JPH01193292A - N−メチル11−アザ−10−デオキソ−10−ジヒドロエリスロマイシンa製造用中間体 - Google Patents
N−メチル11−アザ−10−デオキソ−10−ジヒドロエリスロマイシンa製造用中間体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
光1生λi侠門
本発明は抗菌剤として有益な、11−アザ−10−デオ
キソ−10−ジヒドロエリスロマイシンAのN−メチル
誘導体の製造用中間体に関連している。
キソ−10−ジヒドロエリスロマイシンAのN−メチル
誘導体の製造用中間体に関連している。
エリスロマイシンAは発酵により生産されるマクロライ
ド系抗生物質で米国特許筒2.653.899に記載さ
れている。その生物学的および/または薬力学的性質を
改良しようとエリスロマイシンへの数多くの誘導体が製
造されてきた。抗生物質年報、1953−1954+
Proc、 Symposium Antibi
otics(Washington、 D、C) 50
0−513および514−521ページにはモノおよび
ジカルボン酸とのエリスロマイシンAエステルが報告さ
れている。米国特許筒3.417,077には、エリス
ロマイシンAおよび炭酸エチレンの反応生成物であるエ
リスロマイシンAの環状炭酸エステルは活性な抗菌剤で
ある事が記載されている。
ド系抗生物質で米国特許筒2.653.899に記載さ
れている。その生物学的および/または薬力学的性質を
改良しようとエリスロマイシンへの数多くの誘導体が製
造されてきた。抗生物質年報、1953−1954+
Proc、 Symposium Antibi
otics(Washington、 D、C) 50
0−513および514−521ページにはモノおよび
ジカルボン酸とのエリスロマイシンAエステルが報告さ
れている。米国特許筒3.417,077には、エリス
ロマイシンAおよび炭酸エチレンの反応生成物であるエ
リスロマイシンAの環状炭酸エステルは活性な抗菌剤で
ある事が記載されている。
1982年5月4日に公布された米国特許筒4.328
.334には、抗菌性を持つ11−アザ〜IO−デオキ
ソー10ジヒドロエリスロマイシンA1ある種のそのN
−アシルおよびN−(4−置換ベンゼンスルホニル)誘
導体、およびその製造方法が記載されている。
.334には、抗菌性を持つ11−アザ〜IO−デオキ
ソー10ジヒドロエリスロマイシンA1ある種のそのN
−アシルおよびN−(4−置換ベンゼンスルホニル)誘
導体、およびその製造方法が記載されている。
3級アミノ基を含む化合物の1級および/または2級ア
ミノ基のアルキル化は一般に複雑である。
ミノ基のアルキル化は一般に複雑である。
しかしながら、そのような化合物は3級アミノ基をアル
キル化に先だちN−オキシドに変換する事により保護す
るのが常法である(Green、 ’Protecti
veGroups in Organic 5ynth
esis″+ John Wiley &5ons、
Inc、、 N、Y、+ 198L Glg、 28
1L光皿災塁! 11−アザ−10−デオキソ−10−ジヒドロエリスロ
マイシンAのN−メチル誘導体およびその7−54#−
および/またはz54#−アセチル、プロピオニルおよ
び3−カルボエトキシプロピオニル誘導体はダラム陽性
およびダラム陰性細菌に対し動的な抗菌剤である事が見
い出されている。その化合物は次式I (式中、R2は水素、炭素原子数2から3のアルカノイ
ルまたは3−カルボエトキシプロピオニルであり;およ
びR5は水素、炭素原子数2から3のアルカノイルまた
は3−カルボエトキシプロピオニルである) の構造式を持つ。
キル化に先だちN−オキシドに変換する事により保護す
るのが常法である(Green、 ’Protecti
veGroups in Organic 5ynth
esis″+ John Wiley &5ons、
Inc、、 N、Y、+ 198L Glg、 28
1L光皿災塁! 11−アザ−10−デオキソ−10−ジヒドロエリスロ
マイシンAのN−メチル誘導体およびその7−54#−
および/またはz54#−アセチル、プロピオニルおよ
び3−カルボエトキシプロピオニル誘導体はダラム陽性
およびダラム陰性細菌に対し動的な抗菌剤である事が見
い出されている。その化合物は次式I (式中、R2は水素、炭素原子数2から3のアルカノイ
ルまたは3−カルボエトキシプロピオニルであり;およ
びR5は水素、炭素原子数2から3のアルカノイルまた
は3−カルボエトキシプロピオニルである) の構造式を持つ。
本発明は式Iの化合物を製造するための構造式■の中間
体に関する: 小 前述の構造式Iの化合物はN−メチル−11−アザ−4
−0−(L−クラジノシル)−6−0−CD−デソサミ
ニル)−15−エチル−7、13,14−トリヒドロキ
シ−3,5,7,9,12,14−へキサメチルオキサ
シクロペンタデカン−2−オンと命名される。しかしな
がら、簡便のためここでは11−アザ−1O−デオキソ
−1O−ジヒドロエリスロマイシンAのN−メチル誘導
体(米国特許第4,328.334で使用した命名法)
として表す。
体に関する: 小 前述の構造式Iの化合物はN−メチル−11−アザ−4
