CN113637022B - 一种合成光甘草定的方法 - Google Patents

Abstract

本发明为一种合成光甘草定的方法。该方法利用2,4‑二甲氧基溴苯和丙二酸二乙酯为起始原料，通过碘化亚铜催化偶联反应、还原反应、溴代反应制得关键中间体化合物Ⅲ，再通过亲核取代和傅克反应制得甲基保护的光甘草定，脱除甲基后得到光甘草定。本发明为一种原料廉价易得，总收率高的合成光甘草定的方法。

Description

一种合成光甘草定的方法

技术领域

本发明属于有机合成、精细化学品领域，具体涉及一种光甘草定的合成方法。

背景技术

光甘草定(Glabridin)是一种黄酮类物质，具有美白、抗菌、抗敏、抗癌、抗氧化、抗痉挛、消炎、保肝、清除自由基以及降血脂和降血压的作用，因此越来越受国际美容、化妆、医药和保健等研究和应用领域的高度重视，显示出良好的开发前景(王旭东等，精细化工中间体，2021,51(3),6-9.)。目前，我国光甘草定的获取途径主要是从光果甘草这一珍贵植物中提取，无法大量获取，而在我国境内光果甘草主要生长在天山南面，随着我国防沙固沙政策的执行，光果甘草的采收受到限制，使得开发一条有效的制备光甘草定的化学合成方法变得尤为重要。

2013年纪文华等人(Synthetic Communications,2014,44,540-546)报道了以间苯二酚为原料，经10步反应制备消旋光甘草定的方法，总收率仅为14％；2018年，专利文献CN109232603A公开了一种以7-羟基香豆素为起始原料，经过8步反应制备消旋光甘草定的方法，总收率20％，其关键步骤为Suzuki偶联反应，所需硼酸试剂与金属钯催化剂价格昂贵；2018年，专利文献CN 108440553A公开了一种利用金属钌催化异黄酮中间体制备光学纯光甘草定的方法，但是，专利未给出该异黄酮中间体的详细合成方法；2020年，专利文献CN111362961A公开了一种以7-羟基色满-4-酮为起始原料，经7步反应制备R-构型光甘草定的方法，总收率30％，该方法虽然可以制备光学纯光甘草定，但起始原料7-羟基色满-4-酮不是大宗化工产品，且价格昂贵(>20万元/公斤)。如何以更廉价的原料，更短的路线，高效率制备光甘草定仍是目前急需解决的问题。

发明内容

本发明的目的是针对当前技术中存在的不足，提供一种合成光甘草定的方法。该方法利用2,4-二甲氧基溴苯和丙二酸二乙酯为起始原料，通过碘化亚铜催化偶联反应、还原反应、溴代反应制得关键中间体化合物Ⅲ，再通过亲核取代和傅克反应制得甲基保护的光甘草定，脱除甲基后得到光甘草定。本发明为一种原料廉价易得，总收率高的合成光甘草定的方法。

本发明的技术方案为：

一种合成光甘草定的方法，该方法包括如下步骤：

(1)在氩气氛围中，将第一溶剂、2,4-二甲氧基溴苯、丙二酸二乙酯、第一催化剂、2-吡啶甲酸、碱在20～120℃下反应3～20小时，得化合物Ⅰ；

其中，第一溶剂的质量为2,4-二甲氧基溴苯的2～8倍；丙二酸二乙酯与2,4-二甲氧基溴苯的摩尔比为1:1～2:1；第一催化剂与2,4-二甲氧基溴苯的摩尔比为1:50～1:10；2-吡啶甲酸与2,4-二甲氧基溴苯的摩尔比为1:25～1:5；碱与2,4-二甲氧基溴苯的摩尔比为1:1～5:1；

所述的第一溶剂为甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或四氢呋喃；

所述的第一催化剂为碘化亚铜；

所述的碱为碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾；

(2)将氢化铝锂加入到化合物Ⅰ的四氢呋喃溶液中，室温搅拌即可得化合物Ⅱ；

其中，氢化铝锂与化合物Ⅰ的摩尔比为1:1～4:1；所述的四氢呋喃的质量为化合物Ⅰ的2～8倍；

(3)在0℃下，将化合物Ⅱ、N-溴代丁二酰亚胺、三苯基膦加入到二氯甲烷中，将混合物在20～50℃下反应3-6小时，得化合物Ⅲ；

其中，摩尔比为，N-溴代丁二酰亚胺：三苯基膦：化合物Ⅱ＝2～10:2～10:1；所述的二氯甲烷的质量为化合物Ⅱ的2～8倍；

(4)将第二溶剂、化合物Ⅲ、化合物Ⅶ、碳酸钾在20～70℃下反应8-16小时，得化合物Ⅳ；

其中，第二溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或者二甲亚砜，第二溶剂的质量为化合物Ⅲ的2～8倍；化合物Ⅶ与化合物Ⅲ的摩尔比为1:1；碳酸钾与化合物Ⅲ的摩尔比为1:1～3:1；

