CN101578283B - 噻唑烷二酮化合物的晶形及其制造方法 - Google Patents
噻唑烷二酮化合物的晶形及其制造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101578283B CN101578283B CN2008800010453A CN200880001045A CN101578283B CN 101578283 B CN101578283 B CN 101578283B CN 2008800010453 A CN2008800010453 A CN 2008800010453A CN 200880001045 A CN200880001045 A CN 200880001045A CN 101578283 B CN101578283 B CN 101578283B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- crystalline form
- benzyl
- benzimidazolyl
- radicals
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 title 1
- -1 thiazolidinedione compound Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims abstract description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 101
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 83
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 73
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 27
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 17
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 13
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 13
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000428 dust Substances 0.000 claims description 9
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 claims description 8
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 6
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 abstract 2
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 abstract 2
- WFIOHOJEIMQCEG-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[6-(4-amino-3,5-dimethylphenoxy)-1-methylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=C(N)C(C)=CC(OC=2C=C3N(C)C(COC=4C=CC(CC5C(NC(=O)S5)=O)=CC=4)=NC3=CC=2)=C1 WFIOHOJEIMQCEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 86
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 43
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 10
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 9
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000007033 dehydrochlorination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229940123690 Raf kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000051624 phosphatidylethanolamine binding protein Human genes 0.000 description 2
- 108700021017 phosphatidylethanolamine binding protein Proteins 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N (2E,4E)-2,4-hexadien-1-ol Chemical compound C\C=C\C=C\CO MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNBFUGOVQMFIRN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutan-2-ol Chemical compound CCC(O)CCl VNBFUGOVQMFIRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010051141 Myeloblastoma Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 238000005202 decontamination Methods 0.000 description 1
- 230000003588 decontaminative effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000001167 myeloblast Anatomy 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- SCWKRWCUMCMVPW-UHFFFAOYSA-N phenyl n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC=C1 SCWKRWCUMCMVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920002239 polyacrylonitrile Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明的目的是提供晶体形式的噻唑烷二酮化合物,它能作为药物成分用于制造过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)活化剂和抗癌药物组合物。本发明涉及由以下式(I)表示的5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二盐酸盐水合物的晶形。
Description
发明背景
发明的领域
本发明涉及噻唑烷二酮化合物的晶形,其具有显著的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ活化能力,有效的抗癌活性和有利于制造药物的性能,并具有高纯度,保存稳定性和操作性能优异,还涉及其制造方法,和包含该噻唑烷二酮化合物的晶形作为活性组分的药物(特别是,PPARγ激活剂或抗癌药物组合物)。
相关技术描叙
日本专利No.3488099(国际专利申请公开No.99/18081,美国专利6432993,欧洲专利1022272)(专利文献1),日本专利公开No.2003-238406(国际专利申请公开No.WO 03/053440)(专利文献2),日本专利公开No.2004-083574(WO 2004/000356)(专利文献3),日本专利公开No.2005-162727(WO 2004/083167)(专利文献4),和国际专利申请公开No.2007/091622)(专利文献5)公开了由下文叙述的式(I)表示的噻唑烷二酮化合物(此后简称为化合物(I))。化合物(I)具有显著的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ活化能力,预期可作为PPARγ激活剂或抗癌药物组合物发挥作用。
通常,药物产品中使用的物质需要有高的纯度以避免由该物质的杂质造成的意外的不利影响。这些杂质包括在制造药物成分本身期间产生的副产物(类似物质),用来制造该药物成分所使用的原料和溶剂等。另外,这些物质需要有更有利于制造药物的物理和化学性质,例如药物成分的晶形耐受制备中的热处理步骤等,或是高溶解度以便使药物成分能增加其吸收能力,从而能在较低的剂量发挥作用。再者,重要的是药物成分能长期储存并保持其质量。此外,如果药物成分必须在低温下储存,则需要大规模的冷冻设备以保持药物成分的质量。因此,寻找稳定得能在室温甚至更高温度下储存的晶形具有工业重要性。
如上所述,需要有大规模的工业制造方法,以便制备出的药物成分纯度更高,具有利于制造药物的性质,而且能长期储存并稳定地保持其 纯度和性质。
[专利文献1]日本专利No.3488099(国际专利申请公开No.99/18081,美国专利说明书No.6432993,欧洲专利说明书No.1022272)
[专利文献2]日本专利公开No.2003-238406(国际专利申请公开No.WO 03/053440)
[专利文献3]日本专利公开No.2004-083574(WO 2004/000356)
[专利文献4]日本专利公开No.2005-162727(WO 2004/083167)
[专利文献5]国际专利申请公开No.2007/091622
本发明人对化合物(I)作了认真的研究,该化合物具有显著的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ活化能力,预期可作为PPARγ激活剂或抗癌药物组合物发挥作用。结果,发明人发现了化合物(I)二盐酸盐的水合物的新晶形具有作为药物成分的重要的物理和化学性质,优异的室温保存稳定性和高纯度,还发现了其制备方法。根据这一发现,发明人实现了本发明。
