CN111278430A - 库潘尼西制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及：一种制备适于冻干且适于治疗应用的稳定的、含库潘尼西的水性本体溶液的方法；一种溶解度增加的直接适于冻干的稳定的、含库潘尼西的本体溶液；一种冻干此类含库潘尼西的水性本体溶液的方法；一种稳定的、冻干的、含库潘尼西的固体，特别是粉末或饼状物，特别含有在一个或两个容器(特别是一个密封容器)中的治疗剂量的库潘尼西；一种重构此类冻干物的方法；以及一种溶解度增加的适于进一步稀释且适于治疗应用的稳定的、重构的、含库潘尼西的溶液。
Description
本发明涉及：
● 一种制备适于冻干且适于治疗应用的稳定的、含库潘尼西的水性本体溶液的方法(下文称为“制造方法”)；
● 一种溶解度增加的直接适于冻干的稳定的、含库潘尼西的本体溶液(下文称为“本体溶液”)；
● 一种冻干所述本体溶液的方法(下文称为“冻干方法”)；
● 一种稳定的、冻干的、含库潘尼西的固体，特别是粉末或饼状物，特别是在一个或两个容器(特别是一个密封容器)中含有治疗剂量的库潘尼西(下文称为“冻干物”)；
● 一种重构所述冻干物的方法(下文称为“重构方法”)；和
● 一种溶解度增加的适于进一步稀释且适于治疗应用的稳定的、重构的、含库潘尼西的溶液(下文称为“重构溶液”)。
库潘尼西(copanlisib)是一种新颖的静脉内泛-I类磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂，其激酶抑制活性主要针对表达于恶性B-细胞中的PI3K-α和PI3K-δ同种型。PI3K途径涉及细胞生长、存活和代谢，并且其失调在非霍奇金淋巴瘤(NHL)中发挥重要作用。
库潘尼西在体外和体内针对多种组织学类型的肿瘤表现出广谱活性。
库潘尼西可根据在2004年4月8日以WO 04/029055 A1公开的国际专利申请PCT/EP2003/010377(其以其整体通过引用并入本文)中的第26页及其后各条(et seq.)中给出的方法来合成。
库潘尼西在于2008年6月12日以WO 2008/070150 A1公开的国际专利申请PCT/US2007/024985(其以其整体通过引用并入本文)中公开为实施例13的化合物：2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺，其为游离碱。库潘尼西游离碱可根据WO 2008/070150中的第9页及其后各条和第42页及其后各条给出的方法来合成。式(I)化合物的生物测试数据在WO 2008/070150中的第101至107页给出。
库潘尼西二盐酸盐(其为2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐(其在下文称为“库潘尼西二盐酸盐”))在于2012年10月11日以WO 2012/136553公开的国际专利申请PCT/EP2012/055600(其以其整体通过引用并入本文)中公开为实施例1和2的化合物：2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐：其可根据所述实施例1和2中给出的方法来合成。
库潘尼西游离碱和库潘尼西二盐酸盐还可根据公开于在2016年5月12日以WO2016/071435公开的国际专利申请PCT/EP2015/075789(其以其整体通过引用并入本文)中的方法来合成。
库潘尼西二盐酸盐以无定形形式或以三种结晶形式(其为水合物I、II和III)中的一种形式存在：
在本发明的上下文中，除非另外指明，否则术语“库潘尼西”或“药物物质”是指呈游离碱形式或盐(如例如盐酸盐(特别是单盐酸盐或二盐酸盐)或甲苯磺酸盐)形式的库潘尼西，所述形式可以水合物、无水物或无定形形式存在。
本发明中用作药物物质的化合物为库潘尼西二盐酸盐。
与配制库潘尼西相关的特定技术问题
库潘尼西显示在水溶液中的溶解度随着pH的减小而增加，然而，这与稳定性的降低和另外所给定潜在制剂的低局部耐受性相关。
库潘尼西二盐酸盐显示pH依赖性溶解度：其易溶于0.1 M盐酸、磷酸盐缓冲剂pH1、磷酸盐缓冲剂pH 2、柠檬酸盐缓冲剂pH 3中。其可溶于柠檬酸盐缓冲剂pH 4中。其极微溶于柠檬酸盐缓冲剂pH 5中。其几乎不溶于磷酸盐缓冲剂pH 6和磷酸盐缓冲剂pH 7中。
根据IUPAC定义，溶解度为饱和溶液的分析组成，表示为指定溶质在指定溶剂中的比例。
溶解度是称为溶质的固体、液体或气体化学物质溶解于固体、液体或气体溶剂中的性质。物质的溶解度基本上取决于溶质和溶剂的物理和化学性质以及溶液的温度、压力和pH。物质在特定溶剂中的溶解度的程度测量为饱和浓度，其中添加更多溶质不会增加溶液的浓度并开始沉淀出过量的溶质。物质的溶解度是与溶液速率(其是所述物质溶解的快慢)完全不同的性质。
在某些条件下，可超过平衡溶解度得到所谓的过饱和溶液(其是亚稳态的)。
过饱和溶液在特定条件下会结晶(参见文章“Crystallization of molecular systems from solution: phase diagrams, supersaturation and other basic concepts”，Chemical Society Reviews，RSC Publishing. 43: 2286)。在正常溶液中，一旦最大量的溶质溶解，添加更多溶质将引起已溶的溶质沉淀出和/或溶质完全不溶(参见文章“Mechanism of precipitate formation during spontaneous crystallization from supersaturated aqueous solutions”；Chem. Review. 83: 343–364. 2014)。存在通过控制温度、压力或体积减小饱和溶液的溶解度但过饱和状态不会发生的情况。在这些情况下，仅沉淀出溶质。这是因为过饱和溶液处在比饱和溶液高的能量状态。
至关重要地，溶解度适用于所有化学、地球化学、无机、物理、有机和生物化学领域。在所有情况下，其取决于物理条件(温度、压力和浓度)和与关注的溶剂和溶质直接相关的焓和熵。
传统的冻干为需要小心平衡产品、设备和处理技术的复杂方法(参见International Journal of Novel Trends in Pharmaceutical Sciences. 3(4).2013)。除了各种优点之外，冻干还具有许多缺点，如处理时间长、无菌处理、关于合适容器的尺寸和填充体积的限制和相关成本。由于冻干为复杂方法，需要关于制剂的关键配制温度/塌陷温度和冷冻-干燥参数的特定经验和知识。冻干物的饼状物结构和活性和非活性成分的固体状态受组成和处理参数二者影响。
在库潘尼西的特定情况下，必需治疗剂量的库潘尼西仅在大体积的稀释剂中或在不耐受良好的pH下和肠胃外应用之后(即，在施用期间和之后)可溶解。肠胃外制剂旨在成为等渗且含水的(euhydric)。肠胃外制剂的pH值应与应用部位的生理pH值一致或在输注的情况下与血液生理pH值一致。考虑到人类组织、器官和血液的缓冲能力，具有4-8的pH值的小体积肠胃外制剂被视作接受良好的。
如上文所述，库潘尼西显示pH依赖性溶解度和pH依赖性不稳定性：库潘尼西显示在不同介质(如水、缓冲剂pH 7和0.1 M盐酸和0.1 M氢氧化钠溶液)中的水解不稳定性。
一般而言，所给定的活性药物成分的降解可因为化学不稳定性而发生，得到新的化学实体。例如，化学不稳定性可由于水解和/或氧化所致。活性药物成分的降解对于药物应用而言是不希望的效果。药物的功效或可利用性可显著改变。
活性药物成分还可能是物理上不稳定的。溶液的物理不稳定性可能是由于在溶液中超出活性药物成分的溶解度限值/溶解度平衡时结晶和/或沉淀所致，这可导致颗粒形成。肠胃外应用的药品中的颗粒形成特别使制剂对于临床用途有害。
因此，用于进一步处理的含库潘尼西的本体溶液必须显示足够的物理和化学稳定性(“保持时间(holding time)”)以确保制剂的完整性。即用型溶液还必须显示足够的物理和化学稳定性(使用期间稳定性(in-use stability))以避免在最终施用于患者时有害。
如在药物制剂领域中已知的，冻干(还称为冷冻-干燥)是一种将液体产物加工成干燥固体产物的方法。
一般而言，冻干定义为稳定方法，其中产物经冷冻，随后通过升华除去水含量。
所得的冻干产物应具有可接受的饼状物结构和足够的稳定性(“保质期”)、短的再水合/重构时间和在所需温度下足够的使用期间稳定性。冻干产物的主要缺点之一是药物的稳定性取决于其物理状态以及取决于所有组分的物理状态的事实。
在冻干之前，所给定的活性药物成分和可存在的任何赋形剂(如填充剂(bulkingagent)、pH调节剂、冷冻保护剂)例如必须溶解于合适溶剂中以形成溶液(“本体溶液”)。在冷冻-干燥后，所得的干燥固体产物以及活性成分必须再次溶解于合适稀释剂或溶剂中以形成溶液(“重构溶液”)。然后该重构溶液可直接地或在进一步稀释之后施用于患者。
作为冻干的先决条件，需要低填充体积的小瓶以利于有效的冻干方法。因此，冻干仅适于允许高水性溶解度或低治疗剂量的活性成分以减少每次施用的小瓶的数量。因此，在高治疗剂量(例如，就库潘尼西而言，为60 mg)的情况下，每次施用所需的小瓶数量取决于药物物质的溶解度。
甘露醇广泛用作用于冻干产物的填充剂。在冻干期间，显示甘露醇结晶为三种常见的稳定无水多晶型(即α、β和δ)或为半水合甘露醇(参见“Mechanism of precipitate formation during spontaneous crystallization from supersaturated aqueous solutions”；Chem.Review. 83: 343–364. 2014)。甘露醇的常见的稳定无水多晶型还可称为变体I(下文称为“Mod. I”或“β”)、II (下文称为“Mod. II”或“α”)和III (下文称为“Mod. III”或“δ”)(参见Journal of Pharmaceutical Sciences 第89卷，第4期，2000年4月，第457-468页. A. Burger，J.-O. Henck，S. Hetz，J. M. Rollinger，A. A.Weissnicht，H. Stöttner)。
甘露醇广泛使用的原因之一是其自冷冻的水溶液结晶的倾向。该性质应促进有效的冷冻-干燥和物理稳定的药学上简单的冻干固体。
不像许多赋形剂(例如，山梨糖醇和二醣)，甘露醇具有在冷却和再加热期间均自冷冻的水溶液结晶的强烈倾向。小瓶破损现象是该倾向的显著体现。已观察到甘露醇在冷冻-干燥后尤其由于热量和水分的原因继续结晶，这指示冷冻-干燥方法可产生部分无定形和部分结晶的材料(参见Yu等人，Journal of Pharmaceutical Sciences Vol. 88, No. 2，1999年2月)。
已有甘露醇对作为冻干固体的药物的稳定性的不利影响的报告。Herman等人报告呈冻干固体状态的甲基泼尼松龙琥珀酸钠的水解速率在甘露醇用作填充剂时相对无定形赋形剂如乳糖显著更快(参见Journal of Pharmaceutical Sciences Vol. 87, No. 8， 1998年8月)。药物在甘露醇的存在下的该不稳定性至少部分归因于甘露醇自一开始时仅部分结晶的系统继续结晶。虽然无定形甘露醇可充当活性药物成分(API)的稳定剂(参见Izutsu等人，Chemical and Pharmaceutical Bulletin Vol. 42, No. 1，1994年1月)，但在冻干期间难以维持甘露醇为无定形状态使得甘露醇并非稳定剂的好的选择(参见Pikal， 2002. Freeze drying. In: Swarbrick, J., Boylan, J. (Eds.), Encyclopedia of Pharmaceutical Technology. Marcel Dekker, New York，第1807–1833页)。
仍需要更好地理解含甘露醇的制剂的冷冻-干燥的物理化学以预期并避免甘露醇对冻干固体的物理和化学稳定性的不利影响。本领域技术人员应认识到，呈冻干固体的甘露醇的物理状态受配制和处理参数二者影响。
如上文所述，鉴于配制库潘尼西的特定技术问题，本发明的目标是提供：
● 防止化学和物理不稳定性的药学上合适的库潘尼西制剂；
● 适于直接肠胃外施用或进一步稀释的稳定的、含库潘尼西的水溶液；
● 在最多1或2个合适容器中的包含总治疗剂量的库潘尼西的稳定制剂；
● 允许药学上合适的库潘尼西制剂用于肠胃外施用的制造方法。
据申请人所知，此类含库潘尼西的制剂和用于制造含库潘尼西的制剂的此类制造方法是未知的。
防止化学和物理不稳定性的药学上合适的库潘尼西制剂可通过冻干来实现。适于直接肠胃外施用或进一步稀释的含库潘尼西的水溶液需要在施用部位耐受且不分散血液生理pH的pH。至于库潘尼西在耐受/生理pH下的低溶解度，将需要大体积的冻干以包含总治疗剂量。因大体积容器的冻干是不可行的，因此现有技术知识预期该方法导致多个容器的冻干以包含治疗剂量的库潘尼西。
因此，需要增加库潘尼西在水溶液中的溶解度以允许包含总治疗剂量的制剂在1个或2个容器中冻干。
鉴于配制库潘尼西中的特定技术问题，出人意料且惊人地发现实现了得到允许增加药物溶解度且适于直接冻干的库潘尼西的水性本体溶液的制造方法且这是本发明的基础。
还惊人地发现在冻干物的重构之后，实现了显示增加的库潘尼西溶解度且适于直接应用或稀释的溶液。
此外，本发明还基于含库潘尼西、pH调节剂和填充剂的冻干物防止长期储存期间化学和物理不稳定性的出人意料的发现。
具体而言，惊人地发现，根据本发明的制造方法得到含库潘尼西的水性本体溶液，并且重构方法甚至得到含库潘尼西的重构溶液，其显示在相应溶剂中的增加的库潘尼西溶解度，该溶解度根据库潘尼西溶解度数据(参见实施例部分)显著高于在所述溶剂中的预期溶解度。
进一步惊人地发现库潘尼西本体溶液和重构溶液不显示物理不稳定性(例如沉淀)和允许足够的保持时间和使用期间稳定性，而不管溶液的亚稳态：根据现有技术/本领域的一般知识，这是非常出人意料的。
进一步惊人地发现库潘尼西本体溶液在冻干方法期间在冷冻和退火时不显示结晶/沉淀，而不管溶液的亚稳态：根据现有技术/本领域的一般知识，这也是非常出人意料的。
进一步惊人地发现包含库潘尼西、pH调节剂和结晶填充剂的冻干物制剂防止无定形药物物质相在长期储存期间在结晶填充剂上结晶：由于药物物质制剂的亚稳态，根据现有技术/本领域的一般知识，这是非常出人意料的。
进一步惊人地发现包含库潘尼西、pH调节剂和结晶填充剂的冻干物制剂防止无定形药物物质相在冻干物制剂的增加的残余水分含量下在结晶填充剂上结晶：由于制剂中药物物质的亚稳态，根据现有技术/本领域的一般知识，这是非常出人意料的。
如上所述，本领域技术人员不会得出如下结论：作为本体溶液和作为重构溶液和在冻干(包括冷冻和退火)期间在无增溶剂或稳定剂(例如乳化剂、聚合物)下，库潘尼西的溶解度可得到增加并维持数周。
如上所述，本领域技术人员不会得出如下结论：在冻干期间实现的库潘尼西的无定形状态可在长期储存期间物理地维持而甘露醇以结晶形式存在。
因此，本发明涉及：
● 一种制备适于冻干且适于治疗应用的稳定的、含库潘尼西的水性本体溶液的方法(下文称为“制造方法”)；
● 一种溶解度增加的直接适于冻干的稳定的、含库潘尼西的本体溶液(下文称为“本体溶液”)；
● 一种冻干所述本体溶液的方法(下文称为“冻干方法”)；
● 一种稳定的、冻干的含库潘尼西的固体，特别是粉末或饼状物，特别是在一个或两个容器(特别是一个密封容器)中含有治疗剂量的库潘尼西 (下文称为“冻干物”)；
● 一种重构所述冻干物的方法(下文称为“重构方法”)；和
● 一种溶解度增加的适于进一步稀释且适于治疗应用的稳定的、重构的、含库潘尼西的溶液(下文称为“重构溶液”)。
本文中所使用的定义：
如本文所使用，术语“药物制剂”或“制剂”是指呈允许包含于其中的活性成分的生物活性有效的形式且不含对将施用制剂的对象具有不可接受毒性的额外组分的制剂。
如本文所使用，术语“pH调节剂”特别但非排他地是指缓冲溶液，所述缓冲溶液的pH在添加酸性或碱性物质后仅略有变化。缓冲溶液分别含有弱酸及其对应的碱或弱碱及其对应的酸的混合物。如本文所使用，术语“缓冲剂”是指前述酸和碱中的一种或多种的混合物。可用于本发明中的pH调节剂为例如缓冲剂，如柠檬酸或其盐、乙酸或其盐、或磷酸或其盐，或无机酸如例如盐酸、硼酸、碳酸、重碳酸(bicarbonic acid)或氨基酸，或有机酸如单碳酸、氧代碳酸或聚碳酸，或碱如例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠。特别地，缓冲剂为柠檬酸和NaOH。最优选地，缓冲剂包含柠檬酸和NaOH的混合物。在本发明的上下文中，除非另外明确指明，否则术语“柠檬酸”是指无水形式或水合物或其盐如柠檬酸钠。
如本文所使用，术语“合适稀释剂/溶剂”特别但非排他地是指氯化钠水溶液0.9%、葡萄糖溶液5%、注射用水、林格氏溶液(ringer solution)、甘露醇5%等。
如本文所使用，术语“冻干的”意指组合物已经冻干。在冻干期间，液体制剂经冷冻并使溶质与溶剂分离。溶剂通过升华(即初级干燥)并且接下来通过解吸附(即二级干燥)移除。冻干得到可经长时间段储存的饼状物或粉末。在施用之前，冻干组合物在合适溶剂(特别是氯化钠水溶液)中重构。
如本文所使用，术语“重构溶液/制剂”是指在添加合适稀释剂后的此类冻干组合物。
冻干方法是本领域熟知的(例如，参见Wang, International Journal of Pharmaceutics Vol. 203，2000)。本发明的冻干组合物通过如下文实施例部分中所述的各种冻干方法制备。
如本文所使用，术语“固定剂量”是指60 mg库潘尼西的施用。
根据第一方面，本发明涉及一种制备适于冻干且适于治疗应用的稳定的含库潘尼西的水性本体溶液的方法，所述本体溶液包含：
● 库潘尼西，特别呈适合作为治疗剂量的量，
● 一种或多种pH调节剂，特别是缓冲剂，其特别包含弱酸如例如柠檬酸和强碱如例如氢氧化钠，和
● 填充剂，
所述本体溶液具有4至5(包含4和5)的pH，
所述方法包括：
● 在合适容器中装入注射用水；
● 将呈游离碱或盐(如例如盐酸盐(特别是单盐酸盐或二盐酸盐)或甲苯磺酸盐)形式的库潘尼西转移至所述容器；
● 任选地通过例如搅拌允许所述库潘尼西在2至3(包含2和3)的pH下溶解，由此形成含库潘尼西的溶液；
● 添加所述缓冲剂和所述填充剂至所述含库潘尼西的溶液；
● 任选地通过例如搅拌允许所述缓冲剂和所述填充剂溶解；
● 用适量的氢氧化钠溶液将如此形成的溶液的pH调整至pH 4至5，由此形成本体溶液；
● 以无菌方式过滤所述本体溶液，
由此提供适于直接冻干和治疗应用的稳定的、含库潘尼西的水性本体溶液；和
● 将如此形成的过滤的本体溶液填充在一个或多个小瓶中。
根据本发明第一方面的实施方案，转移至所述容器的所述库潘尼西为库潘尼西二盐酸盐。
所述方法在下文称为“制造方法”且所述本体溶液在下文称为“本体溶液”。
所述制造方法提供得到库潘尼西溶解度增加的稳定的、含库潘尼西的水性本体溶液，即，其含有浓度足够高以使其在一个或两个小瓶(特别是一个小瓶)中的治疗剂量直接冻干的库潘尼西，其具有耐受的pH且适于治疗应用。
根据第二方面，本发明涉及一种溶解度增加的直接适于冻干的稳定的、含库潘尼西的水性本体溶液，所述本体溶液包含：
● 库潘尼西，特别呈适合作为治疗剂量的量，
● 一种或多种pH调节剂，特别是缓冲剂，其特别包含弱酸如例如柠檬酸和强碱如例如氢氧化钠，和
