CN1871228A - 异黄烷或异黄烯衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式1的异黄烷和异黄烯衍生物的合成方法，所述化合物具有抗氧化和抗紫外光的生物活性。该方法对于异黄烷和异黄烯衍生物的大规模生产是有效且适用的，与通过植物，如甘草，经过很麻烦的制备过程，通过萃取的分离方法相比，该方法是更便利的替代方法。

Description

异黄烷或异黄烯衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及式1的异黄烷(isoflavan)和异黄烯(isoflavene)衍生物的合成方法，所述化合物具有抗氧化和抗紫外光的生物活性。
<式1>
背景技术
类黄酮表示一大类天然化合物，它们广泛的分布于植物之中。某些类黄酮有多种功效，例如具有抗菌素、抗癌剂、抗病毒、抗过敏、抗肿瘤等活性，但毒性很小。到目前为止的研究表明，已经鉴定出3,000余种类黄酮，由于其生物活性，其应用已经引起广泛关注。
类黄酮的分子结构包括一个苯环(A)、一个稠合于苯环A的苯并吡喃环，以及与苯并吡喃相连的另一个苯环(B)。根据第二个苯环的连接位置，类黄酮可分为类黄酮和异类黄酮两类，类黄酮类具有2-苯基环，异类黄酮类具有3-苯基环。根据苯并吡喃环的氧化状态，它们可进一步地分成亚类。当苯并吡喃环还没有形成，并直接连接于环A时，此类化合物被分类为查耳酮类。
式1属于异类黄酮类，在异类黄酮类中只有很少已知的实例，这些包括有饱和吡喃环的异黄烷和有不饱和吡喃环的异黄烯。
异黄烷有代表性的实例用下述结构式表示，它们是雌马酚(R1＝H，R2＝H)，bestitol(R1＝Me，R2＝OH)，和stativan(R1＝Me，R2＝OMe)。在植物中没有发现这些化合物，但可由各种异黄酮通过某些食草动物肠中的微生物和由这些动物排出的尿进行生物合成。
Figure A20048003097800081
近年来，由甘草中发现了新的异黄烷衍生物，光甘草定(glabridin)(R1＝H，R2＝H，R3＝H)和其衍生物、欧甘草素A(Hispaglabridin A)(R1＝H，R2＝H，R3＝异戊二烯基)、2′-O-甲基光甘草定(R1＝H，R2＝Me，R3＝H)、4′-O-甲基光甘草定(R1＝Me，R2＝H，R3＝H)、2′，4′-O-二甲基光甘草定(R1＝Me，R2＝Me，R3＝H)、甘草西定(Licoricidin)、Gancanol C等。由甘草中还发现了异黄烯衍生物、光甘草素(glabrene)和Neorauflavene，它们与光甘草定具有类似的化学结构，但却具有不同的生物活性。在其它植物中也可发现Neorauflavene。
Figure A20048003097800082
光甘草定和其衍生物
Figure A20048003097800083
甘草西定
Gancanol
光甘草素
甘草已经被广泛地用于医药，已知甘草的功效是来自于异黄烷和异黄烯衍生物的抗氧化性{Belinky，P. A.，Aviram，M.，Mahmood，S.and Vaya，J.(1998)：光甘草定对LDL氧化的抑制作用的结构特性，Free.Radic.Biol.Med.，24(9)，1419-1429}。U.S.P 4,639,466和国际申请公开WO 01/32191描述了对黑斑病、皮肤癌、骨质疏松症、中枢神经系统(CNS)疾病、高血压等疾病具有医用效果的异黄烷和异黄烯衍生物。
异黄烷和异黄烯衍生物的广谱生物活性是已知的，对该化合物的需求在不断增加，但对该化合物的合成方法未能很好的开发。只能通过异黄酮氢化制备得到异黄烷类{Lamberton，J.A.，Suares，H.and Watson，K.G.(1978)：异黄酮的催化氢化，Aust.J.Chem.，31，455-457}。
已经公开的通过氢化合成异黄烷的方法是使由植物提取的黄豆苷(daidzein)和其衍生物氢化。但是，所述氢化的条件需要高压氢气(6,000～10,000kPa)和钯催化剂，并且所得到的产物是几种化合物的混合物，因此，该氢化方法不适于各种含有烯烃不饱和键的异黄烷和异黄烯衍生物的大规模合成。到目前为止，异黄烷和异黄烯衍生物还只能通过很麻烦的甘草提取制备。
有几篇专利文献JP5320152、JP6256353和DE19615576描述了由提取得到的光甘草定作为起始原料合成异黄烷和异黄烯衍生物的方法；在专利文献JP8275792中，由组织培养物分离得到光甘草定。对合成光甘草定而言，上述提到的所有方法均不适用。
发明内容
本发明的目的是提供式1的异黄烷和异黄烯衍生物的合成方法，该方法得到很大改进，便于工业应用，是不需要通过很麻烦的制备过程由植物如甘草提取的方法。
为了达到上述目的，本发明的方法包括合成式1化合物(异黄烷衍生物和异黄烯衍生物)的三个制备步骤；在碱性条件下缩合式2化合物和式3化合物得到式4化合物的步骤；还原式4化合物得到式5a和式5b化合物的步骤；醚化式5化合物得到式1(式1a或式1b)化合物的步骤。
式5化合物包括还原α-苯基-肉桂酸酯化合物(式4)的酯基得到的式5a化合物，和还原式4化合物的酯基和烯烃双键而得到的式5b化合物。
进一步地，式1化合物包括醚化式5a化合物得到的式1a化合物，和醚化式5b化合物得到的式1b化合物。
在合成式5化合物的第二步骤中，将α-苯基-肉桂酸酯的酯基选择性地还原成醇基，得到的式5a化合物；如果将酯基和双键都还原，则可以得到式5b化合物。通过氢化，可将式5a化合物转化为式5b化合物。
在上述三个制备步骤中，还可以适当地包括保护/脱保护的步骤。
本发明还包括新的式4化合物和式5化合物，它们是制备式1化合物的重要中间体。
<式1>
Figure A20048003097800111
<式1a>
Figure A20048003097800112
<式1b>
Figure A20048003097800113
<式2>
<式3>
<式4>
<式5>
<式5a>
Figure A20048003097800124
<式5b>
Figure A20048003097800131
在式1-5中，取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地表示氢、羟基、卤素、具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基(alkyloxy group)、炔氧基、烷基羰氧基、烯基羰氧基或炔基羰氧基、具有通式NR10R11的氨基、具有通式R10NCOR11的酰氨基、硝基、氰基、具有1-20个碳原子的烷硫基、烯硫基或炔硫基、苯基、取代苯基、苄基和取代苄基。
在基团R1、R2、R3、R4或者R5、R6、R7、R8、R9中，任何两个相邻的取代基都可以通过下述基团连接：-OCH2O-、-SCH2S-、-OCO2-、-OCH2CH2O-、-OCH2S-、-OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2-、-OCH2CH＝CH-、-OCMe2CH2CH2-、-OCMe2CH＝CH-、-SCH2CH2S-、-SCH2CH2-、-SCH2CH2CH2-、-SCH2CH＝CH-、-SCMe2CH2CH2-、-SCMe2CH2CH2-、-SCMe2CH＝CH-、稠合的苯环、呋喃环、吲哚环和吡啶环。
式3的取代基R′、R10或R11表示具有1-20个碳原子的烷基、链烯基、炔基、卤代烷基和烷氧基烷基。
下面将详细描述本发明。
制备步骤1、缩合
本发明的第一步骤是通过使式3的乙酸苯酯化合物与式2的O-羟基苯甲醛进行缩合，合成式4的α-苯基-肉桂酸酯化合物(反应式1)。
<反应式1>
Figure A20048003097800141
式3的乙酸苯酯化合物可按照已知的方法合成(Carmack，M.，OrganicReaction，3，83～107(1946)；Carter，H.E.，Organic Reaction，3，198～240(1946)；Plucker，J.，Amstutz，E.D.，J.Am.，Chem.Soc.，62，1512～1513(1940)；Niederl，J.B.，Ziering，A.，J.Am.，Chem.Soc.，62，885～886(1942)；Schollkopf，V. U.，Schroder，R.，Angew.Chem.，85，402～403(1973)；McKillop，A.，Swann，B.，Taylor，E.C.，J.Am.Chem.Soc.，95，3340～3343(1973))。
在进行上述缩合之前，可将式2的O-羟基用适当的保护基团保护起来，所述的保护基团例如苯甲酰氯、新戊酰氯、甲氧基碳酰氯和氯代三甲基甲硅烷。本发明对O-羟基苯甲醛的保护会提高缩合的效率，降低缩合反应中所使用的碱量，并可提高化学产率。
在缩合步骤中，于低温(＜大约O℃)下将式3化合物溶解于含有碱的四氢呋喃(THF)或乙醚，得到相应的烯醇化物，与被保护的式2的O-羟基苯甲醛化合物进行缩合。所述的碱包括二异丙酰胺锂(LithiumDiisopropylamide)(LDA)、1，1，1，3，3，3-六甲基二硅烷氮化锂(Lithium1，1，1，3，3，3-hexamethyl disilazide)、NaNH2、KOt-Bu等。
在用苯乙腈代替式3的乙酸苯酯化合物时，所述的缩合反应可在温和的条件下进行，但是必须在下一步水解腈基基团。
制备步骤2、还原