发明概要
本发明涉及以下内容:
(1)由以下式(I)表示的5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的二盐酸盐的水合物的一种晶形;
[式1]
(2)根据以上(1)由通式(I)表示的5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的二盐酸盐的水合物的晶形,其中该晶形在用Cu Kα线辐射(波长 λ=1.54埃)得到的X射线粉末衍射图中在晶面间距7.06、5.79、5.43、4.44、4.18、3.97、3.91、3.68、3.61、3.48、3.24和2.97埃处显示出主峰(晶形A);
(3)根据以上(1)由通式(I)表示的5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的二盐酸盐的水合物的晶形,其中该晶形在用Cu Kα线辐射(波长λ=1.54埃)得到的X射线粉末衍射图中在晶面间距10.42、5.85、5.52、3.84、3.46和2.95埃处显示出主峰(晶形B);
(4)根据以上(2)的晶形,其中用HPLC测得的杂质相对含量为2.00%或更低;
(5)根据以上(2)的晶形,其中用HPLC测得的杂质相对含量为1.50%或更低;
(6)一种药物组合物,其中含有根据以上(1)至(5)中任一项由通式(I)表示的噻唑烷二酮化合物的二盐酸盐的水合物的晶形作为活性组分;
(7)一种PPARγ激活剂,其中含有根据以上(1)至(5)中任一项由通式(I)表示的噻唑烷二酮化合物的二盐酸盐的水合物的晶形作为活性组分;
(8)一种抗癌药物组合物,其中含有根据以上(1)至(5)中任一项由通式(I)表示的噻唑烷二酮化合物的二盐酸盐的水合物的晶形作为活性组分;
(9)一种用于预防或治疗糖尿病的药物组合物,其中含有根据以上(1)至(5)中任一项由通式(I)表示的噻唑烷二酮化合物的二盐酸盐的水合物的晶形作为活性组分。
(10)一种用于预防或治疗与糖尿病一起发生的癌症的药物组合物,其中含有根据以上(1)至(5)中任一项由通式(I)表示的噻唑烷二酮化合物的二盐酸盐的水合物的晶形作为活性组分。
(11)一种制造根据以上(2)的晶形的方法,其特征在于,5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮被制成为其水溶液,随后向其滴加盐酸;
(12)一种制造根据以上(2)的晶形的方法,其特征在于,5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基) -1,3-噻唑烷-2,4-二酮被制成为其水溶液,随后向其滴加盐酸,得到5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二盐酸盐的水合物的一种晶形,它进一步在水中溶解或浆化,然后向其滴加盐酸;和
(13)一种制造根据以上(2)的晶形的方法,其特征在于,5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮被制成为其水溶液,随后向其滴加盐酸,得到5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二盐酸盐的水合物的一种晶形,它进一步在水中溶液或浆化,然后向其加碱,得到溶液或浆体,接着向其滴加盐酸。
(14)一种制造根据以上(2)的晶形的方法,其特征在于,5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮被制成其水溶液,随后加入5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二盐酸盐的水合物的一种晶形的晶种,同时向其滴加盐酸。
(15)一种制造根据以上(2)的晶形的方法,其特征在于,5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮被制成其水溶液,随后向其滴加盐酸以得到5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二盐酸盐的水合物的一种晶形,它进一步在水中溶解或浆化,接着加入5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二盐酸盐的水合物的一种晶形的晶种,同时向其滴加盐酸。
(16)一种制造根据以上(2)的晶形的方法,其特征在于,5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮被制成其水溶液,随后向其滴加盐酸以得到5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二盐酸盐水合物的一种晶形,它进一步在水中溶解或浆化,然后加入碱以形成溶液或浆体,接着加入5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二盐酸盐水合物的一种晶形的晶种,同时滴加盐酸。
(17)一种制备根据以上(3)的晶形的方法,其特征在于,5-(4-{[6- (4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二盐酸盐的水合物自甲醇中结晶。
本发明中由以上式(I)表示的5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二盐酸盐水合物的晶形(以后可简称为本发明的晶形)是一种固体,其内部结构由组装成规则构筑的三维重复单元的组成原子(或原子团)构成。该晶形不同于无定形的固体,后者没有这种规则构筑的内部结构。
根据结晶条件,即使是单一化合物也能够形成具有不同的内部结构和物理及化学性质的多种不同的晶形(晶体多晶型)。本发明中的晶形可以是多晶型的任何一种,或是两种或多种多晶型的混合物。
本发明中的晶形可以吸收水,并由于在大气中留下水分而有水黏附。本发明中的晶形在与溶剂混合时也可以吸收有机溶剂,形成溶剂化物。另外,本发明中的晶形通过例如在常压条件下于25-150℃下加热,可以形成半水合物,甚至无水形式。
本发明中的晶形包括含黏附水的晶形,由其水合物或溶剂化物构成的晶形,含其半水合物的晶形和含其无水形式的晶形。作为本发明的晶形,这些晶形中优选的是化合物(I)的二盐酸盐一水合物的晶形。
作为本发明中晶形的一种形式,可以包括晶形A,它在用Cu Kα线辐射(波长λ=1.54埃)得到的X射线粉末衍射图中于晶面间距7.06、5.79、5.43、4.44、4.18、3.97、3.91、3.68、3.61、3.48、3.24和2.97埃处显示出主峰,该主峰是以晶面间距d=7.06埃处的峰的强度为100时,相对强度大于30%的那些峰,和在下述的本发明晶形B中未观察到的峰。
晶面间距d按公式:2dsinθ=nλ计算,其中n等于1。
本发明中的另一形式的晶形是晶形B,它在用Cu Kα线辐射(波长λ=1.54埃)得到的X射线粉末衍射图中于晶面间距10.42、5.85、5.52、3.84、3.46和2.95埃处显示主峰,该主峰是以晶面间距d=3.46埃处的峰的强度为100时,相对强度大于20%的峰。
另外,上述的主峰的相对强度可以随晶形生长前沿(结晶习性)的不同而变化。这些晶形在结晶形状方面被认为是相同的,因此被包括在本发明中。
在本发明中,晶形中包含的杂质含量可以用分析化学中的常规方法测定,例如高效液相色谱法(以后可简称为HPLC),用%重量表示, 优选采用HPLC的峰面积比。HPLC的测定条件可以任意选择。优选的测定条件描述如下。
HPLC测定条件(1)
检测器:UV吸收光度计(波长:230nm)
柱:Waters Corporation,XTerra RP18(4.6mm×150mm)
柱温:40℃
流动相:0.01mol/ml乙酸铵缓冲液-乙腈(65∶35)
流速:1ml/min(在本条件下,化合物(I)的保留时间为约25分)
注入量:10μl
峰面积测量范围:开始注入后70分钟
HPLC测定条件(2)
检测器:UV吸收光度计(波长:230nm)
柱:Waters Corporation,XTerra RP18(4.6mm×150mm)
柱温:40℃
流动相:0.01mol/ml乙酸铵缓冲液-乙腈(56∶44)
流速:1ml/min(在此条件下,化合物(I)的保留时间为约8分钟)
注入量:10μl
峰面积测量范围:在紧接着相对于化合物(I)的保留时间为1.48的峰流出的峰之后70分钟。
在HPLC测定条件(1)之下,从0分到70分测定化合物(1)和作为杂质检测到的化合物的峰面积比。在HPLC测定条件(2)下,在紧接着相对于化合物(I)的保留时间为1.48的峰流出的峰之后,测定作为杂质检测到的化合物的峰面积比70分钟。
术语“杂质化合物的峰”在这里表示测得的峰面积比为0.01%或更高的所有峰,但不包括化合物(I)的峰和在只注入溶剂时检测到的峰。
在本发明中,用HPLC测得的杂质含量比表示,在上述条件下用HPLC测得的峰面积比为0.01%或更高的所有峰的积分面积(不包括化合物(I)的峰和只注入溶剂时检测到的峰),与化合物(I)的峰面积之比。
在本发明的晶形之中,就晶形A而言,用HPLC测得的杂质相对含量优选为2.00%或更低,更优选为1.50%或更低。
本发明的晶形是高纯度,白色,保存稳定性和可操作性等性能优异。特别是,本发明的晶形A的残留溶剂含量低,纯度高,颜色白,并且因为水合物的脱水温度高,该水合物形式在室温下的保存稳定性优异。本发明的晶形B比已知的化合物(I)的溶解度更高。总之,本发明的晶形适合作为制造大规模工业生产的药物(特别是,PPARγ激活剂,预防和/或治疗癌症的药物,预防和/或治疗糖尿病的药物,或预防和/或治疗与糖尿病并发的癌症的药物)的材料。
另外,制造本发明的晶形的方法是适用于制造工业上大量制造的药物所用材料的方法,因为该方法能降低残留溶剂量,制得高纯的晶形,并且通过将该晶形脱色,得到白色的晶形。
附图简述
图1是实施例1中得到的晶形A的X射线粉末衍射图,纵轴是以计数/秒(cps)为单位的衍射强度,横轴为衍射角2θ;
图2是实施例1中得到的晶形A在温度以每分钟5℃的速度上升时的差热分析(DSC)图,纵轴为每秒的热值(mcal/s)(或者当该值为负数时,为吸热值),横轴为温度(℃);
图3是实施例3中得到的晶形B的X射线粉末衍射图,纵轴为以计数/秒(cps)为单位的衍射强度,横轴为衍射角2θ;
图4是实施例3中得到的晶形B在温度以每分钟5℃的速度上升时的差热分析(DSC)图,纵轴为每秒的热值(mcal/s)(或者当该值为负值时,为吸热值),横轴为温度(℃);
