CN109336748B - 抗nash药物中间体双醛基厚朴酚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抗NASH药物中间体双醛基厚朴酚的制备方法,属于有机合成技术领域。本发明制备方法具体包括:室温条件下,向圆底烧瓶中加入厚朴酚;称取适量六次甲基四胺,加入到冰醋酸中,搅拌混合均匀后将混合液加入到烧瓶中,缓慢升温至130℃,恒温搅拌反应1~3h,反应结束后,冷却至100℃;向烧瓶中加入稀硫酸溶液,继续搅拌反应0.5~3h,冷却至室温,然后进行萃取,用盐水洗涤、干燥、减压除去溶剂,得到残渣,最后利用柱层析分离所得残渣,得到所述目标产物。本发明目标产物收率和纯度均较高,且本发明采用廉价易得的冰醋酸作为有机溶剂,未采用有毒有机溶剂氯仿或者三氟苯,环保压力较小,降低了生产成本,有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域,涉及一种抗NASH药物中间体双醛基厚朴酚的制备方法,更具体地说,本发明涉及5,5'-二烯丙基-2,2'-二羟基-[1,1'-联苯]-3,3'-二甲醛的制备方法。
背景技术
厚朴是木兰科植物厚朴(Magnolia officinalis Rehd.et Wils.)或者凹叶厚(Magnolia offinalis Rehd.et Wils.var.biloba Rehd.et Wils.)的干燥干皮、根皮和枝皮。临床上主治中风伤寒,头痛寒热惊悸,气血痹,温中益气,消痰下气,疗霍乱及腹痛胀满,胃中冷逆,去热心烦闷。根据报道,厚朴至少含有两百多种不同的成分,而厚朴酚、和厚朴酚是其主要的药理活性成分。近年来人们通过研究发现,厚朴酚的药理活性多样,尤其是在糖脂代谢,氧化应激,保肝护肝等方面的药理活性与作用机制研究已受到广泛关注。
为改善厚朴酚的药理活性,国内外对其结构进行了深入的研究,其中一个重要的研究方面就是在厚朴酚的羟基邻位引入醛基,作为药物中间体衍生出多种新型厚朴酚。尽管有多种方法如Gattermann-Koch反应法、Reimer-Tiemann反应法、醇镁法以及Duff反应法等在理论上可以实现醛基的引入,但在实际研究中实现厚朴酚双醛基的引入基本采用Reimer-Tiemann反应法(如WO2016201188A1)。该方法存在着诸多缺点,如该反应选择性差、产物中既含有单醛基厚朴酚又含有双醛基厚朴酚,副产物较多,难以分离纯化,收率很低等,另外,使用Reimer-Tiemann反应法不仅存在产率过低的问题,而且该反应需要使用大量的挥发性有机溶剂氯仿,生产成本较高,环保压力也较大。
综上所述,进一步研究双醛基厚朴酚的合成方法,得到高产率高纯度的双醛基厚朴酚,有利于下一步制备新的厚朴酚药物以及工业化生产。
发明内容
为了克服现有技术存在的问题,本发明的目的在于提供一种抗NASH药物中间体双醛基厚朴酚的制备方法。
为了实现本发明的上述目的,本发明提供的抗NASH药物中间体双醛基厚朴酚的制备方法,所述方法的合成路线如下式一所示:
上述所述的抗NASH药物中间体双醛基厚朴酚的制备方法,所述双醛基厚朴酚具体为5,5'-二烯丙基-2,2'-二羟基-[1,1'-联苯]-3,3'-二甲醛,所述方法包括如下步骤:
(1)室温条件下,向圆底烧瓶中加入适量厚朴酚,所述厚朴酚结构式如下式二所示:
(2)称取适量六次甲基四胺,加入到冰醋酸中,搅拌混合均匀后将混合液加入到步骤(1)所述烧瓶中,缓慢升温至130℃,恒温搅拌反应1~3h,反应结束后,冷却至100℃;
(3)向步骤(2)所述烧瓶中加入稀硫酸溶液,继续搅拌反应0.5~3h,冷却至室温,然后加入乙醚进行萃取,再将乙醚萃取相依次用盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压除去溶剂,得到残渣,最后利用柱层析分离所得残渣,得到所述目标产物5,5'-二烯丙基-2,2'-二羟基-[1,1'-联苯]-3,3'-二甲醛;
其中,所述目标产物5,5'-二烯丙基-2,2'-二羟基-[1,1'-联苯]-3,3'-二甲醛结构式如下式三所示:
进一步地,上述技术方案,所述厚朴酚与六次甲基四胺的摩尔比为0.5~2。
进一步地,上述技术方案,所述厚朴酚与冰醋酸的用量比为(1~4)mmol:2mL。
进一步地,上述技术方案,步骤(3)中所述冰醋酸与稀硫酸溶液的体积比为2:(0.2~2)。
进一步地,上述技术方案,步骤(3)中所述稀硫酸溶液的质量百分数优选为33%。
进一步地,上述技术方案,步骤(3)中所述柱层析分离中流动相选择乙酸乙酯和石油醚,其中所述乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:60。
与现有技术相比,本发明涉及的抗NASH药物中间体双醛基厚朴酚的制备方法具有如下有益效果:
