KR101169478B1 - 용액 의약조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 (a) 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플루오로벤질)-2-몰포리닐]메틸]벤즈아미드(화합물 A) 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, (b) 프로필렌 글리콜, 및 (c) 물을 함유하는 용액 의약조성물에 관한 것이다. 본 발명에 의하면, 주사제나 경구제로서 유용한 화합물 A 함유 용액 의약조성물, 즉 용해도와 pH가 함께 요망하는 범위 내에 있고, 또한 안정성이 높은 용액 의약조성물을 제공할 수가 있다.

용액 의약조성물, 안정성

Description

용액 의약조성물{Medicinal Composition in Solution Form}

본 발명은 물에 난용성의 염기성 약물을 함유하는 용액 의약조성물, 구체적으로는 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플루오로벤질)-2-몰포리닐]메틸]벤즈아미드를 활성성분으로 함유하고, 그 용해성 및 안정성을 향상시킨 용액 형태의 의약조성물에 관한 것이다.

(±)-4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플루오로벤질)-2-몰포리닐]메틸]벤즈아미드(이하, 모사프리드라 함)는 선택적 세로토닌 4 수용체 아고니스트로서, 양호한 소화관운동 촉진작용을 나타낸다 (미국 특허공보 제4870074호 공보). 특히, 그것의 구연산염?2수화물은 만성위염에 수반하는 소화기 증상의 개선을 목적으로 해서 이미 실용화되어, 구연산 모사프리드(무수물)로서 2.5mg 또는 5mg(모사프리드로서 1.72mg 또는 3.44mg)을 함유하는 정제가 시판되고 있다. 또, 모사프리드(또는 그것의 염)는 역류성 식도염, 위절제 후 증후군, 기타 소화기 증상의 치료약으로도 유용하다. 그러나 모사프리드나 그것의 염은 물에 난용성이기 때문에, 모사프리드 또는 그 염을 함유하는 용액제제는 아직 찾아내지 못하고 있다.

통상, 모사프리드와 같이 물에 난용인 염기성 약물을 수용액 중에 용해시켜 용액제제로 하기 위해서는, 무기산 또는 유기산을 첨가함으로써 용해도의 향상을 도모하던가, 또는 계면활성제 등을 첨가하는 등의 수단이 사용된다. 모사프리드를 사용상 유용한 농도의 용액으로 조제 또는 제제화하기 위해서는, 용액의 보존조건의 변동 등도 고려해서, 적어도 목적으로 하는 농도 이상의 용해도를 갖는 처방(용매의 선택, 농도 선택, 산(酸)의 선택, 계면활성제의 선택 등)을 탐색할 필요가 있다. 또, 주사제의 pH는 투여 부위에 대한 자극성 등의 관점에서 2 이상으로 하는 것이 바람직하다. 그리고 의약품 제제로는 용해성뿐 아니라 용액 중에서의 약물의 보다 높은 안전성이 요구된다. 그러나 이와 같은 용해도와 적정한 pH를 함께 만족시키는 모사프리드(또는 그의 염)를 함유하는 안정성이 높은 용액제제는 알려져 있지 않다.

발명의 개시

본 발명은 모사프리드를 함유하고, 주사제나 경구제로서 유용한 용액 의약조성물, 즉 용해도와 pH가 모두 요망되는 범위 내이고, 또 안정성이 높은 용액조성물을 제공하는 것을 과제로 한다.

지금까지 모사프리드는 N,N-디메틸포름아미드나 피리딘 등의 의약상 허용되지 않는 유기용매에는 용해되지만 물에는 난용성이기 때문에, 의약상 허용되는 용액형태의 제제를 만드는 것은 어렵다 생각되고 있었다. 본 발명자들은 모사프리드 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염의 용액제제를 얻기 위해, 예의 연구를 거듭해서 각종 의약상 허용되는 용제에 대해 검토한 결과, 모사프리드 또는 그 염이 프로필렌 글리콜에는 의외에도 매우 잘 용해된다는 것을 알았다. 그러나 모사프리드를 프로필렌 글리콜에 용해시킨 경우, 모사프리드가 불안정해서 보존 중에 다량으로 분해되어 버리는 것이 새롭게 판명되었다. 그리하여 본 발명자는 다시 연구를 거듭한 결과, 특정한 범위의 플로필렌 글리콜과 모사프리드가 용해되지 않는 물을 함유하는 수계(水系) 용매라면, 모사프리드는 충분한 양으로 용해되고 또한 분해물은 거의 생성되지 않는다고 하는, 양쪽 모두의 효과를 가진 용액제제가 얻어진다는 것을 알아내었다. 본 발명자들은 다시 pH를 어떤 특정한 범위로 조절하게 되면, 모사프리드의 용해성, 안정성이 비약적으로 개선되어, 지금까지 제조가 불가능하였던 작은 용량(10ml 이하)의 주사제 또는 경구액제(經口液劑)의 제조가 가능하다는 것을 알게 되어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 아래와 같은 양태의 발명을 제공하는 것이다.

(1) (a)4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플루오로벤질)-2-몰포리닐]메틸]벤즈아미드(이하, 화합물 A라 함) 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염,

(b) 약 10w/v% ~ 약 92w/v%의 프로필렌 글리콜 및

(c) 용액 의약조성물을 완성하는데 필요한 양의 물

을 함유하는 용액 의약조성물.

(2) pH가 약 2 ~ 약 5.5인 상기 (1)에 기재된 용액 의약조성물.

(3) 성분(b)가 약 10w/v% ~ 약 75w/v%의 프로필렌 글리콜인 상기 (1)에 기재된 용액 의약조성물.

(4) 성분 (a)가 화합물 A로 환산해서 약 1mg/ml ~ 약 12mg/ml의 농도로 되는 양의 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염인 상기 (1)에 기재된 용액 의약조성물.

(5) 그리고 (d) 산성물질을 함유하는 상기 (1)에 기재된 용액 의약조성물.

(6) 산성물질 (d)가 염산, 질산(硝酸), 인산, 황산, 메탄술폰산, 유산, 초산, 주석산 및 구연산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 1가지인 상기 (5)에 기재된 용액 의약조성물.

(7) 화합물 A가 라세미체인 상기 (1)에 기재된 용액 의약조성물.

(8) 화합물 A의 생리학적으로 허용되는 염이 구연산염인 상기 (1)에 기재된 용액 의약조성물.

(9) 성분 (a)가 화합물 A의 구연산염 2수화물인 상기 (1)에 기재된 용액 의약조성물.

(10) (a) 화합물 A로 환산해서 약 1mg/ml ~ 약 10mg/ml의 농도로 되는 양의 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염,

(b) 약 20w/v% ~약 75w/v%의 프로필렌 글리콜,

(c) 용액 의약조성물을 완성하는데 필요한 양의 물 및,

(d) 메탄술폰산, 구연산 및 염산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 1가지의 산성물질을 함유하는, pH가 약 2.5 ~ 4.5인 상기 (1)에 기재된 용액 의약조성물.

(11) (a) 화합물 A로 환산해서 약 1.5mg/ml ~ 약 5.5mg/ml의 농도로 되는 양의 화합물 A(라세미체)의 구연산염?2수화물,

(b) 약 25w/v% ~ 약 55w/v%의 프로필렌 글리콜,

(c) 용액 의약조성물을 완성하는데 필요한 양의 물 및,

(d) 메탄술폰산, 구연산 및 염산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 1가지의 산성물질을 함유하는, pH가 약 3 ~ 약 4인 상기 (1)에 기재된 용액 의약조성물.

(12) 주사제 또는 경구제의 형태인 상기 (1)에 기재된 용액 의약조성물.

(13) (i) 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한 약물함유 분말상 내지 입상물 및,

(ii) 프로필렌 글리콜 및 물을 함유하는 약물용해액으로 구성되는 용시조제제제(用時調製製劑).

(14) 상기 (1)에 기재된 용액 의약조성물 및 상기 조성물에 관한 설명서(記載物)를 포함한 상업패키지로, 상기 설명서 및/또는 상기 패키지에 상기 조성물을 특정한 질환을 위해 사용하는, 또는 사용해야 할 것을 기재해서 되는 상업패키지.

