CN102503924A - 黄烷（异黄烷）类尿素酶抑制剂及其合成和用途 - Google Patents

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Abstract

一类黄烷（异黄烷）类化合物，它们具有如下结构通式：

Description

黄烷(异黄烷)类尿素酶抑制剂及其合成和用途
技术领域
本发明涉及黄烷（异黄烷）类尿素酶抑制剂的制法以及它们在制备抗胃炎、胃溃疡药物中的应用。
背景技术
幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylari）会引发胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃萎缩、肠上皮化生、胃癌、胃淋巴瘤等多种疾病。1994年世界卫生组织和国际癌症研究中心将H. pylori列为第一类致癌因子。据统计，大约世界人口的一半感染上了H. pylori，在发展中国家，感染率高达80-90%，我国的感染率为60%左右。胃炎患者的H. pylori检出率为80-90%，消化性溃疡患者更高，达95%以上。超过90%的十二指肠溃疡和80%左右的胃溃疡是H. pylori所致。因此治疗上述疾病以及防止复发的前提是先根除H. pylori。目前根除H. pylori最常用的是三联法：一种质子泵抑制剂（奥美拉唑或兰索拉唑）和两种抗生素（阿莫西林、氧氟沙星或甲硝唑）。但是，奥美拉唑有明显的副作用：除会引起腹痛、呕吐、胀气等副作用外，还会引起肝重量增大等；还有诱发胃类癌、引起肾衰等危险，而且H. pylori对所用的抗生素容易产生耐药性，这一方法的有效率正逐年下降。
幽门螺旋杆菌能在强酸性环境的人胃里存活的最主要的原因是它能产生尿素酶，尿素酶水解尿素释放出来的氨能提高pH值，因而为H. pylori营造了一个适宜的微环境。其他一些病菌，如普通变形杆菌（Proteus vulgaris）、奇异变形杆菌（Proteus mirabilis）、解脲脲原体(Ureaplasma urealyticum)等，当它们感染尿路系统后，因为尿素酶的作用引起尿的pH升高，导致磷酸铵镁等物质的沉淀，进而发展成尿路结石。具有尿素酶活性的病原菌要么靠尿素酶水解尿素产生氨为自身的生命活动提供氮源，要么利用氨的碱性为其生存提供一个适宜的微环境。故阻断了尿素酶活性，就能有效的杀灭这类病菌。更重要的是，人体内无尿素酶，因此尿素酶成为设计抗胃炎、胃溃疡、尿路结石药物的优良靶点。目前，尿素酶抑制剂是治疗这类疾病的一线药物，但现有的尿素酶抑制剂存在一些不足，比如羟氨酸类具有致（大鼠）畸变性，磷酸二酰胺类在酸性环境中不稳定。因此新型高效低毒尿素酶抑制剂的筛选是开发这类药物的关键。
2003年，Matsubara等人报道表没食子儿茶素（I）具有很好的尿素酶抑制活性。本发明以化合物I为先导化合物，设计并合成了具有II所示结构的一系列黄烷（异黄烷）类尿素酶抑制剂。试验表明，有些化合物对尿素酶表现出良好的抑制活性。
Figure 2011103468537100002DEST_PATH_IMAGE001
发明内容
本发明的目的在于以表没食子儿茶素为先导物，按药物设计的一些基本原理合成一系列黄烷（异黄烷）类尿素酶抑制剂，在深入研究构效关系的基础上，发现了活性更高、毒副作用更低的新药，并提供黄烷（异黄烷）系列化合物的制法。
本发明的技术方案如下：
一类黄烷（异黄烷）系列化合物，它们具有如下结构通式：
在式II中（黄烷）：
R1=R3=R4=R8=H和R2=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=R4=H和R2=R8=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=R8=H和R2=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=H和R2=R4=R8=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R8=H和R2=R4=OR，则R3=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=H和R2=R4=R8=OR，则R3=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R3=R4=R8=H和R1=OR，则R2=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R3=R4=H和R1=R8=OR，则R2=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R8=H和R1=R2=R3=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R2=R3=R4=R8=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
所述的R=H或CH3，R'=H、OH或OCH3；
在式II'中（异黄烷）：
R1=R3=R4=H和R2=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=R4=H和R2=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=H和R2=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=H和R2=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=H和R2=R4=OR，则R3=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=H和R2=R4=OR，则R3=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R3=R4=H和R1=OR，则R2=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R3=R4=H和R1=OR，则R2=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R2=R3=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R2=R3=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
所述的R=H或CH3，R'=H、OH或OCH3。
一种制备黄烷（异黄烷）系列化合物的方法，它由以下步骤组成：
步骤. 将8-R1-7-R2-6-R3-5-R4-3'-R5-4'-R6-5'-R7-3-R8-黄酮或8-R1-7-R2-6-R3-5-R4-3'-R5-4'-R6-5'-R7-异黄酮溶于乙醇中，加入5%的Pd/C（含水20%，物质的质量之比为：将8-R1-7-R2-6-R3-5-R4-3'-R5-4'-R6-5'-R7-3-R8-黄酮（8-R1-7-R2-6-R3-5-R4-3'-R5-4'-R6-5'-R7-异黄酮）: Pd∕C=100:5～10:10）后,通入H2，室温反应10～24h，每1g8-R1-7-R2-6-R3-5-R4-3'-R5-4'-R6-5'-R7-3-R8-黄酮（8-R1-7-R2-6-R3-5-R4-3'-R5-4'-R6-5'-R7-异黄酮）加入10～30mL乙醇溶解，反应完毕，抽滤除去Pd∕C，蒸去乙醇，用硅胶（200～300目）柱层析纯化，得8-R1-7-R2-6-R3-5-R4-3'-R5-4'-R6-5'-R7-3-R8-2-黄烷（Ⅱ）或8-R1-7-R2-6-R3-5-R4-3'-R5-4'-R6-5'-R7-2-异黄烷（Ⅱ'），在黄烷（II）中：
R1=R3=R4=R8=H和R2=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=R4=H和R2=R8=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=R8=H和R2=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=H和R2=R4=R8=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R8=H和R2=R4=OR，则R3=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=H和R2=R4=R8=OR，则R3=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R3=R4=R8=H和R1=OR，则R2=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R3=R4=H和R1=R8=OR，则R2=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R8=H和R1=R2=R3=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R2=R3=R4=R8=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
所述的R=H或CH3，R'=H、OH或OCH3；
在异黄烷（II'）中：
R1=R3=R4=H和R2=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=R4=H和R2=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=H和R2=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=H和R2=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=H和R2=R4=OR，则R3=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=H和R2=R4=OR，则R3=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R3=R4=H和R1=OR，则R2=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R3=R4=H和R1=OR，则R2=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R2=R3=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R2=R3=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
所述的R=H或CH3，R'=H、OH或OCH3；
Figure 2011103468537100002DEST_PATH_IMAGE003
本发明所述的黄烷（异黄烷）化合物对尿素酶有较好的抑制活性，其中有些比阳性对照乙酰氧肟酸有更高的尿素酶抑制活性。因此可以用于制备抗胃炎、胃溃疡或抗尿路结石的药物。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例1：5,7-二羟基黄烷的制备
将2.54g白杨素溶于70mL乙醇，室温磁力搅拌，待溶解后，加入80mg5%的Pd∕C（含水20%），室温反应4h，TCL跟踪显示反应完全，过滤回收Pd∕C，将滤液浓缩后硅胶（200-300目）柱层析纯化（AcOEt：石油醚=1：2），得白色固体2.14g，产率88％。Mp 262-264℃；EIMS m/z：242 [M+]；IR（KBr）cm-1：3575（OH）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.48（t，2H），2.59（m，2H），4.79（t，1H），6.47（d，1H），6.63（d，1H），6.75（m，5H），7.61（s，1H），8.02（s，1H）。
实施例2：
按实施例1相似的方法，用不同取代形式的黄酮（异黄酮）为原料，合成了表1和表2所列的黄烷（异黄烷）1~32。
表1 通式Ⅱ中黄烷的各R基团
序号 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
1 H OH H H OH H H H
2 H OH H OH OH H H H
3 H OH H OH H H OH OH
4 H OH OH H OH H H H
5 H OH OH H H OH OH H
6 H OH OH H H H OH OH
7 H OH OH H H H H OH
8 H OH OH OH OH H H H
9 H OH OH OH OH H OH H
10 H OH OH OH OH H OH OH
11 H OH OH OH OH OH H H
12 H OH OH OH OH H H OH
13 H OH OH OH OH OH OH H
14 H OH OH OH OH OH OH OH
15 H OMe H OMe H H OMe OMe
16 H OMe H H OMe H H H
17 OMe OMe OMe OMe H OMe H H
表2  通式Ⅱ'中异黄烷的各R基团
序号 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7
18 H OH H OH OH H H
19 H OH H OH OH H OH
20 H OH H OH OH OH H
21 H OH H OH OH OH OH
22 H OMe H OMe OMe OMe OMe
23 H OH OMe OH H OH H
24 H OH OMe OH H OMe H
25 H OH OMe OH OH OH H
26 OMe OH H OH H OH H
27 OH OH H OH H OH H
28 OH OH H OH OH OH H
29 OMe OH H OH OH OH H
30 OMe OH OH H H H H
31 OH OH H OH H H H
32 OH OH OH H H H H
实施例3：化合物的抑酶活性
往96孔板中加入25μLJack bean（刀豆）尿素酶（4U）和25μL（1mM）被测化合物的溶液，在37℃下培育2h，然后加入含有100 mM 尿素和100 mM 的磷酸缓冲液55μL，在30℃下培育15min，加入45μL酚试剂（含苯酚1%与含硝普钠0.005%的混合溶液）和70μL碱试剂（含NaOH0.5%与0.1%活性氯的NaOCl的混合溶液），在室温下放置50min后，用酶标仪测定630nm下的OD值，百分抑制率按下式计算：
Figure 2011103468537100002DEST_PATH_IMAGE004
所有的试验都在pH为8.2的溶液中进行（0.01M的K2HPO4，1mM的EDTA，0.01M的LiCl），活性的高低以半抑制率IC50来表示，IC50越小，此化合物的活性越高，结果见表3。
结果表明：本发明所述的部分黄烷（异黄烷）类化合物对尿素酶有较好的抑制活性，一些比阳性对照乙酰羟氨酸有更高的尿素酶抑制活性。
表3黄烷（异黄烷）(异黄烷（异黄烷）)系列化合物刀豆尿素酶的抑制作用（IC50）
序号 IC50（mM） 序号 IC50（mM） 序号 IC50（mM）
1 24 12 0.2 23 6.3
2 129 13 316 24 219
3 64 14 6.3 25 68
4 69 15 451 26 15.2
5 151 16 196 27 11.8
6 94 17 15.2 28 206
7 4.9 18 68 29 22
8 127 19 0.33 30 12.8
9 219 20 143 31 82
10 11.8 21 586 32 0.11
11 126 22 272 乙酰羟氨酸 17
结果表明，化合物7、10、12、19、23、26、30、32对刀豆尿素酶有显著的抑制作用，且抑制作用较乙酰羟氨酸更高。
本发明的上述实施例表明：在合成的黄烷（异黄烷）系列化合物中，一部分的尿素酶抑制作用高于阳性对照物乙酰羟氨酸，对大鼠的急毒实验表明，化合物7、12、26、32的剂量达到5g/kg（此剂量为药典规定的无毒剂量）时，没有发现大鼠有中毒迹象，因此在正常剂量下，它们作为药物应用是安全的。
化合物1~60的熔点、质谱、红外及氢谱数据：
7,3'-二羟基黄烷（1）：
Mp275-278℃；EIMS m/z：242[M+]；IR（KBr）cm-1：3574（OH），3010（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.39（t，2H），2.65（m，2H），4.88（t，1H），6.30（s，1H），6.56（d，1H），6.70（t，1H），6.95（s，1H），7.08（d，1H），7.13（d，1H），7.25（d，1H），7.84（s，1H）， 7.98（s，1H）。
三羟基黄烷（2）：
Mp 312-313℃；EIMS m/z：258 [M+]；IR（KBr）cm-1：3577（OH），3019（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.36（t，2H），2.68（m，2H），4.93（t，1H），6.34（s，1H），6.51（s，1H），6.70（t，1H），6.92（s，1H）， 7.11（d，1H），7.21（d，1H），7.78（s，1H），7.87（s，1H）， 7.93（s，1H）。
三羟基-3-黄醇（3）：
Mp 353-355℃；EIMS m/z：274[M+]；IR（KBr）cm-1：3573（OH），3039（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.46（d，2H），4.71（m，1H），4.87（d，1H），5.89（s，1H），6.29（s，1H），6.52（d，1H），6.74（s，1H），7.16（t，1H），7.23（d，1H），7.25（s，1H）， 7.67（s，1H）， 7.79（s，1H），7.84（s，1H）。
三羟基黄烷（4）：
Mp 303-304℃；EIMS m/z：258[M+]；IR（KBr）cm-1：3568（OH），3024（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.34（t，2H），2.63（m，2H），4.87（t，1H），6.31（s，1H），6.72（t，1H），6.91（s，1H），6.36（s，1H），7.11（d，1H），7.22（d，1H），7.66（s，1H），7.86（s，1H），7.90（s，1H）。
四羟基黄烷（5）：
Mp 348-349℃；EIMS m/z：274 [M+]；IR（KBr）cm-1：3571（OH），3033（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.36（t，2H），2.68（m，2H），5.01（t，1H），6.30（s，1H），6.36（s，1H），6.99（d，1H），7.15（s，1H），7.17（d，1H），7.71（s，1H），7.76（s，1H），7.84（s，1H），7.94（s，1H）。
三羟基-3-黄醇（6）：
Mp 359-361℃；EIMS m/z：274 [M+]；IR（KBr）cm-1：3568（OH），3039（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.37（d，2H），4.76（m，1H），4.93（d，1H），5.92（s，1H），6.24（s，1H），6.39（s，1H），7.02（d，1H），7.09（s，1H），7.12（t，1H），7.14（d，1H），7.56（s，1H），7.78（s，1H），7.80（s，1H）。
二羟基-3-黄醇（7）：
Mp 302-303℃；EIMS m/z：258 [M+]；IR（KBr）cm-1：3572（OH），3040（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.42（d，2H），4.76（m，1H），4.93（d，1H），5.92（s，1H），6.34（s，1H），6.43（s，1H），6.62（m，5H），7.71（s，1H），7.92（s，1H）。
四羟基黄烷（8）：
Mp346-348℃；EIMS m/z：274[M+]；IR（KBr）cm-1：3575（OH），3042（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.38（t，2H），2.65（m，2H），4.91（t，1H），6.33（s，1H），6.75（t，1H），6.96（s，1H），7.13（d，1H），7.21（d，1H），7.62（s，1H），6.73（s，1H），7.86（s，1H），7.94（s，1H）。
五羟基黄烷（9）：
Mp 392-393℃；EIMS m/z：290 [M+]；IR（KBr）cm-1：3570（OH），3036（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.31（t，2H），2.59（m，2H），4.93（t，1H），6.29（s，1H），6.98（s，1H），7.16（s，1H），7.24（s，1H），7.65（s，1H），7.76（s，1H），7.88（s，1H），7.89（s，1H），7.95（s，1H）。
五羟基-3-黄醇（10）：
Mp 443-445℃；EIMS m/z：306 [M+]；IR（KBr）cm-1：3577（OH），3029（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.33（d，2H），4.77（m，1H），4.96（d，1H），5.95（s，1H），6.25（s，1H），6.90（s，1H），7.13（s，1H），7.25（s，1H），7.63（s，1H），7.75（s，1H），7.79（s，1H），7.84（s，1H），7.91（s，1H）。
五羟基黄烷（11）：
Mp 394-395℃；EIMS m/z：290[M+]；IR（KBr）cm-1：3571（OH），3046（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.36（t，2H），2.54（m，2H），4.90（t，1H），6.24（s，1H），6.65（d，1H），6.96（s，1H），7.15（d，1H），7.65（s，1H），7.69（s，1H），7.78（s，1H），7.87（s，1H），7.96（s，1H）。
–三羟基-3-黄醇（12）：
Mp 349-351℃；EIMS m/z：274 [M+]；IR（KBr）cm-1：3579（OH），3044（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm： 2.45（d，2H），4.70（m，1H），4.91（d，1H），5.92（s，1H），6.34（s，1H），6.43（s，1H），6.68（m，5H），7.70（s，1H），7.96（s，1H）。
六羟基黄烷（13）：
Mp 444-446℃；EIMS m/z：306[M+]；IR（KBr）cm-1：3574（OH），3048（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.38（t，2H），2.55（m，2H），4.97（t，1H），6.28（s，1H），6.91（s，1H），7.15（s，1H），7.61（s，1H），7.63（s，1H），7.70（s，1H），7.74（s，1H），7.83（s，1H），7.92（s，1H）。
六羟基-3-黄醇（14）：
Mp 501-502℃；EIMS m/z：322 [M+]；IR（KBr）cm-1：3573（OH），3019（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.34（d，2H），4.75（m，1H），4.95（d，1H），5.96（s，1H），6.30（s，1H），6.93（s，1H），7.10（s，1H），7.63（s，1H），7.74（s，1H），7.81（s，1H），7.84（s，1H），7.88（s，1H），7.91（s，1H）。
四甲氧基黄烷（15）：
Mp 265-267℃；EIMS m/z：330 [M+]；IR（KBr）cm-1：3027（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.41（d，2H），3.33（s，3H），4.15（m，1H），5.17（d，1H），3.79（s，3H），3.86（s，3H），3.90（s，3H），6.59（s，1H），6.63（s，1H），6.81（t，1H），7.10（d，1H），7.14（s，1H），7.17（d，1H）。
二甲氧基黄烷（16）：
Mp 165-167℃；EIMS m/z：270 [M+]；IR（KBr）cm-1：3026（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.39（t，2H），2.65（m，2H），3.84（s，3H），3.90（s，3H），4.86（t，1H），6.32（s，1H），6.56（d，1H）， 6.73（t，1H），6.96（s，1H），7.08（d，1H），7.13（d，1H），7.25（d，1H）。
五甲氧基黄烷（17）：
Mp 312-313℃；EIMS m/z：360[M+]；IR（KBr）cm-1：3028（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.44（t，2H），2.56（m，2H），3.65（s，3H），3.68（s，3H），3.81（s，3H），3.85（s，3H），3.87（s，3H），4.93（t，1H），6.57（d，2H），6.62（d，2H）。
三羟基异黄烷（18）：
Mp 309-310℃；EIMS m/z：258 [M+]；IR（KBr）cm-1：3573（OH），3026（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.84（d，2H），3.80（m，1H），4.28（d，2H），6.46（s，1H），6.60（s，1H），6.75（t，1H），6.95（s，1H），7.05（d，1H），7.15（d，1H），7.65（s，1H），7.82（s，1H），7.90（s，1H）。
四羟基异黄烷（19）：
Mp 351-352℃；EIMS m/z：274 [M+]；IR（KBr）cm-1：3571（OH），3020（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.85（d，2H），3.81（m，1H），4.29（d，2H），6.48（s，1H），6.63（s，1H），7.01（s，2H），7.10（s，1H），7.58（s，1H），7.64（s，1H），7.80（s，1H），7.88（s，1H）。
四羟基异黄烷（20）：
Mp 354-356℃；EIMS m/z：274[M+]；IR（KBr）cm-1：3572（OH），3017（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.83（d，2H），3.82（m，1H），4.29（d，2H），6.47（s，1H），6.61（s，1H），6.76（d，1H），6.97（s，1H），7.05（d，1H），7.58（s，1H），7.76（s，1H），7.85（s，1H），7.91（s，1H）。
五羟基异黄烷（21）：
Mp 402-404℃；EIMS m/z：290[M+]；IR（KBr）cm-1：3579（OH），3015（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.84（d，2H），3.86（m，1H），4.19（d，2H），6.46（s，1H），6.60（s，1H），7.05（s，2H），7.59（s，1H），7.67（s，1H），7.75（s，1H），7.88（s，1H），7.91（s，1H）。
五甲氧基异黄烷（22）：
Mp 302-304℃；EIMS m/z：360 [M+]；IR（KBr）cm-1： 3028（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.84（d，2H），3.60（s，3H），3.69（s，3H），3.77（s，3H），3.86（m，1H），3.89（s，3H），3.98（s，3H），4.19（d，2H），6.46（s，1H），6.60（s，1H），7.05（s，2H）。
三羟基-6-甲氧基异黄烷（23）：
Mp 344-346℃；EIMS m/z：288 [M+]；IR（KBr）cm-1： 3033（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.86（d，2H），3.81（s，3H），3.88（m，1H），4.15（d，2H），6.43（s，1H），6.82（d，2H），7.02（d，2H），7.84（s，1H），7.90（s，1H），7.92（s，1H）。
二羟基-6,4'-二甲氧基异黄烷（24）：
Mp 307-308℃；EIMS m/z：302 [M+]；IR（KBr）cm-1：3569（OH），3028（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.85（d，2H），3.85（s，3H），3.87（m，1H），3.90（s，3H），4.13（d，2H），6.45（s，1H），6.89（d，2H），7.00（d，2H），7.80（s，1H），7.94（s，1H）。
四羟基-6-甲氧基异黄烷（25）：
Mp 304-305℃；EIMS m/z：304 [M+]；IR（KBr）cm-1：3575（OH），3018（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.85（d，2H），3.82（s，3H），3.87（m，1H），4.18（d，2H），6.47（s，1H），6.69（d，1H），6.72（d，1H），6.84（d，1H），6.89（d，1H），7.80（s，1H），7.91（s，1H），7.94（s，1H）。
三羟基-8-甲氧基异黄烷（26）：
Mp 346-347℃；EIMS m/z：288[M+]；IR（KBr）cm-1：3576（OH），3026（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.81（d，2H），3.84（s，3H），3.89（m，1H），4.15（d，2H），6.43（s，1H），6.86（d，2H），7.02（d，2H），7.79（s，1H），7.87（s，1H），7.92（s，1H）。
四羟基异黄烷（27）：
Mp 358-360℃；EIMS m/z：274 [M+]；IR（KBr）cm-1：3574（OH），3022（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.82（d，2H），3.86（m，1H），4.18（d，2H），6.40（s，1H），6.82（d，2H），6.84（s，1H），7.02（d，2H），7.84（s，1H），7.96（s，1H），7.99（s，1H）。
五羟基异黄烷（28）：
Mp 402-404℃；EIMS m/z：290[M+]；IR（KBr）cm-1：3578（OH），3025（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.80（d，2H），3.83（m，1H），4.13（d，2H），6.55（s，1H），6.87（s，1H），6.70（d，1H），6.72（d，1H），6.86（d，1H），6.89（d，1H），7.82（s，1H），7.91（s，1H），7.97（s，1H）。
四羟基-8-甲氧基异黄烷（29）：
Mp 306-308℃；EIMS m/z：304[M+]；IR（KBr）cm-1：3572（OH），3026（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.82（d，2H），3.85（m，1H），3.88（s，3H），4.17（d，2H），6.89（s，1H），6.72（s，1H），6.76（s，1H），6.86（d，1H），6.89（d，1H），7.89（s，1H），7.94（s，1H），7.99（s，1H）。
–二羟基-8-甲氧基异黄烷（30）：
Mp251-252℃；EIMS m/z：272[M+]；IR（KBr）cm-1：3574（OH），3028（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.86（d，2H），3.80（m，1H），3.85（s，3H），4.13（d，2H），6.84（s，1H），6.78（s，1H），6.80（s，1H），7.01（m，5H）。
–三羟基异黄烷（31）：
Mp301-302℃；EIMS m/z：258[M+]；IR（KBr）cm-1：3574（OH），3028（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.83（d，2H），3.84（m，1H），4.17（d，2H），6.65（s，3H），6.74（s，1H），6.79（s，1H），6.82（s，1H），7.05（m，5H）。
–三羟基异黄烷（32）：
Mp303-305℃；EIMS m/z：258[M+]；IR（KBr）cm-1：3574（OH），3028（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.84（d，2H），3.86（m，1H），4.19（d，2H），6.69（s，3H），6.70（s，1H），6.73（s，1H），6.80（s，1H），7.02（m，5H）。

Claims (3)

1.一类黄烷（异黄烷）（异黄烷（异黄烷））系列化合物，其特征是它们具有如下结构通式：
Figure 2011103468537100001DEST_PATH_IMAGE001
在式II中（黄烷）：
R1=R3=R4=R8=H和R2=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=R4=H和R2=R8=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=R8=H和R2=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=H和R2=R4=R8=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R8=H和R2=R4=OR，则R3=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=H和R2=R4=R8=OR，则R3=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R3=R4=R8=H和R1=OR，则R2=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R3=R4=H和R1=R8=OR，则R2=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R8=H和R1=R2=R3=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R2=R3=R4=R8=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
所述的R=H或CH3，R'=H、OH或OCH3；
在式II'中（异黄烷）：
R1=R3=R4=H和R2=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=R4=H和R2=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=H和R2=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=H和R2=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=H和R2=R4=OR，则R3=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=H和R2=R4=OR，则R3=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R3=R4=H和R1=OR，则R2=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R3=R4=H和R1=OR，则R2=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R2=R3=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R2=R3=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
