具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明,但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例1:3-(3,4-二氯苯基)-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(71)的制备
将694.4mg3,4-二氯苯甲醛、5gZn、2gNH4Cl、1.69mL溴乙酸乙酯一起研磨,静置6h,倒入100mL饱和NH4Cl溶液后用AcOEt萃取,无水MgSO4干燥,蒸去溶剂,硅胶柱层析纯化,洗脱剂体积比:AcOEt:石油醚=1:6,得黄色油状液体3-(3,4-二氯苯基)-3-羟基丙酸乙酯563.6mg,将3-(3,4-二氯苯基)-3-羟基丙酸乙酯224.3mg溶于5mL无水甲醇,搅拌下加入CH3NHOH·HCl142mg、CH3ONa226.9mg,室温搅拌30h,蒸去甲醇后加8mL去离子水,AcOEt萃取,合并有机层,无水MgSO4干燥,蒸去溶剂,硅胶(200-300目)柱层析纯化,洗脱剂体积比:AcOEt:石油醚=4:1,得白色固体3-(3,4-二氯苯基)-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(71)143.6mg,产率64%,熔点:117~119℃;EIMS m/z:263[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.38(s,1H),8.72(s,1H),7.43(d,1H),7.37(d,1H),7.12(dd,1H),5.55(d,1H),4.98~4.91(m,1H),3.26(s,3H),2.34~2.15(m,2H)。
实施例2:
按实施例1相似的方法,用不同的取代形式的苯甲醛为原料,合成了表1所列的芳基丙酰-N-甲基氧肟酸系列化合物1~80。
表1通式I中芳基丙酰-N-甲基氧肟酸系列化合物的各R基团
序号 |
R1 |
R2 |
R3 |
R4 |
1 |
F |
H |
H |
H |
2 |
Cl |
H |
H |
H |
3 |
Br |
H |
H |
H |
4 |
NO2 |
H |
H |
H |
5 |
OH |
H |
H |
H |
6 |
OMe |
H |
H |
H |
7 |
OEt |
H |
H |
H |
8 |
NH2 |
H |
H |
H |
9 |
NMe2 |
H |
H |
H |
10 |
NEt2 |
H |
H |
H |
11 |
H |
H |
H |
H |
12 |
Me |
H |
H |
H |
13 |
Et |
H |
H |
H |
序号 |
R1 |
R2 |
R3 |
R4 |
14 |
H |
F |
H |
H |
15 |
Cl |
Cl |
H |
H |
16 |
H |
Br |
H |
H |
17 |
H |
NO2 |
H |
H |
18 |
H |
OH |
H |
H |
19 |
H |
OMe |
H |
H |
20 |
H |
OEt |
H |
H |
21 |
H |
NH2 |
H |
H |
22 |
H |
NMe2 |
H |
H |
23 |
H |
NEt2 |
H |
H |
24 |
H |
Me |
H |
H |
25 |
H |
Et |
H |
H |
26 |
H |
CF3 |
H |
H |
27 |
H |
H |
F |
H |
28 |
H |
H |
Cl |
H |
29 |
H |
H |
Br |
H |
30 |
H |
H |
NO2 |
H |
31 |
H |
H |
OH |
H |
32 |
H |
H |
OMe |
H |
33 |
H |
H |
OEt |
H |
34 |
H |
H |
NH2 |
H |
35 |
H |
H |
NMe2 |
H |
36 |
H |
H |
NEt2 |
H |
37 |
H |
H |
Me |
H |
38 |
H |
H |
OBn |
H |
39 |
H |
H |
CF3 |
H |
40 |
OH |
F |
H |
H |
序号 |
R1 |
R2 |
R3 |
R4 |
41 |
OH |
Cl |
H |
Cl |
42 |
OH |
Br |
H |
H |
43 |
OH |
NO2 |
H |
H |
44 |
OH |
OH |
H |
H |
45 |
OH |
OMe |
H |
H |
46 |
OH |
OEt |
H |
H |
47 |
OH |
NH2 |
H |
H |
48 |
OH |
NMe2 |
H |
H |
49 |
OH |
NEt2 |
H |
H |
50 |
OH |
Me |
H |
H |
51 |
OH |
Et |
H |
H |
52 |
OH |
H |
F |
H |
53 |
OH |
H |
Cl |
H |
54 |
OH |
H |
Br |
H |
55 |
OH |
H |
NO2 |
H |
56 |
OH |
H |
OH |
H |
57 |
OH |
H |
OMe |
H |
58 |
OH |
H |
OEt |
H |
59 |
OH |
H |
NH2 |
H |
60 |
OH |
H |
NMe2 |
H |
61 |
OH |
H |
NEt2 |
H |
62 |
OH |
H |
Me |
H |
63 |
OH |
H |
Et |
H |
64 |
OH |
H |
H |
F |
65 |
OH |
H |
H |
Cl |
66 |
OH |
H |
H |
Br |
67 |
OH |
F |
F |
H |
序号 |
R1 |
R2 |
R3 |
R4 |
68 |
OH |
Cl |
Cl |
H |
69 |
OH |
Br |
Br |
H |
70 |
H |
F |
F |
H |
71 |
H |
Cl |
Cl |
H |
72 |
H |
OH |
OH |
H |
73 |
H |
OMe |
OMe |
H |
74 |
H |
NO2 |
NO2 |
H |
75 |
F |
H |
H |
OMe |
76 |
F |
OH |
H |
H |
77 |
F |
OMe |
H |
H |
78 |
H |
F |
Me |
H |
79 |
H |
F |
OH |
H |
80 |
H |
F |
OMe |
H |
注:初始原料均购自于aldrich公司
实施例3:化合物的抑酶活性
往96孔板中加入25μLJack bean(刀豆)尿素酶(4U)和25μL(1mM)被测化合物的溶液,在37℃下培育2h,然后加入含有100mM尿素和100mM的磷酸缓冲液55μL,在30℃下培育15min,加入45μL酚试剂(含苯酚1%与含硝普钠0.005%的混合溶液)和70μL碱试剂(含NaOH0.5%与0.1%活性氯的NaOCl的混合溶液),在室温下放置50min后,用酶标仪测定630nm下的OD值,百分抑制率按下式计算:
所有的试验都在pH为8.2的溶液中进行(0.01M的K2HPO4,1mM的EDTA,0.01M的LiCl),活性的高低以半抑制率IC50来表示,IC50越小,此化合物的活性越高,结果见表2。
结果表明:本发明所述的部分芳基丙酰-N-甲基氧肟酸系列化合物对尿素酶有较好的抑制活性,一些比阳性对照乙酰氧肟酸的活性更高。
