ES2311759T3 - Derivados de xantina como antagonistas del receptor a2b de adenosina. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de Fórmula I o Fórmula II: (Ver fórmula) en las que: R 1 y R 2 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o un grupo -D-E, en el que D es un enlace covalente o un alquileno, y E es alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, con la condición de que cuando D es un enlace covalente E no puede ser alcoxi; R 3 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido; X es 1,4-pirazoleno opcionalmente sustituido; Y es un enlace covalente o alquileno en el que un átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente por -O-, -S- o -NH-, y está opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi, amino opcionalmente sustituido, o -COR, en el que R es hidroxi, alcoxi o amino; con la condición de que cuando la sustitución opcional es hidroxi o amino no puede estar junto a un heteroátomo; y Z es hidrógeno, arilo monocíclico opcionalmente sustituido o heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido, con la condición de que Z sea hidrógeno solamente cuando Y es un enlace covalente; en las que alquilo sustituido se refiere a un grupo alquilo (i) con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío, heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2- arilo y -SO2-heteroarilo, en los que todos los sustituyentes están asimismo opcionalmente sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, -CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; y/o (ii) que está...
Description
Derivados de xantina como antagonistas del
receptor A_{2B} de adenosina.
La presente invención se refiere a antagonistas
del receptor A_{2B} de adenosina. Estos compuestos son útiles en
el tratamiento de mamíferos para varias enfermedades tales como
trastornos grastrointestinales, trastornos inmunológicos,
trastornos neurológicos y enfermedades cardiovasculares debidas
tanto a la hiperproliferación celular como a la apoptosis y
similares. La invención se refiere asimismo a las composiciones
farmacéuticas que contienen dichos compuestos.
La adenosina es un nucleósido natural, que
ejerce sus efectos biológicos interactuando con una familia de
receptores de adenosina conocidos como A_{1}, A_{2A}, A_{2B} y
A_{3}, todos los cuales modulan importantes procesos
fisiológicos. Por ejemplo, los receptores A_{2A} de adenosina
modulan la vasodilatación coronaria, los receptores A_{2B} han
sido implicados en la activación de los mastocitos, el asma, la
vasodilatación, la regulación del crecimiento celular, la función
intestinal y la modulación de la neurosecreción (véase Adenosine
A_{2B} Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev. Res.
45:198; Feoktistov et al., Trends Pharmacol Sci.
19:148-153) y los receptores A_{3} de adenosina
modulan los procesos de proliferación celular.
Los receptores A_{2B} de adenosina están
omnipresentes y regulan múltiples actividades biológicas. Por
ejemplo, la adenosina se une a los receptores A_{2B} en las
células endoteliales, estimulando de este modo la angiogénesis. La
adenosina también regula el crecimiento de las poblaciones de
células del músculo liso en los vasos sanguíneos. La adenosina
estimula los receptores A_{2B} en los mastocitos, modulando de
este modo las reacciones de hipersensibilidad de tipo I. La
adenosina también estimula la actividad gastrosecretora mediante
ligadura con A_{2B} en el intestino.
Aunque muchos de estos efectos biológicos de la
adenosina son necesarios para mantener la homeostasis normal del
tejido, en determinados cambios fisiológicos es deseable reducir sus
efectos. Por ejemplo, la unión de los receptores A_{2B} estimula
la angiogénesis favoreciendo el crecimiento de las células
endoteliales. Dicha actividad es necesaria en la cicatrización de
heridas, pero la hiperproliferación de las células endoteliales
favorece la retinopatía diabética. Además, en la neoplasia se
produce un aumento indeseable en los vasos sanguíneos. Por
consiguiente, la inhibición de la unión de la adenosina a los
receptores A_{2B} en el endotelio aliviará o impedirá la
hipervascularización, impidiendo de este modo la retinopatía e
inhibiendo la formación del tumor.
Los receptores A_{2B} se encuentran en el
colon en los dominios vasolaterales de las células epiteliales del
intestino, y cuando actúan sobre el ligando apropiado actúan
aumentando la secreción de cloruro, produciendo de este modo
diarrea, que es una complicación frecuente y potencialmente mortal
de las enfermedades infecciosas tales como el cólera y el tifus.
Los antagonistas de A_{2B} se pueden utilizar por lo tanto para
bloquear la secreción intestinal del cloruro y de este modo son
útiles en el tratamiento de trastornos inflamatorios del aparato
digestivo, incluyendo la diarrea.
La insensibilidad a la insulina agrava la
diabetes y la obesidad. La sensibilidad a la insulina disminuye
mediante la interacción de la adenosina con los receptores de
A_{2B}. Por lo tanto, el bloqueo de los receptores A_{2B} de
adenosina de individuos con diabetes u obesidad beneficiaría a los
pacientes con estos trastornos. Del mismo modo se ha demostrado que
los antagonistas de A_{2B} producen una reducción de las
concentraciones de glucosa en sangre y de este modo serían
particularmente útiles en el tratamiento de la diabetes de tipo
II.
Otro efecto biológico desfavorable de la
adenosina que actúa en el receptor A_{2B} es la sobreestimulación
de la IL-6 cerebral, una citocina relacionada con
las demencias y con la enfermedad de Alzheimer. La inhibición de la
unión de adenosina a los receptores A_{2B} mitigaría por
consiguiente aquellos trastornos neurológicos que son producidos por
IL-6.
Los trastornos por hipersensibilidad de tipo I,
tales como el asma, la fiebre del heno y el eczema atópico, son
estimulados por la unión a los receptores A_{2B} de los
mastocitos. Por consiguiente, bloqueando estos receptores de
adenosina se proporcionaría una utilidad terapéutica contra dichos
trastornos.
Existen varios compuestos utilizados actualmente
en el tratamiento del asma. Por ejemplo, la teofilina es un agente
antiasmático eficaz, aún cuando es un antagonista deficiente del
receptor de adenosina. Sin embargo, se necesitan concentraciones
considerables en el plasma para que sea eficaz. Además, la teofilina
presenta efectos secundarios sustanciales, la mayoría de los cuales
son debidos a su acción en el SNC, que no proporcionan efectos
beneficiosos en el asma y al hecho de que bloquea de forma no
específica todos los subtipos del receptor de adenosina.
Además el tratamiento con adenosina, tal como la
adenosina inhalada (o monofosfato de adenosina), provoca
broncoconstricción en los asmáticos, pero no en la población normal.
Este proceso es conocido porque implica la activación de los
mastocitos, en los que se liberan mediadores de mastocitos,
incluyendo la histamina, la
PGD2-\beta-hexosaminidasa y la
triptasa y porque pueden ser bloqueados por los bloqueantes H_{1}
específicos de histamina y cromolina sódica. Por consiguiente,
existe una diferencia intrínseca en la manera en que actúa la
adenosina con los mastocitos en los asmáticos, y por lo tanto los
antagonistas A_{2B} son particularmente útiles en la modulación
de la función de los mastocitos o en la activación de las células
del pulmón humano.
Jacobson et al. (1999) Drug Development
Research 47:45-53 describen derivados de
1,3-dialquilxantina y su potencia como antagonistas
de receptores A_{2B} humanos de adenosina.
Por consiguiente, se desea proporcionar
compuestos que sean potentes antagonistas de A_{2B} (es decir,
compuestos que inhiben el receptor A_{2B} de adenosina), total o
parcialmente selectivos para el receptor A_{2B}, útiles en el
tratamiento de varias enfermedades relacionadas con la modulación
del receptor A_{2B}, por ejemplo cáncer, asma y diarrea.
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Un objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar antagonistas del receptor A_{2B}. Por consiguiente,
en un primer aspecto, la invención se refiere a los compuestos de
Fórmula I y Fórmula II:
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en las
que:
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido o un grupo -D-E, en el que D es un
enlace covalente o un alquileno, y E es alcoxi opcionalmente
sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
heterociclilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente
sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, con la condición
de que cuando D es un enlace covalente E no puede ser alcoxi;
R^{3} es hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
X es 1,4-pirazoleno
opcionalmente sustituido;
Y es un enlace covalente o alquileno en el que
un átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente por -O-,
-S- o
-NH-, y está opcionalmente sustituido por
hidroxi, alcoxi, amino opcionalmente sustituido, o
-COR, en el que R es hidroxi, alcoxi o
amino;
con la condición de que cuando la sustitución
opcional es hidroxi o amino no puede estar junto a un heteroátomo;
y
Z es hidrógeno, arilo monocíclico opcionalmente
sustituido o heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido con la
condición de que Z sea hidrógeno solamente cuando Y es un enlace
covalente.
Un segundo aspecto de la presente invención se
refiere a formulaciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o Fórmula II, o
una mezcla de las mismas, y por lo menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de Fórmula I y Fórmula II son
útiles en el tratamiento de una enfermedad o proceso en un mamífero
que es tratable con el tratamiento con un antagonista del receptor
A_{2B} (es decir, inhibir un eceptor de adenosina caracterizado
como A_{2B}). Dichas enfermedades comprenden, pero no se limitan
a, trastornos inflamatorios del aparato digestivo, enfermedades
cardiovasculares, tales como la aterosclerosis, trastornos
neurológicos, tales como la demencia senil, la enfermedad de
Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, enfermedades relacionadas
con la angiogénesis, por ejemplo la retinopatía diabética y el
cáncer.
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Un tercer aspecto de la presente invención se
refiere a los compuestos de Fórmula I y Fórmula II:
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en las
que:
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido o un grupo -D-E, en el que D es un
enlace covalente o un alquileno, y E es alcoxi opcionalmente
sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
heterociclilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente
sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, con la condición
de que cuando D es un enlace covalente E no puede ser alcoxi;
R^{3} es hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
X es 1,4-pirazoleno
opcionalmente sustituido;
Y es un enlace covalente o alquileno en el que
un átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente por -O-,
-S- o
-NH-, y está opcionalmente sustituido por
hidroxi, alcoxi, amino opcionalmente sustituido, o
-COR, en el que R es hidroxi, alcoxi o
amino;
con la condición de que cuando la sustitución
opcional es hidroxi o amino no puede estar junto a un heteroátomo;
y
Z es hidrógeno, arilo monocíclico opcionalmente
sustituido o heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido;
para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de
entre aterosclerosis, angiogénesis, diabetes tipo II, retinopatía
diabética, cáncer, asma, trastorno inflamatorio del aparato
digestivo, tal como la diarrea, y un trastorno neurológico, tales
como la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad
de Parkinson.
Un grupo preferido de compuestos de Fórmulas I y
II son aquellos en los que R^{1} y R^{2} son independientemente
hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o un grupo
-D-E, en el que D es un enlace covalente o
alquileno, y E es fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo
opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o
alquinilo opcionalmente sustituido, particularmente aquellos en los
que R^{3} es hidrógeno.
Una clase preferida de compuestos son aquellos
en los que Y es un enlace covalente o alquileno, especialmente
alquileno inferior, y Z es hidrógeno, fenilo opcionalmente
sustituido, piridilo opcionalmente sustituido o oxadiazol
opcionalmente sustituido. Dentro de esta clase, una forma de
realización preferida incluye compuestos en los que R^{1} es
alquilo inferior opcionalmente sustituido por cicloalquilo y R^{2}
es hidrógeno. Una forma de realización más preferida incluye
aquellos compuestos en los que Y es -(CH_{2})- o
-CH(CH_{3})- y Z es fenilo opcionalmente sustituido, Z es
fenilo opcionalmente sustituido o Y es -(CH_{2}) o
-CH(CH_{3}) y Z es oxadiazol opcionalmente sustituido, en
particular 3,5-[1,2,4]-oxadiazol, o Y es
-(CH_{2})- o -CH(CH_{3})- y Z es piridilo opcionalmente
sustituido. Dentro de esta clase, se prefieren también los
compuestos en los que R^{1} y R^{2} son independientemente
alquilo inferior opcionalmente sustituido por cicloalquilo,
especialmente n-propilo. Son más preferidos aquellos
compuestos en los que Y es un enlace covalente -(CH_{2})- o
-CH(CH_{3})- y Z es hidrógeno, fenilo opcionalmente
sustituido, o piridilo opcionalmente sustituido, particularmente
cuando Y es un enlace covalente y Z es hidrógeno.
Actualmente, los compuestos son:
1-propil-8-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]-metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-propil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-butil-8-(1-{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-propil-8-[1-(feniletil)pirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-(1-([5-(4-clorofenil)(1,2,4-oxadiazol-3-il)]metil}pirazol-4-il)-1-propil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-(1-([5-(4-clorofenil)(1,2,4-oxadiazol-3-il)]metil}pirazol-4-il)-1-butil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dipropil-8-pirazol-4-il-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-metil-3-sec-butil-8-pirazol-4-il-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-ciclopropilmetil-3-metil-8-{1-[(3-trifluorometilfenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dimetil-8-{1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-metil-1-propil-8-{1-[(3-trifluorometilfenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-etil-1-propil-8-{1-[(3-trifluorometilfenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dipropil-8-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dipropil-8-{1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-etil-3-metil-8-{1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dipropil-8-{1-[(2-metoxifenil)metil]pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dipropil-8-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]etil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dipropil-8-{1-[(4-carboxifenil)metil]pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
ácido
2-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil(1,3,7-trihidropurin-8-il))pirazolil]-2-fenilacético;
1-(ciclopropilmetil)-8-[1-(2-piridilmetil)pirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-n-butil-8-[1-(6-trifluorometilpiridin-3-ilmetil)pirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-(1-{[3-(4-clorofenil)(1,2,4-oxadiazol-5-il)]metil}pirazol-4-il)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dipropil-8-[1-({5-[4-(trifluorometil)fenil]isoxazol-3-il)metil)pirazol-4-il}-1,3-7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dipropil-8-[1-(2-piridilmetil)pirazol-4-il]-1,3-7-trihidropurina-2,6-diona;
ácido3-{[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurin-8-il)pirazolil]metil}benzoico;
1,3-dipropil-8-(1-{[6-(trifluorometil)(3-piridil)]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dipropil-8-{1-[(3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
ácido
6-{[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurin-8-il)pirazol]metil}piridina-2-carboxílico;
3-etil-1-propil-8-[1-(2-piridilmetil)pirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-(1-{[5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il]metil}pirazol-4-il)-3-etil-1-propil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-(1-{[3-(4-clorofenil)(1,2,4-oxadiazol-5-il)metil}pirazol-4-il)-3-etil-1-propil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-etil-1-propil-8-(1-{[6-(trifluorometil)(3-piridil)metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-(ciclopropilmetil)-3-etil-8-(1-{[6-(trifluorometil)(3-piridil)]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
y
3-etil-1-(2-metilpropil)-8-(1-{[6-(trifluorometil)(3-piridil)]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se utiliza en la presente memoria, se
pretende que las palabras y frases siguientes generalmente tengan
los significados indicados a continuación, excepto en el caso en que
el contexto en el que se utilizan indique lo contrario.
El término "alquilo" se refiere a una
cadena de hidrocarburo monorradical saturado ramificada o no
ramificada que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14,
15, 16, 17, 18, 19 ó 20 átomos de carbono. Este término está
ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, t-butilo, n-hexilo,
n-decilo, tetradecilo y similares.
La expresión "alquilo sustituido" se
refiere a:
- 1)
- un grupo alquilo tal como el definido anteriormente, con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, preferentemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío, heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitidos de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o
- 2)
- un grupo alquilo tal como el definido anteriormente que está interrumpido por 1 a 10 átomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y NR_{a}-, en el que R_{a} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo. Todos los sustituyentes pueden estar sustituidos opcionalmente además por alquilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o
- 3)
- un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente que tiene ambos 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes tal como los definidos anteriormente y está también interrumpido por 1 a 10 átomos tal como se ha definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "alquilo inferior" se refiere
a una cadena de hidrocarburo monorradical saturado ramificada o no
ramificada que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Esta
expresión está ejemplificada por grupos tales como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, t-butilo, n-hexilo y
similares.
La expresión "alquilo inferior sustituido"
se refiere a alquilo inferior tal como se definió anteriormente que
tiene 1 a 5 sustituyentes, preferentemente 1, 2 ó 3 sustituyentes,
tal como se definió para el alquilo sustituido, o un grupo alquilo
inferior tal como se definió anteriormente que está interrumpido por
1, 2, 3, 4 ó 5 átomos tal como se definió para el alquilo
sustituido, o un grupo alquilo inferior tal como se definió
anteriormente que presenta ambos 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes
definidos anteriormente y está también interrumpido por 1, 2, 3, 4 ó
5 átomos tal como se definió anteriormente.
El término "alquileno" se refiere a un
dirradical de una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no
ramificada, que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,
14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20 átomos de carbono, preferentemente 1 a
10 átomos de carbono, más preferentemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos
de carbono. Éste término está ejemplificado por grupos tales como
metileno (-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}CH_{2}-), los isómeros de
propileno (p. ej., -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y
-CH(CH_{3})CH_{2}-) y similares.
La expresión "alquileno inferior" se
refiere a un dirradical de una cadena de hidrocarburo saturado
ramificada o no ramificada, que tiene de 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de
carbono.
La expresión "alquileno sustituido" se
refiere a:
- (1)
- un grupo alquilo tal como el definido anteriormente, con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío, heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitidos de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o
- (2)
- un grupo alquileno tal como el definido anteriormente que está interrumpido por 1 a 20 átomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y NR_{a}-, en el que R_{a} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o grupos seleccionados de entre carbonilo, carboxiéster, carboxiamida y sulfonilo; o
\newpage
- (3)
- un grupo alquileno tal como el definido anteriormente que tiene ambos de 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes tal como se definió anteriormente y está también interrumpido por 1 a 20 átomos tal como se definió anteriormente. Ejemplos de alquilenos sustituidos son clorometileno (-CH(Cl)-), aminoetileno (-CH(NH_{2})CH_{2}-), metilaminoetileno (-CH(NHMe)CH_{2}-), isómeros de 2-carboxipropileno (-CH_{2}CH(CO_{2}H)CH_{2}-), etoxietilo (-CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2}-), etilmetilaminoetilo (-CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-), 1-etoxi-2-(2-etoxi-etoxi)etano (-CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2}-OCH_{2}CH_{2}-OCH_{2}CH_{2}-) y similares.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "aralquilo" se refiere a un
grupo arilo unido por enlace covalente a un grupo alquileno, en el
que arilo y alquileno son tal como se definen en la presente
memoria. La expresión "Aralquilo opcionalmente sustituido" se
refiere a un grupo arilo opcionalmente sustituido unido por enlace
covalente a un grupo alquileno opcionalmente sustituido. Dichos
grupos aralquilo son a título de ejemplo bencilo, feniletilo,
3-(4-metoxifenilo)propilo y similares.
El término "alcoxi" se refiere al grupo
R-O-, en el que R es alquilo opcionalmente
sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, o R es un grupo
-Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente
sustituido y Z es alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
opcionalmente sustituido; o cicloalquenilo opcionalmente sustituido,
en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y
cicloalquenilo son tal como se definen en la presente memoria. Los
grupos alcoxi preferidos son alquil-O- y comprenden,
a título de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi,
sec-butoxi, n-pentoxi,
n-hexoxi, 1,2-dimetilbutoxi,
trifluorometoxi y similares.