所述的化合物Ⅶ为2,2-二甲基-二氢-5-色酚；

(5)将第三溶剂、化合物Ⅳ与第二催化剂在25～70℃下反应8-16小时，得化合物Ⅴ；

其中，第三溶剂的质量为化合物Ⅴ的2～8倍；第二催化剂与化合物Ⅳ的摩尔比为1:100～1:5；

所述的第二催化剂为三氯化铝或三氯化铁；第三溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、硝基甲烷或硝基乙烷；

(6)在氮气氛围中，将二氯甲烷、化合物Ⅴ与三溴化硼在-5～5℃下反应0.5～3小时，得化合物Ⅵ，即消旋的光甘草定。

其中，所述的二氯甲烷的质量为化合物Ⅴ的2～8倍；所述的三溴化硼与化合物Ⅴ的摩尔比为3:1～10:1。

本发明的实质性特点为：

本发明提供了一种不同于文献报道的合成光甘草定的方法，以2,4-二甲氧基溴苯和丙二酸二乙酯为起始原料，经六步化学反应即可制得光甘草定。

本发明有益效果：

1.本发明提供了一种以廉价易得的2,4-二甲氧基溴苯和丙二酸二乙酯为起始原料合成光甘草定的方法，每公斤光甘草定的制备成本约1.3万元，远远低于专利文献CN109232603A所提供方法的生产成本；

2.该方法反应收率高，六步总收率55％；

3.该方法具有潜在的商用价值。

具体实施方式

本发明的反应方程式如下：

实施例1

1、化合物Ⅰ的合成：

在氩气氛围中，将2,4-二甲氧基溴苯(200克，0.92摩尔)溶于1,4-二氧六环(1升)，依次加入碳酸铯(330克，1.01摩尔)、碘化亚铜(3.8克，0.02摩尔)、2-吡啶甲酸(4.9克，0.04摩尔)和丙二酸二乙酯(162克，1.01摩尔)，在100℃下搅拌16小时，TLC检测原料消耗完全。将反应液倒入冰水(1升)中，搅拌0.5小时，分液，水相用乙酸乙酯萃取(200毫升×3)，合并有机相，用饱和食盐水(200毫升×1)洗涤，浓缩有机相至析出大量固体，过滤得化合物Ⅰ(254克，收率93％，白色固体，熔点53-55℃)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.25(1H,br s,Ar-H),6.50(1H,dd,J＝6.6,1.6Hz,Ar-H),6.46(1H,dd,J＝1.6Hz,Ar-H),5.02(1H,s,Ar-CH),4.27-4.17(4H,m,-CH₂CH₃),3.80(3H,s,-OMe),3.79(3H,s,-OMe),1.26(6H,t,J＝5.6Hz,-CH₂CH₃).HRMS:m/z:[M+H]⁺calcd.for C₁₅H₂₁O₆ ⁺,297.1340.Found,297.1333.

2、化合物Ⅱ的合成：

将氢化铝锂(95克，2.52摩尔)平均分成5份，分批加到(每批间隔1小时)化合物Ⅰ(250克，0.84摩尔)的四氢呋喃(1.25升)溶液中，室温搅拌16小时，TLC检测原料消耗完全。将反应冷却至-5℃，向反应液中依次滴加冰水(95毫升)、15％的氢氧化钠水溶液(95毫升)、冰水(285毫升)，升至室温，继续搅拌1小时，过滤，浓缩得化合物Ⅱ(178克，收率100％，白色固体，熔点84-86℃)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.07(d,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),6.50-6.43(m,2H,Ar-H),4.05-3.85(m,4H,CH(CH₂OH)₂),3.81(s,3H,-OMe),3.79(s,3H,-OMe),3.50-3.39(m,1H,CH(CH₂OH)₂),2.01(t,2H,J＝6.0Hz,-OH).HRMS:m/z:[M+H]⁺calcd.for C₁₁H₁₇O₄ ⁺,213.1115.Found,213.1121.

