌啶-4-基氧基]-异噁唑-5-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基氧基]-苯基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基氧基]-异噁唑-5-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{6-[1-(3-氟-苯基)-四氢吡咯-3-基氧基]-吡啶-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{6-[1-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基氧基]-吡啶-3-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{6-[1-(4-氟-苯基)-哌啶-4-基氧基]-吡啶-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{6-[1-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基氧基]-吡啶-3-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{6-[1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基氧基]-吡啶-3-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{4-[1-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基氧基]-苯基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{3-[1-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基氧基]-异噁唑-5-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{6-[1-(4-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基氧基]-吡啶-3-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{6-[1-(4-氟-苯基)-四氢吡咯-3-基氧基]-吡啶-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{6-[5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲氧基]-吡啶-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{3-[5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲氧基]-异噁唑-5-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{4-[5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲氧基]-苯基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基氧基]-苯基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基氧基]-异噁唑-5-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{3-[1-(3-氟-苯基)-四氢吡咯-3-基氧基]-异噁唑-5-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{3-[1-(4-氟-苯基)-四氢吡咯-3-基氧基]-异噁唑-5-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{3-[1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基氧基]-异噁唑-5-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{4-[1-(3-氟-苯基)-四氢吡咯-3-基氧基]-苯基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{3-[1-(2，4-二氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲氧基]-异噁唑-5-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{5-[1-(3-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲氧基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-甲基-5-[5-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-四氢吡咯-3-基甲氧基]-1H-吡唑-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{5-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲氧基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{5-[1-(4-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲氧基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-甲基-5-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲氧基]-1H-吡唑-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{5-[1-(3-甲氧基-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲氧基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-(1-{2-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基]-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-(1-{1-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基]-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-(1-{2-氧代-2-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基]-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-(1-{2-羟基-2-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基]-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[5-(4-氟-苄基)-4，5-二氢-异噁唑-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-(1-{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑-4-基)1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-(1-{2-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[2-氧代-2-(4-对-甲苯基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-(1-{2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-(1-{2-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-乙基-8-(1-{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-(1-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-(1-{2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
4-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-苯氧基甲基]-1-(3-三氟甲基-苄基)-四氢吡咯-2-羧酸，
3-(2-氨基-乙基)-8-{1-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[1-(4-异丙基-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-7-甲基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
7-甲基-8-{1-[5-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[1-(3-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-7-甲基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
7-甲基-8-{1-[5-氧代-1-(2-三氟甲基-苄基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{6-[1-(3-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲氧基]-吡啶-3-基}-7-甲基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{6-[1-(4-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲氧基]-吡啶-3-基}-7-甲基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{4-[1-(4-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲氧基]-苯基}-7-甲基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，和
8-{4-[1-(3-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲氧基]-苯基}-7-甲基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
本发明还涉及通式(I)化合物或其药学可接受盐的制备方法。
通式(I)化合物可以如以下方案1和3中概述的制备：
方案1：
如在上述方案1中的举例说明，通式(II)的二胺(其中R1和R2如本文上面所定义)可以与通式(III)的羧酸(其中所有的符号都如本文上面所定义)偶联并合环得到通式(IV)的化合物，其与R3-卤素(其中R3如本文上面所定义)反应得到需要的通式(I)化合物，其中Y是N且所有其它的符号如本文上面所定义。
方案2：
如上述方案2中的举例说明，通式(V)的硝基嘧啶二酮(其中R1和R2如本文上面所定义)可能与通式(VI)的醛(其中所有的符号都如本文上面所定义)缩合，然后还原环合得到通式(VII)的化合物，其与R3-卤素(其中R3如本文上面所定义)反应得到需要的通式(I)化合物，其中Y是CH且所有其它的符号如本文上面所定义。
方案3：
如在上述方案3中的举例说明，通式(VIII)的化合物(其中所有符号如本文上面所定义)可以与通式(IX)的化合物(其中L1是离去基团，例如羟基、甲磺酸基或例如溴、氯或碘的卤素且所有其它的符号如本文上面所定义)缩合，得到需要的通式(I)的化合物，其中所有符号如本文上面所定义。
方案4-9进一步描述通式(I)的化合物的合成。
方案4：
如方案4中的举例说明，通式(1a)的吡唑-4-羧酸乙酯(其中包括在吡唑环上的取代基Ra和Rb的所有符号如本文上面所定义)可以与通式(1g)的化合物(其中L1是羟基或例如溴、氯或碘的卤素)在适当的偶联试剂(例如三芳基磷/偶氮二羧酸二烷基酯，例如，PPh3/DEAD、PPh3/DIAD或K2CO3/丙酮等等)存在下反应。可以使用氮气或氩气保持惰性气氛。可以使用例如四氢呋喃、甲苯、二氧六环等等的溶剂。反应温度可以在室温至使用溶剂的回流温度范围内变化，优选为在室温至60℃。反应时间可以在1至48小时范围内变化，优选1至16小时。反应完成后，可以通过常规方法分离通式(1b)的化合物(其中所有符号如本文上面所定义)。通式(1b)的化合物可以进一步与D-卤素(其中D如本文上面所定义)反应得到通式(1c)的化合物(其中所有符号如本文上面所定义)。
或者，可以将通式(1a)的吡唑-4-羧酸乙酯与通式(1h)的化合物(其中L1是例如羟基、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐的基团或例如溴、氯或碘的卤素)在碱(例如碳酸钾)存在下，在极性溶剂中(例如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮等等)反应得到通式(1c)的化合物。
通式(1c)的化合物可以通过常规方法水解，例如在碱(例如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等等)存在下，在溶剂中(例如甲醇或乙醇、四氢呋喃或乙醇、四氢呋喃和水的混合物)，得到通式(1d)的化合物，其中所有符号如本文上面所定义。
通式(II)的化合物(其是商业可得的或可以通过本领域熟知的方法制备)可以与通式(1d)的羧酸(其中所有符号如本文上面所定义)反应得到通式(1e)的化合物。可以应用适当的偶联试剂(例如EDCI、DCC、HBTU等等)，在质子性溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇等等)或非质子性溶剂(例如DMF、CH2Cl2等等)中进行反应。反应温度可以在20-30℃范围内变化。反应时间可以在4至16小时范围内变化。反应完成后，可以通过常规方法分离通式(1e)的化合物(其中所有符号如本文上面所定义)。
或者，还可以从(II)和酰氯(1d)反应得到(1e)制备通式(1e)的化合物。可以优选不在溶剂中，使用过量的卤化试剂，例如氯化亚砜，进行(1d)的酸卤化反应。反应温度可以在0℃至使用溶剂或试剂的回流温度范围内变化，优选60至70℃。反应时间可以在1至24小时的范围内变化，优选1至6小时。反应完成后可以通过在减压下除去过量的卤化试剂分离产物。分离的产物可以在惰性溶剂中，例如乙腈，在叔碱例如三乙胺的存在下用通式(II)的化合物处理。反应温度可以在0℃至使用溶剂的回流温度范围内变化，优选在20-30℃。反应时间可以在4至48小时范围内变化，优选4至16小时。反应完成后，可以通过常规方法分离通式(1e)的化合物。
通式(1e)的化合物可以通过环合反应转化为通式(1f)的化合物。可以在质子性溶剂中，例如甲醇、乙醇、丙醇等等，优选甲醇，在碱存在下，例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钾、氢氧化钠等等，或甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，优选氢氧化钠水溶液，进行反应。反应温度可以在50-100℃范围内变化，优选在80℃。反应时间可以在1至12小时范围内变化，优选约6-10小时。反应完成后，可以通过常规方法分离通式(1f)的化合物(其中所有符号如本文上面所定义)。
通式(1f)的化合物可以与R3-卤素(其中R3如本文上面所定义)反应。可以在溶剂中，例如丙酮或DMF，在碱例如K2CO3的存在下，进行反应。反应温度可以在室温至80℃范围内变化。反应时间可以在2至12小时范围内变化。反应完成后，可以通过常规方法分离通式(I)的化合物(其中所有符号如本文上面所定义)。
还可以按照上述方案4得到通式I的X是芳基或杂芳基环(例如苯基、吡啶基、异噁唑基、3，5-吡唑基、噁唑基等等)的化合物。
方案5：
如在方案5中的举例说明，通式(2a)的化合物(其中包括在吡唑环上的取代基Ra和Rb的所有符号如本文上面所定义)可以通过本领域熟知的方法制得(US6825349)。可以通过与通式(1g)的化合物(其中L1是羟基或例如溴、氯或碘的卤素)，在合适的偶联试剂(例如三芳基磷/偶氮二羧酸二烷基酯，例如，PPh3/DEAD，PPh3/DIAD或K2CO3/丙酮等等)存在下反应将通式(2a)的化合物转化为通式(2b)的化合物。可以使用氮气或氩气保持惰性气氛。可以使用例如四氢呋喃、甲苯、二氧六环等等的溶剂。反应温度可以在30℃至使用溶剂的回流温度范围内变化，优选为20℃至60℃。反应时间可以在1至48小时范围内变化，优选1至16小时。
反应完成后，可以通过常规方法分离通式(2b)的化合物。
通过本领域熟知的方法与D-卤素(其中D如本文上面所定义)反应，可以将通式(2b)的化合物转化为通式(2c)的化合物(其中所有符号如本文上面所定义)。
或者，可以通过与通式(1h)的化合物(其中D如本文上面所定义并且L2是羟基、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或例如溴、氯或碘的卤素)，在碱(例如碳酸钾)存在下在极性溶剂中(例如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮等等)反应，直接将通式(2a)的化合物转化为通式(2c)的化合物。反应温度可以在30℃至使用溶剂的回流温度范围内变化，优选为20℃至60℃。反应时间可以在1至48小时范围内变化，优选1至16小时。反应完成后，可以通过常规方法分离通式(2c)的产物(其中所有符号如本文上面所定义)。
可以通过合适的酸性试剂将通式(2c)化合物的保护基SEM(2-(三甲基硅基)-乙氧基甲基卤化物)脱保护得到通式(2d)的化合物。总之，可以溶解通式(2c)的化合物于乙醇中并用HCl对其处理。反应温度可以在30℃至使用溶剂的回流温度范围内变化，优选为80℃至100℃。反应时间可以在1至6小时范围内变化。反应完成后，可以通过常规方法分离通式(2d)的产物(其中所有符号如本文上面所定义)。
通式(2d)的化合物可以与R3-卤素(其中R3如本文上面所定义)反应。可以在溶剂中，例如丙酮或DMF，在碱例如K2CO3的存在下，进行反应。反应温度可以在室温至80℃范围内变化。反应时间可以在2至12小时范围内变化。反应完成后，可以通过常规方法分离通式(I)的化合物(其中所有符号如本文上面所定义)。
还可以按照上述方案5得到通式I的X是芳基或杂芳基环(例如苯基、吡啶基、异噁唑基、3，5-吡唑基、噁唑基等等)的化合物。
方案6：
如在方案6中的举例说明，通式(3a)的化合物或者是商业可得的或者是可以通过本领域熟知的方法制备。(3a)可以与氰乙酸乙酯在质子性溶剂中，例如乙醇，在强碱存在下，例如乙醇钠，反应。反应温度可以在30℃至使用溶剂的回流温度范围内变化，优选为60℃至70℃。反应时间可以在4至48小时范围内变化，优选4至16小时。反应完成后，可以通过常规方法分离通式(3d)的产物(其中R2如本文上面所定义)。
通式(3b)的化合物可以与N，N-二甲基甲酰胺、二甲基缩醛，在极性溶剂中，例如N，N-二甲基甲酰胺，反应。反应温度可以在20至60℃的范围内变化，优选在40℃。反应时间可以在1至4小时范围内变化，优选1小时。反应完成后，通式(3c)的化合物可以与R1-卤素(其中卤素是氯、溴或碘)，在碱存在下(例如碳酸钾)，在极性溶剂中(例如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮等)反应。反应温度可以在30℃至使用溶剂的回流温度范围内变化，优选在70-80℃。反应时间可以在1至48小时范围内变化，优选4至30小时。反应完成后，通过常规方法分离通式(3d)的化合物(其中所有符号如本文上面所定义)。
通式(3d)的化合物可以与氨水在极性溶剂，例如甲醇中反应。反应温度可以在20-30℃至使用溶剂的回流温度范围内变化，优选在20-30℃。反应时间可以在24至80小时范围内变化，优选70至75小时。反应完成后，可以通过常规方法分离通式(3e)的化合物(其中所有符号如本文上面所定义)。
通式(3e)的化合物可以与亚硝酸钠在含水酸溶剂，例如50％醋酸水溶液中反应。反应温度可以在50℃至使用溶剂的回流温度范围内变化，优选在约75℃。反应时间在1至8小时范围内变化，优选1至3小时。反应完成后，通过常规方法分离通式(3f)的化合物(其中所有符号如本文上面所定义)。
可以通过本领域熟知的方法将通式(3f)的化合物还原为(II)。
可以按照如本文上面方案3中的描述将通式(II)的化合物转化为通式(I)的化合物，其中包括在吡唑环上的取代基Ra和Rb的所有符号如本文上面所定义并且R1不等于R2。
还可以按照上述方案6得到通式I的X是芳基或杂芳基环(例如苯基、吡啶基、异噁唑基、3，5-吡唑基、噁唑基等等)的化合物。
方案7：
如方案7中的举例说明，通式(3b)的化合物，其中R2如本文上面所定义，可以与亚硝酸钠，在含水酸溶液，例如50％醋酸水溶液中反应。反应温度可以在50℃至使用溶剂的回流温度范围内变化，优选在约75℃。反应时间可以在1至8小时的范围内变化，优选1至3小时。反应完成后，通过常规方法分离通式(3g)的化合物，其中R1是氢且R2如本文上面所定义。
可以通过还原步骤将通式(3g)的化合物转化为二胺衍生物。通过常规还原技术进行反应，例如连二硫酸钠在氨水溶液中；优选地，用氢气和金属催化剂进行还原。可以在惰性溶剂中进行反应，例如甲醇或乙醇，在催化剂，例如10％鈀碳催化剂存在下，在氢气气氛下，优选在例如约20至40psi压力下，反应2至18小时。反应完成后，可以通过常规方法分离通式(4a)的化合物，其中R2如本文上面所定义。
通式(4a)的化合物可以与通式(1d)的羧酸(其中所有符号如本文上面所定义)反应得到通式(4b)的化合物(其中包括在吡唑环上的取代基Ra和Rb的所有其它符号如本文上面所定义)。可以用合适的偶联试剂，例如EDCI、DCC、HOBt等等，在质子性溶剂例如甲醇、乙醇、丙醇等等中，或非质子溶剂例如DMF、CH2Cl2等等中，进行反应。反应温度可以在20-30℃范围内变化。反应时间可以在4至16小时范围内变化。反应完成后，可以通过常规方法分离通式(4b)的化合物(其中所有其它符号如本文上面所定义)。
