KR20200052326A - 코판리십의 제제 - Google Patents

코판리십의 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20200052326A
KR20200052326A KR1020207009732A KR20207009732A KR20200052326A KR 20200052326 A KR20200052326 A KR 20200052326A KR 1020207009732 A KR1020207009732 A KR 1020207009732A KR 20207009732 A KR20207009732 A KR 20207009732A KR 20200052326 A KR20200052326 A KR 20200052326A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
solution
copanlisib
reconstituted
amount
lyophilized
Prior art date
Application number
KR1020207009732A
Other languages
English (en)
Inventor
율리아 프로인틀리프
티아 야콥스
Original Assignee
바이엘 파마 악티엔게젤샤프트
바이엘 컨수머 케어 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP17207771.1A external-priority patent/EP3498266A1/en
Application filed by 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트, 바이엘 컨수머 케어 악티엔게젤샤프트 filed Critical 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트
Publication of KR20200052326A publication Critical patent/KR20200052326A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Road Signs Or Road Markings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

본 발명은 동결건조 및 치료 적용에 적합한 안정한 코판리십-함유 수성 벌크 용액의 제조 방법; 동결건조에 직접적으로 적합한 증가된 용해도의 안정한 코판리십-함유 벌크 용액; 그와 같은 코판리십-함유 수성 벌크 용액의 동결건조 방법; 특히 1개 또는 2개의 용기, 특히 하나의 밀봉된 용기에 치료 투여량의 코판리십을 함유하는 안정한 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크; 그와 같은 동결건조물의 재구성 방법; 및 추가적인 희석 및 치료 적용에 적합한 증가된 용해도의 안정한 재구성 코판리십-함유 용액에 관한 것이다.

