CN103145583A - 外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物及其制备和用途 - Google Patents

外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物及其制备和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物及其制备和用途。其结构式如式(I)或(II)所示：
Figure DDA00002817879300011
其中，R1为1～6个碳原子的烷烃、烯烃、芳烃或取代芳烃，或为H；R2为1～6个碳原子的烷烃或H。本发明化合物的制备具有原料易得，制备方法简便，收率较高等优点；所制得的外消旋体紫草素衍生物，实现了紫草素萘茜母核羟基甲基及羰基肟化，结构新颖；同时，体外抗肿瘤活性实验结果表明，该化合物抗肿瘤活性较好。

Description

外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物及其制备和用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物及其制备和用途。
背景技术
紫草为《中华人民共和国药典》收载的临床常用中药。紫草可分为硬紫草(又名东北紫草，Lithospermum erythrohizon)和软紫草(又名新疆紫草，A.euchroma Johnst)。硬紫草中的主要有效成分为紫草素及其衍生物，软紫草中含有阿卡宁及其衍生物。紫草素和阿卡宁互为对映异构体，已经被证实均具有抗炎、促进伤口愈合、抗菌、抗病毒、抗血栓、抗甲状腺亢进、抗免疫低下、降血糖、保肝护肝等多种生物活性。近年来，紫草素、阿卡宁及其消旋体衍生物的抗肿瘤活性研究引人关注，以其为先导化合物开发抗肿瘤新药的研究具有显著意义。
现有文献报道的紫草素衍生物的合成，大多在保留紫草素萘茜母核的(5，8-二羟基-1，4-萘醌)基础上，对其侧链羟基进行结构改造(中国专利，公开号：CN1420111，CN1112363)；我们之前通过对萘茜母核氧进行结构修饰，发明了萘茜母核氧烷基化、酰基化的紫草素衍生物(中国专利，申请号：201010046435.2，201010209926.3，201210021929.3，201210065488.7)。我们在对其侧链羟基结构修饰及萘茜母核羟基甲基化基础上，使羰基成肟，合成了一系列外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物。药理结果显示，该类化合物具有较好的抗肿瘤活性，具有良好的新药开发前景。
发明内容
本发明在以外消旋体1，4，5，8-O-四甲基紫草素为原料的基础上，完成了萘茜母核羟基甲基化、羰基成肟的结构修饰，提供了一种外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物及其制备和用途。本发明的外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物，药理结果显示具有较好的抗肿瘤活性。
本发明的目的是通过以下的技术方案来实现的：
第一方面，本发明涉及一种外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物，其结构式如式(I)或(II)所示：
Figure BDA00002817879100021
其中，R1为1～6个碳原子的烷烃、烯烃、芳烃或取代芳烃，或为H；R2为1～6个碳原子的烷烃或H。
优选地，R1为甲基、异丙基、2-羟基-2-甲基丙基、苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、1-甲基乙烯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、2-噻吩基、4-硝基苯基或2-吡啶基；R2为氢、甲基、乙基或异戊基。
第二方面，本发明涉及一种前述的外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物的制备方法，包括如下步骤：
A、以对二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，在二环己基碳二亚胺(DCC)存在的条件下，外消旋体1，4，5，8-O-四甲基紫草素与羧酸发生侧链羟基上的酯化反应，生成酯衍生物；
或以无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，在钠氢存在的条件下，外消旋体1，4，5，8-O-四甲基紫草素与卤代烃发生侧链羟基上的醚化反应，生成醚衍生物；
B、所述酯衍生物或醚衍生物与硝酸铈胺(CAN)发生氧化反应，所得氧化产物在无水吡啶存在的条件下与盐酸羟胺缩合，即得所述外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟的酯衍生物(式I)或醚衍生物(式II)。
优选地，步骤A中，所述外消旋体1，4，5，8-O-四甲基紫草素、DCC、羧酸的摩尔比为1∶1.5∶1.2～1∶5∶2；所述外消旋体1，4，5，8-O-四甲基紫草素、钠氢、卤代烃的摩尔比为1∶2∶1.2～1∶5∶4。
优选地，步骤B中，所述酯衍生物或醚衍生物与CAN的摩尔比为1∶3～1∶8；所述酯衍生物或醚衍生物的氧化产物、盐酸羟胺、无水吡啶的摩尔比为1∶2.2∶2.5～1∶4∶6。
第三方面，本发明涉及一种前述的外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明在市售材料基础上，采用发明人的授权专利ZL200510025243.1，可以一步合成最关键的原料“外消旋体1，4，5，8-O-四甲基紫草素”，相对于光学纯1，4，5，8-O-四甲基紫草素的制备，合成方法更加简单，操作更加简便，收率更高，原料更加易得，成本更加低廉；同时，体外抗肿瘤活性实验结果表明，本发明所制备的外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物具有较好的抗肿瘤活性。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟酯衍生物(结构式I)的制备过程示意图；
图2为外消旋体1，4，5，8-O-四甲基紫草素的制备过程示意图。
图3为外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟醚衍生物(结构式II)的制备过程示意图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干调整和改进。这些都属于本发明的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
本实施例涉及一系列的外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟的酯或醚衍生物，其结构式分别如式(I)、(II)所示：
其中，R1、R2如表1所示的限定。
一、系列I(酯衍生物)的制备：
系列I(酯衍生物)的制备路线如图1所示；其中采用的原料外消旋体1，4，5，8-O-四甲基紫草素的制备路线如图2所示(具体制备参照专利ZL200510025243.1)。
将外消旋体1，4，5，8-O-四甲基紫草素溶于无水二氯甲烷中，加入1.2～2当量(摩尔当量，以下各处提到的当量也均为摩尔当量)相应的羧酸，1.5～5当量的DCC，催化量的DMAP，室温搅拌2～12h，薄层层析(TLC)显示原料反应完全后，抽滤，除去反应过程中生成的沉淀，滤液冷却至0～5℃后，搅拌下滴入含有3～8当量CAN的水溶液(10mL)，继续搅拌10～20min，TLC显示原料反应完全后，二氯甲烷萃取，保留有机相，无水硫酸钠干燥后柱层析分离，收集黄色色带。将所得产物分别溶于无水乙醇，加入2.2～4当量盐酸羟胺，2.5～6当量无水吡啶后，室温搅拌过夜，反应过程中生成黄色固体物质，TLC显示原料反应完全后停止搅拌，抽滤，乙酸乙酯重结晶后，得亮黄色外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟酯衍生物(具体到表1所示的系列I化合物)。
化合物I-1制备时，采用DCC为1.5当量，羧酸为1.2当量乙酸，硝酸铈胺为3当量，盐酸羟胺为2.2，无水吡啶为2.5；化合物I-2制备时，采用DCC为5当量，羧酸为2当量β，β-二甲基丙烯酸，CAN为8当量，盐酸羟胺为4当量，无水吡啶为6当量；化合物I-3制备时，采用DCC为3当量，羧酸为1.5当量β-羟基异戊酸，CAN为5当量，盐酸羟胺为3.5当量，无水吡啶为5当量；化合物I-4～I-16制备时，采用DCC、羧酸、CAN、盐酸羟胺、无水吡啶的量同化合物I-1。
二、系列II(醚衍生物)的制备：
系列II(醚衍生物)的制备路线如图3所示；其中采用的原料外消旋体-1，4，5，8-O-四甲基紫草素的制备路线如图2所示。
将外消旋体1，4，5，8-O-四甲基紫草素溶于无水DMF中，冷却至0℃，加入2～5当量的钠氢，搅拌30min后，加入1.2～4当量相应的卤代烃，室温搅拌12～24小时，TLC显示原料进行完全后，乙酸乙酯萃取，分离所得有机相蒸除溶剂后溶于二氯甲烷，搅拌下滴入含有3～8当量CAN的水溶液(10mL)，继续搅拌10～20min，TLC显示原料进行完全后，二氯甲烷萃取，保留有机相，无水硫酸钠干燥后柱层析分离，收集黄色色带。将收集所得产物干燥后溶于无水乙醇，加入2.2～4当量盐酸羟胺，2.5～6当量无水吡啶后，室温搅拌过夜，TLC显示原料反应完全后，停止搅拌，将反应过程中生成黄色固体物质抽滤，所得固体乙酸乙酯重结晶后，得亮黄色外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟醚衍生物。