还可以通过将通式(4a)的化合物与通式(1d)的酸的酸卤化物反应制备化合物(4b)。可以优选不在溶剂中，使用过量的卤化试剂(例如，氯化亚砜)进行酸(1d)的反应。反应温度可以在0℃至使用溶剂或试剂的回流温度范围内变化，优选60至70℃。反应时间可以在1至24小时范围内变化，优选1至6小时。反应完成后，可以通过减压下除去过量的卤化试剂分离产物。可以用通式(4a)的化合物在惰性溶剂，例如乙腈中，在叔碱例如三乙胺存在下处理分离的产物。反应温度在0℃至使用溶剂的回流温度范围内变化，优选在20-30℃。反应时间可以在4-48小时范围内变化，优选4至16小时。反应完成后，可以通过常规方法分离通式(4b)的化合物(其中包括在吡唑环上的取代基Ra和Rb的所有符号如本文上面所定义)。
通式(4b)的化合物可以与R1-卤素(其中R1如本文上面所定义且卤素是氯、溴或碘)，在碱例如碳酸钾的存在下，在极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮等等中反应。反应温度可以在30℃至使用溶剂的回流温度范围内变化，优选70-80℃。反应时间可以在1至48小时范围内变化，优选4至30小时。反应完成后，可以通过常规方法分离通式(4c)的化合物，其中R1与R2不同，所有符号如本文上面所定义。
然后通式(4c)的化合物可以通过合环反应转化为通式(4d)的化合物，其中R1与R2不同。可以在质子性溶剂，例如甲醇、乙醇、丙醇等等中，优选甲醇，在碱存在下，例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钾、氢氧化钠等等，或甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，优选氢氧化钠水溶液，进行反应。反应温度可以在50-100℃范围内变化，优选在80℃。反应时间可以在1至12小时范围内变化，优选约6-10小时。反应完成后，可以通过常规方法分离通式(4d)的化合物，其中所有符号如本文上面所定义。
通式(4d)的化合物可以与R3-卤素反应，其中R3如本文上面所定义。可以在溶剂例如丙酮或DMF中，在碱例如K2CO3存在下，进行反应。反应温度可以在室温至80℃范围内变化。反应时间可以在2至12小时范围内变化。反应完成后，可以通过常规方法分离通式(I)的化合物，其中所有符号如本文上面所定义。
还可以按照上述方案7得到通式I的X是芳基或杂芳基环(例如苯基、吡啶基、异噁唑基、3，5-吡唑基、噁唑基等等)的化合物。
方案-8：
如方案8中的举例说明，可以通过合适的还原试剂将通式(1c)的化合物(按照方案3中提到的得到)，其中所有符号如本文上面所定义，转化为类似的醇。总之，可以将通式(1c)的化合物溶解在合适的溶剂中，例如THF，并且将其在惰性气氛下冷却至0℃，并用氢化铝锂处理。反应温度可以在0℃至25℃范围内变化。反应时间可以在1至6小时范围内变化，优选1至3小时。反应完成后，可以通过常规方法分离通式(5a)的化合物，其中包括在吡唑环上的取代基Ra和Rb的所有符号如本文上面所定义。
可以通过合适的氧化试剂，例如戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin Periodinane)、二氧化锰，将通式(5a)的化合物转化为类似的醛。总之，将通式(5a)的化合物在惰性气氛下溶解于合适的溶剂中，例如氯仿中，并且用二氧化锰分批对其处理。反应温度可以在30℃至使用溶剂的回流温度范围内变化，优选在50-60℃。反应时间可以在1至24小时范围内变化，优选1至12小时。反应完成后，可以通过常规方法分离通式(5b)的化合物，其中包括在吡唑环上的取代基Ra和Rb的所有符号如本文上面所定义。
可以通过本领域熟知的方法制备通式(V)的化合物，其中所有符号如本文上面所定义。通式(5b)的化合物(其中所有符号如本文上面所定义)可以与通式(V)的化合物在合适的碱例如哌啶的存在下缩合。可以在惰性溶剂，例如乙醇、1，4-二氧六环等等中进行反应。反应温度可以在60-80℃范围内变化。反应时间可以在4至24小时范围内变化。反应完成后，可以通过常规方法分离通式(5c)的化合物，其中包括在吡唑环上的取代基Ra和Rb的所有符号如本文上面所定义。
通式(5c)的化合物可以通过还原和环合反应转化为通式(5d)的化合物。可以在合适的溶剂中，例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，在催化量的SnCl2存在下进行反应。反应温度可以在100℃至使用溶剂的回流温度范围内变化，优选140-150℃。反应时间可以在1至10小时范围内变化，优选1至6小时。冷却后，加入如2N HCl的酸性溶液，得到的通式(5d)的化合物，其中包括在吡唑环上的取代基Ra和Rb的所有符号如本文上面所定义，可以通过常规方法分离。
通式(5d)的化合物可以与R3-卤素反应。可以在溶剂例如丙酮或DMF中，在碱例如K2CO3存在下，进行反应。反应温度可以在室温至80℃范围内变化。反应时间可以在2至12小时范围内变化。反应完成后，可以通过常规方法分离通式(I)的化合物，其中所有符号如本文上面所定义。
还可以按照上述方案8得到通式I的X是芳基或杂芳基环(苯基、吡啶基、异噁唑基、3，5-吡唑基、噁唑基等等)的化合物。
方案9：
如方案9中的举例说明，通式(6a)的化合物，其中包括在吡唑环上的取代基Ra和Rb的所有符号如本文上面所定义(可以通过本领域中熟知的方法制备J.Med.Chem.2006，49，3682-3692)可以与通式(1g)的化合物(其中L1是羟基或例如溴、氯或碘的卤素)在合适的偶联试剂(例如三芳基磷/偶氮二羧酸二烷基酯，例如，PPh3/DEAD、PPh3/DIAD或K2CO3/丙酮等等)的存在下反应。可以使用氮气或氩气保持惰性气氛。可以使用例如四氢呋喃、甲苯、二氧六环等等的溶剂。反应温度可以在30℃至使用溶剂的回流温度范围内变化，优选为在20-60℃。反应时间可以在1至48小时范围内变化，优选1至16小时。反应完成后，可以通过常规方法分离通式(6b)的化合物，其中包括在吡唑环上的取代基Ra和Rb的所有符号如本文上面所定义。
可以通过本领域熟知的方法与D-CH2-卤素或D-卤素反应，将通式(6b)的化合物转化为通式(6c)的化合物。
或者，可以通过与通式(1h)的化合物(其中L2是例如羟基、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐的基团或例如溴、氯或碘的卤素)反应，在碱例如碳酸钾的存在下，在极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮等等中，直接将通式(6a)的化合物转化为通式(6c)的化合物。反应温度可以在30℃至使用溶剂的回流温度范围内变化，优选为在20-60℃。反应时间可以在1至48小时范围内变化，优选1至16小时。反应完成后，可以通过常规方法分离通式(6c)的化合物，其中包括在吡唑环上的取代基Ra和Rb的所有符号如本文上面所定义。
可以通过合适的酸性试剂将通式(6c)化合物的保护基SEM(2-(三甲基硅基)-乙氧基甲基卤化物)脱保护。总之，可以溶解通式(6c)的化合物于乙醇中并用2N HCl对其处理。反应温度可以在30℃至使用溶剂的回流温度范围内变化，优选为80℃至100℃。反应时间可以在1至6小时范围内变化，优选1至6小时。反应完成后，可以通过常规方法分离通式(6d)的化合物，其中包括在吡唑环上的取代基Ra和Rb的所有符号如本文上面所定义。
通式(6d)的化合物可以与R3-卤素反应。可以在溶剂中，例如丙酮或DMF，在碱例如K2CO3的存在下，进行反应。反应温度可以在室温至80℃范围内变化。反应时间可以在2至12小时范围内变化。反应完成后，可以通过常规方法分离通式(I)的化合物，其中所有符号如本文上面所定义。
还可以按照上述方案9得到通式I的X是芳基或杂芳基环(苯基、吡啶基、异噁唑基、3，5-吡唑基、噁唑基等等)的化合物。
无论在什么情况下需要的或必要的，在任何以上提到的方法中，可以将任何通式(I)的化合物转化为药学可接受盐，或反之亦然，或将一种盐形式转化为另一种药学可接受盐的形式。
根据具体实施方案，本发明的化合物是腺苷A2B受体拮抗剂。因此，本发明提供在哺乳动物中调节腺苷A2B受体活性的方法，所述方法包含给予需要其治疗的哺乳动物治疗有效剂量的通式I化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药学可接受盐。
根据另一个具体实施方案，本发明化合物是腺苷A1和A2B拮抗剂或腺苷A2B和A3拮抗剂或A1、A2B和A3拮抗剂，因此通过累加/协同效应提供双重的或多重的拮抗活性。因此，本发明提供在哺乳动物中调节腺苷A1和A2B或A2B和A3或A2B、A1和A3受体活性的方法。所述方法包含给予需要其治疗的哺乳动物治疗有效剂量的通式I化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药学可接受盐。
本发明还提供预防或治疗对通过腺苷受体拮抗作用的改善敏感的疾病或失调的方法，所述方法包含给予需要这样治疗的哺乳动物治疗有效剂量的通式I化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药学可接受盐。
如通篇说明书和在权利要求中使用的，术语“治疗”包括本领域技术人员熟知的治疗的所有不同形式或模式，并且特别包括预防法、治疗法、延缓发展和姑息疗法。
本文使用的术语“治疗有效剂量”指药物或治疗试剂的量，该量将引出被研究员或临床医生探索的组织、系统或动物(包括人)的需要的生物学或医学反应。
术语“哺乳动物”或“患者”本文可交换使用，并且包括但不局限于，人类、狗、猫、马、猪、牛、羊、猴子、兔子、小鼠和实验动物。优选的哺乳动物是人类。
本发明进一步提供药物组合物，其包含单独的或与一种或多种药学可接受载体结合的治疗有效剂量的本发明化合物。
本发明的药物组合物是适合于对哺乳动物(包括人)肠内给药，例如口服或直肠的、经皮的给药以及肠胃外给药的那些组合物，用于治疗由腺苷A2B受体介导的病症。这样的病症包括，但不局限于，哮喘、慢性障碍性呼吸系统紊乱、血管再生、肺纤维化、肺气肿、变应性疾病、炎症、再灌注损伤、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭、视网膜病、糖尿病、肥胖、炎性胃肠道紊乱和/或自身免疫系统疾病。
通常，本发明化合物在液体组合物，例如洗液中的浓度是从约0.01至约25重量％，优选从约0.1至约10重量％。在半固体或固体组合物，例如凝胶或粉末中的浓度是约0.1至约5重量％，优选约0.5至约25重量％。
对于治疗中的使用所需要的本发明化合物的量不仅随选择的特殊的盐变化，还随着给药途径、治疗病症的性质和患者的年龄和病症变化，并且最终由给药医师或临床医生决定。总之，合适的剂量将在约0.001mg/kg/天至约20mg/kg/天的范围内。例如，剂量可能从体重的约0.002mg/kg/天至约10mg/kg/天、从约0.01mg/kg/天至约1mg/kg/天、和从约0.1mg/kg/天至约5mg/kg/天。
便利地以单位剂量形式给予所述化合物，例如，每单位剂量形式包含5至1000μg、约10至约750μg、约50至约500μg的活性组分。
需要的剂量可能便利地存在于单剂量或以适当的间隔给予的分开的剂量，例如每天两次、三次、四次或多次次剂量(sub-dose)。次剂量本身可以被进一步分为，例如，若干分立的宽松地间隔给药；例如从吹药器多次吸入药剂或通过多次滴入眼中的在本文如上引用的范围以上或以下的剂量的应用均在本发明的范围内，且如果需要和必要可以被给予个体患者。
相应地，在各种具体实施方案中，本发明提供如上描述的药物组合物用于治疗由腺苷介导的病症，例如哮喘、慢性障碍性呼吸系统紊乱、血管再生、肺纤维化、肺气肿、变应性疾病、炎症、再灌注损伤、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭、视网膜病、糖尿病、肥胖、炎性胃肠道紊乱和/或自身免疫系统疾病。
在各种具体实施方案中，本发明提供包含与治疗有效量的另一治疗试剂结合的治疗有效量的本发明化合物的药物组合物，所述另一治疗试剂优选地选自抗炎试剂、抗糖尿病试剂、抗高血压试剂或抗血脂异常试剂。
根据具体实施方案，所述药物组合物可能包含治疗有效量的如上定义的本发明组合物，或者单独或者与另一治疗试剂结合，例如，如现有技术报道的在治疗有效剂量的每一种试剂。这样的治疗试剂包括：a)抗炎试剂，例如抗胆碱能或抗毒蕈碱试剂；甾体类；LTB4(白三烯B4)拮抗剂；多巴胺受体激动剂；PDE4(磷酸二酯酶4)抑制剂；以及β-2肾上腺能受体激动剂；b)抗糖尿病试剂，例如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素分泌促进剂；促胰岛素磺酰脲类受体配体；四氢噻唑酮衍生物；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂；钠依赖性葡萄糖共转运抑制剂；糖原磷酸化酶A抑制剂；双胍类；α-葡萄糖苷酶抑制剂；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)，GLP-1类似物和GLP-1模拟物；PPARs(氧化物酶体增殖物激活受体)调节剂；DPPIV(二肽肽酶IV)抑制剂；SCD-1(硬脂酰基-辅酶A去饱和酶-1)抑制剂；DGAT1和DGAT2(二酰基甘油酰基转移酶1和2)抑制剂；ACC2(乙酰辅酶A羧化酶2)抑制剂；以及AGE(晚期糖基化终末产物)破坏剂；c)抗高血压试剂，例如髓袢利尿剂(loop diuretics)；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂；Na-K-ATP酶隔膜泵抑制剂例如地高辛(digoxin)；中性内肽酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂；血管紧张素II拮抗剂；肾素抑制剂；β-肾上腺素能受体阻断剂；肌肉收缩剂；钙通道阻断剂；醛固酮受体拮抗剂；以及醛固酮合成酶抑制剂；和d)抗血脂异常试剂例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂；HDL增加化合物例如胆甾醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂；鲨烯合成酶抑制剂；FXR(法尼醇X受体)和LXR(肝脏X受体)配体；消胆胺；贝特类；烟酸；以及阿司匹林。
如上所述，本发明化合物可以或者同时地、在另一活性成分之前或之后被给予，或者通过相同或不同的给药途径分别给予或在同样的药物制剂中一起被给予。
在本发明另一个具体实施方案中，通式(I)的化合物用于治疗由腺苷受体介导的病症。
本发明进一步涉及通式(I)的化合物在治疗哮喘、慢性障碍性呼吸系统紊乱、血管再生、肺纤维化、肺气肿、变应性疾病、炎症、再灌注损伤、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭、视网膜病、糖尿病、肥胖、炎性胃肠道紊乱，和/或自身免疫系统疾病中的用途。
本发明进一步涉及应用通式(I)的化合物在制备治疗由腺苷受体介导病症的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)的化合物在制备治疗如下疾病的药物中的用途：哮喘、慢性障碍性呼吸系统紊乱、血管再生、肺纤维化、肺气肿、变应性疾病、炎症、再灌注损伤、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭、视网膜病、糖尿病、肥胖、炎性胃肠道紊乱，和/或自身免疫系统疾病。
本发明进一步涉及如上所述的作为药物应用的药物组合物。
本发明进一步涉及如上所述的药物组合物或制品在制备治疗由腺苷受体介导的病症(例如哮喘、慢性障碍性呼吸系统紊乱、血管再生、肺纤维化、肺气肿、变应性疾病、炎症、再灌注损伤、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭、视网膜病、糖尿病、肥胖、炎性胃肠道紊乱，和/或自身免疫系统疾病)的药物中的用途。
具体实施方式
本发明进一步通过以下实施例阐明，所述实施例决不应该被解释为进一步的限制。本领域技术人员将容易领会描述的具体方法和结果仅仅是作为例证。中间体以及终产物的结构通过氢的核磁共振光谱(1H NMR)和LCMS确证。
实施例A1：1，3-二丙基-8-[1-(3-对-甲苯基-丙-2炔基)-1H-吡唑-4-基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
步骤I：1-(3-对-甲苯基-丙-2-炔基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将按照实施例B1显示得到的1-丙-2-炔基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.200g，1.1mmol)、4-碘甲苯(0.254g，1.1mol)、碘化铜(0.021g，0.11mmol)、双(三苯基磷)二氯化钯(II)(39mg，0.06mmol)、三乙胺(2ml)、DMF(2ml)的混合物脱气10分钟，并将其在25-25℃搅拌20小时。将反应混合物用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水溶液洗涤并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂并将粗产品用柱层析(乙酸乙酯∶己烷-12∶78)纯化得到纯1-(3-对-甲苯基-丙-2-炔基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物(0.226g，75％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.35(t，J＝6.8Hz，3H)；2.37(s，3H)；4.31(q，J＝6.8Hz，2H)；5.18(s，2H)；7.16(d，J＝7.6Hz，2H)；7.38(d，J＝8Hz，2H)；7.95(s，1H)；8.21(s，1H)
步骤II：1-(3-对-甲苯基-丙-2-炔基)-1H-吡唑-4-羧酸
将1-(3-对-甲苯基-丙-2-炔基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.226g，0.84mmol)溶解于溶剂THF∶甲醇∶水(3∶1∶1，10ml)的混合物中，并在搅拌下向反应混合物中加入LiOH(0.071g，1.7mol)。然后将反应混合物在20-25℃搅拌2小时。蒸发溶剂并将残余物用水(0.5ml)稀释并用稀HCl酸化、过滤、干燥得米白色沉淀，1-(3-对-甲苯基-丙-2-炔基)-1H-吡唑-4-羧酸(0.182g，90％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ2.37(s，3H)；5.2(s，2H)；7.16(d，J＝7.6Hz，2H)；7.38(d，J＝8Hz，2H)；8.01(s，1H)；8.29(s，1H)
步骤III：1，3-二丙基-8-[1-(3-对-甲苯基-丙-2炔基)-1H-吡唑-4-基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
取5，6-二氨基-1，3-二丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(0.075g，0.33mmol)、1-(3-对-甲苯基-丙-2-炔基)-1H-吡唑-4-羧酸(0.080gm，0.33mmol)、甲醇(5ml)、EDCI(0.089g，0.46mmol)的混合物并将其在20-25℃搅拌12小时。将反应混合物浓缩得中间体1-(3-对-甲苯基-丙-2-炔基)-1H-吡唑-4-羧酸(6-氨基-2，4-二酮-1，3-二丙基)-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5基)酰胺(50mg，34％)，将此中间体溶解于六甲基二硅氮烷(HMDS)。向此反应混合物中加入硫酸铵(0.010g)。反应混合物在140℃回流18小时。蒸发有机挥发物，用碎冰处理残余物，滤出形成的沉淀。然后用柱层析(1％MeOH在CHCl3中)纯化产品得1，3-二丙基-8-[1-(3-对-甲苯基-丙-2炔基)-1H-吡唑-4-基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(0.035g，92％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.76-0.87(m，6H)；1.51-1.57(m，2H)；1.68-1.74(m，2H)；2.29(s，3H)；3.82(t，J＝7.2Hz，2H)；3.95(t，J＝7.2Hz，2H)；5.36(s，2H)；7.18(d，J＝8Hz，2H)；7.35(d.J＝8Hz，2H)；8.08(s，1H)；8.49(s，1H)；13.9(bs，1H)
实施例B1：8-{1-[3-(3-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
3-(3-氟-苯基)-丙-2-炔-1-醇
将丙炔醇(0.200g，5.4mmol)、3-氟碘代苯(0.63ml，5.4mmol)、碘化铜(0.103g，0.54mol)、双(三苯基磷)二氯化钯(II)(0.190g，0.3mmol)、二乙胺(10ml)的混合物脱气10分钟，并将其在25-25℃搅拌20小时。真空蒸馏出过量的二乙胺。用水(10ml)稀释残余物并用乙酸乙酯萃取。用盐水溶液洗涤有机层并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂并用柱层析(10％的乙酸乙酯己烷溶液)纯化粗产品得到纯3-(3-氟-苯基)-丙-2-炔-1-醇(0.750g，93％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.68(t，J＝4.8Hz，1H)；4.50(d，J＝4.8Hz，2H)；7.04-7.05(m，1H)；7.13-7.15(m，1H)；7.21-7.23(m，1H)；7.27-7.30(m，1H)
1-(3-溴-丙-1-炔基)-3-氟苯
将3-(3-氟-苯基)-丙-2-炔-1-醇(0.750g，0.005mol)加入包含催化量吡啶(0.05ml)的乙醚(10ml)中。然后将反应混合物冷却至-5-0℃。在-5-0℃慢慢加入三溴化磷(0.26ml，0.003mol)，并在同样的温度下搅拌3小时。用饱和NaHCO3溶液淬灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水溶液洗涤有机层、用Na2SO4干燥并在真空下蒸发得到1-(3-溴-丙-1-炔基)-3-氟苯(0.805gm，76％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ4.15(s，2H)；7.04-7.08(m，1H)；7.13-7.16(m，1H)；7.22-7.24(m，1H)；728-7.32(m，1H)
步骤I：8-{1-[3-(3-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
