KR101130252B1 - 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물 및 그 조제 방법 - Google Patents

아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물 및 그 조제 방법 Download PDF

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Abstract

아지스로마이신, 그 무수물, 그 수화물, 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종과, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 아미노산, 에틸렌디아민4초산, 및 그들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 포함하며, 붕산 혹은 그 약학적으로 허용되는 염을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물, 및 이 조성물의 조제 방법으로서, 그 조제 공정 중 전반에 걸쳐 아지스로마이신 함유액의 pH를 4.0 이상으로 유지하는 것을 특징으로 하는 수성 의약 조성물의 조제 방법. 본 발명의 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물은 열안정성 및 보존 안정성이 우수하다.
아지스로마이신, 무수물, 수화물, 약학적으로 허용되는 염, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 아미노산, 에틸렌디아민4초산, 붕산, 수성 의약 조성물, 열안정성, 보존 안정성

Description

아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물 및 그 조제 방법{WATER-BASED MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING AZITHROMYCIN AND METHOD OF PREPARING THE SAME}
본 발명은 아지스로마이신을 함유한 수성 의약 조성물 및 그 조제 방법에 관한 것이다.
아지스로마이신은 에리스로마이신A로부터 유도된 광역 스펙트럼 항미생물 화합물이다. 아지스로마이신은 브라이트(Bright)의 미국 특허 제 4474768호 및 코브레헬(Kobrehel) 등의 미국 특허 제 4517359호에 개시되어 있다. 이들 특허는 아지스로마이신 및 그 특정한 유도체는 항균 특성을 가지며, 항생 물질로서 유용함을 개시하고 있다. 아지스로마이신은 우수한 항균약으로서, 현재 전신 투여를 위한 경구제로서 시판되고 있다.
그리고, 아지스로마이신의 우수한 항균성을 널리 적용하기 위하여, 경구제 이외의 다른 제형이 검토되고 있다. 그 중에서도, 안과 용도로의 적용은 특히 기대되고 있다. 안과용제로의 검토예가 일본 특허 공개 평11-240838호, 일본 특허 공개 2001-089378호, 일본 특허 공표 2002-540147호 등에 개시되어 있다.
이와 같이, 아지스로마이신의 안과 용도로의 적용에 대한 기대는 높지만, 아 직 실현되고 있지 않다. 그 이유로는 아지스로마이신이 수용성이 부족한 점, 및 수용액 중에서 용이하게 분해되어 버리는 점을 들 수 있으며, 특히 점안제로서 개발하는 것이 곤란하다.
아지스로마이신의 안과 적용 제제의 조제를 목적으로 아지스로마이신의 수용액을 조제하는 것이 시도되고 있다. 일본 특허 공개 2001-089378호에는 7.8 ~ 68.6 g/L 농도의 안과적으로 허용되는 다염기성 인산염과, 0.9 ~ 35.94 g/L 범위의 양의 구연산1수화물을 가용화하는 단계와, 이어서 0.1 ~ 100 g/L 범위의 양의 아지스로마이신을 15 ~ 25 ℃의 범위 내의 온도에서 첨가하는 단계로 이루어지며, 아지스로마이신 대 구연산의 몰비가 약 1:0.67 ~ 1:1.5이고, pH가 5.5 ~ 7.6 범위의 값 및 최종 몰 침투압 농도가 약 130 ~ 300 mOsm/㎏의 범위로 조절되어 있는 것을 특징으로 하는 아지스로마이신 함유 안과용 수성 약제의 제조 방법이 개시되어 있다.
이 방법에 따르면, 생리적인 동시에 열안정성이 비교적 높은 pH 범위(pH 6.4~7.6)로 아지스로마이신 함유 안과용 수성 약제를 조제 가능한 것이 개시되어 있다. 또한, 안정성은 25℃±2℃, 상대 습도 75%±5%이고 최초의 제조 후 4주 후에도 안정하다는 것이 개시되어 있다.
일본 특허 공개 2001-089378의 개시에 의해 물에 잘 용해되지 않는 아지스로마이신의 수성 의약 조성물 조제는 가능하게 되었지만, 열안정성이 더욱 우수한 제제가 요망되고 있다.
본 발명의 목적은 열안정성이 우수한 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물 및 그 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 이하에 나타내는 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물 및 그 제조 방법을 제공하는 것이다.
1. 아지스로마이신, 그 무수물, 그 수화물, 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종과,
모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 아미노산, 에틸렌디아민4초산, 및 그들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 포함하며,
붕산 혹은 그 약학적으로 허용되는 염을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물.
2. 아미노산이 입실론-아미노카프론산, 글리신, 글루타민산, 아스파라긴산, 알라닌, 세린 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 상기 1에 기재된 수성 의약 조성물.
3. 염화나트륨 및 만니톨로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 더 포함하는 상기 1 또는 2에 기재된 수성 의약 조성물.
4. 다가 카본산을 더 포함하는 상기 1~3 중 어느 한 항에 기재된 수성 의약 조성물.
5. 다가 카본산이 구연산, 주석산, 사과산, 말레인산, 푸말산, 및 숙신산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 상기 4에 기재된 수성 의약 조성물.
6. pH가 6.0~7.5인 상기 1~5 중 어느 하나의 항에 기재된 수성 의약 조성물.
7. pH가 6.0~6.5인 상기 6에 기재된 수성 의약 조성물.
8. 상기 1~7 중 어느 하나의 항에 기재된 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물의 조제 방법으로서, 그 조제 공정 중 전반에 걸쳐 아지스로마이신 함유액의 pH를 4.0 이상으로 유지하는 것을 특징으로 하는 수성 의약 조성물의 조제 방법.
9. 그 조제 공정 중 전반에 걸쳐 아지스로마이신 함유액의 pH를 5.0 이상으로 유지하는 것을 특징으로 하는 상기 8에 기재된 수성 의약 조성물의 조제 방법.
10. 아지스로마이신을 물에 현탁시킨 후, 다가 카본산을 첨가하는 상기 8 또는 9에 기재된 수성 의약 조성물의 조제 방법.
본 발명자는 아지스로마이신의 수용액화를 검토한 결과, 아지스로마이신의 수용액 중의 열안정성을 향상시키기 위하여, 모노에탄올아민 등의 특정 첨가제를 조성물 중에 배합하는 것이 상당히 중요하다는 것을 발견하였다.
본 발명자는 또한 다가 카본산류의 첨가로 아지스로마이신이 용해된다는 것, 그러나, 아지스로마이신을 물에 용해하는 과정에서 아지스로마이신 함유액의 pH가 4.0 미만이 되면 아지스로마이신이 분해된다는 것을 발견하였다.
본 발명은 상기 지견에 기초하여 완성된 것으로, 모노에탄올아민 등의 특정 첨가제를 함유하는 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물을 제공하는 것이다. 또한 본 발명은 이 조성물의 조제 공정 중에서 아지스로마이신 함유액의 pH를 4.0 이상, 바람직하게는 5.0 이상으로 유지하는 것을 특징으로 하는 조제 방법을 제공하 는 것이다.