图5是对照实施例1中得到的化合物的X射线粉末衍射图。在此图中,纵轴为计数/秒(cps)为单位的衍射强度,横轴为衍射角2θ。
优选实施方案的详述
上述化合物(I)可以用日本专利No.3488099中公开的方法或与其类似的方法制备。
本发明的晶形可以用下述方法制备:将式(I)化合物或化合物(I)的各种盐或各种溶剂化物,化合物(I)的二盐酸盐或其各种溶剂化物, 或化合物(I)的二盐酸盐的水合物本身,溶在适当的溶剂中,随后脱盐(中和),加入氯化氢或盐酸,将溶液浓缩,冷却,与良溶剂和不良溶剂等混合,它们导致过饱和状态致使化合物(I)的二盐酸盐的水合物沉淀,然后分离沉淀出的晶形。另外,合成的含上述化合物(I)的粗产物的溶液可以作为式(I)化合物或其各种盐或各种溶剂化物、式(I)化合物的二盐酸盐或其各种溶剂化物、或式(I)化合物二盐酸盐的水合物本身溶于其中的溶液使用。
该晶形的沉淀可以在反应容器中自发地开始,也可以利用机械刺激手段诱发或促进,例如加入种晶,超声刺激和摩擦反应器的表面。
得到的晶形可以进行重结晶和浆液纯化,从进一步提高其纯度和质量。
在使用化合物(I)的各种盐或其各种溶剂化物的情形,可以进行脱盐(中和)以便确保得到化合物(I)的二盐酸盐。在这种情形,通常用碱进行脱盐。碱的实例不受限制,只要它们能够脱盐,这包括碱金属氢氧化物,例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯,碱土金属氢氧化物,例如氢氧化镁或氢氧化钙,碱土金属氧化物,例如氧化镁或氧化钙,或胺类,例如氨、甲胺、二甲胺、三甲胺、二乙胺或三丁胺。优选该碱是碱金属氢氧化物或胺。更优选该碱是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、三丁胺或氨。
碱可以直接加入,或是溶在各种溶剂中之后加入。
加入的碱量不受限制,但一般是在每当量式(I)化合物各种盐用1-4当量的范围内。
在为了使化合物(I)二盐酸盐的水合物结晶而加入氯化氢或盐酸的情形,其数量优选大于为使化合物(I)形成其二盐酸盐并以所述晶形沉淀所需的数量。另外,要加入的氯化氢或盐酸之量一般为每当量化合物(I)用0.1至20当量,更优选用2-10当量,以便降低化合物(I)二盐酸盐的水合物在溶剂中的溶解度。
浓缩化合物(I)或其二盐酸盐水合物的溶液的方法实例包括利用旋转蒸发仪或类似装置在大气压下或减压下加热蒸发溶剂的浓缩法,或使用反渗透膜的浓缩法。用来浓缩溶液的反渗透膜可以从例如聚丙烯腈型膜、聚乙烯醇型膜、聚酰胺型膜,乙酸纤维素型膜等等中选择。
化合物(I)二盐酸盐的水合物的结晶温度一般是-70至150℃,优 选-70至100℃。
用来制备本发明的晶形的良溶剂的实例包括,例如,水,醇类(如甲醇或乙醇),酮类(如丙酮或甲乙酮),醚类(如四氢呋喃或二氧六环),腈类(如乙腈或丙腈),酯类(如乙酸甲酯或乙酸乙酯),酰胺类(如二甲基甲酰胺)、二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺)、亚砜(如二甲亚砜),或其混合溶剂。优选使用甲醇、四氢呋喃或其与水的混合溶剂。
用来制备本发明中的晶形的不良溶剂要根据作为良溶剂使用的溶剂选择。不良溶剂的实例包括,例如,水,C2至C4醇(例如乙醇、丙醇和丁醇),酮类(如丙酮或甲乙酮),醚类(如乙醚),酯类(如乙酸乙酯和乙酸丙酯),和腈类(如乙腈、丙腈和丁腈)。
在要得到晶形A的情形,晶形A可以纯化如下:形成化合物(I)的水溶液(优选含四氢呋喃和水的混合溶液),随后向其中滴加盐酸以提高该晶形的纯度。
在将得到的晶形A在水中溶解或浆化之后,可以向其滴加盐酸以进一步提高纯度。
在这种情形,有时可以通过在滴加盐酸之前先加入碱来增强纯化作用。在加碱的情形,碱的实例不受限制,但一般包括无机碱如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁和氢氧化钙;和有机碱,如三甲胺、三乙胺、三异丙基乙胺和三丁胺。优选使用氢氧化钠或氢氧化钾。
在水中的溶解温度或浆化温度不受限制,但一般是在0至100℃(回流温度)的范围内,优选20-100℃(回流温度),更优选30-100℃(回流温度)。
溶解或浆化时间不受限制,但一般为5分钟至12小时,优选10分钟至6小时。
在浆化的情形,浆化后盐酸的滴加可以在浆化后分离出的晶形干燥之后或之前进行,也可以在浆化后不经分离立即进行。每种方式都是容许的。
在水中溶解或浆化后要使用的盐酸之量不受限制,只要它大于或等于为使化合物(I)形成其二盐酸盐和沉淀出其晶形所需的数量。通常盐酸加至所形成的溶液的pH达到2至0.5,以便降低晶形A在水中的溶解度。
晶形A可以作为种晶在开始滴加盐酸之前或在滴加期间加入。在加入种晶的情形,种晶的加入量不受限制,但一般是在相对于要纯化的晶形A的数量为0.0001-20%,优选0.001-10%,更优选0.01-5%的范围。
滴加盐酸时的温度一般为0-100℃(回流温度),优选20-100℃(回流温度),更优选为50-100℃(回流温度)。
在要得到本发明的晶形B的情形,将化合物(I)的二盐酸盐或其水合物自甲醇(优选无水甲醇)中结晶。
作为制备本发明中晶形A的起始物,可以使用化合物(I),化合物(I)的各种盐,各种溶剂化物,化合物(I)的二盐酸盐或化合物(I)二盐酸盐的各种溶剂化物,或已经分离的化合物(I)二盐酸盐的水合物本身。或者是,可以使用合成的含化合物(I)的粗产物的溶液,因为该产物可用结晶法纯化。作为制造本发明中晶形B的起始物,使用化合物(I)的二盐酸盐或其水合物。
沉淀的晶形A或B可以通过例如过滤、离心或倾析等方法分离。如果需要,可以用适当的溶剂淋洗分离出的晶形。为淋洗本发明中的晶形,可以使用各种溶剂,例如,水;醇类,如甲醇、乙醇和异丙醇;酮类,如丙酮;酯类,如甲酸甲酯,甲酸乙酯,乙酸甲酯和乙酸乙酯;芳烃类,如甲苯和二甲苯;腈类,如乙腈;醚类,如乙醚和四氢呋喃,以及它们的混合溶剂。优选使用水、甲醇、四氢呋喃或其混合溶剂。
分离出的晶形一般在0-150℃,优选在20-90℃的范围内干燥,直到重量保持几乎恒定。晶形的干燥可以在干燥剂如硅胶或氯化钙存在下进行,或者在需要时减压进行。在减压下,通过调节温度和压力,可以将晶形干燥而不脱除结晶水。在这种情形,对于高的干燥温度,压力被调节成相对较高。例如,在干燥本发明中的晶形A时,对于50℃的干燥温度,压力被设定在0.7至50kPa的范围,优选在1.8至11kPa的范围内。
如果被干燥的晶形由于没有调控温度和压力而脱水,则可以使干燥的晶形一般在0-50℃的温度下于10-100%相对湿度范围内,优选在10-40℃的温度下于20-100%的相对湿度范围内,吸收水分直至重量几乎恒定。所得到的晶形可进行重结晶和浆液纯化,以进一步提高该晶形的纯度和质量。
本发明中的晶形的重结晶是利用合成有机化学中通常使用的方法完成的,例如(1)加热溶解,然后冷却,(2)在溶解后利用溶剂蒸馏的浓缩法,和(3)在良溶剂中溶解后加入不良溶剂,使该晶形沉淀。
在将晶形溶于溶剂中进行重结晶时,可能发生脱氯化氢作用。在这种情形,通过加入氯化氢或盐酸可以得到本发明中的晶形。
浆液纯化是将一种化合物的晶形悬浮在适当的溶剂中并搅拌该悬浮液和再次收集该晶形的一种纯化方法。
本发明中晶形A的浆液纯化中使用的溶剂实例包括酯类,例如乙酸甲酯和乙酸乙酯;卤代烃类,例如二氯甲烷和氯仿;芳烃类,如甲苯和二甲苯;乙醇;水;脂族烃,例如己烷;醚类,如二异丙基醚,乙醚和四氢呋喃;酮类,如丙酮和甲乙酮;腈类,如乙腈;及它们的混合溶剂。优选使用水、甲醇、四氢呋喃或其混合溶剂。更优选用水。
在将晶形悬浮于溶剂中用于浆液纯化的情形,可能发生脱氯化氢作用。在这种情形,晶形A可以通过加入氯化氢或盐酸得到。
用于本发明中晶形B的浆液纯化的溶剂的实例包括酮类,例如丙酮和甲乙酮;酯类,如乙酸甲酯和乙酸乙酯;腈类,如乙腈;卤代烃类,如二氯甲烷和氯仿;芳烃,如甲苯和二甲苯;醇类,如乙醇和异丙醇;酰胺类,如N,N-二甲基甲酰胺;水;脂族烃,例如己烷;醚类,如四氢呋喃、二异丙基醚和乙醚;以及它们的混合溶剂。优选使用水、甲醇、四氢呋喃或其混合溶剂。更优选使用水。
在将晶形悬浮于溶剂中用于浆液纯化的情形,可能发生脱氯化氢作用。在这种情形,晶形B可以通过加入氯化氢或盐酸得到。
通过重结晶和浆液纯化得到的晶形可以用与上述方法类似的方式分离和干燥。
已知化合物(I)及其药理上可接受的盐(特别优选地,其盐酸盐)具有显著的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ活化的能力,正如在以下专利文献中所公开的:日本专利No.3488099(WO 99/18081,美国专利No.6432993,欧洲专利No.1022272)(专利文献1),日本专利公开No.2003-238406(WO 03/053440)(专利文献2),日本专利公开No.2004-083574(WO 2004/000356)(专利文献3),日本专利公开No.2005-162727(WO 2004/083167)(专利文献4),WO2007/091622(专利文献5)等。
特别是,WO 2007/091622(专利文献5)公开了化合物(I)及其盐酸盐可作为抗癌药物组合物用于预防或治疗胃癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、成髓细胞瘤、横纹肌肉瘤、尤因肉瘤、脂肉瘤、多发性骨髓瘤或白血病。
更具体地说,WO 2007/091622(专利文献5)中的试验例1,与实验数据一起披露了化合物(I)的二盐酸盐具有显著的抑制任何癌细胞增殖的活性,这些癌细胞包括人胃癌细胞,人乳腺癌细胞,小细胞肺癌,胰腺癌细胞,前列腺癌细胞,肾癌细胞,成髓细胞瘤细胞,人肉瘤(横纹肌肉瘤、尤因肉瘤、脂肉瘤)细胞和多发性骨髓瘤细胞。
同一文献(专利文献5)中的试验例2还与实验数据一起披露,化合物(I)的二盐酸盐显著抑制人白血病细胞的增殖抑制活性。
此外,WO 2007/091622(专利文献5)中的试验例3披露,化合物(I)的二盐酸盐在体内具有显著的对抗结肠癌细胞系的抗肿瘤活性。
再者,同一文献(专利文献5)中的试验例4披露,与上皮生长因子受体(EGFR)抑制剂联合施用化合物(I)的二盐酸盐,发挥了抑制癌细胞增殖的协同活性。
还有,同一文献(专利文献5)中的试验例5披露,化合物(I)的二盐酸盐具有对抗人类非小细胞肺癌的抗肿瘤活性,将其与上皮生长因子受体(EGFR)抑制剂联合施用会发挥增强的抗肿瘤活性。
另外,同一文献(专利文献5)中的试验例6披露,与血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂或Raf激酶抑制剂联合施用化合物(I)的二盐酸盐,发挥了抑制癌细胞增殖的协同活性。
