CN103739552B - 二盐酸组胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种二盐酸组胺的制备方法，以L-组氨酸为原料，加入富电子的酮、有机溶剂和水混合反应，得到组胺，本发明提供的制备方法反应周期短、产率高且得到的二盐酸组胺的纯度高；此外，本发明提供的制备方法简单，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种二盐酸组胺的制备方法。
背景技术
组胺是一种具有极强生理活性的物质，也是一种重要的药物中间体和药剂添加剂，结构如式（I）所示。组胺可用来制备抗肿瘤药物，如制备治疗胰腺癌的药物、表皮癌的药物、膀胱癌的药物、结肠癌的药物，黑色素癌的药物和前列腺癌的药物；也可作为抗肿瘤药物的联合用药；因此，组胺及组胺类化合物的合成方法成为了有机化学家研究的热点问题。
目前，组胺的合成常以廉价易得的组氨酸为起始原料，经脱羧反应制备得到组胺，以苯乙酮为催化剂为例，其反应历程如下：
具体反应如：Hashimoto,M等(Chemistry Letters,893-896,1986)报道了一种二盐酸组胺的制备方法，采用2-环己烯-1-酮作为催化剂，环己醇为溶剂，脱羧完毕后向反应中加入氯化氢气体，收集沉淀，即得二盐酸组胺，但是该制备方法的反应周期长、产率低，且得到的粗品纯化难度大；申请号为CN99814906的专利公开了一种组胺的制备方法，选用富含电子的酮作为催化剂，环己醇作为脱羧反应的溶剂，得到二盐酸组胺，但是，该方法的反应周期还是很长，产率也不高，且产品的纯度也不高，因此，寻求一种反应周期短，产率高且纯度高的二盐酸组胺是目前二盐酸组胺合成过程中亟待解决的技术难题。
发明内容
有鉴于此，本发明所要解决的问题在于提供一种二盐酸组胺的制备方法，本发明提供的方法产率高且得到的二盐酸组胺的纯度高。
本发明提供了一种二盐酸组胺的制备方法，包括：
1）将L-组氨酸、富电子的酮、有机溶剂和水混合反应，得到脱羧的反应液；
2）向脱羧的反应液中通入氯化氢气体，得到二盐酸组胺；
所述水与所述有机溶剂的质量比为（0.9～1.45）：100。
优选的，所述水与所述有机溶剂的质量比为（1.0～1.4）：100。
优选的，所述富电子的酮为4-甲基苯乙酮、苯乙酮、苯甲酮、二苯甲酮、4-溴苯乙酮、4-硝基苯乙酮或4-甲氧基苯乙酮。
优选的，所述有机溶剂为环己醇、甲基环己醇、正丁醇和二甘醇中的一种或几种。
优选的，所述步骤1）反应的温度为145℃～165℃。
优选的，所述步骤1）反应的时间为8～13小时。
优选的，所述步骤2）具体为：
2-a）将脱羧的反应液冷却，过滤，得到过滤的脱羧反应液；
2-b）将过滤的脱羧反应液使用溶剂稀释，得到溶剂稀释的脱羧的反应液；
2-c）将溶剂稀释的脱羧的反应液中通入氯化氢气体反应，得到二盐酸组胺粗品；
2-d）将二盐酸组胺粗品打浆，得到二盐酸组胺。
优选的，所述稀释用溶剂为苯或甲苯。
优选的，所述步骤2-c）的反应的温度为0～10℃。
优选的，所述打浆的溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯和乙酸甲酯中的一种或几种。
与现有技术相比，本发明提供了一种二盐酸组胺的制备方法，本发明以L-组氨酸为原料，加入富电子的酮、有机溶剂和水混合反应，所述水与所述有机溶剂的质量比为（0.9～1.5）：100，加入一定量的水能够促进反应中间体亚胺快速且充分的水解，进而提高了反应的速率，同时也提高了反应的收率以及组胺的纯度，实验结果表明，本发明提供的方法反应时间均在12小时左右，且二盐酸组胺的收率大于80%，纯度高达99.96%。此外，本发明提供的制备方法简单，适于工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例2提供的二盐酸组胺的1H核磁共振（1H-NMR）谱图；
图2为本发明实施例2提供的二盐酸组胺的13C核磁共振（13C-NMR）谱图；
图3为本发明实施例2提供的二盐酸组胺的质谱图。
具体实施方式
本发明提供了以一种二盐酸组胺的制备方法，包括：