所述的R=H或CH3，R'=H、OH或OCH3。
2.一种制备黄烷（异黄烷）类系列化合物的方法，其特征是：它由下列步骤组成：
步骤： 将8-R1-7-R2-6-R3-5-R4-3'-R5-4'-R6-5'-R7-3-R8-黄酮或8-R1-7-R2-6-R3-5-R4-3'-R5-4'-R6-5'-R7-异黄酮溶于乙醇中，加入5%的Pd/C（含水20%，物质的质量之比为：将8-R1-7-R2-6-R3-5-R4-3'-R5-4'-R6-5'-R7-3-R8-黄酮（8-R1-7-R2-6-R3-5-R4-3'-R5-4'-R6-5'-R7-异黄酮）: Pd∕C=100:5～10:10）后,通入H2，室温反应10～24h，每1gIII（III'）加入10～30ml乙醇溶解，反应完毕，抽滤除去Pd∕C，蒸去乙醇，用硅胶柱纯化，得II（II'），在黄烷（II）中：
R1=R3=R4=R8=H和R2=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=R4=H和R2=R8=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=R8=H和R2=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=H和R2=R4=R8=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R8=H和R2=R4=OR，则R3=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=H和R2=R4=R8=OR，则R3=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R3=R4=R8=H和R1=OR，则R2=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R3=R4=H和R1=R8=OR，则R2=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R8=H和R1=R2=R3=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R2=R3=R4=R8=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
所述的R=H或CH3，R'=H、OH或OCH3；
在异黄烷（II'）中：
R1=R3=R4=H和R2=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=R4=H和R2=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=H和R2=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=H和R2=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=H和R2=R4=OR，则R3=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=H和R2=R4=OR，则R3=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R3=R4=H和R1=OR，则R2=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R3=R4=H和R1=OR，则R2=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R2=R3=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R2=R3=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
所述的R=H或CH3，R'=H、OH或OCH3。
3.权利要求1所述的黄烷（异黄烷）类化合物在制备抗胃炎、胃溃疡或抗尿路结石药物中的应用。
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Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102976975A (zh) * 2012-12-29 2013-03-20 吉首大学 芳基丙酰-n-甲基氧肟酸类尿素酶抑制剂及其合成和用途
CN102993153A (zh) * 2012-12-29 2013-03-27 吉首大学 异黄酮-n-甲基氧肟酸类尿素酶抑制剂及其合成和用途
CN102993150A (zh) * 2012-12-29 2013-03-27 吉首大学 黄酮-n-甲基氧肟酸类尿素酶抑制剂及其合成和用途
CN102993152A (zh) * 2012-12-29 2013-03-27 吉首大学 尿素酶抑制剂异黄酮氧肟酸化合物及其合成和用途
CN103012347A (zh) * 2012-12-29 2013-04-03 吉首大学 尿素酶抑制剂黄酮氧肟酸类化合物及其制法和用途
US20160039781A1 (en) * 2013-04-04 2016-02-11 Sphaera Pharma Pvt. Ltd. Novel analogues of epicatechin and related polyphenols