● 填充剂，
所述本体溶液具有4至5(包含4和5)的pH。
根据本发明的第二方面的一个实施方案，所述治疗剂量为30、45、60或80 mg库潘尼西。
根据本发明的第二方面的一个实施方案，所述治疗剂量为60 mg库潘尼西。
根据本发明的第二方面的一个实施方案，所述pH调节剂为缓冲剂。
根据本发明的第二方面的一个实施方案，所述缓冲剂为柠檬酸和氢氧化钠。
根据本发明的第二方面的一个实施方案，所述含库潘尼西的本体溶液含有柠檬酸，其量为所述本体溶液的0.18至18.5% w/w，特别是0.18至3.7% w/w，特别是0.37% w/w。
根据本发明的第二方面的一个实施方案，所述含库潘尼西的本体溶液含有氢氧化钠，其量为所述本体溶液的0至0.8% w/w，特别是0.3至0.5% w/w，特别是0.4 % w/w。
根据本发明的第二方面的一个实施方案，所述含库潘尼西的本体溶液含有氢氧化钠，其量为所述本体溶液的0.01至0.8% w/v，特别是0.3至0.5% w/v，特别是0.4% w/v。
根据本发明的第二方面的一个实施方案，所述填充剂为甘露醇。
根据本发明的第二方面的一个实施方案，所述含库潘尼西的本体溶液含有甘露醇，其量为所述本体溶液的3.0至23.1% w/w，特别是3.0至15.4% w/w，特别是7.7% w/w。
根据本发明的第二方面的一个实施方案，所述含库潘尼西的本体溶液含有所述库潘尼西游离碱，其量为所述本体溶液的0.5至15.2% w/w，特别是1.0至7.6% w/w，特别是3.8% w/w。
根据本发明的第二方面的一个实施方案，在所述含库潘尼西的本体溶液中：
● 所述治疗剂量的库潘尼西的量为所述本体溶液的3.8% w/w，
● 所述柠檬酸的量为所述本体溶液的0.37% w/w，
● 所述氢氧化钠的量为所述本体溶液的0.4 % w/w，和
● 所述甘露醇的量为所述本体溶液的7.7% w/w，
所述含库潘尼西的溶液具有4至5(包含4和5)的pH。
根据本发明的第二方面的一个实施方案，在所述含库潘尼西的本体溶液中：
● 所述治疗剂量的库潘尼西的量为68.4 mg，
● 所述柠檬酸的量为6.6 mg，
● 所述氢氧化钠的量为7.2 mg，和
● 所述甘露醇的量为136.8 mg，
所述含库潘尼西的本体溶液具有4至5(包含4和5)的pH，
所述含库潘尼西的本体溶液具有1.71 ml的体积。
根据本发明的第二方面的一个实施方案，所述含库潘尼西的本体溶液含有40 mg/ml量的库潘尼西。
根据本发明的第二方面的一个实施方案，所述含库潘尼西的本体溶液含有于1.71ml体积中的68.4 mg库潘尼西。
根据本发明的第二方面的一个实施方案，所述含库潘尼西的本体溶液含有于1.5ml体积中的60 mg库潘尼西。
根据本发明的第二方面的一个实施方案，所述含库潘尼西的本体溶液进一步用合适稀释剂(如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液)稀释。
根据本发明的第二方面的一个实施方案，所述含库潘尼西的本体溶液，其中：
● 所述治疗剂量的库潘尼西的量为68.4 mg，
● 所述柠檬酸的量为6.6 mg，
● 所述氢氧化钠的量为7.2 mg，和
● 所述甘露醇的量为136.8 mg，
进一步用如下物质稀释：
● 4.4 ml量的稀释剂，其为0.9%氯化钠水溶液，
所述含库潘尼西的本体溶液具有4至5(包含4和5)的pH，
所述含库潘尼西的本体溶液具有1.71 ml的体积。
根据本发明的第二方面的一个实施方案，所述含库潘尼西的本体溶液进一步用合适稀释剂稀释，其中所述合适稀释剂为0.9%氯化钠水溶液，特别是在100 ml体积中。
根据本发明的第二方面的一个实施方案，所述含库潘尼西的本体溶液进一步用合适稀释剂稀释，其中所述合适稀释剂为0.9%氯化钠水溶液，特别是在100 ml体积中，其包含在特别由聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)或乙烯乙酸乙烯酯(EVA)制成的输注袋中。
所述本体溶液在下文中称为本体溶液。
根据第三方面，本发明涉及一种冻干适于冻干且适于治疗应用的稳定的、含库潘尼西的水性本体溶液的方法，所述组合物包含：
● 库潘尼西，特别呈适合作为治疗剂量的量，
● 一种或多种pH调节剂，特别是缓冲剂，其特别包含弱酸如例如柠檬酸和强碱如例如氢氧化钠，和
● 填充剂，
所述本体溶液具有4至5(包含4和5)的pH，
所述冻干方法包括：冷冻、退火、初级和二级干燥步骤；
因此所述方法提供一种适于稀释且适于治疗应用的稳定的、冻干的、含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)，所述固体(特别是粉末或饼状物)包含：
● 库潘尼西，特别呈适合作为治疗剂量的量，
● 一种或多种pH调节剂，特别是缓冲剂，其特别包含弱酸如例如柠檬酸和强碱如例如氢氧化钠，和
● 填充剂，
所述固体(特别是粉末或饼状物)在用合适稀释剂(如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液)重构时具有4至5(包含4和5)的pH。
所述稳定的、冻干的、含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)一旦重构成重构溶液就适于进一步稀释且适于治疗应用。
所述方法在下文称为“冻干方法”。所述冻干方法提供一种稳定的、冻干的、含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)，其具有可接受的饼状物结构和短的重构时间。
根据第四方面，本发明涉及一种适于稀释且适于治疗应用的稳定的、冻干的、含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)，所述固体(特别是粉末或饼状物)包含：
● 库潘尼西，特别呈适合作为治疗剂量的量，
● 一种或多种pH调节剂，特别是缓冲剂，其特别包含弱酸如例如柠檬酸和强碱如例如氢氧化钠，和
● 填充剂，
所述固体(特别是粉末或饼状物)在用合适稀释剂(如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液)重构时具有4至5(包含4和5)的pH。
根据本发明的第四方面的一个实施方案，其中所述治疗剂量为30、45、60或80 mg库潘尼西。
根据本发明的第四方面的一个实施方案，其中所述治疗剂量为60 mg库潘尼西。
根据本发明的第四方面的一个实施方案，所述pH调节剂为缓冲剂。
根据本发明的第四方面的一个实施方案，所述缓冲剂为柠檬酸和氢氧化钠。
根据本发明的第四方面的一个实施方案，所述缓冲剂为柠檬酸缓冲剂，其在用合适稀释剂(如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液)重构时得到4至5 (包含4和5)(特别是5)的pH值。
根据本发明的第四方面的一个实施方案，其中所述冻干的含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)含有柠檬酸，其量为所述冻干的含库潘尼西的固体的0.7至75% w/w，特别是1.5至30% w/w，特别是2.98% w/w。
根据本发明的第四方面的一个实施方案，其中所述冻干的含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)含有氢氧化钠，其量为所述冻干的含库潘尼西的固体的0至6% w/w，特别是3.3至4.0% w/w，特别是3.7% w/w。
根据本发明的第四方面的一个实施方案，其中所述冻干的含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)含有氢氧化钠，其量为所述冻干的含库潘尼西的固体的0.01至6% w/w，特别是3.3至4.0% w/w，特别是3.7% w/w。
根据本发明的第四方面的一个实施方案，其中所述填充剂为甘露醇。
根据本发明的第四方面的一个实施方案，其中所述冻干的含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)含有甘露醇，其量为所述冻干的含库潘尼西的固体的15.4至82.1% w/w，特别是30.8至82.1% w/w，特别是61.6% w/w。
根据本发明的第四方面的一个实施方案，其中所述冻干的含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)含有所述库潘尼西游离碱，其量为冻干的含库潘尼西的固体的7.7至92.4% w/w，特别是7.7至61.6% w/w，特别是30.8% w/w。
根据本发明的第四方面的一个实施方案，其中在所述冻干的含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)中：
● 所述治疗剂量的库潘尼西的量为所述冻干的含库潘尼西的固体的30.8% w/w，
● 所述柠檬酸的量为所述冻干的含库潘尼西的固体的2.98% w/w，
● 所述氢氧化钠的量为所述冻干的含库潘尼西的固体的3.7% w/w，和
● 所述甘露醇的量为所述冻干的含库潘尼西的固体的61.6% w/w，
所述冻干的含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)在用合适稀释剂(如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液)重构时具有4至5(包含4和5)的pH。
根据本发明的第四方面的一个实施方案，在所述冻干的含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)中：
● 所述治疗剂量的库潘尼西的量为30、45或60 mg，
● 所述柠檬酸的量为5.8 mg，
● 所述氢氧化钠的量为6.3 mg，和
● 所述甘露醇的量为120 mg，
所述冻干的含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)在用合适稀释剂(如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液)重构时具有4至5(包含4和5)的pH。
根据本发明的第四方面的一个实施方案，在所述冻干的含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)中：
● 所述治疗剂量的库潘尼西的量为80 mg，
● 所述柠檬酸的量为7.7 mg，
● 所述氢氧化钠的量为8.4 mg，和
● 所述甘露醇的量为160 mg，
所述冻干的含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)在用合适稀释剂(如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液)重构时具有4至5(包含4和5)的pH。
根据本发明的第四方面的一个实施方案，所述冻干的含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)包含在一个容器，特别是密封容器，特别是注射小瓶，更特别是6 ml注射小瓶中。
根据本发明的第四方面的一个实施方案，所述冻干的含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)含有68.4 mg量的库潘尼西。
所述固体(特别是粉末或饼状物)在下文称为“冻干物”。
所述稳定的、冻干的、含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)含有显示足够稳定性的呈无定形固体状态的库潘尼西。
此外，所述稳定的、冻干的、含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)允许以冻干组合物形式长期储存，即，具有长的保质期，并且一旦重构为稳定的、重构的、含库潘尼西的溶液，就具有足够的重构后使用时间(in-use-time)。
因此，所述稳定的、冻干的、含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)一旦重构成重构溶液，就适于直接治疗应用或适于用合适稀释剂(如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液)进一步稀释，并且继而适于其他治疗应用。
为了在冻干方法期间和之后获得物理稳定性，本发明液体组合物包含填充剂。典型地，本领域使用填充剂为由于冻干而产生的“饼状物(cake)”提供结构与重量。本领域已知的任何合适填充剂可结合本发明的冻干组合物使用。合适的填充剂包括例如甘露醇、葡聚糖、环糊精和甘氨酸、海藻糖、蔗糖。
根据第五方面，本发明涉及一种重构适于稀释且适于治疗应用的稳定的、冻干的含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)的方法，所述稳定的、冻干的固体(特别是粉末)包含：
● 库潘尼西，特别呈适合作为治疗剂量的量，
● 一种或多种pH调节剂，特别是缓冲剂，其特别包含弱酸如例如柠檬酸和强碱如例如氢氧化钠，和
● 填充剂，
所述固体(特别是粉末或饼状物)当以合适稀释剂(如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液)重构时具有4至5(包含4和5)的pH，
所述重构方法包括：
● 将稀释剂(如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液)添加至合适容器(特别是密封容器，特别是注射小瓶，更特别是6 ml注射小瓶)内的所述稳定的、冻干的固体(特别是粉末)中；
因此，所述方法提供适于进一步稀释且适于治疗应用的稳定的、重构的、含库潘尼西的溶液，所述重构溶液包含：
● 库潘尼西，特别呈适合作为治疗剂量的量，
● 一种或多种pH调节剂，特别是缓冲剂，其特别包含弱酸如例如柠檬酸和强碱如例如氢氧化钠，和
● 填充剂，
所述重构溶液具有4至5(包含4和5)的pH。
根据本发明的第五方面的一个实施方案，所述治疗剂量为30、45、60或80 mg库潘尼西。
根据本发明的第五方面的一个实施方案，所述治疗剂量为60 mg库潘尼西。
根据本发明的第五方面的一个实施方案，所述pH调节剂为缓冲剂。
根据本发明的第五方面的一个实施方案，所述缓冲剂为柠檬酸和氢氧化钠。
根据本发明的第五方面的一个实施方案，其中通过所述方法产生的所述重构的含库潘尼西的溶液含有柠檬酸，其量为所述重构溶液的0.08至15.0% w/v，特别是0.15至3.0%w/v，特别是0.15% w/v。
根据本发明的第五方面的一个实施方案，其中通过所述方法产生的所述重构的含库潘尼西的溶液含有氢氧化钠，其量为所述重构溶液的0至0.3% w/v，特别是0.14至0.18 %w/v，特别是0.16 % w/v。
根据本发明的第五方面的一个实施方案，其中通过所述方法产生的所述重构的含库潘尼西的溶液含有氢氧化钠，其量为所述重构溶液的0.01至0.3% w/v，特别是0.14至0.18 % w/v，特别是0.16 % w/v。
根据本发明的第五方面的一个实施方案，其中所述填充剂为甘露醇。
根据本发明的第五方面的一个实施方案，其中由所述方法产生的所述重构的含库潘尼西的溶液含有甘露醇，其量为所述重构溶液的1.5至24.0% w/v，特别是1.5至16.0% w/v，特别是3.0% w/v。
根据本发明的第五方面的一个实施方案，其中所述稀释剂为无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液。
根据本发明的第五方面的一个实施方案，其中由此产生的所述重构的含库潘尼西的溶液含有所述库潘尼西游离碱，其量为所述重构溶液的0.5至16.0% w/v，特别是1.0至8.0% w/v，特别是1.5% w/v。
根据本发明的第五方面的一个实施方案，在由所述方法产生的所述重构的含库潘尼西的溶液中：
● 所述治疗剂量的库潘尼西的量为所述重构溶液的1.5% w/v，
● 所述柠檬酸的量为所述重构溶液的0.15% w/v，
● 所述氢氧化钠的量为所述重构溶液的0.16 % w/v，和
● 所述甘露醇的量为所述重构溶液的3.0% w/v，
所述稀释剂为0.9%氯化钠水溶液，
所述含库潘尼西的溶液具有4至5(包含4和5)的pH。
根据本发明的第五方面的一个实施方案，由所述方法产生的所述重构的含库潘尼西的溶液含有15 mg/ml量的库潘尼西。
根据本发明的第五方面的一个实施方案，由所述方法产生的所述重构的含库潘尼西的溶液含有于4.55 ml体积中的68.4 mg库潘尼西。
根据本发明的第五方面的一个实施方案，由所述方法产生的所述重构的含库潘尼西的溶液含有于4 ml体积中的60 mg库潘尼西。
根据本发明的第五方面的一个实施方案，在由所述方法产生的所述重构的含库潘尼西的溶液中：
● 所述治疗剂量的库潘尼西的量为68.4 mg，
● 所述柠檬酸的量为6.6 mg，
● 所述氢氧化钠的量为7.2 mg，和
● 所述甘露醇的量为136.8 mg，
● 所述稀释剂(其为0.9%氯化钠水溶液)的量为4.4 ml，
所述重构的含库潘尼西的溶液具有4至5(包含4和5)的pH，
所述重构的含库潘尼西的溶液具有4.55 ml的体积。
根据本发明的第五方面的一个实施方案，由所述方法产生的所述重构的含库潘尼西的溶液包含在一个容器，特别是密封容器，特别是注射小瓶，更特别是6 ml注射小瓶中。
所述稳定的、重构的、含库潘尼西的溶液具有耐受的pH且其适于直接治疗应用和/或适于进一步用合适稀释剂(如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液)稀释且继而适于其他治疗应用。
根据本发明的第五方面的一个实施方案，由所述方法产生的所述重构的含库潘尼西的溶液进一步用合适稀释剂(如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液)稀释。
根据本发明的第五方面的一个实施方案，所述合适稀释剂为0.9%氯化钠水溶液，特别是在100 ml体积中。
根据本发明的第五方面的一个实施方案，由所述方法产生的所述重构的含库潘尼西的溶液包含在特别由聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)或乙烯乙酸乙烯酯(EVA)制成的输注袋中。
所述方法在下文称为“重构方法”。
根据第六方面，本发明涉及一种溶解度增加的适于进一步稀释且适于治疗应用的稳定的、重构的、含库潘尼西的溶液，所述重构溶液包含：
● 在一个或两个容器(特别一个密封容器)中的库潘尼西，特别呈适合作为治疗剂量的量，
● 一种或多种pH调节剂，特别是缓冲剂，其特别包含弱酸如例如柠檬酸和强碱如例如氢氧化钠，和
● 填充剂，
所述重构溶液已用合适稀释剂(如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液)制备，
所述重构溶液具有4至5(包含4和5)的pH。
根据本发明的第六方面的一个实施方案，所述治疗剂量为30、45、60或80 mg库潘尼西。
根据本发明的第六方面的一个实施方案，所述治疗剂量为60 mg库潘尼西。
根据本发明的第六方面的一个实施方案，其中所述pH调节剂为缓冲剂。
根据本发明的第六方面的一个实施方案，其中所述缓冲剂为柠檬酸和氢氧化钠。
