CN109232603A

CN109232603A - 一种光甘草定的合成方法

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Publication number: CN109232603A
Application number: CN201811269741.4A
Authority: CN
Inventors: 柴永海; 刘爱云; 谢玉柔; 张琦
Original assignee: Shaanxi Normal University
Current assignee: Shaanxi Normal University
Priority date: 2018-10-29
Filing date: 2018-10-29
Publication date: 2019-01-18
Anticipated expiration: 2038-10-29
Also published as: CN109232603B

Abstract

本发明公开了一种光甘草定的合成方法，该方法以便宜易得的7‑羟基香豆素为原料与2‑甲基‑3‑丁炔‑1‑醇反应构建炔醚，然后在所得α，β‑不饱和化合物的α位引入溴原子，经重排、Szuki偶联作为核心反应构建关键中间体(IV)、还原共轭双键得双羟基化合物、Mitsunobu成醚、脱除甲基共七步反应，最终以20％的总收率快速、高效地合成光甘草定。本发明较之前的方法有以下优点：原料便宜易得、总路线短、总收率高、可以快速高效地合成光甘草定。

Description

一种光甘草定的合成方法

技术领域

本发明涉及一种通过便宜易得的7-羟基香豆素经七步快速、高效地合成光甘草定的方法。

背景技术

光果甘草为多年生草本植物，主要分布于新疆北部、青海、甘肃等省区。其主要成分为甘草酸、甘草次酸、甘草甜素等三萜皂苷类化合物和甘草素、异甘草素等黄酮类化合物，具有镇咳祛痰、清热解毒、补脾和胃、调和诸药等功效，能抗炎、抗病毒、保肝、抑制艾滋病病毒以及提高机体抗肿瘤的能力。从光果甘草中提取出的一种特有的异黄酮化合物光甘草定，化合物表现出较强的抗氧化活性。其中光甘草定约占光果甘草总黄酮类成分的11％，其具有较强的抗氧化、抗动脉粥样硬化和一定的调血脂、降血压等作用，在心血管疾病防治药物的研究中显示出良好的研究前景。

光甘草定是光果甘草中主要的脂溶性黄酮，可利用有机溶剂提取制备总的黄酮，再反复利用柱层析进行分离和反复重结晶获得光甘草定。如：Okada等将光果甘草根用二氯甲烷室温提取3次，减压浓缩干的棕色浸膏，用普通硅胶柱以及反向硅胶柱进行柱层析分离，然后再通过重结晶的方法得到光甘草定的纯品；Vaya等将甘草根(1kg)利用甲醇提取，分别用3种柱层析法进行分组和分离，再反复重结晶获得光甘草定的纯品(250mg)，该方法适合于快速少量制备高纯度的光甘草定产品。但是野生的光果甘草是多年生草本植物，生长周期长，更新较慢，随着对野生光甘干草资源的过度开发，甘草资源受到前所未有的破坏，在短时间内难以恢复。为此，近年来国家已将其列为保护药材。当然也有人通过人工栽培的方式来获得甘草，但是调查结果分析发现，地理分布、生长年限、人工干预等是影响栽培甘草药材质量的重要因素，人工培育的光果甘草中光甘草定的含量比野生的少，并且周期长，一般在4年左右。

那么如何通过化学合成的方法来快速获得光甘草定是解决光甘草定来源问题的有效途径之一。2007年Keepyung Nahm小组以1,2-二羟基苯乙酮为起始原料经九步以6.5％的总收率制得光甘草定。2014年Wen-Hua Ji小组以间苯二酚为起始原料经十步以14％的总收率制得光甘草定。因此，如何高效率地获得光甘草定，是目前急需解决的难题。

发明内容

本发明的目的是提供一种原料便宜易得、总路线短、总收率高的光甘草定的合成方法。

针对上述目的，本发明所采用的技术方案由下述步骤组成：

1、在空气或氩气氛围中，以乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中任意一种为溶剂，将7-羟基香豆素、2-甲基-3-丁炔-1-醇、铜催化剂、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯在室温或冰水浴中反应4～10小时，得到化合物I。

2、在空气或氩气氛围中，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，将化合物I和液溴在冰水浴中反应2～4小时，得到化合物II。