1，3-二甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(按照文献方法US6825349得到)(0.100g，0.27mmol)、1-(3-溴-丙-1-炔基)-3-氟苯(0.057g，0.27mmol)、K2CO3(0.086mg，0.62mmol)和丙酮(5ml)的混合物在80℃回流5小时。将反应混合物冷却至室温并过滤出固体K2CO3，在真空下蒸发过量有机溶剂。通过柱层析(2％甲醇在二氯甲烷中)纯化产品得到纯8-{1-[3-(3-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(0.111g，82％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.12(s，9H)；0.96(t，J＝7.2Hz，2H)；3.45(s，3H)；3.66(s，3H)；3.82(t，J＝8.4Hz，2H)；5.26(s，2H)；5.82(s，2H)；7.09-7.1(m，1H)；7.20(m，1H)；7.28-7.33(m，2H)；8.20(s，1H)；8.43(s，1H)
步骤II：8-{1-[3-(3-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
用2N HCl(1.1ml)处理乙醇(5ml)中的8-{1-[3-(3-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(0.100g，0.19mmol)并在80℃加热2小时。真空浓缩反应混合物，用乙醚研磨残余物得到8-{1-[3-(3-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(0.040mg，54％)，为白色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ3.26(s，3H)；3.47(s，3H)；5.42(s，2H)；7.29-7.38(m，3H)；7.43-7.47(m，1H)；8.13(s，1H)；8.53(s，1H)；13.6(bs，1H)
实施例B2-B58是以实施例B1类似的方式从适当的中间体制备的。
实施例C1：1，3-二丙基-8-{4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔氧基]-苯基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
步骤-I：4-苯甲氧基-苯甲酸甲酯
取4-羟基-苯甲酸甲酯(10.0g，0.066mol)和碳酸钾(20.9g，0.098mol)的混合物于丙酮中(50ml)，并将其在50℃加热1小时。向反应混合物中加入溴苄(8.6ml，0.072mol)并在80℃加热5小时。将混合物冷却至室温并过滤、用丙酮洗涤。除去溶剂得到纯4-苯甲氧基-苯甲酸甲酯，为白色固体(16g，100％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.85(s，3H)；5.17(s，2H)；6.99(d，J＝8.8Hz，2H)；7.38-7.42(m，5H)；8.00(d，J＝8.8Hz，2H)
步骤II：4-苯甲氧基-苯甲酸
将4-苯甲氧基-苯甲酸甲酯(8.0g，0.033mol)溶解于THF∶甲醇∶水(3∶2∶1，80ml)中，向反应混合物加入NaOH(1.98g，0.05mol)并在50-55℃搅拌3小时。除去溶剂并用水稀释残余物、用己烷洗涤并用稀HCl酸化得4-苯甲氧基-苯甲酸(7.0g，92％)为白色固体。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ5.14(s，2H)；7.02(d，J＝8.8Hz，2H)；7.4-7.42(m，5H)；8.05(d，J＝8.8Hz，2H)
步骤III：8-(4-苯甲氧基-苯基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
将4-苯甲氧基-苯甲酸(0.868g，3.8mmol)、5，6-二氨基-1，3-二丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(1.0g，3.8mmol)、甲醇(15ml)、EDCI(0.95g，4.9mmol)的混合物在室温搅拌20小时。浓缩反应混合物并加入水得到中间体N-(6-氨基-2，4-二氧代-1，3-二丙基-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-4-苯甲氧基-苯甲酰胺。将该中间体溶解于甲醇(32ml)并加入10％NaOH(24ml)。将混合物在80-90℃加热3小时。冷却混合物并除去溶剂。将残余物溶解于水(20ml)中用稀HCl酸化得到8-(4-苯甲氧基-苯基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(1.2g，75％)为白色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.82-0.89(m，6H)；1.52-1.57(m，2H)；1.68-1.73(m，2H)；3.83(t，J＝7.2Hz，2H)；3.98(t，J＝6.8Hz，2H)；5.14(s，2H)；7.09(d，J＝8.8Hz，2H)；7.3-7.45(m，5H)；8.03(d，J＝8.8Hz，2H)；13.58(bs，1H)
步骤IV：8-(4-苯甲氧基-苯基)-1，3-二丙基-7-(2-三甲基硅基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
取8-(4-苯甲氧基-苯基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(1.2g，2.9mmol)和碳酸钾(1.19g，8.6mmol)的混合物于DMF(15ml)中，在0℃滴入2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(1.52ml，8.6mmol)并将混合物在室温下搅拌20小时。将混合物冷却至10℃并用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水溶液洗涤有机层并用Na2SO4干燥。除去溶剂，通过柱层析法进一步纯化得到的残余物得到纯的8-(4-苯甲氧基-苯基)-1，3-二丙基-7-(2-三甲基硅基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(1.12g，71％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.12(s，9H)；0.94-1.00(m，8H)；1.66-1.72(m，2H)；1.81-1.86(m，2H)；3.89(t，J＝8.4Hz，2H)；4.00(t，J＝7.6Hz，2H)；4.13(t，J＝7.2Hz，2H)；4.70(s，2H)；5.71(s，2H)；7.08(d.J＝8.8Hz，2H)；7.34-7.45(m，5H)；7.93(d，J＝8.8Hz，2H)
步骤V：8-(4-羟基-苯基)-1，3-二丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
向8-(4-苯甲氧基-苯基)-1，3-二丙基-7-(2-三甲基硅基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(0.500g，0.91mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入10％Pd-C，并在室温在氢气气氛下搅拌2小时。过滤混合物，除去溶剂，并用己烷洗涤残余物得8-(4-羟基-苯基)-1，3-二丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮为白色固体(0.398g，95％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.12(s，9H)；0.94-1.00(m，8H)；1.66-1.72(m，2H)；1.81-1.86(m，2H)；3.89(t，J＝8.4Hz，2H)；4.00(t，J＝7.6Hz，2H)；4.13(t，J＝7.2Hz，2H)；5.71(s，2H)；7.08(d.J＝8.8Hz，2H)；7.93(d，J＝8.8Hz，2H).
步骤VI：1，3-二丙基-8-{4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔氧基]-苯基}-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
将8-(4-羟基-苯基)-1，3-二丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(0.100g，0.22mmol)和碳酸钾(0.076g，0.53mmol)的混合物，丙酮(10ml)中的1-(3-溴-丙-1-炔基)-4-三氟甲氧基-苯(按照实施例E1显示制备)(0.073g，0.26mmol)在80℃加热2小时。将混合物冷却至室温、过滤并用丙酮洗涤。蒸发溶剂得到残余物，通过制备型TLC纯化残余物得1，3-二丙基-8-{4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔氧基]-苯基}-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮为淡黄色固体(0.053g，37％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.10(s，9H)；0.97-10.5(m，8H)；1.71-1.74(m，2H)；1.86-1.88(m，2H)；3.90(t，J＝8Hz，2H)；4.03(t，J＝7.2Hz，2H)；4.22(t，J＝7.2Hz，2H)；5.01(s，2H)；5.75(s，2H)；7.18(d，J＝8.8Hz，2H)；7.26(d，J＝8.8Hz，2H)；7.49(d，J＝8.8Hz，2H)；8.04(d，J＝8.8Hz，2H)
步骤VII：1，3-二丙基-8-{4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔氧基]-苯基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
1，3-二丙基-8-{4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔氧基]-苯基}-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(0.053g，0.055mmol)、2N HCl(2ml)、乙醇(2ml)混合物在85℃加热2小时。冷却混合物并蒸发溶剂。用正戊烷洗涤残余物得1，3-二丙基-8-{4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔氧基]-苯基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(0.038g，88％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.84-0.90(m，6H)；1.54-1.559(m，2H)；1.7-1.75(m，2H)；3.85(t，J＝7.6Hz，2H)；3.99(t，J＝7.2Hz，2H)；5.13(s，2H)；7.17(d，J＝8.8Hz，2H)；7.37(d，J＝8.4Hz，2H)；7.59(d，J＝8.4Hz，2H)；8.09(d，J＝8.8Hz，2H)；13.61(s，1H)
实施例C2-C15是按照实施例C1类似的方式从适当的中间体制备的。
实施例D1：8-{1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
步骤I：8-{1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-7-(2-三甲基硅基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
将1，3-二丙基-8-(1-丙-2-炔基-1H-吡唑-4-基)-7-(2-三甲基硅基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(0.1g，0.212mmol)、N-甲基哌嗪(0.025g，0.254mmol)、甲醛(0.08ml)、CuI(0.008g)和DMSO(2ml)的混合物在30℃搅拌72小时。冷却混合物至25℃并将残余物用水(10ml)稀释，并用乙酸乙酯(2x10ml)萃取。用饱和盐水溶液(50ml)洗涤有机层并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂得纯的8-{1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-7-(2-三甲基硅基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(0.105g，85％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.10(s，9H)；0.82-0.93(m，8H)；1.54-1.57(m，2H)；1.70-1.72(m，2H)；2.49-2.53(m，8H)；3.29(s，3H)；3.39-3.41(m，2H)；3.66(t，J＝8Hz，2H)；3.86(t，J＝6.4Hz，2H)；3.96-4.0(m，2H)；5.19(s，2H)；5.76(s，2H)；8.02(s，1H)；8.40(s，1H)
步骤II：8-{1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
8-{1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(0.105g，0.180mmol)、2N HCl(2ml)、乙醇(4ml)混合物在85℃加热2小时。冷却混合物并蒸发溶剂。用乙醚研磨残余物并用制备型TLC纯化得纯的8-{1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(0.042g，52％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.82-0.89(m，6H)；1.51-1.53(m，2H)；1.68-1.70(m，2H)；2.12(s，2H)；2.44-2.50(m，8H)；3.31(s，3H)；3.81(t，J＝6.8Hz，2H)；3.92(t，J＝6.8Hz，2H)；5.07(s，2H)；7.82(s，1H)；8.09(s，1H).
实施例D2-D6是按照实施例D1类似的方法从适当的中间体制备的。
实施例E1：1-丙基-8-[1-(3-对-甲苯基-丙-2-炔基)-1H-吡唑-4-基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
步骤I：1-丙基-8-[1-(3-对-甲苯基-2-炔基)-1H-吡唑-4-基]-3，7-双-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
1-丙基-8-(1H-吡唑-4-基)-3，7-双-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(按照文献方法制备US20080194593)(0.1g，0.18mmol)、1-(3-溴-丙-1-炔基)-4-甲基-苯(根据实施例E1制备)(0.039g，0.18mmol)、碳酸钾(0.051g，0.37mmol)和丙酮(10ml)的混合物在50-55℃加热16小时。冷却反应混合物至20-25℃并滤出。蒸发滤液并通过制备型TLC纯化残余物得到1-丙基-8-[1-(3-对-甲苯基-2-炔基)-1H-吡唑-4-基]-3，7-双-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(0.035g，28％)为棕色粘块。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.12(s，18H)；0.91-1.02(m，7H)；1.68-1.69(m，2H)；2.36(s，3H)；3.75-3.80(m，4H)；3.99(t，J＝7.6Hz，2H)；5.22(s，2H)；5.6(s，2H)；5.78(s，2H)；7.13(d，J＝7.6Hz，2H)；7.37(d，J＝7.6Hz，2H)；8.15(s，1H)；8.42(s，1H)
步骤II：1-丙基-8-[1-(3-对-甲苯基-丙-2-炔基)-1H-吡唑-4-基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
在步骤1中得到的1-丙基-8-[1-(3-对-甲苯基-2-炔基)-1H-吡唑-4-基]-3，7-双-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(0.035g，0.053mmol)、2NHCl(1.5ml)、乙醇(3ml)的混合物在85℃加热6小时。冷却混合物至10-15℃。过滤得到的固体并用水(1ml)、乙醇(1ml)洗涤得1-丙基-8-[1-(3-对-甲苯基-丙-2-炔基)-1H-吡唑-4-基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(0.009g，47％)为棕色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.84(t，J＝7.2Hz，3H)；1.50-1.55(m，2H)；2.24(s，3H)；3.76(t，J＝7.2Hz，2H)；5.34(s，2H)；7.17-7.19(m，2H)；7.34-7.36(m，2H)；8.04(s，1H)；8.44(s，1H)；11.81(bs，1H)；13.39(bs，1H)
实施例E2-E8是按照实施例E1类似的方法从适当的中间体制备的。
| 实施例 | IUPAC名称 |
| E2 | 1-丙基-8-{1-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-3，7- |
实施例F1：8-{1-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-7-甲基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
8-{1-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(0.035g，0.08mmol)、碳酸钾(0.022g，0.16mmol)、碘化钾(0.005ml，0.088mmol)和DMF(2ml)混合物在50℃加热20小时。冷却混合物至室温并用水(10ml)稀释。用乙酸乙酯萃取水层。用水和饱和盐水溶液洗涤有机层，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，用己烷研磨得到的残余物得到标题化合物(0.022g，61％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.94-0.99(m，6H)；1.65-1.71(m，2H)；1.77-1.83(m，2H)；3.97(t，J＝7.6Hz，2H)；4.05(t，J＝7.6Hz，2H)；4.11(s，3H)；5.23(s，2H)；7.01-7.05(m，2H)；7.44-7.47(m，2H)，7.96(s，1H)；8.18(s，1H)
实施例F2-F8是按照实施例F1类似的方法从适当的中间体制备的。
实施例G1：8-{1-[3-(3-羟甲基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
步骤I：8-{1-[3-(3-羟甲基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
在0℃向3-(3-{4-[2，6-二氧代-1，3-二丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]-吡唑-1-基}-丙-1-炔基)-苯甲酸乙酯(50mg，0.08mmol)的THF(5ml)溶液慢慢加入NaBH4(5mg，0.16mmol)。在室温将其搅拌3小时。向反应混合物加入水并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层、经Na2SO4干燥，然后过滤并在真空下浓缩。通过柱层析法纯化得到的残余物得8-{1-[3-(3-羟甲基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(25mg，54％)为黄色油状物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.86-1.01(m，8H)；1.66-1.72(m，2H)；1.80-1.86(m，2H)；3.79-3.83(t，J＝8.4Hz，2H)；3.98-4.01(t，J＝7.2Hz，2H)；4.09-4.13(t，J＝7.2Hz)；4.69(s，2H)；5.24(s，2H)；5.79(s，2H)；7.26-7.42(m，3H)；7.50(s，1H)；8.16(s，1H)；8.39(s，1H)
步骤II：8-{1-[3-(3-羟甲基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
向8-{1-[3-(3-羟甲基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(25mg)的乙醇(3ml)溶液中加入HCl水溶液(2N，1ml)，反应混合物回流2小时。蒸发挥发物并将得到的残余物溶解于乙酸乙酯。用水、盐水洗涤有机层并经Na2SO4干燥且在真空下浓缩。通过柱纯化得到的残余物得到8-{1-[3-(3-羟甲基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(10mg，52％)为白色固体。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.96-1.00(m，6H)；1.69-1.75(m，2H)；1.80-1.86(m，2H)；4.05-4.14(m，4H)；4.68(s，2H)；5.24(s，2H)；7.25-7.40(m，3H)；7.51(s，1H)；8.3(s，1H)；8.42(s，1H)
实施例H1：4-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯磺酰胺
将1，3-二丙基-8-(1-丙-2-炔基-1H-吡唑-4-基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(200mg，0.59mmol)、4-碘-苯磺酰胺(166mg，0.59mmol)、碘化铜(10mg，0.059mmol)、双(三苯基磷)二氯化钯(II)(21mg，0.03mmol)、三乙胺(2ml)、DMF(2ml)混合物脱气10分钟，并在室温搅拌20小时。用水(10ml)稀释反应混合物并用DCM(3X10ml)萃取。用盐水(2X15ml)洗涤有机层并经Na2SO4干燥。蒸发有机挥发性溶剂并使用HPLC纯化粗产品得纯的4-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯磺酰胺(4.2mg，2％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.87-0.90(m，6H)；3.86(t，J＝6.8Hz，2H)；3.99(t，J＝6.8Hz，2H)；5.45(s，2H)7.5(s，2H)；7.70(d，J＝8.4Hz，2H)；7.85(d，J＝8.4Hz，2H)；8.12(s，1H)；8.41(s，1H)；8.51(s，1H)