본 발명에서 이용되는 아지스로마이신으로는 아지스로마이신 무수물, 아지스로마이신1수화물, 아지스로마이신2수화물 등이 적합하다. 또한, 아지스로마이신의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들면 구연산염, 주석산염, 사과산염, 말레인산염, 푸말산염 등의 다가 카본산염도 적합하다.
본 발명에 있어서의 아지스로마이신의 사용 농도 범위는 본 발명의 효과를 얻을 수 있으면 특별히 제한은 없지만, 아지스로마이신으로서 통상 0.01 ~ 10 w/v%로 이용된다. 바람직하게는 0.1 ~ 5 w/v%이고, 특히 바람직하게는 0.3 ~ 3.0 w/v%이다. 아지스로마이신의 농도가 10 w/v% 이하인 경우, 아지스로마이신을 수용액으로서 조제하기 쉬운 범위에 있으므로 바람직하고, 또한, 0.01 w/v% 이상인 경우, 아지스로마이신의 항균 활성을 얻을 수 있으므로 바람직하다.
수용액 중에서 아지스로마이신의 안정성을 향상시키기 위한 첨가제로는 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 아미노산, 에틸렌디아민4초산 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 중 적어도 어느 1종이 선택된다.
본 발명에서 이용되는 아미노산은 바람직하게는 입실론-아미노카프론산, 글리신, 글루타민산, 아스파라긴산, 알라닌, 세린 혹은 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
아미노산 및 에틸렌디아민4초산의 약학적으로 허용되는 염으로는 바람직하게는 나트륨염, 칼륨염, 염산염, 황산염 등을 들 수 있다. 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민의 약학적으로 허용되는 염으로는 바람직하게는 염산염, 황산 염 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 이들 첨가제의 사용 농도 범위는 본 발명의 효과를 얻을 수 있으면 특별히 제한은 없지만, 0.001 ~ 10 w/v%인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.005 ~ 4.0 w/v%이다. 첨가제의 농도가 10 w/v% 이하인 경우, 첨가제를 취급하기 쉬운 범위에 있기 때문에 바람직하며, 또한, 첨가제의 농도가 0.001 w/v% 이상인 경우, 첨가제의 안정화 효과를 얻기 쉬우므로 바람직하다.
본 발명의 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물의 침투압 조정이나 등장화를 위하여 첨가제를 배합할 수 있다. 이러한 첨가제로는 자일리톨, 만니톨, 포도당 등의 당류, 프로필렌글리콜, 글리세린, 염화나트륨, 염화칼륨 등을 들 수 있다. 이 중에서도 아지스로마이신의 수용액 중에서의 안정화에 대한 영향을 고려하여 염화나트륨 혹은 만니톨이 바람직하다.
본 발명의 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물에 다른 약물도 더 배합할 수 있다. 약물로는 예를 들면, 레보플록사신, 오플록사신, 로메플록사신, 노르플록사신, 토스플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신 등의 뉴퀴놀론류, 염산세프메녹심 등의 세펨계 항생 물질, 설베니실린나트륨 등의 합성 페니실린약, 황산미크로노마이신, 황산시소마이신, 황산디베카신, 황산겐타마이신, 토브라마이신 등의 아미노글리코시드계 항생 물질, 클로람페니콜 등의 항생 물질, 아시클로비어, 이독스우리딘 등의 항바이러스제, 플루오로메토론, 덱사메타존, 프레드니솔론, 초산프레드니솔론, 인산베타메타존나트륨, 초산하이드로코티존, 메타설포벤조산덱사메타존나트륨, 인산덱사메타존나트륨, 플루오로시놀론아세토나이드, 디플루프레드네이 트 등의 스테로이드, 디클로페낙나트륨, 프라노프로펜, 브롬페낙나트륨, 인도메타신 등의 비스테로이드 항염증제, 염산페닐레프린, 트로피카마이드, 황산아트로핀, 염산디피베프린, 염산시클로펜토레이트, 브롬화수소산호마트로핀 등의 산동(散瞳)제, 염산피로칼핀, 브롬화디스티그민 등의 축동(縮瞳)제, 염산옥시부프로카인, 염산리도카인 등의 국소마취제, 라타노프로스트, 이소프로필우노프로스톤, 말레인산티몰놀, 염산카테오롤, 염산도르졸아미드, 브린졸아미드, 염산니프라딜롤, 염산레보부놀롤, 염산베탁소롤, 염산부나조신, 염산디피베프린, 염산아프라클로니딘, 염산베푸놀롤 등의 녹내장약 등을 들 수 있다. 이들 약물의 배합량은 기대되는 약효를 얻을 수 있는 농도이면 특별히 제한은 없다.
본 발명의 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물은 점안제 이외에도 그 특성을 살려 주사제, 경구제, 점이제, 점비제, 도포제 등에 적합하게 사용할 수 있다.
본 발명의 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물은 아지스로마이신의 용해를 목적으로 다가 카본산이 배합된다. 다가 카본산으로는 구연산, 주석산, 사과산, 말레인산, 푸말산, 숙신산이 적합하게 이용된다.
본 발명에 있어서 이들 다가 카본산의 사용 농도 범위는 아지스로마이신을 용해할 수 있는 농도이면 특별히 제한은 없지만, 0.01 ~ 3 w/v%인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.02 ~ 1.0 w/v%이다. 다가 카본산의 농도가 3 w/v% 이하인 경우, 첨가제를 취급하기 쉬운 범위에 있으므로 바람직하고, 또한 첨가제의 농도가 0.01 w/v% 이상인 경우, 아지스로마이신을 완전하게 용해할 수 있으므로 바 람직하다.
본 발명의 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물을 조제하기 위해서는 그 조제 공정 전반에 걸쳐 아지스로마이신 함유액의 pH를 pH 4.0 이상, 바람직하게는 pH 5.0 이상으로 유지하면서 조제하는 것이 바람직하다. pH 4.0 이상으로 조제한 경우, 조제 공정 중에 아지스로마이신이 분해되지 않으므로 바람직하다. pH의 상한은 특별히 없지만 통상은 pH 11 이하, 바람직하게는 pH 10 이하이다.
본 발명의 수성 의약 조성물에는 아지스로마이신의 용해를 목적으로 다가 카본산, 특히 구연산을 첨가하는 것이 바람직하다. 그러나, 다가 카본산을 물에 용해하고 나서 아지스로마이신을 첨가하면 아지스로마이신의 용해 속도는 상당히 증가하지만, 용해 초기의 용액은 pH 4.0 미만이 되어 아지스로마이신이 분해되는 것이 명확해졌다. 아지스로마이신의 분해를 방지하기 위하여, 아지스로마이신을 물에 분산시키고, pH 4.0 미만이 되지 않도록 서서히 다가 카본산을 첨가하였다. 이 방법으로 아지스로마이신은 완전하게 용해되며, 그와 동시에 분해도 되지 않는다는 것이 명백해졌다.
