CN104829513B

CN104829513B - 一种2-羧基-4-甲氧基甲基吡咯烷衍生物的制备方法

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Publication number: CN104829513B
Application number: CN201410047401.2A
Authority: CN
Inventors: 朱国良; 钱灵峰
Original assignee: Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Raybow Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2014-02-11
Filing date: 2014-02-11
Publication date: 2019-02-19
Anticipated expiration: 2034-02-11
Also published as: CN104829513A

Abstract

本发明涉及医药合成领域，具体为一种2‑羧基‑4‑甲氧基甲基吡咯烷衍生物的制备方法，本发明采用的技术方案如下：提供了一种具有如下式（N）结构的化合物，其中P为氮上的保护基，所述P为CO₂R，R＝C₁～C₆的烷基，苄基；CH₂Ar，Ar为芳基或取代的芳基；CHPh₂；CPh₃；COPh；CONR₁R₂，R₁，R₂分别为C₁～C₆的烷基或C₆～C₁₀的芳基或为氢；CH₂OR₃，R₃为C₁～C₆的烷基，苄基；SiR₄R₅R₆，R₄，R₅，R₆分别为C₁～C₄的烷基或苯基。

Description

一种2-羧基-4-甲氧基甲基吡咯烷衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种2-羧基吡咯烷衍生物的制备方法。

背景技术

具有下列式Z结构的化合物为医药合成领域的常见中间体：

其中Y为氢，C₁～C₆烷基；

M为氮的保护基；

X为氢或羧基的保护基。

但是目前该类化合物的常用制备方法比较少，并且多数反应收率不高，反应原料不易制得。

例如当Y为氢，M为叔丁氧羰基（Boc），X为甲基时，Z为具有下列结构Z-1结构的化合物：

申请号为WO2009118759的PCT专利申请公布了其制备方法，相应的制备方法可以总结如下：

其中9-BBN为9-硼二环[3.3.1]壬烷，该方法第一步收率仅为46%，第二步反应收率仅为 56%。

当Y为氢，M为叔丁氧羰基（Boc），X为叔丁基时，该化合物结构式如下：

Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,21,(12),3771-3773,2011和专利申请号为 WO2004039367的PCT专利申请均公布了该化合物的制备方法，制备方法相同，该制备方法可总结如下：

Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,21,(12),3771-3773,2011公布的该制备方法，收率仅为41%，而WO2004039367中公布的方法收率仅为27%。

当Y为甲基，M为叔丁氧羰基，X为甲基时，该化合物结构如式Z-3；当Y为甲基，M 为叔丁氧羰基（Boc），X为氢时，该化合物结构如式Z-4：

专利申请号为WO2012068234的PCT专利申请(876页)公布了上述两个化合物的制备方法，如下：

该反应路线长，并且以上合成路线均难以工业化，比如要使用9-BBN，或硼烷或氰化钠等剧毒品，并且操作困难，因此需要提供新的方法来制备具有结构Z的化合物。

发明内容

本发明提供了如下技术方案：

一方面，本发明提供了一种具有如下式N结构的化合物，

其中P为氮上的保护基；

所述P优选为CO₂R，R为C₁～C₆的烷基，苄基，取代苄基；CH₂Ar，Ar为芳基或取代的芳基；CHPh₂；CPh₃；COPh；CONR₁R₂，R₁，R₂分别为C₁～C₆的烷基或C₆～C₁₀的芳基或为氢；CH₂OR₃，R₃为C₁～C₆的烷基，苄基；SiR₄R₅R₆，R₄，R₅，R₆分别为C₁～C₄的烷基或苯基。

优选的P为烯丙氧羰基，叔丁氧羰基（Boc），卞氧羰基（Cbz），对甲氧基苄氧羰基（Moz），对甲氧基苄基，对硝基苄基，间硝基苄基，对氯苄基，间氯苄基，对溴苄基，间溴苄基，苄基，CHPh₂，CPh₃，COPh，苄氧甲基，三甲基硅烷基（TMS），叔丁基二甲基硅烷基（TBDMS）。

优选的所述式N化合物具有如下式（N-1）结构，

其中P的定义与上文定义相同。

另一方面，本发明提供了一种具有下列式N结构化合物的制备方法，

该方法为一种具有如下式A结构的化合物

与三苯基磷叶立德进行维蒂希反应（wittig反应），所述的三苯基磷叶立德具有如下式C 结构：

其中P的定义与上文定义相同；

X为卤素，硫酸根，硫酸氢根，硝酸根，－SO₃R₄，R₄＝C₁～C₆的烷基，苯基，对甲基苯基，对硝基苯基，三氟甲基。

该三苯基磷叶立德试剂的制备可参考如下文献中提供的方法：例如，Synthesis45（5）， Pages596-600，2013；有机化学32（7），134901343,2012或参照中国专利申请，公开号为 CN101381286中的方法。