Description

코판리십의 제제
본 발명은 하기에 관한 것이다:
Figure pct00001
동결건조 및 치료 적용에 적합한 안정한 코판리십(copanlisib)-함유 수성 벌크 용액(bulk solution)을 제조하는 방법 (이하 "제조 방법"으로 지칭됨);
Figure pct00002
동결건조에 직접적으로 적합한 증가된 용해도의 안정한 코판리십-함유 벌크 용액 (이하 "벌크 용액"으로 지칭됨);
Figure pct00003
상기 벌크 용액을 동결건조하는 방법 (이하 "동결건조 방법"으로 지칭됨);
Figure pct00004
1 또는 2개의 용기, 특히 하나의 밀봉된 용기에 특히 치료 투여량의 코판리십을 함유하는 안정한 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크(cake) (이하 "동결건조물"로 지칭됨);
Figure pct00005
상기 동결건조물을 재구성하는 방법 (이하 "재구성 방법"으로 지칭됨); 및
Figure pct00006
추가적인 희석 및 치료 적용에 적합한 증가된 용해도의 안정한 재구성 코판리십-함유 용액 (이하 "재구성 용액"으로 지칭됨).
코판리십은 주로 악성 B-세포에서 발현되는 PI3K-α 및 PI3K-δ 동형에 대하여 키나제 억제 활성을 가지는 새로운 정맥내 범-클래스 I 포스파티딜이노시톨-3-키나제 (PI3K) 억제제이다. PI3K 경로는 세포 성장, 생존 및 대사와 연관되어 있으며, 그의 조절장애는 비-호지킨 림프종 (NHL)에서 중요한 역할을 한다.
코판리십은 시험관내 및 생체내 모두에서 다발성인 조직학적 유형의 종양에 대하여 광범위한 활성 스펙트럼을 나타낸다.
코판리십은 2004년 4월 08일자 WO 04/029055 A1호로 공개된 국제 특허 출원 PCT/EP2003/010377호 (그 전체가 본원에 참조로 포함됨) pp. 26 이하에 제시되어 있는 방법에 따라 합성될 수 있다.
코판리십은 2008년 6월 12일자 WO 2008/070150 A1호로 공개된 국제 특허 출원 PCT/US2007/024985호 (그 전체가 본원에 참조로 포함됨)에 실시예 13 화합물인 유리 염기 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드로 공개되어 있다. 코판리십 유리 염기는 WO 2008/070150호 pp. 9 이하 및 pp. 42 이하에 제시되어 있는 방법에 따라 합성될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물에 대한 생물학적 시험 데이터는 WO 2008/070150호의 pp. 101 내지 107에 제시되어 있다.
2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미드-아조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (이하 "코판리십 디히드로클로라이드"로 지칭됨)인 코판리십 디히드로클로라이드에 대해서는 2012년 10월 11일자 WO 2012/136553호로 공개된 국제 특허 출원 PCT/EP2012/055600호 (그 전체가 본원에 참조로 포함됨)에 실시예 1 및 2의 화합물인 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드로 공개되어 있으며; 상기 실시예 1 및 2에 제시되어 있는 방법에 따라 그것이 합성될 수 있다.
코판리십 유리 염기 및 코판리십 디히드로클로라이드는 또한 2016년 5월 12일자 WO 2016/071435호로 공개된 국제 특허 출원 PCT/EP2015/075789호 (그 전체가 본원에 참조로 포함됨)에 공개되어 있는 방법에 따라서도 합성될 수 있다.
코판리십 디히드로클로라이드는 비정질 형태, 또는 수화물 I, II 및 III인 3종의 결정질 형태 중 하나로 존재한다:
Figure pct00007
.
본 발명의 맥락에서, 달리 특정되지 않는 한, "코판리십" 또는 "약물 물질"이라는 용어는 유리 염기 형태, 또는 염, 예컨대 히드로클로라이드, 특히 모노히드로클로라이드 또는 디히드로클로라이드, 또는 토실레이트 형태의 코판리십을 지칭하며, 예를 들면 수화물, 무수물 또는 비정질 형태로 상기 형태가 존재하는 것이 가능하다.
본 발명에서 약물 물질로 사용되는 화합물은 코판리십 디히드로클로라이드이다.
코판리십 제제화와 관련한 구체적인 기술적 문제점
코판리십은 pH가 감소함에 따른 수용액 중 용해도의 증가를 나타내지만, 이는 안정성의 감소, 및 또한 제공되는 잠재적 제제의 낮은 국소적 허용성(local tolerability)과 연관된다.
코판리십 디히드로클로라이드는 pH-의존성 용해도를 나타내는데; 0.1 M 염산, 포스페이트 완충제 pH 1, 포스페이트 완충제 pH 2, 시트레이트 완충제 pH 3에서는 그것이 자유롭게 용해된다. 그것은 시트레이트 완충제 pH 4에서 가용성이다. 그것은 시트레이트 완충제 pH 5에서는 매우 약간 가용성이다. 그것은 포스페이트 완충제 pH 6 및 포스페이트 완충제 pH 7에서는 사실상 불용성이다.
IUPAC 정의에 따르면, 용해도는 정해진 용매 중 정해진 용질의 비율로 표현되는 포화된 용액의 분석상의 조성이다.
용해도는 고체, 액체 또는 기체성 용매에 용해되는 용질로 지칭되는 고체, 액체 또는 기체성 화학 물질의 특성이다. 물질의 용해도는 기본적으로 용질 및 용매의 물리 및 화학적 특성은 물론, 용액의 온도, 압력 및 pH에 따라 달라진다. 특정 용매에서의 물질의 용해도 범위는 더 많은 용질을 첨가하는 것이 용액의 농도를 증가시키지 않고 과량의 용질을 침전시키기 시작하는 포화 농도로서 측정된다. 물질의 용해도는 얼마나 빠르게 그것이 용해되는지인 용액의 속도와는 전적으로 다른 특성이다.
특정 조건하에서는, 평형 용해도가 초과됨으로써, 준안정성인 소위 과포화 용액이 생성될 수 있다.
과포화 용액은 특정 조건하에서는 결정화되게 된다 (문헌 ["Crystallization of molecular systems from solution: phase diagrams, supersaturation and other basic concepts", Chemical Society Reviews, RSC Publishing. 43: 2286] 참조). 정상적인 용액에서는, 일단 최대량의 용질이 용해되고 나서 더 많은 용질을 첨가하는 것은 용해된 용질이 침전 분리되는 것 및/또는 용질이 전혀 용해되지 않는 것 중 어느 하나를 야기하게 된다 (문헌 ["Mechanism of precipitate formation during spontaneous crystallization from supersaturated aqueous solutions"; Chem. Review. 83: 343-364. 2014] 참조). 포화된 용액의 용해도가 온도, 압력 또는 부피를 조작하는 것에 의해 감소되나 과포화 상태는 발생하지 않는 경우가 존재한다. 이러한 경우에서, 용질은 단순히 침전 분리되게 된다. 이는 과포화된 용액이 포화된 용액에 비해 더 고에너지인 상태에 있기 때문이다.
결정적으로, 용해도는 화학, 지구화학, 무기화학, 물리화학, 유기화학 및 생화학의 모든 영역에 적용된다. 모든 경우에서, 그것은 물리적 조건 (온도, 압력 및 농도), 그리고 관련 용매 및 용질과 직접적으로 관련되는 엔탈피 및 엔트로피에 따라 달라지게 된다.
통상적인 동결건조는 생성물, 장비 및 처리 기술의 신중한 조율을 필요로 하는 복잡한 과정이다 (문헌 [International Journal of Novel Trends in Pharmaceutical Sciences. 3(4). 2013] 참조). 다양한 장점들은 차치하고, 동결건조는 긴 처리 시간, 무균 처리, 적합한 용기의 크기 및 충전 부피와 관련된 한계, 그리고 관련 비용과 같은 많은 단점들도 보유하고 있다. 동결건조는 복잡한 과정이기 때문에, 제제의 임계 제제화 온도/붕괴 온도 및 냉동-건조 파라미터에 관한 특정 경험 및 지식을 필요로 한다. 활성 및 불활성 성분들의 동결건조물 및 고체 상태의 케이크 구조는 조성 및 처리 파라미터 모두에 의해 영향을 받는다.
코판리십의 특정 경우에서는, 코판리십의 필요 치료 투여량이 다량의 희석제 중에서만, 또는 비경구 적용에, 그리고 그 후에, 즉 투여 동안 및 후에 충분히 허용성이지 않은 pH에서만 가용성이다. 비경구 제제는 등장성 및 호수성(euhydric)인 것을 목표로 해야 한다. 비경구 제제는 적용 부위에서의 생리학적 pH-값, 또는 주입의 경우 혈액의 생리학적 pH-값에 부합하는 pH-값을 가져야 한다. 인간 조직, 기관 및 혈액의 완충 용량을 고려해보면, 4-8의 pH-값을 가지는 소량의 비경구 제제가 적절하게 허용될 것으로 여겨진다.
상기에서 언급된 바와 같이, 코판리십은 pH-의존성 용해도 및 pH-의존성 불안정성을 나타내는데; 코판리십은 물, 완충제 pH 7 및 0.1 M 염산 및 0.1 M 소듐 히드록시드 용액과 같은 다양한 매체 중에서 가수분해형 불안정성을 나타낸다.
일반적으로, 주어진 활성 제약 성분의 분해는 새로운 화학 물질로 이어지는 화학적 불안정성으로 인하여 발생할 수 있다. 예를 들면, 화학적 불안정성은 가수분해 및/또는 산화에 기인할 수 있다. 활성 제약 성분의 분해는 제약 적용에서는 원치 않는 효과이다. 약물의 효능 또는 가용성이 급격하게 변화할 수 있다.
활성 제약 성분은 물리적으로 불안정할 수도 있다. 용액의 물리적 불안정성은 결정화 및/또는 침전에 기인할 수 있는데, 용액에서 활성 제약 성분의 용해도 한계/용해도 평형이 초과되는 경우, 그것은 입자 형성으로 이어질 수 있다. 특히 비경구 적용용 약제에서의 입자 형성은 임상 용도에서 제제를 유해하게 한다.
따라서, 추가적인 처리용으로 사용되는 코판리십-함유 벌크 용액은 제제의 완전성을 보장하기에 충분한 물리적 및 화학적 안정성 ("유지 시간(holding time)")을 나타내야 한다. 즉시사용가능 용액 역시 최종적으로 환자에게 투여될 때 위해를 방지하기에 충분한 물리적 및 화학적 안정성 (사용시 안정성(in-use stability))을 나타내야 한다.
제약 제제 분야에 알려져 있는 바와 같이, 냉동-건조로도 알려져 있는 동결건조는 액체 생성물을 건조한 고체 생성물로 처리하는 방법이다.
일반적으로, 동결건조는 생성물이 냉동된 후 이어서 승화에 의해 수분 함량이 제거되는 안정화 과정으로 정의된다.
생성되는 동결건조 생성물은 허용가능한 케이크 구조 및 충분한 안정성 ("저장-수명"), 짧은 재수화/재구성 시간, 그리고 요구되는 온도에서의 충분한 사용시-안정성을 가져야 한다. 동결건조 생성물의 주요 단점들 중 하나는 약물의 안정성이 그의 물리적 상태는 물론, 전체 성분들의 물리적 상태에 따라서도 달라진다는 사실이다.
동결건조 전에, 주어진 활성 제약 성분은 예를 들면 존재할 수도 있는 벌킹제, pH-조정제, 냉동보호제와 같은 임의의 부형제와 함께 적합한 용매 중에 용해되어 용액 ("벌크 용액")을 형성해야 한다. 냉동-건조 후, 생성되는 건조 고체 생성물, 및 그와 함께 활성 성분은 용액 ("재구성 용액")을 형성하기 위하여 다시 적합한 희석제 또는 용매 중에 용해되어야 한다. 이와 같은 재구성 용액은 이후 바로, 또는 추가적인 희석 후에 환자에게 투여될 수 있다.
동결건조를 위한 사전요건으로서, 효율적인 동결건조 과정을 촉진하기 위해서는 낮은 충전 부피의 바이알이 필요하다. 이에 따라, 투여 당 바이알의 수를 감소시키기 위하여, 동결건조는 높은 수용해도 또는 낮은 치료 투여량을 허용하는 활성 성분에 대해서만 적합하다. 예컨대, 높은 치료 투여량, 예를 들면 60 mg인 코판리십의 경우, 요구되는 투여 당 바이알 수는 약물 물질의 용해도에 따라 달라진다.
만니톨은 동결건조 생성물에 벌킹제로서 광범위하게 사용되고 있다. 동결건조 동안, 만니톨은 3종의 일반적인 안정한 무수 다형 형태 (즉 α, β 및 δ) 또는 만니톨 반수화물(hemihydrate)로서 결정화하는 것으로 나타났다 (문헌 ["Mechanism of precipitate formation during spontaneous crystallization from supersaturated aqueous solutions"; Chem. Review. 83: 343-364. 2014] 참조). 만니톨의 일반적인 안정한 무수 다형 형태는 변형 I (이하 "변형 I" 또는 "β"로 지칭됨), II (이하 "변형 II" 또는 "α"로 지칭됨) 및 III (이하 "변형 III" 또는 "δ"로 지칭됨)으로도 지칭될 수 있다 (문헌 [Journal of Pharmaceutical Sciences Volume 89, Issue 4, April 2000, Pages 457-468. A. Burger, J.-O. Henck, S. Hetz, J. M. Rollinger, A. A. Weissnicht, H. Stottner] 참조).
만니톨의 광범위한 사용 이유 중 하나는 냉동된 수용액으로부터의 결정화하려는 그의 경향이다. 이와 같은 특성은 효율적인 냉동-건조, 및 물리적으로 안정한 제약상 우수한 동결건조 고체를 촉진할 수 있다.
많은 부형제들 (예컨대 소르비톨 및 이당류)과 달리, 만니톨은 냉동 및 재가열 모두 동안 냉동된 수용액으로부터 결정화하려는 강한 경향을 가진다. 바이알 파손 현상이 이와 같은 경향의 눈에 띄는 예시가 된다. 만니톨은 냉동-건조 후 특히 열 및 수분의 결과로서 계속 결정화하는 것으로 관찰되었는데, 이는 냉동-건조 과정이 부분적으로는 비정질이고 부분적으로는 결정질인 물질을 생성시킬 수 있다는 것을 나타낸다 (문헌 [Yu et al., Journal of Pharmaceutical Sciences Vol. 88, No. 2, February 1999] 참조).
동결건조된 고체로서의 약물의 안정성에 대한 만니톨의 부정적인 효과에 대한 보고가 존재한다. 헤르만(Herman) 등은 락토스와 같은 비정질 부형제에 비해 만니톨이 벌킹제로 사용되는 경우 동결건조된 고체 상태에서의 메틸프레드니솔론 소듐 숙시네이트의 가수분해 속도가 상당히 더 빠르다고 보고하고 있다 (문헌 [Journal of Pharmaceutical Sciences Vol. 87, No. 8, August 1998] 참조). 만니톨 존재하에서의 약물의 이와 같은 불안정성은 적어도 부분적으로는 처음에는 부분적으로만 결정질인 시스템으로부터의 만니톨의 계속되는 결정화에 기인하였다. 비정질 만니톨이 활성 제약 성분 (API)을 위한 안정화제로 작용할 수 있기는 하지만 (문헌 [Izutsu et al., Chemical and Pharmaceutical Bulletin Vol. 42, No. 1, January 1994] 참조), 동결건조 동안 비정질인 상태로 만니톨을 유지하는 데에 있어서의 어려움은 만니톨을 안정화제로서의 저조한 선택사항이 되게 한다 (문헌 [Pikal , 2002. Freeze drying. In: Swarbrick , J., Boylan , J. ( Eds .), Encyclopedia of Pharmaceutical Technology. Marcel Dekker , New York, pp. 1807-1833] 참조).
동결건조 고체의 물리적 및 화학적 안정성에 대한 만니톨의 부정적인 효과를 예측하고 방지하기 위해서는, 만니톨-함유 제제 냉동-건조의 물리 화학에 대한 더 많은 이해의 필요성이 여전히 존재한다. 관련 기술분야 통상의 기술자라면, 동결건조된 고체에서의 만니톨의 물리적 상태가 제제화 및 처리 파라미터 모두에 의해 영향을 받는다는 것을 알아야 한다.
상기를 고려하여, 코판리십을 제제화하는 데에 있어서의 구체적인 기술적 문제점들의 관점에서, 하기를 제공하는 것이 본 발명의 목적이다:
Figure pct00008
화학적 및 물리적 불안정성을 방지하는, 제약상 적합한 코판리십의 제제화;
Figure pct00009
직접적인 비경구 투여 또는 추가적인 희석에 적합한, 코판리십을 포함하는 안정한 수용액;
Figure pct00010
코판리십의 총 치료 투여량을 최대 1 또는 2개의 적합한 용기 중에 포함하는 안정한 제제;
Figure pct00011
제약상 적합한 비경구 투여용 코판리십 제제를 가능하게 하는 제조 방법.
본 출원인이 아는 한, 그와 같은 코판리십-함유 제제, 그리고 코판리십-함유 제제의 제조를 위한 그와 같은 제조 방법은 알려져 있지 않다.
화학적 및 물리적 불안정성을 방지하는 제약상 적합한 코판리십 제제는 동결건조에 의해 달성될 수 있었다. 직접적인 비경구 투여 또는 추가적인 희석에 적합한 코판리십을 포함하는 수용액은 투여 부위에서 허용성이며 혈액의 생리학적 pH를 교란하지 않는 pH를 필요로 한다. 허용성/생리학적 pH에서의 코판리십의 낮은 용해도로 인하여, 총 치료 투여량을 포괄하는 데에 대용량의 동결건조가 필요하게 된다. 대용량 용기의 동결건조는 실현가능하지 않기 때문에, 이와 같은 접근법은 선행 기술의 지식으로는 코판리십의 치료 투여량을 포괄하는 다수 용기의 동결건조로 귀결되는 것으로 예상되었었다.
이에 따라, 1 또는 2개의 용기 중에 총 치료 투여량을 포함하는 제제의 동결건조를 가능하게 하기 위해서는, 수용액 중 코판리십 용해도의 증가가 필요하다.
코판리십을 제제화하는 데에 있어서의 구체적인 기술적 문제점들로 볼 때, 예상밖이면서도 놀랍게도, 약물 용해도의 증가를 가능하게 하며 직접적인 동결건조에 적합한 코판리십의 수성 벌크 용액으로 이어지는 제조 방법이 달성된다는 것이 발견되었으며, 그것이 본 발명의 기초가 되었다.
역시 놀랍게도, 동결건조물의 재구성 후 증가된 코판리십 용해도를 나타내며 직접적인 적용 또는 희석에 적합한 용액이 달성된다는 것도 발견되었다.
나아가, 본 발명은 코판리십, pH-조정제 및 벌킹제를 포함하는 동결건조물이 장기간의 저장 동안 화학적 및 물리적 불안정성을 방지한다는 예상치 못한 발견에도 기초한다.
구체적으로, 놀랍게도, 본 발명에 따른 제조 방법이 수성 코판리십-함유 벌크 용액으로 이어진다는 것, 그리고 재구성 과정도 코판리십 용해 데이터에 따른 해당 용매에서의 예상 용해도를 상당히 초과하여 있는 증가된 각 용매 중 코판리십 용해도를 나타내는 코판리십-함유 재구성 용액으로 이어진다는 것이 발견되었다 (실시예 부문 참조).
또한, 놀랍게도, 코판리십 벌크 용액 및 재구성 용액이 물리적 불안정성 (예컨대 침전)을 나타내지 않으며, 용액의 준안정성인 상태에도 불구하고 충분한 유지 시간 및 사용시-안정성을 가능하게 한다는 것이 발견되었는데; 선행 기술/일반적인 분야 지식으로 볼 때, 이는 매우 예상치 못한 것이었다.
또한, 놀랍게도, 코판리십 벌크 용액이 용액의 준안정성인 상태에도 불구하고 동결건조 과정 동안의 냉동 및 어닐링(annealing)시 결정화/침전을 나타내지 않는다는 것이 발견되었는데; 선행 기술/일반적인 분야 지식으로 볼 때, 이 역시 매우 예상치 못한 것이었다.
또한, 놀랍게도, 코판리십, pH-조정제 및 결정질 벌킹제를 포함하는 동결건조물 제제가 장기간의 저장 동안 결정질인 벌킹제 상에서의 비정질인 약물 물질 상의 결정화를 방지한다는 것이 발견되었는데; 약물 물질 제제의 준안정성인 상태로 볼 때, 선행 기술/일반적인 분야 지식에 비추어 이는 매우 예상치 못한 것이었다.
또한, 놀랍게도, 코판리십, pH-조정제 및 결정질 벌킹제를 포함하는 동결건조물 제제가 동결건조물 제제의 증가된 잔류 수분 농도에서 결정질인 벌킹제 상에서의 비정질인 약물 물질 상의 결정화를 방지한다는 것이 발견되었는데; 제제 중 약물 물질의 준안정성인 상태로 볼 때, 선행 기술/일반적인 분야 지식에 비추어 이는 매우 예상치 못한 것이었다.
상기한 바와 같이, 관련 기술분야의 통상의 기술자라면, 코판리십의 용해도가 가용화제 또는 안정화제 (예컨대 에멀션화제, 중합체) 없이 벌크 용액 및 재구성 용액으로서 수주 동안, 그리고 냉동 및 어닐링을 포함한 동결건조 동안 강화되어 유지될 수 있다는 결론에 도달하게 되지는 않는다.
상기한 바와 같이, 관련 기술분야의 통상의 기술자라면, 동결건조 동안 달성되는 코판리십의 비정질 상태가 결정질 형태로 만니톨이 존재하는 동안에도 장기간의 저장 동안 물리적으로 유지될 수 있다는 결론에 도달하게 되지는 않는다.
이에 따라, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
Figure pct00012
동결건조 및 치료 적용에 적합한 안정한 코판리십-함유 수성 벌크 용액을 제조하는 방법 (이하 "제조 방법"으로 지칭됨);
Figure pct00013
동결건조에 직접적으로 적합한 증가된 용해도의 안정한 코판리십-함유 벌크 용액 (이하 "벌크 용액"으로 지칭됨);
Figure pct00014
상기 벌크 용액을 동결건조하는 방법 (이하 "동결건조 방법"으로 지칭됨);
Figure pct00015
1 또는 2개의 용기, 특히 하나의 밀봉된 용기에 특히 치료 투여량의 코판리십을 함유하는 안정한 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크 (이하 "동결건조물"로 지칭됨);
Figure pct00016
상기 동결건조물을 재구성하는 방법 (이하 "재구성 방법"으로 지칭됨); 및
Figure pct00017
추가적인 희석 및 치료 적용에 적합한 증가된 용해도의 안정한 재구성 코판리십-함유 용액 (이하 "재구성 용액"으로 지칭됨).
본 문서에서 사용된 정의:
본원에서 사용될 때의 "제약 제제" 또는 "제제"라는 용어는 거기에 함유되어 있는 활성 성분의 생물학적 활성이 효과적이게 되는 것을 가능하게 하는 형태로 존재하며, 제제가 투여되게 되는 대상체에게 과도하게 독성인 추가 성분은 함유하지 않는 조제물을 지칭한다.
본원에서 사용될 때의 "pH-조정제"라는 용어는 특히 산성 또는 염기성 물질의 첨가 후 pH가 약간만 변화하는 완충된 용액을 지칭하나, 배제적인 것은 아니다. 완충된 용액은 각각 약산과 그의 상응하는 염기, 또는 약염기와 그의 상응하는 산의 혼합물을 함유한다. 본원에서 사용될 때, "완충제"라는 용어는 상기언급된 산 및 염기 중 1종 이상의 혼합물을 지칭한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 pH-조정제는 예를 들면 완충제, 예컨대 시트르산 또는 그의 염, 아세트산 또는 그의 염, 또는 인산 또는 그의 염, 또는 무기 산, 예를 들자면 염산, 붕산, 탄산, 비카르본산, 또는 아미노산 또는 유기 산 예컨대 모노탄산, 옥소탄산 또는 폴리탄산, 또는 염기, 예를 들자면 소듐 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 소듐 카르보네이트, 소듐 비카르보네이트이다. 특히, 완충제는 시트르산 및 NaOH이다. 가장 바람직하게는, 완충제는 시트르산과 NaOH의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 맥락에서, "시트르산"이라는 용어는 달리 구체적으로 나타내지 않는 한 예를 들면 무수 형태 또는 수화물 또는 이들의 염 예컨대 소듐 시트레이트를 지칭한다.
본원에서 사용될 때의 "적합한 희석제/용매"라는 용어는 특히 수성 소듐 클로라이드 용액 0.9 %, 글루코스 용액 5 %, 주사용수, 링거 용액, 만니톨 5 % 등을 지칭하나, 배제적인 건은 아니다.
본원에서 사용될 때의 "동결건조된"이라는 용어는 조성물이 동결건조되었다는 것을 의미한다. 동결건조 동안, 액체 제제는 냉동되며, 용질은 용매로부터 분리된다. 용매는 승화에 의해 (즉 일차 건조), 그리고 다음에 탈착에 의해 (즉 이차 건조) 제거된다. 동결건조는 장기간의 기간 동안 저장될 수 있는 케이크 또는 분말로 이어진다. 투여 전에, 동결건조된 조성물은 적합한 용매, 특히 수성 소듐 클로라이드 용액 중에서 재구성된다.
본원에서 사용될 때의 "재구성된 용액/제제"라는 용어는 적합한 희석제를 첨가한 후의 해당 동결건조 조성물을 지칭한다.
동결건조 방법에 대해서는 관련 기술분야에 잘 알려져 있다 (예컨대 문헌 [Wang, International Journal of Pharmaceutics Vol. 203, 2000] 참조). 본 발명의 동결건조 조성물은 하기 실시예 부문에 기술되어 있는 바와 같은 다양한 동결건조 방법에 의해 제조되었다.
본원에서 사용될 때의 "고정 투여량"이라는 용어는 코판리십 60 mg의 투여를 지칭한다.
제1 측면에 있어서, 본 발명은 동결건조 및 치료 적용에 적합한 안정한 코판리십-함유 수성 벌크 용액의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 벌크 용액은
Figure pct00018
특히 치료 투여량으로 적합한 양의, 코판리십,
Figure pct00019
1종 이상의 pH-조정제, 특히 구체적으로 예를 들면 시트르산과 같은 약산, 및 예를 들면 소듐 히드록시드와 같은 강염기를 포함하는 완충제, 및
Figure pct00020
벌킹제
를 포함하고,
상기 벌크 용액은 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가지고,
상기 방법은
Figure pct00021
적합한 용기에 주사용수를 충전하는 단계;
Figure pct00022
유리 염기, 또는 염, 예컨대 히드로클로라이드, 특히 예를 들면 모노히드로클로라이드 또는 디히드로클로라이드, 또는 토실레이트 형태의 코판리십을 상기 용기에 전달하는 단계;
Figure pct00023
2 내지 3 (양단 포함)의 pH에서 임의적으로 예를 들면 교반하는 것에 의해 상기 코판리십을 용해시킴으로써, 코판리십-함유 용액을 형성시키는 단계;
Figure pct00024
상기 코판리십-함유 용액에, 상기 완충제 및 상기 벌킹제를 첨가하는 단계;
Figure pct00025
임의적으로 예를 들면 교반하는 것에 의해 상기 완충제 및 상기 벌킹제를 용해시키는 단계;
Figure pct00026
이와 같이 형성된 용액의 pH를 적절한 양의 소듐 히드록시드 용액을 사용하여 4 내지 5의 pH로 조정함으로써, 벌크 용액을 형성시키는 단계;
Figure pct00027
무균 방식으로 상기 벌크 용액을 여과하는 단계,
이에 따라 직접적인 동결건조 및 치료 적용에 적합한 안정한 코판리십-함유 수성 벌크 용액을 제공하는 것; 및
Figure pct00028
이와 같이 형성된 여과된 벌크 용액을 하나 이상의 바이알에 충전하는 단계
를 포함한다.
본 발명 제1 측면의 실시양태에 있어서, 상기 용기로 전달되는 상기 코판리십은 코판리십 디히드로클로라이드이다.
상기 방법은 이하 "제조 방법"으로 지칭되며, 상기 벌크 용액은 이하 "벌크 용액"으로 지칭된다.
상기 제조 방법은 코판리십의 증가된 용해도를 제공하는, 즉 1개 또는 2개의 바이알, 특히 하나의 바이알에 그의 직접적인 치료 투여량 동결건조를 위한 충분하게 높은 농도로 코판리십을 함유하며, 허용성인 pH를 가지고, 치료 적용에 적합한 안정한 코판리십-함유 수성 벌크 용액을 제공한다.
제2 측면에 있어서, 본 발명은 동결건조에 직접적으로 적합한 증가된 용해도를 가지는 안정한 코판리십-함유 수성 벌크 용액에 관한 것이며, 상기 벌크 용액은
Figure pct00029
특히 치료 투여량으로 적합한 양의, 코판리십,
Figure pct00030
1종 이상의 pH-조정제, 특히 구체적으로 예를 들면 시트르산과 같은 약산, 및 예를 들면 소듐 히드록시드와 같은 강염기를 포함하는 완충제, 및
