CN104829513B - 一种2-羧基-4-甲氧基甲基吡咯烷衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药合成领域,具体为一种2‑羧基‑4‑甲氧基甲基吡咯烷衍生物的制备方法,本发明采用的技术方案如下:提供了一种具有如下式(N)结构的化合物,其中P为氮上的保护基,所述P为CO2R,R=C1~C6的烷基,苄基;CH2Ar,Ar为芳基或取代的芳基;CHPh2;CPh3;COPh;CONR1R2,R1,R2分别为C1~C6的烷基或C6~C10的芳基或为氢;CH2OR3,R3为C1~C6的烷基,苄基;SiR4R5R6,R4,R5,R6分别为C1~C4的烷基或苯基。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成领域,具体涉及一种2-羧基吡咯烷衍生物的制备方法。
背景技术
具有下列式Z结构的化合物为医药合成领域的常见中间体:
其中Y为氢,C1~C6烷基;
M为氮的保护基;
X为氢或羧基的保护基。
但是目前该类化合物的常用制备方法比较少,并且多数反应收率不高,反应原料不易制 得。
例如当Y为氢,M为叔丁氧羰基(Boc),X为甲基时,Z为具有下列结构Z-1结构的化合物:
申请号为WO2009118759的PCT专利申请公布了其制备方法,相应的制备方法可以总结 如下:
其中9-BBN为9-硼二环[3.3.1]壬烷,该方法第一步收率仅为46%,第二步反应收率仅为 56%。
当Y为氢,M为叔丁氧羰基(Boc),X为叔丁基时,该化合物结构式如下:
Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,21,(12),3771-3773,2011和专利申请号为 WO2004039367的PCT专利申请均公布了该化合物的制备方法,制备方法相同,该制备方法 可总结如下:
Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,21,(12),3771-3773,2011公布的该制备方法,收率 仅为41%,而WO2004039367中公布的方法收率仅为27%。
当Y为甲基,M为叔丁氧羰基,X为甲基时,该化合物结构如式Z-3;当Y为甲基,M 为叔丁氧羰基(Boc),X为氢时,该化合物结构如式Z-4:
专利申请号为WO2012068234的PCT专利申请(876页)公布了上述两个化合物的制备方 法,如下:
该反应路线长,并且以上合成路线均难以工业化,比如要使用9-BBN,或硼烷或氰化钠 等剧毒品,并且操作困难,因此需要提供新的方法来制备具有结构Z的化合物。
发明内容
本发明提供了如下技术方案:
一方面,本发明提供了一种具有如下式N结构的化合物,
其中P为氮上的保护基;
所述P优选为CO2R,R为C1~C6的烷基,苄基,取代苄基;CH2Ar,Ar为芳基或取代的芳基;CHPh2;CPh3;COPh;CONR1R2,R1,R2分别为C1~C6的烷基或C6~C10的芳基或为 氢;CH2OR3,R3为C1~C6的烷基,苄基;SiR4R5R6,R4,R5,R6分别为C1~C4的烷基或苯 基。
优选的P为烯丙氧羰基,叔丁氧羰基(Boc),卞氧羰基(Cbz),对甲氧基苄氧羰基(Moz), 对甲氧基苄基,对硝基苄基,间硝基苄基,对氯苄基,间氯苄基,对溴苄基,间溴苄基,苄 基,CHPh2,CPh3,COPh,苄氧甲基,三甲基硅烷基(TMS),叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)。
优选的所述式N化合物具有如下式(N-1)结构,
其中P的定义与上文定义相同。
另一方面,本发明提供了一种具有下列式N结构化合物的制备方法,
该方法为一种具有如下式A结构的化合物
与三苯基磷叶立德进行维蒂希反应(wittig反应),所述的三苯基磷叶立德具有如下式C 结构:
其中P的定义与上文定义相同;
X为卤素,硫酸根,硫酸氢根,硝酸根,-SO3R4,R4=C1~C6的烷基,苯基,对甲基苯基,对硝基苯基,三氟甲基。
该三苯基磷叶立德试剂的制备可参考如下文献中提供的方法:例如,Synthesis45(5), Pages596-600,2013;有机化学32(7),134901343,2012或参照中国专利申请,公开号为 CN101381286中的方法。
所述式C化合物与式A化合物的摩尔用量比为(0.5~5.0):1。
优选的维蒂希反应所用碱选自R5M,R5为H,C1~C6烷基,C1~C6烷氧基, 氨基,二异丙基胺基,六甲基二硅胺基,M为Li,Na,K,Mg,Ca或Cs。
优选的R5为甲基,乙基,甲氧基,乙氧基,叔丁氧基。
所述碱与式A化合物的摩尔用量比为(1~5.0):1。
优选的反应溶剂为R6-O-R7的醚类,R6,R7分别为C1~C8直链或含支链烷基;四氢呋喃、 甲基四氢呋喃;乙二醇二烷基醚、三甘醇二烷基醚,所述烷基为甲基、乙基;C5-C10的烷烃 类;或甲苯、乙苯、异丙苯,以及以上溶剂组成的混合液。
优选的反应温度优选为-10℃~50℃。
另一方面,本发明提供了一种具有式N结构化合物的应用,具体为:式N化合物经氢化 还原得到具有下列式B结构的化合物,
其中P1为氮上的保护基或H;
所述P1优选为CO2R,R为C1~C6的烷基,苄基,取代苄基;CH2Ar,Ar为芳基或取代 的芳基;CHPh2;CPh3;COPh;CONR1R2,R1,R2分别为C1~C6的烷基或C6~C10的芳基或 为氢;CH2OR3,R3为C1~C6的烷基,苄基;SiR4R5R6,R4,R5,R6分别为C1~C4的烷基或 苯基。
优选的P1为烯丙氧羰基,叔丁氧羰基(Boc),卞氧羰基(Cbz),对甲氧基苄氧羰基(Moz), 对甲氧基苄基,对硝基苄基,间硝基苄基,对氯苄基,间氯苄基,对溴苄基,间溴苄基,苄 基,CHPh2,CPh3,COPh,苄氧甲基,三甲基硅烷基(TMS),叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)。
所述氢化还原的催化剂选自钯、铂、铑、铱、镍,以及这些金属吸附在无机盐或有机聚 合物上的组成的混合物。
优选的反应溶剂为四氢呋喃,二氧六环,甲醇,乙醇等。
本发明提供的新化合物N用于制备2-羧基-4-甲氧基甲基吡咯烷类化合物,反应路线短, 收率高,具有很好的应用前景。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容,下面结合具体实施例来做进一步的说明,但具体的实施 方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1:(2S)-N-叔丁氧羰基-2-羧基-4-甲氧基亚甲基吡咯烷的制备
将磷叶立德(9g,26.3mmol)和四氢呋喃20ml投入四口瓶中,氮气保护,降温至-5~5℃, 滴加叔丁醇钾(3.93g,35mmol)的四氢呋喃溶液20mol,控温0~5℃,滴毕,保温反应1至 5小时,滴加(2S)-N-叔丁氧羰基-2-羧基-4-氧代吡咯烷(4g,17.5mmol)的四氢呋喃溶液30ml, 控温0~5℃,滴毕,升温至20~30℃保温4~12小时,反应完毕,降温至-5~5℃,滴加氯化铵 溶液,控温0~5℃。滴毕,分层,水层用乙酸乙酯(或甲苯、醋酸异丙酯)提取,将水层降 温至0~5℃,用柠檬酸调pH至2~3,用乙酸乙酯提取,干燥浓缩得(2S)-N-叔丁氧羰基-2-羰基 -4-甲氧基亚甲基吡咯烷4.01g,收率为89%。
1HNMR(400Mz,CDCl3):δ=1.46(m,9H),2.79(m,H),2.94(m,H),3.60(s,3H),4.05(m,2H), 4.45(m,1H),6.50(m,1H),9.81(s,1H);
LC-MS:M+Na:280。
实施例2-6是P为不同的氮的保护基时,按照实施例1的方法同法操作,所得的实验结 果列表如下:
实施例7-10是P为不同的氮的保护基时,按照实施例1的方法同法操作,所得的实验结果列 表如下:
实施例10:(2S)-N-叔丁氧羰基-2-羧基-4-甲氧基甲基吡咯烷的制备