实施例I1：3-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯甲酰胺
步骤I：3-(3-{4-[2，6-二氧代-1，3-二丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]-吡唑-1-基}-丙-1-炔基)-苯甲酰胺
取3-(3-{4-[2，6-二氧代-1，3-二丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]-吡唑-1-基}-丙-1-炔基)-苯甲酸(100mg，0.17mmol)、碳酸铵(33mg，0.34mmol)、HOBT(36mg，0.24mmol)、N-甲基吗啉(34mg，0.34mmol)混合物于DMF(2ml)中，冷却情况下加入EDCI(130mg，0.68mmol)并在室温搅拌18小时。用水(10ml)稀释反应混合物并用DCM(3X5ml)萃取，用盐水(2X10ml)洗涤有机层，经Na2SO4干燥。蒸发有机溶剂并使用HPLC纯化粗产品得到3-(3-{4-[2，6-二氧代-1，3-二丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]-吡唑-1-基}-丙-1-炔基)-苯甲酰胺(33mg，18％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.12(s，9H)；0.84-0.91(m，8H)；1.58(q，J＝6.8Hz，2H)；1.73(q，J＝7.2Hz，2H)；3.69(t，J＝8.4Hz，2H)；3.87(t，J＝7.2Hz，2H)；4.01(t，J＝7.2Hz，2H)；5.47(s，2H)；5.80(s，2H)；7.49-7.53(m，2H)；7.65(d，J＝7.6Hz，1H)；7.92(d，J＝7.6Hz，1H)；7.99(s，1H)；8.10(s，1H)；8.14(s，1H)；8.56(s，1H)
步骤II：3-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯甲酰胺
取以上产品(33mg，0.056mol)的溶液于乙醇(1ml)和2N HCl(0.5ml)中，在80℃回流3小时。真空浓缩反应混合物并用乙醚洗涤残余物得到3-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯甲酰胺(15mg，60％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.85-0.92(m，6H)；1.58(q，J＝6.8Hz，2H)；1.73(q，J＝7.2Hz，2H)；3.87(t，J＝7.6Hz，2H)；3.4(t，J＝7.2Hz，2H)；5.44(s，2H)；7.49-7.53(m，2H)；7.65(d，J＝7.6Hz，1H)；7.92(d，J＝7.6Hz，1H)；7.99(s，1H)；8.10(s，1H)；8.14(s，1H)；8.56(s，1H)；13.6(bs，1H)
实施例J1：1，3-二丙基-8-{1-[2-(3-三氟甲基-苯基)-环丙基甲基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
步骤1：[2-(3-三氟甲基-苯基)-环丙基]-甲醇
将THF(5ml)中的2-(3-三氟甲基-苯基)环丙烷羧酸乙酯(按照文献方法制备)(0.70g，2.7mmol)在0℃在10分钟期间内加入至氢化铝锂(0.123g，3.25mmol)的THF(5ml)溶液中，并在20-25℃进一步搅拌2小时。用THF(15ml)稀释反应混合物并用10％NaOH溶液(5ml)和水(10ml)淬灭。用乙酸乙酯萃取水层，用饱和盐水溶液洗涤并经Na2SO4干燥。蒸发有机层得到[2-(3-三氟甲基-苯基)-环丙基]-甲醇为无色油状物(0.54g，92％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.01(t，J＝7.2Hz，2H)；1.45-1.53(m，2H)；1.87-1.92(m，1H)；3.64-3.66(m，2H)；7.24(m，1H)；7.31(s，1H)；7.34-7.4(m，2H)
步骤-2：1-(2-溴甲基-环丙基)-3-三氟甲基-苯
取步骤1得到的[2-(3-三氟甲基-苯基)-环丙基]-甲醇(0.250g，1.15mmol)于乙醚(4ml)中并冷却至0℃。在0℃缓慢加入三溴化磷(0.06ml，0.64mmol)的乙醚(4ml)溶液并在15-20℃搅拌2小时。用饱和NaHCO3溶液(20ml)淬灭反应混合物并用乙醚萃取。用饱和盐水溶液洗涤有机层，经Na2SO4干燥并在真空下蒸发得到1-(2-溴甲基-环丙基)-3-三氟甲基-苯(0.26g，80％)为粘块状物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.08-1.13(m，1H)；1.19-1.28(m，1H)；1.58-1.67(m，1H)；1.97-2.02(m，1H)；3.46(d，J＝7.6Hz，2H)；7.26-7.28(m，1H)；7.33(s，1H)；7.37-7.39(m，1H)；7.42-7.44(m，1H)
步骤-3：1，3-二丙基-8-{1-[2-(3-三氟甲基-苯基)-环丙基甲基]-1H-吡唑-4-基}-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
1，3-二丙基-8-(1H-吡唑-4-基)-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(0.100g，0.23mmol)、1-(2-溴甲基-环丙基)-3-三氟甲基-苯(0.64g，0.23mmol)、K2CO3(0.063g，0.46mmol)和丙酮(10ml)的混合物在50-55℃加热16小时。冷却反应混合物至20-25℃并滤出。蒸发滤液并用柱层析法纯化残余物得到1，3-二丙基-8-{1-[2-(3-三氟甲基-苯基)-环丙基甲基]-1H-吡唑-4-基}-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(0.55g，58％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.12(s，9H)；(s，9H)；0.93-0.99(m，8H)；1.16(t，J＝6.8Hz，1H)；1.67-1.69(m，4H)；1.81-1.83(m，2H)；2.06-2.12(m，1H)；3.81(t，J＝8.4Hz，2H)；3.99(t，J＝7.2Hz，2H)；4.08-4.12(m，2H)；4.25(d，J＝6.8Hz，2H)；5.76(s，2H)；7.22-7.25(m，1H)；7.30(s，1H)；7.33-7.37(m，1H)；7.40-7.42(m，1H)；8.13(s，1H)；8.17(s，1H)
步骤-4：1，3-二丙基-8-{1-[2-(3-三氟甲基-苯基)-环丙基甲基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
将1，3-二丙基-8-{1-[2-(3-三氟甲基-苯基)-环丙基甲基]-1H-吡唑-4-基}-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(0.55g，0.087mmol)、2N HCl(2ml)、乙醇(3ml)的混合物在85℃加热3小时。冷却混合物至10-15℃并分离固体物质。将其滤出并用水(1ml)、乙醚(1ml)洗涤得标题化合物(0.016g，37％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.97-1.01(m，6H)；1.18(t，J＝7.2Hz，2H)；1.67-1.86(m，5H)；2.09-2.10(m，1H)；4.08-4.15(m，4H)；4.23-4.27(m，2H)；7.22-7.42(m，4H)；8.22(s，1H)；8.36(s，1H)；12.87(bs，1H)
实施例J2-J4是按照实施例J1的类似方法从适当的中间体制备的。
实施例K1：8-{1-[1-(4-异丙基-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
步骤-1：1-(4-异丙基-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-羧酸
4-异丙基苯胺(0.76g，0.565mmol)和衣康酸(0.70g，0.538mmol)的混合物在120-130℃在封管中加热2.5小时。冷却混合物并将其溶解于10％NaOH溶液(15ml)中搅拌20分钟。用乙酸乙酯洗涤水层并用稀HCl酸化。过滤沉淀得到1-(4-异丙基-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-羧酸(1.0g，75％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.25(d，J＝7.2Hz，6H)；2.90-2.98(m，3H)；3.41-3.45(m，1H)；4.06-4.08(m，1H)；4.14-4.18(m，1H)；7.26(d，J＝8.4Hz，2H)；7.49(d，J＝8.4Hz，2H)
步骤-2：1-(4-异丙基-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-羧酸乙酯
步骤1中得到的1-(4-异丙基-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-羧酸(0.6g，2.42mmol)、氯化亚砜(0.35g，2.90mmol)和乙醇(10ml)的混合物在55-60℃加热2小时。冷却混合物并除去溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯(20ml)中。用饱和NaHCO3和饱和盐水溶液(20ml)洗涤有机层。将有机层经Na2SO4干燥并蒸发得到1-(4-异丙基-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-羧酸乙酯为黄色油状物(0.7g，100％)。
步骤-3：4-羟甲基-1-(4-异丙基-苯基)-四氢吡咯-2-酮
步骤2中得到的1-(4-异丙基-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-羧酸乙酯(0.7g，2.65mmol)和乙醇的混合物冷却至10-15℃。在20分钟期间内分批加入硼氢化钠(0.25g，6.6mmol)并将混合物在20-25℃搅拌3.5小时。蒸发有机挥发物并将残余物置于盐水溶液(15ml)中。用乙酸乙酯萃取水层，经Na2SO4干燥并蒸发得到4-羟甲基-1-(4-异丙基-苯基)-四氢吡咯-2-酮为米白色固体(0.5g，81％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.21(d，J＝6.8Hz，6H)；2.40-2.44(m，1H)；2.68-2.73(m，2H)；2.85-2.89(m，1H)；3.67-3.74(m，3H)；3.91-3.95(m，1H)；7.21(d，J＝8.4Hz，2H)；7.49(d，J＝8.4Hz，2H)
步骤-4：甲磺酸1-(4-异丙基-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲酯
将步骤3中得到的4-羟甲基-1-(4-异丙基-苯基)-四氢吡咯-2-酮(0.5g，2.14mmol)、二氯甲烷(8ml)和三乙胺(0.30g，3.0mol)的混合物冷却至0℃并在此温度下搅拌15分钟。在5分钟期间内向混合物中加入甲磺酰氯(0.3g，2.56mmol)并将混合物在10-15℃搅拌1.5小时。向此反应混合物中加入饱和NaHCO3溶液(10ml)并分离有机层。用二氯甲烷(20ml)萃取水层。用饱和盐水溶液洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并蒸发得甲磺酸1-(4-异丙基-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲酯为棕色油状物(0.6g，90％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.21(d，J＝6.8Hz，6H)；2.4-2.46(m，1H)；2.46-2.91(m，3H)；3.04(s，3H)；3.7-3.74(m，1H)；3.97-4.02(m，1H)；4.24-4.3(m，2H)；7.22(d，J＝8.4Hz，2H)；7.46(d，J＝8.4Hz，2H)
步骤-5：8-{1-[1-(4-异丙基-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
将1，3-二丙基-8-(1H-吡唑-4-基)-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(0.100g，0.23mmol)、甲磺酸1-(4-异丙基-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲酯(0.107g，0.34mmol)、K2CO3(0.048g，0.34mmol)和DMF(1ml)的混合物在75-80℃加热16小时。冷却反应混合物至20-25℃并加入水(10ml)。用乙酸乙酯萃取水层，用饱和盐水溶液洗涤。经Na2SO4干燥有机层并蒸发得到粗产品(0.2g)。经制备型TLC纯化粗产品得纯的8-{1-[1-(4-异丙基-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(0.12g，80％)为淡黄色油状物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.12(s，9H)；(s，9H)；0.83-0.87(m，8H)；1.16(d，J＝6.8Hz，6H)；1.53-1.58(m，2H)；1.67-1.72(m，2H)；2.34-2.38(m，1H)；2.66-2.89(m，2H)；3.17-3.21(m，1H)；3.72-3.78(m，2H)；3.8-3.88(m，2H)；3.91-4.12(m，2H)；4.17-4.21(m，2H)；4.26-4.38(m，2H)；5.79(m，2H)；7.21(d，J＝8.4Hz，2H)；7.46(d，J＝8.4Hz，2H)；8.18(s，1H)；8.40(s，1H)
步骤-6：8-{1-[1-(4-异丙基-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
将步骤5中得到的8-{1-[1-(4-异丙基-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(0.1g，0.23mmol)、2N HCl(3ml)、乙醇(2ml)的混合物在85℃加热3小时。冷却混合物至10-15℃。将得到的固体滤出并用水(1ml)、乙醚(1ml)洗涤得8-{1-[1-(4-异丙基-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(0.071g，76％)为白色固体。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.83-0.87(m，6H)；1.15(d，J＝6.8Hz，6H)；1.53-1.58(m，2H)；1.69-1.72(m，2H)；2.34-2.38(m，1H)；2.59-2.65(m，1H)；2.82-2.85(m，1H)；2.89-3.01(m，1H)；3.61-3.65(m，1H)；3.83-3.91(m，3H)；3.96(t，J＝6.8Hz，2H)；4.31(d，J＝6.8Hz，2H)；7.19(d，J＝8.4Hz，2H)；7.47(d，J＝8.4Hz，2H)；8.08(s，1H)；8.43(s，1H)；13.46(s，1H)
实施例K2-K33是按照实施例K1的类似方法从适当的中间体制备的。
实施例L1：8-{1-[2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
步骤-1：2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-羧酸
3-三氟甲基-苯基胺(2.8g，17.5mmol)和6，6-二甲基-5，7-二氧杂-螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(1.0g，5.8mmol)的混合物在20-25℃搅拌18小时。用二氯甲烷稀释反应混合物并用10％NaOH溶液(3X10ml)洗涤。冷却水层并用稀HCl酸化。用二氯甲烷萃取水层，用饱和盐水溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥并蒸发得2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-羧酸(1.1g，69％)为米白色固体。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ2.57-2.64(m，2H)；3.75(t，J＝9.6Hz，1H)；3.99-4.03(m，2H)；7.51-7.61(m，2H)；7.88-7.9(m，2H).
步骤-2：2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-羧酸乙酯
步骤1中得到的2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-羧酸(0.7g，2.56mmol)、氯化亚砜(0.36g，3.0mmol)和乙醇(10ml)的混合物在55-60℃加热2小时。冷却混合物并除去溶剂。残余物溶解于乙酸乙酯(20ml)中。用饱和NaHCO3和饱和盐水溶液洗涤有机层，经Na2SO4干燥并蒸发得2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-羧酸乙酯为黄色油状物(0.5g，65％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.31(t，J＝7.2Hz，3H)；2.46-2.49(m，1H)；2.60-2.65(m，1H)；3.71(t，J＝7.6Hz，1H)；3.89-3.95(m，1H)；4.04-4.09(m，1H)；4.31(q，J＝7.2Hz，2H)；7.45-7.47(m，1H)；7.51-7.55(m，1H)；7.92(m，1H).
步骤-3：3-羟甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-2-酮
将步骤2中得到的2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-羧酸乙酯(0.5g，1.6mmol)和乙醇混合物冷却至10-15℃。在20分钟期间内分批加入硼氢化钠(0.126g，3.3mmol)并将反应混合物在20-25℃搅拌3.5小时。蒸发有机挥发物，将残余物置于盐水溶液(15ml)中。用乙酸乙酯萃取水层，经Na2SO4干燥并蒸发得棕色半固体，通过制备型TLC纯化该固体得3-羟甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-2-酮为无色油状物(0.177g，43％)
步骤-4：甲磺酸2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基酯
将步骤3中得到的3-羟甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-2-酮(0.17g，0.6mmol)、二氯甲烷(8ml)和三乙胺(0.085g，0.84mol)冷却至0℃并在此温度搅拌15分钟。在5分钟期间内向混合物加入甲磺酰氯(0.090g，0.78mmol)并将反应混合物在10-15℃搅拌1.5小时。向此反应混合物中加入饱和NaHCO3溶液(10ml)并分离有机层。用二氯甲烷萃取水层。用饱和盐水溶液洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并蒸发得甲磺酸2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基酯为棕色油状物(0.23g，100％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ2.29-2.34(m，1H)；2.45-2.51(m，1H)；3.05-3.13(m，3H)；3.91-3.95(m，3H)；4.54-4.57(m，1H)；4.63-4.67(m，1H)；7.46-7.48(m，1H)；7.52-7.56(m，1H)；7.89-7.93(m，2H).
步骤-5：8-{1-[2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
将1，3-二丙基-8-(1H-吡唑-4-基)-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(0.100g，0.23mmol)、甲磺酸2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基酯(0.10g，0.32mmol)、K2CO3(0.045g，0.32mmol)和DMF(1ml)的混合物在75-80℃加热16小时。冷却反应混合物至20-25℃并用水(10ml)稀释。用乙酸乙酯萃取水层，用饱和盐水溶液洗涤。经Na2SO4干燥有机层并蒸发得到粗产品(0.2g)。经制备型TLC纯化粗产品得纯的8-{1-[2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(0.10g，65％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.10(s，9H)；0.96-1.01(m，8H)；1.69-1.77(m，2H)；1.85-1.90(m，2H)；2.08-2.14(m，1H)；2.47-2.49(m，1H)；3.32-3.42(m，1H)；3.75-3.79(m，2H)；3.87(t.J＝8.4Hz，2H)；4.03(t，J＝7.6Hz，2H)；4.34(t，J＝7.6Hz，2H)；4.60-4.63(m，1H)；4.74-4.78(m，1H)；5.83-5.90(m，2H)；7.44-7.53(m，1H)；7.51-7.55(m，1H)；7.85-7.92(m，2H)；8.35(s，1H)；8.84(s，1H).