表2芳基丙酰-N-甲基氧肟酸系列化合物对刀豆尿素酶的抑制作用(IC50)
序号 |
IC50(μM) |
序号 |
IC50(μM) |
序号 |
IC50(μM) |
1 |
182 |
28 |
195 |
55 |
43 |
2 |
91 |
29 |
67 |
56 |
155 |
2 |
52 |
30 |
184 |
57 |
253 |
4 |
315 |
31 |
75 |
58 |
1.9 |
5 |
47 |
32 |
0.2 |
59 |
26 |
6 |
1.2 |
33 |
179 |
60 |
993 |
7 |
578 |
34 |
6.2 |
61 |
121 |
8 |
94 |
35 |
89 |
62 |
86 |
9 |
62 |
36 |
403 |
63 |
7.3 |
10 |
207 |
37 |
157 |
64 |
36 |
11 |
451 |
38 |
35 |
65 |
517 |
12 |
85 |
39 |
248 |
66 |
75 |
13 |
0.9 |
40 |
9.7 |
67 |
83 |
14 |
972 |
41 |
24 |
68 |
1120 |
15 |
381 |
42 |
72 |
69 |
127 |
16 |
541 |
43 |
189 |
70 |
934 |
17 |
58 |
44 |
657 |
71 |
238 |
18 |
119 |
45 |
25 |
72 |
65 |
19 |
1.3 |
46 |
58 |
73 |
0.6 |
20 |
328 |
47 |
8 |
74 |
283 |
21 |
168 |
48 |
162 |
75 |
31 |
22 |
1104 |
49 |
47 |
76 |
2.6 |
23 |
19 |
50 |
0.8 |
77 |
317 |
24 |
0.7 |
51 |
107 |
78 |
295 |
25 |
272 |
52 |
175 |
79 |
260 |
26 |
99 |
53 |
6.7 |
80 |
38 |
27 |
0.4 |
54 |
153 |
乙酰氧肟酸 |
17 |
结果表明,化合物6、13、19、24、27、32、34、40、47、50、53、58、63、73、76对刀豆尿素酶有显著的抑制作用,且抑制作用较乙酰氧肟酸更高,活性最好的达到乙酰氧肟酸的85倍。
本发明的上述实施例表明:在合成的芳基丙酰-N-甲基氧肟酸系列化合物中,一部分的尿素酶抑制作用高于阳性对照物乙酰氧肟酸,对大鼠的急毒实验表明,化合物13、27、32、47、50、58、73的剂量达到5g/kg(此剂量为药典规定的无毒剂量)时,没有发现大鼠有中毒迹象,因此在正常剂量下,它们作为药物应用是安全的。
化合物1~80的熔点、质谱及氢谱数据:
3-(2-氟苯基)-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(1):
Mp115~116℃;EIMS m/z:213[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.32(s,1H),8.76(s,1H),7.39~7.36(m,1H),7.28~7.22(m,1H),7.13~7.08(m,1H),7.03~6.96(m,1H),5.67(d,1H),4.93~4.88(m,1H),3.30(s,3H),2.32~2.28(m,2H)。
3-(2-氯苯基)-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(2):
Mp123~125℃;EIMS m/z:229.5[M+];1HNMR(400MHz,CDCl3,δ):10.34(s,1H),8.55(s,1H),7.48~7.42(m,1H),7.34~7.28(m,1H),7.24~7.21(m,2H),5.67(d,1H),4.96~4.91(m,1H),3.27(s,3H),2.24~2.08(m,2H)。
3-(2-溴苯基)-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(3):
Mp133~135℃;EIMS m/z:273[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.34(s,1H),8.74(s,1H),7.53~7.47(m,1H),7.37~7.34(m,1H),7.26~7.23(m,2H),5.65(d,1H),4.95~4.88(m,1H),3.29(s,3H),2.38~2.13(m,2H)。
3-(2-硝基苯基)-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(4):
Mp168~169℃;EIMS m/z:240[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.47(s,1H),8.54(s,1H),8.11(d,1H),7.72(d,1H),7.67(t,1H),7.49(t,1H),5.45(d,1H),4.84~4.80(m,1H),3.25(s,3H),2.25~2.10(m,2H)。
3-(2-羟基苯基)-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(5):
Mp168~170℃;EIMS m/z:211[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.25(s,1H),8.17(s,1H),7.21(t,2H),7.06(d,1H),6.84~6.91(m,2H),5.55(d,1H),4.91~4.83(m,1H),3.27(s,3H),2.22~2.06(m,2H)。
3-(2-甲氧基苯基)-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(6):
Mp126~127℃;EIMS m/z:225[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.26(s,1H),8.58(s,1H),7.32~7.24(m,2H),6.95~6.85(m,2H),5.66(d,1H),4.93~4.86(m,1H),3.87(s,3H),3.29(s,3H),2.25~2.11(m,2H)。.
3-(2-乙氧基苯基)-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(7):
Mp142~145℃;EIMS m/z:239[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.25(s,1H),8.87(s,1H),7.32~7.25(m,2H),6.96~6.89(m,2H),5.67(d,1H),4.93~4.88(m,1H),3.95(q,2H),3.26(s,3H),2.32~2.14(m,2H),1.53(t,3H)。
3-(2-氨基苯基)-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(8):