El término "alquiltío" se refiere al grupo
R-S-, en el que R es tal como se define para
alcoxi.
El término "alquenilo" se refiere a un
monorradical de un grupo hidrocarburo insaturado ramificado o no
ramificado que tiene preferentemente de 2 a 20 átomos de carbono,
más preferentemente de 2 a 10 átomos de carbono, e incluso más
preferentemente 2 a 6 átomos de carbono y que tiene 1 a 6,
preferentemente 1, doble enlace (vinilo). Los grupos alquenilo
preferidos incluyen etenilo o vinil (-CH=CH_{2}),
1-propileno o alilo (-CH_{2}CH=CH_{2}),
isopropileno (-CH(CH_{3})=CH_{2}),
biciclo[2.2.1]hepteno y similares. En el caso en el
que el alquenilo está unido al nitrógeno, el doble enlace no puede
ser alfa con respecto al nitrógeno.
La expresión "alquenilo inferior" se
refiere a alquenilo tal como se definió anteriormente que tiene de 2
a 6 átomos de carbono.
La expresión "alquenilo sustituido" se
refiere a un grupo alquenilo tal como el definido anteriormente con
1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, y preferentemente 1, 2 ó 3
sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por
alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo,
acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo,
alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto,
tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío, heteroariltío,
heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi, heteroarilo,
aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo,
heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
SO_{2}-arilo y
SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitidos
de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar
además sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre
alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi,
halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y
-S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "alquinilo" se refiere a un
monorradical de un hidrocarburo insaturado, que tiene
preferentemente de 2 a 20 átomos de carbono, más preferentemente de
2 a 10 átomos de carbono e incluso más preferentemente 2 a 6 átomos
de carbono y que tiene por lo menos 1 y preferentemente de 1 a 6
puntos de instauración (triple enlace) de acetileno. Los grupos
alquinilo preferidos comprenden etenilo, (-CH\equivCH), propargilo
(o
prop-1-in-3-ilo,
-CH_{2}C\equivCH) y similares. En el caso en que el alquinilo
está unido al nitrógeno, el doble enlace no puede ser alfa con
respecto al nitrógeno.
La expresión "alquinilo sustituido" se
refiere a un grupo alquinilo tal como el definido anteriormente con
1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, y preferentemente 1, 2 ó 3
sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por
alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo,
acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo,
alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto,
tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío, heteroariltío,
heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi, heteroarilo,
aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo,
heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
SO_{2}-arilo y
SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitidos de
otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar
además sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de
entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi,
alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y
-S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "aminocarbonilo" se refiere al
grupo -C(O)NRR en el que cada R es independientemente
hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o en el que
ambos grupos R están unidos para formar un grupo heterocíclico (p.
ej., morfolino). A menos que esté limitado de otro modo por la
definición, todos los sustituyentes pueden estar además
opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
entre alquilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido,
ciano o -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
\newpage
El término "acilamino" se refiere al grupo
-NRC(O)R, en el que R es independientemente hidrógeno,
alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. Todos los
sustituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos por
alquilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano
o -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "aciloxi" se refiere a los
grupos -O(O)C-alquilo,
-O(O)C-cicloalquilo,
-O(O)C-arilo,
-O(O)C-heteroarilo y
-O(O)C-heterociclilo. A menos que esté
limitado de otro modo por la definición, todos los sustituyentes
pueden estar opcionalmente sustituidos además por alquilo, carboxi,
carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno,
CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o
-S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "arilo" se refiere a un grupo
carbocíclico aromático de 6 a 20 átomos de carbono que tiene un solo
anillo (p. ej., fenilo) o múltiples anillos (p. ej., bifenilo), o
múltiples anillos condensados (fusionados) (p. ej., naftilo o
antrilo). Los arilos preferidos comprenden fenilo, naftilo y
similares.
El término "arileno" se refiere a un
diradical o a un grupo arilo como se ha definido anteriormente. Este
término está ejemplificado por grupos tales como
1,4-fenileno, 1,3-fenileno,
1,2-fenileno, 1,4'-fenileno y
similares.
A menos que estén limitados de otra manera por
la definición del sustituyente arilo o arileno, dichos grupos arilo
o arileno pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 5
sustituyentes, preferentemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados
de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo,
alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi,
amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno,
hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío,
heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi,
heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi,
heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
SO_{2}-arilo y
SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitidos
de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar
además sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre
alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi,
halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y
-S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
-S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "ariloxi" se refiere al grupo
aril-O- en el que el grupo arilo es tal como se
definió anteriormente, e incluye grupos arilo opcionalmente
sustituidos tal como se definieron también anteriormente. El término
"ariltío" se refiere al grupo R-S-, en el que R
es como se definió para el arilo.
El término "amino" se refiere al grupo
-NH_{2}.
El término "amino sustituido" se refiere al
grupo -NRR en el que cada R se selecciona independientemente de
entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
arilo, heteroarilo y heterociclilo con la condición de que ambos
grupos R no sean hidrógeno, o un grupo -Y-Z, en el
que Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo,
cicloalquenilo o alquinilo. A menos que estén limitidos de otro modo
por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además
sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo,
carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno,
CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y
-S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "carboxialquilo" se refiere a
los grupos -C(O)O-alquilo,
-C(O)O-cicloalquilo, en los que
alquilo y cicloalquilo, pueden estar opcionalmente sustituidos tal
como se definen en la presente memoria.
El término "cicloalquilo" se refiere a los
grupos alquilo cíclicos de 3 a 20 átomos de carbono que tienen un
solo anillo cíclico o múltiples anillos condensados. Dichos grupos
cicloalquilo incluyen, a título de ejemplo, estructuras de un solo
anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclooctilo y similares, o estructura de múltiples anillos tales
como adamantilo y biciclo[2.2.1]heptano,
1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]heptano-2-il,
2,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]heptano-2-il,
o grupos alquil-cícliclos a los cuales se fusiona un
grupo arilo, por ejemplo indano y similares.
La expresión "cicloalquilo sustituido" se
refiere a un grupo cicloalquilo con 1 a 5 sustituyentes, y
preferentemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el
grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi,
cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino,
aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno,
hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío,
heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi,
heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi,
heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino,
nitro,
-SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitidos de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
-SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitidos de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "halógeno" o "halo" se
refiere a flúor, bromo, cloro y yodo.
El término "acilo" indica un grupo
-C(O)R, en el que R es hidrógeno, alquilo
opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido,
heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
El término "heteroarilo" se refiere a un
radical derivado de un grupo cíclico aromático (es decir, totalmente
insaturado) que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14
ó 15 átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de
entre oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de, por lo menos, un
anillo. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (p.
ej., piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (p. ej.,
indolizinilo, benzotiazolilo o benzotienilo). Ejemplos de
heteroarilos incluyen, pero no se limitan a,
[1,2,4]oxadiazol, [1,3,4]oxadiazol,
[1,2,4]tiadiazol, [1,3,4]tiadiazol, pirrol, imidazol,
pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina,
isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina,
quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina,
cinnolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina,
fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina,
fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, y similares así como
derivados de nitrógeno de N-óxido y N-alcoxi que
contienen compuestos heteroarilo, por ejemplo derivados de
piridina-N-óxido.
El término "heteroarileno" se refiere a un
radical de un grupo heteroarilo tal como se definió anteriormente.
Este término está ejemplificado por grupos tales como
2,5-imidazoleno, 3,5-[1,2,4]oxadiazoleno,
2,4-oxazoleno, 1,4-pirazoleno y
similares. Por ejemplo, 1,4-pirazoleno es:
en la que A representa el punto de
acoplamiento.
A menos que estén limitados de otra manera por
la definición del sustituyente heteroarilo, dichos grupos
heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5
sustituyentes, preferentemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados
de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo,
alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi,
amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno,
hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo (un éster de
alquilo), ariltío, heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío,
arilo, ariloxi, aralquilo, heteroarilo, aminosulfonilo,
aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi,
hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitidos de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
-SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitidos de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "heteroaralquilo" se refiere a
un grupo heteroarilo unido por enlace covalente a un grupo
alquileno, en el que heteroarilo y alquileno se definen en la
presente memoria. "Heteroaralquilo opcionalmente sustituido"
se refiere a un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido unido por
enlace covalente a un grupo alquileno opcionalmente sustituido.
Dichos grupos heteroaralquilo están ejemplificados por
3-piridilmetilo,
quinolin-8-iletilo,
4-metoxitiazol-2-ilpropilo
y similares.
El término "heteroariloxi" se refiere al
grupo heteroarilo-O-.
El término "heterociclilo" se refiere a un
grupo monorradical saturado o parcialmente insaturado que presenta
un único anillo o múltiples anillos condensados, que tiene de 1 a 40
átomos de carbono y de 1 a 10 heteroátomos, preferentemente 1, 2, 3
ó 4 heteroátomos, seleccionados de entre nitrógeno, azufre, fósforo
y/o oxígeno en el anillo. Los grupos heterocíclicos pueden tener un
solo anillo o múltiples anillos condensados e incluyen
tetrahidrofuranilo, morfolino, piperidinilo, piperazino,
dihidropiridino y similares.
A menos que estén limitados de otra manera por
la definición del sustituyente heterocíclico, dichos grupos
heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5, y
preferentemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el
grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi,
cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino,
aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno,
hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío,
heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi,
aralquilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino,
heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino,
alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo,
-SO-arilo, -SO-heteroarilo,
-SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y
SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitidos
de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar
además sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre
alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi,
halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y
-S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "tiol" se refiere al grupo
-SH.
La expresión "alquiltío sustituido" se
refiere al grupo -S-alquilo sustituido.
El término "heteroalquiltiol" se refiere al
grupo -S-heteroarilo en el que el grupo heteroarilo
es tal como se definió anteriormente, que incluye grupos
heteroarilo opcionalmente sustituidos tal como se definieron también
anteriormente.
El término "sulfóxido" se refiere al grupo
-S(O)R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo.
"Sulfóxido sustituido" se refiere al grupo
-S(O)R, en el que R es alquilo sustituido, arilo
sustituido o heteroarilo sustituido, tal como se definió
anteriormente.
El término "sulfona" se refiere al grupo
-S(O)2R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo.
"Sulfona sustituida" se refiere al grupo
-S(O)2R, en el que R es alquilo sustituido, arilo
sustituido o heteroarilo sustituido, tal como se definió
anteriormente.
El término "ceto" se refiere al grupo
-C(O)-. El término "tiocarbonilo" se refiere a un grupo
-C(S)-. El término "carboxi" se refiere a un grupo
-C(O)-OH.
Los términos "Opcional" u
"opcionalmente" significa que el caso o la circunstancia
descritos posteriormente puede o no ocurrir y que la descripción
incluye casos en los que dicho episodio o circunstancia ocurre y
casos en los que no.
La expresión "compuesto de Fórmula I y Fórmula
II" está destinada a abarcar los compuestos de la invención tal
como se dan a conocer, y las sales farmacéuticamente aceptables y
los ésteres farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
Además, los compuestos de la invención pueden poseer uno o más
centros asimétricos, y se pueden producir como una mezcla racémica
o como enantiómeros individuales o diastereoisómeros. El número de
estereoisómeros presentes en cualquier compuesto dado de Fórmula I
depende del número de centros asimétricos presentes (existen
2^{n} estereoisómeros posibles, en el que n es el número de
centros asimétricos). Los estereoisómeros individuales pueden
obtenerse resolviendo una mezcla racémica o no racémica de un
producto intermedio en alguna etapa apropiada de la síntesis o por
resolución del compuesto de Fórmula I por medios convencionales.
Los estereoisómeros individuales (incluyendo los enantiómeros
individuales y los diastereoisómeros) así como las mezclas
racémicas y no racémicas de estereoisómeros están comprendidos
dentro del alcance de la presente invención, todos los cuales se
pretende que estén representados por las estructuras de la presente
memoria a menos que se indique específicamente de otra manera.
Los "Isómeros" son diferentes compuestos
que presentan la misma fórmula molecular.
Los "Estereoisómeros" son isómeros que se
diferencian únicamente en el modo en que los átomos están dispuestos
en el espacio.
Los "Enantiómeros" son un par de
estereoisómeros que son imágenes no superponibles en el espejo uno
de otro. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla
"racémica". El término "(\pm)" se utiliza para designar
una mezcla racémica, cuando proceda.
Los "Diastereoisómeros" son los
estereoisómeros que presentan por lo menos dos átomos asimétricos,
pero que no son imágenes en el espejo entre sí.
La estereoquímica absoluta está especificada
según el sistema prelog R-S de
Canh-Ingold. Cuando el compuesto es un enantiómero
puro la estereoquímica de cada carbono quiral puede estar
especificada por R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración
absoluta es desconocida se denominan (+) o (-) dependiendo de la
dirección (dextro- o levógira) que hace girar el plano de la luz
polarizada a la longitud de onda de la línea D del sodio.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto de Fórmula I que
es suficiente para efectuar el tratamiento, tal como se define a
continuación, cuando se administra a un mamífero que necesita dicho
tratamiento. La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo
del paciente y del estado patológico que se está tratando, del peso
y de la edad del paciente, de la gravedad del estado patológico, de
la forma de administración y similares, los cuales pueden ser
determinados fácilmente por un experto ordinario en la materia.
El término "tratamiento" significa
cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, que
incluye:
- (i)
- prevenir la enfermedad, es decir, hacer que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad;
- (ii)
- inhibir la enfermedad, esto es, interrumpir el desarrollo de los síntomas clínicos; y/o
- (iii)
- aliviar la enfermedad, esto es, producir la regresión de los síntomas clínicos.
En muchos casos, los compuestos de la presente
invención son capaces de formar sales ácidas y/o básicas en virtud
de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a
éstos. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se
refiere a sales que conservan la eficacia biológica y las
propiedades de los compuestos de Fórmula I, y que no son
indeseables biológicamente o de otra manera. Las sales de adición de
base farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de
bases inorgánicas y orgánicas. Las sales procedentes de bases
inorgánicas, incluyen a título de ejemplo solamente, sales de
sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales
procedentes de bases orgánicas incluyen, pero no están limitadas a,
sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como
alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas
sustituidas, aminas di(alquil sustituidas), aminas
tri(alquil sustituidas), alquenilaminas, dialquenilaminas,
trialquenilaminas, alquenilaminas sustituidas, aminas
di(alquenil sustituidas), aminas tri(alquenil
sustituidas), cicloalquilaminas,
di(cicloalquil)aminas,
tri(cicloalquil)aminas, cicloalquilaminas sustituidas,
cicloalquilaminas disustituidas, cicloalquilaminas trisustituidas,
cicloalquenilaminas, di(cicloalquenil)aminas,
tri(cicloalquenil)aminas, cicloalquenilaminas
sustituidas, cicloalquenilaminas disustituidas, cicloalquenilaminas
trisustituidas, arilaminas, diarilaminas, triarilaminas,
heteroarilaminas, diheteroarilaminas, triheteroarilaminas, aminas
heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas,
mezclas de di- y tri-aminas en las que al menos dos
de los sustituyentes en la amina son diferentes y se seleccionan de
entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido,
alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo
sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo,
heteroarilo, heterocíclico y similares. También están incluidas las
aminas en las que dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno
de amino, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo.
Ejemplos específicos de aminas adecuadas
incluyen, a título de ejemplo únicamente, isopropilamina,
trimetilamina, dietilamina, tri(isopropil)amina,
tri(n-propil)amina, etanolamina,
2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina,
arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina,
betaína, etilendiamina, glucosamina,
N-alquilglucaminas, teobromina, purinas,
piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina
y similares.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables se pueden preparar a partir de ácidos inorgánicos y
orgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico,
ácido fosfórico y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos
incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido
pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido
metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido
p-toluen-sulfónico, ácido salicílico
y similares.
Tal como se utiliza en la presente memoria,
"excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye alguno y todos
los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes
antibacterianos y antimicóticos, agentes isotónicos y retardadores
de absorción y similares. La utilización de dichos medios y agentes
para las sustancias farmacéuticamente activas es bien conocida en
la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente
convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se
contempla su utilización en las composiciones terapéuticas. También
se pueden incorporarse a las composiciones ingredientes activos
complementarios.
\vskip1.000000\baselineskip
La denominación y numeración de los compuestos
de la invención se ilustra con un compuesto representativo de
Fórmula I en el que R^{1} es n-propilo, R^{2} es
n-propilo, R^{3} es hidrógeno, X es fenileno, Y es
-O-(CH_{2}) y Z es
5-(2-metoxifenil)-[1,2,4]-oxadiazol-3-il:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que se
denomina:
8-{4-[5-(2-metoxifenil)-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilmetoxi]-fenil}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
Las expresiones "disolvente", "disolvente
orgánico inerte" o "disolvente inerte" significan un
disolvente inerte en las condiciones de la reacción que están
descritas juntamente con éstos [incluyendo, por ejemplo, benceno,
tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano ("THF"),
dimetilformamida ("DMF"), cloroformo, cloruro de metileno (o
diclorometano), éter dietílico, metanol, piridina y similares]. A
menos que se especifique lo contrario, los disolventes utilizados
en las reacciones de la presente invención son disolventes orgánicos
inertes y las reacciones se realizan bajo un gas inerte,
preferentemente nitrógeno.
El término "c.s." significa la adición de
una cantidad suficiente para alcanzar una función indicada, p. ej.,
para llevar una solución al volumen deseado (es decir, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula I en la que R^{1} y
R^{2} son iguales, R^{3} es hidrógeno, e Y incluye un átomo de
oxígeno, azufre o nitrógeno se pueden preparar como se muestra en el
Esquema de Reacción I.
\newpage
Esquema de reacción
I
en la que Bz es bencilo, Boc es
t-butiloxicarbonilo y L es -O-, -S- o
-NH.
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Obsérvese que cuando R^{3} es hidrógeno, la
Fórmula I y la II son el mismo compuesto como consecuencia de la
tautomería.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto de fórmula (1), que está protegido
en la posición N-7, está disponible en el mercado, o
puede prepararse por medios bien conocidos en la técnica (véase,
por ejemplo, Synthetic Communications, 20(16),
2459-2467 (1990)). El compuesto de fórmula (1) se
hace reaccionar con por lo menos dos equivalentes de un compuesto
de fórmula R^{1}LG, donde LG es un grupo saliente, preferentemente
cloro, bromo o yodo, en presencia de una base fuerte, por ejemplo
hidruro sódico. La reacción se lleva a cabo en un disolvente polar,
por ejemplo DMF, inicialmente a una temperatura de aproximadamente
la temperatura ambiente, seguido de reacción a una temperatura
entre aproximadamente 30 y 100ºC, por ejemplo aproximadamente 70ºC,
durante aproximadamente 6 a 24 horas. Cuando la reacción es
prácticamente acabada, el producto de fórmula (2) se aísla por
medios convencionales, por ejemplo mediante eliminación del
disolvente a presión reducida, seguido de cromatografía del residuo
en gel de sílice.