−0−(L−クラジノシル)−6−0−CD−デソサミ
ニル)−15−エチル−7、13,14−トリヒドロキ
シ−3,5,7,9,12,14−へキサメチルオキサ
シクロペンタデカン−2−オンと命名される。しかしな
がら、簡便のためここでは11−アザ−1O−デオキソ
−1O−ジヒドロエリスロマイシンAのN−メチル誘導
体(米国特許第4,328.334で使用した命名法)
として表す。
構造式「の化合物は同様にN−ヒドロキシ−11−アザ
−10−デオキソ−1O−ジヒドロエリスロマイシンA
N’−オキシド(“N′−オキシド”という術語はデソ
サミニル部分のジメチルアミノ基上でのオキシド形成を
表わす)と命名される0式■の化合物の次の段階の中間
体として構造式■の化金物がある。
−10−デオキソ−1O−ジヒドロエリスロマイシンA
N’−オキシド(“N′−オキシド”という術語はデソ
サミニル部分のジメチルアミノ基上でのオキシド形成を
表わす)と命名される0式■の化合物の次の段階の中間
体として構造式■の化金物がある。
今
このアルキル化された構造はN−メチル−11−アザー
IO−デオキソー10−ジヒドロエリスロマイシンビス
N−オキシドと命名され相当する式■の化合物から得ら
れる。ここで、上記構造式■はジアステレオマーを含む
事を意味する。
IO−デオキソー10−ジヒドロエリスロマイシンビス
N−オキシドと命名され相当する式■の化合物から得ら
れる。ここで、上記構造式■はジアステレオマーを含む
事を意味する。
上記において別の命名法を使用したので下記の構造式■
の親化合物は9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエ
リスロマイシンAと命名できる。この方式を用いるとe
およびeが各々水素である構造式Iの化合物は9−デオ
キソ−98−メチル−9a −アザ−9a−ホモエリス
ロマイシンAと命名される。
の親化合物は9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエ
リスロマイシンAと命名できる。この方式を用いるとe
およびeが各々水素である構造式Iの化合物は9−デオ
キソ−98−メチル−9a −アザ−9a−ホモエリス
ロマイシンAと命名される。
構造式Iの化合物およびその医薬として適当な酸付加塩
はグラム陽性微生物(例えば黄色ブドウ球菌−C1酊虫
對jμ匹以リー 鮭旦…)および化膿連鎖球M旦鉦肚蝕
印区um 」u■匣蛙)、およびダラム陰性微生物〔
例えば、バストウーレラ ムルトツタ豆」山国性1a
5ulutocita)およびナイセリアシ7カ」見
りμ匡ロー 鉦匹紋〕に対して効果的な抗菌剤である。
はグラム陽性微生物(例えば黄色ブドウ球菌−C1酊虫
對jμ匹以リー 鮭旦…)および化膿連鎖球M旦鉦肚蝕
印区um 」u■匣蛙)、およびダラム陰性微生物〔
例えば、バストウーレラ ムルトツタ豆」山国性1a
5ulutocita)およびナイセリアシ7カ」見
りμ匡ロー 鉦匹紋〕に対して効果的な抗菌剤である。
更に、不l 旦上旦でヘモフィルス■姪蚊吐■■)に対
し有意な活性を示す、il 旦上旦でのへモフィルスΩ
l a リ〃i」u)に対する活性はエリスロマイシン
Aおよび11−アザ−10−デオキソ−10−ジヒドロ
エリスロマイシンAよりN−メチル誘導体(構造式1.
Rg−Ri=lI)が優れている。
し有意な活性を示す、il 旦上旦でのへモフィルスΩ
l a リ〃i」u)に対する活性はエリスロマイシン
Aおよび11−アザ−10−デオキソ−10−ジヒドロ
エリスロマイシンAよりN−メチル誘導体(構造式1.
Rg−Ri=lI)が優れている。
意外で期待されなかった事であるが、N−メチル誘導体
く構造式i)はダラム陽性およびダラム陰性微生物に対
し経口での活性を示した。 11−アザ−1O−デオキ
ソ−10−ジヒドロエリスロマイシンAは実用的な不ヱ
旦主での経口活性を示さないのに対し、構造式! (
Ri−Rs−11)のN−メチル誘導体は有意な4>e
fE経口活性を示した。
く構造式i)はダラム陽性およびダラム陰性微生物に対
し経口での活性を示した。 11−アザ−1O−デオキ
ソ−10−ジヒドロエリスロマイシンAは実用的な不ヱ
旦主での経口活性を示さないのに対し、構造式! (
Ri−Rs−11)のN−メチル誘導体は有意な4>e
fE経口活性を示した。
光凱至寵豊星り述
11−アザ−10−デオキソ−10−ジヒドロエリスロ
マイシンAのN−メチル誘導体(構造式I)は11−ア
ザ−10−デオキソ−1O−ジヒドロエリスロマイシン
A(構造式■)より以下の反応経路により製造される: 11−アザ−10−デオキソ−10−ジヒドロエリスロ
マイシンAの酸化は反応不活性溶媒中(即ち、反応条件
下、反応物および生成物上反応せず、好ましくない物質
を生成しない溶媒)、過酸化水素または過酢酸、過安息
香酸、m−クロロ過安息香酸、過マレイン酸および過フ
タル酸の如き過酸を酸化剤として使用して実施する。
マイシンAのN−メチル誘導体(構造式I)は11−ア
ザ−10−デオキソ−1O−ジヒドロエリスロマイシン
A(構造式■)より以下の反応経路により製造される: 11−アザ−10−デオキソ−10−ジヒドロエリスロ