再者,同一文献(专利文献5)中的试验例7披露,化合物(I)的二盐酸盐具有对抗人肾癌的抗肿瘤活性,与血管上皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂或Raf激酶抑制剂联合施用能发挥增强的抗肿瘤活性。
因此,本发明中的晶形能够作为药物,特别是作为PPARγ激活剂,并且能作为用于治疗或预防上述各种癌症的试剂(抗癌药物组合物)。
此外,日本专利No.3488099(WO 99/18081,美国专利No.6432993,欧洲专利No.1022272)(专利文献1)披露,化合物(I)及其药理上可接受的盐具有显著的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ活化的能力,显著的胰岛素抗性改善作用和降血糖作用,并且能作为治疗或预 防糖尿病(特别是2型糖尿病)的药剂。因此,本发明中的晶形能够作为预防或治疗糖尿病(特别是2型糖尿病)的药物组合物。
再者,本发明中的晶形能作为药物组合物用于防止或治疗与2型糖尿病一起发生的癌症,因为它是如上所述的一种抗癌药物组合物。
在使用本发明中的晶形作为药物,特别是作为PPARγ激活剂、治疗或预防癌症的试剂或治疗或预防糖尿病的试剂的情形,可以施用该晶形本身,或是与一种合适的、药理上可接受的稀释剂等混合,形成例如用于口服的片剂、胶囊剂、粒剂、粉剂或糖浆剂,或者形成例如用于肠道外给药的注射液或栓剂。
各种制剂使用添加剂用已知方法制造,这些添加剂的实例包括稀释剂(例如,糖,如乳糖、蔗糖、葡萄糖和山梨醇;淀粉的衍生物,例如玉米淀粉、土豆淀粉、α-淀粉、环糊精和羟甲基淀粉;纤维素衍生物,例如晶态纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙和内交联的羧甲基纤维素钠;阿拉伯胶;葡聚糖;支链淀粉;硅酸盐,例如合成的硅酸铝和硅酸铝镁;磷酸盐,例如磷酸钙;碳酸盐,如碳酸钙;以及硫酸氢盐,如硫酸钙),粘合剂(例如,上述的稀释剂;明胶;聚乙烯吡咯烷酮;和聚乙二醇),崩解剂(例如,上述的稀释剂;化学改性的淀粉或纤维素衍生物,例如,交联的羧甲基纤维素钠,羧甲基淀粉钠,交联的聚乙烯吡咯烷酮),润滑剂(例如,滑石;硬脂酸;金属硬脂酸盐,如硬脂酸钙和硬脂酸镁;胶体二氧化硅;硅酸铝镁;蜡,例如蜂蜡和鲸蜡;硼酸;乙二醇;羧酸,例如富马酸和己二酸;羧酸的钠盐,如苯甲酸钠;硫酸氢盐,例如硫酸钠;亮氨酸;十二烷基硫酸盐,例如十二烷基硫酸钠和十二烷基硫酸镁;硅酸盐,例如轻质无水硅酸和硅酸水合物;在上述稀释剂中提到的淀粉衍生物),固定剂(例如,对羟基苯甲酸酯,如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯;醇类,如氯丁醇、苯甲醇和苯乙醇;苯扎氯铵;酚类,如苯酚和苯甲酚;硫柳汞;乙酸酐;和山梨酸酯),矫味剂(例如,通常使用的甜味剂、酸味剂和芳香材料),悬浮剂(例如,聚山梨酯80和羧甲基纤维素钠),稀释剂和用于制备的溶剂(例如,水、乙醇和甘油)。
本发明的晶形的用量可以根据要用药的患者(哺乳动物,特别是人)的症状程度、体重和年龄,用药方式等而变。例如,推荐的剂量是,对于口服给药,每剂量为最少0.001mg/kg体重(优选0.01mg/kg体重) 至最高500mg/kg体重(优选50mg/kg体重),对于静脉内给药,每剂量为最少0.005mg/kg体重(优选0.05mg/kg体重)至最高50mg/kg体重(优选5mg/kg体重)。优选根据病情每天施用该药物一次至几次。
[实施例]
下面将联系某些实施例、试验例和制备例更具体地说明本发明。
实施例1:晶形A
(1-1)
将利用与日本专利No.3488099的实施例8中所述相似的方法得到的4.0g的5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐在室温和氮气氛下悬浮在四氢呋喃(40ml)和水(12ml)的混合物中,向其中滴加2.4g 25%氢氧化钠水溶液以形成溶液。将形成的溶液滴加到在氮气氛下制备的活性炭(0.4g)在四氢呋喃(12ml)中的悬浮液里,将混合物于同一温度下搅拌20分钟。滤出活性炭之后,用12ml四氢呋喃淋洗该活性炭。将滤液和洗液合并,加入12ml水。向形成的溶液中加入38%盐酸(3.2g)和四氢呋喃(12ml)的混合溶液。将反应混合物搅拌45分钟。冷却至0℃后,再搅拌2小时。滤出得到的晶形,在50℃于约80Pa的压力下干燥12小时。将该晶形于大气中放置3小时,得到5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二盐酸盐的一水合物的晶形3.64g。
(1-2)
将(1-1)中得到的2.0g晶形悬浮在40ml水中,在80℃搅拌该悬浮液20分钟。在同一温度下向其中滴加38%盐酸(1.1g)和水(8.4ml)的混合物5分钟。然后搅拌反应混合物1小时,冷却至40℃。滤出该晶形,用6ml水淋洗,得到5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二盐酸盐一水合物的吸湿性晶形。在约80Pa的压力和50℃下将得到的晶形干燥14小时。将该晶形在大气中放置3小时,得到1.83g 5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二盐酸盐一水合物的白色晶形,该晶形显示出图1中所示的用 X射线粉末衍射法得到的衍射图样(晶形A)。
(1-3)
图1表示在(1-2)中得到的晶形用X射线粉末衍射法(Cu Kα,λ=1.54埃)得到的衍射图。表1显示出根据图1的衍射图,以最大峰的强度为100时相对强度大于或等于10的各个峰。图1中的数字与表1中的峰的编号相对应。
[表1]
表1
峰号 | 2θ | d值 | 相对强度 | 峰号 | 2θ | d值 | 相对强度 |
1 | 8.18 | 10.80 | 25 | 18 | 23.16 | 3.84 | 24 |
2 | 8.58 | 10.30 | 11 | 19 | 23.48 | 3.79 | 17 |
3 | 12.52 | 7.06 | 100 | 20 | 24.14 | 3.68 | 40 |
4 | 14.90 | 5.94 | 13 | 21 | 24.62 | 3.61 | 18 |
5 | 14.98 | 5.91 | 14 | 22 | 25.12 | 3.54 | 16 |
6 | 15.28 | 5.79 | 46 | 23 | 25.54 | 3.48 | 76 |
7 | 16.02 | 5.53 | 28 | 24 | 27.50 | 3.24 | 19 |
8 | 16.32 | 5.43 | 43 | 25 | 28.72 | 3.10 | 14 |
9 | 17.56 | 5.05 | 14 | 26 | 28.98 | 3.08 | 14 |
10 | 18.88 | 4.70 | 24 | 27 | 29.74 | 3.00 | 17 |
11 | 19.38 | 4.58 | 11 | 28 | 30.06 | 2.97 | 31 |
12 | 20.00 | 4.44 | 38 | 29 | 30.68 | 2.91 | 17 |
13 | 20.48 | 4.33 | 25 | 30 | 31.76 | 2.82 | 10 |
14 | 21.24 | 4.18 | 30 | 31 | 32.80 | 2.73 | 12 |
15 | 21.94 | 4.05 | 17 | 32 | 33.20 | 2.70 | 14 |
16 | 22.36 | 3.97 | 34 | 33 | 35.50 | 2.53 | 11 |
17 | 22.72 | 3.91 | 42 |
在这些峰中,在晶面间距(d值)为7.06、5.79、5.43、4.44、4.18、397、391、3.68、3.61、3.48、3.24和2.97埃处的峰是晶形A的特征峰。
(1-4)
图2表示差热分析(DSC)图。
实施例2:晶形A
(2-1)
将用与日本专利No.3488099的实施例8中所述类似的方法得到的 2.0g 5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐在室温和氮气氛下悬浮于四氢呋喃(20ml)和水(6ml)的混合物中,向其中滴加1.2g 25%氢氧化钠水溶液以形成溶液。将形成的溶液滴加到在氮气氛下制备的活性炭(0.2g)在四氢呋喃(6ml)中的悬浮液里,于同一温度搅拌该混合物20分钟。滤出活性炭后,用6ml四氢呋喃淋洗该活性炭。将滤液和洗液合并,加入6ml水。向形成的溶液中滴加38%盐酸(1.6g)和四氢呋喃(6ml)的混合溶液。搅拌反应混合物45分钟。将该混合物冷却至0℃,再搅拌2小时。滤出得到的晶形,用水淋洗,得到5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二盐酸盐一水合物的湿晶形。
(2-2)
将(2-1)中得到的湿晶形悬浮在40ml水中,在80℃搅拌20分钟。在同一温度下向其中滴加38%盐酸(1.1g)和水(8.4ml)的混合物5分钟。然后搅拌反应混合物1小时,冷却至40℃。滤出该晶形,用6ml水淋洗,得到5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二盐酸盐一水合物的湿晶形。将得到的湿晶形在4.3kPa的压力和50℃下干燥,得到白色晶形的5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二盐酸盐一水合物,该晶形具有权利要求2中所述的晶体形状。这种晶形的X粉末衍射图和差热分析图与实施例1中得到的晶形A一致。
实施例3:晶形A
(3-1)
将用与实施例1-1中所述相似的方法得到的2.0g 5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二盐酸盐一水合物悬浮在100ml水中。将形成的悬浮液回流2小时,冷却至0℃,搅拌1小时。滤出得到的晶形并用水淋洗。将得到的湿晶形在约80kPa的压力和50℃下干燥14小时,得到一种晶形,其中5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮和盐酸的比例约为1至1.1。
(3-2)
将(3-1)中得到的晶形悬浮在40ml水中。在80℃向其中滴加38%盐酸(1.1g)和水(8.4ml)的混合物5分钟。然后搅拌反应混合物1小时,冷却至0℃。滤出该晶形,用6ml水淋洗,得到5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二盐酸盐的一水合物的湿晶形。将得到的晶形于约80Pa的压力和50℃下干燥14小时。在大气中放置3天,得到1.83g白色晶形的5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二盐酸盐一水合物,其中该晶形具有权利要求2中所述的晶体形状。此晶形的X-射线粉末衍射图和差热分析图与实施例1中所述的晶形A一致。
