CN102503922A - 黄烷醇（异黄烷醇）类尿素酶抑制剂及其合成和用途 - Google Patents

黄烷醇（异黄烷醇）类尿素酶抑制剂及其合成和用途 Download PDF

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CN102503922A CN2011103468556A CN201110346855A CN102503922A CN 102503922 A CN102503922 A CN 102503922A CN 2011103468556 A CN2011103468556 A CN 2011103468556A CN 201110346855 A CN201110346855 A CN 201110346855A CN 102503922 A CN102503922 A CN 102503922A
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彭知云
廖美林
易利成
张波
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Abstract

一类黄烷醇（异黄烷醇）类化合物，它们具有如下结构通式：

Description

黄烷醇(异黄烷醇)类尿素酶抑制剂及其合成和用途
技术领域
本发明涉及黄烷醇（异黄烷醇）类尿素酶抑制剂的制法以及它们在制备抗胃炎、胃溃疡药物中的应用。
背景技术
幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylari）会引发胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃萎缩、肠上皮化生、胃癌、胃淋巴瘤等多种疾病。1994年世界卫生组织和国际癌症研究中心将H. pylori列为第一类致癌因子。据统计，大约世界人口的一半感染上了H. pylori，在发展中国家，感染率高达80-90%，我国的感染率为60%左右。胃炎患者的H. pylori检出率为80-90%，消化性溃疡患者更高，达95%以上。超过90%的十二指肠溃疡和80%左右的胃溃疡是H. pylori所致。因此治疗上述疾病以及防止复发的前提是先根除H. pylori。目前根除H. pylori最常用的是三联法：一种质子泵抑制剂（奥美拉唑或兰索拉唑）和两种抗生素（阿莫西林、氧氟沙星或甲硝唑）。但是，奥美拉唑有明显的副作用：除会引起腹痛、呕吐、胀气等副作用外，还会引起肝重量增大等；还有诱发胃类癌、引起肾衰等危险，而且H. pylori对所用的抗生素容易产生耐药性，这一方法的有效率正逐年下降。
幽门螺旋杆菌能在强酸性环境的人胃里存活的最主要的原因是它能产生尿素酶，尿素酶水解尿素释放出来的氨能提高pH值，因而为H. pylori营造了一个适宜的微环境。其他一些病菌，如普通变形杆菌（Proteus vulgaris）、奇异变形杆菌（Proteus mirabilis）、解脲脲原体(Ureaplasma urealyticum)等，当它们感染尿路系统后，因为尿素酶的作用引起尿的pH升高，导致磷酸铵镁等物质的沉淀，进而发展成尿路结石。具有尿素酶活性的病原菌要么靠尿素酶水解尿素产生氨为自身的生命活动提供氮源，要么利用氨的碱性为其生存提供一个适宜的微环境。故阻断了尿素酶活性，就能有效的杀灭这类病菌。更重要的是，人体内无尿素酶，因此尿素酶成为设计抗胃炎、胃溃疡、尿路结石药物的优良靶点。目前，尿素酶抑制剂是治疗这类疾病的一线药物，但现有的尿素酶抑制剂存在一些不足，比如氧肟酸类具有致（大鼠）畸变性，磷酸二酰胺类在酸性环境中不稳定。因此新型高效低毒尿素酶抑制剂的筛选是开发这类药物的关键。
2003年，Matsubara等人报道表没食子儿茶素（I）具有很好的尿素酶抑制活性。本发明以化合物I为先导化合物，设计并合成了具有II和II'所示结构的一系列黄烷醇（异黄烷醇）类尿素酶抑制剂。试验表明，有些化合物对尿素酶表现出良好的抑制活性。
发明内容
本发明的目的在于以表没食子儿茶素为先导物，按药物设计的一些基本原理合成一系列黄烷醇（异黄烷醇）类尿素酶抑制剂，在深入研究构效关系的基础上，发现了活性更高、毒副作用更低的新药，并提供黄烷醇（异黄烷醇）系列化合物的制法。
本发明的技术方案如下：
一类黄烷醇（异黄烷醇）系列化合物，它们具有如下结构通式：
Figure 477193DEST_PATH_IMAGE001
在式II中（黄烷醇）：
R1=R3=R4=R8=H和R2=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=R4=H和R2=R8=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=R8=H和R2=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=H和R2=R4=R8=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R8=H和R2=R4=OR，则R3=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=H和R2=R4=R8=OR，则R3=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R3=R4=R8=H和R1=OR，则R2=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R3=R4=H和R1=R8=OR，则R2=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R8=H和R1=R2=R3=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R2=R3=R4=R8=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
所述的R=H或CH3，R'=H、OH或OCH3；
在式II'中（异黄烷醇）：
R1=R3=R4=H和R2=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=R4=H和R2=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=H和R2=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=H和R2=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=H和R2=R4=OR，则R3=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=H和R2=R4=OR，则R3=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R3=R4=H和R1=OR，则R2=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R3=R4=H和R1=OR，则R2=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R2=R3=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R2=R3=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
所述的R=H或CH3，R'=H、OH或OCH3。
一种制备黄烷醇（异黄烷醇）系列化合物的方法，它基本上由下列步骤组成：
步骤. 将8-R1-7-R2-6-R3-5-R4-3'-R5-4'-R6-5'-R7-3-R8-黄酮或8-R1-7-R2-6-R3-5-R4-3'-R5-4'-R6-5'-R7-异黄酮加入到THF（每g 8-R1-7-R2-6-R3-5-R4-3'-R5-4'-R6-5'-R7-3-R8-黄酮或8-R1-7-R2-6-R3-5-R4-3'-R5-4'-R6-5'-R7-异黄酮用10～40mL）中，室温磁力搅拌，待8-R1-7-R2-6-R3-5-R4-3'-R5-4'-R6-5'-R7-3-R8-黄酮或8-R1-7-R2-6-R3-5-R4-3'-R5-4'-R6-5'-R7-异黄酮溶解后，加入LiAlH4、AlCl3（物质的质量之比：8-R1-7-R2-6-R3-5-R4-3'-R5-4'-R6-5'-R7-3-R8-黄酮（8-R1-7-R2-6-R3-5-R4-3'-R5-4'-R6-5'-R7-异黄酮）:LiAlH4:AlCl3 =1:5～8:2），冰浴反应3～10h，加入5M HCl直至pH为2～3之间，同时加入水，用AcOEt萃取，依次用饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，硅胶（200～300目）柱层析纯化得8-R1-7-R2-6-R3-5-R4-3'-R5-4'-R6-5'-R7-3-R8-4-黄烷醇（II）或8-R1-7-R2-6-R3-5-R4-3'-R5-4'-R6-5'-R7-4-异黄烷醇（II'），在黄烷醇（II）中：
R1=R3=R4=R8=H和R2=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=R4=H和R2=R8=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=R8=H和R2=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=H和R2=R4=R8=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R8=H和R2=R4=OR，则R3=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=H和R2=R4=R8=OR，则R3=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R3=R4=R8=H和R1=OR，则R2=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R3=R4=H和R1=R8=OR，则R2=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R8=H和R1=R2=R3=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R2=R3=R4=R8=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
所述的R=H或CH3，R'=H、OH或OCH3；
在异黄烷醇（II'）中：
R1=R3=R4=H和R2=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=R4=H和R2=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=H和R2=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=H和R2=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=H和R2=R4=OR，则R3=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=H和R2=R4=OR，则R3=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R3=R4=H和R1=OR，则R2=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R3=R4=H和R1=OR，则R2=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R2=R3=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R2=R3=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
所述的R=H或CH3，R'=H、OH或OCH3；
本发明所述的黄烷醇（异黄烷醇）化合物对尿素酶有较好的抑制活性，其中有些比阳性对照乙酰氧肟酸有更高的尿素酶抑制活性。因此可以用于制备抗胃炎、胃溃疡或抗尿路结石的药物。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例1：5,7-二羟基-4-黄烷醇的制备
将2.54g白杨素溶于80mLTHF，磁力搅拌使白杨素溶解，在室温下加入LiAlH4、AlCl3（物质的量之比：白杨素:LiAlH4:AlCl3=1:7:2），冰浴反应5h，加入5M HCl直至pH为2-3之间，同时加入水，用AcOEt萃取，依次饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，硅胶（200~300目）柱层析纯化得浅黄色固体2.35g，产率91%。Mp 262-264℃；EIMS m/z：258 [M+]；IR（KBr）cm-1：3568（OH）；1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.59（dd，2H），3.66（s，1H），4.48（t，1H），4.79（t，1H），6.47（s，1H），6.63（s，1H），6.75（m，5H），7.18（s，1H），7.96（s，1H）。
实施例2：按实施例1相似的方法，用不同取代形式的黄酮（异黄酮）为原料，合成了表1和2所列的黄烷醇（异黄烷醇）类1~41。
表1 通式Ⅱ中黄烷醇的各R基团
序号 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
1 H OH H H OH H H H
2 H OH H OH OH H H H
3 H OH H OH H OH OH OH
4 H OH H OH H H H OH
5 H OH OH H H H H H
6 H OH OH OH H H H H
7 H OH OH H H OH OH H
8 H OH OH H H OH OH OH
9 H OH OH H H H OH H
10 H OH OH H H H OH OH
11 H OH OH H H H H OH
12 H OH OH OH OH H H H
13 H OH OH OH OH H OH H
14 H OH OH OH OH H OH OH
15 H OH OH OH OH OH H H
16 H OH OH OH OH H H OH
17 H OH OH OH OH OH OH H
18 H OH OH OH OH OH H OH
19 H OH OH OH OH OH OH OH
20 H OMe OMe OMe H OMe H H
21 H OMe H OMe H OMe H OMe
22 H OMe H OMe H H OMe OMe
23 H OMe H H OMe H H H
24 H OMe H H OMe OMe OMe OMe
25 OMe OMe OMe OMe H OMe H H
表2 通式Ⅱ'中异黄烷醇的各R基团
序号 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7
26 H OH H OH H H H
27 H OH H OH OH H H
28 H OH H OH OH H OH
29 H OH H OH OH OH H
30 H OH H OH OH OH OH
31 H OMe H OMe OMe OMe OMe
32 H OH OMe OH H OH H
33 H OH OMe OH H OMe H
34 H OH OMe OH OH OH H
35 OMe OH H OH H OH H
36 OH OH H OH H OH H
37 OH OH H OH OH OH H
38 OMe OH H OH OH OH H
39 OMe OH OH H H H H
40 OH OH H OH H H H
41 OH OH OH H H H H
实施例3：化合物的抑酶活性
往96孔板中加入25μLJack bean（刀豆）尿素酶（4U）和25μL（1mM）被测化合物的溶液，在37℃下培育2h，然后加入含有100 mM 尿素和100 mM 的磷酸缓冲液55μL，在30℃下培育15min，加入45μL酚试剂（含苯酚1%与含硝普钠0.005%的混合溶液）和70μL碱试剂（含NaOH0.5%与0.1%活性氯的NaOCl的混合溶液），在室温下放置50min后，用酶标仪测定630nm下的OD值，百分抑制率按下式计算：
Figure 217933DEST_PATH_IMAGE003
所有的试验都在pH为8.2的溶液中进行（0.01M的K2HPO4，1mM的EDTA，0.01M的LiCl），活性的高低以半抑制率IC50来表示，IC50越小，此化合物的活性越高，结果见表3。
结果表明：本发明所述的部分黄烷醇(异黄烷醇)类化合物对尿素酶有较好的抑制活性，一些比阳性对照乙酰氧肟酸有更高的尿素酶抑制活性。
表3黄烷醇(异黄烷醇)系列化合物刀豆尿素酶的抑制作用（IC50）
序号 IC50（mM） 序号 IC50（mM） 序号 IC50（mM）
1 38 15 1.7 29 1.4
2 129 16 262 30 586
2 64 17 55 31 272
4 6.9 18 83 32 88
5 151 19 173 33 336
6 94 20 0.31 34 129
7 49 21 87 35 32
8 127 22 316 36 43
9 219 23 4.3 37 0.12
10 18 24 51 38 151
11 126 25 96 39 59
12 12 26 45 40 22
13 71 27 68 41 16
14 97 28 184 乙酰氧肟酸 17
结果表明，化合物4、15、20、23、29、37、41对刀豆尿素酶有显著的抑制作用，且抑制作用较乙酰氧肟酸更高。
本发明的上述实施例表明：在合成的黄烷醇（异黄烷醇）系列化合物中，一部分的尿素酶抑制作用高于阳性对照物乙酰氧肟酸，对大鼠的急毒实验表明，化合物4、20、29、37的剂量达到5g/kg（此剂量为药典规定的无毒剂量）时，没有发现大鼠有中毒迹象，因此在正常剂量下，它们作为药物应用是安全的。
化合物1~41的熔点、质谱、红外及氢谱数据：
7,3'-二羟基-4-黄烷醇（1）：
Mp305-308℃；EIMS m/z：258[M+]；IR（KBr）cm-1：3564（OH），3034（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.65（dd，2H），3.69（s，1H），4.39（t，1H），4.88（t，1H），6.30（s，1H），6.56（d，1H），6.70（t，1H），6.88（d，1H），6.95（s，1H），7.08（d，1H），7.13（d，1H），7.14（s，1H），7.70（s，1H）。
三羟基-4-黄烷醇（2）：
Mp 352-353℃；EIMS m/z：274 [M+]；IR（KBr）cm-1：3567（OH），3048（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.68（dd，2H），3.68（s，1H），4.36（t，1H），4.93（t，1H），6.34（s，1H），6.51（s，1H），6.70（t，1H），6.92（s，1H），7.11（d，1H），7.08（s，1H），7.17（s，1H），7.21（d，1H），7.73（s，1H）。
四羟基-3,4-黄二醇（3）：
Mp439-440℃；EIMS m/z：306 [M+]；IR（KBr）cm-1：3568（OH），3047（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：3.56（s，1H），4.42（d，1H），4.74（dd，1H），4.86（d，1H），5.87（s，1H），6.38（s，1H），6.56（d，1H），6.76（s，1H），7.27（s，1H），8.16（s，1H），7.11（d，1H），7.18（s，1H），7.73（s，1H），7.81（s，1H）。
二羟基-3,4-黄二醇（4）：
Mp 346-347℃；EIMS m/z：274[M+]；IR（KBr）cm-1：3567（OH），3044（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：3.62（s，1H），4.48（d，1H），4.75（dd，1H），4.89（d，1H），5.90（s，1H），6.36（s，1H），6.43（s，1H），6.60（m，5H），7.26（s，1H），7.69（s，1H）。
二羟基-4-黄烷醇（5）：
Mp 297-298℃；EIMS m/z：258 [M+]；IR（KBr）cm-1：3561（OH），3048（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.52（dd，2H），3.66（s，1H），4.43（t，1H），4.90（t，1H），6.32（s，1H），6.43（s，1H），6.67（m，5H），7.23（s，1H），7.62（s，1H）。
三羟基-4-黄烷醇（6）：
Mp 348-350℃；EIMS m/z：274[M+]；IR（KBr）cm-1：3565（OH），3047（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.56（dd，2H），3.68（s，1H），4.42（t，1H），4.93（t，1H），6.35（s，1H），6.57（m，5H），7.28（s，1H），7.60（s，1H），7.78（s，1H）。
四羟基-4-黄烷醇（7）：
Mp 398-399℃；EIMS m/z：290 [M+]；IR（KBr）cm-1：3567（OH），3046（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.62（dd，2H），3.67（s，1H），4.42（t，1H），5.01（t，1H），6.30（s，1H），6.36（s，1H），6.99（d，1H），7.15（s，1H），7.17（d，1H），7.21（s，1H），7.66（s，1H），7.74（s，1H），7.87（s，1H）。
四羟基-3,4-黄二醇（8）：
Mp441-442℃；EIMS m/z：306 [M+]；IR（KBr）cm-1：3566（OH），3047（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：3.63（s，1H），4.42（d，1H），4.74（dd，1H），4.92（d，1H），5.91（s，1H），6.31（s，1H），6.34（s，1H），6.96（d，1H），7.11（s，1H），7.14（d，1H），7.25（s，1H），7.28（s，1H），7.70（s，1H），7.75（s，1H）。
三羟基-4-黄烷醇（9）：
Mp346-347℃；EIMS m/z：274 [M+]；IR（KBr）cm-1：3564（OH），3045（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.66（dd，2H），3.60（s，1H），4.45（t，1H），4.93（t，1H），6.29（s，1H）4，6.37（s，1H），6.99（d，1H），7.10（s，1H），7.17（t，1H），7.19（d，1H），7.25（s，1H），7.30（s，1H），7.72（s，1H）。
三羟基-3,4-黄二醇（10）：
Mp 399-401℃；EIMS m/z：290 [M+]；IR（KBr）cm-1：3558（OH），3041（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：3.60（s，1H），4.45（d，1H），4.73（dd，1H），4.93（d，1H），5.92（s，1H），6.24（s，1H），6.39（s，1H），7.02（d，1H），7.09（s，1H），7.12（t，1H），7.14（d，1H），7.26（s，1H），7.28（s，1H），7.70（s，1H）。
二羟基-3,4-黄二醇（11）：
Mp 342-343℃；EIMS m/z：274 [M+]；IR（KBr）cm-1：3562（OH），3040（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：3.62（s，1H），4.42（d，1H），4.76（dd，1H），4.93（d，1H），5.92（s，1H），6.34（s，1H），6.43（s，1H），6.62（m，5H），7.21（s，1H），7.82（s，1H）。
四羟基-4-黄烷醇（12）：
Mp396-398℃；EIMS m/z：290[M+]；IR（KBr）cm-1：3561（OH），3041（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.61（dd，2H），3.64（s，1H），4.47（t，1H），4.91（t，1H），6.33（s，1H），6.75（t，1H），6.96（s，1H），7.13（d，1H），7.21（d，1H），7.62（s，1H），7.70（s，1H），7.80（s，1H），7.84（s，1H）。
五羟基-4-黄烷醇（13）：
Mp 442-443℃；EIMS m/z：306 [M+]；IR（KBr）cm-1：3560（OH），3044（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.64（dd，2H），3.66（s，1H），4.42（t，1H），4.93（t，1H），6.29（s，1H），7.10（s，2H），7.24（s，1H），7.35（s，1H），7.40（s，1H），7.58（s，1H），7.69（s，1H），7.85（s，1H）。
五羟基-3,4-黄二醇（14）：
Mp 493-495℃；EIMS m/z：322 [M+]；IR（KBr）cm-1：3567（OH），3045（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：3.66（s，1H），4.46（d，1H），4.73（dd，1H），4.96（d，1H），5.95（s，1H），6.25（s，1H），6.95（s，2H），7.15（s，1H），7.23（s，1H），7.25（s，1H），7.62（s，1H），7.64（s，1H），7.88（s，1H）。
五羟基-4-黄烷醇（15）：
Mp 444-445℃；EIMS m/z：306[M+]；IR（KBr）cm-1：3567（OH），3046（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.66（dd，2H），3.67（s，1H），4.41（t，1H），4.90（t，1H），6.24（s，1H），6.65（d，1H），6.96（s，1H），7.15（d，1H），7.25（s，1H），7.29（s，1H），7.61（s，1H），7.87（s，1H），7.90（s，1H）。
四羟基-3,4-黄二醇（16）：
Mp 399-401℃；EIMS m/z：290[M+]；IR（KBr）cm-1：3569（OH），3048（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：3.69（s，1H），4.43（d，1H），4.71（dd，1H），4.97（d，1H），5.93（s，1H），6.27（s，1H），6.53（t，1H），6.94（s，1H），7.14（d，1H），7.22（d，1H），7.35（s，1H），7.38（s，1H），7.40（s，1H），7.71（s，1H）。
六羟基-4-黄烷醇（17）：
Mp 494-496℃；EIMS m/z：322[M+]；IR（KBr）cm-1：3564（OH），3049（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：2.61（dd，2H），3.65（s，1H），4.47（t，1H），4.97（t，1H），6.28（s，1H），7.10（s，2H），7.20（s，1H），7.65（s，1H），7.70（s，1H），7.74（s，1H），7.83（s，1H），7.88（s，1H）。
五羟基-3,4-黄二醇（18）：
Mp 497-498℃；EIMS m/z：322 [M+]；IR（KBr）cm-1：3566（OH），3042（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：3.59（s，1H），4.40（d，1H），4.74（dd，1H），4.97（d，1H），5.93（s，1H），6.27（s，1H），6.67（d，1H），6.97（s，1H），7.12（d，1H），7.25（s，1H），7.69（s，1H），7.70（s，1H），7.87（s，1H），7.91（s，1H）。
六羟基-3,4-黄二醇（19）：
Mp 541-542℃；EIMS m/z：338 [M+]；IR（KBr）cm-1：3563（OH），3044（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：3.55（s，1H），4.46（d，1H），4.70（dd，1H），4.95（d，1H），5.96（s，1H），6.30（s，1H），6.98（s，2H），7.13（s，1H），7.24（s，1H），7.29（s，1H），7.60（s，1H），7.78（s，1H），7.81（s，1H）。
四甲氧基-4-黄烷醇（20）：
Mp 301-303℃；EIMS m/z：346[M+]；IR（KBr）cm-1：3564（OH），3045（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm： 2.62（dd，2H），3.66（s，1H），3.83（s，3H），3.87（s，3H），3.89（s，3H），3.90（s，3H），4.42（t，1H），4.98（t，1H），6.42（s，1H），6.84（d，2H），7.15（d，2H）。
四甲氧基-4-黄烷醇（21）：
Mp 302-303℃；EIMS m/z：346 [M+]；IR（KBr）cm-1：3560（OH），3049（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：3.25（s，3H），3.58（s，1H），3.85（s，3H），3.86（s，3H），3.90（s，3H），4.40（d，1H），4.71（dd，1H），5.25（d，1H）， 6.41（s，1H），6.68（s，1H），6.89（d，2H），7.12（d，2H）。
四甲氧基-4-黄烷醇（22）：
Mp 305-307℃；EIMS m/z：346 [M+]；IR（KBr）cm-1：3562（OH），3040（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：3.33（s，3H），3.53（s，1H），3.79（s，3H），3.86（s，3H），3.95（s，3H），4.32（d，1H），4.63（dd，1H），5.17（d，1H），6.59（s，1H），6.63（s，1H），6.81（t，1H），7.10（d，1H），7.14（s，1H），7.17（d，1H）。
三甲氧基-4-黄烷醇（23）：
Mp 205-207℃；EIMS m/z：316 [M+]；IR（KBr）cm-1：3563（OH），3041（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm： 2.53（dd，2H），3.60（s，1H），3.84（s，3H），3.90（s，3H），4.30（t，1H），4.86（t，1H），6.32（s，1H），6.56（d，1H），6.73（t，1H），6.96（s，1H），7.08（d，1H），7.13（d，1H），7.25（d，1H）。
五甲氧基-4-黄烷醇（24）：
Mp 347-349℃；EIMS m/z：376 [M+]；IR（KBr）cm-1：3562（OH），3049（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：3.39（s，3H），3.55（s，1H），3.88（s，3H），3.93（s，3H），3.96（s，3H），3.98（s，3H），4.30（d，1H），4.66（dd，1H），5.10（d，1H），6.45（s，1H），6.53（d，1H），6.99（s，2H），7.08（d，1H）。
五甲氧基-4-黄烷醇（25）：
Mp 352-353℃；EIMS m/z：376[M+]；IR（KBr）cm-1：3568（OH），3042（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm： 2.54（dd，2H），3.68（s，1H），3.65（s，3H），3.68（s，3H），3.81（s，3H），3.85（s，3H），3.87（s，3H），4.37（t，1H），4.93（t，1H），6.57（d，2H），6.62（d，2H）。
二羟基-4-异黄烷醇（26）：
Mp 305-307℃；EIMS m/z：258M+]；IR（KBr）cm-1：3561（OH），3043（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm： 3.68（s，1H），3.79（m，1H），4.29（d，2H），4.88（d，1H），6.43（s，1H），6.64（s，1H），6.75（m，5H），7.21（s，1H），7.80（s，1H）。
三羟基-4-异黄烷醇（27）：
Mp 349-350℃；EIMS m/z：274 [M+]；IR（KBr）cm-1：3563（OH），3045（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：3.65（s，1H），3.80（m，1H），4.80（d，1H），4.28（d，2H），6.46（s，1H），6.60（s，1H），6.75（t，1H），6.95（s，1H），7.05（d，1H），7.15（d，1H），7.25（s，1H），7.32（s，1H），7.80（s，1H）。
四羟基-4-异黄烷醇（28）：
Mp 391-392℃；EIMS m/z：290 [M+]；IR（KBr）cm-1：3561（OH），3040（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：3.60（s，1H），3.81（m，1H），4.83（d，1H），4.29（d，2H），6.48（s，1H），6.63（s，1H），7.01（s，2H），7.10（s，1H），7.18（s，1H），7.24（s，1H），7.30（s，1H），7.81（s，1H）。
四羟基-4-异黄烷醇（29）：
Mp 394-396℃；EIMS m/z：274[M+]；IR（KBr）cm-1：3562（OH），3047（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm： 3.58（s，1H），3.82（m，1H），4.29（d，2H），4.86（d，1H），6.47（s，1H），6.61（s，1H），6.76（d，1H），6.97（s，1H），7.05（d，1H），7.18（s，1H），7.26（s，1H），7.75（s，1H），7.81（s，1H）。
五羟基-4-异黄烷醇（30）：
Mp 442-444℃；EIMS m/z：306[M+]；IR（KBr）cm-1：3569（OH），3046（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm： 3.54（s，1H），3.86（m，1H），4.19（d，2H），4.81（d，1H），6.46（s，1H），6.60（s，1H），7.05（s，2H），7.19（s，1H），7.27（s，1H），7.35（s，1H），7.78（s，1H），7.88（s，1H）。
五甲氧基-4-异黄烷醇（31）：
Mp 342-344℃；EIMS m/z：376 [M+]；IR（KBr）cm-1：3568（OH），3047（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm： 3.68（s，1H），3.60（s，3H），3.69（s，3H），3.77（s，3H），3.86（m，1H），3.89（s，3H），3.98（s，3H），4.19（d，2H），4.95（d，1H），6.46（s，1H），6.60（s，1H），7.05（s，2H）。
三羟基-6-甲氧基-4-异黄烷醇（32）：
Mp 402-404℃；EIMS m/z：304[M+]；IR（KBr）cm-1：3578（OH），3031（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：3.52（s，1H），3.62（m，1H），3.81（s，3H），4.15（d，2H），4.80（d，1H），6.43（s，1H）， 6.82（d，2H），7.02（d，2H），7.24（s，1H），7.77（s，1H），7.80（s，1H）。
二羟基-6,4'-二甲氧基-4-异黄烷醇（33）：
Mp 342-344℃；EIMS m/z：318[M+]；IR（KBr）cm-1：3558（OH），3035（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：3.56（s，1H），3.60（m，1H），3.84（s，3H），3.87（s，3H），4.11（d，2H），4.82（d，1H），6.45（s，1H），6.80（d，2H），7.01（d，2H），7.20（s，1H），7.70（s，1H）。
四羟基-6-甲氧基-4-异黄烷醇（34）：
Mp 442-444℃；EIMS m/z：320[M+]；IR（KBr）cm-1：3558（OH），3035（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：3.56（s，1H），3.60（m，1H），3.84（s，3H），4.11（d，2H），4.82（d，1H），6.45（s，1H）， 6.80（s，1H）5，7.01（d，1H），7.11（s，1H），7.15（s，1H），7.20（s，1H），7.67（s，1H），7.71（s，1H）。
三羟基-8-甲氧基-4-异黄烷醇（35）：
Mp 340-342℃；EIMS m/z：304[M+]；IR（KBr）cm-1：3555（OH），3037（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：3.56（s，1H），3.60（m，1H），3.80（s，3H），3.87（s，3H），4.11（d，2H），4.82（d，1H），6.65（s，1H），6.80（d，2H），7.01（d，2H），7.20（s，1H），7.70（s，1H）。
四羟基-4-异黄烷醇（36）：
Mp 401-403℃；EIMS m/z：290[M+]；IR（KBr）cm-1：3553（OH），3039（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：3.57（s，1H），3.62（m，1H），4.16（d，2H），4.82（d，1H），6.63（s，1H），6.82（d，2H）， 7.04（d，2H），7.24（s，1H），7.25（s，1H），7.71（s，1H），7.82（s，1H）。
五羟基-4-异黄烷醇（37）：
Mp 441-443℃；EIMS m/z：306[M+]；IR（KBr）cm-1：3557（OH），3043（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：3.59（s，1H），3.61（m，1H），4.18（d，2H），4.82（d，1H），6.49（s，1H），7.06（d，1H），7.11（s，1H），7.14（s，1H），7.20（s，1H），7.28（s，1H），7.33（s，1H），7.66（s，1H），7.73（s，1H）。
四羟基-8-甲氧基-4-异黄烷醇（38）：
Mp 443-445℃；EIMS m/z：320[M+]；IR（KBr）cm-1：3557（OH），3041（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：3.54（s，1H），3.65（m，1H），3.89（s，3H），4.19（d，2H），4.80（d，1H），7.01（d，1H），7.14（d，1H），7.16（s，1H），7.20（s，1H），7.29（s，1H），7.37（s，1H），7.69（s，1H），7.79（s，1H）。
二羟基-8-甲氧基-4-异黄烷醇（39）：
Mp343-345℃；EIMS m/z：288[M+]；IR（KBr）cm-1：3554（OH），3040（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：3.52（s，1H），3.64（m，1H），3.81（s，3H），4.15（d，2H），4.86（d，1H），7.04（m，5H），7.19（s，1H）7.26（s，1H），7.67（s，1H）。
三羟基-4-异黄烷醇（40）：
Mp404-405℃；EIMS m/z：274[M+]；IR（KBr）cm-1：3556（OH），3042（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：3.55（s，1H），3.68（m，1H），3.88（s，3H），4.10（d，2H），4.82（d，1H），7.06（m，5H），7.10（s，1H）7.23（s，1H），7.77（s，1H）。
三羟基-4-异黄烷醇（41）：
Mp403-405℃；EIMS m/z：274[M+]；IR（KBr）cm-1：3554（OH），3047（Ar-H）； 1H NMR（DMSO-d 6）δppm：3.57（s，1H），3.68（m，1H），3.88（s，3H），4.10（d，2H），4.82（d，1H），7.06（m，5H），7.10（s，1H）7.23（s，1H），7.77（s，1H）。

Claims (3)

1.一类黄烷醇（异黄烷醇）系列化合物，其特征是它们具有如下结构通式：
Figure 395046DEST_PATH_IMAGE001
在式II中（黄烷醇）：
R1=R3=R4=R8=H和R2=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=R4=H和R2=R8=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=R8=H和R2=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=H和R2=R4=R8=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R8=H和R2=R4=OR，则R3=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=H和R2=R4=R8=OR，则R3=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R3=R4=R8=H和R1=OR，则R2=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R3=R4=H和R1=R8=OR，则R2=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R8=H和R1=R2=R3=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R2=R3=R4=R8=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
所述的R=H或CH3，R'=H、OH或OCH3；
在式II'中（异黄烷醇）：
R1=R3=R4=H和R2=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=R4=H和R2=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=H和R2=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=H和R2=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=H和R2=R4=OR，则R3=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=H和R2=R4=OR，则R3=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R3=R4=H和R1=OR，则R2=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R3=R4=H和R1=OR，则R2=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R2=R3=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R2=R3=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
所述的R=H或CH3，R'=H、OH或OCH3。
2.一种制备黄烷醇（异黄烷醇）类系列化合物的方法，其特征是：它由下列步骤组成：
步骤. 将8-R1-7-R2-6-R3-5-R4-3'-R5-4'-R6-5'-R7-3-R8-黄酮或8-R1-7-R2-6-R3-5-R4-3'-R5-4'-R6-5'-R7-异黄酮加入到THF（每g 8-R1-7-R2-6-R3-5-R4-3'-R5-4'-R6-5'-R7-3-R8-黄酮或8-R1-7-R2-6-R3-5-R4-3'-R5-4'-R6-5'-R7-异黄酮用10～40mL）中，室温磁力搅拌，待8-R1-7-R2-6-R3-5-R4-3'-R5-4'-R6-5'-R7-3-R8-黄酮或8-R1-7-R2-6-R3-5-R4-3'-R5-4'-R6-5'-R7-异黄酮溶解后，加入LiAlH4、AlCl3（物质的质量之比：8-R1-7-R2-6-R3-5-R4-3'-R5-4'-R6-5'-R7-3-R8-黄酮（8-R1-7-R2-6-R3-5-R4-3'-R5-4'-R6-5'-R7-异黄酮）:LiAlH4:AlCl3 =1:5～8:2），冰浴反应3～10h，加入5M HCl直至pH为2～3之间，同时加入水，用AcOEt萃取，依次用饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，硅胶（200～300目）柱层析纯化得8-R1-7-R2-6-R3-5-R4-3'-R5-4'-R6-5'-R7-3-R8-4-黄烷醇（II）或8-R1-7-R2-6-R3-5-R4-3'-R5-4'-R6-5'-R7-4-异黄烷醇（II'），在黄烷醇（II）中：
R1=R3=R4=R8=H和R2=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=R4=H和R2=R8=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=R8=H和R2=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=H和R2=R4=R8=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R8=H和R2=R4=OR，则R3=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=H和R2=R4=R8=OR，则R3=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R3=R4=R8=H和R1=OR，则R2=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R3=R4=H和R1=R8=OR，则R2=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R8=H和R1=R2=R3=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R2=R3=R4=R8=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
所述的R=H或CH3，R'=H、OH或OCH3；
在异黄烷醇（II'）中：
R1=R3=R4=H和R2=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=R4=H和R2=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=H和R2=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R3=H和R2=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=H和R2=R4=OR，则R3=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=H和R2=R4=OR，则R3=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R3=R4=H和R1=OR，则R2=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R3=R4=H和R1=OR，则R2=OR、R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R2=R3=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
R1=R2=R3=R4=OR，则R5=R'、R6=R'或R7=R'；
所述的R=H或CH3，R'=H、OH或OCH3。
3.权利要求1所述的黄烷醇（异黄烷醇）类化合物在制备抗胃炎、胃溃疡或抗尿路结石药物中的应用。
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