KR20120030530A

KR20120030530A - 이파모렐린 디아세테이트 주사 및 주입 용액

Info

Publication number: KR20120030530A
Application number: KR1020127000847A
Authority: KR
Inventors: 루비오 실비아 가르시아; 다니엘 베이들러; 헬레 웨이벨; 리카르도 브라글리아
Original assignee: 헬신 세라퓨틱스 (유.에스.) 인크.
Priority date: 2009-06-12
Filing date: 2010-05-27
Publication date: 2012-03-28
Also published as: GT201100318A; CL2011003131A1; CR20110618A; EP2440180B1; WO2010144265A3; NI201100212A; ECSP11011516A; CA2765233A1; JP2012529510A; AU2010259102B2; AU2010259102A1; BRPI1012931A2; WO2010144265A2; CN102481251A; NZ596641A; US20100317581A1; CU20110232A7; PE20121064A1; UA104762C2; DOP2011000383A

Abstract

본 발명은,
a) 이파모렐린 유리 염기의 중량을 기준으로 0.001 내지 20% 양의, 약 2 몰 당량의 아세트산으로 가용화된 이파모렐린 (이파모렐린 디아세테이트);
b) pH 3 이상 및 pH 7 미만을 제공하기에 충분한 양의 산, 바람직하게 몰 과량(molar excess)의 아세트산;
c) 임의로 0.1 내지 30%의 하나 이상의 제제 보조제; 및
d) 100%까지 잔여량의 물;
의 조성을 갖는 이파모렐린의 주사 또는 주입 용액에 관한 것이다.

Description

이파모렐린 디아세테이트 주사 및 주입 용액 {Ipamorelin Diacetate Injection and Infusion Solutions}

관련 우선권 출원

본 출원은 2009년 6월 12일 출원된 미국 임시 출원 제61/186,595호의 우선권을 주장한다.

발명의 분야

본 발명은 이파모렐린(ipamorelin) 화학 분야에 관한 것으로, 특히 디아세테이트 염으로서, 바람직하게는 주사 및 주입 용액 내의 최적의 안정성 및 가용성을 위하여 과량의 산성 잔기의 존재하에 이파모렐린을 가용화 하는 방법에 관한 것이다.

이파모렐린은 1990년대 중반 노보 노르디스크(Novo Nordisk)의 연구원들에 의해 처음으로 합성된 선택적 성장 호르몬 분비촉진제로서, EP 0736039 B1에 기술되어 있다. 이 분자는 화학적으로 α-메틸알라닌-L-히스티딘-D-β-(2-나프틸)-알라닌-D-페닐알라닌-L-리신아미드 또는 H-Aib-His-β-(2-나프틸)-D-Ala-D-Phe-Lys-NH₂로 정의되고, 다음의 화학구조를 갖는다.:

상기 분자는 보고에 따르면 트리플루오로아세테이트 염으로 분리되는 흰색 무정형의 분말이고, 대략 711.9 g/몰의 분자량 (유리 염기)을 갖는다. 돼지 혈청 알부민을 함유하는 살린에 용해된, 이파모렐린 트리플루오로아세테이트의 주사액은 "Raun et al., EUR. JNL. ENDOCR. (1998) 139:552-561"에 기술되어 있다. EP 0736039 B1에는 구조적으로 이파모렐린과 관련된 화합물의 많은 산 부가염을 언급되어 있으나, 주사액 내의 이파모렐린의 안정성을 향상시킴에도 불구하고, 용해도를 향상시키는 방법에 대해서는 언급되어 있지 않다.

발명의 요약

본 발명은 완성된 (finished) 주사 및 주입 용액으로서 유용한, 아세트산 2 몰 당량에 의해 가용화된 이파모렐린 용액 (이하 "이파모렐린 디아세테이트"라고 함), 완성된 용액의 제조방법, 및 상기 방법에 사용되는 신규의 중간체 및 원료 물질(raw material)을 제공하고, 이에 의해 이파모렐린의 과도한 불안정성, 침전 또는 분해를 야기시키지 않는다. 따라서, 제1의 주요한 구체예로서, 본 발명은:

용액의 총 중량을 기준으로 하여,

a) 이파모렐린 유리 염기의 중량을 기준으로 0.001 내지 20% 양의, 약 2 몰 당량의 아세트산으로 가용화된 이파모렐린 (이파모렐린 디아세테이트);

b) pH 3 이상, 7 미만을 제공하기에 충분한 양의 몰 과량(molar excess)의 산, 바람직하게는 아세트산;

c) 임의로 0.1 내지 30%의 하나 이상의 제제 보조제; 및

d) 100%까지 잔여량의 물을 포함하는, 신규한 이파모렐린 디아세테이트 주사 및 주입 용액을 제공한다.

또한, 본 발명은:

a) 이파모렐린 유리 염기 및 아세트산을 약 1:2의 몰비로 혼합하여, 이파모렐린 디아세테이트 수용액을 생성하는 단계;

b) 상기 이파모렐린 디아세테이트를 고체 형태에서 분리하지 않고, 임의로 하나 이상의 과량의 산을 포함하는 하나 이상의 제제 보조제 0.1 내지 30%와 상기 이파모렐린 디아세테이트를 혼합하는 단계; 및

c) 임의로, 용액의 총 중량 및 이파모렐린의 유리 염기의 중량을 기준으로, 이파모렐린의 최종 농도가 0.001 내지 20%가 되도록 추가의 물과 함께 상기 이파모렐린 디아세테이트를 혼합하는 단계를 포함하는,

디아세테이트 염의 생성 후 이를 분리하지 않고 인 시츄 (in situ)로, 이파모렐린 농도가 0.001 내지 20%인, 이파모렐린 디아세테이트 주사 및 주입 용액을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 명세서에서, 용어 "혼합"은 넓은 의미로 주어지므로, 단계 (a), (b) 및 (c)는 동시에, 순차적으로, 또는 임의의 순서로 일어날 수 있다. 특히 바람직한 구체예로서, 하나 이상의 제제 보조제는 하나 이상의 등장화제(tonicity agent)를 등장화 유효량으로 포함한다. 다른 바람직한 구체예로서, 하나 이상의 제제 보조제는 미리 정한 pH를 얻는데 충분한 양으로, pH 조정제를 포함한다.

또 다른 구체예로서, 본 발명은 이파모렐린 디아세테이트를 제공한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 약제학적 용액의 제조에 사용되는 중간체에 관한 것이다. 따라서 다른 구체예로서, 본 발명은 이파모렐린:산의 몰비가 약 1:2인, 아세트산에 의해 가용화된 중간체 이파모렐린 용액을 제공한다.

종래 공지된 이파모렐린의 주사액과 비교하여, 본 발명에 따른 용액은 오랜 기간 저장되는 경우, 안정성이 향상되는 이점을 갖는다. 마찬가지로, 상기 제조방법 및 그 방법에 사용되는 중간체 및 원료 물질은 제조물의 보존 기간(shelf life)동안 이파모렐린의 안정성을 보장한다.

본 발명의 추가적인 구체예 및 이점의 일부는 하기 상세한 설명에서 제시될 것이고, 일부는 기술된 내용으로부터 명백하거나, 또는 본 발명을 실시함으로써 알 수 있을 것이다. 본 발명의 구체예 및 이점은 하기 특허청구범위에서 특히 언급되는 요소 및 조합에 의해 실현되어 달성할 수 있을 것이다. 상기 언급한 일반적인 내용 및 하기 상세한 설명은 모두 예시적인 것으로서, 단지 설명을 위한 것이며 청구되는 것으로 본 발명이 제한되지 않는 것으로 이해해야 할 것이다 .

본 명세서의 일부로 병합된 첨부 도면은, 본 발명의 몇 가지 구체예를 나타내고, 상세한 설명과 함께 본 발명의 원리를 설명해준다.
도 1은 이파모렐린 유리 염기의 용해도에 대한 pH의 효과를 나타낸 2축 그래프이다.
도 2는 상대 습도 98%에서 12일 동안 보관 전과 후의 이파모렐린 유리 염기, 디하이드레이트 결정형의 X-선 회절 패턴이다.
도 3은 이파모렐린 유리 염기, 무수 결정형 A의 고온 X-선 회절 패턴이다.

발명의 상세한 설명

본 발명은, 다음의 발명의 바람직한 구체예로서 상세한 설명 및 이에 포함된 실시예를 통하여 보다 쉽게 이해할 수 있을 것이다.

용어의 정의 및 사용

본 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 것으로서, 문맥상 분명하게 달리 언급하지 않았다면, 단수 형태는 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "성분"에 대해 언급한 것은 성분들의 혼합물을 포함하고, "활성 약제학적 제제"에 대해 언급한 것은 하나 이상의 활성 약제학적 제제를 포함하는 것 등을 들 수 있다.

본원에서 달리 명시되지 않는 한, 본원에서 나타낸 퍼센트는 중량 퍼센트이고, 이파모렐린 또는 그의 염의 중량 또는 퍼센트는 수화의 임의의 물을 고려하지 않고 무수 기준으로 산출된, 이파모렐린 유리 염기의 중량을 기준으로 주어진다.

"약학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적인 것 또는 원하지 않는 것 중 어느 것도 아닌 약제학적 조성물을 제조하는데 유용한 것을 의미하고, 인간 약제학적 용도뿐만 아니라 수의학적 용도로 허용되는 것을 포함한다.

논의

여기에 언급된 것과 같이, 본 발명은 투여할 준비가 된, 최종 형태의 이파모렐린의 액체 주사 및 주입 용액을 제공한다. 본 발명은 또한 최종 용액을 만드는 방법, 및 이파모렐린의 과도한 분해를 야기하지 않고 상기 방법에 사용되는 신규의 중간체 및 원료 물질을 제공한다. 본 발명에 따른 주사 및 주입 용액은 0.001 내지 20%, 바람직하게는 0.005 내지 10%, 및 가장 바람직하게는 0.01 내지 1% 농도의 활성 물질 이파모렐린을 함유한다. 피하용 제제(subcutaneous formulation)에 있어서, 특히 바람직한 농도는 0.1 내지 10%이다. 이하 본 명세서에서는 일관되게, 이들 퍼센트는 용액의 총 중량, 그리고 이파모렐린 유리 염기의 중량을 기준으로 한 것이다.

혼합의 순서는 다양할 수 있지만, 바람직하게 먼저 이파모렐린을 대략 1:2 (이파모렐린:아세테이트)의 몰비로 아세트산의 수용액에 가용화시키고, 이것에 의해 본원에서 이파모렐린의 디아세테이트 염, 또는 이파모렐린 디아세테이트로 언급되는 것을 제공한다. 이러한 중간체 수용액 내의 이파모렐린의 농도는 바람직하게 0.1 내지 100 mg/ml, 또는 0.5 내지 20 mg/ml 범위이다.

이파모렐린 디아세테이트는 약학적으로 허용되는 몰 과량의 산의 존재로써 더욱 안정화된다. 몰 과량은 바람직하게 pH 3 이상 또는 4 이상 및 7 미만, 바람직하게는 3 내지 6.5, 4 내지 6.5, 4.5 내지 6.5, 3.5 내지 4.5, 4.5 내지 5.5, 5.5 내지 6.5, 3 내지 4, 4 내지 5, 5 내지 6, 또는 6 내지 7을 갖는 용액을 만들기에 적절하다. 다양한 산들, 이를 테면, 시트르산, 염산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 프로피온산, 숙신산, 글루타르산, 아스코르브산, 인산, 타르타르산, 락트산, 및 이들의 혼합물을 사용하여 이파모렐린을 안정화시킬 수 있으나, 바람직한 구체예로서 이파모렐린 디아세테이트는 과량의 아세트산에 의해 안정화된다.

아세트산은 바람직하게 이파모렐린 디아세테이트에 비하여, 0.1 내지 30의 몰 과량의 용액 내에서 존재한다. 따라서, 예를 들어, 용액이 이파모렐린 디아세테이트 1몰을 포함하면, 용액은 과량 아세트산 0.1 내지 30 몰을 더 포함할 것이다. 바람직한 구체예로서, 몰 과량은 1 내지 10, 2 내지 5, 또는 5 내지 8의 범위이다.

최종 용액 및 중간체 용액을 위한 희석제로서 물만을 사용하는 것이 바람직하지만, 주사를 위해, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 트리에틸렌 글리콜을 포함하는 다른 액체 희석제가 물과 함께 혼합될 수 있다. 바람직한 구체예로서, pH 완충 시스템은 바람직하게 과량 산 성분 (즉 소듐 아세테이트 또는 소듐 시트레이트)에 해당하는, 적합한 유기산의 알칼리 염을 포함함으로써 최종 제제 내에서 만들어진다. 완충 시스템의 적합한 농도는 약 5 내지 20 또는 40 밀리몰(millimolar) 범위이다. 따라서, 예를 들어, 아세테이트 완충 시스템이 사용되는 경우, 이파모렐린 디아세테이트로부터의 임의의 아세테이트를 제외한, 용액 내의 과량 아세테이트 이온은 5 내지 20 또는 40 밀리몰 범위가 될 것이다.

수용액의 오스모몰 농도(osmolality)는 바람직하게 200 내지 900 mOsmol/kg, 더 바람직하게는 260 내지 390 mOsmol/kg이다. NaCl, 글루코스, 프럭토스, 글리세롤, 소르비톨, 만니톨, 수크로스 또는 자일리톨, 또는 이러한 물질들의 혼합물로부터 선택되는 등장화제를 첨가하여, 용액을 등장 상태(isotonic condition)로 조정할 수 있다.

증점제(thickener) (예: 그 중에서도 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 및 젤라틴), 흡수제, 광 안정화제(light stabilizer), 결정화 억제제, 착화제 (예: 그 중에서도 NaEDTA, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트 및 시트레이트), 항산화제 (그 중에서도 아스코르브산, 설파이트 화합물, L-시스테인, 티오디프로피온산, 티오락트산, 모노티오글리세롤 및 프로필 갈레이트) 및 방부제 (그 중에서도 PHB 에스테르, 페놀 및 유도체, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 에탄올, 부탄올, 부탄-1,3-디올, 클로로헥시딘 염, 벤조산 및 염, 및 소르브산) 와 같은 제제 보조제를 사용하는 것 또한 가능하다.

본 발명에 따른 주사 및 주입 용액은 높은 순도를 갖는, 분리된 이파모렐린 유리 염기를 사용하여 바람직하게 제조될 수 있다. 산출시 물을 제외한 무수 기준으로, 이파모렐린은 바람직하게 90, 95 또는 98 중량% 정도로 보다 높은 순도를 갖는다. 이파모렐린의 임의의 결정형 또는 무정형을 사용할 것이지만, 도 2 및 도 3에 나타낸 바와 같이, 무정형 또는 결정형 A 및 B와 대조적으로, 출발 물질은 바람직하게 이파모렐린의 디하이드레이트 결정형이다. 대안으로서, 이파모렐린은 이파모렐린 1몰 당 물 1.5 내지 2.0 또는 2.5몰을 갖는 결정형일 수 있다. 이러한 이파모렐린의 수화 형태는 바람직하게 물/메탄올로부터 유리 염기의 침전에 의해 얻을 수 있다. 시차주사 열량측정법 (DSC)에 의해 나타난 바와 같이, 수화의 물은 약 110-110℃로 가열시 제거된다. 무수 형태 A는 아세토니트릴 내의 유리 염기의 침전을 통하여 얻을 수 있다. 무수 형태 B는 형태 A와 호변성 (enantiotropic)이고, 형태 A를 약 110℃ 넘게 가열하는 경우 얻어진다.

이어서 염은 바람직하게, 가용화 및 염 형성을 위해 요구되는 양의 아세트산과 함께 이파모렐린을 배합하여 용액 내에서 직접 제조된다. 용해는 30℃에서 60℃ 사이의 온도에서 실시함으로써 가속화될 수 있고, 용액을 질소 가스 하에서 제조하여 산화를 최소화할 수 있다.

이어서 최종 용액은 고체 형태의 이파모렐린 염을 먼저 분리하거나 또는 분리하지 않고 제조될 수 있다. 만약 디아세테이트 염을 분리하면, 바람직하게 90, 95 또는 98 중량% (산출시 물을 제외한 무수 기준)를 초과하는 순도로, 무정형의 상태로 분리하여 저장하는 것이 바람직하다. 이파모렐린의 아세트산 염이 형성되면, 그것은 다른 제제 보조제, 또는 최종 제제 내에서 원하는 농도를 주사하기 위해 물과 함께 배합될 수 있다.

용액을 이파모렐린 염을 먼저 분리하지 않고 제조하는 경우, 용액은 용매로부터 염이 침전되는 경우 일반적으로 남게 되는 임의의 용매 잔여물이 없을 것이다. 따라서, 다른 구체예로서, 본 발명은 이파모렐린 염의 침전을 위해 사용되는 용매 잔여물이 부존재하는 본 발명의 용액을 제공한다. 이러한 잔여물을 제거하기 위해 다른 방법이 사용될 수 있지만, 이러한 인 시츄 (in situ) 방법이 특히 유용한 것으로 입증되었다. 용매 잔여물의 부존재는 용매 검출 및 정량을 위한 잘 알려진 방법을 사용하여, 검출 한계 미만의 잔여물의 부족에 의하여 증명될 수 있다.

이러한 점에서, 적합한 용기, 즉 앰플, 주사 바이얼(vial), 주입 병, 주사기 안에 채워지는 활성 물질의 즉석식(ready-to-use) 용액, 또는 이러한 용액의 제조에 적합한 전구체, 즉 농축물, 동결 건조물을 제조하는 것이 가능하다. 제조물이 채워지는 용기는 유리 또는 플라스틱 중에 어느 하나로 만들어질 수 있고, 용기 물질은 내용물에 특정한 보호, 예컨대, 빛 또는 산소로부터 보호하는 물질을 포함할 수 있다. 일단 제조되면, 용액은 이파모렐린에 의한 치료가 필요한 환자에게 주사 또는 주입을 통하여, 더 재구성함 없이, 바로 투여될 수 있다.

실시예

다음의 실시예에서 용액의 제조는 열 전달 자켓을 구비하거나 구비하지 않고 배치 (bath) 용기 내에서 수행될 수 있다. 가열할 수 없는 용기를 사용하는 경우, 필요에 따라 예열된 물을 사용할 수 있다. 고체에 용매를 첨가하는 것 또한 가능하지만, 일반적으로 용매의 벌크 (bulk)를 용기에 넣고 그 안에 각 성분들을 용해시킨다.

다른 구성성분은 나중에, 교반하면서 냉각 전 또는 후에 제조물 내에 용해시키거나 제조물로 포함시킨다. 제조 완료 후 용매의 잔여물 함께, 용매를 적합한 박테리아-고정-필터 및/또는 열-살균을 통하여 살균 여과할 수 있다.

실시예 1: 예시적인 의약품( Drug Product ) 및 그의 안정성

스탁 ( stock ) 용액의 제조방법

5.0 mg / mL 이파모렐린 스탁 3L

각각 이파모렐린 (API) 5.01256, 5.01767, 및 5.01252gm으로 1000 mL의 제조물 3개를 제조하였다. 각 용액은 800㎕ 빙초산을 포함시켰고, Milli-Q를 갖는 QS'd였다. 3개의 용액을 단일 용기 안에서 배합하여, 완전히 혼합한 후 최종 이파모렐린 스톡 용액을 제공하였다.

18 mg / mL NaCl 스탁 12 L

Milli-Q 물과 함께 NaCl 72.0gm을 첨가하여 4000 mL를 제조하고, 용해될 때까지 혼합하였다.

100 mM 소듐 아세테이트, pH 5

빙초산 1.71 mL 및 소듐 아세테이트 9.574gm로 1000 mL를 제조하였다. 버퍼의 최종 pH는 pH5.41이었다.

100 mM 소듐 아세테이트, pH 6

빙초산 0.14 mL 및 소듐 아세테이트 13.262gm로 1000 mL를 제조하였다. 버퍼의 최종 pH는 pH 6.26이었다.

100 mM 소듐 시트레이트 , pH 5

시트르산 모노하이드레이트 8.614gm 및 소듐 시트레이트 17.352gm으로 1000 mL를 제조하였다. 버퍼의 최종 pH는 pH 4.99이었다.

100 mM 소듐 시트레이트 , pH 6

시트르산 모노하이드레이트 3.992gm 및 소듐 시트레이트 24.410gm으로 1000 mL를 제조하였다. 버퍼의 최종 pH는 pH 5.58이었다.

100 mM 소듐 시트레이트 , pH 7

최초 pH8.81인 소듐 시트레이트 29.410gm으로 1000 mL를 제조하였고 0.1 N 염산으로 pH 7.33으로 조정하였다.

100 mM 소듐 포스페이트 , 20 mM EDTA , pH 6

소듐 포스페이트 일염기성(monobasic) 모노하이드레이트 5.382gm, 소듐 시트레이트 16,352gm 및 디소듐 에틸렌리아민테트라아세테이트 7.445gm으로 100 mL를 제조하였다. 버퍼의 최종 pH는 pH 5.98이었다.

의약품의 제조방법

pH 7.5 아세트산 2x 당량내 대조군 0.5 mg / mL 이파모렐린 , 9 mg / mL 이파모렐린

2x 소듐 클로라이드 500 mL, 1N 소듐 하이드록사이드 6 방울을 사용하여 초기 pH 6.95를 pH 7.53으로 조정한 10x 이파모렐린 (API) 스톡 용액 100 mL로 1000 mL를 제조하였다. 뒤집어서 혼합하고, 15x 및 듀라포어(Durapore) 0.22㎛ 밀리포어 필터(Millipore filter)로 여과하였다. 엡펜도르프 반복 피펫터 (Eppendorf repeat pipetter) 및 바이오푸르(Biopur) 50 mL 콤비팁(Combitip)으로 10 mL 분취량을 조제하였다.

의약품 1: 0.5 mg / mL 이파모렐린 , 10 mM 소듐 아세테이트, pH 5, 및 9 mg / mL NaCl

10x 소듐 아세테이트 pH ~5 스톡 용액 100 mL와 NaCl 스톡 용액 500 mL와 5mg/mL 이파모렐린 (API) 스톡 용액 100 mL를 Milli-Q 물 200 mL 내로 혼합하여 제제 900 mL를 제조하였다. 최종 부피 근처에서, 빙초산으로 초기 pH 5.18을 5.01로 조정하였다.

의약품 4: 1.0 mg / mL 이파모렐린 , 10 mM 소듐 아세테이트, pH 6, 및 9 mg / mL NaCl

10x 소듐 아세테이트 pH ~5 스톡 용액 100 mL와 NaCl 스톡 용액 500 mL와 5mg/mL 이파모렐린 (API) 스톡 용액 200 mL를 Milli-Q 물 100 mL 내로 혼합하여 제제 900 mL를 제조하였다. 최종 부피 근처에서, 빙초산으로 초기 pH 6.79을 5.96으로 조정하였다.

의약품 5: 0.5 mg / mL 이파모렐린 , 10 mM 소듐 시트레이트 , pH 5, 및 9 mg / mL NaCl

10x 소듐 시트레이트 pH ~5 스톡 용액 100 mL와 NaCl 스톡 용액 500 mL와 5mg/mL 이파모렐린 (API) 스톡 용액 100 mL를 Milli-Q 물 200 mL 내로 혼합함으로써 제제 900 mL를 제조하였다. 최종 부피 근처에서, 1N 소듐 하이드록시드로 초기 pH 4.75를 5.00으로 조정하였다.

의약품 8: 1.0 mg / mL 이파모렐린 , 10 mM 소듐 시트레이트 , pH 6, 및 9 mg / mL NaCl

10x 소듐 아세테이트 pH ~6 스톡 용액 100 mL와 NaCl 스톡 용액 500 mL와 5mg/mL 이파모렐린 (API) 스톡 용액 200 mL를 Milli-Q 물 100 mL 내로 혼합함으로써 제제 900 mL를 제조하였다. 최종 부피 근처에서, 1N 소듐 하이드록시드로 초기 pH 5.67를 6.02로 조정하였다.

의약품 10: 1.0 mg / mL 이파모렐린 , 10 mM 소듐 시트레이트 , pH 7, 및 9 mg/mL NaCl

10x 소듐 아세테이트 pH ~7 스톡 용액 100 mL와 NaCl 스톡 용액 500 mL와 5mg/mL 이파모렐린 (API) 스톡 용액 200 mL를 Milli-Q 물 100 mL 내로 혼합함으로써 제제 900 mL를 제조하였다. 최종 부피 근처에서, 1N 소듐 하이드록시드로 초기 pH 7.16을 7.02로 조정하였다.

의약품 15: 0.5 mg / mL 이파모렐린 , 10 mM 소듐 포스페이트 , 2 mM 소듐 EDTA , pH 6, 및 9 mg / mL NaCl

10x 소듐 포스페이트와 NaCl 스톡 용액 500 mL, EDTA pH ~6 스톡 용액 100 mL와 5 mg/mL 이파모렐린 (API) 스톡 용액 100 mL를 Milli-Q 물 200 mL 내로 혼합함으로써 제제 900 mL를 제조하였다. 최종 부피 근처에서, 1N 염산으로 초기 pH 6.06을 6.00으로 조정하였다.

안정성 시험 6개월 후의 pH 결과 요약

	제제	온도	pH
대조군	0.5mg/mL 이파모렐린, 2 당량 아세트산, pH7.5, 및 9mg/mL NaCl	40℃	7.5
1	0.5mg/mL 이파모렐린, 10mM 소듐 아세테이트, pH5, 및 9mg/mL NaCl	40℃	5.0
4	1.0mg/mL 이파모렐린, 10mM 소듐 아세테이트, pH6, 및 9mg/mL NaCl	40℃	6.0
5	0.5mg/mL 이파모렐린, 10mM 소듐 시트레이트, pH5, 및 9mg/mL NaCl	40℃	5.0
8	1.0mg/mL 이파모렐린, 10mM 소듐 시트레이트, pH6, 및 9mg/mL NaCl	40℃	6.1
10	1.0mg/mL 이파모렐린, 10mM 소듐 시트레이트, pH7, 및 9mg/mL NaCl	40℃	7.1
15	0.5mg/mL 이파모렐린, 10mM 소듐 포스페이트, 2mM 소듐 EDTA, pH6, 및 9mg/mL NaCl	40℃	6.0

효능 및 종합적인 순도 결과 요약

	이론치 mg/mL	효능 (mg/mL)	% 회복	% 순도 (Empower에 의해 측정)
대조군 40C	0.5	0.449	90	92.28
의약품 1 40C	0.5	0.470	94	98.68
의약품 4 40C	1.0	0.945	94	97.96
의약품 5 40C	0.5	0.473	95	98.01
의약품 8 40C	1.0	0.943	94	97.39
의약품 10 40C	1.0	0.899	90	93.06
의약품 15 40C	0.5	0.460	92	95.31

실시예 2: pH 의 기능으로서 용해도

도 1에서 상이한 pH 값에서의 이파모렐린 유리 염기의 용해도를 그래프로 나타내었다. 약 10 미만의 pH 값에서, 의약품은 수용성 매질 내에서 매우 가용성이었다 (>100mg/ml).

이와 같은 pH 10 근처 용해도의 극적인 변화는 순수한 물에서 이파모렐린 유리 염기 및 그의 디아세테이트 염의 용해도가 반영된 것이다. 디아세테이트 염은 쉽게 용해되어: 최종 pH가 약 7.5인, 100mg/ml 초과의 용액을 생성할 수 있었다. 유리 염기는 매우 적은 가용성을 나타내어; pH 9.83인, 포화용액 내에서 단지 약 1.5 mg/ml만이 측정되었다. 그러나, 간단하게 HCl 또는 유사한 산 용액을 사용하여, 중성에 가깝게 pH를 조정함으로써 훨씬 더 높은 농도의 용액을 만들 수 있었다.

실시예 3: X-선 회절 ( XRD )

실온에서 이파모렐린 유리 염기의 결정형의 XRD 실험을 도 2 및 도 3에 나타내었다. 측정시에는 다음과 같은 조건을 사용하여, Scintag XDS 2000 분말 X-선 회절에서 실험을 수행하였다:

실온에서 XRD 프로파일을 측정하였다. 샘플 스피너 (spinner)는 사용하지 않았다. 모든 회절이미지(diffractogram)는 2 내지 40도 2-세타로 측정하였다.

가열 단계 XRD 실험을 위하여, 약 40mg의 물질을 샘플 홀더 (지름 20mm × 깊이 0.2mm)에 배치하고, Scintag XDS 2000 분말 X-선 회절의 가변 온도 유닛에 고정시켰다. 온도는 1℃/min 비율로 올리거나 또는 낮추었고, 회절이미지를 포착하기 위해 미리 선택된 온도에서 정지하였다. 회절이미지는 2 내지 30도 2-세타로 측정하였다.

본 출원의 전반에 걸쳐, 다양한 공개 공보를 참조하였다. 이러한 공개 공보 전체에 개시된 것은 본 발명이 속하는 분야의 기술을 더욱 상세히 설명하기 위해 본 출원에 참조문헌으로 병합하였다. 본 발명의 범위 또는 개념을 벗어나지 않고 본 발명 내에서 다양한 수정 및 변화가 이루어질 수 있으며, 이는 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 다른 구체예는 본원에 개시된 본 발명의 상세한 설명 및 실시를 고려함으로써 당업자에게 분명할 것이다. 명세서의 내용 및 실시는 단지 예시로서 고려되는 것이고, 다음의 특허청구범위에 의해 본 발명의 실제 범위와 개념을 나타낸다.

Claims

용액의 총 중량을 기준으로 하여,
a) 이파모렐린 유리 염기의 중량을 기준으로 0.001 내지 20% 양의, 약 2 몰 당량의 아세트산으로 가용화된 이파모렐린 (이파모렐린 디아세테이트);
b) pH 3 이상, 7 미만을 제공하기에 충분한 양의 몰 과량(molar excess)의 산, 바람직하게는 아세트산;
c) 임의로 0.1 내지 30%의 하나 이상의 제제 보조제; 및
d) 100%까지 잔여량의 물;
을 포함하는 이파모렐린의 주사 또는 주입 용액.
제1항에 있어서, 1 내지 10 몰 당량 과량의 아세트산을 포함하는 용액.
제1항에 있어서, 과량의 인산, 시트르산, 타르타르산 또는 락트산을 포함하는 용액.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, pH 4 내지 6.5인 용액.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 이파모렐린 디아세테이트의 침전으로부터 용매 잔여물이 전혀 존재하지 않는 용액.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 이파모렐린 디아세테이트가, 이파모렐린, 아세트산 및 물을, 약 1:2의 이파모렐린 대 아세트산의 몰비 및 1 내지 100 mg/ml의 이파모렐린의 농도로 혼합하는 단계를 포함하는 방법으로 제조되는 용액.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 이파모렐린 디아세테이트가, 이파모렐린, 아세트산 및 물을, 약 1:2의 이파모렐린 대 아세트산의 몰비 및 1 내지 10 mg/ml의 이파모렐린의 농도로 혼합하는 단계를 포함하는 방법으로 제조되고, 상기 이파모렐린이 디하이드레이트 결정형을 갖는 유리 염기인 용액.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 이파모렐린 디아세테이트가, 이파모렐린, 아세트산 및 물을, 약 1:2의 이파모렐린 대 아세트산의 몰비 및 1 내지 10 mg/ml의 이파모렐린의 농도로 혼합하는 단계를 포함하는 방법으로 제조되고, 상기 이파모렐린이 결정형 A를 갖는 유리 염기인 용액.
a) 이파모렐린 유리 염기 및 아세트산을 약 1:2의 몰비로 혼합하여 이파모렐린 디아세테이트 수용액을 생성하는 단계;
b) 고체 형태의 이파모렐린 디아세테이트를 분리하지 않고, 상기 이파모렐린 디아세테이트를 0.1 내지 30%의 하나 이상의 제제 보조제와 혼합하는 단계; 및
c) 임의로 용액의 총 중량 및 이파모렐린 유리 염기의 중량을 기준으로, 이파모렐린의 최종 농도가 0.001 내지 20%가 되도록 상기 이파모렐린 디아세테이트를 추가의 물과 혼합하는 단계를 포함하고,
여기에서, 단계 a), b) 및 c)는 동시에, 순차적으로 또는 임의의 순서로 수행되는,
디아세테이트 염의 생성 후 이를 분리하지 않고 인 시츄 (in situ)로, 이파모렐린 농도가 0.001 내지 20%인, 이파모렐린 디아세테이트의 주사 및 주입 용액을 제조하는 방법.
제9항에 있어서, 제제 보조제가, 이파모렐린 디아세테이트에 대하여, 1 내지 10 몰 당량 과량의 아세트산 또는 시트르산을 포함하는 방법.
제9항에 있어서, 하나 이상의 제제 보조제가, 용액의 pH를 3 이상 7 미만으로 조정하기에 충분한 pH 조정제를 포함하는 방법.
제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 제제 보조제가 하나 이상의 등장화제(tonicifying agent)를 등장화 유효량으로 포함하는 방법.
제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 단계의 이파모렐린이, 이파모렐린 1 몰당 물을 1.5 내지 2.5 몰 포함하는 수화 결정형의 유리 염기인 방법.
제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 단계의 이파모렐린이 결정형 A로서의 유리 염기인 방법.
제9항 내지 제14항 중 어느 한 항의 방법으로 제조되는, 약학적으로 허용되는 이파모렐린 디아세테이트 주사 또는 주입 용액.
이파모렐린 디아세테이트.
제16항에 있어서, 분리된 무정형의 이파모렐린 디아세테이트.
이파모렐린 디아세테이트 및 하나 이상의 액체 담체를 포함하는 주사 또는 주입 용액.