实施例4:晶形A
4.0g用与实施例(1-1)中所述类似的方法得到的5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二盐酸盐一水合物在氮气氛下悬浮在160ml水中,在80℃下向其中滴加1.08g 25%氢氧化钠水溶液。将形成的混合物搅拌1小时,然后冷却至65℃,在同一温度下滴加38%盐酸(0.65g)和水(4ml)的混合溶液。在向其加入0.2g晶形A后,将形成的溶液搅拌1小时,在同一温度下向其滴加38%盐酸(5.11g)和水(31.6ml)的混合溶液1小时。将反应混合物在同一温度搅拌30分钟,冷却至40℃。滤出得到的晶形,用38%盐酸(0.31g)和水(12ml)的混合溶液淋洗。得到的晶形在约4.3kPa的压力和50℃下干燥17小时,得到3.98g晶形A。此晶形的X射线粉末衍射图和差热分析图与实施例1中得到的晶形A一致。
实施例5:晶形A
将用与实施例(1-1)中所述类似的方法制备的5.0g 5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二盐酸盐一水合物在氮气氛下悬浮于300ml水中,向其中滴加1.94g 38%盐酸。形成的混合物在95℃下搅拌形成溶液。在同一温度下向其中滴加38%盐酸(0.81g)和水(5ml)的混合溶液。加入 0.25g的晶形A后,搅拌所形成的混合物30分钟,在同一温度向其滴加38%盐酸(6.14g)和水(38ml)的混合溶液2小时。然后搅拌反应混合物30分钟,冷却至40℃。滤出得到的晶形,用38%盐酸(0.39g)和水(15ml)的混合溶液淋洗。得到的晶形在约4.3kPa和50℃下干燥16小时,得到5.01g晶形A。此晶形的X-射线粉末衍射图和差热分析图与实施例1中得到的晶型A一致。
实施例6:晶形B
(6-1)
将2.5g按照与实施例1中所述的相同方法得到的5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二盐酸盐一水合物悬浮在50ml甲醇中,在60℃下溶解。将形成的溶液冷却至0℃,在同一温度下搅拌26小时。将得到的晶形在约80Pa的压力和50℃下干燥16小时,得到5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二盐酸盐的近似半水合物。
(6-2)
将(6-1)中得到的晶体形式的5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二盐酸盐近似半水合物在室温下于约100%相对湿度下放置19小时,得到1.6g白色晶形的5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二盐酸盐一水合物,其中该晶形显示图3中所示的X-射线粉末衍射图(晶型B)。
(6-3)
图3表示了(6-2)中得到的晶形的X-射线粉末衍射图(Cu Kα,λ=1.54埃)。表2列出了根据图3的衍射图,以最大峰的强度为100,相对强度大于或等于7的峰。图3中的数字与表2中的峰编号对应。
[表2]
表2
峰号 | 2θ | d值 | 相对强度 | 峰号 | 2θ | d值 | 相对强度 |
1 | 8.12 | 10.88 | 8 | 16 | 22.44 | 3.96 | 8 |
2 | 8.48 | 10.42 | 25 | 17 | 23.16 | 3.84 | 45 |
3 | 12.80 | 6.91 | 12 | 18 | 23.60 | 3.77 | 7 |
4 | 13.12 | 6.74 | 7 | 19 | 24.70 | 3.60 | 7 |
5 | 15.12 | 5.85 | 44 | 20 | 24.98 | 3.56 | 13 |
6 | 15.66 | 5.65 | 9 | 21 | 25.72 | 3.46 | 100 |
7 | 16.04 | 5.52 | 24 | 22 | 26.08 | 3.41 | 10 |
8 | 16.28 | 5.44 | 11 | 23 | 27.84 | 3.20 | 8 |
9 | 16.96 | 5.22 | 9 | 24 | 28.06 | 3.18 | 8 |
10 | 17.68 | 5.01 | 14 | 25 | 29.16 | 3.06 | 8 |
11 | 19.22 | 4.61 | 12 | 26 | 30.30 | 2.95 | 22 |
12 | 20.38 | 4.35 | 11 | 27 | 31.64 | 2.83 | 19 |
13 | 20.68 | 4.29 | 19 | 28 | 34.38 | 2.61 | 7 |
14 | 21.72 | 4.09 | 18 | 29 | 34.96 | 2.56 | 9 |
15 | 21.98 | 4.04 | 7 |
在这些峰中,晶面间距(d值)为10.42、5.85、5.52、3.84、3.46和2.95埃处的峰是晶形B的特征峰。
(6-4)
图4表示差热分析(DSC)图。
对照例1
用日本专利No.3488099的实施例8中所述方法制备5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐。得到的化合物带有浅红紫色。图5示出用X射线粉末衍射法(Cu Kα,λ=154埃)得到的此化合物的衍射图。
[试验例]
试验例1:含量测定
按照以下的分析方法,用HPLC测定实施例1中得到的晶形A和对照例1中得到的化合物(按照与日本专利No.3488099的实施例8中所 述相类似的方法制得的5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的盐酸盐,它被用作实施例1中所述的材料,试验例2-4中也是如此)的含量。
向0.01mol/ml乙酸水溶液中加入0.01mol/ml乙酸铵水溶液,并调节至pH=4.5,制得0.01mol/ml乙酸铵缓冲液。
将水、乙腈和甲醇按体积比50∶40∶5混合,得到样品溶解液。
将0.2g 4-羟基苯甲酸异戊酯溶于样品溶解液中,使总体积至200ml,得到内标溶液。
准确称量约0.03949g标准的5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二盐酸盐一水合物,转移至200ml容量瓶中,溶于样品溶解液中至总体积为200ml。准确量取5ml该溶液,转移至50ml容量瓶中,向其中准确加入10ml内标溶液。再加入样品溶解液至总体积50ml,得到标准溶液。
准确称量约0.01g要测定含量的试样,转移至10ml容量瓶中,加入约2.5ml二甲基亚砜使其溶解。再加入样品溶解液至总体积为10ml。准确量取2ml该溶液,转移至100ml容量瓶中,向其中准确加入20ml内标溶液。再加入样品溶解液至总体积为100ml,得到样品溶液。
含量在以下条件下测定:
检测器:UV吸收光度计(波长:290nm)
柱:Waters Corporation,Symmetry C18(4.6mm×100mm)
柱温:40℃
流动相:0.01mol/ml乙酸铵缓冲液-乙腈(3∶2)
流速:1ml/min(在本条件下,5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的保留时间约为8分钟)
标准溶液和样品溶液的注入体积:10μl
峰面积测定范围:注入开始后约20分钟
含量按以下公式得出:
含量(%)=(QT×WS×FP)÷(QS×WT)
其中
WS:在制备标准溶液时标准样的称重量(g);
WT:在制备样品溶液时样品的称重量(g);
FP:标准样的纯化系数;
QS:标准溶液的色谱图中,标准样的峰面积除以内标的峰面积之值;和
QT:样品溶液的色谱图中,样品的峰面积除以内标的峰面积之值。
得到的测定结果如表3中所示。
[表3]
表3
对照例1中得到的化合物 | 实施例1中得到的晶形A | |
含量(%) | 87.0 | 96.5 |
结果表明:本发明中的晶形A与通常得到的5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐(对照例1的化合物)相比,纯度显著提高,同时,用来得到本发明中晶形A的方法具有高的纯化作用。
试验例2:杂质
实施例1中得到的晶形A和对照例1中得到的化合物中的杂质相对含量用HPLC按以下的分析方法测定。
杂质相对含量在这里代表在下述测定条件下的测得的面积比等于或大于0.01%的所有峰的积分面积(除了化合物(I)的峰和只注入溶剂时检测到的峰以外),与化合物(I)的峰面积之比。
另外,个别杂质含量表示测得的峰面积比等于或大于0.01%的某个峰的峰面积比,化合物(1)的峰和只注入溶剂时检测到的峰除外。
向0.01mol/ml乙酸水溶液中加入0.01mol/ml乙酸铵水溶液并调节至pH=4.5,制备成0.01mol/ml乙酸铵缓冲液。
将水和乙腈按3∶2的体积比混合,得到样品溶解液。
准确称量001g试样,转移至20ml棕色容量瓶中,加入约1ml二甲基亚砜以形成溶液。使总体积达到20ml以形成样品溶液。
准确量取1ml样品溶液,转移至一只100ml棕色容量瓶中。向其中加入样品溶解液至总体积100ml,形成标准溶液。
在以下条件下进行测定。
HPLC测定条件(1)
检测器:UV吸收光度计(波长230nm)
柱:Waters Corporation,XTerra RP18(4.6mm×150mm)
柱温:40℃
流动相:0.01mol/ml乙酸铵缓冲液-乙腈(65∶35)
流速:1ml/min(在本条件下,化合物(1)的保留时间约为25分)
标准溶液和样品溶液的注入体积:10μl
面积测定范围:开始注入后70分钟。
HPLC测定条件(2)
检测器:UV吸收光度计(波长:230nm)
柱:Waters Corporation,XTerra RP18(4.6mm×150mm)
柱温:40℃
流动相:0.01mol/ml乙酸铵缓冲液-乙腈(56∶44)
流速:1ml/min(在本条件下,化合物(1)的保留时间为约8分钟)
标准溶液和样品溶液的注入量:10μl
面积测定范围:紧接着相对于化合物(I)的保留时间为1.48的峰流出的峰之后70分钟。
杂质相对含量按下式计算。
杂质相对含量(%)=[在HPLC测定条件(1)下测定的大于0.01%的各个杂质的总积]+[在HPLC测定条件(2)下测定的大于0.01%的各个杂质的总和]
其中
在HPLC测定条件(1)下测得的大于0.01%的各个杂质的总和(%)=Ai1/AS1;和
在HPLC测定条件(2)下测得的大于0.01%的各个杂质的总和(%)=Ai2/AS2
在以上公式中
AS1=在HPLC测定条件(1)下测定的标准溶液中化合物(1)的峰面积;
Ai1=在HPLC测定条件(1)下测定的大于0.01%的各个杂质的峰面积;
AS2=在HPLC测定条件(2)下测定的标准溶液中化合物(1)的峰面积;和
Ai2=在HPLC测定条件(2)下测定的大于0.01%的各个杂质的峰面积。
得到的测定结果示于表4。
[表4]
表4
结果表明,本发明中得到晶形A的方法具有高的去除杂质的效果。
试验例3:残留溶剂
实施例中得到的晶形A和晶形B以及对照例1中得到的化合物之中的残留溶剂,按照下面的分析方法用气相色谱法测定。
(1)制备晶形A和晶形B的样品的方法
将二甲基甲酰胺和水按照体积比7∶3混合,得到稀释液。
准确量取1ml叔丁醇,转移到100ml容量瓶中,溶解在稀释液中至总体积为100ml。准确量取10ml所形成的溶液,转移到500ml容量 瓶中,加入稀释液至总体积500ml,得到内标溶液。
准确量取2ml四氢呋喃、2ml二异丙基醚、2ml甲醇、2ml乙酸乙酯、2ml乙酸和2ml1,4-二氧六环,转移到一只250ml容量瓶中,加入内标溶液至总体积为250ml。准确量取1ml所形成的溶液,转移到一只100ml容量瓶中,加入内标溶液至总体积为100ml,从形成的100ml溶液中准确量取6ml,转移至一只20ml的顶空瓶形容器中,用橡皮塞塞住该瓶形容器,旋紧铝盖将瓶密封,得到标准溶液。
准确量取0.1g要测量的样品,转移到20ml的顶空瓶形容器中,向其中准确加入6ml内标溶液。用橡皮塞塞住该瓶形容器,旋紧铝盖将小瓶密封。在60-70℃的水浴中摇动小瓶使样品完全溶解,得到样品溶液。
(2)制备对照例1中化合物的样品的方法
准确量取1ml叔丁醇,转移至一只100ml的容量瓶中,溶于氯苯至总体积为100ml。准确量取10ml所形成的溶液,转移到一只500ml的容量瓶中,加入氯苯至总体积为500ml,得到内标溶液。
准确量取2ml四氢呋喃,2ml二异丙基醚,2ml甲醇,2ml乙酸乙酯,2ml乙酸和2ml1,4-二氧六环,转移到一只250ml的容量瓶中,向其中加入内标溶液至总体积为250ml。准确量取1ml所形成的溶液,转移到一只100ml容量瓶中,加入内标溶液至总体积为100ml。从所形成的100ml溶液中准确量取6ml,转移到一只20ml的顶空瓶形容器中。用橡皮塞塞住该瓶形容器,旋紧铝盖将其密封,得到标准溶液。
准确量取0.1g要测定的样品,转移到一只20ml顶空瓶形容器中,向其中准确加入6ml内标溶液和100μl三丁胺。用橡皮塞塞住该瓶形容器,旋紧铝盖将其密封。在温度为60-70℃的水浴中摇动,使样品完全溶解,形成样品溶液。
(3)试验条件
在以下的试验条件下测定残留的溶剂含量。
检测器:氢火焰电离检测器
柱:J&W Inc.,DB-624(0.53mm×30m)
柱温:40℃(保持5分钟)→以10℃/min的速度升温→260℃(保持3分钟)
样品蒸发室温度:250℃
检测器温度:300℃
载气:氦
柱流速:5ml/min(调节柱流速以使四氢呋喃的保留时间达到约7分钟)
分流比:1∶10
样品注入方法:分流法
面积测定范围:20分钟
(4)顶空装置的操作条件
瓶内的平衡温度(加热室温度):85℃
瓶内的平衡时间:15分钟
注射管线温度
进样环管温度:95℃
输送管温度:110℃
载气:氦
瓶压时间:0.20分
瓶压:约10kPa
进样环管充满时间:0.15分
进样环管平衡时间:0.05分
注射时间:1.0分
样品注入量:1ml
(5)计算残留溶剂的方法
各溶剂的残留含量由以下公式给出。
各溶剂残留量(ppm)=(2×D×QT×6×10000000)÷(QS×25000×W)
其中
W:样品重量(g);
D:各溶剂的密度(g/ml);
QS:标准溶液中各溶剂的面积与内标物质的峰面积之比;和
QT:样品溶液中各溶剂的面积与内标物质的峰面积之比。
得到的结果示于表5。
[表5]
表5
溶剂名称 | 在对照例1中得到的 化合物中的 残留量(ppm) | 在实施例1中得到的 晶形A中的 残留量(ppm) | 在实施例6中得到的 晶形B中的 残留量(ppm) |
甲醇 | 25 | ND | 1385 |
乙醇 | 1713 | ND | ND |
己烷 | ND | ND | ND |
二异丙基醚 | ND | ND | ND |
乙酸乙酯 | 9297 | ND | ND |
四氢呋喃 | ND | 271 | ND |
乙酸 | 3892 | ND | ND |
1,4-二氧六环 | ND | ND | ND |
总计 | 14926 | 271 | 1385 |
注:ND表示未检出。
结果表明,在本发明的晶形A和晶形B中只有一种残留溶剂,且其量极低。
试验例4:色调
将约1g试验物质放在一张白纸上观察其色调。试验结果示于表6。
[表6]
表6
对照例1中得到的化合物 | 实施例1中得到的晶形A | |
色调 | 浅红紫色 | 白色 |
结果表明,本发明中得到晶形A的方法具有高的脱色作用。
试验例5:溶解度试验
用以下方法(游离体转化)测定化合物(I)的晶形A和晶形B在模拟胃液中的溶解度。
将用于日本药典崩解试验的10倍浓的液体1(购自Kanto ChemicalCo.,Inc.)用纯化水稀释10倍,得到模拟的胃液。准确量取约80mg要测定的晶形,转移到一只25ml容量瓶中,溶于甲醇中至总体积为25ml。将2ml所形成的溶液转移到一只50ml容量瓶中,向其中加入模拟胃液至总体积为50ml,得到标准溶液。
使用洗脱试验机NTR-6100A(Toyama Sangyo Co.,Ltd.),在37℃向500ml模拟胃液中加入约100mg要试验的晶形,用浆形棒搅拌(250rpm)。60分钟后,从试验溶液中吸取样品。使用UV可见分光光度计在289nm和360nm测定标准溶液和试验溶液的吸光度。
溶解度按以下公式计算。
溶解度(μg/ml)={(AS289-AS360)×WS×1000×502.58}÷{(AT289-AT360)×625×593.52}
其中
WS:制备标准溶液所用的晶形的重量(mg);
AS289:289nm处标准溶液的吸光度;
AS360:360nm处标准溶液的吸光度;
AT289:289nm处试验溶液的吸光度;
AT360:360nm处试验溶液的吸光度;
593.52:化合物(I)二盐酸盐一水合物的分子量;
502.58:化合物(I)游离体的分子量。
得到的试验结果示于表7中。
[表7]
表7
晶形A | 晶形B | |
溶解度(μg/ml) | 76.92 | 155.25 |
[0308] 本发明中的晶形A和晶形B显示出作为药物成分足够的溶解度。
[制备例]
制备例1:胶囊剂
将实施例1中得到的5g晶形A与115g乳糖、58g玉米淀粉和2g硬脂酸镁在一台V型混合机中混合,然后将180mg混合物装入3号胶囊中,得到胶囊剂。
制备例2:片剂
将实施例1中得到的5g晶形A与90g乳糖、34g玉米淀粉、20g结晶纤维素和1g硬脂酸镁在一台V型混合机中混合,然后将混合物在压片机中压制成每片重150mg的片剂。
制备例3:混悬剂
配制分散介质,其中甲基纤维素扩散和溶解在纯水中。称取实施例1中得到的晶形A,放在研钵中,分小份加入上述的分散介质并充分混合。加入纯化水以配制100g混悬剂。
Claims (13)
2.由通式(I)表示的5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二盐酸盐一水合物的晶形,
[式1]
其中该晶形在用波长λ=1.54埃的Cu Kα线辐射得到的X射线粉末衍射图中显示下列主峰,
3.根据权利要求1的晶形,其中由HPLC测得的杂质相对含量为2.00%或更低。
4.根据权利要求1的晶形,其中由HPLC测得的杂质相对含量为1.50%或更低。
5.一种药物组合物,其中含有根据权利要求1至4中任一项的由通式(I)表示的噻唑烷二酮化合物的二盐酸盐水合物的晶形作为活性组分。
6.一种PPARγ激活剂,其中含有根据权利要求1至4中任一项的由通式(I)表示的噻唑烷二酮化合物的二盐酸盐水合物的晶形作为活性组分。
7.一种抗癌药物组合物,其中含有根据权利要求1至4中任一项的由通式(I)表示的噻唑烷二酮化合物的二盐酸盐水合物的晶形作为活性组分。
8.一种用于预防或治疗糖尿病的药物组合物,该组合物含有根据权利要求1至4中任一项的由通式(I)表示的噻唑烷二酮化合物的二盐酸盐水合物的晶形作为活性组分。
9.一种用于预防或治疗与糖尿病并发的癌症的药物组合物,其中该组合物含有根据权利要求1至4中任一项的由通式(I)表示的噻唑烷二酮化合物的二盐酸盐水合物的晶形作为活性组分。
10.一种制造权利要求1的晶形的方法,其特征在于,5-(4-{[6- (4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮被制成其水溶液,随后向其滴加盐酸,直到所得溶液的pH达到2~0.5,得到5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二盐酸盐水合物的一种晶形,将其进一步浆化于水中,然后滴加盐酸。
11.一种制造权利要求1的晶形的方法,其特征在于,5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮被制成其水溶液,然后以相对于要纯化的权利要求1的晶形的量为0.0001~20%的范围加入权利要求1所述的晶形的晶种,同时滴加盐酸,直到所得溶液的pH达到2~0.5。
12.一种制造权利要求1的晶形的方法,其特征在于,5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮被制成其水溶液,然后向其滴加盐酸,得到5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二盐酸盐水合物的一种晶形,它进一步溶解或浆化于水中,然后以相对于要纯化的权利要求1的晶形的量为0.0001~20%的范围加入权利要求1的晶形的晶种,同时向其中滴加盐酸,直到所得溶液的pH达到2~0.5。
13.一种制造权利要求1的晶形的方法,其特征在于,5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮被制成其水溶液,随后向其滴加盐酸,得到5-(4-{[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二盐酸盐水合物的一种晶形,它进一步溶解或浆化于水中,然后向其中加碱形成溶液或浆体,再以相对于要纯化的权利要求1的晶形的量为0.0001~20%的范围加入权利要求1的晶形的晶种,同时滴加盐酸,直到所得溶液的pH达到2~0.5。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US90025107P | 2007-02-08 | 2007-02-08 | |