Mp187~188℃;EIMS m/z:210[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.364(s,1H),8.71(s,1H),7.62~7.56(m,2H),7.25~7.20(m,2H),5.48(d,1H),4.93~4.87(m,1H),3.25(s,3H),2.26~2.12(m,2H)。
3-[(2-N,N-二甲氨基)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(9):
Mp169~171℃;EIMS m/z:238[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.37(s,1H),8.69(s,1H),7.67~7.62(m,2H),7.28~7.24(m,2H),5.52(d,1H),4.89~4.84(m,1H),3.27(s,3H),2.86(s,6H),2.24~2.09(m,2H)。
3-[(2-N,N-二乙氨基)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(10):
Mp156~157℃;EIMS m/z:266[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):9.89(s,1H),8.63(s,1H),7.76~7.71(m,2H),7.26~7.22(m,2H),5.41(d,1H),4.87~4.77(m,1H),3.35(q,4H),3.28(s,3H),2.39~2.27(m,2H),1.23(t,6H)。
3-苯基-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(11):
Mp115~117℃;EIMS m/z:195[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.47(s,1H),8.66(s,1H),7.42~7.36(m,5H),5.57(d,1H),4.91~4.84(m,1H),3.29(s,3H),2.32~2.19(m,2H)。
3-(2-甲基苯基)-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(12):
Mp119~121℃;EIMS m/z:209[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.34(s,1H),8.72(s,1H),7.32~7.24(m,4H),5.66(d,1H),4.93~4.87(m,1H),3.25(s,3H),2.29~2.10(m,2H),1.96(s,3H)。
3-(2-乙基苯基)-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(13):
Mp122~124℃;EIMS m/z:223[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.37(s,1H),8.72(s,1H),7.34~7.26(m,4H),5.61(d,1H),4.98~4.90(m,1H),2.28~2.15(m,2H),3.28(s,3H),2.07(q,2H),0.91(t,3H)。
3-(3-氟苯基)-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(14):
Mp130~132℃;EIMS m/z:213[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.31(s,1H),8.78(s,1H),5.67(d,1H),7.37~7.28(m,1H),7.12~7.03(m,2H),4.94~4.86(m,1H),3.20(s,3H),2.29~2.12(m,2H)。
3-(2,3-二氯苯基)-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(15):
Mp166~167℃;EIMS m/z:263[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.29(s,1H),8.58(s,1H),7.21~6.93(m,3H),5.65(d,1H),4.98~4.89(m,1H),3.28(s,3H),2.30~2.11(m,2H)。
3-(3-溴苯基)-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(16):
Mp179~180℃;EIMS m/z:273[M+];H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.40(s,1H),8.76(s,1H),7.30~7.25(m,4H),5.68(d,1H),4.98~4.91(m,1H),3.25(s,3H),2.27~2.15(m,2H)。
3-(3-硝基苯基)-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(17):
Mp162~163℃;EIMS m/z:240[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.46(s,1H),8.71(s,1H),8.16~8.09(m,1H),7.77~7.69(m,1H),7.51(t,1H),5.63(d,1H),4.98~4.90(m,1H),3.23(s,3H),2.27~2.19(m,2H)。
3-(3-羟基苯基)-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(18):
Mp174~176℃;EIMS m/z:211[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.38(s,1H),8.72(s,1H),7.31~7.23(m,1H),6.89~6.78(m,3H),6.16(s,1H),5.59(d,1H),4.93~4.85(m,1H),3.29(s,3H),2.28~2.18(m,2H)。
3-(3-甲氧基苯基)-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(19):
Mp138~140℃;EIMS m/z:225[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.33(s,1H),8.78(s,1H),7.27~7.16(m,1H),6.86~6.77(m,3H),5.59(d,1H),4.95~4.85(m,1H),3.72(s,3H),3.16(s,3H),2.29~2.13(m,2H)。
3-(3-乙氧基苯基)-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(20):
Mp167~168℃;EIMS m/z:239[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.42(s,1H),8.75(s,1H),7.34~7.26(m,1H),6.96~6.87(m,3H),5.66(d,1H),4.91~4.86(m,1H),3.90(q,2H),3.28(s,3H),2.31~2.19(m,2H),0.89(t,3H)。