3、在空气或氩气氛围中，以N,N-二乙基苯胺为溶剂，将化合物II在180～200℃下加热反应1～2小时，得到化合物III。

4、在氩气氛围中，以N,N-二甲基甲酰胺与水的混合液为溶剂，将化合物III、2,4-二甲基苯硼酸、双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、无机碱在60～120℃下加热反应1～2小时，得到化合物IV。

5、在氩气氛围中，以四氢呋喃为溶剂，将化合物IV在硼氢化锂作用下室温反应10～12小时，得到化合物V。

6、在氩气氛围中，以二氯甲烷为溶剂，将化合物V在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯作用下室温反应，得到化合物VI。

7、在氩气氛围中，以二氯甲烷为溶剂，将化合物VI在三溴化硼作用下-78℃反应，得到光甘草定。反应方程式如下所示：

上述步骤1中，优选7-羟基香豆素、2-甲基-3-丁炔-1-醇、铜催化剂、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的摩尔比为:1.05～1.2:0.001～0.005:1.1～1.5，其中，所述铜催化剂为氯化铜或二水合氯化铜。

上述步骤2中，优选化合物I和液溴的摩尔比为1:1.1～1.5。

上述步骤4中，优选化合物III、2,4-二甲基苯硼酸、双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、无机碱的摩尔比为1:1:0.01～0.05:0.2～0.5，其中所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸二氢钾中任意一种。

上述步骤5中，优选化合物IV与硼氢化锂的摩尔比为1:4～7。

上述步骤6中，优选化合物VI与三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯的摩尔比为1:1.1～1.5:1.1～1.5。

上述步骤7中，优选化合物VI与三溴化硼的摩尔比为1:4～6。

本发明的有益效果如下：

本发明方法以便宜易得的7-羟基香豆素为原料经七步反应，最终以20％的总收率快速、高效地合成光甘草定。本发明较之前的方法有以下优点：原料便宜易得、总路线短、总收率高、可以快速高效地合成光甘草定。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。

实施例1

1、将0.30g(1.85mmol)7-羟基香豆素加入10mL圆底烧瓶中，依次加入3mL乙腈0.31mL(2.04mmol)DBU和0.32mg(0.00185mmol)二水合氯化铜，在0℃下缓慢加入0.22mL(1.94mmol)2-甲基-3-丁炔-1-醇，室温反应10h，TLC监测原料反应完全。将反应液倒入饱和NaHCO₃水溶液中，用乙酸乙酯萃取后，经无水MgSO₄干燥、过滤、减压浓缩、柱色谱分离(淋洗剂：EA/PE＝1:3)，得到化合物I(0.37g，产率90％，白色固体，Mp:253-255℃)，反应方程式如下所示：

所得化合物I的结构表征数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(d,J＝9.2Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.04(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.28(d,J＝9.6Hz,1H),2.66(s,1H),1.71(s,6H)；HRMS(ESI)m/z:理论值C₁₄H₁₂NaO₃ ⁺[M+Na]⁺:251.0679,实测值251.0675。

2、将0.20g(0.877mmol)化合物I加入10mL反应瓶中，加入3.5mL干燥的DMF，冰水浴冷却10min后，向反应体系中滴加50μL(0.965mmol)液溴反应2h，TLC显示原料反应完全。将反应液用乙酸乙酯稀释后，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH为中性，然后经硫代硫酸钠洗涤、乙酸乙酯萃取、无水MgSO₄干燥、过滤、减压浓缩、柱色谱分离(淋洗剂：EA/PE＝1:5)，得到化合物II(0.25g，产率93％，白色固体，Mp:260-262℃)，反应方程式如下所示：

所得化合物II的结构表征数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.03(s,1H),7.34(d,J＝4.8Hz,1H),7.33(s,1H),7.07(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),2.67(s,1H),1.72(s,6H)；HRMS(ESI)m/z:理论值C₁₄H₁₁BrNaO₃ ⁺[M+Na]⁺:328.9784,实测值328.9781。