US60/900,251 | 2007-02-08 | ||
PCT/JP2008/052594 WO2008099944A1 (en) | 2007-02-08 | 2008-02-08 | Crystalline forms of thiazolidinedione derivative and its manufacturing method |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101578283A CN101578283A (zh) | 2009-11-11 |
CN101578283B true CN101578283B (zh) | 2013-01-02 |
Family
ID=39521789
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2008800010453A Expired - Fee Related CN101578283B (zh) | 2007-02-08 | 2008-02-08 | 噻唑烷二酮化合物的晶形及其制造方法 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8236834B2 (zh) |
EP (1) | EP2086971A1 (zh) |
JP (1) | JP5748954B2 (zh) |
KR (1) | KR20090107013A (zh) |
CN (1) | CN101578283B (zh) |
AR (1) | AR065272A1 (zh) |
AU (1) | AU2008215384B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0805830A2 (zh) |
CA (2) | CA2728541C (zh) |
IL (1) | IL197825A0 (zh) |
MX (1) | MX2009003535A (zh) |
NZ (1) | NZ575786A (zh) |
PE (1) | PE20090647A1 (zh) |
RU (1) | RU2414470C2 (zh) |
SG (1) | SG193039A1 (zh) |
TW (2) | TW201336497A (zh) |
WO (1) | WO2008099944A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200902354B (zh) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8722710B2 (en) | 2007-09-26 | 2014-05-13 | Deuterx, Llc | Deuterium-enriched pioglitazone |
JPWO2010013769A1 (ja) * | 2008-07-31 | 2012-01-12 | 第一三共株式会社 | チアゾリジンジオン化合物の結晶及びその製造方法 |
EP2305673A4 (en) * | 2008-07-31 | 2011-11-02 | Daiichi Sankyo Co Ltd | CRYSTAL OF A THIAZOLIDINE CONNECTION AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
US8420819B2 (en) * | 2009-06-03 | 2013-04-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for optimizing the particle size of an active pharmaceutical ingredient by crystallization |
WO2011065420A1 (ja) | 2009-11-26 | 2011-06-03 | 第一三共株式会社 | 6-置換-1-メチル-1h-ベンズイミダゾール誘導体の製造法及びその製造中間体 |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013045413A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013068486A1 (en) | 2011-11-08 | 2013-05-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the diagnosis and treatment of male infertility |
JP6800013B2 (ja) | 2013-03-14 | 2020-12-16 | ポクセル・ソシエテ・アノニムPoxel SA | 重水素化2,4−チアゾリジンジオン及び治療方法 |
US10188639B2 (en) | 2014-01-15 | 2019-01-29 | Deuterx, Llc | Methods of treating neurological, metabolic, and other disorders using enantiopure deuterium-enriched pioglitazone |
US11319313B2 (en) | 2020-06-30 | 2022-05-03 | Poxel Sa | Crystalline forms of deuterium-enriched pioglitazone |
US11767317B1 (en) | 2020-06-30 | 2023-09-26 | Poxel Sa | Methods of synthesizing enantiopure deuterium-enriched pioglitazone |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1280570A (zh) * | 1997-10-08 | 2001-01-17 | 三共株式会社 | 有取代稠合杂环化合物 |
CN1355800A (zh) * | 1999-04-23 | 2002-06-26 | 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 | 噻唑烷二酮衍生物及其作为抗糖尿病药的用途 |
WO2003053440A1 (fr) * | 2001-12-11 | 2003-07-03 | Sankyo Company, Limited | Composition medicinale |
WO2004000356A1 (ja) * | 2002-06-25 | 2003-12-31 | Sankyo Company, Limited | 利尿剤及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)γ活性化剤を含有する医薬組成物 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3488099B2 (ja) * | 1997-10-08 | 2004-01-19 | 三共株式会社 | 置換縮合複素環化合物 |
TR200103183T2 (tr) | 1999-04-07 | 2002-05-21 | Sankyo Company Limited | Amin türevi bileşimler |
JP4169450B2 (ja) * | 1999-04-07 | 2008-10-22 | 第一三共株式会社 | インスリン抵抗性改善剤 |
YU80302A (sh) | 2000-04-25 | 2005-11-28 | Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. | Novi stabilni kristal derivata tiazolidinediona i postupak za proizvodnju istog |
JP5249484B2 (ja) * | 2001-12-11 | 2013-07-31 | 第一三共株式会社 | 医薬組成物 |
JP2004083574A (ja) | 2002-06-25 | 2004-03-18 | Sankyo Co Ltd | 利尿剤及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)γ活性化剤を含有する医薬組成物 |
JP2004075448A (ja) | 2002-08-15 | 2004-03-11 | Taiyo Yuden Co Ltd | 圧電磁器組成物、圧電磁器組成物の製造方法および圧電セラミック部品 |
JP2005162727A (ja) * | 2003-03-18 | 2005-06-23 | Sankyo Co Ltd | スルファミド誘導体及びその医薬組成物 |
TW200505834A (en) | 2003-03-18 | 2005-02-16 | Sankyo Co | Sulfamide derivative and the pharmaceutical composition thereof |
JP4789180B2 (ja) * | 2004-09-28 | 2011-10-12 | 第一三共株式会社 | 6−置換−1−メチル−1−h−ベンズイミダゾール誘導体の製造方法及びその製造中間体 |
CN102391203A (zh) | 2004-09-28 | 2012-03-28 | 三共株式会社 | 制备6-取代的-1-甲基-1-h-苯并咪唑衍生物的方法及其合成中间体 |
JP5133071B2 (ja) | 2006-02-09 | 2013-01-30 | 第一三共株式会社 | 抗癌医薬組成物 |
EP2305673A4 (en) | 2008-07-31 | 2011-11-02 | Daiichi Sankyo Co Ltd | CRYSTAL OF A THIAZOLIDINE CONNECTION AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