본 발명 조성물의 아지스로마이신 함유량의 안정성은 조성물의 pH에 의존한다. 본 발명의 조성물은 통상 pH 5.5~8.0으로 조정되고, 바람직하게는 pH 6.0~7.5로, 보다 바람직하게는 pH 6.0~7.0으로, 가장 바람직하게는 pH 6.0~6.5로 조정된다. 본 발명의 수성 의약 조성물의 pH를 조정하기 위하여 통상 첨가되는 각종 pH 조정제가 사용된다. 산류로는 예를 들면 아스코르빈산, 염산, 글루콘산, 초산, 유산, 인산 등을 들 수 있다. 염기류로는 예를 들면 수산화칼륨, 수 산화칼슘, 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등을 들 수 있다. 그 외의 pH 조정제로서 글리신, 히스티딘, 입실론아미노카프론산 등의 아미노산류 등도 들 수 있다. 단, 붕산 혹은 그 염의 첨가는 아지스로마이신의 분해를 촉진시키므로 금기이다.
본 발명의 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물을 조제함에 있어서, 약학적으로 허용할 수 있는 가용화제, 보존제 및 방부제 등을 필요에 따라 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위에서 본 발명의 조성물에 첨가할 수 있다. 가용화제로는 폴리솔베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등을 들 수 있다. 보존제로는 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄 및 글루콘산 클로르헥시딘 등의 역성 비누류, 파라하이드록시벤조산메틸, 파라하이드록시벤조산프로필, 파라하이드록시벤조산부틸 등의 파라벤류, 클로로부탄올, 페닐에틸알콜 및 벤질알콜 등의 알콜류, 데하이드로초산나트륨, 솔빈산 및 솔빈산칼륨 등의 유기산 및 그 염류, 티메로살 등의 수은 화합물류를 사용할 수 있다. 또한, 그 외의 첨가제로서 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌글리콜 혹은 폴리아크릴산나트륨 등의 증점제를 들 수 있다.
본 발명의 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물의 제법을 예시한다. 아지스로마이신을 멸균 정제수에 현탁시키고, 따로 물에 용해한 다가 카본산을 아지스로마이신 함유액의 pH가 4.0 미만이 되지 않도록 주의하면서 서서히 첨가한다. 아지스로마이신이 완전히 용해하면, 다른 약물, 모노에탄올아민, 만니트, 보존제 등을 첨가하여 용해하고, 균일하게 될 때까지 잘 혼합한다. pH 조정제로 pH를 조정하고, 멸균 정제수로 메스업하여 본 발명의 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물을 조제한다.
본 발명의 수성 의약 조성물을 점안제로 하기 위하여, 조제한 본 발명의 수성 의약 조성물을 멤브레인 필터에 의한 여과 멸균 후 플라스틱제 점안병에 충전한다.
본 발명의 제법에 의해 조제된 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물은 제조에 사용한 아지스로마이신량에 대한 제조 직후의 조성물 중의 아지스로마이신량의 비율(잔존율)이 높은 것을 특징으로 하는 것으로서, 잔존율은 바람직하게는 90% 이상, 보다 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 97% 이상이다.
또한, 본 발명의 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물은 열안정성이 높은 것을 특징으로 하는 것으로서, 조성물 5 mL를 10 mL의 유리 바이알에 충전 밀봉하여 60 ℃에서 1주일간 보존한 경우의 잔존율(보존 직전의 아지스로마이신량에 대한 보존 직후의 아지스로마이신량의 비율)은 바람직하게는 65% 이상, 보다 바람직하게는 70% 이상, 더욱 바람직하게는 75% 이상, 가장 바람직하게는 80% 이상이다.
실시예 1~8 및 비교예 1~2
멸균 정제수 50 mL에 아지스로마이신 1.0 g을 첨가하여 교반하고 분산하였다. 이와는 별도로 구연산1수화물 1.9 g을 멸균 정제수 80mL에 용해하고, 멸균 정제수를 더 가하여 전 용량을 100 mL로 하였다. 상기 아지스로마이신 분산액에 이 구연산 수용액 10 mL를 교반 하에 첨가하였다. 이때, pH가 5.0 미만이 되지 않도록 구연산 수용액을 서서히 첨가하였다. 아지스로마이신이 완전히 용 해된 것을 확인 후, NaCl 0.73 g 및 이하에 나타내는 첨가제를 소정량 첨가하여 교반 용해하였다.
첨가제:
모노에탄올아민
디에탄올아민
트리에탄올아민
입실론-아미노카프론산
글리신
L-글루타민산
L-아스파라긴산
에틸렌디아민4초산?2나트륨(미리 0.5 w/v% 수용액을 조제 후 첨가하였다)
용액 전체가 투명하게 된 것을 확인 후, 1N의 NaOH 혹은 1N의 HCl로 pH를 7.0으로 조정하고, 다시 멸균 정제수로 전 용량을 100 mL로 하여 본 발명의 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물(실시예 1~8)을 조제하였다.
멸균 정제수 50 mL에 아지스로마이신 1.0 g을 첨가하여 교반하고 분산하였다. 이와는 별도로 구연산1수화물 1.9 g을 멸균 정제수 80mL에 용해하고, 멸균 정제수를 더 가하여 전 용량을 100 mL로 하였다. 상기 아지스로마이신 분산액에 이 구연산 수용액 10 mL를 교반 하에 첨가하였다. 이때, pH가 5.0 미만이 되지 않도록 구연산 수용액을 서서히 첨가하였다. 아지스로마이신이 완전히 용해된 것을 확인 후, NaCl 0.73 g을 첨가하여 교반 용해하였다. 용액 전체가 투 명하게 된 것을 확인 후, 1N의 NaOH 혹은 1N의 HCl로 pH를 7.0으로 조정하고, 다시 멸균 정제수로 전 용량을 100 mL로 하여 비교예의 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물(비교예 1)을 조제하였다.
80 mL의 물을 15~25 ℃의 온도에서 교반하면서, 여기에 인산수소2나트륨12수화물 3.3 g 및 구연산 1수화물 0.44 g을 첨가하였다. 이들의 완충제가 완전히 용해되고 나서 아지스로마이신 1.0g을 첨가하여 교반 용해하였다. 용액 전체가 투명하게 된 것을 확인 후, 멸균 정제수로 전 용량을 100 mL로 하여 비교예의 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물(비교예 2)을 조제하였다. 또한, 조제법은 일본 특허공개 2001-089378에 따랐다.
