JPS6025998A - ９−デオキソ−９ａ−アルキル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 びこれらの製造方法に関する。更に詳細には、本発明は
９−デオキソ−９ａ−アザー９ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡの９ａ−エチル及び９ａ−ｎ−プロピル誘導体、そ
の製薬学的に許容し得るｌ霞付加’４、並びに抗バクテ
リア剤（ａｎ、ｔｉｂａｃｔｃｒｉａｔａｇｅｎｔｓ）
としての該化合Ｉ吻の用途、その中間体及びこれらの製
造方法に関する。

エリスロマイシンＡは発酵及び米国特許第４６５３．８
９９号に記載された方法によって製造されるマクロライ
ド系抗生物質（ｍαｃｒｏｌｉｄｅａｎｔｉｂｉｏｔｉ
ｃ　）でおる。その生理学的及び／′ｆたは薬理学的特
性の改善を１凹してエリスロマイシンの多くの誘導体が
製造されている。十ノー及ヒシカルボン＋Ｗｌ　トのエ
リスロマイ／ンＡエステルはＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　
Ａｎｎｕａｌ、ｌ　９５３−１　９　５　４＋　Ｐｒｏ
ｃ　、　５Ｈｔ１ｔｒｖｐｏｓｉｒｂｔｎ、　Ａ　ｔｌ
、ｔ　１ｂｉ−ｏｔｉｃｓ　（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、
））、Ｃ，）　、それぞれ５００〜５１３貝及び５１４
〜５２１頁に０己載されている。米国ｌ［・Ｆ許第３．
４１７．０７７号には活性な抗バクテリア剤としてエリ
スロマイシンＡの環式炭酸エステル、エリスロマイシン
Ａ及び炭Ｃ矛エチレンリ反応生成・吻が馳１１りされて
いる。

１９８２／Ｔ１−５月４日兄行の米１＊Ｊ％Ｍ’第４．
３２　ａ。

３３４号には９−チオキソ−９ａ−アザーｑａ−ホモエ
リスロマイシンＡ力稲ｔ　ｄされてＪ”＞、’ｔして１
１−アサ−チオキシ−１０−ジヒトａエリスロマイシン
Ａの名称で示坏れている。襲テヒ台吻はエクス０マイン
ンＡの」４拡張された（ホモ）誘導体であす、’ａ４＝
−；　（アザ）がＪ２員系のＪＩｉ加の原子であるため
に、名称９−チオキシ−９α−アザ−９ａ−ホモエリス
ロマイシンＡが本発明の化合Ｉ吻の母体項式糸に対して
好ましい。

１９８２年６月１月づ百行のベルグー１圭１７目的・４
〜８９２．３５７号及び１９８２年９月１５Ｂ発行のそ
の対応英国特許出願：ｓ４’、　２．０９４．２９３ツ
ノ号＆Ｊ１．１９８２年７月１９日付米暉］４寺許出願
第３９９．４０１号に基く優先権を主張する、関連する
米国特許出願第４４１，９８１号と同様に、９−デオキ
ソ−９α−ア→）’−９ａ−ホモエリスロフイシンＡの
Ｎ−メチル誘導体を開示している。該Ｎ−メチル誘尋体
の４″−エピマーｆｔ；ｌ：　１９８２年１１月１５日
伺けの関連する米１１特許出願第４４１．９７９号の主
題である。１９８３年５月２３日付けの関連する米国特
許出願は９−チオキシ−９ａ−アゲ−９ａ−ホモエリス
ロマイソンＡの環式エーテル誘２淳イ本及びその４″−
エビ７−全主張している。

１９８３年５月３日発イー■の米国ト侍許第４．３８２
゜０８５−］ニｆ１．ｌ：　４“−エピエリスロマイシ
ノＡが記載されている：叩し４”−ｏｔｔ基がイ・；１
１土の立体配れ・１″を有する。エリスロマイシンＡ　
（ｔ（、おｙ）　ル４１／　、　−０１１は赤道的立体
画ｆ　（ｅｑｕａｔｏｒｉａｌｃｏｎｆｉｇｒｂｒａｔ
ｉｏｎ　）を菊する。

９−チオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡの９α−エチル及び９α−ｎ−フ８０ビルｍｔ４体
Ｌｊグラム！・り斗及びグラノ、ｊ汀４・（Ｖバクテリ
アに対する４Ｊ・７ｊ、＋　：’；：　１１７’ｒ、バ
クテリア剤であることが見出きれた。木化占稍勿は式（
１） 式中、ｎは１′または２である、 を有する。

１７Ｃ１本発明には式（１１の化合物と同様の目的に有
用であるその製共学的に許写し得るｊ付加塩が含まれる
。該塩の中には次の塩が含まれる、但しこれらの塩に決
して限定されるものではない：Ｊｄす塙、塩化水ｇ酸、
硫酸塩、リン酸塩、ギ（を塩、酢酸塩、ゾロピオン酸塩
、酪酸塩、クエン［ｈ几しグＩノコール酸塩、乳酸塩、
酒石酸塩、セノンコ側＜／塩、マレイン酸塩、フマルｉ
Ｎｌ□　塩、グｌレコンａ　ｊ４　％　ス７アリン酸塩
、マンデル順塩、・ぐモエート（ｐａ−ｍｏａｔａ）、
安息イ七波塩、コハク、ソ塩、ｐ−トルエンスルホン酸
ＪＭ及ｏ：アスパラギン１１ダ塩。

−Ｅた、本発明には式（＋）の化合物の製造に対して有
用な方法及び中間体が包含される。この中間体は式（ｎ
） ＯＣＩｆ　。

（Ｉｌｌ ある、 によって表わされる。

？Ｌが２である式（１）の化合物の第一の一慄造方法は
、）′が一史ヨ２でりる式（ｎ）の化合物を反応に不活
性なｎ斗媒中にて約１２５°Ｃの反応温度で水素化）　
ｌｊ　−ｎ−ブチルスズ及びアゾビスインブチルニトリ
ルと反応させることからなる。好よしい溶媒はキシレン
である。

？ｉが１である式＋１１の化合物を誘導する本発明の他
の方法は、式 の化合物を （（Ｚ）反応に不活性な溶媒、（好よしい浴謀６：Ｉエ
タノールである）中で、水素及び木炭に４月持をぜたパ
ラジウムの存在下において水性アセトアルデヒドと反応
させるか、或いｊｒよ、また（ｂ）反応に不活性な溶媒
（好゛ましい溶媒はメクノールでるる）中にて、約５．
９のｐ　Ｈ１直でアセトアルデヒド及びシアノ水４・ニ
化ホウ素ナトリウムと反応させることからなる。

式（Ｈの化合物の抗バクテリア的量及び製薬学的担体か
らなる製薬♀的組成物並びに式（１ンの化合物の抗バク
テリア的有効航を１１ｍ乳動物に投与することからなる
該動物におけるバクテリア感＼−染を処理する方法もま
た本発明の一１最囲内である。

式（１）の化合物及びその製桑学的に許容し得る酸付加
塩はグラム陽性微生物、例えば黄色ブドウ球ｉ５．ｉ　
（Ｓ　ｔ　ｎ−ｐ）ｂＬＩ／ｌｏｃｏｃｃｗｓ　ａｕｒ
ｅｕｓ　）及び白色ブドウ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃ
ｃｕｓ７１１１１ｏｇｅｎｅｓ　）に対して、並びにク
ラム陰性微生物、例えばパスルう・マルト７ダ （ｐａｓｔｒｂｒａｌｌａ　ｍｕｌｔｏｃｉｔｉα）及
びナイセリア・シカ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ　５ｉｃｃａ
　）に対して試験管内において有効な抗バクテリア剤で
ある。

更に、式（１）の化合物は試験管内において淋菌（Ｎｅ
ｉｓｓｅｒｉａ　ｇｏｎｏｒｒｈｅａ　）及びヘモフィ
ラス属（ｌｌａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　ｌに対して、並び
に生体内において多くのクラム陽性及びクラム陰性微生
物に対して顕著な活性を示す。咄乳動物におけるその有
用な経口的活性及び予想外の長期間の血清半減期におい
て、式（１）の化合物は９−デオキソ−９ａ−メチル−
９ａ−アザ−ホモエリスロマイシンＡｊＭｔであり、そ
して実際に生体内において秤口活性を示さず且つ実質的
により短い血清半減期を示す対応する９ａ−テスメチル
化合物９−テオキソー９ｃＬ−アザ−９α−ホモエリス
ロマイシンＡとは異なる。

式（１）の化合物の試験内における活性データをエリス
ロマイシンＡと対比して′示せば次のとおりである。

微生吻 ５ｔａ７ｙｈ、　ａｕｒｅｕｓ　（＋　１　Ａｎ　Ｏ５
Ｓｔａ４ｒｈ、、ａ、ｕｒｅｕｓ　ＯＩ　Ａ　０　５　
２Ｓｔａｐｈ　、　ａｕｒｅｕｓ　（１１−’１１１０
Ｓｔａ４＞ｈ、、ａ、ｕｔｅｕｓ　ｏｉＡ４ｏ。

５ｔｒｅｐ、　ｐ？１０ｑｅｎｅｓ　０２（？０５４Ｅ
、　ｃｏｌｉ　５１．４１２５ Ｐｓ　、　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　５２　Ａ　１０４Ｋ
ｌｅｂ　、　７ｒｎｅｕｍｏｎｉａ、ｅ　５３　Ａ　Ｏ
Ｏ９ｐａｓｔ、　ｍｕｌｔｏ、　５９ＡＯ（１１Ｎｅｉ
ｓｓ、　ｓｉｃ、　６６ＣＯＯＯＥ’ｎｔ　、　ｔｔ、
ｅｒｏ　、　６７　Ａ　（１４０ｆＪａｅｍｏｐｈｉ　
ｔｕ、９５４　Ａ　Ｏ３８ＪＩａｅｍｏｐｈｉｌｎ、ｓ
　５４　Ａ　Ｏ５１化　合　物 １　２　３ ０．２　０．３９　０．０５ ０．２　０．７８　０．０５ ＞５０　５（１＞５０ ６．２５　１２．５　６．２５ ＞５０　５０　＞５０ １２．５　２５　＞　５０ ＞５０　＞５０　＞５０ １２．５　２５　＞５０ ０．１０　０．３９　１．５６ ０．２０　０．３９　３．１２ １２．５　２５　＞５Ｏ Ｌ　５６　１，５６　３．１２ １．５６　４．５６　６．２５ ｎが１である式＋１）の化合物は反応に不活性な溶媒中
で木炭に相持させたパラジウム触媒の存在下において、
水性アセトアルデヒド及び水系を用いて、９−アオキソ
ー９ａ−アザー９ａ−ポモエリスロマイシンＡの１・″
Δ元的アルキル化によっててｊ（＋！漬される。

実施に際して、９−テオギソー９ａ−アザー９α−ホモ
エリスロマイシンＡは木炭に担持させた５％パラジウム
のほぼ”４−ａ　ｆｆｔを含む反応溶媒中で少なくとも
１０倍過％ｉ＋１　＋１’ｔ：のアセトアルデヒドと結
合する。住する混合物を室温で水−；ｉ４φ囲気下にて
初期圧約５（Ｊｐｓｉで振役する。これらの柔性Ｆで、
反応は通諧約１２〜１６時間内に冗了する。

反応が完了した際、触媒を枦鍋し、生成物が＋１）１．
ｌｉの方法によって・１２イられる。より純粋な生成物
を所望する場合、このものを晋辿の方法例えば再結晶ま
たはクロマトグラフィーによってλ青製することができ
る。

水性アセトアルデヒド、例えば水中のアセトアルデヒド
の３７％溶液を用いることが好寸しい。

上。じの方法に用いる反応に不油性な溶媒け、反応体を
十分に、ｗ解し且つ出発試仏才たは生成′吻と認められ
る程度に反応せぬ的媒であるべきでめる。

このギトＷのフッ法において、好ましい俗媒はエタノー
ルであるが、多数の他の溶媒を用いて同様の成采が得ら
れることが認められる。

’＋１が１である式（１）の化合物を埴遣するために用
いる還元的アルキル化反応のｌｊｌ；ｊ：二のクイデは
、９−チオキソ−９α−アザ−９ａ−ホモエリスミマイ
シンＡを反１芯に不活・）生なン容媒中にて約５．９の
７３　Ｈ値でアセトアルデヒド及びシアノ水素化ホウぷ
ナトリ・クムと反応させ◇ことからなる。

筒施に際して、９−チオキシ−９ａ−アザー９ａ−ホモ
エリスａマイシンＡは適当彦反応に不話件な溶媒中で且
つ酢酸で約５．９に調節したｐＥｆ直で１００倍モル過
剰昂のアセトアルテヒドと結合する。生ずる混合物に約
１０分間にわたってシアノ水素化１スウ素ナトリウムの
５倍モルセ葡加える。

必要に応じて、ＴＢ値を酢酸の添加によって調節する。

この反応４に対して上記の特性をイ」する好ましい反応
に不活性な溶媒はメタノールであるが、６くの化の溶媒
を用いて同様な成果を得ることができる。

周囲湯度でこの反応は一般に約１６〜１８時１１４」内
に完了する。反応温度を室温以上に上昇させた揚台、こ
れより短い反応時間が可能である。

生成物は当該分野に精１１ｎせる者にとってはよく知ら
れた方法によって得られる。−￥千１１１１の方法１ノ
１１えば再結晶捷たはクロマトグラフィーによって更に
精製を行うことができる。

ｎが２である式（１）の化合パ吻の製造はＹがな溶媒中
にて水素化）　ＩＪ−Ｂ−ブチルスズで処理することか
らなる。

ンＡ（ＩＩ；Ｙ＝Ｊヨ２）は適当な溶媒中にて約１２５
℃の昇温下で水素化）　ＩＪ　−ｎ−ブチルスズの５０
倍モル量と結合する。熱反応混合物にアゾビスイソブチ
ルニトリルの５倍モル量を１時用」にわたって加える。

添加終了後、この反応？！２．度を約４５分間保持する
。

上記の方法に対して好ましい反応に不活性な溶媒はギシ
レンであるが、多くの他のρｊ媒荀用いて同様の成果を
得ることができる。

反応が完了した際、生成物を普）（ｆｊの方法によって
単ｆａｕｌシ、ソリカケ“ル上、でクロマトグラフィー
に−よって硝製する。

Ｙが一マ三汐である式（「）の化合物及びこの方法に対
して有用な他の８姿な中間体の製造を後記の実施例に述
べる。

本発明の化合物の酸付加塩は、弐Ｎ）を有する化合物を
反応に不活性な溶媒中で適当な酸の少なくとも等モル量
で、或いは塩酸塩の場合には、ピリジニウム塩酸塩で処
理することによって容易に製造きれ３゜式（■）の化合
く吻に１個より大の塩基性基が存在するために、各塩基
性基を満たす十分な酸の添加がポリ酸付加塩の生成を可
能とする。この酸付加塩は、これが反応に不活性な溶媒
に不活性である場合には濾過馨・こよって、酸付加塩に
対する非溶媒の添加による沈殿によって、或いは溶媒の
蒸発によって回収される。

純ルなグラム陽性微生物及び成る凍のグラム１５５性微
生物、例えば球状または楕円状形〔球菌（６ｏｃｃｉ　
）］が式（１１の化合物に影響を受ける。その試験管内
活性は、通常の一連の２倍希釈法ニヨリ、ｉ：ｉＪ　−
心ｌＩＮ！？’ｉｔ出ｔｙ　（ｂｒａ仁？、−ｈｅｎｒ
ｔｉｎｆｒｂｓｉｏｎ　）媒質中の４・ｆ→々な微生物
に対する試ｊ検管内試１・、ｆ〜によって容易に立証さ
れる。その試験管内活性が軟冴、クリーム等の形態にお
いて局部的施用に対して、無菌の目的Ｖ’　ｌ；ｌｊえ
ば病室用器具に対して；並びにｉり１］えば水処、１”
択粘液抑１１ｉ１ｊ（ｓｌｉｍｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｌ
、塗料及び木材の保存に１．′１゛ミして工業的抗微生
ｌ物剤（ａｎ、ｔ　ｉ＋７ｒ、ｉ　ｃｒａｂ　ｉニーａ
ｌｓ　）として本化合物全４丁用なりしめる。

試験ダ１τ内用途、〃）１えば局部的施用に対しては、
薬剤師の分野において；く知られた公知の方法によって
選んだ化合物を一一ション、軟・（１・（ｓａ、ｔ−υ
ｅｓ）、ｉｊ紛ｉｔ！’　（ｏ　ｉｎｔｍｅｎｔ　ｓ　
）、クリーム、ケ゛ル等に、ｔ（ｔ１成物化することが
度り有Ａｌｌである。かかる目的のために、−チ窄に全
組成を吻を）１い（・Δにして約０．０１盾量％から約
１０重用゛％までの活性成分’６ｆｋ　ｅが好ましい。

この投与形態のものを感染部位に任意Ｍ１、一般に少な
くとも１日１回塗布する。

加えて、本発明の式（１）の化合物は、人間を含めた動
物に純目的及び／または非絢１］的に投与した際、生体
内においてクラム陽性及び成る４重のクラム陰性微生物
に対して活性である。その生体内活性は敏感な微生物に
ついてより限定され、実質的に均一の体重のマウスを試
験微生物で感染きせ、次いでこのマウスを試験化合物で
１重１主口的ヨフこは皮下的に処ｊｙくすることからな
る通常の方法によって決定される。実施に際し、はぼ１
〜１０倍のＬＤｒｏｏ　を微生物を１００％死滅させる
ために必要な最少濃度）を含む適当に希釈された培養物
の腹腔内接種を例えば１０匹のマウスに与える。対照試
験全同時に行い、その際、試験微生物の母性における可
能な変化についてのチェックとして、低希釈の接種物を
マウスに与える。試験化合物゛（接種後０．５時間目に
膜力し、そして２．２４及び４８時間後にくり返し投与
する。最終処１・−後４　Ｆｌ…］、生イトマウスを保
ち、牛存数を記録する。

生体内に用いたｌｓ１％、これらのり「規化合物を約１
ｍ！　／　ｋｇ体−ｉｆ　−４１２００ｍｇ／　ｋｇ体
霜／日の投与針で縣口約まだは非経口的に、例えは皮下
または筋肉内注射によって投与することができる。再第
１１ｆｘ、投薬量範囲は１日当り約５ｍｆ／に９体重〜
約１００即／に９体重であり、そして好せしい範囲は約
５　ｍｊ／　／ゆ体重〜約５（ｌＩｉ７／ｋｇ休市であ
る。体往口的庄財に適する賦形イｊ！ｌ　１ｌ−１：水
性、例えば水、″−ｒトリ）ｉ塩水、舌シ」＜テキスト
ロース、リンゲル溶液、或いｔｄ非水性、例えば植物分
の脂肪施油（綿実油、落下牛油、トウモロコシ、ゴマ）
、ジメチルスルホキシド、並びに調製物の治療効果を妨
害せす、そして１吏用−４る容ト１′または、回合に２
いて俺キ：フ件である１［シの非水賦形剤（グリセリン
、プロピレングリコール、ソルビトール）であることが
できる。加えて、投与前に即座に溶液ｌｒＢ　Ｗ物にす
るために適する組成物を有利に調造することができる。

かかる作成′吻には液体希釈剤；例えばプロピレングリ
コール、炭酸ジエチル、グリセリン、ソルビトール等；
　）７．、補剤、ヒアルウロン酸分解酵素（ｈｙαｔｖ
、ｒｏｎｉｄａ−活性担体と配合し、カプセル剤、錠剤
、ロゼンジ、トローチ、ドライミックス（ｄｒｙ　ｍ１
ｘｅｓ　）、懸濁液、溶ｌ仮、エリキシル及び非、江口
用溶ｓｙ、　＝！、たは懸濁液の形態にすることができ
る。一般に本化合物は全組成物の約０．５電量％〜約９
０δＪｉｔ％範囲の濃１紺レベルで種々な投与形態にお
・いて用いられる。

以下の全ての実施例において、「・ぐニリン／エタノー
ル／Ｅ、ＰＯ４スプレー」及ヒ「ツクニリン／ＨｓＰＯ
４スプレー」アよる用語ハノぐ二ＩＪン１．０ｇ、エタ
ノール１００　ｍＡ及び１ハフ’　０４１００　ｔｎ、
ｅの溶液を壓す。

「キシレン」なる用語は佛点範囲１３７〜１４４℃のキ
シレン異性体の市販混合物を示す。

ロマイシンＡ メタノール１０＋ｎｅに９−チオキソ−９ａ−アザ−９
７Ｚ−ホモエリスロマイシンＡ（米国＋４許第４、３２
８．３３’　４号１１．０．９（１，３６ミリモル）及
びアセトアルデヒド５．９５ｇ（０，１３５モル）を加
え、牛じた７′イギ７ｆｉの７）１１噴を１）β峻の１
０８６メタノール性冶ｌ改で５９５に１１１４節した。

この反応混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム４２７
η（６，８ミリモル）を１０分間わプこって一部づつ加
えた。

メタノール性酢酸によりｐＨ値６．３〜５．９に最終的
に調節した後、反応混合物を周囲７Ｉ＋！度で１８時１
山・啄拌した。塩化メチレン（２５ｍｅｌ及び水（２４
ｍｇ）’（（加え、十分にｊイを件された混合物のｐＨ
値をＩＮ塩酸によって２４に２０分間保持した。４１機
層を分ｉ’ＪＧ　Ｌ、新しい水２５ｍ１！と合７ｆ′Ｌ
Ｌ、２．４ｌ− ｐＨ値をＩＡ’堪醐で調節した。２０分間攪拌した後、
ｐＪ１１直Ｚ４．ＧＱによる２つの水相を合液１７、新
しい塩化メチレンで処理Ｌ　、混合物のｐｌＪ値を３Ｎ
水酸化す）　ＩＪウム水溶液で９．５に調節した。

有機相を分離［−１水層を新しい塩化メチレン（２ｘｓ
Ｏｉ）で油出した。有機抽出ｌ（父（３）金合ｌ侯し、
硫酸すｌ−ＩＪウム上で乾燥し、真空下で、・、を縮し
、泡状物として粗製の生成物６５０　ｍ？　ｋ　（４＋
だ。

粗製の生成物の試料５５０１ｎ９を７０〜２３０メソシ
ユのシリカゲル上で、溶離剤としてりａロホルム、メタ
ノール、４水１１ａ化アンモニウム（９：１：０．１、
υ、ｖ、υ）令・中いてクコマドグラフィーにかけた。

谷１０ｒｎＩ！、からなる７ラクシヨンを捕果し、シリ
カゲル上投 て塩化メチレン、メタノール、１１□４水酸化゛アンモ
ニを用いて１洒クロマトグラフイーによって監視した。

生成物を含むフラクション々を盾′代弘真窒ドでｖＡ　
ｒ陥朝１ム１し、純粋な生成物８２ｍ１を・Ｉ打ヒ。

・員ＥＣスペクトル：ｍ、／ａ　７６　’１５　（ｊ（
＋）、Ｇ、０４．４．５８７．４．４４６．３．１７０
．２及び１５８．２６ 笑施し１」２ ９−チオギン−９σ−エチルー９ａ−アザへ９ａ−ホモ
エリスロマイシンＡ エタノール１５０−中の９−デオキシー９ａ−７ｆ−９
ａ−ホモエリスロマイシンＡ（米国竹許抛４，３２８．
３３４１１４Ｍ１２０ミリモル）及び３７’％水性アセ
トアルテヒド３０．５　ｍｌの溶液を木炭に担持させた
１０％・ぐラジウム（５０％含ｙＪＪ１５ｙと合わせ、
水素昼囲気下にて初Ｊυ１圧５０ｐｓｉで１６時間振盪
した。触媒をｒ別し、Ｐ液を真孕丁で濃縮乾固させた。

無色の２ｘ　ｊ査を塩化メチレン２００＋ｍ及び）ｉ（
２００ｒｎｌで処成し、十分に１梵４半されたＹ昆合ｑ
勿のｐｆ直を７．５にルｒ４１ｉｒｉシた。市″機相を
分離し、水で洗浄し、硫酸ナトＩＪウム」二で乾燥した
。溶媒裟除去し、泡状物として粗製の生成物１λ７．Ｖ
７．１−傅だ。この理櫨の生成物全７０〜２３０メツシ
ユの７リカケ゛ル」二で、溶離剤として塩化メチレン、
メタノール、製水、設化フンモニウム（９：ｌ：０．５
、υ、ｖ、υ）を用いてクロマトグラフィーにかけた。

各１００鉱からなるフラクションを抽雫し、シリカゲル
・プレート及び１多動相としてクロ０ホルム、メタノー
ル１、ン像ｋｒ化アンモニウム（６：１：０．１．　マ
ノ、υ、？））をＪｆＪいて薄層クロマトグラフィーＶ
ζよって監視した。

生成物を含むフラクション金片、・η几、ｊ７．空下で
ｆ供線乾固し、無色の泡状物として純粋な生成物２７ｇ
を得７ヒ。この生成物は実施・しＩＪ　ｌで製造したも
のと全ての点で同一であった。

、１１　スペクトル：　ｎｔ／ｅ　７６２．５　（、＋
４＋　）、６０４．４．５８７．４．４４６．３．１７
０．２及び１５８２゜ 実施例　３ 乙Ａ ９−デオキソ−９ａ−アザ−９α−ホモエリスロマイシ
ンＡ　（１，０１）　’にアクリロニトリル１０．０濃
縮し、黄褐色の泡状物忙得た。粗櫃の生成物をシリカゲ
ル（４０，９；７０〜２３０メツシユ）上でりａマドグ
ラフィーにかけ、ＣＤ　、　Ｃｌ　２／　ＣＩｆ　。

ＯＨ／濃、ＮＥ、ＯＥ＝　１０　／　１　／　０．０１
溶媒混合物で溶離し、ｔｔｃ（シリカケ゛ル・プレート
；Ｃ１１２ＣＬ２／ＣＤ３０１１／濃ＮＥ４０１１＝６
／１．１０．１溶難削系；加熱したバニリン／／７３Ｐ
ｏ４スプレー指示ＪＫ　；　Ｒｆ−０，５７１ＶＣよっ
てフラクションを監視し、無色の泡状物として表題の化
合物６０５　ｍｇ　（収率ｓ　６％）　ヲ侍１ｔ。

’１１−ｎｍｒ　（Ｃ’ＤＣＩ、）δＬ３４〔６ＪＪ、
ｓ。

（ＩＺ’Ｈ３１ｚＡ”ＩＩ、３．３３（３Ｈ１ｓ１クラ
ダイオノー２　ＣＨ３Ｑ−）；　１３Ｇ’　−ｎｍｒ　
ＣＣＤＣｌ３、（Ｃｌハ）、Ｓｉ内部基糸〕７）ｐｍ１
７７．６２　（ラクトン　”、Ｃ＝Ｏ）、１１８．８５
　（−ＣヨＮ）、１０３．０１（Ｃ−１’、）、　９５
．９１　（（１，’−１”　）、４０：う３〔（Ｃ／／
、）２Ｎ−〕。

エタノール５２　Ｏｔｎｅ中の９−チオキソ−９ａ−（
β−シアンエチル）−９ａ−アザ−９α−ホモエリスロ
マイシンＡ４７ｇ＋５９．６ＪＪ１モル）の溶７１又を
ラネーニッケ１１月虫媒（５１、）゛んβ１゛水）４７
ｇと合わせ、ノｅ　ル（７’　（Ｌ　ｒｒ）装置白′に
おいて５０ｐｓｉで２．７５時間水水素加しン′こ。ｔ
ｌｃ倹罹（ソリカケ゛ル・プレート、Ｃ１ｌ　Ｃ１、／
Ｃ１）、ＯＢ／諺Ａ’／／４０１１＝（３／１１０．０
１で溶出ｊｔ；）川ｌ・ノ５しブζバニリンｉＨ，ｐｏ
４スプレー）１よ反応が不χ傘であることを示した。こ
の７ｊう合物に新しい）独媒２５．５’　ｉｉ加え、５
０　ｐ　ｓ　ｉ　（３，５２ｋ１７／ｄ）での水素添加
をνこに１．２５時間続けた。触媒を７戸別し、Ｐ液を
真空下で濃縮し、無色の泡状物を得た。この粗製の生成
物を酢酸エチルｅｏｏｍｅに溶＋゛６　した。この溶液
を水８００＋＋＋／！と共に１拌し７．７１１１１値’
ｃ　６　＃　７Ｊ（＋、Ｗ化ナトナトリウムって９．５
に調節した。４１磯相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真
空下で濃縮し、泡状物全侍だ。シリカゲル＋８００．！
ｉ’、７０〜２３０メツシユ）上でクロマトグラフィー
にかｔｒｙ、Ｃｌ１Ｃ１゜／ＣＨ，ＯＥ／感ＨＥ４０Ｅ
＝６　／１１０．０５　；Ｒ，ｒ　＝　ｏ、　１ｓ　、
て溶離し、無色の泡状物として純粋な表題の化合物１４
．７，９（３１％収’ｊｉ＝　）　”ｘ　（：）だ。

ジエチルエーテルから試料１．１９　ｆ結晶化し、無色
の結晶５４５■を得た；融点１８０〜１８３℃。

１　ノ／−ｎｍｒ　（ＣＤＣＩ、、１　δ　２．　３　
ｏ［６Ｈ。

８、（ＣＩｉｓｌｔｌ’Ｊ　］、３．３２（３１／、８
、クラダイオノースｃｌｌ、Ｏｉ　；　１３Ｃ−ｎｍｒ
　ＣＣ１）Ｃ１゜（ＣＤ、）、Ｓｊ内部塞準］　ｔ＋７
ｔｎＬ１７７．０１　（ラクトン；Ｃ＝Ｏ）、１０２．
６９　（Ｃ−１’　）、９５．２７［’−１“　）　、
４　０．　３　３　に　（Ｃ’ｌｊ　３）　２Ａ’−〕
。

ｊ酸化メチレン２Ｓｍｅ中の９−デオキ゛イー９ａ−（
γ−アミノプロピル）−９ｔｘ−ホモエリスロマ３７０
Ｔｇ（４，２ミリモル）７５分間にわたって部下した。

征加終了埃、水浴全１余去し、反応混合物Ｊを２５℃で
１時間帽５拌した。反応晶合吻を１０゛沿炭ｑカリ・ク
ム水浴赦の等容路と共に）１旧；才した。・；１磯相を
分離し、（ｉｉ’Ｊ、和塙水ト／量液で洗浄し、硫酸ナ
ト１ノウム上で乾燥した。萌媒を真空下で除去し、鋳色
の泡状物として生成物３．１ｇを得た。

’／ｉ−ｎｍｒ　（ＣＤＣ１３）　δ　２．　２　５　
（６）１１８、（Ｃ’Ｅ３）　２Ａ＋　−）、３．２８
　（３ＥＸ　８．クラダイオノースＣ１ｌ、Ｏ−）、　
６．７’７（ＩＢ、幅広い−ＣＯＩ’ＪＥ−）及び８．
１５　（ＬＨ−、４’ｇ広い−ＩＶＣＨＯ）；　１３Ｃ
−ｎｍｒ〔ｃＤ、ｃ１３、（Ｃｆ１３）、Ｓｉ内部基率
〕ｐ　ｐ　ｍ　１７７．７７　（う１ クトン”：、ｃ＝ｏ）、１　’６１．８９　（−Ｎ−Ｃ
＝０　）、１０３．０１　（（１’−１’　）、９５．
７８（（１’−１“）及び４０．３０　［（ｃＲ３）２
ｓ−）。

ピリジン３０−中の９−デオキシー９α−（ｒ−ホルム
アミドプロビル）−９ａ−アザーｇａ−ホモエリスロマ
イシンＪ４．６ｇ（５，６ミリモル）の５°Ｃ″′ｃ４
覚拌されたＣ６液に、ピリジンＬＯｍｅ中のｐ−トルエ
ンスルホニルクローｙイ）”２．７　＆　１１４ミリモ
ル）の溶液ケ１０ガＩ”ｒｌｉにわたって滴下した。

冷却浴を除去し、反応混合物ケ室瀞１で７５分１…清拌
した。反応混合物を真空下で濃縮乾１１１・１し、残渣
を塩化メチレン１５０＋＋＋５及び水１５０ｍＪに採り
入れた。十分に侍、拌された７昆合・吻のｐＥ直を１０
％炭酸カリウム水溶液で１０にＲ１ｇ節した。有機層・
ｒ分？、ｌｆ　Ｌ、水＜２ｘ】００ｒＩりで洗浄し、次
に塩水溶液（Ｉ　Ｘ　Ｉ　Ｑ　Ｏ＋ηｅ）で洗浄した。

供水炭酸カリウム上で乾・黙した後、何俵層を真空下で
比゛：ホ岨吃固し、コ・・り色のｔ色状物として所しぺ
の生成物５ｇを得た。

赤外線スペクトル（Ｃ’Ｃ１，）は１７２５１ラクトン
＞ｃ＝ｏ＋及び２１４（＋（−ψ三？）の−１に吸収帯
を示した。

９ａ−７ザー９０−ホモエリスロマイシンＡキ／レン５
０ゴ中の９−デオキソ−９ａ−（ｒ−イソニトリロプロ
ピル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ　
ｓ　ｙ、　ｆ　６．２　ｓ　９１７モル）及び水素化ト
リーｎ−ブチルスズ９１４＋０．３１２モル）の１２５
℃で十分に＋’を拌された溶液に、キシレン５０　ｍ１
４　Ｋ　Ｋ　’？蜀した。アソ゛ビスインン°チルニト
リル５．１２１ｆ　３１．２ミリモル）を１時間にわた
って簡下しｆｃ　ｏ添加終了後、反応混＠物を１２５℃
に４５分間保持し、次に放冷した。反応混合物に酢酸エ
チル［７５ｍ（’）及び水７５．＋ｎ／ｌを加え、よく
攪拌された混合物のｐｌＩ価を６Ｎ塩酸で４、５　ｉ＋
’（調節した。２０分間攪拌した後、相を分＃ｊｌし、
有機相を７）　ＩＩ値４．５で新しい水５０〃ｆと共に
攪拌１〜だ。２つの水性抽出液を合液［〜、新しい酢酸
エチル（２Ｘ３０ｍｌ）で洗浄した。水層を分離し、新
しい酢酸エチル５０ｍｅと合液し、生じた混合物のｐＢ
値を１０％炭酸カリウム水溶酸で１０に調節した。有機
相を分ｉ椿１７、水（５０ｒｎｅ）及び塩水ン署液（５
（ｌ　ｍｌ　ｌで洗浄（７、イＱｊ水炭１９カリウム上
で乾・酸した。溶媒全真空下で１１；ｉｊ去（７、コハ
クｆ！の泡状物として粗製の生成物３．９Ｉを’Ｈ＋ｆ
だ。

粗製の生成物３．１ｇの試料全２３０〜４００メツシユ
のシリカゲル２８５ｙ上で、Ｉｌ’を初に浴鴎禅１とし
てりＯロホルム、メタノール、ζ′身氷水酸化アンモニ
ウム９６：３．２：０．３、ｖ、υ、υ）１β、次にク
ロロホルム、メタノール、・、、５水酸化アンモニウム
（９２：　７．２　：　０．７２、τ、τ、ａ）簡＋ｉ
ｌいてクロマトグラフィーＶＣかけた。フラクションを
シリカケ゛ル・ブレート上でｐＪ動相として同−済液配
付物を用いて薄１ｖｉクロマトクラフィーによって監視
した。生成物を含むフラク／ヨン忙合、１目２、真空下
で＃曲：、ｉ　Ｌ　、無位の泡状物として所喧の／−Ｐ
Ｊ人′１／／Ｊ３９１７ｎ７チＣイ々）だ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ＯＣＲ。 を有する化合物及び、ｎが１１：たは２である場合のそ
   の製薬学的に許容し得る酸付加塩。 Ｉｎが１である特許請求の範囲 化合物。 ３、′ｒＬが２であるｌｌ＋？許拍求の１範囲第１珀記
   戟の化合物。 ４、式 を有する化合物。 ５　ＹがーＮＥ　Ｃ　１１　０であるｌｌｆ古午盲責東
   の；１氾１用釉Ｌ４項ｂ［：載の化合物。 記載の化合物。 ７．特許！ｊｔ’をの範囲第１頂記載の化合物の抗バク
   テリア的虜及び製薬学的相体からなる萎薬学的糸目成物
   。 ８、式 の化合物を反応に不活性力溶媒中にて水素化トリー−ｎ
   −ブチルスズ及びアゾビスイソブチルニトリルと反応さ
   せることを特徴とする式 の化合物の製造方法。 ９式 の化合物を反応に不活性な溶媒中で水素及び木炭に担持
   させたパラジウムの存在下において水性アルデヒドと反
   応させることを特徴とする式の化合物の製造方法。 １０゜式 ％式％：（ の化合・物を反応に不活性なｆｉト恰中にてアセトアル
   デヒド及びシアノ水黍化ホウ素すトリウノ・と反Ｌ１−
   ；さぜることを特ｔＬＪ、とする式 の化合物の製造方法。