3-(3-氨基苯基)-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(21):
Mp184~186℃;EIMS m/z:210[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.15(s,1H),8.33(s,1H),7.62~7.56(m,1H),7.53(t,1H),7.47(d,1H),7.41~7.37(m,1H),5.62(d,1H),4.95~4.85(m,1H),3.23(s,3H),2.27~2.16(m,2H)。
3-[(3-N,N-二甲氨基)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(22):
Mp157~159℃;EIMS m/z:238[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.36(s,1H),8.76(s,1H),7.61~7.55(m,1H),7.50(t,1H),7.26(d,1H),7.13~7.09(m,1H),5.62(d,1H),4.98~4.92(m,1H),3.20(s,3H),2.92(s,6H),2.29~2.19(m,2H)。
3-[(3-N,N-二乙氨基)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(23):
Mp172~173℃;EIMS m/z:266[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.26(s,1H),8.44(s,1H),7.59~7.53(m,1H),7.54(t,1H),7.37(d,1H),7.38~7.32(m,1H),5.66(d,1H),4.98~4.91(m,1H),3.30(q,4H),3.21(s,3H),2.32~2.16(m,2H),0.97(t,6H)。
3-(3-甲基苯基)-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(24):
Mp116~117℃;EIMS m/z:209[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.27(s,1H),8.41(s,1H),7.28~7.16(m,1H),6.89~6.79(m,3H),5.66(d,1H),4.94~4.85(m,1H),3.23(s,3H),2.29~2.13(m,2H),1.94(s,3H)。
3-(3-乙基苯基)-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(25):
Mp139~141℃;EIMS m/z:223[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.07(s,1H),8.19(s,1H),7.30~7.23(m,1H),6.81~6.76(m,3H),5.57(d,1H),4.90~4.85(m,1H),3.24(s,3H),2.15~2.04(m,2H),1.92(q,2H),0.95(t,3H)。
3-(3-三氟甲基苯基)-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(26):
Mp160~162℃;EIMS m/z:263[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.24(s,1H),8.68(s,1H),7.60(d,2H),7.48(d,2H),5.68(d,1H),4.92~4.86(m,1H),
3.22(s,3H),2.30~2.16(m,2H)。
3-(4-氟苯基)-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(27):
Mp124~126℃;EIMS m/z:213[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.19(s,1H),8.79(s,1H),7.34~7.29(m,2H),7.07~7.01(m,2H),5.65(d,1H),4.91~4.86(m,1H),3.26(s,3H),2.22~2.12(m,2H)。
3-(4-氯苯基)-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(28):
Mp167~168℃;EIMS m/z:229[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.40(s,1H),8.72(s,1H),7.37(d,2H),7.28(d,2H),5.63(d,1H),4.93~4.86(m,1H),3.24(s,3H),2.21~2.08(m,2H)。
3-(4-溴苯基)-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(29):
Mp175~177℃;EIMS m/z:273[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.37(s,1H),8.68(s,1H),7.56(d,2H),7.24(d,2H),5.61(d,1H),4.97~4.89(m,1H),3.28(s,3H),2.29~2.10(m,2H)。
3-(4-硝基苯基)-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(30):
Mp178~180℃;EIMS m/z:240[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.32(s,1H),8.47(s,1H),8.21(d,(d,2H),7.54(d,2H),5.61(d,1H),4.92~4.83(m,1H),3.22(s,3H),2.30~2.18(m,2H)。
3-(4-羟基苯基)-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(31):
Mp175~176℃;EIMS m/z:211[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):9.91(s,1H),8.82(s,1H),7.17(d,2H),6.53(d,2H),5.67(d,1H),4.98~4.87(m,1H),3.24(s,3H),2.29~2.06(m,2H)。
3-(4-甲氧基苯基)-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(32):
Mp150~151℃;EIMS m/z:225[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.21(s,1H),8.58(s,1H),7.30(d,2H),6.90(d,2H),5.66(d,1H),4.98~4.92(m,1H),3.85(s,3H),3.20(s,3H),2.23~2.13(m,2H)。
3-(4-乙氧基苯基)-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(33):
Mp167~168℃;EIMS m/z:239[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.50(s,1H),8.07(s,1H),7.27(d,2H),6.88(d,2H),5.74(d,1H),4.87~4.81(m,1H),4.01(q,2H),3.23(s,3H),2.21~2.03(m,2H),0.95(t,3H)。
3-(4-氨基苯基)-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(34):
Mp168~169℃;EIMS m/z:210[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.35(s,1H),8.56(s,1H),7.20(d,2H),6.58(d,2H),5.43(d,1H),4.91~4.85(m,1H),3.26(s,3H),2.19~2.08(m,2H)。
3-[(4-N,N-二甲氨基)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(35):
Mp138~140℃;EIMS m/z:238[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.32(s,1H),8.77(s,1H),7.17(d,2H,6.57(d,2H),5.53(d,1H),4.89~4.82(m,1H),3.23(s,3H),2.79(s,6H),2.12~2.04(m,2H)。
3-[(4-N,N-二乙氨基)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(36):
Mp155~157℃;EIMS m/z:266[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):9.97(s,1H),7.89(s,1H),7.23(d,2H),6.61(d,2H),5.52(d,1H),4.92~4.86(m,1H),3.30(q,4H),3.21(s,3H),2.18~2.04(m,2H),0.94(t,6H)。
3-(4-甲基苯基)-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(37):
Mp162~164℃;EIMS m/z:209[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.29(s,1H),8.68(s,1H),7.21(d,2H),6.68(d,2H),5.65(d,1H),4.93~4.88(m,1H),3.24(s,3H),2.28~2.19(m,2H),1.90(s,3H)。
3-(4-苄氧基苯基)-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(38):
Mp174~176℃;EIMS m/z:301[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.18(s,1H),8.48(s,1H),7.22(d,2H),7.04~6.85(m,5H),6.68(d,2H),5.60(d,1H),5.06(s,2H),4.92~4.85(m,1H),3.20(s,3H),2.23~2.10(m,2H)。
3-(4-三氟甲基苯基)-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(39):
Mp159~160℃;EIMS m/z:263[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.29(s,1H),8.17(s,1H),7.85(d,2H),7.11(d,2H),5.61(d,1H),4.94~4.88(m,1H),3.27(s,3H),2.26~2.18(m,2H)。
3-[(2-羟基-3-氟)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸((40):
Mp185~187℃;EIMS m/z:229[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.34(s,1H),8.72(s,1H),7.08~7.03(m,1H),6.96~6.92(m,1H),6.84~6.81(m,1H),6.51(d,1H),5.50(s,1H),4.95~4.86(m,1H),3.23(s,3H),2.16~2.08(m,2H)。
3-[(2-羟基-3,5-二氯)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(41):
Mp199~201℃;EIMS m/z:279[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):9.99(s,1H),8.28(s,1H),6.98(s,1H),6.75(s,1H),6.53(s,1H),5.49(d,1H),4.89~4.86(m,1H),3.21(s,3H),2.18~2.09(m,2H)。
3-[(2-羟基-3-溴)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(42):
Mp170~172℃;EIMS m/z:289[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.31(s,1H),8.29(s,1H),6.97~6.93(m,1H),6.87~6.81(m,1H),6.45(s,1H),5.54(d,1H),4.99~4.92(m,1H),3.25(s,3H),2.32~2.22(m,2H)。
3-[(2-羟基-3-硝基)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(43):
Mp184~185℃;EIMS m/z:256[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):12.08(s,1H),10.24(s,1H),8.49(s,1H),8.07~8.01(m,2H),7.69~7.76(m,2H),5.40(d,1H),4.92~4.85(m,1H),3.27(s,3H),2.24~2.09(m,2H)。
3-[(2,3-二羟基)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(44):
Mp197~198℃;EIMS m/z:227[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.15(s,1H),8.68(s,1H),7.16(dd,1H),7.11(dd,1H),6.95(t,1H),6.20(s,1H),6.04(s,1H),5.52(d,1H),4.88~4.84(m,1H),3.23(s,3H),2.11~2.01(m,2H)。
3-[(2-羟基-3-甲氧基)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(45):
Mp142~144℃;EIMS m/z:241[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.41(s,1H),8.91(s,1H),6.88~6.85(m,3H),6.10(s,1H),5.57(d,1H),4.90~4.85(m,1H),3.89(s,3H),3.20(s,3H),2.28~2.17(m,2H)。
3-[(2-羟基-3-乙氧基)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(46):
Mp151~153℃;EIMS m/z:255[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.19(s,1H),8.59(s,1H),6.92~6.85(m,3H),6.17(s,1H),5.67(d,1H),4.92~4.87(m,1H),4.08(q,2H),3.22(s,3H),2.20~2.03(m,2H),0.93(t,3H)。
3-[(2-羟基-3-氨基)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(47):
Mp187~188℃;EIMS m/z:226[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.20(s,1H),8.77(s,1H),6.89~6.82(m,3H),6.34(s,2H),6.18(s,1H),5.62(d,1H),4.90~4.86(m,1H),3.24(s,3H),2.16~2.09(m,2H)。
3-[(2-羟基-3-(N,N-二甲氨基)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(48):
Mp158~159℃;EIMS m/z:254[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.29(s,1H),8.58(s,1H),6.86~6.83(m,3H),6.15(s,1H),5.57(d,1H),4.95~4.91(m,1H),3.21(s,3H),2.82(s,6H),2.29~2.18(m,2H)。
3-[(2-羟基-3-(N,N-二乙氨基)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(49):
Mp165~166℃;EIMS m/z:282[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.30(s,1H),8.06(s,1H),6.88~6.84(m,3H),6.06(s,1H),5.74(d,1H),4.93~4.89(m,1H),3.37(q,4H),3.28(s,3H),2.20~2.08(m,2H),0.95(t,6H)。
3-[(2-羟基-3-甲基)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(50):
Mp147~148℃;EIMS m/z:225[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.34(s,1H),8.91(s,1H),7.40(s,1H),7.16(d,1H),6.90(d,1H),6.79(dd,1H),5.61(d,1H),4.95~4.89(m,1H),3.25(s,3H),2.29~2.13(m,2H),2.08(s,3H)。
3-[(2-羟基-3-乙基)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(51):
Mp159~161℃;EIMS m/z:239[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.28(s,1H),8.97(s,1H),7.42(s,1H),7.14(d,1H),6.92(d,1H),6.75(dd,1H),5.69(d,1H),4.97~4.92(m,1H),3.25(s,3H),2.29~2.18(m,2H),2.03(q,2H),0.91(t,3H)。
3-[(2-羟基-4-氟)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(52):
Mp133~135℃;EIMS m/z:229[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):9.98(s,1H),8.34(s,1H),7.56(s,1H),6.98(dd,1H),6.63(dd,1H),6.59(td,1H),5.62(d,1H),4.93~4.87(m,1H),3.20(s,3H),2.20~2.06(m,2H)。
3-[(2-羟基-4-氯)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(53):
Mp155~157℃;EIMS m/z:245[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.15(s,1H),8.77(s,1H),7.53(s,1H),6.95(d,2H),6.85(dd,1H)5.60(d,1H),4.89~4.84(m,1H),3.24(s,3H),2.19~2.08(m,2H)。
3-[(2-羟基-4-溴)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(54):
Mp174~175℃;EIMS m/z:289[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.32(s,1H),8.28(s,1H),7.33(d,1H),7.10~7.06(m,2H),5.56(d,1H),5.02(s,1H),4.91~4.97(m,1H),3.22(s,3H),2.17~2.07(m,2H)。
3-[(2-羟基-4-硝基)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(55):
Mp167~169℃;EIMS m/z:256[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.28(s,1H),8.23(s,1H),7.70(s,1H),7.68(d,1H),7.34(d,1H),6.54(s,1H),5.57(d,1H),4.90~4.86(m,1H),3.20(s,3H),2.20~2.09(m,2H)。
3-[(2,4-二羟基)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(56):
Mp149~150℃;EIMS m/z:227[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.26(s,1H),8.65(s,1H),8.24(1H,s),8.13(1H,s),6.12(d,1H),5.59(d,1H),5.38(d,1H),5.30(dd,1H),4.87~4.80(m,1H),3.27(s,3H),2.15~2.01(m,2H)。