시험예 1
상기의 실시예 및 비교예에서 조제한 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물의 안정성을 평가하였다. 안정성은 조성물 중의 아지스로마이신 농도를 지표로 하여 검토하였다. 조제한 조성물(실시예 1~8 및 비교예 1~2)을 유리 바이알에 충전하고, 뚜껑을 덮어 밀봉하였다. 이것을 60 ℃의 조건 하에서 1주 및 2주간 보존하였다. 그리고, 유리 바이알에 충전 직후, 및 60 ℃ 보존 후의 조성물 중의 아지스로마이신 농도를 HPLC로 측정하였다. 안정성의 평가는 다음과 같이 수행하였다.
먼저, 첨가한 아지스로마이신량과 유리 바이알 충전 직후의 조성물 중의 아지스로마이신 농도를 비교하여, 조제 공정 중에서의 아지스로마이신의 안정성을 평가하였다. 이것을 AZT 조제 후의 잔존율로서 나타내었다.(아지스로마이신의 약 칭은 AZT로 하였다.)
다음으로, 유리 바이알 충전 직후의 조성물 중의 아지스로마이신 농도와 60℃ 보존 후의 아지스로마이신 농도를 비교하여 아지스로마이신의 열안정성을 평가하였다. 이것을 AZT 잔존율로서 나타내었다.
결과를 표 1에 나타내었다.
구분 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 비교예 1 비교예 2
AZT(w/v%) 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
모노에탄올아민(w/v%) 0.2 - - - - - - 0.2 - -
디에탄올아민(w/v%) - 0.2 - - - - - - - -
트리에탄올아민(w/v%) - - 0.2 - - - - - - -
ε-아미노카프론산(w/v%) - - - 0.5 - - - - - -
글리신(w/v%) - - - - 0.5 - - - - -
L-글루타민산(w/v%) - - - - - 0.1 - - - -
L-아스파라긴산(w/v%) - - - - - - 0.1 - - -
EDTA?2Na(w/v%) - - - - - - - 0.005 - -
구연산?H2O(w/v%) 0.19 0.19 0.19 0.19 0.19 0.19 0.19 0.19 0.19 0.44
Na2HPO4?12H2O(w/v%) - - - - - - - - - 3.3
NaCl(w/v%) 0.73 0.73 0.73 0.73 0.73 0.73 0.73 0.73 0.73 -
1N NaOH or 1N HCl 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 -
물 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
pH 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0
AZT 조제 후의 잔존율(%) 100.1 99.8 99.7 100.5 99.6 100.2 100.1 100.9 89.8 100.3
60℃ 1주간 보존 후의 AZT 잔존율(%) 76.2 75.4 74.9 75.9 73.9 74.8 74.5 79.6 67.3 56.4
60℃ 2주간 보존 후의 AZT 잔존율(%) 62.3 61.8 60.9 62.0 60.8 60.4 60.3 63.4 54.6 32.9
조제 공정 중에서의 안정성:
AZT 조제 후의 잔존율로부터, 본 발명의 조성물(실시예 1~8) 및 비교예 2는 조제 공정 중에 아지스로마이신의 분해는 없으며, 또한 아지스로마이신도 완전히 용해되어 있는 것을 알 수 있다. 한편, 안정화제를 첨가하지 않은 비교예 1은 조제 공정 중에 아지스로마이신이 약간 분해되었음을 나타내고 있다.
아지스로마이신의 열안정성:
비교예 1 및 2에 비교하여, 본 발명의 조성물은 열안정성이 높은 것으로 나타났다. 특히, 60 ℃ 2주간 보존 후의 AZT 잔존율을 비교예 2와 비교한 경우, 본 발명의 조성물은 약 2배 높은 것으로 나타났다.
또한, 실시예 1과 8의 60 ℃ 1주간 보존 후의 AZT 잔존율을 비교한 경우, EDTA를 첨가함으로써, 약간이기 하지만 아지스로마이신의 열안정성이 더욱 높아지는 것으로 나타났다.
실시예 9 ~ 12 및 비교예 3
멸균 정제수 50 mL에 아지스로마이신 1.0 g을 첨가하여 교반하고 분산하였다. 이와는 별도로 구연산1수화물 1.9 g을 멸균 정제수 80 mL에 용해하고, 멸균 정제수를 더 가하여 전 용량을 100 mL로 하였다. 상기 아지스로마이신 분산액에 이 구연산 수용액 10 mL를 교반 하에 첨가하였다. 이때, pH가 5.0 미만이 되지 않도록 구연산 수용액을 서서히 첨가하였다. 아지스로마이신이 완전히 용해된 것을 확인 후, 에탄올아민 0.2 g 및 이하에 나타내는 첨가제를 소정량 첨가하여 교반 용해하였다.
첨가제:
NaCl
프로필렌글리콜
글리세린
만니트
용액 전체가 투명하게 된 것을 확인 후, 1N의 NaOH 혹은 1N의 HCl로 pH를 7.0으로 조정하고, 다시 멸균 정제수로 전 용량을 100mL로 하여 본 발명의 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물(실시예 9~12)을 조제하였다.
이와는 별도로, 비교예 2와 동일 조건으로 비교예의 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물(비교예 3)을 조제하였다.
시험예 2
시험예 1과 동일한 방법을 이용하여 실시예 9~12 및 비교예 3의 안정성을 평가하였다. 결과를 표 2에 나타내었다.
구분 실시예 9 실시예 10 실시예 11 실시예 12 비교예 3
AZT(w/v%) 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
모노에탄올아민(w/v%) 0.2 0.2 0.2 0.2 -
NaCl(w/v%) 0.73 - - - -
프로필렌글리콜(w/v%) - 1.61 - - -
글리세린(w/v%) - - 2.07 - -
D-만니톨(w/v%) - - - 1.61 -
구연산?H2O(w/v%) 0.19 0.19 0.19 0.19 0.44
Na2HPO4?12H2O(w/v%) - - - - 3.3
1N NaOH or 1N HCl 적량 적량 적량 적량 -
물 적량 적량 적량 적량 적량
AZT 조제 후의 잔존율(%) 99.8 99.2 99.0 100.5 100.5
60℃ 1주간 보존 후의 AZT 잔존율(%) 72.5 69.8 70.7 73.7 53.6
60℃ 2주간 보존 후의 AZT 잔존율(%) 60.3 53.6 55.4 60.5 29.6
조제 공정 중에서의 안정성:
AZT 조제 후의 잔존율로부터, 본 발명의 조성물(실시예 9~12) 및 비교예 3은 조제 공정 중에 아지스로마이신의 분해는 없으며, 또한 아지스로마이신도 완전히 용해되고 있는 것으로 나타났다.
아지스로마이신의 열안정성:
비교예 3에 비교하여, 본 발명의 조성물은 열안정성이 높은 것으로 나타났다. 특히, 60 ℃ 2주간 보존 후의 AZT 잔존율을 비교예 3와 비교한 경우, 본 발명의 조성물은 약 2배 높은 것으로 나타났다.