1）将L-组氨酸、富电子的酮、有机溶剂和水混合反应，得到脱羧的反应液；
2）向脱羧的反应液中通入氯化氢气体，得到二盐酸组胺；
所述水与所述有机溶剂的质量比为（0.9～1.5）：100。
按照本发明，将L-组氨酸、富电子的酮、有机溶剂和水混合反应，得到脱羧的反应液；所述水与所述有机溶剂的质量比优选为（1.0～1.45）：100；所述L-组氨酸与所述富电子的酮的摩尔比优选为1:（0.9～1.2）；所述富电子的酮优选为4-甲基苯乙酮、苯乙酮、苯甲酮、二苯甲酮、4-溴苯乙酮、4-硝基苯乙酮或4-甲氧基苯乙酮，更优选为4-甲基苯乙酮或4-甲氧基苯乙酮，最优选为4-甲基苯乙酮；所述有机溶剂优选为环己醇、甲基环己醇、正丁醇和二甘醇中的一种或几种，更优选为环己醇和甲基环己醇中的一种或两种，最优选为环己醇；所述反应的温度优选为145～165℃，更优选为150～160℃，最优选为150～155℃；所述反应的时间优选为8～13小时，更优选为10～12小时；所述反应氛围为在氮气或氩气保护条件下进行，优选在氮气保护条件下进行。
按照本发明，向脱羧的反应液中通入氯化氢气体，得到二盐酸组胺；为了除去脱羧反应液中未反应的原料以及副产物的含量，本发明优选将得到的脱羧反应液降温，然后将冷却的溶液过滤，得到过滤的脱羧反应液；为了避免成盐反应过于剧烈，本发明优选在通入氯化氢气体以前，将得到的过滤的脱羧反应液用溶剂稀释，然后在一定温度下通入氯化氢气体进行成盐反应；所述稀释的溶剂优选为苯或甲苯；所述一定温度为0～10℃，优选为3～8℃，更优选为5℃；为了使反应更加充分，本发明优选将通完氯化氢气体的反应液继续反应0.5～1.5小时，得到二盐酸组胺粗品；所述反应的时间优选为0.8～1.2小时，所述反应的温度优选为5～15℃，更优选为8～12℃；为了得到纯度更高的二盐酸组胺，本发明优选将得到的二盐酸组胺粗品打浆，得到纯化的二盐酸组胺；所述打浆的溶剂优选为乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯和乙酸甲酯中的一种或几种，更优选为乙醇、甲醇和异丙醇中的一种或几种。
本发明提供了一种二盐酸组胺的制备方法，本发明以L-组氨酸为原料，加入富电子的酮、有机溶剂和水混合反应，所述水与所述有机溶剂的质量比为（0.9～1.5）：100，加入一定量的水一方面能够促进反应中间体亚胺快速且充分的水解，进而提高了反应的速率，同时也提高了反应的收率以及组胺的纯度；另一方面，一定量的水还能够通过影响有机溶剂的沸点而影响反应的温度，进而促进反应更好的进行，提高产品的纯度；此外，本发明提供的制备方法简单，适于工业化生产。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种二盐酸组胺的制备方法进行详细描述。
实施例1
依次配制水与环己醇质量比为0.4:100、0.6:100、1.0:100、1.2:100、1.4:100、1.5:100和2.2:100的溶液，依次得到含水量为0.4%的环己醇溶液、含水量为0.6%的环己醇溶液、含水量为1.0%的环己醇溶液、含水量为1.2%的环己醇溶液、含水量为1.4%的环己醇溶液、含水量为1.5%的环己醇溶液和含水量为2.2%的环己醇溶液。
通过水分测定仪分别对所述含水量为0.4%的环己醇溶液、所述含水量为0.6%的环己醇溶液、所述含水量为1.0%的环己醇溶液、所述含水量为1.2%的环己醇溶液、所述含水量为1.4%的环己醇溶液、所述含水量为1.5%的环己醇溶液和所述含水量为2.2%的环己醇溶液中的水分含量进行测定，结果表明，配制的溶液的理论值与测定值相符。
实施例2
将L-组氨酸10.0g、4-甲基苯乙酮2.4g和100mL实施例1配制的含水量为1.0%的环己醇溶液加入带有机械搅拌，电加热套加热，球形冷凝管，温度计的250mL四颈烧瓶中，在氮气保护下，在152-155℃下回流，反应12.0h，反应结束，得到金黄色透明溶液即为脱羧的反应液，将脱羧的反应液冷却至室温，减压抽滤，向滤液中加入100mL甲苯，冰浴控温，温度降至5℃，开始通HCl气体，逐渐有大量白色固体析出，通完氯化氢后在10℃下继续搅拌1.0h，抽滤，得二盐酸组胺粗品，将二盐酸组胺粗品经10mL乙醇打浆，减压抽滤，真空干燥，得到二盐酸组胺9.9g，分离产率为84%。
