TW201336497A - 噻唑啶二酮化合物之結晶型及其製法 - Google Patents

噻唑啶二酮化合物之結晶型及其製法 Download PDF

Info

Publication number
TW201336497A
TW201336497A TW102118783A TW102118783A TW201336497A TW 201336497 A TW201336497 A TW 201336497A TW 102118783 A TW102118783 A TW 102118783A TW 102118783 A TW102118783 A TW 102118783A TW 201336497 A TW201336497 A TW 201336497A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
crystalline form
compound
solution
methyl
benzyl
Prior art date
Application number
TW102118783A
Other languages
English (en)
Inventor
Hisaki Kajino
Yutaka Ikeuchi
Hiroshi Miyamoto
Eiji Numagami
Satoru Nihei
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Publication of TW201336497A publication Critical patent/TW201336497A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Abstract

本發明之一目標係提供噻唑啶二酮化合物之結晶型，其有效於作為製造過氧化物酶體增殖子-活化受體(PPAR)γ活化劑及抗癌醫藥組成物之醫藥成份。本發明係關於下式(I)代表之5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮之二氫氯酸鹽水合物之結晶型。□

Description

噻唑啶二酮化合物之結晶型及其製法
本發明係關於具有顯著過氧化物酶體(peroxisome)增殖子-活化受體(PPAR)γ活化能力，顯著抗癌活性及製造醫藥之有利性質，以及極高純度及優異的保存安定性及操作性之噻唑啶二酮化合物結晶型，及其製法，及含有噻唑啶二酮化合物結晶型作為活性組份之醫藥(尤其是PPARγ活性劑或抗癌醫藥組成物)。
日本專利No.3488099(國際專利申請案特開No.99/18081，U.S.專利No.6432993，歐洲專利No.1022272)(專利文獻1)、日本專利案特開No.2003-238406(國際專利申請案特開No.WO03/053440)(專利文獻2)、日本專利案特開No.2004-083574(WO2004/000356)(專利文獻3)、日本專利案特開No.2005-162727(WO2004/083167)(專利文獻4)、及國際專利申請案特開No.2007/091622(專利文獻5)揭示一種後述之式(I)代表之噻唑啶二酮化合物(下文縮寫為化合物(I))。化合物(I)具有顯著的過氧化物酶體增殖子-活化受體(PPAR)γ活化能力且被預期發揮其作為PPARγ活化劑或抗癌醫藥組成物之可利用性。
一般而言，要求醫藥產品中使用的物質具有高純度以避免由此物質的雜質造成的非預期副作用。雜質包括於製造其醫藥成份期間產生的副產物(類似物質)、製造此醫藥成份使用之粗原料及溶劑等。又，此物質被要求具有更有利的物理及化學性質以製造諸如醫藥成份結晶型之醫藥，此結晶型對於製備之熱處理步驟等有抵抗性，或使醫藥成份可增加其吸收能力之高溶解度，因而其於較低劑量可發揮作用。又，醫藥成份可被長期儲存同時維持品質係為重要的。此外，若其需被儲存於低溫則需大規模的冷藏設備以維持醫藥成份之品質。因此，發現安定且因此可被儲存於室溫或甚至更高溫之結晶型為工業上有意義的。
如上所述，需要一種工業及大規模之製造方法以製造更高純度之醫藥成份，具製造醫藥之有利性質且可庫存同時於長時間安定地維持其純度及性質。
[專利文獻1]日本專利No. 3488099(國際專利申請案特開No. 99/18081小冊，U.S.專利No. 6432993說明書，歐洲專利No. 1022272說明書)
[專利文獻2]日本專利案特開No. 2003-238406(國際專利申請案特開No. WO03/053440小冊)
[專利文獻3]日本專利案特開No. 2004-083574(No. WO2004/000356小冊)
[專利文獻4]日本專利案特開No. 2005-162727(No. WO2004/083167小冊)
[專利文獻5]國際專利申請案特開No. 2007/091622 小冊
本發明者們已竭力研究化合物(I)，其具有顯著過氧化物酶體增殖子-活化受體(PPAR)γ活化能力且被預期發揮其作為PPARγ活化劑或抗癌醫藥組成物之可利用性。結果，發明者們發現新穎的化合物(I)二氫氯酸鹽之水合物之結晶型(具作為醫藥成份之顯著物理及化學性質、於室溫下之優異保存安定性以及高純度)，及其製法。基於此發現，本發明者完成本發明。
發明摘述
本發明係關於下列各者：
(1)一種下式(I)代表之5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮之二氫氯酸鹽水合物之結晶型；
(2)如上述(1)之通式(I)代表之5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮之二氫氯酸鹽水合物之結晶型，其中結晶型顯示以Cu Kα線照射(波長λ=1.54埃)獲得之X-射線粉末繞射中的主要峰值於7.06、5.79、5.43、4.44、4.18、3.97、3.91、3.68、3.61、3.48、3.24及2.97埃 (angstrom)之平面內間距(結晶型A)；
(3)如上述(1)之通式(I)代表之5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮之二氫氯酸鹽水合物之結晶型，其中結晶型顯示以Cu Kα線照射(波長λ=1.54埃)獲得之X-射線粉末繞射中的主要峰值於10.42、5.85、5.52、3.84、3.46及2.95埃之平面內間距(結晶型B)；
(4)如上述(2)之結晶型，其中以HPLC測得之雜質含量率為2.00%或以下；
(5)如上述(2)之結晶型，其中以HPLC測得之雜質含量率為1.50%或以下；
(6)一種醫藥組成物，其含作為活性組份之如上述(1)至(5)之通式(I)代表之噻唑啶二酮化合物二氫氯酸鹽之水合物之結晶型；
(7)一種PPARγ活化劑，其含作為活性組份之如上述(1)至(5)之通式(I)代表之噻唑啶二酮化合物二氫氯酸鹽之水合物之結晶型；
(8)一種抗癌醫藥組成物，其含作為活性組份之如上述(1)至(5)之通式(I)代表之噻唑啶二酮化合物二氫氯酸鹽之水合物之結晶型；
(9)一種預防或治療糖尿病之醫藥組成物，其含作為活性組份之如上述(1)至(5)之通式(I)代表之噻唑啶二酮化合物二氫氯酸鹽之水合物之結晶型；
(10)一種預防或治療與糖尿病一起發生的癌症之醫藥組成物，其含作為活性組份之如上述(1)至(5)之通式(I) 代表之噻唑啶二酮化合物之二氫氯酸鹽水合物之結晶型；
(11)一種製造如上述(2)之結晶型之方法，其特徵在於5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮被形成其水溶液，且隨後滴入氫氯酸於其中；
(12)一種製造如上述(2)之結晶型之方法，其特徵在於5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮被形成其水溶液，且隨後滴入氫氯酸於其中得到5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮之二氫氯酸鹽水合物之結晶型，其於水中被進一步溶解或漿液化，然後滴入氫氯酸於其中；及
(13)一種製造如上述(2)之結晶型之方法，其特徵在於5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮被形成其水溶液，隨後滴入氫氯酸於其中得到5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮之二氫氯酸鹽水合物之結晶型，其於水中被進一步溶解或漿液化，隨後添加鹼於其中得到一種溶液或漿液，然後滴入氫氯酸於其中。