(15) 상기 (13)에 기재된 용시조제제제 및 상기 제제에 관한 설명서(記載物)를 포함한 상업패키지로, 상기 설명서 및/또는 상기 패키지에 상기 제제를 특정한 질환을 위해 사용하는, 또는 사용해야 할 것을 기재해서 되는 상업패키지.

(16) 상기 (1)에 기재된 용액 의약조성물의 유효한 양을, 소화관 운동기능 촉진, 위절제 후 증상의 개선 또는 위식도 역류증(GERD)의 예방 또는 치료를 위해 환자에게 투여하는 것을 포함한 방법.

(17) 상기 (1)에 기재된 용액 의약조성물의 소화관 운동기능 촉진, 위절제 후 증상의 개선 또는 위식도 역류증(GERD)의 예방 또는 치료를 위한 용도.

(18) 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는 용액 의약 조성물의 제조방법으로,

(i) 용액 의약조성물을 완성하는데 필요한 양 보다 적은 양의 물과 최종적인 조성물 중 약 10w/v% ~ 약 92w/v%의 농도로 되는 양의 프로필렌 글리콜을 포함한 혼합용매에, 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 용해시키는 공정 및,

(ii) 공정 (i)에서 얻어진 혼합액에 물을 첨가해서 조성물을 완성시키는 공정을 포함한 제조방법.

(19) 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는 용액 의약조성물의 제조방법으로,

(i') 최종적인 조성물 중 약 10w/v% ~ 약 92w/v%의 농도로 되는 양의 프로필렌 글리콜에 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 용해시키는 공정 및,

(ii') 공정 (i')에서 얻어진 액에 용액 의약조성물을 완성하는데 필요한 양의 물을 첨가해서 조성물을 완성시키는 공정을 포함한 제조방법.

(20) 필요에 따라 산성물질 및/또는 제제화에 필요한 첨가제를 가해 pH를 약 2 ~ 약 5.5로 조정하는 공정을 포함한 상기 (18) 또는 (19)의 어느 하나에 기재된 제조방법.

(21) 상기 (18) ~ (20) 중 어느 하나에 기재된 방법으로 얻을 수 있는 용액 의약조성물.

(22) 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염의 수계 용매 중에서의 용해성 및 안정성을 개선하는 방법으로, 최종적인 조성물 중 약 10w/v% ~ 약 92w/v%의 농도로 되는 양의 프로필렌 글리콜을 포함한 수계 용매에 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 용해시키는 것을 포함한 개선방법.

(23) 상기 (22)에 기재된 방법으로 얻을 수 있는 화합물 A의 용해성 및 안정성이 개선된 용액 의약조성물.

도 1은 본 발명에 관한 화합물 A의 물에 대한 용해성과 pH의 관계를 나타낸 그래프이다.

도 2는 본 발명 조성물(화합물 A를 1.71mg/ml 함유한 조성물)의 안정성 시험의 결과를 나타낸 그래프이다.

도 3은 본 발명 조성물(화합물 A를 5.15mg/m1 함유한 조성물)의 안정성 시험의 결과를 나타낸 그래프이다.

본 발명을 이하에서 더 상세히 설명한다.

(a) 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염

본 발명에서 화합물 A, 즉 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플루오로벤질)-2-몰포리닐]메틸]벤즈아미드는 하기식:

으로 나타내어지는 화합물이고, 선택적 세로토닌 4수용체 아고니스트로서, 양호한 소화관운동 촉진작용을 갖고 있다.

본 발명에 관련되는 화합물 A는 라세미체이어도, 또는 한쪽의 광학활성체이어도 좋으나, 라세미체가 바람직하다.

또, 화합물 A는 자유-체(free-body)이어도 좋고, 그의 생리학적으로 허용되는 염이어도 좋다. 염으로는 바람직하기는 산부가염이 좋다. 예컨대 유기산의 부가염으로는 포름산염, 초산염, 유산염, 아디핀산염, 구연산염, 주석산염, 푸말산염, 메탄술폰산염, 말레인산염 등을 들 수 있고, 무기산의 부가염으로는 염산염, 황산염, 질산염, 인산염 등을 들 수 있다. 이 중에서도 특히 구연산염이 바람직하다. 그리고 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염은 용매화물이어도 좋고, 수화물 또는 비수화물이어도 좋다. 바람직하기는 구연산염의 수화물이 좋고, 특히 구연산염 2수화물이 바람직하다.

상기 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염은 예컨대, 미국특허 제4870074호 공보에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명의 용액 의약조성물은 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 화합물 A로 환산해서 약 1mg/ml ~ 약 12mg/ml, 바람직하기는 약 1mg/ml ~ 약 10mg/ml, 보다 바람직하기는 약 1.5mg/ml ~ 약 5.5mg/ml를 함유한다.

본 발명에 의하면 하기에 나타낸 것과 같은 용매(및 pH)라면, 상기 용매는 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 목적으로 하는 농도 보다 많은 양을 용해할 수가 있다. 따라서 상기의 화합물 A의 농도는 포화농도를 나타낸 것이 아니라, 용액 의약조성물으로서 요구되는 조건에 적합한 농도이다. 본 발명 조성물에서의 용매는 기본적으로 하기의 프로필렌 글리콜 및 물로 이루어진다.

(b) 프로필렌 글리콜 및 (c) 물

본 발명에서 용매는 프로필렌 글리콜과 물과의 혼합용매이다. 이하의 실시예에 나타나 있듯이, 프로필렌 글리콜은 화합물 A를 용해하지만, 용해되면 보존 중에 분해물을 다량으로 생성시킨다 (비교예 2). 그러나 화합물 A가 용해되지 않은 물 (비교예 1)을 프로필렌 글리콜에 혼합한 수계 용매는 화합물 A의 용해성과 안정성을 만족시키는 용매인 것이 분명해지게 되었다.

그렇기는 하지만, 수계 용매 중, 프로필렌 글리콜이 고농도 그대로이면, 용해성은 유지되지만 보존안정성은 충분히 만족할 수가 없었다. 즉, 프로필렌 글리콜의 적절한 농도범위에는 일정한 제약이 있다. 그래서 용액조성물의 pH를 자극성이 생기지 않는 범위에서, 어느 정도 산성측으로 조정하게 되면 분해물의 생성을 큰 폭으로 억제할 수가 있고, 또 상기 제약이 해소된다고 하는 뜻밖의 결과를 얻게 되었다. 이와 같은 결과로부터 프로필렌 글리콜의 적절한 농도범위를 알아내었다.

구체적으로는 프로필렌 글리콜의 배합량은 용액 의약조성물 전량에 대해 약 lOw/v% 이상, 통상 약 lOw/v% ~ 약 92w/v%, 바람직하기는 약 1Ow/v% ~ 약 75w/v%, 보다 바람직하기는 약 20w/v% ~ 약 75 w/v%, 가장 바람직하기는 약 25w/v% ~ 약 55w/v% 이다.

또, 상기 프로필렌 글리콜의 일부에 대신해서, 프로필렌 글리콜의 효과에 악영향을 주지 않는 양의 다른 용매, 예컨대 에탄올 등을 혼합해서 사용하여도 좋다. 그 혼합비율은 특히 한정되지 않지만, 용액조성물 전량에 대해 약 lOw/v% 이하이다.

조성물 중 화합물 A, 프로필렌 글리콜, 하기의 필요에 따라 첨가하는 산성물질 그것이나 각 첨가제 그것을 제외한 나머지는 물로서, 그 양은 용액 의약조성물을 완성하는데 필요한 양이다. 이 물의 양에 대해 「용액 의약조성물을 완성하는데 필요한 양」이라 함은, 소망하는 용액 의약조성물의 조제공정에 사용되는 물의 전양을 의미하고, 화합물 A를 프로필렌 글리콜에 용해시킬 때에 프로필렌 글리콜을 수용액으로 사용하는 경우에는 그 물의 양, 산성물질을 첨가하는 경우의 그 수용액으로 하는 물의 양, 최종적으로 용액 의약조성물의 전량(全量)을 조정하는 경우에 첨가되는 잔여 물의 양 등의 합계량이다.