根据本发明的第六方面的一个实施方案，其中所述重构的含库潘尼西的溶液含有柠檬酸，其量为所述重构溶液的0.08至15.0% w/v，特别是0.15至3.0% w/v，特别是0.15%w/v。
根据本发明的第六方面的一个实施方案，所述重构的含库潘尼西的溶液含有氢氧化钠，其量为所述重构溶液的0至0.3% w/v，特别是0.14至0.18 % w/v，特别是0.16 % w/v。
根据本发明的第六方面的一个实施方案，所述重构的含库潘尼西的溶液含有氢氧化钠，其量为所述重构溶液的0.01至0.3% w/v，特别是0.14至0.18 % w/v，特别是0.16 %w/v。
根据本发明的第六方面的一个实施方案，其中所述填充剂为甘露醇。
根据本发明的第六方面的一个实施方案，其中所述重构的含库潘尼西的溶液含有甘露醇，其量为所述重构溶液的1.5至24.0% w/v，特别是1.5至16.0% w/v，特别是3.0% w/v。
根据本发明的第六方面的一个实施方案，其中所述稀释剂为无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液。
根据本发明的第六方面的一个实施方案，其中所述重构的含库潘尼西的溶液含有所述库潘尼西游离碱，其量为所述重构溶液的0.5至16.0% w/v，特别是1.0至8.0% w/v，特别是1.5% w/v。
根据本发明的第六方面的一个实施方案，其中在所述重构的含库潘尼西的溶液中：
● 所述治疗剂量的库潘尼西的量为所述重构溶液的1.5% w/v，
● 所述柠檬酸的量为所述重构溶液的0.15% w/v，
● 所述氢氧化钠的量为所述重构溶液的0.16 % w/v，和
● 所述甘露醇的量为所述重构溶液的3.0% w/v，
所述稀释剂为0.9%氯化钠水溶液，
所述含库潘尼西的溶液具有4至5(包含4和5)的pH。
根据本发明的第六方面的一个实施方案，其中在所述重构的含库潘尼西的溶液中：
● 所述治疗剂量的库潘尼西的量为68.4 mg，
● 所述柠檬酸的量为6.6 mg，
● 所述氢氧化钠的量为7.2 mg，和
● 所述甘露醇的量为136.8 mg，
● 所述稀释剂(其为0.9%氯化钠水溶液)的量为4.4 ml，
所述重构的含库潘尼西的溶液具有4至5(包含4和5)的pH，
所述重构的含库潘尼西的溶液具有4.55 ml的体积。
根据本发明的第六方面的一个实施方案，其中所述重构的含库潘尼西的溶液包含在一个容器，特别是密封容器，特别是注射小瓶，更特别是6 ml注射小瓶中。
根据本发明的第六方面的一个实施方案，其中所述重构的含库潘尼西的溶液含有15 mg/ml量的库潘尼西。
根据本发明的第六方面的一个实施方案，所述重构的含库潘尼西的溶液含有60mg库潘尼西，特别是在4 ml体积中。
根据本发明的第六方面的一个实施方案，所述重构的含库潘尼西的溶液进一步用合适稀释剂(如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液)稀释。
根据本发明的第六方面的一个实施方案，其中所述合适稀释剂为0.9%氯化钠水溶液，特别是在100 ml体积中。
根据本发明的第六方面的一个实施方案，所述重构的含库潘尼西的溶液包含在特别由聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)或乙烯乙酸乙烯酯(EVA)制成的输注袋中。
所述稳定的、重构的、含库潘尼西的溶液含有浓度足够高的库潘尼西，即库潘尼西具有增加的溶解度，并且具有耐受的pH，以用于其直接治疗应用和/或用于进一步用合适稀释剂(如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液)稀释且继而用于其他治疗应用。所述稳定的、重构的、含库潘尼西的溶液在重构后允许足够的使用时间。
所述重构溶液在下文称为重构溶液。
实验部分
确定库潘尼西的分析方法
用于确定溶解度的方法：
在适当稀释样品后，通过反相高效液相色谱法(HPLC)在Agilent系统上评估库潘尼西二盐酸盐的浓度。然后，将5.0 µl样品溶液注射于维持在45℃温度(流速为2.0 ml/min)的ZORBAX Eclipse Plus C18 (150 mm × 4.6 mm，3.5 μm)柱(Agilent)上。利用由溶剂A(在H2O中的0.2%三氟乙酸)和溶剂B (在乙腈中的0.2%三氟乙酸)组成的流动相分析样品。所施加的梯度概况含有若干步骤。以下描述中提及的百分比是指流动相B。梯度以在0%下持续1.0 min的等度步骤开始，接着是在4.0 min内从0%运行至10%且维持10% 8.0 min的步骤。接着是在5.0 min内从10%至15%，在4.0 min内从15%至50%和在2.0 min内从50%至80%min的步骤。最后，在80%下的2.0 min等度步骤得出了梯度概况。在300 nm的波长下测定库潘尼西二盐酸盐。
用于确定水解稳定性的方法：
在适当稀释样品后，通过反相HPLC(其中UV-检测在210和250 nm下)在Agilent系统上评估库潘尼西二盐酸盐的降解产物。固定相为XBridge Shield HPLC柱(150 mm x 3.0 mm，3.5 µm粒径)。就峰分离而言，使用十二烷基硫酸钠离子对洗脱剂(在含磷酸的水中)作为流动相A，以及十二烷基硫酸钠离子对洗脱剂(在含20%水和磷酸的乙腈中)作为流动相B，选择流速为0.5 mL/min的梯度洗脱。所施加的梯度分布含有四个步骤，即在5 min内从40%运行至50%流动相B，在25 min内从50%运行至65%流动相B和在另外5 min内从65%运行至100%流动相B，接着在100%流动相B下的10 min等度相。柱温维持在25℃和进样量为3.0 µL。另外，通过反相高效液相色谱法(HPLC)在Agilent系统上评估先前方法中与库潘尼西二盐酸盐共洗脱的杂质的浓度。然后将1.0 µl样品溶液注射于维持在20℃温度(流速为0.5 ml/min)的XBridge Shield (150 mm × 3.0 mm，3.5 μm)柱(Waters)上。使用历时20.0 min的0- 35%(v/v)溶剂B梯度，接着在35%溶剂B下的10 min等度相，利用由溶剂A(在H2O中的0.2%三氟乙酸)和溶剂B(在乙腈中的0.2%三氟乙酸)组成的流动相，分析样品。在210 nm的波长下测定杂质，并将其考虑在内以确定降解产物。
X-射线粉末衍射(XRPD):
该实验部分中提及的用于获得衍射图的仪器设置为：
样品制备： 将粉末制备为介于两个箔片之间的薄层。
设备： X-射线粉末衍射仪(STOE STADI P)
发生器： 40 kV / 40 mA
检测器： 线性位置敏感检测器
辐射： 锗-致单色化CuKα1-辐射
技术： 透射
扫描范围： 3° ≤ 2θ ≤ 30°
步宽： 0.2°
测量时间： 15秒/步。
实施例1：制备适于冻干且适于治疗应用的稳定的、含库潘尼西的水性本体溶液的
方法。
所述方法在下文称为“制造方法”和如此产生的本体溶液在下文称为“本体溶液”。
库潘尼西本体溶液的制造方法如下进行：
在制造容器中装入注射用水。将库潘尼西转移至容器并溶解，同时在pH 2-3下搅拌。添加填充剂和缓冲剂并溶解，同时搅拌。用合适量的氢氧化钠溶液将溶液的pH调整至pH 5.0。随后，进行本体溶液的无菌过滤并将所述溶液填充至小瓶中。
溶解度：
表1：库潘尼西二盐酸盐的溶解度
在溶液中的化学稳定性
将不同水溶液(0.05%库潘尼西；在添加50% 2-丙醇后，[经0.5 μm膜过滤器过滤的缓冲溶液])在25℃和70℃下储存24 h和一周。已开发分析型HPLC-方法来确定库潘尼西以及降解产物的测定和有机杂质。所述HPLC-方法在该实验部分的开头以标题“用于确定水解稳定 性的方法”给出。
表2：关于库潘尼西的水解稳定性的结果
物理稳定性
关于制造方法(包括填充小瓶和冷冻溶液)期间本体溶液的所需保持时间，在溶液中的化学和物理稳定性甚至对冻干物的发展具有不可或缺的重要性。
重构溶液还必须显示足够的物理和化学稳定性(使用期间稳定性)以避免在最终施用于患者时有害。
库潘尼西本体溶液的化学稳定性随着pH增加而增加。尤其地，主要降解产物氨基乙基三氧代喹唑啉吡嗪酰胺(aminoethyltrioxoquinazolinpyramide) (下文缩写并称为“AETQP”)的形成显示了在pH 3至pH 6的研究范围内的明显pH依赖性，表明在更高pH下的更高稳定性。
然而，在pH 6下，在应力条件下可目视检测到库潘尼西二盐酸盐本体溶液的沉淀。因此，本体溶液的pH需要低于pH 6。
图1/4显示在2-8℃、25℃和40℃下AETQP在库潘尼西本体溶液中的pH依赖性形成。
图2/4显示库潘尼西本体溶液的pH依赖性稳定性。
本体溶液(40 mg/ml，库潘尼西游离碱)
在填充至小瓶之后进行关于库潘尼西本体溶液的物理稳定性的研究。在开始制造和储存于2-8℃下后约17天对填充本体溶液的小瓶进行目视检查，且无任何发现。随后在制造本体溶液后约3周进行进一步的研究(表3)。在室温下或在2-8℃下储存另外14天的测试期内未观测到沉淀。因此，在所述条件(包括无菌过滤和填充至玻璃小瓶中)下制造的库潘尼西本体溶液在制造后5周内未显示沉淀倾向。
表3：温度对在小瓶(n=3)中的本体溶液的物理稳定性的影响，制造并在2-8℃下储存后约3周(本体溶液的保持时间)开始研究：
实施例2：冻干适于冻干且适于治疗应用的稳定的、含库潘尼西的水性本体溶液的
方法。
所述方法在下文称为“冻干方法”，如此产生的冻干固体(特别是粉末或饼状物)在下文称为“冻干物”，和适于治疗应用的特别包含在一个或两个容器(特别是一个密封容器)中的治疗剂量的库潘尼西的稳定的、冻干的、含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)在下文称为“准备好重构的冻干物”或“药品”。
冻干方法
冻干或冷冻干燥是用于液体制剂的熟知的稳定化方法。典型冻干方法可分为三个阶段：冷冻(包括退火)、初级干燥和二级干燥。
液体制剂的初始冷冻导致水转化为冰和溶质结晶。另一退火步骤确保溶质完全结晶。在初级干燥期间，冷冻的冰在真空下升华。在二级干燥期间残留的水分自基质蒸发。最终，获得包含初始溶液溶质的干燥的固体饼状物。
冻干方法以实验室规模开发(HOF，Fabrik-Nr.: Com. 41239)。就以中试和商业规模产生冻干物而言，迄今使用HOF，Fabrik-Nr.: Com. 41041。
表4a：库潘尼西游离碱和库潘尼西二盐酸盐的标称填充和包括过量填充(overfill)的填充以及量(对于60 mg剂量)
冷冻干燥参数如下：
表4b：应用于库潘尼西冻干物的冷冻干燥方法的比较
| 应用于库潘尼西冻干物80mg的冷冻干燥方法 | 应用于库潘尼西冻干物60 mg的初始冷冻干燥方法 | 用于库潘尼西冻干物60 mg的最终冷冻干燥方法 | |
| 本体溶液的填充 | 标称填充2.0 mL加上额外0.1 mL过量填充 | 标称填充1.5 mL加上额外0.07 mL或0.21 mL过量填充 | 标称填充1.5 mL加上额外0.21 mL过量填充 |
| 冷冻 | 渐变至-45℃，维持2 h | 渐变至-45℃，维持1.5 h | 渐变至-45℃，维持1.5 h |
| 退火 | -20℃，持续4 h | -20℃，持续2 h | -20℃，持续3.5 h |
| 初级干燥 | 在-5℃/100 μbar下等温维持23 h | 以0.08℃/min/100 μbar从-45℃渐变至+30℃进行干燥，持续15.6 h | 在+5℃/110 μbar下等温维持14 h |
| 二级干燥 | 渐变至+40℃，维持8 h | 渐变至+35℃，维持6.2 h | 渐变至+35℃，维持4 h |
表5：最终方法，包括范围：
溶解度的确定：
库潘尼西二盐酸盐的溶解度使用烧瓶方法通过在25℃下在恒温控制的水浴中搅拌待测试的溶剂中的库潘尼西19小时确定。在HPLC分析前离心悬浮液。通过HPLC针对外标监测浓度。用于所述HPLC分析中的方法在该实验部分的开头以标题“用于确定溶解度的方法”给出。
pH的确定：
库潘尼西溶液的pH根据Ph. Eur.电位滴定确定。
储存稳定性实验：
在整个库潘尼西冻干物的开发中，冻干产物的物化状态的分析仅证实基于甘露醇(以变体III存在)的结晶峰且显示未指示药物物质的结晶事件。技术和临床批料的应力测试显示对于在30℃/75 % RH下储存至少18个月，该行为得到维持。
表6：在应力测试后的注射用库潘尼西冻干物60 mg的固体状态
批料A、B和C具有如下表6a中所显示的如下量的组分。
表6a：库潘尼西冻干物60 mg的批料A、B和C中组分的量
适量含有pH-调整所需要的氢氧化钠。
还存在储存于2 – 8℃的预期储存条件下以及25℃/60% RH的提高条件下的80 mg剂量强度的药品批料，这证实甚至在储存超过4年时维持了药物物质的无定形状态(表7)。
表7：在长期测试后的注射用库潘尼西冻干物80 mg的固体状态
因此，可证实确保在重构时快速溶解的药物物质的无定形状态在产品的整个产品保质期得到保持。
另外，在长期稳定性研究期间监测冻干物的残留水分。库潘尼西冻干物60 mg和80mg制剂的结果呈现于下表中。考虑到所有研究批料和条件，冻干物中的水含量在2.0%的特定限制内。冻干物的固体状态研究(XRPD)证实药物物质的无定形状态与所研究的水含量无关。此外，甘露醇仍以变体III存在。
图3/4显示在30℃和75%相对湿度下18个月后的注射用库潘尼西60 mg的X-射线粉末衍射图(批料A参见表6a)。
表7a显示衍射峰的对应的2θ值。
作为参考，D-甘露醇变体III(还称为δ形式)的X-射线粉末衍射图显示于图4/4中。衍射图模拟自由Botez等人 2003(参见C.E. Botez，P. W. Stephens，C. Nunes，R.Suryanarayanan，Powder Diffr. (2003)，18，214)公开的单一结晶X-射线结构。
表7a：在30℃和75%相对湿度下储存18个月后的注射用库潘尼西60 mg的衍射峰的2θ值(批料A，参见表6a)
表8：关于12个月后库潘尼西冻干物60 mg的残留水分的结果
表9：关于36个月后库潘尼西冻干物80 mg的残留水分的结果
因为未检测到冻干物中药物物质的无定形状态改变，因此对注射用库潘尼西冻干物60 mg进行如下湿度应力测试(表10)。移走库潘尼西冻干物小瓶的盖和瓶塞并在25℃/60% RH下储存小瓶直至48小时以增加冻干物的水含量。通过Karl-Fischer滴定确定残留水分。在24小时开放式储存后达到3.5%水分的平衡。
然而，直至3.5%残留水分和48小时开放式储存，通过XRPD未检测到制剂的无定形相的改变，其证实无定形相的极低的结晶倾向。
表10：残留水分对注射用库潘尼西冻干物60 mg(批料K)的固体状态的影响
实施例3：重构适于稀释且适于治疗应用的稳定的、冻干的、含库潘尼西的固体(特
别是粉末或饼状物)的方法。
所述方法在下文称为“重构方法”和如此产生的溶解度增加的适于进一步稀释且适于治疗应用的稳定的、重构的、含库潘尼西的溶液在下文称为“重构溶液”。
重构(15 mg/ml，库潘尼西游离碱)和稀释的溶液(0.56 mg/ml，库潘尼西游离碱)
在不移走瓶塞的情况下用氯化钠水溶液0.9%重构在实验室制造的冻干物，得到15mg/ml库潘尼西游离碱的溶液。
根据库潘尼西本体溶液的结果，还针对重构溶液研究温度影响(表11)。
表11：温度对重构溶液(15 mg/ml库潘尼西游离碱)(批料H)的物理稳定性(重构溶液的使用期间稳定性)的影响：
实施例4：患有复发或难治的惰性B-细胞淋巴瘤的患者中的库潘尼西。
方法：患有惰性B-细胞非霍奇金淋巴瘤(4种亚型：滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)和淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(Waldenstrӧm macroglobulinemia)(LPL-WM))且在≥2个先前治疗线后复发或≥2个先前治疗线难治的患者是合格的。先前治疗必须包括利妥昔单抗(rituximab)和烷化剂。库潘尼西(60 mg，I.V.)在28天周期的第1天、第8天和第15天间歇性地施用。主要功效终点是根据独立放射检查评估的客观肿瘤反应率(ORR)(Cheson等人，JCO 20:579，2007)。
结果：完整分析组包括142位患者，其中141位患者患有惰性淋巴瘤(FL/MZL/SLL/LPL-WM:104/23/8/6)。在初级分析时，治疗的中位持续时间为22周(范围1-105)；46位患者继续保持治疗。最常见的治疗相关不良事件(AE)(所有等级/3+级)为暂时性高血糖(49%/40%)和高血压(29%/23%)。所关注的其他AE包括嗜中性白血球减少症(25%/19%)、腹泻(18%/4%)、肺部感染(14%/11%)、肺炎(7%/1.4%)和结肠炎(0.7%/0.7%)。未发生结肠穿孔。存在两个非致命性机会感染。所关注的实验室毒性主要为1级，包括丙氨酸氨基转移酶(23%所有等级/19% 1级)和天冬氨酸氨基转移酶(28%/25%)。存在6例死亡，其中3例归因于库潘尼西：肺部感染、呼吸衰竭和血栓栓塞事件。
总反应率(ORR)为59.2%，包括12.0%完全反应(CR)和47.2%部分反应(PR)，其中29.6%的患者疾病稳定和2.1%的患者疾病进展。在FL子组中，ORR为58.7%，包括14.4% CR和44.2% PR。在MZL子组中，ORR为69.6%，包括8.7% CR和60.9% PR。在全分析组中，中位反应持续时间的Kaplan-Meier (KM)估算值为687天(范围0-687)，并且在FL子组中为370天(范围0-687)。中位PFS的KM-估算值为340天(范围0-736)。尚未达到中位总生存期。
结论：用库潘尼西治疗患有复发或难治的惰性B-细胞淋巴瘤的患者导致持久的肿瘤反应。施用库潘尼西具有可管理的安全特性，重度肝酶病、腹泻或炎性事件的比率低，以及机会感染、致命性感染或其他致命性SAE的比率低。
根据第七方面，本发明涉及一种溶解度增加的适于进一步稀释且适于治疗应用的稳定的、重构的、含库潘尼西的溶液，所述重构溶液包含：
● 在一个或两个容器(特别是一个密封容器)中的治疗剂量的库潘尼西，
● 一种或多种pH调节剂，特别是缓冲剂，其特别包含弱酸如例如柠檬酸和强碱如例如氢氧化钠，和
● 填充剂，
所述重构溶液已用合适稀释剂(如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液)制备，
所述重构溶液具有4至5(包含4和5)的pH，
所述重构溶液作为单一疗法或与一种或多种免疫治疗、化学治疗或免疫-化学治疗抗癌剂组合用于治疗或预防癌症，特别是非霍奇金淋巴瘤(NHL)，如1线、2线或多达9个先前治疗，复发性、难治性、惰性NHL，特别是滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(LPL-WM)或侵袭性NHL，特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、周围T-细胞淋巴瘤(PTCL)、转化型淋巴瘤(TL)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
根据本发明的第七方面的一个实施方案，所述含库潘尼西的溶液定义于上述方面的任一项中。
根据第八方面，本发明涉及一种溶解度增加的适于进一步稀释且适于治疗应用的稳定的、重构的、含库潘尼西的溶液，所述重构溶液包含：