또한, 실시예 9~12의 안정성을 비교하면, 첨가제로서 NaCl 혹은 만니트를 배합한 조성물쪽이 프로필렌글리콜 혹은 글리세린을 배합한 조성물보다도 열안정성이 높은 것으로 나타났다.
실시예 13~17
멸균 정제수 50 mL에 아지스로마이신 1.0 g을 첨가하여 교반하고 분산하였다. 이와는 별도로 각종 다가 카본산의 소정량을 멸균 정제수 80mL에 용해하고, 멸균 정제수를 더 가하여 전 용량을 100 mL로 하였다. 상기 아지스로마이신 분산액에 이 다가 카본산 수용액 10 mL를 교반 하에 첨가하였다. 이때, pH가 5.0 미만이 되지 않도록 다가 카본산 수용액을 서서히 첨가하였다. (첨가한 다가 카본산의 조성물 중의 농도를 표 3에 나타내었다.) 아지스로마이신이 완전히 용해된 것을 확인 후, 에탄올아민 0.2 g 및 NaCl 0.73 g을 첨가하여 교반 용해하였다. 용액 전체가 투명하게 된 것을 확인 후, 1N의 NaOH 혹은 1N의 HCl로 pH를 7.0으로 조정하고, 멸균 정제수로 전 용량을 100mL로 하여 본 발명의 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물(실시예 13~17)을 조제하였다. 표 3에 조성물의 처방과 조제 후의 외관을 나타내었다.
구분 실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16 실시예 17
AZT(w/v%) 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
모노에탄올아민(w/v%) 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
주석산(w/v%) 0.22 - - - -
사과산(w/v%) - 0.20 - - -
말레인산(w/v%) - - 0.18 - -
푸말산(w/v%) - - - 0.18 -
숙신산(w/v%) - - - 0.18
NaCl(w/v%) 0.73 0.73 0.73 0.73 0.73
1N NaOH or 1N HCl 적량 적량 적량 적량 적량
물 적량 적량 적량 적량 적량
조제 후의 외관 투명 투명 투명 투명 투명
어떠한 조성물도 조제 후의 외관은 투명하였으며, 물에 잘 용해되지 않는 아지스로마이신이 완전히 용해되고 있는 것으로 나타났다.
실시예 18 ~ 20
멸균 정제수 50 mL에 아지스로마이신 1.0 g을 첨가하여 교반하고 분산하였다. 이와는 별도로 구연산1수화물 1.9 g을 멸균 정제수 80 mL에 용해하고, 멸균 정제수를 더 가하여 전 용량을 100 mL로 하였다. 상기 아지스로마이신 분산액에 이 구연산 수용액 10 mL를 교반 하에 첨가하였다. 이때, pH가 5.0 미만 혹은 6.0 미만이 되지 않도록 구연산 수용액을 서서히 첨가하였다. 아지스로마이신이 완전히 용해된 것을 확인 후, 만니트 1.61 g 및 모노에탄올아민 0.2 g을 첨가하여 교반 용해하였다. 용액 전체가 투명하게 된 것을 확인 후, 1N의 NaOH 혹은 1N의 HCl로 pH를 7.0으로 조정하고, 다시 멸균 정제수로 전 용량을 100 mL로 하여 본 발명의 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물(실시예 18~19)을 조제하였다.
멸균 정제수 60 mL에 구연산1수화물 0.19 g을 첨가하여 교반 용해하였다. 여기에 아지스로마이신 1.0 g을 첨가하여 교반하고 분산하였다. 그리고, 아지스로마이신이 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 아지스로마이신이 완전히 용해된 것을 확인 후, 만니트 1.61 g 및 모노에탄올아민 0.2 g을 첨가하여 교반 용해하였다. 용액 전체가 투명하게 된 것을 확인 후, 1N의 NaOH 혹은 1N의 HCl로 pH를 7.0으로 조정하고, 다시 멸균 정제수로 전 용량을 100 mL로 하여 비교용 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물(실시예 20)을 조제하였다.
시험예 3
시험예 1과 동일한 방법을 이용하여 실시예 18~20의 안정성을 평가하였다.
아지스로마이신의 용해 공정 중에 있어서, 아지스로마이신 분산액이 나타낸 최저 pH값과 조성물의 안정성의 결과를 표 4에 나타내었다.
구분 실시예 18 실시예 19 실시예 20
AZT(w/v%) 1.0 1.0 1.0
모노에탄올아민(w/v%) 0.2 0.2 0.2
D-만니트(w/v%) 1.61 1.61 1.61
구연산?H2O(w/v%) 0.19 0.19 0.19
1N NaOH or 1N HCl 적량 적량 적량
물 적량 적량 적량
조제 공정 중의 최저 pH값 6.2 5.2 2.8
AZT 조제 후의 잔존율(%) 100.2 99.5 93.9
60℃ 2주간 보존 후의 AZT 잔존율(%) 61.2 60.8 57.4
아지스로마이신의 용해 공정 중의 최저 pH:
실시예 20의 조제 공정에서 가장 pH가 낮아진 것은 구연산 수용액에 아지스로마이신을 첨가한 직후로, 그 값은 pH 2.8이었다. 또한, 실시예 18 및 19에 있어서의 최저 pH값은 각각 6.2와 5.2였다.
조제 공정 중에서의 안정성:
AZT 조제 후의 잔존율로부터, 본 발명의 조성물(실시예 18~19)은 조제 공정 중에 아지스로마이신의 분해는 없으며, 아지스로마이신도 완전히 용해되고 있는 것을 알 수 있다. 한편, 실시예 20의 조성물에 있어서는 AZT 조제 후의 잔존율에 저하를 보여, 조성물의 조제 중에 아지스로마이신이 분해되었음을 알 수 있다. 이 결과로부터 아지스로마이신의 조제 공정에서, pH 2.8이라는 낮은 pH 조건 하에 아지스로마이신이 놓인 경우 아지스로마이신이 약간 분해되어 버림을 알 수 있다.
아지스로마이신의 열안정성:
실시예 18~19에 비교하여 실시예 20의 열안정성은 약간이긴 하지만 떨어지는 것을 알 수 있었다. 이것은 최종적인 구성 성분(처방)은 동일하지만, 아지스로마이신이 분해되기 쉬운 방법으로 조제된 경우, 아지스로마이신의 열안정성도 떨어짐을 나타내고 있다.
실시예 21 ~ 28 및 비교예 4~5
멸균 정제수 50 mL에 소정량의 아지스로마이신2수화물을 첨가하여 교반하고 분산하였다. 이와는 별도로 구연산1수화물 10 g을 멸균 정제수 80 mL에 용해하고, 멸균 정제수를 더 가하여 전 용량을 100 mL로 하였다. 상기 아지스로마이신 분산액에 이 구연산 수용액을 소정량 교반 하에 첨가하였다. 이때, pH가 5.0 미만이 되지 않도록 구연산 수용액을 서서히 첨가하였다. 아지스로마이신이 완전히 용해된 것을 확인 후, 이하에 나타내는 첨가제를 소정량 첨가하여 교반 용해하였다.