化合物II-1制备时，采用的CAN为3当量，盐酸羟胺为2.2当量，无水吡啶为2.5当量；化合物II-2制备时，采用的钠氢为5当量，卤代烃为4当量碘甲烷，CAN为8当量，盐酸羟胺为4当量，无水吡啶为6当量；化合物II-3制备时，采用的钠氢为3当量，卤代烃为2.2当量溴乙烷，CAN为5当量，盐酸羟胺为3当量，无水吡啶为4.5当量；化合物II-4制备时，采用的钠氢为4当量，卤代烃为3当量溴代异戊烷，CAN为6当量，盐酸羟胺为3.5当量，无水吡啶为5当量。
三、制备系列I(酯衍生物)、系列II(醚衍生物)的光谱表征：
外消旋体6-(1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(I-1)：收率86％，1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝12.08(s，2H，HN-OH)，7.38(s，2H，HQuin)，7.04(s，1H，HAr)，6.02(t，J＝6.3Hz，1H，ArCH-)，5.12(t，J＝6.3Hz，1H，-CH＝)，3.80(s，3H，ArOCH3)，3.64(s，3H，ArOCH3)，2.49(d，J＝1.5Hz，2H，-CH2-)，2.08(s，3H，-COCH3)，1.64(s，3H，-CH3)，1.54(s，3H，-CH3).
外消旋体6-[1-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(I-2)：收率80％，1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝12.06(s，2H，HN-OH)，7.36(s，2H，HQuin)，7.00(s，1H，HAr)，6.04(t，J＝6.2Hz，1H，ArCH-)，5.78(s，1H，-COCH＝C-)，5.10(s，1H，-CH2CH＝C)，3.74(s，3H，ArOCH3)，3.64(s，3H，ArOCH3)，2.48(t，J＝1.8Hz，2H，-CH2-)，2.08(s，3H，-CH＝CCH3)，1.86(s，3H，-CH＝CCH3)，1.60(s，3H，-CH3)，1.52(s，3H，-CH3).
外消旋体6-[1-(3-甲基-3-羟基丁酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(I-3)：收率75％，1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝12.09(s，2H，HN-OH)，7.39(s，2H，HQuin)，7.11(s，1H，HAr)，6.01(t，J＝6.6Hz，1H，ArCH-)，5.17-5.13(m，1H，-CH＝)，4.64(s，1H，-CHOH)，3.79(s，3H，ArOCH3)，3.67(s，3H，ArOCH3)，2.55-2.43(m，4H，-CH2-)，1.65(s，3H，-CH＝CCH3)，1.55(s，3H，-CH＝CCH3)，1.24(s，3H，-CH3)，1.19(s，3H，-CH3).
外消旋体6-(1-异丁酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(I-4)的合成：收率72％，1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝12.06(s，2H，HN-OH)，7.36(s，2H，HQuin)，7.00(s，1H，HAr)，6.00(t，J＝6.6Hz，1H，ArCH-)，5.12(s，1H，-CH＝)，3.76(s，3H，ArOCH3)，3.64(s，3H，ArOCH3)，2.66-2.50(m，3H，-COCH-and＝CCH2-)，1.64(s，3H，-CH＝CCH3)，1.54(s，3H，-CH＝CCH3)，1.11(s，3H，-CH3)，1.10(s，3H，-CH3).
外消旋体6-[1-(3-甲基丁酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(I-5)：收率83％，1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝12.07(s，2H，HN-OH)，7.37(s，2H，HQuin)，7.02(s，1H，HAr)，6.04(t，J＝7.2Hz，1H，ArCH-)，5.14(d，J＝6.0Hz，1H，-CH＝)，3.77(s，3H，ArOCH3)，3.65(s，3H，ArOCH3)，2.48(s，2H，-CH2-)，2.25(d，J＝7.2Hz，2H，-CH2-)，2.0(m，1H，-CH-)，1.62(s，3H，-CH＝CCH3)，1.54(s，3H，-CH＝CCH3)，0.89(s，3H，-CH3)，0.87(s，3H，-CH3).
外消旋体6-(1-丙酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(I-6)：收率76％，1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝12.08(s，2H，HN-OH)，7.38(s，2H，HQuin)，7.03(s，1H，HAr)，6.04(t，J＝6.0Hz，1H，ArCH-)，5.13(t，J＝6.4Hz，1H，-CH＝)，3.79(s，3H，ArOCH3)，3.66(s，3H，ArOCH3)，2.50-2.37(m，4H，-CH2-)，1.64(s，3H，-CH＝CCH3)，1.55(s，3H，-CH＝CCH3)，1.05(t，J＝7.2Hz，3H，-CH3).
外消旋体6-[1-(2-甲基丙烯酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(I-7)：收率74％，1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝12.09(s，2H，HN-OH)，7.38(s，2H，HQuin)，7.05(s，1H，HAr)，6.15(s，1H，-C＝CH2)，6.10(dd，J＝7.2，5.6Hz，1H，-C＝CH2)，5.73(s，1H，ArCH-)，5.12(t，1H，J＝6.8Hz，-CH2C＝)，3.75(s，3H，ArOCH3)，3.66(s，3H，ArOCH3)，2.61-2.54(m，2H，-CH2-)，1.91(s，3H，-CH2＝CCH3)，1.63(s，3H，-CH3)，1.55(s，3H，-CH3).
外消旋体6-(1-苯甲酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(I-8)：收率75％，1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝12.10(s，2H，HN-OH)，8.06(d，J＝6.8Hz，2H，HQuin)，7.70-7.39(m，5H，HAr)，7.19(s，1H，HAr)，6.30(t，J＝6.0Hz，1H，ArCH-)，5.20(s，1H，＝CH-)，3.75(s，3H，ArOCH3)，3.71(s，3H，ArOCH3)，2.72-2.63(m，2H，-CH2-)，1.64(s，3H，-CH3)，1.59(s，3H，-CH3).
外消旋体6-[1-(2-氟苯甲酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(I-9)：收率73％，1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝12.10(s，2H，HN-OH)，7.97(dd，J＝7.6，6.4Hz，1H，HAr)，7.71-7.67(m，1H，HAr)，7.41-7.36(m，4H，HAr andHQuin)，7.19(s，1H，ArH)，6.31(t，J＝5.6Hz，1H，ArCH-)，5.21(t，J＝6.8Hz，1H，＝CH-)，3.78(s，3H，ArOCH3)，3.72(s，3H，ArOCH3)，2.69-2.61(m，2H，-CH2-)，1.66(s，3H，-CH3)，1.56(s，3H，-CH3).
外消旋体6-[1-(4-氟苯甲酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(I-10)：收率80％，1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝12.10(s，2H，HN-OH)，8.12(dd，J＝8.4，5.6Hz，2H，HQuin)，7.39-7.35(m，4H，HAr)，7.19(s，1H，HAr)，6.31-6.28(m，1H，ArCH-)，5.20(t，J＝2.0Hz，1H，＝CH-)，3.76(s，3H，ArOCH3)，3.70(s，3H，ArOCH3)，2.74-2.61(m，2H，-CH2-)，1.63(s，3H，-CH3)，1.58(s，3H，-CH3).
外消旋体6-[1-(2-氯苯甲酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(I-11)：收率81％，1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝12.11(s，2H，HN-OH)，7.87(d，J＝7.6Hz，1H，HAr)，7.60(d，J＝3.6Hz，2H，HAr)，7.52-7.48(m，1H，HAr)，7.40(s，2H，HQuin)，7.18(s，1H，HAr)，6.30(t，J＝5.6Hz，1H，ArCH-)，5.21(s，1H，＝CH-)，3.77(s，3H，ArOCH3)，3.71(s，3H，ArOCH3)，2.69-2.63(m，2H，-CH2-)，1.65(s，3H，-CH3)，1.56(s，3H，-CH3).
外消旋体6-[1-(4-氯苯甲酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(I-12)：收率83％，1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝12.11(s，2H，HN-OH)，8.08(d，J＝8.4Hz，2H，HAr)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H，HAr)，7.40(s，2H，HQuin)，7.19(s，1H，HAr)，6.31(t，J＝5.6Hz，1H，ArCH-)，5.20(s，1H，-CH＝)，3.77(s，3H，ArOCH3)，3.71(s，3H，ArOCH3)，2.73-2.64(m，2H，-CH2-)，1.65(s，3H，-CH3)，1.60(s，3H，-CH3).
外消旋体6-[1-(4-甲氧基苯甲酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(I-13)：收率86％，1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝12.10(s，2H，HNOH)，8.01(d，J＝4.8Hz，2H，HAr)，7.39(s，2H，HQuin)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H，HAr)，6.26(t，J＝5.6Hz，1H，ArCH-)，5.20(s，1H，＝CH-)，3.84(s，3H，ArOCH3)，3.74(s，3H，ArOCH3)，3.70(s，3H，ArOCH3)，2.70-2.59(m，2H，-CH2-)，1.64(s，3H，-CH3)，1.58(s，3H，-CH3).
外消旋体6-[1-(4-硝基苯甲酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(I-14)：收率82％，1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝12.11(s，2H，HN-OH)，8.12(d，J＝24.8Hz，4H，HAr)，7.39(s，2H，HQuin)，7.21(s，1H，HAr)，6.34(s，1H，ArCH-)，5.20(s，1H，＝CH-)，3.77(s，3H，ArOCH3)，3.71(s，3H，ArOCH3)，2.75-2.68(m，2H，-CH2-)，1.63(s，3H，-CH3)，1.59(s，3H，-CH3).
外消旋体6-[1-(2-吡啶甲酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(I-15)：收率78％，1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝12.07(s，2H，HN-OH)，8.73(d，J＝4.4Hz，1H，HPy)，8.10(d，J＝8.0Hz，1H，HPy)，8.01-8.00(m，1H，HPy)，7.66-7.60(m，1H，HPy)，7.37(s，2H，HQuin)，7.20(s，1H，HAr)，6.30(t，J＝6.0Hz，1H，ArCH-)，5.18(t，J＝6.8Hz，1H，＝CH-)，3.73(s，3H，ArOCH3)，3.69(s，3H，ArOCH3)，2.72-2.67(m，2H，-CH2-)，1.63(s，3H，-CH3)，1.59(s，3H，-CH3).
外消旋体6-[1-(2-噻吩甲酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(I-16)：收率76％，1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝12.12(s，2H，HN-OH)，7.98(d，J＝2.8Hz，1H，HThiophene)，7.91(d，J＝2.4Hz，1H，HThiophene)，7.40(s，2H，HQuin)，7.25(t，J＝4.4Hz，1H，HThiophene)，7.16(s，1H，HAr)，6.25-6.21(m，1H，ArCH-)，5.19(t，J＝6.0Hz，1H，＝CH-)，3.77(s，3H，ArOCH3)，3.70(s，3H，ArOCH3)，2.72-2.57(m，2H，-CH2-)，1.65(s，3H，-CH3)，1.60(s，3H，-CH3).
外消旋体6-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(II-1)：收率83％，1H NMR(400MHz，DMSO)：δ＝12.02(s，2H，HN-OH)，7.39(s，2H，HQuin)，7.26(s，1H，HAr)，5.27(s，1H，＝CH-)，4.96(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H，ArCH-)，3.80(s，3H，ArOCH3)，3.61(s，3H，OCH3)，2.44-2.22(m，2H，-CH2-)，1.66(s，3H，-CH3)，1.53(s，3H，-CH3).
外消旋体6-(1-甲氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(II-2)：收率85％，1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝12.04(s，2H，HN-OH)，7.39(s，2H，HQuin)，7.04(s，1H，HAr)，5.19(t，J＝6.9Hz，1H，-CH＝)，4.59(t，J＝6.3Hz，1H，ArCH-)，3.78(s，3H，ArOCH3)，3.59(s，3H，ArOCH3)，3.17(s，3H，-OCH3)，2.35(t，J＝6.3Hz，2H，-CH2-)，1.63(s，3H，-CH3)，1.49(s，3H，-CH3).
外消旋体6-(1-乙氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(II-3)：收率89％，1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝12.02(s，2H，HN-OH)，7.38(s，2H，HQuin)，7.09(s，1H，HAr)，5.20(t，J＝5.6Hz，1H，＝CH-)，4.68(t，J＝6.8Hz，1H，ArCH-)，3.78(s，3H，ArOCH3)，3.59(s，3H，ArOCH3)，3.37-3.32(m，2H，-OCH2CH3)，2.36-2.35(m，2H，＝CHCH2-)，1.64(s，3H，＝CCH3)，1.50(s，3H，＝CCH3)，1.20(t，J＝6.8Hz，3H，-CH3).
外消旋体6-(1-异戊氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(II-4)：收率77％，1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝12.02(s，2H，HNOH)，7.38(d，J＝2.8Hz，2H，HQuin)，7.08(s，1H，HAr)，5.21(t，J＝6.8Hz，1H，ArCH-)，4.65(t，J＝6.8Hz，1H，＝CH-)，3.78(s，3H，ArOCH3)，3.60(s，3H，ArOCH3)，3.31(t，J＝6.0Hz，2H，-CH2O-)，2.35-2.32(m，2H，＝CHCH2-)，1.75-1.68(m，1H，-CH(CH3)2)，1.64(s，3H，＝CCH3)，1.51(s，3H，＝CCH3)，1.44-1.38(m，2H，-CH2CH(CH3)2)，0.87(d，J＝6.8Hz，3H，-CH3)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H，-CH3).
实施例2
对实施例1的一系列的外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟的酯或醚衍生物分别进行体外肿瘤细胞抑制试验，选用人前列腺癌细胞株(DU145)，人乳腺癌细胞株(MCF-7)，人白血病细胞株(K562)进行生长抑制试验，以紫草素(SK)为阳性对照，根据公式：抑制率＝(对照组平均OD值-给药组平均OD值)/对照组平均OD值，计算了各化合物对不同肿瘤细胞的IC50值，结果见表1。
表1化合物对三种肿瘤细胞的IC50值
Figure BDA00002817879100091
Figure BDA00002817879100101
由表1可知，本发明制备的“外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物”对人前列腺癌细胞株(DU145)，人乳腺癌细胞株(MCF-7)，人白血病细胞株(K562)均具有生长抑制作用。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (6)

1.一种外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物，其结构式如式(I)或(II)所示：
Figure FDA00002817879000011
其中，R1为1～6个碳原子的烷烃、烯烃、芳烃或取代芳烃，或为H；R2为1～6个碳原子的烷烃或H。
2.根据权利要求1所述的外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物，其特征在于，R1为甲基、异丙基、2-羟基-2-甲基丙基、苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、1-甲基乙烯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、2-噻吩基、4-硝基苯基或2-吡啶基；R2为氢、甲基、乙基或异戊基。
3.一种如权利要求1所述的外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
A、以对二甲氨基吡啶为催化剂，在二环己基碳二亚胺存在的条件下，外消旋体1，4，5，8-O-四甲基紫草素与羧酸发生侧链羟基上的酯化反应，生成酯衍生物；
或以无水N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，在钠氢存在的条件下，外消旋体1，4，5，8-O-四甲基紫草素与卤代烃发生侧链羟基上的醚化反应，生成醚衍生物；
B、所述酯衍生物或醚衍生物与硝酸铈胺发生氧化反应，所得氧化产物在无水吡啶存在的条件下与盐酸羟胺缩合，即得所述外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟的酯衍生物或醚衍生物。
4.根据权利要求3所述的外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物的制备方法，其特征在于，步骤A中，所述外消旋体1，4，5，8-O-四甲基紫草素、DCC、羧酸的摩尔比为1∶1.5∶1.2～1∶5∶2；所述外消旋体1，4，5，8-O-四甲基紫草素、钠氢、卤代烃的摩尔比为1∶2∶1.2～1∶5∶4。
5.根据权利要求3所述的外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物的制备方法，其特征在于，步骤B中，所述酯衍生物或醚衍生物与CAN的摩尔比为1∶3～1∶8；所述酯衍生物或醚衍生物的氧化产物、盐酸羟胺、无水吡啶的摩尔比为1∶2.2∶2.5～1∶4∶6。
6.一种如权利要求1所述的外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
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