本发明采用厚朴酚与六亚甲四胺反应生成亚胺中间体,继而水解成醛的方法,优点在于反应副产物少,目标产物收率较高,收率可达83.1%;而且,本发明目标产物也容易分离纯化,目标产物纯度达99.4%,另外,本发明采用廉价易得的冰醋酸作为有机溶剂,摒弃传统的有毒有机溶剂氯仿或者三氟苯,环保压力较小,降低了生产成本,有利于工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1制备得到的目标产物5,5'-二烯丙基-2,2'-二羟基-[1,1'-联苯]-3,3'-二甲醛的高效液相色谱(HPLC)图;
图2为本发明实施例1制备得到的目标产物5,5'-二烯丙基-2,2'-二羟基-[1,1'-联苯]-3,3'-二甲醛的质谱(MS)图;
图3为本发明实施例1制备得到的目标产物5,5'-二烯丙基-2,2'-二羟基-[1,1'-联苯]-3,3'-二甲醛的核磁共振(HNMR)谱图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的实施案例作详细说明。本实施案例在本发明技术方案的前提下进行实施,给出了详细的实施方式和具体的操作过程,但本发明的保护范围不限于下述的实施案例。
根据本申请包含的信息,对于本领域技术人员来说可以轻而易举地对本发明的精确描述进行各种改变,而不会偏离所附权利要求的精神和范围。应该理解,本发明的范围不局限于所限定的过程、性质或组分,因为这些实施方案以及其他的描述仅仅是为了示意性说明本发明的特定方面。实际上,本领域或相关领域的技术人员明显能够对本发明实施方式作出的各种改变都涵盖在所附权利要求的范围内。
为了更好地理解本发明而不是限制本发明的范围,在本申请中所用的表示用量、百分比的所有数字、以及其他数值,在所有情况下都应理解为以词语“大约”所修饰。因此,除非特别说明,否则在说明书和所附权利要求书中所列出的数字参数都是近似值,其可能会根据试图获得的理想性质的不同而加以改变。各个数字参数至少应被看作是根据所报告的有效数字和通过常规的四舍五入方法而获得的。
实施例1
本实施例的抗NASH药物中间体双醛基厚朴酚的制备方法,所述方法包括如下步骤:
在50ml的圆底烧瓶中,室温下加入厚朴酚(1.064g,4.0mmol)。称取六次甲基四胺(1.1216g,8.0mmol)溶于冰醋酸(2mL),一并加入到烧瓶中,慢慢升温至130℃搅拌3小时,然后降温至100℃,加入硫酸溶液(33%,w/w,0.2mL),继续搅拌1小时,冷却至室温,加入乙醚进行萃取3次,盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂得到残渣,柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚,1:60)得到目标产物5,5'-二烯丙基-2,2'-二羟基-[1,1'-联苯]-3,3'-二甲醛,收率73.3%。
本实施例上述合成的产物的HPLC检测结果如图1所示,由图1可以看出,目标产物纯度为98.3%(检测波长:254nm,流动相为40%水和60%乙腈,流速为0.2mL/min)。m.p.:87.5~88.7℃。
由图2和图3可以看出,本实施例上述合成的目标产物的1H NMR和MS测试结果如下:11.12-11.20,(d,-CHO,2H),10.07-10.10,(d,-OH,2H),7.86-7.86(d,-CH,1H),7.68-7.69(d,-CH,1H),7.60-7.60(d,-CH,1H),7.52-7.53(d,-CH,1H),5.96-6.05(m,=CH,2H),5.05-5.15(m,=CH2,4H),3.42-3.44(m,-CH2,4H)。MS,321,[M-1]。
由上述核磁、质谱测试结果,可以确定,本实施例制得的目标化合物为5,5'-二烯丙基-2,2'-二羟基-[1,1'-联苯]-3,3'-二甲醛。
实施例2
本实施例的抗NASH药物中间体双醛基厚朴酚的制备方法,所述方法包括如下步骤:
在50ml的圆底烧瓶中,室温下加入厚朴酚(0.2660g,1.0mmol)。称取六次甲基四胺(0.0701g,0.5mmol)溶于冰醋酸(2mL),一并加入到烧瓶中,慢慢升温至130℃搅拌3小时,然后降温至100℃,加入硫酸溶液(33%,w/w,2mL),继续搅拌1小时,冷却至室温,加入乙醚进行萃取3次,盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂得到残渣,柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚,1:60)得到目标产物5,5'-二烯丙基-2,2'-二羟基-[1,1'-联苯]-3,3'-二甲醛,收率76.2%,纯度为99.1%(HPLC检测波长:254nm,流动相为40%水和60%乙腈,流速为0.2mL/min)。
实施例3