첨가제:
L-알라닌
L-세린
모노에탄올아민
글리신
에틸렌디아민4초산?2나트륨(미리 0.5 w/v% 수용액을 조제 후 첨가하였다)
NaCl
염화벤잘코늄(미리 0.5 w/v% 수용액을 조제 후 첨가하였다)
용액 전체가 투명하게 된 것을 확인 후, 1N의 NaOH 혹은 1N의 HCl로 pH를 7.0으로 조정하고, 멸균 정제수로 전 용량을 100 mL로 하여 본 발명의 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물(실시예 21~28)을 조제하였다.
비교예 2와 동일한 방법으로 비교예 4를 조제하였다.
멸균 정제수 50 mL에 아지스로마이신2수화물 1.05 g을 첨가하여 교반하고 분산하였다. 이와는 별도로 구연산1수화물 10 g을 멸균 정제수 80 mL에 용해하고, 멸균 정제수를 더 가하여 전 용량을 100 mL로 하였다. 상기 아지스로마이신 분산액에 이 구연산 수용액 0.2 mL를 교반 하에 첨가하였다. 이때, pH가 5.0 미만이 되지 않도록 구연산 수용액을 서서히 첨가하였다. 아지스로마이신이 완전히 용해된 것을 확인 후, 모노에탄올아민 0.2 g을 첨가하여 교반 용해하였다. 또한, 붕산 1.5 g 및 붕사 0.3 g을 첨가하여 교반 용해하였다. 용액 전체가 투명하게 된 것을 확인 후, 1N의 NaOH 혹은 1N의 HCl로 pH를 7.0으로 조정하고, 다시 멸균 정제수로 전 용량을 100 mL로 하여 비교예의 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물(비교예 5)을 조제하였다.
시험예 4
상기의 실시예 및 비교예에서 조제한 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물의 안정성을 평가하였다. 안정성은 조성물 중의 아지스로마이신 농도를 지표로 하여 검토하였다. 조제한 조성물(실시예 21~28 및 비교예 4~5)을 유리 바이알에 충전하고 뚜껑을 덮어 밀봉하였다. 이것을 60 ℃의 조건 하에서 1주 및 2주간 보존하였다. 그리고, 조제 직후, 60 ℃ 보존 후의 조성물 중의 아지스로마이신 농도를 HPLC로 측정하였다. 안정성의 평가는 조제 직후의 조성물 중의 아지스로마이신 농도와 60 ℃ 보존 후의 아지스로마이신 농도를 비교함으로써 수행하였다. 결과를 표 5에 나타내었다.
구분 실시예 21 실시예 22 실시예 23 실시예24 실시예 25 실시예 26 실시예 27 실시예 28 비교예 4 비교예 5
AZT?2H2O(w/v%) 1.05 1.05 0.1 0.1 0.3 3.15 5.0 1.05 1.05 1.05
L-알라닌(w/v%) 0.2 - - - - - - - - -
L-세린(w/v%) - 0.2 - - - - - - - -
모노에탄올아민(w/v%) - - 0.5 0.01 0.02 0.04 0.04 - - 0.02
글리신(w/v%) - - - - - - - 4.0 - -
EDTA?2Na(w/v%) - - - - 0.005 0.005 - - - -
구연산?H2O(w/v%) 0.2 0.2 0.02 0.02 0.06 0.63 1.0 0.2 0.44 0.2
Na2HPO4?12H2O(w/v%) - - - - - - - - 3.3 -
NaCl(w/v%) 0.7 0.7 0.8 0.8 0.8 0.6 0.45 0.7 - -
염화벤잘코늄(w/v%) - - - 0.005 0.002 0.002 - - - -
붕산(w/v%) - - - - - - - - - 1.5
붕사(w/v%) - - - - - - - - - 0.3
1N NaOH or 1N HCl 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 - 적량
물 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
pH 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0
60℃ 1주간 보존 후의 AZT 잔존율(%) 73.8 74.9 73.4 76.2 76.4 74.3 76.1 72.6 50.0 15.2
60℃ 2주간 보존 후의 AZT 잔존율(%) 56.1 57.4 56.3 59.7 59.2 57.6 58.4 52.8 23.9 3.6
아지스로마이신의 열안정성:
비교예 4에 비교하여, 본 발명의 조성물은 열안정성이 높은 것으로 나타났다. 특히, 60 ℃ 2주간 보존 후의 AZT 잔존율을 비교예 4와 비교한 경우, 본 발명의 조성물은 약 2배 높은 것으로 나타났다.
또한, 비교예 5에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 조성물에 붕산 혹은 그 염을 배합함으로써 아지스로마이신의 함유량이 현저히 저하하여 본 발명의 효과를 얻을 수 없음을 알 수 있다. 이것은 본 발명의 조성물에 붕산 혹은 그 염을 배합하는 것은 안정성의 면에서 금기임을 나타내고 있다.
실시예 29 ~ 35 및 비교예 6
멸균 정제수 50 mL에 1.05 g의 아지스로마이신2수화물을 첨가하여 교반하고 분산하였다. 이와는 별도로 구연산1수화물 10 g을 멸균 정제수 80 mL에 용해하고, 멸균 정제수를 더 가하여 전 용량을 100 mL로 하였다. 상기 아지스로마이신 분산액에 이 구연산 수용액 2.1 mL를 교반 하에 첨가하였다. 이때, pH가 4.0 미만이 되지 않도록 구연산 수용액을 서서히 첨가하였다. 아지스로마이신이 완전히 용해된 것을 확인 후, 이하에 나타내는 첨가제를 소정량 첨가하여 교반 용해하였다.
첨가제:
모노에탄올아민(0.04 g 첨가)
NaCl(0.73 g 첨가)
에틸렌디아민4초산?2나트륨(미리 0.5 w/v% 수용액을 조제 후, 1 mL 첨가하였다)
용액 전체가 투명하게 된 것을 확인 후, 1N의 NaOH 혹은 1N의 HCl로 pH를 5.0~8.0으로 조정하고, 다시 멸균 정제수로 전 용량을 100 mL로 하여 본 발명의 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물(실시예 29~35)을 조제하였다.
비교예 2와 동일한 방법으로 비교예 6을 조제하였다.
시험예 5
상기의 실시예 및 비교예에서 조제한 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물의 안정성을 평가하였다. 안정성은 조성물 중의 아지스로마이신 농도를 지표로 하여 검토하였다. 조제한 조성물(실시예 29~35 및 비교예 6)을 유리 바이알에 충전하고 뚜껑을 덮어 밀봉하였다. 이것을 60 ℃의 조건 하에서 1주 및 2주간 보존하였다. 그리고, 조제 직후, 60 ℃ 보존 후의 조성물 중의 아지스로마이신 농도를 HPLC로 측정하였다. 안정성의 평가는 조제 직후의 조성물 중의 아지스로마이신 농도와 60 ℃ 보존 후의 아지스로마이신 농도를 비교함으로써 수행하였다.
