CN102010398A - 含氮类联苯化合物,含其的药物组合物,其制备方法及其在抗hiv-1中的应用 - Google Patents

含氮类联苯化合物,含其的药物组合物,其制备方法及其在抗hiv-1中的应用 Download PDF

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    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Abstract

本发明公开了一种含氮类联苯化合物，或其药物可接受的盐或衍生物，以化合物为有效成分组成的药物组合物，它们的制备方法，以及该类化合物在抗HIV-1中的应用。本发明的制备方法简单易行，适于推广应用。

Description

含氮类联苯化合物，含其的药物组合物，其制备方法及其在抗HIV-1中的应用
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体地，涉及具有结构式(I)和(II)的含氮类联苯化合物，以其为有效成分和药学上可接受的载体组成的药物组合物，它们的制备方法及其在制备抗艾滋病毒(HIV-1)药物中的应用。
背景技术
自从1981年首例艾滋病报告以来，其流行迅速蔓延至世界各国。截止目前为止，仍然没有有效的抗HIV病毒疫苗问世，因此抗艾滋病药物的研制仍将是治疗艾滋病最有希望的途径。目前治疗艾滋病的药物主要是核苷酸类抗病毒药物、逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂三大类，但由于其高昂的价格(每人每年花费在二三十万以上)，较大的毒副作用，是一般家庭难于企及的。因此，寻找开发出使用简单、价格低廉、药效强、毒性低的抗艾滋病药物就显得迫在眉睫了。近年来，天然产物在艾滋病治疗中已经显示出了很有希望的结果。至今发现有超过100种的天然产物具有很好的抗HIV活性，如：甘草甜素，金丝桃素，姜黄素，大豆皂甙，喜树碱，香菇多糖，天花蛋白等。
本申请人近年来由传统中药材-五味子中分离得到的木脂素显示出了对HIV整合酶有极强的抑制作用，能够抑制HIV-1的逆转录过程。同时由于这类化合物源于天然植物，对人体细胞无毒副作用，具有被开发成为治疗艾滋病药物的可能性(公开号CN1634031，申请号2004100795151；公开号CN1931151A，申请号200610048676.3；公开号CN101318950，申请号200810058702.X)。同时，这些天然产物可以作为先导化合物，用作设计具有更强生物活性新药的模板。迄今，现有技术中未见有含氮类联苯化合物的报道，也未见有该类化合物作为抗艾滋病药物活性的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含氮类联苯化合物，其具有抗艾滋病的活性；同时提供以该类化合物为有效成分，与药学上可接受的载体组成的药物组合物；该类化合物及其药物组合物的制备方法。本发明的又一目的是提供上述含氮类联苯化合物的在制备治疗和预防艾滋病的药物中的应用。
本发明的上述目的是通过下述的技术方案得以实现的：
具有如下结构的含氮类联苯衍生物，
Figure BSA00000309838700021
其中R1，R2，R3，R4选自H或OH或OCH3或OC2H5或OCH2Ph或其它烷氧基OR或F或C1或Br或I，或R1＝R2＝-OCH2O-或R2＝R3＝-OCH2O-或R3＝R4＝-OCH2O-；
R5选自H或烷基R或芳香基Ar或OH或OCH3或OC2H5或OCH2Ph或其它烷氧基OR或NR2；
R6，R7选自H或含1-15个碳的脂肪烃基R或芳香烃基Ar或羰基COR，
或R6＝R7＝-(CH2)n-，n＝2-10，或R6＝R7＝-CH2CH2OCH2CH2-；
R8选自H或各类脂肪烃基或芳香烃基；
X选自F，Cl，Br，I，OH，SO4，NO3。
所述的含氮类联苯衍生物，其中接有R6，R7取代基的氮原子N位于所在苯环的任意位置。
所述的含氮类联苯衍生物，其中为如下结构式的化合物5-12，
Figure BSA00000309838700031
化合物5            化合物6         化合物7
Figure BSA00000309838700032
化合物8             化合物9        化合物10
Figure BSA00000309838700033
化合物11            化合物12。
所述结构式为(I)的含氮类联苯衍生物的制备方法，上下两个苯环化合物通过金属催化作用偶联得到结构式为(I)的化合物，所用金属是钯、铂、铑、钉、锂、铜、镁、镍、锌，反应通式如下：
Figure BSA00000309838700041
化合物1      化合物2。
所述的含氮类联苯衍生物的制备方法，取化合物1(0.1mmol)和化合物2(0.2-0.5mmol)，随后加入Pd(OAc)20.01-0.05mmol，Bu4NBr0.15mmol，K2CO30.3mmol和THF-H2OVTHF/VH2O＝13mL，加热至70℃，反应4小时，冷却至室温，过滤，浓缩，过硅胶柱得到结构式为(I)的化合物。
所述结构式为(II)的含氮类联苯衍生物的制备方法，将上述方法所制得的结构式为(I)的化合物通过相应的成盐反应，得到各类铵盐或季铵盐即结构式为(II)的化合物。
药物组合物，其中含有本发明的上述的式(I)、式(II)化合物，化合物5-12之一作为有效成分，并含有至少一种可药用载体。
本发明的含氮类联苯衍生物在制备治疗或预防艾滋病药物中的应用。
上文所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等，填充剂如淀粉、蔗糖等；黏合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油；崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇；吸附载体如高岭土和皂黏土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁、以及和聚乙二醇等。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
本发明化合物可以组合物的形式通过口服、鼻吸入、直肠或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其他液体制剂如糖浆、酏剂等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂等。优选的形式是片剂、胶囊和注射剂。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
本发明的药物组合物优选含有重量比为0.1％～99.5％的活性成分，最优选含有重量比为0.5％～95％的活性成分。
本发明化合物的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化，其日剂量可以是0.01～10mg/kg体重，优选0.1～5mg/kg体重。可以一次或多次施用。
具体实施方式：
下列实施例是本发明方法的举例说明而不是对其进行限制。对本领域技术人员显而易见的多种条件和参数的其他修改和适应性改变，均包含在本发明的实质和范围内。
实施例1：
本发明含氮类联苯衍生物的制备方法可一般概述如下：
Figure BSA00000309838700051
化合物3       化合物4                化合物5-8
取化合物3(0.1mmol)和化合物4(0.2-0.5mmol)于一25mL圆底烧瓶中，随后加入Pd(OAc)2(0.01-0.05mmol)，Bu4NBr(0.15mmol)，K2CO3(0.3mmol)和THF-H2O(VTRF/VH2O＝1)3mL，加热至70℃，反应4小时。冷却至室温，过滤，浓缩，过硅胶柱得到实施例2-5的化合物5-8。
化合物4是由Acros或Sigma-Aldrich公司购买得到。
化合物3由以下合成路线得到：
(a)溴代化合物3的合成：
Figure BSA00000309838700061
溴代化合物3
溴代化合物3的合成是以没食子酸为起始原料，经过羧基的酯化，酚羟基的醚化，苯环的溴代，脱去苄基保护，最后甲醚化得到溴代的化合物3。
(b)碘代化合物3的合成：
Figure BSA00000309838700071
碘代化合物3
碘代化合物3的合成是以合成溴代化合物3得到的一个中间体为原料，先脱去苄基保护，再甲醚化，苯环硝化，硝基还原为胺基，最后经过Sandmeyer反应(胺基在浓HCl+NaNO2条件下先转化为重氮盐，再加入KI水溶液就可以得到碘代产物)
实施例2：
Figure BSA00000309838700072
化合物5
取实施例1所得溴代化合物3(0.1mmol)，4-(N，N-二甲胺基)苯硼酸(CAS：28611-39-4)(0.2mmol)于一25mL圆底烧瓶中，随后加入Pd(OAc)2(0.01mmol)，Bu4NBr(0.15mmol)，K2CO3(0.3mmol)和THF-H2O(VTHF/VH2O＝1)3mL，加热至70℃，反应4小时。冷却至室温，过滤，浓缩，过硅胶柱得到化合物5。
相关测试数据如下：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.09(d，2H)，7.03(s，1H)，6.74(d，2H)，6.02(s，2H)，3.77(s，3H)，3.57(s，3H)，2.98(s，6H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝168.40，149.49，147.67，141.44，140.13，131.16，130.20，125.83，124.16，111.74，104.38，101.74，60.00，51.90，40.48.
实施例3：
Figure BSA00000309838700081
化合物6
取实施例1所得溴代化合物3(0.1mmol)，4-(N，N-二甲胺基)-3-甲苯硼酸(CAS：919496-59-6)(0.3mmol)于一25mL圆底烧瓶中，随后加入Pd(OAc)2(0.02mmol)，Bu4NBr(0.15mmol)，K2CO3(0.3mmol)和THF-H2O(VTHF/VH2O＝1)3mL，加热至70℃，反应4小时。冷却至室温，过滤，浓缩，过硅胶柱得到化合物6。
相关测试数据如下：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝6.92-6.95(m，4H)，5.97(s，2H)，3.70(s，3H)，3.45(s，3H)，2.66(s，6H)，2.26(s，3H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝167.92，149.43，147.72，145.77，140.34，131.68，127.31，125.93，124.65，123.20，115.11，112.24，108.13，101.54，56.40，51.86，40.55，16.23.
实施例4：
化合物7
取实施例1所得碘代化合物3(0.1mmol)，4-吗啡啉基苯硼酸(CAS：568577-88-8)(0.5mmol)于一25mL圆底烧瓶中，随后加入Pd(OAc)2(0.05mmol)，Bu4NBr(0.15mmol)，K2CO3(0.3mmol)和THF-H2O(VTHF/VH2O＝1)3mL，加热至70℃，反应4小时。冷却至室温，过滤，浓缩，过硅胶柱得到化合物7。
相关测试数据如下：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝6.92(s，1H)，6.03(s，2H)，3.85-3.89(t，4H)，3.76(s，3H)，3.56(s，3H)，3.19-3.22(t，4H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝168.39，150.00，147.92，141.67，140.78，128.01，104.52，101.83，66.98，60.05，51.95，49.06.
实施例5：
Figure BSA00000309838700092
化合物8
取实施例1所得碘代化合物3(0.1mmol)，4-(N，N-二苯胺基)苯硼酸(CAS：201802-67-7)(0.5mmol)于一25mL圆底烧瓶中，随后加入Pd(OAc)2(0.05mmol)，Bu4NBr(0.15mmol)，K2CO3(0.3mmol)和THF-H2O(VTHF/VH2O＝1)3mL，加热至70℃，反应4小时。冷却至室温，过滤，浓缩，过硅胶柱得到化合物8。
相关测试数据如下：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝6.47-7.32(m，15H)，5.98(s，2H)，3.76(s，3H)，3.62(s，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝168.55，149.50，148.71，141.43，140.32，139.93，131.43，130.53，129.11，125.76，124.64，123.32，121.11，113.00，107.71，101.73，61.11，51.87.
实施例6：
化合物9
取实施例2所得化合物5(0.01mmol)于一10mL圆底烧瓶中，加入甲醇2mL，40％的氢氧化钠(NaOH)水溶液0.1mL，室温搅拌反应10小时。TLC检测原料消失后，加入饱和氯化铵水溶液10mL，乙酸乙酯萃取两次(每次用量3mL左右)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后用乙酸乙酯重结晶得到化合物9。
相关测试数据如下：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.20(s，1H)，7.11(d，2H)，6.75(d，2H)，6.06(s，2H)，3.76(s，3H)，2.98(s，6H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝170.34，149.67，147.66，142.87，141.34，131.21，130.54，125.76，124.21，112.15，105.44，101.90，60.01，40.47.
实施例7：
化合物10
取实施例2所得化合物5(0.01mmol)于一10mL圆底烧瓶中，加入乙醚5mL，滴入36％的盐酸0.02mL，室温搅拌反应1小时，过滤。固体用水洗涤3次，每次用量为1mL，再用乙醚快速洗涤3次，每次用量1mL，干燥后即可得到化合物10。
相关测试数据如下：1H-NMR(300MHz，MeOD)：δ＝7.66(d，2H)，7.37(d，2H)，7.13(s，1H)，6.12(s，2H)，3.81(s，3H)，3.57(s，3H)，3.36(s，6H)；13C-NMR(75MHz，MeOD)：δ＝168.49，150.54，142.97，142.36，141.70，140.60，132.98，130.34，126.04，120.58，105.59，103.83，60.43，52.42，47.16.
实施例8：
Figure BSA00000309838700112
化合物11
取化合物5(0.01mmol)于一10mL圆底烧瓶中，加入乙醚5mL，滴入40％的氢溴酸水溶液0.02mL，室温搅拌反应1小时，过滤。固体用水洗涤3次，每次用量为1mL，再用乙醚快速洗涤3次，每次用量1mL，干燥后即可得到化合物11。
相关测试数据如下：1H-NMR(300MHz，CD3COCD3)：δ＝8.01(d，2H)，7.37(d，2H)，7.09(s，1H)，6.18(s，2H)，3.81(s，3H)，3.49(s，3H)，3.24(s，6H)；13C-NMR(75MHz，CD3COCD3)：δ＝167.41，149.91，143.14，141.94，141.17，139.82，132.20，129.87，126.29，121.17，105.13，103.39，60.29，52.07，46.59.
实施例9：
Figure BSA00000309838700121
化合物12
取实施例2所得化合物5(0.01mmol)于一10mL圆底烧瓶中，加入溴化苄(0.015mmol)，甲苯2mL，加热至80度，反应12小时。过滤，所得固体用乙醚洗涤3次，每次用量1mL，干燥即可得到化合物12。
相关测试数据如下：1H-NMR(300MHz，MeOD)：δ＝7.73(d，2H)，7.39-7.31(m，5H)，7.13(s，1H)，7.11(d，2H)，6.13(s，2H)，5.08(s，2H)，3.82(s，3H)，3.72(s，6H)，3.65(s，3H)；13C-NMR(75MHz，MeOD)：δ＝168.50，150.55，143.12，142.49，141.82，141.41，133.89，132.69，131.88，130.22，129.98，129.01，125.86，121.88，105.72，103.90，75.03，60.51，53.91，52.48.
实施例10：
上述实施例所制得化合物的HIV-1感染性滴定试验：
按Johnson&Byington所述方法改良进行滴定：将HIV-1IIIB贮存液在96孔板上做4倍稀释，10个梯度，每梯度6个重复孔，同时设置对照孔6孔。每孔加入C8166细胞50μl(4×105/ml)，每孔终体积为200μl。37℃，5％CO2培养。第三天补加新鲜RPMI-1640完全培养基100μl，第七天在倒置显微镜下观察每孔中HIV-1诱导的细胞病变效应(Cytopathic Effect，CPE)，以每孔是否有合胞体(Syncytium)的形成确定；按Reed&Muench方法计算病毒的TCID50(50％Tissue Culture Infection Dose)。
实施例11：
上述实施例所制得化合物对C8166宿主细胞的细胞毒性检测试验：
4×105/ml C8166细胞悬液100μl与不同的待测化合物溶液混合，设三个重复孔。同时设置不含化合物的对照孔，37℃，5％CO2培养三天，采用MTT比色法检测细胞毒性。ELx800ELISA仪测定OD值，测定波长为595nm，参考波长为630nm。计算得到CC50值(50％Cytotoxic Concentration)，即对50％的正常T淋巴细胞系C8166产生毒性时的化合物浓度。
实施例12：
上述实施例所制得化合物对HIV-1IIIB诱导C8166细胞病变(CPE)的抑制试验：
将8×105/ml C8166细胞50μl/孔接种到含有100μl/孔倍比稀释化合物的96孔细胞培养基板上，然后加入50μl的HIV-1IIIB稀释上清(M.O.I.0.0016)。设三个重复孔，同时设置不含化合物的正常细胞对照孔。37℃，5％CO2培养三天，倒置显微镜下(100×)计数合胞体的形成。EC50(50％Effective Concentration)为抑制合胞体形成50％时的化合物浓度。
实施例13：
上述实施例所制得化合物对HIV感染细胞的保护作用试验：
将8×105/mlMT4细胞50μl/孔接种到含有100μl/孔倍比稀释化合物的96孔细胞培养基板上，培养板的一半孔加入50μl的HIV-1IIIB稀释上清(M.O.I.0.0016)，另一半孔加入50μl培养基。每个浓度梯度2个重复孔，同时设置不含化合物的对照孔和空白对照孔，37℃，5％CO2培养，第三天每孔补加100μl新鲜培养基，第五天或第六天采用MTT比色法检测细胞存活率。ELx800ELISA仪测定OD值，测定波长为595nm，参考波长为630nm。用公式计算出化合物对正常细胞的毒性和对HIV-1IIIB感染细胞的保护作用。