根据2010版中国药典中通过HPLC测定二盐酸组胺纯度的方法对所述二盐酸组胺进行纯度检测，结果表明，所述二盐酸组胺的纯度为99.06%。
通过用核磁共振波谱仪对所述二盐酸组胺进行分析，结果参见图1～2，图1为本发明实施例2提供的二盐酸组胺的1H核磁共振（1H-NMR）谱图，图2为本发明实施例2提供的二盐酸组胺的13C核磁共振（13C-NMR）谱图。
通过用质谱仪对所述二盐酸组胺进行分析，结果参见图3，图3为本发明实施例2提供的二盐酸组胺的质谱图。
实施例3
将L-组氨酸10.0g、4-甲基苯乙酮2.4g和100mL实施例1配制的含水量为1.2%的环己醇溶液加入带有机械搅拌，电加热套加热，球形冷凝管，温度计的250mL四颈烧瓶中，在氮气保护下，在151-154℃下回流，反应12.0h，反应结束，得到金黄色透明溶液即为脱羧的反应液，将脱羧的反应液冷却至室温，减压抽滤，向滤液中加入100mL甲苯，冰浴控温，温度降至5℃，开始通HCl气体，逐渐有大量白色固体析出，通完氯化氢后在10℃下继续搅拌1.0h，抽滤，得二盐酸组胺粗品，将二盐酸组胺粗品经10mL乙醇打浆，减压抽滤，真空干燥，得到二盐酸组胺9.6g，分离产率81%。
根据2010版中国药典中通过HPLC测定二盐酸组胺纯度的方法对所述二盐酸组胺进行纯度检测，结果表明，所述二盐酸组胺的纯度为99.96%。
通过用核磁共振波谱仪和质谱仪对制备得到的产品进行分析，结果表明，产品为二盐酸组胺。
实施例4
将L-组氨酸10.0g、4-甲基苯乙酮2.4g和100mL实施例1配制的含水量为1.4%的环己醇溶液加入带有机械搅拌，电加热套加热，球形冷凝管，温度计的250mL四颈烧瓶中，在氮气保护下，在150-153℃下回流，反应12.0h，反应结束，得到金黄色透明溶液即为脱羧的反应液，将脱羧的反应液冷却至室温，减压抽滤，向滤液中加入100mL甲苯，冰浴控温，温度降至5℃，开始通HCl气体，逐渐有大量白色固体析出，通完氯化氢后在10℃下继续搅拌1.0h，抽滤，得二盐酸组胺粗品，将二盐酸组胺粗品经10mL乙醇打浆，减压抽滤，真空干燥，得到二盐酸组胺9.6g，分离产率81%。
根据2010版中国药典中通过HPLC测定二盐酸组胺纯度的方法对所述二盐酸组胺进行纯度检测，结果表明，所述二盐酸组胺的纯度为99.95%。
通过用核磁共振波谱仪和质谱仪对制备得到的产品进行分析，结果表明，产品为二盐酸组胺。
对比例1
将L-组氨酸10.0g、4-甲基苯乙酮2.4g和100mL实施例1配制的含水量为0.4%的环己醇溶液加入带有机械搅拌，电加热套加热，球形冷凝管和温度计的250mL四颈烧瓶中，在氮气保护下，在157-160℃下回流，反应12.0h，反应结束，得到金黄色透明溶液即为脱羧的反应液，将脱羧的反应液冷却至室温，减压抽滤，向滤液中加入100mL甲苯，冰浴控温，温度降至5℃，开始通HCl气体，逐渐有大量白色固体析出，通完氯化氢后在10℃下继续搅拌1.0h，抽滤，得二盐酸组胺粗品，将二盐酸组胺粗品经10mL乙醇打浆，减压抽滤，真空干燥，得到二盐酸组胺7.3g，分离产率为62%。
根据2010版中国药典中通过HPLC测定二盐酸组胺纯度的方法对所述二盐酸组胺进行纯度检测，结果表明，所述二盐酸组胺的纯度为86.29%。
通过用核磁共振波谱仪和质谱仪对制备得到的产品进行分析，结果表明，产品为二盐酸组胺。
对比例2
将L-组氨酸10.0g、4-甲基苯乙酮2.4g和100mL实施例1配制的含水量为0.6%的环己醇溶液加入带有机械搅拌，电加热套加热，球形冷凝管，温度计的250mL四颈烧瓶中，在氮气保护下，在154-157℃下回流，反应12.0h，反应结束，得到金黄色透明溶液即为脱羧的反应液，将脱羧的反应液冷却至室温，减压抽滤，向滤液中加入100mL甲苯，冰浴控温，温度降至5℃，开始通HCl气体，逐渐有大量白色固体析出，通完氯化氢后在10℃下继续搅拌1.0h，抽滤，得二盐酸组胺粗品，将二盐酸组胺粗品经10mL乙醇打浆，减压抽滤，真空干燥，得到二盐酸组胺9.1g，分离产率为77%。