マイシンAの酸化は反応不活性溶媒中(即ち、反応条件
下、反応物および生成物上反応せず、好ましくない物質
を生成しない溶媒)、過酸化水素または過酢酸、過安息
香酸、m−クロロ過安息香酸、過マレイン酸および過フ
タル酸の如き過酸を酸化剤として使用して実施する。
溶媒の選択は一部分は用いる酸化剤に依存する。
過酸化水素または過酢酸の如き水溶性酸化剤の使用の際
は水と混和する溶媒を用うべきである6例えば過安息香
酸またはm−クロロ過安息香酸の様な水に難溶性の酸化
剤を使用する時は、反応混合物を単一相に保つ為に、水
性反応混合物は一般的に避ける。
は水と混和する溶媒を用うべきである6例えば過安息香
酸またはm−クロロ過安息香酸の様な水に難溶性の酸化
剤を使用する時は、反応混合物を単一相に保つ為に、水
性反応混合物は一般的に避ける。
後者の酸化剤の使用に適した溶媒はメチレンクロリド、
クロロホルム例えばジオキサン、テトラヒドロフランな
どのエーテル類である。
クロロホルム例えばジオキサン、テトラヒドロフランな
どのエーテル類である。
酸化は室温で実施する;約18’−25°C5反応時間
は24時間まで、11−アザ−10−デオキソ−10−
ジヒドロエリスロマイシンA(制限的反応物)の最高の
変換を確実にする為過剰の酸化剤を使用する。−船釣に
上記制限的反応物1モル当り、約1.0モルから約35
モルの酸化剤を使用する。実際には節約のために上記制
限的反応のモル当り約5から15モルの酸化剤を使用す
る。その有用性のため、過酸化水素が酸化剤として良好
である。構造式Hのアミンオキシドは過剰の酸化剤の除
去または分解後、抽出により単離される。
は24時間まで、11−アザ−10−デオキソ−10−
ジヒドロエリスロマイシンA(制限的反応物)の最高の
変換を確実にする為過剰の酸化剤を使用する。−船釣に
上記制限的反応物1モル当り、約1.0モルから約35
モルの酸化剤を使用する。実際には節約のために上記制
限的反応のモル当り約5から15モルの酸化剤を使用す
る。その有用性のため、過酸化水素が酸化剤として良好
である。構造式Hのアミンオキシドは過剰の酸化剤の除
去または分解後、抽出により単離される。
そのように生成する構造式■のアミンオキシドは続いて
反応不活性溶媒中酸受容体の存在下、ヨウ化または臭化
メチルの様な適当なアルキル化剤と反応させアルキル化
する。この段階で有益な代表的な反応不活性溶媒はメチ
レンクロリド、クロロホルム、テトラヒドロフランおよ
びトルエンである。適した酸受容体はアル゛カリ金属水
酸化物および炭酸塩の様な無機塩基および例えば2.6
−ルチジンの様な立体障害を受けたアミン塩基であり、
上記物質は少くとも用いたアルキル化剤と化学量論的に
同じ量使用する。
反応不活性溶媒中酸受容体の存在下、ヨウ化または臭化
メチルの様な適当なアルキル化剤と反応させアルキル化
する。この段階で有益な代表的な反応不活性溶媒はメチ
レンクロリド、クロロホルム、テトラヒドロフランおよ
びトルエンである。適した酸受容体はアル゛カリ金属水
酸化物および炭酸塩の様な無機塩基および例えば2.6
−ルチジンの様な立体障害を受けたアミン塩基であり、
上記物質は少くとも用いたアルキル化剤と化学量論的に
同じ量使用する。
アルキル化剤は一般的にアミンオキシド反応物と等モル
から100χ過剰の範囲で用いる。
から100χ過剰の範囲で用いる。
ヨウ化メチルをアルキル化剤として使用した時、アルキ
ル化反応は都合のよい事に室温で実施される。臭化メチ
ルによるアルキル化は室温では緩慢であり、数日の長い
反応時間を必要とする。臭化メチルを使用する時は高い
温度(例えば約120℃まで)が反応促進のため良好で
ある。
ル化反応は都合のよい事に室温で実施される。臭化メチ
ルによるアルキル化は室温では緩慢であり、数日の長い
反応時間を必要とする。臭化メチルを使用する時は高い
温度(例えば約120℃まで)が反応促進のため良好で
ある。
反応不活性溶媒中、上で列挙した無機塩の存在下ジメチ
ル硫酸を用いる別のアルキル化の方法もある。ジメチル
硫酸を用いる反応条件は上記ハロゲン化メチルのために
記載した条件と類似している。
ル硫酸を用いる別のアルキル化の方法もある。ジメチル
硫酸を用いる反応条件は上記ハロゲン化メチルのために
記載した条件と類似している。
構造式■の化合物のアルキル化により生成する中間生成
物は、もし望むなら、反応混合物を蒸発させ、続いてそ
れから無機塩を除去する為に水で洗浄するなどの通常の
過程により単離される。上記中間体の還元生成物(構造
式1)もまた抽出などの常法により単離される。
物は、もし望むなら、反応混合物を蒸発させ、続いてそ
れから無機塩を除去する為に水で洗浄するなどの通常の
過程により単離される。上記中間体の還元生成物(構造
式1)もまた抽出などの常法により単離される。
■の酸化により生じる粗生成物のアルキル化により2つ
の生成物が得られる事が見い出された一N−メチルー1
1−アザー10−デオキソ−10−ジヒドロエリスロマ
イシンAビス−N−オキシド(Ill)同定された弐■
の化合物;およびデソサミニル窒素がオキシド化された
モノオキシド([[[−A)。
の生成物が得られる事が見い出された一N−メチルー1
1−アザー10−デオキソ−10−ジヒドロエリスロマ