● 在一个或两个容器(特别是一个密封容器)中的治疗剂量的库潘尼西，
● 一种或多种pH调节剂，特别是缓冲剂，其特别包含弱酸如例如柠檬酸和强碱如例如氢氧化钠，和
● 填充剂，
所述重构溶液已用合适稀释剂(如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液)制备，
所述重构溶液具有4至5(包含4和5)的pH，
所述重构溶液作为单一疗法或与一种或多种免疫治疗、化学治疗或免疫-化学治疗抗癌剂组合用于治疗或预防癌症，特别是非霍奇淋巴瘤(NHL)，如1线、2线或多达9个先前治疗，复发性、难治性、惰性NHL，特别是滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(LPL-WM)或侵袭性NHL，特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、周围T-细胞淋巴瘤(PTCL)、转化型淋巴瘤(TL)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
根据第九方面，本发明涉及一种用于制备药物的作为单一疗法或与一种或多种免疫治疗、化学治疗或免疫-化学治疗抗癌剂组合的溶解度增加的适于进一步稀释且适于治疗应用的稳定的、重构的、含库潘尼西的溶液，所述重构溶液包含：
● 在一个或两个容器(特别是一个密封容器)中的治疗剂量的库潘尼西，
● 一种或多种pH调节剂，特别是缓冲剂，其特别包含弱酸如例如柠檬酸和强碱如例如氢氧化钠，和
● 填充剂，
所述重构溶液已用合适稀释剂(如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液)制备，所述重构溶液具有4至5(包含4和5)的pH，
所述药物用于治疗或预防癌症，特别是非霍奇金淋巴瘤(NHL)，如1线、2线或多达9个先前治疗，复发性、难治性、惰性NHL，特别是滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(LPL-WM)或侵袭性NHL，特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、周围T-细胞淋巴瘤(PTCL)、转化型淋巴瘤(TL)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
根据第十方面，本发明涉及一种治疗或预防对象的癌症，特别是非霍奇金淋巴瘤(NHL)，如1线、2线或多达9个先前治疗，复发性、难治性、惰性NHL，特别是滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(LPL-WM)或侵袭性NHL，特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、周围T-细胞淋巴瘤(PTCL)、转化型淋巴瘤(TL)或慢性淋巴细胞白血病(CLL))的方法，其包括向所述对象施用作为单一疗法或与一种或多种免疫治疗、化学治疗或免疫-化学治疗抗癌剂组合的溶解度增加的适于进一步稀释且适于治疗应用的稳定的、重构的、含库潘尼西的溶液，所述重构溶液包含：
●在一个或两个容器(特别是一个密封容器)中的治疗剂量的库潘尼西，
● 一种或多种pH调节剂，特别是缓冲剂，其特别包含弱酸如例如柠檬酸和强碱如例如氢氧化钠，和
● 填充剂，
所述重构溶液已用合适稀释剂(如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液)制备，所述重构溶液具有4至5(包含4和5)的pH。
根据本发明的第八、第九或第十方面的一个实施方案，所述含库潘尼西的溶液定义于前述方面中的任一项中。
根据本发明的第八、第九或第十方面的一个实施方案，所述含库潘尼西的溶液含有30、45、60或80 mg库潘尼西。
根据本发明的第八、第九或第十方面的一个实施方案，所述含库潘尼西的溶液含有60 mg库潘尼西。
根据本发明的第八、第九或第十方面的一个实施方案，所述含库潘尼西的溶液的所述用途通过根据间歇时间表(给药三周和停药一周)，在28天治疗周期的第1天、第8天和第15天以1小时静脉内输注向患者施用固定剂量的60 mg库潘尼西来实现。
根据本发明的第八、第九或第十方面的一个实施方案，将所述含库潘尼西的溶液与化学治疗抗癌剂组合施用，特别是选自以下的化学治疗抗癌剂：
131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龙(abiraterone)、阿克拉霉素(aclarubicin)、阿达木单抗(adalimumab)、曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumabemtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地白介素(aldesleukin)、阿雷替尼(alectinib)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿仑膦酸(alendronic acid)、阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、氨磷汀(amifostine)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、氨基乙酰丙酸己酯(hexyl aminolevulinate)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安西司亭(ancestim)、茴三硫(anethole dithiolethione)、anetumab ravtansine、血管紧张素II(angiotensin II)、抗凝血酶III(antithrombin III)、 阿瑞匹坦(aprepitant)、阿西莫单抗(arcitumomab)、阿加来必(arglabin)、砒霜(arsenic trioxide)、天冬酰胺酶(asparaginase)、阿特珠单抗(atezolizumab)、阿昔替尼(axitinib)、阿扎胞苷(azacitidine)、巴利昔单抗(basiliximab)、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀(bendamustine)、贝索单抗(besilesomab)、贝利司他(belinostat)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博来霉素(bleomycin)、布尔木单抗(blinatumomab)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、博苏替尼(bosutinib)、本妥昔单抗(brentuximab vedotin)、白消安(busulfan)、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、降钙素(calcitonine)、甲酰四氢叶酸钙(calcium folinate)、左亚叶酸钙(calcium levofolinate)、卡培他滨(capecitabine)、卡罗单抗(capromab)、卡马西平(carbamazepine)、卡铂(carboplatin)、卡波醌(carboquone)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索单抗(catumaxomab)、塞来考昔(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、西多福韦(cidofovir)、西那卡塞(cinacalcet)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯甲双磷酸(clodronic acid)、氯法拉滨(clofarabine)、考比替尼(cobimetinib)、克立他酶(crisantaspase)、克唑替尼(crizotinib)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、氮烯唑胺(dacarbazine)、放线菌素D(dactinomycin)、达雷木单抗(daratumumab)、阿法达贝泊汀(darbepoetin alfa)、达拉非尼(dabrafenib)、达沙替尼(dasatinib)、柔红霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素-毒素连接物(denileukin diftitox)、地诺单抗(denosumab)、地普奥肽(depreotide)、地洛瑞林(deslorelin)、二去水矛醇(dianhydrogalactitol)、右丙亚胺(dexrazoxane)、二溴螺氯铵(dibrospidium chloride)、二去水矛醇(dianhydrogalactitol)、双氯芬酸(diclofenac)、达妥昔单抗(dinutuximab)、多西他赛(docetaxel)、多拉司琼(dolasetron)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、阿霉素(doxorubicin)、阿霉素+雌酚酮(doxorubicin + estrone)、屈大麻酚(dronabinol)、依库丽单抗(eculizumab)、依决洛单抗(edrecolomab)、依利醋铵(elliptinium acetate)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、艾曲波帕(eltrombopag)、内皮他丁(endostatin)、依诺他滨(enocitabine)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、环硫雄醇(epitiostanol)、依泊汀α(epoetin alfa)、依泊汀β(epoetin beta)、依泊汀ζ(epoetinzeta)、依他铂(eptaplatin)、艾日布林(eribulin)、埃罗替尼(erlotinib)、埃索美拉唑(esomeprazole)、雌二醇(estradiol)、雌氮芥(estramustine)、乙炔雌二醇(ethinylestradiol)、依托泊甙(etoposide)、依维莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法倔唑(fadrozole)、芬太尼(fentanyl)、非格司亭(filgrastim)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他米特(flutamide)、亚叶酸(folinic acid)、福美司坦(formestane)、福沙吡坦(fosaprepitant)、福莫司汀(fotemustine)、氟维司琼(fulvestrant)、钆布醇(gadobutrol)、加多利道(gadoteridol)、钆酸葡甲胺(gadoteric acid meglumine)、钆弗塞胺(gadoversetamide)、钆塞酸(gadoxetic acid)、硝酸镓(gallium nitrate)、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉姆单抗(gemtuzumab)、谷卡匹酶(Glucarpidase)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林(goserelin)、格拉司琼(granisetron)、粒细胞集落刺激因子、组胺二盐酸盐、组氨瑞林(histrelin)、羟基脲(hydroxycarbamide)、I-125粒子(I-125 seeds)、兰索拉唑(lansoprazole)、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、依鲁替尼(ibrutinib)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司琼(indisetron)、英卡膦酸(incadronic acid)、丁烯酸酯(ingenol mebutate)、干扰素α(interferon alfa)、干扰素β(interferon beta)、干扰素γ(interferon gamma)、碘比醇(iobitridol)、碘苄胍(123I)(iobenguane (123I))、碘美普尔(iomeprol)、伊匹单抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊曲康唑(Itraconazole)、伊沙匹隆(ixabepilone)、伊沙佐米(ixazomib)、兰乐肽(lanreotide)、兰索拉唑(lansoprazole)、拉帕替尼(lapatinib)、Iasocholine、来那度胺(lenalidomide)、乐伐替尼(lenvatinib)、来格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、来曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、左炔诺孕酮(levonorgestrel)、左甲状腺素钠(levothyroxine sodium)、麦角乙脲(lisuride)、乐铂(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼达明(lonidamine)、马索丙考(masoprocol)、甲孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美拉胂醇(melarsoprol)、美法仑(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巯嘌呤(mercaptopurine)、巯乙磺酸钠(mesna)、美沙酮(methadone)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、氨基乙酰丙酸甲酯(methylaminolevulinate)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、甲睾酮(methyltestosterone)、美替罗星(metirosine)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米铂(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴卫矛醇(mitolactol)、丝裂霉素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫加珠单抗(mogamulizumab)、莫拉司亭(molgramostim)、莫哌达醇(mopidamol)、氢氯酸吗啡(morphine hydrochloride)、硫酸吗啡(morphine sulfate)、大麻隆(nabilone)、nabiximols、那法瑞林(nafarelin)、纳洛酮+喷他佐辛(naloxone +pentazocine)、纳曲酮(naltrexone)、那托司亭(nartograstim)、奈西木单抗(necitumumab)、奈达铂(nedaplatin)、奈拉滨(nelarabine)、奈立膦酸(neridronicacid)、奈妥吡坦(netupitant)/帕洛诺司琼(palonosetron)、纳武单抗(nivolumab)、喷曲肽(pentetreotide)、尼洛替尼(nilotinib)、尼鲁米特(nilutamide)、尼莫唑(nimorazole)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、尼达尼布(nintedanib)、尼曲吖啶(nitracrine)、纳武单抗(nivolumab)、阿托珠单抗(obinutuzumab)、奥曲肽(octreotide)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥拉帕利(olaparib)、奥拉木单抗(olaratumab)、高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)、奥美拉唑(omeprazole)、奥坦西隆(ondansetron)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥古蛋白(orgotein)、orilotimod、奥斯替尼(osimertinib)、奥沙利铂(oxaliplatin)、羟考酮(oxycodone)、羟甲烯龙(oxymetholone)、ozogamicine、p53基因疗法、紫杉醇(paclitaxel)、帕布昔利布(palbociclib)、帕利夫明(palifermin)、钯-103粒子(palladium-103 seed)、帕洛诺司琼(palonosetron)、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼单抗(panitumumab)、帕比司他(panobinostat)、泮托拉唑(pantoprazole)、帕唑帕尼(pazopanib)、培加帕酶(pegaspargase)、PEG-依泊汀β(甲氧基PEG-依泊汀β)(PEG-epoetinbeta (methoxy PEG-epoetin beta))、派姆单抗(pembrolizumab)、培非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干扰素α-2b(peginterferon alfa-2b)、派姆单抗(pembrolizumab)、培美曲塞(pemetrexed)、喷他佐辛(pentazocine)、喷司他丁(pentostatin)、派来霉素(peplomycin)、全氟丁烷(Perflubutane)、培磷酰胺(perfosfamide)、帕妥珠单抗(Pertuzumab)、溶链菌(picibanil)、匹鲁卡品(pilocarpine)、吡柔比星(pirarubicin)、匹杉琼(pixantrone)、普乐沙福(plerixafor)、普卡霉素(plicamycin)、聚氨葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇(polyestradiolphosphate)、聚乙烯吡咯烷酮+透明质酸钠(polyvinylpyrrolidone + sodiumhyaluronate)、多糖K(polysaccharide-K)、泊马度胺(pomalidomide)、帕纳替尼(ponatinib)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、泼尼莫司汀(prednimustine)、强的松(prednisone)、甲基苄肼(procarbazine)、丙考达唑(procodazole)、普萘洛尔(propranolol)、喹高莱(quinagolide)、雷贝拉唑(rabeprazole)、雷妥莫单抗(racotumomab)、镭-223氯化物(radium-223 chloride)、雷多替尼(radotinib)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司琼(ramosetron)、雷莫卢单抗(ramucirumab)、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、雷佐生(razoxane)、瑞伐替尼(refametinib)、瑞格非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、铼-186依替膦酸(rhenium-186 etidronate)、利妥昔单抗(rituximab)、罗拉吡坦(rolapitant)、罗米地辛(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、罗莫肽(romurtide)、芦卡帕尼(rucaparib)、钐(153Sm)来昔决南(samarium (153Sm)lexidronam)、沙格司亭(sargramostim)、沙妥莫单抗(satumomab)、促胰液素(secretin)、司妥昔单抗(siltuximab)、sipuleucel-T、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘氨双唑钠(sodium glycididazole)、索尼德吉(sonidegib)、索拉非尼(sorafenib)、康力龙(stanozolol)、链佐星(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、溶瘤病毒(talimogene laherparepvec)、他米巴罗汀(tamibarotene)、他莫西芬(tamoxifen)、他喷他多(tapentadol)、他索纳明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、锝(99mTc)巯诺莫单抗(technetium (99mTc) nofetumomab merpentan)、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奥曲肽(99mTc-HYNIC-[Tyr3]-octreotide)、替加氟(tegafur)、替加氟+吉美嘧啶+奥替拉西(tegafur + gimeracil + oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、西罗莫司(temsirolimus)、替尼泊甙(teniposide)、睾酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、反应停(thalidomide)、塞替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲状腺素α(thyrotropin alfa)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、托珠单抗(tocilizumab)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定(trabectedin)、曲美替尼(trametinib)、曲马多(tramadol)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、曲妥珠单抗-美坦新(trastuzumab emtansine)、苏消安(treosulfan)、维甲酸(tretinoin)、曲氟尿苷+替比嘧啶(trifluridine + tipiracil)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲美替尼(trametinib)、曲磷胺(trofosfamide)、促血小板生成素(thrombopoietin)、色氨酸(tryptophan)、乌苯美司(ubenimex)、瓦他拉尼(valatinib)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、维罗非尼(vemurafenib)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)、长春瑞滨(vinorelbine)、维莫德吉(vismodegib)、伏立诺他(vorinostat)、伏氯唑(vorozole)、钇-90玻璃微球(yttrium-90 glass microspheres)、净司他丁(zinostatin)、净司他丁苯马聚合物(zinostatin stimalamer)、唑来膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)。
上述施用通过口服或肠胃外完成。就库潘尼西而言，肠胃外施用途径是更优选的。肠胃外递送的方法包括局部、动脉内(直接递送至肿瘤)、肌肉内、皮下、髓内、鞘内、心室内、静脉内、腹膜内或鼻内施用。除了活性成分外，这些药物组合物可含有合适的药学上可接受的载体(包含赋形剂和助剂)，其有助于将活性化合物处理成药学上可使用的制剂。关于配制和施用技术的进一步的细节可见于最新版的Remington’s Pharmaceutical Sciences(Ed. Maack Publishing Co，Easton，Pa.)。
本发明的制剂可使用本领域已知的注射器、泵、注射筒或任何其他装置/输注装置以及通过重力施用。针或导管可用于通过某些肠胃外途径将本发明的制剂引入至患者身体中。
适用于本发明中的药物组合物包括其中活性成分以有效量含有以实现预期目的(即特定疾病的治疗)的组合物。有效剂量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。
就库潘尼西而言，治疗有效剂量可在一开始时在细胞培养测定(例如肿瘤细胞)中或在动物模型(通常是小鼠、大鼠、狗、猪或猴)中估算。动物模型还用于实现希望浓度范围和施用途径。此类信息然后可用于确定人类中有用的剂量和施用途径。
将本发明的含库潘尼西的组合物配制成在治疗应用中可接受的。“治疗应用”是指涉及向需要治疗的对象施用治疗有效量的库潘尼西的治疗。“治疗有效量”特此定义为以下的库潘尼西的量：具有足够的数量以作为单一剂量或根据多剂量方案单独地或与其他药剂组合通过细胞凋亡诱导肿瘤细胞死亡和抑制原发性恶性B细胞系增殖，所述量导致不良病症缓解，然而所述量是毒物学上可耐受的。所述对象可为人类或非人类动物(例如，兔、大鼠、小鼠、狗、猴或其他低级灵长类动物)。
精确剂量可由个别医师根据待治疗的患者来选择。调节剂量和施用以提供活性部分的足够水平或维持希望效应。可考虑的其他因素包括疾病状态的严重度，例如，肿瘤尺寸和位置；患者的年龄、体重和性别；饮食、施用时间和频率、药物组合、反应敏感性以及对疗法的耐受性/反应。
长效药物组合物可例如每3至4天、每周、每两周一次或每三周一次施用，取决于特定制剂的半衰期和清除率。
根据本发明，含库潘尼西的组合物可根据间歇时间表(给药三周和停药一周)，在28天的治疗周期的第1天、第8天和第15天以1小时静脉内输注向患者施用作为固定剂量的30、45、60或80 mg库潘尼西。
根据本发明，含库潘尼西的组合物根据间歇时间表(给药三周和停药一周)，在28天的治疗周期的第1天、第8天和第15天以1小时静脉内输注向患者施用作为固定剂量的60mg库潘尼西。
根据第十一方面，本发明涉及：
项目1. 一种溶解度增加的适于进一步稀释且适于治疗应用的稳定的、重构的、含库潘尼西的溶液，所述重构溶液包含：
● 在一个或两个容器(特别是一个密封容器)中的库潘尼西，特别呈适合作为治疗剂量的量，
● 一种或多种pH调节剂，特别是缓冲剂，其特别包含弱酸如例如柠檬酸和强碱如例如氢氧化钠，和
● 填充剂，
所述重构溶液已用合适稀释剂(如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液)制备，
所述重构溶液具有4至5(包含4和5)的pH。
项目2. 根据项目1的重构的含库潘尼西的溶液，其中所述治疗剂量为30、45、60或80 mg库潘尼西。
项目3. 根据项目1或2的重构的含库潘尼西的溶液，其中所述治疗剂量为60 mg库潘尼西。
项目4. 根据项目1至3中任一项的重构的含库潘尼西的溶液，其中所述pH调节剂为缓冲剂。
项目5. 根据项目1至4中任一项的重构的含库潘尼西的溶液，其中所述缓冲剂为柠檬酸和氢氧化钠。
项目6. 根据项目1至5中任一项的重构的含库潘尼西的溶液，其含有柠檬酸，含量为所述重构溶液的0.08至15.0% w/v，特别是0.15至3.0% w/v，特别是0.15% w/v。
项目7. 根据项目1至6中任一项的重构的含库潘尼西的溶液，其含有甘露醇，含量为所述重构溶液的0至0.3% w/v，特别是0.14至0.18 % w/v，特别是0.16 % w/v。
项目8. 根据项目1至7中任一项的重构的含库潘尼西的溶液，其含有氢氧化钠，含量为所述重构溶液的0.01至0.3% w/v，特别是0.14至0.18 % w/v，特别是0.16 % w/v。
项目9. 根据项目1至8中任一项的重构的含库潘尼西的溶液，其中所述填充剂为甘露醇。
项目10. 根据项目9的重构的含库潘尼西的溶液，其含有甘露醇，含量为所述重构溶液的1.5至24.0% w/v，特别是1.5至16.0% w/v，特别是3.0% w/v。
项目11. 根据项目1至10中任一项的重构的含库潘尼西的溶液，其中所述稀释剂为无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液。
项目12. 根据项目1至11中任一项的重构的含库潘尼西的溶液，其含有所述库潘尼西游离碱，含量为所述重构溶液的0.5至16.0% w/v，特别是1.0至8.0% w/v，特别是1.5%w/v。
项目13. 根据项目9至12中任一项的重构的含库潘尼西的溶液，其中：
● 所述治疗剂量的库潘尼西的量为所述重构溶液的1.5% w/v，
● 所述柠檬酸的量为所述重构溶液的0.15% w/v，
● 所述氢氧化钠的量为所述重构溶液的0.16 % w/v，和
● 所述甘露醇的量为所述重构溶液的3.0% w/v，
所述稀释剂为0.9%氯化钠水溶液，
所述含库潘尼西的溶液具有4至5(包含4和5)的pH。
项目14. 根据项目9至13中任一项的重构的含库潘尼西的溶液，其中：
● 所述治疗剂量的库潘尼西的量为68.4 mg，
● 所述柠檬酸的量为6.6 mg，
● 所述氢氧化钠的量为7.2 mg，和
● 所述甘露醇的量为136.8 mg，
● 所述稀释剂(其为0.9%氯化钠水溶液)的量为4.4 ml，
所述重构的含库潘尼西的溶液具有4至5(包含4和5)的pH，
所述重构的含库潘尼西的溶液具有4.55 ml的体积。
项目15. 根据项目1至14中任一项的重构的含库潘尼西的溶液，其包含在一个容器(特别是密封容器，特别是注射小瓶，更特别是6 ml注射小瓶)中。
项目16. 根据项目1至15中任一项的重构的含库潘尼西的溶液，其含有15 mg/ml量的库潘尼西。
项目17. 根据项目1至16中任一项的重构的含库潘尼西的溶液，其含有60 mg库潘尼西，特别是在4 ml体积中。
项目18. 根据项目1至17中任一项的重构的含库潘尼西的溶液，其进一步用合适稀释剂(如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液)稀释。
项目19. 根据项目18的重构的含库潘尼西的溶液，其中所述合适稀释剂为0.9%氯化钠水溶液，特别是在100 ml体积中。
项目20. 根据项目19的重构的含库潘尼西的溶液，其包含在特别由聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)或乙烯乙酸乙烯酯(EVA)制成的输注袋中。
项目21. 一种重构适于稀释且适于治疗应用的稳定的、冻干的含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)的方法，所述稳定的冻干的固体(特别是粉末)包含：
● 库潘尼西，特别呈适合作为治疗剂量的量，
● 一种或多种pH调节剂，特别是缓冲剂，其特别包含弱酸如例如柠檬酸和强碱如例如氢氧化钠，和
● 填充剂，
所述固体(特别是粉末或饼状物)在用合适稀释剂(如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液)重构时具有4至5(包含4和5)的pH，
所述重构方法包括：
● 将稀释剂(如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液)添加至合适容器(特别是密封容器，特别是注射小瓶，更特别是6 ml注射小瓶)内的所述稳定的冻干的固体(特别是粉末)中；
因此，所述方法提供适于进一步稀释且适于治疗应用的稳定的、重构的、含库潘尼西的溶液，所述重构溶液包含：
● 库潘尼西，特别呈适合作为治疗剂量的量，
● 一种或多种pH调节剂，特别是缓冲剂，其特别包含弱酸如例如柠檬酸和强碱如例如氢氧化钠，和
● 填充剂，
所述重构溶液具有4至5(包含4和5)的pH。
项目22. 根据项目21的重构方法，其中由此产生的所述含库潘尼西的溶液定义于项目1至21中的任一项中。
项目23. 一种适于稀释且适于治疗应用的稳定的、冻干的、含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)，所述固体(特别是粉末或饼状物)包含：
● 库潘尼西，特别呈适合作为治疗剂量的量，
● 一种或多种pH调节剂，特别是缓冲剂，其特别包含弱酸如例如柠檬酸和强碱如例如氢氧化钠，和
● 填充剂，
所述固体(特别是粉末或饼状物)在用合适稀释剂(如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液)重构时具有4至5(包含4和5)的pH。
项目24. 根据项目23的冻干的含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)，其中所述治疗剂量为30、45、60或80 mg库潘尼西。
项目25. 根据项目23的冻干的含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)，其中所述治疗剂量为60 mg库潘尼西。
项目26. 根据项目23或24的冻干的含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)，其中所述pH调节剂为缓冲剂。
项目27. 根据项目23至26中任一项的冻干的含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)，其中所述缓冲剂为柠檬酸和氢氧化钠。
项目28. 根据项目23至27中任一项的冻干的含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)，其含有柠檬酸，含量为所述冻干的含库潘尼西的固体的0.7至75% w/w，特别是1.5至30% w/w，特别是2.98% w/w。
项目29. 根据项目23至28中任一项的冻干的含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)，其含有氢氧化钠，含量为所述冻干的含库潘尼西的固体的0至6% w/w，特别是3.3至4.0% w/w，特别是3.7% w/w。
项目30. 根据项目23至28中任一项的冻干的含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)，其含有氢氧化钠，含量为所述冻干的含库潘尼西的固体的0.01至6% w/w，特别是3.3至4.0 % w/w，特别是3.7% w/w。
项目31. 根据项目23至30中任一项的冻干的含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)，其中所述填充剂为甘露醇。
项目32. 根据项目31的冻干的含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)，其含有甘露醇，含量为所述冻干的含库潘尼西的固体的15.4至82.1% w/w，特别是30.8至82.1% w/w，特别是61.6% w/w。
项目33. 根据项目23至32中任一项的冻干的含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)，其含有所述库潘尼西游离碱，含量为冻干的含库潘尼西的固体的7.7至92.4% w/w，特别是7.7至61.6% w/w，特别是30.8% w/w。
项目34. 根据项目23至33中任一项的冻干的含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)，其中：
● 所述治疗剂量的库潘尼西的量为所述冻干的含库潘尼西的固体的30.8% w/w，
● 所述柠檬酸的量为所述冻干的含库潘尼西的固体的2.98% w/w，
● 所述氢氧化钠的量为所述冻干的含库潘尼西的固体的3.7% w/w，和
● 所述甘露醇的量为所述冻干的含库潘尼西的固体的61.6% w/w，
所述冻干的含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)在用合适稀释剂(如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液)重构时具有4至5(包含4和5)的pH。
项目35. 根据项目23至34中任一项的冻干的含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)，其中：
● 所述治疗剂量的库潘尼西的量为30、45或60 mg，
● 所述柠檬酸的量为5.8 mg，
● 所述氢氧化钠的量为6.3 mg，和
● 所述甘露醇的量为120 mg，
所述冻干的含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)在用合适稀释剂(如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液)重构时具有4至5(包含4和5)的pH。
项目36. 根据项目23至34中任一项的冻干的含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)，其中：
● 所述治疗剂量的库潘尼西的量为80 mg，
● 所述柠檬酸的量为7.7 mg，
● 所述氢氧化钠的量为8.4 mg，和
● 所述甘露醇的量为160 mg，
所述冻干的含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)在用合适稀释剂(如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液)重构时具有4至5(包含4和5)的pH。
项目37. 根据项目23至36中任一项的冻干的含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)，其包含在一个容器(特别是密封容器，特别是注射小瓶，更特别是6 ml注射小瓶)中。
项目38. 根据项目23至37中任一项的冻干的含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)，其含有68.4 mg量的库潘尼西。
项目39. 一种冻干适于冻干且适于治疗应用的稳定的、含库潘尼西的水性本体溶液的方法，所述组合物包含：
● 库潘尼西，特别呈适合作为治疗剂量的量，
● 一种或多种pH调节剂，特别是缓冲剂，其特别包含弱酸如例如柠檬酸和强碱如例如氢氧化钠，和
● 填充剂，
所述本体溶液具有4至5(包含4和5)的pH，
所述冻干方法包括：冷冻、退火、初级和二级干燥步骤；
因此，所述方法提供一种适于稀释且适于治疗应用的稳定的、冻干的、含库潘尼西的固体(特别是粉末或饼状物)，所述固体(特别是粉末或饼状物)包含：
● 库潘尼西，特别呈适合作为治疗剂量的量，
● 一种或多种pH调节剂，特别是缓冲剂，其特别包含弱酸如例如柠檬酸和强碱如例如氢氧化钠，和
● 填充剂，
所述固体(特别是粉末或饼状物)在用合适稀释剂(如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液)重构时具有4至5(包含4和5)的pH。
项目40. 一种溶解度增加的直接适于冻干的稳定的、含库潘尼西的水性本体溶液，所述本体溶液包含：
● 库潘尼西，特别呈适合作为治疗剂量的量，
● 一种或多种pH调节剂，特别是缓冲剂，其特别包含弱酸如例如柠檬酸和强碱如例如氢氧化钠，和
● 填充剂，
所述本体溶液具有4至5(包含4和5)的pH。
项目41. 根据项目40的含库潘尼西的本体溶液，其中所述治疗剂量为30、45、60或80 mg库潘尼西。
项目42. 根据项目40的含库潘尼西的本体溶液，其中所述治疗剂量为60 mg库潘尼西。
项目43. 根据项目40至42中任一项的含库潘尼西的本体溶液，其中所述pH调节剂为缓冲剂。
项目44. 根据项目40至43中任一项的含库潘尼西的本体溶液，其中所述缓冲剂为柠檬酸和氢氧化钠。
项目45. 根据项目40至44中任一项的含库潘尼西的本体溶液，其含有柠檬酸，含量为所述本体溶液的0.18至18.5% w/w，特别是0.18至3.7% w/w，特别是0.37% w/w。
项目46. 根据项目40至45中任一项的含库潘尼西的本体溶液，其含有氢氧化钠，含量为所述本体溶液的0至0.8% w/w，特别是0.3至0.5% w/w，特别是0.4% w/w。
项目47. 根据项目40至46中任一项的含库潘尼西的本体溶液，其中所述填充剂为甘露醇。
项目48. 根据项目47的含库潘尼西的本体溶液，其含有甘露醇，含量为所述本体溶液的3.0至23.1% w/w，特别是3.0至15.4% w/w，特别是7.7% w/w。
项目49. 根据项目40至48中任一项的含库潘尼西的本体溶液，其含有所述库潘尼西游离碱，含量为所述本体溶液的0.5至15.2% w/w，特别是1.0至7.6% w/w，特别是3.8% w/w。
项目50. 根据项目40至49中任一项的含库潘尼西的本体溶液，其中：
● 所述治疗剂量的库潘尼西的量为所述本体溶液的3.8% w/w，
● 所述柠檬酸的量为所述本体溶液的0.37% w/w，
● 所述氢氧化钠的量为所述本体溶液的0.4 % w/w，和
● 所述甘露醇的量为所述本体溶液的7.7% w/w，
所述含库潘尼西的溶液具有4至5(包含4和5)的pH。
项目51. 根据项目40至50中任一项的含库潘尼西的本体溶液，其中：
● 所述治疗剂量的库潘尼西的量为68.4 mg，
● 所述柠檬酸的量为6.6 mg，
● 所述氢氧化钠的量为7.2 mg，和
● 所述甘露醇的量为136.8 mg，
所述含库潘尼西的本体溶液具有4至5(包含4和5)的pH，
所述含库潘尼西的本体溶液具有1.71 ml的体积。
项目52. 根据项目40至51中任一项的含库潘尼西的本体溶液，其含有40 mg/ml量的库潘尼西。
项目53. 根据项目40至52中任一项的含库潘尼西的本体溶液，其含有于1.71 ml体积中的68.4 mg库潘尼西。
项目54. 根据项目40至53中任一项的含库潘尼西的本体溶液，其含有于1.5 ml体积中的60 mg库潘尼西。
项目55. 根据项目40至54中任一项的含库潘尼西的本体溶液，其进一步用合适稀释剂(如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液)稀释。
项目56. 根据项目55的含库潘尼西的本体溶液，其中：
● 所述治疗剂量的库潘尼西的量为68.4 mg，
● 所述柠檬酸的量为6.6 mg，
● 所述氢氧化钠的量为7.2 mg，和
● 所述甘露醇的量为136.8 mg，
所述本体溶液进一步用如下物质稀释：
● 4.4 ml量的稀释剂，其为0.9%氯化钠水溶液，
所述含库潘尼西的本体溶液具有4至5(包含4和5)的pH，
所述含库潘尼西的本体溶液具有1.71 ml的体积。
项目57. 根据项目55或56的含库潘尼西的本体溶液，其进一步用合适稀释剂稀释，其中所述合适稀释剂为0.9%氯化钠水溶液，特别是在100 ml体积中。
项目58. 根据项目55至57中任一项的含库潘尼西的本体溶液，其包含在特别由聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)或乙烯乙酸乙烯酯(EVA)制成的输注袋中。
项目59. 一种制备适于冻干且适于治疗应用的稳定的、含库潘尼西的水性本体溶液的方法，所述本体溶液包含：
● 库潘尼西，特别呈适合作为治疗剂量的量，
● 一种或多种pH调节剂，特别是缓冲剂，其特别包含弱酸如例如柠檬酸和强碱如例如氢氧化钠，和
● 填充剂，
所述本体溶液具有4至5(包含4和5)的pH，
所述方法包括：
● 在合适容器中装入注射用水；
● 将呈游离碱或盐(如例如盐酸盐(特别是单盐酸盐或二盐酸盐)或甲苯磺酸盐)形式的库潘尼西转移至所述容器；
● 任选地通过例如搅拌允许所述库潘尼西在2至3(包含2和3)的pH下溶解，由此形成含库潘尼西的溶液；
● 添加所述缓冲剂和所述填充剂至所述含库潘尼西的溶液；
● 任选地通过例如搅拌允许所述缓冲剂和所述填充剂溶解；
● 用适量的氢氧化钠溶液将如此形成的溶液的pH调整至pH 4至5，由此形成本体溶液；
● 以无菌方式过滤所述本体溶液，
由此提供适于直接冻干和治疗应用的稳定的、含库潘尼西的水性本体溶液；和
● 将如此形成的过滤的本体溶液填充在一个或多个小瓶中。
项目60. 根据项目59的方法，其中转移至所述容器的所述库潘尼西为库潘尼西二盐酸盐。
项目61. 一种溶解度增加的适于进一步稀释且适于治疗应用的稳定的、重构的、含库潘尼西的溶液，所述重构溶液包含：
● 在一个或两个容器(特别是一个密封容器)中的治疗剂量的库潘尼西，
● 一种或多种pH调节剂，特别是缓冲剂，其特别包含弱酸如例如柠檬酸和强碱如例如氢氧化钠，和
● 填充剂，
所述重构溶液已用合适稀释剂(如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液)制备，
所述重构溶液具有4至5(包含4和5)的pH，
所述重构溶液作为单一疗法或与一种或多种免疫治疗、化学治疗或免疫-化学治疗抗癌剂组合用于治疗或预防癌症，特别是非霍奇金淋巴瘤(NHL)，如1线、2线或多达9个先前治疗，复发性、难治性、惰性NHL，特别是滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(LPL-WM)或侵袭性NHL，特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、周围T-细胞淋巴瘤(PTCL)、转化型淋巴瘤(TL)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
项目62. 根据项目61的用途，其中所述含库潘尼西的溶液定义于项目1至20中的任一项中。
项目63. 一种作为单一疗法或与一种或多种免疫治疗、化学治疗或免疫-化学治疗抗癌剂组合的溶解度增加的适于进一步稀释且适于治疗应用的稳定的、重构的、含库潘尼西的溶液用于治疗或预防癌症的用途，所述重构溶液包含：
● 在一个或两个容器(特别是一个密封容器)中的治疗剂量的库潘尼西，
● 一种或多种pH调节剂，特别是缓冲剂，其特别包含弱酸如例如柠檬酸和强碱如例如氢氧化钠，和
● 填充剂，
所述重构溶液已用合适稀释剂(如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液)制备，所述重构溶液具有4至5(包含4和5)的pH，
所述癌症特别是非霍奇金淋巴瘤(NHL)，如1线、2线或多达9个先前治疗，复发性、难治性、惰性NHL，特别是滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(LPL-WM)或侵袭性NHL，特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、周围T-细胞淋巴瘤(PTCL)、转化型淋巴瘤(TL)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
项目64. 一种作为单一疗法或与一种或多种免疫治疗、化学治疗或免疫-化学治疗抗癌剂组合的溶解度增加的适于进一步稀释且适于治疗应用的稳定的、重构的、含库潘尼西的溶液用于制备药物的用途，所述重构溶液包含：
● 在一个或两个容器(特别是一个密封容器)中的治疗剂量的库潘尼西，
● 一种或多种pH调节剂，特别是缓冲剂，其特别包含弱酸如例如柠檬酸和强碱如例如氢氧化钠，和
● 填充剂，
所述重构溶液已用合适稀释剂(如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液)制备，所述重构溶液具有4至5(包含4和5)的pH，
所述药物用于治疗或预防癌症，特别是非霍奇金淋巴瘤(NHL)，如1线、2线或多达9个先前治疗，复发性、难治性、惰性NHL，特别是滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(LPL-WM)或侵袭性NHL，特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、周围T-细胞淋巴瘤(PTCL)、转化型淋巴瘤(TL)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
项目65. 一种治疗或预防对象的癌症，特别是非霍奇金淋巴瘤(NHL)，如1线、2线或多达9个先前治疗，复发性、难治性、惰性NHL，特别是滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(LPL-WM)或侵袭性NHL，特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、周围T-细胞淋巴瘤(PTCL)、转化型淋巴瘤(TL)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)的方法，
其包括向所述对象施用作为单一疗法或与一种或多种免疫治疗、化学治疗或免疫-化学治疗抗癌剂组合的溶解度增加的适于进一步稀释且适于治疗应用的稳定的、重构的、含库潘尼西的溶液，所述重构溶液包含：
● 在一个或两个容器(特别是一个密封容器)中的治疗剂量的库潘尼西，
● 一种或多种pH调节剂，特别是缓冲剂，其特别包含弱酸如例如柠檬酸和强碱如例如氢氧化钠，和
● 填充剂，
所述重构溶液已用合适稀释剂(如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液)制备，所述重构溶液具有4至5(包含4和5)的pH。
项目66. 根据项目63或64的用途或根据项目65的方法，其中所述含库潘尼西的溶液定义于项目1至20中的任一项中。
项目67. 根据项目63或64中任一项的用途或根据项目65的方法，其中所述含库潘尼西的溶液含有60 mg库潘尼西。
项目68. 根据项目67的用途，其中所述含库潘尼西的溶液的体积为4.0 ml。
项目69. 根据项目68的用途，所述用途通过根据间歇时间表(给药三周和停药一周)，在28天的治疗周期的第1天、第8天和第15天以1小时静脉内输注向患者施用固定剂量的60 mg库潘尼西来实现。
项目70. 根据项目63或64的用途或根据项目65的方法，其中所述溶液与化学治疗抗癌剂组合施用。
项目71. 根据项目70的用途，其中所述化学治疗抗癌剂选自：
131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龙(abiraterone)、阿克拉霉素(aclarubicin)、阿达木单抗(adalimumab)、曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumabemtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地白介素(aldesleukin)、阿雷替尼(alectinib)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿仑膦酸(alendronic acid)、阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、氨磷汀(amifostine)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、氨基乙酰丙酸己酯(hexyl aminolevulinate)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安西司亭(ancestim)、茴三硫(anethole dithiolethione)、anetumab ravtansine、血管紧张素II(angiotensin II)、抗凝血酶III(antithrombin III)、 阿瑞匹坦(aprepitant)、阿西莫单抗(arcitumomab)、阿加来必(arglabin)、砒霜(arsenic trioxide)、天冬酰胺酶(asparaginase)、阿特珠单抗(atezolizumab)、阿昔替尼(axitinib)、阿扎胞苷(azacitidine)、巴利昔单抗(basiliximab)、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀(bendamustine)、贝索单抗(besilesomab)、贝利司他(belinostat)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博来霉素(bleomycin)、布尔木单抗(blinatumomab)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、博苏替尼(bosutinib)、本妥昔单抗(brentuximab vedotin)、白消安(busulfan)、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、降钙素(calcitonine)、甲酰四氢叶酸钙(calcium folinate)、左亚叶酸钙(calcium levofolinate)、卡培他滨(capecitabine)、卡罗单抗(capromab)、卡马西平(carbamazepine)、卡铂(carboplatin)、卡波醌(carboquone)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索单抗(catumaxomab)、塞来考昔(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、西多福韦(cidofovir)、西那卡塞(cinacalcet)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯甲双磷酸(clodronic acid)、氯法拉滨(clofarabine)、考比替尼(cobimetinib)、克立他酶(crisantaspase)、克唑替尼(crizotinib)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、氮烯唑胺(dacarbazine)、放线菌素D(dactinomycin)、达雷木单抗(daratumumab)、阿法达贝泊汀(darbepoetin alfa)、达拉非尼(dabrafenib)、达沙替尼(dasatinib)、柔红霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素-毒素连接物(denileukin diftitox)、地诺单抗(denosumab)、地普奥肽(depreotide)、地洛瑞林(deslorelin)、二去水矛醇(dianhydrogalactitol)、右丙亚胺(dexrazoxane)、二溴螺氯铵(dibrospidium chloride)、二去水矛醇(dianhydrogalactitol)、双氯芬酸(diclofenac)、达妥昔单抗(dinutuximab)、多西他赛(docetaxel)、多拉司琼(dolasetron)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、阿霉素(doxorubicin)、阿霉素+雌酚酮(doxorubicin + estrone)、屈大麻酚(dronabinol)、依库丽单抗(eculizumab)、依决洛单抗(edrecolomab)、依利醋铵(elliptinium acetate)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、艾曲波帕(eltrombopag)、内皮他丁(endostatin)、依诺他滨(enocitabine)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、环硫雄醇(epitiostanol)、依泊汀α(epoetin alfa)、依泊汀β(epoetin beta)、依泊汀ζ(epoetinzeta)、依他铂(eptaplatin)、艾日布林(eribulin)、埃罗替尼(erlotinib)、埃索美拉唑(esomeprazole)、雌二醇(estradiol)、雌氮芥(estramustine)、乙炔雌二醇(ethinylestradiol)、依托泊甙(etoposide)、依维莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法倔唑(fadrozole)、芬太尼(fentanyl)、非格司亭(filgrastim)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他米特(flutamide)、亚叶酸(folinic acid)、福美司坦(formestane)、福沙吡坦(fosaprepitant)、福莫司汀(fotemustine)、氟维司琼(fulvestrant)、钆布醇(gadobutrol)、加多利道(gadoteridol)、钆酸葡甲胺(gadoteric acid meglumine)、钆弗塞胺(gadoversetamide)、钆塞酸(gadoxetic acid)、硝酸镓(gallium nitrate)、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉姆单抗(gemtuzumab)、谷卡匹酶(Glucarpidase)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林(goserelin)、格拉司琼(granisetron)、粒细胞集落刺激因子、组胺二盐酸盐、组氨瑞林(histrelin)、羟基脲(hydroxycarbamide)、I-125粒子(I-125 seeds)、兰索拉唑(lansoprazole)、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、依鲁替尼(ibrutinib)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司琼(indisetron)、英卡膦酸(incadronic acid)、丁烯酸酯(ingenol mebutate)、干扰素α(interferon alfa)、干扰素β(interferon beta)、干扰素γ(interferon gamma)、碘比醇(iobitridol)、碘苄胍(123I)(iobenguane (123I))、碘美普尔(iomeprol)、伊匹单抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊曲康唑(Itraconazole)、伊沙匹隆(ixabepilone)、伊沙佐米(ixazomib)、兰乐肽(lanreotide)、兰索拉唑(lansoprazole)、拉帕替尼(lapatinib)、Iasocholine、来那度胺(lenalidomide)、乐伐替尼(lenvatinib)、来格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、来曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、左炔诺孕酮(levonorgestrel)、左甲状腺素钠(levothyroxine sodium)、麦角乙脲(lisuride)、乐铂(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼达明(lonidamine)、马索丙考(masoprocol)、甲孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美拉胂醇(melarsoprol)、美法仑(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巯嘌呤(mercaptopurine)、巯乙磺酸钠(mesna)、美沙酮(methadone)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、氨基乙酰丙酸甲酯(methylaminolevulinate)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、甲睾酮(methyltestosterone)、美替罗星(metirosine)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米铂(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴卫矛醇(mitolactol)、丝裂霉素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫加珠单抗(mogamulizumab)、莫拉司亭(molgramostim)、莫哌达醇(mopidamol)、氢氯酸吗啡(morphine hydrochloride)、硫酸吗啡(morphine sulfate)、大麻隆(nabilone)、nabiximols、那法瑞林(nafarelin)、纳洛酮+喷他佐辛(naloxone +pentazocine)、纳曲酮(naltrexone)、那托司亭(nartograstim)、奈西木单抗(necitumumab)、奈达铂(nedaplatin)、奈拉滨(nelarabine)、奈立膦酸(neridronicacid)、奈妥吡坦(netupitant)/帕洛诺司琼(palonosetron)、纳武单抗(nivolumab)、喷曲肽(pentetreotide)、尼洛替尼(nilotinib)、尼鲁米特(nilutamide)、尼莫唑(nimorazole)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、尼达尼布(nintedanib)、尼曲吖啶(nitracrine)、纳武单抗(nivolumab)、阿托珠单抗(obinutuzumab)、奥曲肽(octreotide)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥拉帕利(olaparib)、奥拉木单抗(olaratumab)、高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)、奥美拉唑(omeprazole)、奥坦西隆(ondansetron)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥古蛋白(orgotein)、orilotimod、奥斯替尼(osimertinib)、奥沙利铂(oxaliplatin)、羟考酮(oxycodone)、羟甲烯龙(oxymetholone)、ozogamicine、p53基因疗法、紫杉醇(paclitaxel)、帕布昔利布(palbociclib)、帕利夫明(palifermin)、钯-103粒子(palladium-103 seed)、帕洛诺司琼(palonosetron)、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼单抗(panitumumab)、帕比司他(panobinostat)、泮托拉唑(pantoprazole)、帕唑帕尼(pazopanib)、培加帕酶(pegaspargase)、PEG-依泊汀β(甲氧基PEG-依泊汀β)(PEG-epoetinbeta (methoxy PEG-epoetin beta))、派姆单抗(pembrolizumab)、培非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干扰素α-2b(peginterferon alfa-2b)、派姆单抗(pembrolizumab)、培美曲塞(pemetrexed)、喷他佐辛(pentazocine)、喷司他丁(pentostatin)、派来霉素(peplomycin)、全氟丁烷(Perflubutane)、培磷酰胺(perfosfamide)、帕妥珠单抗(Pertuzumab)、溶链菌(picibanil)、匹鲁卡品(pilocarpine)、吡柔比星(pirarubicin)、匹杉琼(pixantrone)、普乐沙福(plerixafor)、普卡霉素(plicamycin)、聚氨葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇(polyestradiolphosphate)、聚乙烯吡咯烷酮+透明质酸钠(polyvinylpyrrolidone + sodiumhyaluronate)、多糖K(polysaccharide-K)、泊马度胺(pomalidomide)、帕纳替尼(ponatinib)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、泼尼莫司汀(prednimustine)、强的松(prednisone)、甲基苄肼(procarbazine)、丙考达唑(procodazole)、普萘洛尔(propranolol)、喹高莱(quinagolide)、雷贝拉唑(rabeprazole)、雷妥莫单抗(racotumomab)、镭-223氯化物(radium-223 chloride)、雷多替尼(radotinib)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司琼(ramosetron)、雷莫卢单抗(ramucirumab)、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、雷佐生(razoxane)、瑞伐替尼(refametinib)、瑞格非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、铼-186依替膦酸(rhenium-186 etidronate)、利妥昔单抗(rituximab)、罗拉吡坦(rolapitant)、罗米地辛(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、罗莫肽(romurtide)、芦卡帕尼(rucaparib)、钐(153Sm)来昔决南(samarium (153Sm)lexidronam)、沙格司亭(sargramostim)、沙妥莫单抗(satumomab)、促胰液素(secretin)、司妥昔单抗(siltuximab)、sipuleucel-T、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘氨双唑钠(sodium glycididazole)、索尼德吉(sonidegib)、索拉非尼(sorafenib)、康力龙(stanozolol)、链佐星(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、溶瘤病毒(talimogene laherparepvec)、他米巴罗汀(tamibarotene)、他莫西芬(tamoxifen)、他喷他多(tapentadol)、他索纳明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、锝(99mTc)巯诺莫单抗(technetium (99mTc) nofetumomab merpentan)、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奥曲肽(99mTc-HYNIC-[Tyr3]-octreotide)、替加氟(tegafur)、替加氟+吉美嘧啶+奥替拉西(tegafur + gimeracil + oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、西罗莫司(temsirolimus)、替尼泊甙(teniposide)、睾酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、反应停(thalidomide)、塞替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲状腺素α(thyrotropin alfa)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、托珠单抗(tocilizumab)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定(trabectedin)、曲美替尼(trametinib)、曲马多(tramadol)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、曲妥珠单抗-美坦新(trastuzumab emtansine)、苏消安(treosulfan)、维甲酸(tretinoin)、曲氟尿苷+替比嘧啶(trifluridine + tipiracil)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲美替尼(trametinib)、曲磷胺(trofosfamide)、促血小板生成素(thrombopoietin)、色氨酸(tryptophan)、乌苯美司(ubenimex)、瓦他拉尼(valatinib)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、维罗非尼(vemurafenib)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)、长春瑞滨(vinorelbine)、维莫德吉(vismodegib)、伏立诺他(vorinostat)、伏氯唑(vorozole)、钇-90玻璃微球(yttrium-90 glass microspheres)、净司他丁(zinostatin)、净司他丁苯马聚合物(zinostatin stimalamer)、唑来膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)。
Claims (45)
1.一种适于稀释且适于治疗应用的稳定的、冻干的、含库潘尼西的固体，特别是粉末或饼状物，所述固体特别是粉末或饼状物包含：
● 库潘尼西，特别呈适合作为治疗剂量的量，
● 一种或多种pH调节剂，特别是缓冲剂，其特别包含弱酸如例如柠檬酸和强碱如例如氢氧化钠，和
● 填充剂，
所述固体特别是粉末或饼状物当以合适稀释剂重构时具有4至5(包含4和5)的pH，所述稀释剂如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液。
2.根据权利要求1的冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物，其中所述治疗剂量为30、45或60 mg的库潘尼西。
3.根据权利要求1或2的冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物，其中所述pH调节剂为缓冲剂。
4.根据权利要求1至3中任一项的冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物，其中所述缓冲剂为柠檬酸和氢氧化钠。
5.根据权利要求1至4中任一项的冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物，其含有柠檬酸，含量为所述冻干的含库潘尼西的固体的0.7至75% w/w，特别是1.5至30% w/w，特别是2.98% w/w。
6.根据权利要求1至5中任一项的冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物，其含有氢氧化钠，含量为所述冻干的含库潘尼西的固体的0至6% w/w，特别是3.3至4.0 % w/w，特别是3.7% w/w。
7.根据权利要求1至6中任一项的冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物，其含有氢氧化钠，含量为所述冻干的含库潘尼西的固体的0.01至6% w/w，特别是3.3至4.0 % w/w，特别是3.7% w/w。
8.根据权利要求1至7中任一项的冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物，其中所述填充剂为甘露醇。
9.根据权利要求8的冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物，其含有甘露醇，含量为所述冻干的含库潘尼西的固体的15.4至82.1% w/w，特别是30.8至82.1% w/w，特别是61.6% w/w。
10.根据权利要求1至9中任一项的冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物，其含有所述库潘尼西游离碱，含量为冻干的含库潘尼西的固体的7.7至92.4% w/w，特别是7.7至61.6% w/w，特别是30.8% w/w。
11.根据权利要求1至10中任一项的冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物，其中：
● 所述治疗剂量的库潘尼西的量为所述冻干的含库潘尼西的固体的30.8% w/w，
● 所述柠檬酸的量为所述冻干的含库潘尼西的固体的2.98% w/w，
● 所述氢氧化钠的量为所述冻干的含库潘尼西的固体的3.7% w/w，和
● 所述甘露醇的量为所述冻干的含库潘尼西的固体的61.6% w/w，
所述冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物当以合适稀释剂重构时具有4至5(包含4和5)的pH，所述稀释剂如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液。
12.根据权利要求1至11中任一项的冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物，其中：
● 所述治疗剂量的库潘尼西的量为30、45或60 mg，
● 所述柠檬酸的量为5.8 mg，
● 所述氢氧化钠的量为6.3 mg，和
● 所述甘露醇的量为120 mg，
所述冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物当以合适稀释剂重构时具有4至5(包含4和5)的pH，所述稀释剂如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液。
13.根据权利要求1至11中任一项的冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物，其中：
● 所述治疗剂量的库潘尼西的量为80 mg，
● 所述柠檬酸的量为7.7 mg，
● 所述氢氧化钠的量为8.4 mg，和
● 所述甘露醇的量为160 mg，
所述冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物当以合适稀释剂重构时具有4至5(包含4和5)的pH，所述稀释剂如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液。
14.根据权利要求1至13中任一项的冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物，其包含在一个容器中，特别是密封容器，特别是注射小瓶，更特别是6 ml注射小瓶。
15.根据权利要求1至14中任一项的冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物，其含有68.4 mg量的库潘尼西。
16.一种制备根据权利要求1至15中任一项的冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物的方法，
所述方法包括：
● 制备溶解度增加的直接适于冻干的稳定的、含库潘尼西的水性本体溶液，所述本体溶液包含：
○ 库潘尼西，特别呈适合作为治疗剂量的量，
○ 一种或多种pH调节剂，特别是缓冲剂，其特别包含弱酸如例如柠檬酸和强碱如例如氢氧化钠，和
○ 填充剂，
所述本体溶液具有4至5(包含4和5)的pH，
● 冷冻、退火、初级和二级干燥步骤；
所述方法因此提供根据权利要求1至15中任一项的适于稀释且适于治疗应用的稳定的、冻干的、含库潘尼西的固体，特别是粉末或饼状物。
17.一种溶解度增加的直接适于冻干的稳定的、含库潘尼西的水性本体溶液，所述本体溶液包含：
● 库潘尼西，特别呈适合作为治疗剂量的量，
● 一种或多种pH调节剂，特别是缓冲剂，其特别包含弱酸如例如柠檬酸和强碱如例如氢氧化钠，和
● 填充剂，
所述本体溶液具有4至5(包含4和5)的pH，
其特别含有40 mg/ml量的库潘尼西。
18.根据权利要求17的含库潘尼西的本体溶液，其中：
● 所述治疗剂量的库潘尼西的量为所述本体溶液的3.8% w/w，
● 所述柠檬酸的量为所述本体溶液的0.37% w/w，
● 所述氢氧化钠的量为所述本体溶液的0.4 % w/w，和
● 所述填充剂的量为所述本体溶液的7.7% w/w，所述填充剂为甘露醇，
所述含库潘尼西的溶液具有4至5(包含4和5)的pH。
19.一种制备根据权利要求17或18的稳定的、含库潘尼西的水性本体溶液的方法，
所述方法包括：
● 在合适容器中装入注射用水；
● 将呈游离碱或盐形式的库潘尼西转移至所述容器，所述盐如例如盐酸盐或甲苯磺酸盐，所述盐酸盐特别是单盐酸盐或二盐酸盐；
● 任选地通过例如搅拌允许所述库潘尼西在2至3(包含2和3)的pH下溶解，由此形成含库潘尼西的溶液；
● 添加所述缓冲剂和所述填充剂至所述含库潘尼西的溶液；
● 任选地通过例如搅拌允许所述缓冲剂和所述填充剂溶解；
● 用适量的氢氧化钠溶液将如此形成的溶液的pH调整至pH 4至5，由此形成本体溶液；
● 以无菌方式过滤所述本体溶液，
由此提供适于直接冻干和治疗应用的稳定的、含库潘尼西的水性本体溶液；和
● 将如此形成的过滤的本体溶液填充在一个或多个小瓶中。
20.根据权利要求19的方法，其中转移至所述容器的所述库潘尼西为库潘尼西二盐酸盐。
21.根据权利要求1至15中任一项的冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物，其根据根据权利要求16的方法，特别由根据权利要求17或18的稳定的、含库潘尼西的水性本体溶液制备，所述本体溶液已特别通过根据权利要求19或20的方法制备。
22.一种溶解度增加的适于进一步稀释且适于治疗应用的稳定的、重构的、含库潘尼西的溶液，所述重构溶液包含：
● 根据权利要求1至15或21中任一项的冻干的含库潘尼西的固体，特别是粉末或饼状物，和
● 合适稀释剂，如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液，
所述重构溶液具有4至5(包含4和5)的pH。
23.根据权利要求22的重构的含库潘尼西的溶液，其含有柠檬酸，含量为所述重构溶液的0.08至15.0% w/v，特别是0.15至3.0% w/v，特别是0.15% w/v。
24.根据权利要求22或23的重构的含库潘尼西的溶液，其含有氢氧化钠，含量为所述重构溶液的0至0.3% w/v，特别是0.14至0.18 % w/v，特别是0.16 % w/v。
25.根据权利要求22或23的重构的含库潘尼西的溶液，其含有氢氧化钠，含量为所述重构溶液的0.01至0.3% w/v，特别是0.14至0.18% w/v，特别是0.16 % w/v。
26.根据权利要求22至25中任一项的重构的含库潘尼西的溶液，其含有甘露醇，含量为所述重构溶液的1.5至24.0% w/v，特别是1.5至16.0% w/v，特别是3.0% w/v。
27.根据权利要求22至25中任一项的重构的含库潘尼西的溶液，其含有所述库潘尼西游离碱，含量为所述重构溶液的0.5至16.0% w/v，特别是1.0至8.0% w/v，特别是1.5% w/v。
28.根据权利要求22至27中任一项的重构的含库潘尼西的溶液，其中：
● 所述治疗剂量的库潘尼西的量为所述重构溶液的1.5% w/v，
● 所述柠檬酸的量为所述重构溶液的0.15% w/v，
● 所述氢氧化钠的量为所述重构溶液的0.16 % w/v，和
● 所述甘露醇的量为所述重构溶液的3.0% w/v，
所述稀释剂为0.9%氯化钠水溶液，
所述含库潘尼西的溶液具有4至5(包含4和5)的pH。
29.根据权利要求22至27中任一项的重构的含库潘尼西的溶液，其中：
● 所述治疗剂量的库潘尼西的量为68.4 mg，
● 所述柠檬酸的量为6.6 mg，
● 所述氢氧化钠的量为7.2 mg，和
● 所述甘露醇的量为136.8 mg，
● 所述稀释剂的量为4.4 ml，所述稀释剂为0.9%氯化钠水溶液，
所述重构的含库潘尼西的溶液具有4至5(包含4和5)的pH，
所述重构的含库潘尼西的溶液具有4.55 ml的体积。
30.根据权利要求22至28中任一项的重构的含库潘尼西的溶液，其包含在一个容器中，特别是密封容器，特别是注射小瓶，更特别是6 ml注射小瓶。
31.根据权利要求22至30中任一项的重构的含库潘尼西的溶液，其含有15 mg/ml量的库潘尼西。
32.根据权利要求22至31中任一项的重构的含库潘尼西的溶液，其含有60 mg库潘尼西，特别是在4 ml体积中。
33.根据权利要求22至32中任一项的重构的含库潘尼西的溶液，其进一步用合适稀释剂稀释，所述稀释剂如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液。
34.根据权利要求33的重构的含库潘尼西的溶液，其中所述合适稀释剂为0.9%氯化钠水溶液，特别是在100 ml体积中。
35.根据权利要求34的重构的含库潘尼西的溶液，其包含在输注袋中，所述输注袋特别由聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)或乙烯乙酸乙烯酯(EVA)制成。
36.一种重构根据权利要求1至15或21中任一项的或通过根据权利要求16的方法制备的适于稀释且适于治疗应用的稳定的、冻干的、含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物的方法，
所述重构方法包括：
● 将稀释剂添加至合适容器中的所述稳定的、冻干的固体特别是粉末中，所述稀释剂如例如无菌注射用水或无菌氯化钠水溶液，特别是0.9%氯化钠水溶液，所述容器特别是密封容器，特别是注射小瓶，更特别是6 ml注射小瓶；
所述方法因此提供根据权利要求22至35中任一项的适于进一步稀释且适于治疗应用的稳定的、重构的、含库潘尼西的溶液。
37.一种根据权利要求1至15或21中任一项的或根据权利要求16的方法制备的冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物或根据权利要求22至35中任一项的或根据权利要求36的方法制备的溶解度增加的适于进一步稀释且适于治疗应用的稳定的、重构的、含库潘尼西的溶液，
其作为单一疗法或与一种或多种免疫治疗、化学治疗或免疫-化学治疗抗癌剂组合用于治疗或预防癌症，特别是非霍奇金淋巴瘤(NHL)，如1线、2线或多达9个先前治疗，复发性、难治性、惰性NHL，特别是滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(LPL-WM)或侵袭性NHL，特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、周围T-细胞淋巴瘤(PTCL)、转化型淋巴瘤(TL)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
38.作为单一疗法或与一种或多种免疫治疗、化学治疗或免疫-化学治疗抗癌剂组合的根据权利要求1至15或21中任一项的或根据权利要求16的方法制备的冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物或根据权利要求22至35中任一项的或根据权利要求36的方法制备的溶解度增加的适于进一步稀释且适于治疗应用的稳定的、重构的、含库潘尼西的溶液用于治疗或预防癌症的用途，
所述癌症特别是非霍奇金淋巴瘤(NHL)，如1线、2线或多达9个先前治疗，复发性、难治性、惰性NHL，特别是滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(LPL-WM)或侵袭性NHL，特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、周围T-细胞淋巴瘤(PTCL)、转化型淋巴瘤(TL)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
39.作为单一疗法或与一种或多种免疫治疗、化学治疗或免疫-化学治疗抗癌剂组合的根据权利要求1至15或21中任一项的或根据权利要求16的方法制备的冻干的含库潘尼西的固体特别是粉末或饼状物或根据权利要求22至35中任一项的或根据权利要求36的方法制备的溶解度增加的适于进一步稀释且适于治疗应用的稳定的、重构的、含库潘尼西的溶液用于制备药物的用途，
所述药物用于治疗或预防癌症，特别是非霍奇金淋巴瘤(NHL)，如1线、2线或多达9个先前治疗，复发性、难治性、惰性NHL，特别是滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(LPL-WM)或侵袭性NHL，特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、周围T-细胞淋巴瘤(PTCL)、转化型淋巴瘤(TL)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
40.一种治疗或预防对象的癌症的方法，所述癌症特别是非霍奇金淋巴瘤(NHL)，如1线、2线或多达9个先前治疗，复发性、难治性、惰性NHL，特别是滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(LPL-WM)或侵袭性NHL，特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、周围T-细胞淋巴瘤(PTCL)、转化型淋巴瘤(TL)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)，
所述方法包括向所述对象施用作为单一疗法或与一种或多种免疫治疗、化学治疗或免疫-化学治疗抗癌剂组合的溶解度增加的适于进一步稀释且适于治疗应用的稳定的、重构的、含库潘尼西的溶液，和5 (含)，
根据权利要求22至35中任一项的或根据权利要求36的方法制备的溶解度增加的适于进一步稀释且适于治疗应用的稳定的、重构的、含库潘尼西的溶液。
41.根据权利要求38或39的用途或根据权利要求40的方法，其中所述含库潘尼西的溶液含有60 mg的库潘尼西。
42.根据权利要求41的用途，其中所述含库潘尼西的溶液的体积为4.0 ml。
43.根据权利要求42的用途，所述用途通过根据间歇时间表(给药三周和停药一周)，在28天治疗周期的第1天、第8天和第15天以1小时静脉内输注向患者施用固定剂量的60 mg库潘尼西来实现。
44.根据权利要求38或39的用途或根据权利要求40或权利要求41至42中任一项的方法，其中所述溶液与化学治疗抗癌剂组合施用。
45.根据权利要求44的用途，其中所述化学治疗抗癌剂选自：
131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿克拉霉素、阿达木单抗、曲妥珠单抗-美坦新偶联物、阿法替尼、阿柏西普、阿地白介素、阿雷替尼、阿仑单抗、阿仑膦酸、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨磷汀、氨鲁米特、氨基乙酰丙酸己酯、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、安西司亭、茴三硫、anetumab ravtansine、血管紧张素II、抗凝血酶III、 阿瑞匹坦、阿西莫单抗、阿加来必、砒霜、天冬酰胺酶、阿特珠单抗、阿昔替尼、阿扎胞苷、巴利昔单抗、贝洛替康、苯达莫司汀、贝索单抗、贝利司他、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、布尔木单抗、硼替佐米、布舍瑞林、博苏替尼、本妥昔单抗、白消安、卡巴他赛、卡博替尼、降钙素、甲酰四氢叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡罗单抗、卡马西平、卡铂、卡波醌、卡非佐米、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来考昔、西莫白介素、色瑞替尼、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、西多福韦、西那卡塞、顺铂、克拉屈滨、氯甲双磷酸、氯法拉滨、考比替尼、克立他酶、克唑替尼、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、氮烯唑胺、放线菌素D、达雷木单抗、阿法达贝泊汀、达拉非尼、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素-毒素连接物、地诺单抗、地普奥肽、地洛瑞林、二去水矛醇、右丙亚胺、二溴螺氯铵、二去水矛醇、双氯芬酸、达妥昔单抗、多西他赛、多拉司琼、去氧氟尿苷、阿霉素、阿霉素+雌酚酮、屈大麻酚、依库丽单抗、依决洛单抗、依利醋铵、埃罗妥珠单抗、艾曲波帕、内皮他丁、依诺他滨、恩杂鲁胺、表柔比星、环硫雄醇、依泊汀α、依泊汀β、依泊汀ζ、依他铂、艾日布林、埃罗替尼、埃索美拉唑、雌二醇、雌氮芥、乙炔雌二醇、依托泊甙、依维莫司、依西美坦、法倔唑、芬太尼、非格司亭、氟甲睾酮、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他米特、亚叶酸、福美司坦、福沙吡坦、福莫司汀、氟维司琼、钆布醇、加多利道、钆酸葡甲胺、钆弗塞胺、钆塞酸、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉姆单抗、谷卡匹酶、氧化型谷胱甘肽、GM-CSF、戈舍瑞林、格拉司琼、粒细胞集落刺激因子、组胺二盐酸盐、组氨瑞林、羟基脲、I-125粒子、兰索拉唑、伊班膦酸、替伊莫单抗、依鲁替尼、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡、吲地司琼、英卡膦酸、丁烯酸酯、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、碘比醇、碘苄胍(123I)、碘美普尔、伊匹单抗、伊立替康、伊曲康唑、伊沙匹隆、伊沙佐米、兰乐肽、兰索拉唑、拉帕替尼、Iasocholine、来那度胺、乐伐替尼、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、左炔诺孕酮、左甲状腺素钠、麦角乙脲、乐铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索丙考、甲孕酮、甲地孕酮、美拉胂醇、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、巯乙磺酸钠、美沙酮、甲氨蝶呤、甲氧沙林、氨基乙酰丙酸甲酯、甲基泼尼松龙、甲睾酮、美替罗星、米伐木肽、米替福新、米铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、莫加珠单抗、莫拉司亭、莫哌达醇、氢氯酸吗啡、硫酸吗啡、大麻隆、nabiximols、那法瑞林、纳洛酮+喷他佐辛、纳曲酮、那托司亭、奈西木单抗、奈达铂、奈拉滨、奈立膦酸、奈妥吡坦/帕洛诺司琼、纳武单抗、喷曲肽、尼洛替尼、尼鲁米特、尼莫唑、尼妥珠单抗、尼莫司汀、尼达尼布、尼曲吖啶、纳武单抗、阿托珠单抗、奥曲肽、奥法木单抗、奥拉帕利、奥拉木单抗、高三尖杉酯碱、奥美拉唑、奥坦西隆、奥普瑞白介素、奥古蛋白、orilotimod、奥斯替尼、奥沙利铂、羟考酮、羟甲烯龙、ozogamicine、p53基因疗法、紫杉醇、帕布昔利布、帕利夫明、钯-103粒子、帕洛诺司琼、帕米膦酸、帕尼单抗、帕比司他、泮托拉唑、帕唑帕尼、培加帕酶、PEG-依泊汀β(甲氧基PEG-依泊汀β)、派姆单抗、培非格司亭、聚乙二醇干扰素α-2b、派姆单抗、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、派来霉素、全氟丁烷、培磷酰胺、帕妥珠单抗、溶链菌、匹鲁卡品、吡柔比星、匹杉琼、普乐沙福、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、聚乙烯吡咯烷酮+透明质酸钠、多糖K、泊马度胺、帕纳替尼、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、强的松、甲基苄肼、丙考达唑、普萘洛尔、喹高莱、雷贝拉唑、雷妥莫单抗、镭-223氯化物、雷多替尼、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司琼、雷莫卢单抗、雷莫司汀、拉布立酶、雷佐生、瑞伐替尼、瑞格非尼、利塞膦酸、铼-186依替膦酸、利妥昔单抗、罗拉吡坦、罗米地辛、罗米司亭、罗莫肽、芦卡帕尼、钐(153Sm)来昔决南、沙格司亭、沙妥莫单抗、促胰液素、司妥昔单抗、sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠、索尼德吉、索拉非尼、康力龙、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、溶瘤病毒、他米巴罗汀、他莫西芬、他喷他多、他索纳明、替西白介素、锝(99mTc)巯诺莫单抗、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奥曲肽、替加氟、替加氟+吉美嘧啶+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、西罗莫司、替尼泊甙、睾酮、替曲膦、反应停、塞替派、胸腺法新、促甲状腺素α、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲美替尼、曲马多、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-美坦新、苏消安、维甲酸、曲氟尿苷+替比嘧啶、曲洛司坦、曲普瑞林、曲美替尼、曲磷胺、促血小板生成素、色氨酸、乌苯美司、瓦他拉尼、戊柔比星、凡德他尼、伐普肽、维罗非尼、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、维莫德吉、伏立诺他、伏氯唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁苯马聚合物、唑来膦酸、佐柔比星。
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