实施例14：
计算方法和公式：根据实验结果绘制剂量反应曲线，按Reed&Muench法计算出化合物抑制病毒的50％有效浓度(EC50)，50％抑制细胞生长浓度(CC50)及抗HIV-1活性的治疗指数TI值(Therapeutic Index)为：TI＝CC50/EC50。
实施例15：
上述实施例所制得化合物的抗HIV-1活性测试结果(如表1所示)：
表1本发明含氮类联苯衍生物抗HIV-1活性测试结果
Figure BSA00000309838700141
由表1中可以看出，化合物5具有非常显著的抗HIV-1活性。同时，随着化合物氮原子上取代基的增大，活性有所下降；而当化合物上的酯基水解为羧基(化合物9)的时候，活性下降非常显著，说明酯基对抗HIV-1活性具有显著影响；当化合物5制备成盐酸盐时，活性得到了提高，而其它铵盐或季铵盐的活性则下降明显。
实施例16：
片剂：上述实施例所得化合物5-12之一为活性成分10mg、乳糖180mg、淀粉55mg、硬脂酸镁5mg。
制备方法：将活性成分、乳糖和淀粉混合，用水均匀湿润，把湿润后的混合物过筛并干燥，再过筛，加入硬脂酸镁，然后将混合物压片，每片重250mg，活性成分含量为10mg。
实施例17：
安瓿剂：上述实施例所得化合物5-12之一为活性成分2mg、氯化钠10mg。
制备方法：将活性成分和氯化钠溶解于适量的注射用水中，过滤所得溶液，在无菌条件下装入安瓿瓶中。
实施例18：
胶囊剂：上述实施例所得化合物5-12之一为活性成分10mg、乳糖187mg、硬脂酸镁3mg。
制备方法：将活性成分与助剂混合，过筛，均匀混合，把得到的混合物装入硬明胶胶囊，每个胶囊重200mg，活性成分含量为10mg。

Claims (8)

1.具有如下结构的含氮类联苯衍生物，
Figure FSA00000309838600011
其中R1，R2，R3，R4选自H或OH或OCH3或OC2H5或OCH2Ph或其它烷氧基OR或F或Cl或Br或I，或R1＝R2＝-OCH2O-或R2＝R3＝-OCH2O-或R3＝R4＝-OCH2O-；
R5选自H或烷基R或芳香基Ar或OH或OCH3或OC2H5或OCH2Ph或其它烷氧基OR或NR2；
R6，R7选自H或含1-15个碳的脂肪烃基R或芳香烃基Ar或羰基COR，
或R6＝R7＝-(CH2)n-，n＝2-10，或R6＝R7＝-CH2CH2OCH2CH2-；
R8选自H或各类脂肪烃基或芳香烃基；
X选自F，Cl，Br，I，OH，SO4，NO3。
2.如权利要求1所述的含氮类联苯衍生物，其中接有R6，R7取代基的氮原子N位于所在苯环的任意位置。
3.如权利要求1或2所述的含氮类联苯衍生物，其中为如下结构式的化合
物5-12，
Figure FSA00000309838600021
化合物5           化合物6        化合物7
Figure FSA00000309838600022
化合物8           化合物9        化合物10
Figure FSA00000309838600023
化合物11          化合物12。
4.权利要求1所述结构式为(I)的含氮类联苯衍生物的制备方法，上下两个苯环化合物通过金属催化作用偶联得到结构式为(I)的化合物，所用金属是钯、铂、铑、钌、锂、铜、镁、镍、锌，反应通式如下：
Figure FSA00000309838600031
化合物1             化合物2。
5.如权利要求4所述的含氮类联苯衍生物的制备方法，其特征在于取化合物1和化合物2，随后加入Pd(OAc)2，Bu4NBr，K2CO3和THF-H2O VTHF/VH2O＝1，加热至70℃，反应4小时，冷却至室温，过滤，浓缩，过硅胶柱得到结构式为(I)的化合物。
6.权利要求1所述结构式为(II)的含氮类联苯衍生物的制备方法，将权利要求4所制得的结构式为(I)的化合物通过相应的成盐反应，得到各类铵盐或季铵盐即结构式为(II)的化合物。
7.药物组合物，其中含有权利要求1-2的式(I)、式(II)化合物，权利要求3的化合物5-12之一作为有效成分，并含有至少一种可药用载体。
8.权利要求1-3的含氮类联苯衍生物在制备治疗或预防艾滋病药物中的应用。
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