결과를 표 6에 나타내었다.
구분 실시예 29 실시예 30 실시예 31 실시예 32 실시예 33 실시예 34 실시예 35 비교예 6
AZT?2H2O(w/v%) 1.05 1.05 1.05 1.05 1.05 1.05 1.05 1.05
모노에탄올아민(w/v%) 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 -
EDTA?2Na(w/v%) 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 -
구연산?H2O(w/v%) 0.21 0.21 0.21 0.21 0.21 0.21 0.21 0.44
NaCl(w/v%) 0.73 0.73 0.73 0.73 0.73 0.73 0.73 -
Na2HPO4?12H2O(w/v%) - - - - - - - 3.3
1N NaOH or 1N HCl 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 -
물 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
pH 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 7.0
60℃ 1주간 보존 후의 AZT 잔존율(%) 27.9 65.5 84.3 81.9 75.5 73.7 68.2 52.8
60℃ 2주간 보존 후의 AZT 잔존율(%) 6.6 35.7 57.8 57.7 57.3 52.0 48.7 26.1
아지스로마이신의 열안정성:
비교예 6에 비교하여 본 발명의 조성물은 pH가 5.5~8.0 범위에 있는 경우, 열안정성이 높은 것으로 나타났다. 특히, 60 ℃ 2주간 보존 후의 AZT 잔존율을 비교예 6과 비교한 경우, pH 6.0~7.5 범위에 있는 본 발명의 조성물은 약 2배 높은 것으로 나타났으며, 열안정성이 특히 우수한 것으로 나타났다.
실시예 36 ~ 40
멸균 정제수 50 mL에 1.05 g의 아지스로마이신2수화물을 첨가하여 교반하고 분산하였다. 이와는 별도로 구연산1수화물 10 g을 멸균 정제수 80 mL에 용해하고, 멸균 정제수를 더 가하여 전 용량을 100 mL로 하였다. 상기 아지스로마이신 분산액에 이 구연산 수용액 2.1 mL를 교반 하에 첨가하였다. 이때, pH가 4.0 미만이 되지 않도록 구연산 수용액을 서서히 첨가하였다. 아지스로마이신이 완전히 용해된 것을 확인 후, 이하에 나타내는 첨가제를 소정량 첨가하여 교반 용해하였다.
첨가제:
모노에탄올아민(0.04 g 첨가)
D-만니톨(2.0 ~ 10 g 첨가)
NaCl(0.3 ~ 2.0 g 첨가)
에틸렌디아민4초산?2나트륨(미리 0.5 w/v% 수용액을 조제 후, 1 mL 첨가하였다)
용액 전체가 투명하게 된 것을 확인 후, 1N의 NaOH 혹은 1N의 HCl로 pH를 7.0으로 조정하고, 멸균 정제수로 전 용량을 100 mL로 하여 본 발명의 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물(실시예 36~40)을 조제하였다.
시험예 6
상기의 실시예에서 조제한 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물의 안정성을 평가하였다. 안정성은 조성물 중의 아지스로마이신 농도를 지표로 하여 검토하였다.
조제한 조성물(실시예 36~40)을 유리 바이알에 충전하고 뚜껑을 덮어 밀봉하였다. 이것을 60 ℃의 조건 하에서 1주 및 2주간 보존하였다. 그리고, 조제 직후, 60 ℃ 보존 후의 조성물 중의 아지스로마이신 농도를 HPLC로 측정하였다. 안정성의 평가는 조제 직후의 조성물 중의 아지스로마이신 농도와 60 ℃ 보존 후의 아지스로마이신 농도를 비교함으로써 수행하였다. 결과를 표 7에 나타내었다.
구분 실시예 36 실시예 37 실시예 38 실시예 39 실시예 40
AZT?2H2O(w/v%) 1.05 1.05 1.05 1.05 1.05
모노에탄올아민(w/v%) 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04
EDTA?2Na(w/v%) 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
구연산?H2O(w/v%) 0.21 0.21 0.21 0.21 0.21
NaCl(w/v%) 0.3 2.0 - - 0.4
D-만니톨(w/v%) - - 2.0 10 2.0
1N NaOH or 1N HCl 적량 적량 적량 적량 적량
물 적량 적량 적량 적량 적량
pH 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0
60℃ 1주간 보존 후의 AZT 잔존율(%) 77.8 76.3 78.3 77.2 75.5
60℃ 2주간 보존 후의 AZT 잔존율(%) 59.6 58.7 59.1 58.6 57.3
아지스로마이신의 열안정성:
60 ℃에서 2주간 보존 후의 AZT 잔존율을 표 6에 나타낸 비교예 6과 비교한 경우, 본 발명의 조성물은 약 2배 높은 것으로 나타나 열안정성이 높은 것으로 나타났다.
실시예 41~42
멸균 정제수 500 mL에 10.5 g의 아지스로마이신2수화물을 첨가하여 교반하고 분산하였다. 여기에 구연산1수화물 2.1 g을 용액 전체의 pH가 5.0 미만이 되지 않도록 주의하면서 서서히 첨가하였다. 아지스로마이신이 완전히 용해한 것을 확인 후, 이하에 나타내는 첨가제를 소정량 첨가하여 교반 용해하였다.
첨가제:
모노에탄올아민(0.4 g 첨가)
D-만니톨(45 g 첨가)
NaCl(7.3 g 첨가)
염화벤잘코늄(미리 0.5 w/v% 수용액을 조제 후, 10 mL 첨가하였다)
에틸렌디아민4초산?2나트륨(미리 0.5 w/v% 수용액을 조제 후, 10 mL 첨가하였다)
용액 전체가 투명하게 된 것을 확인 후, 1N의 NaOH 혹은 1N의 HCl로 pH를 7.0으로 조정하고, 다시 멸균 정제수로 전 용량을 1000 mL로 하여 본 발명의 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물(실시예 41~42)을 조제하였다. 이 액을 구멍의 지름이 0.2 ㎛인 멤브레인 필터로 여과하여, 5 mL를 플라스틱제 점안병에 충전하여 본 발명의 아지스로마이신 함유 점안제를 조제하였다.
시험예 7
상기의 실시예에서 조제한 본 발명의 아지스로마이신 함유 점안제의 안정성을 평가하였다. 안정성은 점안제 중의 아지스로마이신 농도를 지표로 하여 검토하였다.
조제한 본 발명의 아지스로마이신 함유 점안제를 25 ℃의 조건 하에서 3개월 및 6개월간 보존하였다. 그리고, 조제 직후, 25 ℃ 보존 후의 조성물 중의 아지스로마이신 농도를 HPLC로 측정하였다. 안정성의 평가는 조제 직후의 조성물 중의 아지스로마이신 농도와 25 ℃ 보존 후의 아지스로마이신 농도를 비교함으로써 수행하였다. 결과를 표 8에 나타내었다.