한편, 본 명세서에서 「용액 의약조성물을 완성하는데 필요한 양」이라는 용어는, 단지 「조성물을 완성시키는 양」, 「조성물을 완성하는데 필요한 양」 또는 「조성물을 완성하기 위한 양」 등이라 말할 수도 있다.

따라서 예컨대 용액 의약조성물이 프로필렌 글리콜을 약 50w/v%, 화합물 A를 5mg/ml 포함한 주사제일 때, 조성물 중 물은 약 50w/v% 포함되게 된다.

한편, 이에 에탄올 등의 다른 용매가 배합되는 경우, 프로필렌 글리콜의 일부에 대신해서 그들 용매를 배합하기 때문에, 물의 양에는 거의 영향을 받지 않고, 활성성분의 화합물 A의 양이나 후기 pH 조정용 산성물질의 첨가량은 전체의 조성물양에서 보아 근소한 양이다.

(d) 산성물질

본 발명의 용액 의약조성물에서는 산성물질의 첨가가 필수적이지는 않다. 즉, 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 프로필렌 글리콜 및 물로 이루어진 용액의 pH가 약 2 ~ 약 5.5이면, 산성물질의 첨가는 필요하지 않다. pH가 상기 범위를 일탈할 때는 산성물질을 첨가해서 pH를 상기의 범위로 조정하게 된다. 상기 범위는 바람직하기는 약 2.5 ~ 약 5, 보다 바람직하기는 약 2.5 ~ 약 4.5, 가장 바람직하기는 약 3 ~ 약 4이다. 단, 산성물질을 첨가하지 않아도 그 pH가 상기 범위에 포함되는 경우라 하더라도, 소망하는 pH로 조정하기 위해 산성물질을 첨가하는 것이 장려된다. 이와 같은 산성물질로는 상기 용액 의약조성물의 pH를 상기 범위로 조절할 수가 있는 것이면 특히 한정되지 않고, 무기산, 유기산 모두 사용할 수가 있다. 구체적으로는 염산, 질산, 인산, 황산 등의 무기산, 메탄술폰산, 유산, 초산, 주석산, 구연산 등의 유기산이 예시될 수 있다. 바람직하기는 염산, 인산, 구연산, 메탄술폰산, 보다 바람직하기는 염산이다.

용액 의약조성물의 제조방법

본 발명의 용액 의약조성물의 제조방법은 특히 한정되지 않고 통상적인 방법, 예컨대 하기의 방법으로 제조할 수가 있다.

화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 프로필렌 글리콜에 용해할 때에는 프로필렌 글리콜과 용액 의약조성물을 완성하는데 필요한 양보다 적은 일정양의 물로부터 얻어지는 프로필렌 글리콜 수용액에 용해시키던가, 또는 프로필렌 글리콜에 직접 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 용해시킨 후에 용액 의약조성물을 완성하는데 필요한 양보다 적은 양의 물을 첨가하는 방법이 채용된다.

즉, 일정량의 물에 소정량의 프로필렌 글리콜을 첨가, 혼합해서 얻어지는 수용액에 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 가해 교반(攪拌), 용해시킨다. 이때 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염이 아직 혼합액 중에서 백탁(白濁)되어 있는 경우, 상기 산성물질을 적당량 첨가함으로써 소망하는 pH로 조절하여 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 용해시킨다. 또 산성물질을 첨가하기 전에 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염이 용해되어 있는 경우이더라도, 필요에 따라 산성물질을 첨가함으로써 적당한 pH로 조절하는 것이 장려된다. 그 후 물을 가해 조성물의 용량을 조정해서 본 발명의 용액 의약조성물을 조제한다. 즉, 상기 조성물을 조제할 때, 프로필렌 글리콜과 혼합하는 물의 양은 약간 적게 사용하고, 최종적으로 물을 가해서 일정 용량으로 되도록 조정하는 것이 바람직하다.

또는 먼저 프로필렌 글리콜에 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 가해, 교반하여 용해시킨다. 그때 필요에 따라 가온을 하여도 좋다. 그 후 일정 양의 물을 첨가해서 혼합한다. 산성물질의 첨가에 대해서는 상기와 마찬가지로 실행한다. 그 후 물을 가해서 조성물의 용량을 조정하여 본 발명의 용액 의약조성물을 조제한다.

또, 소망하는 pH 보다도 더 산성인 용액으로 되도록 과잉의 산성물질을 상기 프로필렌 글리콜 수용액 중에 배합하여, 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 용해시킨 후, 수산화나트륨과 같은 적당한 염기성 물질로 수용액의 pH를 소망하는 범위로 조절하여도 좋다.

본 발명의 특징과 바람직한 실시양태

본 발명의 특징의 하나는 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 용해하지만, 보존조건 하에서 화합물 A의 분해를 촉진한다고 하는 이해득실을 가진 프로필렌 글리콜과, 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 실질적으로 용해하지 않는 물과의 혼합물을 용매로 해서 선택함으로써, 프로필렌 글리콜의 용해능(溶解能)을 유지한 채로 화합물 A의 분해를 억제하는 데에 있다.

본 발명의 다른 특징은 용액의 pH를 약 2 ~ 약 5.5로 유지함으로써, 화합물 A의 분해를 억제함과 동시에 프로필렌 글리콜의 적절한 농도범위를 비약적으로 확대하는 데에 있다.

본 발명의 또 다른 특징은 프로필렌 글리콜과 물과의 조합에 의해, 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 포화에 가까운 상태로 용해시키지 않고, 포화농도보다도 충분히 낮은 농도로 용해시키기 때문에, 보존조건의 변동 등에 수반해서 일어날 화합물 A의 석출(析出)을 저지하고, 또 화합물 A의 분해를 큰 폭으로 억제하는 데에 있다.

본 발명의 바람직한 실시양태는 상기 (2) ~ 상기 (12)항에 기재된 조성물로서, 그 중에서도, 보다 바람직한 실시양태는 상기 (10)항에 기재된 조성물, 가장 바람직한 실시양태는 상기 (11)항에 기재된 조성물이다.

본 발명 조성물의 용액 주사제로의 적용

본 발명의 용액 의약조성물을 주사제로 사용하는 경우에는 통상적인 공지의 방법으로, 예컨대 얻어진 조성물을 여과멸균, 고압증기멸균 등으로 멸균을 실행하 여 사용한다. 또, 상기 용액 의약조성물은 염화나트륨, 포도당, 솔비톨 등의 등장화제(等張化劑), 안식향산나트륨, 파라옥시 안식향산메틸 같은 보존제 등의 적당한 첨가제를 필요에 따라 포함하여도 좋다. 이들 첨가제는 산성물질을 첨가하기 전에 배합하는 것이 좋다.

본 발명의 주사제는 정맥내 주사제로 사용되는 외에, 근육내 주사제, 복강내 주사제로도 사용할 수도 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 또, 얻어진 주사제를 수액에 배합해서 사용할 수도 있다.

본 발명 조성물의 경구제로의 적용

경구액제

본 발명의 용액 의약조성물을 경구액제로 사용하는 경우에는, 상기 조성물은 필요에 따라 이하의 각종의 첨가제를 포함하여도 좋다. 예컨대, 포도당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨 등의 당류, 사카린나트륨, 아스파탐, 소마틴, 네오테임 등의 감미제 및 구연산, 주석산, 유산 등의 산미제, L-글루타민산 또는 그 염 등의 지미성분(旨味成分) 등을 화합물 A의 쓴맛의 억제를 목적으로 해서 적당량 함유하고 있어도 좋다. 또, 필요에 따라 상기 조성물은 파라아미노 안식향산의 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 부틸에스테르 등을 보존제로 적당량 함유하고 있어도 좋다. 그 첨가시기, 배합량 등은 통상적인 경구액제의 제조에 준해서 실행할 수 있다.

