CN107382929A - 酶催化技术在奥格列汀中间体合成中的应用 - Google Patents

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CN107382929A CN201710598885.3A CN201710598885A CN107382929A CN 107382929 A CN107382929 A CN 107382929A CN 201710598885 A CN201710598885 A CN 201710598885A CN 107382929 A CN107382929 A CN 107382929A
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
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Abstract

本发明提供了一种式（1）化合物奥格列汀中间体的合成方法，由式（2）和式（3）化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式（1）化合物，即所述奥格列汀中间体：

Description

酶催化技术在奥格列汀中间体合成中的应用
技术领域
本发明涉及一种奥格列汀中间体的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
奥格列汀(通用名：Omarigliptin，商品名为Marizev)，化学名为((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(甲磺酰基)吡咯[3,4-c]吡唑基-5(2H,4H,6H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺)。奥格列汀的分子量：398.43；CAS登记号：1226781-44-7；结构式为式1所示：
式1
奥格列汀由默克公司研发。 2015年9月30日在日本批准的治疗Ⅱ型糖尿病的药物，Omarigliptin是一类DPP-4抑制剂，仅需每周服用一次即可达到疗效。
现有技术文献
非专利文献： 1 ：Org. Lett., 2014, vol.16, pp5422-5425；非专利文献2 ：J. Med.Chem., 2014, vol.57, pp3205-3212
专利文献：WO 2013/003249和US2010/120863A1。
现有技术中，奥格列汀中间体的合成工艺，往往比较复杂，成本较高，而且还存在产品收率低和质量差的缺陷，无法适合工业化大生产。
发明内容
发明目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供了一种奥格列汀中间体的合成方法。
技术方案：为实现上述目的，本发明提供了一种式（1）化合物奥格列汀中间体的合成方法，由式（2）和式（3）化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式（1）化合物，即所述奥格列汀中间体：
。
作为优选，所述化合物（2）和化合物（3）经格氏试剂加成反应制得化合物（4）；化合物（4）经邻位羟基化反应制得化合物（5）；化合物（5）和化合物（6）（以化合物10位原料，经甲醛加成和氯化反应制得）经双取代反应制得化合物（7）；化合物（7）经转氨酶的消旋-氨化作用制得化合物（8）；化合物（8）经Boc-保护反应制得化合物（9）；最后化合物（9）经还原-脱保护反应制得化合物（1），即所述奥格列汀中间体。
所述化合物（2）和化合物（3）的反应中：反应溶剂选自无水四氢呋喃，无水乙醚，无水甲基叔丁基醚，无水二氯甲烷，无水甲苯，无水叔丁基醚和无水2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种；反应温度为-20～30℃；反应试剂选自氯化铜，氯化亚铜，溴化铜和溴化亚铜中的一种或者几种；化合物（2）和化合物（3）的摩尔比为1:1～2.0；
所述化合物（4）的邻位羟基化反应中：反应溶剂选自无水四氢呋喃，无水乙醚，无水甲基叔丁基醚，无水二氯甲烷，无水甲苯，无水叔丁基醚和无水2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种；反应温度为0～30℃；
所述化合物（10）的甲醛加成反应中：反应溶剂选自无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃中的一种或几种；反应温度为-20～80℃；反应中所使用的碱选自碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸锂，LiHMDS，NaHMDS，KHMDS，碳酸铯，叔丁基醇钠，叔丁基醇钾，三乙胺，二异丙基乙胺，N,N-二甲基苯胺和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）中的一种或者几种；
所述化合物（11）的氯化反应中：反应溶剂选自无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃中的一种或几种；反应温度为0～30℃；反应试剂选自NCS, PCl3, PCl5和Cl2中的一种或者几种；