3、化合物Ⅲ的合成：

将化合物Ⅱ(125克，0.59摩尔)溶于二氯甲烷(875毫升)，依次加入三苯基膦(340克，1.3摩尔)、N-溴代丁二酰亚胺(231克，1.3摩尔)，室温搅拌4.5小时，过滤，浓缩得化合物Ⅲ(162克，收率81％，黄色油状物)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)：δ7.08(d,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),6.60-6.44(m,2H,Ar-H),3.82-3.78(m,8H,OMe+CH₂Br),3.73(dd,J＝10.3,6.3Hz,2H,CH₂Br),3.39(m,1H,PhCH).HRMS:m/z:[M+H]⁺calcd.for C₁₁H₁₅Br₂O₂ ⁺,336.9428.Found,336.9433.

4、化合物Ⅳ的合成：

将化合物Ⅲ(160克，0.47摩尔)和化合物Ⅶ(83克，0.47摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.8升)，加入碳酸钾(65克，0.47摩尔)，室温搅拌16小时，TLC检测原料消耗完全，将反应液倒入冰水(4.0升)中，用甲基叔丁基醚萃取(300毫升×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(150毫升×1)，浓缩得化合物Ⅳ(203克，收率100％，白色固体，熔点88-90℃)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)：δ7.13(m,1H,Ar-H),7.08(d,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),6.86(m,1H,Ar-H),6.60-6.44(m,3H,Ar-H),6.31(d,1H,J＝8.9Hz),5.91(d,1H,J＝9.1Hz),3.82-3.78(m,8H,OMe+CH₂Br),3.70(dd,J＝10.3,6.3Hz,2H,OCH₂),3.39(m,1H,Ar-CH),1.59(s,6H,CH₃).HRMS:m/z:[M+H]⁺calcd.for C₂₂H₂₆BrO₄ ⁺,433.1006.Found,433.1009.

所述的化合物Ⅶ为2,2-二甲基-二氢-5-色酚，cas:6537-43-5，是根据文献方法(Molecules2013,18,11485-11495)制得。

5、化合物Ⅴ的合成：

将化合物Ⅳ(200克，0.46摩尔)溶于1,2-二氯乙烷(1.0升)，加入三氯化铁(3克，0.02摩尔)，在50℃下搅拌16小时，TLC检测原料消耗完全。将反应液缓慢倒入冷的1M稀盐酸(1.0升)中，搅拌0.5小时，分液，水相用1,2-二氯乙烷萃取(150毫升×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(150毫升×1)，浓缩有机相得化合物Ⅴ(118克，收率73％，白色固体，熔点98-100℃)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)：δ7.03(d,1H,J＝5.6Hz,Ar-H),6.82(d,1H,J＝5.6Hz,Ar-H),6.65(d,1H,J＝6.4Hz,Ar-CH＝CH-),6.45-6.48(m,2H,Ar-H),6.36(d,1H,J＝5.2Hz,Ar-H),5.55(d,1H,J＝6.4Hz,Ar-CH＝CH-),4.35(dd,1H,J＝4.8,1.2Hz,-OCH₂),3.97(t,1H,J＝7.2Hz,-OCH₂),3.80(s,3H,-OCH₃),3.79(s,3H,-OCH₃),3.53-3.57(m,1H,Ar-CH),2.96(dd,1H,J＝10.4,7.6Hz,Ar-CH₂-),2.83(dd,1H,J＝10.4,2.0Hz,Ar-CH₂-),1.42(s,3H,CH₃),1.40(s,3H,CH₃).HRMS:m/z:[M+H]⁺calcd.for C₂₂H₂₅O₄ ⁺,353.1755.Found,353.1747.

6、化合物Ⅵ的合成：

在氮气氛围中，将化合物Ⅴ(118克，0.33摩尔)溶于二氯甲烷(600毫升)，冷却至0℃，滴加三溴化硼(499克，2摩尔)，搅拌1.5小时，TLC检测原料消耗完全，向反应体系中滴加甲醇(192克，6.0摩尔)，搅拌0.5小时，浓缩得化合物Ⅵ(107克，收率100％，白色固体，熔点155-158℃)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)：δ9.39(s,1H，Ar-OH),9.11(s,1H,Ar-OH),6.86(d,1H,J＝5.2Hz,Ar-H),6.83(d,1H,J＝5.6Hz,Ar-H),6.54(d,1H,J＝6.4Hz,Ar-CH＝CH-),6.33(s,1H,Ar-H),6.29(d,1H,J＝5.6Hz,Ar-H),6.19(d,1H,J＝5.6Hz,Ar-H),5.64(d,1H,J＝6.8Hz,Ar-CH＝CH-),4.23(d,1H,J＝6.8Hz,-OCH₂),3.93(t,1H,J＝6.8Hz,-OCH₂),3.29(t,1H,J＝6.8Hz,Ar-CH),2.89(t,1H,J＝7.6Hz,Ar-CH₂-),2.69(dd,1H,J＝10.8,2.8Hz,Ar-CH₂-),1.76(s,6H,CH₃).HRMS:m/z:[M+Na]⁺calcd.for C₂₀H₂₀NaO₄ ⁺,347.1259.Found,347.1254.