根据2010版中国药典中通过HPLC测定二盐酸组胺纯度的方法对所述二盐酸组胺进行纯度检测，结果表明，所述二盐酸组胺的纯度为93.31%。
通过用核磁共振波谱仪和质谱仪对制备得到的产品进行分析，结果表明，产品为二盐酸组胺。
对比例3
将L-组氨酸10.0g、4-甲基苯乙酮2.4g和100mL实施例1配制的含水量为1.5%的环己醇溶液加入带有机械搅拌，电加热套加热，球形冷凝管，温度计的250mL四颈烧瓶中，在氮气保护下，在148-151℃下回流，反应12.0h，反应结束，得到金黄色透明溶液即为脱羧的反应液，将脱羧的反应液冷却至室温，减压抽滤，向滤液中加入100mL甲苯，冰浴控温，温度降至5℃，开始通HCl气体，逐渐有大量白色固体析出，通完氯化氢后在10℃下继续搅拌1.0h，抽滤，得二盐酸组胺粗品，将二盐酸组胺粗品经10mL乙醇打浆，减压抽滤，真空干燥，得到二盐酸组胺5.1g，分离产率41%。
根据2010版中国药典中通过HPLC测定二盐酸组胺纯度的方法对所述二盐酸组胺进行纯度检测，结果表明，所述二盐酸组胺的纯度为98.70%。
通过用核磁共振波谱仪和质谱仪对制备得到的产品进行分析，结果表明，产品为二盐酸组胺。
对比例4
将L-组氨酸10.0g、4-甲基苯乙酮2.4g和100mL实施例1配制的含水量为2.2%的环己醇溶液加入带有机械搅拌，电加热套加热，球形冷凝管，温度计的250mL四颈烧瓶中，在氮气保护下，在143-145℃下回流，反应12.0h，反应结束，得到金黄色透明溶液即为脱羧的反应液，将脱羧的反应液冷却至室温，减压抽滤，向滤液中加入100mL甲苯，冰浴控温，温度降至5℃，开始通HCl气体，无固体生成。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (9)
1.一种二盐酸组胺的制备方法，包括：
1)将L-组氨酸、富电子的酮、有机溶剂和水混合反应，得到脱羧的反应液；
2)向脱羧的反应液中通入氯化氢气体，得到二盐酸组胺；
所述水与所述有机溶剂的质量比为(0.9～1.45)：100；
所述富电子的酮为4-甲基苯乙酮、苯乙酮、二苯甲酮、4-溴苯乙酮、4-硝基苯乙酮或4-甲氧基苯乙酮。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述水与所述有机溶剂的质量比为(1.0～1.4)：100。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为环己醇、甲基环己醇、正丁醇和二甘醇中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)反应的温度为145℃～165℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)反应的时间为8～13小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2)具体为：
2-a)将脱羧的反应液冷却，过滤，得到过滤的脱羧反应液；
2-b)将过滤的脱羧反应液使用溶剂稀释，得到溶剂稀释的脱羧的反应液；
2-c)将溶剂稀释的脱羧的反应液中通入氯化氢气体反应，得到二盐酸组胺粗品；
2-d)将二盐酸组胺粗品打浆，得到二盐酸组胺。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述稀释用溶剂为苯或甲苯。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤2-c)的反应的温度为0～10℃。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述打浆的溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯和乙酸甲酯中的一种或几种。
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