氮气保护下,将(2S)-N-叔丁氧羰基-2-羧基-4-甲氧基亚甲基吡咯烷(4g,15.56mmol),50ml 甲醇,兰尼镍2g投入反应瓶中,在0.5~1.0Mpa,20~30℃下保温反应,HPLC检测至反应结 束,过滤,将滤液浓缩,得到(2S)-N-叔丁氧羰基-2-羧基-4-甲氧基甲基吡咯烷4.0g,收率100%, HPLC纯度90%。
实施例11:2-羧基-4-甲氧基甲基吡咯烷的制备
氮气保护下,将(2S)-N-苄基-2-羰基-4-甲氧基亚甲基吡咯烷(3g,12.2mmol),50ml四氢 呋喃,钯碳2g投入反应瓶中,在0.5~1.0Mpa,20~30℃下保温反应,HPLC检测至反应结束, 过滤,将滤液浓缩,得到2-羰基-4-甲氧基甲基吡咯烷1.94g,收率100%,HPLC纯度89%。 实施例12:N-苯甲酰基-2-羧基-4-甲氧基甲基吡咯烷的制备
氮气保护下,将N-苯甲酰基-2-羰基-4-甲氧基亚甲基吡咯烷(4g,15.3mmol),50ml二氧 六环,钯碳2g投入反应瓶中,在2Mpa,20~30℃下保温反应,HPLC检测至反应结束,过滤, 将滤液浓缩,得到N-苯甲酰基-2-羧基-4-甲氧基甲基吡咯烷4g,收率100%,HPLC纯度90%。
尽管已经结合了具体实施方式对本发明进行了充分的描述,应当注意的是对于本领域技 术人员来说其各种变化和修改是显而易见的。这样的变化和修改将可以理解为包括在由所附 权利要求所定义的本发明的范围内。
Claims (10)
1.一种具有如下式(N)结构的化合物,
其中P为氮上的保护基,所述P为CO2R,R=C1~C6的烷基,苄基;CH2Ar,Ar为芳基或取代的芳基;CHPh2;CPh3;COPh;CONR1R2,R1,R2分别为C1~C6的烷基或C6~C10的芳基或为氢;CH2OR3,R3为C1~C6的烷基,苄基;SiR4R5R6,R4,R5,R6分别为C1~C4的烷基或苯基。
2.根据权利要求1所述的化合物,具有如下结构:
其中P的定义与权利要求1相同。
3.根据权利要求1或2所述的化合物的制备方法,该方法为式(A)化合物或式(A-1)与三苯基磷叶立德进行维蒂希反应,
其所应用的维蒂希试剂具有式(C)所示的结构
P的定义与权利要求1的定义相同;X为卤素,硫酸根,硫酸氢根,硝酸根,-SO3R4;
R4=C1~C6的烷基,苯基,对甲基苯基,对硝基苯基,三氟甲基。
4.根据权利要求3所述的制备方法,所述维蒂希反应所用碱选自R5M,R5为H,C1~C6烷基,C1~C6烷氧基,氨基,二异丙基胺基,六甲基二硅胺基,M为Li,Na,K,Mg,Ca或Cs。
5.根据权利要求4所述的制备方法,所述碱与式(A)化合物的摩尔用量比为(1~5.0):1。
6.根据权利要求3所述的制备方法,所述式(C)化合物与式(A)化合物的摩尔用量比为((0.5~5.0):1。
7.根据权利要求3所述的制备方法,反应溶剂为R6-O-R7的醚类,R6,R7分别为C1~C6直链或含支链烷基;四氢呋喃、甲基四氢呋喃;乙二醇二烷基醚、二甘醇二烷基醚、三甘醇二烷基醚,所述烷基为甲基、乙基;C5~C10的烷烃类;或甲苯、乙苯、异丙苯,以及以上溶剂组成的混合液。
8.一种权利要求1或2所述的式(N)化合物的应用,用于制备具有如下式(B)或式(B-1)结构化合物,
其中P1为氮上的保护基或H,所述保护基为CO2R,R=C1~C6的烷基,苄基;CH2Ar,Ar为芳基或对位取代的芳基;CHPh2;CPh3;COPh;CONR1R2,R1,R2分别为C1~C6的烷基或C6~C10的芳基或为氢;CH2OR3,R3为C1~C6的烷基苄基;SiR4R5R6,R4,R5,R6分别为C1~C4的烷基或苯基。
9.根据权利要求8所述的应用,为所述式(N)化合物经氢化还原得到所述式(B)或式(B-1)化合物。
10.根据权利要求9所述的应用,所述氢化还原的催化剂选自钯、铂、镍,以及这些金属吸附在无机盐或有机聚合物上的组成的混合物。
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