Debe observarse que esta reacción sólo
proporciona compuestos de fórmula (2) en los que R^{1} y R^{2}
son iguales. Un procedimiento para preparar compuestos de fórmula
(2) en la que R^{1} y R^{2} son diferentes se presenta a
continuación en el Esquema de Reacción III.
Se requiere una síntesis diferente para la
preparación de compuestos de fórmula (2) en la que R^{1} y/o
R^{2} son grupos arilo o heteroarilo, y se presenta en el Esquema
de Reacción IV.
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Etapa
2
El compuesto de fórmula (2) se halogena a
continuación en la posición 8, para dar un compuesto de fórmula
(3), por reacción con un agente halogenante, por ejemplo
N-cloro-succinimida, para dar el
compuesto 8-cloro de fórmula (3). En general, el
compuesto de fórmula (2) se disuelve en un disolvente inerte, por
ejemplo tetrahidrofurano, y se añade
N-bromosuccinimida (o
N-clorosuccinimida). La reacción se lleva a cabo a
una temperatura entre aproximadamente 0 y 30ºC, por ejemplo a
temperatura ambiente, durante aproximadamente 1 a 10 horas, por
ejemplo aproximadamente 4 horas. Cuando la reacción está
prácticamente acabada, el producto de fórmula (3) se aísla por
medios convencionales y se recristaliza.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto de fórmula (3) se convierte a
continuación en un compuesto de fórmula (4) por reacción con un
derivado del ácido bórico sustituido de forma apropiada en presencia
de un complejo de paladio (0). La reacción se lleva a cabo en un
disolvente prótico inerte, por ejemplo tolueno/etanol, en presencia
de una solución acuosa de carbonato sódico y
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0), a
aproximadamente la temperatura de de reflujo durante
aproximadamente 24 horas. Cuando la reacción está prácticamente
acabada, se aísla el producto de fórmula (4) por medios
convencionales, por ejemplo eliminando el disolvente a presión
reducida, seguido de cromatografía del residuo en gel de sílice.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
- a)
- El grupo protector bencilo del compuesto de fórmula (4) se sustituye a continuación por Boc, para dar el compuesto de fórmula (5). En general, el compuesto de fórmula (4) se disuelve en un disolvente inerte, por ejemplo metanol, y se añade un catalizador de hidrogenación. La reacción se agita bajo una atmósfera de hidrógeno, a una temperatura entre aproximadamente 0 y 30ºC, por ejemplo alrededor de la temperatura, durante aproximadamente 8 a 24 horas, por ejemplo aproximadamente 18 horas. Cuando la reacción está prácticamente acabada, se elimina el catalizador por filtración y se aísla el producto por medios convencionales.
- b)
- El producto se disuelve a continuación en un disolvente inerte, por ejemplo metanol, al que se añadió un exceso de di-t-butildicarbonato y una base impedida, por ejemplo etildiisopropilamina. La mezcla se calienta a reflujo durante aproximadamente 8 a 24 horas, por ejemplo aproximadamente 18 horas. Cuando la reacción está prácticamente acabada, se elimina el catalizador por filtración y se aísla el compuesto de fórmula (5) por medios convencionales, por ejemplo eliminando el disolvente a presión reducida, seguido de cromatografía del residuo en gel de sílice.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
El compuesto de fórmula (5) se convierte a
continuación en un compuesto de Fórmula I por reacción con un
compuesto de fórmula Z-Y-LG, en la
que Z e Y son como se han definido anteriormente y LG es un grupo
saliente, preferentemente un halógeno, más preferentemente cloro
(el grupo protector BC se elimina simultáneamente). La reacción se
lleva a cabo en presencia de una base fuerte, por ejemplo hidruro
sódico, en un disolvente polar inerte, preferentemente DMF, a una
temperatura entre aproximadamente 0 y 30ºC, preferentemente
alrededor de la temperatura ambiente, durante aproximadamente 8 a
24 horas, preferentemente alrededor de 16 horas. El grupo protector
BOC se separa también en esta secuencia de reacción. Cuando la
reacción está prácticamente acabada, el producto de Fórmula I en el
que R^{3} es hidrógeno se aísla por medios convencionales, por
ejemplo por cromatografía en gel de sílice.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Un compuesto de Fórmula I en la que R^{3} es
hidrógeno puede convertirse en un compuesto de Fórmula I en la que
R^{3} no es hidrógeno por reacción con un compuesto de fórmula
R^{3}-LG, en la que LG es un grupo saliente,
preferentemente yodo o bromo. La reacción se lleva a cabo en
presencia de una base suave, por ejemplo carbonato potásico, en un
disolvente polar inerte, preferentemente DMF, a una temperatura
entre aproximadamente 30 y 100ºC, preferentemente alrededor de
70ºC, durante aproximadamente 8 a 24 horas, preferentemente
alrededor de 16 horas. Cuando la reacción está prácticamente
acabada, el producto de Fórmula I en el que R^{3} es distinto de
hidrógeno se aísla por medios convencionales, por ejemplo por
cromatografía en gel de sílice.
Alternativamente, el grupo protector bencilo de
fórmula (4) puede sustituirse por un grupo protector
trimetilsilil-etoximetilo (en lugar de un grupo
BOC), cuya eliminación ulterior puede realizarse en condiciones de
reacción más suaves. En general, el producto de la Etapa 4a se
disuelve en un disolvente inerte, preferentemente DMF anhidro (100
ml) y se hace reaccionar con cloruro de
trimetilsilil-etoximetilo en presencia de una base,
preferentemente carbonato potásico. La reacción se realiza a una
temperatura entre aproximadamente 50 y 90ºC, con preferencia
aproximadamente a 70ºC, durante aproximadamente 1 a 6 días, con
preferencia aproximadamente 72 horas. Cuando la reacción está
prácticamente acabada, el catalizador se elimina por filtración y se
aísla el producto por medios convencionales, preferentemente
cromatografía flash.
El producto se hace reaccionar a continuación
con Z-Y-LG, donde Z e Y son como se
ha definido anteriormente y LG es un grupo saliente, como se
muestra en la etapa 5 anteriormente. El grupo protector
trimetilsilil-etoximetilo se elimina del compuesto
intermedio resultante mediante el tratamiento con ácido en un
disolvente prótico, preferentemente ácido clorhídrico en etanol,
para dar un compuesto de Fórmula I.
Alternativamente, el grupo bencilo del material
de partida de fórmula (1) puede sustituirse por BOC antes de la
halogenación de la etapa 2. De esta manera, no hay necesidad de
cambiar el grupo protector de bencilo a BOC como se esbozó
anteriormente en la etapa 4.
Un procedimiento alternativo para preparar los
compuestos de Fórmula I en la que R^{3} es hidrógeno, Z es un
1,2,4-oxadiazol opcionalmente sustituido, y
preferentemente Y es oxígeno, se presenta en el Esquema de
Reacción
II.
II.
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Esquema de reacción
II
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto de fórmula (6) se prepara de manera
similar a la mostrada anteriormente para el compuesto (4). Se
desprotege por tratamiento con hidrógeno en presencia de un
catalizador, preferentemente Pd sobre carbono. El compuesto hidroxi
producido de este modo se hace reaccionar con cloruro de
terc-butildimetilsililo en presencia de imidazol
para dar el derivado de terc-butildimetilsililoxi.
Este compuesto se hace reaccionar con hidruro sódico, y el anión
producido de este modo se hace reaccionar con cloruro de
benciloximetilo para proporcionar un compuesto que está protegido
en la posición N-7 por benciloximetilo. El grupo
protector terc-butildimetilsililo se elimina a
continuación por los medios habituales, por ejemplo tratamiento con
fluoruro de tetrabutilamonio y el compuesto hidroxi resultante se
hace reaccionar con yodoacetonitrilo o cloroacetonitrilo, en
presencia de una base fuerte, por ejemplo
t-butóxido de potasio. La reacción se lleva a cabo
en un disolvente inerte, preferentemente tetrahidrofurano a
aproximadamente la temperatura ambiente, durante aproximadamente 6 a
24 horas. Cuando la reacción está prácticamente acabada, el
producto de fórmula (7) se aísla por medios convencionales, por
ejemplo por eliminación del disolvente a presión reducida, seguida
de cromatografía de residuo sobre gel de sílice.
\newpage
Etapa
2
El compuesto de fórmula (7) se hace reaccionar a
continuación con hidrocloruro de hidroxilamina. En general, el
compuesto de fórmula (7) se disuelve en un disolvente inerte, por
ejemplo etanol, y se añade hidrocloruro de hidroxilamina, junto con
una cantidad equivalente de una base fuerte, por ejemplo etóxido
sódico. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre
aproximadamente 0 y 30ºC, por ejemplo alrededor de la temperatura
ambiente, durante aproximadamente 6 a 24 horas. Cuando la reacción
está prácticamente acabada, el producto de Fórmula (8) se aísla por
medios convencionales, por ejemplo por eliminación del disolvente a
presión reducida, seguida de cromatografía del residuo en gel de
sílice.
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Etapa
3
El compuesto de fórmula (8) se cicla a
continuación a un 1,2,4-oxadiazol opcionalmente
sustituido de Fórmula I mediante reacción con un cloruro ácido
sustituido de forma apropiada de fórmula RC(O)Cl, en
la que R representa una sustitución opcional que conduce a una
sustitución en 5 en el anillo de oxadiazol. En general, el compuesto
de fórmula (8) se disuelve en un disolvente inerte, por ejemplo
dioxano, y se añaden carbonato potásico y cloruro ácido. La mezcla
se deja reaccionar durante aproximadamente 10 minutos a una
temperatura entre aproximadamente 0 y 30ºC, preferentemente
alrededor de la temperatura ambiente. Cuando la reacción está
prácticamente acabada, el producto intermedio se aísla
convencionalmente, y se disuelve en un disolvente inerte de alto
punto de ebullición, por ejemplo xileno. La mezcla se hace
reaccionar durante aproximadamente 6 a 24 horas, a una temperatura
entre aproximadamente 100 y 160ºC, preferentemente alrededor de
145ºC. El producto de Fórmula I se aísla por medios convencionales,
por ejemplo por eliminación del disolvente a presión reducida,
seguido de cromatografía del residuo en gel de sílice.
Un procedimiento para preparar compuestos de
Fórmula I en la que R^{1} y R^{2} no son iguales se presenta en
el Esquema de Reacción III.
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Esquema de reacción
III
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\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{1} y R^{2} son
como se han definido anteriormente, Bz es bencilo y Hal es cloro,
bromo o
yodo.
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En general, el procedimiento se lleva a cabo
como se describe en Synthetic Communications, 20(16),
2459-2467 (1990). El esquema de reacción se
aprovecha del hecho de que las xantinas se conoce bien que
reaccionar con agentes alquilantes en el orden N3 > N7 > N1.
Con N7 protegido, como en el compuesto de fórmula (1), la reacción
con un compuesto de fórmula R^{2}LG, donde LG es un grupo
saliente, preferentemente cloro, bromo o yodo, con un ligero de
exceso de R^{2}LG de la misma manera que la mostrada anteriormente
para la preparación de un compuesto de fórmula (2) proporciona el
compuesto de fórmula (9). La reacción adicional de (9) con un
compuesto de R^{1}LG proporciona el compuesto de fórmula (10) en
la que R^{1} y R^{2} son diferentes.
Un procedimiento para preparar compuestos de
fórmula (2) en la que R^{2} es hidrógeno o alquilo y R^{1} es
arilo o heteroarilo se presenta en el Esquema de Reacción IV.
\newpage
Esquema de reacción
IV
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (2) en los que R^{1}
es arilo o heteroarilo pueden prepararse como se describe en
Synthesis, 1995, págs. 855-858. En general,
un compuesto de fórmula (11), se prepara por medios bien conocidos
en la técnica, se hace reaccionar con isocianato sustituido de
manera apropiada de fórmula R^{1}NCO para proporcionar un
compuesto de fórmula (12), que se cicla en condiciones básicas, por
ejemplo tratamiento con etóxido sódico, para proporcionar un
compuesto de fórmula (2) en el que R^{1} es arilo o heteroarilo y
R^{2} es hidrógeno. Este método puede utilizarse también para
proporcionar compuestos en los que R^{1} es alquilo, etc.
El compuesto de fórmula (2) en el que R^{2} es
hidrógeno puede hacerse reaccionar más a continuación con un haluro
de alquilo de fórmula R^{2}Hal de la misma manera que la mostrada
en el Esquema de Reacción I para proporcionar un compuesto de
fórmula (2) en la que R^{1} es arilo o heteroarilo y R^{2} es
alquilo.
Los compuestos de fórmula (2) en los que R^{1}
y R^{2} son ambos arilo o heteroarilo se preparan como se muestra
en Chem. Ber., GE; 111; 1978; 982-995.
En el Esquema de Reacción V se presenta un
procedimiento para preparar compuestos de Fórmula I en la que
R^{3} no es hidrógeno.
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Esquema de reacción
V
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\vskip1.000000\baselineskip
El grupo protector bencilo del compuesto de
fórmula (2) se elimina por hidrogenación como se describe en el
Esquema de Reacción I, etapa 4. El compuesto resultante se hace
reaccionar a continuación con un compuesto de fórmula R^{3}LG,
donde LG es un grupo saliente, preferentemente cloro, bromo o yodo,
en presencia de una base, por ejemplo carbonato potásico. La
reacción se lleva a cabo en un disolvente polar, por ejemplo DMF,
inicialmente a una temperatura de alrededor de la temperatura
ambiente, seguido de reacción a una temperatura de alrededor de 30
a 100ºC, por ejemplo alrededor de 70ºC, durante aproximadamente 6 a
24 horas. Cuando la reacción está prácticamente acabada, el
producto de fórmula (13) se aísla por medios convencionales, por
ejemplo por eliminación del disolvente a presión reducida, seguido
de cromatografía del residuo sobre gel de sílice.
La reacción se describe con más detalle en J.
Med. Chem., 1999, 42, 2527-2534.
Un procedimiento alternativo para preparar
compuestos de Fórmula I se presenta en el Esquema de Reacción VI. El
acoplamiento del derivado 8-cloro de fórmula (14)
con un compuesto de fórmula
(HO)_{2}B-X-Y-Z
es un procedimiento conveniente para proporcionar compuestos de
Fórmula I sin un heteroátomo en la cadena.
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Esquema de reacción
VI
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\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de un compuesto de Fórmula II se
realiza de la misma manera que la mostrada anteriormente en los
Esquemas de Reacción I, II y III, partiendo de un compuesto de
fórmula (18), cuya preparación se muestra en el Esquema de Reacción
VII.
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Esquema de reacción
VII
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En la patente US nº 5.631.260, cuya exposición
completa se incorpora de este modo como referencia se dan a conocer
secuencias de reacción similares.
Debe señalarse que si se utiliza RCO_{2}H (o
RCOCl) en lugar de ácido fórmico, resultará un compuesto de fórmula
(18) que está sustituido en la posición 8 por R. De este modo, si
RCO_{2}H es equivalente a ZYXCO_{2}H (compuesto de fórmula
(22)), puede llevarse a cabo una síntesis alternativa de un
compuesto de Fórmula II, como se muestra en el Esquema de Reacción
VIII.
\newpage
Esquema de reacción
VIII
Debe indicarse que si R^{3} es hidrógeno, se
produce un compuesto de Fórmula I o II.
El compuesto de fórmula (19) está disponible en
el mercado, o se prepara por medios bien conocidos en la técnica.
Se convierte en un compuesto de Fórmula II (o un compuesto de
Fórmula I cuando R^{3} es hidrógeno) como se describe en la
patente US nº 5.446.046, cuya exposición completa está incorporada
de este modo como referencia.
El compuesto de fórmula (21) en el que R^{3}
es hidrógeno puede adquirirse en un suministrador comercial, por
ejemplo
5,6-diamino-1,3-dipropiluracilo,
o prepararse por medios bien conocidos en la técnica.
Una reacción similar puede realizarse partiendo
de derivado nitroso amino de fórmula (24).
La reducción del compuesto de fórmula (24) con
catalizador de hidrógeno/óxido de platino proporciona el compuesto
diamino (21) correspondiente en el que R^{3} es hidrógeno.
Alternativamente, el compuesto de fórmula (24) puede sustituirse en
primer lugar con R^{3} como se describe en el Esquema de Reacción
VII anterior, para proporcionar el compuesto diamino
correspondiente de fórmula (21) en la que R^{3} es distinto de
hidrógeno.
Alternativamente un compuesto de fórmula (24) en
la que R^{2} es hidrógeno y R^{1} es distinto de hidrógeno
puede convertirse en un compuesto de Fórmula I en la que R^{2} es
hidrógeno y R^{1} es distinto de hidrógeno como se muestra en el
Esquema de Reacción IX.
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Esquema de reacción
IX
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Etapa
1
El compuesto 6-aminouracilo
disponible en el mercado se silila en primer lugar, por ejemplo por
reacción con hexametildisilazano como disolvente en presencia de un
catalizador, por ejemplo sulfato amónico. La reacción se lleva a
cabo a aproximadamente la temperatura de reflujo, durante
aproximadamente 1 a 10 horas. Cuando la reacción está prácticamente
acabada, el compuesto sililado producido de este modo se aísla
convencionalmente, y a continuación se hace reaccionar con un
compuesto de fórmula R^{1}Hal, en la que R^{1} es como se ha
definido anteriormente distinto de hidrógeno, preferentemente en
ausencia de un disolvente. La reacción se realiza a aproximadamente
la temperatura de reflujo, durante alrededor de 12 horas a 7 días.
Cuando la reacción está prácticamente acabada, el producto de
fórmula (23) se aísla por medios convencionales.
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Etapa
2
El compuesto de fórmula (23) se disuelve a
continuación en un ácido acuoso, por ejemplo ácido acético acuoso y
se hace reaccionar con nitrito sódico. La reacción se lleva a cabo a
una temperatura entre aproximadamente 20 y 50ºC, preferentemente
alrededor de 30ºC, durante aproximadamente 30 minutos. Cuando la
reacción está prácticamente acabada, el producto de fórmula (24) se
aísla por medios convencionales, por ejemplo por filtración.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto de fórmula (24) se reduce a
continuación a un derivado diamino. En general, el compuesto de
fórmula (24) se disuelve en amoniaco acuoso y a continuación se
añade un agente reductor, por ejemplo hidrosulfito sódico. La
reacción se realiza a una temperatura de aproximadamente 70ºC.