所述化合物（5）和化合物（6）的取代反应中：反应溶剂选自无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃中的一种或几种；反应温度为0～30℃；反应中所使用的碱选自碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸锂，LiHMDS，NaHMDS，KHMDS，碳酸铯，叔丁基醇钠，叔丁基醇钾，三乙胺，二异丙基乙胺，N,N-二甲基苯胺和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）中的一种或者几种；
所述化合物（7）的消旋-氨化反应中，所述转氨酶为其原始体或者该转氨酶的定向突变体，转氨酶的氨基酸序列为：
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所述定向突变体为E62L，K73Y，P112D和D201Q中的一种或者几种。
所述反应溶剂选自水/二甲基亚枫、水/甲醇、水/乙醇、水/异丙醇、水/丙酮、水/二甲基亚枫/甲醇和水/二甲基亚枫/丙酮中的一种或者几种。
所述反应中还包括氨源，其选自异丙胺、三乙胺、丙胺、乙胺和丁胺中的一种或者几种，浓度为0.1-1M。
所述化合物（5）的质量浓度为12-200g/L。
所述化合物（5）和转氨酶的质量浓度比为1:1～60:1。
所述反应中，反应温度为22-45℃，反应pH为7.5-8.5。
所述化合物（8）的Boc-保护反应中：反应溶剂选自无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃中的一种或几种；反应温度为0～30℃；
所述化合物（9）的还原-脱保护反应中：反应溶剂选自无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃中的一种或几种；反应温度为0～30℃；
有益效果：相对于现有技术中奥格列汀中间体合成步骤多，合成工艺复杂，本发明合成方法简单易行，成本较低，收率较高，产品质量较好，适合大工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作更进一步的说明。
本发明奥格列汀中间体HPLC的检测纯度的方法：
试验仪器：Agilent 1100 高效液相色谱仪（DAD检测器）。
色谱条件：以OB-H(4.6×250mm，5μm)为色谱柱，流速：0.5ml/min。
流动相A：异丙醇；流动相B：正庚烷
按下表进行线性梯度洗脱：
紫外检测波长：213nm。
实施例1
化合物（4）的制备
在0℃条件下，在氮气保护下往50L反应釜中加入2.07 kg （10 mol）化合物（2）于10L无水四氢呋喃中，缓慢加入10L 异丙基氯化镁（1M 四氢呋喃溶液），搅拌2小时后加入氯化铜70 g （0.5 mol），搅拌30分钟后再慢慢加入乙酰氯942 g （12 mol）。TLC监控反应完成后，缓慢加入10L 5%氯化铵水溶液，分液，水相用10L 乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩得化合物（4）粗品，粗品经乙酸异丙酯/石油醚重结晶得化合物（4）精制品1.53 kg（9.02mol），收率为90.2%。HPLC检测纯度：99.2%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.37 – 6.97 (m, 3H), 3.45 (d, J = 1.1 Hz,2H), 1.67 (s, 3H).
ESI+ [M+H]+=171.
化合物（5）的制备
在氮气保护下，在0℃条件下往50L反应釜中加入1.53 kg（9.0 mol）化合物（4）于10L无水四氢呋喃中，缓慢加入LiHMDS 9.9L(1M四氢呋喃溶液)，搅拌2小时后，缓慢加入樟脑磺哑嗪3.1 kg（13.5 mol）， TLC监控反应完成后，反应液用氯化铵饱和溶液（20L）淬灭，分液，水相用乙酸乙酯萃取（2次*10L）,合并有机相，减压浓缩得化合物（5）粗品，粗品经乙酸乙酯/石油醚重结晶得化合物（5）精制品1.51 kg（8.13 mol），收率为90.3%。HPLC检测纯度：98.1%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.54 – 7.07 (m, 3H), 5.45 (dd, J = 5.0,1.0 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H).
ESI+ [M+H]+=187.
化合物（6）的制备
在氮气保护下，在0℃条件下往50L反应釜中加入2.8 kg（15 mol）化合物（10）于15L无水四氢呋喃中，缓慢加入LiHMDS 16L(1M四氢呋喃溶液)。搅拌2小时后缓慢加入甲醛540 g（18 mol），TLC监控反应完成后，缓慢加入15L 5%氯化铵水溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取（2次*10L）,合并有机相，减压浓缩得化合物（11）粗品，该粗品直接用于下步反应。
在0℃条件下往50L反应釜中加入上述化合物（11）粗品于15L无水二氯甲烷中，再加入三苯基膦4.2 kg（16 mol），缓慢加入NCS 2.1 kg（16 mol）。TLC监控反应完成后，过滤，滤液经减压浓缩得化合物（6）粗品，粗品经乙醚/石油醚重结晶得化合物（6）精制品3.1 kg（13.3 mol），收率为88.7%（2步）。HPLC检测纯度：97.2%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.53 (s, 2H), 3.17 (m, 4H), 1.97 (t, J =6.1 Hz, 2H).
ESI+ [M+H]+=236.
化合物（7）的制备
在0℃条件下,在氮气保护下往50L反应釜中加入1.5 kg（8 mol）化合物（8）于15L无水四氢呋喃中，再缓慢加入叔丁醇钠 846 g（8.8 mol），搅拌30分钟后缓慢加入化合物（6）2.1kg（9 mol），TLC监控反应完成后，缓慢加入15L 5%氯化铵水溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取（2次*10L）,合并有机相，减压浓缩得化合物（7）粗品，该粗品经乙酸乙酯/石油醚重结晶得化合物（7）精制品2.48 kg（7.1 mol），收率为88.8%（2步）。HPLC检测纯度：98.7%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.72 – 6.95 (m, 3H), 5.64 (d, J = 0.9 Hz,1H), 4.80 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 13.9Hz, 1H), 3.18 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.88 – 2.47 (m, 3H), 2.29(m, 1H).
ESI+ [M+H]+=349.
化合物（8）的制备
在25℃条件下，往反应釜中加入反应溶剂，然后加入氨源,用盐酸调节pH至8.0，再加入PLP(磷酸吡哆醛)和转氨酶(E62L，K73Y，P112D, D201Q),缓慢搅拌至全部溶解，随后加入化合物（7）后反应16小时，反应结束后用盐酸调节pH至2.0，加入乙酸异丙酯萃取，留下水相，用氢氧化钠水溶液调节pH至12.0，加入乙酸异丙酯萃取，将乙酸异丙酯经减压浓缩得化合物（1）。
所述反应溶剂为水和二甲亚枫，两者体积比为1:1。
氨源为异丙胺和三乙胺，浓度为0.5M，两者的摩尔比为1:1。
所述化合物（7）的质量浓度为100g/L。
所述化合物（7）和转氨酶(E62L，K73Y，P112D, D201Q)的质量浓度比为35:1。
按前述方法检测所得中间体，其质量收率为97.3%，HPLC检测纯度：99.82%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.56 – 7.02 (m, 3H), 4.84 – 4.56 (m, 2H),3.73 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.90 – 2.52 (m, 5H),2.26 (m, 1H), 1.68 (s, 2H).
ESI+ [M+H]+=350.
化合物（9）的制备
在0℃条件下往50L反应釜中加入化合物（8） 2.1 kg（6 mol）于15L二氯甲烷中，缓慢加入（Boc）2O 1.57 kg（7.2 mol）， 升至室温，TLC监控反应完成后，加入15L水，搅拌30min后分液，将有机相经减压浓缩得化合物（9）粗品，粗品直接用于下步反应。
化合物（1）的制备
在室温条件下往50L反应釜中加入上述化合物（9）粗品（6.0 mol）于15L 无水二氯甲烷中，缓慢加入三苯基膦2.36 kg（9.0 mol）和ReOCl3(PPh3)2 250 g（0.3 mol）, TLC监控反应完成后，过滤，在滤液中缓慢加入Bi(NO3)3·5 H2O (196 g, 0.40 mol), BiCl3 (64 g,0.20 mol), 和 H2O (3 L)。TLC监控反应完成后，缓慢加入20L水，分液，水相用乙酸乙酯萃取（2次*10L）,合并有机相，减压浓缩得化合物（1）粗品，该粗品经甲醇\水重结晶得化合物（1）精制品1.6 kg（4.9 mol），收率为81.7%（3步）。HPLC检测纯度：98.2%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.07−6.95 (m, 2H), 4.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.63 (br, 1 H), 4.33−4.22 (m, 1 H), 4.15−4.00(m, 2 H), 3.05(dd, J = 5.3, 16.5 Hz, 1 H), 2.75 (d, J = 10.7 Hz, 1 H), 1.37(s, 9H).
ESI+ [M-Boc]+=228.
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
序列表
<110> 苏州信恩医药科技有限公司
<120> 酶催化技术在奥格列汀中间体合成中的应用
<160>
<170>
<210> 1
<211> 378
<212>
<213> 转氨酶的氨基酸序列
<400> 1
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序列表
<110> 苏州信恩医药科技有限公司
<120> 酶催化技术在奥格列汀中间体合成中的应用
<160>
<170>
<210> 1
<211> 378
<212>
<213> 转氨酶的氨基酸序列
<400> 1
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Claims (10)

1.一种式（1）化合物奥格列汀中间体的合成方法，其特征在于，由式（2）和式（3）化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式（1）化合物，即所述奥格列汀中间体：
。
2.根据权利要求1所述的奥格列汀中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物（2）和化合物（3）经格氏试剂加成反应制得化合物（4）；化合物（4）经邻位羟基化反应制得化合物（5）；化合物（5）和化合物（6）（以化合物10位原料，经甲醛加成和氯化反应制得）经双取代反应制得化合物（7）；化合物（7）经转氨酶的消旋-氨化作用制得化合物（8）；化合物（8）经Boc-保护反应制得化合物（9）；最后化合物（9）经还原-脱保护反应制得化合物（1），即所述奥格列汀中间体。
3.根据权利要求2所述的奥格列汀中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物（2）和化合物（3）的反应中：反应溶剂选自无水四氢呋喃，无水乙醚，无水甲基叔丁基醚，无水二氯甲烷，无水甲苯，无水叔丁基醚和无水2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种；反应温度为-20～30℃；反应试剂选自氯化铜，氯化亚铜，溴化铜和溴化亚铜中的一种或者几种；化合物（2）和化合物（3）的摩尔比为1:1～2.0。
4.根据权利要求2所述的奥格列汀中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物（4）的邻位羟基化反应中：反应溶剂选自无水四氢呋喃，无水乙醚，无水甲基叔丁基醚，无水二氯甲烷，无水甲苯，无水叔丁基醚和无水2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种；反应温度为0～30℃。
5.根据权利要求2所述的奥格列汀中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物（10）的甲醛加成反应中：反应溶剂选自无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃中的一种或几种；反应温度为-20～80℃；反应中所使用的碱选自碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸锂，LiHMDS，NaHMDS，KHMDS，碳酸铯，叔丁基醇钠，叔丁基醇钾，三乙胺，二异丙基乙胺，N,N-二甲基苯胺和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）中的一种或者几种。
6.根据权利要求2所述的奥格列汀中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物（11）的氯化反应中：反应溶剂选自无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃中的一种或几种；反应温度为0～30℃；反应试剂选自NCS, PCl3, PCl5和Cl2中的一种或者几种。
7.根据权利要求2所述的奥格列汀中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物（5）和化合物（6）的取代反应中：反应溶剂选自无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃中的一种或几种；反应温度为0～30℃；反应中所使用的碱选自碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸锂，LiHMDS，NaHMDS，KHMDS，碳酸铯，叔丁基醇钠，叔丁基醇钾，三乙胺，二异丙基乙胺，N,N-二甲基苯胺和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）中的一种或者几种。
8.根据权利要求2所述的奥格列汀中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物（7）的消旋-氨化反应中，所述转氨酶为其原始体或者该转氨酶的定向突变体，转氨酶的氨基酸序列为：
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301 ilpdhvstsl iklnvpmlie tfclkllsdy gvlvvpgnrf dieghvrlgy cgdteilkag
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所述定向突变体为E62L，K73Y，P112D和D201Q中的一种或者几种。
9.根据权利要求8所述合成方法所合成的奥格列汀中间体化合物（1），其特征在于，所述反应溶剂选自水/二甲基亚枫、水/甲醇、水/乙醇、水/异丙醇、水/丙酮、水/二甲基亚枫/甲醇和水/二甲基亚枫/丙酮中的一种或者几种；所述反应中还包括氨源，其选自异丙胺、三乙胺、丙胺、乙胺和丁胺中的一种或者几种，浓度为0.1-1M；所述化合物（5）的质量浓度为12-200g/L；所述化合物（5）和转氨酶的质量浓度比为1:1～60:1；所述反应中，反应温度为22-45℃，反应pH为7.5-8.5。
10.根据权利要求2所述的奥格列汀中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物（8）的Boc-保护反应中：反应溶剂选自无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃中的一种或几种；反应温度为0～30℃；所述化合物（9）的还原-脱保护反应中：反应溶剂选自无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃中的一种或几种；反应温度为0～30℃。
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