CN110857291A (zh) * 2018-08-24 2020-03-03 中国农业科学院北京畜牧兽医研究所 一种减缓瘤胃微生物分解氨基酸和尿素的天然化合物及其用途
US10898465B2 (en) 2016-06-21 2021-01-26 Epirium Bio Inc. Utility of (+) epicatechin and their analogs
CN114031656A (zh) * 2021-01-18 2022-02-11 张弘 一种治疗泌尿系统结石症相关疾病的药物及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1871228A (zh) * 2003-10-20 2006-11-29 Bicbio株式会社 异黄烷或异黄烯衍生物的制备方法
CN101239058A (zh) * 2007-02-07 2008-08-13 上海华珠生物科技有限公司 原花青素类化合物用于制备防治幽门螺杆菌相关性胃炎的药物和保健食品

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1871228A (zh) * 2003-10-20 2006-11-29 Bicbio株式会社 异黄烷或异黄烯衍生物的制备方法
CN101239058A (zh) * 2007-02-07 2008-08-13 上海华珠生物科技有限公司 原花青素类化合物用于制备防治幽门螺杆菌相关性胃炎的药物和保健食品

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
《Biochem. Bioph. Res. Commun.》 20031231 Matsubara S.et al. Suppression of Helicobacter pylori-induced gastritis by green tea extract in Mongolian gerbils 715-719 2 第310卷, 第3期 *
MATSUBARA S.ET AL.: "Suppression of Helicobacter pylori-induced gastritis by green tea extract in Mongolian gerbils", 《BIOCHEM. BIOPH. RES. COMMUN.》 *
SHI J. E. ET AL.: "In Vitro Inhibitory Effect of Flavonoids on Growth, Infection and Vacuolation of Helicobacter pylori", 《PLANTA MED.》 *
XIAO Z. P.ET AL.: "Polyphenols based on isoflavones as inhibitors of Helicobacter pylori urease", 《BIOORG.MED.CHEM.》 *
XIAO Z. P.ET AL.: "Polyphenols based on isoflavones as inhibitors of Helicobacter pylori urease", 《BIOORG.MED.CHEM》 *
YENJAI C.ET AL.: "Structural Modification of 5,7-Dimethoxyflavone from Kaempferia parviflora and Biological Activities", 《ARCH.PHARM. RES.》 *

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102976975A (zh) * 2012-12-29 2013-03-20 吉首大学 芳基丙酰-n-甲基氧肟酸类尿素酶抑制剂及其合成和用途
CN102993153A (zh) * 2012-12-29 2013-03-27 吉首大学 异黄酮-n-甲基氧肟酸类尿素酶抑制剂及其合成和用途
CN102993150A (zh) * 2012-12-29 2013-03-27 吉首大学 黄酮-n-甲基氧肟酸类尿素酶抑制剂及其合成和用途
CN102993152A (zh) * 2012-12-29 2013-03-27 吉首大学 尿素酶抑制剂异黄酮氧肟酸化合物及其合成和用途
CN103012347A (zh) * 2012-12-29 2013-04-03 吉首大学 尿素酶抑制剂黄酮氧肟酸类化合物及其制法和用途
CN103012347B (zh) * 2012-12-29 2015-03-11 吉首大学 尿素酶抑制剂黄酮氧肟酸类化合物及其制法和用途
CN102993153B (zh) * 2012-12-29 2015-05-13 吉首大学 异黄酮-n-甲基氧肟酸类尿素酶抑制剂及其合成和用途
US20160039781A1 (en) * 2013-04-04 2016-02-11 Sphaera Pharma Pvt. Ltd. Novel analogues of epicatechin and related polyphenols
US9975869B2 (en) * 2013-04-04 2018-05-22 Sphaera Pharma Pvt. Ltd. Analogues of epicatechin and related polyphenols
US10898465B2 (en) 2016-06-21 2021-01-26 Epirium Bio Inc. Utility of (+) epicatechin and their analogs
CN110857291A (zh) * 2018-08-24 2020-03-03 中国农业科学院北京畜牧兽医研究所 一种减缓瘤胃微生物分解氨基酸和尿素的天然化合物及其用途
CN114031656A (zh) * 2021-01-18 2022-02-11 张弘 一种治疗泌尿系统结石症相关疾病的药物及其制备方法

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