本实施例的抗NASH药物中间体双醛基厚朴酚的制备方法,所述方法包括如下步骤:
在50ml的圆底烧瓶中,室温下加入厚朴酚(0.2660g,1.0mmol)。称取六次甲基四胺(0.2804g,2.0mmol)溶于冰醋酸(2mL),一并加入到烧瓶中,慢慢升温至130℃搅拌1小时,然后降温至100℃,加入硫酸溶液(33%,w/w,2mL),继续搅拌1小时,冷却至室温,加入乙醚进行萃取3次,盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂得到残渣,柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚,1:60)得到目标物5,5'-二烯丙基-2,2'-二羟基-[1,1'-联苯]-3,3'-二甲醛,收率60.6%,纯度为98.9%(HPLC检测波长:254nm,流动相为40%水和60%乙腈,流速为0.2mL/min)。
实施例4
本实施例的抗NASH药物中间体双醛基厚朴酚的制备方法,所述方法包括如下步骤:
在50ml的圆底烧瓶中,室温下加入厚朴酚(1.064g,4.0mmol)。称取六次甲基四胺(1.1216g,8.0mmol)溶于冰醋酸(2mL),一并加入到烧瓶中,慢慢升温至130℃搅拌3小时,然后降温至100℃,加入硫酸溶液(22%,w/w,2mL),继续搅拌1小时,冷却至室温,加入乙醚进行萃取3次,盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂得到残渣,柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚,1:60)得到目标物5,5'-二烯丙基-2,2'-二羟基-[1,1'-联苯]-3,3'-二甲醛,收率67.1%,纯度为98.5%(HPLC检测波长:254nm,流动相为40%水和60%乙腈,流速为0.2mL/min)。
实施例5
本实施例的抗NASH药物中间体双醛基厚朴酚的制备方法,所述方法包括如下步骤:
在50ml的圆底烧瓶中,室温下加入厚朴酚(1.064g,4.0mmol)。称取六次甲基四胺(1.1216g,8.0mmol)溶于冰醋酸(2mL),一并加入到烧瓶中,慢慢升温至130℃搅拌3小时,然后降温至100℃,加入硫酸溶液(33%,w/w,2mL),继续搅拌0.5小时,冷却至室温,加入乙醚进行萃取3次,盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂得到残渣,柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚,1:60)得到目标物5,5'-二烯丙基-2,2'-二羟基-[1,1'-联苯]-3,3'-二甲醛,收率83.1%,纯度为98.8%(HPLC检测波长:254nm,流动相为40%水和60%乙腈,流速为0.2mL/min)。
实施例6
本实施例的抗NASH药物中间体双醛基厚朴酚的制备方法,所述方法包括如下步骤:
在50ml的圆底烧瓶中,室温下加入厚朴酚(1.064g,4.0mmol)。称取六次甲基四胺(1.1216g,8.0mmol)溶于冰醋酸(2mL),一并加入到烧瓶中,慢慢升温至130℃搅拌3小时,然后降温至100℃,加入硫酸溶液(33%,w/w,0.2mL),继续搅拌1.5小时,冷却至室温,加入乙醚进行萃取3次,盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂得到残渣,柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚,1:60)得到目标物5,5'-二烯丙基-2,2'-二羟基-[1,1'-联苯]-3,3'-二甲醛,收率66.8%,纯度为98.8%(HPLC检测波长:254nm,流动相为40%水和60%乙腈,流速为0.2mL/min)。
实施例7
本实施例的抗NASH药物中间体双醛基厚朴酚的制备方法,所述方法包括如下步骤:
在50ml的圆底烧瓶中,室温下加入厚朴酚(1.064g,4.0mmol)。称取六次甲基四胺(1.1216g,8.0mmol)溶于冰醋酸(2mL),一并加入到烧瓶中,慢慢升温至130℃搅拌3小时,然后降温至100℃,加入硫酸溶液(33%,w/w,0.2mL),继续搅拌2小时,冷却至室温,加入乙醚进行萃取3次,盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂得到残渣,柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚,1:60)得到目标物5,5'-二烯丙基-2,2'-二羟基-[1,1'-联苯]-3,3'-二甲醛,收率68.9%,纯度为99.4%(HPLC检测波长:254nm,流动相为40%水和60%乙腈,流速为0.2mL/min)。