JPWO2010013769A1 (ja) | 2008-07-31 | 2012-01-12 | 第一三共株式会社 | チアゾリジンジオン化合物の結晶及びその製造方法 |
-
2008
- 2008-02-05 TW TW102118783A patent/TW201336497A/zh unknown
- 2008-02-05 TW TW097104435A patent/TW200838512A/zh unknown
- 2008-02-07 PE PE2008000276A patent/PE20090647A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-02-08 AU AU2008215384A patent/AU2008215384B2/en not_active Ceased
- 2008-02-08 AR ARP080100555A patent/AR065272A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-02-08 CN CN2008800010453A patent/CN101578283B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-02-08 SG SG2012011854A patent/SG193039A1/en unknown
- 2008-02-08 JP JP2009516762A patent/JP5748954B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-02-08 WO PCT/JP2008/052594 patent/WO2008099944A1/en active Application Filing
- 2008-02-08 NZ NZ575786A patent/NZ575786A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-02-08 KR KR1020097007810A patent/KR20090107013A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-02-08 CA CA2728541A patent/CA2728541C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-02-08 EP EP08711421A patent/EP2086971A1/en not_active Withdrawn
- 2008-02-08 MX MX2009003535A patent/MX2009003535A/es active IP Right Grant
- 2008-02-08 RU RU2009115179/04A patent/RU2414470C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-02-08 BR BRPI0805830-0A patent/BRPI0805830A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-02-08 CA CA2665048A patent/CA2665048C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-02-08 US US12/311,610 patent/US8236834B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-03-26 IL IL197825A patent/IL197825A0/en unknown
- 2009-04-03 ZA ZA200902354A patent/ZA200902354B/xx unknown
-
2012
- 2012-05-07 US US13/465,202 patent/US8552038B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1280570A (zh) * | 1997-10-08 | 2001-01-17 | 三共株式会社 | 有取代稠合杂环化合物 |
CN1355800A (zh) * | 1999-04-23 | 2002-06-26 | 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 | 噻唑烷二酮衍生物及其作为抗糖尿病药的用途 |
WO2003053440A1 (fr) * | 2001-12-11 | 2003-07-03 | Sankyo Company, Limited | Composition medicinale |
WO2004000356A1 (ja) * | 2002-06-25 | 2003-12-31 | Sankyo Company, Limited | 利尿剤及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)γ活性化剤を含有する医薬組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2010517932A (ja) | 2010-05-27 |
KR20090107013A (ko) | 2009-10-12 |
WO2008099944A1 (en) | 2008-08-21 |
AU2008215384A8 (en) | 2009-06-11 |
TW200838512A (en) | 2008-10-01 |
CA2665048C (en) | 2011-11-08 |
US20110213158A9 (en) | 2011-09-01 |
AU2008215384B2 (en) | 2011-06-23 |
US8552038B2 (en) | 2013-10-08 |
US8236834B2 (en) | 2012-08-07 |
SG193039A1 (en) | 2013-09-30 |
ZA200902354B (en) | 2010-03-31 |
IL197825A0 (en) | 2009-12-24 |
CA2665048A1 (en) | 2008-08-21 |
CA2728541A1 (en) | 2008-08-21 |
US20120252854A1 (en) | 2012-10-04 |
JP5748954B2 (ja) | 2015-07-15 |
AR065272A1 (es) | 2009-05-27 |
AU2008215384A1 (en) | 2008-08-21 |
CN101578283A (zh) | 2009-11-11 |
EP2086971A1 (en) | 2009-08-12 |
NZ575786A (en) | 2011-05-27 |
BRPI0805830A2 (pt) | 2011-08-30 |
MX2009003535A (es) | 2009-05-11 |
TW201336497A (zh) | 2013-09-16 |
RU2009115179A (ru) | 2010-10-27 |
RU2414470C2 (ru) | 2011-03-20 |
PE20090647A1 (es) | 2009-05-29 |
US20110046388A1 (en) | 2011-02-24 |
CA2728541C (en) | 2013-04-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101578283B (zh) | 噻唑烷二酮化合物的晶形及其制造方法 | |
CN108349978B (zh) | (S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺的固体形式和制剂 | |
CN102086195B (zh) | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物 | |
CN101671314A (zh) | 一种非布索坦的晶型体及制备方法 | |
KR20200139696A (ko) | 헤테로아릴로 치환된 피라졸 화합물 및 그의 의약 용도 | |
EP3279201B1 (en) | Cdk inhibitor, eutectic crystal of mek inhibitor, and preparation method therefor | |
CN101735276A (zh) | 水溶性磷酸单酯衍生物及其应用 | |
CN102060848B (zh) | 芳香胺取代的嘧啶衍生物的制备及用途 | |
EP3978492A1 (en) | Bicyclic compound as rip-1 kinase inhibitor and application thereof | |
CN104557870A (zh) | 一种吡啶胺化合物的富马酸盐 | |
WO2012147832A1 (ja) | フェニルピロール誘導体の結晶 | |
CN108640910A (zh) | 阿瑞吡坦l-脯氨酸溶剂化物-组合物和共晶体 | |
CN102093339B (zh) | 一类嘧啶衍生物的制备及用途 | |
CN108752412A (zh) | 乳香酸衍生物及其应用 | |
EP1928858B1 (en) | Solid salt forms of a pyrrole substituted 2-indolinone | |
CN113521074A (zh) | 一种包含喹啉类TGF-β1抑制剂的组合物及其用途 | |
CN112654623B (zh) | 新型氮杂三环类化合物的盐型、晶型及其用途 | |
CN103396378A (zh) | 稳定的非布司他结晶 | |
EP4130004A1 (en) | Salt and crystalline forms of fgfr4 inhibitor and uses thereof | |
CN102329327B (zh) | 呋喃衍生物、其制备方法和用途 | |
TW201211036A (en) | Useful salts of indazole derivative |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130102 Termination date: 20140208 |