Figure pct00031
벌킹제
를 포함하고,
상기 벌크 용액은 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가진다.
본 발명 제2 측면의 실시양태에 있어서, 상기 치료 투여량은 코판리십 30, 45, 60 또는 80 mg이다.
본 발명 제2 측면의 실시양태에 있어서, 상기 치료 투여량은 코판리십 60 mg이다.
본 발명 제2 측면의 실시양태에 있어서, 상기 pH-조정제는 완충제이다.
본 발명 제2 측면의 실시양태에 있어서, 상기 완충제는 시트르산 및 소듐 히드록시드이다.
본 발명 제2 측면의 실시양태에 있어서, 상기 코판리십-함유 벌크 용액은 상기 벌크 용액의 0.18-18.5 %w/w, 특히 0.18-3.7 %w/w, 구체적으로는 0.37 %w/w의 양으로 시트르산을 함유한다.
본 발명 제2 측면의 실시양태에 있어서, 상기 코판리십-함유 벌크 용액은 상기 벌크 용액의 0-0.8 %w/w, 특히 0.3-0.5 %w/w, 구체적으로는 0.4 %w/w의 양으로 소듐 히드록시드를 함유한다.
본 발명 제2 측면의 실시양태에 있어서, 상기 코판리십-함유 벌크 용액은 상기 벌크 용액의 0.01-0.8 %w/v, 특히 0.3-0.5 %w/v, 구체적으로는 0.4 %w/v의 양으로 소듐 히드록시드를 함유한다.
본 발명 제2 측면의 실시양태에 있어서, 상기 벌킹제는 만니톨이다.
본 발명 제2 측면의 실시양태에 있어서, 상기 코판리십-함유 벌크 용액은 상기 벌크 용액의 3.0-23.1 %w/w, 특히 3.0-15.4 %w/w, 구체적으로는 7.7 %w/w의 양으로 만니톨을 함유한다.
본 발명 제2 측면의 실시양태에 있어서, 상기 코판리십-함유 벌크 용액은 상기 벌크 용액의 0.5-15.2 %w/w, 특히 1.0-7.6 %w/w, 구체적으로는 3.8 %w/w의 양으로 상기 코판리십 유리 염기를 함유한다.
본 발명 제2 측면의 실시양태에 있어서, 상기 코판리십-함유 벌크 용액에서:
Figure pct00032
상기 치료 투여량의 코판리십은 상기 벌크 용액의 3.8 %w/w의 양으로 존재하고,
Figure pct00033
상기 시트르산은 상기 벌크 용액의 0.37 %w/w의 양으로 존재하고,
Figure pct00034
상기 소듐 히드록시드는 상기 벌크 용액의 0.4 %w/w의 양으로 존재하고,
Figure pct00035
상기 만니톨은 상기 벌크 용액의 7.7 %w/w의 양으로 존재하고,
상기 코판리십-함유 용액은 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가진다.
본 발명 제2 측면의 실시양태에 있어서, 상기 코판리십-함유 벌크 용액에서:
Figure pct00036
상기 치료 투여량의 코판리십은 68.4 mg의 양으로 존재하고,
Figure pct00037
상기 시트르산은 6.6 mg의 양으로 존재하고,
Figure pct00038
상기 소듐 히드록시드는 7.2 mg의 양으로 존재하고,
Figure pct00039
상기 만니톨은 136.8 mg의 양으로 존재하고,
상기 코판리십-함유 벌크 용액은 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가지며,
상기 코판리십-함유 벌크 용액은 1.71 ml의 부피를 가진다.
본 발명 제2 측면의 실시양태에 있어서, 상기 코판리십-함유 벌크 용액은 40 mg/ml의 양으로 코판리십을 함유한다.
본 발명 제2 측면의 실시양태에 있어서, 상기 코판리십-함유 벌크 용액은 1.71 ml의 부피의 68.4 mg의 코판리십을 함유한다.
본 발명 제2 측면의 실시양태에 있어서, 상기 코판리십-함유 벌크 용액은 1.5 ml의 부피의 60 mg의 코판리십을 함유한다.
본 발명 제2 측면의 실시양태에 있어서, 상기 코판리십-함유 벌크 용액은 적합한 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 사용하여 추가적으로 희석된다.
본 발명 제2 측면의 실시양태에 있어서:
Figure pct00040
상기 치료 투여량의 코판리십이 68.4 mg의 양으로 존재하고,
Figure pct00041
상기 시트르산이 6.6 mg의 양으로 존재하고,
Figure pct00042
상기 소듐 히드록시드가 7.2 mg의 양으로 존재하고,
Figure pct00043
상기 만니톨이 136.8 mg의 양으로 존재하는
상기 코판리십-함유 벌크 용액은
Figure pct00044
4.4 ml 양의 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액인 희석제
를 사용하여 추가적으로 희석되고,
상기 코판리십-함유 벌크 용액은 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가지고,
상기 코판리십-함유 벌크 용액은 1.71 ml의 부피를 가진다.
본 발명 제2 측면의 실시양태에 있어서, 상기 코판리십-함유 벌크 용액은 적합한 희석제를 사용하여 추가적으로 희석되며, 여기서 상기 적합한 희석제는 특히 100 ml 부피인 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액이다.
본 발명 제2 측면의 실시양태에 있어서, 상기 코판리십-함유 벌크 용액은 적합한 희석제를 사용하여 추가적으로 희석되며, 여기서 상기 적합한 희석제는 특히 폴리에틸렌 (PE), 폴리프로필렌 (PP), 폴리비닐클로라이드 (PVC) 또는 에틸렌 비닐 아세테이트 (EVA)로 제조된 주입 백(bag)에 함유되어 있는 특히 100 ml 부피의 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액이다.
상기 벌크 용액은 이하 그대로 지칭된다.
제3 측면에 있어서, 본 발명은 동결건조 및 치료 적용에 적합한 안정한 코판리십-함유 수성 벌크 용액의 동결건조 방법에 관한 것이며, 상기 조성물은
Figure pct00045
특히 치료 투여량으로 적합한 양의, 코판리십,
Figure pct00046
1종 이상의 pH-조정제, 특히 구체적으로 예를 들면 시트르산과 같은 약산, 및 예를 들면 소듐 히드록시드와 같은 강염기를 포함하는 완충제, 및
Figure pct00047
벌킹제
를 포함하고,
상기 벌크 용액은 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가지고,
상기 동결건조 방법은 냉동, 어닐링, 일차 및 이차 건조 단계를 포함하고;
이에 따라 상기 방법은 희석 및 치료 적용에 적합한 안정한 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크를 제공하고, 상기 고체, 특히 분말 또는 케이크는
Figure pct00048
특히 치료 투여량으로 적합한 양의, 코판리십,
Figure pct00049
1종 이상의 pH-조정제, 특히 구체적으로 예를 들면 시트르산과 같은 약산, 및 예를 들면 소듐 히드록시드와 같은 강염기를 포함하는 완충제, 및
Figure pct00050
벌킹제
를 포함하고,
상기 고체, 특히 분말 또는 케이크는 적합한 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 사용하여 재구성되었을 때 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가진다.
상기 안정한 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크는 일단 재구성 용액으로 재구성되고 나면, 추가적인 희석 및 치료 적용에 적합하다.
상기 방법은 본원에서 "동결건조 방법"으로 지칭된다.
상기 동결건조 방법은 허용가능한 케이크 구조 및 짧은 재구성 시간을 가지는 안정한 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크를 제공한다.
제4 측면에 있어서, 본 발명은 희석 및 치료 적용에 적합한 안정한 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크에 관한 것이며, 상기 고체, 특히 분말 또는 케이크는
Figure pct00051
특히 치료 투여량으로 적합한 양의, 코판리십,
Figure pct00052
1종 이상의 pH-조정제, 특히 구체적으로 예를 들면 시트르산과 같은 약산, 및 예를 들면 소듐 히드록시드와 같은 강염기를 포함하는 완충제, 및
Figure pct00053
벌킹제
를 포함하고,
상기 고체, 특히 분말 또는 케이크는 적합한 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 사용하여 재구성되었을 때 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가진다.
본 발명 제4 측면의 실시양태에 있어서, 상기 치료 투여량은 코판리십 30, 45, 60 또는 80 mg이다.
본 발명 제4 측면의 실시양태에 있어서, 상기 치료 투여량은 코판리십 60 mg이다.
본 발명 제4 측면의 실시양태에 있어서, 상기 pH-조정제는 완충제이다.
본 발명 제4 측면의 실시양태에 있어서, 상기 완충제는 시트르산 및 소듐 히드록시드이다.
본 발명 제4 측면의 실시양태에 있어서, 상기 완충제는 시트르산 완충제이며, 적합한 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 사용하여 재구성되었을 때 4 내지 5 (양단 포함), 특히 5의 pH 값을 제공한다.
본 발명 제4 측면의 실시양태에 있어서, 상기 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크는 상기 동결건조 코판리십-함유 고체의 0.7-75 %w/w, 특히 1.5-30 %w/w, 구체적으로는 2.98 %w/w의 양으로 시트르산을 함유한다.
본 발명 제4 측면의 실시양태에 있어서, 상기 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크는 상기 동결건조 코판리십-함유 고체의 0-6 %w/w, 특히 3.3-4.0 %w/w, 구체적으로는 3.7 %w/w의 양으로 소듐 히드록시드를 함유한다.
본 발명 제4 측면의 실시양태에 있어서, 상기 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크는 상기 동결건조 코판리십-함유 고체의 0.01-6 %w/w, 특히 3.3-4.0 %w/w, 구체적으로는 3.7 %w/w의 양으로 소듐 히드록시드를 함유한다.
본 발명 제4 측면의 실시양태에 있어서, 상기 벌킹제는 만니톨이다.
본 발명 제4 측면의 실시양태에 있어서, 상기 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크는 상기 동결건조 코판리십-함유 고체의 15.4-82.1 %w/w, 특히 30.8-82.1 %w/w, 구체적으로는 61.6 %w/w의 양으로 만니톨을 함유한다.
본 발명 제4 측면의 실시양태에 있어서, 상기 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크는 동결건조 코판리십-함유 고체의 7.7-92.4 %w/w, 특히 7.7-61.6 %w/w, 구체적으로는 30.8 %w/w의 양으로 상기 코판리십 유리 염기를 함유한다.
본 발명 제4 측면의 실시양태에 있어서, 상기 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크에서:
Figure pct00054
상기 치료 투여량의 코판리십은 상기 동결건조 코판리십-함유 고체의 30.8 %w/w의 양으로 존재하고,
Figure pct00055
상기 시트르산은 상기 동결건조 코판리십-함유 고체의 2.98 %w/w의 양으로 존재하고,
Figure pct00056
상기 소듐 히드록시드는 상기 동결건조 코판리십-함유 고체의 3.7 %w/w의 양으로 존재하고,
Figure pct00057
상기 만니톨은 상기 동결건조 코판리십-함유 고체의 61.6 %w/w의 양으로 존재하고,
상기 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크는 적합한 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 사용하여 재구성되었을 때 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가진다.
본 발명 제4 측면의 실시양태에 있어서, 상기 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크에서:
Figure pct00058
상기 치료 투여량의 코판리십은 30, 45 또는 60 mg의 양으로 존재하고,
Figure pct00059
상기 시트르산은 5.8 mg의 양으로 존재하고,
Figure pct00060
상기 소듐 히드록시드는 6.3 mg의 양으로 존재하고,
Figure pct00061
상기 만니톨은 120 mg의 양으로 존재하고,
상기 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크는 적합한 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 사용하여 재구성되었을 때 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가진다.
본 발명 제4 측면의 실시양태에 있어서, 상기 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크에서:
Figure pct00062
상기 치료 투여량의 코판리십은 80 mg의 양으로 존재하고,
Figure pct00063
상기 시트르산은 7.7 mg의 양으로 존재하고,
Figure pct00064
상기 소듐 히드록시드는 8.4 mg의 양으로 존재하고,
Figure pct00065
상기 만니톨은 160 mg의 양으로 존재하고,
상기 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크는 적합한 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 사용하여 재구성되었을 때 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가진다.
본 발명 제4 측면의 실시양태에 있어서, 상기 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크는 하나의 용기, 특히 밀봉된 용기, 구체적으로는 주사용 바이알, 더 구체적으로는 6 ml 주사용 바이알에 함유된다.
본 발명 제4 측면의 실시양태에 있어서, 상기 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크는 68.4 mg의 양으로 코판리십을 함유한다.
상기 고체, 특히 분말 또는 케이크는 이하 "동결건조물"로 지칭된다.
상기 안정한 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크는 충분한 안정성을 나타내는 비정질 고체 상태로 코판리십을 함유한다.
또한, 상기 안정한 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크는 동결건조된 조성물로서의 장기간 저장을 가능하게 하며, 다시 말하자면 긴 저장 수명을 가지고, 일단 안정한 재구성 코판리십-함유 용액으로 재구성되고 나면, 충분한 재구성 후 사용-시간을 가진다.
따라서, 상기 안정한 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크는 일단 재구성 용액으로 재구성되고 나면, 직접적인 치료 적용에, 또는 적합한 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 사용한 추가적인 희석에, 그리고 다시 추가적인 치료 적용에 적합하다.
동결건조 과정 동안 및 후의 물리적 안정성을 달성하기 위하여, 본 발명의 액체 조성물은 벌킹제를 포함한다. 관련 기술분야에서, 벌킹제는 통상적으로 동결건조의 결과로서 생성되는 "케이크"에 구조 및 중량을 제공하기 위하여 사용된다. 관련 기술분야에 알려져 있는 어떠한 적합한 벌킹제도 본 발명의 동결건조된 조성물과 함께 사용될 수 있다. 적합한 벌킹제에는 예를 들면 만니톨, 덱스트란, 시클로덱스트린 및 글리신, 트레할로스, 사카로스가 포함된다.
제5 측면에 있어서, 본 발명은 희석 및 치료 적용에 적합한 안정한 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크의 재구성 방법에 관한 것이며, 상기 안정한 동결건조 고체, 특히 분말은
Figure pct00066
특히 치료 투여량으로 적합한 양의, 코판리십,
Figure pct00067
1종 이상의 pH-조정제, 특히 구체적으로 예를 들면 시트르산과 같은 약산, 및 예를 들면 소듐 히드록시드와 같은 강염기를 포함하는 완충제, 및
Figure pct00068
벌킹제
를 포함하고,
상기 고체, 특히 분말 또는 케이크는 적합한 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 사용하여 재구성되었을 때 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가지고,
상기 재구성 방법은
Figure pct00069
적합한 용기, 특히 밀봉된 용기, 구체적으로는 주사용 바이알, 더 구체적으로는 6 ml 주사용 바이알 내의 상기 안정한 동결건조 고체, 특히 분말에, 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 첨가하는 단계
를 포함하고;
이에 따라 상기 방법은 추가적인 희석 및 치료 적용에 적합한 안정한 재구성 코판리십-함유 용액을 제공하고, 상기 재구성 용액은
Figure pct00070
특히 치료 투여량으로 적합한 양의, 코판리십,
Figure pct00071
1종 이상의 pH-조정제, 특히 구체적으로 예를 들면 시트르산과 같은 약산, 및 예를 들면 소듐 히드록시드와 같은 강염기를 포함하는 완충제, 및
Figure pct00072
벌킹제
를 포함하고,
상기 재구성 용액은 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가진다.
본 발명 제5 측면의 실시양태에 있어서, 상기 치료 투여량은 코판리십 30, 45, 60 또는 80 mg이다.
본 발명 제5 측면의 실시양태에 있어서, 상기 치료 투여량은 코판리십 60 mg이다.
본 발명 제5 측면의 실시양태에 있어서, 상기 pH-조정제는 완충제이다.
본 발명 제5 측면의 실시양태에 있어서, 상기 완충제는 시트르산 및 소듐 히드록시드이다.
본 발명 제5 측면의 실시양태에 있어서, 상기 방법에 의해 생성되는 상기 재구성 코판리십-함유 용액은 상기 재구성 용액의 0.08-15.0 %w/v, 특히 0.15-3.0 %w/v, 구체적으로는 0.15 %w/v의 양으로 시트르산을 함유한다.
본 발명 제5 측면의 실시양태에 있어서, 상기 방법에 의해 생성되는 상기 재구성 코판리십-함유 용액은 상기 재구성 용액의 0-0.3 %w/v, 특히 0.14-0.18 %w/v, 구체적으로는 0.16 %w/v의 양으로 소듐 히드록시드를 함유한다.
본 발명 제5 측면의 실시양태에 있어서, 상기 방법에 의해 생성되는 상기 재구성 코판리십-함유 용액은 상기 재구성 용액의 0.01-0.3 %w/v, 특히 0.14-0.18 %w/v, 구체적으로는 0.16 %w/v의 양으로 소듐 히드록시드를 함유한다.
본 발명 제5 측면의 실시양태에 있어서, 상기 벌킹제는 만니톨이다.
본 발명 제5 측면의 실시양태에 있어서, 상기 방법으로부터 생성되는 상기 재구성 코판리십-함유 용액은 상기 재구성 용액의 1.5-24.0 %w/v, 특히 1.5-16.0 %w/v, 구체적으로는 3.0 %w/v의 양으로 만니톨을 함유한다.
본 발명 제5 측면의 실시양태에 있어서, 상기 희석제는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액이다.
본 발명 제5 측면의 실시양태에 있어서, 그로부터 생성되는 상기 재구성 코판리십-함유 용액은 상기 재구성 용액의 0.5-16.0 %w/v, 특히 1.0-8.0 %w/v, 구체적으로는 1.5 %w/v의 양으로 상기 코판리십 유리 염기를 함유한다.
본 발명 제5 측면의 실시양태에 있어서, 상기 방법으로부터 생성되는 상기 재구성 코판리십-함유 용액에서:
Figure pct00073
상기 치료 투여량의 코판리십은 상기 재구성 용액의 1.5 %w/v의 양으로 존재하고,
Figure pct00074
상기 시트르산은 상기 재구성 용액의 0.15 %w/v의 양으로 존재하고,
Figure pct00075
상기 소듐 히드록시드는 상기 재구성 용액의 0.16 %w/v의 양으로 존재하고,
Figure pct00076
상기 만니톨은 상기 재구성 용액의 3.0 %w/v의 양으로 존재하고,
상기 희석제는 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액이며,
상기 코판리십-함유 용액은 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가진다.
본 발명 제5 측면의 실시양태에 있어서, 상기 방법으로부터 생성되는 상기 재구성 코판리십-함유 용액은 15 mg/ml의 양으로 코판리십을 함유한다.
본 발명 제5 측면의 실시양태에 있어서, 상기 방법으로부터 생성되는 상기 재구성 코판리십-함유 용액은 4.55 ml의 부피의 68.4 mg의 코판리십을 함유한다.
본 발명 제5 측면의 실시양태에 있어서, 상기 방법으로부터 생성되는 상기 재구성 코판리십-함유 용액은 4 ml의 부피의 60 mg의 코판리십을 함유한다.
본 발명 제5 측면의 실시양태에 있어서, 상기 방법으로부터 생성되는 상기 재구성 코판리십-함유 용액에서:
Figure pct00077
상기 치료 투여량의 코판리십은 68.4 mg의 양으로 존재하고,
Figure pct00078
상기 시트르산은 6.6 mg의 양으로 존재하고,
Figure pct00079
상기 소듐 히드록시드는 7.2 mg의 양으로 존재하고,
Figure pct00080
상기 만니톨은 136.8 mg의 양으로 존재하고,
Figure pct00081
0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액인 상기 희석제는 4.4 ml의 양으로 존재하고,
상기 재구성 코판리십-함유 용액은 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가지고,
상기 재구성 코판리십-함유 용액은 4.55 ml의 부피를 가진다.
본 발명 제5 측면의 실시양태에 있어서, 상기 방법으로부터 생성되는 상기 재구성 코판리십-함유 용액은 하나의 용기, 특히 밀봉된 용기, 구체적으로는 주사용 바이알, 더 구체적으로는 6 ml 주사용 바이알에 함유된다.
상기 안정한 재구성 코판리십-함유 용액은 허용성인 pH를 가지며, 직접적인 치료 적용에, 및/또는 적합한 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 사용한 추가적인 희석에, 그리고 다시 추가적인 치료 적용에 적합하다.
본 발명 제5 측면의 실시양태에 있어서, 상기 방법으로부터 생성되는 상기 재구성 코판리십-함유 용액은 적합한 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 사용하여 추가적으로 희석된다.
본 발명 제5 측면의 실시양태에 있어서, 상기 적합한 희석제는 특히 100 ml 부피의 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액이다.
본 발명 제5 측면의 실시양태에 있어서, 상기 방법으로부터 생성되는 상기 재구성 코판리십-함유 용액은 특히 폴리에틸렌 (PE), 폴리프로필렌 (PP), 폴리비닐클로라이드 (PVC) 또는 에틸렌 비닐 아세테이트 (EVA)로 제조된 주입 백에 함유된다.
상기 방법은 이하 "재구성 방법"으로 지칭된다.
제6 측면에 있어서, 본 발명은 추가적인 희석 및 치료 적용에 적합한 증가된 용해도의 안정한 재구성 코판리십-함유 용액에 관한 것이며, 상기 재구성 용액은
Figure pct00082
1 또는 2개의 용기, 특히 하나의 밀봉된 용기 중의, 특히 치료 투여량으로 적합한 양인 코판리십,
Figure pct00083
1종 이상의 pH-조정제, 특히 구체적으로 예를 들면 시트르산과 같은 약산, 및 예를 들면 소듐 히드록시드와 같은 강염기를 포함하는 완충제, 및
Figure pct00084
벌킹제
를 포함하고,
상기 재구성 용액은 적합한 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 사용하여 제조된 것이고,
상기 재구성 용액은 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가진다.
본 발명 제6 측면의 실시양태에 있어서, 상기 치료 투여량은 코판리십 30, 45, 60 또는 80 mg이다.
본 발명 제6 측면의 실시양태에 있어서, 상기 치료 투여량은 코판리십 60 mg이다.
본 발명 제6 측면의 실시양태에 있어서, 상기 pH-조정제는 완충제이다.
본 발명 제6 측면의 실시양태에 있어서, 상기 완충제는 시트르산 및 소듐 히드록시드이다.
본 발명 제6 측면의 실시양태에 있어서, 상기 재구성 코판리십-함유 용액은 상기 재구성 용액의 0.08-15.0 %w/v, 특히 0.15-3.0 %w/v, 구체적으로는 0.15 %w/v의 양으로 시트르산을 함유한다.
본 발명 제6 측면의 실시양태에 있어서, 상기 재구성 코판리십-함유 용액은 상기 재구성 용액의 0-0.3 %w/v, 특히 0.14-0.18 %w/v, 구체적으로는 0.16 %w/v의 양으로 소듐 히드록시드를 함유한다.
본 발명 제6 측면의 실시양태에 있어서, 상기 재구성 코판리십-함유 용액은 상기 재구성 용액의 0.01-0.3 %w/v, 특히 0.14-0.18 %w/v, 구체적으로는 0.16 %w/v의 양으로 소듐 히드록시드를 함유한다.
본 발명 제6 측면의 실시양태에 있어서, 상기 벌킹제는 만니톨이다.
본 발명 제6 측면의 실시양태에 있어서, 상기 재구성 코판리십-함유 용액은 상기 재구성 용액의 1.5-24.0 %w/v, 특히 1.5-16.0 %w/v, 구체적으로는 3.0 %w/v의 양으로 만니톨을 함유한다.
본 발명 제6 측면의 실시양태에 있어서, 상기 희석제는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액이다.
본 발명 제6 측면의 실시양태에 있어서, 상기 재구성 코판리십-함유 용액은 상기 재구성 용액의 0.5-16.0 %w/v, 특히 1.0-8.0 %w/v, 구체적으로는 1.5 %w/v의 양으로 상기 코판리십 유리 염기를 함유한다.
본 발명 제6 측면의 실시양태에 있어서, 상기 재구성 코판리십-함유 용액에서:
Figure pct00085
상기 치료 투여량의 코판리십은 상기 재구성 용액의 1.5 %w/v의 양으로 존재하고,
Figure pct00086
상기 시트르산은 상기 재구성 용액의 0.15 %w/v의 양으로 존재하고,
Figure pct00087
상기 소듐 히드록시드는 상기 재구성 용액의 0.16 %w/v의 양으로 존재하고,
Figure pct00088
상기 만니톨은 상기 재구성 용액의 3.0 %w/v의 양으로 존재하고,
상기 희석제는 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액이며,