구분 실시예 41 실시예 42
AZT2H2O(w/v%) 1.05 1.05
모노에탄올아민(w/v%) 0.04 0.04
EDTA2Na(w/v%) 0.005 0.005
구연산H2O(w/v%) 0.21 0.21
NaCl(w/v%) 0.73 -
D-만니톨(w/v%) - 4.5
염화벤잘코늄(w/v%) 0.005 0.005
1N NaOH or 1N HCl 적량 적량
물 적량 적량
pH 7.0 7.0
25℃ 3개월 보존 후의 AZT 잔존율(%) 94.8 95.6
25℃ 6개월 보존 후의 AZT 잔존율(%) 93.8 94.2
아지스로마이신의 열안정성:
25 ℃, 3개월간 및 6개월간 보존 후에도 아지스로마이신의 잔존율은 90% 이상으로서, 본 발명의 점안제가 장기간 안정성이 우수한 것으로 나타났다.
실시예 43(주사제)
실시예 1에서 조제한 본 발명의 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물을 멤브레인 필터로 여과하여, 5 mL의 유리제 앰플에 충전, 용접 밀봉하여 주사제로 하였다.
실시예 44(점비제)
실시예 42에서 조제한 본 발명의 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물을 멤브레인 필터로 여과하여, 플라스틱제 점비용 용기에 충전하여 점비제로 하였다.
실시예 45(점이제)
실시예 41에서 조제한 본 발명의 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물을 멤브레인 필터로 여과하여, 플라스틱제 점이용 용기에 충전하여 점이제로 하였다.
실시예 46(도포제)
실시예 41에서 조제한 본 발명의 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물을 멤브레인 필터로 여과하여, 플라스틱 용기에 충전하여 도포제로 하였다.
실시예 47(경구제)
실시예 42에서 조제한 본 발명의 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물을 멤브레인 필터로 여과하여, 유리 용기에 충전하여 경구제로 하였다.
본 발명의 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물은 물에 잘 용해되지 않는 아지스로마이신을 수성 의약 조성물로서 조제하는 동시에, 종래의 조성물보다도 열안정성의 향상을 기대할 수 있다는 이점이 있다.

Claims (12)

  1. 아지스로마이신, 그 무수물, 그 수화물, 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종과, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 아미노산 및 그들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 포함하며, 다가 카본산을 포함하고, 붕산 혹은 그 약학적으로 허용되는 염을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 아미노산이 입실론-아미노카프론산, 글리신, 글루타민산, 아스파라긴산, 알라닌, 세린 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 것을 특징으로 하는 수성 의약 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 염화나트륨 및 만니톨로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 수성 의약 조성물.
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서, 다가 카본산이 구연산, 주석산, 사과산, 말레인산, 푸말산, 및 숙신산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 것을 특징으로 하는 수성 의약 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, pH가 6.0~7.5인 것을 특징으로 하는 수성 의약 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, pH가 6.0~6.5인 것을 특징으로 하는 수성 의약 조성물.
  8. 제 1 항에 기재된 아지스로마이신 함유 수성 의약 조성물의 조제 방법으로서, 그 조제 공정 전반에 걸쳐 아지스로마이신 함유액의 pH를 4.0 이상으로 유지하는 것을 특징으로 하는 수성 의약 조성물의 조제 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 그 조제 공정 중 전반에 걸쳐 아지스로마이신 함유액의 pH를 5.0 이상으로 유지하는 것을 특징으로 하는 수성 의약 조성물의 조제 방법.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 아지스로마이신을 물에 현탁시킨 후, 다가 카본산을 첨가하는 것을 특징으로 하는 수성 의약 조성물의 조제 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 에틸렌디아민4초산을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 수성 의약 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서, pH가 4.0 이상인 것을 특징으로 하는 수성 의약 조성물.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007074904A1 (ja) * 2005-12-28 2007-07-05 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. 水性医薬組成物
JP2007238607A (ja) * 2006-02-08 2007-09-20 Kawaken Fine Chem Co Ltd 塩素除去剤
US7795231B2 (en) * 2007-10-04 2010-09-14 Insite Vision Incorporated Concentrated aqueous azalide formulations
US20100158821A1 (en) * 2008-12-22 2010-06-24 Eastman Chemical Company Antimicrobial agents, compositions and products containing the same, and methods of using the compositions and products
US8106111B2 (en) * 2009-05-15 2012-01-31 Eastman Chemical Company Antimicrobial effect of cycloaliphatic diol antimicrobial agents in coating compositions
WO2012092375A1 (en) * 2010-12-29 2012-07-05 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating dry eye
DK2661254T3 (da) 2011-01-05 2017-11-06 Hospira Inc Sprøjtetørring af vancomycin
WO2013103801A1 (en) * 2012-01-04 2013-07-11 Hospira, Inc. Pharmaceutical spray drying
CN102755287A (zh) * 2012-07-20 2012-10-31 天津药业集团新郑股份有限公司 阿奇霉素口服液及其制备方法
CN104043104B (zh) 2013-03-15 2018-07-10 浙江创新生物有限公司 含盐酸万古霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法
US11452732B2 (en) 2015-09-05 2022-09-27 Randal Davis Homogeneous ophthalmic composition
US10130639B1 (en) * 2015-09-05 2018-11-20 Randal Davis Homogeneous ophthalmic composition

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030206956A1 (en) * 1999-03-31 2003-11-06 Insite Vision Incorporated Topical treatment of prevention of ocular infections

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI8110592A8 (en) * 1981-03-06 1996-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof
US4474768A (en) * 1982-07-19 1984-10-02 Pfizer Inc. N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor
JP3147076B2 (ja) * 1997-03-14 2001-03-19 千寿製薬株式会社 ロテプレドノール エタボネート水性懸濁液
KR100508227B1 (ko) * 1997-03-14 2006-03-23 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 로테프레드놀에타보네이트수성현탁액
ES2221127T5 (es) 1997-12-02 2009-11-10 Pfizer Products Inc. Uso de acitromicina en el tratamiento topico de infecciones oculares.
IT1313610B1 (it) 1999-08-09 2002-09-09 S I F I Societa Ind Farmaceuti Processo per la preparazione di formulazioni acquose per uso oftalmico
US6608033B1 (en) * 1999-08-27 2003-08-19 Pfizer Inc. Treatment or prevention of coccidiosis
JP2001261552A (ja) * 2000-03-22 2001-09-26 Chisso Corp 点眼液用保存剤
HRP20010301A2 (en) * 2001-04-27 2001-12-31 Pliva D D New therapeutic indication for azithromycin in the treatment of non-infective inflammatory diseases
US6984403B2 (en) * 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
WO2005053639A2 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030206956A1 (en) * 1999-03-31 2003-11-06 Insite Vision Incorporated Topical treatment of prevention of ocular infections

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