(14)一種製造如上述(2)之結晶型之方法，其特徵在 於5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮被形成其水溶液，隨後於滴入氫氯酸於其中之同時添加5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮之二氫氯酸鹽水合物之結晶型的晶種。
(15)一種製造如上述(2)之結晶型之方法，其特徵在於5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮被形成其水溶液，隨後滴入氫氯酸於其中得到5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮之二氫氯酸鹽水合物之結晶型，其於水中被進一步溶解或漿液化，隨後於滴入氫氯酸於其中之同時添加5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮之二氫氯酸鹽水合物之結晶型的晶種。
(16)一種製造如上述(2)之結晶型之方法，其特徵在於5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮被形成其水溶液，隨後滴入氫氯酸於其中得到5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基 )-1,3-噻唑啶-2,4-二酮之二氫氯酸鹽水合物之結晶型，其於水中被進一步溶解或漿液化，隨後添加鹼於其中得到溶液或漿液，然後於滴入氫氯酸於其中的同時添加5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮之二氫氯酸鹽水合物之結晶型的晶種；
(17)一種製造如上述(3)之結晶型之方法，其特徵在於5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮之二氫氯酸鹽水合物自甲醇結晶。
本發明中上列(I)代表之5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮之二氫氯酸鹽水合物之結晶型(下文，於本發明可縮寫為結晶型)為一種固體，其內結構由組合成規則結構的3度空間重覆物的組成原子(或其群)所構成。此結晶型不同於非晶形固體，其不具有此等規則結構的內結構。
端視結晶條件而定，即使單一化合物可被形成許多種具有不同內結構及物理化學性質之不同結晶型(結晶多晶形物)。本發明之結晶型可為任何一種結晶多晶形物或二或多種結晶多晶形物之混合物。
本發明之結晶型可吸收水且留置其於大氣中可具有水黏附。當與溶劑混合時，本發明之結晶型亦可吸收有機溶劑而形成溶劑合物。本發明之結晶型可形成半水合 物(hemihydrate)，甚至非晶形型式，例如經由於正常大氣條件下加熱此物至25℃至150℃之間。
本發明之結晶型包括黏附水之結晶型、其水合物或溶劑合物構成之結晶型、含其半水合物之結晶型、及含其無水形式之結晶型。此等結晶型中，如本發明結晶型，以化合物(I)之二氫氯酸鹽單水合物之結晶型為較佳。
作為本發明之結晶型之一型，可包括結晶型A，其顯示以Cu Kα線照射(波長λ=1.54埃)獲得之X-射線粉末繞射中的主要峰值於7.06、5.79、5.43、4.44、4.18、3.97、3.91、3.68、3.61、3.48、3.24及2.97埃之平面內間距，其中主要峰值為相對強度大於30%之峰值，基於平面內間距d=7.06埃之高峰的強度100及於本發明後述結晶型B中未觀察到的高峰。
依據方程式計算平面內間距d：2 dsinθ=nλ，其中n等於1。
本發明之結晶型之另一型式為結晶型B，其顯示以Cu Kα線照射(波長λ=1.54埃)獲得之X-射線粉末繞射中的主要峰值於10.42、5.85、5.52、3.84、3.46及2.95埃之平面內間距，其中主要峰值為相對強度大於20%之峰值，基於平面內間距d=3.46埃之高峰的強度100。
此外，上述主要峰值之相對強度可依據結晶型生長面的差異而變化(結晶習性)。從結晶型方面此等結晶型被視為相同，因此被包括於本發明。
於本發明中，含於結晶型中之雜質量可以分析化學中之習用方法測定，諸如高效率液體色層分析(下文可縮 寫為HPLC)，重量%，較佳為使用HPLC之高峰面積比。HPLC之測量條件可被任意選擇。較佳測量條件描述於下。
HPLC測量條件(1)
偵測器：UV吸收計量器(波長：230 nm)
管柱：Waters Corporation，XTerra RP18(4.6 mm×150 mm)
管柱溫度：40℃
移動相：0.01 mol/ml乙酸銨緩衝液-乙腈(65：35)
流速：1 ml/min(於本條件下，化合物(I)顯示滯留時間約25分鐘)
注射量：10 μl
高峰面積測量範圍：注射開始後70分鐘
HPLC測量條件(2)
偵測器：UV吸收計量器(波長：230 nm)
管柱：Waters Corporation,XTerra RP18(4.6 mm×150 mm)
管柱溫度：40℃
移動相：0.01 mol/ml乙酸銨緩衝液-乙腈(56：44)
流速：1 ml/min(於本條件下，化合物(I)顯示約8分鐘之滯留時間)
注射量：10 μl
高峰面積測量範圍：洗析接著至其滯留時間之峰值相對於化合物(I)為1.48之後70分鐘。
於HPLC測量條件(I)下，測量化合物(1)及由0分鐘至 70分鐘偵測的雜質化合物之峰值面積比。於HPLC測量條件(2)下，測量洗析至下一高峰具有滯留時間相對於化合物(I)為1.48之後70分鐘雜質化合物之峰值面積比。
此處為雜質之化合物之高峰之詞代表所有具高峰面積比之高峰被測量為0.01%或以上，排除化合物(I)之高峰及當單獨注射溶劑時之高峰。
於本發明中，HPLC測量之雜質含量比一詞代表具高鋒面積比被測量為0.01%或以上之所有高峰之積分面積(排除化合物(I)之高峰及當單獨注射溶劑時之高峰)相對於使用HPLC於上述條件下化合物(I)之高峰面積之比。
於本發明結晶型中，關於結晶型A，HPLC測量之雜質含量比較佳為2.00%或以下，更佳為1.50%或以下。
本發明之結晶型為極高純度，於其色調中為白色，且於保存安定性、處理性等為優異。尤其，本發明中結晶型A具有低量之殘餘溶劑且極高純度且色調為白色，於室溫下水合物型式之保存安定性為優異，因為水合物之脫水溫度高。本發明中結晶型B具有較化合物(I)(其為已知)為高的溶解性。合起來看，本發明中結晶型有用於作為製造醫藥用材料，其於工業生產上被大量製造(尤其，PPARγ活化劑，用於預防及/或治療癌症之藥劑，預防及/或治療糖尿病之藥劑，或預防及/或治療與糖尿病一起發生的癌症之藥劑)。
此外，製造本發明之結晶型之方法為一種製造於工業生產上被大量製造的醫藥用材料之方法，因為此方法可減少殘餘溶劑之量，製造極高純度之結晶型，及經由 脫色結晶型而生產白色結晶型。
第1圖為實施例1中獲得之結晶型A之X-射線粉末繞射樣式，垂直軸顯示繞射強度，以計數單位/秒(cps)，水平軸顯示繞射角2θ之值；第2圖為實施例1中獲得之結晶型A之示差溫度分析(DSC)圖，當以每分鐘5℃之速率提升溫度，垂直軸顯示每秒之加熱值(mcal/s)(或吸熱值，當此數值為負值)，水平軸顯示溫度(℃)；第3圖為實施例6中獲得之結晶型B之X-射線粉末繞射樣式，垂直軸顯示繞射強度，以計數單位/秒(cps)，水平軸顯示繞射角2θ之值；第4圖為實施例6中獲得結晶型B之示差溫度分析(DSC)圖，當以每分鐘5℃之速率提升溫度，垂直軸顯示每秒之加熱值(mcal/s)(或吸熱值，當此數值為負值)，水平軸顯示溫度(℃)；及第5圖為比較實施例1中獲得之化合物之X-射線粉末繞射樣式，垂直軸顯示繞射強度，以計數單位/秒(cps)，水平軸顯示繞射角2θ之值。
以日本專利No.3488099揭示之方法或相似此方法之方法可製造上述化合物(I)。
經由溶解化合物(I)或化合物(I)之各種鹽或其各種溶劑合物，化合物(I)之二氫氯酸鹽或其各種溶劑合物，或化合物(I)二氫氯酸鹽本身於適當溶劑之水合物，隨後 經脫鹽作用(中和作用)，添加氯化氫或氫氯酸，濃縮溶液，冷卻，與良溶劑及貧溶劑等混合，其導致過飽和條件以使化合物(I)二氫氯酸鹽之水合物沉澱，隨後分離沉澱的結晶型可製造本發明之結晶型。此外，可使用上述含化合物(I)之合成粗製產物之溶液作為溶液，其中溶解化合物(I)或化合物(I)之其各種鹽類或其各種溶劑合物，化合物(I)之二氫氯酸鹽或其各種溶劑合物，或其化合物(I)二氫氯酸鹽之水合物。
於反應容器中結晶型之沉澱可自發地被起始，但亦可經由給予機械刺激於其中而被起始或促進，諸如晶種結晶型接種、超音波刺激及摩擦反應器表面。
可使獲得的結晶型歷經再結晶作用及漿液純化以進一步改良其純度及品質。
於使用化合物(I)之各種鹽類或其各種溶劑合物之情形，可進行脫鹽作用(中和作用)以便確保獲得化合物(I)二氫氯酸鹽。於此等情形，一般使用鹼於脫鹽作用。此鹼之例並未限制，只要其可進行脫鹽作用即可，包括鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銫，鹼土金屬氫氧化物，諸如氫氧化鎂或氫氧化鈣，鹼土金屬氧化物，諸如氧化鎂或氧化鈣，或胺類，諸如氨、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、乙基胺、二乙基胺、或三丁基胺。較佳地，此鹼為鹼金屬氫氧化物或胺。更佳地，此鹼為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三丁基胺或氨。
可直接添加此鹼或於被溶解於各種溶劑後添加。
添加此鹼之量並未限制，且一般為每當量化合物(I)之各種鹽類為1至4當量之範圍。
於添加氯化氫或氫氯酸以便結晶化合物(I)二氫氯酸鹽之水合物之情形，其量較佳大於化合物(I)形成其二氫氯酸鹽及沉澱其結晶型所需之量。此外，添加氯化氫或氫氯酸之量一般為每當量之化合物(I)為0.1至20當量，更佳為2至10當量之範圍，以便降低化合物(I)二氫氯酸鹽之水合物於溶劑之溶解度。
濃縮化合物(I)或其二氫氯酸鹽之水合物的溶液之方法之例包括一種經由大氣下加熱或使用旋轉蒸發器等減壓使溶劑蒸發之濃縮方法，或一種使用逆滲透膜之濃縮方法。可選擇被用來濃縮溶液之逆滲透膜，例如，聚丙烯腈型膜、聚乙烯醇型膜、聚醯胺型膜、乙酸纖維素型膜等。
結晶化合物(I)二氫氯酸鹽之水合物之溫度一般為-70至150℃之範圍，較佳為-70至100℃。
用於製造本發明結晶型使用之良溶劑之例包括，例如，水，醇類如甲醇或乙醇，酮類如丙酮或甲基乙基酮，醚類如四氫呋喃或二烷，腈類如乙腈或丙腈，酯類如乙酸甲酯或乙酸乙酯，醯胺類如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或六甲基磷酸三醯胺，亞碸類如二甲基亞碸，或其混合溶劑。較佳地，使用甲醇、四氫呋喃或其與水之混合溶劑。
依據如良溶劑使用之溶劑選擇製造本發明結晶型使用之貧溶劑。貧溶劑之例包括，例如，水，C2至C4醇諸 如乙醇、丙醇及丁醇，酮類諸如丙酮或甲基乙基酮，醚類諸如二乙基醚，酯類諸如乙酸乙酯及乙酸丙酯，及腈類諸如乙腈、丙腈及丁腈。
於獲得結晶型A之情形，可經形成化合物(I)之水溶液(較佳地，為與四氫呋喃及水之混合溶液)，隨後滴入氫氯酸以增進結晶型之純度而純化結晶型A。
溶解或漿液化所獲得結晶型A於水之後，可滴入氫氯酸於其中以進一步增進其純度。
於此等情形，於某些情形經由於開始滴入氫氯酸之前添加鹼可增進純化效果。於添加鹼之情形，此鹼之例並未限制，但一般包括無機鹼諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂及氫氧化鈣；及有機鹼諸如三甲基胺、三乙基胺、二異丙基乙基胺及三丁基胺。較佳地，使用氫氧化鈉或氫氧化鉀。
於水之溶解溫度或漿液化溫度並未限制，一般為0至100℃之範圍(回流溫度)，較佳為20至100℃之範圍(回流溫度)，更佳為30至100℃之範圍(回流溫度)。
溶解或漿液化期間並未限制，一般為5分鐘至12小時之範圍，較佳為10分鐘至6小時之範圍。
於漿液化之情形，於漿液化之後滴入氫氯酸，可於乾燥或無乾燥此由漿液化獲得之結晶型之後進行，或於無分離之漿液化後立即滴入。任一種方式皆可接受。
溶解或漿液化於水之後使用的氫氯酸量並未限制，只要其大於或等於化合物(I)形成其二氫氯酸鹽及沉澱出其結晶型所需之量。一般添加氫氯酸直到生成的溶液到 達pH值為2至0.5以便降低結晶型A對水之溶解性。
開始滴入氫氯酸之前或於滴入其間，可添加結晶型A作為晶種結晶型。於添加晶種結晶型之情形，此晶種結晶型之量並未限制，一般為0.0001至20%之範圍，較佳為0.001至10%，更佳為0.01至5%，相對於被純化的結晶型A之量。
滴入氫氯酸之溫度一般為0至100℃之範圍(回流溫度)，較佳為20至100℃之範圍(回流溫度)，更佳為50至100℃之範圍(回流溫度)。
於本發明中獲得結晶型B之情形，自甲醇(較佳為無水甲醇)結晶化合物(I)之二氫氯酸鹽或其水合物。
作為本發明中製造結晶型A之起始材料，可使用其本身已經分離之化合物(I)、化合物(I)之各種鹽類、其各種溶劑合物、化合物(I)二氫氯酸鹽或化合物(I)二氫氯酸鹽之各種溶劑合物、或化合物(I)二氫氯酸鹽之水合物。或者，可使用含化合物(I)之合成粗產物之溶液，因為此產物可經結晶作用而純化。作為本發明中製造結晶型B之起始材料，使用化合物(I)二氫氯酸鹽或其水合物。
被沉澱出之結晶型A或B可被分離，例如，經由過濾、離心或傾析等。如需要則經分離的結晶型可以適當溶劑漂洗。於本發明中漂洗結晶型使用之溶劑，例如，水；醇類諸如甲醇、乙醇及異丙醇；酮類諸如丙酮；酯類諸如甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯及乙酸乙酯；芳族烴諸如甲苯及二甲苯；腈類諸如乙腈；醚諸如二乙基醚及四氫呋喃，及其混合溶劑。較佳地，使用水、甲醇、 四氫呋喃、或其混合溶劑。
一般於0至150℃的範圍下乾燥此經分離的結晶型直到重量幾乎恆定，較佳於20至90℃之範圍。如需要，結晶型之乾燥可於乾燥劑存在下進行，諸如矽膠或氯化鈣，或於減壓下進行。於減壓下，無須以規定溫度及壓力可使結晶型水脫水而乾燥此結晶型。於此等情形，於高乾燥溫度時規定壓力為相對高，例如，於乾燥本發明中結晶型A之情形，於50℃乾燥溫度時設定壓力於0.7至50 kPa之範圍，較佳於1.8至11 kPa之範圍。
於脫水此乾燥結晶型，結果無需規定之溫度及壓力下乾燥的情形，一般於10至100%相對溼度範圍中0至50℃溫度範圍下可使此經乾燥結晶型歷經水分吸收，較佳於20至100%相對溼度範圍中10至40℃溫度範圍，直到重量幾乎恆定。獲得之結晶型可歷經再結晶及漿液純化以進一步改善此結晶型之純度及品質。
以一般使用於合成有機化學之方法完成本發明結晶型之再結晶，諸如(1)經加熱溶解隨後冷卻，(2)溶解後使用溶劑蒸餾之濃縮方法，及(3)經溶解於良溶劑隨後添加貧溶劑於其中之結晶型沉澱。
於溶解結晶型於溶劑作再結晶之情形，可發生去氯化氫作用。於此等情形，經由添加氯化氫或氫氯酸可獲得本發明結晶型。
漿液純化為一種純化法，其中化合物結晶型被懸浮於適當溶劑並經攪動此懸浮液而再次被收集。
用於漿液純化本發明結晶型A之溶劑之例包括酯類 諸如乙酸甲酯及乙酸乙酯；鹵化烴諸如二氯甲烷及氯仿；芳族烴諸如甲苯及二甲苯；乙醇；水；脂族烴諸如己烷；醚類諸如二異丙基醚、二乙基醚及四氫呋喃；酮類諸如丙酮及甲基乙基酮；腈類諸如乙腈，及其混合溶劑。較佳地，使用水、甲醇、四氫呋喃、或其混合溶劑，更佳為使用水。
於將此結晶型懸浮於溶劑以漿液純化之情形，可能發生去氯化氫作用。於此等情形，經由添加氯化氫或氫氯酸可獲得結晶型A。
用於漿液純化本發明結晶型B之溶劑之例包括酮類諸如丙酮及甲基乙基酮；酯類諸如乙酸甲酯及乙酸乙酯；腈類諸如乙腈；鹵化烴諸如二氯甲烷及氯仿；芳族烴諸如甲苯及二甲苯；醇類諸如乙醇及異丙醇；醯胺類諸如N,N-二甲基甲醯胺；水；脂族烴諸如己烷；醚類諸如四氫呋喃、二異丙基醚、及二乙基醚；及其混合溶劑。較佳地，使用水、甲醇、四氫呋喃、或其混合溶劑，更佳為使用水。
於將此結晶型懸浮於溶劑以漿液純化之情形，可能發生去氯化氫作用。於此等情形，經由添加氯化氫或氫氯酸可獲得結晶型B。
以相似於上述方法之方式可分離及乾燥由再結晶及漿液純化獲得之結晶型。
已知化合物(I)及其醫藥可接受鹽類(特佳地為其氫氯酸鹽)具有顯著氧化物酶體增殖子-活化受體(PPAR)γ活化之能力，如揭示於日本專利No.3488099(WO 99/18081、U.S.專利No.6432993、歐洲專利No.1022272)(專利文獻1)、日本專利案特開No.2003-238406(WO 03/053440)(專利文獻2)、日本專利案特開No.2004-083574(WO 2004/000356)(專利文獻3)、日本專利案特開No.2005-162727(WO 2004/083167)(專利文獻4)、WO 2007/091622(專利文獻5)等者。
尤其，WO 2007/091622(專利文獻5)揭示化合物(I)及其氫氯酸鹽有用於作為預防或治療胃癌、結腸癌、肺癌、乳癌、胰臟癌、腎臟癌、前列腺癌、神經管胚細胞瘤(medulloblastoma)、橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、Ewing氏肉瘤、脂肉瘤、多發性骨髓瘤或白血病之抗癌醫藥組成物。
更具體而言，WO 2007/091622(專利文獻5)之試驗實施例1與實驗數據一起揭示化合物(I)二氫氯酸鹽發揮顯著抑制任何癌症細胞增生之活性，包括人類胃癌細胞、人類乳癌細胞、小細胞肺癌、胰臟癌細胞、前列腺癌細胞、腎臟癌細胞、神經管胚細胞瘤、人類肉瘤細胞(橫紋肌肉瘤、Ewing氏肉瘤、脂肉瘤)及多發性骨髓瘤。
又，於相同小冊(專利文獻5)之試驗實施例2與實驗數據一起揭示化合物(I)二氫氯酸鹽顯著地抑制人類白血病細胞之增生壓抑活性。
此外，WO 2007/091622(專利文獻5)之試驗實施例3揭示化合物(I)二氫氯酸鹽於活體內抗人類結腸癌細胞株中發揮顯著抗腫瘤活性。
此外，於相同小冊(專利文獻5)試驗實施例4揭示化 合物(I)二氫氯酸鹽與上皮生長因子受體(EGFR)抑制劑合併投與發揮壓抑癌症細胞增生之協同活性。
又，於相同小冊(專利文獻5)試驗實施例5揭示化合物(I)二氫氯酸鹽發揮抗人類非小細胞肺癌之抗腫瘤活性，及此與上皮生長因子受體(EGFR)抑制劑合併投與發揮增進的抗腫瘤活性。
此外，於相同小冊(專利文獻5)試驗實施例6揭示化合物(I)二氫氯酸鹽合併投與血管內皮生長因子受體(VEGFR)抑制劑或Raf激酶抑制劑發揮於癌症細胞對抑制增生的協同活性。
此外，於相同小冊(專利文獻5)試驗實施例7揭示化合物(I)二氫氯酸鹽發揮抗人類腎臟癌之抗腫瘤活性，及此與血管內皮生長因子受體(VEGFR)抑制劑或Raf激酶抑制劑合併投與發揮增進的抗腫瘤活性。
因此，本發明結晶型有效於作為醫藥，特別是作為PPAR γ活化劑，且有效於作為治療或預防如上述各種癌症之藥劑(抗癌醫藥組成物)。
此外，日本專利No.3488099(WO 99/18081、U.S.專利No.6432993、歐洲專利No.1022272)(專利文獻1)揭示化合物(I)及其藥理學可接受鹽類具有顯著過氧化物酶體增殖子-活化受體(PPAR)γ活化之能力，顯著的胰島素抗性增進作用，及高血糖作用，且亦有效於作為治療或預防糖尿病(特別是第2型糖尿病)之藥劑。因此，本發明結晶型有效於作為預防或治療糖尿病之醫藥組成物(特別是第2型糖尿病)。
此外，本發明結晶型有效於作為預防或治療與第2型糖尿病一起發生的癌症之醫藥組成物，因其如上述之抗癌醫藥組成物。
於使用本發明結晶型作為醫藥之情形，特別是作為PPAR γ活化劑、治療或預防癌症之藥劑、或治療或預防糖尿病之藥劑，此可投與此結晶型本身或與適當及藥理學上可接受的稀釋劑(diluting agent或dilution agent)等混合而形成例如口服投與用錠劑、膠囊、顆粒劑、粉劑或糖漿，或形成例如腸胃外投與用可注射溶液或栓劑。
以已知方法可製造此製劑，使用添加劑諸如稀釋劑(例如，糖類諸如乳糖、蔗糖、葡萄糖及山梨糖醇；澱粉衍生物諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α-澱粉、糊精及羧甲基澱粉；纖維素衍生物諸如結晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣及內部交聯羧甲基纖維素鈉；阿拉伯膠；葡聚糖；普魯蘭多糖(pullulan)；矽鹽酸諸如合成矽酸鋁及偏矽酸鎂鋁；磷酸鹽諸如磷酸鈣；碳酸鹽諸如碳酸鈣；及酸性硫酸鹽諸如硫酸鈣)、結合劑(例如，上述稀釋劑；明膠；聚乙烯吡咯啶酮；及聚乙二醇(macrogol))、崩解劑(例如，上述稀釋劑；澱粉或纖維素之化學改質衍生物諸如交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯啶酮)、潤滑劑(例如，滑石；硬脂酸；金屬硬脂酸鹽諸如硬脂酸鈣及硬脂酸鎂；膠體矽石；矽酸鎂鋁(veegum®)；蠟諸如蜂蠟及鯨蠟；硼酸(acidum boricum)；二醇；羧酸類諸如反丁烯二酸及己二酸；羧酸之鈉鹽諸如苯甲酸鈉；酸性硫酸鹽諸如 硫酸鈉；白胺酸；月桂基硫酸鹽諸如月桂基硫酸鈉及月桂基硫酸鎂；矽酸鹽諸如輕質無水矽酸及矽酸水合物；述於上述稀釋劑之澱粉衍生物)、固定劑(例如，對羥基苯甲酸酯類諸如對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯；醇類諸如氯丁醇、苄基醇及苯基乙基醇；氯化苄烷銨；酚類諸如苯酚及甲酚；硫汞撒(thimerosal)；乙酸酐；及山梨酸酯)、矯味劑(例如，一般使用之甜味劑(edulcorants)、酸化劑及芳香料)、懸浮劑(例如，聚山梨糖醇酯(polysorbate 80)及羧甲基纖維素鈉)、稀釋劑、及製備用溶劑(例如，水、乙醇及甘油)。
本發明結晶型使用之量可依據症狀之程度、欲投與之病患的體重及年齡(哺乳類動物，尤其是人類)、投與模式等而變化。例如，口服投與用每劑之推薦劑量為最小量之0.001 mg/kg體重(較佳於0.01 mg/kg體重)至最大量之500 mg/kg體重(較佳於50 mg/kg體重)，及靜脈內投與用每劑最小量0.005 mg/kg體重(較佳於0.05 mg/kg體重)至最大量50 mg/kg體重(較佳於5 mg/kg體重)。依據症狀程度較佳為投與此劑每日一次至數次。
[實施例]
本發明現於下文更具體地與某些實施例、試驗實施例及製備實施例一起描述。
實施例1：結晶型A (1-1)
於室溫氮氣氛圍下將4.0 g之5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基 )-1,3-噻唑啶-2,4-二酮氫氯酸鹽(以相似於日本專利No.3488099實施例8所述方法獲得)懸浮於四氫呋喃(40 ml)及水(12 ml)之混合物，滴入2.4 g之25%氫氧化鈉水溶液於其中以形成溶液。氮氣氛圍下滴入生成的溶液至預備的活性炭(0.4 g)於四氫呋喃(12 ml)的懸浮液，並於相同溫度下攪動此混合物20分鐘。濾除活性炭後，以12 ml四氫呋喃漂洗活性炭。合併濾液及洗滌溶液，添加12 ml水於其中。將38%氫氯酸(3.2 g)及四氫呋喃(12 ml)之混合溶液滴入此生成溶液。攪動反應混合物45分鐘。冷卻混合物至0℃並進一步攪動2小時。濾除獲得之結晶型並於約80 Pa壓力及50℃下乾燥12小時。將結晶型置於大氣3小時得到3.64 g之5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮二氫氯酸鹽之單水合物之結晶型。
(1-2)
將(1-1)獲得之2.0 g結晶型懸浮於40 ml水並於80℃攪動此懸浮液20分鐘。於相同溫度下將38%氫氯酸(1.1 g)及水(8.4 ml)之混合物滴入其中5分鐘。然後攪動反應混合物1小時並冷卻至40℃。濾除結晶型並以6 ml水漂洗得到5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮二氫氯酸鹽之單水合物之收濕性結晶型。於50℃約80 Pa壓力乾燥獲得之結晶型14小時。使結晶型置於大氣3小時得到1.83 g之5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮二氫氯 酸鹽之單水合物之白色結晶型，其中此結晶型具有顯示第1圖所述X-射線粉末繞射獲得之繞射樣式之結晶型(結晶型A)。
(1-3)
第1圖顯示(1-2)獲得之結晶型於X-射線粉末繞射(Cu Kα,λ=1.54埃)獲得之繞射樣式。表1顯示具有相對強度大於或等於10之高峰，基於最大高峰之強度100，基於第1圖所述繞射樣式。第1圖之數目相當於表1之峰數。
此等高峰中，於平面內間距之高峰(d值)7.06、5.79、5.43、4.44、4.18、3.97、3.91、3.68、3.61、3.48、3.24及2.97埃為特別具鑒別性的結晶型A。
(1-4)
第2圖顯示示差溫度分析(DSC)圖。
實施例2：結晶型A (2-1)
於室溫氮氣氛圍下將2.0 g之5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮氫氯酸鹽(以相似於日本專利No.3488099實施例8所述方法獲得)懸浮於四氫呋喃(20 ml)及水(6 ml)之混合物，滴入1.2 g之25%氫氧化鈉水溶液於其中以形成溶液。氮氣氛圍下滴入生成的溶液至預備的活性炭(0.2 g)於四氫呋喃(6 ml)的懸浮液，並於相同溫度下攪動此混合物20分鐘。濾除活性炭後，以6 ml四氫呋喃漂洗活性炭。合併濾液及洗滌溶液，添加6ml水於其中。將38%氫氯酸(1.6 g)及四氫呋喃(6 ml)之混合溶液滴入此生成溶液，攪動反應混合物45分鐘，冷卻混合物至0℃並進一步攪動2小時。濾除獲得之結晶型，以水漂洗獲得5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮二氫氯酸鹽之單水合物的潮濕結晶型。
(2-2)
將(2-1)獲得之潮濕結晶型懸浮於40 ml水中並於80℃攪動懸浮液20分鐘。於相同溫度下將38%氫氯酸(1.1 g)及水(8.4 ml)之混合物滴入其中5分鐘，然後攪動反應混合物1小時並冷卻至40℃。濾除結晶型並以6 ml水漂洗得到5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮二氫氯酸鹽之單水合物之潮濕結晶型。於50℃ 4.3 kPa壓力乾燥 獲得之潮濕結晶型12小時，得到5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮二氫氯酸鹽之單水合物之白色結晶型，其中此結晶型具有申請專利範圍第2項所述結晶型。此結晶型之X-射線粉末繞射樣式及示差溫度分析圖與彼等實施例1獲得之結晶型A相符。
實施例3：結晶型A (3-1)
將2.0 g之5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮二氫氯酸鹽之單水合物(以相似於實施例1-1所述方法獲得)懸浮於100 ml水中。回流生成的懸浮液2小時。冷卻反應混合物至0℃並攪動1小時。濾除獲得之結晶型並以水漂洗。於約80 kPa壓力及50℃乾燥獲得之潮濕結晶型14小時得到結晶型，其中5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮與氫氯酸之比例為約1至1.1。
(3-2)
將(3-1)獲得之結晶型懸浮於40 ml水中。並於80℃滴入38%氫氯酸(1.1 g)及水(8.4 ml)之混合物於其中5分鐘，然後攪動反應混合物1小時並冷卻至0℃。濾除結晶型並以6 ml水漂洗得到5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮二氫氯酸鹽之單水合物之潮濕結晶型。於50℃約80 Pa壓力乾燥獲得之結晶型14小時。使結晶型置於大 氣3日得到1.83g之5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮二氫氯酸鹽之單水合物之白色結晶型，其中結晶型具有申請專利範圍第2項所述結晶型。此結晶型之X-射線粉末繞射樣式及示差溫度分析圖與彼等實施例1獲得之結晶型A相符。
實施例4：結晶型A
於氮氣氛圍下將4.0 g之5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮二氫氯酸鹽之單水合物(以相似於實施例1-1所述方法獲得)懸浮於160 ml水，並於80℃滴入1.08 g之25%氫氧化鈉水溶液於其中，攪動生成的混合物1小時，冷卻混合物至65℃，並於相同溫度下滴入38%氫氯酸(0.65 g)及水(4 ml)之混合溶液於其中。添加0.2 g結晶型A於其中後，攪動生成的溶液1小時，於相同溫度下滴入38%氫氯酸(5.11 g)與水(31.6 ml)之混合溶液於其中1小時。然後於相同溫度下攪動反應混合物30分鐘，並冷卻至40℃。濾除獲得之結晶型並以38%氫氯酸(0.31 g)及水(12 ml)之混合溶液漂洗。於50℃約4.3 kPa壓力乾燥獲得之結晶型17小時得到3.98g結晶型A。此結晶型之X-射線粉末繞射樣式及示差溫度分析圖與彼等實施例1獲得之結晶型A相符。
實施例5：結晶型A
於氮氣氛圍下將5.0 g 5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3- 噻唑啶-2,4-二酮二氫氯酸鹽之單水合物(以相似於實施例1-1所述方法獲得)懸浮於300 ml水，滴入1.94 g之38%氫氯酸於其中。於95℃攪動生成的混合物以形成溶液。於相同溫度下滴入38%氫氯酸(0.81 g)及水(5 ml)之混合溶液於其中。添加0.25g結晶型A於其中後，攪動生成的混合物30分鐘，於相同溫度下滴入38%氫氯酸(6.14 g)及水(38 ml)之混合溶液於其中2小時，然後攪動反應混合物30分鐘，並冷卻至40℃。濾除獲得之結晶型並以38%氫氯酸(0.39 g)及水(15 ml)之混合溶液漂洗。於50℃約4.3 kPa壓力乾燥獲得之結晶型16小時得到5.01 g結晶型A。此結晶型之X-射線粉末繞射樣式及示差溫度分析圖與彼等實施例1獲得之結晶型A相符。
實施例6：結晶型B (6-1)
將2.5 g之5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮之二氫氯酸鹽單水合物之結晶型(以相似實施例1所述方法獲得)懸浮於50 ml甲醇並於60℃溶解。冷卻生成的溶液至0℃並於相同溫度下攪動26小時。於約80 Pa壓力及50℃下乾燥獲得之結晶型16小時得到5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮二氫氯酸鹽之接近半水合物。
(6-2)
將(6-1)獲得之5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶 -2,4-二酮二氫氯酸鹽之接近半水合物之結晶型置於約100%相對溼度的室溫下19小時得到1.6g之5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮二氫氯酸鹽之單水合物的白色結晶型，其中此結晶型具有顯示第3圖所述X-射線粉末繞射獲得之繞射樣式之結晶型(結晶型B)。
(6-3)
第3圖顯示(6-2)獲得之結晶型於X-射線粉末繞射(Cu Kα,λ=1.54埃)獲得之繞射樣式。表2顯示具有相對強度大於或等於7之高峰，基於最大高峰之強度100，基於第3圖所述繞射樣式。第3圖之數目相當於表2之峰數。
此等高峰中，於平面內間距之高峰(d值)10.42、5.85、5.52、3.84、3.46及2.95埃為特別具鑒別性的結晶型B。
(6-4)
第4圖顯示示差溫度分析(DSC)圖。
比較實施例1
5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮氫氯酸鹽以相似於日本專利No.3488099實施例8所述方法獲得。所獲得之化合物展現輕微紅紫色。第5圖顯示此化合物於X-射線粉末繞射(Cu Kα,λ=1.54埃)獲得之繞射樣式。
[試驗實施例] 試驗實施例1：含量測量
實施例1獲得之結晶型A及比較實施例1獲得之化合物(5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮之氫氯酸鹽(以相似於日本專利No.3488099實施例8所述方法獲得，其用於作為實施例1所述材料，此亦為試驗實施例2-4之情形)之含量，使用HPLC以下述分析方法測量。
添加0.01 mol/ml乙酸銨水溶液至0.01 mol/ml乙酸水溶液並調整至pH=4.5而製備0.01 mol/ml乙酸銨緩衝液。
以55：40：5之體積比混合水、乙腈及甲醇獲得樣品溶解溶液。
將0.2g之4-羥基苯甲酸異戊酯溶解於此樣品溶解溶液使總體積至200 ml而得到內標準溶液。
精確地測量約0.03949g之5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮二氫氯酸鹽單水合物之標準物，轉 移至200 ml量瓶，並溶解於樣品溶解溶液使總體積至200 ml。精確地測量5ml之生成溶液，轉移至50 ml量瓶，並精確地添加10 ml之內標準溶液於其中。進一步將此樣品溶解溶液加至其中使總體積至50 ml而得到標準溶液。
精確測量約0.01 g標的於含量測量，轉移至10ml量瓶，並添加約2.5ml之二甲基亞碸於其中使其為溶液。進一步添加樣品溶解溶液於其中使總體積為10 ml。精確測量2ml之此生成溶液，轉移至100 ml量瓶，並精確地添加20ml之內標準溶液於其中，進一步添加樣品溶解溶液於其中使總體積為100 ml而得到樣品溶液。
於下列條件下測量含量。
偵測器：UV吸收計量器(波長：290 nm)
管柱：Waters Corporation,Symmetry C18(4.6 mm×100 mm)
管柱溫度：40℃
移動相：0.01mol/ml乙酸銨緩衝液-乙腈(3：2)
流速：1 ml/min(於本條件下，5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮顯示約8分鐘之滯留時間)
標準溶液及樣品溶液之注射量：10 μl
高峰面積測量範圍：注射開始後約20分鐘
以下式得到含量：含量(%)=(QT×WS×FP)÷(QS×WT)
其中於製備標準溶液之時間上秤重標準量(g)：WS； 於製備樣品溶液之時間上秤重樣品量(g)：WT；標準物之純化係數：FP；於標準溶液之色層譜中標準值之高峰面積除以內標準之高峰面積之值：QS；及於樣品溶液之色層譜中樣品值之高峰面積除以內標準之高峰面積之值：QT.獲得之測量結果示於表3。
其顯示本發明結晶型A具有顯著增進的純度，與5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮氫氯酸鹽(比較實施例1之化合物)相較，其已被方便地獲得，且於相同時間，獲得本發明結晶型A之方法具高純化效果。
試驗實施例2：雜質
使用HPLC之下列分析方法測量實施例1獲得之結晶型A與比較實施例1獲得之化合物之雜質含量比。
此處雜質含量比之詞代表所有高峰之積分面積(其高峰面積比被測量為等於或大於0.01%，排除化合物(I)高峰及當單獨注入溶劑所偵測的高峰)相對於化合物(I)之高峰面積之比，於下述測量條件下。
此外，個別雜質一詞代表其高鋒面積比被測量為等 於或大於0.01%之高峰的高峰面積比，排除化合物(I)高峰及當單獨注入溶劑所偵測的高峰。
經由添加0.01 mol/ml乙酸銨水溶液至0.01mol/ml乙酸水溶液並調整至pH=4.5而製備0.01mol/ml乙酸銨緩衝液。
以3：2體積比混合水及乙腈獲得樣品溶解溶液。
精確測量0.01 g標的用於測量，轉移至20 ml棕色量瓶，並添加約1 ml二甲基亞碸於其中以形成溶液。然後使總體積為20 ml而得到樣品溶液。
精確測量1 ml樣品溶液，轉移至100 ml棕色量瓶，添加樣品溶解溶液於其中使總體積至100 ml得到標準溶液。
於下列條件下進行測量。
HPLC測量條件(1)
偵測器：UV吸收計量器(波長：230 nm)
管柱：Waters Corporation,XTerra RP18(4.6 mm×150 mm)
管柱溫度：40℃
移動相：0.01 mol/ml乙酸銨緩衝液-乙腈(65：35)
流速：1 ml/min(於本條件下，化合物(1)顯示約25分鐘之滯留時間)
標準溶液及樣品溶液之注射量：10 μl
面積測量範圍：注射開始後70分鐘
HPLC測量條件(2)
偵測器：UV吸收計量器(波長：230 nm)
管柱：Waters Corporation,XTerra RP18(4.6 mm×150 mm)
管柱溫度：40℃
移動相：0.01 mol/ml乙酸銨緩衝液-乙腈(56：44)
流速：1 ml/min(於本條件下，化合物(1)顯示約8分鐘之滯留時間)
標準溶液及樣品溶液之注射量：10 μl
面積測量範圍：於洗析接著至具滯留時間相對於化合物(I)為1.48之高峰後的高峰後70分鐘
以下式計算雜質含量比：雜質含量比(%)=[於HPLC測量條件(1)測量高於0.01%之各別雜質之總量]+[於HPLC測量條件(2)測量高於0.01%之各別雜質之總量]
其中於HPLC測量條件(1)測量高於0.01%之各別雜質之總量(%)=Ai1/AS1；及於HPLC測量條件(2)測量高於0.01%之各別雜質之總量(%)=Ai2/AS2
其中上式於HPLC測量條件(1)下測量之標準溶液中化合物(1)之高峰面積：AS1；於HPLC測量條件(1)下測量之高於0.01%之各別雜質之高峰面積：Ai1；於HPLC測量條件(2)下測量之標準溶液中化合物(1) 之高峰面積：AS2；及於HPLC測量條件(2)下測量之高於0.01%之各別雜質之高峰面積：Ai2.
獲得之測量結果示於表4。
其顯示獲得本發明結晶型A之方法具有高雜質移除效果。
試驗實施例3：殘餘溶劑
依據下列分析方法以氣相色層分析測量實施例獲得之結晶型A及結晶型B之殘餘溶劑，及比較實施例1之化合物之殘餘溶劑。
(1)製備結晶型A及結晶型B樣品之方法
以7：3之體積比例混合二甲基甲醯胺及水獲得稀釋溶液。
精確測量1ml第三丁基醇，轉移至100ml量瓶，溶解 此稀釋溶液而使總量至100ml。精確測量10ml生成的溶液，轉移至500ml量瓶，並添加此稀釋溶液於其中，使總量至500ml而得到內標準溶液。
精確測量2ml四氫呋喃、2ml二異丙基醚、2ml甲醇、2ml乙酸乙酯、2ml乙酸、及2ml 1,4-二烷，轉移至250 ml量瓶，添加內標準溶液於其中使總量至250ml。精確測量1ml生成的溶液，轉移至100ml量瓶，添加內標準溶液於其中使總量至100ml。精確測量取出100ml生成的溶液之6ml，轉移至20ml頂層空間取樣瓶(headspace vial)容器。使用橡膠塞密封此小瓶容器，扭轉塞緊並密封鋁套，得到標準溶液。
精確測量0.1g樣品作測量，轉移至20ml頂層空間取樣瓶容器，精確添加6ml內標準溶液於其中。使用橡膠塞密封此小瓶容器，扭轉塞緊並密封鋁套。於溫度範圍60至70℃之水浴中震盪使樣品完全溶解得到樣品溶液。
(2)製備比較實施例1化合物之樣品之方法
精確測量1ml第三丁基醇，轉移至100ml量瓶，溶解於氯苯使總量為100ml。精確測量10ml生成的溶液，轉移至500ml量瓶，添加氯苯於其中使總量至500ml得到內標準溶液。
精確測量2ml四氫呋喃、2ml二異丙基醚、2ml甲醇、2ml乙酸乙酯、2ml乙酸、及2ml 1,4-二烷，轉移至250 ml量瓶，添加內標準溶液於其中使總量至250ml。精確測量1ml生成的溶液，轉移至100ml量瓶，添加內標準溶液於其中使總量至100ml。精確測量取出100ml生成的溶液之 6ml，轉移至20ml頂層空間取樣瓶容器。使用橡膠塞密封此小瓶容器，扭轉塞緊並密封鋁套得到標準溶液。
精確測量0.1g樣品作測量，轉移至20ml頂層空間取樣瓶容器，精確添加6ml內標準溶液於其中，精確添加100μl三丁基胺於其中，使用橡膠塞密封此小瓶容器，扭轉塞緊並密封鋁套。於溫度範圍60至70℃之水浴中震盪使樣品完全溶解得到樣品溶液。
(3)試驗條件
於下列試驗條件下測量溶劑殘餘量。
偵測器：氫焰離子化偵測器
管柱：J&W Inc.,DB-624(0.53 mm×30 m)
管柱溫度：40℃(維持5分鐘)→溫度上升速率10℃/min→260℃(維持3分鐘)
樣品蒸發室溫度：250℃
偵測器溫度：300℃
承載氣體：氦氣
管柱流速：5 ml/min(調整管柱流速以獲得四氫呋喃約7分鐘滯留時間)
分配率：1：10
樣品注射法：分配法
面積測量範圍：20分鐘
(4)頂層空間取樣裝置用操作條件
小瓶內平衡溫度(烘箱溫度)：85℃
小瓶內平衡時間：15分鐘
注射線溫度
樣品圈溫度：95℃
運送線溫度：110℃
承載氣體：氦氣
小瓶壓力時間：0.20分鐘
小瓶壓力：約10 kPa
樣品圈填充時間：0.15分鐘
樣品圈平衡時間：0.05分鐘
注射時間：1.0分鐘
樣品注射量：1 ml
(5)計算殘餘溶劑之方法
由下式得到各溶劑之殘餘量各溶劑之殘餘量(ppm)=(2×D×QT×6×10000000)÷(QS×25000×W)
其中秤重樣品量(g)：W；各溶劑密度(g/ml)：D；於標準溶液中各溶劑面積對內標準物質高峰面積之比：QS；及於樣本溶液中各溶劑面積對內標準物質高峰面積之比：QT
獲得之測量結果示於表5。
其顯示於本發明結晶型A及結晶型B中僅有一種殘餘溶劑，且量極低。
試驗實施例4：色調
將約1g試驗物質置於一片白紙觀察其色調，此試驗結果示於表6。
其顯示獲得本發明結晶型A之方法具高脫色效果。
試驗實施例5：溶解度試驗
以下列方法測量於模擬胃液中化合物(I)之結晶型A及結晶型B之溶解度(游離體轉換)。
以純水將用於日本藥典分解試驗之10倍濃縮液1(購自Kanto Chemical Co.,Inc.)稀釋10倍得到模擬胃液。精確測量約80mg結晶型作測量，轉移至25ml量瓶，並溶解 於甲醇使總量為25ml。將2ml生成的溶液轉移至50ml量瓶，並添加模擬胃液於其中使總量為50ml得到標準溶液。
藉由使用洗析試驗機器NTR-6100A(Toyama Sangyo Co.,Ltd.)，於37℃添加約100mg標的結晶型至500ml之模擬胃液，以攪棒攪動(250 rpm)。60分鐘後，自試驗溶液取樣品，使用UV可見光譜儀於289 nm及360 nm測量標準溶液及試驗溶液樣品之吸收值。
以下式計算溶解度。
溶解度(μg/ml)={(AS289-AS360)×WS×1000×502.58}÷{(AT289-AT360)×625×593.52}
其中秤重製備標準溶液使用之結晶型之量(mg)：WS；於289 nm標準溶液之吸收值：AS289；於360nm標準溶液之吸收值：AS360；於289 nm試驗溶液之吸收值：AT289；a於360nm試驗溶液之吸收值：AT360；化合物(I)二氫氯酸鹽單水合物之分子量：593.52；及化合物(I)游離體之分子量：502.58
獲得之試驗結果示於表7。
本發明之結晶型A及結晶型B顯示作為醫藥成份之充分的溶解性。
[製備實施例] 製備實施例1：膠囊劑
於V型混合器中混合5g實施例1獲得之結晶型A與115g乳糖、58g玉米澱粉及2g硬脂酸鎂之後，填充180mg此混合物於膠囊No.3以得到其膠囊劑。
製備實施例2：錠劑
於V型混合器中混合5g實施例1獲得之結晶型A與90 g乳糖、34 g玉米澱粉、20結晶纖維素及1 g硬脂酸鎂之後，於製錠器中壓製混合物以得到重量各為150 mg之錠劑。
製備實施例3：懸浮液
製備分散媒劑，其中甲基纖維素被擴散及溶解於純水中。秤重後將實施例1獲得之結晶型A置於研缽並於分小份添加上述分散媒劑於其中之同時充分揉捏，添加純水以製備100g之懸浮液。