Cuando la reacción está prácticamente acabada, se aísla el producto
de fórmula (25) convencionalmente, por ejemplo por filtración de la
mezcla de reacción enfriada.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
El compuesto de fórmula (25) se hace reaccionar
a continuación con un ácido carboxílico de fórmula
Z-Y-X-CO_{2}H en
presencia de una carbodiimida, por ejemplo hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
La reacción se realiza a una temperatura entre aproximadamente 20 y
30ºC, durante aproximadamente 12 a 48 horas. Se aísla el producto
convencionalmente, por ejemplo por filtración, y se hace reaccionar
con hexametildisilazano en exceso en presencia de sulfato amónico,
durante aproximadamente 2 días a reflujo. Cuando la reacción está
prácticamente acabada, se aísla el producto de fórmula I
convencionalmente, por ejemplo por filtración de la mezcla de
reacción enfriada.
Un ejemplo específico de la preparación mostrada
en el Esquema de Reacción IX, en el que X es
1,4-pirazoleno opcionalmente sustituido, se muestra
en el Esquema de Reacción X.
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Esquema de reacción
X
en el que SEM es
2,2-(trimetilsilil)etoximetilo halo es cloro, bromo o yodo.
Debe observarse que el compuesto de fórmula (26) corresponde a un
compuesto de Fórmula I en la que R^{2} y R^{3} son hidrógeno, X
es 1-pirazol-4-ilo,
Y es metileno y Z es fenilo. Esta reacción se describe con más
detalle en los siguientes
ejemplos.
El mismo esquema de reacción puede utilizarse
para la preparación de un compuesto de Fórmula I en el que las
posiciones 1 y 3 están sustituidas (es decir, R^{1} y R^{2} no
son hidrógeno), partiendo de un compuesto de fórmula (21) en el que
R^{3} es hidrógeno y haciendo reaccionar con el compuesto de
fórmula (22) como anteriormente.
Un ejemplo de una síntesis de un compuesto de
fórmula (22) se muestra en el Esquema de Reacción XI:
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Esquema de reacción
XI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por ejemplo, si
Z-Y-Br representa el bromuro de
3-fenilpropilo, entonces el producto (22) es el
ácido
1-(3-fenilpropil)pirazol-4-carboxílico.
Si Z-Y-Br representa el bromuro de
(1-oxipiridin-3-il)metilo,
entonces el producto (22) es el ácido
1-(1-oxipiridin-3-ilmetil)pirazol-4-carboxílico.
La reacción se lleva a cabo como se muestra en el Ejemplo 9.
El producto pirazol de fórmula (22) se hace
reaccionar a continuación con un compuesto de fórmula (21) o (25)
como se describió anteriormente en el Ejemplo 9, para proporcionar
un compuesto de Fórmula II (y Fórmula I si R^{3} es hidrógeno).
Por ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de un compuesto de Fórmula I en
la que R^{1} es hidrógeno y R^{2} es distinto de hidrógeno a
partir de un compuesto de fórmula (24) se muestra en el Esquema de
Reacción XII.
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Esquema de reacción
XII
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\newpage
Etapa
1
El compuesto de fórmula (30) está disponible en
el mercado o se prepara por medios bien conocidos en la técnica. Se
hace reaccionar con cianoacetato de etilo en un disolvente prótico,
por ejemplo etanol, en presencia de una base fuerte, por ejemplo
etóxido sódico. La reacción se realiza a aproximadamente la
temperatura de reflujo, durante aproximadamente 4 a aproximadamente
24 horas. Cuando la reacción está prácticamente acabada, el
compuesto de fórmula (31) producido de este modo se aísla por medios
convencionales.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto de fórmula (31) se mezcla a
continuación con nitrito sódico en un disolvente acuoso, por ejemplo
dimetilformamida y agua y se hace reaccionar con un ácido fuerte,
por ejemplo ácido clorhídrico, para producir el compuesto nitroso
de fórmula (24). La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre
aproximadamente 50ºC y aproximadamente 100ºC, durante
aproximadamente 1 hora. Cuando la reacción está prácticamente
acabada, el producto de fórmula (24) se aísla por medios
convencionales.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto de fórmula (24) se reduce a
continuación a un derivado diamino. En general, el compuesto de
fórmula (24) se disuelve en amoniaco acuoso, y a continuación se
añade un agente reductor, por ejemplo hidrosulfito sódico. La
reacción se realiza a una temperatura de aproximadamente 70ºC.
Cuando la reacción está prácticamente acabada, el producto de
fórmula (21) se aísla por medios convencionales, por ejemplo
mediante filtración de la mezcla de reacción enfriada.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
El compuesto de fórmula (21) se hace reaccionar
a continuación con un ácido carboxílico de fórmula
Z-Y-X-CO_{2}H de
la misma manera que la descrita para el Esquema de Reacción IX,
etapa 4, para producir un compuesto de Fórmula I.
El compuesto de fórmula (31) puede utilizarse en
una síntesis alternativa para preparar un compuesto de Fórmula I en
la que R^{1} es hidrógeno y R^{2} es distinto de hidrógeno, o
tanto R^{1} como R^{2} son distintos de hidrógeno y son iguales
o diferentes, como se muestra en el Esquema de Reacción XIII.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
XIII
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapas 1 y
2
El compuesto de fórmula (31), preparado como se
mostró anteriormente, se hace reaccionar con el dimetilacetal de
N,N-dimetilformamida en un disolvente polar, por
ejemplo N,N-dimetilformamida. La reacción se lleva a
cabo a aproximadamente 40ºC, durante alrededor de 1 hora. Cuando la
reacción está prácticamente acabada, el compuesto de fórmula (32)
producido de este modo se hace reaccionar con un compuesto de
fórmula R^{1}Hal, en la que Hal es cloro, bromo o yodo, en
presencia de una base, por ejemplo carbonato potásico. La reacción
se lleva a cabo a aproximadamente 80ºC, durante aproximadamente 4 a
24 horas. Cuando la reacción es prácticamente acabada, el producto
de fórmula (33) se aísla por medios convencionales, por ejemplo por
evaporación de los disolventes a presión reducida y el residuo se
utiliza en la siguiente reacción sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto de fórmula (33) se hace reaccionar
con amoniaco acuoso en un disolvente polar, por ejemplo en
suspensión en metanol. La reacción se realiza alrededor de la
temperatura ambiente, durante aproximadamente 1 a 3 días. Cuando la
reacción está prácticamente acabada, el producto de fórmula (34) se
aísla por medios convencionales, por ejemplo por evaporación de los
disolventes a presión reducida, y disgregando el residuo con
agua.
El compuesto de fórmula (34) se convierte a
continuación en un compuesto de Fórmula I de la misma manera que se
mostró anteriormente para la preparación del compuesto de fórmula
(23) en el Esquema de Reacción IX.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar según las últimas etapas siguientes:
1. Poner en contacto un compuesto de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2} y X son
como se definen en el Sumario de la Invención, L es -O-, -S- o -NH-
y Boc es
t-butiloxicarbonilo;
con un compuesto de fórmula
Z-Y-LG, en la que Z e Y son como se
definen en el Sumario de la Invención y LG es un grupo saliente.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Poner en contacto un compuesto de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2} y X, Y y
Z son como se definen en el Sumario de la
Invención,
con un compuesto de fórmula
R^{3}-LG,, en la que R^{3} es como se define en
el Sumario de la Invención, y LG es un grupo saliente.
\newpage
3. Poner en contacto un compuesto de
fórmula:
en la que R^{1}, R^{2} y X son
como se definen en el Sumario de la
Invención,
con un cloruro ácido de fórmula
RC(O)Cl, en la que R representa una sustitución
opcional que conduce a una sustitución en el anillo de
oxadiazol;
para proporcionar un compuesto de Fórmula I en
la que Y es metilenoxi y Z es 1,2,4-oxadiazol
opcionalmente sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Poner en contacto un compuesto de
fórmula:
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son como se definen en el Sumario de la
Invención;
con un cloruro ácido de fórmula
(OH)_{2}B-X-Y-Z,
en la que X, Y y Z son como se definen en el Sumario de la
Invención.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Poner en contacto un compuesto de
fórmula:
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son como se definen en el Sumario de la
Invención;
con un cloruro ácido de fórmula ZYXCO_{2}H
(compuesto de fórmula (22)), en la que X, Y y Z son como se definen
en el Sumario de la Invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmulas I y II son eficaces
para el tratamiento de enfermedades que responden a la
administración de antagonistas del receptor A_{2B} de adenosina.
Dichas enfermedades comprenden, pero no se limitan a, por lo menos
una de entre diarrea, aterosclerosis, restenosis, diabetes, en
particular diabetes tipo II, degeneración macular, retinopatía
diabética, cáncer, demencia senil, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, traumatismo cerebral y reacciones de
hipersensibilidad de tipo I, incluyendo asma, eczema atópico y
fiebre del heno.
La experimentación de la actividad se realiza
tal como se describe en las patentes y las solicitudes de patente
citadas anteriormente y en los ejemplos a continuación, y mediante
los procedimientos evidentes para un experto en la materia.
Los compuestos de Fórmula I se administran
normalmente en forma de composiciones farmacéuticas. La presente
invención proporciona por lo tanto composiciones farmacéuticas que
contienen, como ingrediente activo, uno o más compuestos de Fórmula
I, o una sal o éster farmacéuticamente aceptables de la misma, y uno
o más excipientes, vehículos farmacéuticamente aceptables
incluyendo los diluyentes y cargas sólidos inertes, diluyentes,
incluyendo la solución acuosa esterilizada y varios disolventes
orgánicos, potenciadores de permeación, solubilizantes y
adyuvantes. Los compuestos de Fórmula I se pueden administrar solos
o en combinación con otros agentes terapéuticos. Dichas
composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica
farmacéutica (véase, p. ej., Remington's Pharmaceutical Sciences,
Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17ª ed. (1985) y "Modern
Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 3ª ed. (G.S. Banker y C.T.
Rhodes, eds.).
Los compuestos de Fórmula I se pueden
administrar ya sea en una sola o múltiples dosis por cualquiera de
los modos de administración aceptados de agentes que presentan
utilidades similares, por ejemplo como los descritos en las
patentes y solicitudes de patentes incorporadas como referencia,
incluyendo las vías rectal, bucal, intranasal y transdérmica, por
inyección intraarterial, por vía intravenosa, intraperitoneal,
parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica, como inhalador
o mediante un dispositivo impregnado o recubierto tal como, por
ejemplo, una endoprótesis o un polímero cilíndrico insertado en la
arteria.
Un modo de administración es el parenteral,
particularmente por inyección. Las formas en las que las nuevas
composiciones de la presente invención se pueden incorporar para su
administración por inyección incluyen suspensiones acuosas o en
aceite o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de
semillas de algodón o aceite de cacahuete, así como elixires,
manitol, dextrosa o una solución acuosa esterilizada y vehículos
farmacéuticos similares. Las soluciones acuosas en solución salina
se utilizan también convencionalmente para inyectables, pero son
menos preferidas en el contexto de la presente invención. Se pueden
emplear asimismo etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol
líquido y similares (y mezclas adecuadas de los mismos), derivados
de ciclodextrina y aceites vegetales. Se puede mantener la fluidez
apropiada, por ejemplo, mediante la utilización de un
recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del
tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y mediante
la utilización de tensioactivos. La prevención de la acción de
microorganismos puede llevarse a cabo mediante varios agentes
antibacterianos y antimicóticos, por ejemplo, parabenos,
clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares.
Las soluciones inyectables esterilizadas se
preparan incorporando el compuesto de Fórmula I en la cantidad
requerida en el disolvente apropiado con varios otros ingredientes
como se enumeró anteriormente, tal como se requiere, seguido de
esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se
preparan incorporando varios ingredientes activos esterilizados en
un vehículo esterilizado que contiene el medio básico de dispersión
y los demás ingredientes requeridos entre los enumerados
anteriormente. En el caso de los polvos esterilizados para la
preparación de soluciones inyectables esterilizadas, los métodos de
preparación preferidos son las técnicas de secado al vacío y de
liofilización que proporcionan un polvo del ingrediente activo más
cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una solución
filtrada esterilizada previamente de éste.
La administración oral es otra vía de
administración de los compuestos de Fórmula I. La administración
puede ser mediante cápsulas o comprimidos entéricos recubiertos o
similares. En la preparación las composiciones farmacéuticas que
comprenden por lo menos un compuesto de Fórmula I, el ingrediente
activo se diluye normalmente mediante un excipiente y/o se confina
dentro de dicho vehículo que puede estar en forma de cápsula,
bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve de
diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido (como
anteriormente), que actúa como vehículo, excipiente o medio para el
ingrediente activo. De esta manera, las composiciones pueden estar
en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, bolsitas,
sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes,
aerosoles (en forma sólida o en un medio líquido), pomadas que
contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto activo,
cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones inyectables
esterilizadas y polvos esterilizados envasados.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados
comprenden lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol,
almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos,
tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina,
polivinilpirrolidona, celulosa, agua esterilizada, jarabe y
metilcelulosa. Las formulaciones pueden comprender además: agentes
lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite
mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de
suspensión; agentes conservantes tales como benzoato de metilo y
polipropilhidroxi-benzoatos; agentes edulcorantes y
agentes potenciadores de sabor.
Las composiciones de la invención se pueden
formular con el fin de proporcionar una liberación rápida, mantenida
o retardada del ingrediente activo tras la administración al
paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica. Los
sistemas de administración de fármacos de liberación controlada para
administración oral comprenden sistemas con bomba osmótica y
sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos de
polímero o formulaciones con matriz de
fármaco-polímero. Ejemplos de sistemas de liberación
controlada se proporcionan en las patentes US nº 3.845.770; nº
4.326.525; nº 4.902.514 y nº 5.616.345. Otra formulación emplea
dispositivos de administración transdérmica ("parches").
Dichos parches transdérmicos se pueden utilizar para proporcionar
una infusión continua o discontinua de los compuestos de la
presente invención en cantidades controladas. La construcción y
utilización de parches transdérmicos para la administración de
agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Véase, p.
ej., las patentes US nº 5.023.252, nº 4.992.445 y nº 5.001.139.
Dichos parches pueden prepararse para administración continua,
pulsátil o bajo demanda de los agentes farmacéuticos.
Las composiciones se formulan preferentemente en
una forma de dosificación unitaria. La expresión "formas de
dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente
individuales adecuadas como dosis unitarias para pacientes humanos
y otros mamíferos, que contienen cada unidad una cantidad
predeterminada de material activo calculado para producir el efecto
terapéutico deseado, junto con un excipiente farmacéuticamente
adecuado (por ejemplo, un comprimido, cápsula o ampolla). Los
compuestos de Fórmula I son eficaces en un amplio intervalo de
dosificación y generalmente se administran en una cantidad
farmacéuticamente eficaz. Para la administración oral, cada unidad
de dosificación contiene preferentemente de 10 mg a 2 g de un
compuesto de Fórmula I, más preferentemente de 10 a 700 mg y para
administración parenteral, preferentemente de 10 a 700 mg de un
compuesto de Fórmula I, con más preferencia aproximadamente de 50 a
200 mg. Debe entenderse, sin embargo, que la cantidad del compuesto
de Fórmula I administrada de hecho será determinada por un médico, a
la luz de las circunstancias pertinentes, incluyendo la enfermedad
que debe tratarse, la vía de administración seleccionada, el
compuesto real administrado y su actividad relativa, la edad, peso
y respuesta de cada paciente, la gravedad de los síntomas del
paciente y similares.
Para la preparación de composiciones sólidas
tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla
con un excipiente para formar una composición sólida de
preformulación que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de
la presente invención. Al referirse a estas composiciones de
preformulación como homogéneas, significa que el ingrediente activo
está dispersado uniformemente en toda la composición de modo que la
composición se puede subdividir fácilmente en formas de
dosificación unitaria igualmente eficaces tales como comprimidos,
píldoras y cápsulas.
Los comprimidos o píldoras de la presente
invención pueden estar recubiertas o si no compuestos para
proporcionar una forma de dosificación que proporciona la ventaja
de la acción prolongada, o para protegerla de las condiciones
ácidas del estómago. Por ejemplo, el comprimido o píldora pueden
comprender un componente de dosificación interna y de dosificación
externa, estando este último en forma de una envoltura sobre la
anterior. Los dos componentes pueden estar separados por una capa
entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y
permite al componente interno pasar íntegro al duodeno o retardar la
liberación. Se puede utilizar una variedad de materiales para
dichas capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos
materiales un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos
poliméricos con dichos materiales como goma laca, alcohol cetílico y
acetato de celulosa.
Las composiciones para inhalación o insuflación
incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u
orgánicos farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos y
polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener
excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados tal como los
descritos supra. Preferentemente las composiciones se
administran por vía oral o respiratoria nasal para su efecto local o
general. Las composiciones en disolventes con preferencia
farmacéuticamente aceptables se pueden nebulizar mediante la
utilización de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden
inhalarse directamente del dispositivo de nebulización o el
dispositivo de nebulización puede estar unido a una tienda con
máscara facial o a una máquina de respiración de presión positiva
intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo se
pueden administrar, preferentemente por vía oral o nasal, desde los
dispositivos que administran la formulación de manera apropiada.
Los ejemplos siguientes se incluyen para
demostrar las formas de realización preferidas de la invención. Los
expertos ordinarios en la materia deberían valorar que las técnicas
dadas a conocer en los ejemplos que siguen representan las técnicas
descubiertas por el inventor que funcionan bien en la puesta en
práctica de la invención, y de este modo se puede considerar que
constituyen modos preferidos para su puesta en práctica. Sin
embargo, los expertos ordinarios en la materia deberían valorar, a
la luz de la presente exposición, que pueden realizarse muchos
cambios en las formas de realización específicas que se dan a
conocer y obtienen todavía un resultado parecido o similar sin
apartarse del espíritu y alcance de la invención. Los compuestos no
comprendidos en las reivindicaciones se presentan la título
comparativo solamente.
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A una solución de
7-bencil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona
(6,4 g, 26,4 mmoles), el compuesto de fórmula (1), en
N,N-dimetilformamida (200 ml) a temperatura ambiente
se añadió hidruro sódico (2,6 g, 66 mmoles). La mezcla se agitó
durante 20 minutos, a continuación se añadió yodopropano (6,5 ml, 66
mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se
calentó a continuación la mezcla a 70ºC y se agitó durante la noche.
Se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió en
diclorometano y se pasó a través de un tapón de gel de sílice,
lavando con hexano/acetato de etilo 1:1. Se eliminó el disolvente a
presión reducida, proporcionando
7-bencil-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona
en bruto (8,5 g, 98% de rendimiento), que se utilizó en la reacción
siguiente sin purificación adicional.
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Del mismo modo, siguiendo el procedimiento de 1A
anterior, pero sustituyendo yodopropano por otros haluros, se
preparan los siguientes compuesto de fórmula (3):
7-bencil-1,3-dimetil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
7-bencil-1,3-dietil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
7-bencil-1,3-di(metoxietil)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
7-bencil-1,3-di-n-butil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
7-bencil-1,3-diisobutil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3,7-tribencil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
7-bencil-1,3-di(feniletil)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
7-bencil-1,3-diciclobutil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
7-bencil-1,3-di(pirid-4-ilmetil)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
7-bencil-1,3-di(furan-3-ilmetil)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
7-bencil-1,3-di(4-metoxibencil)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
7-bencil-1,3-di(4-trifluorometilbencil)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
y
7-bencil-1,3-di(3-fluorobencil)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona.
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La
7-bencil-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona,
compuesto de fórmula (2), (2,0 g, 6,1 mmoles) y
N-clorosuccinimida (1,0 g, 7,4 mmoles) se combinaron
en 100 ml de tetrahidrofurano y se agitó a temperatura ambiente
durante 4 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el
residuo se disolvió en acetato de etilo. Se lavó la solución con
agua, a continuación salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio.
Se eliminó el disolvente al vacío, para proporcionar un compuesto de
fórmula (3) en la que R^{1} y R^{2} son ambos
n-propilo,
7-bencil-8-cloro-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona,
que se recristalizó en acetato de etilo/hexano (1:50).
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Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 2A
anterior, pero sustituyendo
7-bencil-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona
por otros compuestos de fórmula (2), se preparan los siguientes
compuestos de fórmula (3):
7-bencil-8-cloro-1,3-dimetil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
7-bencil-8-cloro-1,3-dietil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
7-bencil-8-cloro-1,3-di(metoxietil)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
7-bencil-8-cloro-1,3-di-n-butil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
7-bencil-8-cloro-1,3-diisobutil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-cloro-1,3,7-tribencil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
7-bencil-8-cloro-1,3-di(feniletil)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
7-bencil-8-cloro-1,3-diciclobutil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
7-bencil-8-cloro-1,3-di(pirid-4-ilmetil)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
7-bencil-8-cloro-1,3-di(furan-3-ilmetil)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
7-bencil-8-cloro-1,3-di(4-metoxibencil)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
7-bencil-8-cloro-1,3-di(4-trifluorometilbencil)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
y
7-bencil-8-cloro-1,3-di(3-fluorobencil)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona.
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Del mismo modo, siguiendo el procedimiento de 2A
anterior, pero sustituyendo
7-bencil-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona
por otros compuestos de fórmula (2), se prepara cualquier compuesto
de fórmula (3).
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La
7-bencil-8-cloro-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona,
compuesto de fórmula (3) en la que R^{1} y R^{2} son ambos
n-propilo (5,0 g, 14 mmoles) y el ácido
4-hidroxifenil-bórico (2,0 g, 14
mmoles) se disolvieron en 100 ml de una mezcla de tolueno/etanol
(4:1) y se agitó a reflujo durante 16 horas. Se eliminó el
disolvente a presión reducida, y se cromatografió el residuo sobre
una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:hexano
(1:4) para dar un compuesto que es similar a un compuesto de fórmula
(4) y en la que R^{1} y R^{2} son ambos
n-propilo, X es fenilo y L es -O-
(7-bencil-8-(4-hidroxifenil)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona)
como un sólido amarillo pálido.
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Del mismo modo, siguiendo el procedimiento de 3A
anterior, pero sustituyendo
7-bencil-8-cloro-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona
con otros compuestos de fórmula (3), se prepara cualquier compuesto
de fórmula (4).
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El compuesto que es similar a un compuesto de
fórmula (4) y en la que R^{1} y R^{2} son ambos
n-propilo, X es fenilo y L es
-O-(7-bencil-8-(4-hidroxifenil)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona)
(613 mg) se disolvió en metanol (50 ml), se añadió una cantidad
catalítica de hidróxido de paladio y la mezcla se agitó bajo
hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró la
mezcla, lavando el catalizador con metanol, y se evaporó el
disolvente del filtrado a presión reducida para proporcionar
8-(4-hidroxifenil)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina.
Este producto se disolvió en metanol,
di-terc-butildicarbonato (0,7 g, 3,2
mmoles) y se añadió
N,N-di-isopropiletilamina (1 ml) y
la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Se eliminó el
disolvente a presión reducida y se cromatografió el residuo en una
columna de gel de sílice, para dar un compuesto que es similar a un
compuesto de fórmula (5),
7-t-butoxicarbonil-8-(4-hidroxifenil)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona.
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Del mismo modo, siguiendo el procedimiento de 4A
anterior, pero sustituyendo
7-bencil-8-(4-hidroxifenil)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona
con compuestos de fórmula (4), se prepara cualquier compuesto de
Fórmula (5).
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Una mezcla de
7-t-butoxicarbonil-8-(4-hidroxifenil)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona,
un compuesto que es similar a un compuesto de fórmula (5) (50 mg,
0,117 mmoles),
3-clorometil-5-(4-metoxifenil)-1-[1,2,4]oxadiazol
(26 mg, 0,117 mmoles) e hidruro sódico (10 mg, 0,234 mmoles) en
N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura
ambiente durante 24 horas. El disolvente se eliminó a presión
reducida, y se purificó el residuo por cromatografía en capa fina
de preparación, para dar la
8-{4-[5-(4-metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona.
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Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 5A
anterior, pero sustituyendo la
7-t-butoxicarbonil-8-(4-hidroxifenil)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona
por compuestos de fórmula (5), y opcionalmente sustituyendo el
3-clorometil-5-(4-metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol
por otros compuestos de fórmula YZ, puede prepararse cualquier
compuesto de Fórmula I.
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- a)
- Una solución de 7-bencil-8-(4-benciloxifenil)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona (4,39 g, 8,17 mmoles) (preparada de manera análoga a la preparación del compuesto de fórmula (5)) en cloruro de metileno-metanol (1:1) (100 ml) se agitó bajo hidrógeno con una cantidad catalítica de Pd(OH)_{2} al 10%/C a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró el catalizador, se lavó con diclorometano/metanol y se evaporó el filtrado a presión reducida para dar un sólido, que se lavó con cloruro de metileno para proporcionar el producto puro, 8-(4-hidroxifenil)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona.
- b)
- Una mezcla de 8-(4-hidroxifenil)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona (2,2 g, 6,7 mmoles), cloruro de terc-butildimetilsililo (2,0 g, 13,4 mmoles) e imidazol (0,91 g, 13,4 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente, a continuación se calentó a reflujo durante 10 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y se disolvió el residuo en cloruro de metileno y se pasó a través de un tapón de gel de sílice, que se lavó a continuación con acetato de etilo. Se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar la 8-[(4-terc-butildimetilsililoxi)fenil]-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona.
- c)
- A una solución 8-[(4-terc-butildimetilsililoxi)fenil]-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona (13,7 g, 31 mmoles) en tetrahidrofurano (200 ml) se añadió hidruro sódico (1,6 g, 40 mmoles) y se agitó la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió a continuación cloruro de benciloximetilo (4,9 g, 31 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se eliminó a continuación el disolvente a presión reducida, y se disolvió el residuo en cloruro de metileno. Esta solución se lavó con salmuera, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, para dar la 7-benciloximetil-8-[(4-terc-butildimetilsililoxi)-fenil]-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona como un líquido.
- d)
- A una solución de 7-benciloximetil-8-[(4-terc-butildimetilsililoxi)-fenil]-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona (10,5 g, 18,7 mmoles) en tetrahidrofurano (200 ml) se añadió fluoruro de tetra(terc-butil)amonio (3 g) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El producto se pasó a través de un tapón de gel de sílice, que se lavó con acetato de etilo. Se evaporó el filtrado a presión reducida y se lavó el residuo con diclorometano, para dar 7-benciloximetil-8-(4-hidroxifenil)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona como un sólido blanco.
- e)
- A una solución de 7-benciloximetil-8-(4-hidroxifenil)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona (1 g, 2,2 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió t-butóxido de potasio (0,28 g, 2,4 mmoles) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación se añadió yodoacetonitrilo (0,38 g, 2,23 mmoles) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en acetato de etilo y se pasó a través de un tapón de gel de sílice, para proporcionar 7-benciloximetil-8-(4-cianometoxifenil)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona, un compuesto que es similar a un compuesto de fórmula (7).
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Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 6A
anterior, pero sustituyendo
7-benciloximetil-8-(4-cianometoxifenil)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona
por otros compuestos similares, se preparan los compuestos de
fórmula (7).
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Una solución de
7-benciloximetil-8-(4-cianometoxifenil)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona
(1,15 g, 2,36 mmoles) en etanol (50 ml) se agitó con etóxido sódico
(0,25 g, 3,54 mmoles) e hidrocloruro de hidroxilamina (0,15 g, 3,54
mmoles) a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el
disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en
diclorometano/metanol (50:1) y se pasó la solución a través de un
tapón de gel de sílice. Se evaporó el filtrado a presión reducida
para proporcionar
8-[4-(2-amino-2-(hidroxiimino)etoxi)fenil]-7-[(fenilmetoxi)metil]-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona.
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Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 7A
anterior, pero sustituyendo la
7-benciloximetil-8-(4-cianometoxifenil)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona
por otros compuestos similares, se preparan los compuestos de
fórmula (8).
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A una solución de
7-benciloximetil-8-[4-(amino(hidroxiimino)metoxi)fenil]-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona
(50 mg) en dioxano (3 ml) se añadió carbonato potásico (0,5 g),
seguido de cloruro de 2-clorobenzoílo. Se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos, a continuación se
filtraron los sólidos. Se evaporó el filtrado a presión reducida y
se disolvió el residuo en xileno. Se calentó la solución a 145ºC
durante la noche, a continuación se eliminó el disolvente a presión
reducida y se cromatografió el residuo en gel de sílice, eluyendo
con acetato de etilo para dar la
8-{4-[5-(2-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil)-1,3-dipropil-1,3-dihidropurina-2,6-diona.
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B. Del mismo modo, siguiendo el procedimiento
8A, pero sustituyendo la
7-benciloximetil-8-[4-(amino(hidroxiimino)metoxi)fenil]-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona
por otros compuestos de fórmula (8), y sustituyendo opcionalmente
RC(O)Cl por otros compuestos de fórmula
RC(O)Cl, se prepararon los compuestos de Fórmula I,
por ejemplo:
8-[1-(1-oxi-piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-1,3-dipropil-3,7-dihidropurina-2,6-diona.
1,3-dipropil-8-[1-(1-oxipirid-4-ilmetil)pirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
y
1,3-dipropil-8-[1-(1-oxipirid-3-ilmetil)pirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona.
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- a)
- A una solución de carboxilato de etil 4-pirazol (3,57 mmoles) en acetona (30 ml) se añadió carbonato potásico (35,7 mmoles) y 1-bromo-3-fenilpropano (3,57 mmoles). La suspensión se calentó a reflujo durante la noche, tras lo cual se eliminó el disolvente a presión reducida. Se dividió el residuo entre acetato de etilo y agua, se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el filtrado a presión reducida para dar un aceite, que se purificó por TLC de preparación, para dar 1-(3-fenilpropil)pirazol-4-carboxilato de etilo.
- b)
- Se disolvió a continuación el éster en metanol (30 ml) y se añadió hidróxido potásico (1,5 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas bajo nitrógeno, a continuación se eliminó el disolvente a presión reducida. Se dividió el residuo entre cloruro de metileno y agua. Se separó la capa acuosa y se acidificó a pH 1-2 con ácido clorhídrico 6 N, a continuación se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se eliminó el disolvente a presión reducida, para dar el ácido 1-(3-fenilpropil)pirazol-4-carboxílico.
- c)
- A una solución de ácido 1-(3-fenilpropil)pirazol-4-carboxílico (300 mg, 1,30 mmoles) en N,N-dimetilformamida (7 ml) se añadió hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (300 mg). Se agitó la suspensión a temperatura ambiente hasta que se disolvió todo el sólido, a continuación se añadió 5,6-diamino-1,3-dipropil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona (450 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación se añadió hidróxido sódico 2 N (10 ml) y la suspensión se calentó a 120ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió en agua con hielo y se acidificó a pH 2-3. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo y la capa de acetato de etilo y cualquier material sólido se lavó con agua, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se disgregó el residuo con éter, dando el producto puro, 8-[1-(3-fenilpropil)pirazol-4-il)]-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona.
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- (a)
- A una solución de ácido 1-bencilpirazol-4-carboxílico (4 g, 19,8 mmoles) en N,N-dimetil-formamida (80 ml) se añadió hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (4 g). Se agitó la suspensión durante 15 minutos a temperatura ambiente, a continuación se añadió 5,6-diamino-1,3-dipropil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona (5,37 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La dimetilformamida se eliminó a presión reducida y a continuación se añadió hidróxido sódico 2 N (60 ml) y se calentó la suspensión a 120ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió en agua con hielo y se acidificó a pH 1-2. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo, la capa de acetato de etilo y el sólido acompañante se lavó varias veces con agua y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se disgregó el residuo con éter, proporcionando la 8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona.
- b)
- Se disolvió 8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona (3,88 g) en dimetilformamida (30 ml) y se añadió carbonato potásico (0,642 g), seguido de cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (cloruro de SEM, 0,768 g). Se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante la noche, en cuyo periodo se añadieron 0,4 equivalentes más de carbonato potásico y cloruro de SEM, y la mezcla se agitó durante 3 horas más. Se filtró el sólido y se eliminó el disolvente del filtrado a presión reducida. Se cromatografió el residuo en una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20%/hexanos, para dar la 7-[(3,3-dimetil-3-silabutoxi)metil]-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona.
- c)
- A una solución de 7-[(3,3-dimetil-3-silabutoxi)metil]-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona (3 g) en etanol (100 ml) se añadió ciclohexeno (50 ml) e hidróxido de paladio (3 g). Se calentó a reflujo la mezcla durante 4 días, a continuación se filtró el catalizador y se eliminó el disolvente del filtrado a presión reducida. Se cromatografió el residuo en una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30%/hexanos, para dar la 7-[(3,3-dimetil-3-silabutoxi)metil]-1,3-dipropil-8-pirazol-4-il-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona.
- d)
- A una solución de 7-[(3,3-dimetil-3-silabutoxi)metil]-1,3-dipropil-8-pirazol-4-il-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona (50 mg) en dimetilformamida (2 ml) se añadió bromoetilbenceno (0,16 ml) y carbonato potásico (159 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se filtró el material sólido. Se eliminó el disolvente del filtrado a presión reducida y se cromatografió el residuo por cromatografía de capa fina de preparación, eluyendo con acetato de etilo al 30%/hexanos para dar la 7-[(3,3-dimetil-3-silabutoxi)metil]-8-[1-(2-feniletil)pirazol-4-il]-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona.
- e)
- Una solución de 7-[(3,3-dimetil-3-silabutoxi)metil]-8-[1-(2-feniletil)pirazol-4-il]-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona (53 mg) en etanol/ácido clorhídrico (1 M, 2 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. Se extrajo el disolvente del producto a presión reducida y se lavó el residuo con éter, para proporcionar la 8-[1-(2-feniletil)pirazol-4-il]-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona.
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Del mismo modo, siguiendo el procedimiento del
Ejemplo 9A y/o 9B anteriores, se prepararon los siguientes
compuestos de Fórmula I:
8-(1-bencilpirazol-4-il)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-{1-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-[1-(3-ciclohexilpropil)pirazol-4-il]-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-(1-{[5-(2-metoxifenil)(1,2,4-oxadiazol-3-il)]metil}pirazol-4-il)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidroxipurina-2,6-diona;
8-[1-(2-fenoxietil)pirazol-4-il]-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-(1-{[5-(4-clorofenil)(1,2,4-oxadiazol-3-il)]metil}pirazol-4-il)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-(1-{[3-(4-metilfenil)(1,2,4-oxadiazol-5-il)]metil)pirazol-4-il)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-{1-[2-(1,3-dioxobenzo[c]azolin-2-il)etil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
2-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil(1,3,7-trihidropurin-8-il)]pirazolil]-N-(2-clorofenil)acetamida;
2-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil(1,3,7-trihidropurin-8-il)]pirazolil]-N-fenilacetamida;
8-{1-[(2-metilfenil)metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-{1-[(3-metilfenil)metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dipropil-8-(1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-{1-[(4-metilfenil)metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-{1-[(2-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-{1-[(3-metoxifenil)metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-{1-[(3-clorofenil)metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-{1-[(2-clorofenil)metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dipropil-8-(1-{[4-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-{1-[(4-clorofenil)metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-{1-[(4-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-{1-[(4-metoxifenil)metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
ácido
2-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurin-8-il)pirazolil]acético;
8-[1-(2-hidroxietil)pirazol-4-il]-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
ácido
2-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil(1,3,7-trihidropurin-8-il)pirazolil]-2-fenilacético;
ácido
2-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil(1,3,7-trihidropurin-8-il)pirazolil]-2-(4-fluorofenil)acético;
ácido
2-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil(1,3,7-trihidropurin-8-il)pirazolil]propanoico;
8-[1-(feniletil)pirazol-4-il]-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-[1-(4-clorofenil)-5-(trifluorometil)pirazol-4-il]-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-[1-fenil-5-(trifluorometil)pirazol-4-il]-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-(1-fenil-5-propilpirazol-4-il)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-(5-metil-1-fenilpiraol-4-il)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
etil
2-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil(1,3,7-trihidropurin-8-il))pirazolil]-2-fenilacetato;
1,3-dimetil-8-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dipropil-8-{1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dipropil-8-[1-fenilpirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dipropil-8-[1,3-dimetilpirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dipropil-8-[1-etil-3-metilpirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dibutil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dibutil-8-pirazol-4-il-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dipropil-8-pirazol-4-il-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dimetil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dietil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dipropil-8-{1-[(2-metoxifenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-di-(sec-butil)-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-di-(sec-butil)-8-{1-[(3-trifluorometilfenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-di-(sec-butil)-8-{1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dimetil-8-{1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dipropil-8-{1-[(2,5-diclorofenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dietil-8-{1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dietil-8-{1-[(3-trifluorometilfenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dipropil-8-{1-[(4-carboxifenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dipropil-8-(1-{(3-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dipropil-8-(1-{(3-(trifluorometil)fenil]etil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
y
ácido
2-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil(1,3,7-trihidropurin-8-il))pirazolil]-2-fenilacético;
1,3-dietil-8-(pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona.
8-(1-{[3-(4-clorofenil)(1,2,4-oxadiazol-5-il)]metil}pirazol-4-il)-1,3-dipropil-1,3-7-trihidropurina-2,6-diona;
8-{1-[(5-fenil(1,2,4-oxadiazol-3-il))metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dipropil-8-[1-({5-[4-(trifluorometil)fenil](1,2,4-oxadiazol-3-il)}metil)pirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-
diona;
diona;
8-{1-[(5-fenilisoxazol-3-il)metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-(1-{[5-(2-clorofenil)isoxazol-3-il]metil}pirazol-4-il)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-(1-{[5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il]metil}pirazol-4-il)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-(1-{[5-(3,4-diclorofenil)isoxazol-3-il]metil}pirazol-4-il)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-dona;
1,3-dipropil-8-[1-({5-[4-(trifluorometil)fenil]isoxazol-3-il}metil)pirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-{1-[(6-cloro-2-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-{1-[(2,3-difluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-{1-[(2,4-difluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-{1-[(3,4-difluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-(1-{[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-(1-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dipropil-8-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]etil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-(1-{[3-cloro-2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-(1-{[4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-(1-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-{1-[(3-fenilisoxazol-5-il)metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dipropil-8-[1-(2-piridilmetil)pirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dipropil-8-[1-([2-[4-(trifluorometil)fenil](1,3-oxazol-4-il)}metil)pirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-(1-{[5-(2,4-difluorofenil)isoxazol-3-il]metil}pirazol-4-il)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dipropil-8-{1-[(2,4,6-trifluorofenil)metil]pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-{1-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-{1-[(2-fluoro-3-metilfenil)metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-(1-{(2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dipropil-8-[1-({5-[3-trifluorometil)fenil](1,2,4-oxadiazol-3-il)}metil)pirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-
diona;
diona;
1,3-dipropil-8-[1-(4-piridilmetil)pirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dipropil-8-[1-(3-piridilmetil)pirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-[1-((1R)indanil)pirazol-4-il]-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-[1-((1S)indanil)pirazol-4-il]-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-{[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-8-il)pirazolil]metil}
benzoato de metilo;
ácido
3-{[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurin-8-il)pirazolil]metil}benzoico;
1,3-dipropil-8-(1-{[6-(trifluorometil)(3-piridil)]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-{1-[(6-cloro(3-piridil))metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dipropil-8-{1-[(3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
4-{[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurin-8-il)pirazolil]metil}benceno-carbonitrilo;
8-{1-[(4-metoxi-3,5-dimetil(2-piridil))metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-{1-[(3,4-dimetoxi(2-piridil))metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-{1-[(5-cloro(2-tienil))metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
y
ácido
6-{[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurin-8-il)pirazolil]metil}piridina-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento del
Ejemplo 9A y/o 9B anterior, se preparan otros compuestos de Fórmula
I.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
8-(1-bencilpirazol-4-il)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona
(0,51 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se
añadió carbonato potásico (5,1 mmoles) y
2-bromoetanol (5,1 mmoles). La suspensión se
calentó a 70ºC durante la noche. Se eliminó el disolvente a presión
reducida y se purificó el residuo por TLC de preparación,
proporcionando
7-(2-hidroxietil)-8-(1-bencilpirazol-4-il)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona
pura.
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 10A
anterior, pero sustituyendo el 2-bromoetanol por
otros compuestos de fórmula R^{3}LG, se preparó el siguiente
compuesto de Fórmula I:
7-alil-8-(1-bencilpirazol-4-il)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 10A
anterior, pero sustituyendo el 2-bromoetanol por
otros compuestos de fórmula R^{3}LG, se preparan otros compuestos
de Fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
- a)
- Se calentó a reflujo durante la noche una solución de 4-hidroxibenzoato de metilo (3,04 g, 20 mmoles) y 3-clorometil-5-(2-metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol (4,48 g, 20 mmoles) en acetona (200 ml). Se filtró la mezcla, se eliminó el disolvente del filtrado y se disolvió el residuo en acetato de etilo. Se añadió metanol a esta solución para precipitar el producto, 4-{2-[5-(2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi}benzoato de metilo.
- b)
- Una solución de 4-{2-[5-(2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi}benzoato de metilo (5,0 g) e hidróxido potásico (10 g) en metanol (200 ml) se calentó a reflujo durante 4,5 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y se dividió el residuo entre cloruro de metileno y agua. Se acidificó la capa acuosa con ácido clorhídrico 6 N a pH 3 y el precipitado se extrajo en acetato de etilo. Se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el ácido 4-{2-[5-(2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi}benzoico.
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 11A
anterior, pero sustituyendo el
3-clorometil-5-(2-metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol
por otros
3-clorometil-5-sustituido-[1,2,4]oxadiazoles,
se preparan otros compuestos de fórmula
HO-C(O)-XYZ.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
4-{2-[5-(2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi}benzoico
(3,0 g,
5,6-diamino-1,3-dipropil-1,3-dihidroxipirimidina-2,4-diona
(3,2 g) e hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(3,0 g) en N,N-dimetil-formamida (50
ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se eliminó el
disolvente a presión reducida y se secó el residuo al vacío durante
1 hora. A esto se añadió 150 ml de hidróxido sódico 2 N y la mezcla
se calentó a 120ºC durante 2 horas. Se enfrió la mezcla a 0ºC y se
acidificó con ácido clorhídrico 6 N a pH 2-3. Se
dividió la mezcla entre agua y acetato de etilo y la capa de
acetato de etilo se separó junto con algún producto sólido. Se lavó
esta mezcla con agua, se eliminó el disolvente de la capa orgánica
hasta un volumen de aproximadamente 20 ml. El sólido obtenido de
este modo se filtró, se lavó con acetato de etilo y una vez con
acetato de etilo/metanol (1:1). Se secó el sólido al vacío para
proporcionar
8-{4-[5-(2-metoxifenil)-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona,
un compuesto que es similar a un compuesto de Fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 12A
anterior, pero sustituyendo el ácido
4-{2-[5-(2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi}benzoico
por compuestos de fórmula (22), y opcionalmente sustituyendo la
5,6-diamino-1,3-dipropil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona
por otros compuestos similares, se preparan compuestos de Fórmula
I.
\vskip1.000000\baselineskip
- a)
- A una solución de 8-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona (3,8 g, 9,08 mmoles) en dimetilformamida anhidra (100 ml) se añadió carbonato potásico (6,27 g, 45,4 mmoles), seguido de cloruro de 2-trimetilsilil)etoximetilo (3,21 ml, 18 mmoles) y la mezcla se agitó a 70ºC durante 72 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía en columna flash, eluyendo con EtOAc al 30%/hexanos, para dar 3,7 g de 7-[(2-trimetilsilil)etoximetil]-8-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona.
- b)
- Se disolvió la 7-[(2-trimetilsilil)etoximetil]-8-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona (1,74 g, 3,17 mmoles) en metanol (100 ml) y a esto se añadió catalizador de Pearlmann (1,0 g). Se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente a una presión positiva de hidrógeno durante 16 horas. Se filtró la suspensión a través de celite, se lavó varias veces con cloruro de metileno:metanol 50:50 y se evaporó el filtrado para dar 7-[(2-trimetilsilil)etoximetil]-8-[4-hidroxifenil]-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona (1,2 g) como un sólido blanco.
- c)
- Se disolvió la 7-[(2-trimetilsilil)etoximetil]-8-[4-hidroxifenil]-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona (50 mg, 0,1 mmoles) en acetona (2,5 ml), a lo que se añadió carbonato potásico (0,5 g), seguido de 5-clorometil-3-[(4-cloro)fenil]oxadiazol (25 mg, 0,1 mmoles) y la mezcla se agitó a 60 grados C durante 16 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se evaporó y se sometió el residuo a cromatografía en capa fina de preparación, eluyendo con EtOAc al 30%/hexanos, para proporcionar la 7-(2-trimetilsilil)etoximetil-8-(4-{[3-(4-clorofenil)(1,2,4-oxadiazol-5-il)]metoxi}fenil)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona (50 mg).
- d)
- Se disolvió la 7-(2-trimetilsilil)etoximetil-8-(4-{[3-(4-clorofenil)(1,2,4-oxadiazol-5-il)]metoxi}fenil)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona en etanol (2 ml), a la que se añadió HCl 1 M (0,5 ml). Se calentó a reflujo la mezcla durante 2 horas. El residuo blanco resultante se recogió evaporando el disolvente a presión reducida y lavando el residuo con etanol (3 \times 2 ml) para dar 8-(4-{[3-(4-clorofenil)(1,2,4-oxadiazol-5-il)]metoxi)fenil)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 13A
anterior, pero sustituyendo el
5-clorometil-3-[(4-cloro)fenil]oxadiazol
por compuestos similares, se prepararon los siguientes compuestos de
Fórmula I:
8-(1-{[5-(2-metoxifenil)(1,2,4-oxadiazol-3-il)]metil}pirazol-4-il)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-(1-{[3-(4-metilfenil)(1,2,4-oxadiazol-5-il)]metil}pirazol-4-il)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-dona;
8-{1-[2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dipropil-8-pirazol-4-il-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-{1-[(2-metilfenil)metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-{1-[(3-metilfenil)metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dipropil-8-(1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-{1-[(4-metilfenil)metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-{1-[(2-metoxifenil)metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-{1-[(2-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-{1-[(3-metoxifenil)metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-{1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-{1-[(3-clorofenil)metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dipropil-8-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-{1-[(2-clorofenil)metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1,3-dipropil-8-(1-{[4-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-{1-[(4-clorofenil)metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-{1-[(4-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
y
8-{1-[(4-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 13A
anterior, pero sustituyendo el
5-clorometil-3-[(4-cloro)fenil]oxadiazol
por compuestos similares, se preparan los compuestos de Fórmula
I.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 6-aminouracilo (5
g, 10 mmoles), hexametildisilazano (40 ml) y sulfato amónico (260
mg, 1,97 mmoles) se calentó a reflujo durante 4 horas. El exceso de
HMDS se eliminó a presión reducida para proporcionar el derivado
trimetilsililado de 6-aminouracilo.
Se combinó el producto con
1-yodobutano (10 ml) y se calentó en un baño de
aceite a 130ºC durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió a
continuación a 0ºC y se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado.
Se filtró el precipitado resultante, se lavó con agua, para
proporcionar la
6-amino-3-butil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona,
compuesto de fórmula (23), que se utilizó en la reacción siguiente
sin ninguna purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 14A
anterior, pero sustituyendo el 1-yodobutano por
otros haluros de fórmula R^{1}Hal, se prepararon los siguientes
compuestos de fórmula (23):
6-amino-3-etil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-3-n-propil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-3-ciclopropilmetil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-3-(2-metilpropil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-3-bencil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
y
6-amino-3-etinil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 14A
anterior, pero sustituyendo el
1-yodo-butano por otros haluros de
fórmula R^{1}Hal, se preparan los siguientes compuestos de fórmula
(23).
6-amino-3-metil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-3-isopropil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-3-n-pentil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-3-propilpentil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-3-(2-feniletil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-3-(2-metoxietil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-3-(3-hidroxipropil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-3-(4-fluorobutil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-3-(2-etilcarboxietil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-3-etenil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-3-ciclopentil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-3-(3-hidroxiciclopentil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-3-ciclohexil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-3-ciclopropilmetil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-3-fenil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-3-(pirid-3-il)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-3-(pirid-3-ilmetil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-3-(tetrahidrofuran-3-il)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
y
6-amino-3-(piperidin-4-il)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 14A
anterior, pero sustituyendo el 1-yodobutano por
otros haluros de fórmula R^{1}Hal, se preparan otros compuestos de
fórmula (23).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
6-amino-3-butil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona
(4,0 g, 21,8 mmoles) y ácido acético acuoso (120 ml) se calentó a
70ºC hasta que se alcanzó la disolución completa, y se enfrió la
solución a 30ºC. Se añadió nitrito sódico (3 g) en pequeñas
porciones en agitación, formando un precipitado anaranjado. Se
enfrió a 0ºC la mezcla de reacción y el precipitado filtrado, se
lavó con agua y se secó a presión reducida, para proporcionar
5-nitroso-6-amino-3-butil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona,
que se utilizó en la siguiente reacción sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 15A
anterior, pero sustituyendo la
6-amino-3-butil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona
por otros compuestos de fórmula (23), se prepararon los siguientes
compuestos de fórmula (24):
5-nitroso-6-amino-3-etil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5-nitroso-6-amino-3-n-propil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5-nitroso-6-amino-3-ciclopropilmetil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5-nitroso-6-amino-3-(2-metilpropil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5-nitroso-6-amino-3-bencil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
y
5-nitroso-6-amino-3-etinil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 15A
anterior, pero sustituyendo la
6-amino-3-butil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona
por otros compuestos de fórmula (23), se preparan los siguientes
compuestos de fórmula (24).
5-nitroso-6-amino-3-metil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5-nitroso-6-amino-3-isopropil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5-nitroso-6-amino-3-n-pentil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5-nitroso-6-amino-3-propilpentil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5-nitroso-6-amino-3-(2-feniletil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5-nitroso-6-amino-3-(2-metoxietil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5-nitroso-6-amino-3-(3-hidroxipropil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5-nitroso-6-amino-3-(4-fluorobutil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5-nitroso-6-amino-3-(2-etilcarboxietil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5-nitroso-6-amino-3-etenil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5-nitroso-6-amino-3-ciclopentil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5-nitroso-6-amino-3-(3-hidroxiciclopentil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5-nitroso-6-amino-3-ciclohexil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5-nitroso-6-amino-3-ciclopropilmetil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5-nitroso-6-amino-3-fenil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5-nitroso-6-amino-3-(pirid-3-il)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5-nitroso-6-amino-3-(pirid-3-ilmetil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5-nitroso-6-amino-3-(tetrahidrofuran-3-il)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
y
5-nitroso-6-amino-3-(piperidin-4-il)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 15A
anterior, pero sustituyendo la
6-amino-3-butil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona
por otros compuestos de fórmula (23), se preparan otros compuestos
de fórmula (24).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a 70ºC una mezcla de
5-nitroso-6-amino-3-butil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona
(2,1 g, 10 mmoles) y amoniaco acuoso (50 ml) hasta que se consiguió
la disolución completa. Se añadió a continuación hidrosulfito
sódico (7 g) en pequeñas porciones hasta que la disolución se volvió
transparente e incolora. Se evaporó la mezcla de reacción a presión
reducida hasta que aparecieron cristales, y se enfrió a continuación
a 0ºC. Se filtró el precipitado, se lavó con agua fría, para
proporcionar la
5,6-diamino-3-butil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona,
compuesto de fórmula (25), que se utilizó en la siguiente reacción
sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 16A
anterior, pero sustituyendo la
5-nitroso-6-amino-3-butil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona
por otros compuestos de fórmula (24), se prepararon los siguientes
compuestos de fórmula (25):
5,6-diamino-3-etil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-3-n-propil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-3-ciclopropilmetil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-3-(2-metilpropil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-3-bencil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
y
5,6-diamino-3-etinil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 16A
anterior, pero sustituyendo la
5-nitroso-6-amino-3-butil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona
por otros compuestos de fórmula (24), se preparan los siguientes
compuestos de fórmula (25).
5,6-diamino-3-metil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-3-isopropil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-3-n-pentil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-3-propilpentil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-3-(2-feniletil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-3-(2-metoxietil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-3-(3-hidroxipropil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-3-(4-fluorobutil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-3-(2-etilcarboxietil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-3-etenil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-3-ciclopentil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-3-(3-hidroxiciclopentil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-3-ciclohexil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-3-ciclopropilmetil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-3-fenil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-3-(pirid-3-il)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-3-(pirid-3-ilmetil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-3-(tetrahidrofuran-3-il)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
y
5,6-diamino-3-(piperidin-4-il)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 16A
anterior, pero sustituyendo la
5-nitroso-6-amino-3-butil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona
por otros compuestos de fórmula (24), se preparan otros compuestos
de fórmula (25).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
5,6-diamino-3-butil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona
(1,2 g, 6 mmoles) y ácido
1-bencilpirazol-4-carboxílico
(1,2 g, 6 mmoles) en metanol (30 ml) se añadió hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(1,16 g, 6 mmoles). Precipitó un sólido amarillo brillante. Se
agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente y se filtró
el sólido, se lavó con metanol y se secó a presión reducida. Se
combinó el producto con hexametildisilazano (50 ml) y sulfato
amónico (18 mg) y se calentó a 130ºC durante 48 horas. Se eliminó el
disolvente a continuación a presión reducida y se trituró el
residuo con metanol:agua (1:1), para proporcionar la
1-butil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona,
compuesto de Fórmula I.