경구 반고형제제

본 발명의 용액 의약조성물을 적당한 담체(擔體)를 가함으로써, 또는 용기 중에 보지(保持) 또는 충전(充塡)함으로써, 실질적으로 외관이 반고형 내지 고형인 경구제제를 조제할 수도 있다. 예컨대, 상기 용액 의약조성물에 젤라틴, 한천, 크산탄 검, 구아(guar) 검, 젤란 검 등의 겔화제를 첨가제로 첨가하여 가온함으로써 화합물 A를 함유하는 균일한 액체가 되도록 하고서, 이를 치료단위량을 함유하도록 분할한 후 냉각하거나, 또는 냉각하여 경화시킨 후에 분할함으로써, 예컨대 젤리상의 경구제제(반고형제제)로 할 수가 있다. 필요에 따라 상기 경구제제는 이하의 첨가제인 자당, 포도당, 솔비톨, 크실리톨 등의 당류, 사카린 나트륨, 아스파탐, 소마틴, 네오테임 등을 감미제 및 구연산, 주석산, 유산 등의 산미제를 교미성분(矯味成分)으로 함유하고 있어도 좋다. 다시, 기호성을 높이기 위해 멘톨, 스트로베리 향료, 배 향료, 요구르트 향료 등을 함유하고 있어도 좋다. 이 외에 파라옥시 안식향산메틸(메틸파라벤), 파라옥시 안식향산에틸, 파라옥시 안식향산 프로필 등의 보존제를 함유할 수도 있다. 그 첨가시기, 배합량 등은 통상적인 경구 반고형제제의 제조에 준해서 실행할 수가 있다. 이 젤리상의 제제는 겔화제의 농도를 적절히 조절함으로써 겔 강도를 높여 정제 또는 캡슐형으로 성형할 수도 있다.

용시조제제제

본 발명의 용액 의약조성물을 사용 직전에 조제하는 용시조제제제로 하여도 좋다. 즉, 본 발명은 약물함유 분말상 내지 입상물 및 약물 용해액으로 구성되는 용시조제(用時調製)제제(製劑)도 제공한다.

(i) 약물함유 분말상 내지 입상물

약물함유 분말상 내지 입상물은 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한 것으로, 상기 용액 주사제 또는 경구액제로 사용하는 각종 첨가제를 함유하여도 좋고, 적당한 용기에 충전한다.

(ii) 약물용해액

약물 용해액은 프로필렌 글리콜 및 물을 함유한다. 또, 필요에 따라 산성물질을 더 포함하고 있어도 좋고, 상기 용액 주사제 또는 경구액제에 사용하는 각종 첨가제를 포함하고 있어도 좋다. 상기 산성물질의 종류는 상기에 기재한 것과 같고, 또 각각의 농도는 상기 약물함유 분말상 내지 입상물과 혼합했을 때에 상기 용액 의약조성물에서의 농도로 되도록 배합하면 된다.

실제로 용액 주사제나 경구제 등으로 사용할 때는 약물함유 분말상 내지 입상물에 상기 약물 용해액의 필요량을 첨가하고, 화합물 A를 충분히 혼합, 용해함으로써 본 발명의 용액조성물을 조제하여 사용할 수가 있다.

실시예

이하, 실시예, 비교예 및 시험예에 기초해 본 발명을 보다 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.

이하의 실시예 등에서 화합물 A의 라세미체를 화합물 A-a로, 또 이 화합물 A-a의 구연산염 2수화물을 화합물 A-b로 정의한다.

한편, 이하의 시험예 2에서 행한 시험, 즉 「6O℃, 1개월 보존」의 조건 하에서의 안정성 시험은 본 발명 조성물이 매우 안정된 것임을 것을 나타내기 위해 실시한 가혹시험(stability test under severe condition)으로서, 의약품의 상온에서의 보존안정성을 추측하기 위해 통상 실시되는 가속시험(accelerated stability test)「4O℃, 6개월 보존」보다도 가혹한 시험이다.

또, 극히 단시간에 안정성을 평가하기 위해, 더 가혹한 「8O℃, 1주간 보존」의 조건 하에서도 안정성 시험을 행하는 것이 있다. 즉, 비교예 2 및 시험예 1에서 행한 이 안정성 시험은, 가혹시험과 비교해서 매우 가혹한 시험(stability test under much severer condition); 초-가혹시험)이다.

비교예 1(화합물 A-a의 물에 대한 용해성)

화합물 A-b를 이용해서, 화합물 A-a의 물에 대한 용해성(20℃)을 조사하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.

도 1에 나타나 있는 것과 같이, 화합물 A-a의 물에 대한 용해도는 pH 6.1에서 0.00l3mg/ml, pH 3.5에서도 0.38mg/ml로 매우 낮은 것이었다.

비교예 2(화합물 A-a의 프로필렌 글리콜에의 용해성 및 안정성)

(1) (화합물 A-a 1.71mg/ml 함유 조성물)

유리 비커에 프로필렌 글리콜 50g을 넣어 그것을 교반하면서 거기에 화합물 A-b 132mg을 첨가하고 교반하여 용해시켰다. 얻어진 혼합액에서 화합물 A-b는 완전히 용해되어 있었다. 이 용액을 유리제 주사통에 세트시킨 듀라포어 PVDF 막필터(마이렉스-GV, 0.22㎛, 일본국 미리포아제)로 여과시키면서 2ml 무색 앰플에 2ml씩 충전하여, 용폐용 가스버너로 폐색한 후, 고압증기 멸균기(사누키논제작소)로 멸균(121℃, 20분간)을 하였다. 이 앰플을 「80℃, 1주간 보존」의 조건에서의 안정성 시험(초-가혹시험)을 실행하였다. 즉, 80℃에서 1주간 보존한 후, 상기 용액의 보존 전후에서의 총류연물질량을, 고속 용액 크로마토그래프법(면적 백분율)으로 측정하였다. 한편, 총류연물질량이라 함은 화합물 A-a의 분해생성물 및 화합물 A-a에 협잡하는 부생물, 즉 화합물 A-a를 제조할 때 생기는 중간체나 불순물 등의 총량을 의미한다.

그 결과, 보존 전의 총류연물질량은 0.60% 이었음에도 불구하고, 1 주간 후의 총류연물질량은 39.8%로 현저히 증가되어 있었다.

(2) (화합물 A- a 5.15mg/ml 함유 조성물)

상기 (1)과 마찬가지로 해서, 유리 비커에 프로필렌 글리콜 50g을 넣고서 그것을 교반하면서 화합물 A-b 397mg을 거기에 첨가하고, 교반함으로써 용해시켜, 얻어진 앰플에 대해 「80℃, 1주간 보존」의 조건 하에서의 안정성 시험(초-가혹시험)을 행하였다.

그 결과, 보존 전의 총류연물질량은 1.86% 이었음에도 불구하고, 1 주일 후의 총류연물질량은 50.3%로 현저히 증가되어 있었다.

실시예 1 (화합물 A-a 1.71 mg / ml 및 5.15 mg / ml 함유 조성물)

(1) 화합물 A-a 1.71mg/ml 함유 용액조성물의 조제

유리 비커 중 최종적으로 용액조성물 중 30, 50, 70(w/v)%의 각 농도로 되도록 한 양의 프로필렌 글리콜(이하, PG라 하기도 함)과 조성물을 완성시키는 양보다 적은 양의 물을 혼합하고, 그 용액을 교반하면서 화합물 A-b 132mg 및 필요에 따라 적당량의 0.1mol/리터-염산을 가해, pH 2.1 ~ 4.8의 용액으로 조정하고, 나머지의 물을 가해 무색투명한 용액 의약조성물 50ml를 제조하였다.

얻어진 각 용액을 유리제 주사통에 세트시킨 듀라포어 PVDF 막필터(마이렉스 -GV, 0.22㎛, 일본 미리포아제)로 여과하면서 2ml 무색 앰플에 2ml씩 충전하고, 용폐용 가스버너로 막은 후, 고압증기 멸균기(사누키회제작소)로 멸균(121℃, 20분간)하여 화합물 A-a의 주사액을 제조하였다.

(2) 화합물 A-a 5.15mg/ml 함유 용액조성물의 조제

상기 (1)과 마찬가지로 해서, 유리 비커 중 최종적으로 용액조성물 중 50, 70, 90(w/v)%의 각 농도가 되도록 한 양의 프로필렌 글리콜과 조성물을 완성시키는 양보다 적은 양의 물을 혼합하고, 그 용액을 교반하면서 화합물 A-b 397mg 및 필요에 따라 적당량의 0.1mol/리터-염산을 가해, pH 2.5 ~ 4.9의 용액으로 조정하고, 나머지의 물을 가해 무색투명한 용액 의약조성물 50ml를 제조하였다.

얻어진 각 용액을 유리제 주사통에 세트시킨 듀라포어 PVDF 막필터(마이렉스 GV, 0.22㎛, 일본 미리포아제)로 여과하면서 2ml 무색 앰플에 2ml씩 충전하고, 용폐용 가스버너로 패색한 후, 고압증기 멸균기(사누키논 제작소)로 멸균(121℃, 20분간)하여 화합물 A-a의 주사액을 제조하였다.

시험예 1

상기 실시예 1에서 얻은 각 주사액에 대해, 「80℃, 1주간 보존」의 조건에서의 안정성 시험(초-가혹시험)을 행하였다. 즉, 80℃에서 1주간 보존한 후, 각 용액의 보존 전후에서의 총류연물질량을 고속 용액 크로마토그래프법(면적 백분율)으로 측정하였다.

1주간 후의 총류연물질량(%)을 도 2(실시예 1(1)) 및 도 3(실시예 1(2))에 도시하였다. 이들의 결과로부터, 본 발명의 조성물은 안정하다는 것을 알 수 있었 다.

실시예 2(화합물 A-a 1.62mg/ml 함유 주사제)

유리 비커에 주사용 물 40ml를 넣어 프로필렌 글리콜 50g을 가해 마그네틱 스쿨러(일본국 도요가가꾸 산업)에서 5분간 교반하여 균일하게 혼합하였다. 다음, 화합물 A-b 250mg을 가해 15분간 교반해서 용해시켰다. 이 액에 0.1mol/리터-염산을 첨가함으로써, 4종류의 다른 pH(아래의 표 1 참조)의 용액을 제조하였다. 이들 각 용액에 주사용 물을 가해 전량을 100ml로 하였다. 얻어진 각 용액을 유리제 주사통에 세트시킨 듀라포어 PVDF 막필터(마이렉스-GV, 0.22㎛, 일본 미리포아제)로 여과하면서 2ml 무색 앰플에 2ml씩 충전하고, 용폐용(熔閉用) 가스버너로 폐색한 후, 고압증기 멸균기(사누키논 제작소)로 멸균(121℃, 20분간)하여, 주사액을 제조하였다(아래의 표 1 참조).

시험예 2 (60℃, 1개월의 안정성 시험)

실시예 2에서 얻은 각 주사액(2-① ~ 2-④)에 대해, 「160℃, 1개월 보존」의 조건 하에서의 안정성 시험(가혹시험)을 행하였다. 즉, 각 주사액을 60℃에서 1개월간 보존한 후, 각 용액의 보존 전후에서의 총류연물질량을 고속 용액 크로마토그래프법(면적 백분율)으로 측정하였다. 또,「용액상태」를 주사제의 불용성 이물 검사법(Foreign Insoluble Matter Test for Injections)으로 펑가하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.

표 1: 본 발명의 주사제의 안정성 (60℃, 1개월)

상기 시험의 결과, 모든 주사제가 60℃, 1개월의 가혹시험에서 안정한 것으로 판명되었다.

실시예 3 (화합물 A-a 1.62mg/ ml 함유 조성물)

조성물을 완성하기 위한 양보다도 적은 양의 물에, 최종적으로 표 2에 기재된 각 농도로 되도록 프로필렌 글리콜을 첨가해서, 그 용액에 교반하면서 화합물 A-b 5.0mg 및 필요에 따라 메탄술폰산 수용액을 가해 pH를 조정한 후, 물을 첨가해서 무색투명한 액체 의약조성물 2ml를 제조하였다. 얻어진 각 조성물의 pH를 표 2에 나타내었다.

표 2: 1.62mg/ml 화합물 A-a 함유조성물

실시예 4 (화합물 A-a 3.25mg/ml 함유 조성물)

조성물을 완성하기 위한 양보다도 적은 양의 물에, 최종적으로 표 3에 기재된 각 농도가 되도록 프로필렌 글리콜을 첨가해서, 그 용액에 교반하면서 화합물 A-b 10.0mg 및 메탄술폰산 수용액을 가해 pH를 조정한 후, 물을 첨가해서 무색투명한 용액 의약조성물 2ml를 제조하였다. 얻어진 각 조성물의 pH를 표 3에 나타내었다.

표 3: 3.25mg/ml 화합물 A-a 함유 조성물

실시예 5 (화합물 A-a 4.87mg/ml 함유 조성물)

0.8ml의 물에 프로필렌 글리콜을 1g을 첨가하고, 그 용액에 교반하면서 화합물 A-b 15.0mg 및 메탄술폰산 수용액을 가해 pH를 조정한 후, 물을 첨가해서 무색투명한 용액 의약조성물 2ml를 제조하였다. 얻어진 조성물의 pH를 표 4에 나타내었다.

표 4: 4.87mg/ml 화합물 A-a 함유 주사제

실시예 6 (화합물 A-a 10.3mg/ml 함유 조성물)

유리 비커에 프로필렌 글리콜 5g 및 화합물 A-b l59mg을 가해, 약 60℃로 가온 하에 마그네틱 스쿨러(일본국 도요가가꾸 산업)를 이용해서 3분간 교반해서 용해시켰다. 이 용액에 주사용 물을 가해 전량을 10ml로 하였다. 얻어진 조성물의 pH는 약 4.2이었다.

실시예 7 (화합물 A-a 1.72mg/ml 함유 주사제)

처방예 1(표 5)에 기재된 처방(제조분량)에 따라, 화합물 A-a의 주사제를 제조하였다. 즉, 스텐레스제 용기에 주사용 물 2리터를 넣어 프로필렌 글리콜 2.5Kg을 가해 교반기(Fine사제, FBL1200M형)로 5분간 교반하여 균일하게 혼합하였다. 다음, 화합물 A-b 13.225g을 가해 15분간 교반해서 용해시켰다. 이 액을 1mol/리터-염산으로 pH3.5로 조절하였다. 그 후, 적당량의 주사용 물을 가해 전량을 5리터로 하였다. 이 액을 듀라포어 PVDF 막필터(MCGL10S, 0.22㎛, 일본 미리포아제)로 여과시켰다. 이 여과액을 앰플충전 용폐기(하기노야 기계, H-01형)로 2ml 무색 앰플에 2ml씩 충전하여 용폐한 후, 고압증기 멸균기(사누키회 제작소)로 멸균(121℃, 20분간)하여 주사제로 하였다.

표 5: 처방예 1 ( pH3 .5)

실시예 8 (화합물 A-a 1.72mg/ml 함유 주사제)

처방예 2(표 6)에 기재된 처방(제조분량)에 따라, 화합물 A-a의 주사제를 제조하였다. 즉, 스텐레스제 용기에 주사용 물 2리터를 넣어 프로필렌 글리콜 2.5 Kg을 가해 교반기(Fine사제, FBL1200M형)로 5분간 교반하여 균일하게 혼합하였다. 다음, 화합물 A-b 13.225g을 가해 15분간 교반해서 용해시켰다. 이 액을 1mol/리터-염산으로 pH2.5로 조절하였다. 그 후, 적당량의 주사용 물을 가해 전량을 5리터로 하였다. 이 액을 듀라포어 PVDF 막필터(MCGL10S, 0.22㎛, 일본 미리포아제)로 여과시켰다. 이 여과액을 앰플충전 용폐기(하기노야 기계, H-01형)로 2ml 무색 앰플에 2ml씩 충전하고 용폐한 후, 고압증기 멸균기(사누키회 제작소)로 멸균(121℃, 20분간)하여 주사제로 하였다.

표 6: 처방예 (pH 2.5)

실시예 9 (화합물 A-a 3.43mg/ml 함유 주사제)

처방예 3(표 7)에 기재된 처방(제조분량)에 따라, 화합물 A-a의 주사제를 제조하였다. 즉, 스텐레스제 용기에 주사용 물 2리터를 넣어 프로필렌 글리콜 2.5 Kg을 가해 교반기(Fine사제, FBL1200M형)으로 5분간 교반하여 균일하게 혼합하였다. 다음, 화합물 A-b 26.45g을 가해 15분간 교반하였다. 이 백탁액에 1mol/리터-염산을 서서히 가해 용해하여, 최종적으로 pH를 3.0으로 조절하였다. 그 후, 적당량의 주사용 물을 가해 전량을 5리터로 하였다. 이 액을 듀라포어 PVDF 막필터(MCGL10S, 0.22㎛, 일본 미리포아제)로 여과하였다. 이 여과액을 앰플충전 용폐기(하기노야기계, H-01형)로 2ml 무색 앰플에 2ml씩 충전하고 용폐한 후, 고압증기 멸균기(사누키다 제작소)로 멸균(121℃, 20분간)하여 주사제로 하였다.

표 7: 처방예 3(pH 3.0)

실시예 10 (화합물 A-a 5.15mg/ml 함유 주사제)

처방예 4(표 8)에 기재된 처방(제조분량)에 따라, 화합물 A-a의 주사제를 제조하였다. 즉, 스텐레스제 용기에 주사용 물 2리터를 넣고 프로필렌 글리콜 2.5 Kg을 가해 교반기(Fine사제, FBL1200M 형)로 5분간 교반하여 균일하게 혼합하였다. 다음, 화합물 A-b 39.675g을 가해 15분간 교반해서 용해시켰다. 이 백탁액에 1mol/리터-염산을 서서히 가해 용해하고, 최종적으로 pH를 pH2.5로 조절하였다. 그 후, 적당량의 주사용 물을 가해 전량을 5리터로 하였다. 이 액을 듀라포어 PVDF 막필터(MCGL10S, 0.22㎛, 일본 미로포아제)로 여과시켰다. 이 여과액을 앰플충전 용폐기( 하기노야기계, H-01형)로 2ml 무색 앰플에 2ml씩 충전, 용폐한 후, 고압증기 멸균기(사누키논 제작소)로 멸균(121℃, 20분간)하여 주사제로 하였다.

표 8: 처방예 4 (pH 2.5)

실시예 11 (화합물 A-a 1.72mg/ml 함유 주사제)

처방예 5(표 9)에 기재된 처방(제조분량)에 따라, 화합물 A-a의 주사제를 제조하였다. 즉, 스텐레스제 용기에 주사용 물 2리터를 넣어 프로필렌 글리콜 2.5Kg을 가해 교반기(Fine사제, FBL1200M형)로 5분간 교반하여 균일하게 혼합하였다. 다음, 화합물 A-b 13.225g을 가해 15분간 교반하여 용해시켰다. 이 액을 1mol/리터-염산으로 pH3.5로 조절하였다. 그 후, 적당량의 주사용 물을 가해 전량을 5리터로 하였다. 이 액을 듀라포어 PVDF 막필터(MCGL10S, 0.22㎛, 일본 미리포아제)로 여과시켰다. 이 여과액을 앰플충전 용폐기(하기노야기계, H-01형)로 10ml 무색 앰플에 10ml씩 충전하고 용폐한 후, 고압증기 멸균기(사누키논 제작소)로 멸균(121℃, 20분간)하여 주사제로 하였다.

표 9 처방예 5 (pH 3.5)

실시예 12 (화합물 A-a 1.72mg/ml 함유 주사제)

처방예 6(표 10)에 기재된 처방(제조분량)에 따라, 화합물 A-a의 주사제를 제조하였다. 즉, 스텐레스제 용기에 주사용 물 2리터를 넣어 프로필렌 글리콜 2.5 Kg을 가해 교반기(Fine사제, FBL1200M 형)로 5분간 교반하여 균일하게 혼합하였다. 다음, 화합물 A-b 13.225g을 가해 15분간 교반하여 용해시켰다. 이 액을 0.5mol/리터-메탄술폰산에서 pH3.5로 조절하였다. 그 후, 적당량의 주사용 물을 가해 전량을 5리터로 하였다. 이 액을 듀라포아 PVDF 막필터(MCGL10S, 0.22㎛, 일본 미리포아제)로 여과시켰다. 이 여과액을 앰플충전 용폐기(하기노야 기계, H-01형)로 2ml 무색 앰플에 2ml씩 충전하고 용폐한 후, 고압증기 멸균기(사누키논 제작소)로 멸균(121℃, 20분간)하여 주사제로 하였다.

표 10: 처방예 6 (pH 3.5)

실시예 13 (화합물 A-a 1.72mg/ml 함유 주사제)(산성물질 비첨가 )

처방예 7(표 11)에 기재된 처방(제조분량)에 따라, 화합물 A-a의 주사제를 제조하였다. 즉, 스텐레스제 용기에 주사용 물 2리터를 넣어 프로필렌 글리콜 2.5 kg을 가해 교반기(Fine사제, FBL1200M형)로 5분간 교반하여 균일하게 혼합하였다. 다음, 화합물 A-b 13.225g을 가해 15분간 교반해서 용해시켰다. 얻어진 용액의 pH는 4.5였다. 그 후, 적당량의 주사용 물을 가해 전량을 5리터로 하였다. 이 액을 듀라포어 PVDF 막필터(MCGL10S, 0.22㎛, 일본 미리포아제)로 여과시켰다. 이 여과액을 앰플충전 용폐기(하기노야기계, H-1형)로 2ml 무색 앰플에 2ml씩 충전하여 용폐한 후, 고압증기 멸균기(사누키논 제작소)로 멸균(121℃, 20분간)하여 주사제로 하였다.

표 11: 처방예 7 (pH 4.5)

실시예 14 (화합물 A-a 1.72mg/ml 함유 주사제)

처방예 8(표 12)에 기재된 처방(제조분량)에 따라, 화합물 A-a의 주사제를 제조하였다. 즉, 스텐레스제 용기에 주사용 물 2리터를 넣고, 프로필렌 글리콜 1.5 kg을 가해 교반기(Fine사제, FBL1200M형)에서 5분간 교반해서 균일하게 혼합하였 다. 다음, 화합물 A-b 13.225g을 가해 15분간 교반해서 용해시켰다. 이 액을 1mol/리터-염산으로 pH2.5로 조절하였다. 그 후, 적당량의 주사용 물을 가해 전량을 5리터로 하였다. 이 액을 듀라포어 PVDF 막필터(MCGL10S, 0.22㎛, 일본 미리포아제)로 여과시켰다. 이 여과액을 앰플충전 용폐기(하기노야기계, H-01형)로 2ml 무색 앰플에 2ml씩 충전하여 용폐한 후, 고압증기 멸균기(사누키논 제작소)로 멸균(121℃, 20분간)하여 주사제로 하였다.

표 12: 처방예 8 (pH 2.5)

실시예 15 (화합물 A-a 3.43mg/ml 함유 주사제)

처방예 9(표 13)에 기재된 처방(제조분량)에 따라, 화합물 A-a의 주사제를 제조하였다. 즉, 스텐레스제 용기에 주사용 물 2리터를 넣고 프로필렌 글리콜 1.5 kg을 가해 교반기(Fine사제, FBL1200M 형)로 5분간 교반해서 균일하게 혼합하였다. 다음, 화합물 A-b 26.45g을 가해 15분간 교반해서 용해시켰다. 이 액을 1mol/리터-염산으로 pH 2.0으로 조절하였다. 그 후, 적당량의 주사용 물을 가해 전량을 5리터로 하였다. 이 액을 듀라포어 PVDF 막필터(MCGL10S, 0.22㎛, 일본 미리포아제)로 여과시켰다. 이 여과액을 앰플충전 용폐기(하기노야기계, H-01형)로 2ml 무색 앰플 에 2ml씩 충전하여 용폐한 후, 고압증기 멸균기(사누키논 제작소)로 멸균(121℃, 20분간)하여 주사제로 하였다.

표 13: 처방예 9 (pH 2.0)

실시예 16 (화합물 A-a 1.72mg/ml 함유 주사제)

처방예 10(표 14)에 기재된 처방(제조분량)에 따라, 화합물 A-a의 주사제를 제조하였다. 즉, 스텐레스제 용기에 주사용 물 2리터를 넣고 프로필렌 글리콜 2.5 kg을 가해 교반기(Fine사제, FBL1200M형)로 5분간 교반하여 균일하게 혼합하였다. 다음, 화합물 A-b 13.225g을 가해 15분간 교반해서 용해시켰다. 이 액을 1mol/리터-염산으로 pH4.0으로 조절하였다. 그 후, 적당량의 주사용 물을 가해 전량을 5리터로 하였다. 이 액을 듀라포어 PVDF 막필터(MCGL10S, 0.22㎛, 일본 미리포아제)로 여과시켰다. 이 여과액을 앰플 충전용폐기(하기노야기계, H-01형)로 2ml 무색 앰플에 2ml씩 충전하여 용폐한 후, 고압증기 멸균기(사누키회 제작소)로 멸균(12l℃, 20분간)하여 주사제로 하였다.

표 14: 처방예 10 (pH 4.0)

실시예 17 (화합물 A-a 1.72mg/ml 함유 주사제)

처방예 11(표 15)에 기재된 처방(제조분량)에 따라 화합물 A-a의 주사제를 제조하였다. 즉, 스텐레스제 용기에 주사용 물 2리터를 넣어 프로필렌 글리콜 2.0 kg을 가해 교반기(Fine사제, FBL1200M형)로 5분간 교반하여 균일하게 혼합하였다. 다음, 화합물 A-b 13.225g을 가해 15분간 교반해서 용해시켰다. 이 액을 1mol/리터-염산으로 pH 3.0으로 조절하였다. 그 후, 적당량의 주사용 물을 가해 전량을 5리터로 하였다. 이 액을 듀라포어 PVDF 막필터(MCGL10S, 0.22㎛, 일본 미리포아제)로 여과시켰다. 이 여과액을 앰플 충전용폐기(하기노야기계, H-01형)로 2ml 무색 앰플에 2ml씩 충전하여 용폐한 후, 고압증기 멸균기(사누키논 제작소)로 멸균(12l℃, 20분간)하여 주사제로 하였다.

표 15: 처방예 11 (pH 3.0)

실시예 18 (화합물 A-a 1.72mg/ml 함유 주사제)

처방예 12(표 16)에 기재된 처방(제조분량)에 따라, 화합물 A-a의 주사제를 제조하였다. 즉, 스텐레스제 용기에 주사용 물 2리터를 넣어 프로필렌 글리콜 1.0 kg을 가해 교반기(Fine사제, FBL1200M형)로 5분간 교반하여 균일하게 혼합하였다. 다음, 화합물 A-b 13.225g을 가해 15분간 교반해서 용해시켰다. 이 액을 1mol/리터-염산으로 pH 2.5로 조절하였다. 그 후, 적당량의 주사용 물을 가해 전량을 5리터로 하였다. 이 액을 듀라포어 PVDF 막필터(MCGL10S, 0.22㎛, 일본 미리포아제)로 여과시켰다. 이 여과액을 앰플 충전용폐기(하기노야기계, H-01형)로 2ml 무색 앰플에 2ml씩 충전하여 용폐한 후, 고압증기 멸균기(사누키논 제작소)로 멸균(121℃, 20분간)하여 주사제로 하였다.

표 16: 처방예 12 (pH 2.5)

실시예 19 ( 용시조제 제제)

처방예 13(표 17)에 기재된 처방(제조분량)에 따라, 화합물 A-a의 주사제용 용해액 및 약물함유 분말상 내지 입상물을 제조하였다. 즉, 스텐레스제 용기에 주사용 물 2리터를 넣고 프로필렌 글리콜 2.5kg을 가해 교반기(Fine사제, FBL1200M 형)로 5분간 교반한 후, 1mol/리터-염산 9.5ml를 가해 교반하여 균일하게 혼합하였다. 그 후, 적당량의 주사용 물을 가해 전량을 5리터로 하였다. 이 액을 듀라포어 PVDF 막필터(MCGL10S, 0.22㎛, 일본 미리포아제)로 여과시켰다. 이 여과액을 앰플충전용폐기(하기노야기계, H-01형)로 2ml 무색 앰플에 2ml씩 충전하여 용폐한 후, 고압증기 멸균기(사누키회 제작소)로 멸균(121℃, 20분간)하여 주사제용 용해액을 만들었다 (처방예 13-1). 또, 이 여과액을 앰플충전 용폐기(하기노야기계, H-01형)로 20ml 무색 앰플에 20ml씩 충전하여 용폐한 후, 고압증기 멸균기(사누키논 제작소)로 멸균(121℃, 20분간)하여 주사제용 용해액을 만들었다 (처방예 13-2).

처방예 13-3 및 13-4의 조성으로 구성되는 약물함유 분말상 내지 입상물은 화합물 A-b의 분말(무균화품)을 사용하고, 무균충전 작업용에 인증된 아이솔레이터(isolator) 내에서 처방예에 따라 칭량(秤量)하였다. 그들을 유리 바아알에 충전하고서 부틸고무 마개로 막았다.

앞에서 설명한 용시조정제제를 주사제로 사용함에는, 유리 주사통에 계량된 용해액을 약물함유 분말상 내지 입상물의 바이알 중에 용시주입하여 용해시켜, 화합물 A-a의 용액으로 한다.

표 17: 처방예 13

실시예 20 ( 경구액제 )

처방예 14(표 18)에 기재된 처방(제조분량)에 따라, 화합물 A-a의 경구액제를 제조하였다. 즉, 스텐레스제 용기에 정제수 1.5리터를 넣어 솔비톨 500g, 구연산 5g, L-글루타민산 나트륨 5g을 가해 교반기(Fine사제, FBL1200M형)로 15분간 교반해서 용해시켰다. 그리고 프로필렌 글리콜 2.5kg을 가해 5분간 교반하여 균일하게 혼합하였다. 다음, 화합물 A-b 13.225g을 가해 15분간 교반해서 용해시켰다. 이 액을 1mol/리터-염산으로 pH 3.5으로 조절하였다. 그 후, 적당량의 정제(精製)한 물을 가해 전량(全量)을 5리터로 하였다. 이 액을 듀라포어 PVDF 막필터(MCGL10S, 0.22㎛, 일본 미리포아제)로 여과시켰다. 이 여과액을 100ml 유리병에 충전하여 경구액제(시럽제)를 만들었다. 본 제제는, 예컨대 약효량인 2ml를 계량컵으로 계량하여 분할해서 복용한다.

표 18: 처방예 14 (pH 3.5)

실시예 21 (화합물 A-a 1.72mg/ml 함유 주사제)

처방예 15(표 19)에 기재된 처방(제조분량)에 따라, 화합물 A-a의 주사제를 제조하였다. 즉, 스텐레스제 용기에 주사용 물 2리터를 넣고 프로필렌 글리콜 2.5 kg을 가해 교반기(Fine사제, FBL1200M 형)에서 5분간 교반하여 균일하게 혼합하였다. 다음, 화합물 A-b 13.225g을 가해 15분간 교반해서 용해시켰다. 이 액을 1mol/리터-염산으로 pH 3.5로 조절하였다. 그 후, 적당량의 주사용 물을 가해 전량을 5리터로 하였다. 이 액을 듀라포어 PVDF 막필터(MCGL10S, 0.22㎛, 일본 미리포아제)로 여과시켰다. 이 여과액을 분주기(分注器; 히라사와 제작소)로 20ml 무색 바이알에 10ml씩 충전한 후, 고무마개(일본국 다이쿄고무정공사제 V5-F8)로 막고, 플립 오프 캡을 씌워 권체기(부채기계)로 감아조은 후, 고압증기 멸균기(사누키논 제작소)로 멸균(121℃, 20분간)하여 주사제를 만들었다.

표 19: 처방예 15 (pH 3.5)

실시예 22 ( 반고형제제 )

처방예 16(표 20)에 기재된 처방(제조분량)에 따라, 화합물 A-a의 반고형(제리)제제를 제조하였다. 즉, 스텐레스제 용기에 정제수 1리터를 넣어 메틸파라벤 2.5g을 가해 10분간 교반하면서 90℃로 가열하여 용해한 후, 실온까지 냉각시켰다. 다음, D-솔비톨 500g, 구연산 5g을 가해 10분간 교반해서 용해시켰다. 다음, 프로필렌 글리콜 2.5kg을 가해 5분간 교반하여 균일하게 혼합하였다. 다음, 화합물 A-b 15.87g을 가해 15분간 교반해서 용해시켰다. 이 액에 젤라틴 500g을 가해 교반하면 서 80℃로 가열해서 용해시켰다. 그 후, 약 50℃ 까지 냉각하고, 적당량의 정제 물을 가해 전량을 5리터로 한 후, 5ml씩 용기에 분주해서 냉각시켜 젤리로 하였다.

표 20: 처방예 16

본 발명의 용액 의약조성물은 고농도로 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 함유하고 있어, 주사제, 경구제로서 유용하다. 또 본 발명의 용액 의약조성물운 안정성이 높아 장기보존이 가능하다. 게다가 화합물 A가 상기 약물 용해액에의 용해성이 높기 때문에, 본 발명의 조성물은 사용 직전에 조제하는 용시조제 제제의 형태로 할 수가 있다. 또 본 발명의 용액 의약조성물은 주사제나 경구제로 제조할 때 특별한 조건, 장치도 필요없이 종래의 장치로 제조할 수가 있다.

이에 더해, 본 발명의 용액 의약조성물을 주사제로 사용하는 경우에는 자극성이 낮다고 하는 효과를 갖는다.

Claims (24)

1. (a) 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플루오로벤질)-2-몰포리닐]메틸]벤즈아미드 (화합물 A) 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염,

   (b) 10w/v% ~ 92w/v%의 프로필렌 글리콜, 및

   (c) 용액 의약조성물을 완성하는데 필요한 양의 물을 함유하는 용액 의약조성물.
2. 제1항에 있어서, pH가 2 ~ 5.5인 것인 용액 의약조성물.
3. 제1항에 있어서, 상기 성분 (b)가 10w/v% ~ 75w/v%의 프로필렌 글리콜인 것인 용액 의약조성물.
4. 제1항에 있어서, 상기 성분 (a)가 화합물 A로 환산해서 1mg/ml ~ 12mg/ml의 농도로 되는 양의 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염인 것인 용액 의약조성물.
5. 제1항에 있어서, (d) 산성물질을 더 함유하는 용액 의약조성물.
6. 제5항에 있어서, 상기 산성물질 (d)가 염산, 질산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 유산, 초산, 주석산 및 구연산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 1가지인 것인 용액 의약조성물.
7. 제1항에 있어서, 상기 화합물 A가 라세미체인 것인 용액 의약조성물.
8. 제1항에 있어서, 상기 화합물 A의 생리학적으로 허용되는 염이 구연산염인 것인 용액 의약조성물.
9. 제1항에 있어서, 상기 성분 (a)가 화합물 A의 구연산염 2수화물인 것인 용액 의약조성물.
10. 제1항에 있어서, (a) 화합물 A로 환산해서 1mg/ml ~ 10mg/ml의 농도로 되는 양의 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염,

    (b) 20w/v% ~ 75w/v%의 프로필렌 글리콜,

    (c) 용액 의약조성물을 완성하는데 필요한 양의 물, 및

    (d) 메탄술폰산, 구연산 및 염산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 1가지의 산성물질을 함유하고, pH가 2.5 ~ 4.5인 것인 용액 의약조성물.
11. 제1항에 있어서, (a) 화합물 A로 환산해서 1.5mg/ml ~ 5.5mg/ml의 농도로 되는 양의 화합물 A(라세미체)의 구연산염?2수화물,

    (b) 25w/v% ~ 55w/v%의 프로필렌 글리콜,

    (c) 용액 의약조성물을 완성하는데 필요한 양의 물, 및

    (d) 메탄술폰산, 구연산 및 염산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 1가지의 산성물질을 함유하고, pH가 3 ~ 4인 것인 용액 의약조성물.
12. 제1항에 있어서, 주사제 또는 경구제 형태인 것인 용액 의약조성물.
13. (i) 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플루오로벤질)-2-몰포리닐]메틸]벤즈아미드 (화합물 A) 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 포함하는 약물함유 분말상 내지 입상물, 및

    (ii) 프로필렌 글리콜 및 물을 함유하는 약물 용해액으로 이루어지는 용시조제(用時調製) 제제.
14. 제 1항에 따른 용액 의약조성물 및 상기 조성물에 관한 설명서(記載物)를 포함한 상업 패키지로,

    상기 설명서 또는 상기 패키지 상에, 상기 조성물이 특정한 질환을 위해 사용되는 또는 사용되어야 하는 것이 기재되어 있는 것인 상업 패키지.
15. 제 13항에 따른 용시조제 제제 및 상기 제제에 관한 설명서를 포함한 상업 패키지로,

    상기 설명서 및 상기 패키지 상에, 상기 제제가 특정한 질환을 위해 사용되는 또는 사용되어야 하는 것이 기재되어 있는 것인 상업 패키지.
16. 소화관운동 기능촉진, 위절제 후 증상의 개선 또는 위식도 역류증(GERD)의 예방 또는 치료를 위한, 제1항에 기재된 용액 의약 조성물.
17. 삭제
18. 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플루오로벤질)-2-몰포리닐]메틸]벤즈아미드 (화합물 A) 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는 용액 의약조성물의 제조방법으로,

    최종적인 조성물 중 10w/v% ~ 92w/v%의 농도로 되는 양의 프로필렌 글리콜을 함유한 수계 용매에, 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 용해시키는 공정을 포함하는 제조방법.
19. 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플루오로벤질)-2-몰포리닐]메틸]벤즈아미드 (화합물 A) 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는 용액 의약조성물의 제조방법으로,

    (i') 최종적인 조성물 중 10w/v% ~ 92w/v%의 농도로 되는 양의 프로필렌 글리콜에 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 용해시키는 공정, 및

    (ii') 공정 (i')에서 얻어진 액에 용액 의약조성물을 완성하는데 필요한 양의 물을 첨가해서 조성물을 완성시키는 공정을 포함하는 제조방법.
20. 제 18항 또는 제 19항에 있어서, 필요에 따라 산성물질 및 제제화에 필요한 첨가제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상을 가해, pH를 2 ~ 5.5로 조정하는 공정을 포함하는 방법.
21. 제 18항 또는 제 19항에 기재된 방법으로 얻어지는 용액 의약조성물.
22. 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플루오로벤질)-2-몰포리닐]메틸]벤즈아미드 (화합물 A) 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염의 수계 용매 중에서의 용해성 및 안정성을 개선하는 방법으로,

    최종적인 조성물 중 10w/v% ~ 92w/v%의 농도로 되는 양의 프로필렌 글리콜을 포함한 수계 용매에 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 용해시키는 것을 포함하는 방법.
23. 제 22항에 따른 방법으로 얻을 수 있는 화합물 A의 용해성 및 안정성이 개선된 용액 의약조성물.
24. 제 20항에 기재된 방법으로 얻어지는 용액 의약조성물.

Images