本发明方法的第二步骤是式5(5a和5b)化合物的合成方法，该方法是将步骤1中制备得到的式4α-苯基-肉桂酸酯还原(反应式2)。
<反应式2>
下图中描述了本发明的还原反应。
本发明的还原反应可得到式5a化合物或式5b化合物，式5a化合物可通过将α-苯基-肉桂酸酯的酯基还原为醇基制备，式5b化合物可通过同时还原烯烃双键和酯基制备，或者先还原双键，然后再把酯基还原成醇基，即可通过常规的氢化方法将式5a化合物转化成式5b化合物。
Figure A20048003097800152
本发明中，只将式4的α-苯基-肉桂酸酯的酯基还原成醇基得到的式5a化合物，所需要的还原剂例如是DIBAL、KBH(CHMeEt)、LiBH(CHMeEt)3、NaAlH2(OCH2CH2OMe)2、LiAlH2(OEt)2等。
将式4化合物的双键和酯基同时还原，和将式6化合物的酯基还原得到的式5b化合物的反应可用选自下述的还原剂进行：LiAlH4、NaAlH4、LiBH4、LiBEt3等。
式4化合物烯烃双键的还原在下述条件下进行：使用选自NaBH4、LiBH4等与路易斯酸催化剂，或用镍、钯、铂、钌、铑等作为催化剂进行氢化，以及还原式5a化合物的烯烃双键也需要进行氢化，以得到式5b化合物。更具体地，用手性催化剂进行烯烃双键的氢化可能会在异黄烷的3-位发生立体选择性的氢化。
<式6>
Figure A20048003097800161
式6中，取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R′如上文定义。
制备步骤3、醚化
本发明的第三步骤是通过式5化合物的醚化和环化合成包括式1a和式1b化合物式1的方法，所述的式5化合物是在制备步骤2通过醚键(反应式3)制备的。
<反应式3>
Figure A20048003097800171
本发明的醚化反应是通过与二乙基叠氮二酸酯(DEAD)和三苯基膦的已知Mitsunobu反应，或通过合成式5化合物伯醇的甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，然后再在诸如NaOH、KOH等的碱的存在下进行环化。
如上所述，本发明提供了制备式1的异黄烷衍生物和异黄烯衍生物的方法，该方法包括合成式4化合物的制备步骤1，所述的式4化合物是通过使式2化合物与式3化合物在碱存在下进行缩合而制备；通过还原式4化合物合成式5化合物，更准确地说是合成式5a化合物或式5b化合物的制备步骤2；通过醚化式5化合物合成式1化合物，更准确地说是合成式1a化合物或式1b化合物的制备步骤3。在制备式1的异黄烷衍生物和异黄烯衍生物时，本发明的方法比用甘草提取的方法更有效、更方便，本发明还提供了规模化生产抗氧化和有屏蔽UV效果的上述衍生物的手段。
具体实施方式
下面的实施例和制备实施例仅仅是为了说明本发明，而不能构成对本发明的限制，可能对本发明的进行很多变化而没有脱离本发明的实质和保护范围。
<制备实施例1>制备5-苯甲酰氧基-2，2-二甲基-6-甲酰基-2H-1-苯并吡喃将按照参考文献(Clarke，D.，Crombie，L.，Whiting，D.A.，J.Chem.，Chem.Comm.，1973，580p-582p)制备的2，2-二甲基-6-甲酰基-5-羟基-2H-1-苯并吡喃(2.04g，10.0mmol)、苯甲酰氯(1.48g，10.5mmol)和K2CO3(1.38g，10.0mmol)溶解于丙酮(30mL)，搅拌3小时。过滤该溶液以除去盐，减压浓缩滤液。将残余物溶解于乙酸乙酯，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，减压浓缩后得到5-苯甲酰氧基-2，2-二甲基-6-甲酰基-2H-1-苯并吡喃(3.08g，10.0mmol)。
1H-NMR(CDCl3)：9.92(s，1H)，8.25(d，2H)，7.71(d，2H)，7.70(t，1H)，7.55(t，2H)，6.83(d，1H)，6.38(d，1H)，5.69(d，1H)，1.49(s，6H).<制备实施例2>制备2，2-二甲基-6-甲酰基-5-新戊酰氧基(pivaroyloxy)-2H-1-苯并吡喃
按照制备实施例1的方法，将5-苯甲酰氧基-2，2-二甲基-6-甲酰基-2H-1-苯并吡喃(2.04g，10.0mmol)和新戊酰氯(1.3g，10.5mmol)溶解于丙酮(30mL)，可得到2，2-二甲基-6-甲酰基-5-新戊酰氧基-2H-1-苯并吡喃(2.88g，10.0mmol)。
1H-NMR(CDCl3)：9.85(s，1H)，7.65(d，1H)，6.77(d，1H)，6.29(d，1H)，5.71(d，1H)，1.47(s，6H)，1.44(s，9H).
<制备实施例3>制备2′，4′-二苄氧基苯基乙酸甲酯
将2′，4′-二苄氧基乙酰苯(3.32g，10.0mmol)溶解于甲醇(50mL)，然后加入高氯酸(hyperchloric acid)(5mL)。用30分钟时间向该溶液中缓慢加入Ti(NO3)3·3H2O(5.55g，12.5mmol)，于室温搅拌该溶液5小时。过滤并浓缩该溶液，将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)，用盐水洗涤二次(2×50mL)，用无水MgSO4干燥，减压浓缩后得到2，4-二苄氧基苯基乙酸甲酯(3.15g，8.7mmol)。
1H-NMR(CDCl3)：7.3～7.5(b，10H)，7.11(d，1H)，6.60(d，1H)，6.54(dd，1H)，5.03(s，4H)，3.63(s，3H)，3.61(s，2H).
<制备实施例4>制备2′，4′-二甲氧基苯基乙酸甲酯
按照制备实施例3的方法用在80mL甲醇中的2′，4′-二甲氧基乙酰苯(9.0g，50mmol)合成2′，4′-二甲氧基苯基乙酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)：7.3～7.5(b，10H)，7.11(d，1H)，6.60(d，1H)，6.54(d，1H)，5.03(s，4H)，3.63(s，3H)，3.61(s，2H).
<制备实施例5>制备2′，4′-二(甲氧基甲氧基)苯基乙酸甲酯
在2′，4′-二羟基乙酰苯(7.61g，50.0mmol)和二异丙基乙基胺14.2g(110mmol)的混合物中，加入甲氧基甲基氯(8.85g，110mmol)，于冰水浴中搅拌30分钟，于室温进一步搅拌该溶液。在30分钟内，向该反应溶液加入氢氧化钠水溶液(20mL，NaOH 4.4g，0.12mmol)，然后分离有机相，减压蒸馏得到2′，4′-二(甲氧基甲氧基)乙酰苯(10.9g，45.4mmol，b.p.：145～160℃/0.4mmHg)。如制备实施例3所述，用2′，4′-二(甲氧基甲氧基)乙酰苯合成2′，4′-二(甲氧基甲氧基)苯基乙酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)：7.09(d，1H)，6.80(d，1H)，6.67(dd，1H)，5.17(s，2H)，5.15(s，2H)，3.68(s，3H)，3.59(s，2H)，3.47(s，3H)，3.45(s，3H).
<制备实施例6>制备2，2-二甲基-6-甲酰基-5-羟基二氢苯并吡喃
将按照参考文献(Clarke，D.，Crombie，L.，Whiting，D.A.，J.Chem.，Chem.Comm.，1973，580p-582p)制备的2，2-二甲基-6-甲酰基-5-羟基-2H-1-苯并吡喃(2.04g，10.0mmol)溶解于含有5％Pd/C(50mg)甲醇(15mL)，用氢气球密封该溶液，并用氢气饱和该溶液，搅拌该溶液10小时。过滤该溶液，浓缩滤液后得到2，2-二甲基-6-甲酰基-5-羟基二氢苯并吡喃(2.06g，10.0mmol)。
1H-NMR(CDCl3)：9.65(s，1H)，7.27(d，1H)，6.43(d，1H)，2.69(t，2H)，1.83(t，3H)，1.36(s，6H)
实施例1制备2′，4′-二苄基光甘草定(grabridin)
第一步：
用干冰-丙酮浴使LDA的THF溶液中(1.0M，12mL)冷却至-78℃，在10分钟之内一边搅拌一边加入2，4-二苄氧基苯基乙酸甲酯(3.62g，10.0mmol)的THF(5mL)溶液，然后用10分钟加入5-苯甲酰氧基-2，2-二甲基-6-甲酰基-2H-1-苯并吡喃(3.08g，10.0mmol)的5mLTHF溶液，再搅拌30分钟，然后加入盐水(100mL)。搅拌该溶液30分钟，分离出有机层，水层用乙酸乙酯(50mL)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥和浓缩。残余物用柱色谱纯化，得到2-(2，4-二苄氧基苯基)-3-(2，2-二甲基-5-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯(4.85g，8.85mmol)。
1H-NMR(CDCl3)：7.81(s，1H)，7.2～7.5(b，10H)，6.94(d，1H)，6.70(d，1H)，6.63(s，1H)，6.56(d，1H)，6.50(d，1H)，5.54(d，1H)，5.00(s，4H)，3.70(s，3H)，1.39(s，6H).
13C-NMR(CDCl3)：171.56，160，18，157.30，154.72，150.27，136.63，135.64，133.65，131.77，130.15，128.73，128.56，128.43，128.05，127.75，127.65，127.57，127.00，117.61，116.55，114.97，109.54，109.08，106.23，105.78，100.94，76.15，70.13，52.26，27.87.
Mass(ApCI)：549(M+1)，517
第二步：
在2-(2，4-二苄氧基苯基)-3-(2，2-二甲基-5-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯(2.74g，5.0mmol)的THF溶液(20mL)中加入LiBH4(1.0M)的THF溶液(15mL)，回流搅拌该溶液5小时。该溶液于冰水浴中冷却，向其中缓慢地加入20mL 1N HCl水溶液，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层用MgSO4干燥，减压浓缩，然后用柱色谱纯化，得到2-(2，4-二苄氧基苯基)-3-(2，3-二甲基-5-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙-1-醇(1.22g，2.34mmol)。
1H-NMR(CDCl3)：7.2～7.5(b，10H)，7.15(d，1H)，6.72(d，1H)，6.67(m，2H)，6.30(d，1H)，5.55(d，1H)，5.06(s，2H)，5.04(s，2H)，3.81(dd，1H)，3.70(dd，1H)，3.28(m，1H)，3.08(dd，1H)，2.67(dd，1H)，1.42(s，3H)，1.40(s，3H)
13C-NMR(CDCl3)：158.65，156.72，152.35，150.94，136.81，136.21，130.73，128.78，128.71，128.59，128.23，128.02，127.56，127.52，127.20，123.94，117.99，117.55，110.24，108.41，105.59，100.96，75.47，70.45，70.15，63.39，41.89，30.50，27.87，27.56.
Mass(ApCI)：523(M+1)，505
m.p.：63～65℃
第三步：
在2-(2，4-二苄氧基苯基)-3-(2，3-二甲基-5-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙-1-醇(1.22g，2.34mmol)的THF溶液(10mL)中加入三苯基膦(0.919g，3.51mmol)，然后缓慢加入二乙基叠氮二酸酯(1.0M，3.0mL)的甲苯溶液，室温下搅拌该溶液1小时。浓缩该溶液，用柱色谱纯化，得到2′，4′-二苄基光甘草定(0.97g，1.9mmol)。
上述2′，4′-二苄基光甘草定的NMR光谱与天然提取得到的光甘草定和苯甲酰氯合成的2′，4′-二苄基光甘草定的NMR光谱完全一致。
1H-NMR(CDCl3)：7.2～7.5(b，10H)，7.03(d，1H)，6.81(d，1H)，6.64(d，1H)，6.62(s，1H)，6.54(d，1H)，6.36(d，1H)，5.55(d，1H)，5.06(s，2H)，5.01(s，2H)，4.36(dd，1H)，4.02(dd，1H)，3.67(m，1H)，2.92(dd，1H)，2.80(dd，1H)，1.42(s，3H)，1.40(s，3H).
13C-NMR(CDCl3)：158.68，157.22，151.79，149.79，136.87，136.78，129.13，128.78，128.57，127.98，127.86，127.68，127.48，127.09，122.54，116.94，114.40，109.81，108.55，105.62，100.74，75.51，70.12，70.05，31.29，30.67，29.65，27.75，27.54.
Mass(ApCI)：505(M+1)
实施例2制备2′，4′-二甲基光甘草定
第一步：
如实施例1所述，对制备实施例4得到的2′，4′-二甲氧基乙酸甲酯(2.10g，10.0mmol)和制备实施例2得到的2，2-二甲基-6-甲酰基-5-新戊酰氧基-2H-1-苯并吡喃(2.88g，10.0mmol)进行处理，得到2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(2，2-二甲基-5-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯(3.61g，9.1mmol)。
1H-NMR(CDCl3)：7.83(s，1H)，6.90(d，1H)，6.69(d，1H)，6.57(d，1H)，6.40(dd，1H)，6.20(d，1H)，5.52(d，1H)，3.80(s，3H)，3.75(s，3H)，3.74(s，3H)，1.38(s，6H).
13C-NMR(CDCl3)：169.23，160，87，158.24，154.57，150.65，142.07，135.67，131.42，129.91，128.57，127.79，117.27，116.49，115.15，109.48，108.82，104.85，98.83，75.96，55.48，55.15，27.72.
Mass(ApCI)：397(M+1)，365
m.p.：82～84℃
第二步：
在2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(2，2-二甲基-5-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯(3.61g，9.1mmol)的二噁烷溶液(35mL)中加入1.0M LiBH4的10mL的THF溶液，室温下搅拌该溶液5小时，该溶液于冰水浴中冷却，向其中缓慢地加入1N HCl水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层用MgSO4干燥，减压浓缩，粗残余物用硅胶柱色谱纯化，得到2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(2，3-二甲基-5-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙酸甲酯(2.26g，5.7mmol)。
1H-NMR(CDCl3)：7.83(s，1H)，7.00(d，1H)，6.78(d，1H)，6.73(d，1H)，6.47(s，1H)，6.46(d，1H)，6.30(d，1H)，5.57(d，1H)，4.11(dd，1H)，3.80(s，6H)，3.65(s，3H)，3.16(dd，1H)，3.28(dd，1H)，1.42(s，3H)，1.40(s，3H).
13C-NMR(CDCl3)：177.44，160，14，157.17，152.50，150.34，130.71，128.59，128.30，120.38，118.13，117.58，110.65，108.53，104.50，98.97，75.50，55.55，55.34，52.61，47.06，32.82，27.85，27.61.
Mass(ApCI)：399(M+1)，367，339
m.p.：64～67℃
在冷却的2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(2，3-二甲基-5-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙酸甲酯(2.26g，5.7mmol)的THF溶液(10mL)中加入LiAlH4(0.24g，6.0mmol)溶液。回流搅拌该溶液1小时，加入0.3mL水，搅拌5分钟，再加入0.3mL 15％NaOH的水溶液，搅拌10分钟，再加入10mL水。过滤混合物，分离有机层，用MgSO4干燥，减压浓缩，粗残余物用硅胶柱色谱纯化，得到2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(2，3-二甲基-5-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙-1-醇(1.44g，3.9mmol)。
1H-NMR(CDCl3)：7.15(d，1H)，6.78(d，1H)，6.74(d，1H)，6.52(d，1H)，6.48(dd，1H)，6.32(d，1H)，5.57(d，1H)，3.86(s，3H)，3.81(s，3H)，3.78(m，2H)，3.22(m，1H)，3.01(dd，1H)，2.67(dd，1H)，1.43(s，3H)，1.41(s，3H).
13C-NMR(CDCl3)：159.60，157.61，152.44，150.93，130.69，128.76，128.46，123.31，118.06，117.55，110.28，108.42，104.28，99.07，75.53，63.32，55.53，55.39，41.74，30.90，27.83，27.63.
Mass(ApCI)：371(M+1)，353
m.p.：103～104℃
第三步：
在NaH(50％)(0.50g，10.0mmol)的THF溶液(20mL)中缓慢加入2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(2，3-二甲基-5-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙-1-醇(1.44g，3.9mmol)和对甲苯磺酰氯(0.82g，4.3mmol)的THF溶液。室温下搅拌该溶液1小时，然后回流2小时。萃取该溶液，用硅胶柱色谱纯化，得到2′，4′-二甲基光甘草定(0.953g，2.7mmol)。
上述2′，4′-二甲基光甘草定的NMR光谱与天然提取得到的光甘草定和硫酸二甲酯合成的2′，4′-二甲基光甘草定的NMR光谱完全一致。
1H-NMR(CDCl3)：7.02(d，1H)，6.82(d，1H)，6.65(d，1H)，6.48(s，1H)，6.45(d，1H)，6.36(d，1H)，5.55(d，1H)，4.34(dd，1H)，3.98(t，1H)，3.80(s，6H)，3.56(m，1H)，2.96(dd，1H)，2.82(dd，1H)，1.43(s，3H)，1.41(s，3H).
13C-NMR(CDCl3)：159.64，158.27，151.81，149.77，129.15，128.82，127.52，121.85，116.97，114.51，109.84，108.55，104.09，98.67，75.50，70.19，55.32，55.30，31.47，30.58，27.76，27.48.
Mass(ApCI)：353(M+1)
m.p.：97～98℃
实施例3制备2′，4′-二(甲氧基甲基)光甘草定和光甘草定
第一步：
如实施例1所述处理制备实施例5所制备的2′，4′-二(甲氧基甲基)苯基乙酸甲酯，得到2-(2′，4′-二(甲氧基甲氧基)苯基)-3-(2，2-二甲基-5-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯(3.46g，7.6mmol)。
1H-NMR(CDCl3)：7.81(s，1H)，6.90(d，1H)，6.86(d，1H)，6.71(d，1H)，6.61(dd，1H)，6.53(d，1H)，6.22(d，1H)，5.53(d，1H)，5.16(s，2H)，5.08(s，2H)，3.76(s，3H)，3.49(s，3H)，3.38(s，3H)，1.39(s，6H).
13C-NMR(CDCl3)：169.03，158.55，155.97，154.78，150.49，135.81，131.53，130.12，128.80，128.03，119.21，116.40，114.91，109.46109.39，109.07，104.00，94.89，94.52，76.10，56.15，56.01，52.26，27.82.
Mass(ApCI)：457(M+1)，425，393
m.p.：119～122℃
第二步：
如实施例1所述处理2-(2′，4′-二(甲氧基甲氧基)苯基)-3-(2，2-二甲基-5-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙烯酸甲酯(3.46g，7.6mmol)，得到2-(2′，4′-二(甲氧基甲氧基)苯基)-3-(2，2-二甲基-5-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙-1-醇(1.41g，3.27mmol)。
1H-NMR(CDCl3)：7.66(b，1H)，7.16(d，1H)，6.84(d，1H)，6.79(d，1H)，6.72(d，1H)，6.68(dd，1H)，6.32(d，1H)，5.20(s，2H)，5.15(s，2H)，3.78(b，2H)，3.47(s，6H)，3.29(m，1H)，3.02(dd，1H)，2.70(dd，1H)，1.42(s，3H)，1.41(s，3H).
13C-NMR(CDCl3)：159.95，155.22，152.43，150.84，130.61，128.78，128.44，124.94，117.92，117.46，110.26，108.82，104.46，103.58，94.67，94.51，75.50，63.43，56.36，56.04，41.29，30.81，27.80，27.57.
Mass(ApCI)：431(M+1)，399，381
第三步：
在2-(2′，4′-二(甲氧基甲氧基)苯基)-3-(2，2-二甲基-5-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙-1-醇(1.41g，3.27mmol)的THF溶液(10mL)中，加入三苯基膦(0.919g，3.51mmol)和二乙基叠氮二酸酯(DEAD)(3.5mL的1.0M甲苯溶液)。室温下搅拌该溶液1小时。浓缩该溶液，用硅胶柱色谱纯化，得到2′，4′-二(甲氧基甲基)光甘草定(1.10g，2.68mmol)。
1H-NMR(CDCl3)：7.03(d，1H)，6.84(s，1H)，6.83(d，1H)，6.68(d，1H)，6.65(dd，1H)，6.36(d，1H)，5.56(d，1H)，5.20(s，2H)，5.15(s，2H)，4.36(dd，1H)，4.00(t，1H)，3.6(m，1H)，3.48(s，6H)，2.97(dd，1H)，2.84(dd，1H)，1.43(s，3H)，1.41(s，3H).
13C-NMR(CDCl3)：157.05，155.83，151.88，149.71，129.16，128.94，127.66，123.54，116.90，114.39，109.87，108.86，108.65，103.46，94.54，94.46，75.55，70.19，56.21，56.06，31.64，30.76，27.78，27.49.
Mass(ApCI)：413(M+1)，381
m.p.：74～75℃
第四步：
在2′，4′-二(甲氧基甲基)光甘草定(0.412g，1.0mmol)的异丙醇溶液(5mL)加入0.1mL浓盐酸水溶液。室温下搅拌该溶液5小时。减压浓缩，用硅胶柱色谱纯化，得到光甘草定(0.265g，0.82mol)，其NMR谱与由甘草提取得到的光甘草定的NMR谱很一致。
1H-NMR(CDCl3)：6.94(d，1H)，6.82(d，1H)，6.65(d，1H)，6.38(dd，1H)，6.37(d，1H)，6.31(d，1H)，5.56(d，1H)，5.20(b，1H)，4.37(dd，1H)，4.02(t，1H)，3.48(m，1H)，2.84(dd，1H)，1.43(s，3H)，1.41(s，3H).
13C-NMR(CDCl3)：155.25，154.44，151.91，149.75，129.18，128.95，128.41，120.01，116.95，114.32，109.93，108.73，107.98，103.11，75.62，70.00，31.70，30.61，27.79，27.55.
Mass(ApCI)：325(M+1)
实施例4制备2′，4′-二苄基二氢光甘草定
如制备实施例1所述，将制备实施例6制备的2，2-二甲基-6-甲酰基-5-羟基二氢苯并吡喃转化成5-苯甲酰氧基-2，2-二甲基-6-甲酰基-2H-1-二氢苯并吡喃，如实施例1所述将其用(2，4-二苄氧基苯基)乙酸甲酯处理得到2′，4′-二苄基二氢光甘草定。
1H-NMR(CDCl3)：7.30～7.45(m.10H)，7.04(d，1H)，6.83(d，1H)，6.63(d，1H)，6.56(dd，1H)，6.38(d，1H)，5.07(s，2H)，5.02(s，2H)，4.38(dd，1H)，4.01(t，1H)，3.63(m，1H)，2.98(dd，1H)，2.87(dd，1H)，2.63(t，2H)，1.77(t，2H)，1.33(s，3H)，1.32(s，3H).

Claims (10)

1.一种制备式1的异黄烷或异黄烯衍生物的方法，该方法包括：
制备步骤1：通过在碱中使式2化合物和式3化合物缩合合成式4化合物；
制备步骤2：通过还原式4化合物，合成包括式5a化合物和式5b化合物的式5化合物；和
制备步骤3：通过醚化式5化合物，合成包括式1a化合物和式1b化合物的式1化合物，
<式1>
Figure A2004800309780002C1
<式1a>
<式1b>
<式2>
<式3>
<式4>
<式5>
Figure A2004800309780003C4
<式5a>
Figure A2004800309780004C1
<式5b>
在式1-5中，取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地表示氢、羟基、卤素、具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基、炔氧基、烷基羰氧基、烯基羰氧基或炔基羰氧基、具有通式NR10R11的氨基、具有通式R10NCOR11的酰氨基、硝基、氰基、具有1-20个碳原子的烷硫基、烯硫基或炔硫基、苯基、取代苯基、苄基和取代苄基；
在基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9中，任何两个相邻的取代基都可以通过下述基团连接：-OCH2O-、-SCH2S-、-OCO2-、-OCH2CH2O-、-OCH2S-、-OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2-、-OCH2CH＝CH-、-OCMe2CH2CH2-、-OCMe2CH＝CH-、-SCH2CH2S-、-SCH2CH2-、-SCH2CH2CH2-、-SCH2CH＝CH-、-SCMe2CH2CH2-、-SCMe2CH2CH2-、-SCMe2CH＝CH-、稠合的苯环、呋喃环、吲哚环和吡啶环；
式3的取代基R′、R10或R11表示具有1-20个碳原子的烷基、链烯基、炔基、卤代烷基和烷氧基烷基。
2.如权利要求1所述的方法，其中式2被保护的O-羟基苯甲醛化合物是用一种选自下述的基团保护的化合物：苯甲酰氯、新戊酰氯、甲氧基碳酰氯和氯代三甲基甲硅烷。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述制备步骤1中的碱是一种选自下述碱：二异丙酰胺锂(LDA)、NaNH2和KOt-Bu。
4.如权利要求3所述的方法，其中反应温度低于大约0℃。
5.如权利要求1所述的方法，其中制备步骤2的还原剂是一种选自下述还原剂：DIBAL、KBH(CHMeEt)、LiBH(CHMeEt)3、NaAlH2(OCH2CH2OMe)2和LiAlH2(OEt)2，通过仅仅还原式4的α-苯基-肉桂酸酯的酯基得到式5a化合物，用于合成式1a化合物。
6.如权利要求5所述的方法，其中使用一种选自下述催化剂：镍、钯、铂、钌、铑进行氢化，将式5a化合物还原成式5b化合物，用于合成式1b化合物。
7.如权利要求1所述的方法，其中制备步骤2的还原剂是使用一种选自下述还原剂：LiAlH4、NaAlH4、LiBH4和LiBEt3，将式4的α-苯基-肉桂酸酯的酯基和烯烃双键同时还原，得到式5b化合物，用于合成式1b化合物。
8.如权利要求1所述的方法，其中制备步骤2中式4化合物的烯烃双键的还原在下述条件下进行：使用一种选自NaBH4、LiBH4与路易斯酸催化剂的双键还原剂，或用一种选自镍、钯、铂、钌、铑作为催化剂进行氢化，得到式6化合物，然后用一种选自LiAlH4、NaAlH4、LiBH4和LiBEt3的还原剂还原式4化合物的酯基，得到式5b化合物，用于合成式1b化合物，
<化学式6>
Figure A2004800309780006C1
其中，取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如权利要求1所定义。
9.式4化合物，其中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R′如权利要求1所定义。
<化学式4>
10.式5化合物，其中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R′如权利要求1所定义。
<化学式5>
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