所述式C化合物与式A化合物的摩尔用量比为（0.5～5.0）：1。

优选的维蒂希反应所用碱选自R₅M，R₅为H，C₁～C₆烷基，C₁～C₆烷氧基，氨基，二异丙基胺基，六甲基二硅胺基，M为Li，Na，K，Mg，Ca或Cs。

优选的R₅为甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，叔丁氧基。

所述碱与式A化合物的摩尔用量比为（1～5.0）：1。

优选的反应溶剂为R₆-O-R₇的醚类，R₆,R₇分别为C1～C8直链或含支链烷基；四氢呋喃、甲基四氢呋喃；乙二醇二烷基醚、三甘醇二烷基醚，所述烷基为甲基、乙基；C₅-C₁₀的烷烃类；或甲苯、乙苯、异丙苯，以及以上溶剂组成的混合液。

优选的反应温度优选为-10℃～50℃。

另一方面，本发明提供了一种具有式N结构化合物的应用，具体为：式N化合物经氢化还原得到具有下列式B结构的化合物，

其中P₁为氮上的保护基或H；

所述P₁优选为CO₂R，R为C₁～C₆的烷基，苄基，取代苄基；CH₂Ar，Ar为芳基或取代的芳基；CHPh₂；CPh₃；COPh；CONR₁R₂，R₁，R₂分别为C₁～C₆的烷基或C₆～C₁₀的芳基或为氢；CH₂OR₃，R₃为C₁～C₆的烷基，苄基；SiR₄R₅R₆，R₄，R₅，R₆分别为C₁～C₄的烷基或苯基。

优选的P₁为烯丙氧羰基，叔丁氧羰基（Boc），卞氧羰基（Cbz），对甲氧基苄氧羰基（Moz），对甲氧基苄基，对硝基苄基，间硝基苄基，对氯苄基，间氯苄基，对溴苄基，间溴苄基，苄基，CHPh₂，CPh₃，COPh，苄氧甲基，三甲基硅烷基（TMS），叔丁基二甲基硅烷基（TBDMS）。

所述氢化还原的催化剂选自钯、铂、铑、铱、镍，以及这些金属吸附在无机盐或有机聚合物上的组成的混合物。

优选的反应溶剂为四氢呋喃，二氧六环，甲醇，乙醇等。

本发明提供的新化合物N用于制备2-羧基-4-甲氧基甲基吡咯烷类化合物，反应路线短，收率高，具有很好的应用前景。

具体实施方式

为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。

实施例1：(2S)-N-叔丁氧羰基-2-羧基-4-甲氧基亚甲基吡咯烷的制备

将磷叶立德（9g，26.3mmol）和四氢呋喃20ml投入四口瓶中，氮气保护，降温至-5～5℃，滴加叔丁醇钾（3.93g，35mmol）的四氢呋喃溶液20mol，控温0～5℃，滴毕，保温反应1至 5小时，滴加(2S)-N-叔丁氧羰基-2-羧基-4-氧代吡咯烷（4g，17.5mmol）的四氢呋喃溶液30ml，控温0～5℃，滴毕，升温至20～30℃保温4～12小时，反应完毕，降温至-5～5℃，滴加氯化铵溶液，控温0～5℃。滴毕，分层，水层用乙酸乙酯（或甲苯、醋酸异丙酯）提取，将水层降温至0～5℃，用柠檬酸调pH至2～3，用乙酸乙酯提取，干燥浓缩得(2S)-N-叔丁氧羰基-2-羰基 -4-甲氧基亚甲基吡咯烷4.01g，收率为89%。

¹HNMR（400Mz，CDCl₃）：δ=1.46(m,9H),2.79(m,H),2.94(m,H),3.60(s,3H),4.05(m,2H), 4.45(m,1H),6.50(m,1H),9.81(s,1H);

LC-MS:M+Na:280。

实施例2-6是P为不同的氮的保护基时，按照实施例1的方法同法操作，所得的实验结果列表如下：

实施例7-10是P为不同的氮的保护基时，按照实施例1的方法同法操作，所得的实验结果列表如下：

实施例10：(2S)-N-叔丁氧羰基-2-羧基-4-甲氧基甲基吡咯烷的制备

氮气保护下，将(2S)-N-叔丁氧羰基-2-羧基-4-甲氧基亚甲基吡咯烷（4g，15.56mmol），50ml 甲醇，兰尼镍2g投入反应瓶中，在0.5～1.0Mpa，20～30℃下保温反应，HPLC检测至反应结束，过滤，将滤液浓缩，得到(2S)-N-叔丁氧羰基-2-羧基-4-甲氧基甲基吡咯烷4.0g，收率100%， HPLC纯度90%。