实施例2

其他步骤同实施例1，不同之处为，步骤1中，由1,4-二氧六环替换为四氢呋喃；由碳酸铯替换为碳酸钾；步骤4中，由N,N-二甲基甲酰胺替换为二甲亚砜；步骤5中，由三氯化铁替换为三氯化铝。

实施例3

其他步骤同实施例1，不同之处为，步骤5中，由二氯甲烷替换为硝基甲烷。

以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

本发明未尽事宜为公知技术。

Claims (4)

1.一种合成光甘草定的方法，其特征为该方法包括如下步骤：

(1)在氩气氛围中，将第一溶剂、2,4-二甲氧基溴苯、丙二酸二乙酯、第一催化剂、2-吡啶甲酸、碱在20～120℃下反应3～20小时，得化合物Ⅰ；

所述的化合物Ⅰ的结构式为：

其中，第一溶剂的质量为2,4-二甲氧基溴苯的2～8倍；丙二酸二乙酯与2,4-二甲氧基溴苯的摩尔比为1:1～2:1；第一催化剂与2,4-二甲氧基溴苯的摩尔比为1:50～1:10；2-吡啶甲酸与2,4-二甲氧基溴苯的摩尔比为1:25～1:5；碱与2,4-二甲氧基溴苯的摩尔比为1:1～5:1；

(2)将氢化铝锂加入到化合物Ⅰ的四氢呋喃溶液中，室温搅拌得到化合物Ⅱ；

所述的化合物Ⅱ的结构式为：

其中，氢化铝锂与化合物Ⅰ的摩尔比为1:1～4:1；所述的四氢呋喃的质量为化合物Ⅰ的2～8倍；

(3)在0℃下，将化合物Ⅱ、N-溴代丁二酰亚胺、三苯基膦加入到二氯甲烷中，将混合物在20～50℃下反应3-6小时，得化合物Ⅲ；

所述的化合物Ⅲ的结构式为：

其中，摩尔比为，N-溴代丁二酰亚胺：三苯基膦：化合物Ⅱ＝2～10:2～10:1；所述的二氯甲烷的质量为化合物Ⅱ的2～8倍；

(4)将第二溶剂、化合物Ⅲ、化合物Ⅶ、碳酸钾在20～70℃下反应8-16小时，得化合物Ⅳ；

所述的化合物Ⅳ的结构式为：

其中，第二溶剂的质量为化合物Ⅲ的2～8倍；化合物Ⅶ与化合物Ⅲ的摩尔比为1:1；碳酸钾与化合物Ⅲ的摩尔比为1:1～3:1；

所述的化合物Ⅶ为2,2-二甲基-二氢-5-色酚；

(5)将第三溶剂、化合物Ⅳ与第二催化剂在25～70℃下反应8-16小时，得化合物Ⅴ；

所述的化合物Ⅴ的结构式为：

其中，第三溶剂的质量为化合物Ⅴ的2～8倍；催化剂与化合物Ⅳ的摩尔比为1:100～1:5；

(6)在氮气氛围中，将二氯甲烷、化合物Ⅴ与三溴化硼在-5～5℃下反应0.5～3小时，得化合物Ⅵ，即消旋的光甘草定；

其中，所述的二氯甲烷的质量为化合物Ⅴ的2～8倍；所述的三溴化硼与化合物Ⅴ的摩尔比为3:1～10:1。

2.如权利要求1所述的合成光甘草定的方法，其特征为所述的第一溶剂为甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或四氢呋喃；第二溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或者二甲亚砜，第三溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、硝基甲烷或硝基乙烷。

3.如权利要求1所述的合成光甘草定的方法，其特征为所述的第一催化剂为碘化亚铜；所述的第二催化剂为三氯化铝或三氯化铁。

4.如权利要求1所述的合成光甘草定的方法，其特征为所述的碱具体为碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾。