CN102481251A - 伊帕瑞林双乙酸盐注射液和输注液 - Google Patents

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Abstract

伊帕瑞林注射液或输注液，其具有以下组成：a)用约两摩尔当量乙酸溶解的伊帕瑞林(伊帕瑞林双乙酸盐)，用量为0.001至20％，基于伊帕瑞林游离碱的重量计；b)摩尔过量的酸，优选乙酸，用量足以使pH至少为3且小于7；c)任选地0.1至30％的一种或多种制剂助剂；和d)水适量至100％；所有百分比均基于所述溶液的总重量计。

Description

伊帕瑞林双乙酸盐注射液和输注液
在先申请的关联
本申请要求2009年6月12日提交的第61/186,595号美国临时申请的优先权。
技术领域
本发明为伊帕瑞林(Ipamorelin)化学领域，特别涉及以双乙酸盐的形式溶解伊帕瑞林的方法，优选地存在过量酸性残留以得到其在注射液和输注液中的最佳稳定性和溶解性。
背景技术
伊帕瑞林是在20世纪90年代中期由Novo Nordisk的研究人员首次合成的选择性生长激素促分泌剂，并记载于EP 0736039 B1。所述分子的化学定义为α-甲基丙氨酸-L-组氨酸-D-β-(2-萘基)-丙氨酸-D-苯基丙氨酸-L-赖氨酰胺或H-Aib-His-β-(2-萘基)-D-Ala-D-Phe-Lys-NH2，并且具有以下化学结构：
Figure BDA0000118774760000011
据报道，所述分子是作为三氟乙酸盐分离出的白色无定形粉末，分子量(游离碱)为约711.9g/mole。溶解于含有猪血清白蛋白的盐水中的伊帕瑞林三氟乙酸盐的注射液记载于Raun et al.，Eur.Jnl.Endocr.(1998)139：552-561。EP 0736039 B1提及了多种与伊帕瑞林结构相关的化合物的酸加成盐，但未提及在改进伊帕瑞林稳定性的同时改进所述分子在注射液中的溶解性的方法。
发明内容
本发明提供了用两摩尔当量的乙酸溶解的伊帕瑞林溶液(以下称为“伊帕瑞林双乙酸盐”)，其用作最终注射液和输注液；制作所述最终溶液的方法；以及在所述方法中所使用的新的中间体和原材料，其不会导致伊帕瑞林的过度不稳定性、沉淀或降解。因此，在第一个主要实施方案中，本发明提供了新的伊帕瑞林双乙酸盐注射液和输注液，其包括：
a)用约两摩尔当量乙酸溶解的伊帕瑞林(伊帕瑞林双乙酸盐)，用量为0.001至20％，基于伊帕瑞林游离碱的重量计；
b)摩尔过量的酸，优选乙酸，用量足以使pH至少为3且小于7；
c)任选地0.1至30％的一种或多种制剂助剂；和
d)水适量至100％；所有百分比基于所述溶液的总重量计。
本发明还涉及原位制备伊帕瑞林双乙酸盐注射液和输注液的方法，伊帕瑞林的浓度为0.001至20％，形成后无需分离所述双乙酸盐，其包括：
a)以约1∶2的摩尔比混合伊帕瑞林游离碱和乙酸以形成伊帕瑞林双乙酸盐水溶液；
b)混合所述伊帕瑞林双乙酸盐与0.1至30％的一种或多种制剂助剂，任选地包括一种或多种过量酸，无需分离固体形式的所述伊帕瑞林双乙酸盐；和
c)任选地混合所述伊帕瑞林双乙酸盐与附加的水以使得伊帕瑞林的最终浓度为0.001至20％，基于所述溶液的总重量和伊帕瑞林的游离碱的重量计。
在本文中，术语“混合”被赋予宽泛的含义，使得步骤(a)、(b)和(c)可同时、惯序或以任意次序发生。在一个特别优选的实施方案中，所述一种或多种制剂助剂包括张度调节有效量的一种或多种张度调节剂。在另一个优选实施方案中，所述一种或多种制剂助剂包括pH调节剂，其量足以产生预定的pH。
在又一个实施方案中，本发明提供了伊帕瑞林双乙酸盐。此外，本发明还涉及在制备本发明的药物溶液过程中所使用的中间体。因此，在另一个实施方案中，本发明提供了用乙酸溶解的中间体伊帕瑞林溶液，其中伊帕瑞林∶酸的摩尔比为约1∶2。
与现有已知的伊帕瑞林注射液相比，本发明的溶液具有在较长时间贮存时稳定性改进的优点。以类似的方式，所述制备方法以及在所述方法中所使用的中间体和原材料确保伊帕瑞林在产品贮存期限期间的稳定性。
本发明的其他实施方案和优点将部分地在以下说明书中阐明，并且部分地在说明书中是显而易见的，或可通过实施本发明而知晓。本发明的实施方案和优点将通过所附权利要求中特别指出的要素和组合而实现并达到。应理解，如所要求保护的，前述概括描述和以下详细描述均只是示例性和说明性的，而非对本发明的限制。
附图说明
纳入并构成本说明书一部分的附图举例说明了本发明的多个实施方案，并与说明书一起用于解释本发明的原理。
图1为描述pH对伊帕瑞林游离碱的溶解度影响的双轴图。
图2为伊帕瑞林游离碱(二水合物晶形)在98％相对湿度下贮存12天之前和之后的X-射线衍射图。
图3为伊帕瑞林游离碱(无水晶形A)的热台(hot stage)X-射线衍射图。
具体实施方式
通过参考以下对本发明优选实施方案和其中所包括的实施例的详细描述可更容易地理解本发明。
术语的定义和使用
如在本说明书和随后的权利要求书中所使用的，除非在上下文中另外明确规定，单数形式“一(“a”，“an”)”和“所述(the)”包括复数指示对象。因此，例如，提及“一个成分”包括成分的混合物，提及“一种活性药物制剂”包括超过一种的活性药物制剂，等。
除非在本文另作说明，本文给定的百分比为重量百分比，伊帕瑞林或其盐的重量或百分比是基于伊帕瑞林游离碱的重量而给定，在不考虑任何水合水的无水基础上进行计算。
“可药用”表示可用于制备通常安全、无毒且无生物学不良或其他不良的药物组合物，包括对于兽医用途以及人类药物用途是可接受的。
讨论
如在本文中所指出的，本发明提供了成品形式的伊帕瑞林注射液和输注液，准备用于给药。本发明还提供了制作所述成品溶液的方法，以及在所述方法中所使用的新的中间体和原材料，其不会导致伊帕瑞林的过度降解。本发明的注射液和输注液包含活性物质伊帕瑞林的浓度为0.001至20％、优选0.005至10％并且最优选0.01至1％。用于皮下制剂时，尤其优选的浓度为0.1至10％。与本文的其余部分一致，这些百分比基于所述溶液的总重量以及伊帕瑞林游离碱的重量计。
虽然混合的顺序可以改变，但优选首先以约1∶2的摩尔比(伊帕瑞林∶乙酸盐)将伊帕瑞林溶解于乙酸水溶液中，从而得到在本文中所称的伊帕瑞林的双乙酸盐或伊帕瑞林双乙酸盐的物质。伊帕瑞林在所述中间体水溶液中的浓度优选在0.1至100mg/ml、或0.5至20mg/ml范围内。
伊帕瑞林双乙酸盐通过摩尔过量的可药用酸的存在而进一步稳定。所述摩尔过量优选为足以产生具有以下pH的溶液：至少为3或4且小于7，优选为3至6.5、4至6.5、4.5至6.5、3.5至4.5、4.5至5.5、5.5至6.5、3至4、4至5、5至6或6至7。虽然可使用多种酸来稳定伊帕瑞林双乙酸盐，包括柠檬酸、盐酸、甲磺酸、乙磺酸、丙酸、琥珀酸、戊二酸、抗坏血酸、磷酸、酒石酸、乳酸及其混合物，但在一个优选实施方案中伊帕瑞林双乙酸盐可用过量乙酸来稳定。
乙酸优选地相对于伊帕瑞林双乙酸盐，以0.1至30的摩尔过量存在于溶液中。因此，例如，如果所述溶液包含1mol伊帕瑞林双乙酸盐，则所述溶液还将包含0.1至30mol的过量乙酸。在优选的实施方案中，所述摩尔过量在1至10、2至5或5至8范围内。
虽然优选仅使用水作为最终溶液和中间溶液的稀释剂，但其他液体稀释剂也可与水结合用于注射液，所述液体稀释剂包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇和三甘醇。在一个优选实施方案中，在最终制剂中通过包含合适有机酸的碱性盐——优选对应于所述过量酸组分(即乙酸钠或柠檬酸钠)——而建立了pH缓冲体系。所述缓冲体系的合适浓度在约5至20或40毫摩尔范围内。因此，例如，如果采用乙酸盐缓冲体系，则溶液中过量乙酸盐离子——不包括伊帕瑞林双乙酸盐的任何乙酸盐——将在5至20或40毫摩尔范围内。
所述水溶液的重量克分子渗透浓度优选为200至900mOsmol/kg，更优选为260至390mOsmol/kg。所述溶液可通过添加张度调节剂而被调节至等渗条件，所述张度调节剂选自NaCl、葡萄糖、果糖、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖或木糖醇，或这些物质的混合物。
还可使用制剂助剂，例如增稠剂(例如尤其是甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和明胶)、吸收剂、光稳定剂、结晶缓凝剂(crystallization retarder)、络合剂(例如尤其是NaEDTA、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐和柠檬酸盐)、抗氧化剂(尤其是抗坏血酸、亚硫酸盐化合物、L-半胱氨酸、硫代二丙酸、硫代乳酸、单硫代甘油和没食子酸丙酯)和防腐剂(尤其是PHB酯、酚及衍生物、氯丁醇、苯甲醇、乙醇、丁醇、丁-1，3-二醇、氯己定盐、苯甲酸及盐和山梨酸)。
本发明的注射液或输注液优选使用具有高纯度的经分离的伊帕瑞林游离碱而制备。在无水的基础上(在计算中不包括水)，伊帕瑞林的纯度优选为大于90、95或甚至98wt.％。虽然伊帕瑞林的任意晶形或无定形均可起作用，但原料优选为伊帕瑞林的二水合物晶形，其与无定形或晶形A和B不同，如图2和3所示。或者，伊帕瑞林可为具有1.5至2.0或2.5摩尔水/摩尔伊帕瑞林的晶形。这些伊帕瑞林的水合形式优选通过将所述游离碱从水/甲醇中沉淀而得到。当加热至约110-110℃时水合物的水会失去，如由差示扫描量热法(DSC)所显示。无水形式A可通过将所述游离碱在乙腈中沉淀而得到。无水形式B与形式A是互变的，并当将形式A加热至高于约110℃时得到。
然后所述盐优选直接地在溶液中通过使伊帕瑞林与溶解和盐形成中所需量的乙酸结合而制备。所述溶解可通过在30至60℃的温度下操作而加速，且所述溶液可在氮气下制备以使氧化最小化。
随后最终溶液可通过或不通过首先分离出固体形式的伊帕瑞林盐而制备。如果双乙酸盐被分离出，则优选将其以无定形态分离并贮存，优选纯度超过90、95或98wt.％(在不包括水的无水基础上计算)。伊帕瑞林的乙酸盐一经形成，其便可与其他制剂助剂或用于注射液的水结合以达到最终制剂的所需浓度。
当所述溶液不是通过首先分离出伊帕瑞林盐而制备时，则所述溶液将不含当将盐从溶剂中沉淀时通常保留的任何溶剂残留。因此，在另一个实施方案中，本发明提供了不存在用于沉淀伊帕瑞林盐的溶剂残留的本发明溶液。虽然可使用其他方法消除这些残留，但该原位法已被证明是尤其有利的。不存在溶剂残留的情况可通过使用众所周知的溶剂检测和定量方法时不存在低于检测限的残留来证明。
以此方式，可制备填充入合适容器的活性物质的即用溶液，例如填充入安瓿、注射管瓶、输液瓶、注射器；或制备适于制备这种溶液的前体，例如浓缩物或冻干物。制剂所填充入的容器可由玻璃或由塑料制成，容器材料可包括能给予内含物特别保护的物质，所述保护例如保护免于光和氧气。所述溶液一经制备，即可无需再复原而通过注射液或输注液直接给药至需要伊帕瑞林治疗的患者。
实施例
在以下实施例中的溶液制备可在包含或不含传热套的分批式容器(batch vessel)中进行。当使用非可加热容器时，如果需要可使用经预加热的水。一般而言，将溶剂主体引入容器中并使单独组分溶解于其中，但是也可将所述溶剂加入固体中。
随后在搅拌下将其他组分在冷却前或冷却后溶解或纳入所述制剂中。在用剩余溶剂进行补充后，所述制剂可通过合适的阻留细菌的过滤器进行消毒过滤和/或进行热消毒。
实施例1：示例性药物产物及其稳定性
储液的制备
3L的5.0mg/mL伊帕瑞林储液
三种1000mL的制剂是分别使用5.01256、5.01767和5.01252gm伊帕瑞林(API)而制备。各溶液包含800μL冰乙酸并用Milli-Q水加至足量。将三种溶液合并至单一容器中并充分混合以提供最终的伊帕瑞林储液。
12L的18mg/mL NaCl储液
4000mL是通过添加72.0gm NaCl与Milli-Q水并混合直至溶解而制备。
100mM乙酸钠，pH 5
1000mL是由1.71mL冰乙酸和9.574gm乙酸钠而制备。缓冲液的最终pH为pH 5.41。
100mM乙酸钠，pH 6
1000mL是由0.14mL冰乙酸和13.262gm乙酸钠而制备。缓冲液的最终pH为pH 6.26。
100mM柠檬酸钠，pH 5
1000mL是由8.614gm柠檬酸一水合物和17.352gm柠檬酸钠而制备。缓冲液的最终pH为pH 4.99。
100mM柠檬酸钠，pH 6
1000mL是由3.992gm柠檬酸一水合物和24.410gm柠檬酸钠而制备。缓冲液的最终pH为pH 5.58。
100mM柠檬酸钠，pH 7
1000mL是由29.410gm初始pH为8.81的柠檬酸钠制备，并用0.1N盐酸将其调节至pH 7.33。
100mM磷酸钠，20mM EDTA，pH 6
100mL是由5.382gm磷酸二氢钠一水合物、16.352gm柠檬酸钠和7.445gm乙二胺四乙酸二钠而制备。缓冲液的最终pH为pH 5.98。
药物产物的制备
对照0.5mg/mL溶于2x当量乙酸中的伊帕瑞林，pH 7.5和9mg/mL NaCl
1000mL是由500mL 2x氯化钠、100mL初始pH 6.95的10x伊帕瑞林(API)储液而制备，并使用6滴1N氢氧化钠调节至pH 7.53。倒置混合，15x并使用Durapore 0.22μm微孔过滤器过滤。使用Eppendorf重复移液管和Biopur 50mL Combitip分配10mL等分试样。
DP#1：0.5mg/mL伊帕瑞林，10mM乙酸钠，pH 5，和9mg/mL NaCl
900mL制剂是通过将100mL 10x乙酸钠pH～5储液、500mL NaCl储液和100mL 5mg/mL伊帕瑞林(API)储液混入200mL Milli-Q水中而制备。在接近完成体积时，用冰乙酸从初始pH 5.18调节至5.01。
DP#4：1.0mg/mL伊帕瑞林，10mM乙酸钠，pH 6，和9mg/mL NaCl
900mL制剂是通过将100mL 10x乙酸钠pH～5储液、500mL NaCl储液和200mL 5mg/mL伊帕瑞林(API)储液混入100mL Milli-Q水中而制备。在接近完成体积时，用冰乙酸从初始pH 6.79调节至5.96。
DP#5：0.5mg/mL伊帕瑞林，10mM柠檬酸钠，pH 5，和9mg/mL NaCl
900mL制剂是通过将100mL 10x柠檬酸钠pH～5储液、500mL NaCl储液和100mL 5mg/mL伊帕瑞林(API)储液混入200mL Milli-Q水中而制备。在接近完成体积时，用1N氢氧化钠从初始pH 4.75调节至5.00。
DP#8：1.0mg/mL伊帕瑞林，10mM柠檬酸钠，pH 6，和9mg/mL NaCl
900mL制剂是通过将100mL 10x柠檬酸钠pH～6储液、500mL NaCl储液和200mL 5mg/mL伊帕瑞林(API)储液混入100mL Milli-Q水中而制备。在接近完成体积时，用1N氢氧化钠从初始pH 5.67调节至6.02。
DP#10：1.0mg/mL伊帕瑞林，10mM柠檬酸钠，pH 7，和9mg/mL NaCl
900mL制剂是通过将100mL 10x柠檬酸钠pH～7储液、500mL NaCl储液和200mL 5mg/mL伊帕瑞林(API)储液混入100mL Milli-Q水中而制备。在接近完成体积时，用1N盐酸从初始pH 7.16调节至7.02。
DP#15：0.5mg/mL伊帕瑞林，10mM磷酸钠，2mM EDTA钠，pH 6，和9mg/mL NaCl
900mL制剂是通过将100mL 10x磷酸钠、EDTA pH～6储液、500mLNaCl储液和100mL 5mg/mL伊帕瑞林(API)储液混入200mL Milli-Q水中而制备。在接近完成体积时，用1N盐酸从初始pH 6.06调节至6.00。
表1.6个月稳定性测试后的pH结果总结
Figure BDA0000118774760000081
表2.效能和总纯度结果总结
Figure BDA0000118774760000082
Figure BDA0000118774760000091
实施例2：作为pH函数的溶解度
伊帕瑞林游离碱在不同pH值时的溶解度图示于图1中。在pH值小于约10时，药物可非常好地溶解于水性介质中(＞100mg/ml)。
所述溶解度在pH 10左右的显著变化反映于伊帕瑞林游离碱及其双乙酸盐在纯水中的溶解度。所述双乙酸盐易于溶解：其能得到大于100mg/ml的溶液，最终pH为约7.5。所述游离碱是更不溶的：在饱和溶液中只检测到约1.5mg/ml，pH＝9.83。然而，更高浓度的溶液可通过简单地使用HCl或类似酸的溶液调节pH至中性左右而实现。
实施例3：X-射线衍射(XRD)
伊帕瑞林游离碱在室温下的晶形的XRD实验图示于图2和3中。所述实验在Scintag XDS 2000 power X-射线衍射计上进行，使用以下测量条件：
测角计类型：    θ/θ
测角计半径：    250mm
检测器：        液氮冷却能量分散Ge检测器
电压：          45KV
电流：          40mA
滤波片：        无滤波片组
辐射：          CuKa1辐射
Figure BDA0000118774760000092
目标尺寸：          1.0x10mm
连续扫描，步长：    0.02°
速率：              1°/min.
发散束狭缝：        2mm
接收狭缝：          0.2mm
发散束散射狭缝：    4mm
散射狭缝：          0.5mm
XRD图是在室温下测量的。未使用样品旋转器。所有衍射图从2至40°的2θ进行测量。
对于热台XRD实验，将约40mg材料置于样品架(20mm直径x0.2mm深)，其被紧固于Scintag XDS 2000 power X-射线衍射计上的变温单元上。温度以1℃/min的速率升高或降低，停在预选温度处以允许衍射图的获取。衍射图从2至30°的2θ进行测量。
在本申请通篇中参引了多篇出版物。这些出版物的公开内容全文以引用的方式纳入本申请以更充分地描述本发明所属领域的状态。对本领域技术人员明显的是，在不背离本发明范围或主旨的情况下可对本发明做出多种修改和变化。考虑到本文公开的本发明的说明和实施，本发明的其他实施方案对本领域技术人员而言将是显而易见的。说明书和实施例意欲看作只是示例性的，本发明真正的范围和主旨由以下权利要求指出。

Claims (18)

1.一种伊帕瑞林注射液或输注液，其包括：
a)用约两摩尔当量乙酸溶解的伊帕瑞林(伊帕瑞林双乙酸盐)，用量为0.001至20％，基于伊帕瑞林游离碱的重量计；
b)摩尔过量的酸，优选乙酸，用量足以使pH至少为3且小于7；
c)任选地0.1至30％的一种或多种制剂助剂；和
d)水适量至100％；所有百分比基于所述溶液的总重量计。
2.权利要求1的溶液，其包括1至10摩尔当量的过量乙酸。
3.权利要求1的溶液，其包括过量磷酸、柠檬酸、酒石酸或乳酸。
4.权利要求1、2或3的溶液，其pH为4至6.5。
5.权利要求1、2、3或4的溶液，其不存在来自伊帕瑞林双乙酸盐沉淀的任何溶剂残留。
6.权利要求1、2、3、4或5的溶液，其中所述伊帕瑞林双乙酸盐是通过包括将伊帕瑞林、乙酸和水混合的方法而制备，其中伊帕瑞林∶乙酸的摩尔比为约1∶2且伊帕瑞林的浓度为0.1至100mg/ml。
7.权利要求1、2、3、4、5或6的溶液，其中所述伊帕瑞林双乙酸盐是通过包括将伊帕瑞林、乙酸和水混合的方法而制备，其中伊帕瑞林∶乙酸的摩尔比为约1∶2，伊帕瑞林的浓度为1至10mg/ml，且所述伊帕瑞林为具有二水合物晶形的游离碱。
8.权利要求1、2、3、4、5或6的溶液，其中所述伊帕瑞林双乙酸盐是通过包括将伊帕瑞林、乙酸和水混合的方法而制备，其中伊帕瑞林∶乙酸的摩尔比为约1∶2，伊帕瑞林的浓度为1至10mg/ml，且所述伊帕瑞林为具有晶形A的游离碱。
9.一种原位制备伊帕瑞林双乙酸盐的注射液和输注液的方法，伊帕瑞林的浓度为0.001至20％，形成后无需分离所述双乙酸盐，其包括：
a)以约1∶2的摩尔比混合伊帕瑞林游离碱和乙酸以形成伊帕瑞林双乙酸盐水溶液；
b)混合所述伊帕瑞林双乙酸盐与0.1至30％的一种或多种制剂助剂，无需分离固体形式的所述伊帕瑞林双乙酸盐；和
c)任选地混合所述伊帕瑞林双乙酸盐与附加的水以使得伊帕瑞林的最终浓度为0.001至20％，基于所述溶液的总重量和伊帕瑞林的游离碱的重量计；
其中步骤(a)、(b)和(c)可同时、惯序或以任意次序进行。
10.权利要求9的方法，其中所述制剂助剂包括相对于所述伊帕瑞林双乙酸盐，1至10摩尔当量的过量乙酸或柠檬酸。
11.权利要求9的方法，其中所述一种或多种制剂助剂包括足以调节所述溶液pH至至少3且小于7的pH调节剂。
12.权利要求9、10或11的方法，其中所述一种或多种制剂助剂包括张度调节有效用量的一种或多种张度调节剂。
13.权利要求9、10、11或12的方法，其中步骤(a)中的所述伊帕瑞林为水合晶形的游离碱，其包括1.5至2.5摩尔水/摩尔伊帕瑞林。
14.权利要求9、10、11或12的方法，其中步骤(a)中的所述伊帕瑞林为晶形A的游离碱。
15.一种可药用的伊帕瑞林双乙酸盐注射液或输注液，其由权利要求9、10、11、12、13或14的方法制得。
16.伊帕瑞林双乙酸盐。
17.经分离的无定形形式的权利要求16的伊帕瑞林双乙酸盐。
18.一种包括伊帕瑞林双乙酸盐和一种或多种液体载体的注射液或输注液。
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