상기 코판리십-함유 용액은 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가진다.
본 발명 제6 측면의 실시양태에 있어서, 상기 재구성 코판리십-함유 용액에서:
Figure pct00089
상기 치료 투여량의 코판리십은 68.4 mg의 양으로 존재하고,
Figure pct00090
상기 시트르산은 6.6 mg의 양으로 존재하고,
Figure pct00091
상기 소듐 히드록시드는 7.2 mg의 양으로 존재하고,
Figure pct00092
상기 만니톨은 136.8 mg의 양으로 존재하고,
Figure pct00093
0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액인 상기 희석제는 4.4 ml의 양으로 존재하고,
상기 재구성 코판리십-함유 용액은 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가지고,
상기 재구성 코판리십-함유 용액은 4.55 ml의 부피를 가진다.
본 발명 제6 측면의 실시양태에 있어서, 상기 재구성 코판리십-함유 용액은 하나의 용기, 특히 밀봉된 용기, 구체적으로는 주사용 바이알, 더 구체적으로는 6 ml 주사용 바이알에 함유된다.
본 발명 제6 측면의 실시양태에 있어서, 상기 재구성 코판리십-함유 용액은 15 mg/ml의 양으로 코판리십을 함유한다.
본 발명 제6 측면의 실시양태에 있어서, 상기 재구성 코판리십-함유 용액은 특히 4 ml의 부피의 60 mg의 코판리십을 함유한다.
본 발명 제6 측면의 실시양태에 있어서, 상기 재구성 코판리십-함유 용액은 적합한 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 사용하여 추가적으로 희석된다.
본 발명 제6 측면의 실시양태에 있어서, 상기 적합한 희석제는 특히 100 ml 부피의 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액이다.
본 발명 제6 측면의 실시양태에 있어서, 상기 재구성 코판리십-함유 용액은 특히 폴리에틸렌 (PE), 폴리프로필렌 (PP), 폴리비닐클로라이드 (PVC) 또는 에틸렌 비닐 아세테이트 (EVA)로 제조된 주입 백에 함유된다.
상기 안정한 재구성 코판리십-함유 용액은 충분히 높은 농도로 코판리십을 함유하며, 다시 말하자면 코판리십이 증가된 용해도를 가지고, 그의 직접적인 치료 적용에, 및/또는 적합한 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 사용한 추가적인 희석에, 그리고 다시 추가적인 치료 적용에 허용성인 pH를 가진다. 상기 안정한 재구성 코판리십-함유 용액은 충분한 재구성된 후의 사용-시간을 가능하게 한다.
상기 재구성 용액은 이하 그대로 지칭된다.
[ 실시예 부문]
코판리십을 측정하기 위한 분석 방법
용해도의 측정 방법:
샘플의 적절한 희석 후, 아길렌트(Agilent) 시스템에서 역-상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 코판리십 디히드로클로라이드의 농도를 평가하였다. 다음에, 5.0 μl의 샘플 용액을 45 ℃의 온도로 유지되는 조르박스 에클립스 플러스(ZORBAX Eclipse Plus) C18 (150 mm × 4.6 mm, 3.5 ㎛) 컬럼 (아길렌트 사)에 주사하였다 (유량 2.0 ml/분). 용매 A (H2O 중 0.2 % 트리플루오로 아세트산) 및 용매 B (아세토니트릴 중 0.2 % 트리플루오로 아세트산)로 구성되는 이동상을 사용하여 샘플을 분석하였다. 적용된 구배 프로파일은 몇 개의 단계를 포함하였다. 하기 설명에서 제시되는 백분율은 이동상 B를 지칭한다. 구배는 0 %에서 1.0분 동안의 등용매 단계로 시작하여 4.0분 이내에 0 %로부터 10 %로 전개하고 8.0분 동안 10 %를 유지하는 단계로 이어졌다. 이후 5.0분 이내의 10 %에서 15 %, 4.0분 이내의 15 %에서 50 %, 및 2.0분 이내의 50 %에서 80 % 단계들이 이어졌다. 최종적으로, 80 %에서의 2.0분 등용매 단계로 구배 프로파일을 매듭지었다. 300 nm의 파장에서 코판리십 디히드로클로라이드를 검정하였다.
가수분해 안정성의 측정 방법:
샘플의 적절한 희석 후, 아길렌트 시스템에서 210 및 250 nm에서의 UV-검출을 사용하는 역상 HPLC에 의해 코판리십 디히드로클로라이드의 분해 생성물을 평가하였다. 고정상은 엑스브릿지 쉴드(XBridge Shield) HPLC 컬럼 (150 mm × 3.0 mm, 3.5 ㎛ 입자 크기)이었다. 피크 분리용으로는, 이동상 A로서의 소듐 도데실 술페이트 이온 쌍 용리액 (인산을 포함하는 수중) 및 이동상 B로서의 소듐 도데실 술페이트 이온 쌍 용리액 (20 % 물 및 인산을 포함하는 아세토니트릴 중)을 사용하는 유량 0.5 mL/분의 구배 용리를 선택하였다. 적용된 구배 프로파일은 5분 이내의 40 %에서 50 % 이동상 B, 25분 이내의 50 %에서 65 % 이동상 B, 및 또 다시 5분 이내의 65 %에서 100 % 이동상 B 후 이어지는 이동상 B 100 %에서의 10분 등용매 단계로 전개하는 4개 단계를 포함하였다. 컬럼 온도는 25 ℃로 유지하였으며, 주사 부피는 3.0 μL이었다. 추가적으로, 아길렌트 시스템에서의 역-상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 전기 방법에서 코판리십 디히드로클로라이드와 함께 공동-용리되는 불순물의 농도를 평가하였다. 다음에, 1.0 μl의 샘플 용액을 20 ℃의 온도로 유지되는 엑스브릿지 쉴드 (150 mm × 3.0 mm, 3.5 ㎛) 컬럼 (워터스 사)에 주사하였다 (유량 0.5 ml/분). 용매 A (H2O 중 0.2 % 트리플루오로 아세트산) 및 용매 B (아세토니트릴 중 0.2 % 트리플루오로 아세트산)로 구성되는 이동상을 사용하여 20.0분에 걸친 0-35 % (v/v) 용매 B 구배 후 이어지는 용매 B 35 %에서의 10분 등용매 단계를 사용하여 샘플을 분석하였다. 210 nm의 파장에서 불순물을 검정하고, 분해 생성물을 확인하는 데에 참작하였다.
X-선 분말 회절 ( XRPD ):
본 실험 부문에서 언급되는 회절도를 수득하기 위한 기기 구성은 하기이다:
샘플 제조: 분말은 2개 호일 사이의 박층으로서 제조됨.
장치: X-선 분말 회절측정기 (스토에 스타디(STOE STADI) P)
발전기: 40 kV / 40 mA
검출기: 선형 위치 감지 검출기
방사선: 게르마늄-단색화 CuKα1-방사선
기술: 투과
스캐닝 범위: 3°≤ 2θ ≤ 30°
단계 폭: 0.2°
측정 시간: 15 초/단계
실시예 1: 동결건조 및 치료 적용에 적합한 안정한 코판리십 -함유 수성 벌크 용액 의 제조 방법
상기 방법은 이하 "제조 방법"으로 지칭되며, 그와 같이 제조되는 벌크 용액은 이하 "벌크 용액"으로 지칭된다.
코판리십 벌크 용액의 제조 방법은 하기와 같이 수행된다:
제조 용기에 주사용수를 충전한다. 코판리십을 용기에 전달하고, pH 2-3에서 교반하면서 용해시킨다. 벌킹제 및 완충제를 첨가하고, 교반하면서 용해시킨다. 적절한 양의 소듐 히드록시드 용액을 사용하여 용액의 pH를 pH 5.0으로 조정한다. 이후, 벌크 용액의 멸균 여과를 수행하고, 용액을 바이알에 충전한다.
용해도:
Figure pct00094
용액에서의 화학적 안정성
서로 다른 수용액들 (0.05 % 코판리십; 50 % 2-프로판올 첨가 후, [0.5 ㎛ 멤브레인 필터를 사용하여 여과된 완충제 용액])을 25 ℃ 및 70 ℃에서 24시간 및 1주 동안 저장하였다. 코판리십의 검정 및 유기 불순물은 물론 분해 생성물을 측정하기 위하여, 분석용 HPLC-법을 개발하였다. 상기 HPLC-법은 본 실험 부문 도입부에 "가수분해 안정성의 측정 방법"이라는 표제로 제시되어 있다.
Figure pct00095
물리적 안정성
바이알의 충전 및 용액의 냉동을 포함한 제조 과정 동안 요구되는 벌크 용액의 유지 시간과 관련하여, 용액에서의 화학적 및 물리적 안정성은 동결건조물의 개발에도 필연적인 중요성을 가진다.
재구성되는 용액 역시 최종적으로 환자에게 투여될 때의 위해를 방지하기에 충분한 물리적 및 화학적 안정성 (사용시 안정성)을 나타내야 한다.
코판리십 벌크 용액의 화학적 안정성은 pH를 증가시킴에 따라 증가한다. 특히 주 분해 생성물인 아미노에틸트리옥소퀴나졸린피라미드 (이하 "AETQP"로 약기하여 지칭됨)의 형성은 pH 3 내지 pH 6의 조사 범위에서 명백한 pH 의존성을 나타냄으로써, 더 높은 pH에서의 더 높은 안정성을 나타내었다.
그러나, pH 6에서는, 스트레스 조건하에서 코판리십 디히드로클로라이드 벌크 용액의 침전이 시각적으로 검출가능하였다. 이에 따라, 벌크 용액의 pH는 pH 6 미만일 필요가 있었다.
도 1/4는 2-8 ℃, 25 ℃ 및 40 ℃에서의 코판리십 벌크 용액 중 AETQP의 pH-의존성 형성을 나타낸다.
도 2/4는 코판리십 벌크 용액의 pH-의존성 안정성을 나타낸다.
벌크 용액 ( 40 mg /ml, 코판리십 유리 염기)
바이알에의 충전 후, 코판리십 벌크 용액의 물리적 안정성과 관련한 조사를 수행하였다. 제조 개시 및 어떠한 도구도 없는 2-8 ℃에서의 저장 대략 17일 후에 벌크 용액이 충전된 바이알에 대하여 시각적 검사를 수행하였다. 나중에 벌크 용액 제조 대략 3주 후에 추가적인 조사를 수행하였다 (표 3). 실온 또는 2-8 ℃ 저장에서의 추가 14일 시험 기간 내에 침전은 관찰되지 않았다. 이에 따라, 멸균 여과 및 유리 바이알에의 충전을 포함한 기술된 조건하에서 제조된 코판리십 벌크 용액은 제조 후 5주 이내에는 침전 경향을 나타내지 않았다.
Figure pct00096
실시예 2: 동결건조 및 치료 적용에 적합한 안정한 코판리십 -함유 수성 벌크 용액 의 동결건조 방법
상기 방법은 이하 "동결건조 방법"으로 지칭되며, 그와 같이 생성되는 동결건조된 고체, 특히 분말 또는 케이크는 이하 "동결건조물"로 지칭되고, 1 또는 2개의 용기, 특히 하나의 밀봉된 용기 중에 특히 치료 투여량의 코판리십을 포함하는 치료 적용에 적합한 안정한 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크는 이하 "즉석-재구성 동결건조물" 또는 "약물 생성물"로 지칭된다.
동결건조 과정
동결건조 또는 냉동 건조는 액체 제제를 위한 잘 알려져 있는 안정화 과정이다. 통상적인 동결건조 과정은 하기 3개의 단계로 나누어질 수 있다: 어닐링을 포함한 냉동, 일차 건조 및 이차 건조.
액체 제제의 최초 냉동은 물의 얼음으로의 전환 및 용질의 결정화로 이어진다. 추가적인 어닐링 단계는 용질의 완전한 결정화를 보장한다. 일차 건조 동안에는, 냉동된 얼음이 진공하에서 승화된다. 나머지 수분은 이차 건조 동안 매트릭스로부터 증발된다. 마지막으로, 최초 용액의 용질을 포함하는 건조된 고체 케이크가 수득된다.
동결건조 과정은 실험실 규모로 개발되었었다 (HOF, Fabrik-Nr.: Com. 41239). 파일럿 및 상업용 규모로의 동결건조물의 제조에는 지금까지 HOF, Fabrik-Nr.: Com. 41041을 사용하였었다.
Figure pct00097
냉동 건조 파라미터들은 하기와 같다:
Figure pct00098
Figure pct00099
용해도의 측정:
플라스크법을 사용하여, 자동온도조절기에 의해 조절되는 수조에서 25 ℃로 19시간 동안 시험될 용매 중에 코판리십을 교반하는 것에 의해, 코판리십 디히드로클로라이드의 용해도를 측정하였다. 현탁액을 원심분리한 후, HPLC 분석하였다. HPLC에 의해, 외부 표준에 대비하여 농도를 모니터링하였다. 상기 HPLC 분석에서 사용된 방법은 본 실험 부문 도입부에 "용해도의 측정 방법"이라는 표제로 제시되어 있다.
pH의 측정:
코판리십 용액의 pH는 Ph. Eur.에 따라 전위차법에 의해 측정하였다.
저장 안정성 실험:
코판리십 동결건조물 개발 내내, 동결건조된 생성물의 물리화학적 상태 분석은 만니톨 (변형 III로 존재)에 기초한 결정질 피크만을 확인해 주었으며, 약물 물질의 결정화 사례 표시는 나타내지 않았다. 기술 및 임상 배치의 스트레스 시험은 이와 같은 거동이 30 ℃/75 % RH에서의 저장 적어도 18개월 동안 유지된다는 것을 밝혔다.
Figure pct00100
하기 표 6a에 나타낸 바와 같이, 배치 A, B 및 C는 하기의 성분량을 가진다.
Figure pct00101
pH-조정에 필요한 소듐 히드록시드는 적량 함유된다.
80 mg 투여 강도의 약물 생성물 배치도 존재하였는데, 2-8 ℃의 예정 저장 조건은 물론 25 ℃/60 % RH의 상승 조건에서도 저장한 바, 약물 물질의 비정질 상태가 4년의 저장 동안에도 유지된다는 것을 확인해 주었다 (표 7).
Figure pct00102
이에 따라, 재구성시의 빠른 용해를 보장하는 약물 물질의 비정질 상태가 생성물의 생성물 저장 수명 내내 보존된다는 것이 확인될 수 있다.
또한, 장기 안정성 연구 동안, 동결건조물의 잔류 수분을 모니터링하였다. 코판리십 동결건조물 60 mg 및 80 mg 제제의 결과를 하기 표에 나타내었다. 조사된 모든 배치 및 조건에서, 동결건조물의 수분 함량은 명기된 한계인 2.0 % 이내였다. 조사된 수분 함량과 관계없이, 동결건조물의 고체 상태 조사 ( XRPD )는 약물 물질의 비정질 상태를 확인해주었다. 또한, 만니톨은 여전히 변형 III로 존재하였다.
도 3/4는 30 ℃ 및 75 % 상대 습도에서 18개월 후의 주사용 코판리십 60 mg의 X-선 분말 회절도를 나타낸다 (배치 A는 표 6a 참조).
표 7a는 회절 피크의 상응하는 2θ 값을 나타낸다.
참조로서, D-만니톨 변형 III (δ 형태로도 알려져 있음)의 X-선 분말 회절도를 도 4/4에 나타내었다. 상기 회절도는 문헌 [Botez et al. 2003]에 공개되어 있는 단일 결정 X-선 구조로부터 시뮬레이션하였다 (문헌 [C.E. Botez, P.W. Stephens, C. Nunes, R. Suryanarayanan, Powder Diffr. (2003), 18, 214] 참조).
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
동결건조물에서의 약물 물질의 비정질 상태에 있어서의 변화가 검출가능하지 않았기 때문에, 주사용 코판리십 동결건조물 60 mg을 사용하여 하기의 습도 스트레스 시험을 수행하였다 (표 10). 코판리십 동결건조물 바이알의 뚜껑 및 마개를 제거하고, 동결건조물의 수분 함량을 증가시키기 위하여, 25 ℃/60 % RH로 48시간까지 바이알을 저장하였다. 칼-피셔(Karl-Fischer) 적정에 의해 잔류 수분을 측정하였다. 24시간의 개방 저장 후, 3.5 % 수분의 평형에 도달하였다.
그럼에도 불구하고, 3.5 % 잔류 수분 및 48시간의 개방 저장까지 XRPD에 의한 제제 비정질 상의 변화는 검출가능하지 않았는데, 이는 비정질 상의 매우 낮은 결정화 경향을 입증한다.
Figure pct00106
실시예 3: 희석 및 치료 적용에 적합한 안정한 동결건조 코판리십 -함유 고체, 특히 분말 또는 케이크의 재구성 방법
상기 방법은 이하 "재구성 방법"으로 지칭되며, 그와 같이 생성되는 추가적인 희석 및 치료 적용에 적합한 증가된 용해도의 안정한 재구성 코판리십-함유 용액은 이하 "재구성 용액"으로 지칭된다.
재구성 ( 15 mg /ml, 코판리십 , 유리 염기) 및 희석 용액 (0.56 mg/ml, 코판리십 , 유리 염기)
실험실에서 제조된 동결건조물을 마개를 제거하지 않고 수성 소듐 클로라이드 용액 0.9 %를 사용하여 재구성함으로써, 15 mg/ml 코판리십 유리 염기의 용액을 생성시켰다.
코판리십 벌크 용액의 결과에 따라, 재구성 용액에 대해서도 유효 온도를 조사하였다 (표 11).
Figure pct00107
실시예 4: 재발성 또는 불응성인 무통성 B-세포 림프종 환자에서의 코판리십
방법: 무통성 B-세포 비-호지킨 림프종 (4종의 아형: 소포성 (FL), 변연대성 (MZL), 소형 림프구성 (SLL) 및 림프형질세포양성/발덴스트롬 마크로글로불린혈증성 (LPL-WM))이 있으며 ≥2의 선행 치료 차수 후에 재발되었거나 그에 대하여 불응성이었던 환자를 적격으로 하였다. 이전의 치료는 반드시 리툭시맙 및 알킬화제를 포함하였다. 28-일 주기 중 1, 8 및 15일차에, 코판리십 (60 mg, I.V.)을 간헐적으로 투여하였다. 일차 효능 종말점은 독립적인 방사선 검사에 의해 평가되었을 때의 객관적 종양 반응율(objective tumor response rate) (ORR)이었다 (문헌 [Cheson et al., JCO 20:579, 2007]).
결과: 전체 분석 세트는 142명의 환자로 구성되었는데, 그 중 141명의 환자가 무통성 림프종 (FL/MZL/SLL/LPL-WM: 104/23/8/6)을 가지고 있었다. 일차 분석 시점에, 치료 기간 중앙값은 22주 (범위 1-105)이었으며; 46명의 환자는 치료중으로 유지되었다. 가장 흔한 치료-관련 유해 사례 (AE) (모든 등급 / 등급 3+)는 일과성인 고혈당증 (49 %/40 %) 및 고혈압 (29 %/23 %)이었다. 중요한 다른 AE에는 호중구감소증 (25 %/19 %), 설사 (18 %/4 %), 폐 감염 (14 %/11 %), 폐렴 (7 %/1.4 %) 및 결장염 (0.7 %/0.7 %)이 포함되었다. 결장 천공은 발생하지 않았다. 2건의 비-치명적인 기회성감염이 있었다. 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (23 % 모든-등급/19 % 등급-1) 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (28 %/25 %)를 포함하여, 해당 실험실 독성은 주로 등급-1이었다. 6건의 사망이 있었는데, 그 중 3건은 코판리십에 기인하였다: 폐 감염, 호흡 부전 및 혈전색전 사례.
12.0 % 완전 반응 (CR) 및 47.2 % 부분 반응 (PR)을 포함하여, 전체적인 반응율 (ORR)은 59.2 %이었으며, 환자의 29.6 %에서는 안정한 질환을, 그리고 환자의 2.1%에서는 진행성 질환을 가졌다. FL 하위세트에서, ORR은 14.4 % CR 및 44.2 % PR을 포함하여 58.7 %이었다. MZL 하위세트에서는, 8.7 % CR 및 60.9 % PR을 포함하여 ORR이 69.6 %이었다. 전체 분석 세트에서의 추정 카플란-메이어(Kaplan-Meier) (KM) 반응 기간 중앙값은 687일 (범위 0-687)이었으며, FL 하위세트에서는 370일 (범위 0-687)이었다. PFS 중앙값의 KM-추정치는 340일 (범위 0-736)이었다. 전체 생존율 중앙값은 아직 밝히지 못하였다.
결론: 코판리십을 사용한 재발성이거나 불응성인 무통성 B-세포 림프종이 있는 환자의 치료는 지속적인 종양 반응을 초래하였다. 코판리십의 투여는 관리가능한 안전성 프로파일을 가졌으며, 낮은 비율의 중증 간 효소병증, 설사 또는 염증 사례는 물론, 낮은 비율의 기회성 감염, 치명적 감염 또는 기타 치명적 SAE를 나타내었다.
제7 측면에 있어서, 본 발명은 단일요법 또는 1종 이상 면역치료, 화학치료 또는 면역-화학치료 항암제와의 조합으로서의 암, 특히 비-호지킨 림프종 (NHL), 예컨대 1차, 2차 또는 9차까지 선행 치료의 재발성이며 불응성이고 무통성인 NHL, 특히 소포성 림프종 (FL), 변연대성 림프종 (MZL), 소형 림프구성 림프종 (SLL), 림프형질세포양성/발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (LPL-WM), 또는 침습성 NHL, 특히 미만성 대형 B 세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 말초 T-세포 림프종 (PTCL), 형질전환 림프종 (TL), 또는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)의 치료 또는 예방을 위한 추가적인 희석 및 치료 적용에 적합한 증가된 용해도의 안정한 재구성 코판리십-함유 용액에 관한 것이며, 상기 재구성 용액은
Figure pct00108
1 또는 2개의 용기, 특히 하나의 밀봉된 용기 중의 치료 투여량인 코판리십,
Figure pct00109
1종 이상의 pH-조정제, 특히 구체적으로 예를 들면 시트르산과 같은 약산, 및 예를 들면 소듐 히드록시드와 같은 강염기를 포함하는 완충제, 및
Figure pct00110
벌킹제
를 포함하고,
상기 재구성 용액은 적합한 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 사용하여 제조된 것이고,
상기 재구성 용액은 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가진다.
본 발명 제7 측면의 실시양태에 있어서, 상기 코판리십-함유 용액에 대해서는 상기한 측면들 중 어느 것에 정의되어 있다.
제8 측면에 있어서, 본 발명은 단일요법 또는 1종 이상 면역치료, 화학치료 또는 면역-화학치료 항암제와의 조합으로서의 암, 특히 비-호지킨 림프종 (NHL), 예컨대 1차, 2차 또는 9차까지 선행 치료의 재발성이며 불응성이고 무통성인 NHL, 특히 소포성 림프종 (FL), 변연대성 림프종 (MZL), 소형 림프구성 림프종 (SLL), 림프형질세포양성/발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (LPL-WM), 또는 침습성 NHL, 특히 미만성 대형 B 세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 말초 T-세포 림프종 (PTCL), 형질전환 림프종 (TL), 또는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)의 치료 또는 예방을 위한 추가적인 희석 및 치료 적용에 적합한 증가된 용해도의 안정한 재구성 코판리십-함유 용액에 관한 것이며, 상기 재구성 용액은
Figure pct00111
1 또는 2개의 용기, 특히 하나의 밀봉된 용기 중의 치료 투여량인 코판리십,
Figure pct00112
1종 이상의 pH-조정제, 특히 구체적으로 예를 들면 시트르산과 같은 약산, 및 예를 들면 소듐 히드록시드와 같은 강염기를 포함하는 완충제, 및
Figure pct00113
벌킹제
를 포함하고,
상기 재구성 용액은 적합한 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 사용하여 제조된 것이고, 상기 재구성 용액은 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가진다.
제9 측면에 있어서, 본 발명은 단일요법 또는 1종 이상 면역치료, 화학치료 또는 면역-화학치료 항암제와의 조합으로서의 암, 특히 비-호지킨 림프종 (NHL), 예컨대 1차, 2차 또는 9차까지 선행 치료의 재발성이며 불응성이고 무통성인 NHL, 특히 소포성 림프종 (FL), 변연대성 림프종 (MZL), 소형 림프구성 림프종 (SLL), 림프형질세포양성/발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (LPL-WM), 또는 침습성 NHL, 특히 미만성 대형 B 세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 말초 T-세포 림프종 (PTCL), 형질전환 림프종 (TL), 또는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조를 위한 추가적인 희석 및 치료 적용에 적합한 증가된 용해도의 안정한 재구성 코판리십-함유 용액에 관한 것이며, 상기 재구성 용액은
Figure pct00114
1 또는 2개의 용기, 특히 하나의 밀봉된 용기 중의 치료 투여량인 코판리십,
Figure pct00115
1종 이상의 pH-조정제, 특히 구체적으로 예를 들면 시트르산과 같은 약산, 및 예를 들면 소듐 히드록시드와 같은 강염기를 포함하는 완충제, 및
Figure pct00116
벌킹제
를 포함하고,
상기 재구성 용액은 적합한 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 사용하여 제조된 것이고, 상기 재구성 용액은 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가진다.
제10 측면에 있어서, 본 발명은
단일요법 또는 1종 이상 면역치료, 화학치료 또는 면역-화학치료 항암제와의 조합으로서의
추가적인 희석 및 치료 적용에 적합한 증가된 용해도의 안정한 재구성 코판리십-함유 용액을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 암, 특히 비-호지킨 림프종 (NHL), 예컨대 1차, 2차 또는 9차까지 선행 치료의 재발성이며 불응성이고 무통성인 NHL, 특히 소포성 림프종 (FL), 변연대성 림프종 (MZL), 소형 림프구성 림프종 (SLL), 림프형질세포양성/발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (LPL-WM), 또는 침습성 NHL, 특히 미만성 대형 B 세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 말초 T-세포 림프종 (PTCL), 형질전환 림프종 (TL), 또는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이며, 상기 재구성 용액은
Figure pct00117
1 또는 2개의 용기, 특히 하나의 밀봉된 용기 중의 치료 투여량인 코판리십,
Figure pct00118
1종 이상의 pH-조정제, 특히 구체적으로 예를 들면 시트르산과 같은 약산, 및 예를 들면 소듐 히드록시드와 같은 강염기를 포함하는 완충제, 및
Figure pct00119
벌킹제
를 포함하고,
상기 재구성 용액은 적합한 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 사용하여 제조된 것이고, 상기 재구성 용액은 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가진다.
본 발명 제8, 제9 또는 제10 측면의 실시양태에 있어서, 상기 코판리십-함유 용액에 대해서는 상기한 측면들 중 어느 것에 정의되어 있다.
본 발명 제8, 제9 또는 제10 측면의 실시양태에 있어서, 상기 코판리십-함유 용액은 30, 45, 60 또는 80 mg의 코판리십을 함유한다.
본 발명 제8, 제9 또는 제10 측면의 실시양태에 있어서, 상기 코판리십-함유 용액은 60 mg의 코판리십을 함유한다.
본 발명 제8, 제9 또는 제10 측면의 실시양태에 있어서, 상기 코판리십-함유 용액의 상기 용도는 간헐적인 일정으로 (3주 투약 및 1주 휴약) 28-일 치료 주기 중 1, 8 및 15일차에 1-시간 정맥내 주입으로서 환자에게 코판리십 60 mg의 고정 투여량을 투여하는 것에 의해 수행된다.
본 발명 제8, 제9 또는 제10 측면의 실시양태에 있어서, 상기 코판리십-함유 용액은 화학치료 항암제, 특히 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화학치료 항암제와의 조합으로서 투여된다:
