CN112979470A - 一种含苯甲酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种含苯甲酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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阿吉艾克拜尔·艾萨
陈磊
赵江瑜
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    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
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Abstract

本发明涉及一种含苯甲酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物及其制备方法和用途，该类衍生物是由一枝蒿酮酸和硫酸二甲酯反应得到一枝蒿酮酸甲酯，在樟脑磺酰吖啶的氧化下制备得到2‑羟基一枝蒿酮酸甲酯，然后在DMAP的催化下与不同取代的苯甲酰氯反应得到1d‑15d含苯甲酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物，该方法反应条件温和，实验步骤简捷。并对所获得的含苯甲酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物1d‑15d进行了抗甲型H3N2流感病毒活性测试。实验结果表明：化合物1d、2d、4d、5d、7d、8d、12d、13d和15d在制备抗甲型H3N2流感病毒的药物中的用途。

Description

一种含苯甲酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物及其制备方法和 用途
技术领域
本发明涉及一种含苯甲酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
一枝蒿酮酸是从新疆道地药材一枝蒿中分离出的一种愈创木烷型倍半萜类化合物，研究表明一枝蒿酮酸对乙型流感病毒具有一定的抑制活性。
苯甲酸具有广泛的生物活性，最近发表在国际药物化学期刊上的文章就报道了含苯甲酰基化合物具有抗流感病毒的活性。因此本发明设计合成了一系列含苯甲酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物，并进行初步的抗流感病毒活性筛选。
本发明将苯甲酸引入到一枝蒿酮酸分子中，合成了一系列含苯甲酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物，合成快速简单。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种含苯甲酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物及其制备方法和用途，该类衍生物的合成是首先由一枝蒿酮酸和硫酸二甲酯反应得到一枝蒿酮酸甲酯，在樟脑磺酰吖啶的氧化下制备得到2-羟基一枝蒿酮酸甲酯，然后在DMAP的催化下与不同取代的苯甲酰氯反应得到1d-15d含苯甲酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物，该方法反应条件温和，实验步骤简捷。并对所获得的含苯甲酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物1d-15d进行了抗甲型H3N2流感病毒活性测试。实验结果表明：化合物1d、2d、4d、5d、7d、8d、12d、13d和15d在制备抗甲型H3N2流感病毒的药物中的用途。
本发明所述的一种含苯甲酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物，该衍生物的结构如通式(Ⅰ)
Figure BDA0002945270440000011
其中：R为4-氯、4-溴、4-氟、4-甲基、4-三氟甲基、4-甲氧基、3-溴、3-氯、3-甲氧基、2-氯、3,4-二氯、2,4-二氯、3,4-二氟、2,4-二氟或氢。
所述含苯甲酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物的制备方法，按下列步骤进行：
a、将一枝蒿酮酸溶解在二氯甲烷中，加入碳酸钾，滴加入硫酸二甲酯，回流反应过夜，TLC监测反应，待反应完成后，冷却至室温，加入氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得一枝蒿酮酸甲酯；
b、将步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯溶于无水四氢呋喃中，放入温度-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂/四氢呋喃溶液，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪溶于20mL无水四氢呋喃的溶液，加料完成后反应10分钟，升温至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂为体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，分离，得2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
c、将不同取代基的苯甲酸溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜，加热至40℃，反应6小时，TLC监测反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品；
d、将步骤b得到得2-羟基一枝蒿酮酸甲酯溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶，再加入三乙胺，再滴加步骤c得到的酰氯溶于无水二氯甲烷溶液，反应5分钟后，TLC监测反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗品采用柱层析，洗脱剂为体积比5:1的二氯甲烷:甲醇洗脱，得目标产物1d-15d，其各名称为：
1d为O-苯甲酰基-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
2d为O-(2,4-二氯苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
3d为O-(2-氯苯甲酰基)-一枝蒿酮酸甲酯；
4d为O-(3,4-二氯苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
5d为O-(3,4-二氟苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
6d为O-(3-溴苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
7d为O-(3-氯苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
8d为O-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
9d为O-(4-溴苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
10d为O-(4-三氟甲基苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
11d为O-(4-氯苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
12d为O-(4-氟苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
13d为O-(4-甲基苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
14d为O-(4-硝基苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
15d为O-(2,4-二氟苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯。
所述一种含苯甲酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物在制备抗甲型H3N2流感病毒的药物中的用途。
所述的一种含苯甲酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物中化合物1d、2d、4d、5d、7d、8d、12d、13d和15d在制备抗甲型H3N2流感病毒的药物中的用途。
本发明所述的一种含苯甲酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物及其制备方法和用途，是将取代的苯甲酸引入到一枝蒿酮酸分子中，合成一系列含苯甲酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物，其中合成路线如下：
Figure BDA0002945270440000031
其中：R为4-氯、4-溴、4-氟、4-甲基、4-三氟甲基、4-甲氧基、3-溴、3-氯、3-甲氧基、2-氯、3,4-二氯、2,4-二氯、3,4-二氟、2,4-二氟或氢。
本发明所述的一种含苯甲酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物及其制备方法和用途，将所合成的衍生物1d-15d进行了初步的体外抗甲型H3N2流感病毒活性测试。实验结果表明：部分化合物表现出了较好的活性，其中化合物1d(IC50＝18.52μg/mL),2d(IC50＝18.52μg/mL),4d(IC50＝55.56μg/mL),5d(IC50＝55.56μg/mL),7d(IC50＝14.37μg/mL),8d(IC50＝55.56μg/mL),12d(IC50＝32.08μg/mL),13d(IC50＝18.52μg/mL),15d(IC50＝55.56μg/mL)，其中7d(IC50＝14.37μg/mL)有较高的选择性(SI＝5.58),较低的毒性(TC50＝80.13μg/mL)。
具体实施方式
以下通过实施实施例来说明本发明，不构成对本发明范围的任意限制。
试剂：
一枝蒿酮酸按常规方法分离，纯度：98％，HPLC检测，其余的试剂均为市售的分析纯。
实施例1
O-苯甲酰基-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(1d)的制备：
a、将一枝蒿酮酸2.35g,10mmol溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾2.76g,20mmol，后滴加入硫酸二甲酯1.9mL,20mmol,回流反应，过夜，TLC监测反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物一枝蒿酮酸甲酯(b)，产率93.2％；
b、取步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯(b)786.5mg,3mmol溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂1mol/L的四氢呋喃(LiHMDS)溶液602μL，3.6mmol，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪1.03g,4.5mmol溶于20mL无水四氢呋喃溶液，加料完成后反应10分钟，度升温至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂按体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)，产率45.3％；
c、取苯甲酸0.23mmol溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜548mg,4.6mmol，加热至温度40℃，反应6小时，TLC监测反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应得二氯亚砜，得酰氯粗品；
d、取步骤b得到的2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)42.0mg,0.15mmol溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶3mg，再加入三乙胺84μL，4mmol，再滴加步骤c得到的酰氯溶于无水二氯甲烷溶液，反应5分钟后，TLC监测反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂为体积比5:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得目标产物O-苯甲酰基-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(1d)，产率93.9％；
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10–8.03(m,2H),7.62–7.53(m,1H),7.44(t,J＝7.7Hz,2H),6.23(s,1H),5.64(s,1H),5.21(d,J＝2.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.14(s,1H),2.92(d,J＝19.4Hz,1H),2.84(t,J＝10.8Hz,1H),2.66–2.49(m,2H),1.92–1.81(m,1H),1.81–1.75(m,1H),1.73(s,3H),0.87(d,J＝7.1Hz,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.98,172.35,167.11,166.16,153.26,148.59,145.91,136.24,124.14,123.45,121.94,112.20,110.21,76.51,56.01,53.63,52.00,38.16,35.96,33.01,31.75,13.39,8.23。
实施例2
O-(2,4-二氯苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(2d)的制备：
a、将一枝蒿酮酸2.35g,10mmol溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾2.76g,20mmol，后滴加入硫酸二甲酯1.9mL,20mmol,回流反应，过夜，TLC监测反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物一枝蒿酮酸甲酯(b)，产率93.2％；
b、取步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯(b)786.5mg,3mmol溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂1mol/L的四氢呋喃(LiHMDS)溶液602μL，3.6mmol，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪1.03g,4.5mmol溶于20mL无水四氢呋喃溶液，加料完成后反应10分钟，度升温至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂按体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)，产率45.3％；
c、取2,4-二氯苯甲酸0.23mmol溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜548mg,4.6mmol，加热至温度40℃，反应6小时，TLC监测反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品；
d、取步骤b得到的2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)42.0mg,0.15mmol溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶3mg，加入三乙胺84μL,4mmol，再滴加步骤c得到的酰氯溶于无水二氯甲烷溶液，反应5分钟后，TLC监测反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂为体积比5:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得目标产物O-(2,4-二氯苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(2d)，产率85.9％；
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝2.1Hz,1H),7.30(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.23(s,1H),5.64(s,1H),5.22(dd,J＝2.8,0.8Hz,1H),3.78(s,3H),3.15(s,1H),2.92(d,J＝19.3Hz,1H),2.84(t,J＝10.7Hz,1H),2.65–2.48(m,2H),1.93–1.82(m,1H),1.82–1.73(m,1H),1.72(s,3H),0.87(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.37,172.61,167.25,164.46,145.99,138.92,136.44,135.51,133.15,131.24,127.58,127.18,123.68,53.52,52.19,38.36,38.20,36.09,33.17,31.90,13.55,8.42。
实施例3
O-(2-氯苯甲酰基)-一枝蒿酮酸甲酯(3d)的制备：
a、将一枝蒿酮酸2.35g,10mmol溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾2.76g,20mmol，后滴加入硫酸二甲酯1.9mL,20mmol,回流反应，过夜，TLC监测反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物一枝蒿酮酸甲酯(b)，产率93.2％；