3、将0.20g(0.651mmol)化合物III溶于2.2mL N,N-二乙基苯胺中，加热至180℃反应1.5h，TLC显示原料反应完全。将反应液用二氯甲烷稀释后，用质量分数为10％HCl水溶液调节pH至中性，然后经乙酸乙酯萃取、无水MgSO₄干燥、过滤、减压浓缩、柱色谱分离(淋洗剂：EA/PE＝1:10)，得到化合物III(0.24g，产率85％，棕色固体，Mp:224-226℃)，反应方程式如下所示：

所得化合物III的结构表征数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.97(s,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(d,J＝10Hz,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,1H),5.74(d,J＝10Hz,1H),1.47(s,6H)；HRMS(ESI)m/z:理论值C₁₄H₁₁BrNaO₃ ⁺[M+Na]⁺:328.9784,实测值328.9784。

4、将0.20g(2.61mmol)化合物III、0.12g(0.65mol)2,4-二甲基苯硼酸、0.17g(0.13mmol)碳酸钠、9.5mg(0.013mmol)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(PdCl₂dppf)加入10mL圆底烧瓶中，然后加入3mL DMF、1mL去离子水，加热至90℃反应2h，TLC显示原料反应完全。用乙酸乙酯稀释，1mol/L的盐酸水溶液中和碳酸钠，饱和氯化钠水溶液洗有机相，合并有机相，无水MgSO₄干燥，抽滤，减压浓缩，柱色谱分离(淋洗剂：EA/PE＝1:5)，得到化合物IV(0.19g，80％，黄色固体，Mp:178-180℃)，反应方程式如下所示：

所得化合物IV的结构表征数据为：¹H NMR(400MHz,)δ7.61(s,1H),7.29(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(d,J＝10.0Hz,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(s,1H),5.72(d,J＝10.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),1.48(s,6H)；HRMS(ESI)m/z:理论值C₂₂H₂₁O₅ ⁺[M+H]⁺:365.1384,实测值365.1389。

5、将56.6mg(0.156mmol)化合物IV、3.0mL无水四氢呋喃加入10mL烧瓶中，冰水浴冷却，然后快速加入20.4mg(0.936mmol)硼氢化锂，恢复至室温反应，TLC显示原料反应完全。将反应液抽滤，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取、硫酸钠干燥、减压浓缩、柱色谱分离(洗脱剂：EA/PE＝1:5-1:3)，得到化合物V(35mg，60.6％，白色固体，Mp:244-247℃)，反应方程式如下所示：

所得化合物V的结构表征数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.68(s,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(d,J＝10.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),6.52(d,J＝2.4Hz,1H),6.48(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.32(d,J＝8.4Hz,1H),5.58(d,J＝10.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.80(s,3H),3.80-3.77(m,2H),3.27-3.21(m,1H),3.00(dd,J＝14.4,10.8Hz,1H),2.68(dd,J＝14.4,4.0Hz,1H),2.39(s,1H),1.43(s,3H),1.41(s,3H)；HRMS(ESI)m/z:理论C₂₂H₂₆NaO₅ ⁺[M+Na]⁺:393.1672,实测值393.1672。

6、将31.6mg(0.086mmol)化合物V、24.6mg(0.094mmol)三苯基膦加入10mL干燥反应瓶中，加入2.0mL干燥的二氯甲烷，冰水浴冷却10min，然后缓慢加入20μL DIAD，反应10h，TLC显示原料反应完全。将反应液用二氯甲烷稀释后，水洗、二氯甲烷萃取，合并有机相、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩、柱色谱分离(淋洗剂：EA/PE＝1:25)，得到化合物VI(22.8mg，75％，白色固体，Mp:198-200℃)，反应方程式如下所示：

所得化合物VI的结构表征数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.03(d,J＝8.2Hz,1H),6.82(d,J＝8.2Hz,1H),6.65(d,J＝9.9Hz,1H),6.47(dt,J＝8.2,2.4Hz,2H),6.36(d,J＝8.2Hz,1H),5.55(d,J＝9.9Hz,1H),4.35(ddd,J＝10.3,3.3,2.1Hz,1H),3.99(t,J＝10.2Hz,1H),3.56(m,1H),2.96(dd,J＝15.5,11.0Hz,1H),2.83(ddd,J＝15.8,5.2,1.7Hz,1H),1.42(d,J＝7.7Hz,6H)；HRMS(ESI)m/z:理论值C₂₂H₁₄NaO₄ ⁺[M+Na]⁺:375.1567,实测值375.1569。