步骤-6：8-{1-[2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
将步骤5中得到的8-{1-[2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(0.1g，0.148mmol)、2N HCl(3ml)、乙醇(2ml)的混合物在85℃加热3小时。冷却混合物至10-15℃。过滤得到的固体并用水、乙醚洗涤得标题化合物为白色固体(0.067g，83％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.87-0.92(m，6H)；1.56-1.62(m，2H)；1.70-1.76(m，2H)；1.86-1.91(m，1H)；2.17-2.21(m，1H)；3.28-3.31(m，1H)；3.72-3.76(m，1H)；3.81-3.89(m，2H)；3.99(t，J＝7.2Hz，2H)；4.47-4.6(m，2H)；7.53(d，J＝8Hz，1H)；7.65(dd，J＝8Hz，1H)；7.84(d，J＝8Hz，1H)；8.11(s，1H)；8.21(s，1H)；8.42(s，1H)；13.59(bs，1H)
实施例L2和L3是按照实施例L1类似的方法从适当的中间体制备的。
实施例M1：1，3-二丙基-8-{1-[1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
步骤-1：[1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基]-甲醇
将乙醚(5ml)中的5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-羧酸(0.35g，1.28mmol)在温度0℃在10分钟的期间内加入至氢化铝锂(0.097g，2.56mmol)的THF(5ml)的溶液。混合物回流2小时然后在室温下搅拌20小时。用乙醚(15ml)稀释反应混合物并用水(10ml)淬灭。分离有机层并用乙醚萃取水层。用饱和盐水溶液洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并蒸发得到残余物，通过制备型TLC纯化此残余物得[1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基]-甲醇为无色块状物(0.2g，64％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.85-1.90(m，1H)；2.16-2.21(m，1H)；2.60-2.63(m，1H)；3.17-3.21(m，1H)；3.36-3.50(m，4H)；3.65-3.75(m，2H)；6.77-6.80(m，2H)；6.94(d，J＝7.6Hz，1H)；7.28-7.32(m，1H)
步骤-2：甲磺酸1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基酯
按照实施例K1的步骤4相似的方法制备。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.86-1.95(m，1H)；2.19-2.27(m，1H)；2.78-2.85(m，1H)；3.00(s，3H)；3.18-3.23(m，1H)；3.33-3.50(m，3H)；4.19-4.23(m，1H)；4.27-4.31(m，1H)；6.69-6.74(m，2H)；6.93(d，J＝7.6Hz，1H)；7.28-7.34(m，1H)
步骤-3：1，3-二丙基-8-{1-[1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
按照实施例K1的步骤5相似的方法制备。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.10(s，9H)；0.98-1.06(m，8H)；1.82-1.92(m，3H)；1.94-2.01(m，2H)；2.26-2.30(m，1H)；3.09-3.14(m，1H)；3.26-3.30(m，1H)；3.41-3.48(m，1H)；3.50-3.56(m，2H)；3.86(t.J＝8.0Hz，2H)；4.03(t，J＝7.2Hz，2H)；4.17(t，J＝7.6Hz，2H)；4.34(d，J＝7.6Hz，2H)；5.82-5.83(m，2H)；6.80-6.84(m，2H)；7.01-7.03(m，1H)；7.33-7.38(m，1H)；8.20(s，1H)；8.26(s，1H)
步骤-4：1，3-二丙基-8-{1-[1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
按照实施例K1的步骤6相似的方法制备。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.83-0.88(m，6H)；1.52-1.58(m，2H)；1.67-1.78(m，3H)；2.01-2.04(m，1H)；2.85-2.88(m，1H)；3.08-3.12(m，1H)；3.23-3.25(m，1H)；3.34-3.38(m，2H)；3.83(t，J＝7.6Hz，2H)；3.95(t，J＝7.6Hz，2H)；4.27(d，J＝6.0Hz，2H)；6.66(s，1H)；6.75(d，J＝8.4Hz，1H)；6.85(d，J＝7.2Hz，1H)；7.31-7.35(m，1H)；8.09(s，1H)；8.41(s，1H)；13.46(bs，1H)
实施例M2-M6是按照实施例M1类似的方法从适当的中间体制备的。
实施例N1：8-{4-[1-(4-氟苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮
步骤-1：4-[1-(4-氟苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-甲氧基]-苯甲酸甲酯
在氩气氛下混合4-羟基苯甲酸甲酯(0.20g，1.314mmol)、1-(4-氟-苯基)-4-羟甲基-四氢吡咯-2-酮(0.33g，1.577mmol)、Ph3P(0.345g，1.314mmol)和三乙胺(0.20ml，1.577mmol)，然后加入干燥甲苯(10ml)。冷却反应混合物至0℃，然后滴入DIAD(0.3mL，0.788mmol)。允许将反应混合物升至室温并在80℃加热24小时。用5％HCl(10ml)淬灭反应，用DCM萃取。经Na2SO4干燥有机层并浓缩得到粗产品，用快速柱层析法纯化粗产品得4-[1-(4-氟苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-甲氧基]-苯甲酸甲酯(0.33g，73％)为白色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ2.43(dd，J＝6.4，6.4Hz，1H)；2.73(dd，J＝8.8，9.2Hz，1H)；2.99-2.89(m，1H)；3.70(dd，J＝5.2，5.6Hz，1H)；3.79(s，3H)；4.02(t，J＝9Hz，1H)；4.14-4.00(m，2H)；7.05(d，J＝8.8Hz，2H)；7.20(t，J＝8.8Hz，2H)；7.69-7.66(m，2H)；7.90(d，J＝8.8Hz，2H)
步骤-2：4-[1-(4-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-苯甲酸
在20-25℃向搅拌的在步骤1得到的4-[1-(4-氟苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-甲氧基]-苯甲酸甲酯(0.14g，0.408mmol)的THF∶MeOH∶H2O(6mL，2∶1∶3)溶液加入LiOH.H2O。在此温度搅拌反应混合物16小时。在减压下除去溶剂，用水(10ml)稀释残余物。用DCM洗涤水层，用2％HCl酸化水层。用乙酸乙酯萃取酸化的混合物，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。减压下蒸发有机层得4-[1-(4-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-苯甲酸(0.130g，定量)为白色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ2.42(dd，J＝4.0，8.0Hz，1H)；2.73(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)；2.96-2.89(m，1H)；3.70(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)；4.02(t，J＝8.0Hz，1H)；4.14-4.11(m，2H)；7.03(d，J＝8.0Hz，2H)；7.20(t，J＝8.0Hz，2H)；7.69-7.66(m，2H)；7.87(d，J＝8.0Hz，2H)；12.6(br s，1H)
步骤-3：N-(6-氨基-2，4-二氧代-1，3-二丙基-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-4-[1-(4-氟苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲氧基]-苯甲酰胺
向搅拌的步骤2中得到的4-[1-(4-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-苯甲酸(0.140g，0.426mmol)和5，6-二氨基-1，3-二丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮的盐酸盐(0.112g，0.426mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入EDCI(0.0136g，0.593mmol)。在20-25℃搅拌16小时后，用水(5ml)淬灭反应混合物。过滤得到的固体并用水洗涤得到粗产品，经柱层析法纯化粗产品得N-(6-氨基-2，4-二氧代-1，3-二丙基-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-4-[1-(4-氟苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲氧基]-苯甲酰胺(0.205g，90％)为白色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.89-0.79(m，6H)；1.58-1.45(m，4H)；2.44(dd，J＝8，8Hz 1H)；2.74(dd，J＝9.2，8Hz，1H)；2.95-2.86(m，1H)；3.73-3.68(m，3H)；3.82(t，J＝16Hz，2H)；4.03(t，J＝8Hz，1H)；4.11-4.13(m，2H)；6.68(s，2H)；7.02(d，J＝8.0Hz，2H)；7.21(t，J＝8.0Hz，2H)；7.70-7.67(m，2H)；7.94(d，J＝8.0Hz，2H)；8.76(s，1H)
步骤-4：8-{4-[1-(4-氟苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮
将步骤3中得到的N-(6-氨基-2，4-二氧代-1，3-二丙基-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-4-[1-(4-氟苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲氧基]-苯甲酰胺(0.90g，0.167mmol)溶解于MeOH(4ml)和10％NaOH(0.020g，0.502mmol)并在80℃搅拌7小时。蒸馏出甲醇并将残余物置于水(2ml)中，用2N HCl酸化至pH4-5。过滤沉淀，用水和甲醇洗涤得标题化合物为白色固体(0.072g，83％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.91-0.84(m，6H)；1.61-1.52(m，2H)；1.77-1.68(m，2H)；2.44(dd，J＝4Hz，1H)；2.74(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)；2.97-2.89(m，1H)；3.71(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)；3.85(t，J＝8.0Hz，2H)；4.05-3.98(m，3H)；4.14-4.11(m，2H)；7.08(d，J＝8.8Hz，2H)；7.20(t，J＝8.8Hz，2H)；7.68(m，2H)；8.06(d，J＝8.8Hz，2H)；13.6(br s，1H)
实施例N2-N43是按照实施例N1类似的方法从适当的中间体制备的。
实施例O1：8-(1-{2-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基]-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
步骤-1：[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基]-乙腈
将甲磺酸5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基酯(按照实施例B1显示制备)(0.9g，2.66mmol)、DMF(5ml)和氰化钠(0.19g，4.0mol)的混合物加热至50-55℃并搅拌20小时。向此反应混合物中加入水(50ml)并用乙酸乙酯(3x20ml)萃取，用饱和盐水溶液(20ml)洗涤有机层。经Na2SO4干燥有机层并蒸发得[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基]-乙腈(0.65g，91％)为淡褐色粘性块状物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.51(m，1H)；2.62-2.65(m，2H)；2.89-2.93(m，2H)；3.70-3.74(m，1H)；4.09-4.13(m，1H)；7.42-7.44(m，1H)；7.48-7.52(m，1H)；7.81-7.86(m，1H)；8.02(s，1H).
步骤-2：[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基]-乙酸
向搅拌的[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基]-乙腈(0.25g，0.93mmol)的乙醇(6mL)溶液中加入氢氧化钠溶液(0.074g，1.86mmol，在3ml水中)。反应混合物回流3小时并在减压下除去溶剂，用水(3ml)稀释，用己烷(3x10mL)洗涤并用2N HCl酸化。用DCM(3x15mL)萃取水层并用盐水洗涤合并的萃取液，经Na2SO4干燥，减压下蒸发得[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基]-乙酸(0.2g，77％)为米白色半固体。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ2.37-3.35(m，5H)；3.56-3.65(m，1H)；4.14-4.22(m，1H)；7.43-7.45(m，1H)；7.50-7.54(m，1H)；7.85-7.87(m，1H)；7.91-7.93(m，1H).
按照实施例K1中的描述进行步骤-3至步骤-7。
步骤-3：[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基]-乙酸甲酯
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ2.23-2.37(m，1H)；2.59-2.61(m，2H)；2.85-2.95(m，2H)；3.61-3.66(m，1H)；3.74(s，3H)；4.09-4.15(m，1H)；7.43-7.45(m，1H)；7.50-7.54(m，1H)；7.85-7.87(m，1H)；7.91-7.93(m，1H).
步骤-4：4-(2-羟基-乙基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-2-酮
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.81-1.89(m，2H)；2.38-2.45(m，1H)；2.69-2.73(m，1H)；2.80-2.86(m，1H)；3.62-3.72(m，1H)；3.78-3.85(m，2H)；4.02-4.06(m，1H)；7.41-7.43(m，1H)；7.49-7.53(m，1H)；7.84(s，1H)；7.91-7.94(m，1H).
步骤-5：甲磺酸2-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基]-乙酯
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ2.02-2.09(m，2H)；2.39-2.45(m，1H)；2.72-2.76(m，1H)；2.84-2.91(m，1H)；3.08(s，3H)；3.61-3.64(m，1H)；4.04-4.09(m，1H)；4.35-4.39(m，2H)；7.42-7.44(m，1H)；7.50-7.54(m，1H)；7.85-7.89(m，2H).
步骤-6：8-(1-{2-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基]-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.10(s，9H)；0.97-1.04(m，8H)；1.68-1.74(m，2H)；1.83-1.88(m，2H)；2.21-2.26(m，2H)；2.36-2.42(m，1H)；2.49-2.57(m，1H)；2.77-2.83(m，1H)；3.58-3.62(m，1H)；3.85(t，J＝8.0Hz，2H)；3.99-4.04(m，3H)；4.13-4.18(m，2H)；4.35(t，J＝6.8Hz，2H)；5.82(s，2H)；7.42(d，J＝7.6Hz，1H)；7.49-7.53(m，1H)；7.79(s，1H)；7.90(d，J＝8.4Hz，1H)；8.19(s，1H)；8.29(s，1H).
步骤-7：8-(1-{2-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基]-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.84-0.91(m，6H)；1.55-1.60(m，2H)；1.69-1.75(m，2H)；2.03-2.05(m，2H)；2.32-2.38(m，2H)；2.63-2.68(m，1H)；3.62-3.66(m，1H)；3.86(t，J＝6.8Hz，2H)；3.96-4.01(m，3H)；4.30(t，J＝6.4Hz，2H)；7.48(d，J＝8.0Hz，1H)；7.60-7.64(m，1H)；7.85(d，J＝7.6Hz，1H)；8.11(s，2H)；8.45(s，1H)；13.55(bs，1H)
实施例P1：8-(1-{1-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基]-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
步骤-1：5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-羧酸甲氧基-甲基-酰胺
在10-15℃在10分钟的期间内分批向搅拌的[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-羧酸(1g，3.66mmol)的DCM(15mL)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(0.65g，4.02mmol)。分批加入盐酸N，O-二甲基羟基胺(0.42g，4.39mmol)并在此温度搅拌5分钟。向反应混合物中滴入三乙胺(0.66ml，4.75mmol)并在20-25℃搅拌2小时。用水(10ml)稀释反应混合物并分离水层。用DCM萃取水层(2X25ml)。用5％HCl(25ml)和饱和盐水溶液(25ml)洗涤合并的有机层。经Na2SO4干燥有机层，减压下蒸发得5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(0.95g，83％)为无色粘性块状物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ2.84-2.91(m，1H)；3.0-3.06(m，1H)；3.29(s，3H)；3.72-3.76(m，1H)；3.79(s，3H)；4.02-4.07(m，1H)；4.15-4.19(m，1H)；7.42-7.46(m，1H)；7.50-7.53(m，1H)；7.86(s，1H)；7.91-7.93(m，1H).
步骤-2：4-乙酰基-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-2-酮
在0℃在10分钟期间内向搅拌的5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(0.6g，1.89mmol)的THF(6mL)溶液中滴加入溴化甲基镁(1.6ml，4.74mmol，3.0M在乙醚中)。在室温搅拌反应混合物3小时。用饱和氯化铵溶液(2ml)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(2X15ml)萃取。用饱和盐水溶液(25ml)洗涤合并的有机层。经Na2SO4干燥有机层，蒸发得4-乙酰基-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-2-酮为棕色油状物(0.5g，97％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ2.33(s，3H)；2.82-2.88(m，1H)；2.92-2.99(m，1H)；3.48-3.52(m，1H)；3.97-4.01(m，1H)；4.12-4.22(m，1H)；7.43-7.45(m，1H)；7.50-7.54(m，1H)；7.86-7.91(m，2H).
相似于实施例K1的描述进行步骤-3至步骤-6。
步骤-3：4-(1-羟基-乙基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-2-酮
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.30-1.34(m，3H)；2.47-2.51(m，1H)；2.69-2.73(m，2H)；3.76-3.87(m，1H)；3.91-3.99(m，3H)；7.41-7.43(m，1H)；7.49-7.53(m，1H)；7.85-7.88(m，1H)；7.94-7.96(m，1H).
步骤-4：甲磺酸1-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基]-乙酯
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.51-1.56(m，3H)；2.53-2.55(m，1H)；2.64-2.69(m，1H)；2.77-2.83(m，1H)；3.7(s，3H)；3.83-3.90(m，1H)；3.97-4.01(m，1H)；4.92-5.02(m，1H)；7.43-7.45(m，1H)；7.50-7.54(m，1H)；7.84-7.89(m，2H).
步骤-5：8-(1-{1-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基]-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
粗原料用于如下步骤。
步骤-6：8-(1-{1-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基]-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.86-0.91(m，6H)；1.51(d，J＝6.8Hz，3H)；1.55-1.61(m，2H)；1.69-1.74(m，2H)；2.53-2.59(m，1H)；2.98-3.04(m，2H)；3.66-3.69(m，2H)；3.86(t，J＝7.2Hz，2H)；3.98(t，J＝6.4Hz，2H)；4.58-4.62(m，1H)；7.45-7.47(d，J＝8.0Hz，1H)；7.54-7.58(m，1H)；7.66(d，J＝8.4Hz，1H)；8.11-8.13(m，2H)；8.46(s，1H)；13.51(bs，1H)
实施例Q1：8-(1-{2-氧代-2-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基]-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
步骤-1：4-(2-溴-乙酰基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-2-酮
向搅拌的5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-羧酸(1.0g，3.66mmol)的DCM(10ml)溶液中加入二氯亚砜(0.9ml，12.44mmol)和DMF(2滴)。在室温搅拌反应混合物并除去溶剂。将残余物置于甲苯(10ml)中并再次浓缩得到棕色油状物。将得到的油状物置于乙腈(10ml)和三甲基硅基重氮甲烷(9.15ml，18.3mmol)中。在室温将其搅拌1小时。冷却反应混合物至0℃并滴入33％HBr的乙酸溶液(4.17ml，23.79mmol)，在室温搅拌1小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠(20ml)并用乙酸乙酯(3X 15ml)萃取。用饱和盐水溶液(35ml)洗涤合并的有机层。经Na2SO4干燥有机层，蒸发得粗产品。通过应用硅胶(100-200)和12至16％的乙酸乙酯己烷溶液作为洗脱剂的柱层析法纯化粗产品得4-(2-溴-乙酰基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-2-酮(0.9g，72％)为棕色块状物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ2.28-3.0(m，2H)；3.89-3.96(m，2H)；3.99-4.06(m，2H)；4.13-4.17(m，1H)；4.42-4.44(m，1H)；7.48-7.52(m，1H)；7.82(s，1H)；7.84-7.86(m，1H).
步骤-2：8-(1-{2-氧代-2-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基]-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
将1，3-二丙基-8-(1H-吡唑-4-基)-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(0.200g，0.462mmol)、4-(2-溴-乙酰基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-2-酮(0.240g，0.693mmol)、Cs2CO3(0.30g，0.924mmol)和乙腈(2ml)的混合物在90-100℃在封管中加热6小时。冷却反应混合物至20-25℃并滤出。蒸发有机挥发物。通过制备型TLC纯化粗产品得纯的8-(1-{2-氧代-2-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基]-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(0.090g，28％)为棕色块状物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.10(s，9H)；0.93-1.03(m，8H)；1.70-1.85(m，4H)；2.82-2.86(m，2H)；3.55-3.59(m，1H)；3.80-3.84(m，2H)；3.93-4.01(m，3H)；4.10-4.14(m，2H)；4.19-4.23(m，1H)；5.15(s，2H)；5.81(d，J＝2.0Hz，2H)；7.42-7.44(m，1H)；7.48-7.52(m，1H)；7.80-7.85(m，2H)；8.23(s，1H)；8.28(s，1H).
步骤-3：8-(1-{2-氧代-2-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基]-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
如前所述进行反应。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.82-0.87(m，6H)；1.51-1.57(m，2H)；1.65-1.71(m，2H)；2.80-2.83(m，2H)；3.64-3.68(m，1H)；3.82(t，J＝7.2Hz，2H)；3.94(t，J＝6.8Hz，2H)；4.09-4.11(m，2H)；5.43(d，J＝1.6Hz，2H)；7.48(d，J＝7.6Hz，1H)；7.59-7.63(m，1H)；7.83(d，J＝8.4Hz，1H)；8.08-8.11(m，2H)；8.34(s，1H)；13.56(bs，1H)
实施例R1：8-(1-{2-羟基-2-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基]-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
按照如前描述的实施例K1的步骤-3中的反应条件和方法进行反应。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.82-0.87(m，6H)；1.51-1.57(m，2H)；1.66-1.71(m，2H)；2.40-2.43(m，1H)；2.53-2.61(m，2H)；3.72-3.74(m，1H)；3.80-3.85(m，2H)；3.85-3.96(m，4H)；4.15-4.26(m，2H)；5.39-5.44(m，1H)；7.45(d，J＝7.6Hz，1H)；7.57-7.61(m，1H)；7.83(d，J＝8.0Hz，1H)；8.0(s，1H)；8.12(s，1H)；8.31(s，1H)；13.45(bs，1H)
实施例S1：8-{1-[5-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-异噁唑-3-基甲基]1H吡唑4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
步骤-1：氯代肟乙酸乙酯
在0℃向氨基乙酸乙酯(5g，48.53mmol)的水(5ml)溶液和浓HCl(8ml)的混合物缓慢加入NaNO2(4.91g，145.6mmol)的水(5ml)溶液，并在室温搅拌1小时。反应完成后，用乙酸乙酯萃取化合物。经Na2SO4干燥有机层并在真空下浓缩得1.5g(20％)氯代肟乙酸乙酯为白色固体。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.37-1.41(t，J＝7.2Hz，3H)；4.38-4.43(q，J＝7.2Hz，2H)；9.59-9.61(m，1H)
步骤-2：5-(4-氟-苄基)-4，5-二氢-异噁唑-3-羧酸乙酯
在室温向1-烯丙基-4-氟-苯(0.27g，0.198mmol)和1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([Bmim][BF4])(0.2ml)中的NaHCO3(0.166gm，0.198mmol)的混合物加入氯代肟乙酸乙酯(0.3g，0.198mmol)。将反应混合物搅拌6小时后，用乙醚洗涤得到的粘性块状物。浓缩乙醚层得到黄色残余物，通过柱层析法进一步纯化残余物得5-(4-氟-苄基)-4，5-二氢-异噁唑-3-羧酸乙酯(170mg，34％)为白色固体。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.34-1.41(m，3H)；2.87-2.94(m，2H)；3.02-3.07(m，1H)；3.17-3.24(m，1H)；4.30-4.41(m，2H)；5.00-5.05(m，1H)；6.98-7.03(m，2H)；7.18-7.26(m，2H)
步骤-3：[5-(4-氟-苄基)4，5-二氢-异噁唑-3-基]-甲醇
在0℃向5-(4-氟-苄基)-4，5-二氢-异噁唑-3-羧酸乙酯(0.17g，0.677mmol)的THF(10ml)溶液中缓慢加入NaBH4(0.051g，0.81mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤乙酸乙酯层，经Na2SO4干燥并真空下浓缩。通过柱层析法纯化得到的残余物得[5-(4-氟-苄基)4，5-二氢-异噁唑-3-基]-甲醇(140mg，100％)为黄色油状物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ2.78-2.91(m，2H)；3.09-3.17(m，2H)；4.41(s，2H)；4.92-4.99(m，1H)；7.01-7.09(m，2H)；7.21-7.25(m，2H).
步骤-4：甲磺酸5-(4-氟-苄基)4，5-二氢-异噁唑-3-基甲酯
在0℃向[5-(4-氟-苄基)4，5-二氢-异噁唑-3-基]-甲醇(80mg，0.38mmol)、TEA(57mg，0.57mmol)的DCM(10ml)溶液的混合物中缓慢加入甲磺酰氯(43mg，0.38mmol)，并在室温搅拌混合物3小时。向反应混合物中加入NaHCO3水溶液并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩。通过柱层析法纯化得到的残余物得甲磺酸5-(4-氟-苄基)4，5-二氢-异噁唑-3-基甲酯(82mg，75％)为棕色油状物。
步骤-5：8-{1-[5-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-异噁唑-3-基甲基]-1H-吡唑4-基}-1，3-二丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
甲磺酸5-(4-氟-苄基)4，5-二氢-异噁唑-3-基甲酯(73mg，0.25mmol)、1，3-二丙基-8-(1H-吡唑-4-基)-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(100mg，0.23mmol)和K2CO3(63mg，0.46mmol)的乙腈(10ml)溶液的混合物在80℃加热3小时。通过硅藻土过滤反应混合物并用丙酮洗涤。浓缩有机层并通过柱层析法纯化得到的油状物得8-{1-[5-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-异噁唑-3-基甲基]-1H-吡唑4-基}-1，3-二丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(85mg，60％)为棕色油状物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.01(s，9H)；0.98-1.08(m 8H)；1.64-2.08(m，4H)；2.68-2.97(m，1H)；2.90-3.09(m，3H)；3.82-3.97(m，2H)；4.01-4.07(m，2H)；4.23-4.31(m，2H)；4.95-5.00(m，1H)；5.12(s，2H)；5.81-5.95(m，2H)；6.97-7.06(m，2H)；7.18-7.22(m，2H)；8.27(s，1H)；8.59(s，1H)
步骤-6：8-{1-[5-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-异噁唑-3-基甲基]1H吡唑4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
向8-{1-[5-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-异噁唑-3-基甲基]-1H-吡唑4-基}-1，3-二丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(80mg)的乙醇(5ml)溶液中加入HCl水溶液(2N，5ml)并使反应混合物回流2小时。蒸发挥发物并将得到的残余物溶解于乙酸乙酯中并用水和盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层并在真空下浓缩。通过柱层析法纯化得到的残余物得8-{1-[5-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-异噁唑-3-基甲基]1H吡唑4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(100mg，98％)为白色固体。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.82-0.98(m，6H)；1.56-1.64(m，2H)；1.71-1.8(m，2H)；2.58-2.62(m，2H)；2.78-2.98(m，3H)；3.82-3.97(m，2H)；4.01-4.07(m，2H)；4.79-4.84(m，1H)；5.19(s，1H)；7.07-7.16(m，2H)；7.24-7.28(m，2H)；8.17(s，1H)；8.41(s，1H).
实施例T1：8-(1-{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
步骤-1：{4-[2，6-二氧代-1，3-二丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]-吡唑-1-基}-乙酸
1，3-二丙基-8-(1H-吡唑-4-基)-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(600mg，1.38mmol)，溴乙酸(289mg，2.08mmol)和K2CO3(575mg，4.16mmol)的丙酮(10ml)溶液的混合物在80℃加热3小时。通过硅藻土过滤反应混合物并用丙酮洗涤。浓缩有机层并通过柱层析法纯化得到的残余物得{4-[2，6-二氧代-1，3-二丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]-吡唑-1-基}-乙酸(420mg，61％)为白色固体。
步骤-2：[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-乙酰氯
将{4-[2，6-二氧代-1，3-二丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]-吡唑-1-基}-乙酸(350mg，0.71mmol)置于氯化亚砜(25ml)中并回流3小时。蒸发挥发物得[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-乙酰氯(400mg)为黄色固体。
步骤-3：8-(1-{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
在0℃向[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-乙酰氯(100mg，0.26mmol)的THF(10ml)溶液中加入TEA(53mg，0.53mmol)和1-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪(66mg，0.29mmol)并将混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物并通过HPLC纯化混合物得8-(1-{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(30mg，21％)为白色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO d6))：δ0.85-0.91(m，6H)；1.55-1.60(m，2H)；1.69-1.75(m，2H)；3.24-3.3(m，2H)；3.60-3.70(m，2H)；3.83-3.87(t，J＝7.6Hz，2H)；3.96-4.00(t，J＝6.8Hz，2H)；5.31(s，2H)；7.10-7.12(d，J＝7.2Hz，4H)；7.28(s，1H)；7.26-7.28(d，J＝8.4，1H)；7.43-7.47(t，J＝8Hz，1H)；8.05(s，1H)；8.30(s，1H)；13.5(bs，1H).
实施例T2-T9是按照实施例T1类似的方法从适当的中间体制备的。
实施例U1：4-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-苯氧基甲基]-1-(3-三氟甲基-苄基)-四氢吡咯-2-羧酸
步骤-1：4-氧代-四氢吡咯-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯
在0℃向4-羟基-四氢吡咯-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(8g，32.65mmol)的DCM(200ml)溶液中加入重铬酸吡啶盐(24.55g，65.3mmol)。将其在室温搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤反应混合物并浓缩DCM层。经柱层析法纯化得4-氧代-四氢吡咯-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯为白色固体(6g，76％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.45-1.47(两个s，9H)；2.55-2.60(m，1H)；2.88-3.0(m，1H)；3.75(s，3H)；3.87-3.90(d，2H，J＝13.2Hz)；4.69-4.82(m，1H).
步骤-2：4-亚甲基-四氢吡咯-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯
在0℃向甲基三苯基碘化磷(1.25g，3.08mmol)的THF(20ml)悬浮液中加入4-氧代-四氢吡咯-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(500mg，2.05mmol)和叔丁醇钾(460mg，4.11mmol)。将其在室温搅拌过夜。加入水并用乙酸乙酯萃取化合物。用盐水洗涤乙酸乙酯层，经硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩。经柱层析法纯化得4-亚甲基-四氢吡咯-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯为无色油状物(0.23g，46％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.45-1.50(两个s，9H)；2.62-2.68(m，1H)；2.93-3.06(m，1H)；3.76(s，3H)；4.08-4.12(d，2H，J＝15.2Hz)；4.41-4.55(m，1H)；5.03-5.06(m，2H).
步骤-3：4-羟甲基-四氢吡咯-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯
在0℃向4-亚甲基-四氢吡咯-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(1g，4.149mmol)的THF(25ml)溶液中加入0.5M 9-BBN的THF(9.8ml，4.979mmol)溶液并在室温搅拌2小时。冷却反应混合物至0℃，然后加入2N NaOH(2.43ml，4.979mmol)和30％H2O2(1.6ml，14.93mmol)。室温搅拌反应混合物4小时，然后将其倾倒入水中。用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤乙酸乙酯层、过滤并在真空下浓缩。通过柱层析法纯化得4-羟甲基-四氢吡咯-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯为黄色油状物(6g，56％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.43-1.48(两个s，9H)；1.74-1.81(m，1H)；2.37-2.58(m，2H)；3.20-3.29(m，1H)；3.58-3.72(m，3H)；3.74(s，3H).
步骤-4：4-甲磺酰基甲基-四氢吡咯-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯
0℃向4-羟甲基-四氢吡咯-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(0.5g，1.93mmol)和TEA(0.33gm，2.89mmol)的DCM(20ml)溶液中加入甲烷硫酰氯(0.38g，3.86mmol)。室温搅拌反应混合物4小时。向其中加入NaHCO3水溶液并用DCM萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩得4-甲磺酰基甲基-四氢吡咯-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯为黄色固体(0.45g，69％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.45-1.50(两个s，9H)；1.79-1.85(m，1H)；2.42-2.81(m，2H)；3.08(s，3H)；3.21-3.38(m，1H)；3.77(s，3H)；4.09-4.4(m，3H).
步骤-5：4-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-苯氧基甲基]-四氢吡咯-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯
8-(4-羟基-苯基)-1，3-二丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6二酮(100mg，0.231mmol)、4-甲磺酰基甲基-四氢吡咯-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(82mg，0.254mmol)和K2CO3(63mg，0.462mmol)的混合物在DMF(8ml)中在80℃加热3小时。通过硅藻土过滤反应混合物并用乙酸乙酯洗涤。用水、盐水洗涤滤液，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过柱层析法纯化得到的残余物得4-{4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-苯氧基甲基}-四氢吡咯-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯为黄色油状物(110mg，36％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.1(s，9H)；0.98-1.04(m，8H)；1.45-1.47(两个s，9H)；1.62-1.78(m，3H)；1.82-1.96(m，2H)；2.52-2.95(m，3H)；3.38-3.42(m，1H)；3.77(s，3H)；3.81-3.95(m，3H)；3.98-4.09(m，4H)；4.17-4.22(m，2H)；5.72(s，2H)；6.98-7.03(m，2H)；7.94-7.98(m，2H).
步骤-6：4-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-苯氧基甲基]-四氢吡咯-2-羧酸甲酯
0℃向4-{4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-苯氧基甲基}-四氢吡咯-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(100mg)的甲醇(3ml)溶液中加入盐酸甲醇(3N，0.5ml)，室温搅拌反应混合物2小时。蒸发反应混合物并通过柱层析法纯化得到的残余物得4-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-苯氧基甲基]-四氢吡咯-2-羧酸甲酯为黄色固体(50mg，74％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.65-0.79(m，6H)；1.37-1.59(m，4H)；1.98-2.86(m，3H)；3.15-3.18(m，2H)；3.37-3.42(m，1H)；3.61-3.68(m，2H)；3.69-3.79(m，5H)；3.91-3.98(m，2H)；6.78-6.83(m，2H)；7.48-7.58(m，2H).
步骤-7：4-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-苯氧基甲基]-1-(3-三氟甲基-苄基)-四氢吡咯-2-羧酸甲酯
0℃向4-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-苯氧基甲基]-四氢吡咯-2-羧酸甲酯(50mg，0.106mmol)和TEA(32mg，0.319mmol)的DCM(5ml)溶液中加入3-三氟甲基溴苄(30mg，0.127mmol)。室温搅拌反应混合物4小时。向其中加入水并用DCM萃取。用盐水洗涤有机层、经硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩得4-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-苯氧基甲基]-1-(3-三氟甲基-苄基)-四氢吡咯-2-羧酸甲酯为米白色固体(25mg，37％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.98-1.14(m，6H)；1.62-1.78(m，3H)；1.82-1.96(m，2H)；2.84-3.15(m，2H)；3.38-3.78(m，2H)；3.81-3.98(m，5H)；3.98-4.21(m，5H)；4.51-4.77(m，2H)；6.98-7.03(m，2H)；7.62-7.78(m，3H)；8.07-8.12(m，1H)；8.31-8.42(bs，2H)；13.91(bs，1H).
步骤-8：4-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-苯氧基甲基]-1-(3-三氟甲基-苄基)-四氢吡咯-2-羧酸甲酯
0℃向4-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-苯氧基甲基]-1-(3-三氟甲基-苄基)-四氢吡咯-2-羧酸甲酯(25mg，0.039mmol)的THF(3ml)和MeOH(1ml)溶液的混合物中加入LiOH(3mg，0.079mmol)的水(1ml)溶液，并将其搅拌2小时。浓缩反应混合物，用水稀释残余物并用HCl水溶液酸化。用乙酸乙酯萃取水层并用盐水洗涤。浓缩乙酸乙酯层并通过柱层析法纯化得4-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-苯氧基甲基]-1-(3-三氟甲基-苄基)-四氢吡咯-2-羧酸甲酯为粘性油状物(18mg，75％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.82-0.99(m，6H)；1.58-1.62(m，2H)；1.62-1.78(m，2H)；2.64-3.87(m，1H)；2.98-3.08(m，1H)；3.23-3.38(m，1H)；3.61-3.68(m，1H)；3.81-3.98(m，2H)；3.98-4.18(m，5H)；4.27-4.34(m，1H)；4.75-4.87(m，2H)；6.98-7.03(m，2H)；7.52-7.78(m，2H)；7.81-8.92(m，2H)；8.11-8.14(m，2H)；13.62(bs，1H)
实施例V1：3-(2-氨基-乙基)-8-{1-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
步骤-1：1-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在烘箱干燥的两颈圆底烧瓶中，甲磺酸5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基酯(3.2g，9.4mmol)、1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.46g，10.0mmol)和碳酸钾(3.93g，28.0mmol)在氩气氛下混合，然后室温下加入干燥丙酮(60mL)。在80℃回流反应混合物24小时。过滤反应混合物、蒸发并用DCM萃取(100x 3mL)，经Na2SO4干燥并在旋转蒸发仪上浓缩得粗产品混合物。通过快速柱层析法分离产品(用己烷∶EtOAc，2∶3洗脱)得粘性油状物(2.7g，75％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.35(t，J＝7.0Hz，3H)，2.46(dd，J＝17.0，7.0Hz，1H)，2.83(dd，J＝17.6，8.0Hz，1H)，3.14(m，1H)，3.74(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，3.97(t，J＝8.0Hz，1H)，4.26-4.33(m，4H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(t，J＝8.0Hz，1H)，7.81(br s，2H)，7.94(d，J＝6.8Hz，2H).
步骤-2：1-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-羧酸
室温下向搅拌的1-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.6g，6.81mmol)的14mL MeOH∶H2O(3∶11)溶液中加入NaOH(0.4g，10.5mmol)。在100℃加热混合物2小时。冷却反应混合物；在减压下除去甲醇，用水稀释，用DCM洗涤并用1％HCl酸化。用EtOAc(3x50mL)萃取酸化的混合物并用盐水洗涤合并的萃取液，用硫酸钠干燥，在减压下蒸发得标题化合物，收率88％(2.1g)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ2.43(dd，J＝17.0，6.0Hz，1H)，2.69(dd，J＝17.2，8.8Hz，1H)，3.01(m，1H)，3.72(dd，J＝10.0，5.0Hz，1H)，3.98(t，J＝8.0Hz，1H)，4.31(d，J＝6.8Hz，2H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.612(t，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.13(s，1H)，8.36(s，1H)，12.4(br s，1H).
步骤-3：1-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-羧酸(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-酰胺
在氩气氛下向搅拌的1-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-羧酸(1g，2.83mmol)和5，6-二氨基-3-丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮(521mg，2.83mmol)的MeOH(40mL)溶液中加入EDCI(813mg，4.24mmol)。室温搅拌过夜后用水(10mL)淬灭反应混合物并沉淀出白色固体。过滤固体并用水洗涤得粗产品，通过柱层析法纯化粗产品(用5％MeOH∶DCM洗脱)得标题化合物为白色固体(1.3g，88％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.80(t，J＝7.0Hz，3H)，1.47(m，2H)，2.40(dd，J＝17.0，6.4Hz，1H)，2.66(dd，J＝16.8，8.8Hz，1H)，2.98(m，1H)，3.62(t，J＝7.8Hz，2H)，3.69(dd，J＝9.0，5.0Hz，1H)，3.96(t，J＝8.0Hz，1H)，4.29(d，J＝6.4Hz，2H)，6.00(br s，2H)，7.47(d，J＝7.2Hz，1H)，7.60(t，J＝8.0Hz，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.15(s，1H)，8.29(s，1H)，8.53(s，1H)，10.4(br s，1H).
步骤-4：1-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-羧酸{6-氨基-1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-2，4-二氧代-3-丙基-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基}-酰胺
化合物1-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-羧酸(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-酰胺(250mg，0.48mmol)、K2CO3(133mg，0.96mmol)、干燥的DMF(4ml)和2-(2-溴-乙基)-异吲哚-1，3-二酮(183mg，0.72mmol)的混合物在室温搅拌过夜。然后向反应混合物中加入盐水并用EtOAc(5X10ml)萃取。经Na2SO4干燥合并的萃取液，过滤并在真空下浓缩。通过柱层析法应用3％的MeOH和DCM作为洗脱剂纯化残余物得标题化合物(120mg，36％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.55(t，J＝7.6Hz，3H)，1.05(m，2H)，2.45(m，1H)，2.7(m，1H)，3.0(m，1H)，3.3-3.5(m，2H)，3.76(m，1H)，3.83(br t，2H)，4.03(m，1H)，4.25(br t，2H)，4.35(m，2H)，6.78(s，2H)，7.50(m，1H)，7.64(m，1H)，7.78(m，1H)，7.84(s，4H)，8.06(s，1H)，8.2(s，1H)，8.36(s，1H)，8.64(s，1H).
步骤-5：3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-8-{1-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
氩气氛下将1-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-羧酸{6-氨基-1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-2，4-二氧代-3-丙基-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基}-酰胺(100mg，0.14mmol)置于干燥的DMF(3ml)中，加入P2O5(61.4mg，0.43mmol)并将反应烧瓶浸入100℃油浴中，搅拌反应混合物5分钟。然后冷却反应混合物至室温并用水稀释，过滤固体(56mg，57％)为纯的产品。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.79(t，J＝7.6Hz，3H)，1.42(m，2H)，2.42(dd，J＝11.2Hz，6.0Hz 1H)，2.7(m，1H)，3.0(m，1H)，3.75(m 3H)，3.9-4.04(m，3H)，4.3(m，4H)，7.50(d，J＝7.6Hz 1H)，7.62-7.67(m，3H)，7.73-7.83(m，4H)，8.06(s，1H)，8.18(s，1H)，13.4(s，1H).
步骤-6：3-(2-氨基-乙基)-8-{1-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
将3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-8-{1-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(56mg，0.083mmol)置于EtOH(10ml)中，向其中加入单水合N2H4(8.3mg，0.16mmol)并在室温搅拌反应混合物1小时。反应完成后，在真空下蒸发溶剂，过滤固体，用DCM洗涤并浓缩滤液得纯的产品(20mg，44％)为白色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.89(t，J＝8.4Hz，3H)，1.59(m，2H)，2.45(m，1H)，2.71(dd，J＝17.2，8.8Hz 1H)，3.03(m，3H)，3.74(m 1H)，3.85(t J＝7.6Hz，2H)，4.02(t，J＝8.4Hz.1H)，4.15(br t 2H)，4.36(d，J＝6.8Hz 2H)，7.49(d，J＝7.6Hz 1H)，7.62(t，J＝8.0Hz 1H)，7.76(d，J＝8.0Hz 1H)，8.08(s，1H)，8.14(s，1H)，8.41(s，1H).
实施例W1：8-{1-[1-(4-异丙基-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-7-甲基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
8-{1-[1-(4-异丙基-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(0.030g，0.057mmol)、碳酸钾(0.016g，0.115mmol)、碘甲烷(0.0039ml，0.0639mmol)和DMF(1ml)的混合物在50℃加热20小时。冷却混合物至室温并用水(10ml)稀释。用乙酸乙酯萃取水层。用水和饱和盐水溶液洗涤有机层，经Na2SO4干燥。蒸发溶剂并用己烷研磨得到的残余物得标题化合物(0.026g，84％)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)：δ0.85-0.90(m，6H)；1.24(d，J＝6.8Hz，6H)；1.53-1.58(m，2H)；1.69-1.72(m，2H)；2.40-2.44(m，1H)；2.63-2.74(m，1H)；2.82-2.85(m，1H)；2.89-3.01(m，1H)；3.61-3.65(m，1H)；3.83-3.91(m，3H)；3.96(t，J＝6.8Hz，2H)；4.00(s，3H)；4.38(d，J＝6.8Hz，2H)；7.22(d，J＝8.4Hz，2H)；7.50(d，J＝8.4Hz，2H)；8.05(s，1H)；8.54(s，1H)；13.46(s，1H).
实施例W2-W8是按照实施例W1的类似的方法从适当的中间体制备的。
| 实施例 | IUPAC名称 |
| W2 | 7-甲基-8-{1-[5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲 |
生物活性
对于A
2B
腺苷受体的放射性配体结合
将人类A2B腺苷受体cDNA稳定地转染入HEK-293细胞。通过用0.25％的胰蛋白酶-EDTA(Sigma)的胰蛋白酶消化得到HEK-A2B细胞，并在室温以1500rpm在1X PBS(磷酸盐缓冲液)中洗涤HEK-A2B细胞5分钟。在室温以1500rpm在包含150mM NaCl、1mM EDTA、50mM Tris(三羟甲基氨基甲烷)(pH-7.4)的洗涤缓冲液中洗涤该细胞两次，持续10分钟，并在4℃在包含1mM EDTA，5mM Tris(pH 7.4)的声处理缓冲液中孵化该细胞10分钟。对该细胞在冰上进行具有每次9秒的六次间歇脉冲的6分钟声处理，并在4℃以1000Xg离心10分钟。摒弃粒状物(pellet)并将上清液在4℃以49,000Xg离心45分钟。将蛋白质粒状物再次悬浮于包含1mMEDTA、5mM Tris(pH-7.4)、1单位/毫升腺苷脱氨酶(ADA)的缓冲液中，并在室温孵化30分钟。用包含1mM EDTA、5mM Tris(pH-7.4)的缓冲液以49,000Xg在4℃洗涤溶解产物两次，持续45分钟，将蛋白质粒状物再次悬浮于补充了1单位/毫升ADA和10％蔗糖的50mM Tris中，pH-7.4。在-80℃储存冻结的等份。
通过在补充了1U/ml腺苷脱氨酶的反应缓冲液(50mM Tris pH 6.5、5mMMgCl2、1mM EDTA)中用各种浓度的试验化合物和10μg膜蛋白质与1.6nM[3H]-MRS-1754混合开始竞争试验(competition assay)。在室温孵化试验反应90分钟，通过使用96孔板采集器(Molecular Devices)过滤停止反应，并用冰冷却的50mM Tris(pH7.4)洗涤四次。在200μM NECA存在下测定无特异性结合。在液体闪烁计数器(Perkin Elmer)读取放射性配体结合并用GraphPad软件计算化合物的亲合力(即Ki值)。
测试的化合物具有微摩尔至纳摩尔的活性。
对于A
1
腺苷受体的放射性配体结合
将人类A1腺苷受体cDNA稳定地转染入HEK-293细胞。通过用0.25％的胰蛋白酶-EDTA(Sigma)的胰蛋白酶消化得到HEK-A2B细胞，并在室温以1500rpm在1X PBS中洗涤该细胞5分钟。在室温以1500rpm在包含150mM NaCl、1mMEDTA、50mM Tris(pH-7.4)的洗涤缓冲液中洗涤该细胞两次，持续10分钟，并在4℃在包含1mM EDTA，5mM Tris(pH 7.4)的声处理缓冲液中孵化该细胞10分钟。对该细胞在冰上进行具有每次9秒的六次间歇脉冲的6分钟声处理，并在4℃以1000Xg离心10分钟。摒弃粒状物并将上清液在4℃以49,000Xg离心45分钟。将蛋白质粒状物再次悬浮于包含1mM EDTA、5mM Tris(pH-7.4)、1单位/毫升腺苷脱氨酶(ADA)的缓冲液中，并在室温孵化30分钟。用包含1mM EDTA、5mMTris(pH-7.4)的缓冲液以49,000Xg在4℃洗涤溶解产物两次，持续45分钟，将蛋白质粒状物再次悬浮于补充了1单位/毫升ADA和10％蔗糖的50mM Tris(pH-7.4)中。在-80℃储存冻结的等份。
通过在补充了1单位/毫升腺苷脱氨酶的反应缓冲液(50mM Tris pH 7.4、1mMEDTA)中用各种浓度的试验化合物和5μg膜蛋白质与1nM[3H]-DPCPX混合开始竞争试验。在室温孵化试验反应90分钟，通过使用96孔板采集器(Molecular Device)过滤停止反应，并用冰冷却的50mM Tris(pH7.4)洗涤四次。在200μM NECA存在下测定无特异性结合。在液体闪烁计数器(Perkin Elmer)读取放射性配体结合并用GraphPad软件计算化合物的亲合力(即Ki值)。
测试的化合物具有微摩尔至纳摩尔的活性。
对于A
2A
腺苷受体的放射性配体结合
将人类A2A腺苷受体cDNA稳定地转染入HEK-293细胞。通过用0.25％的胰蛋白酶-EDTA(Sigma)的胰蛋白酶消化得到HEK-A2B细胞，并在室温以1500rpm在1X PBS中洗涤该细胞5分钟。在室温以1500rpm在包含150mM NaCl、1mMEDTA、50mM Tris(pH-7.4)的洗涤缓冲液中洗涤该细胞两次，持续10分钟，并在4℃在包含1mM EDTA，5mM(Tris pH 7.4)的声处理缓冲液中孵化该细胞10分钟。对该细胞在冰上进行具有每次9秒的六次间歇脉冲的6分钟声处理，并在4℃以1000Xg离心10分钟。摒弃粒状物并将上清液在4℃以49,000Xg离心45分钟。将蛋白质粒状物再次悬浮于包含1mM EDTA、补充了1单位/毫升腺苷脱氨酶(ADA)的5mM Tris(pH-7.4)的缓冲液中，并在室温孵化30分钟。用包含1mMEDTA、5mM Tris(pH-7.4)的缓冲液以49,000Xg在4℃洗涤溶解产物两次，持续45分钟，将蛋白质粒状物再次悬浮于补充了1单位/毫升ADA和10％蔗糖的50mMTris中，pH-7.4。在-80℃储存冻结的等份。
通过在补充了1单位/毫升腺苷脱氨酶的反应缓冲液(50mM Tris pH 7.4、1mMEDTA)中用各种浓度的试验化合物和5μg膜蛋白质与2nM[3H]-ZM-241385混合开始竞争试验。在室温孵化试验反应90分钟，通过使用96孔板采集器(MolecularDevice)过滤停止反应，并用冰冷却的50mM Tris(pH7.4)洗涤四次。在200μMNECA存在下测定无特异性结合。在液体闪烁计数器(Perkin Elmer)读取放射性配体结合并用GraphPad软件计算化合物的亲合力(即Ki值)。
测试的化合物具有微摩尔至纳摩尔的活性。
对于A
3
腺苷受体的放射性配体结合
将人类A3腺苷受体cDNA稳定地转染入HEK-293细胞。通过用0.25％的胰蛋白酶-EDTA(Sigma)的胰蛋白酶消化得到HEK-A2B细胞，并在室温以1500rpm在1X PBS中洗涤该细胞5分钟。在室温以1500rpm在包含10mM EDTA、10mMHEPES(羟乙基哌嗪乙硫磺酸)(pH-7.4)的洗涤缓冲液中洗涤该细胞两次，持续10分钟，并在4℃在包含1mM EDTA、10mM HEPES(pH 7.4)的声处理缓冲液中孵化该细胞10分钟。对该细胞在冰上进行具有每次9秒的六次间歇脉冲的6分钟声处理，并在4℃以1000Xg离心10分钟。摒弃粒状物并将上清液在4℃以49,000Xg离心45分钟。将蛋白质粒状物再次悬浮于包含1mM EDTA、补充了1单位/毫升腺苷脱氨酶(ADA)的10mM HEPES(pH 7.4)的缓冲液中，并在室温孵化30分钟。用包含1mM EDTA、10mM HEPES(pH-7.4)的缓冲液以49,000Xg在4℃洗涤溶解产物两次，持续45分钟，将蛋白质粒状物再次悬浮于包含1mM EDTA、补充了1单位/毫升ADA和10％蔗糖的5mM Tris(pH-7.4)中。在-80℃储存冻结的等份。
通过在补充了1单位/毫升腺苷脱氨酶的反应缓冲液(50mM Tris pH 7.4、1mMEDTA、10mM MgCl2)中用各种浓度的试验化合物和5μg膜蛋白质与2nM[3H]-HEM-ADO混合开始竞争试验。在室温孵化试验反应90分钟，通过使用96孔板采集器(Molecular Device)过滤停止反应，并用冰冷却的50mM Tris(pH7.4)洗涤四次。在200μM NECA存在下测定无特异性结合。在液体闪烁计数器(PerkinElmer)读取放射性配体结合并用GraphPad软件计算化合物的亲合力(即Ki值)。
测试的化合物具有微摩尔至纳摩尔的活性。
尽管引用某些优选的具体实施方案非常详细地描述了本发明主题，其它的具体实施方案也是可能的。同样的，附加的权利要求的精神和范围不应被限制于其中包含优选的具体实施方案的说明。
Claims (24)
1.一种通式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药学可接受盐，其中，
Y选自N或CH；
R1和R2独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧烷基、羧烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；
其中烷基、烯基、炔基、烷氧烷基、羧烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基是未取代的或被烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮、硫羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、环烷氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧氨基、硝基、-S(O)2NRaRa，-NRaS(O)2Ra或-S(O)pRb取代；
其中每一个取代基是未取代的或被1、2或3个独立地选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRc的取代基取代；
其中每一个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；Rb是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；Rc是烷基、芳基或杂芳基；并且p是0、1或2；
R3选自氢或烷基；
其中烷基是未取代的或被烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮、硫羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷基羧基烷氧基、-SO3H、芳基、芳氧基、环烷氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、CF3、硝基、S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra或-S(O)pRb取代；
其中每一个取代基是未取代的或被1、2或3个独立地选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRc的取代基取代；
其中每一个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；Rb是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；Rc是烷基、芳基或杂芳基；并且p是0、1或2；
X或者是未取代或取代的亚芳基或者是未取代或取代的杂亚芳基；A选自-O-、-C(O)NR4-、-NR4C(O)-或-(CR5R6)q-；
其中q是1或2，并且R4选自氢或烷基，
其中烷基或者是未取代的或者是被烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮、硫羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、环烷氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧氨基、CF3、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra或-S(O)pRb取代；
其中每一个取代基是未取代的或被1、2或3个独立地选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代氨基、氰基或-S(O)pRc的取代基取代；
其中每一个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；Rb是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；Rc是烷基、芳基或杂芳基，并且p是0、1或2；
R5和R6独立地选自氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基或-C(O)R7；其中烷基和烷氧基是未取代的，或被卤素、羟基、羟基烷基、CF3取代；
或R5和R6一起代表O、S或环烷基；
R7选自羟基、或未取代或取代的氨基；
m和n独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
B选自未取代或取代的炔基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的杂环基；并且
D选自取代芳基、取代杂芳基、取代芳基烷基、取代杂芳基烷基、取代环烷基烷基或取代杂环基烷基，
其中芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环基烷基是被1、2或3个独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷氨基、芳氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、烷氧羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、CF3、OCF3、酮、硫羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、环烷氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧氨基、硝基、-C(O)R、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra或-S(O)pRb的取代基取代；
其中每一个取代基是未取代的或被1、2或3个独立地选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、-OCF3、氨基、取代氨基、氰基或-S(O)pRc的取代基取代；
其中R选自氢、羟基、烷基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或杂环基；每一个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；Rb是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；Rc是烷基、芳基或杂芳基；并且p是0、1或2。
2.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药学可接受盐，其中
Y是N；
R1和R2独立地选自氢、烷基、烯基或炔基；
其中烷基、烯基和炔基是未取代的或被烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羧基烷基、酮、硫羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、环烷氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra或-S(O)pRb取代；
其中每一个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；Rb是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；并且p是0、1或2；
R3选自氢或烷基；
其中烷基是未取代的或被烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮、硫羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷基羧基烷氧基-SO3H、芳基、芳氧基、环烷氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、CF3、硝基、S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra或-S(O)pRb取代；
其中每一个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；Rb是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；并且p是0、1或2；
X或者是未取代或取代的亚芳基或者是未取代或取代的杂亚芳基；
A选自-O-、-C(O)NR4-、-NR4C(O)-或-(CR5R6)q-；
其中q是1或2，并且R4选自氢或烷基，
其中烷基或者是未取代的，或者是被卤素、CF3或芳基取代；
R5和R6独立地选自氢、卤素、烷基或羟基；
或R5和R6一起代表O或环烷基；
m和n独立地选自0、1或2；
B选自未取代或取代的炔基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的杂环基；并且
D选自取代芳基、取代杂芳基、取代芳基烷基、取代杂芳基烷基、取代环烷基烷基或取代杂环基烷基，
其中芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环基烷基是被1、2或3个独立地选自烷基、烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷氨基、二烷氨基、芳氨基、环烷氨基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、CF3、OCF3、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)R、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra或-S(O)pRb的取代基取代；
其中每一个取代基是未取代的或被1、2或3个独立地选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、-OCF3、氨基、取代氨基、氰基或-S(O)pRc的取代基取代；
其中R选自氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或杂环基；每一个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；Rb是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；Rc是烷基、芳基或杂芳基；并且p是0、1或2。
3.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药学可接受盐，
其中Y是N；
R1和R2独立地选自氢或烷基；
其中烷基是未取代的或被烯基、烷氧基、酰氨基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、卤素、羟基、羟基烷基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H或芳基取代；
R3选自氢或烷基；
X或者是未取代或取代的亚芳基或者是未取代或取代的杂亚芳基；
A选自-O-、-C(O)NR4-、-NR4C(O)-或-(CR5R6)q-；
其中q是1并且R4选自氢或烷基，
其中烷基或者是未取代的或者是被卤素、CF3或芳基取代；
R5和R6独立地选自氢、卤素、烷基或羟基；
或R5和R6一起代表O或环烷基；
m和n独立地选自0、1或2；
B选自未取代或取代的炔基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的杂环基；并且
D选自取代芳基、取代杂芳基、取代芳基烷基、取代杂芳基烷基、取代环烷基烷基或取代杂环基烷基，
其中芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环基烷基是被1、2或3个独立地选自烷基、烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷氨基、二烷氨基、芳氨基、环烷氨基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、CF3、OCF3、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)R、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra或-S(O)pRb的取代基取代；
其中每一个取代基是未取代的或被1、2或3个独立地选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、-OCF3、氨基、取代氨基、氰基或-S(O)pRc的取代基取代；
其中R选自氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或杂环基；每一个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；Rb是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；Rc是烷基、芳基或杂芳基；并且p是0、1或2。
4.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药学可接受盐，其中X是吡唑基、异噁唑基、苯基、吡啶基、噁唑基或嘧啶基。
5.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药学可接受盐，其中B是亚炔基。
6.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药学可接受盐，其中B是杂环基或环烷基。
7.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药学可接受盐，其为
1，3-二丙基-8-[1-(3-对-甲苯基-丙-2-炔基)-1H-吡唑-4-基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[3-(3-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
4-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯甲酸乙酯，
3-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯甲酸乙酯，
3-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯甲腈，
8-{1-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
2-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯甲酸甲酯，
8-{1-[4-(4-氟-苯基)-丁-3-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[4-(3-氟-苯基)-丁-3-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-[1-(4-对-甲苯基-丁-3-炔基)-1H-吡唑-4-基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{1-[4-(3-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯甲酸，
1，3-二丙基-8-{1-[3-(2-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-[1-(3-间-甲苯基-丙-2-炔基)-1H-吡唑-4-基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-乙基-1-丙基-8-{1-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基)-1H-吡唑-4-基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-乙基-1-丙基-8-{1-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基)-1H-吡唑-4-基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-乙基-1-丙基-8-[1-(3-对-甲苯基-丙-2-炔基)-1H-吡唑-4-基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-乙基-8-{1-[3-(3-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{1-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-乙基-8-{1-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-{3-[4-(3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯甲酸，
3-乙基-1-丙基-8-[1-(3-间-甲苯基-丙-2-炔基)-1H-吡唑-4-基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-乙基-8-{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-乙基-1-丙基-8-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-乙基-8-{1-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
4-{3-[4-(3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯甲酸，
4-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯甲腈，
(3-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯氧基)-乙酸，
8-{1-[3-(3-叔-丁基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
4-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯甲酸，
(3-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯基)-乙酸，
(4-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯基)-乙酸，
8-{1-[3-(3-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-N-异丁基-苯甲酰胺，
1，3-二丙基-8-(1-{3-[3-(四氢吡咯-1-羰基)-苯基]-丙-2-炔基}-1H-吡咯-4-基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-4-甲基-苯甲酸，
8-{1-[3-(3-氯-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-4-甲氧基-苯甲酸，
5-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-吡啶-2-羧酸甲酯，
1，3-二丙基-8-{3-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔氧基]-异噁唑-5-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{3-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙-2-炔氧基]-异噁唑-5-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{3-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔氧基]-异噁唑-5-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{3-[3-(3-氟-苯基)-丙-2-炔氧基]-异噁唑-5-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔氧基]-异噁唑-5-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-[3-(3-对-甲苯基-丙-2-炔氧基]-异噁唑-5-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{3-[3-(3-叔-丁基-苯基)-丙-2-炔氧基]-异噁唑-5-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{3-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔氧基]-异噁唑-5-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-甲基-5-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔氧基]-1H-吡唑-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-甲基-5-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔氧基]-1H-吡唑-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{5-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙-2-炔氧基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔氧基]-苯基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-[4-(3-对-甲苯基-丙-2-炔氧基)-苯基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{4-[3-(3-氟-苯基)-丙-2-炔氧基]-苯基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-苯氧基]-丙-1-炔基}-苯甲酸乙酯，
3-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-苯氧基]-丙-1-炔基}-苯甲酸，
1，3-二丙基-8-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔氧基]-苯基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{4-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔氧基]-苯基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{4-[3-(3-氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔氧基]-苯基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙-2-炔氧基]-苯基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{6-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔氧基]-吡啶-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{3-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔氧基]-苯基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{3-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔氧基]-苯基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{3-[3-(3-氟-苯基)-丙-2-炔氧基]-苯基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔氧基]-苯基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-[3-(3-对-甲苯基-丙-2-炔氧基]-苯基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1-{4-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丁-2-炔基}-哌啶-3-羧酸乙酯，
1-{4-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丁-2-炔基}-哌啶-3-羧酸，
8-(1-{4-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-丁-2-炔基}-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-(1-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁-2-炔基}-1H-吡唑-4-基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二甲基-8-{1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1-丙基-8-[1-(3-对-甲苯基-丙-2-炔基)-1H-吡唑-4-基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1-丙基-8-{1-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1-丙基-8-{1-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[3-(3-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1-丙基-8-{1-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1-丙基-8-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-{3-[4-(2，6-二氧代-1-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯甲酸，
8-{1-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-7-甲基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
7-甲基-1，3-二丙基-8-{1-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
7-甲基-1，3-二丙基-8-[1-(3-对-甲苯基-丙-2-炔基)-1H-吡唑-4-基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
7-甲基-8-{1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[3-(3-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}--甲基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-7-甲基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[3-(3-叔-丁基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-7-甲基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
(3-{3-[4-(7-甲基-2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯氧基)-乙酸，
8-{1-[3-(3-羟甲基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
4-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯磺酰胺，
3-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯甲酰胺，
4-(3-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔酸-[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
4-(3-氟-苯基)-丁-3-炔酸-[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-酰胺，
4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-N-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基]-苯甲酰胺，
8-{1-[4-(3-氟-苯基)-2-羟基-丁-3-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
2-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-4-(3-氟-苯基)-丁-3-炔酸，
2-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-4-(3-氟-苯基)-丁-3-炔酸酰胺，
8-{1-[4-(4-氟-苯基)-4-羟基-丁-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[4-(4-氟-苯基)-丁-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[3-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{1-[(E)-3-(3-三氟甲基-苯基)-烯丙基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{1-[(Z)-3-(3-三氟甲基-苯基)-烯丙基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二甲基-6-[1-[3-(3-氟苯基)丙-2-炔基]吡唑-4-基]-5H-吡咯[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮，
8-[1-[3-(3-氟苯基)丙-2-炔基]吡唑-4-基]-1，3-二丙基-7H-嘌呤-2，6-二酮，
8-[1-[4-(3-氟苯基)-2-羟基-丁-3-炔基]吡唑-4-基]-1，3-二丙基-7H-嘌呤-2，6-二酮，
8-[1-[3-(4-氟苯基)-1，1-二甲基-丙-2-炔基]吡唑-4-基]-1，3-二丙基-7H-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{1-[2-(3-三氟甲基-苯基)-环丙基甲基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[2-(3-氟-苯基)-环丙基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[2-(4-氟-苯基)-环丙基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-环丙基甲基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[1-(4-异丙基-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[1-(4-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[5-氧代-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-[1-(5-氧代-1-对-甲苯基-四氢吡咯-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-[1-(5-氧代-1-间-甲苯基-四氢吡咯-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-四氢吡咯-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[1-(4-氟-苄基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[1-(3-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[1-(3-甲氧基-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-乙基-8-{1-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-乙基-8-{1-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
4-{4-[4-(2，6-氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基甲基]-2-氧代-四氢吡咯-1-基}-苯甲腈，
3-乙基-8-{1-[1-(4-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-乙基-8-{1-[1-(3-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-乙基-8-{1-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[5-氧代-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-乙基-8-{1-[5-氧代-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-乙基-8-{1-[5-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[1-(3-氟-苄基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[5-氧代-1-(2-三氟甲基-苄基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[5-氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[1-(4-甲基-苄基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
4-{4-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基甲基]-2-氧代-四氢吡咯-1-基}-苯甲酸，
8-{1-[1-(4-氟-苄基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-{4-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基甲基]-2-氧代-四氢吡咯-1-基}-苯甲腈，
8-{1-[5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[1-(2，4-二氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[1-(4-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[1-(2-氯-4-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[1-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-乙基-8-{1-[5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[1-(3-氟-苯基)-2-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[2-氧代-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{1-[1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{1-[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-[1-(1-对-甲苯基-四氢吡咯-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[1-(4-甲氧基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[1-(3-甲氧基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{1-[1-(3-三氟甲基-苄基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{4-[1-(4-氟苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{4-[1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基氧基]-苯基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{3-[1-(4-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲氧基]-异噁唑-5-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{4-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲氧基]-苯基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{4-[1-(4-氟-苯基)-四氢吡咯-3-基甲氧基]-苯基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{6-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲氧基]-吡啶-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{3-[1-(3-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲氧基]-异噁唑-5-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{3-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲氧基]-异噁唑-5-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{6-[1-(3-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲氧基]-吡啶-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{6-[1-(4-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲氧基]-吡啶-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{4-[1-(3-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲氧基]-苯基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{4-[1-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基氧基]-苯基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{6-[1-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基氧基]-吡啶-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{3-[1-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基氧基]-异噁唑-5-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{4-[1-(4-氟-苯基)-哌啶-4-基氧基]-苯基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{3-[1-(4-氟-苯基)-哌啶-4-基氧基]-异噁唑-5-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基氧基]-苯基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基氧基]-异噁唑-5-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{6-[1-(3-氟-苯基)-四氢吡咯-3-基氧基]-吡啶-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{6-[1-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基氧基]-吡啶-3-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{6-[1-(4-氟-苯基)-哌啶-4-基氧基]-吡啶-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{6-[1-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基氧基]-吡啶-3-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{6-[1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基氧基]-吡啶-3-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{4-[1-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基氧基]-苯基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{3-[1-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基氧基]-异噁唑-5-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{6-[1-(4-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基氧基]-吡啶-3-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{6-[1-(4-氟-苯基)-四氢吡咯-3-基氧基]-吡啶-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{6-[5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲氧基]-吡啶-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{3-[5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲氧基]-异噁唑-5-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{4-[5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲氧基]-苯基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基氧基]-苯基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基氧基]-异噁唑-5-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{3-[1-(3-氟-苯基)-四氢吡咯-3-基氧基]-异噁唑-5-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{3-[1-(4-氟-苯基)-四氢吡咯-3-基氧基]-异噁唑-5-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
1，3-二丙基-8-{3-[1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基氧基]-异噁唑-5-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{4-[1-(3-氟-苯基)-四氢吡咯-3-基氧基]-苯基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{3-[1-(2，4-二氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲氧基]-异噁唑-5-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{5-[1-(3-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲氧基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-甲基-5-[5-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-四氢吡咯-3-基甲氧基]-1H-吡唑-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{5-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲氧基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{5-[1-(4-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲氧基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-甲基-5-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲氧基]-1H-吡唑-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{5-[1-(3-甲氧基-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲氧基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-(1-{2-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基]-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-(1-{1-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基]-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-(1-{2-氧代-2-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基]-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-(1-{2-羟基-2-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基]-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[5-(4-氟-苄基)-4，5-二氢-异噁唑-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-(1-{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑-4-基)1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-(1-{2-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[2-氧代-2-(4-对-甲苯基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-(1-{2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-(1-{2-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
3-乙基-8-(1-{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-(1-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-(1-{2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
4-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-苯氧基甲基]-1-(3-三氟甲基-苄基)-四氢吡咯-2-羧酸，
3-(2-氨基-乙基)-8-{1-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[1-(4-异丙基-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-7-甲基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
7-甲基-8-{1-[5-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{1-[1-(3-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-7-甲基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
7-甲基-8-{1-[5-氧代-1-(2-三氟甲基-苄基)-四氢吡咯-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{6-[1-(3-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲氧基]-吡啶-3-基}-7-甲基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{6-[1-(4-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲氧基]-吡啶-3-基}-7-甲基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
8-{4-[1-(4-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲氧基]-苯基}-7-甲基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，和
8-{4-[1-(3-氟-苯基)-5-氧代-四氢吡咯-3-基甲氧基]-苯基}-7-甲基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
8.根据权利要求1至7任意一项所述的通式(I)的化合物，或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药学可接受盐，用于治疗对通过A2B受体拮抗作用的改善敏感的疾病或失调。
9.根据权利要求1至7任意一项所述的通式(I)的化合物，或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药学可接受盐，其为腺苷A1和A2B拮抗剂、或腺苷A2B和A3拮抗剂、或A1、A2B和A3拮抗剂，因此通过累加效应或/和协同效应提供双重或多重的拮抗活性。
10.根据权利要求1至7任意一项所述的通式(I)的化合物，或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药学可接受盐，用于治疗哮喘、慢性障碍性呼吸系统紊乱、血管再生、肺纤维化、肺气肿、变应性疾病、炎症、再灌注损伤、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭、视网膜病、糖尿病、肥胖、炎性胃肠道紊乱，和/或自身免疫系统疾病。
11.一种预防或治疗对于通过A2B受体拮抗作用的改善敏感的疾病或失调的方法，所述方法包含给予需要这种治疗的哺乳动物有效剂量的根据权利要求1至7任意一项所述的通式(I)的化合物，或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药学可接受盐。
12.一种调整在哺乳动物中腺苷A2B或A1和A2B或A2B和A3或A2B、A1和A3受体活性的方法，所述方法包含给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效剂量的根据权利要求1至7任意一项所述的通式(I)的化合物，或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药学可接受盐。
13.一种药物组合物，其包含作为活性组分的至少一种根据权利要求1至7任意一项所述的通式(I)的化合物，或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药学可接受盐，和一种或多种药学可接受载体或赋形剂。
14.一种药物组合物，其包含与一种或多种治疗活性试剂结合的根据权利要求1至7任意一项所述的通式(I)的化合物，或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药学可接受盐。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述治疗活性试剂选自抗炎试剂、抗糖尿病试剂、抗高血压试剂或抗血脂异常试剂。
16.根据权利要求14所述的药物组合物，其中药学可接受治疗活性试剂选自抗胆碱能试剂、抗毒蕈碱试剂、甾体类、LTB4(白三烯B4)拮抗剂、多巴胺受体激动剂、磷酸二酯酶4抑制剂、β-2肾上腺能受体激动剂、胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物、胰岛素分泌促进剂、促胰岛素磺酰脲类受体配体、四氢噻唑酮衍生物、糖原合成酶激酶-3抑制剂、钠依赖性葡萄糖共转运抑制剂、糖原磷酸化酶A抑制剂、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、GLP-1类似物和GLP-1模拟物、氧化物酶体增殖物激活受体调节剂、二肽肽酶IV抑制剂、硬脂酰基-辅酶A去饱和酶-1抑制剂、二酰基甘油酰基转移酶1和2抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶2抑制剂、或晚期糖基化终末产物破坏剂、髓袢利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂、Na-K-ATP酶隔膜泵抑制剂例如地高辛、中性内肽酶(NEP)抑制剂、ACE/NEP抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、肾素抑制剂、β-肾上腺素能受体阻断剂、肌肉收缩剂、钙通道阻断剂、醛固酮受体拮抗剂、或醛固酮合成酶抑制剂、3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、HDL增加化合物例如胆甾醇酯转移蛋白抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、法尼醇X受体和肝脏X受体配体、消胆胺、贝特类、烟酸、或阿司匹林。
17.一种制备根据权利要求1至7任意一项所述的通式(I)的化合物，或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药学可接受盐的方法，所述方法包含：
将通式(II)的二胺
与通式(III)的羧酸反应
得到通式(IV)的化合物
其与R3-卤素反应得到通式(I)的化合物
18.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)的化合物，或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药学可接受盐的方法，所述方法包含：
将通式(V)的硝基嘧啶二酮
与通式(VI)的醛反应
然后还原环合得通式(VII)的化合物
其与R3-卤素反应得到通式(I)的化合物
19.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)的化合物，或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药学可接受盐的方法，所述方法包含：
将通式(VIII)的化合物
与通式(IX)的化合物反应
得到通式(I)的化合物
20.根据权利要求1至7任意一项所述的通式(I)的化合物，用于治疗由腺苷受体介导的病症。
21.根据权利要求1至7任意一项所述的通式(I)的化合物在治疗由腺苷受体介导的病症中的用途。
22.根据权利要求1至7任意一项所述的通式(I)的化合物在治疗如下疾病中的用途：哮喘、慢性障碍性呼吸系统紊乱、血管再生、肺纤维化、肺气肿、变应性疾病、炎症、再灌注损伤、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭、视网膜病、糖尿病、肥胖、炎性胃肠道紊乱，和/或自身免疫系统疾病。
23.根据权利要求1至7任意一项所述的通式(I)的化合物在制备治疗由腺苷受体介导的病症的药物中的用途。
24.根据权利要求1至7任意一项所述的通式(I)的化合物在制备治疗如下疾病的药物中的用途：哮喘、慢性障碍性呼吸系统紊乱、血管再生、肺纤维化、肺气肿、变应性疾病、炎症、再灌注损伤、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭、视网膜病、糖尿病、肥胖、炎性胃肠道紊乱，和/或自身免疫系统疾病。
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