Claims (7)

  1. 一種通式(I)代表之5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮之二氫氯酸鹽水合物之結晶型，其中該結晶型顯示以Cu Kα線照射(波長λ=1.54埃)獲得之X-射線粉末繞射中的主要峰值於10.42、5.85、5.52、3.84、3.46及2.95埃之平面內間距，
  2. 一種醫藥組成物，其包含作為活性組份之如申請專利範圍第1項之通式(I)代表之噻唑啶二酮化合物之二氫氯酸鹽水合物之結晶型。
  3. 一種PPARγ活化劑，其包含作為活性組份之如申請專利範圍第1項之通式(I)代表之噻唑啶二酮化合物之二氫氯酸鹽水合物之結晶型。
  4. 一種抗癌醫藥組成物，其包含作為活性組份之如申請專利範圍第1項之通式(I)代表之噻唑啶二酮化合物之二氫氯酸鹽水合物之結晶型。
  5. 一種用於治療糖尿病之醫藥組成物，其中此組成物包含作為活性組份之如申請專利範圍第1項之通式(I)代表之噻唑啶二酮化合物之二氫氯酸鹽水合物之結晶型。
  6. 一種用於治療與糖尿病一起發生之癌症之醫藥組成物 ，其中此組成物包含作為活性組份之如申請專利範圍第1項之通式(I)代表之噻唑啶二酮化合物之二氫氯酸鹽水合物之結晶型。
  7. 一種製造如申請專利範圍第1項之結晶型之方法，其特徵在於5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮之二氫氯酸鹽水合物自甲醇結晶。
TW102118783A 2007-02-08 2008-02-05 噻唑啶二酮化合物之結晶型及其製法 TW201336497A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90025107P 2007-02-08 2007-02-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201336497A true TW201336497A (zh) 2013-09-16