7、将16mg(0.045moml)化合物VI加入10mL干燥反应瓶中，在氩气氛围下加入1.5mL干燥的二氯甲烷，在-78℃冷却下滴加0.3mL(21μL，0.23mmol)三溴化硼的二氯甲烷溶液，恒温反应2h后，TLC显示原料反应完全。将反应液用二氯甲烷稀释后，倒入到饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩、柱色谱分离(淋洗剂：EA/PE＝1:2)，得到化合物VII(11.5mg，79％，白色固体，Mp:227-229℃)，即光甘草定，反应方程式如下所示：

所得化合物VI的结构表征数据为：¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.38(s,1H),9.11(s,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝8.3Hz,1H),6.54(d,J＝9.9Hz,1H),6.33(d,J＝2.2Hz,1H),6.28(d,J＝8.2Hz,1H),6.19(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),4.23(d,J＝10.1Hz,1H),3.93(t,J＝10.2Hz,1H),3.30(td,J＝10.7,5.6Hz,1H),2.89(dd,J＝15.6,11.3Hz,1H),2.69(dd,J＝15.7,3.7Hz,1H),1.34(s,6H)；理论值C₂₀H₂₁O₄ ⁺[M+H]⁺:325.1434,实测值325.1442。

Claims

1.一种光甘草定的合成方法，所述光甘草定的结构式如下所示：

其特征在于所述合成方法由下述步骤组成：

(1)在空气或氩气氛围中，以乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中任意一种为溶剂，将7-羟基香豆素、2-甲基-3-丁炔-1-醇、铜催化剂、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯在室温或冰水浴中反应4～10小时，得到化合物I；

(2)在空气或氩气氛围中，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，将化合物I和液溴在冰水浴中反应2～4小时，得到化合物II；

(3)在空气或氩气氛围中，以N,N-二乙基苯胺为溶剂，将化合物II在180～200℃下加热反应1～2小时，得到化合物III；

(4)在氩气氛围中，以N,N-二甲基甲酰胺与水的混合液为溶剂，将化合物III、2,4-二甲基苯硼酸、双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、无机碱在60～120℃下加热反应1～2小时，得到化合物IV；

(5)在氩气氛围中，以四氢呋喃为溶剂，将化合物IV在硼氢化锂作用下室温反应10～12小时，得到化合物V；

(6)在氩气氛围中，以二氯甲烷为溶剂，将化合物V在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯作用下室温反应，得到化合物VI；

(7)在氩气氛围中，以二氯甲烷为溶剂，将化合物VI在三溴化硼作用下-78℃反应，得到光甘草定。

2.根据权利要求1所述的光甘草定的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述7-羟基香豆素、2-甲基-3-丁炔-1-醇、铜催化剂、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的摩尔比为1:1.05～1.2:0.001～0.005:1.1～1.5。

3.根据权利要求1或2所述的光甘草定的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述铜催化剂为氯化铜或二水合氯化铜。

4.根据权利要求1所述的光甘草定的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述化合物I和液溴的摩尔比为1:1.1～1.5。

5.根据权利要求1所述的光甘草定的合成方法，其特征在于：步骤(4)中，所述的化合物III、2,4-二甲基苯硼酸、双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、无机碱的摩尔比为1:1:0.01～0.05:0.2～0.5。

6.根据权利要求5所述的光甘草定的合成方法，其特征在于：所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸二氢钾中任意一种。

7.根据权利要求1所述的光甘草定的合成方法，其特征在于：步骤(5)中，所述的化合物IV与硼氢化锂的摩尔比为1:4～7。

8.根据权利要求1所述的光甘草定的合成方法，其特征在于：步骤(6)中，所述的化合物VI与三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯的摩尔比为1:1.1～1.5:1.1～1.5。

9.根据权利要求1所述的光甘草定的合成方法，其特征在于：步骤(7)中，所述的化合物VI与三溴化硼的摩尔比为1:4～6。