b、取步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯(b)786.5mg,3mmol溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂1mol/L的四氢呋喃(LiHMDS)溶液602μL，3.6mmol，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪1.03g,4.5mmol溶于20mL无水四氢呋喃溶液，加料完成后反应10分钟，度升温至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂按体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)，产率45.3％；
c、取2-氯苯甲酸0.23mmol溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜548mg,4.6mmol，加热至温度40℃，反应6小时，TLC监测反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品；
d、取步骤b得到的2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)42.0mg,0.15mmol溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶3mg，加入三乙胺84μL,4mmol，再滴加步骤c得到的酰氯溶于无水二氯甲烷溶液，反应5分钟后，TLC监测反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗品采用柱层析，洗脱剂为体积比5:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得目标产物O-(2-氯苯甲酰基)-一枝蒿酮酸甲酯(3d)，产率85.9％；
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.48–7.40(m,2H),7.31(ddd,J＝7.9,6.9,1.8Hz,1H),6.22(s,1H),5.64(s,1H),5.24(dd,J＝2.8,0.8Hz,1H),3.77(s,3H),3.16(s,1H),2.91(d,J＝19.3Hz,1H),2.84(t,J＝10.6Hz,1H),2.66–2.50(m,2H),1.92–1.81(m,1H),1.77(m,1H),1.72(s,3H),0.87(d,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.35,172.36,167.08,165.17,145.85,136.24,134.10,132.89,131.89,131.09,129.17,126.57,123.49,76.89,53.40,52.00,38.21,38.02,35.94,32.98,31.75,13.38,8.24。
实施例4
O-(3,4-二氯苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(4d)的制备：
a、将一枝蒿酮酸2.35g,10mmol溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾2.76g,20mmol，后滴加入硫酸二甲酯1.9mL,20mmol,回流反应，过夜，TLC监测反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物一枝蒿酮酸甲酯(b)，产率93.2％；
b、取步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯(b)786.5mg,3mmol溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂1mol/L的四氢呋喃(LiHMDS)溶液602μL，3.6mmol，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪1.03g,4.5mmol溶于20mL无水四氢呋喃溶液，加料完成后反应10分钟，度升温至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂按体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)，产率45.3％；
c、取3,4-二氯苯甲酸0.23mmol溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜548mg,4.6mmol，加热至40℃，反应6小时，TLC监测反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品；
d、取步骤b得到得2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)42.0mg,0.15mmol溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶3mg，加入三乙胺84μL,4mmol，再滴加步骤c得到的酰氯溶于无水二氯甲烷溶液，反应5分钟后，TLC监测反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗品采用柱层析，洗脱剂为体积比5:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得目标产物O-(3,4-二氯苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(4d)，产率75.5％；
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),6.22(s,1H),5.64(s,1H),5.20(dd,J＝2.7,0.8Hz,1H),3.77(s,3H),3.13(dq,J＝4.5,2.3Hz,1H),2.92(d,J＝19.4Hz,1H),2.84(t,J＝10.7Hz,1H),2.61–2.49(m,2H),1.91–1.82(m,1H),1.81–1.74(m,1H),1.72(s,3H),0.86(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.28,172.61,167.06,164.54,145.74,137.92,136.31,132.93,131.80,130.53,129.33,129.00,123.58,76.97,53.41,52.05,38.13,38.05,35.88,33.08,31.69,13.42,8.26。
实施例5
O-(3,4-二氟苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(5d)的制备：
a、将一枝蒿酮酸2.35g,10mmol溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾2.76g,20mmol，后滴加入硫酸二甲酯1.9mL,20mmol,回流反应，过夜，TLC监测反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物一枝蒿酮酸甲酯(b)，产率93.2％；
b、取步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯(b)786.5mg,3mmol溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂1mol/L的四氢呋喃(LiHMDS)溶液602μL，3.6mmol，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪1.03g,4.5mmol溶于20mL无水四氢呋喃溶液，加料完成后反应10分钟，度升温至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂按体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)，产率45.3％；
c、取3,4-二氟苯甲酸0.23mmol溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜548mg,4.6mmol，加热至40℃，反应6小时，TLC监测反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品；
d、取2-羟基一枝蒿酮酸甲酯42.0mg,0.15mmol溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶3mg，加入三乙胺84μL,4mmol，再滴加步骤c得到的酰氯溶于无水二氯甲烷溶液，反应5分钟后，TLC监测反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗品采用柱层析，洗脱剂为体积比5:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得目标产物O-(3,4-二氟苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(5d)，产率55.8％；
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92–7.82(m,2H),7.26–7.18(m,1H),6.23(s,1H),5.64(s,1H),5.19(dd,J＝2.7,0.9Hz,1H),3.78(s,3H),3.14(s,1H),2.93(d,J＝19.4Hz,1H),2.85(t,J＝10.8Hz,1H),2.63–2.50(m,2H),1.92–1.82(m,1H),1.81–1.75(m,1H),1.73(s,4H),0.87(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.37,172.56,167.08,164.48,155.08(d,J＝12.9Hz),152.84–150.89(m),148.80(d,J＝13.0Hz),145.77,136.31,128.23–125.17(m),123.57,119.31(dd,J＝18.9,1.7Hz),117.39(d,J＝17.9Hz),76.94,53.43,52.06,38.12,38.05,35.90,33.07,31.71,13.41,8.26。
实施例6
O-(3-溴苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(6d)的制备:
a、将一枝蒿酮酸2.35g,10mmol溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾2.76g,20mmol，后滴加入硫酸二甲酯1.9mL,20mmol,回流反应，过夜，TLC监测反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物一枝蒿酮酸甲酯(b)，产率93.2％；
b、取步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯(b)786.5mg,3mmol溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂1mol/L的四氢呋喃(LiHMDS)溶液602μL，3.6mmol，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪1.03g,4.5mmol溶于20mL无水四氢呋喃溶液，加料完成后反应10分钟，度升温至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂按体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)，产率45.3％；
c、取3-溴苯甲酸0.23mmol溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜548mg,4.6mmol，加热至40℃，反应6小时，TLC监测反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品；
d、取步骤b得到的2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)42.0mg,0.15mmol溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶3mg，加入三乙胺84μL,4mmol，再滴加步骤c得到的酰氯溶于无水二氯甲烷溶液，反应5分钟后，TLC监测反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗品采用柱层析，洗脱剂为体积比5:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得目标产物O-(3-溴苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(6d)，产率85.8％；
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(t,J＝1.8Hz,1H),7.99(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.69(ddd,J＝8.0,2.1,1.1Hz,1H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),6.23(s,1H),5.64(s,1H),5.21(d,J＝2.8Hz,1H),3.78(s,3H),3.13(d,J＝4.4,2.3Hz,1H),2.92(d,J＝19.4Hz,1H),2.84(t,J＝10.6Hz,1H),2.63–2.50(m,2H),1.92–1.82(m,1H),1.82–1.74(m,1H),1.73(s,3H),0.87(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.45,172.55,167.07,165.06,145.79,136.30,136.21,132.86,131.40,129.95,128.54,123.57,122.42,76.83,53.47,52.05,38.16,38.05,35.90,33.07,31.71,13.43,8.27。
实施例7
O-(3-氯苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(7d)的制备:
a、将一枝蒿酮酸2.35g,10mmol溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾2.76g,20mmol，后滴加入硫酸二甲酯1.9mL,20mmol,回流反应，过夜，TLC监测反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物一枝蒿酮酸甲酯(b)，产率93.2％；
b、取步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯(b)786.5mg,3mmol溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂1mol/L的四氢呋喃(LiHMDS)溶液602μL，3.6mmol，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪1.03g,4.5mmol溶于20mL无水四氢呋喃溶液，加料完成后反应10分钟，度升温至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂按体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)，产率45.3％；
c、取3-氯苯甲酸0.23mmol溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜548mg,4.6mmol，加热至40℃，反应6小时，TLC监测反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品；
d、取步骤b得到的2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)42.0mg,0.15mmol溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶3mg，加入三乙胺84μL,4mmol，再滴加步骤c得到的酰氯溶于无水二氯甲烷溶液，反应5分钟后，TLC监测反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗品采用柱层析，洗脱剂为体积比5:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得目标产物O-(3-氯苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(7d)，产率80.3％；
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(t,J＝1.9Hz,1H),7.94(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.54(ddd,J＝8.0,2.2,1.1Hz,1H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),6.22(s,1H),5.64(s,1H),5.21(dd,J＝2.7,0.9Hz,1H),3.77(s,3H),3.14(s,1H),2.92(d,J＝19.3Hz,1H),2.84(t,J＝10.6Hz,1H),2.61–2.50(m,2H),1.91–1.81(m,1H),1.81–1.74(m,1H),1.74(s,3H),0.86(d,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.48,172.59,167.07,165.18,145.78,136.30,134.50,133.30,131.21,129.95,129.70,128.08,123.58,76.82,53.47,52.04,38.16,38.05,35.90,33.07,31.71,13.42,8.26。
实施例8
O-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(8d)的制备：
a、将一枝蒿酮酸2.35g,10mmol溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾2.76g,20mmol，后滴加入硫酸二甲酯1.9mL,20mmol,回流反应，过夜，TLC监测反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物一枝蒿酮酸甲酯(b)，产率93.2％；
b、取步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯(b)786.5mg,3mmol溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂1mol/L的四氢呋喃(LiHMDS)溶液602μL，3.6mmol，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪1.03g,4.5mmol溶于20mL无水四氢呋喃溶液，加料完成后反应10分钟，度升温至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂按体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)，产率45.3％；
c、取3-甲氧基苯甲酸0.23mmol溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜548mg,4.6mmol，加热至40℃，反应6小时，TLC监测反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品；
d、取步骤b得到的2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)42.0mg,0.15mmol溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶3mg，加入三乙胺84μL,4mmol，再滴加步骤c得到的酰氯溶于无水二氯甲烷溶液，反应5分钟后，TLC监测反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗品采用柱层析，洗脱剂为体积比5:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得目标产物O-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(8d)，产率86.5％；
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.57(dd,J＝2.7,1.5Hz,1H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),7.11(ddd,J＝8.3,2.7,1.0Hz,1H),6.23(s,1H),5.64(d,J＝1.0Hz,1H),5.20(dd,J＝2.7,0.9Hz,1H),3.14(s,1H),2.92(d,J＝19.3Hz,1H),2.85(t,J＝10.8Hz,1H),2.64–2.50(m,2H),1.92–1.82(m,1H),1.81–1.74(m,1H),1.74(s,0H),0.87(d,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.76,172.41,167.11,166.28,159.49,145.85,136.27,130.74,129.38,123.54,122.42,120.09,114.03,76.65,55.46,53.55,52.04,38.16,38.07,35.94,33.04,31.74,13.42,8.27。
实施例9
O-(4-溴苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(9d)的制备：
a、将一枝蒿酮酸2.35g,10mmol溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾2.76g,20mmol，后滴加入硫酸二甲酯1.9mL,20mmol,回流反应，过夜，TLC监测反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物一枝蒿酮酸甲酯(b)，产率93.2％；
b、取步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯(b)786.5mg,3mmol溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂1mol/L的四氢呋喃(LiHMDS)溶液602μL，3.6mmol，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪1.03g,4.5mmol溶于20mL无水四氢呋喃溶液，加料完成后反应10分钟，度升温至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂按体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)，产率45.3％；
c、取4-溴苯甲酸0.23mmol溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜548mg,4.6mmol，加热至40℃，反应6小时，TLC监测反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品；
d、取步骤b得到的2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)42.0mg,0.15mmol溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶3mg，加入三乙胺84μL,4mmol，再滴加步骤c得到的酰氯溶于无水二氯甲烷溶液，反应5分钟后，TLC监测反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗品采用柱层析，洗脱剂为体积比5:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得目标产物O-(4-溴苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(9d)，产率90.3％；
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95–7.86(m,2H),7.61–7.53(m,2H),6.23(s,1H),5.64(s,1H),5.19(dd,J＝2.7,0.8Hz,1H),3.77(s,3H),3.13(s,1H),2.92(d,J＝19.3Hz,1H),2.84(t,J＝10.8Hz,1H),2.62–2.49(m,2H),1.92–1.82(m,1H),1.81–1.74(m,1H),1.73(s,4H),0.86(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.57,172.55,167.08,165.67,145.80,136.29,131.71,131.45,128.46,128.40,123.55,76.75,53.49,52.04,38.13,38.06,35.91,33.05,31.72,13.42,8.26。
实施例10
O-(4-三氟甲基苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(10d)的制备:
a、将一枝蒿酮酸2.35g,10mmol溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾2.76g,20mmol，后滴加入硫酸二甲酯1.9mL,20mmol,回流反应，过夜，TLC监测反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物一枝蒿酮酸甲酯(b)，产率93.2％；
b、取步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯(b)786.5mg,3mmol溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂1mol/L的四氢呋喃(LiHMDS)溶液602μL，3.6mmol，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪1.03g,4.5mmol溶于20mL无水四氢呋喃溶液，加料完成后反应10分钟，度升温至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂按体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)，产率45.3％；
c.取4-三氟甲基苯甲酸0.23mmol溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜548mg,4.6mmol，加热至40℃，反应6小时，TLC监测反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品；
d.取步骤b得到的2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)42.0mg,0.15mmol溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶3mg，加入三乙胺84μL,4mmol，再滴加步骤c得到的酰氯溶于无水二氯甲烷溶液，反应5分钟后，TLC监测反应，反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗品采用柱层析，洗脱剂为体积比5:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得目标产物O-(4-三氟甲基苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(10d)，产率62.8％；
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝8.2Hz,2H),7.71(d,J＝8.2Hz,2H),6.23(s,1H),5.65(s,1H),5.24(dd,J＝2.7,0.9Hz,1H),3.78(s,3H),3.16(s,1H),2.93(d,J＝19.3Hz,1H),2.85(t,J＝10.6Hz,1H),2.64–2.51(m,2H),1.93–1.83(m,1H),1.82–1.75(m,1H),1.74(s,3H),0.88(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.34,172.56,167.08,165.20,145.77,136.33,134.69(d,J＝32.8Hz),132.73,130.35,125.40(q,J＝3.7Hz),123.57,76.98,53.45,52.05,38.12,38.06,35.90,33.09,31.71,13.42,8.27。
实施例11：
O-(4-氯苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(11d)的制备:
a、将一枝蒿酮酸2.35g,10mmol溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾2.76g,20mmol，后滴加入硫酸二甲酯1.9mL,20mmol,回流反应，过夜，TLC监测反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物一枝蒿酮酸甲酯(b)，产率93.2％；
b、取步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯(b)786.5mg,3mmol溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂1mol/L的四氢呋喃(LiHMDS)溶液602μL，3.6mmol，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪1.03g,4.5mmol溶于20mL无水四氢呋喃溶液，加料完成后反应10分钟，度升温至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂按体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)，产率45.3％；
c、取4-氯苯甲酸0.23mmol溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜548mg,4.6mmol，加热至40℃，反应6小时，TLC监测反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品；
d、取步骤b得到的2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)42.0mg,0.15mmol溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶3mg，加入三乙胺84μL,4mmol，再滴加步骤c得到的酰氯溶于无水二氯甲烷溶液，反应5分钟后，TLC监测反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗品采用柱层析，洗脱剂为体积比5:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得目标产物O-(4-氯苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(11d)，产率55.3％；
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01–7.97(m,2H),7.43–7.38(m,2H),6.22(s,1H),5.64(s,1H),5.19(dd,J＝2.7,0.9Hz,1H),3.77(s,3H),3.13(s,1H),2.92(d,J＝19.4Hz,1H),2.84(t,J＝10.8Hz,1H),2.64–2.50(m,2H),1.93–1.82(m,1H),1.82–1.74(m,1H),1.72(s,4H),0.86(d,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.53,172.45,167.07,165.51,145.83,139.74,136.28,131.32,128.71,127.97,123.49,76.69,53.50,52.01,38.16,38.04,35.91,33.05,31.72,13.40,8.23。
实施例12：
O-(4-氟苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(12d)的制备：
a、将一枝蒿酮酸2.35g,10mmol溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾2.76g,20mmol，后滴加入硫酸二甲酯1.9mL,20mmol,回流反应，过夜，TLC监测反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物一枝蒿酮酸甲酯(b)，产率93.2％；
b、取步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯(b)786.5mg,3mmol溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂1mol/L的四氢呋喃(LiHMDS)溶液602μL，3.6mmol，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪1.03g,4.5mmol溶于20mL无水四氢呋喃溶液，加料完成后反应10分钟，度升温至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂按体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)，产率45.3％；
c、取4-氟苯甲酸0.23mmol溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜548mg,4.6mmol，加热至40℃，反应6小时，TLC监测反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品；
d、取步骤b得到的2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)42.0mg,0.15mmol溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶3mg，加入三乙胺84μL,4mmol，再滴加步骤c得到的酰氯溶于无水二氯甲烷溶液，反应5分钟后，TLC监测反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗品采用柱层析，洗脱剂为体积比5:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得目标产物O-(4-氟苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(12d)，产率85.5％；
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12–8.03(m,2H),7.16–7.05(m,2H),6.22(s,1H),5.64(s,1H),5.19(dd,J＝2.7,0.9Hz,1H),3.77(s,3H),3.13(s,1H),2.92(d,J＝19.3Hz,1H),2.84(t,J＝10.7Hz,1H),2.63–2.50(m,2H),1.91–1.84(m,1H),1.82–1.76(m,1H),1.73(s,3H),0.86(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.64,172.42,167.08,165.38,164.67,145.85,136.27,132.57,132.48,125.77(d,J＝3.0Hz),123.47,115.63,115.41,76.68,53.53,52.00,38.16,38.04,35.92,33.04,31.73,13.39,8.22。
实施例13
O-(4-甲基苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(13d)的制备:
a、将一枝蒿酮酸2.35g,10mmol溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾2.76g,20mmol，后滴加入硫酸二甲酯1.9mL,20mmol,回流反应，过夜，TLC监测反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物一枝蒿酮酸甲酯(b)，产率93.2％；
b、取步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯(b)786.5mg,3mmol溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂1mol/L的四氢呋喃(LiHMDS)溶液602μL，3.6mmol，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪1.03g,4.5mmol溶于20mL无水四氢呋喃溶液，加料完成后反应10分钟，度升温至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂按体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)，产率45.3％；
c、取4-甲基苯甲酸0.23mmol溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜548mg,4.6mmol，加热至40℃，反应6小时，TLC监测反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品；
d、取步骤b得到的2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)42.0mg,0.15mmol溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶3mg，加入三乙胺84μL,4mmol，再滴加步骤c得到的酰氯溶于无水二氯甲烷溶液，反应5分钟后，TLC监测反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗品采用柱层析，洗脱剂为体积比5:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得目标产物O-(4-甲基苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(13d)，产率90.0％；
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97–7.91(m,2H),7.25–7.20(m,2H),6.22(d,J＝0.7Hz,1H),5.63(d,J＝0.9Hz,1H),5.19(dd,J＝2.7,0.9Hz,1H),3.77(s,3H),3.13(s,1H),2.91(d,J＝19.4Hz,1H),2.88–2.80(m,1H),2.65–2.49(m,2H),2.40(s,3H),1.91–1.81(m,1H),1.80–1.74(m,1H),1.72(s,3H),0.86(d,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.97,172.45,167.10,166.43,145.87,144.00,136.24,129.96,129.06,126.72,123.52,76.42,53.61,52.02,38.16,38.04,35.94,33.01,31.75,21.69,13.42,8.25。
实施例14
O-(4-硝基苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(14d)的制备：
a、将一枝蒿酮酸2.35g,10mmol溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾2.76g,20mmol，后滴加入硫酸二甲酯1.9mL,20mmol,回流反应，过夜，TLC监测反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物一枝蒿酮酸甲酯(b)，产率93.2％；
b、取步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯(b)786.5mg,3mmol溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂1mol/L的四氢呋喃(LiHMDS)溶液602μL，3.6mmol，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪1.03g,4.5mmol溶于20mL无水四氢呋喃溶液，加料完成后反应10分钟，度升温至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂按体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)，产率45.3％；
c、取4-硝基苯甲酸0.23mmol溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜548mg,4.6mmol，加热至40℃，反应6小时，TLC监测反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品；
d、取步骤b得到的2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)42.0mg,0.15mmol溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶3mg，加入三乙胺84μL,4mmol，再滴加步骤c得到的酰氯溶于无水二氯甲烷溶液，反应5分钟后，TLC监测反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗品采用柱层析，洗脱剂为体积比5:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得目标产物O-(4-硝基苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(14d)，产率75.2％；
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32–8.21(m,4H),6.24(s,1H),5.65(s,1H),5.25(d,J＝2.7Hz,1H),3.78(s,3H),3.17(s,1H),2.94(d,J＝19.4Hz,1H),2.86(t,J＝10.8Hz,1H),2.62–2.51(m,2H),1.94–1.84(m,1H),1.83–1.76(m,1H),1.74(s,4H),0.88(d,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.08,172.68,167.08,164.54,150.67,145.72,136.38,134.90,131.09,123.61,123.53,77.28,53.38,52.08,38.09,35.89,33.14,31.69,13.43,8.29。
实施例15
O-(2,4-二氟苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(15d)的制备：
a、将一枝蒿酮酸2.35g,10mmol溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾2.76g,20mmol，后滴加入硫酸二甲酯1.9mL,20mmol,回流反应，过夜，TLC监测反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物一枝蒿酮酸甲酯(b)，产率93.2％；
b、取步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯(b)786.5mg,3mmol溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂1mol/L的四氢呋喃(LiHMDS)溶液602μL，3.6mmol，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪1.03g,4.5mmol溶于20mL无水四氢呋喃溶液，加料完成后反应10分钟，度升温至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂按体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)，产率45.3％；
c.取2,4-二氟苯甲酸0.23mmol溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜548mg,4.6mmol，加热至40℃，反应6小时，TLC监测反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品；
d.取步骤b得到的2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(c)42.0mg,0.15mmol溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶3mg，加入三乙胺84μL,4mmol，再滴加步骤c得到的酰氯溶于无水二氯甲烷溶液，反应5分钟后，TLC监测反应，反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗品采用柱层析，洗脱剂为体积比5:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得目标产物O-(2,4-二氟苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯(15d)，产率80.3％；
核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(td,J＝8.5,6.5Hz,1H),6.96–6.84(m,2H),6.22(s,1H),5.63(s,1H),5.21(dd,J＝2.8,0.9Hz,1H),3.77(s,3H),3.14(s,1H),2.91(d,J＝19.3Hz,1H),2.84(t,J＝10.9Hz,1H),2.64–2.49(m,2H),1.92–1.82(m,1H),1.81–1.73(m,1H),1.72(s,3H),0.86(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.37,172.44,167.08,164.55(dd,J＝25.5,12.3Hz),163.03(d,J＝4.2Hz),161.80(d,J＝12.6Hz),145.80,136.24,134.20(dd,J＝10.6,2.1Hz),123.54,114.51(dd,J＝9.1,3.7Hz),111.62(dd,J＝21.6,3.8Hz),105.30(t,J＝25.6Hz),76.79,53.40,52.04,38.15,38.02,35.89,32.97,31.73,13.38,8.26。
实施例16
将实施例1-15所合成的含苯甲酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物1d-15d进行了初步的体外抗流感病毒活性测试：
测试原理：以MDCK(狗肾)细胞为病毒宿主，测定样品抑制病毒引起细胞病变程度(CPE)；
测试材料和方法：病毒株：流感病毒A/汉防/359/95(H3N2)，温度-80℃保存；
样品处理：样品用DMSO配成母液，再用培养液作3倍稀释，各8个稀释度；
阳性对照药：利巴韦林(RBV)，湖北天药药业股份有限公司(批号31712252)，磷酸奥司他韦，上海罗氏制药有限公司分装(批号SH0071)；
测试方法：MDCK细胞接种96孔培养板，置5％CO2，温度37℃培养24小时后，感染流感病毒1/210-5，吸附2小时，弃病毒液，加入含有不同稀释度样品及阳性对照药的维持液，同时设细胞对照孔和病毒对照孔，5％CO2，温度37℃培养，待病毒对照组病变程度(CPE)达4+时观察各组细胞病变程度(CPE)，用Reed-Muench法分别计算样品对细胞的半数有毒浓度(TC50)和对病毒的半数抑制浓度(IC50)；
表1含苯甲酰基一枝蒿酮酸甲酯类衍生物抗甲型H3N2流感病毒活性结果
Figure BDA0002945270440000161
注：
(1)表中“–”表示样品在最大无毒剂量无抗病毒活性。
(2)TC50：药物半数有毒浓度；IC50：药物对病毒半数抑制浓度；SI：选择指数，SI＝TC50/IC50。从表中可以看出：本次试验条件下，所检测的样品，化合物1d、2d、4d、5d、7d、8d、12d、13d和15d对流感病毒A/汉防/359/95(H3N2)有抑制活性。

Claims (4)

1.一种含苯甲酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物，其特征在于该衍生物的结构如通式(Ⅰ)
Figure FDA0002945270430000011
其中：R为4-氯、4-溴、4-氟、4-甲基、4-三氟甲基、4-甲氧基、3-溴、3-氯、3-甲氧基、2-氯、3,4-二氯、2,4-二氯、3,4-二氟、2,4-二氟、H。
2.根据权利要求1所述的含苯甲酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物的制备方法，其特征在于按下列步骤进行：
a、将一枝蒿酮酸溶解在二氯甲烷中，加入碳酸钾，滴加入硫酸二甲酯，回流反应过夜，TLC监测反应，待反应完成后，冷却至室温，加入氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na2SO4干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得一枝蒿酮酸甲酯；
b、将步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯溶于无水四氢呋喃中，放入温度-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂/四氢呋喃溶液，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪溶于20mL无水四氢呋喃的溶液，加料完成后反应10分钟，升温至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产品采用柱层析，洗脱剂为体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，分离，得2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
c、将不同取代基的苯甲酸溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜，加热至40℃，反应6小时，TLC监测反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品；
d、将步骤b得到得2-羟基一枝蒿酮酸甲酯溶于无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶，再加入三乙胺，再滴加步骤c得到的酰氯溶于无水二氯甲烷溶液，反应5分钟后，TLC监测反应完成后，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗品，再将粗品采用柱层析，洗脱剂为体积比5:1的二氯甲烷:甲醇洗脱，得目标产物1d-15d，其各名称为：
1d为O-苯甲酰基-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
2d为O-(2,4-二氯苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
3d为O-(2-氯苯甲酰基)-一枝蒿酮酸甲酯；
4d为O-(3,4-二氯苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
5d为O-(3,4-二氟苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
6d为O-(3-溴苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
7d为O-(3-氯苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
8d为O-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
9d为O-(4-溴苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
10d为O-(4-三氟甲基苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
11d为O-(4-氯苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
12d为O-(4-氟苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
13d为O-(4-甲基苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
14d为O-(4-硝基苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；
15d为O-(2,4-二氟苯甲酰基)-2-羟基一枝蒿酮酸甲酯。
3.根据权利要求1所述的一种含苯甲酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物在制备抗甲型H3N2流感病毒的药物中的用途。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的一种含苯甲酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物中化合物1d、2d、4d、5d、7d、8d、12d、13d和15d在制备抗甲型H3N2流感病毒的药物中的用途。
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