3-[(2-羟基-4-甲氧基)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(57):
Mp144~146℃;EIMS m/z:241[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.22(s,1H),8.43(s,1H),6.57(s,1H),6.16(d,1H),5.51(d,1H),5.37(d,1H),5.30(1H,dd),4.97~4.93(m,1H),3.86(s,3H),3.25(s,3H),2.17~2.08(m,2H)。
3-[(2-羟基-4-乙氧基)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(58):
Mp158~159℃;EIMS m/z:255[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.32(s,1H),8.85(s,1H),6.14(d,1H),5.35(d,1H),5.31(dd,1H),5.05(d,1H),4.89~4.83(m,1H),4.03(q,2H),3.22(s,3H),2.17~2.13(m,2H),0.95(t,3H)。
3-[(2-羟基-4-氨基)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(59):
Mp188~190℃;EIMS m/z:226[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.25(s,1H),8.47(s,1H),7.39(s,2H),7.16(d,1H),6.58(s,1H),6.43(d,1H),6.32(dd,1H),5.61(d,1H),4.90~4.84(m,1H),3.27(s,3H),2.14~2.07(m,2H)。
3-[(2-羟基-4-(N,N-二甲氨基)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(60):
Mp173~175℃;EIMS m/z:254[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.04(s,1H),8.62(s,1H),7.23(d,1H),6.76(s,1H),6.54(d,1H),6.38(1H,dd),5.26(d,1H),4.86~4.82(m,1H),3.21(s,3H),2.86(s,6H),2.29~2.12(m,2H)。
3-[(2-羟基-4-(N,N-二乙氨基)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(61):
Mp177~179℃;EIMS m/z:282[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.19(s,1H),8.48(s,1H),7.17(d,1H),6.57(s,1H),6.52(d,1H),6.37(dd,1H),5.37(d,1H),4.96~4.91(m,1H),3.39(q,4H),3.26(s,3H),2.15~2.03(m,2H),0.93(t,6H)。
3-[(2-羟基-4-甲基)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(62):
Mp149~151℃;EIMS m/z:225[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.29(s,1H),8.51(s,1H),7.15(s,1H),6.90(d,1H),6.67(s,1H),6.65(d,1H),5.32(d,1H),4.90~4.82(m,1H),3.23(s,3H),2.34(s,3H),2.29~2.16(m,2H)。
3-[(2-羟基-4-乙基)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(63):
Mp158~159℃;EIMS m/z:239[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.21(s,1H),8.02(s,1H),7.24(s,1H),6.97(d,1H),6.65(s,1H),6.63(d,1H),5.64(d,1H),4.92~4.83(m,1H),3.26(s,3H),2.21~2.05(m,2H),2.02(q,2H),0.93(t,3H)。
3-[(2-羟基-5-氟)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(64):
Mp152~154℃;EIMS m/z:229[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.18(s,1H),9.02(s,1H),6.75~6.68(m,3H),6.59(s,1H),5.29(d,1H),4.93~4.86(m,1H),3.22(s,3H),2.17~2.09(m,2H)。
3-[(2-羟基-5-氯)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(65):
Mp165~166℃;EIMS m/z:245[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.29(s,1H),9.68(s,1H),8.20(s,1H),7.16(d,1H),7.06(dd,1H),6.69(d,1H),5.38(d,1H),4.90~4.84(m,1H),3.23(s,3H),2.20~2.07(m,2H)。
3-[(2-羟基-5-溴)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(66):
Mp173~175℃;EIMS m/z:289[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.22(s,1H),9.69(s,1H),8.71(s,1H),7.35(d,1H),7.19(dd,1H),6.74(d,1H),5.34(d,1H),4.90~4.83(m,1H),3.26(s,3H),2.15~2.09(m,2H)。
3-[(2-羟基-3,4-二氟)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(67):
Mp179~180℃;EIMS m/z:247[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.32(s,1H),8.16(s,1H),7.45~7.40(m,2H),6.74(s,1H),5.39(d,1H),4.94~4.86(m,1H),3.25(s,3H),2.29~2.18(m,2H)。
3-[(2-羟基-3,4-二氯)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(68):