实施例8
本实施例的抗NASH药物中间体双醛基厚朴酚的制备方法,所述方法包括如下步骤:
在50ml的圆底烧瓶中,室温下加入厚朴酚(1.064g,4.0mmol)。称取六次甲基四胺(1.1216g,8.0mmol)溶于冰醋酸(2mL),一并加入到烧瓶中,慢慢升温至130℃搅拌3小时,然后降温至100℃,加入硫酸溶液(33%,w/w,0.2mL),继续搅拌2.5小时,冷却至室温,加入乙醚进行萃取3次,盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂得到残渣,柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚,1:60)得到目标物5,5'-二烯丙基-2,2'-二羟基-[1,1'-联苯]-3,3'-二甲醛,收率71.0%,纯度为98.5%(HPLC检测波长:254nm,流动相为40%水和60%乙腈,流速为0.2mL/min)。
实施例9
本实施例的抗NASH药物中间体双醛基厚朴酚的制备方法,所述方法包括如下步骤:
在50ml的圆底烧瓶中,室温下加入厚朴酚(1.064g,4.0mmol)。称取六次甲基四胺(1.1216g,8.0mmol)溶于冰醋酸(2mL),一并加入到烧瓶中,慢慢升温至130℃搅拌3小时,然后降温至100℃,加入硫酸溶液(33%,w/w,0.2mL),继续搅拌3小时,冷却至室温,加入乙醚进行萃取3次,盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂得到残渣,柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚,1:60)得到目标产物5,5'-二烯丙基-2,2'-二羟基-[1,1'-联苯]-3,3'-二甲醛,收率67.2%,纯度98.6%(HPLC检测波长:254nm,流动相为40%水和60%乙腈,流速为0.2mL/min)。
上述实施例2~9制得的目标产物的核磁、质谱测试结果与实施例1的目标产物的测试结果基本相同,可以确定,实施例2~9制得的目标化合物为5,5'-二烯丙基-2,2'-二羟基-[1,1'-联苯]-3,3'-二甲醛。
Claims (4)
1.抗NASH药物中间体双醛基厚朴酚的制备方法,其特征在于:所述双醛基厚朴酚具体为5,5'-二烯丙基-2,2'-二羟基 - [1,1'-联苯] -3,3'-二甲醛,所述方法包括如下步骤:
(1)室温条件下,向圆底烧瓶中加入适量厚朴酚,所述厚朴酚结构式如下式二所示:
式二;
(2)称取适量六次甲基四胺,加入到冰醋酸中,搅拌混合均匀后将混合液加入到步骤(1)所述烧瓶中,缓慢升温至130℃,恒温搅拌反应3h,反应结束后,冷却至100℃;所述厚朴酚与六次甲基四胺的摩尔比为0.5~2;所述厚朴酚与冰醋酸的用量比为1~4 mmol:2mL;
(3)向步骤(2)所述烧瓶中加入稀硫酸溶液,继续搅拌反应0.5~3h,冷却至室温,然后加入乙醚进行萃取,再将乙醚萃取相依次用盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压除去溶剂,得到残渣,最后利用柱层析分离所得残渣,得到所述目标产物5,5'-二烯丙基-2,2'-二羟基 -[1,1'-联苯] -3,3'-二甲醛;
其中,所述目标产物5,5'-二烯丙基-2,2'-二羟基 - [1,1'-联苯] -3,3'-二甲醛结构式如下式三所示:
式三。
2.根据权利要求1所述的抗NASH药物中间体双醛基厚朴酚的制备方法,其特征在于:步骤(3)中所述冰醋酸与稀硫酸溶液的体积比为2:0.2~2。
3.根据权利要求2所述的抗NASH药物中间体双醛基厚朴酚的制备方法,其特征在于:步骤(3)中所述稀硫酸溶液的质量百分数为33%。
4.根据权利要求1所述的抗NASH药物中间体双醛基厚朴酚的制备方法,其特征在于:步骤(3)中所述柱层析分离中流动相选择乙酸乙酯和石油醚,其中所述乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:60。
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Synthesis, structure and magnetic behaviour of dinuclear uranium(IV)complexes with a ‘calixsalophen’ type macrocycle;Lionel Salmon,等;《New Journal of Chemistry》;20060616;第30卷;第1225页左栏最后1段和右栏第1段 * |
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