Family

ID=39521789

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102118783A TW201336497A (zh) 2007-02-08 2008-02-05 噻唑啶二酮化合物之結晶型及其製法
TW097104435A TW200838512A (en) 2007-02-08 2008-02-05 Crystalline forms of a thiazolidinedione compound and manufacturing methods thereof

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097104435A TW200838512A (en) 2007-02-08 2008-02-05 Crystalline forms of a thiazolidinedione compound and manufacturing methods thereof

Country Status (18)

Country Link
US (2) US8236834B2 (zh)
EP (1) EP2086971A1 (zh)
JP (1) JP5748954B2 (zh)
KR (1) KR20090107013A (zh)
CN (1) CN101578283B (zh)
AR (1) AR065272A1 (zh)
AU (1) AU2008215384B2 (zh)
BR (1) BRPI0805830A2 (zh)
CA (2) CA2728541C (zh)
IL (1) IL197825A0 (zh)
MX (1) MX2009003535A (zh)
NZ (1) NZ575786A (zh)
PE (1) PE20090647A1 (zh)
RU (1) RU2414470C2 (zh)
SG (1) SG193039A1 (zh)
TW (2) TW201336497A (zh)
WO (1) WO2008099944A1 (zh)
ZA (1) ZA200902354B (zh)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8722710B2 (en) 2007-09-26 2014-05-13 Deuterx, Llc Deuterium-enriched pioglitazone
TW201008936A (en) * 2008-07-31 2010-03-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method
JPWO2010013768A1 (ja) * 2008-07-31 2012-01-12 第一三共株式会社 チアゾリジンジオン化合物の結晶及びその製造方法
US8420819B2 (en) * 2009-06-03 2013-04-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for optimizing the particle size of an active pharmaceutical ingredient by crystallization
CN102725288A (zh) 2009-11-26 2012-10-10 第一三共株式会社 用于制造6-取代的1-甲基-1h-苯并咪唑衍生物的方法和所述方法的中间体
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013068486A1 (en) 2011-11-08 2013-05-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the diagnosis and treatment of male infertility
CA2941562C (en) 2013-03-14 2021-09-21 Deuterx, Llc Deuterium-enriched 2,4-thiazolidinediones and methods of treatment
EP3666273A3 (en) 2014-01-15 2020-10-28 Poxel SA Methods of treating neurological, metabolic, and other disorders using enantiopure deuterium-enriched pioglitazone
US11767317B1 (en) 2020-06-30 2023-09-26 Poxel Sa Methods of synthesizing enantiopure deuterium-enriched pioglitazone
US11319313B2 (en) 2020-06-30 2022-05-03 Poxel Sa Crystalline forms of deuterium-enriched pioglitazone

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3488099B2 (ja) * 1997-10-08 2004-01-19 三共株式会社 置換縮合複素環化合物
AU740704B2 (en) * 1997-10-08 2001-11-15 Sankyo Company Limited Substituted fused heterocyclic compounds
CA2369971A1 (en) 1999-04-07 2000-10-19 Sankyo Company, Limited Aryl or heteroaryl fused imidazole derivatives, their pharmaceutical compositions and agents, and uses thereof
JP4169450B2 (ja) * 1999-04-07 2008-10-22 第一三共株式会社 インスリン抵抗性改善剤
EA003031B1 (ru) * 1999-04-23 2002-12-26 Смитклайн Бичам Плс Новый фармацевтический препарат
KR20030007548A (ko) 2000-04-25 2003-01-23 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 티아졸리딘디온 유도체의 신규한 안정한 결정 및 이의제조방법
TW200300677A (en) * 2001-12-11 2003-06-16 Sankyo Co A pharmaceutical composition
JP5249484B2 (ja) * 2001-12-11 2013-07-31 第一三共株式会社 医薬組成物
AU2003246187A1 (en) * 2002-06-25 2004-01-06 Sankyo Company, Limited MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING DIURETIC AND PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTOR (PPAR) Gamma ACTIAVTOR
JP2004083574A (ja) 2002-06-25 2004-03-18 Sankyo Co Ltd 利尿剤及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γ活性化剤を含有する医薬組成物
JP2004075448A (ja) 2002-08-15 2004-03-11 Taiyo Yuden Co Ltd 圧電磁器組成物、圧電磁器組成物の製造方法および圧電セラミック部品
TW200505834A (en) * 2003-03-18 2005-02-16 Sankyo Co Sulfamide derivative and the pharmaceutical composition thereof
JP2005162727A (ja) * 2003-03-18 2005-06-23 Sankyo Co Ltd スルファミド誘導体及びその医薬組成物
JP4789180B2 (ja) * 2004-09-28 2011-10-12 第一三共株式会社 ６−置換−１−メチル−１−ｈ−ベンズイミダゾール誘導体の製造方法及びその製造中間体
KR101150739B1 (ko) 2004-09-28 2012-06-08 상꾜 가부시키가이샤 6-치환-1-메틸-1-ｈ-벤즈이미다졸 유도체의 제조 방법 및 그 제조 중간체
NZ570381A (en) * 2006-02-09 2011-02-25 Daiichi Sankyo Co Ltd Anti-cancer pharmaceutical composition
TW201008936A (en) 2008-07-31 2010-03-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method
JPWO2010013768A1 (ja) 2008-07-31 2012-01-12 第一三共株式会社 チアゾリジンジオン化合物の結晶及びその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200902354B (en) 2010-03-31
US20110213158A9 (en) 2011-09-01
BRPI0805830A2 (pt) 2011-08-30
JP5748954B2 (ja) 2015-07-15
CA2665048A1 (en) 2008-08-21
CA2728541A1 (en) 2008-08-21
SG193039A1 (en) 2013-09-30
IL197825A0 (en) 2009-12-24
CA2665048C (en) 2011-11-08
US20110046388A1 (en) 2011-02-24
US8236834B2 (en) 2012-08-07
KR20090107013A (ko) 2009-10-12
US20120252854A1 (en) 2012-10-04
TW200838512A (en) 2008-10-01
AU2008215384A8 (en) 2009-06-11
AU2008215384B2 (en) 2011-06-23
US8552038B2 (en) 2013-10-08
MX2009003535A (es) 2009-05-11
EP2086971A1 (en) 2009-08-12
CN101578283A (zh) 2009-11-11
JP2010517932A (ja) 2010-05-27
CN101578283B (zh) 2013-01-02
PE20090647A1 (es) 2009-05-29
RU2009115179A (ru) 2010-10-27
NZ575786A (en) 2011-05-27
RU2414470C2 (ru) 2011-03-20
AU2008215384A1 (en) 2008-08-21
AR065272A1 (es) 2009-05-27
CA2728541C (en) 2013-04-02
WO2008099944A1 (en) 2008-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201336497A (zh) 噻唑啶二酮化合物之結晶型及其製法
JP2021073246A (ja) Ｂ−ｒａｆキナーゼのマレイン酸塩、結晶形、調整方法、及びその使用
CN112010839B (zh) 靶向丝/苏氨酸激酶抑制剂的晶型
WO2016155578A1 (zh) 达格列净的新晶型及其制备方法
TWI705962B (zh) 喹唑啉衍生物之鹽或其結晶及彼等之製造方法
CN110446705A (zh) (s)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的固体形式
CN107129502B (zh) EOC315 Mod.I晶型化合物及其制备方法
CN107980038A (zh) 沙库巴曲钙盐
US10513500B2 (en) Crystalline forms of Lesinurad
CN116768856A (zh) 一种取代的氨基六元氮杂环类化合物的盐及其晶型、制备方法和应用
EP4095139A1 (en) Salt of arylaminopurine derivative, preparation method therefor and use thereof
TWI535724B (zh) 埃克替尼磷酸鹽的新晶型及其用途
TW201008935A (en) Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method
JPWO2020096041A1 (ja) （Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（５−アミノ−２−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）メトキシ］−３，５−ジクロロフェニル｝プロパン酸・１塩酸塩、その１水和物、およびその結晶とその製造方法
CN105228986B (zh) 一种氯卡色林共晶及其制备方法、药物组合物和用途
WO2021143819A1 (zh) 多环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂的晶型
KR20220109355A (ko) 카모스타트 및 니클로사마이드를 포함하는 공결정, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법
TWI596098B (zh) 埃克替尼馬來酸鹽的晶型及其用途
KR20230152118A (ko) 약물 조성물 및 이의 제조 방법 및 용도
TW201008936A (en) Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method
CN112851580A (zh) 乐伐替尼甲磺酸盐的晶型及其方法
TW201213333A (en) Crystal forms of tricyclic pyrazolopyrimidine derivative
TW201211036A (en) Useful salts of indazole derivative
JP2011173869A (ja) チアゾリジンジオン化合物の結晶を含有する医薬組成物
JP2011173870A (ja) チアゾリジンジオン化合物の結晶を含有する医薬組成物