イシンAビス−N−オキシド(Ill)同定された弐■
の化合物;およびデソサミニル窒素がオキシド化された
モノオキシド([[[−A)。
上記化合物はここではN−メチル−11−アザ−10−
デオキソ−10−ジヒドロエリスロマイシンAデソサミ
ニル−N−オキシドで表わす。
デオキソ−10−ジヒドロエリスロマイシンAデソサミ
ニル−N−オキシドで表わす。
上に記載した中間体は上記反応経路の次の段階で使用す
る前に精製する必要はない、それらはそれぞれの反応混
合物から分離された粗生成物の形で使用できる0便利性
および経済性の観点から中間体は一般には本発明の工程
で使用する前に精製はしない。
る前に精製する必要はない、それらはそれぞれの反応混
合物から分離された粗生成物の形で使用できる0便利性
および経済性の観点から中間体は一般には本発明の工程
で使用する前に精製はしない。
反応経路の第3のそして最後の段階は還元工程であり、
アルキル化反応の粗生成物または個々に精製したアルキ
ル化モノ−およびビス−オキシド(I[[−Aおよび■
)を触媒的または化学的に実施する。接触還元は室温で
(例えば1B−25℃)、反応不活性溶媒巾約1から約
70の水素圧下実施する。
アルキル化反応の粗生成物または個々に精製したアルキ
ル化モノ−およびビス−オキシド(I[[−Aおよび■
)を触媒的または化学的に実施する。接触還元は室温で
(例えば1B−25℃)、反応不活性溶媒巾約1から約
70の水素圧下実施する。
もし望むなら、より高い温度、高圧を使用できるが、何
ら利点はない。
ら利点はない。
適した触媒は貴金属触媒であり、良好なのは酸化物の様
なある種の塩が保持されているものである0代表的な触
媒はpd/c、 ph/c、 ptox およびラネ
ーニッケルである。触媒の基質に対する比は重大な事で
はない、しかし−船釣には1:1から1:2の範囲であ
る。
なある種の塩が保持されているものである0代表的な触
媒はpd/c、 ph/c、 ptox およびラネ
ーニッケルである。触媒の基質に対する比は重大な事で
はない、しかし−船釣には1:1から1:2の範囲であ
る。
還元工程の典型的な溶媒はC1−4アルコール(特にエ
タノール)、酢酸エチルおよびエーテル類(例えばテト
ラヒドロフラン、ジオキサン)である。
タノール)、酢酸エチルおよびエーテル類(例えばテト
ラヒドロフラン、ジオキサン)である。
上に記載した不均一系の接触還元に加え、例えばウィル
キンソン触媒として知られているトリス(トリフェニル
ホスフィン)クロロロジウム(1)の様な均一系触媒も
使用する事ができる。上記の反応に適した溶媒は不均一
系触媒工程に関連して上に列挙した溶媒であり、それに
均一な触媒は溶解する。均一な触媒の濃度は重大な事で
はないが、経済性の理由から一般には基質に基づいて約
0.01から10モル重量パーセントの水準に保つ。
キンソン触媒として知られているトリス(トリフェニル
ホスフィン)クロロロジウム(1)の様な均一系触媒も
使用する事ができる。上記の反応に適した溶媒は不均一
系触媒工程に関連して上に列挙した溶媒であり、それに
均一な触媒は溶解する。均一な触媒の濃度は重大な事で
はないが、経済性の理由から一般には基質に基づいて約
0.01から10モル重量パーセントの水準に保つ。
水素圧も重大な事ではない、しかし都合よいように一般
には約1から約70気圧の範囲である。
には約1から約70気圧の範囲である。
上記不均一および均一触媒の議論において、使用される
触媒の量は一般的にはこの術語の通常の使用における“
触媒的“とは考えられない、しかし、その存在なしでは
少ししかまたは全く反応が起きないので触媒的と考えら
れる。
触媒の量は一般的にはこの術語の通常の使用における“
触媒的“とは考えられない、しかし、その存在なしでは
少ししかまたは全く反応が起きないので触媒的と考えら
れる。
接触還元(不均一系または均−系)の温度は重大な事で
はない、しかし約20℃から約100℃まで変化できる
。良好な温度範囲は20℃から80”Cである。
はない、しかし約20℃から約100℃まで変化できる
。良好な温度範囲は20℃から80”Cである。
アルキル化アミンオキシド(III−Aおよび■)の化
学還元は水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素
ナトリウム、ピリジン−8O1/ヨウ化カリウムまたは
亜鉛/氷酢酸のような金属水素化物により達成される。
学還元は水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素
ナトリウム、ピリジン−8O1/ヨウ化カリウムまたは
亜鉛/氷酢酸のような金属水素化物により達成される。
R2および/またはR1がアルカノイルである式Iの化
合物はJonesら(JoMed、 Chew、 15
631(1972) )およびBanaszekら(
Rocy、 Cheap、 43+763 (1969
))により記載された標準的なアシル化法により都合よ
く製造される。7−および4“−水酸基はピリジン中適
当な酸無水物〔例えば(RiCO) !O)によりアシ
ル化される。2′、4#−エステルのメタノールによる
加溶媒分解により41−エステルを生じる。
合物はJonesら(JoMed、 Chew、 15
631(1972) )およびBanaszekら(
Rocy、 Cheap、 43+763 (1969
))により記載された標準的なアシル化法により都合よ
く製造される。7−および4“−水酸基はピリジン中適
当な酸無水物〔例えば(RiCO) !O)によりアシ
ル化される。2′、4#−エステルのメタノールによる
加溶媒分解により41−エステルを生じる。
混合エステル(例えば2−アセチル−4#−プロピオニ
ル−)の形成は4#−エステル(R3=プロピオニル)
を反応不活性溶媒中、炭酸カリウムの存在下、Jone
sら(上記文献)により記述された混合エステルの製法
に従い、無水酢酸でアシル化する事により容易に達成さ
れる。
ル−)の形成は4#−エステル(R3=プロピオニル)
を反応不活性溶媒中、炭酸カリウムの存在下、Jone
sら(上記文献)により記述された混合エステルの製法
に従い、無水酢酸でアシル化する事により容易に達成さ
れる。
球形または楕円形の形(球菌)の種々のグラム陽性微生
物およびある種のダラム陰性微生物は式Iの化合物に感
応性がある。その不7Y上旦活性は通常の2倍系列希釈
技術を用い脳−心臓浸出培地中での種々の微生物に対す
る±7M上旦試験により容易に示される。その工l 旦
試験活性により、軟膏、クリームおよびその類似物の形
での局所塗布、殺菌用(例えば病室用具);および工業
的抗細菌剤(例えば、水処理、スライム形成抑制、塗料
および木の保存などに有益である。
物およびある種のダラム陰性微生物は式Iの化合物に感
応性がある。その不7Y上旦活性は通常の2倍系列希釈
技術を用い脳−心臓浸出培地中での種々の微生物に対す
る±7M上旦試験により容易に示される。その工l 旦
試験活性により、軟膏、クリームおよびその類似物の形
での局所塗布、殺菌用(例えば病室用具);および工業
的抗細菌剤(例えば、水処理、スライム形成抑制、塗料
および木の保存などに有益である。
不72上旦での使用の為(例えば局所塗布)には、野菜
または鉱物油または軟化クリームなどのような医薬とし
て適当な担体と化合物の選択的生成物がしばしば都合が
よい、同様に、それを水、アルコール、グリコールまた
はそれらの混合物または他の医薬として適当な不活性な
媒体のような液状担体または溶媒に溶解または分散する
;媒体は活性成分に有害な効果を与えないもの、そのよ
うな目的には、−船釣に活性成分の用いる濃度は全組成
物の重量に基づいて、約0.01パーセントから10パ
ーセントが受は入れられている。
または鉱物油または軟化クリームなどのような医薬とし
て適当な担体と化合物の選択的生成物がしばしば都合が
よい、同様に、それを水、アルコール、グリコールまた
はそれらの混合物または他の医薬として適当な不活性な
媒体のような液状担体または溶媒に溶解または分散する
;媒体は活性成分に有害な効果を与えないもの、そのよ
うな目的には、−船釣に活性成分の用いる濃度は全組成
物の重量に基づいて、約0.01パーセントから10パ
ーセントが受は入れられている。
更に、式■の多くの化合物は47?*で経口的および/
または非経口的経路で動物(人間を含む)に投与し、ダ
ラム陽性およびある種のダラム陰性微生物に活性であっ
た。それらの47Mf活性は微生物の感応性を考えれば
より限定されるので、実質的に同一の重量のマウスを検
定微生物で感染させ、続いてそれに検定化合物を経口的
または皮下的に投与して治療する通常の方法により決定
する。実際、マウス(例えば10)にLD+。。
または非経口的経路で動物(人間を含む)に投与し、ダ
ラム陽性およびある種のダラム陰性微生物に活性であっ
た。それらの47Mf活性は微生物の感応性を考えれば
より限定されるので、実質的に同一の重量のマウスを検
定微生物で感染させ、続いてそれに検定化合物を経口的
または皮下的に投与して治療する通常の方法により決定
する。実際、マウス(例えば10)にLD+。。
(100%死を起こすのに必要な最低の微生物の濃度)
を約1から10倍に希釈した適当な培養液を腹腔的接種
する。対照試験を同時に行い、検定微生物の毒性の可能
な変化をチエツクのため、マウスに低い希釈の接種材料
を与える。検定化合物を接種して0.5時間後に投与し
、4.24および48時間後に繰り返す、最後の処置後
4日間生存マウスを維持し、生存数を記録する。
を約1から10倍に希釈した適当な培養液を腹腔的接種
する。対照試験を同時に行い、検定微生物の毒性の可能
な変化をチエツクのため、マウスに低い希釈の接種材料
を与える。検定化合物を接種して0.5時間後に投与し
、4.24および48時間後に繰り返す、最後の処置後
4日間生存マウスを維持し、生存数を記録する。
47 e±で使用した時、これらの新しい化合物は経
口的または非経口的(皮下または筋肉的注射)に、1日
当り、約1■/kgから約200■/ kg体重の投与
量で投与する。好ましい投与量の範囲は1日当り約5■
/kgから約100■/kg体重であり、良好であるの
は1日当り約5■/kgから約50■/kg体重の範囲
である。非経口的注射に適した媒介剤は水、生理食塩液
、等張デキストロース、リンガル液のような水溶液また
は、野菜起源の脂肪油(綿実油、ビーナツツ油、トウモ
ロコシ油、ごま油)、ジメチルスルホキシドおよび治療
効率を妨害セす、使用量また比率では毒性のない他の非
水媒介剤(グリセロール、プロピレン グリコール、ソ
ルビトール)のような非水溶液の両方である。更に、投
与前に即座に溶液を調整するための適した組成物を都合
よ(作れる。そのような組成物は液体希釈液(例えば、
プロピレングリコール、炭酸ジエチル、グリセロール、
ソルビトールその他)、緩衝剤、ヒアルロニダーゼ、局
所麻酔薬および無機塩を含み、目的の薬理学的性質を与
えである。これらの化合物は、固体希釈側、水性媒介剤
、カプセルの形での無毒性有機溶剤、錠剤、甘味入り錠
剤、トローチ、乾燥混合物、懸濁液、溶液、チンキおよ
び非経口的溶液または懸濁液などの種々の医薬として適
当な不活性担体と組み合わしてもよい、一般に、総組酸
物の約0.5パーセントから約90パーセントの濃度範
囲の種々の投与形で化合物を用いる。
口的または非経口的(皮下または筋肉的注射)に、1日
当り、約1■/kgから約200■/ kg体重の投与
量で投与する。好ましい投与量の範囲は1日当り約5■
/kgから約100■/kg体重であり、良好であるの
は1日当り約5■/kgから約50■/kg体重の範囲
である。非経口的注射に適した媒介剤は水、生理食塩液
、等張デキストロース、リンガル液のような水溶液また
は、野菜起源の脂肪油(綿実油、ビーナツツ油、トウモ
ロコシ油、ごま油)、ジメチルスルホキシドおよび治療
効率を妨害セす、使用量また比率では毒性のない他の非
水媒介剤(グリセロール、プロピレン グリコール、ソ
ルビトール)のような非水溶液の両方である。更に、投
与前に即座に溶液を調整するための適した組成物を都合
よ(作れる。そのような組成物は液体希釈液(例えば、
プロピレングリコール、炭酸ジエチル、グリセロール、
ソルビトールその他)、緩衝剤、ヒアルロニダーゼ、局
所麻酔薬および無機塩を含み、目的の薬理学的性質を与
えである。これらの化合物は、固体希釈側、水性媒介剤
、カプセルの形での無毒性有機溶剤、錠剤、甘味入り錠
剤、トローチ、乾燥混合物、懸濁液、溶液、チンキおよ
び非経口的溶液または懸濁液などの種々の医薬として適
当な不活性担体と組み合わしてもよい、一般に、総組酸
物の約0.5パーセントから約90パーセントの濃度範
囲の種々の投与形で化合物を用いる。
ここに示す実施例では、最高の量の生成した生成物の回
収または生成物の収率の最適化の努力はなされていない
、実施例は単に、方法およびそれにより得られる生成物
の例示のためである。
収または生成物の収率の最適化の努力はなされていない
、実施例は単に、方法およびそれにより得られる生成物
の例示のためである。
1旌1+
N−ヒ゛ロキシー −アザ−−−°オキ゛−111−ア
ザー1O−デオキソ−10−ジヒドロエリスロマイシン
A (10,0g)を40afのメタノールに溶解した
溶液に、総計で501dの30χ過酸化水素水溶液。
ザー1O−デオキソ−10−ジヒドロエリスロマイシン
A (10,0g)を40afのメタノールに溶解した
溶液に、総計で501dの30χ過酸化水素水溶液。
を撹拌しなから5−10分間以上かけて滴下する。
室温で終夜攪拌後、反応混合物を氷(200g)、酢酸
エチル(200id)および水(100+d)の攪拌し
ているスラリー上に注ぐ、過剰の過酸化水素は飽和亜硫
酸ナトリウム水溶液をでんぷん−ヨウ素試験が陰性を示
すまで注意深く滴下する0層を分離し、水層は2度20
0 Idづつの酢酸エチルで洗浄する。3つの有機抽出
液を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ
ると粗N−ヒドロキシー11−アザ−10−デオキソ−
1O−ジヒドロエリスロマイシンAN’−オキシドを無
色あわ状物として得る(8.6g)。
エチル(200id)および水(100+d)の攪拌し
ているスラリー上に注ぐ、過剰の過酸化水素は飽和亜硫
酸ナトリウム水溶液をでんぷん−ヨウ素試験が陰性を示
すまで注意深く滴下する0層を分離し、水層は2度20
0 Idづつの酢酸エチルで洗浄する。3つの有機抽出
液を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ
ると粗N−ヒドロキシー11−アザ−10−デオキソ−
1O−ジヒドロエリスロマイシンAN’−オキシドを無
色あわ状物として得る(8.6g)。
粗生成物は以下に記載する製造工程での使用には十分で
あるが、精製はメチレンク口リド二メタノール:濃水酸
化アンモニウム系(12:hO,1>’c溶出液とする
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより容易に達成
される。カラムの進行状況はシリカゲルプレート上メチ
レンクロリド:メタノール:濃水酸化アンモニウム(9
:l: 0.1)の系を用いる薄層クロマトグラフィに
より追う、プレートはバニリンスプレィ〔エタノール(
50m):85χ113PO4(50m>:バニリン
(1,0g) )指示薬で熱をかけ発色させる* ’H
nmr (CDC/!s) デルタ3.21(68,
S、 (CH3) tN→0 ) 、3.39(3o、
s、 フラジノースCI+30−)、 MS:主ピ
ークが−/e 576(デソサミンフラグメンテーショ
ンからのイオン) 、418(アグリコンイオン01両
方の11) 、両方のピークはアグリコン中の−N−O
H部分に特徴的である。
あるが、精製はメチレンク口リド二メタノール:濃水酸
化アンモニウム系(12:hO,1>’c溶出液とする
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより容易に達成
される。カラムの進行状況はシリカゲルプレート上メチ
レンクロリド:メタノール:濃水酸化アンモニウム(9
:l: 0.1)の系を用いる薄層クロマトグラフィに
より追う、プレートはバニリンスプレィ〔エタノール(
50m):85χ113PO4(50m>:バニリン
(1,0g) )指示薬で熱をかけ発色させる* ’H
nmr (CDC/!s) デルタ3.21(68,
S、 (CH3) tN→0 ) 、3.39(3o、
s、 フラジノースCI+30−)、 MS:主ピ
ークが−/e 576(デソサミンフラグメンテーショ
ンからのイオン) 、418(アグリコンイオン01両
方の11) 、両方のピークはアグリコン中の−N−O
H部分に特徴的である。
■
同様にして、しかし過酸化水素を等量の過酢酸に置換し
ても同じ化合物が生成する。
ても同じ化合物が生成する。
(式1)
N−ヒドロキシ−11−アザ−10−デオキソ−10−
ジヒドロエリスロマイシンAN’−オキシド(4,83
g) 、メチレンクロリド(100d)および固体無水
炭酸カリウム(69,7g)の混合物を攪拌し、窒素下
15.7m (35,8g)のヨードメタンを2分以上
かけて滴下する。混合物は窒素下、室温で3.5時間撹
拌し、生成する固体をが過により回収する。濾過したケ
ーキ状物をメチレンクロリド(25(1+d)で洗浄し
、炉液および洗液を合わせ、水(300id)を加え、
激しく混合物を撹拌しながら9Hを11に調整する。有
機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する
と粗生成物を無色あわ状物として得る(4.36g)
。
ジヒドロエリスロマイシンAN’−オキシド(4,83
g) 、メチレンクロリド(100d)および固体無水
炭酸カリウム(69,7g)の混合物を攪拌し、窒素下
15.7m (35,8g)のヨードメタンを2分以上
かけて滴下する。混合物は窒素下、室温で3.5時間撹
拌し、生成する固体をが過により回収する。濾過したケ
ーキ状物をメチレンクロリド(25(1+d)で洗浄し
、炉液および洗液を合わせ、水(300id)を加え、
激しく混合物を撹拌しながら9Hを11に調整する。有
機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する
と粗生成物を無色あわ状物として得る(4.36g)
。
粗生成物は以下に記載する構造工程での使用には十分で
あるが、精製は°フラッシュ”シリカゲルクロマトグラ
フィーとして知られている普通の技術により容易に達成
され、(W、 C1ark 5tillら。
あるが、精製は°フラッシュ”シリカゲルクロマトグラ
フィーとして知られている普通の技術により容易に達成
され、(W、 C1ark 5tillら。
J、 Og、、 Chess、 Q、 2923(19
7B)) 、230−4001ツシエのシリカゲル(シ
リカゲル/粗動質は重量で約”/、 )を利用し、アセ
トン/メタノール−4八(容量)で“フラッシュ技術”
に溶出する。薄層クロマトグラフィー(TLC展開系:
メチレンクロリド:メタノール:濃水酸化アンモニウム
−6:1:0.1;バニリン二85%HsPOa:エタ
ノールスプレイ指示薬を用いシリカゲルプレートを加熱
)により純粋なビス−N−オキシドである事が示された
10jdづつの分画を合わせる。1グラムの粗生成物か
ら、128■の純粋なビス−オキシドを得る。
7B)) 、230−4001ツシエのシリカゲル(シ
リカゲル/粗動質は重量で約”/、 )を利用し、アセ
トン/メタノール−4八(容量)で“フラッシュ技術”
に溶出する。薄層クロマトグラフィー(TLC展開系:
メチレンクロリド:メタノール:濃水酸化アンモニウム
−6:1:0.1;バニリン二85%HsPOa:エタ
ノールスプレイ指示薬を用いシリカゲルプレートを加熱
)により純粋なビス−N−オキシドである事が示された
10jdづつの分画を合わせる。1グラムの粗生成物か
ら、128■の純粋なビス−オキシドを得る。
’Hnmr (CDCj!s)デルタ3.20 (9H
,中広S、 アグリ(3H,S、フラジノースCHsO
−); MS : m/e 461および431.41
5(これら2つのピークはアグリコンN−オキシドに特
徴的である) 、159(フラジノース−誘導フラグメ
ント”) 、115(デフサミンN−オキシド誘導フラ
グメント)。
,中広S、 アグリ(3H,S、フラジノースCHsO
−); MS : m/e 461および431.41
5(これら2つのピークはアグリコンN−オキシドに特
徴的である) 、159(フラジノース−誘導フラグメ
ント”) 、115(デフサミンN−オキシド誘導フラ
グメント)。
上に記載したクロマトグラフの方法により第2のより極
性の小さい生成物も粗生成物より得る:N−メチルー1
1−アザー10−デオキソ−10−ジヒドロエリスロマ
イシンAデソサミニル−N−オキシド(246■)。
性の小さい生成物も粗生成物より得る:N−メチルー1
1−アザー10−デオキソ−10−ジヒドロエリスロマ
イシンAデソサミニル−N−オキシド(246■)。
’Hrvr (CDCj!s)デルタ 2.30(3H
,S、アグリコ3.37(311,S、 フラジノー
スCH30−); MS:主ピークは+s/e 461
.156.115 。
,S、アグリコ3.37(311,S、 フラジノー
スCH30−); MS:主ピークは+s/e 461
.156.115 。
参考例1の粗生成物を【N−メチル−11−アザ−10
−デオキソ−10−ジヒドロエリスロマイシンAデソサ
ミニルN−オキシドおよびN−メチル−11−アザ−1
0−デオキソ−10−ジヒドロエリスロマイシンAビス
N−オキシドから成る(4.36g) 3150 mの
無水エタノールに溶解し、パールの装置中(3,52k
g/m” ; 8.Og 10%パラジウム炭素触媒;
室温) 1.25時間水素添加する。触媒をF去し、炉
液を蒸発乾固して無色あわ状物を得る(4.3g)、粗
生成物はメチレンクロリド(100d)に溶解し、水(
100ad)と攪拌し、その間混合物のpi(は8.8
に調整する。有機および水層を分離する。水層はその後
50dのメチレンクロリドで2度抽出する。3っの有機
抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾
固して無色あわ状物を得る(3.0g) 。
−デオキソ−10−ジヒドロエリスロマイシンAデソサ
ミニルN−オキシドおよびN−メチル−11−アザ−1
0−デオキソ−10−ジヒドロエリスロマイシンAビス
N−オキシドから成る(4.36g) 3150 mの
無水エタノールに溶解し、パールの装置中(3,52k
g/m” ; 8.Og 10%パラジウム炭素触媒;
室温) 1.25時間水素添加する。触媒をF去し、炉
液を蒸発乾固して無色あわ状物を得る(4.3g)、粗
生成物はメチレンクロリド(100d)に溶解し、水(
100ad)と攪拌し、その間混合物のpi(は8.8
に調整する。有機および水層を分離する。水層はその後
50dのメチレンクロリドで2度抽出する。3っの有機
抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾
固して無色あわ状物を得る(3.0g) 。
すべての試料を1ladの暖かいエタノールに溶解し、
溶液がわずかに濁るまで水を加える。−夜装置すると1
.6gの表題生成物が溶液から結晶化する;剛、9.1
36°C(分解)、同じ方法で再結晶すると融点が14
2°C(分解)に上がる。
溶液がわずかに濁るまで水を加える。−夜装置すると1
.6gの表題生成物が溶液から結晶化する;剛、9.1
36°C(分解)、同じ方法で再結晶すると融点が14
2°C(分解)に上がる。
’l(nmr (CDCffi3) デルタ2.31
(68,S、 (CH3)!N−) 、 2.34
(3H,S、 アグリコンCI+3−N−) ; ”
Cn5rCCDCI! i、(CHs) asi内部
標準)pp■178.3(ラクトン、 C=O)、 1
02.9 および94.8(C−3,C−5)。
(68,S、 (CH3)!N−) 、 2.34
(3H,S、 アグリコンCI+3−N−) ; ”
Cn5rCCDCI! i、(CHs) asi内部
標準)pp■178.3(ラクトン、 C=O)、 1
02.9 および94.8(C−3,C−5)。
41.6(アグリコンCH3−N−) 40.3 ((
CHsh−N−) iMS: s/e 590.432
.158 。
CHsh−N−) iMS: s/e 590.432
.158 。
参考例1の精製したN−メチル−11−アザ−1O−デ
オキソ−10−ジヒドロエリスロマイシンAビス−N−
オキシド(20■)を実施例3の方法により水素添加す
る。メチレンクロリド:メタノール:濃水酸化アンモニ
ウム(9:1:0.1)の系で展開し、指示薬としてバ
ニリンスプレィを使用しシリカゲルプレートを加熱する
薄層クロマトグラフィーは、単一の均一な生成物である
事を示している。
オキソ−10−ジヒドロエリスロマイシンAビス−N−
オキシド(20■)を実施例3の方法により水素添加す
る。メチレンクロリド:メタノール:濃水酸化アンモニ
ウム(9:1:0.1)の系で展開し、指示薬としてバ
ニリンスプレィを使用しシリカゲルプレートを加熱する
薄層クロマトグラフィーは、単一の均一な生成物である
事を示している。
その’HnmrおよびTLCRr値は実施例3の生成物
と同一であった。収率:60χ。
と同一であった。収率:60χ。
(外3名)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼II の化合物。
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---|---|---|---|
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