131I-chTNT, 아바렐릭스, 아비라테론, 아클라루비신, 아달리무맙, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 아파티닙, 아플리베르셉트, 알데스류킨, 알렉티닙, 알렘투주맙, 알렌드론산, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 헥실 아미노레불리네이트, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안세스팀, 아네톨 디티올레티온, 아네투맙 라브탄신, 안지오텐신 II, 안티트롬빈 III, 아프레피탄트, 아르시투모맙, 아르글라빈, 삼산화 비소, 아스파라기나제, 아테졸리주맙, 악시티닙, 아자시티딘, 바실릭시맙, 벨로테칸, 벤다무스틴, 베실레소맙, 벨리노스타트, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 블리나투모맙, 보르테조밉, 부세렐린, 보수티닙, 브렌툭시맙 베도틴, 부술판, 카바지탁셀, 카보잔티닙, 칼시토닌, 칼슘 폴리네이트, 칼슘 레보폴리네이트, 카페시타빈, 카프로맙, 카르바마제핀 카르보플라틴, 카르보쿠온, 카르플리조밉, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소맙, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세리티닙, 세툭시맙, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시도포비르, 신나칼세트, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 코비메티닙, 크리산타스파세, 크리조티닙, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다라투무맙, 다르베포에틴 알파, 다브라페닙, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수맙, 데프레오티드, 데슬로렐린, 디무수갈락티톨, 덱스라족산, 디브로스피디움 클로라이드, 디무수갈락티톨, 디클로페낙, 디누툭시맙, 도세탁셀, 돌라세트론, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신+에스트론, 드로나비놀, 에쿨리주맙, 에드레콜로맙, 엘립티늄 아세테이트, 엘로투주맙, 엘트롬보팍, 엔도스타틴, 에노시타빈, 엔잘루타미드, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 에포에틴 제타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티닙, 에소메프라졸, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에티닐에스트라디올, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 펜타닐, 필그라스팀, 플루옥시메스테론, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 폴린산, 포르메스탄, 포사프레피탄트, 포테무스틴, 풀베스트란트, 가도부트롤, 가도테리돌, 가도테르산 메글루민, 가도베르세타미드, 가독세트산, 갈륨 니트레이트, 가니렐릭스, 제피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙, 글루카르피다제, 글루톡심, GM-CSF, 고세렐린, 그라니세트론, 과립구 콜로니 자극 인자, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린, 히드록시카르바미드, I-125 시드, 란소프라졸, 이반드론산, 이브리투모맙 티욱세탄, 이브루티닙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이미퀴모드, 임프로술판, 인디세트론, 인카드론산, 인제놀 메부테이트, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 요비트리돌, 요벤구안 (123I), 아이오메프롤, 이필리무맙, 이리노테칸, 이트라코나졸, 익사베필론, 익사조밉, 란레오티드, 란소프라졸, 라파티닙, 라소콜린, 레날리도미드, 렌바티닙, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 레보노르제스트렐, 레보티록신 소듐, 리수리드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메제스트롤, 멜라르소프롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 메르캅토퓨린, 메스나, 메타돈, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸아미노레불리네이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 메티로신, 미파무르티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미톨락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 모가물리주맙, 몰그라모스팀, 모피다몰, 모르핀 히드로클로라이드, 모르핀 술페이트, 나빌론, 나빅시몰, 나파렐린, 날록손+펜타조신, 날트렉손, 나르토그라스팀, 네시투무맙, 네다플라틴, 넬라라빈, 네리드론산, 네투피탄트/팔로노세트론, 니볼루맙, 펜테트레오티드, 닐로티닙, 닐루타미드, 니모라졸, 니모투주맙, 니무스틴, 닌테다닙, 니트라크린, 니볼루맙, 오비누투주맙, 옥트레오티드, 오파투무맙, 올라파립, 올라라투맙, 오마세탁신 메페숙시네이트, 오메프라졸, 온단세트론, 오프렐베킨, 오르고테인, 오릴로티모드, 오시메르티닙, 옥살리플라틴, 옥시코돈, 옥시메톨론, 오조가미신, p53 유전자 요법, 파클리탁셀, 팔보시클립, 팔리페르민, 팔라듐-103 시드, 팔로노세트론, 파미드론산, 파니투무맙, 파노비노스타트, 판토프라졸, 파조파닙, 페가스파르가세, PEG-에포에틴 베타 (메톡시 PEG-에포에틴 베타), 펨브롤리주맙, 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 펨브롤리주맙, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 퍼플루부탄, 퍼포스파미드, 페르투주맙, 피시바닐, 필로카르핀, 피라루비신, 픽산트론, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리비닐피롤리돈+소듐 히아루로네이트, 다당류-K, 포말리도미드, 포나티닙, 포르피메르 소듐, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프레드니손, 프로카르바진, 프로코다졸, 프로프라놀롤, 퀴나골리드, 라베프라졸, 라코투모맙, 라듐-223 클로라이드, 라도티닙, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라모세트론, 라무시루맙, 라니무스틴, 라스부리카제, 라족산, 레파메티닙, 레고라페닙, 리세드론산, 레늄-186 에티드로네이트, 리툭시맙, 롤라피탄트, 로미뎁신, 로미플로스팀, 로무르티드, 루카파립, 사마륨 (153Sm) 렉시드로남, 사르그라모스팀, 사투모맙, 세크레틴, 실툭시맙, 시푸류셀-T, 시조피란, 소부족산, 소듐 글리시디다졸, 소니데깁, 소라페닙, 스타노졸롤, 스트렙토조신, 수니티닙, 탈라포르핀, 탈리모젠 라헤르파렙벡, 타미바로텐, 타목시펜, 타펜타돌, 타소네르민, 테세류킨, 테크네튬 (99mTc) 노페투모맙 메르펜탄, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-옥트레오티드, 테가푸르, 테가푸르+지메라실+오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티오테파, 티말파신, 티로트로핀 알파, 티오구아닌, 토실리주맙, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라벡테딘, 트라메티닙, 트라마돌, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 트레오술판, 트레티노인, 트리플루리딘+티피라실, 트릴로스탄, 트립토렐린, 트라메티닙, 트로포스파미드, 트롬보포이에틴, 트립토판, 우베니멕스, 발라티닙, 발루비신, 반데타닙, 바프레오티드, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 비스모데깁, 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 유리 미세구체, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸레드론산, 조루비신.
상기-언급된 투여는 경구 또는 비경구로 수행된다. 코판리십의 경우, 비경구 투여 경로가 더 바람직하다. 비경구 전달 방법에는 국소, 동맥내 (종양에 직접), 근육내, 피하, 수질내, 수막강내, 뇌실내, 정맥내, 복강내 또는 비내 투여가 포함된다. 활성 성분 이외에, 이러한 제약 조성물은 제약상 사용될 수 있는 조제물로의 활성 화합물의 처리를 용이하게 하는 부형제 및 보조제들을 포함하는 적합한 제약상 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 제제화 및 투여 기술에 대한 추가적인 세부사항은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Ed. Maack Publishing Co, Easton, Pa.)]의 최근판에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 제제는 주입기, 펌프, 주사기, 또는 관련 기술분야에 알려져 있는 임의의 다른 장치/주입 장치를 사용하여서는 물론, 중력에 의해서도 투여될 수 있다. 특정 비경구 경로를 통하여 환자의 신체에 본 발명의 제제를 도입하는 데에는 바늘 또는 카테터가 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 제약 조성물에는 의도하는 목적, 즉 특정 질환의 치료를 달성하는 유효량으로 활성 성분이 함유되어 있는 조성물이 포함된다. 유효 투여량의 결정은 전적으로 관련 기술분야 통상의 기술자의 능력에 속한다.
코판리십의 경우, 치료적 유효 투여량은 세포 배양 검정, 예컨대 신생물 세포, 또는 보통 마우스, 토끼, 개, 돼지 또는 원숭이인 동물 모델 중 어느 하나에서 먼저 추정될 수 있다. 동물 모델은 바람직한 농도 범위 및 투여 경로를 얻는 데에도 사용된다. 그와 같은 정보는 이후 인간에서 유용한 투여량 및 투여 경로를 결정하는 데에 사용될 수 있다.
본 발명의 코판리십-함유 조성물은 치료 적용에 허용가능하도록 제제화된다. "치료 적용"은 코판리십 치료적 유효량의 치료를 필요로 하는 대상체에의 투여를 포함하는 치료를 지칭한다. 이에 따라, "치료적 유효량"은 부정적인 상태의 경감으로 이어지는, 단독이거나 다른 작용제와의 조합인 단일 투여로서의 것, 또는 다중 투여 요법에 따른 것 중 어느 하나인 세포자멸사에 의한 종양 세포 사멸, 및 일차 악성 B 세포 계통의 증식 억제를 유도하기에 충분한 양인 코판리십의 양으로 정의되며, 상기 양은 독성학적으로 허용성이기도 하다. 대상체는 인간 또는 비-인간 동물 (예컨대 토끼, 래트, 마우스, 개, 원숭이 또는 다른 하등 영장류)일 수 있다.
정확한 투약량은 치료될 환자의 관점에서 개별 의사에 의해 선택될 수 있다. 투약량 및 투여는 충분한 수준의 활성 잔기를 제공하도록, 또는 원하는 효과를 유지하도록 조정된다. 고려될 수 있는 추가적인 인자로는 질환 상태의 중증도, 예컨대 종양 크기 및 위치; 환자의 연령, 체중 및 성; 투여에 있어서의 식이, 시간 및 빈도, 약물 조합(들), 반응 민감도, 그리고 치료법에 대한 허용성/반응이 포함된다.
장기 작용 제약 조성물은 예를 들면 구체적인 제제의 반감기 및 청소율에 따라 3 내지 4일마다, 매주, 2주마다 1회, 또는 3주마다 1회 투여될 수 있다.
본 발명에 있어서, 코판리십-함유 조성물은 간헐적인 일정 (3주 투약 및 1주 휴약)의 28-일 치료 주기 중 1, 8 및 15일차에 1-시간 정맥내 주입으로서 코판리십 30, 45, 60 또는 80 mg의 고정 투여량으로 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명에 있어서, 코판리십-함유 조성물은 간헐적인 일정 (3주 투약 및 1주 휴약)의 28-일 치료 주기 중 1, 8 및 15일차에 1-시간 정맥내 주입으로서 코판리십 60 mg의 고정 투여량으로 환자에게 투여된다.
제11 측면에 있어서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
항목 1. 추가적인 희석 및 치료 적용에 적합한 증가된 용해도의 안정한 재구성 코판리십-함유 용액이며,
상기 재구성 용액이
Figure pct00120
1 또는 2개의 용기, 특히 하나의 밀봉된 용기 중의, 특히 치료 투여량으로 적한한 양인 코판리십,
Figure pct00121
1종 이상의 pH-조정제, 특히 구체적으로 예를 들면 시트르산과 같은 약산, 및 예를 들면 소듐 히드록시드와 같은 강염기를 포함하는 완충제, 및
Figure pct00122
벌킹제
를 포함하고,
상기 재구성 용액이 적합한 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 사용하여 제조된 것이고,
상기 재구성 용액이 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가지는 것인
안정한 재구성 코판리십-함유 용액.
항목 2. 상기 치료 투여량이 코판리십 30, 45, 60 또는 80 mg인 항목 1에 따른 재구성 코판리십-함유 용액.
항목 3. 상기 치료 투여량이 코판리십 60 mg인 항목 1 또는 2에 따른 재구성 코판리십-함유 용액.
항목 4. 상기 pH-조정제가 완충제인 항목 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 재구성 코판리십-함유 용액.
항목 5. 상기 완충제가 시트르산 및 소듐 히드록시드인 항목 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 재구성 코판리십-함유 용액.
항목 6. 상기 재구성 용액의 0.08-15.0 %w/v, 특히 0.15-3.0 %w/v, 구체적으로는 0.15 %w/v의 양으로 시트르산을 함유하는 항목 1 내지 5 중 어느 하나에 따른 재구성 코판리십-함유 용액.
항목 7. 상기 재구성 용액의 0-0.3 %w/v, 특히 0.14-0.18 %w/v, 구체적으로는 0.16 %w/v의 양으로 소듐 히드록시드를 함유하는 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 따른 재구성 코판리십-함유 용액.
항목 8. 상기 재구성 용액의 0.01-0.3 %w/v, 특히 0.14-0.18 %w/v, 구체적으로는 0.16 %w/v의 양으로 소듐 히드록시드를 함유하는 항목 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 재구성 코판리십-함유 용액.
항목 9. 상기 벌킹제가 만니톨인 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 재구성 코판리십-함유 용액.
항목 10. 상기 재구성 용액의 1.5-24.0 %w/v, 특히 1.5-16.0 %w/v, 구체적으로는 3.0 %w/v의 양으로 만니톨을 함유하는 항목 9에 따른 재구성 코판리십-함유 용액.
항목 11. 상기 희석제가 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액인 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 재구성 코판리십-함유 용액.
항목 12. 상기 재구성 용액의 0.5-16.0 %w/v, 특히 1.0-8.0 %w/v, 구체적으로는 1.5 %w/v의 양으로 상기 코판리십 유리 염기를 함유하는 항목 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 재구성 코판리십-함유 용액.
항목 13.
Figure pct00123
상기 치료 투여량의 코판리십이 상기 재구성 용액의 1.5 %w/v의 양으로 존재하고,
Figure pct00124
상기 시트르산이 상기 재구성 용액의 0.15 %w/v의 양으로 존재하고,
Figure pct00125
상기 소듐 히드록시드가 상기 재구성 용액의 0.16 %w/v의 양으로 존재하고,
Figure pct00126
상기 만니톨이 상기 재구성 용액의 3.0 %w/v의 양으로 존재하고,
상기 희석제가 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액이며,
상기 코판리십-함유 용액이 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가지는 것인
항목 9 내지 12 중 어느 하나에 따른 재구성 코판리십-함유 용액.
항목 14.
Figure pct00127
상기 치료 투여량의 코판리십이 68.4 mg의 양으로 존재하고,
Figure pct00128
상기 시트르산이 6.6 mg의 양으로 존재하고,
Figure pct00129
상기 소듐 히드록시드가 7.2 mg의 양으로 존재하고,
Figure pct00130
상기 만니톨이 136.8 mg의 양으로 존재하고,
Figure pct00131
0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액인 상기 희석제가 4.4 ml의 양으로 존재하고,
상기 재구성 코판리십-함유 용액이 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가지고,
상기 재구성 코판리십-함유 용액이 4.55 ml의 부피를 가지는 것인
항목 9 내지 13 중 어느 하나에 따른 재구성 코판리십-함유 용액.
항목 15. 하나의 용기, 특히 밀봉된 용기, 구체적으로는 주사용 바이알, 더 구체적으로는 6 ml 주사용 바이알에 함유되는 항목 1 내지 14 중 어느 하나에 따른 재구성 코판리십-함유 용액.
항목 16. 15 mg/ml의 양으로 코판리십을 함유하는 항목 1 내지 15 중 어느 하나에 따른 재구성 코판리십-함유 용액.
항목 17. 특히 4 ml의 부피의 60 mg의 코판리십을 함유하는 항목 1 내지 16 중 어느 하나에 따른 재구성 코판리십-함유 용액.
항목 18. 적합한 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 사용하여 추가적으로 희석되는 항목 1 내지 17 중 어느 하나에 따른 재구성 코판리십-함유 용액.
항목 19. 상기 적합한 희석제가 특히 100 ml 부피의 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액인 항목 18에 따른 재구성 코판리십-함유 용액.
항목 20. 특히 폴리에틸렌 (PE), 폴리프로필렌 (PP), 폴리비닐클로라이드 (PVC) 또는 에틸렌 비닐 아세테이트 (EVA)로 제조된 주입 백에 함유되는 항목 19에 따른 재구성 코판리십-함유 용액.
항목 21. 희석 및 치료 적용에 적합한 안정한 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크의 재구성 방법이며,
상기 안정한 동결건조 고체, 특히 분말이
Figure pct00132
특히 치료 투여량으로 적합한 양의, 코판리십,
Figure pct00133
1종 이상의 pH-조정제, 특히 구체적으로 예를 들면 시트르산과 같은 약산, 및 예를 들면 소듐 히드록시드와 같은 강염기를 포함하는 완충제, 및
Figure pct00134
벌킹제
를 포함하고,
상기 고체, 특히 분말 또는 케이크가 적합한 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 사용하여 재구성되었을 때 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가지고,
상기 재구성 방법이
Figure pct00135
적합한 용기, 특히 밀봉된 용기, 구체적으로는 주사용 바이알, 더 구체적으로는 6 ml 주사용 바이알 내의 상기 안정한 동결건조 고체, 특히 분말에, 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 첨가하는 단계
를 포함하고;
이에 따라 상기 방법이 추가적인 희석 및 치료 적용에 적합한 안정한 재구성 코판리십-함유 용액을 제공하고, 상기 재구성 용액이
Figure pct00136
특히 치료 투여량으로 적합한 양의, 코판리십,
Figure pct00137
1종 이상의 pH-조정제, 특히 구체적으로 예를 들면 시트르산과 같은 약산, 및 예를 들면 소듐 히드록시드와 같은 강염기를 포함하는 완충제, 및
Figure pct00138
벌킹제
를 포함하고,
상기 재구성 용액이 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가지는 것인 방법.
항목 22. 여기에서 제조되는 상기 코판리십-함유 용액이 항목 1 내지 21 중 어느 하나에 정의되어 있는 것인, 항목 21에 따른 재구성 방법.
항목 23. 희석 및 치료 적용에 적합한 안정한 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크이며,
상기 고체, 특히 분말 또는 케이크가
Figure pct00139
특히 치료 투여량으로 적합한 양의, 코판리십,
Figure pct00140
1종 이상의 pH-조정제, 특히 구체적으로 예를 들면 시트르산과 같은 약산, 및 예를 들면 소듐 히드록시드와 같은 강염기를 포함하는 완충제, 및
Figure pct00141
벌킹제
를 포함하고,
상기 고체, 특히 분말 또는 케이크가 적합한 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 사용하여 재구성되었을 때 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가지는 것인
안정한 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크.
항목 24. 상기 치료 투여량이 코판리십 30, 45, 60 또는 80 mg인 항목 23에 따른 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크.
항목 25. 상기 치료 투여량이 코판리십 60 mg인 항목 23에 따른 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크.
항목 26. 상기 pH-조정제가 완충제인 항목 23 또는 24에 따른 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크.
항목 27. 상기 완충제가 시트르산 및 소듐 히드록시드인 항목 23 내지 26 중 어느 하나에 따른 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크.
항목 28. 상기 동결건조 코판리십-함유 고체의 0.7-75 %w/w, 특히 1.5-30 %w/w, 구체적으로는 2.98 %w/w의 양으로 시트르산을 함유하는 항목 23 내지 27 중 어느 하나에 따른 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크.
항목 29. 상기 동결건조 코판리십-함유 고체의 0-6 %w/w, 특히 3.3-4.0 %w/w, 구체적으로는 3.7 %w/w의 양으로 소듐 히드록시드를 함유하는 항목 23 내지 28 중 어느 하나에 따른 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크.
항목 30. 상기 동결건조 코판리십-함유 고체의 0.01-6 %w/w, 특히 3.3-4.0 %w/w, 구체적으로는 3.7 %w/w의 양으로 소듐 히드록시드를 함유하는 항목 23 내지 28 중 어느 하나에 따른 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크.
항목 31. 상기 벌킹제가 만니톨인 항목 23 내지 30 중 어느 하나에 따른 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크.
항목 32. 상기 동결건조 코판리십-함유 고체의 15.4-82.1 %w/w, 특히 30.8-82.1 %w/w, 구체적으로는 61.6 %w/w의 양으로 만니톨을 함유하는 항목 31에 따른 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크.
항목 33. 동결건조 코판리십-함유 고체의 7.7-92.4 %w/w, 특히 7.7-61.6 %w/w, 구체적으로는 30.8 %w/w의 양으로 상기 코판리십 유리 염기를 함유하는 항목 23 내지 32 중 어느 하나에 따른 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크.
항목 34.
Figure pct00142
상기 치료 투여량의 코판리십이 상기 동결건조 코판리십-함유 고체의 30.8 %w/w의 양으로 존재하고,
Figure pct00143
상기 시트르산이 상기 동결건조 코판리십-함유 고체의 2.98 %w/w의 양으로 존재하고,
Figure pct00144
상기 소듐 히드록시드가 상기 동결건조 코판리십-함유 고체의 3.7 %w/w의 양으로 존재하고,
Figure pct00145
상기 만니톨이 상기 동결건조 코판리십-함유 고체의 61.6 %w/w의 양으로 존재하고,
상기 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크가 적합한 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 사용하여 재구성되었을 때 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가지는 것인
항목 23 내지 33 중 어느 하나에 따른 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크.
항목 35.
Figure pct00146
상기 치료 투여량의 코판리십이 30, 45 또는 60 mg의 양으로 존재하고,
Figure pct00147
상기 시트르산이 5.8 mg의 양으로 존재하고,
Figure pct00148
상기 소듐 히드록시드가 6.3 mg의 양으로 존재하고,
Figure pct00149
상기 만니톨이 120 mg의 양으로 존재하고,
상기 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크가 적합한 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 사용하여 재구성되었을 때 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가지는 것인
항목 23 내지 34 중 어느 하나에 따른 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크.
항목 36.
Figure pct00150
상기 치료 투여량의 코판리십이 80 mg의 양으로 존재하고,
Figure pct00151
상기 시트르산이 7.7 mg의 양으로 존재하고,
Figure pct00152
상기 소듐 히드록시드가 8.4 mg의 양으로 존재하고,
Figure pct00153
상기 만니톨이 160 mg의 양으로 존재하고,
상기 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크가 적합한 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 사용하여 재구성되었을 때 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가지는 것인
항목 23 내지 34 중 어느 하나에 따른 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크.
항목 37. 하나의 용기, 특히 밀봉된 용기, 구체적으로는 주사용 바이알, 더 구체적으로는 6 ml 주사용 바이알에 함유되는 항목 23 내지 36 중 어느 하나에 따른 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크.
항목 38. 68.4 mg의 양으로 코판리십을 함유하는 항목 23 내지 37 중 어느 하나에 따른 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크.
항목 39. 동결건조 및 치료 적용에 적합한 안정한 코판리십-함유 수성 벌크 용액의 동결건조 방법이며,
상기 조성물이
Figure pct00154
특히 치료 투여량으로 적합한 양의, 코판리십,
Figure pct00155
1종 이상의 pH-조정제, 특히 구체적으로 예를 들면 시트르산과 같은 약산, 및 예를 들면 소듐 히드록시드와 같은 강염기를 포함하는 완충제, 및
Figure pct00156
벌킹제
를 포함하고,
상기 벌크 용액이 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가지고,
상기 동결건조 방법이 냉동, 어닐링, 일차 및 이차 건조 단계를 포함하고;
이에 따라 상기 방법이 희석 및 치료 적용에 적합한 안정한 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크를 제공하고, 상기 고체, 특히 분말 또는 케이크가
Figure pct00157
특히 치료 투여량으로 적합한 양의, 코판리십,
Figure pct00158
1종 이상의 pH-조정제, 특히 구체적으로 예를 들면 시트르산과 같은 약산, 및 예를 들면 소듐 히드록시드와 같은 강염기를 포함하는 완충제, 및
Figure pct00159
벌킹제
를 포함하고,
상기 고체, 특히 분말 또는 케이크가 적합한 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 사용하여 재구성되었을 때 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가지는 것인 방법.
항목 40. 동결건조에 직접적으로 적합한 증가된 용해도를 가지는 안정한 코판리십-함유 수성 벌크 용액이며,
상기 벌크 용액이
Figure pct00160
특히 치료 투여량으로 적합한 양의, 코판리십,
Figure pct00161
1종 이상의 pH-조정제, 특히 구체적으로 예를 들면 시트르산과 같은 약산, 및 예를 들면 소듐 히드록시드와 같은 강염기를 포함하는 완충제, 및
Figure pct00162
벌킹제
를 포함하고,
상기 벌크 용액이 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가지는 것인
안정한 코판리십-함유 수성 벌크 용액.
항목 41. 상기 치료 투여량이 코판리십 30, 45, 60 또는 80 mg인 항목 40에 따른 코판리십-함유 벌크 용액.
항목 42. 상기 치료 투여량이 코판리십 60 mg인 항목 40에 따른 코판리십-함유 벌크 용액.
항목 43. 상기 pH-조정제가 완충제인 항목 40 내지 42 중 어느 하나에 따른 코판리십-함유 벌크 용액.
항목 44. 상기 완충제가 시트르산 및 소듐 히드록시드인 항목 40 내지 43 중 어느 하나에 따른 코판리십-함유 벌크 용액.
항목 45. 상기 벌크 용액의 0.18-18.5 %w/w, 특히 0.18-3.7 %w/w, 구체적으로는 0.37 %w/w의 양으로 시트르산을 함유하는 항목 40 내지 44 중 어느 하나에 따른 코판리십-함유 벌크 용액.
항목 46. 상기 벌크 용액의 0-0.8 %w/w, 특히 0.3-0.5 %w/w, 구체적으로는 0.4 %w/w의 양으로 소듐 히드록시드를 함유하는 항목 40 내지 45 중 어느 하나에 따른 코판리십-함유 벌크 용액.
항목 47. 상기 벌킹제가 만니톨인 항목 40 내지 46 중 어느 하나에 따른 코판리십-함유 벌크 용액.
항목 48. 상기 벌크 용액의 3.0-23.1 %w/w, 특히 3.0-15.4 %w/w, 구체적으로는 7.7 %w/w의 양으로 만니톨을 함유하는 항목 47에 따른 코판리십-함유 벌크 용액.
항목 49. 상기 벌크 용액의 0.5-15.2 %w/w, 특히 1.0-7.6 %w/w, 구체적으로는 3.8 %w/w의 양으로 상기 코판리십 유리 염기를 함유하는 항목 40 내지 48 중 어느 하나에 따른 코판리십-함유 벌크 용액.
항목 50.
Figure pct00163
상기 치료 투여량의 코판리십이 상기 벌크 용액의 3.8 %w/w의 양으로 존재하고,
Figure pct00164
상기 시트르산이 상기 벌크 용액의 0.37 %w/w의 양으로 존재하고,
Figure pct00165
상기 소듐 히드록시드가 상기 벌크 용액의 0.4 %w/w의 양으로 존재하고,
Figure pct00166
상기 만니톨이 상기 벌크 용액의 7.7 %w/w의 양으로 존재하고,
상기 코판리십-함유 용액이 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가지는 것인
항목 40 내지 49 중 어느 하나에 따른 코판리십-함유 벌크 용액.
항목 51.
Figure pct00167
상기 치료 투여량의 코판리십이 68.4 mg의 양으로 존재하고,
Figure pct00168
상기 시트르산이 6.6 mg의 양으로 존재하고,
Figure pct00169
상기 소듐 히드록시드가 7.2 mg의 양으로 존재하고,
Figure pct00170
상기 만니톨이 136.8 mg의 양으로 존재하고,
상기 코판리십-함유 벌크 용액이 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가지며,
상기 코판리십-함유 벌크 용액이 1.71 ml의 부피를 가지는 것인
항목 40 내지 50 중 어느 하나에 따른 코판리십-함유 벌크 용액.
항목 52. 40 mg/ml의 양으로 코판리십을 함유하는 항목 40 내지 51 중 어느 하나에 따른 코판리십-함유 벌크 용액.
항목 53. 1.71 ml의 부피의 68.4 mg의 코판리십을 함유하는 항목 40 내지 52 중 어느 하나에 따른 코판리십-함유 벌크 용액.
항목 54. 1.5 ml의 부피의 60 mg의 코판리십을 함유하는 항목 40 내지 53 중 어느 하나에 따른 코판리십-함유 벌크 용액.
항목 55. 적합한 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 사용하여 추가적으로 희석되는 항목 40 내지 54 중 어느 하나에 따른 코판리십-함유 벌크 용액.
항목 56.
Figure pct00171
상기 치료 투여량의 코판리십이 68.4 mg의 양으로 존재하고,
Figure pct00172
상기 시트르산이 6.6 mg의 양으로 존재하고,
Figure pct00173
상기 소듐 히드록시드가 7.2 mg의 양으로 존재하고,
Figure pct00174
상기 만니톨이 136.8 mg의 양으로 존재하고,
Figure pct00175
4.4 ml 양의 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액인 희석제
를 사용하여 추가적으로 희석되고,
상기 코판리십-함유 벌크 용액이 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가지고,
상기 코판리십-함유 벌크 용액이 1.71 ml의 부피를 가지는 것인
항목 55에 따른 코판리십-함유 벌크 용액.
항목 57. 적합한 희석제를 사용하여 추가적으로 희석되며, 여기서 상기 적합한 희석제는 특히 100 ml 부피의 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액인 항목 55 또는 56에 따른 코판리십-함유 벌크 용액.
항목 58. 특히 폴리에틸렌 (PE), 폴리프로필렌 (PP), 폴리비닐클로라이드 (PVC) 또는 에틸렌 비닐 아세테이트 (EVA)로 제조된 주입 백에 함유되는 항목 55 내지 57 중 어느 하나에 따른 코판리십-함유 벌크 용액.
항목 59. 동결건조 및 치료 적용에 적합한 안정한 코판리십-함유 수성 벌크 용액의 제조 방법이며,
상기 벌크 용액이
Figure pct00176
특히 치료 투여량으로 적합한 양의, 코판리십,
Figure pct00177
1종 이상의 pH-조정제, 특히 구체적으로 예를 들면 시트르산과 같은 약산, 및 예를 들면 소듐 히드록시드와 같은 강염기를 포함하는 완충제, 및
Figure pct00178
벌킹제
를 포함하고,
상기 벌크 용액이 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가지고,
상기 방법이
Figure pct00179
적합한 용기에 주사용수를 충전하는 단계;
Figure pct00180
유리 염기, 또는 염, 예컨대 히드로클로라이드, 특히 예를 들면 모노히드로클로라이드 또는 디히드로클로라이드, 또는 토실레이트 형태의 코판리십을 상기 용기에 전달하는 단계;
Figure pct00181
2 내지 3 (양단 포함)의 pH에서 임의적으로 예를 들면 교반하는 것에 의해 상기 코판리십을 용해시킴으로써, 코판리십-함유 용액을 형성시키는 단계;
Figure pct00182
상기 코판리십-함유 용액에, 상기 완충제 및 상기 벌킹제를 첨가하는 단계;
Figure pct00183
임의적으로 예를 들면 교반하는 것에 의해 상기 완충제 및 상기 벌킹제를 용해시키는 단계;
Figure pct00184
이와 같이 형성된 용액의 pH를 적절한 양의 소듐 히드록시드 용액을 사용하여 4 내지 5의 pH로 조정함으로써, 벌크 용액을 형성시키는 단계;
Figure pct00185
무균 방식으로 상기 벌크 용액을 여과하는 단계,
이에 따라 직접적인 동결건조 및 치료 적용에 적합한 안정한 코판리십-함유 수성 벌크 용액을 제공하는 것; 및
Figure pct00186
이와 같이 형성된 여과된 벌크 용액을 하나 이상의 바이알에 충전하는 단계를 포함하는 것인 방법.
항목 60. 상기 용기로 전달되는 상기 코판리십이 코판리십 디히드로클로라이드인 항목 59에 따른 방법.
항목 61. 단일요법 또는 1종 이상 면역치료, 화학치료 또는 면역-화학치료 항암제와의 조합으로서의 암, 특히 비-호지킨 림프종 (NHL), 예컨대 1차, 2차 또는 9차까지 선행 치료의 재발성이며 불응성이고 무통성인 NHL, 특히 소포성 림프종 (FL), 변연대성 림프종 (MZL), 소형 림프구성 림프종 (SLL), 림프형질세포양성/발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (LPL-WM), 또는 침습성 NHL, 특히 미만성 대형 B 세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 말초 T-세포 림프종 (PTCL), 형질전환 림프종 (TL), 또는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)의 치료 또는 예방을 위한
추가적인 희석 및 치료 적용에 적합한 증가된 용해도의 안정한 재구성 코판리십-함유 용액이며,
상기 재구성 용액이
Figure pct00187
1 또는 2개의 용기, 특히 하나의 밀봉된 용기 중의, 치료 투여량인 코판리십,
Figure pct00188
1종 이상의 pH-조정제, 특히 구체적으로 예를 들면 시트르산과 같은 약산, 및 예를 들면 소듐 히드록시드와 같은 강염기를 포함하는 완충제, 및
Figure pct00189
벌킹제
를 포함하고,
상기 재구성 용액이 적합한 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 사용하여 제조된 것이고,
상기 재구성 용액이 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가지는 것인
안정한 재구성 코판리십-함유 용액.
항목 62. 상기 코판리십-함유 용액이 항목 1 내지 20 중 어느 하나에 정의되어 있는 것인, 항목 61에 따른 용도.
항목 63. 추가적인 희석 및 치료 적용에 적합한 증가된 용해도의 안정한 재구성 코판리십-함유 용액의,
단일요법 또는 1종 이상 면역치료, 화학치료 또는 면역-화학치료 항암제와의 조합으로서의 암, 특히 비-호지킨 림프종 (NHL), 예컨대 1차, 2차 또는 9차까지 선행 치료의 재발성이며 불응성이고 무통성인 NHL, 특히 소포성 림프종 (FL), 변연대성 림프종 (MZL), 소형 림프구성 림프종 (SLL), 림프형질세포양성/발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (LPL-WM), 또는 침습성 NHL, 특히 미만성 대형 B 세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 말초 T-세포 림프종 (PTCL), 형질전환 림프종 (TL), 또는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)의 치료 또는 예방을 위한 용도이며,
상기 재구성 용액이
Figure pct00190
1 또는 2개의 용기, 특히 하나의 밀봉된 용기 중의, 치료 투여량인 코판리십,
Figure pct00191
1종 이상의 pH-조정제, 특히 구체적으로 예를 들면 시트르산과 같은 약산, 및 예를 들면 소듐 히드록시드와 같은 강염기를 포함하는 완충제, 및
Figure pct00192
벌킹제
를 포함하고,
상기 재구성 용액이 적합한 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 사용하여 제조된 것이고, 상기 재구성 용액이 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가지는 것인 용도.
항목 64. 추가적인 희석 및 치료 적용에 적합한 증가된 용해도의 안정한 재구성 코판리십-함유 용액의,
단일요법 또는 1종 이상 면역치료, 화학치료 또는 면역-화학치료 항암제와의 조합으로서의 암, 특히 비-호지킨 림프종 (NHL), 예컨대 1차, 2차 또는 9차까지 선행 치료의 재발성이며 불응성이고 무통성인 NHL, 특히 소포성 림프종 (FL), 변연대성 림프종 (MZL), 소형 림프구성 림프종 (SLL), 림프형질세포양성/발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (LPL-WM), 또는 침습성 NHL, 특히 미만성 대형 B 세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 말초 T-세포 림프종 (PTCL), 형질전환 림프종 (TL), 또는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 용도이며,
상기 재구성 용액이
Figure pct00193
1 또는 2개의 용기, 특히 하나의 밀봉된 용기 중의, 치료 투여량인 코판리십,
Figure pct00194
1종 이상의 pH-조정제, 특히 구체적으로 예를 들면 시트르산과 같은 약산, 및 예를 들면 소듐 히드록시드와 같은 강염기를 포함하는 완충제, 및
Figure pct00195
벌킹제
를 포함하고,
상기 재구성 용액이 적합한 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 사용하여 제조된 것이고, 상기 재구성 용액이 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가지는 것인 용도.
항목 65. 단일요법 또는 1종 이상 면역치료, 화학치료 또는 면역-화학치료 항암제와의 조합으로서의
추가적인 희석 및 치료 적용에 적합한 증가된 용해도의 안정한 재구성 코판리십-함유 용액을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는,
대상체에서의 암, 특히 비-호지킨 림프종 (NHL), 예컨대 1차, 2차 또는 9차까지 선행 치료의 재발성이며 불응성이고 무통성인 NHL, 특히 소포성 림프종 (FL), 변연대성 림프종 (MZL), 소형 림프구성 림프종 (SLL), 림프형질세포양성/발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (LPL-WM), 또는 침습성 NHL, 특히 미만성 대형 B 세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 말초 T-세포 림프종 (PTCL), 형질전환 림프종 (TL), 또는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)의 치료 또는 예방 방법이며,
상기 재구성 용액이
Figure pct00196
1 또는 2개의 용기, 특히 하나의 밀봉된 용기 중의, 치료 투여량인 코판리십,
Figure pct00197
1종 이상의 pH-조정제, 특히 구체적으로 예를 들면 시트르산과 같은 약산, 및 예를 들면 소듐 히드록시드와 같은 강염기를 포함하는 완충제, 및
Figure pct00198
벌킹제
를 포함하고,
상기 재구성 용액이 적합한 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 사용하여 제조된 것이고, 상기 재구성 용액이 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가지는 것인 방법.
항목 66. 상기 코판리십-함유 용액이 항목 1 내지 20 중 어느 하나에 정의되어 있는 것인, 항목 63 또는 64에 따른 용도, 또는 항목 65에 따른 방법.
항목 67. 상기 코판리십-함유 용액이 60 mg의 코판리십을 함유하는 항목 63 또는 64 중 어느 하나에 따른 용도, 또는 항목 65에 따른 방법.
항목 68. 상기 코판리십-함유 용액이 부피 4.0 ml의 것인 항목 67에 따른 용도.
항목 69. 상기 용도가 간헐적인 일정으로 (3주 투약 및 1주 휴약) 28-일 치료 주기 중 1, 8 및 15일차에 1-시간 정맥내 주입으로서 환자에게 코판리십 60 mg의 고정 투여량을 투여하는 것에 의해 수행되는 것인 항목 68에 따른 용도.
항목 70. 상기 용액이 화학치료 항암제와의 조합으로서 투여되는 항목 63 또는 64에 따른 용도, 또는 항목 65에 따른 방법.
항목 71. 상기 화학치료 항암제가 하기로 이루어진 군에서 선택되는 것인 항목 70에 따른 용도:
131I-chTNT, 아바렐릭스, 아비라테론, 아클라루비신, 아달리무맙, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 아파티닙, 아플리베르셉트, 알데스류킨, 알렉티닙, 알렘투주맙, 알렌드론산, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 헥실 아미노레불리네이트, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안세스팀, 아네톨 디티올레티온, 아네투맙 라브탄신, 안지오텐신 II, 안티트롬빈 III, 아프레피탄트, 아르시투모맙, 아르글라빈, 삼산화 비소, 아스파라기나제, 아테졸리주맙, 악시티닙, 아자시티딘, 바실릭시맙, 벨로테칸, 벤다무스틴, 베실레소맙, 벨리노스타트, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 블리나투모맙, 보르테조밉, 부세렐린, 보수티닙, 브렌툭시맙 베도틴, 부술판, 카바지탁셀, 카보잔티닙, 칼시토닌, 칼슘 폴리네이트, 칼슘 레보폴리네이트, 카페시타빈, 카프로맙, 카르바마제핀 카르보플라틴, 카르보쿠온, 카르플리조밉, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소맙, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세리티닙, 세툭시맙, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시도포비르, 신나칼세트, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 코비메티닙, 크리산타스파세, 크리조티닙, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다라투무맙, 다르베포에틴 알파, 다브라페닙, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수맙, 데프레오티드, 데슬로렐린, 디무수갈락티톨, 덱스라족산, 디브로스피디움 클로라이드, 디무수갈락티톨, 디클로페낙, 디누툭시맙, 도세탁셀, 돌라세트론, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신+에스트론, 드로나비놀, 에쿨리주맙, 에드레콜로맙, 엘립티늄 아세테이트, 엘로투주맙, 엘트롬보팍, 엔도스타틴, 에노시타빈, 엔잘루타미드, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 에포에틴 제타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티닙, 에소메프라졸, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에티닐에스트라디올, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 펜타닐, 필그라스팀, 플루옥시메스테론, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 폴린산, 포르메스탄, 포사프레피탄트, 포테무스틴, 풀베스트란트, 가도부트롤, 가도테리돌, 가도테르산 메글루민, 가도베르세타미드, 가독세트산, 갈륨 니트레이트, 가니렐릭스, 제피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙, 글루카르피다제, 글루톡심, GM-CSF, 고세렐린, 그라니세트론, 과립구 콜로니 자극 인자, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린, 히드록시카르바미드, I-125 시드, 란소프라졸, 이반드론산, 이브리투모맙 티욱세탄, 이브루티닙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이미퀴모드, 임프로술판, 인디세트론, 인카드론산, 인제놀 메부테이트, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 요비트리돌, 요벤구안 (123I), 아이오메프롤, 이필리무맙, 이리노테칸, 이트라코나졸, 익사베필론, 익사조밉, 란레오티드, 란소프라졸, 라파티닙, 라소콜린, 레날리도미드, 렌바티닙, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 레보노르제스트렐, 레보티록신 소듐, 리수리드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메제스트롤, 멜라르소프롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 메르캅토퓨린, 메스나, 메타돈, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸아미노레불리네이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 메티로신, 미파무르티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미톨락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 모가물리주맙, 몰그라모스팀, 모피다몰, 모르핀 히드로클로라이드, 모르핀 술페이트, 나빌론, 나빅시몰, 나파렐린, 날록손+펜타조신, 날트렉손, 나르토그라스팀, 네시투무맙, 네다플라틴, 넬라라빈, 네리드론산, 네투피탄트/팔로노세트론, 니볼루맙, 펜테트레오티드, 닐로티닙, 닐루타미드, 니모라졸, 니모투주맙, 니무스틴, 닌테다닙, 니트라크린, 니볼루맙, 오비누투주맙, 옥트레오티드, 오파투무맙, 올라파립, 올라라투맙, 오마세탁신 메페숙시네이트, 오메프라졸, 온단세트론, 오프렐베킨, 오르고테인, 오릴로티모드, 오시메르티닙, 옥살리플라틴, 옥시코돈, 옥시메톨론, 오조가미신, p53 유전자 요법, 파클리탁셀, 팔보시클립, 팔리페르민, 팔라듐-103 시드, 팔로노세트론, 파미드론산, 파니투무맙, 파노비노스타트, 판토프라졸, 파조파닙, 페가스파르가세, PEG-에포에틴 베타 (메톡시 PEG-에포에틴 베타), 펨브롤리주맙, 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 펨브롤리주맙, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 퍼플루부탄, 퍼포스파미드, 페르투주맙, 피시바닐, 필로카르핀, 피라루비신, 픽산트론, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리비닐피롤리돈+소듐 히아루로네이트, 다당류-K, 포말리도미드, 포나티닙, 포르피메르 소듐, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프레드니손, 프로카르바진, 프로코다졸, 프로프라놀롤, 퀴나골리드, 라베프라졸, 라코투모맙, 라듐-223 클로라이드, 라도티닙, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라모세트론, 라무시루맙, 라니무스틴, 라스부리카제, 라족산, 레파메티닙, 레고라페닙, 리세드론산, 레늄-186 에티드로네이트, 리툭시맙, 롤라피탄트, 로미뎁신, 로미플로스팀, 로무르티드, 루카파립, 사마륨 (153Sm) 렉시드로남, 사르그라모스팀, 사투모맙, 세크레틴, 실툭시맙, 시푸류셀-T, 시조피란, 소부족산, 소듐 글리시디다졸, 소니데깁, 소라페닙, 스타노졸롤, 스트렙토조신, 수니티닙, 탈라포르핀, 탈리모젠 라헤르파렙벡, 타미바로텐, 타목시펜, 타펜타돌, 타소네르민, 테세류킨, 테크네튬 (99mTc) 노페투모맙 메르펜탄, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-옥트레오티드, 테가푸르, 테가푸르+지메라실+오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티오테파, 티말파신, 티로트로핀 알파, 티오구아닌, 토실리주맙, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라벡테딘, 트라메티닙, 트라마돌, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 트레오술판, 트레티노인, 트리플루리딘+티피라실, 트릴로스탄, 트립토렐린, 트라메티닙, 트로포스파미드, 트롬보포이에틴, 트립토판, 우베니멕스, 발라티닙, 발루비신, 반데타닙, 바프레오티드, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 비스모데깁, 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 유리 미세구체, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸레드론산, 조루비신.

Claims (45)

  1. 희석 및 치료 적용에 적합한 안정한 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크이며,
    상기 고체, 특히 분말 또는 케이크가
    Figure pct00199
    특히 치료 투여량으로 적합한 양의, 코판리십,
    Figure pct00200
    1종 이상의 pH-조정제, 특히 구체적으로 예를 들면 시트르산과 같은 약산, 및 예를 들면 소듐 히드록시드와 같은 강염기를 포함하는 완충제, 및
    Figure pct00201
    벌킹제
    를 포함하고,
    상기 고체, 특히 분말 또는 케이크가 적합한 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 사용하여 재구성되었을 때 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가지는 것인 안정한 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크.
  2. 제1항에 있어서, 상기 치료 투여량이 코판리십 30, 45 또는 60 mg인 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 pH-조정제가 완충제인 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충제가 시트르산 및 소듐 히드록시드인 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동결건조 코판리십-함유 고체의 0.7-75 %w/w, 특히 1.5-30 %w/w, 구체적으로는 2.98 %w/w의 양으로 시트르산을 함유하는 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동결건조 코판리십-함유 고체의 0-6 %w/w, 특히 3.3-4.0 %w/w, 구체적으로는 3.7 %w/w의 양으로 소듐 히드록시드를 함유하는 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동결건조 코판리십-함유 고체의 0.01-6 %w/w, 특히 3.3-4.0 %w/w, 구체적으로는 3.7 %w/w의 양으로 소듐 히드록시드를 함유하는 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벌킹제가 만니톨인 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크.
  9. 제8항에 있어서, 상기 동결건조 코판리십-함유 고체의 15.4-82.1 %w/w, 특히 30.8-82.1 %w/w, 구체적으로는 61.6 %w/w의 양으로 만니톨을 함유하는 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 동결건조 코판리십-함유 고체의 7.7-92.4 %w/w, 특히 7.7-61.6 %w/w, 구체적으로는 30.8 %w/w의 양으로 상기 코판리십 유리 염기를 함유하는 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00202
    상기 치료 투여량의 코판리십이 상기 동결건조 코판리십-함유 고체의 30.8 %w/w의 양으로 존재하고,
    Figure pct00203
    상기 시트르산이 상기 동결건조 코판리십-함유 고체의 2.98 %w/w의 양으로 존재하고,
    Figure pct00204
    상기 소듐 히드록시드가 상기 동결건조 코판리십-함유 고체의 3.7 %w/w의 양으로 존재하고,
    Figure pct00205
    상기 만니톨이 상기 동결건조 코판리십-함유 고체의 61.6 %w/w의 양으로 존재하고,
    상기 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크가 적합한 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 사용하여 재구성되었을 때 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가지는 것인
    동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00206
    상기 치료 투여량의 코판리십이 30, 45 또는 60 mg의 양으로 존재하고,
    Figure pct00207
    상기 시트르산이 5.8 mg의 양으로 존재하고,
    Figure pct00208
    상기 소듐 히드록시드가 6.3 mg의 양으로 존재하고,
    Figure pct00209
    상기 만니톨이 120 mg의 양으로 존재하고,
    상기 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크가 적합한 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 사용하여 재구성되었을 때 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가지는 것인
    동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00210
    상기 치료 투여량의 코판리십이 80 mg의 양으로 존재하고,
    Figure pct00211
    상기 시트르산이 7.7 mg의 양으로 존재하고,
    Figure pct00212
    상기 소듐 히드록시드가 8.4 mg의 양으로 존재하고,
    Figure pct00213
    상기 만니톨이 160 mg의 양으로 존재하고,
    상기 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크가 적합한 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 사용하여 재구성되었을 때 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가지는 것인
    동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 용기, 특히 밀봉된 용기, 구체적으로는 주사용 바이알, 더 구체적으로는 6 ml 주사용 바이알에 함유되는 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 68.4 mg의 양으로 코판리십을 함유하는 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크.
  16. Figure pct00214
    동결건조에 직접적으로 적합한 증가된 용해도를 가지는 안정한 코판리십-함유 수성 벌크 용액을 제조하는 단계이며, 상기 벌크 용액이
    ㆍ 특히 치료 투여량으로 적합한 양의, 코판리십,
    ㆍ 1종 이상의 pH-조정제, 특히 구체적으로 예를 들면 시트르산과 같은 약산, 및 예를 들면 소듐 히드록시드와 같은 강염기를 포함하는 완충제, 및
    ㆍ 벌킹제
    를 포함하고,
    상기 벌크 용액이 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가지는 것인 단계,
    Figure pct00215
    냉동하고, 어닐링하고, 일차 및 이차 건조하는 단계
    를 포함하며;
    이에 따라 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 희석 및 치료 적용에 적합한 안정한 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크를 제공하는,
    제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크의 제조 방법.
  17. 동결건조에 직접적으로 적합한 증가된 용해도를 가지는 안정한 코판리십-함유 수성 벌크 용액이며,
    상기 벌크 용액이
    Figure pct00216
    특히 치료 투여량으로 적합한 양의, 코판리십,
    Figure pct00217
    1종 이상의 pH-조정제, 특히 구체적으로 예를 들면 시트르산과 같은 약산, 및 예를 들면 소듐 히드록시드와 같은 강염기를 포함하는 완충제, 및
    Figure pct00218
    벌킹제
    를 포함하고,
    상기 벌크 용액이 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가지고,
    특히 40 mg/ml 양의 코판리십을 함유하는 것인
    안정한 코판리십-함유 수성 벌크 용액.
  18. 제17항에 있어서,
    Figure pct00219
    상기 치료 투여량의 코판리십이 상기 벌크 용액의 3.8 %w/w의 양으로 존재하고,
    Figure pct00220
    상기 시트르산이 상기 벌크 용액의 0.37 %w/w의 양으로 존재하고,
    Figure pct00221
    상기 소듐 히드록시드가 상기 벌크 용액의 0.4 %w/w의 양으로 존재하고,
    Figure pct00222
    만니톨인 상기 벌킹제가 상기 벌크 용액의 7.7 %w/w의 양으로 존재하고,
    상기 코판리십-함유 용액이 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가지는 것인
    벌크 코판리십-함유 용액.
  19. Figure pct00223
    적합한 용기에 주사용수를 충전하는 단계;
    Figure pct00224
    유리 염기, 또는 염, 예컨대 히드로클로라이드, 특히 예를 들면 모노히드로클로라이드 또는 디히드로클로라이드, 또는 토실레이트 형태의 코판리십을 상기 용기에 전달하는 단계;
    Figure pct00225
    2 내지 3 (양단 포함)의 pH에서 임의적으로 예를 들면 교반하는 것에 의해 상기 코판리십을 용해시킴으로써, 코판리십-함유 용액을 형성시키는 단계;
    Figure pct00226
    상기 코판리십-함유 용액에, 상기 완충제 및 상기 벌킹제를 첨가하는 단계;
    Figure pct00227
    임의적으로 예를 들면 교반하는 것에 의해 상기 완충제 및 상기 벌킹제를 용해시키는 단계;
    Figure pct00228
    이와 같이 형성된 용액의 pH를 적절한 양의 소듐 히드록시드 용액을 사용하여 4 내지 5의 pH로 조정함으로써, 벌크 용액을 형성시키는 단계;
    Figure pct00229
    무균 방식으로 상기 벌크 용액을 여과하는 단계,
    이에 따라 직접적인 동결건조 및 치료 적용에 적합한 안정한 코판리십-함유 수성 벌크 용액을 제공하는 것; 및
    Figure pct00230
    이와 같이 형성된 여과된 벌크 용액을 하나 이상의 바이알에 충전하는 단계
    를 포함하는, 제17항 또는 제18항에 따른 안정한 코판리십-함유 수성 벌크 용액의 제조 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 용기로 전달되는 상기 코판리십이 코판리십 디히드로클로라이드인 방법.
  21. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 특히 제17항 또는 제18항에 따른 안정한 코판리십-함유 수성 벌크 용액으로부터 제16항에 따른 방법에 따라 제조되며, 상기 벌크 용액이 구체적으로 제19항 또는 제20항에 따른 방법에 의해 제조된 것인, 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크.
  22. 추가적인 희석 및 치료 적용에 적합한 증가된 용해도의 안정한 재구성 코판리십-함유 용액이며,
    상기 재구성 용액이
    Figure pct00231
    제1항 내지 제15항 및 제21항 중 어느 한 항에 따른 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크, 및
    Figure pct00232
    적합한 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액
    을 포함하고,
    상기 재구성 용액이 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가지는 것인
    안정한 재구성 코판리십-함유 용액.
  23. 제22항에 있어서, 상기 재구성 용액의 0.08-15.0 %w/v, 특히 0.15-3.0 %w/v, 구체적으로는 0.15 %w/v의 양으로 시트르산을 함유하는 재구성 코판리십-함유 용액.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 재구성 용액의 0-0.3 %w/v, 특히 0.14-0.18 %w/v, 구체적으로는 0.16 %w/v의 양으로 소듐 히드록시드를 함유하는 재구성 코판리십-함유 용액.
  25. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 재구성 용액의 0.01-0.3 %w/v, 특히 0.14-0.18 %w/v, 구체적으로는 0.16 %w/v의 양으로 소듐 히드록시드를 함유하는 재구성 코판리십-함유 용액.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재구성 용액의 1.5-24.0 %w/v, 특히 1.5-16.0 %w/v, 구체적으로는 3.0 %w/v의 양으로 만니톨을 함유하는 재구성 코판리십-함유 용액.
  27. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재구성 용액의 0.5-16.0 %w/v, 특히 1.0-8.0 %w/v, 구체적으로는 1.5 %w/v의 양으로 상기 코판리십 유리 염기를 함유하는 재구성 코판리십-함유 용액.
  28. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00233
    상기 치료 투여량의 코판리십이 상기 재구성 용액의 1.5 %w/v의 양으로 존재하고,
    Figure pct00234
    상기 시트르산이 상기 재구성 용액의 0.15 %w/v의 양으로 존재하고,
    Figure pct00235
    상기 소듐 히드록시드가 상기 재구성 용액의 0.16 %w/v의 양으로 존재하고,
    Figure pct00236
    상기 만니톨이 상기 재구성 용액의 3.0 %w/v의 양으로 존재하고,
    상기 희석제가 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액이며,
    상기 코판리십-함유 용액이 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가지는 것인
    재구성 코판리십-함유 용액.
  29. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00237
    상기 치료 투여량의 코판리십이 68.4 mg의 양으로 존재하고,
    Figure pct00238
    상기 시트르산이 6.6 mg의 양으로 존재하고,
    Figure pct00239
    상기 소듐 히드록시드가 7.2 mg의 양으로 존재하고,
    Figure pct00240
    상기 만니톨이 136.8 mg의 양으로 존재하고,
    Figure pct00241
    0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액인 상기 희석제가 4.4 ml의 양으로 존재하고,
    상기 재구성 코판리십-함유 용액이 4 내지 5 (양단 포함)의 pH를 가지고,
    상기 재구성 코판리십-함유 용액이 4.55 ml의 부피를 가지는 것인
    재구성 코판리십-함유 용액.
  30. 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 용기, 특히 밀봉된 용기, 구체적으로는 주사용 바이알, 더 구체적으로는 6 ml 주사용 바이알에 함유되는 재구성 코판리십-함유 용액.
  31. 제22항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 15 mg/ml의 양으로 코판리십을 함유하는 재구성 코판리십-함유 용액.
  32. 제22항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 특히 4 ml의 부피의 60 mg의 코판리십을 함유하는 재구성 코판리십-함유 용액.
  33. 제22항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 적합한 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 사용하여 추가적으로 희석되는 재구성 코판리십-함유 용액.
  34. 제33항에 있어서, 상기 적합한 희석제가 특히 100 ml 부피의 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액인 재구성 코판리십-함유 용액.
  35. 제34항에 있어서, 특히 폴리에틸렌 (PE), 폴리프로필렌 (PP), 폴리비닐클로라이드 (PVC) 또는 에틸렌 비닐 아세테이트 (EVA)로 제조된 주입 백에 함유되는 재구성 코판리십-함유 용액.
  36. 제1항 내지 제15항 및 제21항 중 어느 한 항에 따른 또는 제16항에 따른 방법에 의해 제조된 희석 및 치료 적용에 적합한 안정한 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크의 재구성 방법이며,
    상기 재구성 방법이
    Figure pct00242
    적합한 용기, 특히 밀봉된 용기, 구체적으로는 주사용 바이알, 더 구체적으로는 6 ml 주사용 바이알 내의 상기 안정한 동결건조 고체, 특히 분말에, 희석제, 예컨대 멸균 주사용수 또는 멸균 수성 소듐 클로라이드 용액, 특히 예를 들면 0.9 % 수성 소듐 클로라이드 용액을 첨가하는 단계
    를 포함하고;
    이에 따라 상기 방법이 제22항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 추가적인 희석 및 치료 적용에 적합한 안정한 재구성 코판리십-함유 용액을 제공하는 것인
    재구성 방법.
  37. 단일요법 또는 1종 이상 면역치료, 화학치료 또는 면역-화학치료 항암제와의 조합으로서의 암, 특히 비-호지킨 림프종 (NHL), 예컨대 1차, 2차 또는 9차까지 선행 치료의 재발성이며 불응성이고 무통성인 NHL, 특히 소포성 림프종 (FL), 변연대성 림프종 (MZL), 소형 림프구성 림프종 (SLL), 림프형질세포양성/발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (LPL-WM), 또는 침습성 NHL, 특히 미만성 대형 B 세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 말초 T-세포 림프종 (PTCL), 형질전환 림프종 (TL), 또는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)의 치료 또는 예방을 위한,
    제1항 내지 제15항 및 제21항 중 어느 한 항에 따른 또는 제16항에 따른 방법에 따라 제조된 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크, 또는 제22항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 또는 제36항에 따른 방법에 따라 제조된 추가적인 희석 및 치료 적용에 적합한 증가된 용해도의 안정한 재구성 코판리십-함유 용액.
  38. 제1항 내지 제15항 및 제21항 중 어느 한 항에 따른 또는 제16항에 따른 방법에 따라 제조된 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크, 또는 제22항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 또는 제36항에 따른 방법에 따라 제조된 추가적인 희석 및 치료 적용에 적합한 증가된 용해도의 안정한 재구성 코판리십-함유 용액의,
    단일요법 또는 1종 이상 면역치료, 화학치료 또는 면역-화학치료 항암제와의 조합으로서의 암, 특히 비-호지킨 림프종 (NHL), 예컨대 1차, 2차 또는 9차까지 선행 치료의 재발성이며 불응성이고 무통성인 NHL, 특히 소포성 림프종 (FL), 변연대성 림프종 (MZL), 소형 림프구성 림프종 (SLL), 림프형질세포양성/발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (LPL-WM), 또는 침습성 NHL, 특히 미만성 대형 B 세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 말초 T-세포 림프종 (PTCL), 형질전환 림프종 (TL), 또는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)의 치료 또는 예방을 위한 용도.
  39. 제1항 내지 제15항 및 제21항 중 어느 한 항에 따른 또는 제16항에 따른 방법에 따라 제조된 동결건조 코판리십-함유 고체, 특히 분말 또는 케이크, 또는 제22항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 또는 제36항에 따른 방법에 따라 제조된 추가적인 희석 및 치료 적용에 적합한 증가된 용해도의 안정한 재구성 코판리십-함유 용액의,
    단일요법 또는 1종 이상 면역치료, 화학치료 또는 면역-화학치료 항암제와의 조합으로서의 암, 특히 비-호지킨 림프종 (NHL), 예컨대 1차, 2차 또는 9차까지 선행 치료의 재발성이며 불응성이고 무통성인 NHL, 특히 소포성 림프종 (FL), 변연대성 림프종 (MZL), 소형 림프구성 림프종 (SLL), 림프형질세포양성/발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (LPL-WM), 또는 침습성 NHL, 특히 미만성 대형 B 세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 말초 T-세포 림프종 (PTCL), 형질전환 림프종 (TL), 또는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 용도.
  40. 단일요법 또는 1종 이상 면역치료, 화학치료 또는 면역-화학치료 항암제와의 조합으로서의
    추가적인 희석 및 치료 적용에 적합한 증가된 용해도 및 5 (양단 포함)의 안정한 재구성 코판리십-함유 용액,
    제22항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 또는 제36항에 따른 방법에 따라 제조된 추가적인 희석 및 치료 적용에 적합한 증가된 용해도의 안정한 재구성 코판리십-함유 용액을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는,
    대상체에서의 암, 특히 비-호지킨 림프종 (NHL), 예컨대 1차, 2차 또는 9차까지 선행 치료의 재발성이며 불응성이고 무통성인 NHL, 특히 소포성 림프종 (FL), 변연대성 림프종 (MZL), 소형 림프구성 림프종 (SLL), 림프형질세포양성/발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (LPL-WM), 또는 침습성 NHL, 특히 미만성 대형 B 세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 말초 T-세포 림프종 (PTCL), 형질전환 림프종 (TL), 또는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)의 치료 또는 예방 방법.
  41. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코판리십-함유 용액이 60 mg의 코판리십을 함유하는 것인 용도 또는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 코판리십-함유 용액이 부피 4.0 ml의 것인 용도.
  43. 제42항에 있어서, 상기 용도가 간헐적인 일정으로 (3주 투약 및 1주 휴약) 28-일 치료 주기 중 1, 8 및 15일차에 1-시간 정맥내 주입으로서 환자에게 코판리십 60 mg의 고정 투여량을 투여하는 것에 의해 수행되는 것인 용도.
  44. 제38항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액이 화학치료 항암제와의 조합으로서 투여되는 것인 용도 또는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 화학치료 항암제가
    131I-chTNT, 아바렐릭스, 아비라테론, 아클라루비신, 아달리무맙, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 아파티닙, 아플리베르셉트, 알데스류킨, 알렉티닙, 알렘투주맙, 알렌드론산, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 헥실 아미노레불리네이트, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안세스팀, 아네톨 디티올레티온, 아네투맙 라브탄신, 안지오텐신 II, 안티트롬빈 III, 아프레피탄트, 아르시투모맙, 아르글라빈, 삼산화 비소, 아스파라기나제, 아테졸리주맙, 악시티닙, 아자시티딘, 바실릭시맙, 벨로테칸, 벤다무스틴, 베실레소맙, 벨리노스타트, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 블리나투모맙, 보르테조밉, 부세렐린, 보수티닙, 브렌툭시맙 베도틴, 부술판, 카바지탁셀, 카보잔티닙, 칼시토닌, 칼슘 폴리네이트, 칼슘 레보폴리네이트, 카페시타빈, 카프로맙, 카르바마제핀 카르보플라틴, 카르보쿠온, 카르플리조밉, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소맙, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세리티닙, 세툭시맙, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시도포비르, 신나칼세트, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 코비메티닙, 크리산타스파세, 크리조티닙, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다라투무맙, 다르베포에틴 알파, 다브라페닙, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수맙, 데프레오티드, 데슬로렐린, 디무수갈락티톨, 덱스라족산, 디브로스피디움 클로라이드, 디무수갈락티톨, 디클로페낙, 디누툭시맙, 도세탁셀, 돌라세트론, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신+에스트론, 드로나비놀, 에쿨리주맙, 에드레콜로맙, 엘립티늄 아세테이트, 엘로투주맙, 엘트롬보팍, 엔도스타틴, 에노시타빈, 엔잘루타미드, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 에포에틴 제타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티닙, 에소메프라졸, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에티닐에스트라디올, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 펜타닐, 필그라스팀, 플루옥시메스테론, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 폴린산, 포르메스탄, 포사프레피탄트, 포테무스틴, 풀베스트란트, 가도부트롤, 가도테리돌, 가도테르산 메글루민, 가도베르세타미드, 가독세트산, 갈륨 니트레이트, 가니렐릭스, 제피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙, 글루카르피다제, 글루톡심, GM-CSF, 고세렐린, 그라니세트론, 과립구 콜로니 자극 인자, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린, 히드록시카르바미드, I-125 시드, 란소프라졸, 이반드론산, 이브리투모맙 티욱세탄, 이브루티닙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이미퀴모드, 임프로술판, 인디세트론, 인카드론산, 인제놀 메부테이트, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 요비트리돌, 요벤구안 (123I), 아이오메프롤, 이필리무맙, 이리노테칸, 이트라코나졸, 익사베필론, 익사조밉, 란레오티드, 란소프라졸, 라파티닙, 라소콜린, 레날리도미드, 렌바티닙, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 레보노르제스트렐, 레보티록신 소듐, 리수리드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메제스트롤, 멜라르소프롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 메르캅토퓨린, 메스나, 메타돈, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸아미노레불리네이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 메티로신, 미파무르티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미톨락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 모가물리주맙, 몰그라모스팀, 모피다몰, 모르핀 히드로클로라이드, 모르핀 술페이트, 나빌론, 나빅시몰, 나파렐린, 날록손+펜타조신, 날트렉손, 나르토그라스팀, 네시투무맙, 네다플라틴, 넬라라빈, 네리드론산, 네투피탄트/팔로노세트론, 니볼루맙, 펜테트레오티드, 닐로티닙, 닐루타미드, 니모라졸, 니모투주맙, 니무스틴, 닌테다닙, 니트라크린, 니볼루맙, 오비누투주맙, 옥트레오티드, 오파투무맙, 올라파립, 올라라투맙, 오마세탁신 메페숙시네이트, 오메프라졸, 온단세트론, 오프렐베킨, 오르고테인, 오릴로티모드, 오시메르티닙, 옥살리플라틴, 옥시코돈, 옥시메톨론, 오조가미신, p53 유전자 요법, 파클리탁셀, 팔보시클립, 팔리페르민, 팔라듐-103 시드, 팔로노세트론, 파미드론산, 파니투무맙, 파노비노스타트, 판토프라졸, 파조파닙, 페가스파르가세, PEG-에포에틴 베타 (메톡시 PEG-에포에틴 베타), 펨브롤리주맙, 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 펨브롤리주맙, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 퍼플루부탄, 퍼포스파미드, 페르투주맙, 피시바닐, 필로카르핀, 피라루비신, 픽산트론, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리비닐피롤리돈+소듐 히아루로네이트, 다당류-K, 포말리도미드, 포나티닙, 포르피메르 소듐, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프레드니손, 프로카르바진, 프로코다졸, 프로프라놀롤, 퀴나골리드, 라베프라졸, 라코투모맙, 라듐-223 클로라이드, 라도티닙, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라모세트론, 라무시루맙, 라니무스틴, 라스부리카제, 라족산, 레파메티닙, 레고라페닙, 리세드론산, 레늄-186 에티드로네이트, 리툭시맙, 롤라피탄트, 로미뎁신, 로미플로스팀, 로무르티드, 루카파립, 사마륨 (153Sm) 렉시드로남, 사르그라모스팀, 사투모맙, 세크레틴, 실툭시맙, 시푸류셀-T, 시조피란, 소부족산, 소듐 글리시디다졸, 소니데깁, 소라페닙, 스타노졸롤, 스트렙토조신, 수니티닙, 탈라포르핀, 탈리모젠 라헤르파렙벡, 타미바로텐, 타목시펜, 타펜타돌, 타소네르민, 테세류킨, 테크네튬 (99mTc) 노페투모맙 메르펜탄, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-옥트레오티드, 테가푸르, 테가푸르+지메라실+오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티오테파, 티말파신, 티로트로핀 알파, 티오구아닌, 토실리주맙, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라벡테딘, 트라메티닙, 트라마돌, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 트레오술판, 트레티노인, 트리플루리딘+티피라실, 트릴로스탄, 트립토렐린, 트라메티닙, 트로포스파미드, 트롬보포이에틴, 트립토판, 우베니멕스, 발라티닙, 발루비신, 반데타닙, 바프레오티드, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 비스모데깁, 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 유리 미세구체, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸레드론산, 조루비신
    으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 용도.
KR1020207009732A 2017-09-08 2018-09-06 코판리십의 제제 KR20200052326A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17190117.6 2017-09-08
EP17190117 2017-09-08
EP17207771.1A EP3498266A1 (en) 2017-12-15 2017-12-15 Formulations of copanlisib
EP17207771.1 2017-12-15
PCT/EP2018/073965 WO2019048527A1 (en) 2017-09-08 2018-09-06 COPANLISIB FORMULATIONS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200052326A true KR20200052326A (ko) 2020-05-14