实施例11：2-羧基-4-甲氧基甲基吡咯烷的制备

氮气保护下，将(2S)-N-苄基-2-羰基-4-甲氧基亚甲基吡咯烷（3g，12.2mmol），50ml四氢呋喃，钯碳2g投入反应瓶中，在0.5～1.0Mpa，20～30℃下保温反应，HPLC检测至反应结束，过滤，将滤液浓缩，得到2-羰基-4-甲氧基甲基吡咯烷1.94g，收率100%，HPLC纯度89%。实施例12：N-苯甲酰基-2-羧基-4-甲氧基甲基吡咯烷的制备

氮气保护下，将N-苯甲酰基-2-羰基-4-甲氧基亚甲基吡咯烷（4g，15.3mmol），50ml二氧六环，钯碳2g投入反应瓶中，在2Mpa，20～30℃下保温反应，HPLC检测至反应结束，过滤，将滤液浓缩，得到N-苯甲酰基-2-羧基-4-甲氧基甲基吡咯烷4g，收率100%，HPLC纯度90%。

尽管已经结合了具体实施方式对本发明进行了充分的描述，应当注意的是对于本领域技术人员来说其各种变化和修改是显而易见的。这样的变化和修改将可以理解为包括在由所附权利要求所定义的本发明的范围内。

Claims

1.一种具有如下式(N)结构的化合物，

其中P为氮上的保护基，所述P为CO₂R，R＝C₁～C₆的烷基，苄基；CH₂Ar，Ar为芳基或取代的芳基；CHPh₂；CPh₃；COPh；CONR₁R₂，R₁，R₂分别为C₁～C₆的烷基或C₆～C₁₀的芳基或为氢；CH₂OR₃，R₃为C₁～C₆的烷基，苄基；SiR₄R₅R₆，R₄，R₅，R₆分别为C₁～C₄的烷基或苯基。

2.根据权利要求1所述的化合物，具有如下结构：

其中P的定义与权利要求1相同。

3.根据权利要求1或2所述的化合物的制备方法，该方法为式(A)化合物或式(A-1)与三苯基磷叶立德进行维蒂希反应，

其所应用的维蒂希试剂具有式(C)所示的结构

P的定义与权利要求1的定义相同；X为卤素，硫酸根，硫酸氢根，硝酸根，－SO₃R₄；

R₄＝C₁～C₆的烷基，苯基，对甲基苯基，对硝基苯基，三氟甲基。

4.根据权利要求3所述的制备方法，所述维蒂希反应所用碱选自R₅M，R₅为H，C₁～C₆烷基，C₁～C₆烷氧基，氨基，二异丙基胺基，六甲基二硅胺基，M为Li，Na，K，Mg，Ca或Cs。

5.根据权利要求4所述的制备方法，所述碱与式(A)化合物的摩尔用量比为(1～5.0)：1。

6.根据权利要求3所述的制备方法，所述式(C)化合物与式(A)化合物的摩尔用量比为((0.5～5.0)：1。

7.根据权利要求3所述的制备方法，反应溶剂为R₆-O-R₇的醚类，R₆，R₇分别为C₁～C₆直链或含支链烷基；四氢呋喃、甲基四氢呋喃；乙二醇二烷基醚、二甘醇二烷基醚、三甘醇二烷基醚，所述烷基为甲基、乙基；C₅～C₁₀的烷烃类；或甲苯、乙苯、异丙苯，以及以上溶剂组成的混合液。

8.一种权利要求1或2所述的式(N)化合物的应用，用于制备具有如下式(B)或式(B-1)结构化合物，

其中P₁为氮上的保护基或H，所述保护基为CO₂R，R＝C₁～C₆的烷基，苄基；CH₂Ar，Ar为芳基或对位取代的芳基；CHPh₂；CPh₃；COPh；CONR₁R₂，R₁，R₂分别为C₁～C₆的烷基或C₆～C₁₀的芳基或为氢；CH₂OR₃，R₃为C₁～C₆的烷基苄基；SiR₄R₅R₆，R₄，R₅，R₆分别为C₁～C₄的烷基或苯基。

9.根据权利要求8所述的应用，为所述式(N)化合物经氢化还原得到所述式(B)或式(B-1)化合物。

10.根据权利要求9所述的应用，所述氢化还原的催化剂选自钯、铂、镍，以及这些金属吸附在无机盐或有机聚合物上的组成的混合物。