CN100336792C - 全合成法制备消旋体紫草素 - Google Patents

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Abstract

一种属于医药技术领域的消旋体紫草素的全合成的制备方法，本发明以保护基保护的萘甲醛为原料，与1-卤代-3-甲基-2-丁烯的金属化合物在非质子极性溶媒中加热反应，区域选择性地进行α-加成反应，引入紫草素的侧链，得到2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘或2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，8∶4，5-双(亚甲二氧基)萘。再经氧化脱去保护基，得到外消旋紫草素。本发明原料易得、合成步骤少，反应收率高，适合工业化生产。

Description

全合成法制备消旋体紫草素
技术领域
本发明涉及的是一种属于医药技术领域的制备方法，具体地说，是一种全合成制备消旋体紫草素的方法。
背景技术
紫草素(shikonin)为中药紫草中的有效成分，具有多种生物学活性，如抗菌、抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抗生育、抗甲状腺亢进、抗免疫低下、降血糖、保肝护肝等。以紫草素为主要成分的用于治疗烧、烫伤药紫草油剂及软膏剂已在我国、日本、欧洲用于临床；作为抗肿瘤药也已进入临床研究，紫草素是一个很强的拓扑异构酶抑制剂；近年，紫草素抗HIV感染的研究引人注目。以紫草素为先导化合物开发抗炎、抗肿瘤、抗病毒新药的研究已成为该领域的热点课题。除此之外，紫草素还是良好的天然色素，已广泛用于食品、化妆品和印染工业中，需求量巨大。紫草野生资源虽然较为丰富，但随着人们的大量采集，目前已接近枯竭。虽然我国已进行大量人工栽培，也难以满足日益增长的需要。日本学者进行了大量的紫草素的组织培养研究，并已进入工业化生产，但成本仍然很高。紫草的天然资源分布极其有限，无法适应大批量生产。因此，用化学合成法制备紫草素，是一条方便有效的途径。
经对现有技术文献的检索发现，日本学者(Terada，A.etl，Synthesis ofShikalkin(Shikonin)and Related Compounds.Bull.Chem.Soc.Jpn.1987，60，205.)(消旋体紫草素及其相关化合物的合成，日本化学会志)首次报道了紫草素的全合成。他们以四甲氧基保护的萘甲醛与乙二醇保护的溴代2-丁酮进行格氏反应形成四碳单元化合物，再用碘化甲基镁引入一个甲基，形成含六碳侧链化合物，再用CAN(硝酸铈铵)和氧化银经两步氧化成萘茜衍生物。将萘茜衍生物经选择性乙酰化保护母核和侧链上的仲碳羟基得三乙酰化合物，然后用SOCl2消除末端羟基成双键，完成紫草素侧链的构建。最后水解去保护基生成消旋体紫草素。该方法合成进行两次格氏反应，分二次脱甲基保护基，合成步骤多，合成总收率为1.8％(以萘甲醛计)。
Nicolaou等(K.C.Nicolaou and David Hepworth.Concise and Efficient TotalSynthesis of Alkannin and Shikonin.Chem.Int.Ed.1998，37，8390(简洁有效的全合成紫草素和阿卡宁，德国应用化学国际版)从1，8：4，5-双(亚甲基二氧基)萘出发，经溴代后，与Weinreb氨基化合物反应直接引入六元碳侧链得羰基衍生物，最后经不对称还原、去保护基得到紫草素。该反应步骤少，收率较高。其不足之处是：该反应采用正丁锂在低温-78℃下反应，使用的Weinreb氨基化合物N-甲氧基-N-甲基-4-甲基-3-己烯酰胺不易得，不对称还原试剂二异蒎烯基硼烷氯化物DIP-Cl价格昂贵。
在过去二十余年里已有多个研究组分别报道了紫草素的全合成方法(Vassilios，The Chemistry and Biology of Alkannin，Shikonin，and relatedNaphthazarin Natural Products，Angew.Chem.Int.Ed.1999，38.270)(阿卡宁，紫草素及相关萘醌类天然产物的化学和生物学，德国应用化学国际版)。这些合成方法或合成路线长、反应收率低或原料不易得、反应条件苛刻，不适合工业化生产。
根据紫草紫草的逆合成分析，以保护的萘甲醛与异戊烯的金属有机化合物加成，可经一步反应引入紫草素的六碳侧链(见反应式1)。
                            反应式1
有学者试图用此法合成紫草素，但没有获得成功，原因是在通常条件下，醛或酮与异戊烯基金属化合物反应主要生成γ-加成物(1)。而难以得到所需要的α-加成物(2)(见反应式2)
                            反应式2
日本专利(昭63-112531)公开了一个类似的反应，以1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲醛与4-氯-2-甲基-1-丁烯的格氏试剂反应，生成2-(1-羟基-4-甲基-4-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘，此反应避开了使用异戊烯的金属化合物与羰基化合物加成而产生的异构化问题，但加成所得产物并不是合成紫草素所需的侧链，需再经环合、脱甲基化、开环、脱水等多步反应转化成紫草素。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的不足，提供一种消旋体紫草素全合成的制备方法，使其原料易得、合成步骤少，反应收率高，适合工业化生产。
本发明是通过以下技术方案实现的，本发明具体步骤如下(见反应式3)：
Figure C20051002524300051
                            反应式3
①.以保护基保护的萘甲醛(3)为原料，与1-卤代-3-甲基-2-丁烯的金属有机化合物(4)反应，一步法引入异戊烯基侧链，完成紫草素侧链的构建。
②使用异戊烯溴化锌试剂与1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲醛或1，8：4，5-双(亚甲二氧基)萘-2-甲醛在非质子极性溶媒中加热反应，得到α-加成产物2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘(5)或2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，8：4，5-双(亚甲二氧基)萘(6)。
③.上述得到的2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘或者2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，8：4，5-双(亚甲基二氧基)萘，再经氧化脱去保护基，得到外消旋的紫草素(7)。
所述的2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘或2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，8：4，5-双(亚甲二氧基)萘的合成：
以保护基保护的萘甲醛与1-卤代-3-甲基-2-丁烯的金属化合物在非质子极性溶媒中加热反应，区域选择性地进行α-加成反应。金属有机化合物为金属锌、铜的氯化物、溴化物或者碘化物；优选金属锌的溴代物。非质子极性溶媒为六甲基三磷酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基咪唑啉酮；反应温度在100-150℃之间。
具体是：在常温氮气保护下，投入保护基保护的萘甲醛(0.01mol)和非质子极性溶媒(0.05-0.50mol)，滴加已经制备好的(0.05-0.50mol)异戊烯金属有机化合物，反应1-4小时后，蒸出四氢呋喃，在100-150℃下，反应10-72小时，反应后冷却，用(10-200ml)饱和的氯化铵水溶液水解，用乙酸乙酯(30-300ml/3)萃取、盐水洗、无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，得α-加成产物2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘或者2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，8：4，5-双(亚甲二氧基)萘。
所述的5，8-二羟基-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4-萘醌(紫草素)的制备：
将α-加成产物2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘或者2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，8：4，5-双(亚甲二氧基)萘(0.01mol)溶入10-90％的乙腈—水溶液或丙酮-水溶液(20-200倍体积)，加入一带有两个铂电极的电解槽中，以0.1-2M的高氯酸锂或高氯酸四丁基铵溶液作为电解液，在常温下，在1-3V的电压下进行电解10-72小时，停止反应，将反应液中的有机溶剂蒸干，用氯仿提取、盐水洗，用无水硫酸钠干燥，所得粗品用乙酸乙酯重结晶得5，8-二羟基-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4-萘醌(紫草素)。
本发明的有益效果是：以保护基保护的萘甲醛为原料，与1-卤代-3-甲基-2-丁烯的金属有机化合物反应，一步法引入异戊烯基侧链，与文献报道的合成方法相比，原料易得、合成步骤少，反应收率高，合成总收率达52％-73％(以保护基保护的萘甲醛为基准计)，适合于大规模制备。另外用N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基咪唑啉酮替代有毒的六甲基三磷酰胺作为非质子性溶剂，有利于健康环保。
具体实施方式
实施例1：2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘
在常温氮气保护下，投入1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲醛(0.01mol)和六甲基三磷酰胺(0.50mol)，滴加已经制备好的异戊烯溴化锌试剂(0.50mol)。反应1小时后，蒸出四氢呋喃，在130℃下反应72小时，反应后冷却，用200ml饱和的氯化铵水溶液水解，用乙酸乙酯300ml/3萃取、盐水水洗、无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，得粗品，经柱层析，得2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘，收率86.4％。1HNMR(CDCl3)δ＝7.02(s，1H，ArH)，6.82(d，1H，ArH)，6.80(d，1H，ArH)5.22-5.26(m，2H，CHOH and C＝CH)，3.94(s，3H，OCH3)，3.93(s，3H，OCH3)，3.89(s，3H，OCH3)，3.75(s，3H，OCH3)，2.51-2.54(m，2H，CH2)，1.72(s，3H，CH3)，1.64(s，3H，CH3)。
实施例2：2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘
在常温氮气保护下，投入1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲醛(0.01mol)和N-甲基吡咯烷酮(0.15mol)，滴加已经制备好的异戊烯溴化锌试剂(0.15mol)。反应2小时后，蒸出四氢呋喃，在150℃下反应24小时，反应后冷却，用20ml饱和的氯化铵水溶液水解，用乙酸乙酯30ml/3萃取、盐水洗、无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，得粗品，经柱层析，得2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘，收率81.9％。1H-NMR数据与实施例1一致。
实施例3：2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘
在常温氮气保护下，投入1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲醛(0.01mol)和1，3-二甲基咪唑啉酮(0.05mol)，滴加已经制备好的异戊烯溴化锌试剂(0.05mol)。反应4小时后，蒸出四氢呋喃，在100℃下反应10小时，反应后冷却，用50ml饱和的氯化铵水溶液水解，用乙酸乙酯100ml/3萃取、盐水水洗、无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，得粗品，经柱层析，得2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘，收率83.0％。1H-NMR数据与实施例1一致。
实施例4：2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，8：4，5-双(亚甲二氧基)萘
在常温氮气保护下，投入1，8：4，5-双(亚甲基二氧基)-2-甲醛(0.01mol)和六甲基三磷酰胺(0.50mol)，滴加已经制备好的异戊烯溴化锌试剂(0.15mol)。反应4小时后，蒸出四氢呋喃，在130℃下反应72小时，反应后冷却，用200ml饱和的氯化铵水溶液水解，用乙酸乙酯300ml/3萃取、盐水洗、无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，得粗品，经柱层析，得1，2-加成产物2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，8：4，5-双(亚甲二氧基)萘，收率85.7％。1HNMR(CDCl3)δ＝7.03(s，1H，ArH)，6.82(d，1HArH)，6.80(d，1H，ArH)，5.51(d，1H，OCH2O)，5.50(d，1H，OCH2O)，5.46(d，1H，OCH2O)，5.45(d，1H，OCH2O)，5.19(t，1H，C＝CH)，5.13(dd，1H，CHOH)，2.542-2.53(m，2H，CH2)，1.71(s，3H，CH3)，1.61(s，3H，CH3)。
实施例5：2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，8：4，5-双(亚甲二氧基)萘
在常温氮气保护下，投入1，8：4，5-双(亚甲二氧基)萘-2-甲醛(0.01mol)和N-甲基吡咯烷酮(0.10mol)，滴加已经制备好的异戊烯溴化锌试剂(0.10mol)。反应1小时后，蒸出四氢呋喃，在150℃下反应24小时，反应后冷却，用20ml饱和的氯化铵水溶液水解，用乙酸乙酯30ml/3萃取、盐水洗、无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，得粗品，经柱层析，得1，2-加成产物2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，8：4，5-双(亚甲二氧基)萘，收率83.2％。1H-NMR数据与实施例4一致
实施例6：2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，8：4，5-双(亚甲二氧基)萘
在常温氮气保护下，投入1，8：4，5-双(亚甲二氧基)萘-2-甲醛(0.01mol)和1，3-二甲基咪唑啉酮(0.05mol)，滴加已经制备好的异戊烯溴化锌试剂(0.50mol)。反应2小时后，蒸出四氢呋喃，在100℃下反应72小时，反应后冷却，用100ml饱和的氯化铵水溶液水解，用乙酸乙酯150ml/3萃取、盐水洗、无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，得粗品，经柱层析，得1，2-加成产物2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，8：4，5-双(亚甲二氧基)萘，收率70.1％。1H-NMR数据与与实施例4一致。
实施例7：5，8-二羟基-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4-萘醌(紫草素)的制备
将2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘(0.01mol)溶入100ml50％的乙腈水溶液，加入一带有两个铂电极的电解槽中，以1M的高氯酸锂溶液作为电解液。常温下，在1V电压下电解24h，反应停止后，将反应液中的有机溶剂蒸干，用氯仿提取、盐水洗，用无水硫酸钠干燥，所得粗品用乙酸乙酯重结晶得红色针状晶体5，8-二羟基-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4-萘醌(紫草素)(1)，收率为79.5％。mp：146～148℃。1H-NMR(CDCl3)δ＝12.60(s，1H，ArOH)，12.50(s，1H，ArOH)，7.20(d，2H，2ArH)，7.17(s，1H，QuinH)，5.20dd，1H，C＝CH)，4.92(dd，1H，CHOH)，2.66-2.62(m，1H，CH2a)，2.38-2.31(m，1H，CH2b)，1.76(s，3H，CH3)，1.66(s，3H，CH3)。
实施例8：5，8-二羟基-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4-萘醌(紫草素)的制备
将2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，8：4，5-双(亚甲二氧基)萘(0.01mol)溶入20ml 90％的乙腈水溶液，加入一带有两个铂电极的电解槽中，以0.1M的高氯酸四丁基铵作为电解液，常温下，在3V的电压下进行电解72小时，停止反应，将反应液中的有机溶剂蒸干，用氯仿提取、盐水洗，用无水硫酸钠干燥，所得粗品用乙酸乙酯重结晶得红色针状晶体，5，8-二羟基-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4-萘醌(紫草素)，收率为83.6％。mp和1H-NMR数据与实施例7一致。
实施例9：5，8-二羟基-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4-萘醌(紫草素)的制备
将2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，8：4，5-双(亚甲二氧基)萘(0.01mol)溶入200ml 50％的丙酮—水溶液，加入一带有两个铂电极的电解槽中，以2.0M的高氯酸锂溶液作为电解液，常温下，在3V的电压下进行电解10小时，停止反应，将反应液中的有机溶剂蒸干，用氯仿提取、盐水洗，用无水硫酸钠干燥，所得粗品用乙酸乙酯重结晶得红色针状晶体，5，8-二羟基-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-l，4-萘醌(紫草素)，收率为68.9％。mp和1H-NMR数据与实施例7一致。

Claims (2)

1、一种消旋体紫草素的全合成制备方法，其特征在于：
以保护基保护的萘甲醛为原料，与1-卤代-3-甲基-2-丁烯的金属有机化合物反应，合成2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘或2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，8：4，5-双(亚甲二氧基)萘；一步法引入异戊烯基侧链，完成紫草素侧链的构建，再经电氧化脱去保护基，得到外消旋的紫草素。
2、根据权利要求1所述的消旋体紫草素的全合成方法，其特征是，所述的2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘或2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，8：4，5-双(亚甲二氧基)萘的合成，是指：以保护基保护的萘甲醛与1-卤代-3-甲基-2-丁烯的金属化合物在非质子极性溶媒中加热反应，区域选择性地进行α-加成反应，引入紫草素的侧链，金属有机化合物为金属锌、铜、镁的氯化物、溴化物或者碘化物；非质子极性溶媒为六甲基三磷酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基咪唑啉酮；反应温度在100-150℃之间。
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