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Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 17A
anterior, pero sustituyendo la
5,6-diamino-3-butil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona
por otros compuestos de fórmula (25), se prepararon los siguientes
compuestos de Fórmula I:
1-butil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-butil-8-(pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-propil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-butil-8-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-butil-8-(1-{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-butil-8-[1-(feniletil)pirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-(2-metilpropil)-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-propil-8-(1-{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-propil-8-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-propil-8-[1-(feniletil)pirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-(1-{[5-(4-clorofenil)(1,2,4-oxadiazol-3-il)]metil}pirazol-4-il)-1-propil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-propil-8-(pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-etil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-(1-{[5-(4-clorofenil)(1,2,4-oxadiazol-3-il)]metil}pirazol-4-il)-1-butil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-etil-8-(pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-ciclopropilmetil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-(2-metilpropil)-8-(pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-etinil-8-pirazol-4-il-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-etinil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-bencil-8-(pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-bencil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-(2-metilpropil)-8-(1-{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-(2-metilpropil)-8-(1-{[3-trifluorometilfenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-etil-8-{1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-etil-8-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-(2-metilpropil)-8-{1-[(5-fenilisoxazol-3-il)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-(2-metilpropil)-8-{1-[(5-[4-(trifluorometil)fenil](1,2,4-oxadiazol-3-il)}metil)pirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-
2,6-diona;
2,6-diona;
8-{1-[(2,5-diclorofenil)metil]pirazol-4-il}-1-propil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-{1-[(3,4-difluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1-propil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
ácido
3-{[4-(2,6-dioxo-1-propil-1,3,7-trihidropurina-8-il)pirazolil]metil}benzoico;
8-(1-{[5-(4-clorofenil)(1,2,4-oxadiazol-3-il)]metil}pirazol-4-il)-1-(ciclopropilmetil)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-(ciclopropilmetil)-8-[1-((5-[4-(trifluorometil)fenil](1,2,4-oxadiazol-3-il)}metil)pirazol-4-il]-1,3,7-trihidropuri-
na-2,6-diona;
na-2,6-diona;
1-(ciclopropilmetil)-8-[1-(2-piridilmetil)pirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-n-butil-8-[1-(6-trifluorometilpiridin-3-ilmetil)pirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-(1-{[5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il)]metil}pirazol-4-il)-1-(ciclopropilmetil)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-(ciclopropilmetil)-8-[1-((5-[4-(trifluorometil)fenil]isoxazol-3-il)}metil)pirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-
diona;
diona;
8-(1-{[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-1-(ciclopropilmetil)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-{1-[(5-fenilisoxazol-3-il)metil]pirazol-4-il}-1-propil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-(1-{[5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il]metil}pirazol-4-il)-1-(ciclopropilmetil)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-propil-8-[1-({5-[4-(trifluorometil)fenil](1,2,4-oxadiazol-3-il)}metil)pirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
y
8-{1-[(5-fenil(1,2,4-oxadiazol-3-il))metil]pirazol-4-il}-1-propil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 17A
anterior, pero sustituyendo opcionalmente la
5,6-diamino-3-butil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona
por otros compuestos de fórmula (25) y opcionalmente sustituyendo el
ácido
1-bencilpirazol-4-carboxílico
por otros compuestos de fórmula (22), se preparan los siguientes
compuestos de Fórmula I:
1-metil-8-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-isopropil-8-(1-{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-n-pentil-8-(1-{[3-clorofenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-(3-propilpentil)-8-(1-{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-(2-feniletil)-8-[1-{bencil}pirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-(2-metoxietil)-8-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-(3-hidroxipropil)-8-(1-{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-(4-fluorobutil)-8-(1-{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-(2-etilcarboxietil)-8-(1-{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-etenil-8-(1-{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-ciclopentil-8-(1-{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-(3-hidroxiciclopentil)-8-(1-{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-ciclohexil-8-(1-{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-ciclopropilmetil-8-(1-{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-fenil-8-(1-{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-(pirid-3-il)-8-(1-{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-(pirid-3-ilmetil)-8-(1-{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-(tetrahidrofuran-3-il)-8-(1-{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
y
1-(piperidin-4-il)-8-(1-{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 17A
anterior, pero sustituyendo opcionalmente la
5,6-diamino-3-butil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona
por otros compuestos de fórmula (25), y sustituyendo opcionalmente
el ácido
1-bencilpirazol-4-carboxílico
por otros compuestos de fórmula (22), se preparan otros compuestos
de Fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de etóxido sódico se preparó a
partir de sodio (1,53 g, 67 mmoles) y etanol anhidro (75 ml). A
esta solución se añadió bencil urea (5,0 g, 33 mmoles) y
cianoacetato de etilo (3,77 g, 33 mmoles). Esta mezcla de reacción
se agitó a reflujo durante 10 horas, se enfrió y el precipitado se
filtró y se lavó con etanol. Se disolvió el precipitado en agua, y
se ajustó el pH entre 5 y 6 con ácido clorhídrico. Se filtró el
material sólido, se lavó con agua y se secó al vacío, para
proporcionar
6-amino-1-bencil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona,
compuesto de fórmula (31), que se utilizó en la siguiente reacción
sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 18A
anterior, pero sustituyendo la bencil urea por otros compuestos de
fórmula (30), se prepararon los siguientes compuestos de fórmula
(31):
6-amino-1-metil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-1-n-propil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-1-n-butil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
y
6-amino-1-isobutil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 18A
anterior, pero sustituyendo la bencil urea por otros compuestos de
fórmula (30), se preparan otros compuestos de fórmula (31):
6-amino-1-metil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-1-isopropil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-1-n-pentil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-1-propilpentil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-1-(2-feniletil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-1-(2-metoxietil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-1-(3-hidroxipropil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-1-(4-fluorobutil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-1-(2-etilcarboxietil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-1-etenil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-1-ciclopentil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-1-(3-hidroxiciclopentil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-1-ciclohexil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-1-ciclopropilmetil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-1-fenil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-1-(pirid-3-il)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-1-(pirid-3-ilmetil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
y
6-amino-1-(piperidin-4-il)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 18A
anterior, pero sustituyendo la bencil urea por otros compuestos de
fórmula (30), se preparan otros compuestos de fórmula (31).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
6-amino-1-bencil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona
(2,0 g, 9,2 mmoles) en una mezcla de 15 ml de
N,N-dimetilformamida y 5 ml de agua a 90ºC se añadió
nitrito sódico (1,27 g, 69 mmoles). A esta mezcla de reacción se
añadió ácido clorhídrico concentrado hasta que no hubo
oscurecimiento de color, y se calentó la mezcla a 70ºC durante 1
hora. Se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el
residuo en agua y se añadió ácido clorhídrico concentrado para
producir un pH de 4,0. Se filtró el precipitado, se lavó con agua y
se secó a presión reducida, para proporcionar
6-amino-5-nitroso-1-bencil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona,
compuesto de fórmula (24).
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 19A
anterior, pero sustituyendo la
6-amino-1-bencil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona
por otros compuestos de fórmula (31), se prepararon los siguientes
compuestos de fórmula (24):
6-amino-5-nitroso-1-metil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-5-nitroso-1-n-propil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-5-nitroso-1-n-butil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
y
6-amino-5-nitroso-1-isobutil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 19A
anterior, pero sustituyendo la
6-amino-1-bencil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona
por otros compuestos de fórmula (31), se prepararon los siguientes
compuestos de fórmula (24):
6-amino-5-nitroso-1-metil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-5-nitroso-1-isopropil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-5-nitroso-1-n-pentil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-5-nitroso-1-propilpentil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-5-nitroso-1-(2-feniletil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-5-nitroso-1-(2-metoxietil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-5-nitroso-1-(3-hidroxipropil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-5-nitroso-1-(4-fluorobutil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-5-nitroso-1-(2-etilcarboxietil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-5-nitroso-1-etenil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-5-nitroso-1-ciclopentil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-5-nitroso-1-(3-hidroxiciclopentil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-5-nitroso-1-ciclohexil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-5-nitroso-1-ciclopropilmetil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-5-nitroso-1-fenil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-5-nitroso-1-(pirid-3-il)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-5-nitroso-1-(pirid-3-ilmetil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-5-nitroso-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
y
6-amino-5-nitroso-1-(piperidin-4-il)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 19A
anterior, pero sustituyendo la
6-amino-1-bencil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona
por otros compuestos de fórmula (31), se preparan otros compuestos
de fórmula (24).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
6-amino-5-nitroso-1-bencilo-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona
(1,15 g, 4,7 mmoles) en amoniaco acuoso al 12,5% (40 ml) a 70ºC se
añadió hidrosulfito sódico (2,44 g, 14 mmoles) en porciones durante
15 minutos. Al enfriar la mezcla de reacción en un baño con hielo
precipitó el producto. Se filtró, se lavó con agua y se secó a
presión reducida, para proporcionar la
5,6-diamino-1-bencil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona,
un compuesto de fórmula (21).
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 20A
anterior, pero sustituyendo la
6-amino-5-nitroso-1-bencil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona
por otros compuestos de fórmula (24), se preparan otros compuestos
de fórmula (21).
5,6-diamino-1-metil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-1-n-propil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-1-n-butil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
y
5,6-diamino-1-isobutil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 20A
anterior, pero sustituyendo la
6-amino-5-nitroso-1-bencil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona
por otros compuestos de fórmula (24), se preparan los siguientes
compuestos de fórmula (21):
5,6-diamino-1-metil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-1-isopropil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-1-n-pentil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-1-propilpentil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-1-(2-feniletil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-1-(2-metoxietil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-1-(3-hidroxipropil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-1-(4-fluorobutil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-1-(2-etilcarboxietil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-1-etenil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-1-ciclopentil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-1-(3-hidroxiciclopentil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-1-ciclohexil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-1-ciclopropilmetil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-1-fenil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-1-(pirid-3-il)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-1-(pirid-3-ilmetil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
5,6-diamino-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
y
5,6-diamino-1-(piperidin-4-il)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 20A
anterior, pero sustituyendo la
6-amino-5-nitroso-1-bencil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona
por otros compuestos de fórmula (24), se preparan otros compuestos
de fórmula (21).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
5,6-diamino-1-bencil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona
(200 mg, 0,8 mmoles), ácido
1-bencilpirazol-4-carboxílico
(202 mg, 1 mmol) e hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(191 mg, 1 mmoles) se disolvió en
N,N-dimetilformamida y se agitó durante 16 horas. Se
eliminó a continuación el disolvente a presión reducida, y se
disolvió el residuo en hexametildisilazano (HMDS). A esta solución
se añadió sulfato amónico, y se calentó la mezcla a 125ºC durante 80
horas. Se eliminó el HMDS en exceso a presión reducida y se puso en
suspensión el residuo con una mezcla de metanol y agua 1:1. Se
filtró el sólido, se lavó con metanol y agua 1:1 y se secó a
presión reducida, para proporcionar la
3-bencil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona,
compuesto de Fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 21A
anterior, pero sustituyendo la
5,6-diamino-1-bencil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona
por otros compuestos de fórmula (21), se prepararon los siguientes
compuestos de Fórmula I:
3-n-propil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-isobutil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-bencil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-n-butil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-(2-metilpropil)-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
y
3-metil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 21A
anterior, pero sustituyendo la
5,6-diamino-1-bencil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona
por otros compuestos de fórmula (21) y sustituyendo opcionalmente el
ácido
1-bencilpirazol-4-carboxílico
por otros compuestos de fórmula (22), se preparan los siguientes
compuestos de Fórmula I:
3-metil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-n-pentil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-(1-propilpentil)-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-(2-feniletil)-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-(2-metoxietil)-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-(3-hidroxipropil)-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-(4-fluorobutil)-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-(2-etilcarboxietil)-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-etenil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-ciclopentil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-(3-hidroxiciclopentil)-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-ciclohexil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-ciclopropilmetil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-fenil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-(pirid-3-il)-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-(pirid-3-ilmetil)-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-(tetrahidrofuran-3-il)-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
y
3-(piperidin-4-il)-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona.
\newpage
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 21A
anterior, pero sustituyendo la
5,6-diamino-1-bencil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona
por otros compuestos de fórmula (21) y sustituyendo opcionalmente el
ácido
1-bencilpirazol-4-carboxílico
por otros compuestos de fórmula (22), se preparan los siguientes
compuestos de Fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a 40ºC una suspensión de
6-amino-1-metiluracilo
(3,0 g) en dimetilacetal anhidro de
N,N-dimetilformamida (10 ml) y
N,N-dimetilacetamida (50 ml) hasta que se observó la
desaparición del material de partida (60 min). Se añadieron a
continuación carbonato potásico (10 g) y bromuro de
n-butilo (7,8 g) y la mezcla de reacción se agitó a
80ºC durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura
ambiente, se filtró, se evaporaron los disolventes y el producto de
fórmula (33),
6-[1-aza-2-(dimetilamino)vinil]-3-butil-1-metil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona,
se utilizó como tal para la siguiente reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 22A
anterior, pero sustituyendo opcionalmente el
6-amino-1-metiluracilo
por otros compuestos de fórmula (31) y sustituyendo opcionalmente el
bromuro de n-butilo por otros haluros de alquilo, se
prepararon los siguientes compuestos de fórmula (33):
6-[1-aza-2-(dimetilamino)vinil]-1-metil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-[1-aza-2-(dimetilamino)vinil]-1-metil-3-etil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-[1-aza-2-(dimetilamino)vinil]-1-metil-3-propil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-[1-aza-2-(dimetilamino)vinil]-1-etil-3-prop-2-inil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-[1-aza-2-(dimetilamino)vinil]-1-etil-3-propil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-[1-aza-2-(dimetilamino)vinil]-1-metil-3-butil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-[1-aza-2-(dimetilamino)vinil]-1-metil-3-sec-butil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-[1-aza-2-(dimetilamino)vinil]-1-metil-3-ciclopropilmetil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-[1-aza-2-(dimetilamino)vinil]-1-etil-3-ciclopropilmetil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-[1-aza-2-(dimetilamino)vinil]-1-etil-3-sec-butil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
y
6-[1-aza-2-(dimetilamino)vinil]-1-etil-3-n-butil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 22A
anterior, pero sustituyendo opcionalmente el
6-amino-1-metiluracilo
por otros compuestos de fórmula (31), y sustituyendo opcionalmente
el bromuro de n-butilo por otros haluros de alquilo,
se preparan otros compuestos de fórmula (33).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se puso en suspensión en metanol la
6-[(1E)-1-aza-2-(dimetilamino)vinil]-3-butil-1-metil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona
(4,0 g) obtenida en el Ejemplo 22A. A esta suspensión se añadió
hidróxido amónico acuoso y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 48 horas. Una vez que el material de
partida ya no se observó más, se eliminaron los disolventes a
presión reducida, se puso en suspensión el residuo en agua y se
filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó a presión
reducida para proporcionar la
6-amino-3-butil-1-metil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona
en bruto, que se utilizó como tal en la reacción siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 23A
anterior, pero sustituyendo las
6-[(1E)-1-aza-2-(dimetilamino)vinil]-3-butil-1-metil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona
por otros compuestos de fórmula (33), se prepararon los siguientes
compuestos de fórmula (34):
6-amino-1-metil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-1-metil-3-etil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-1-metil-3-propil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-1-etil-3-(prop-2-inil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-1-etil-3-propil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-1-metil-3-sec-butil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-1-metil-3-ciclopropilmetil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-1-etil-3-ciclopropilmetil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
6-amino-1-etil-3-sec-butil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona;
y
6-amino-1-etil-3-n-butil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 23A
anterior, pero sustituyendo la
6-[(1E)-1-aza-2-(dimetilamino)vinil]-3-butil-1-metil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona
por otros compuestos de fórmula (33), se preparan otros compuestos
de fórmula (34).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula (34) se transforma a
continuación en un compuesto de Fórmula I de la misma manera que la
mostrada para la conversión de un compuesto de fórmula (23) en los
Ejemplos 14, 15, 16 y 17. Es decir, la reacción con nitrito sódico
hasta un derivado de
5-nitroso-6-amino,
que se reduce a un derivado de 5,6-diamino, que a su
vez se hace reaccionar con un ácido carboxílico sustituido de manera
apropiada de fórmula
Z-Y-X-CO_{2}H para
proporcionar un compuesto de Fórmula I. De esta manera, se
prepararon los siguientes compuestos:
1-butil-3-metil-8-{1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-metil-3-sec-butil-8-pirazol-4-il-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-metil-1-propil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-etil-1-(prop-2-inil)-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-etil-1-propil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-sec-butil-3-metil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-ciclopropilmetil-3-metil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-etil-1-propil-8-{1-[(3-trifluorometilfenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-etil-1-propil-8-(pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-ciclopropilmetil-3-etil-8-{1-[(3-trifluorometilfenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
2-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil(1,3,7-trihidropurin-8-il))pirazolil]-2-fenilacetato
de etilo;
1-ciclopropilmetil-3-metil-8-{1-[(3-trifluorometilfenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-metil-1-propil-8-{1-[(3-trifluorometilfenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-metil-1-propil-8-{1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-ciclopropilmetil-3-metil-8-{1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-ciclopropilmetil-3-etil-8-pirazol-4-il-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-sec-butil-3-etil-8-{1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-butil-3-metil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-butil-3-metil-8-(pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-sec-butil-3-etil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-sec-butil-3-metil-8-(pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-sec-butil-3-metil-8-{1-[(3-trifluorometilfenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-sec-butil-3-metil-8-{1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-etil-3-metil-8-{1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-etil-3-metil-8-{1-[(3-trifluorometilfenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-sec-butil-3-etil-8-{1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-ciclopropilmetil-3-etil-8-{1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-butil-3-metil-8-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-etil-1-(2-metilpropil)-8-pirazol-4-il-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-(ciclopropilmetil)-3-etil-8-{1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-etil-3-metil-8-pirazol-4-il-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-etil-3-metil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-etil-1-propil-8-[1-({5-[4-(trifluorometil)fenil](1,2,4-oxadiazol-3-il)}metil)pirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-etil-1-propil-8-[1-({5-[4-(trifluorometil)fenil]isoxazol-3-il}metil)pirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-etil-1-propil-8-[1-(2-piridilmetil)pirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-(1-{[5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il]metil}pirazol-4-il)-3-etil-1-propil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
8-(1-{[5-(4-clorofenil)(1,2,4-oxadiazol-3-il)]metil}pirazol-4-il)-3-etil-1-propil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-({4-[1-(ciclopropilmetil)-3-metil-2,6-dioxo-1,3,7-trihidropurin-8-il]pirazolil}metil)bencenocarbonitrilo;
8-(1-{[3-(4-clorofenil)(1,2,4-oxadiazol-5-il)]metil)pirazol-4-il)-3-etil-1-propil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-etil-8-{1-[(5-fenilisoxazol-3-il)metil]pirazol-4-il}-1-propil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-etil-1-propil-8-(1-{[6-(trifluorometil)(3-piridil)]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-{[4-(3-etil-2,6-dioxo-1-propil-1,3,7-trihidropurin-8-il)pirazolil]metil}-bencenocarbonitrilo;
3-etil-1-propil-8-{1-[(3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-etil-8-{1-[(6-metil(3-piridil))metil]pirazol-4-il}-1-propil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
1-(ciclopropilmetil)-3-etil-8-(1-{[6-(trifluorometil)(3-piridil)]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
3-etil-1-(2-metilpropil)-8-(1-{[6-(trifluorometil)(3-piridil)]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
y
8-[1-(2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)etil)pirazol-4-il]-1-(ciclopropilmetil)-3-metil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona.
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Se preparan cápsulas de gelatina dura que
contienen los siguientes ingredientes:
Los ingredientes anteriores se mezclan y se
rellenan en cápsulas de gelatina dura.
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Se prepara una fórmula de comprimido utilizando
los ingredientes siguientes:
Los componentes se mezclan y se compactan para
formar comprimidos.
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Se prepara una formulación de inhalador en polvo
seco que contiene los siguientes componentes:
El ingrediente activo se mezcla con la lactosa y
la mezcla se añade a un dispositivo de inhalación de polvo seco.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparan comprimidos, que contienen cada uno
30 mg de ingrediente activo de la forma siguiente:
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa
se pasan a través de un tamiz nº 20 mesh US y se mezclan a fondo.
La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos
resultantes, que se pasan a continuación a través de un tamiz de 16
mesh US Los gránulos producidos de este modo se secan entre 50ºC y
60ºC y se pasan a través de un tamiz de 16 mesh US El almidón de
carboximetil de sodio, estearato de magnesio y talco, pasados
previamente a través de un tamiz nº 30 mesh US, se añaden a
continuación a los gránulos que, tras el mezclado, se compactan en
una máquina de comprimidos para dar comprimidos que pesa cada uno
120 mg.
\newpage
Se preparan supositorios, que contienen cada uno
25 mg de ingrediente activo de la forma siguiente:
El ingrediente activo se pasa a través de un
tamiz nº 60 mesh US y se pone en suspensión en los glicéridos de
ácido graso saturado previamente mezclados utilizando el calor
mínimo necesario. La mezcla se vierte a continuación en un molde de
supositorio de 2,0 g de capacidad nominal y se deja enfriar.
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Se preparan suspensiones, que contienen cada una
50 mg de ingrediente activo por 5,0 ml de la forma siguiente:
Se mezclan el ingrediente activo, la sacarosa y
la goma xantina, se pasan a través de un tamiz nº 10 mesh US y se
mezclan a continuación con una solución preparada previamente de
microcelulosa cristalina y carboximetilcelulosa de sodio en agua.
El benzoato de sodio, la esencia y el colorante se diluyen con algo
de agua y se añaden con agitación. Se añade a continuación agua
suficiente para producir el volumen requerido.
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Una formulación subcutánea se puede preparar de
la forma siguiente:
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Se prepara una preparación inyectable que
presenta la siguiente composición:
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Se prepara una preparación tópica que presenta
la composición siguiente:
Todos los ingredientes anteriores, excepto el
agua, se combinan y se calientan a 60ºC en agitación. Se añade a
continuación una cantidad suficiente de agua a 60ºC con fuerte
agitación para emulsionar los ingredientes y a continuación se añade
agua en c.s. hasta 100 g.
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Las formulaciones de liberación lenta de la
presente invención se preparan de la forma siguiente: se mezclan
íntimamente (mezclado en seco) el compuesto y el aglutinante
dependiente del pH y cualquier excipiente opcional. La mezcla
combinada en seco se granula a continuación en presencia de una
solución acuosa de una base fuerte que se atomiza en el polvo
mezclado. El granulado se seca, se tamiza, se mezcla con lubricantes
opcionales (tales como talco o estearato de magnesio), y se
compacta en comprimidos. Las soluciones acuosas preferidas de las
bases fuertes son las soluciones de los hidróxidos de metales
alcalinos tales como el hidróxido de sodio o de potasio,
preferentemente el hidróxido de sodio, en agua (conteniendo
opcionalmente hasta el 25% de disolventes miscibles en agua tales
como los alcoholes inferiores).
Los comprimidos resultantes se pueden recubrir
con un agente formador de película opcional, para identificación,
fines de enmascaramiento del sabor y para mejorar la facilidad de
deglución. El agente formador de película estará presente
normalmente en una cantidad que oscila entre 2% y 4% del peso del
comprimido. Los agentes formadores de película adecuados son bien
conocidos en la técnica y comprenden hidroxipropilmetilcelulosa,
copolímeros catiónicos de metacrilato (copolímeros de metacrilato de
dimetilaminoetilo/metacrilato de metil-butilo -
Eudragit® E - Röhm. Pharma) y similares. Estos agentes formadores de
película pueden contener opcionalmente colorantes, plastificantes y
otros ingredientes complementarios.
Los comprimidos compactados preferentemente
tienen una dureza suficiente para resistir una compresión de 8 Kp.
El tamaño del comprimido dependerá principalmente de la cantidad de
compuesto en el comprimido. Los comprimidos incluirán desde 300
hasta 1.100 mg de compuesto base libre. Preferentemente, los
comprimidos comprenderán cantidades de compuesto base libre
oscilando entre 400 y 600 mg, 650 y 800 mg y 900 y 1.100 mg.
Con el objetivo de influir en la velocidad de
disolución, se controla el periodo de tiempo durante el cual se
mezcla en húmedo el compuesto que contiene el polvo. Preferentemente
la duración total de la mezcla de polvo, es decir, el tiempo
durante el cual el polvo se expone a la solución de hidróxido de
sodio, oscilará entre 1 y 10 minutos y preferentemente entre 2 y 5
minutos. Tras la granulación, se eliminan las partículas del
granulador y se colocan en un secador de lecho fluido para el secado
aproximadamente a 60ºC.
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Unión del radioligando para el receptor
A_{2B} de adenosina. Se transfectó de modo estable el ADNc del
receptor A_{2B} de adenosina humano en células
Hek-293 (denominadas células
HEK-A_{2B}). Se lavaron las monocapas de las
células Hek-A_{2B} con PBS una vez y se recogieron
en un tampón que contenía HEPES 10 mM (pH 7,4), EDTA 10 mM e
inhibidores de proteasa. Se homogeneizaron estas células en polytron
durante 1 minuto en la posición 4 y se centrifugaron a 29.000 g
durante 15 minutos a 4ºC. Se lavaron los sedimentos celulares una
vez con tampón que contenía HEPES 10 mM (pH 7,4), EDTA 1 mM e
inhibidores de proteasa y se volvieron a poner en suspensión en el
mismo tampón enriquecido con sacarosa al 10%. Las alícuotas
congeladas se mantuvieron a -80ºC. Se iniciaron los ensayos
competitivos mezclando 3H-ZM214385 10 nM (Tocris
Cookson) con varias concentraciones de compuestos de la prueba y 50
\mug de proteínas de membrana en tampón TE (Tris 50 mM y EDTA 1
mM) enriquecido con 1 U/ml de adenosina desaminasa. Se incubaron
los ensayos durante 90 minutos, se interrumpieron por filtración
utilizando el recogedor Packard y se lavaron cuatro veces con tampón
TM enfriado en hielo (Tris 10 mM, MgCl_{2} 1 mM, pH 7,4). No se
determinó ningún enlace específico en presencia de ZM214385 10
\muM. Se calcularon las afinidades de los compuestos (es decir
los valores de K_{i}) utilizando el programa informático
GraphPad.
Fijación del radioligando para otros
receptores de adenosina. Los ADNc del receptor de adenosina
A_{1}, A_{2A}, A_{3} humanos se transfectaron de forma
estable en células CHO o HEK-293 (denominadas
CHO-A1, HEK-A2A,
CHO-A3). Se prepararon las membranas a partir de
estas células utilizando el mismo protocolo descrito anteriormente.
Los análisis de competencia se iniciaron mezclando
^{3}H-CPX 0,5 nM (para CHO-A1),
^{3}H-ZM214385 2 nM (HEK-A2A) o
^{125}I-AB-MECA 0,1 nM
(CHO-A3) con varias concentraciones de compuestos de
ensayo y las membranas en perspectiva en el tampón TE (Tris 50 mM y
EDTA 1 mM para CHO-A1 y HEK-A2A) o
tampón TEM (Tris 50 mM, EDTA 1 mM y MgCl_{2} 10 mM para
CHO-A3) enriquecido con 1 unidad/ml de
adenosina-desaminasa. Los ensayos se incubaron
durante 90 minutos, se interrumpieron por filtración utilizando
Packard Harvester y se lavaron cuatro veces con tampón TM enfriado
con hielo (Tris 10 mM, MgCl_{2} 1 mM, pH 7,4). Se determinó la
fijación no específica en presencia de CPX 1 \muM
(CHO-A1), ZM214385 1 \muM
(HEK-A2A) e IB-MECA 1 \muM
(CHO-A3). Se calcularon las afinidades de los
compuestos (es decir, los valores Ki) utilizando el programa
informático GraphPad.
Mediciones de AMPc. Se recogieron
monocapas de células Hek-A_{2B} en PBS que
contenía EDTA 5 mM. Se lavaron las células una vez con DMEM y se
volvieron a poner en suspensión en DMEM que contenía 1 U/ml de
adenosina desaminasa a una densidad de 300.000 células/ml. Se
mezclaron 100 \mul de la suspensión celular con 25 \mul de los
compuestos de la prueba y la reacción se mantuvo a 37ºC durante 10
minutos. Al final de los 10 minutos, se añadieron 125 \mul de HCl
0,2 N para interrumpir la reacción. Se centrifugaron las células
durante 10 minutos a 1.000 rpm. Se eliminaron 100 \mul del
sobrenadante y se acetiló. Se midieron las concentraciones de AMPc
en los sobrenadantes utilizando el ensayo de AMPc directo de Assay
Design.
Los receptores A_{2A} y A_{2B} de adenosina
se acoplaron a las proteínas Gs y de este modo a los agonistas para
el receptor de adenosina A_{2A} (tal como CGS21680) o para el
receptor A_{2B} de adenosina (tal como NECA) aumentan las
acumulaciones de AMPc mientras que los antagonistas para estos
receptores evitan el aumento en las acumulaciones de AMPc
producidas por los agonistas. Los receptores de adenosina A_{1} y
A_{3} están acoplados a las proteínas Gi y de este modo a los
agonistas para el receptor A_{1} de adenosina (tal como CPA) o
para el receptor A_{3} de adenosina (tal como
IB-MECA) inhiben el aumento en las acumulaciones de
AMPc producidas por forskolina. Los antagonistas para los receptores
A_{1} y A_{3} impiden la inhibición en las acumulaciones de
AMPc.
Se demostró que los compuestos de Fórmula I eran
antagonistas de A_{2B} mediante las pruebas anteriores.
Los compuestos de la invención fueron analizados
también en un modelo de ratón para asma, utilizando los
procedimientos dados a conocer en la patente US nº 6.387.913 y se
demostró que eran eficaces.
Claims (17)
1. Compuesto de Fórmula I o Fórmula II:
en las
que:
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido o un grupo -D-E, en el que D es un enlace
covalente o un alquileno, y E es alcoxi opcionalmente sustituido,
cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo
opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o
alquinilo opcionalmente sustituido, con la condición de que cuando D
es un enlace covalente E no puede ser alcoxi;
R^{3} es hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
X es 1,4-pirazoleno
opcionalmente sustituido;
Y es un enlace covalente o alquileno en el que
un átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente por -O-,
-S- o
-NH-, y está opcionalmente sustituido por
hidroxi, alcoxi, amino opcionalmente sustituido, o
-COR, en el que R es hidroxi, alcoxi o
amino;
con la condición de que cuando la sustitución
opcional es hidroxi o amino no puede estar junto a un heteroátomo;
y
Z es hidrógeno, arilo monocíclico opcionalmente
sustituido o heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido,
con la condición de que Z sea hidrógeno
solamente cuando Y es un enlace covalente;
en las que
alquilo sustituido se refiere a un grupo
alquilo
- (i)
- con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío, heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo, en los que todos los sustituyentes están asimismo opcionalmente sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, -CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; y/o
- (ii)
- que está interrumpido por 1 a 10 átomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y -NR_{a}-, en el que R_{a} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, estando sustituidos asimismo todos los sustituyentes por alquilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2;
la sustitución en alquenilo sustituido,
alquinilo sustituido, arilo sustituido, cicloalquilo sustituido,
heteroarilo sustituido, heterociclilo sustituido y
1,4-pirazolona sustituida, es por 1 a 5
sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por
alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo,
acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo,
alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto,
tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío, heteroariltío,
heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi,
heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi,
heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
SO_{2}-arilo y
SO_{2}-heteroarilo, en los que todos los
sustituyentes pueden estar asimismo sustituidos por 1 a 3
sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi,
carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3},
amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en la
que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2;
alcoxi sustituido se refiere al grupo
R-O-, en el que R es alquilo sustituido o
cicloalquilo opcionalmente sustituido, o R es un grupo
-Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente
sustituido y Z es alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
opcionalmente sustituido; o cicloalquenilo opcionalmente
sustituido;
amino sustituido se refiere al grupo -NRR, en el
que cada R se selecciona independientemente de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo
y heterociclilo con la condición de que ambos grupos R no sean
hidrógeno, o un grupo -Y-Z, en el que Y es alquileno
opcionalmente sustituido y Z es alquenilo, cicloalquenilo o
alquinilo, en el que todos los sustituyentes pueden estar asimismo
sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo,
carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno,
-CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y
-S(O)_{n}R, siendo R alquilo, arilo o heteroarilo y
siendo n 0, 1 ó 2; y
alquileno sustituido se refiere a un grupo
alquileno
- (i)
- con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío, heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo, en los que todos los sustituyentes están asimismo sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, -CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o
- (ii)
- que está interrumpido por de 1 a 20 átomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y -NR_{a}-, en el que R_{a} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o grupos seleccionados de entre carbonilo, carboxiéster, carboxiamida y sulfonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que:
R^{1} y R^{2} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido,
R^{3} es hidrógeno; e
Y es un enlace covalente o alquileno
C_{1-6}.
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3. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que Y es alquileno C_{1-6} y Z es fenilo
opcionalmente sustituido, oxadiazolilo opcionalmente sustituido,
isoxazolilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente
sustituido.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el
que R^{1} es alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido por cicloalquilo y R^{2} es hidrógeno.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el
que Y es -CH_{2}- y Z es fenilo opcionalmente sustituido.
6. Compuesto según la reivindicación 4, en el
que Y es -CH_{2}- y Z es piridilo opcionalmente sustituido.
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el
que R^{1} es ciclopropilmetilo, X es
1,4-pirazoleno y Z es 2-piridilo, es
decir
1-(ciclopropilmetil)-8-[1-(2-piridilmetil)pirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona.
8. Compuesto según la reivindicación 6, en el
que R^{1} es n-butilo, X es
1,4-pirazoleno y Z es
3-trifluorometilpirid-2-ilo,
es decir
1-n-butil-8-[1-(6-trifluorometilpiridin-3-ilmetil)pirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona.
9. Compuesto según la reivindicación 3, en el
que R^{1} y R^{2} son independientemente alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido por
cicloalquilo.
10. Compuesto según la reivindicación 9, en el
que Y es -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-(H_{3})-
11. Compuesto según la reivindicación 10, en el
que R^{1} y R^{2} son n-propilo, Y es -CH_{2}-
y Z es
a)
3-(4-clorofenil)[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo,
es decir
8-(1-{[3-(4-clorofenil)(1,2,4-oxadiazol-5-il)]metil}pirazol-4-il)-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
b)
5-(4-trifluorometilfenil)isoxazol-3-ilo,
es decir
1,3-dipropil-8-[1-({5-[4-(trifluorometil)fenil]isoxazol-3-il)metil)pirazol-4-il}-1,3-7-trihidropurina-2,6-diona;
c) pirid-2-ilo,
es decir
1,3-dipropil-8-[1-(2-piridilmetil)pirazol-4-il]-1,3-7-trihidropurina-2,6-diona;
d) 3-carboxifenilo, es decir
ácido
3-{[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurin-8-il)pirazolil]metil}benzoico;
e)
2-trifluorometilpirid-3-ilo,
es decir
1,3-dipropil-8-(1-{[6-(trifluorometil)(3-piridil)]metil}pirazol-4-il)-1,3-7-trihidropurina-2,6-diona;
f)
3-(1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenilo,
es decir
1,3-dipropil-8-{1-[(3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil)]metil]pirazol-4-il}-1,3-7-trihidropurina-2,6-diona;
o
g) ácido
pirid-2-il-6-carboxílico,
es decir ácido
6-{[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-1,3,7-trihidropurin-8-il)pirazol]metil}piridina-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuesto según la reivindicación 10, en el
que R^{1} es n-propilo, R^{2} es etilo, Y es
-CH_{2}- y Z es
a) 2-piridilo, es decir
3-etilo-1-propil-8-[1-(2-piridilmetil)pirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
b)
5-(4-clorofenil)-isoxazol-3-ilo,
es decir
8-(1-{[5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il]metil}pirazol-4-il)-3-etil-1-propil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
c)
3-(4-clorofenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo,
es decir
8-(1-{[3-(4-clorofenil)(1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}pirazol-4-il)-3-etil-1-propil-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona;
o
d)
6-(trifluorometil)-pirid-3-ilo,
es decir
3-etil-1-propil-8-(1-{[6-(trifluorometil)(3-piridil)]metil}pirazol-4-il)-1,3-7-trihidropurina-2,6-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuesto según la reivindicación 10, en el
que R^{2} es etilo, Y es -CH_{2}-, Z es
6-(trifluorometil)-pirid-3-ilo
y R^{1} es
a) ciclopropilmetilo, es decir
1-(ciclopropilmetil)-3-etil-8-(1-{[6-(trifluorometil)(3-piridil)]metil}pirazol-4-il)-1,3,
7-trihidropurina-2,6-diona; o
7-trihidropurina-2,6-diona; o
b) 2-metilpropilo, es decir
3-etil-1-(2-metilpropil)-8-(1-{[6-(trifluorometil)(3-piridil)]metil}-pirazol-4-il)-1,3-7-trihidropurina-2,6-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 13, o una mezcla de los mismos, y por lo
menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. Utilización de un compuesto de Fórmula I y
Fórmula II:
en las
que:
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido o un grupo -D-E, en el que D es un enlace
covalente o un alquileno, y E es alcoxi opcionalmente sustituido,
cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo
opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o
alquinilo opcionalmente sustituido, con la condición de que cuando D
es un enlace covalente E no puede ser alcoxi;
R^{3} es hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
X es 1,4-pirazoleno
opcionalmente sustituido;
Y es un enlace covalente o alquileno en el que
un átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente por -O-,
-S- o
-NH-, y está opcionalmente sustituido por
hidroxi, alcoxi, amino opcionalmente sustituido, o
-COR, en el que R es hidroxi, alcoxi o
amino;
con la condición de que cuando la sustitución
opcional es hidroxi o amino no puede estar junto a un heteroátomo;
y
Z es hidrógeno, arilo monocíclico opcionalmente
sustituido o heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido;
en las que
alquilo sustituido se refiere a un grupo
alquilo
- (i)
- con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío, heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y SO_{2}-heteroarilo, en los que todos los sustituyentes están asimismo opcionalmente sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; y/o
- (ii)
- que está interrumpido por 1 a 10 átomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y NR_{a}-, en el que R_{a} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, estando asimismo sustituidos opcionalmente todos los sustituyentes por alquilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2;
la sustitución en alquenilo sustituido,
alquinilo sustituido, arilo sustituido, cicloalquilo sustituido,
heteroarilo sustituido, heterociclilo sustituido y
1,4-pirazolona sustituida, es por 1 a 5
sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por
alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo,
acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo,
alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto,
tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío, heteroariltío,
heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi,
heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi,
heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
-SO_{2}-arilo y
-SO_{2}-heteroarilo, en los que todos los
sustituyentes pueden estar asimismo sustituidos por 1 a 3
sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi,
carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3},
amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en la
que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2;
alcoxi sustituido se refiere al grupo
R-O-, en el que R es alquilo sustituido o
cicloalquilo opcionalmente sustituido, o R es un grupo
-Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente
sustituido y Z es alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
opcionalmente sustituido; o cicloalquenilo opcionalmente
sustituido;
amino sustituido se refiere al grupo -NRR, en el
que cada R se selecciona independientemente de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo
y heterociclilo con la condición de que ambos grupos R no sean
hidrógeno, o un grupo -Y-Z, en el que Y es alquileno
opcionalmente sustituido y Z es alquenilo, cicloalquenilo o
alquinilo, en el que todos los sustituyentes pueden estar asimismo
sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo,
carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno,
CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y
-S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; y
alquileno sustituido se refiere a un grupo
alquileno
- (i)
- con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío, heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y SO_{2}-heteroarilo, en los que todos los sustituyentes están asimismo sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o
\newpage
- (ii)
- que está interrumpido por de 1 a 20 átomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y -NR_{a}-, en el que R_{a} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o grupos seleccionados de entre carbonilo, carboxiéster, carboxiamida y sulfonilo,
para la preparación de una composición
farmacéutica destinada al tratamiento de una enfermedad seleccionada
de entre aterosclerosis, angiogénesis, diabetes tipo II, retinopatía
diabética, cáncer, asma, trastorno inflamatorio del aparato
digestivo y un trastorno neurológico.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Utilización según la reivindicación 15, en
la que el trastorno inflamatorio del aparato digestivo es la
diarrea.
17. Utilización según la reivindicación 15, en
la que el trastorno neurológico es la demencia senil, la enfermedad
de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.
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