Mp176~177℃;EIMS m/z:279[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):9.93(s,1H),8.21(s,1H),7.42(d,1H),7.10(d,1H),6.57(s,1H),5.06(d,1H),4.95~4.89(m,1H),3.24(s,3H),2.20~2.07(m,2H)。
3-[(2-羟基-3,4-二溴)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(69):
Mp186~187℃;EIMS m/z:369[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.54(s,1H),8.91(s,1H),7.45(d,1H),7.15(d,1H),6.57(s,1H),5.26(d,1H),4.93~4.86(m,1H),3.22(s,3H),2.23~2.14(m,2H)。
3-[(3,4-二氟)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(70):
Mp135~137℃;EIMS m/z:231[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.15(s,1H),8.57(s,1H),7.34~7.32(m,2H),6.98~6.94(m,1H),5.24(d,1H),4.93~4.88(m,1H),3.25(s,3H),2.21~2.05(m,2H)。
3-[(3,4-二氯)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(71):
Mp117~119℃;EIMS m/z:263[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.38(s,1H),8.72(s,1H),7.43(d,1H),7.37(d,1H),7.12(dd,1H),5.55(d,1H),4.98~4.91(m,1H),3.26(s,3H),2.34~2.15(m,2H)。
3-[(3,4-二羟基)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(72):
Mp185~187℃;EIMS m/z:227[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.46(s,1H),8.79(s,1H),8.29(1H,s),8.18(1H,s),6.16(d,1H),5.62(d,1H),5.39(d,1H),5.31(dd,1H),4.85~4.79(m,1H),3.21(s,3H),2.11~1.99(m,2H)。
3-[(3,4-二甲氧基)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(73):
Mp147~149℃;EIMS m/z:255[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.20(s,1H),8.17(s,1H),6.91(d,1H),6.89(d,1H),6.81(dd,1H),5.22(d,1H),4.91~4.85(m,1H),3.87(s,3H),3.86(s,3H),3.23(s,3H),2.20~2.08(m,2H)。3-[(3,4-二硝基)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(74):
Mp181~183℃;EIMS m/z:285[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.38(s,1H),8.91(d,1H),8.89(s,1H),8.36(d,1H),7.81(dd,1H),5.72(d,1H),4.88~4.82(m,1H),3.28(s,3H),2.25~2.09(m,2H)。
3-[(2-氟-5-甲氧基)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(75):
Mp142~144℃;EIMS m/z:243[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):9.83(s,1H),8.32(s,1H),7.19(t,1H),6.95(d,1H),6.25(s,1H),5.27(d,1H),4.90~4.82(m,1H),3.24(s,3H),2.57(s,3H),2.24~2.11(m,2H)。
3-[(2-氟-3-羟基)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(76):
Mp159~161℃;EIMS m/z:229[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.23(s,1H),8.79(s,1H),7.21~7.07(m,3H),6.63(s,1H),5.62(d,1H),4.97~4.90(m,1H),3.22(s,3H),2.24~2.09(m,2H)。
3-[(2-氟-3-甲氧基)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(77):
Mp143~145℃;EIMS m/z:243[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.28(s,1H),8.36(s,1H),7.06~6.85(m,3H),5.61(d,1H),4.90~4.85(m,1H),3.85(s,3H),3.24(s,3H),2.19~2.05(m,2H)。
3-[(3-氟-4-甲基)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(78):
Mp114~116℃;EIMS m/z:227[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.19(s,1H),8.20(s,1H),7.02~695(m,3H),5.74(d,1H),4.93~485(m,1H),3.21(s,3H),2.76(s,3H),2.29~2.18(m,2H)。
3-[(3-氟-4-羟基)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(79):
Mp162~164℃;EIMS m/z:229[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.27(s,1H),8.41(s,1H),6.57~6.45(m,3H),6.65(s,1H),5.28(d,1H),4.92~4.83(m,1H),3.26(s,3H),2.29~2.17(m,2H)。
3-[(3-氟-4-甲氧基)苯基]-3-羟基丙酰-N-甲基氧肟酸(80):
Mp145~146℃;EIMS m/z:243[M+];1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.32(s,1H),8.41(s,1H),6.66~6.58(m,3H),5.54(d,1H),4.95~4.87(m,1H),3.80(s,3H),3.23(s,3H),2.19~2.16(m,2H)。