Family

ID=63407234

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207009732A KR20200052326A (ko) 2017-09-08 2018-09-06 코판리십의 제제

Country Status (35)

Country Link
US (1) US20200281932A1 (ko)
EP (1) EP3678644B1 (ko)
JP (2) JP2020533292A (ko)
KR (1) KR20200052326A (ko)
CN (1) CN111278430A (ko)
AU (1) AU2018328812A1 (ko)
BR (1) BR112020004545A2 (ko)
CA (1) CA3074890A1 (ko)
CL (1) CL2020000584A1 (ko)
CO (1) CO2020002628A2 (ko)
CR (1) CR20200111A (ko)
CU (1) CU24607B1 (ko)
DK (1) DK3678644T3 (ko)
DO (1) DOP2020000054A (ko)
ES (1) ES2950663T3 (ko)
FI (1) FI3678644T3 (ko)
GE (1) GEP20237486B (ko)
HR (1) HRP20230612T1 (ko)
HU (1) HUE063178T2 (ko)
IL (1) IL272857B2 (ko)
JO (1) JOP20200053A1 (ko)
LT (1) LT3678644T (ko)
MA (1) MA50068A (ko)
MX (1) MX2020002633A (ko)
NI (1) NI202000019A (ko)
PH (1) PH12020500448A1 (ko)
PL (1) PL3678644T3 (ko)
RS (1) RS64316B1 (ko)
SG (1) SG11202001696QA (ko)
SI (1) SI3678644T1 (ko)
TW (1) TWI794288B (ko)
UA (1) UA126817C2 (ko)
UY (1) UY37868A (ko)
WO (1) WO2019048527A1 (ko)
ZA (1) ZA202002378B (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11278709B1 (en) 2021-03-12 2022-03-22 Pocket Naloxone Corp. Drug delivery device and methods for using same
EP4070785B1 (en) 2021-04-06 2023-11-08 Synthon B.V. Lyophilized composition of copanlisib salt
CN117414367A (zh) * 2022-08-09 2024-01-19 北京清华长庚医院 一种逆转仑伐替尼耐药的药物组合物及其用途
WO2024069239A1 (en) * 2022-09-28 2024-04-04 Urogen Pharma Ltd. Compositions comprising a thermoreversible hydrogel, and having an extended in-use period

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4790266B2 (ja) 2002-09-30 2011-10-12 バイエル・シエリング・フアーマ・アクチエンゲゼルシヤフト 縮合アゾールピリミジン誘導体
AR064106A1 (es) 2006-12-05 2009-03-11 Bayer Schering Pharma Ag Derivados de 2,3-dihidroimidazo [1,2-c] quinazolina sustituida utiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos hiper-proliferativos asociados con la angiogenesis
EP2508525A1 (en) * 2011-04-05 2012-10-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts
EP3018127A1 (en) 2014-11-07 2016-05-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt
CA3012951A1 (en) * 2016-02-01 2017-08-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Copanlisib biomarkers
KR20180101603A (ko) * 2016-02-01 2018-09-12 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 코판리십 바이오마커

Also Published As

Publication number Publication date
EP3678644A1 (en) 2020-07-15
HUE063178T2 (hu) 2023-12-28
RS64316B1 (sr) 2023-08-31
UY37868A (es) 2019-04-30
JP2023071917A (ja) 2023-05-23
ZA202002378B (en) 2023-10-25
MA50068A (fr) 2021-06-02
MX2020002633A (es) 2020-07-13
CN111278430A (zh) 2020-06-12
AU2018328812A1 (en) 2020-03-12
DK3678644T3 (da) 2023-07-31
CL2020000584A1 (es) 2020-08-21
DOP2020000054A (es) 2020-09-30
JP2020533292A (ja) 2020-11-19
FI3678644T3 (fi) 2023-07-28
PL3678644T3 (pl) 2023-09-11
IL272857B1 (en) 2023-11-01
EP3678644B1 (en) 2023-05-03
TW201919636A (zh) 2019-06-01
GEP20237486B (en) 2023-03-27
IL272857A (en) 2020-04-30
WO2019048527A1 (en) 2019-03-14
JOP20200053A1 (ar) 2020-03-08
HRP20230612T1 (hr) 2023-09-29
PH12020500448A1 (en) 2021-02-08
CU20200017A7 (es) 2020-11-30
CO2020002628A2 (es) 2020-04-01
CR20200111A (es) 2020-07-24
CU24607B1 (es) 2022-06-06
UA126817C2 (uk) 2023-02-08
NI202000019A (es) 2020-08-28
BR112020004545A2 (pt) 2020-09-08
US20200281932A1 (en) 2020-09-10
SG11202001696QA (en) 2020-03-30
LT3678644T (lt) 2023-06-26
TWI794288B (zh) 2023-03-01
SI3678644T1 (sl) 2023-08-31
ES2950663T3 (es) 2023-10-11
CA3074890A1 (en) 2019-03-14
IL272857B2 (en) 2024-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5670335B2 (ja) ベンダムスチン液体製剤
KR20200052326A (ko) 코판리십의 제제
AU2020244613B2 (en) Methods for treatment of diseases
KR102122416B1 (ko) 세포독성 디펩티드의 동결건조 제제
JP6038921B2 (ja) デシタビン誘導体製剤
JP6284945B2 (ja) メルファランフルフェナミドの凍結乾燥製剤
JP6106228B2 (ja) 過増殖性疾患、自己免疫疾患、および心疾患の治療のための３−キヌクリジノンを含有する水溶液
PT1615646E (pt) Formulações farmacêuticas com metilnaltrexona
KR102459213B1 (ko) 카르글룸산을 함유하는 약제학적 비경구 제형
JP2019502751A5 (ko)
KR102122429B1 (ko) 세포독성 디펩티드의 동결건조 제제
EP3498266A1 (en) Formulations of copanlisib
JP7491514B2 (ja) 予防及び治療に有効な選択的抗がん剤
EA044509B1 (ru) Терапевтическое, лиофилизированное, содержащее копанлисиб твердое вещество (варианты) и устройство, его содержащее
KR20220062368A (ko) p-보로노페닐알라닌을 함유하는 주사액제의 석출 방지 방법
RU2614234C2 (ru) Фармацевтическая композиция на основе 3-(4-Метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина в качестве противоопухолевого средства
KR20200081440A (ko) 멜팔란 플루펜아미드의 동결건조 제제

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination