JP4169450B2 - インスリン抵抗性改善剤 - Google Patents

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Description

【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を含有する、優れた、インスリン抵抗性改善剤、血糖低下剤、抗炎症剤、免疫調節剤、アルドース還元酵素阻害剤、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、過酸化脂質生成抑制剤、PPAR活性化剤、抗骨粗鬆症剤、ロイコトリエン拮抗剤、脂肪細胞化促進剤、ガン細胞増殖抑制剤、カルシウム拮抗剤に関する。
【0002】
更に、本発明は、上記置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、上記作用により改善される疾病、例えば、糖尿病、高脂血症、肥満症、耐糖能不全、高血圧症、脂肪肝、糖尿病合併症(例えば、網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患等である。)、動脈硬化症、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、心血管性疾患(例えば、虚血性心疾患等である。)、アテローム性動脈硬化症又は虚血性心疾患により惹起される細胞損傷(例えば、脳卒中により惹起される脳損傷等である。)、痛風、炎症性疾患(例えば、骨関節炎、疼痛、発熱、リウマチ性関節炎、炎症性腸炎、アクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、GI潰瘍、悪液質、自己免疫疾患、膵炎等である。)、ガン、骨粗鬆症、白内障等の予防剤及び/又は治療剤に関する。
【0003】
更に、本発明は、上記置換縮合複素環化合物若しくはその薬理上許容される塩と、α−グルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、ビグアナイド剤、スタチン系化合物、スクアレン合成阻害剤、フィブラート系化合物、LDL異化促進剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤の少なくとも1種を組み合わせてなる医薬(特に好適には、糖尿病又は糖尿病合併症の予防剤及び/又は治療剤である。)に関する。
【0004】
【従来の技術】
現在、チアゾリジン系化合物、オキサゾリジン系化合物等は、糖尿病、高脂血症のような様々な疾病の予防剤又は治療剤として有用であることが報告されている。
【0005】
例えば、数多くの血糖低下作用を有するチアゾリジン系化合物が、
Chem. Pharm. Bull., 30, 3580-3600 (1982)、Prog.Clin. Biol. Res., 265, 177-192 (1988)、Diabetes, 37(11), 1549-1558 (1988),Arzneim.-Forsch., 40(1), 37-42 (1990) 、EP0441605A号等に開示されている。
【0006】
高脂血症に対するチアゾリジン系化合物の作用が、Diabetes, 40(12), 1669-1674 (1991)、Am.J.Physiol., 267(1 Pt 1), E95-E101(1994)、Diabetes, 43(10), 1203-1210(1994)等に報告されている。
【0007】
耐糖能不全、インスリン抵抗性に対するチアゾリジン系化合物の作用が、
Arzneim.-Forsch., 40(2 Pt 1), 156-162 (1990)、Metabolism, 40(10), 1025-1230(1991)、Diabetes, 43(2), 204-211 (1994)等で報告されている。
【0008】
また、近年、耐糖能不全を伴わずに、インスリン抵抗性を有する正常人が糖尿病を発症すること及びインスリン抵抗性を改善する医薬は上記のような正常人の糖尿病発症の予防剤としても有用であることがN.Engl.J.Med., 331(18), 1226-1227 (1994)で報告されている。
【0009】
高血圧症に対するチアゾリジン系化合物の作用が、Metabolism, 42(1), 75-80(1993)、Am.J.Physiol., 265(4 Pt 2), R726-R732(1993)、Diabetes, 43(2), 204-211 (1994)等で報告されている。
【0010】
冠動脈疾患に対するチアゾリジン系化合物の作用が、Am.J.Physiol., 265(4 Pt 2), R726-R732 (1993)、Hypertension, 24(2), 170-175(1994)等で報告されている。
【0011】
動脈硬化症に対するチアゾリジン系化合物の作用が、Am.J.Physiol., 265(4 Pt 2), R726-R732(1993)等で報告されている。
【0012】
悪液質に対するチアゾリジン系化合物の作用が、Endocrinology, 135(5), 2279-2282(1994)、Endrocrinology, 136(4), 1474-1481(1995)等に報告されている。
【0013】
更に、血糖低下作用を有するチアゾリジン系化合物の中でも、複素環基を有する化合物が、WO92/07839A号、WO92/07850A号、EP00745600A号に、血糖低下作用を有するオキサゾリジン−2,4−ジオン化合物が、WO92/02520A号等に開示されている。
【0014】
血糖低下作用を有し、3,5−ジオキソオキサジアゾリジン−2−イルメチルフェニル基を有する化合物又はN−ヒドロキシウレイド基を有する化合物が、WO92/03425A号に開示されている。
【0015】
また、EP00676398A号には、5−{4−[5−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオンが例示化合物としてのみ開示されている。
【0016】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、長年に亘り、一連の置換縮合複素環化合物の合成とそれらの薬理活性について検討してきた結果、新規な構造を有する置換縮合複素環化合物が、優れた、インスリン抵抗性改善作用、血糖低下作用、抗炎症作用、免疫調節作用、アルドース還元酵素阻害作用、5−リポキシゲナーゼ阻害作用、過酸化脂質生成抑制作用、PPAR活性化作用、抗骨粗鬆症作用、ロイコトリエン拮抗作用、脂肪細胞化促進作用、ガン細胞増殖抑制作用、カルシウム拮抗作用を有しており、副作用も少なく、更に、脂溶性が高いという特徴を有していることを見出し、本発明を完成するに至った。
【0017】
本発明の他の目的は、上記置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、上記作用により改善される疾病、例えば、糖尿病、高脂血症、肥満症、耐糖能不全、高血圧症、脂肪肝、糖尿病合併症(例えば、網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患等である。)、動脈硬化症、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、心血管性疾患(例えば、虚血性心疾患等である。)、アテローム性動脈硬化症又は虚血性心疾患により惹起される細胞損傷(例えば、脳卒中により惹起される脳損傷等である。)、痛風、炎症性疾患(例えば、骨関節炎、疼痛、発熱、リウマチ性関節炎、炎症性腸炎、アクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、GI潰瘍、悪液質、自己免疫疾患、膵炎等である。)、ガン、骨粗鬆症、白内障等の予防剤及び/又は治療剤を提供することである。
【0018】
更に、本発明の他の目的は、上記置換縮合複素環化合物若しくはその薬理上許容される塩と、α−グルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、ビグアナイド剤、スタチン系化合物、スクアレン合成阻害剤、フィブラート系化合物、LDL異化促進剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤の少なくとも1種を組み合わせてなる医薬(特に好適には、糖尿病又は糖尿病合併症の予防剤及び/又は治療剤である。)を提供することである。
【0019】
【課題を解決するための手段】
本発明のインスリン抵抗性改善剤、血糖低下剤、抗炎症剤、免疫調節剤、アルドース還元酵素阻害剤、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、過酸化脂質生成抑制剤、PPAR活性化剤、抗骨粗鬆症剤、ロイコトリエン拮抗剤、脂肪細胞化促進剤、ガン細胞増殖抑制剤及びカルシウム拮抗剤は、一般式(I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する。
【0020】
【化5】
上記式中、
1は、一般式
【0021】
【化6】
又は一般式
【0022】
【化7】
[式中、
4は、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されたフェニル基又は置換基群αから選択される基で1乃至4個置換されてもよいピリジル基を示し、
5は、水素原子又は置換基群αから選択される基を示し、
6は、水素原子、C1−C6アルキル基、置換基群βから選択される基で1乃至3個置換されてもよいC6−C10アリール基又は置換基群βから選択される基で1乃至3個置換されてもよいC7−C16アラルキル基を示し、
Dは、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Eは、CHを有する基又は窒素原子を示す。
]を有する基を示し、
2は、水素原子又は置換基群αから選択される基を示し、
3は、式
【0023】
【化8】
を有する基を示し、
Aは、C1−C6アルキレン基を示し、
Bは、酸素原子又は硫黄原子を示す。
【0024】
但し、5−{4−[5−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオンは除く。
<置換基群α>
ハロゲン原子;ヒドロキシ基;C1−C6アルキル基;ハロゲノC1−C6アルキル基;C1−C6アルコキシ基;C1−C6アルキルチオ基;置換基群γから選択される基で置換されてもよいアミノ基;置換基群βから選択される基で1乃至3個置換されてもよい、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、C7−C16アラルキル、C6−C10アリールオキシ、C7−C16アラルキルオキシ及びC6−C10アリールチオ基;C1−C7脂肪族アシルオキシ基;窒素原子を含有する4乃至7員飽和複素環基;窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環基;ニトロ基;並びにシアノ基。
<置換基群β>
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、置換基群γから選択される基で置換されてもよいアミノ基、C6−C10アリール基、及びニトロ基。
<置換基群γ>
1−C10アルキル基、置換されてもよい、C6−C10アリール及びC7−C16アラルキル基並びに、アシル基(該アシル基は、C1−C7脂肪族アシル基並びに置換されてもよい、C7−C11芳香族アシル、C8−C12芳香脂肪族アシル、C4−C11シクロアルキルカルボニル及び窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環カルボニル基を示す。)。
【0025】
上記において、置換基群α及びβの定義における「ハロゲン原子」は、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり、好適には、弗素原子又は塩素原子である。
【0026】
上記において、R6並びに置換基群α及びβの定義における「C1−C6アルキル基」は、炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、2−メチルブチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、3,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル基であり、R6において、好適にはC1−C4アルキル基であり、更に好適にはC1−C2アルキル基であり、特に好適にはメチル基である。置換基群αにおいて、好適には、メチル又はt−ブチル基であり、置換基群βにおいて、好適には、メチル、エチル又はt−ブチル基である。
【0027】
上記において、置換基群α及びβの定義における「ハロゲノC1−C6アルキル基」は、前記C1−C6アルキル基に1乃至3個の前記ハロゲン原子が結合した基を示し、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、2,2,2−トリクロロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−ブロモエチル、2−クロロエチル、2−フルオロエチル、2−ヨードエチル、3−クロロプロピル、4−フルオロブチル、6−ヨードヘキシル、2,2−ジブロモエチル基であり、好適にはハロゲノC1−C2アルキル基であり、特に好適にはトリフルオロメチル基である。
【0028】
上記において、置換基群α及びβの定義における「C1−C6アルコキシ基」は、前記C1−C6アルキル基が酸素原子に結合した基を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、2−メチルブトキシ、ネオペントキシ、1−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、4−メチルペントキシ、3−メチルペントキシ、2−メチルペントキシ、3,3−ジメチルブトキシ、2,2−ジメチルブトキシ、1,1−ジメチルブトキシ、1,2−ジメチルブトキシ、1,3−ジメチルブトキシ、2,3−ジメチルブトキシ、2−エチルブトキシ基であり、好適にはC1−C2アルコキシ基であり、特に好適にはメトキシ基である。
【0029】
上記において、置換基群αの定義における「C1−C6アルキルチオ基」は、前記C1−C6アルキル基が硫黄原子に結合した基を示し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、s−ブチルチオ、t−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、2−メチルブチルチオ、ネオペンチルチオ、1−エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、4−メチルペンチルチオ、3−メチルペンチルチオ、2−メチルペンチルチオ、1−メチルペンチルチオ、3,3−ジメチルブチルチオ、2,2−ジメチルブチルチオ、1,1−ジメチルブチルチオ、1,2−ジメチルブチルチオ、1,3−ジメチルブチルチオ、2,3−ジメチルブチルチオ、2−エチルブチルチオ基であり、好適にはC1−C2アルキルチオ基であり、特に好適にはメチルチオ基である。
【0030】
上記において、置換基群α及びβの定義における「置換基群γから選択される基で置換されてもよいアミノ基」は、C1−C10アルキル基、置換されてもよい、C6−C10アリール及びC7−C16アラルキル基(該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、ハロゲノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ及びC1−C6アルキルチオから成る群から選択される1乃至3個の基である。)並びに、アシル基(C1−C7脂肪族アシル基並びに、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、ハロゲノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ及びC1−C6アルキルチオから成る群から選択される基で1乃至3個置換されてもよい、C7−C11芳香族アシル、C8−C12芳香脂肪族アシル、C4−C11シクロアルキルカルボニル及び窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環カルボニル基を示す。)から成る置換基群γから選択される基で、同一又は異なって1乃至2個置換されてもよいアミノ基を示す。
【0031】
上記において、置換基群γの定義における「C1−C10アルキル基」は、炭素数1乃至10個の直鎖又は分岐鎖アルキル基を示し、例えば、前記C1−C6アルキル、ヘプチル、1−メチルヘキシル、2−メチルヘキシル、3−メチルヘキシル、4−メチルヘキシル、5−メチルヘキシル、1−プロピルブチル、4,4−ジメチルペンチル、オクチル、1−メチルヘプチル、2−メチルヘプチル、3−メチルヘプチル、4−メチルヘプチル、5−メチルヘプチル、6−メチルヘプチル、1−プロピルペンチル、2−エチルヘキシル、5,5−ジメチルヘキシル、ノニル、3−メチルオクチル、4−メチルオクチル、5−メチルオクチル、6−メチルオクチル、1−プロピルヘキシル、2−エチルヘプチル、6,6−ジメチルヘプチル、デシル、1−メチルノニル、3−メチルノニル、8−メチルノニル、3−エチルオクチル、3,7−ジメチルオクチル、7,7−ジメチルオクチル基であり、好適にはC1−C8アルキル基であり、特に好適には、メチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチル基である。
【0032】
上記において、置換基群γの定義における「置換されてもよいC6−C10アリール」のC6−C10アリール部分は、炭素数6乃至10個の芳香族炭化水素基を示し、例えば、フェニル、インデニル、ナフチル基であり、好適にはフェニル基である。
【0033】
上記において、置換基群γの定義における「置換されてもよいC7−C16アラルキル」のC7−C16アラルキル部分は、前記C6−C10アリール基が前記C1−C6アルキル基に結合した基を示し、例えば、ベンジル、ナフチルメチル、インデニルメチル、ジフェニルメチル、1−フェネチル、2−フェネチル、1−ナフチルエチル、2−ナフチルエチル、1−フェニルプロピル、2−フェニルプロピル、3−フェニルプロピル、1−ナフチルプロピル、2−ナフチルプロピル、3−ナフチルプロピル、1−フェニルブチル、2−フェニルブチル、3−フェニルブチル、4−フェニルブチル、1−ナフチルブチル、2−ナフチルブチル、3−ナフチルブチル、4−ナフチルブチル、5−フェニルペンチル、5−ナフチルペンチル、6−フェニルヘキシル、6−ナフチルヘキシル基であり、好適にはベンジル基である。
【0034】
上記において、置換基群γの定義における「C1−C7脂肪族アシル基」は、水素原子又は飽和若しくは不飽和のC1−C6鎖状炭化水素基がカルボニル基に結合した基を示し、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル基であり、好適には、アセチル、プロピオニル又はピバロイル基であり、特に好適にはアセチル基である。
【0035】
上記において、置換基群γの定義における「置換されてもよいC7−C11芳香族アシル」のC7−C11芳香族アシル部分は、C6−C10アリール基がカルボニル基に結合した基を示し、例えば、ベンゾイル、1−インダンカルボニル、2−インダンカルボニル、1−若しくは2−ナフトイル基であり、好適には、ベンゾイル又はナフトイル基である。
【0036】
上記において、置換基群γの定義における「置換されてもよいC8−C12芳香脂肪族アシル」のC8−C12芳香脂肪族アシル部分は、フェニル基がC2−C6脂肪族アシル基に結合した基を示し、例えば、フェニルアセチル、3−フェニルプロピオニル、4−フェニルブチリル、5−フェニルペンタノイル、6−フェニルヘキサノイル基であり、好適には、フェニルアセチル基である。
【0037】
上記において、置換基群γの定義における「置換されてもよいC4−C11シクロアルキルカルボニル」のC4−C11シクロアルキルカルボニル部分は、C3−C10シクロアルキル基(縮環していてもよい3乃至10員飽和環状炭化水素基を示し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル基であり、好適にはC3−C6シクロアルキル基である。)にカルボニル基が結合した基を示し、例えば、シクロプロパノイル、シクロブチリル、シクロペンタノイル、シクロヘキサノイル、シクロヘプチルカルボニル、ノルボルニルカルボニル、アダマンチルカルボニル基であり、好適には、C4−C7シクロアルキルカルボニル基であり、特に好適には、シクロペンタノイル又はシクロヘキサノイル基である。
【0038】
上記において、置換基群γの定義における「置換されてもよい窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環カルボニル」の窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環カルボニル部分は、窒素原子を少なくとも1個含み、更に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から成るヘテロ原子群から選択されたヘテロ原子を含有してもよい5乃至6員芳香複素環(例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル基である。)にカルボニル基が結合した基を示し、例えば、ピロリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、トリアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、ニコチノイル、イソニコチノイル、ピラジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、オキサジアゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル基であり、好適には、ピリジルカルボニル基であり、特に好適には、ニコチノイル又はイソニコチノイル基である。
【0039】
そのような置換基群α及びβの定義における「置換基群γから選択される基で置換されてもよいアミノ基」は、例えば、アミノ;メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、s−ブチルアミノ、t−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、フェニルアミノ、2−,3−若しくは4−フルオロフェニルアミノ、2−,3−若しくは4−クロロフェニルアミノ、2−,3−若しくは4−ブロモフェニルアミノ、2,3−ジフルオロフェニルアミノ、2,4−ジフルオロフェニルアミノ、2,4−ジクロロフェニルアミノ、1−若しくは2−インデニルアミノ、1−若しくは2−ナフチルアミノ、ジフェニルアミノ、ベンジルアミノ、2−,3−若しくは4−フルオロベンジルアミノ、2−,3−若しくは4−クロロベンジルアミノ、2−,3−若しくは4−ブロモベンジルアミノ、2,3−ジフルオロベンジルアミノ、2,4−ジフルオロベンジルアミノ、2,4−ジクロロベンジルアミノ、1−若しくは2−ナフチルメチルアミノ、1−インデニルメチルアミノ、1−若しくは2−フェネチルアミノ、1−、2−若しくは3−フェニルプロピルアミノ、4−フェニルブチルアミノ、1−フェニルブチルアミノ、5−フェニルペンチルアミノ、6−フェニルヘキシルアミノ、ジベンジルアミノ、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イソバレリルアミノ、ピバロイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、アクリロイルアミノ、メタクリロイルアミノ、クロトイルアミノ、ベンゾイルアミノ、1−インダンカルボニルアミノ、1−若しくは2−ナフトイルアミノ、2−,3−若しくは4−フルオロベンゾイルアミノ、2−,3−若しくは4−クロロベンゾイルアミノ、2−,3−若しくは4−ブロモベンゾイルアミノ、2,3−ジフルオロベンゾイルアミノ、2,4−ジフルオロベンゾイルアミノ、2,4−ジクロロベンゾイルアミノ、2,6−ジイソプロピルベンゾイルアミノ、4−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ、4−ヒドロキシー3,5−ジメチルベンゾイルアミノ、4−ヒドロキシー3,5−ジ−t−ブチルベンゾイルアミノ、1−インダンカルボニルアミノ、1−若しくは2−ナフトイルアミノ、フェニルアセチルアミノ、3−フェニルプロピオニルアミノ、4−フェニルブチリルアミノ、5−フェニルペンタノイルアミノ、6−フェニルヘキサノイルアミノ、2−,3−若しくは4−フルオロフェニルアセチルアミノ、2−,3−若しくは4−クロロフェニルアセチルアミノ、2−,3−若しくは4−ブロモフェニルアセチルアミノ、2,3−ジフルオロフェニルアセチルアミノ、2,4−ジフルオロフェニルアセチルアミノ、2,4−ジクロロフェニルアセチルアミノ、シクロプロピオニルアミノ、シクロブチリルアミノ、シクロペンタノイルアミノ、シクロヘキサノイルアミノ、ピロリルカルボニルアミノ、イミダゾリルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ、トリアゾリルカルボニルアミノ、テトラゾリルカルボニルアミノ、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ、ピラジニルカルボニルアミノ、ピリミジニルカルボニルアミノ、ピリダジニルカルボニルアミノ、チアゾリルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ、オキサジアゾリルカルボニルアミノ、チアジアゾリルカルボニルアミノ、N,N−ジアセチルアミノ、N−ホルミル−N−ヘキシルアミノ、N−アセチル−N−メチルアミノ、N−アセチル−N−エチルアミノ、N−アセチル−N−プロピルアミノ、N−アセチル−N−ブチルアミノ、N−アセチル−N−ペンチルアミノ、N−アセチル−N−ヘキシルアミノ、N−ベンゾイル−N−メチルアミノ、N−ベンゾイル−N−エチルアミノ、N−ベンゾイル−N−プロピルアミノ、N−ベンゾイル−N−ブチルアミノ、N−ベンゾイル−N−ペンチルアミノ、N−ベンゾイル−N−ヘキシルアミノ、N−ベンゾイル−N−フェニルアミノ、N−ベンジル−N−ベンゾイルアミノ、N−4−トリフルオロメチルベンジル−N−2,4−ジフルオロベンゾイルアミノ、N−2,4−ジフルオロベンジル−N−ニコチノイルアミノ、N−3−クロロベンゾイル−N−メチルアミノ、N−3−クロロベンゾイル−N−ヘキシルアミノ、N−3−クロロベンジル−N−アセチルアミノ、N−2,4−ジフルオロベンゾイル−N−ヘキシルアミノ、N−2,4−ジフルオロベンゾイル−N−フェニルアミノ、N−2,4−ジフルオロベンゾイル−N−フェニルアミノ、N−4−トリフルオロメチルベンゾイル−N−ブチルアミノ、N−3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシベンゾイル−N−ヘキシルアミノ、N−ヘキシル−N−1−ナフトイルアミノ、N−ヘキシル−N−2−ナフトイルアミノ、N−ヘキシル−N−フェニルアセチルアミノ、N−イソブチル−N−シクロヘプタノイルアミノ、N−ブチル−N−ニコチノイルアミノ、N−ヘキシル−N−ニコチノイルアミノ、N−イソニコチノイル−N−ヘキシルアミノ基であり、好適には、アミノ基、1若しくは2個の基で置換されたアミノ基(該置換基は、同一又は異なって、C1−C10アルキル基並びに、置換されてもよい、C6−C10アリール及びC7−C16アラルキル基から成る群から選択される基である。)又は、置換基群γから選択される基で置換されてもよいアシルアミノ基(該アシルアミノ基とは、上記アシル基で置換されたアミノ基を示す。)であり、更に好適には、アミノ基、モノ若しくはジ−C1−C10アルキルアミノ基或いは、C1−C10アルキル又は置換されてもよいC7−C16アラルキルで置換されてもよいアシルアミノ基であり、更により好適には、アミノ基、モノ若しくはジ−C1−C10アルキルアミノ基或いは、置換されてもよい、C7−C11芳香族アシルアミノ、C4−C11シクロアルキルカルボニルアミノ又は窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環カルボニルアミノ基であり、特に好適には、アミノ、ジメチルアミノ、ヘキシルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、3−クロロベンゾイルアミノ、2,4−ジフルオロベンゾイルアミノ、4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ、シクロペンタノイルアミノ、シクロヘキサノイルアミノ、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ、N−アセチル−N−ヘキシルアミノ又はアダマンチルカルボニルアミノ基である。
【0040】
上記において、置換基群αの定義における「置換基群βから選択される基で1乃至3個置換されてもよいC3−C10シクロアルキル基」のC3−C10シクロアルキル部分は前述したものと同意義を示し、好適には、置換基群βから選択される基で1個置換されてもよいC3−C10シクロアルキル基であり、更に好適には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル及びハロゲノC1−C6アルキルから成る群から選択される基で1個置換されてもよいC3−C10シクロアルキル基であり、より好適には、弗素、塩素、ヒドロキシ、メチル、エチル、t−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノで1個置換されてもよいアダマンチル基であり、特に好適には、アダマンチル基である。
【0041】
上記において、R6及び置換基群αの定義における「置換基群βから選択される基で1乃至3個置換されてもよいC6−C10アリール基」及び置換基群βの定義における「C6−C10アリール基」のC6−C10アリール部分は前述したものと同意義を示し、R6において、好適には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル及びハロゲノC1−C6アルキルから成る群から選択される基で1乃至3個置換されてもよいフェニル基であり、特に好適には、弗素、塩素、ヒドロキシ、メチル、エチル及びトリフルオロメチル基から成る群から選択される基で1個置換されてもよいフェニル基である。置換基群αにおいて、好適には、置換基群βから選択される基で1個置換されてもよいC6−C10アリール基であり、更に好適には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、ハロゲノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ又は置換気群γから選択される基で置換されてもよいアミノで1個置換されてもよいC6−C10アリール基であり、より好適には、弗素、塩素、ヒドロキシ、メチル、エチル、t−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノで1個置換されてもよいフェニル基であり、特に好適には、フェニル又は4−ヒドロキシフェニル基である。置換基群βにおいて、好適にはフェニル基である。
【0042】
上記において、R6及び置換基群αの定義における「置換基群βから選択される基で1乃至3個置換されてもよいC7−C16アラルキル基」のC7−C16アラルキル部分は前述したものと同意義を示し、R6において、好適には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル及びハロゲノC1−C6アルキルから成る群から選択される基で1乃至3個置換されてもよいベンジル基であり、特に好適には、弗素、塩素、ヒドロキシ、メチル、エチル及びトリフルオロメチル基から成る群から選択される基で置換されてもよいベンジル基である。置換基群αにおいて、好適には、置換基群βから選択される基で1個置換されてもよいC7−C16アラルキル基であり、更に好適には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、ハロゲノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ又は置換気群γから選択される基で置換されてもよいアミノで1個置換されてもよいベンジル基であり、より好適には、弗素、塩素、ヒドロキシ、メチル、エチル、t−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノで1個置換されてもよいベンジル基であり、特に好適には、ベンジル基である。
【0043】
上記において、置換基群αの定義における「置換基群βから選択される基で1乃至3個置換されてもよいC6−C10アリールオキシ基」のC6−C10アリールオキシ部分は、前記C6−C10アリールが酸素原子に結合した基を示し、例えば、フェノキシ、1−インデニルオキシ、2−インデニルオキシ、3−インデニルオキシ、1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシ基であり、好適にはフェノキシ基である。
【0044】
上記において、置換基群αの定義における「置換基群βから選択される基で1乃至3個置換されてもよいC7−C16アラルキルオキシ基」のC7−C16アラルキルオキシ部分は、前記C7−C16アラルキル基が酸素原子に結合した基を示し、例えば、ベンジルオキシ、ナフチルメトキシ、インデニルメトキシ、ジフェニルメトキシ、1−フェネチルオキシ、2−フェネチルオキシ、1−ナフチルエトキシ、2−ナフチルエトキシ、1−フェニルプロポキシ、2−フェニルプロポキシ、3−フェニルプロポキシ、1−ナフチルプロポキシ、2−ナフチルプロポキシ、3−ナフチルプロポキシ、1−フェニルブトキシ、2−フェニルブトキシ、3−フェニルブトキシ、4−フェニルブトキシ、1−ナフチルブトキシ、2−ナフチルブトキシ、3−ナフチルブトキシ、4−ナフチルブトキシ、5−フェニルペンチルオキシ、5−ナフチルペンチルオキシ、6−フェニルヘキシルオキシ、6−ナフチルヘキシルオキシ基であり、好適にはベンジルオキシ基である。
【0045】
上記において、置換基群αの定義における「置換基群βから選択される基で1乃至3個置換されてもよいC6−C10アリールチオ基」のC6−C10アリールチオ部分は、前記C6−C10アリール基が硫黄原子に結合した基を示し、例えば、フェニルチオ、1−インデニルチオ、2−インデニルチオ、3−インデニルチオ、1−ナフチルチオ、2−ナフチルチオ基であり、好適にはフェニルチオ基である。
【0046】
上記において、置換基群αの定義における「C1−C7脂肪族アシルオキシ基」は、前記C1−C7脂肪族アシル基に酸素原子が結合した基を示し、例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、アクリロイルオキシ、メタクリロイルオキシ、クロトイルオキシ基であり、好適にはアセトキシ基である。
【0047】
上記において、置換基群αの定義における「窒素原子を含有する4乃至7員飽和複素環基」は、窒素原子を少なくとも1個含み、更に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から成るヘテロ原子群から選択されたヘテロ原子を含有してもよい4乃至7員飽和複素環基を示し、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル基であり、好適には、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニル基であり、特に好適には、ピロリジン―1―イル、ピペリジン−1−イル又はモルホリン―4―イル基である。
【0048】
上記において、置換基群αの定義における「窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環基」は、前述したものと同意義を示し、好適には、イミダゾリル、テトラゾリル又はピリジニル基であり、特に好適には、ピリジン−2−イル又はピリジン―3―イル基である。
上記において、R4の定義における「置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されたフェニル基」とは、ハロゲン原子;ヒドロキシ基;C1−C6アルキル基;ハロゲノC1−C6アルキル基;C1−C6アルコキシ基;C1−C6アルキルチオ基;置換基群γから選択される基で置換されてもよいアミノ基;置換基群βから選択される基で1乃至3個置換されてもよい、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、C7−C16アラルキル、C6−C10アリールオキシ、C7−C16アラルキルオキシ及びC6−C10アリールチオ基;C1−C7脂肪族アシルオキシ基;窒素原子を含有する4乃至7員飽和複素環基;窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環基;ニトロ基;並びにシアノ基から成る群から選択される基で1乃至5個置換されたフェニル基であり、例えば、2−,3−若しくは4−フルオロフェニル、2−,3−若しくは4−クロロフェニル、2−,3−若しくは4−ブロモフェニル、2−,3−若しくは4−ヨードフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2−,3−若しくは4−ヒドロキシフェニル、3,5−ジヒドロキシフェニル、2−,3−若しくは4−メチルフェニル、2−,3−若しくは4−エチルフェニル、2−,3−若しくは4−プロピルフェニル、2−,3−若しくは4−イソプロピルフェニル、2−,3−若しくは4−ブチルフェニル、2−,3−若しくは4−s−ブチルフェニル、2−,3−若しくは4−t−ブチルフェニル、2−,3−若しくは4−トリフルオロメチルフェニル、2−,3−若しくは4−メトキシフェニル、2−,3−若しくは4−エトキシフェニル、2−,3−若しくは4−プロポキシフェニル、2−,3−若しくは4−イソプロポキシフェニル、2−,3−若しくは4−ブトキシフェニル、2−,3−若しくは4−s−ブトキシフェニル、2−,3−若しくは4−t−ブトキシフェニル、2−,3−若しくは4−メチルチオフェニル、2−,3−若しくは4−エチルチオフェニル、2−,3−若しくは4−イソプロピルチオフェニル、2−,3−若しくは4−アミノフェニル、3,5−ジアミノフェニル、2−,3−若しくは4−メチルアミノフェニル、2−,3−若しくは4−ジメチルアミノフェニル、2−,3−若しくは4−(N−エチル−N−メチルアミノ)フェニル、2−,3−若しくは4−ジエチルアミノフェニル、2−,3−若しくは4−(n−ペンチルアミノ)フェニル、2−,3−若しくは4−(n−ヘキシルアミノ)フェニル、2−,3−若しくは4−フェニルアミノフェニル、2−,3−若しくは4−ベンジルアミノフェニル、2−,3−若しくは4−ホルミルアミノフェニル、2−,3−若しくは4−アセチルアミノフェニル、2−,3−若しくは4−プロピオニルアミノフェニル、2−,3−若しくは4−ベンゾイルアミノフェニル、2−,3−若しくは4−(2−,3−若しくは4−フルオロベンゾイルアミノ)フェニル、2−,3−若しくは4−(2−,3−若しくは4−クロロベンゾイルアミノ)フェニル、2−,3−若しくは4−(2,4−ジフルオロベンゾイルアミノ)フェニル、2−,3−若しくは4−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンゾイルアミノ)フェニル、2−,3−若しくは4−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルベンゾイルアミノ)フェニル、2−,3−若しくは4−(1−若しくは2−ナフトイルアミノ)フェニル、2−,3−若しくは4−フェニルアセチルアミノフェニル、2−,3−若しくは4−(2−,3−若しくは4−フルオロフェニルアセチルアミノ)フェニル、2−,3−若しくは4−(2−,3−若しくは4−クロロフェニルアセチルアミノ)フェニル、2−,3−若しくは4−(3−フェニルプロピオニルアミノ)フェニル、2−,3−若しくは4−シクロペンタノイルアミノフェニル、2−,3−若しくは4−シクロヘキサノイルアミノフェニル、2−,3−若しくは4−ニコチノイルアミノフェニル、2−,3−若しくは4−イソニコチノイルアミノフェニル、2−,3−若しくは4−(N−アセチル−N−メチルアミノ)フェニル、2−,3−若しくは4−(N−アセチル−N−ペンチルアミノ)フェニル、2−,3−若しくは4−(N−アセチル−N−ヘキシルアミノ)フェニル、2−,3−若しくは4−(N−ベンゾイル−N−ヘキシルアミノ)フェニル、2−,3−若しくは4−(N−3−クロロベンゾイル−N−メチルアミノ)フェニル、2−,3−若しくは4−(N−3−クロロベンゾイル−N−ヘキシルアミノ)フェニル、2−,3−若しくは4−(N−2,4−ジフルオロベンゾイル−N−ヘキシルアミノ)フェニル、2−,3−若しくは4−[N−(1−若しくは2−ナフトイル)−N−ヘキシルアミノ]フェニル、2−,3−若しくは4−(N−ヘキシル−N−フェニルアセチルアミノ)フェニル、2−,3−若しくは4−(N−イソブチル−N−シクロヘプタノイルアミノ)フェニル、2−,3−若しくは4−(N−ブチル−N−ニコチノイルアミノ)フェニル、2−,3−若しくは4−シクロペンチルフェニリル、2−,3−若しくは4−シクロヘキシルフェニリル、2−,3−若しくは4−(1−アダマンチル)フェニル、2−,3−若しくは4−ビフェニリル、2−,3−若しくは4−(2´−,3´−若しくは4´−ヒドロキシ)ビフェニリル、2−,3−若しくは4−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)フェニル、2−,3−若しくは4−(4−ヒドロキシ−3,5−ジイソプロピルフェニル)フェニル、2−,3−若しくは4−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)フェニル、2−,3−若しくは4−ベンジルフェニル、2−,3−若しくは4−(4−ヒドロキシベンジル)フェニル、2−,3−若しくは4−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンジル)フェニル、2−,3−若しくは4−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシベンジル)フェニル、2−,3−若しくは4−フェノキシフェニル、2−,3−若しくは4−(4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル、2−,3−若しくは4−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェノキシ)フェニル、2−,3−若しくは4−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル、2−,3−若しくは4−ベンジルオキシフェニル、2−,3−若しくは4−(4−ヒドロキシベンジルオキシ)フェニル、2−,3−若しくは4−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンジルオキシ)フェニル、2−,3−若しくは4−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシベンジルオキシ)フェニル、2−,3−若しくは4−フェニルチオフェニル、2−,3−若しくは4−(4−ヒドロキシフェニルチオ)フェニル、2−,3−若しくは4−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)フェニル、2−,3−若しくは4−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)フェニル、2−,3−若しくは4−ホルミルオキシフェニル、2−,3−若しくは4−アセトキシフェニル、2−,3−若しくは4−プロピオニルオキシフェニル、2−,3−若しくは4−(1−アゼチジニル)フェニル、2−,3−若しくは4−(1−,2−若しくは3−ピロリジニル)フェニル、2−,3−若しくは4−(1−,2−,3−若しくは4−ピペリジニル)フェニル、2−,3−若しくは4−(2−,3−若しくは4−モルホリニル)フェニル、2−,3−若しくは4−(2−,3−若しくは4−チオモルホリニル)フェニル、2−,3−若しくは4−(1−若しくは2−ピペラジニル)フェニル、2−,3−若しくは4−(1−,2−若しくは4−イミダゾリル)フェニル、2−,3−若しくは4−(テトラゾール−5−イル)フェニル、2−,3−若しくは4−(2−,3−若しくは4−ピリジル)フェニル、2−,3−若しくは4−ニトロフェニル、2−,3−若しくは4−シアノフェニル、2−若しくは3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル、4−クロロ−3,5−ジヒドロキシフェニル、3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル、2−フルオロ−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル、3−フルオロ−5−ヒドロキシ−2,6−ジメチルフェニル、4−フルオロ−3−ヒドロキシ−2,5−ジメチルフェニル、2−クロロ−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル、3−クロロ−5−ヒドロキシ−2,6−ジメチルフェニル、4−クロロ−3−ヒドロキシ−2,5−ジメチルフェニル、2−若しくは3−アミノ−4−クロロフェニル、2,3−ジクロロ−4−アミノフェニル、2−若しくは3−クロロ−4−メチルアミノフェニル、2−ヒドロキシ−3−若しくは4−メチルフェニル、2−ヒドロキシ−3,4−ジメチルフェニル、3−ヒドロキシ−4−若しくは5−メチルフェニル、3−ヒドロキシ−2,4−ジメチルフェニル、4−ヒドロキシ−2−若しくは3−メチルフェニル、2−若しくは3−エチル−4−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシ−2−若しくは3−プロピルフェニル、4−ヒドロキシ−2−若しくは3−イソプロピルフェニル、2−若しくは3−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシ−2,3−ジメチルフェニル、4−ヒドロキシ−2,5−ジメチルフェニル、4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル、3,5−ジエチル−4−ヒドロキシフェニル、3−t−ブチル−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル、4−ヒドロキシ−3,5−ジプロピルフェニル、4−ヒドロキシ−3,5−ジイソプロピルフェニル、2,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル、3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチルフェニル、4−ヒドロキシ−2,3,6−トリメチルフェニル、4−ヒドロキシ−2,3,5,6−テトラメチルフェニル、4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル、2−若しくは3−ヒドロキシ−4−ジメチルアミノフェニル、4−ベンジル−(2−若しくは3−ヒドロキシ)フェニル、3−,5−若しくは6−ベンジル−2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシ−4−ニトロフェニル、3−アミノ−4−メチルフェニル、4−アミノ−2,3−ジメチルフェニル、4−アミノ−2,6−ジメチルフェニル、4−アミノ−3,5−ジメチルフェニル、4−アミノ−3,5−ジエチルフェニル、4−アミノ−3,5−ジプロピルフェニル、4−アミノ−3,5−ジイソプロピルフェニル、4−アミノ−3,5−ジ−t−ブチルフェニル、4−メチルアミノ−3,5−ジメチルフェニル、4−(N−エチル−N−メチルアミノ)−3,5−ジメチルフェニル、4−アセチルアミノ−3,5−ジメチルフェニル、4−アセチルアミノ−3,5−ジ−t−ブチルフェニル、4−ベンゾイルアミノ−3,5−ジメチルフェニル、4−アセトキシ−3,5−ジメチルフェニル、4−アセトキシ−2,3,5−トリメチルフェニル、3,5−ジメチル−4−ニトロフェニル基を挙げることができる。
【0049】
上記において、R4の定義における「置換基群αから選択される基で1乃至4個置換されてもよいピリジル基」は、ハロゲン原子;ヒドロキシ基;C1−C6アルキル基;ハロゲノC1−C6アルキル基;C1−C6アルコキシ基;C1−C6アルキルチオ基;置換基群γから選択される基で置換されてもよいアミノ基;置換基群βから選択される基で1乃至3個置換されてもよい、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、C7−C16アラルキル、C6−C10アリールオキシ、C7−C16アラルキルオキシ及びC6−C10アリールチオ基;C1−C7脂肪族アシルオキシ基;窒素原子を含有する4乃至7員飽和複素環基;窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環基;ニトロ基;並びにシアノ基から成る群から選択される基で1乃至4個置換されてもよいピリジル基であり、例えば、2−,3−若しくは4−ピリジル、3−,4−,5−若しくは6−フルオロ−2−ピリジル、2−,4−,5−若しくは6−フルオロ−3−ピリジル、2−若しくは3−フルオロ−4−ピリジル、3−,4−,5−若しくは6−クロロ−2−ピリジル、2−,4−,5−若しくは6−クロロ−3−ピリジル、2−若しくは3−クロロ−4−ピリジル、3−,4−,5−若しくは6−ブロモ−2−ピリジル、2−,4−,5−若しくは6−ブロモ−3−ピリジル、2−若しくは3−ブロモ−4−ピリジル、3−,4−,5−若しくは6−ヨード−2−ピリジル、2−,4−,5−若しくは6−ヨード−3−ピリジル、2−若しくは3−ヨード−4−ピリジル、3−,4−,5−若しくは6−ヒドロキシ−2−ピリジル、2−,4−,5−若しくは6−ヒドロキシ−3−ピリジル、2−若しくは3−ヒドロキシ−4−ピリジル、3−,4−,5−若しくは6−メチル−2−ピリジル、2−,4−,5−若しくは6−メチル−3−ピリジル、2−若しくは3−メチル−4−ピリジル、3,5−ジメチル−4−ピリジル、3−,4−,5−若しくは6−エチル−2−ピリジル、2−,4−,5−若しくは6−エチル−3−ピリジル、2−若しくは3−エチル−4−ピリジル、3,5−ジエチル−4−ピリジル、3−,4−,5−若しくは6−プロピル−2−ピリジル、2−,4−,5−若しくは6−プロピル−3−ピリジル、2−若しくは3−プロピル−4−ピリジル、3,5−ジプロピル−4−ピリジル、3−,4−,5−若しくは6−イソプロピル−2−ピリジル、2−,4−,5−若しくは6−イソプロピル−3−ピリジル、2−若しくは3−イソプロピル−4−ピリジル、3,5−ジイソプロピル−4−ピリジル、3−,4−,5−若しくは6−t−ブチル−2−ピリジル、2−,4−,5−若しくは6−t−ブチル−3−ピリジル、2−若しくは3−t−ブチル−4−ピリジル、3,5−ジ−t−ブチル−4−ピリジル、3−,4−,5−若しくは6−トリフルオロメチル−2−ピリジル、2−,4−,5−若しくは6−トリフルオロメチル−3−ピリジル、2−若しくは3−トリフルオロメチル−4−ピリジル、3−,4−,5−若しくは6−メトキシ−2−ピリジル、2−,4−,5−若しくは6−メトキシ−3−ピリジル、2−若しくは3−メトキシ−4−ピリジル、3−,4−,5−若しくは6−エトキシ−2−ピリジル、2−,4−,5−若しくは6−エトキシ−3−ピリジル、2−若しくは3−エトキシ−4−ピリジル、3−,4−,5−若しくは6−プロポキシ−2−ピリジル、2−,4−,5−若しくは6−プロポキシ−3−ピリジル、2−若しくは3−プロポキシ−4−ピリジル、3−,4−,5−若しくは6−イソプロポキシ−2−ピリジル、2−,4−,5−若しくは6−イソプロポキシ−3−ピリジル、2−若しくは3−イソプロポキシ−4−ピリジル、3−,4−,5−若しくは6−t−ブトキシ−2−ピリジル、2−,4−,5−若しくは6−t−ブトキシ−3−ピリジル、2−若しくは3−t−ブトキシ−4−ピリジル、4−メチルチオ−2−ピリジル、6−イソプロピルチオ−3−ピリジル、6−t−ブチルチオ−2−ピリジル、3−,4−,5−若しくは6−アミノ−2−ピリジル、2−,4−,5−若しくは6−アミノ−3−ピリジル、2−若しくは3−アミノ−4−ピリジル、3−,4−,5−若しくは6−メチルアミノ−2−ピリジル、2−,4−,5−若しくは6−メチルアミノ−3−ピリジル、2−若しくは3−メチルアミノ−4−ピリジル、5−フェニルアミノ−2−ピリジル、5−ベンジルアミノ−2−ピリジル、5−アセチルアミノ−2−ピリジル、5−ベンゾイルアミノ−2−ピリジル、5−フェニルアセチルアミノ−2−ピリジル、6−フェニル−2−ピリジル、6−(4−ヒドロキシフェニル)−2−ピリジル、6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−2−ピリジル、6−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−ピリジル、6−ベンジル−2−ピリジル、6−(4−ヒドロキシベンジル)−2−ピリジル、6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンジル)−2−ピリジル、6−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシベンジル)−2−ピリジル、6−フェノキシ−2−ピリジル、6−(4−ヒドロキシフェノキシ)−2−ピリジル、6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェノキシ)−2−ピリジル、6−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)−2−ピリジル、6−ベンジルオキシ−2−ピリジル、6−(4−ヒドロキシベンジルオキシ)−2−ピリジル、6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンジルオキシ)−2−ピリジル、6−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシベンジルオキシ)−2−ピリジル、6−フェニルチオ−2−ピリジル、6−(4−ヒドロキシフェニルチオ)−2−ピリジル、6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニルチオ)−2−ピリジル、6−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)−2−ピリジル、3−,4−,5−若しくは6−ホルミルオキシ−2−ピリジル、2−,4−,5−若しくは6−ホルミルオキシ−3−ピリジル、2−若しくは3−ホルミルオキシ−4−ピリジル、3−,4−,5−若しくは6−アセトキシ−2−ピリジル、2−,4−,5−若しくは6−アセトキシ−3−ピリジル、2−若しくは3−アセトキシ−4−ピリジル、6−(1−ピロリジニル)−2−ピリジル、6−(1−ピペリジニル)−2−ピリジル、6−(4−モルホリニル)−2−ピリジル、3−,4−,5−若しくは6−ニトロ−2−ピリジル、2−,4−,5−若しくは6−ニトロ−3−ピリジル、2−若しくは3−ニトロ−4−ピリジル、5−アミノ−6−フルオロ−2−ピリジル、5−アミノ−6−クロロ−2−ピリジル、6−クロロ−3−ニトロ−2−ピリジル、6−メトキシ−5−メチル−3−ピリジル、6−メチル−2−ニトロ−3−ピリジル、6−クロロ−3−ニトロ−2−ピリジル、6−メトキシ−3−ニトロ−2−ピリジル、6−イソプロポキシ−3−ニトロ−2−ピリジル、6−t−ブトキシ−3−ニトロ−2−ピリジル、6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェノキシ)−5−ニトロ−2−ピリジル基を挙げることができる。
【0050】
そのような「置換基群αから選択される基で1乃至4個置換されてもよいピリジル基」としては、好適には、下記置換基で1個置換されてもよいピリジル基(該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、ハロゲノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、置換基群γから選択される基で置換されてもよいアミノ又はニトロである。)であり、更に好適には、下記置換基で1個置換されてもよいピリジル基(該置換基は、弗素、塩素、ヒドロキシ、メチル、エチル、t−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ又はニトロである。)であり、特に好適には、ピリジル基である。
【0051】
上記において、Aの定義における「C1−C6アルキレン基」は、炭素数1乃至6個の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、例えば、メチレン、メチルメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、メチルエチレン、エチルエチレン、テトラメチレン、1−メチルトリメチレン、2−メチルトリメチレン、3−メチルトリメチレン、1,1−ジメチルエチレン、ペンタメチレン、1−メチルテトラメチレン、2−メチルテトラメチレン、3−メチルテトラメチレン、4−メチルテトラメチレン、プロピルエチレン、1,1−ジメチルトリメチレン、2,2−ジメチルトリメチレン、3,3−ジメチルトリメチレン、ヘキサメチレン、1−メチルペンタメチレン、2−メチルペンタメチレン、3−メチルペンタメチレン、4−メチルペンタメチレン、5−メチルペンタメチレン、1,1−ジメチルテトラメチレン、2,2−ジメチルテトラメチレン、3,3−ジメチルテトラメチレン、4,4−ジメチルテトラメチレン、ブチルエチレン、イソブチルエチレン基であり、好適にはC1−C4アルキレン基であり、更に好適にはC1−C2アルキレン基であり、特に好適にはメチレン基である。
【0052】
本発明の化合物(I)は、常法に従って塩にすることができる。そのような塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩;アンモニウム塩のような無機塩、t−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、N−ベンジル−N−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩;弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩;硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸、りんご酸、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;及び、オルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができ、好適には、ハロゲン化水素酸塩又は有機酸塩である。
【0053】
又、本発明の化合物(I)は、大気中に放置しておいたり、再結晶することにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような溶媒和物を形成する場合には、これら全て本発明に包含される。
【0054】
更に、本発明の化合物(I)は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのようなものも本発明に包含される。
【0055】
更に、生体内において代謝されて本発明の化合物(I)またはその薬理上許容される塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグも全て含むものである。
【0056】
なお、本発明の化合物(I)は、種々の異性体を有する。
【0057】
即ち、R3が、2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル基(IV−2)又は2,4−ジオキソオキサゾリジン−5−イルメチル基(IV−3)を示す場合、該チアゾリジン環又はオキサゾリジン環の5位は不斉炭素原子を有し、R配位、S配位である立体異性体が存在する。その各々、或はそれらの任意の割合の化合物いずれも本発明に包含される。そのような立体異性体は、光学分割された原料化合物を用いて化合物(I)を合成するか又は合成した化合物(I)を所望により通常の光学分割法若しくは分離法を用いて光学分割することができる。
【0058】
また、本発明の化合物(I)において、R3が、2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル基(IV−2)、2,4−ジオキソオキサゾリジン−5−イルメチル基(IV−3)又は3,5−ジオキソオキサジアゾリジン−2−イルメチル基(IV−4)である場合、種々の互変異性体の存在が考えられ、その各々、或はそれらの任意の割合の化合物いずれも本発明に含有される。そのような異性体は、例えば、以下に示す通りである。
【0059】
【化9】
【0060】
【化10】
【0061】
【化11】
【0062】
【化12】
また、本発明の化合物(I)又はその薬理上許容される塩と組み合わせて医薬をなす薬剤としては、α−グルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、ビグアナイド剤、スタチン系化合物、スクアレン合成阻害剤、フィブラート系化合物、LDL異化促進剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤を挙げることができる。
【0063】
上記において、α−グルコシダーゼ阻害剤とは、アミラーゼ、マルターゼ、α−デキストリナーゼ、スクラーゼなどの消化酵素を阻害して、澱粉や蔗糖の消化を遅延させる作用を有する薬剤であり、例えば、アカルボース、N−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロピル)バリオールアミン(一般名:ボグリボース)、ミグリトール等を挙げることができる。
【0064】
上記において、アルドース還元酵素阻害剤とは、ポリオール経路の最初のステップの律速酵素を阻害することにより糖尿病性合併症を阻止する薬剤であり、例えば、トルレスタット、エパルレスタット、2,7−ジフルオロ−スピロ(9H−フルオレン−9,4'−イミダゾリジン)−2',5'−ジオン(一般名:イミレスタット)、3−〔(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)メチル〕−7−クロロ−3,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−1(2H)−キナゾリン酢酸(一般名:ゼナレスタット)、6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−2',5'−ジオキソ−スピロ〔4H−1−ベンゾピラン−4,4'−イミダゾリジン〕−2−カルボキサミド (SNK−860)、ゾポルレスタット、ソルビニル、1−〔(3−ブロモ−2−ベンゾフラニル)スルフォニル〕−2,4−イミダゾリジンジオン(M−16209)等を挙げることができる。
【0065】
上記において、ビグアナイド剤とは、嫌気性解糖促進作用、抹消でのインスリン作用増強、腸管からのグルコース吸収抑制、肝糖新生の抑制、脂肪酸酸化阻害などの作用を有する薬剤であり、例えば、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等を挙げることができる。
【0066】
上記において、スタチン系化合物とは、ヒドロキシメチルグルタリルCoA(HMG−CoA)リダクターゼを阻害することにより、血中コレステロールを低下させる薬剤であり、例えば、プラバスタチンおよびそのナトリウム塩、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン等を挙げることができる。
【0067】
上記において、スクアレン合成阻害剤とは、スクアレン合成を阻害することにより、血中コレステロールを低下させる薬剤であり、例えば、(S)−α−〔ビス(2,2−ジメチル−1−オキソプロポキシ)メトキシ〕ホスフィニル−3−フェノキシベンゼンブタンスルホン酸モノカリウム塩(BMS−188494)等を挙げることができる。
【0068】
上記において、フィブラート系化合物とは、肝臓でのトリグリセリド合成および分泌を抑制し、リポタンパク質リパーゼを活性化することにより、血中トリグリセリドを低下させる薬剤であり、例えば、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラート等を挙げることができる。
【0069】
上記において、LDL異化促進剤とは、LDL(低密度リポタンパク質)受容体を増加することにより血中コレステロールを低下させる薬剤であり、例えば、特開平7−316144に記載された化合物またはその塩、具体的にはN−〔2−〔4−ビス(4−フルオロフェニル)メチル−1−ピペラジニル〕エチル〕−7,7−ジフェニル−2,4,6−ヘプタトリエン酸アミド等を挙げることができる。
【0070】
上記したスタチン系化合物、スクアレン合成阻害剤、フィブラート系化合物およびLDL異化促進剤は、血中のコレステロールやトリグリセリドを低下させる作用を有する他の薬剤と置き換えてもよい。このような薬剤としては、例えばニコモールやニセリトロール等のニコチン酸誘導体製剤;プロブコール等の抗酸化剤;コレスチラミン等のイオン交換樹脂製剤などを挙げることができる。
【0071】
上記において、アンジオテンシン変換酵素阻害剤とは、アンジオテンシン変換酵素を阻害することにより、血圧を低下させると同時に糖尿病患者において部分的に血糖を低下させる薬剤であり、例えば、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、ラミプリル、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、セロナプリル、シラザプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル等を挙げることができる。
【0072】
本発明の、インスリン抵抗性改善剤、血糖低下剤、抗炎症剤、免疫調節剤、アルドース還元酵素阻害剤、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、過酸化脂質生成抑制剤、PPAR活性化剤、抗骨粗鬆症剤、ロイコトリエン拮抗剤、脂肪細胞化促進剤、ガン細胞増殖抑制剤又はカルシウム拮抗剤、或いは、糖尿病、高脂血症、肥満症、耐糖能不全、高血圧症、脂肪肝、糖尿病合併症、動脈硬化症、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、心血管性疾患、アテローム性動脈硬化症若しくは虚血性心疾患により惹起される細胞損傷、痛風、炎症性疾患、ガン、骨粗鬆症又は白内障の予防剤又は治療剤の有効成分として含有される一般式(I)を有する化合物において、好適には、
(1)R1が、一般式(II)を有する基である化合物、
(2)R2及びR5が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基又は置換基群γから選択される基で置換されてもよいアミノ基である化合物、
(3)R2及びR5が、同一又は異なって、水素原子、弗素原子、塩素原子、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、メチルチオ基又はアミノ基である化合物、
(4)R2及びR5が、水素原子である化合物、
(5)R3が、式(IV−1)乃至(IV−3)を有する基である化合物、
(6)R3が、式(IV−2)又は(IV−3)を有する基である化合物、
(7)R3が、式(IV−2)を有する基である化合物、
(8)R4が、下記置換基で1個置換されてもよいピリジル基(該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、ハロゲノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、置換基群γから選択される基で置換されてもよいアミノ又はニトロである。)である化合物、
(9)R4が、下記置換基で1個置換されてもよいピリジル基(該置換基は、弗素、塩素、ヒドロキシ、メチル、エチル、t−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルチオ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ又はニトロである。)である化合物、
(10)R4が、ピリジル基である化合物、
(11)R4が、下記置換基群から選択される基で少なくとも1個置換されたフェニル基(該置換基群は、置換基群βから選択される基で1乃至3個置換されてもよい、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール及びC7−C16アラルキル、窒素原子を含有する4乃至7員飽和複素環並びに窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環から成る。)である化合物、
(12)R4が、下記置換基で1個置換されたフェニル基(該置換基群は、置換基群βから選択される基で1個置換されてもよい、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール若しくはC7−C16アラルキル、窒素原子を含有する4乃至7員飽和複素環又は窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環である。)である化合物、
(13)R4が、下記置換基で1個置換されたフェニル基(該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、ハロゲノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ又は置換基群γから選択される基で置換されてもよいアミノで1個置換されてもよい、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール若しくはC7−C16アラルキル、窒素原子を含有する4乃至7員飽和複素環又は窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環である。)である化合物、
(14)R4が、下記置換基で1個置換されたフェニル基(該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、ハロゲノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ若しくは置換基群γから選択される基で置換されてもよいアミノで1個置換されてもよい、フェニル若しくはベンジル、アダマンチル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、テトラゾリル又はピリジニル基である。)である化合物、
(15)R4が、下記置換基で1個置換されたフェニル基(該置換基は、弗素、塩素、ヒドロキシ、メチル、エチル、t−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ若しくはジメチルアミノで1個置換されてもよい、フェニル若しくはベンジル、アダマンチル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、テトラゾリル又はピリジニル基である。)である化合物、
(16)R4が、4−ビフェニリル、4−ベンジルフェニル、4‘−ヒドロキシビフェニリル、(ピロリジン−1−イル)フェニル、(モルホリン−4−イル)フェニル、(ピペリジン−1−イル)フェニル、(ピリジン−2−イル)フェニル、(ピリジン−3−イル)フェニル又は4−(1−アダマンチル)フェニル基である化合物、
(17)R4が、置換基群γから選択される基で置換されてもよいアシルアミノで1個置換され、更に、下記置換基群から選択される基で1乃至3個置換されてもよいフェニル基(該置換基群は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、ハロゲノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ及びC1−C6アルキルチオから成る。)である化合物、
(18)R4が、置換基群γから選択される基で置換されてもよいアシルアミノで1個置換され、更に、下記置換基群から選択される基で1乃至3個置換されてもよいフェニル基(該置換基群は、ハロゲン及びC1−C6アルキルから成る。)である化合物、
(19)R4が、C1−C10アルキルまたは置換されてもよいC7−C12アラルキルで置換されてもよいアシルアミノで1個置換され、更に、C1−C6アルキルで1乃至3個置換されてもよいフェニル基である化合物、
(20)R4が、下記置換基で1個置換されたフェニル基(該置換基は、置換されてもよい、C7−C11芳香族アシルアミノ、C4−C11シクロアルキルカルボニルアミノ又は窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環カルボニルアミノである。)である化合物、
(21)R4が、ベンゾイルアミノ、3−クロロベンゾイルアミノ、2,4−ジフルオロベンゾイルアミノ、4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ、シクロペンタノイルアミノ、シクロヘキサノイルアミノ、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ、N−アセチル−N−ヘキシルアミノ又はアダマンチルカルボニルアミノで置換されたフェニル基である化合物、
(22)R4が、アミノ、1乃至2個の基で置換されたアミノ(該置換基は、同一又は異なって、C1−C10アルキル並びに、置換されてもよい、C6−C10アリール及びC7−C16アラルキルから選択される基である。)、ニトロ又はシアノで1個置換され、更に、下記置換基群から選択される基で1乃至3個置換されてもよいフェニル基(該置換基群は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、ハロゲノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ及びC1−C6アルキルチオから成る。)である化合物、
(23)R4が、アミノ、モノ若しくはジ−C1−C10アルキルアミノ又はシアノで1個で置換され、更に、C1−C6アルキルで1乃至2個置換されてもよいフェニル基である化合物、
(24)R4が、4−アミノフェニル、4−アミノ−3,5−ジメチルフェニル、4−アミノ−3,5−ジ−t−ブチルフェニル、3−若しくは4−ジメチルアミノフェニル又は4−シアノフェニル基である化合物、
(25)R4が、置換基群βから選択される基で1乃至3個置換されてもよい、C6−C10アリールオキシ、C7−C16アラルキルオキシ又はC6−C10アリールチオで1個置換され、更に、下記置換基群から選択される基で1乃至3個置換されてもよいフェニル基(該置換基群は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、ハロゲノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ及びC1−C6アルキルチオから成る。)である化合物、
(26)R4が、置換基群βから選択される基で1乃至3個置換されてもよいC6−C10アリールオキシで置換され、更に、C1−C6アルキルで1乃至2個置換されてもよいフェニル基である化合物、
(27)R4が、置換基群βから選択される基で1個置換されてもよいC6−C10アリールオキシで置換されたフェニル基である化合物、
(28)R4が、4−フェノキシフェニルである化合物、
(29)R4が、下記置換基群から選択される基で1乃至5個置換されたフェニル基(該置換基群は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、ハロゲノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ及びC1−C7脂肪族アシルオキシから成る。)である化合物、
(30)R4が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、ハロゲノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ又はC1−C7脂肪族アシルオキシで1個置換され、更に、下記置換基群から選択される基で1乃至4個置換されてもよいフェニル基(該置換基群は、ハロゲン、C1−C6アルキル及びハロゲノC1−C6アルキルから成る。)である化合物、
(31)R4が、C1−C6アルキル、ハロゲノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ若しくはC1−C6アルキルチオで1個置換されたフェニル基又は1乃至5個のハロゲンで置換されたフェニル基である化合物、
(32)R4が、ハロゲノC1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ若しくはC1−C2アルキルチオで1個置換されたフェニル基又は1乃至5個の弗素原子若しくは塩素原子で置換されたフェニル基である化合物、
(33)R4が、4−トリフルオロメチルフェニル、4−メチルチオフェニル、4−メトキシフェニル又はペンタフルオロフェニル基である化合物、
(34)R4が、ヒドロキシ若しくはC1−C7脂肪族アシルオキシで1個置換され、更に、下記置換基群から選択される基で1乃至3個置換されてもよいフェニル基(該置換基群は、ハロゲン及びC1−C6アルキルから成る。)である化合物、
(35)R4が、ヒドロキシで1個置換され、更に、下記置換基群から選択される基で1乃至3個置換されてもよいフェニル基(該置換基群は、ハロゲン及びC1−C6アルキルから成る。)である化合物、
(36)R4が、ヒドロキシで1個置換され、更に、下記置換基群から選択される基で1乃至3個置換されてもよいフェニル基(該置換基群は、弗素、塩素、メチル及びt−ブチルから成る。)である化合物、
(37)R4が、4−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル、4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフェニル、4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチルフェニル、2―クロロ−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル基である化合物、
(38)R6が、水素原子、C1−C6アルキル基、又は下記置換基群から選択される基で1乃至3個置換されてもよい置換されてもよい、フェニル若しくはベンジル基(該置換基群は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル及びハロゲノC1−C6アルキルから成る。)である化合物、
(39)R6が、水素原子、C1−C4アルキル基、又は下記置換基で1個置換されてもよい、フェニル若しくはベンジル基(該置換基は、弗素、塩素、ヒドロキシ、メチル又はエチルである。)である化合物、
(40)R6が、水素原子又はC1−C4アルキル基である化合物、
(41)R6が、C1−C2アルキル基である化合物、
(42)R6が、メチル基である化合物、
(43)Aが、C1−C4アルキレン基である化合物、
(44)Aが、C1−C2アルキレン基である化合物、
(45)Aが、メチレン基である化合物、
(46)Bが、酸素原子である化合物、
(47)Dが、酸素原子である化合物、
(48)Dが、硫黄原子である化合物、
(49)Eが、CHを有する基である化合物、
(50)Eが、窒素原子である化合物
を挙げることができる。
【0073】
また、(1)、(2)−(4)、(5)−(7)、(8)−(37)、(38)−(42)、(43)−(45)、(46)、(47)−(48)及び(49)−(50)から2乃至9個選択し、それらを任意に組み合わせたものも好適である。
【0074】
本発明の化合物として、例えば、表1−表10に記載する化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。なお、表1−表10の化合物は、それぞれ式(I−1)−(I−10)の構造式を有する。但し、表中の略記は以下の通りである。
Ac:アセチル基
Ada(1):1−アダマンチル基
Bu:ブチル基
sBu :s−ブチル基
tBu :t−ブチル基
Bz:ベンジル基
Et:エチル基
Hx:ヘキシル基
cHx:シクロヘキシル基
Imid(1):1−イミダゾリル基
Me:メチル基
Mor(4):4−モルホリニル基
Np(1):1−ナフチル基
Np(2):2−ナフチル基
Ph:フェニル基
Pip(1):1−ピペリジニル基
Pipra(1): 1−ピペラジニル基
Pn:ペンチル基
cPn:シクロペンチル基
Pr:プロピル基
iPr :イソプロピル基
Pyr(2):2−ピリジル基
Pyr(3):3−ピリジル基
Pyr(4):4−ピリジル基
Pyrd(1) :1−ピロリジニル基
TioMor(4) :4−チオモルホリニル基
Tz:テトラゾール−5−イル基。
【0075】
【表1】
【0076】
【化13】
【0077】
【表2】
【0078】
【化14】
【0079】
【表3】
【0080】
【化15】
【0081】
【表4】
【0082】
【化16】
【0083】
【表5】
【0084】
【化17】
【0085】
【表6】
【0086】
【化18】
【0087】
【表7】
【0088】
【化19】
【0089】
【表8】
【0090】
【化20】
【0091】
【表9】
【0092】
【化21】
【0093】
【表10】
【0094】
【化22】
【0095】
また、上記表1−表10において、インスリン抵抗性改善剤、血糖低下剤、抗炎症剤、免疫調節剤、アルドース還元酵素阻害剤、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、過酸化脂質生成抑制剤、PPAR活性化剤、抗骨粗鬆症剤、ロイコトリエン拮抗剤、脂肪細胞化促進剤、ガン細胞増殖抑制剤及びカルシウム拮抗剤に有効成分として含有される一般式(I)を有する化合物として好適には、
化合物番号1-2 、1-3 、1-6 、1-7 、1-8 、1-10、1-11、1-13、1-18、1-25、1-41、1-42、1-43、1-48、1-51、1-60、1-68、1-69、1-70、1-71、1-72、1-77、1-80、1-86、1-89、1-90、1-94、1-97、1-104 、1-127 、1-128 、1-129 、1-130 、1-131 、1-132 、1-133 、1-134 、1-135 、1-136 、1-137 、1-141 、1-142 、1-143 、1-144 、1-148 、1-149 、1-150 、1-153 、1-154 、1-155 、1-156 、1-157 、1-159 、1-160 、1-161 、1-162 、1-163 、1-164 、1-165 、1-168 、1-169 、1-170 、1-171 、1-172 、1-175 、1-181 、1-182 、1-184 、1-185 、1-186 、1-191 、1-193 、1-195 、1-199 、1-200 、1-201 、1-206 、1-208 、1-213 、1-214 、1-215 、1-216 、1-221 、1-223 、1-230 、1-236 、1-241 、1-242 、1-243 、1-244 、1-245 、1-246 、1-248 、1-249 、1-250 、1-251 、1-253 、1-256 、1-257 、1-258 、1-259 、1-260 、1-264 、1-267 、1-269 、1-282 、1-284 、1-285 、1-286 、1-287 、1-288 、1-289 、1-290 、1-292 、1-293 、1-294 、1-295 、1-296 、1-297 、1-298 、1-299 、1-300 、1-302 、1-303 、1-304 、1-305 、1-307 、1-309 、1-312 、1-325 、1-329 、1-330 、1-331 、1-332 、1-333 、1-335 、1-339 、1-342 、1-344 、1-351 、1-354 、1-357 、1-358 、1-359 、1-362 、1-363 、1-366 、1-367 、1-368 、1-369 、1-370 、1-371 、1-375 、1-378 、1-408 、1-421 、1-429 、1-430 、1-433 、1-438 、1-439 、1-440 、1-441 、1-442 、1-447 、1-458 、1-463 、1-465 、1-468 、1-469 、1-470 、1-476 、1-481 、1-482 、1-483 、1-486 、1-487 、1-488 、1-489 、1-497 、1-499 、1-501 、1-502 、1-503 、1-504 、1-506 、1-507 、1-508 、1-513 、1-514 、1-515 、1-519 、1-520 、1-521 、1-522 、1-523 、1-528 、1-538 、1-540 、1-541 、1-543 、1-544 、1-560 、1-561 、1-565 、1-566 、1-567 、1-569 、1-572 、1-574 、1-575 、1-577 、1-578 、1-579 、1-590 、1-592 、1-593 、1-594 、1-595 、1-597 、1-598 、1-599 、1-600 、1-601 、1-602 、1-603 、1-607 、1-608 、1-609 、1-610 、1-613 、1-624 、1-627 、1-631 、1-633 、1-634 、1-635 、1-636 、1-637 、1-638 、1-639 、1-640 、1-641 、1-642 、1-643 、1-644 、1-645 、1-646 、1-647 、1-650 、1-651 、1-652 、1-653 、1-660 、1-661 、1-666 、1-668 、1-669 、1-670 、1-671 、1-690 、1-692 、1-693 、1-696 、1-697 、1-698 、1-705 、1-706 、1-707 、1-708 、1-710 、1-711 、1-713 、1-715 、1-722 、1-723 、1-724 、1-727 、1-728 、1-729 、1-738 、1-739 、1-740 、1-741 、1-742 、1-743 、1-747 、1-748 、1-749 、1-757 、1-758 、1-759 、1-764 、1-765 、1-767 、1-773 、1-777 、1-779 、1-786 、1-796 、1-800 、1-808 、1-809 、1-812 、1-814 、1-820 、1-821 、1-822 、1-823 、1-824 、1-829 、1-830 、1-831 、1-832 、1-839 、1-840 、1-841 、1-846 、1-859 、1-877 、1-878 、1-879 、1-881 、1-883 、1-888 、1-895 、1-897 、1-907 、1-909 、1-910 、1-911 、1-912 、1-913 、1-916 、1-917 、1-920 、1-922 、1-925 、1-926 、1-927 、1-930 、1-932 、1-937 、1-938 、1-939 、1-940 、1-941 、1-946 、1-948 、1-954 、1-956 、1-957 、1-958 、1-979 、1-984 、1-988 、1-989 、1-994 、1-998 、1-1001、1-1006、1-1010、1-1018、1-1019、1-1020、1-1021、1-1026、1-1028、1-1030、1-1110、1-1111、1-1112、1-1115、1-1126、1-1127、1-1128、1-1154、1-1182、1-1183、1-1184、1-1185、1-1210、1-1211、1-1212、1-1213、1-1230、1-1234、1-1235、1-1236、1-1237、1-1242、1-1248、1-1249、1-1256、1-1263、1-1264、1-1265、1-1269、1-1270、1-1271、1-1277、1-1285、1-1286、1-1287、1-1292、1-1293、1-1294、1-1298、1-1299、1-1305、1-1306、1-1307、1-1311、1-1312、1-1313、1-1318、1-1319、1-1320、1-1327、2-18、2-19、2-20、2-21、2-22、2-55、2-56、2-57、2-58、2-59、2-60、2-76、2-77、2-78、2-81、2-83、2-86、2-87、2-88、2-94、2-95、2-96、2-99、2-105 、2-115 、2-116 、2-117 、2-119 、2-121 、2-122 、2-123 、2-127 、2-134 、2-135 、2-153 、2-154 、2-155 、2-173 、2-185 、2-186 、2-187 、2-205 、2-206 、2-218 、2-219 、2-229 、2-230 、2-231 、2-232 、2-233 、2-234 、2-262 、2-263 、2-264 、2-265 、2-266 、2-267 、2-270 、2-286 、2-292 、2-296 、2-297 、2-298 、2-299 、2-300 、2-325 、2-326 、2-334 、2-335 、2-339 、2-340 、2-341 、2-342 、2-378 、2-379 、2-380 、2-381 、2-384 、2-385 、2-406 、2-430 、2-431 、2-432 、2-433 、2-513 、2-534 、2-541 、2-545 、2-547 、2-548 、2-549 、2-552 、2-553 、3-1 、3-2 、3-3 、3-4 、3-6 、3-10、3-19、3-20、3-21、3-22、3-53、3-54、3-55、3-56、3-57、3-58、3-59、3-60、3-69、3-76、3-78、3-81、3-83、3-86、3-87、3-88、3-94、3-95、3-96、3-105 、3-106 、3-107 、3-115 、3-116 、3-117 、3-119 、3-120 、3-127 、3-134 、3-136 、3-137 、3-142 、3-148 、3-149 、3-153 、3-154 、3-155 、3-156 、3-184 、3-188 、3-189 、3-205 、3-206 、3-218 、3-219 、3-229 、3-230 、3-231 、3-232 、3-234 、3-239 、3-241 、3-248 、3-250 、3-263 、3-264 、3-265 、3-266 、3-267 、3-272 、3-275 、3-276 、3-296 、3-297 、3-298 、3-299 、3-306 、3-326 、3-334 、3-335 、3-338 、3-339 、3-340 、3-341 、3-342 、3-344 、3-349 、3-351 、3-378 、3-379 、3-380 、3-381 、3-383 、3-385 、3-388 、3-406 、3-408 、3-430 、3-431 、3-432 、3-433 、3-521 、3-522 、3-530 、3-531 、3-532 、3-534 、3-540 、3-541 、3-542 、3-545 、3-547 、3-552 、3-553 、4-11、4-13、4-24、4-25、4-32、4-38、4-44、4-49、4-59、4-60、4-62、4-63、4-66、4-87、4-90、4-105 、4-118 、4-120 、4-121 、4-131 、4-132 、4-133 、4-134 、4-135 、4-145 、4-146 、4-147 、4-159 、4-166 、4-167 、4-168 、4-180 、4-181 、4-182 、4-200 、4-201 、4-202 、4-238 、4-239 、4-243 、4-245 、4-247 、4-252 、5-11、5-13、5-24、5-25、5-32、5-33、5-35、5-39、5-44、5-45、5-49、5-50、5-51、5-59、5-60、5-62、5-63、5-65、5-66、5-71、5-77、5-78、5-79、5-80、5-105 、5-112 、5-118 、5-119 、5-120 、5-122 、5-131 、5-132 、5-133 、5-134 、5-135 、5-137 、5-145 、5-146 、5-147 、5-148 、5-159 、5-163 、5-166 、5-167 、5-168 、5-170 、5-171 、5-180 、5-181 、5-182 、5-183 、5-192 、5-200 、5-201 、5-202 、5-236 、5-238 、5-242 、5-245 、5-247 、5-252 、5-253 、6-7 、6-8 、6-9 、6-26、6-45、6-47、6-48、6-58、6-59、6-60、6-67、6-82、6-93、6-107 、6-108 、6-109 、6-116 、6-117 、6-134 、6-149 、6-166 、6-199 、6-200 、6-208 、7-1 、7-2 、7-3 、7-4 、7-11、7-13、7-24、7-25、7-32、7-38、7-44、7-49、7-59、7-60、7-62、7-63、7-66、7-87、7-90、7-105 、7-118 、7-120 、7-121 、7-131 、7-132 、7-133 、7-134 、7-135 、7-145 、7-146 、7-147 、7-159 、7-166 、7-167 、7-168 、7-180 、7-181 、7-182 、7-200 、7-201 、7-202 、7-236 、7-238 、7-239 、7-241 、7-242 、7-243 、7-244 、7-245 、7-247 、7-248 、7-249 、7-250 、7-251 、7-252 、7-253 、8-7 、8-9 、8-19、8-26、8-31、8-34、8-38、8-45、8-47、8-48、8-51、8-58、8-67、8-82、8-93、8-95、8-96、8-105 、8-106 、8-107 、8-108 、8-109 、8-117 、8-118 、8-119 、8-130 、8-137 、8-138 、8-139 、8-149 、8-150 、8-151 、8-166 、8-167 、8-168 、8-199 、8-206 、8-213 、9-11、9-13、9-24、9-32、9-33、9-35、9-39、9-44、9-45、9-49、9-50、9-51、9-59、9-60、9-62、9-63、9-65、9-66、9-71、9-77、9-78、9-79、9-80、9-105 、9-118 、9-119 、9-120 、9-122 、9-131 、9-132 、9-133 、9-134 、9-135 、9-137 、9-145 、9-146 、9-147 、9-148 、9-159 、9-163 、9-166 、9-167 、9-168 、9-170 、9-171 、9-180 、9-181 、9-182 、9-183 、9-192 、9-200 、9-201 、9-202 、9-236 、9-238 、9-239 、9-242 、9-245 、9-247 、9-250 、9-252 、10-7、10-8、10-9、10-26 、10-45 、10-47 、10-48 、10-58 、10-59 、10-60 、10-67 、10-82 、10-93 、10-107、10-108、10-109、10-116、10-117、10-133、10-149、10-166、10-197、10-200、10-203、10-211及び10-213の化合物を挙げることができ、
更に好適には、
化合物番号1-69、1-70、1-72、1-131 、1-132 、1-136 、1-137 、1-142 、1-149 、1-150 、1-153 、1-154 、1-155 、1-157 、1-160 、1-161 、1-164 、1-168 、1-169 、1-171 、1-172 、1-184 、1-185 、1-193 、1-199 、1-200 、1-201 、1-214 、1-215 、1-216 、1-221 、1-241 、1-242 、1-243 、1-246 、1-257 、1-258 、1-259 、1-284 、1-285 、1-286 、1-290 、1-292 、1-302 、1-329 、1-330 、1-357 、1-368 、1-369 、1-370 、1-371 、1-375 、1-378 、1-408 、1-476 、1-481 、1-486 、1-501 、1-502 、1-503 、1-506 、1-513 、1-514 、1-515 、1-520 、1-521 、1-522 、1-523 、1-560 、1-577 、1-593 、1-594 、1-595 、1-603 、1-607 、1-609 、1-633 、1-634 、1-640 、1-650 、1-651 、1-652 、1-653 、1-660 、1-708 、1-727 、1-729 、1-739 、1-740 、1-741 、1-742 、1-747 、1-757 、1-759 、1-808 、1-821 、1-822 、1-823 、1-824 、1-831 、1-877 、1-878 、1-879 、1-938 、1-939 、1-940 、1-1126、1-1182、1-1210、1-1211、1-1212、1-1234、1-1235、1-1236、1-1237、1-1242、1-1248、1-1263、1-1269、1-1270、1-1271、1-1277、1-1285、1-1292、1-1298、1-1305、1-1306、1-1307、1-1311、1-1312、1-1313、1-1318、2-19、2-76、2-115 、2-121 、2-153 、2-185 、2-205 、2-229 、2-233 、2-264 、2-266 、2-267 、2-296 、2-298 、2-339 、2-378 、2-545 、2-547 、3-94、3-115 、3-153 、3-229 、3-231 、3-263 、3-266 、3-267 、3-298 、3-339 、3-340 、3-341 、3-342 、3-430 、3-432 、3-530 、5-11、5-44、5-78、5-118 、5-133 、5-135 、5-145 、5-146 、5-147 、5-166 、5-180 、5-236 、5-245 、9-11、9-44、9-78、9-118 、9-133 、9-135 、9-145 、9-147 、9-180 、9-238及び9-239の化合物を挙げることができ、
特に好適には、
化合物番号1-70:5−{4−[6−(4−ヒドロキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン、
化合物番号1-131 :5−{4−[1−メチル−6−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
化合物番号1-132 :5−{4−[1−メチル−6−(4−メトキシフェノキシ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
化合物番号1-136 :5−{4−[1−メチル−6−(4−メチルチオフェノキシ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
化合物番号1-142 :5−{4−[6−(4−アミノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
化合物番号1-153 :5−{4−[6−(3−ジメチルアミノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
化合物番号1-164 :5−{4−[6−(4−アセチルアミノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
化合物番号1-169 :5−{4−[1−メチル−6−(4−フェニルフェノキシ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
化合物番号1-171 :5−{4−[6−(4’−ヒドロキシビフェニル−4−イルオキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
化合物番号1-184 :5−{4−[6−(4−ベンジルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
化合物番号1-199 :5−{4−(6−[2−(ピロリジン−1−イル)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン、
化合物番号1-241 :5−{4−(6−[2−(ピペリジン−1−イル)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン、
化合物番号1-284 :5−{4−(6−[2−(モルホリン−4−イル)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン、
化合物番号1-292 :5−{4−(1−メチル−6−[3−(モルホリン−4−イル)フェノキシ]−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン、
化合物番号1-368 :5−{4−[6−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン、
化合物番号1-481 :5−{4−[6−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
化合物番号1-486 :5−{4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
化合物番号1-513 :5−{4−[6−(4−ヒドロキシ−2,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
化合物番号1-520 :5−{4−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン、
化合物番号1-593 :5−{4−[6−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
化合物番号1-595 :5−{4−[6−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン、
化合物番号1-650 :5−{4−[6−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン、
化合物番号1-651 :5−{4−[5−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチルフェノキシ)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン、
化合物番号1-739 :5−{4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン、
化合物番号1-808 :5−{4−[6−(4−アセチルアミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン、
化合物番号1-821 :5−{4−[6−(ピリジン−2−イルオキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン、
化合物番号1-823 :5−{4−[1−メチル−6−(ピリジン−2−イルチオ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
化合物番号1-938 :5−{4−[1−メチル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
化合物番号1-1126:5−{4−(6−[4−(イミダゾール−1−イル)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
化合物番号1-1182:5−{4−(6−[4−(1−アダマンチル)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
化合物番号1-1210:5−{4−[6−(4−シアノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン、
化合物番号1-1234:5−{4−[6−(2,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
化合物番号1-1235:5−[4−(6−ペンタフルオロフェノキシ−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン、
化合物番号1-1248:5−{4−[6−(4−ベンゾイルアミノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
化合物番号1-1263:5−[4−{6−[4−(2、4−ジフルオロベンゾイルアミノ)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ}ベンジル]チアゾリジン−2、4−ジオン、
化合物番号1-1292:5−{4−[6−(4−シクロペンタノイルアミノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
化合物番号1-1305:5−{4−[6−(4−ニコチノイルアミノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、及び
化合物番号5-135:5−{4−[6−(3、5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジリデン}チアゾリジン−2、4−ジオン
を挙げることができる。
【0096】
【発明の実施の形態】
本発明の一般式(I)を有する化合物は、以下の方法に従って容易に製造することができる。
【0097】
【化23】
上記式中、R1、R2、A及びBは、前述したものと同意義を示し、R1aは、R1の基の定義に含まれるアミノ基及び/又は水酸基が、保護されていてもよいアミノ基及び/又は水酸基である他、R1の基の定義における基と同様の基を示し、R2aは、R2の基の定義に含まれるアミノ基及び/又は水酸基が、保護されていてもよいアミノ基及び/又は水酸基である他、R2の基の定義における基と同様の基を示し、R3aは、
【0098】
【化24】
(上記式中、R8は、トリフェニルメチル基を示す。)
を示し、R3bは、
【0099】
【化25】
を示す。
【0100】
上記において、R1a及びR2aの定義における「保護されてもよいアミノ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるアミノ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記C1−C7脂肪族アシル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノC2−C7アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのようなC1−C6アルコキシで置換されたC2−C7アルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル類」;前記C7−C11芳香族アシル基、2−ブロモベンゾイル、4−クロロベンゾイルのようなハロゲノC7−C11芳香族アシル基、2,4,6−トリメチルベンゾイル、4−トルオイルのようなC1−C6アルキルで置換されたC7−C11芳香族アシル基、4−アニソイルのようなC1−C6アルコキシで置換されたC7−C11芳香族アシル基、4−ニトロベンゾイル、2−ニトロベンゾイルのようなニトロで置換されたC7−C11芳香族アシル基、2−(メトキシカルボニル)ベンゾイルのようなC2−C7アルコキシカルボニルで置換されたC7−C11芳香族アシル基、4−フェニルベンゾイルのようなC6−C10アリ−ルで置換されたC7−C11芳香族アシル基等の「芳香族アシル類」;前記C2−C7アルコキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、2−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリC1−C6アルキルシリルで置換されたC2−C7アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル類」;ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル類」;ベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2−ニトロベンジルオキシカルボニル、4−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、「1乃至2個のC1−C6アルコキシ又はニトロでアリ−ル環が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル類」;トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−t−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリC1−C6アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのようなアリ−ル及びC1−C6アルキルから選択された基で3個置換されたシリル基等の「シリル類」;ベンジル、フェネチル、3−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、9−アンスリルメチルのような1乃至3個のアリ−ル基で置換されたC1−C6アルキル基、4−メチルベンジル、2,4,6−トリメチルベンジル、3,4,5−トリメチルベンジル、4−メトキシベンジル、4−メトキシフェニルジフェニルメチル、2−ニトロベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジル、4−シアノベンジルジフェニルメチル、ビス(2−ニトロフェニル)メチル、ピペロニルのようなC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノでアリ−ル環が置換された1乃至3個のアリ−ル基で置換されたC1−C6アルキル基等の「アラルキル類」;又はN,N−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、4−メトキシベンジリデン、4−ニトロベンジリデン、サリシリデン、5−クロロサリシリデン、ジフェニルメチレン、(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)フェニルメチレンのような「シッフ塩基を形成する置換されたメチレン基」;であり、好適には、C1−C7脂肪族アシル基、C7−C11芳香族アシル基又はC2−C7アルコキシカルボニル基であり、更に好適にはC2−C7アルコキシカルボニル基であり、特に好適にはt−ブトキシカルボニル基である。
【0101】
上記において、R1a及びR2aにおける「保護されてもよい水酸基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用される水酸基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記C1−C7脂肪族アシル基、スクシノイル、グルタロイル、アジポイルのようなカルボキシで置換されたC2−C7アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノC2−C7アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのようなC1−C6アルコキシで置換されたC2−C7アルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル類」;前記C7−C11芳香族アシル基、2−ブロモベンゾイル、4−クロロベンゾイルのようなハロゲノC7−C11芳香族アシル基、2,4,6−トリメチルベンゾイル、4−トルオイルのようなC1−C6アルキルで置換されたC7−C11芳香族アシル基、4−アニソイルのようなC1−C6アルコキシで置換されたC7−C11芳香族アシル基、2−カルボキシベンゾイル、3−カルボキシベンゾイル、4−カルボキシベンゾイルのようなカルボキシで置換されたC7−C11芳香族アシル基、4−ニトロベンゾイル、2−ニトロベンゾイルのようなニトロで置換されたC7−C11芳香族アシル基、2−(メトキシカルボニル) ベンゾイルのようなC2−C7アルコキシカルボニルで置換されたC7−C11芳香族アシル基、4−フェニルベンゾイルのようなC6−C10アリ−ルで置換されたC7−C11芳香族アシル基等の「芳香族アシル類」;テトラヒドロピラン−2−イル、3−ブロモテトラヒドロピラン−2−イル、4−メトキシテトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−2−イル、4−メトキシテトラヒドロチオピラン−4−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル類」;テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロチオフラン−2−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル類」;トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−t−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリC1−C6アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのようなアリ−ル及びC1−C6アルキルから選択された基で3個置換されたシリル基等の「シリル類」;メトキシメチル、1,1−ジメチル−1−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、t−ブトキシメチルのような(C1−C6アルコキシ)メチル基、2−メトキシエトキシメチルのようなC1−C6アルコキシで置換された(C1−C6アルコキシ)メチル基、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ) メチルのようなハロゲノ(C1−C6アルコキシ)メチル等の「アルコキシメチル類」;1−エトキシエチル、1−( イソプロポキシ) エチルのような(C1−C6アルコキシ)エチル基、2,2,2−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル類」;ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、9−アンスリルメチルのような1乃至3個のアリ−ル基で置換されたC1−C6アルキル基、4−メチルベンジル、2,4,6−トリメチルベンジル、3,4,5−トリメチルベンジル、4−メトキシベンジル、4−メトキシフェニルジフェニルメチル、2−ニトロベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジル、メチル、ピペロニルのようなC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、シアノでアリ−ル環が置換された1乃至3個のアリ−ル基で置換されたC1−C6アルキル基等の「アラルキル類」;前記C2−C7アルコキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、2−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリC1−C6アルキルシリル基で置換されたC2−C7アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル類」;ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル類」;ベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2−ニトロベンジルオキシカルボニル、4−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、1乃至2個のC1−C6アルコキシ又はニトロでアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル類」であり、好適には、C1−C7脂肪族アシル基、C7−C11芳香族アシル基、C2−C7アルコキシカルボニル基又は(C1−C6アルコキシ)メチル基であり、更に好適には、C7−C11芳香族アシル基又は(C1−C6アルコキシ)メチル基であり、特に好適にはベンゾイル基又はメトキシメチル基である。
【0102】
A法は、化合物(I)において、R3が式(IV−1)乃至(IV−4)を有する基である化合物(Ia)を製造する方法である。
【0103】
第A1工程は、一般式(VII)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、ホスフィン類(好適には、トリブチルホスフィン又はトリフェニルホスフィンである。)及びアゾジカルボン酸化合物類(好適には、アゾジカルボン酸ジエチル又は1,1−アゾジカルボン酸ジピペリジンである。)の存在下、一般式(V’)を有する化合物と一般式(VI)を有する化合物を反応させることにより行われる。
【0104】
上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;又は上記溶媒の混合溶媒;であり、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類又は上記溶媒の混合溶媒(更に好適には、芳香族炭化水素類又はエーテル類であり、特に好適には、トルエン又はテトラヒドロフラン)である。
【0105】
反応温度は、原料化合物、溶媒等により異なるが、通常、−20℃乃至150℃(好適には、0℃乃至60℃)である。
【0106】
反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、30分間乃至5日間(好適には、5時間乃至72時間)である。
【0107】
反応終了後、本反応の目的化合物(VII)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【0108】
第A2工程は、一般式(Ia)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒の存在下又は非存在下(好適には、存在下)、化合物(VII)を酸と反応させ、R8におけるトリフェニルメチル基を除去した後、所望によりR1a及びR2aにおけるアミノ基及び/又は水酸基の保護基を除去することにより行われる。
【0109】
上記前段の反応に使用される酸は、通常の反応において酸触媒として使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸;酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸;塩化亜鉛、四塩化スズ、ボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸;酸性イオン交換樹脂;であり、好適には、無機酸又は有機酸(特に好適には、塩酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸)である。
【0110】
上記前段の反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類;酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;水;或は水又は上記溶媒の混合溶媒;であり、好適には、エーテル類、アルコ−ル類又は水(特に好適には、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノール又は水)である。
【0111】
反応温度は、原料化合物、使用される酸、溶媒等により異なるが、通常、−20℃乃至沸点温度(好適には、0℃乃至100℃)である。
【0112】
反応時間は、原料化合物、使用される酸、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、15分間乃至48時間(好適には、30分間乃至20時間)である。
【0113】
また、本工程は、不活性溶媒中、大気圧下乃至加圧下(好適には、加圧下)化合物(VII)に接触還元反応を行い、R8におけるトリフェニルメチル基を除去した後、所望によりR1a及びR2aにおけるアミノ基及び/又は水酸基の保護基を除去することにより、目的化合物(Ia)を製造することもできる。
【0114】
上記接触還元反応に使用される触媒は、通常の接触還元反応において使用されるものであれば特に限定はされないが、例えば、パラジウム−炭素、ラネ−ニッケル、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−酸化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム黒、酸化白金、白金黒であり、好適には、パラジウム−炭素である。
【0115】
上記接触還元反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;酢酸、トリフルオロ酢酸のような有機酸類;又は上記溶媒の混合溶媒;であり、好適には、エーテル類、アルコ−ル類又は有機酸類(特に好適には、アルコ−ル類)である。
【0116】
反応温度は、原料化合物、使用される触媒、溶媒等により異なるが、通常、0℃乃至100℃(好適には、10℃乃至50℃)である。
【0117】
反応時間は、原料化合物、使用される触媒、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、30分間乃至48時間(好適には、1時間乃至24時間)である。
【0118】
アミノ基及び水酸基の保護基の除去はその種類によって異なるが、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、T.W.Green,(Protective Groups in Organic Synthesis),John Wiley & Sons:J.F.W.McOmis,(Protective Groups in OrganicChemistry),Plenum Pressに記載の方法により以下のように行うことができる。
【0119】
アミノ基の保護基が、シリル類である場合には、通常、弗化テトラブチルアンモニウム、弗化水素酸、弗化水素酸−ピリジン、弗化カリウムのような弗素アニオンを生成する化合物で処理することにより除去される。
【0120】
上記反応に使用される溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類が好適である。
【0121】
反応温度及び反応時間は、特に限定はないが、通常、0℃乃至50℃で10時間乃至18時間実施される。
【0122】
アミノ基の保護基が、脂肪族アシル類、芳香族アシル類、アルコキシカルボニル類又はシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基である場合には、水性溶媒の存在下に、酸又は塩基で処理することにより除去することができる。
【0123】
上記反応に使用される酸としては、通常酸として使用されるもので反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、過塩素酸、燐酸、硝酸のような無機酸であり、好適には塩酸である。
【0124】
上記反応に使用される塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好適には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類;リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−t−ブトキシドのような金属アルコキシド類;アンモニア水、濃アンモニア−メタノ−ルのようなアンモニア類;が用いられる。
【0125】
上記反応に使用される溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;水;水と上記有機溶媒との混合溶媒;であり、好適にはエーテル類(特に好適にはジオキサン)である。
【0126】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、溶媒及び使用される酸若しくは塩基等により異なり、特に限定はないが、副反応を抑制するために、通常、0℃乃至150℃で、1 時間乃至10時間反応させる。
【0127】
アミノ基の保護基が、アラルキル類又はアラルキルオキシカルボニル類である場合には、通常、不活性溶媒中、還元剤と接触させることにより(好適には、触媒下、常温にて接触還元)除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法が好適である。
【0128】
接触還元による除去に使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類;酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;酢酸のような有機酸類;水;上記溶媒と水との混合溶媒;であり、好適には、アルコ−ル類、エーテル類、有機酸類又は水(特に好適には、アルコール類又は有機酸類)である。
【0129】
接触還元による除去に使用される使用される触媒としては、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、好適には、パラジウム−炭素、ラネ−ニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムが用いられる。
【0130】
圧力は、特に限定はないが、通常1乃至10気圧で行なわれる。
【0131】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、触媒、溶媒等により異なるが、通常、0℃乃至100℃で、5分間乃至24時間実施される。
【0132】
酸化による除去において使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、好適には、含水有機溶媒である。
【0133】
このような有機溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類;アセトニトリルのようなニトリル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;アセトンのようなケトン類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;及びジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類;スルホラン;であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エ−テル類又はスルホキシド類(特に好適には、ハロゲン化炭化水素類又はスルホキシド類)である。
【0134】
使用される酸化剤としては、酸化に使用される化合物であれば特に限定はないが、好適には、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウムナイトレイト(CAN)、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン(DDQ)が用いられる。
【0135】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、触媒、溶媒等により異なるが、通常、0℃乃至150℃で、10分間乃至24時間実施される。
【0136】
アミノ基の保護基がアルケニルオキシカルボニル類である場合は、通常、アミノ基の保護基が前記の脂肪族アシル類、芳香族アシル類、アルコキシカルボニル類又はシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理することにより行われる。
【0137】
尚、アリルオキシカルボニル基の場合は、特に、パラジウム、及びトリフェニルホスフィン若しくはニッケルテトラカルボニルを使用して除去する方法が簡便で、副反応が少なく実施することができる。
【0138】
水酸基の保護基として、シリル類を使用した場合には、通常、弗化テトラブチルアンモニウム、弗化水素酸、弗化水素酸−ピリジン、弗化カリウムのような弗素アニオンを生成する化合物で処理するか、又は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸又は酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸で処理することにより除去できる。
【0139】
尚、弗素アニオンにより除去する場合に、蟻酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸を加えることによって、反応が促進することがある。
【0140】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、好適には、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;酢酸のような有機酸;水;上記溶媒の混合溶媒;である。
【0141】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、触媒、溶媒等により異なるが、通常、0℃乃至100℃(好適には、10℃乃至50℃)で、1時間乃至24時間実施される。
【0142】
水酸基の保護基が、アラルキル類又はアラルキルオキシカルボニル類である場合には、通常、不活性溶媒中、還元剤と接触させることにより(好適には、触媒下、常温にて接触還元)除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法が好適である。
【0143】
接触還元による除去に使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類;酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノール、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;蟻酸、酢酸のような脂肪酸類;水;上記溶媒の混合溶媒;であり、好適にはアルコ−ル類(特に好適にはメタノール)である。
【0144】
接触還元による除去に使用される触媒としては、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム−黒、ラネ−ニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムであり、好適にはパラジウム−炭素である。
【0145】
圧力は、特に限定はないが、通常1乃至10気圧で行なわれる。
【0146】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、触媒、溶媒等により異なるが、通常、0℃乃至100℃(好適には、20℃乃至70℃)、5分間乃至48時間(好適には、1時間乃至24時間)である。
【0147】
酸化による除去において使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、好適には、含水有機溶媒である。
【0148】
このような有機溶媒として好適には、アセトンのようなケトン類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルのようなニトリル類、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類及びジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類を挙げることができる。
【0149】
使用される酸化剤としては、酸化に使用される化合物であれば特に限定はないが、好適には、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウムナイトレイト(CAN)、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン(DDQ)が用いられる。
【0150】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、触媒、溶媒等により異なるが、通常、0℃乃至150℃で、10分間乃至24時間実施される。
【0151】
また、液体アンモニア中若しくはメタノ−ル、エタノ−ル、n−プロプアノール、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類中において、−78℃乃至0℃で、金属リチウム、金属ナトリウムのようなアルカリ金属類を作用させることによっても除去できる。
【0152】
更に、溶媒中、塩化アルミニウム−沃化ナトリウム又はトリメチルシリルイオダイドのようなアルキルシリルハライド類を用いて除去することができる。
【0153】
使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、好適には、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類;アセトニトリルのようなニトリル類;上記溶媒の混合溶媒;が挙げられる。
【0154】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、溶媒等により異なるが、通常は0℃乃至50℃で、5分間乃至72時間実施される。
【0155】
尚、反応基質が硫黄原子を有する場合は、好適には、塩化アルミニウム−沃化ナトリウムが用いられる。
【0156】
水酸基の保護基が、脂肪族アシル類、芳香族アシル類又はアルコキシカルボニル基類である場合には、溶媒中、塩基で処理することにより除去される。
【0157】
上記反応において使用される塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類;リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−t−ブトキシドのような金属アルコキシド類;アンモニア水、濃アンモニア−メタノ−ルのようなアンモニア類;であり、好適には、アルカリ金属水酸化物類、金属アルコキシド類又はアンモニア類(特に好適には、アルカリ金属水酸化物類又は金属アルコキシド類)である。
【0158】
使用される溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノール、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;水;上記溶媒の混合溶媒が好適である。
【0159】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、使用される塩基、溶媒等により異なり特に限定はないが、副反応を抑制するために、通常、−20℃乃至150℃で、1時間乃至10時間実施される。
【0160】
水酸基の保護基が、アルコキシメチル類、テトラヒドロピラニル類、テトラヒドロチオピラニル類、テトラヒドロフラニル類、テトラヒドロチオフラニル類又は置換されたエチル類である場合には、通常、溶媒中、酸で処理することにより除去される。
【0161】
使用される酸としては、通常、ブレンステッド酸又はルイス酸として使用されるものであれば特に限定はなく、好適には、塩化水素;塩酸、硫酸、硝酸のような無機酸;又は酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸:三弗化ホウ素のようなルイス酸であるが、ダウエックス50Wのような強酸性の陽イオン交換樹脂も使用することができる。
【0162】
上記反応に使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類;水;上記溶媒の混合溶媒;であり、好適には、エ−テル類(特に好適には、テトラヒドロフラン)又はアルコール類(特に好適には、メタノール)である。
【0163】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、使用される酸、溶媒等により異なるが、通常、−10℃乃至200℃(好適には、0乃至150℃)で、5分間乃至48時間(好適には、30分間乃至10時間)である。
【0164】
水酸基の保護基が、アルケニルオキシカルボニル類である場合は、通常、水酸基の保護基が前記の脂肪族アシル類、芳香族アシル類又はアルコキシカルボニル類である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理することにより達成される。
【0165】
尚、アリルオキシカルボニル基の場合は、特にパラジウム、及びトリフェニルホスフィン、又はビス(メチルジフェニルホスフィン)(1,5−シクロオクタジエン)イリジウム(I)・ヘキサフルオロホスフェートを使用して除去する方法が簡便で、副反応が少なく実施することができる。
【0166】
なお、前述された、化合物(VII)と酸を接触させる反応又は化合物(VII)に接触還元反応を行うことにより、アミノ基及び/又は水酸基の保護基が同時に除去されることもある。
【0167】
また、アミノ基及び/又は水酸基の保護基の除去は、順不同で希望する除去反応を順次実施することができる。
反応終了後、本反応の目的化合物(Ia)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【0168】
【化26】
上記式中、R1、R1a、R2、R2a、A及びBは、前述したものと同意義を示し、Xは、前記ハロゲン原子を示し、Yは、酸素原子又は硫黄原子を示す。
【0169】
B法は、化合物(I)において、R3が、式(IV−2)又は(IV−3)を有する基である化合物(Ib)或は式(IV−1)を有する基である化合物(Ic)を製造する工程である。
【0170】
第B1工程は、一般式(IX)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒の存在下又は非存在下(好適には存在下)、化合物(V)と塩基を反応させた後、一般式(VIII)を有する化合物と反応させることにより行われる。
【0171】
上記反応に使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類;リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類;トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)のような有機アミン類;であり、好適にはアルカリ金属水素化物類(特に好適には水素化ナトリウム)である。
【0172】
上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;又は上記溶媒の混合溶媒;であり、好適には、アミド類(特に好適にはジメチルホルムアミド)である。
【0173】
化合物(V)と塩基を反応させる際の反応温度は、原料化合物、使用される塩基、溶媒等により異なるが、通常、−50℃乃至200℃(好適には、0℃乃至120℃)である。
【0174】
化合物(V)と塩基を反応させる際の反応時間は、原料化合物、使用される塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、15分間乃至24時間(好適には、1時間分乃至10時間)である。
【0175】
化合物(V)と化合物(VIII)を反応させる際の反応温度は、通常、−20℃乃至200℃(好適には、0℃乃至150℃)である。
【0176】
化合物(V)と化合物(VIII)を反応させる際の反応時間は、通常、30分間乃至48時間(好適には、1時間乃至24時間)である。
【0177】
反応終了後、本反応の目的化合物(IX)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【0178】
第B2工程は、一般式(XI)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、酢酸ナトリウム、ピペリジニウムアセテート、ピペリジニウムベンゾエートのような触媒の存在下又は非存在下(好適には存在下)、化合物(IX)と一般式(X)を有する化合物を反応させることにより行われる。
【0179】
上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類;酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;又は上記溶媒の混合溶媒;であり、好適には、アミド類(特に好適には、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド)である。
【0180】
反応温度は、原料化合物、使用される触媒、溶媒等により異なるが、通常、0℃乃至200℃(好適には、10℃乃至150℃)である。
【0181】
反応時間は、原料化合物、使用される触媒、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、1時間乃至50時間(好適には、2時間乃至24時間)である。
【0182】
反応終了後、本反応の目的化合物(XI)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【0183】
第B3工程は、一般式(Ib)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物(XI)に接触還元反応を行った後、所望によりR1a及びR2aにおけるアミノ基及び/又は水酸基の保護基を除去することにより行われる。接触還元反応及び所望によりアミノ基及び/又は水酸基の保護基を除去する反応は、前記A法第A2工程と同様に行われる。
【0184】
また、本工程は、化合物(XI)と金属水素化物を反応させた後、所望によりR1a及びR2aにおけるアミノ基及び/又は水酸基の保護基を除去することによっても行われる。化合物(XI)と金属水素化物を反応させる方法は、WO93/1309Aに開示された方法に準じて行うことができる。
【0185】
第B4工程は、一般式(Ic)を有する化合物を製造する工程であり、化合物(XI)において、Yが硫黄原子である化合物(XIa)のR1a及びR2aにおけるアミノ基及び/又は水酸基の保護基を除去することにより行われ、本工程は、前記A法第A2工程のアミノ基及び/又は水酸基の保護基を除去する方法と同様に行われる。
【0186】
【化27】
上記式中、R1、R1a、R2、R2a、A及びBは、前述したものと同意義を示す。
【0187】
C法は、化合物(I)において、R3が式(IV−4)を有する基である化合物(Id)又は式(IV−5)を有する基である化合物(Ie)を製造する方法である。
【0188】
第C1工程は、一般式(XII)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物(IX)とヒドロキシルアミン(塩酸塩)と反応させた後、還元剤と接触させることにより行われる。
【0189】
化合物(IX)とヒドロキシルアミン(塩酸塩)を反応させる際に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類;酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;水;又は上記溶媒の混合溶媒;であり、好適には、アルコール類との混合溶媒(特に好適には、メタノール又はエタノール)である。
【0190】
化合物(IX)とヒドロキシルアミン(塩酸塩)を反応させる際の反応温度は、原料化合物、使用される触媒、溶媒等により異なるが、通常、−20℃乃至200℃(好適には、10℃乃至120℃)である。
【0191】
化合物(IX)とヒドロキシルアミン(塩酸塩)を反応させる際の反応時間は、原料化合物、使用される触媒、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、1時間乃至50時間(好適には、2時間乃至24時間)である。
【0192】
後段の反応において使用される還元剤は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素アルカリ金属、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウムトリエトキシドアルミニウムのような水素化アルミニウム化合物であり、好適には水素化ホウ素アルカリ金属類(特に好適には水素化ホウ素ナトリウム)である。
【0193】
後段の反応において還元剤と接触させる際に使用される溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、好適には、化合物(IX)とヒドロキシルアミン(塩酸塩)と反応させる際に使用される溶媒と同様である。
【0194】
後段の反応において還元剤と接触させる際の反応温度は、原料化合物、使用される還元剤、溶媒等により異なるが、通常、−50℃乃至200℃(好適には、0℃乃至120℃)である。
【0195】
後段の反応において還元剤と接触させる際の反応時間は、原料化合物、使用される還元剤、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、15分乃至24時間(好適には、1時間乃至12時間)である。
【0196】
反応終了後、本反応の目的化合物(XII)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【0197】
第C2工程は、一般式(XIII)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物(XII)とトリメチルシリルイソシアネートを反応させることにより行われる。
【0198】
上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;又は上記溶媒の混合溶媒;であり、好適には、芳香族炭化水素類、エーテル類又はアミド類(特に好適には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド)である。
【0199】
反応温度は、原料化合物、溶媒等により異なるが、通常、−50℃乃至200℃(好適には、0℃乃至120℃)である。
【0200】
反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、15分間乃至48時間(好適には、1時間乃至24時間)である。
【0201】
反応終了後、本反応の目的化合物(XIII)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【0202】
第C3工程は、一般式(Id)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物(XIII)とカルボニル化剤を反応させた後、所望によりR1a及びR2aにおけるアミノ基及び/又は水酸基の保護基を除去することにより行われる。
【0203】
上記反応に使用されるカルボニル化剤は、通常、カルボニル化反応に使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、1,1’−カルボニルジイミダゾールである。
【0204】
化合物(XIII)とカルボニル化剤を反応させる際に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類;酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;又は上記溶媒の混合溶媒;であり、好適には、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類又はアミド類(特に好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド)である。
【0205】
化合物(XIII)とカルボニル化剤を反応させる際の反応温度は、原料化合物、溶媒等により異なるが、通常、−50℃乃至200℃(好適には、0℃乃至120℃)である。
【0206】
化合物(XIII)とカルボニル化剤を反応させる際の反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、15分間乃至50時間(好適には、1時間乃至24時間)である。
【0207】
所望によりR1a及びR2aにおけるアミノ基及び/又は水酸基の保護基を除去する方法は、前記A法第A2工程のアミノ基及び/又は水酸基の保護基を除去する方法と同様に行われる。
【0208】
反応終了後、本反応の目的化合物(Id)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【0209】
第C4工程は、一般式(Ie)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物(XIII)のR1a及びR2aにおけるアミノ基及び/又は水酸基の保護基を除去することにより行われ、本工程は前記A法第A2工程のアミノ基及び/又は水酸基の保護基を除去する方法と同様に行われる。
【0210】
第C5工程は、一般式(Id)を有する化合物を別途製造する工程であり、不活性溶媒の存在下又は非存在下(好適には、存在下)、化合物(XII)をN−(クロロカルボニル)イソシアネートと反応させた後、所望によりR1a及びR2aにおけるアミノ基及び/又は水酸基の保護基を除去することにより行われる。
【0211】
化合物(XII)をN−(クロロカルボニル)イソシアネートと反応させる際に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類;酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;又は上記溶媒の混合溶媒;であり、好適には、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類又はアミド類(特に好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド)である。
【0212】
反応温度は、原料化合物、溶媒等により異なるが、通常、−50℃乃至100℃(好適には、−20℃乃至50℃)である。
【0213】
反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、15分間乃至50時間(好適には、1時間乃至24時間)である。
【0214】
所望によりR1a及びR2aにおけるアミノ基及び/又は水酸基の保護基を除去する方法は、前記A法第A2工程のアミノ基及び/又は水酸基の保護基を除去する方法と同様に行われる。
【0215】
反応終了後、本反応の目的化合物(Id)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【0216】
【化28】
上記式中、R2、R2a、R4、R5、R6、A、B、D、E及びYは、前述したものと同意義を示し、R4aは、R4の基の定義に含まれるアミノ基及び/又は水酸基が、保護されていてもよいアミノ基及び/又は水酸基である他、R4の基の定義における基と同様の基を示し、R5aは、R5の基の定義に含まれるアミノ基及び/又は水酸基が、保護されていてもよいアミノ基及び/又は水酸基である他、R5の基の定義における基と同様の基を示し、R7は、ホルミル基、カルボキシ基又はC2−C7アルコキシカルボニル基を示し、Bocはt−ブトキシカルボニル基を示す。
D法は、化合物(I)において、R1が一般式(II)を有する基であり、R3が式(IV−2)又は(IV−3)を有する基である化合物(Ifa)或はR1が一般式(III)を有する基であり、R3が式(IV−2)又は(IV−3)を有する基である化合物(Ifb)を製造する方法である。
【0217】
第D1工程は、一般式(Ifa)を有する化合物を製造する工程であり、一般式(XIV)を有する化合物と一般式(XVa)を有する化合物を反応させた後、所望によりR2a、R4a及びR5aにおけるアミノ基及び/又は水酸基の保護基を除去することにより行われる。
化合物(XIV)においてR7がホルミル基である場合、不活性溶媒中、化合物(XIV)と化合物(XVa)を反応させた後、アミノ基の保護基であるt−ブトキシカルボニル基を酸を用いて除去して閉環させ、更に酸化剤と反応させることにより行われる。
また、本工程は、化合物(XIV)と化合物(XVa)を反応させた後、アミノ基の保護基であるt−ブトキシカルボニル基を酸を用いて除去して閉環させることによって得られる中間体を単離精製した後、酸化剤と接触させることによっても行うことができる。
【0218】
化合物(XIV)と化合物(XVa)を反応させる際に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;酢酸、プロピオン酸のような酸類;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類;スルホラン;又は上記溶媒の混合溶媒;であり、好適には、エーテル類(特に好適にはテトラヒドロフラン)である。
【0219】
化合物(XIV)と化合物(XVa)を反応させる際の反応温度は、原料化合物、使用される塩基、溶媒等により異なるが、通常、0℃乃至200℃(好適には、10℃乃至120℃)である。
【0220】
化合物(XIV)と化合物(XVa)を反応させる際の反応時間は、原料化合物、使用される塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、1時間乃至50時間(好適には、5時間乃至24時間)である。
【0221】
酸を用いてアミノ基の保護基であるt−ブトキシカルボニル基を除去する方法は、前記A法第A2工程のアミノ基の保護基がアルコキシカルボキシ類である場合の酸を用いて除去する方法と同様に行われる。
【0222】
上記反応に使用される酸化剤としては、通常、酸化反応に使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガンのような酸化マンガン類;四酸化ルテニウムのような酸化ルテニウム類;二酸化ゼレンのようなゼレン化合物;塩化鉄のような鉄化合物;四酸化オスミウム、オスミン酸カリウム・二水和物(K2OsO4・2H2O) のようなオスミウム化合物;酸化銀のような銀化合物;酢酸水銀のような水銀化合物;酸化鉛、四酢酸鉛のような酸化鉛化合物;クロム酸カリウム、クロム酸−硫酸錯体、クロム酸−ピリジン錯体のようなクロム酸化合物、アンモニウムセリウムナイトレイト(CAN)のようなセリウム化合物等の無機金属酸化剤;塩素分子、臭素分子、沃素分子のようなハロゲン分子;過沃素酸ナトリウムのような過沃素酸類;オゾン;過酸化水素水;亜硝酸のような亜硝酸化合物;亜塩素酸カリウム、亜塩素酸ナトリウムのような亜塩素酸化合物;過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウムのような過硫酸化合物等の無機酸化剤;DMSO酸化に使用される試薬類(ジメチルスルホキシドとジシクロヘキシルカルボジイミド、オキザリルクロリド、無水酢酸若しくは五酸化燐との錯体又はピリジン−無水硫酸の錯体);t−ブチルヒドロパーオキシドのようなパーオキシド類とバナジウム又はモリブデン錯体との組合せ;トリフェニルメチルカチオンのような安定なカチオン類;N−ブロモコハク酸イミドのようなコハク酸イミド類とアルカリの組合せ;ジメチルジオキシランのようなオキシラン類;次亜塩素酸t−ブチルのような次亜塩素酸化合物;アゾジカルボン酸エステルのようなアゾジカルボン酸化合物;m−クロロ過安息香酸、過フタル酸のような過酸類;ジメチルジスルフィド、ジフェニルジスルフィド、ジピリジルジスルフィドのようなジスルフィド類とトリフェニルホスフィン;亜硝酸メチルのような亜硝酸エステル類;四臭化メタンのようなテトラハロゲン化炭素、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン(DDQ)のようなキノン化合物等の有機酸化剤;であり、好適には、ハロゲン分子(特に好適には沃素分子)である。
【0223】
酸化剤と接触させる際に使用される溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、好適には、化合物(XIV)と化合物(XVa)を反応させる際に使用される溶媒である。
【0224】
酸化剤と接触させる際の反応温度及び反応時間は、化合物(XIV)と化合物(XVa)を反応させる際の反応温度及び反応時間と同様である。
【0225】
化合物(XIV)においてR7がカルボキシ基である場合、不活性溶媒中、一般式(XIV)を有する化合物またはその反応性誘導体(酸ハライド類、活性エステル類または混合酸無水物類)と一般式(XVa)を有する化合物またはその酸付加塩(例えば、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩のような鉱酸塩)を反応させた後、アミノ基の保護基であるt−ブトキシカルボニル基を酸を用いて除去し、閉環させることにより行われる。
【0226】
また、本工程において、中間体となるアミド化合物を単離精製した後、上記反応と同様にアミノ基の保護基であるt−ブトキシカルボニル基を酸を用いて除去し、次いで閉環させることによっても行われる。
【0227】
酸ハライド法は、不活性溶媒中、化合物(XIV)をハロゲン化剤(例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、シュウ酸クロリド、シュウ酸ジクロリド、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン等)と反応させ、酸ハライド類を製造し、その酸ハライド類と化合物(XVa)またはその酸付加塩を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下(好適には存在下)、反応させることにより行われる。
【0228】
上記反応に使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類;リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類;トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)のような有機アミン類であり、好適には、有機アミン類(特に好適には、トリエチルアミン)である。
【0229】
上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロインまたは石油エ−テルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;アセトンのようなケトン類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシドようなスルホキシド類;スルホラン;であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類又はアミド類(特に好適には、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド)である。
【0230】
反応温度は、原料化合物、試薬等により異なるが、ハロゲン化剤と化合物(XIV)の反応および酸ハライド類と化合物(XVa)またはその酸付加塩との反応とも、通常、−20℃乃至150℃であり、好適には、ハロゲン化剤と化合物(XIV)との反応は−10℃乃至100℃であり、酸ハライド類と化合物(XVa)またはその酸付加塩との反応は−20℃乃至100℃である。
【0231】
反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度等により異なるが、ハロゲン化剤と化合物(XIV)の反応および酸ハライド類と化合物(XVa)またはその酸付加塩との反応とも、通常、30分間乃至80時間(好適には、1時間乃至48時間)である。
【0232】
活性エステル法は、不活性溶媒中、化合物(XIV)と活性エステル化剤を反応させ、活性エステル類を製造した後、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下(好適には存在下)、化合物(XVa)またはその酸付加塩と反応させることによって行われる。
【0233】
上記反応に使用される活性エステル化剤は、例えば、N−ヒドロキシサクシンイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミドのようなN−ヒドロキシ化合物;ジピリジルジスルフィドのようなジスルフィド化合物;ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミド;カルボニルジイミダゾール;トリフェニルホスフィン;のような縮合剤の存在下に好適に行われる。
【0234】
上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロインまたは石油エ−テルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;アセトンのようなケトン類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類;スルホラン;であり、好適には、エーテル類又はアミド類(特に好適には、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド)である。
【0235】
上記反応に使用される塩基は、例えば、前記酸ハライド法において使用されるものと同様の塩基を挙げることができる。
【0236】
反応温度は、原料化合物、試薬等により異なるが、通常、活性エステル化反応では、−70℃乃至150℃(好適には、−10℃乃至100℃)であり、活性エステル類と化合物(XVa)またはその酸付加塩との反応では、−20℃乃至100℃(好適には、0℃乃至50℃)である。
【0237】
反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度等により異なるが、活性エステル化反応及び活性エステル類と化合物(XVa)またはその酸付加塩との反応ともに、通常、30分間乃至80時間(好適には、1時間乃至48時間)である。
【0238】
混合酸無水物法は、不活性溶媒中、塩基存在下または非存在下(好適には、存在下)、化合物(XIV)と混合酸無水物化剤を反応させ、混合酸無水物類を製造した後、不活性溶媒中、混合酸無水物類と化合物(XVa)またはその酸付加塩を反応させることにより行われる。
【0239】
上記反応に使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類;リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類;トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)のような有機アミン類であり、好適には有機アミン類(特に好適には、トリエチルアミン)である。
【0240】
上記反応に使用される混合酸無水物化剤は、例えば、クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのような炭酸C1−C4アルキルハライド;ピバロイルクロリドのようなC1−C5アルカノイルハライド;シアノホスホン酸ジエチル、シアノホスホン酸ジフェニルのようなジC1−C4アルキル若しくはジC6−C14アリールシアノリン酸であり、好適には、ジC1−C4アルキル若しくはジC6−C14アリールシアノリン酸(特に好適には、シアノホスホン酸ジエチル)である。
【0241】
混合酸無水物類を製造する際に使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する物であれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロインまたは石油エ−テルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;アセトンのようなケトン類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類;スルホラン;であり、好適には、エーテル類又はアミド類(特に好適には、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド)である。
【0242】
混合酸無水物類を製造する反応に於ける反応温度は、原料化合物、試薬等により異なるが、通常、−50℃乃至100℃(好適には、0℃乃至60℃)である。
【0243】
混合酸無水物類を製造する反応に於ける反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度等により異なるが、通常、30分間乃至72時間(好適には、1時間乃至24時間)である。
【0244】
混合酸無水物類と化合物(XVa)またはその酸付加塩との反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下(好適には、存在下)で行われ、使用される塩基および不活性溶媒は、前述された混合酸無水物類を製造する反応において使用されるものと同様である。
【0245】
混合酸無水物類と化合物(XVa)またはその酸付加塩の反応に於ける反応温度は、原料化合物、試薬等により異なるが、通常、−30℃乃至100℃(好適には、0℃乃至80℃)である。
【0246】
混合酸無水物類と化合物(XVa)またはその酸付加塩の反応に於ける反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度等により異なるが、通常、5分間乃至24時間(好適には、30分間乃至16時間)である。
【0247】
また、本反応において、ジC1−C4アルキルシアノリン酸またはジC6−C14アリールシアノリン酸を使用する場合には、塩基の存在下、化合物(XIV)と化合物(XVa)を直接反応させることもできる。
酸を用いてアミノ基の保護基であるt−ブトキシカルボニル基を除去する方法は、前記A法第A2工程のアミノ基の保護基がアルコキシカルボニル類である場合の酸を用いて除去する方法と同様に行われる。
【0248】
酸を用いてアミノ基の保護基であるt−ブトキシカルボニル基を除去し閉環させる方法は、前記A法第A2工程のアミノ基の保護基がアルコキシカルボキシ類である場合の酸を用いて除去する方法と同様に行われる。
【0249】
化合物(XIV)においてR7がC2−C7アルコキシカルボニル基である場合、不活性溶媒の存在下又は非存在下(好適には非存在下)、塩基の存在下又は非存在下、化合物(XIV)と化合物(XVa)を反応させた後、酸を用いてアミノ基の保護基であるt−ブトキシカルボニル基を除去し、閉環させることにより行われる。
【0250】
また、本工程において、中間体となるアミド化合物を単離精製した後、上記反応と同様にアミノ基の保護基であるt−ブトキシカルボニル基を酸を用いて除去し、次いで閉環させることによっても行われる。
【0251】
化合物(XIV)と化合物(XVa)を反応させる反応において使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類;リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類;トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)のような有機アミン類であり、好適には有機アミン類(特に好適にはトリエチルアミン)である。
【0252】
化合物(XIV)と化合物(XVa)を反応させる反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;又は上記溶媒の混合溶媒;であり、好適には、エーテル類又はアミド類(特に好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド)である。
【0253】
反応温度は、原料化合物、使用される塩基、溶媒等により異なるが、通常、0℃乃至200℃(好適には、50℃乃至150℃)である。
【0254】
反応時間は、原料化合物、使用される塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、1時間乃至50時間(好適には、5時間乃至24時間)である。
【0255】
酸を用いてアミノ基の保護基であるt−ブトキシカルボニル基を除去し閉環させる方法は、前記A法第A2工程のアミノ基の保護基がアルコキシカルボキシ類である場合の酸を用いて除去する方法と同様に行われる。
【0256】
所望によりR2a、R4a及びR5aにおけるアミノ基及び/又は水酸基の保護基を除去する方法は、前記A法第A2工程のアミノ基及び/又は水酸基の保護基を除去する方法と同様に行われる。
【0257】
反応終了後、本反応の目的化合物(Ifa)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【0258】
第D2工程は、一般式(Ifb)を有する化合物を製造する工程であり、前記D法第D1工程と同様に行われ、一般式(XIV)を有する化合物と一般式(XVb)を有する化合物を反応させた後、所望によりR2a、R4a及びR5aにおけるアミノ基及び/又は水酸基の保護基を除去することにより行われる工程である。また、前記A法、B法、C法及びD法により得られた化合物(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(Ifa)及び(Ifb)のR4がアミノ基で置換されたフェニル基又はピリジル基である場合、更に所望によりアミノ基に、アルキル化、アリール化、アラルキル化又はアシル化を行うことができる。これらの反応は、公知か、公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される[
The Chemistry of the Amino Group, chapter6, 1968,John Wiley & Sons、
The Chemistry of the Amino Group, chapter2, 1970,John Wiley & Sons等。]。
【0259】
原料化合物(V)、(V’)、(VI)、(VIII)、(X)、(XIV)、(XVa)及び(XVb)は、公知か、公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【0260】
原料化合物(V)、(V’)、(XIV)、(XVa)及び(XVb)は、例えば、以下の方法によっても製造できる。
【0261】
【化29】
上記式中、R4a、R5a、R6、R7、A、B、D、E及びBocは前述したものと同意義を示す。
【0262】
E法は、化合物(Va)及び(Vb)を製造する工程である。
【0263】
第E1工程は、化合物(Va)を製造する工程であり、一般式(XVI)を有する化合物と化合物(XVa)を反応させ、酸を用いてアミノ基の保護基であるt−ブトキシカルボニル基を除去し、閉環させることにより行われる。本工程は、前記D法第D1工程において、化合物(XIV)と化合物(XVa)を反応させ、酸を用いてアミノ基の保護基であるt−ブトキシカルボニル基を除去し、閉環させる方法と同様に行われる。
【0264】
特に、化合物(XVa)においてEが窒素原子である場合、閉環させる方法において、好適には化合物(XVI)を大過剰に用いて溶媒の非存在下に行われる。
【0265】
第E2工程は、化合物(Vb)を製造する工程であり、化合物(XVI)と化合物(XVb)を反応させ、酸を用いてアミノ基の保護基であるt−ブトキシカルボニル基を除去することにより行われる。本工程は、前記D法第D1工程において、R7がカルボキシ基である場合の化合物(XIV)と化合物(XVa)を反応させ、酸を用いてアミノ基の保護基であるt−ブトキシカルボニル基を除去する方法と同様に行われる。
【0266】
閉環させる方法においても前記D法第D1工程と同様に行われるが、化合物(XVa)においてEが窒素原子である場合、好適には化合物(XVI)を大過剰に用いて溶媒の非存在下に行われる。
【0267】
反応終了後、本反応の目的化合物(Va)及び(Vb)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【0268】
【化30】
上記式中、R2a、R7、R8、A、B、X及びYは前述したものと同意義を示し、R7aは、R7の基の定義に含まれるホルミル基又はカルボキシ基が、保護されてもよいホルミル基又はカルボキシ基である他、R7の定義における基と同様の基を示す。
【0269】
上記において、「保護されてもよいホルミル基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるホルミル基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、ジメトキシメチル、ジエトキシメチル、ジプロポキシメチル、ジブトキシメチルのような前記C1−C6アルコキシで置換されたメチル基、1,3−ジオキサン−2−イル、1、3−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジチアン−2−イル、1,3−ジチオラン−2−イルであり、好適には、ジメトキシメチル、ジエトキシメチル、1、3−ジオキソラン−2−イル又は1,3−ジチアン−2−イルである。
【0270】
上記において、「保護されてもよいカルボキシ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s−ブチル、t−ブチルのようなC1−C6アルキル基、ベンジル、フェネチル、3−フェニルプロピル、1−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、4−メチルベンジル、4−メトキシベンジル、4−ニトロベンジル、4−フルオロベンジル、4−シアノベンジルのようなC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトロ、ハロゲン若しくはシアノで置換されてもよい1乃至3個のC6−C10アリールで置換されたC1−C6アルキル基であり、好適には、C1−C6アルキル基又はベンジル基である。
【0271】
F法は、化合物(XIV)を製造する方法である。
【0272】
第F1工程は、化合物(XIV)を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式(XVII)を有する化合物を一般式(XVIII)を有する化合物と反応させた後、R7aにおけるホルミル基又はカルボキシ基が保護されたホルミル基又はカルボキシ基である場合、その保護基を除去することにより行われる。
【0273】
一般式(XVII)を有する化合物を一般式(XVIII)を有する化合物と反応させる際に使用される塩基は、前記B法第B1工程で使用されるものと同様であり、好適にはアルカリ金属水素化物(特に好適には水素化ナトリウム)である。
【0274】
一般式(XVII)を有する化合物を一般式(XVIII)を有する化合物と反応させる際に使用される溶媒は、前記B法第B1工程で使用されるものと同様であり、好適には、アミド類又はアミド類と他の混合溶媒(特に好適にはジメチルホルムアミド)である。
【0275】
一般式(XVII)を有する化合物を一般式(XVIII)を有する化合物と反応させる際の反応温度は、原料化合物、使用される塩基、溶媒等により異なるが、通常、−50℃乃至200℃(好適には、0℃乃至120℃)である。
【0276】
一般式(XVII)を有する化合物を一般式(XVIII)を有する化合物と反応させる際の反応時間は、原料化合物、使用される塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、30分間乃至24時間(好適には、1時間乃至10時間)である。
【0277】
所望によるホルミル基又はカルボキシ基の保護基の除去はその種類によって異なるが、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、T.W.Green,(Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons; J.F.W.Mcomie,(Protective Groups in Organic Synthesis), Plenum Pressに準じて行うことができる。
【0278】
また、化合物(XIV)のR7又は化合物(XVIII)のR7aがカルボキシ基である化合物は、R7又はR7aが、ホルミル基、保護されたホルミル基である化合物から、常法に従って容易に製造することができる。
【0279】
反応終了後、本反応の目的化合物(XIV)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【0280】
【化31】
上記式中、R2a、R7、R7a、A、B、X及びYは前述したものと同意義を示し、R9は、カルボキシ基の保護基(前述したものと同意義を示す。)を示す。
【0281】
G法は、F法とは別に化合物(XIV)を製造する方法である。
【0282】
第G1工程は、一般式(XXI)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式(XIX)を有する化合物を一般式(XX)を有する化合物と反応させることにより行われ、本工程は前記F法第F1工程と同様に行われる。
【0283】
第G2工程は、一般式(XXII)を有する化合物を製造する工程であり、化合物(XXI)を還元することにより行われる。本反応は、接触還元反応又は一般的なニトロ基の還元法である亜鉛−酢酸法、錫−アルコール法若しくは錫−塩酸法を用いることにより行われる。
【0284】
第G3工程は、一般式(XXIII)を有する化合物を製造する工程であり、化合物(XXII)にMeerwein Arylation反応を行うことにより、達成される。Meerwein Arylation反応は、特開昭55−22657号公報(USP4258193)及びS.Oae らの方法[Bull. Chem. Soc. Jpn., 53, 1065 (1980)等。]に記載された方法に準じて行われる。
【0285】
第G4工程は、化合物(XIV)を製造する工程であり、化合物(XXIII)と一般式(XXIV)を有する化合物とを反応させた後、加水分解した後、所望によりR7aの基の定義におけるホルミル基又はカルボキシ基の保護基を除去することにより行われる。
【0286】
化合物(XXIII)と一般式(XXIV)を有する化合物とを反応させた後、加水分解する反応は、特開昭55−22657号公報(USP4258193)に記載された方法に準じて行われる。
【0287】
7aの基の定義におけるホルミル基又はカルボキシ基の保護基を除去する方法は、前記F法におけるホルミル基又はカルボキシ基の保護基を除去する方法と同様に行われる。
【0288】
反応終了後、本反応の目的化合物(XIV)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【0289】
【化32】
上記式中、R4a、R5a、R6、D、E、X及びBocは前述したものと同意義を示す。
【0290】
H法は、化合物(XVa)及び(XVb)を製造する方法である。
【0291】
第H1工程は、一般式(XXVIIa)を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式(XXV)を有する化合物を一般式(XXVIa)を有する化合物と反応させることにより行われ、本工程は前記F法第F1工程と同様に行われる。
【0292】
第H2工程は、化合物(XVa)を製造する工程であり、化合物(XXVIIa)を還元することにより行われ、本工程は、前記G法第G2工程と同様に行われる。
【0293】
第H3工程は、化合物(XXVIIb)を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物(XXV)を有する化合物を一般式(XXVIb)を有する化合物と反応させることにより行われ、本工程は前記F法第F1工程と同様に行われる。
【0294】
第H4工程は、化合物(XVb)を製造する工程であり、化合物(XXVIIb)を還元することにより行われ、本工程は、前記G法第G2工程と同様に行われる。
【0295】
反応終了後、本反応の目的化合物(XVa)及び(XVb)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【0296】
【化33】
上記式中、R5a、R6、E、X及びBocは前述したものと同意義を示す。
【0297】
I法は、化合物(XXVIa)及び(XXVIb)を製造する方法である。
【0298】
第I1工程は、一般式(XXIXa)を有する化合物を製造する工程であり、一般式(XXVIIIa)を有する化合物のアミノ基をt−ブトキシカルボニル基で保護することにより行われ、その方法は一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、T.W.Green,(Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons; J.F.W.Mcomie,(Protective Groups in Organic Synthesis), Plenum Pressに準じて行うことができる。
【0299】
第I2工程は、化合物(XXVIa)を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物(XXIXa)を一般式(XXX)を有する化合物と反応させることにより行われる。
【0300】
上記反応において使用される塩基は、前記B法第B1工程で使用されるものと同様であり、好適にはアルカリ金属水素化物(特に好適には水素化ナトリウム)である。
【0301】
上記反応において使用される溶媒は、前記B法第B1工程で使用されるものと同様であり、好適には、エ−テル類又はアミド類(特に好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド)である。
【0302】
反応温度は、原料化合物、使用される塩基、溶媒等により異なるが、通常、−50℃乃至200℃(好適には、0℃乃至120℃)である。
【0303】
反応時間は、原料化合物、使用される塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、30分間乃至24時間(好適には、1時間乃至10時間)である。
【0304】
第I3工程は、一般式(XXIXb)を有する化合物を製造する工程であり、一般式(XXVIIIb)を有する化合物のアミノ基をt−ブトキシカルボニル基で保護することにより行われ、本工程は前記I法第I1工程と同様に行われる。
【0305】
第I4工程は、化合物(XXVIb)を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物(XXIXb)を一般式(XXX)を有する化合物と反応させることにより行われ、本工程は前記I法第I2工程と同様に行われる。
【0306】
反応終了後、本反応の目的化合物(XXVIa)及び(XXVIb)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【0307】
【化34】
上記式中、R5a、R6、D、E及びBocは前述したものと同意義を示し、R10は、水素原子又はトリフェニルメチル基を示し、式
【0308】
【化35】
を有する基は、置換基群αから選択される基で1乃至4個置換されてもよいフェニル基又は置換基群αから選択される基で1乃至3個置換されてもよいピリジル基を示す。
【0309】
J法は、H法とは別途にR4aが、保護されてもよいテトラゾリル基で置換されたフェニル基又はピリジル基ある化合物(XVd)または(XVf)を製造する方法である。
【0310】
第J1工程は、一般式(XVd)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物(XVa)において、R4aがシアノ基で置換されたフェニル基又はピリジル基ある化合物(XVc)とアジド化合物を反応させた後、所望により、得られた化合物のテトラゾリル基を保護することにより行われる。
【0311】
上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類;アセトニトリルのようなニトリル類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類;アセトンのようなケトン類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;及びジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類;であり、好適には芳香族炭化水素類(特に好適にはトルエン)である。
【0312】
上記反応に使用されるアジド化合物は、例えば、ジフェニル燐酸アジドのようなジアリール燐酸アジド誘導体;トリメチルシリルアジド、トリエチルシリルアジドのようなトリアルキルシリルアジド類又はアジ化ナトリウム、アジ化カリウムのようなアジ化アルカリ金属塩類;アジ化トリ−n−ブチル錫のようなトリアルキル錫アジド;であり、好適にはトリアルキル錫アジド(特に好適にはアジ化トリ−n−ブチル錫)である。
【0313】
また、上記反応において、アジド化合物は単独で用いる他、例えば、トリメチルシリルトリフレ−ト、トリエチルシリルトリフレ−トのようなトリアルキルシリルトリフレ−ト類、トリフルオロボランエテレ−ト、塩化アルミニウム、塩化亜鉛のようなルイス酸と併用してもよい。
【0314】
反応温度は、原料化合物、使用されるアジド類、溶媒の種類等により異なるが、通常、−10℃乃至200℃(好適には、50℃乃至150℃)である。
【0315】
反応時間は、原料化合物、使用されるアジド類、溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常、15分乃至48時間(好適には30分乃至30時間)である。
【0316】
所望により行われるテトラゾリル基を保護する反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下、上記反応により得られた化合物とハロゲン化トリフェニルメタンを反応させることにより行われる。
【0317】
使用される塩基は、前記B法第B1工程に使用されものと同様であり、好適には、有機アミン類(特に好適には、トリエチルアミン)である。
【0318】
使用される不活性溶媒は、化合物(XVc)とアジド化合物を反応させる際に使用されるものと同様であり、好適には、エ−テル類とアミド類の混合溶媒(特に好適には、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドの混合溶媒)である。
【0319】
反応温度は、原料化合物、塩基、溶媒の種類等により異なるが、通常、−10℃乃至150℃(好適には、0℃乃至60℃)である。
【0320】
反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常、15分乃至48時間(好適には30分乃至30時間)である。
【0321】
第J2工程は、一般式(XVf)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物(XVb)において、R4aがシアノ基で置換されたフェニル基又はピリジル基ある化合物(XVe)とアジド化合物を反応させた後、所望により、得られた化合物のテトラゾリル基を保護することにより行われ、本工程は前記J法第J1工程と同様に行われる。
【0322】
反応終了後、本反応の目的化合物(XVd)及び(XVf)は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【0323】
原料化合物(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXIV)、(XXV)、(XXVIIIa)、(XXVIIIb)及び(XXX)は、公知か、公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される[例えば、特開平9−188669号公報(EP543662A)等]。
【0324】
本発明の前記一般式(I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、優れた、インスリン抵抗性改善作用、血糖低下作用、抗炎症作用、免疫調節作用、アルドース還元酵素阻害作用、5−リポキシゲナーゼ阻害作用、過酸化脂質生成抑制作用、PPAR活性化作用、抗骨粗鬆症作用、ロイコトリエン拮抗作用、脂肪細胞化促進作用、ガン細胞増殖抑制作用、カルシウム拮抗作用を有し、糖尿病、高脂血症、肥満症、耐糖能不全、高血圧症、脂肪肝、糖尿病合併症(例えば、網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患等である。)、動脈硬化症、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、心血管性疾患(例えば、虚血性心疾患等である。)、非アテローム性動脈硬化症又は虚血性心疾患により惹起される細胞損傷(例えば、脳卒中により惹起される脳損傷等である。)、痛風、炎症性疾患(例えば、骨関節炎、疼痛、発熱、リウマチ性関節炎、炎症性腸炎、アクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、GI潰瘍、悪液質、自己免疫疾患、膵炎である。)、ガン、骨粗鬆症、白内障等;の予防剤及び/又は治療剤として有用である。
【0325】
更に、本発明の前記一般式(I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩と、α−グルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、ビグアナイド剤、スタチン系化合物、スクアレン合成阻害剤、フィブラート系化合物、LDL異化促進剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤の少なくとも1種を組み合わせてなる医薬(特に好適には、糖尿病又は糖尿病合併症の予防剤及び/又は治療剤である。)も有用である。
【0326】
本発明の前記一般式(I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩を、上記治療剤又は予防剤として使用する場合には、それ自体或は適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。
【0327】
また、本発明の前記一般式(I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩を、α−グルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、ビグアナイド剤、スタチン系化合物、スクアレン合成阻害剤、フィブラート系化合物、LDL異化促進剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤の少なくとも1種を組み合わせて医薬として使用する場合には、これらの有効成分を別々に又は同時にそれ自体或は適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。このとき有効成分を別々に製剤化した場合、別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与できることができるが、別々に製剤化したものを、別々に、同時に、又は時間差をおいて同一対象に投与してもよい。
【0328】
これらの製剤は、賦形剤(例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体;トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体;結晶セルロースのようなセルロース誘導体;アラビアゴム;デキストラン;プルランのような有機系賦形剤:及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体;燐酸水素カルシウムのような燐酸塩;炭酸カルシウムのような炭酸塩;硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩;タルク;コロイドシリカ;ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類;硼酸;アジピン酸;硫酸ナトリウムのような硫酸塩;グリコール;フマル酸;安息香酸ナトリウム;DLロイシン;脂肪酸ナトリウム塩;ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩;無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類;及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。)、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。)、崩壊剤(例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体;カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。)、安定剤(メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類;クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類;塩化ベンザルコニウム;フェノール、クレゾールのようなフェノール類;チメロサール;デヒドロ酢酸;及び、ソルビン酸を挙げることができる。)、矯味矯臭剤(例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。)、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【0329】
その使用量は症状、年齢、投与方法等により異なるが、例えば、経口投与の場合には、1回当り、下限として0.001mg/kg 体重(好ましくは、0.01mg/kg 体重)、上限として、500mg/kg 体重(好ましくは、50mg/kg 体重)を、静脈内投与の場合には、1回当り、下限として0.005mg/kg 体重(好ましくは、0.05mg/kg 体重)、上限として、50mg/kg 体重(好ましくは、5mg/kg 体重)を1日当り1乃至数回症状に応じて投与することが望ましい。
【0330】
【実施例】
以下に、実施例、参考例および試験例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定するものではない。
【0331】
実施例1
5−{4−[5−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチルフェノキシ)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオンおよびその塩酸塩(例示化合物番号1−651)
(1−1)5−{4−[5−(4−アセトキシ−2,3,5−トリメチルフェノキシ)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメトキシ]ベンジル}−3−トリフェニルメチルチアゾリジン−2,4−ジオン
16.4gの5−(4−アセトキシ−2,3,5−トリメチルフェノキシ)−2−ヒドロキシメチル−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、32.2gの5−(4−ヒドロキシベンジル)−3−トリフェニルメチルチアゾリジン−2,4−ジオン、17.5gのアゾジカルボニルジピペリジンおよび400mlのトルエンの混合物中に、トリブチルホスフィン17.2mlのトルエン溶液50mlを、室温で滴下し、超音波照射で1時間、室温で3時間攪拌した後、室温で1晩放置した。反応液より不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1→1/1)で分離精製し、n−ヘキサン/酢酸エチル(2/1)の混合溶剤で結晶化させた。得られた結晶をろ取し、31.7gの標記化合物を得た。
【0332】
融点:190−191℃。
(1−2a)5−{4−[5−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチルフェノキシ)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン
27.0gの5−{4−[5−(4−アセトキシ−2,3,5−トリメチルフェノキシ)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメトキシ]ベンジル}−3−トリフェニルメチルチアゾリジン−2,4−ジオン、150mlの6規定塩酸および200mlの酢酸の混合液を、80℃で5時間攪拌した後、氷水中に注ぎ、炭酸ナトリウムを加え中和した。混合液に酢酸エチルを加え、不溶物をろ別した後、エタノ−ルで洗浄し、10.2gの標記化合物を得た。また、ろ液より有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1→1/2→酢酸エチル)で分離精製し、エタノールで結晶化させ、結晶をろ取し、6.90gの標記化合物を得た。
【0333】
融点:215−217℃。
(1−2b)5−{4−[5−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチルフェノキシ)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩
10.2gの5−{4−[5−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチルフェノキシ)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン、100mlの酢酸エチルおよび100mlの4規定塩酸/酢酸エチルの混合物を、室温で6時間攪拌した後、反応液を室温で一晩放置した。反応混合物より結晶をろ取し、10.7gの標記化合物を得た。
【0334】
融点:148−150℃。
【0335】
実施例2
5−{4−[6−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオンおよびその塩酸塩(例示化合物番号1−650)
(2−1)N−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(4−メトキシメトキシ−2,3,5−トリメチルフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
18.7gのN−[2−アミノ−5−(4−メトキシメトキシ−2,3,5−トリメチルフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、12.6gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、4.55gのトリエチルアミンおよび300mlの無水テトラヒドロフランの混合物に、7.34gのシアノホスホン酸ジエチルを加え、室温で17時間攪拌した。反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で分離精製し、23.1gの標記化合物を得た。
【0336】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/3):Rf値=0.41。
(2−2a)5−{4−[6−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン
0.49gのN−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(4−メトキシメトキシ−2,3,5−トリメチルフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルを10mlの4規定塩酸/ジオキサン溶液に溶解させ、室温で2日間放置した。反応液に、水、重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルを溶出溶剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、0.27gの標記化合物を得た。
【0337】
軟化点:137−147℃
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/2):Rf値=0.21。
【0338】
(2−2b)5−{4−[6−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩
18.0gの5−{4−[6−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオンの粗生成物を酢酸エチルを溶出溶剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、100mlの4規定塩酸/酢酸エチル溶液に懸濁させ、室温で一晩攪拌した。混合物より結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、14.7gの標記化合物を得た。
【0339】
融点:160−165℃。
【0340】
実施例3
5−{4−[6−(4−ヒドロキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン(例示化合物番号1−70)
(3−1)N−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
0.79gのN−[2−アミノ−5−(4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.84gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、0.49gのシアノホスホン酸ジエチル、0.30gのトリエチルアミンおよび60mlの無水テトラヒドロフランを用いて、実施例(2−1)と同様に反応させ、精製して、1.49gの標記化合物を得た。
【0341】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/2):Rf値=0.35。
(3−2)5−{4−[6−(4−ヒドロキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン
1.49gのN−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルおよび10mlの4規定塩酸/ジオキサン溶液を用いて、実施例(2−2a)と同様に反応させ、精製して、0.26gの標記化合物を得た。
【0342】
融点:126−131℃
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/3):Rf値=0.13。
【0343】
実施例4
5−{4−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオンおよびその塩酸塩(例示化合物番号1−520)
(4−1)N−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチルフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
0.96gのN−[2−アミノ−5−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチルフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.84gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、0.49gのシアノホスホン酸ジエチル、0.30gのトリエチルアミンおよび60mlの無水テトラヒドロフランを用いて、実施例(2−1)と同様に反応させ、精製して、1.44gの標記化合物を得た。
【0344】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1):Rf値=0.27。
(4−2a)5−{4−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン
1.44gのN−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチルフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルおよび10mlの4規定塩酸/ジオキサン溶液を用いて、実施例(2−2a)と同様に反応させ、精製して、0.62gの標記化合物を得た。
【0345】
融点:147−157℃
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/2):Rf値=0.21。
(4−2b)5−{4−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩
3.11gの5−{4−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオンおよび50mlの4規定塩酸/酢酸エチル溶液を用いて、実施例(2−2b)と同様に反応させ、精製して、標記化合物を3.18g得た。
【0346】
融点:206−209℃。
【0347】
実施例5
5−{4−[6−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオンおよびその塩酸塩(例示化合物番号1−368)(5a)5−{4−[6−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン
9.19gのN−[5−(2−クロロ−4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、2.5gの10%パラジウム−炭素および400mlのメタノールの混合物を、水素雰囲気下、室温で90分間激しく攪拌した後、触媒をろ去し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を250mlの無水テトラヒドロフランに溶解させ、15.8gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、9.18gのシアノホスホン酸ジエチルおよび5.69gのトリエチルアミンを加え、室温で64時間攪拌した。反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で分離精製した後、200mlの2規定塩酸/ジオキサン溶液に溶解させ、室温で19時間放置した。反応液を濃縮し、重曹水で中和した後、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出し、得られた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/2)および逆層分取高速液体クロマトグラフィー(展開溶剤:アセトニトリル/水=7/3)で分離精製し、2.56gの標記化合物を得た。
【0348】
融点:240−243℃
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/2):Rf値=0.21。
(5b)5−{4−[6−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩
2.54gの5−{4−[6−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオンおよび50mlの4規定塩酸/酢酸エチル溶液を用いて、実施例(2−2b)と同様に反応させ、精製して、標記化合物を2.67g得た。
【0349】
融点:174−176℃。
【0350】
実施例6
5−{4−[6−(ピリジン−2−イルオキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン(例示化合物番号1−821)
(6−1)N−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
0.34gのN−[2−ニトロ−5−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、50mgの10%パラジウム−炭素および10mlのメタノールの混合物を、水素雰囲気下、室温で90分間激しく攪拌した。反応液より触媒をろ去し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を10mlの無水テトラヒドロフランに溶解させ、0.34gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、0.20gのシアノホスホン酸ジエチルおよび0.12gのトリエチルアミンを加え、室温で18時間攪拌した。反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/2)で分離精製し、0.37gの標記化合物を得た。
【0351】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/2):Rf値=0.36。
(6−2)5−{4−[6−(ピリジン−2−イルオキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン
0.37gのN−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルおよび20mlの4規定塩酸/ジオキサン溶液を用いて、実施例(2−2a)と同様に反応させ、精製して、0.20gの標記化合物を得た。
【0352】
融点:200−210℃
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:酢酸エチル):Rf値=0.28。
【0353】
実施例7
5−{4−[6−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン1/2塩酸塩および塩酸塩(例示化合物番号1−595)
(7−1)N−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
359mgのN−[2−ニトロ−5−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、360mgの10%パラジウム−炭素および50mlのメタノールの混合物を、水素雰囲気下、室温で9時間激しく攪拌した。反応液より触媒をろ去し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を20mlの無水テトラヒドロフランに溶解させ、248mgの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、144mgのシアノホスホン酸ジエチルおよび89mgのトリエチルアミンを加え、室温で15時間放置した。反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/2)で分離精製し、275mgの標記化合物を得た。
【0354】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1):Rf値=0.44。
(7−2a)5−{4−[6−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン1/2塩酸塩
259mgのN−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルを10mlの4規定塩酸/ジオキサン溶液に溶解させ、室温で18時間放置した。反応液を減圧下乾固させ、エーテルを加えて不溶物をろ取した後、エーテルを用いて洗浄した。得られた固体物質を逆層分取薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:アセトニトリル/水=5/1)で分離精製し、115mgの標記化合物を得た。
【0355】
融点:120−123℃。
(7−2b)5−{4−[6−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩
2.29gの5−{4−[6−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオンおよび4規定塩酸/酢酸エチル溶液を用いて、実施例(2−2b)と同様に反応させ、精製して、1.25gの標記化合物を得た。
【0356】
融点:144−146℃。
【0357】
実施例8
5−{4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオンおよびその2塩酸塩(例示化合物番号1−739)
(8−1)N−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(4−t−ブトキシカルボニルアミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
1.56gのN−[2−アミノ−5−(4−t−ブトキシカルボニルアミン−3,5−ジメチルフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、1.05gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、0.61gのシアノホスホン酸ジエチル、0.38gのトリエチルアミンおよび30mlの無水テトラヒドロフランを用いて、実施例(2−1)と同様に反応させ、精製して、1.89gの標記化合物を得た。
【0358】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/2):Rf値=0.19。
(8−2a)5−{4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン
1.88gのN−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(4−t−ブトキシカルボニルアミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルおよび20mlの4規定塩酸/ジオキサン溶液を用いて、実施例(2−2a)と同様に反応させ、精製して、0.26gの標記化合物を得た。
【0359】
融点:209−211℃
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/2):Rf値=0.29。
(8−2b)5−{4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン2塩酸塩
0.25gの5−{4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオンおよび50mlの4規定塩酸/酢酸エチル溶液を用いて、実施例(2−2b)と同様に反応させ、精製して、0.25gの標記化合物を得た。
【0360】
融点:165−175℃。
【0361】
実施例9
5−{4−[6−(4−アセチルアミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩(例示化合物番号1−808)
155mgの5−{4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン・2塩酸塩、36mgの無水酢酸、107mgのピリジン、7.3mgの4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン及び5mlの無水テトラヒドロフランの混合物を2時間加熱還流した。反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に、10mlの4規定塩酸/酢酸エチルを加え、室温で21時間攪拌した。不溶性の成績体をろ取した後、エーテルで洗浄し、97mgの標記化合物を得た。
【0362】
軟化点:160−165℃。
【0363】
実施例10
5−{4−(1−メチル−6−[2−(モルホリン−4−イル)フェノキシ]−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン及びその2塩酸塩(例示化合物番号1−284)
(10−1)N−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−[2−(モルホリン−4−イル)フェノキシ]フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
1.18gのN−{2−アミノ−5−[2−(モルホリン−4−イル)フェノキシ]フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.92gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、0.53gのシアノホスホン酸ジエチル、0.33gのトリエチルアミン及び30mlの無水テトラヒドロフランを用いて、実施例(2−1)と同様に反応させ、精製して、1.47gの標記化合物を得た。
【0364】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1):Rf値=0.30。
(10−2a)5−{4−(1−メチル−6−[2−(モルホリン−4−イル)フェノキシ]−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン
1.45gのN−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−[2−(モルホリン−4−イル)フェノキシ]フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル及び20mlの4規定塩酸/ジオキサンを用いて、実施例2aと同様に反応させ、精製して、0.94gの標記化合物を得た。
【0365】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/2):Rf値=0.33。
(10−2b)5−{4−(1−メチル−6−[2−(モルホリン−4−イル)フェノキシ]−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン・2塩酸塩
0.64gの5−{4−(1−メチル−6−[2−(モルホリン−4−イル)フェノキシ]−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオンを、30mlの濃塩酸及び30mlの1,4−ジオキサンの混合液に溶解させ、室温で90分間攪拌した。得られた反応液を、減圧下乾固させ、エーテルを加えた。不溶性の成績体をろ取した後、エーテルで洗浄し、0.71gの標記化合物を得た。
【0366】
軟化点:120−130℃。
【0367】
実施例11
5−{4−(1−メチル−6−[3−(モルホリン−4−イル)フェノキシ]−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン・2塩酸塩(例示化合物番号1−292)
(11−1)N−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−[3−(モルホリン−4−イル)フェノキシ]フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
1.18gのN−{2−アミノ−5−[3−(モルホリン−4−イル)フェノキシ]フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.92gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、0.53gのシアノホスホン酸ジエチル、0.33gのトリエチルアミン及び30mlの無水テトラヒドロフランを用いて、実施例(2−1)と同様に反応させ、精製して、1.48gの標記化合物を得た。
【0368】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1):Rf値=0.26。
(11−2)5−{4−(1−メチル−6−[3−(モルホリン−4−イル)フェノキシ]−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン・2塩酸塩
1.44gのN−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−[3−(モルホリン−4−イル)フェノキシ]フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル及び20mlの4規定塩酸/ジオキサンの混合物を室温で3時間攪拌した。反応液を減圧下乾固させ、エーテルを加えた。不溶性の成績体をろ取した後、エーテルで洗浄し、1.27gの標記化合物を得た。
【0369】
軟化点:150−160℃。
【0370】
実施例12
5−{4−(1−メチル−6−[2−(ピペリジン−1−イル)フェノキシ]−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン・2塩酸塩(例示化合物番号1−241)
(12−1)N−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−[2−(ピペリジン−1−イル)フェノキシ]フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
1.19gのN−{2−アミノ−5−[2−(ピペリジン−1−イル)フェノキシ]フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.93gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、0.54gのシアノホスホン酸ジエチル、0.33gのトリエチルアミンおよび20mlの無水テトラヒドロフランを用いて、実施例(2−1)と同様に反応させ、精製して、1.80gの標記化合物を得た。
【0371】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1):Rf値=0.39。
(12−2)5−{4−(1−メチル−6−[2−(ピペリジン−1−イル)フェノキシ]−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン・2塩酸塩
1.80gのN−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−[2−(ピペリジン−1−イル)フェノキシ]フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルおよび20mlの4規定塩酸/ジオキサンの混合物を室温で19時間攪拌した。反応液を減圧下乾固させ、酢酸エチルを加えた。不溶性の成績体をろ取した後、逆層分取高速液体クロマトグラフィー(溶出溶剤:アセトニトリル/水=1/1)で分離精製し、4規定塩酸/酢酸エチルで処理して0.47gの標記化合物を得た。
【0372】
融点151−154℃。
【0373】
実施例13
5−{4−[1−メチル−6−(ピリジン−2−イルチオ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオンおよびその2塩酸塩(例示化合物番号1−823)
(13−1)N−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(ピリジン−2−イルチオ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
0.78gのN−[2−アミノ−5−(ピリジン−2−イルチオ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、1.06gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、0.61gのシアノホスホン酸ジエチル、0.38gのトリエチルアミンおよび20mlの無水テトラヒドロフランを用いて、実施例(2−1)と同様に反応させ、精製して、0.68gの標記化合物を得た。
【0374】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/2):Rf値=0.51。
(13−2a)5−{4−[1−メチル−6−(ピリジン−2−イルチオ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン
0.63gのN−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(ピリジン−2−イルチオ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルおよび20mlの4規定塩酸/ジオキサンを用いて、実施例(2−2a)と同様に反応させ、精製して、0.20gの標記化合物を得た。
【0375】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:酢酸エチル):Rf値=0.26。
(13−2b)5−{4−[1−メチル−6−(ピリジン−2−イルチオ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン・2塩酸塩
0.20gの5−{4−[1−メチル−6−(ピリジン−2−イルチオ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオンおよび50mlの4規定塩酸/酢酸エチルを用いて、実施例(2−2b)と同様に反応させ、精製して、0.21gの標記化合物を得た。
【0376】
融点:139−147℃。
【0377】
実施例14
5−{4−(1−メチル−6−[2−(ピロリジン−1−イル)フェノキシ]−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン(例示化合物番号1−199)
(14−1)N−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−[2−(ピロリジン−1−イル)フェノキシ]フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
0.77gのN−{2−アミノ−5−[2−(ピロリジン−1−イル)フェノキシ]フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.90gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、0.52gのシアノホスホン酸ジエチル、0.32gのトリエチルアミンおよび30mlの無水テトラヒドロフランを用いて、実施例(2−1)と同様に反応させ、精製して、1.26gの標記化合物を得た。
【0378】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1):Rf値=0.40。
(14−2)5−{4−(1−メチル−6−[2−(ピロリジン−1−イル)フェノキシ]−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン
1.25gのN−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−[2−(ピロリジン−1−イル)フェノキシ]フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルおよび25mlの4規定塩酸/ジオキサンを用いて、実施例(2−2a)と同様に反応させ、精製して、0.94gの標記化合物を得た。
【0379】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/2):Rf値=0.27。
【0380】
実施例15
5−{4−[6−(2−ヒドロキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩(例示化合物番号1−11)
(15−1)N−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(2−ヒドロキシフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
0.99gのN−[2−アミノ−5−(2−ヒドロキシフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.93gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、0.54gのシアノホスホン酸ジエチル、0.33gのトリエチルアミンおよび20mlの無水テトラヒドロフランを用いて、実施例(2−1)と同様に反応させ、精製して、1.18gの標記化合物を得た。
【0381】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/3):Rf値=0.47。
(15−1)5−{4−[1−メチル−6−(2−ヒドロキシフェノキシ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩
1.16gのN−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(2−ヒドロキシフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルおよび20mlの4規定塩酸/ジオキサンを用いて、実施例(2−2a)と同様に反応させ、精製した。引き続き20mlの4規定塩酸/酢酸エチルを用いて、実施例(2−2b)と同様に反応させ、精製して、0.79gの標記化合物を得た。
【0382】
融点:155−165℃。
【0383】
実施例16
5−{4−(6−[4−(1−アダマンチル)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩(例示化合物番号1−1182)
(16−1)N−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−[4−(1−アダマンチル)フェノキシ]フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
1.34gのN−{2−アミノ−5−[4−(1−アダマンチル)フェノキシ]フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.93gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、0.54gのシアノホスホン酸ジエチル、0.33gのトリエチルアミンおよび20mlの無水テトラヒドロフランを用いて、実施例(2−1)と同様に反応させ、精製して、1.83gの標記化合物を得た。
【0384】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1):Rf値=0.29。
(16−2)5−{4−(6−[4−(1−アダマンチル)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩
1.82gのN−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−[4−(1−アダマンチル)フェノキシ]フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルおよび20mlの4規定塩酸/ジオキサンの混合物を室温で29時間攪拌した。反応液を減圧下乾固させ、エーテルを加えた。不溶性の成績体をろ取した後、エーテルで洗浄し、1.35gの標記化合物を得た。
【0385】
融点:160−165℃。
【0386】
実施例17
5−{4−[6−(3−ジメチルアミノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン(例示化合物番号1−153)
(17−1)N−{5−(3−ジメチルアミノフェノキシ)−2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
1.00gのN−[2−アミノ−5−(3−ジメチルアミノフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、1.57gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、0.91gのシアノホスホン酸ジエチル、0.57gのトリエチルアミンおよび40mlの無水テトラヒドロフランを用いて、実施例(2−1)と同様に反応させ、精製して、1.69gの標記化合物を得た。
【0387】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1):Rf値=0.26。
(17−2)5−{4−[6−(3−ジメチルアミノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン
1.68gのN−{5−(3−ジメチルアミノフェノキシ)−2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルおよび30mlの4規定塩酸/ジオキサンを用いて、実施例(2−2a)と同様に反応させ、精製して、0.57gの標記化合物を得た。
【0388】
融点:180−186℃。
【0389】
実施例18
5−{4−[1−メチル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン・2塩酸塩(例示化合物番号1−938)
(18−1)N−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
0.63gのN−[2−アミノ−5−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.62gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、0.36gのシアノホスホン酸ジエチル、0.22gのトリエチルアミンおよび15mlの無水テトラヒドロフランを用いて、実施例(2−1)と同様に反応させ、精製して、0.88gの標記化合物を得た。
【0390】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/2):Rf値=0.38。
(18−2)5−{4−[1−メチル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン・2塩酸塩
0.87gのN−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルおよび15mlの4規定塩酸/ジオキサンの混合物を室温で4.5時間攪拌した後、同温で9日間放置した。不溶性の成績体をろ取した後、酢酸エチルで洗浄し、0.77gの標記化合物を得た。
【0391】
融点:146−156℃。
【0392】
実施例19
5−{4−(6−[4−(イミダゾール−1−イル)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン・2塩酸塩(例示化合物番号1−1126)
(19−1)N−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−[4−(イミダゾール−1−イル)フェノキシ]フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
1.14gのN−{2−アミノ−5−[4−(イミダゾール−1−イル)フェノキシ]フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.93gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、0.54gのシアノホスホン酸ジエチル、0.33gのトリエチルアミンおよび30mlの無水テトラヒドロフランを用いて、実施例(2−1)と同様に反応させ、精製して、1.75gの標記化合物を得た。
【0393】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:酢酸エチル/メタノール=10/1):Rf値=0.51。
(19−2)5−{4−(6−[4−(イミダゾール−1−イル)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン・2塩酸塩
1.75gのN−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−[4−(イミダゾール−1−イル)フェノキシ]フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルおよび20mlの4規定塩酸/ジオキサンの混合物を室温で19時間攪拌した。反応液を減圧下乾固させ酢酸エチルを加えた。不溶性の成績体をろ取した後、逆層分取高速液体クロマトグラフィー(溶出溶剤:アセトニトリル/水=7/13)で分離精製し、4規定塩酸/酢酸エチルで処理して0.20gの標記化合物を得た。
【0394】
融点:183−186℃。
【0395】
実施例20
5−{4−[1−メチル−6−(2−フェニルフェノキシ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩(例示化合物番号1−1327)
(20−1)N−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(2−フェニルフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
1.60gのN−[2−アミノ−5−(2−フェニルフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、1.26gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、0.73gのシアノホスホン酸ジエチル、0.45gのトリエチルアミンおよび20mlの無水テトラヒドロフランを用いて、実施例(2−1)と同様に反応させ、精製して、2.33gの標記化合物を得た。
【0396】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/2):Rf値=0.25。
(20−2)5−{4−[1−メチル−6−(2−フェニルフェノキシ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩
2.33gのN−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(2−フェニルフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルおよび20mlの4規定塩酸/ジオキサンの混合物を室温で20時間攪拌した。反応液を減圧下乾固させ、酢酸エチルを加えた。不溶性の成績体をろ取した後、酢酸エチルで洗浄し、1.87gの標記化合物を得た。
【0397】
融点:142−152℃。
【0398】
実施例21
5−{4−[6−(4−ヒドロキシ−2,3−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩(例示化合物番号1−506)
(21−1)N−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(4−ヒドロキシ−2,3−ジメチルフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
1.60gのN−[2−アミノ−5−(4−ヒドロキシ−2,3−ジメチルフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、1.38gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、0.80gのシアノホスホン酸ジエチル、0.50gのトリエチルアミンおよび20mlの無水テトラヒドロフランを用いて、実施例(2−1)と同様に反応させ、精製して、2.35gの標記化合物を得た。
【0399】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/2):Rf値=0.54。
(21−2)5−{4−[6−(4−ヒドロキシ−2,3−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩
2.35gのN−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(4−ヒドロキシ−2,3−ジメチルフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルおよび20mlの4規定塩酸/ジオキサンの混合物を室温で44時間攪拌した。反応液を減圧下乾固させ、酢酸エチルを加えた。不溶性の成績体をろ取した後、酢酸エチルで洗浄し、1.82gの標記化合物を得た。
【0400】
融点:168−170℃。
【0401】
実施例22
5−{4−[1−メチル−6−(4−フェノキシフェノキシ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩(例示化合物番号1−193)
(22−1)N−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(4−フェノキシフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
1.66gのN−[2−アミノ−5−(4−フェノキシフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、1.26gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、0.73gのシアノホスホン酸ジエチル、0.45gのトリエチルアミンおよび20mlの無水テトラヒドロフランを用いて、実施例(2−1)と同様に反応させ、精製して、1.99gの標記化合物を得た。
【0402】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/2):Rf値=0.62。
(22−2)5−{4−[1−メチル−6−(4−フェノキシフェノキシ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩
1.99gのN−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(4−フェノキシフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルおよび20mlの4規定塩酸/ジオキサンの混合物を室温で22時間攪拌した。反応液を減圧下乾固させ、酢酸エチルを加えた。不溶性の成績体をろ取した後、酢酸エチルで洗浄し、1.57gの標記化合物を得た。
【0403】
融点:190−200℃。
【0404】
実施例23
5−{4−[6−(4−ヒドロキシフェニルチオ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオンおよびその塩酸塩(例示化合物番号1−72)
(23−2a)5−{4−[6−(4−ヒドロキシフェニルチオ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン
2.36gのN−[2−アミノ−5−(4−ヒドロキシフェニルチオ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、2.87gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、1.67gのシアノホスホン酸ジエチル、1.03gのトリエチルアミンおよび60mlの無水テトラヒドロフランを用いて、実施例(2−1)と同様に反応させ、精製した。引き続き20mlの4規定塩酸/ジオキサンを用いて、実施例(2−2a)と同様に反応させ、精製して、0.72gの標記化合物を得た。
【0405】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/2):Rf値=0.19。
(23−2b)5−{4−[6−(4−ヒドロキシフェニルチオ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩
0.72gの5−{4−[6−(4−ヒドロキシフェニルチオ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオンおよび40mlの4規定塩酸/酢酸エチルを用いて、実施例(2−2b)と同様に反応させ、精製して、0.63gの標記化合物を得た。
【0406】
融点:204−207℃。
【0407】
実施例24
5−{4−[1−メチル−6−(3−フェニルフェノキシ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩(例示化合物番号1−168)
(24−1)N−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(3−フェニルフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
1.60gのN−[2−アミノ−5−(3−フェニルフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、1.26gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、0.73gのシアノホスホン酸ジエチル、0.45gのトリエチルアミンおよび20mlの無水テトラヒドロフランを用いて、実施例(2−1)と同様に反応させ、精製して、2.57gの標記化合物を得た。
【0408】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1):Rf値=0.32。
(24−2)5−{4−[1−メチル−6−(3−フェニルフェノキシ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩
2.57gのN−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(3−フェニルフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルおよび30mlの4規定塩酸/ジオキサンの混合物を室温で63時間攪拌した。反応液を減圧下乾固させ、酢酸エチルを加えた。不溶性の成績体をろ取した後、酢酸エチルで洗浄し、2.01gの標記化合物を得た。
【0409】
融点:150−160℃。
【0410】
実施例25
5−{4−[6−(3−t−ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩(例示化合物番号1−501)
(25−1)N−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(3−t−ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
1.11gのN−[2−アミノ−5−(3−t−ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.89gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、0.52gのシアノホスホン酸ジエチル、0.32gのトリエチルアミンおよび20mlの無水テトラヒドロフランを用いて、実施例(2−1)と同様に反応させ、精製して、1.75gの標記化合物を得た。
【0411】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1):Rf値=0.26。
(25−2)5−{4−[6−(3−t−ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩
1.75gのN−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(3−t−ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルおよび20mlの4規定塩酸/ジオキサンの混合物を室温で14時間攪拌した。反応液を減圧下乾固させ、酢酸エチルを加えた。不溶性の成績体をろ取した後、酢酸エチルで洗浄し、1.11gの標記化合物を得た。
【0412】
融点:160−170℃。
【0413】
実施例26
5−{4−[6−(2−t−ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩(例示化合物番号1−499)
(26−1)N−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(2−t−ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
0.95gのN−[2−アミノ−5−(2−t−ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.76gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、0.44gのシアノホスホン酸ジエチル、0.27gのトリエチルアミンおよび20mlの無水テトラヒドロフランを用いて、実施例(2−1)と同様に反応させ、精製して、1.24gの標記化合物を得た。
【0414】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1):Rf値=0.19。
(26−2)5−{4−[6−(2−t−ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩
1.24gのN−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(2−t−ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルおよび20mlの4規定塩酸/ジオキサンの混合物を室温で14時間攪拌した。反応液を減圧下乾固させ、酢酸エチルを加えた。不溶性の成績体をろ取した後、酢酸エチルで洗浄し、0.75gの標記化合物を得た。
【0415】
融点:167−172℃。
【0416】
実施例27
5−{4−[1−メチル−6−(4−フェニルフェノキシ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩(例示化合物番号1−169)
(27−1)N−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(4−フェニルフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
1.60gのN−[2−アミノ−5−(4−フェニルフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、1.26gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、0.73gのシアノホスホン酸ジエチル、0.45gのトリエチルアミンおよび20mlの無水テトラヒドロフランを用いて、実施例(2−1)と同様に反応させ、精製して、2.39gの標記化合物を得た。
【0417】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1):Rf値=0.32。
(27−2)5−{4−[1−メチル−6−(4−フェニルフェノキシ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩
2.39gのN−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(4−フェニルフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルおよび20mlの4規定塩酸/ジオキサンの混合物を室温で21時間攪拌した。反応液を減圧下乾固させ、酢酸エチルを加えた。不溶性の成績体をろ取した後、酢酸エチルで洗浄し、1.90gの標記化合物を得た。
【0418】
融点:170−180℃。
【0419】
実施例28
5−{4−[6−(4−ヒドロキシ−2,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩(例示化合物番号1−513)
(28−1)N−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(4−ヒドロキシ−2,5−ジメチルフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
0.54gのN−[2−アミノ−5−(4−ヒドロキシ−2,5−ジメチルフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.51gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、0.29gのシアノホスホン酸ジエチル、0.18gのトリエチルアミンおよび10mlの無水テトラヒドロフランを用いて、実施例(2−1)と同様に反応させ、精製して、0.71gの標記化合物を得た。
【0420】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/2):Rf値=0.68。
(28−2)5−{4−[6−(4−ヒドロキシ−2,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩
0.71gのN−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(4−ヒドロキシ−2,5−ジメチルフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルおよび10mlの4規定塩酸/ジオキサンの混合物を室温で17時間攪拌した。反応液を減圧下乾固させ、酢酸エチルを加えた。不溶性の成績体をろ取した後、逆層分取高速液体クロマトグラフィー(溶出溶剤:アセトニトリル/水=9/11)で分離精製し、4規定塩酸/酢酸エチルで処理して0.41gの標記化合物を得た。
【0421】
融点:170−171℃。
【0422】
実施例29
5−{4−[6−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩(例示化合物番号1−593)
(29−1)N−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
0.55gのN−[2−アミノ−5−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.42gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、0.24gのシアノホスホン酸ジエチル、0.15gのトリエチルアミンおよび20mlの無水テトラヒドロフランを用いて、実施例(2−1)と同様に反応させ、精製して、0.72gの標記化合物を得た。
【0423】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/2):Rf値=0.68。
(29−2)5−{4−[6−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩
0.72gのN−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルおよび20mlの4規定塩酸/ジオキサンの混合物を室温で17時間攪拌した。反応液を減圧下乾固させ、酢酸エチルを加えた。不溶性の成績体をろ取した後、酢酸エチルで洗浄し、0.41gの標記化合物を得た。
【0424】
融点:173−178℃。
【0425】
実施例30
5−{4−[6−(4’−ヒドロキシビフェニル−4−イルオキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩(例示化合物番号1−171)
(30−1)N−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(4’−ヒドロキシビフェニル−4−イルオキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
0.61gのN−[2−アミノ−5−(4’−ヒドロキシビフェニル−1−イルオキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.51gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、0.29gのシアノホスホン酸ジエチル、0.18gのトリエチルアミンおよび10mlの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で2日間攪拌した。反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で分離精製し、標記化合物を得た。
(30−2)5−{4−[6−(4’−ヒドロキシビフェニル−4−イルオキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩
20mlのN−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(4’−ヒドロキシビフェニル−4−イルオキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルを4規定塩酸/ジオキサンに溶解し、室温で4日間放置した。反応液を減圧下乾固させ、酢酸エチルを加えた。不溶性の成績体をろ取した後、酢酸エチルで洗浄し、0.23gの標記化合物を得た。
【0426】
融点:160−163℃。
【0427】
実施例31
5−{4−[6−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩(例示化合物番号1−481)および5−{4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩(例示化合物番号1−486)
(31−1)N−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
1.88gのN−[2−アミノ−5−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルおよびN−[2−アミノ−5−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルの混合物、1.69gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、0.98gのシアノホスホン酸ジエチル、0.61gのトリエチルアミンおよび20mlの無水テトラヒドロフランを用いて、実施例(2−1)と同様に反応させ、精製して、1.57gの標記化合物の混合物を得た。
【0428】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/2):Rf値=0.53。
(31−2a)5−{4−[6−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩および
(31−2b)5−{4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩
1.57gのN−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルおよびN−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルの混合物を20mlの4規定塩酸/ジオキサンに溶解し室温で66時間攪拌した。反応液を減圧下乾固させ、酢酸エチルを加えた。不溶性の成績体1.24gをろ取した後、逆層分取高速液体クロマトグラフィー[溶出溶媒:アセトニトリル/水(含0.2%酢酸および0.2%トリエチルアミン)=2/3]で分離精製し、4規定塩酸/酢酸エチルで処理して、50mgの5−{4−[6−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩および183mgの5−{4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩を得た。
【0429】
(31−2a)融点:165−168℃
(31−2b)融点:165−168℃。
【0430】
実施例32
5−[4−{6−[4−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシベンゾイルアミノ)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ}ベンジル]チアゾリジン−2、4−ジオン(例示化合物番号1−1269)
400mgの5−{4−[6−(4−アミノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン・2塩酸塩、204mgのシクロペンタンカルボン酸および304mgのトリエチルアミンを8mlの無水N、N−ジメチルホルムアミドに溶解させた後、287mgの1−エチル−3−(3‘−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を加え、室温で1時間攪拌した後、同温で二晩放置した。反応液を濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/2〜1/3)で分離精製した。目的物を含む画分を濃縮して、得られた残渣をn−ヘキサン−酢酸エチル(1:3)より再結晶して、176mgの標記化合物を得た。
【0431】
融点:159.8−162.0℃。
【0432】
実施例33
5−{4−[6−(4−ベンジル−3−ヒドロキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩(例示化合物番号1−1230)
(33−1)N−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(4−ベンジル−3−ヒドロキシフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルおよびN−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
1.8gのN−[2−アミノ−5−(4−ベンジル−3−ヒドロキシフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、1.16gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、0.99gのシアノホスホン酸ジエチル、0.76gのトリエチルアミンおよび30mlの無水テトラヒドロフランを用いて、実施例(2−1)と同様に反応させ、精製して、1.5gの標記化合物を得た。
【0433】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1):Rf値=0.32。
(33−2)5−{4−[6−(4−ベンジル−3−ヒドロキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩
1.4gのN−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(4−ベンジル−3−ヒドロキシフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルおよび20mlの4規定塩酸/ジオキサンの混合物を室温で3日間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよびn−ヘキサンを加え、不溶性の成績体をろ取して、1.5gの標記化合物を得た。
【0434】
融点:205−219℃。
【0435】
実施例34
5−{4−[1−メチル−6−(4−メチルチオフェノキシ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオンおよびその塩酸塩(例示化合物番号1−136)
(34−1)N−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(4−メチルチオフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
1.93gのN−[2−アミノ−5−(4−メチルチオフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、3.01gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、1.75gのシアノホスホン酸ジエチル、1.08gのトリエチルアミンおよび80mlの無水テトラヒドロフランを用いて、実施例(2−1)と同様に反応させ、精製して、2.96gの標記化合物を得た。
【0436】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=7/3):Rf値=0.11。
(34−2a)5−{4−[1−メチル−6−(4−メチルチオフェノキシ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン
2.95gのN−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(4−メチルチオフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルおよび60mlの4規定塩酸/ジオキサンを用いて、実施例(2−2a)と同様に反応させ、精製して、2.15gの標記化合物を得た。
【0437】
融点:199−200℃。
(34−2b)5−{4−[1−メチル−6−(4−メチルチオフェノキシ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン・塩酸塩
1.15gの5−{4−[1−メチル−6−(4−メチルチオフェノキシ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオンおよび20mlの4規定塩酸/酢酸エチルを用いて、実施例(2−2b)と同様に反応させ、精製して、1.06gの標記化合物を得た。
【0438】
融点:137−147℃。
【0439】
実施例35
5−{4−[1−メチル−6−(4−メトキシフェノキシ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオンおよびその塩酸塩(例示化合物番号1−132)
(35−1)N−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(4−メトキシフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
2.0gのN−[2−アミノ−5−(4−メトキシフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、2.0gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、1.3gのシアノホスホン酸ジエチル、0.81gのトリエチルアミンおよび50mlの無水テトラヒドロフランを用いて、実施例(2−1)と同様に反応させ、精製して、3.3gの標記化合物を得た。
【0440】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1):Rf値=0.61。
(35−2a)5−{4−[1−メチル−6−(4−メトキシフェノキシ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン
3.28gのN−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(4−メトキシフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルを50mlのトリフルオロ酢酸に溶解させ、65℃で8時間攪拌した後、室温で一晩放置した。反応液を濃縮し、水を加え、5%重曹水で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣にエーテル−酢酸エチル(1:1)混合溶媒を加え、析出した結晶をろ取して、1.91gの標記化合物を得た。
【0441】
融点:122−126℃。
(35−2b)5−{4−[1−メチル−6−(4−メトキシフェノキシ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン・塩酸塩
1.8gの5−{4−[1−メチル−6−(4−メトキシフェノキシ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオンおよび50mlの4規定塩酸/酢酸エチルを用いて、実施例(2−2b)と同様に反応させ、精製して、1.85gの標記化合物を得た。
【0442】
融点:148−151℃。
【0443】
実施例36
5−{4−[1−メチル−6−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオンおよびその塩酸塩(例示化合物番号1−131)
(36−1)N−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
0.68gのN−[2−アミノ−5−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.73gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、0.49gのシアノホスホン酸ジエチル、0.30gのトリエチルアミンおよび50mlの無水テトラヒドロフランを用いて、実施例(2−1)と同様に反応させ、精製して、0.97gの標記化合物を得た。
【0444】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1):Rf値=0.23。
(36−2a)5−{4−[1−メチル−6−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン
0.95gのN−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルを20mlのトリフルオロ酢酸に溶解させ、60℃で3時間攪拌した後、室温で一晩放置した。反応液を濃縮し、水を加え、5%重曹水で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/2)で精製して、0.60gの標記化合物を得た。
【0445】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1):Rf値=0.29。
(36−2b)5−{4−[1−メチル−6−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン・塩酸塩
0.58gの5−{4−[1−メチル−6−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオンおよび20mlの4規定塩酸/酢酸エチルを用いて、実施例(2−2b)と同様に反応させ、精製して、0.55gの標記化合物を得た。
【0446】
融点:145−147℃。
【0447】
実施例37
5−{4−[6−(4−ベンジルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩(例示化合物番号1−184)
(37−1)N−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(4−ベンジルフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
0.61gのN−[2−アミノ−5−(4−ベンジルフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.51gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、0.29gのシアノホスホン酸ジエチル、0.18gのトリエチルアミンおよび10mlの無水テトラヒドロフランを用いて、実施例(2−1)と同様に反応させ、精製して、0.91gの標記化合物を得た。
【0448】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1):Rf値=0.26。
(37−2)5−{4−[6−(4−ベンジルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩
0.91gのN−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(4−ベンジルフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルおよび10mlの4規定塩酸/ジオキサンの混合物を室温で3日間放置した。反応液を減圧下乾固させ、酢酸エチルを加えた。不溶性の成績体をろ取した後、酢酸エチルで洗浄し、0.69gの標記化合物を得た。
【0449】
融点:170−180℃。
【0450】
実施例38
5−{4−[6−(3−ヒドロキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩(例示化合物番号1−41)
(38−1)N−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(3−ヒドロキシフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
0.95gのN−[2−アミノ−5−(3−ヒドロキシフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.89gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、0.52gのシアノホスホン酸ジエチル、0.32gのトリエチルアミンおよび30mlの無水テトラヒドロフランを用いて、実施例(2−1)と同様に反応させ、精製して、1.18gの標記化合物を得た。
【0451】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1):Rf値=0.28。
(38−2)5−{4−[6−(3−ヒドロキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩
1.18gのN−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(3−ヒドロキシフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルおよび20mlの4規定塩酸/ジオキサンの混合物を室温で18時間放置した。反応液を濃縮した後、酢酸エチルを加え、超音波を照射した。不溶性の成績体をろ取した後、酢酸エチルで洗浄して、0.86gの標記化合物を得た。
【0452】
融点:192−195℃。
【0453】
実施例39
5−[4−{6−[4−(テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ}ベンジル]チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩(例示化合物番号1−1154)
(39−1)N−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−[4−(テトラゾール−5−イル)フェノキシ]フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
0.69gのN−{2−アミノ−5−[4−(テトラゾール−5−イル)フェノキシ]フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.37gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、0.21gのシアノホスホン酸ジエチル、0.13gのトリエチルアミンおよび30mlの無水テトラヒドロフランを用いて、実施例(2−1)と同様に反応させ、精製して、0.76gの標記化合物を得た。
【0454】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1):Rf値=0.49。
(39−2)5−[4−{6−[4−(テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ}ベンジル]チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩
0.76gのN−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−[4−(テトラゾール−5−イル)フェノキシ]フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルおよび20mlの4規定塩酸/ジオキサンの混合物を室温で24時間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加えた。不溶性の成績体をろ取した後、酢酸エチルで洗浄して、0.44gの標記化合物を得た。
【0455】
融点:232−235℃。
【0456】
実施例40
5−{4−[6−(4−シアノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩(例示化合物番号1−1210)
0.69gの5−{4−[6−(4−シアノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}−3−トリフェニルメチルチアゾリジン−2,4−ジオン、25mlの80%酢酸水の混合物を70℃で3時間攪拌した。反応液を濃縮し、250mlの10%重曹水を加え、室温で数時間攪拌した後、不溶性の成績体をろ取、水洗し、風乾した。得られた5−{4−[6−(4−シアノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオンに10mlの4N塩酸/ジオキサンを加え、室温で2時間攪拌した後、不溶性の成績体をろ取し、酢酸エチルで洗浄して、0.41gの標記成績体を得た。
【0457】
融点:215−218℃。
【0458】
実施例41
5−[4−(6−ペンタフルオロフェノキシ−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩(例示化合物番号1−1235)
(41−1a)5−[4−(6−ペンタフルオロフェノキシ−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン
1.17gの2−ヒドロキシメチル−1−メチル−6−ペンタフルオロフェノキシ−1H−ベンツイミダゾール、1.86gの5−(4−ヒドロキシベンジル)−3−トリフェニルメチルチアゾリジン−2,4−ジオン、1.01gのアゾジカルボニルジピペリジン、0.81gのトリ−n−ブチルホスフィンおよび50mlのトルエンの混合物を室温で16時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン/酢酸エチル=3/2で溶出された画分を集め、溶媒を留去した。得られた5−[4−(6−ペンタフルオロフェノキシ−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル]−3−トリフェニルメチルチアゾリジン−2,4−ジオンに100mlの80%酢酸水を加え、70℃で1時間攪拌した。反応液を濃縮した後、10%重曹水で中和して、析出した結晶をろ取し、水洗した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で分離精製して、1.29gの標記化合物を得た。
【0459】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1):Rf値=0.42。
(41−1b)5−[4−(6−ペンタフルオロフェノキシ−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩
1.29gの5−[4−(6−ペンタフルオロフェノキシ−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオンおよび30mlの4規定塩酸/酢酸エチルを用いて、実施例(2−2b)と同様に反応させ、精製して、1.13gの標記化合物を得た。
【0460】
融点:169−172℃。
【0461】
実施例42
5−{4−[6−(2,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオンおよびその塩酸塩(例示化合物番号1−1234)
(42−1)N−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(2,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
0.71gのN−[2−アミノ−5−(2,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.68gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、0.39gのシアノホスホン酸ジエチル、0.24gのトリエチルアミンおよび30mlの無水テトラヒドロフランを用いて、実施例(2−1)と同様に反応させ、精製して、1.13gの標記化合物を得た。
【0462】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1):Rf値=0.41。
(42−2a)5−{4−[6−(2,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン
1.12gのN−{2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]−5−(2,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルおよび25mlの4規定塩酸/ジオキサンを用いて、実施例(2−2a)と同様に反応させ、精製して、0.73gの標記化合物を得た。
【0463】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1):Rf値=0.19。
(42−2b)5−{4−[6−(2,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン・塩酸塩
0.73gの5−{4−[6−(2,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオンおよび20mlの4規定塩酸/酢酸エチルを用いて、実施例(2−2b)と同様に処理して、0.31gの標記化合物を得た。
【0464】
融点:182−195℃。
【0465】
実施例43
5−{4−[6−(3、5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジリデン}チアゾリジン−2、4−ジオン(例示化合物番号5−135)
502mgの4−[6−(3、5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンツアルデヒド、234mgのチアゾリジン−2、4−ジオン、170mgのピペリジンおよび60mlのエタノールの混合物を19時間加熱還流した。反応終了後、得られた反応液を乾固し、注水した。不溶性の成績体をろ取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄して、517mgの標記化合物を得た。
【0466】
融点:247−249℃。
【0467】
実施例44
5−{4−[6−(4−n−ヘキシルアミノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン(例示化合物番号1−1242)
4.10gのN−[2−アミノ−5−(4−t−ブトキシカルボニル−n−ヘキシルアミノフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、2.81gの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、1.63gのシアノホスホン酸ジエチル、1.01gのトリエチルアミンおよび100mlの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で28時間攪拌した。反応液を濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液より溶剤を留去し、得られた残渣に50mlの4規定塩酸/ジオキサンを加え、室温で66時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、重曹で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/3)で精製して、2.89gの標記化合物を得た。
【0468】
融点:177−179℃。
【0469】
実施例45
5−{4−(6−[4−(N−アセチル−N−n−ヘキシルアミノ)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン塩酸塩(例示化合物番号1−1318)
502mgの5−{4−[6−(4−n−ヘキシルアミノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、112mgの無水酢酸、356mgのピリジン、37mgの4−ジメチルアミノピリジンおよび30mlの無水テトラヒドロフランの混合溶液を室温で14時間放置した。反応液を濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液より溶剤を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/3)で精製後、20mlの4規定塩酸/酢酸エチルで処理して、410mgの標記化合物を得た。
【0470】
実施例46
5−{4−[6−(4−アミノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン・2塩酸塩(例示化合物番号1−142)
(46−1)N−{5−(4−アミノフェノキシ)−2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
500mgのN−[2−アミノ−5−(4−t−ブトキシカルボニルアミノフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、366mgの4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシ酢酸、212mgのシアノホスホン酸ジエチル、132mgのトリエチルアミンおよび10mlの無水テトラヒドロフランを用いて、実施例(2−1)と同様に反応させ、精製して、395mgの標記化合物を得た。
【0471】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/3):Rf値=0.51。
(46−2)5−{4−[6−(4−アミノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン・2塩酸塩
27.08gのN−{5−(4−アミノフェノキシ)−2−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルを50mlの1、4−ジオキサンに溶解し、150mlの4規定塩酸/ジオキサンを加え、室温で2日間攪拌した。析出した成績体をろ取し、酢酸エチルで洗浄して、14.43gの標記化合物を得た。
【0472】
融点:195℃(分解点)。
【0473】
実施例47
5−{4−[6−(4−アセチルアミノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン(例示化合物番号1−164)
400mgの5−{4−[6−(4−アミノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン・2塩酸塩、71mgの塩化アセチル、263mgのトリエチルアミンおよび8mlの無水N、N−ジメチルホルムアミドの混合物を室温で1時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶剤を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/4→酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール=1/10)で精製して、320mgの標記化合物を得た。
【0474】
融点:92.2−95.0℃。
【0475】
実施例48
5−{4−[6−(4−ベンゾイルアミノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン(例示化合物番号1−1248)
400mgの5−{4−[6−(4−アミノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン・2塩酸塩、126mgの塩化ベンゾイル、263mgのトリエチルアミンおよび8mlの無水N、N−ジメチルホルムアミドを用いて、実施例47と同様に反応させ、精製して、247mgの標記化合物を得た。
【0476】
融点:200.2−204.4℃。
【0477】
実施例49
5−[4−{6−[4−(3−クロロベンゾイルアミノ)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ}ベンジル]チアゾリジン−2、4−ジオン(例示化合物番号1−1256)
400mgの5−{4−[6−(4−アミノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン・2塩酸塩、123mgの塩化3−クロロベンゾイル、263mgのトリエチルアミンおよび8mlの無水N、N−ジメチルホルムアミドを用いて、実施例47と同様に反応させ、精製して、232mgの標記化合物を得た。
【0478】
融点:237.8−238.8℃。
【0479】
実施例50
5−{4−[6−(4−イソニコチノイルアミノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン(例示化合物番号1−1311)
400mgの5−{4−[6−(4−アミノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン・2塩酸塩、142mgの塩化イソニコチノイル塩酸塩、232mgのトリエチルアミンおよび8mlの無水N、N−ジメチルホルムアミドを用いて、実施例47と同様に反応させ、精製して、306mgの標記化合物を得た。
【0480】
融点:222℃(分解点)。
【0481】
実施例51
5−{4−[6−(4−ニコチノイルアミノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン(例示化合物番号1−1305)
400mgの5−{4−[6−(4−アミノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン・2塩酸塩、195mgの塩化ニコチノイル塩酸塩、354mgのトリエチルアミンおよび8mlの無水N、N−ジメチルホルムアミドを用いて、実施例47と同様に反応させ、精製して、297mgの標記化合物を得た。
【0482】
融点:213.0−214.7℃。
【0483】
実施例52
5−[4−{6−[4−(2、4−ジフルオロベンゾイルアミノ)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ}ベンジル]チアゾリジン−2、4−ジオン(例示化合物番号1−1263)
400mgの5−{4−[6−(4−アミノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン・2塩酸塩、141mgの塩化2、4−ジフルオロベンゾイル、232mgのトリエチルアミンおよび8mlの無水N、N−ジメチルホルムアミドを用いて、実施例47と同様に反応させ精製して、251mgの標記化合物を得た。
【0484】
融点:171.5−174.2℃。
【0485】
実施例53
5−[4−{6−[4−(2−ナフトイルアミノ)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ}ベンジル]チアゾリジン−2、4−ジオン(例示化合物番号1−1277)
400mgの5−{4−[6−(4−アミノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン・2塩酸塩、153mgの塩化2−ナフトイル、232mgのトリエチルアミンおよび8mlの無水N、N−ジメチルホルムアミドを用いて、実施例47と同様に反応させ、精製して、337mgの標記化合物を得た。
【0486】
融点:220.7−222.7℃。
【0487】
実施例54
5−{4−[6−(4−シクロヘキサノイルアミノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン(例示化合物番号1−1298)
90mgのシクロヘキサンカルボン酸および232mgのトリエチルアミンを8mlの無水N、N−ジメチルホルムアミドに溶解させた後、87mgのクロロ蟻酸エチルを室温下滴下し、同温で1.5時間攪拌した。次いで400mgの5−{4−[6−(4−アミノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン・2塩酸塩を少しづつ加え、室温で2時間、50℃で1.5時間攪拌した。反応液を濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液より溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ取、酢酸エチルで洗浄して、262mgの標記化合物を得た。
【0488】
融点:181.7−183.7℃。
【0489】
実施例55
5−{4−[6−(4−シクロペンタノイルアミノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン(例示化合物番号1−1292)
90mgのシクロペンタンカルボン酸および232mgのトリエチルアミンを8mlの無水N、N−ジメチルホルムアミドに溶解させた後、87mgのクロロ蟻酸エチルを室温下滴下し、同温で1.5時間攪拌した。次いで400mgの5−{4−[6−(4−アミノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン・2塩酸塩を少しづつ加え、室温で5時間攪拌した後、同温で一晩放置した。反応液を濃縮した後、水を加え、析出した結晶をろ取し、水および酢酸エチルで洗浄して、236mgの標記化合物を得た。
【0490】
融点:227.3−228.4℃。
【0491】
参考例1
4−メトキシメトキシ−2,3,5−トリメチルフェノール
50gの水素化ナトリウム(55重量%)をn−ヘキサンで洗浄し、2000mlの無水テトラヒドロフランを加え、この混合液に、氷冷下、2,3,6−トリメチル−4−ピバロイルオキシフェノール240gの無水テトラヒドロフラン溶液500mlを90分間かけて滴下し、室温で2時間攪拌した。氷冷下、反応液に86mlのクロロメチルメチルエーテルを30分間かけて滴下し、室温で1時間攪拌した後、減圧下、テトラヒドロフランを約50%留去し、氷水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水酢酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、溶媒を留去し、294gの黄色油状物を得た。得られた黄色油状物に1000mlのメタノールを加え、氷冷下、水酸化カリウム116gのメタノール溶液500mlを滴下し、室温で1時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣を氷水中に注ぎ、6規定塩酸水溶液を用いて中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1→3/1)で分離精製し、193gの標記化合物を得た。
【0492】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1):Rf値=0.47。
【0493】
参考例2
6−(4−メトキシメトキシ−2,3,5−トリメチルフェノキシ)−2−メチルアミノ−3−ニトロピリジン
4−メトキシメトキシ−2,3,5−トリメチルフェノール193gの無水N,N−ジメチルホルムアミド溶液300mlを、50gの水素化ナトリウム(55重量%、n−ヘキサンで洗浄)と1000mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドの懸濁液中に、氷冷下、1時間かけて滴下した後、室温で2時間攪拌した。反応液に6−クロロ−2−メチルアミノ−3−ニトロピリジン197gの無水N,N−ジメチルホルムアミド溶液800mlを、氷冷下、1時間かけて滴下し、室温で2時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を氷水中に注ぎ、酢酸エチルおよび水を加え、不溶物をろ取した後、水、エタノールで洗浄し、141gの標記化合物を得た。また、ろ液より有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した後、有機層と抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下、溶媒を留去し、エタノールで洗浄し、126gの標記化合物を得た。
【0494】
融点:102−103℃。
【0495】
参考例3
2−ヒドロキシメチル−5−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチルフェノキシ)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
288gの6−(4−メトキシメトキシ−2,3,5−トリメチルフェノキシ)−2−メチルアミノ−3−ニトロピリジン、14gの10%パラジウム−炭素および1500mlのメタノールの混合液を、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応液に、14gの10%パラジウム−炭素、500mlのメタノールおよび500mlのテトラヒドロフランを加え、水素雰囲気下、更に50℃で8時間攪拌した。反応液より触媒をろ別し、ろ液を濃縮した後、得られた残渣に500gのグリコール酸を加え、150℃で6時間攪拌した。反応液に、1000mlの4規定塩酸水溶液を加え、120℃で1時間攪拌し、室温で一晩放置した。反応液を、氷水中に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液を用いて中和し、不溶物をろ別した。得られた固型物をテトラヒドロフランを溶出溶剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、得られた固型物をエタノールで洗浄し、45.5gの標記化合物を得た。
【0496】
融点:181−182℃。
【0497】
参考例4
2−アセトキシメチル−5−(4−アセトキシ−2,3,5−トリメチルフェノキシ)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
2−ヒドロキシメチル−5−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチルフェノキシ)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン38.0gのピリジン溶液400mlに、氷冷下、69mlの無水酢酸を滴下し、室温で3時間攪拌した後、室温で一晩放置した。減圧下、溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/2)で分離精製し、39.5gの標記化合物を得た。
【0498】
融点:128−129℃。
【0499】
参考例5
5−(4−アセトキシ−2,3,5−トリメチルフェノキシ)−2−ヒドロキシメチル−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
2−アセトキシメチル−5−(4−アセトキシ−2,3,5−トリメチルフェノキシ)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン26.0gのメタノール溶液500mlに、−18℃で1.2mlのナトリウムメトキシドのメタノール溶液(28%)を滴下し、同温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をエタノールで結晶化させ、結晶をろ取し、20.5gの標記化合物を得た。
【0500】
融点:179−180℃。
【0501】
参考例6
N−[5−(4−メトキシメトキシ−2,3,5−トリメチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
6.11gの水素化ナトリウム(55重量%)を300mlのN,N−ジメチルホルムアミドに懸濁させ、27.5gの4−メトキシメトキシ−2,3,5−トリメチルフェノールを加え、室温で1時間攪拌した。次いで反応液に、40.1gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルを少しずつ加え、120℃で2時間攪拌し、濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で分離精製し、57.0gの標記化合物を得た。
【0502】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1):Rf値=0.55。
【0503】
参考例7
N−[2−アミノ−5−(4−メトキシメトキシ−2,3,5−トリメチルフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
57.0gのN−[5−(4−メトキシメトキシ−2,3,5−トリメチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、3gの10%パラジウム−炭素および500mlのメタノ−ル混合物を、水素雰囲気下、室温で8時間激しく攪拌した。反応液より触媒をろ去し、ろ液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で分離精製し、52.5gの標記化合物を得た。
【0504】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1):Rf値=0.31。
【0505】
参考例8
2−クロロ−3,5−ジメチルベンゼン−1,4−ジオール
12.08gの3,5−ジメチル−4−ニトロフェノール、11.45gの酸化第一銅、100mlの1,4−ジオキサン、10mlのアセトンおよび100mlの6規定塩酸の混合液を2時間加熱還流した。反応液を氷水中へ注ぎ、エーテルで抽出し、得られた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を150mlのジクロロメタンに溶解させ、氷冷下、3.61gの水素化ホウ素ナトリウムを加えた後、50mlのメタノールを内温10℃以下で滴下し、室温で90分間攪拌した。反応液を濃縮し、氷水中へ注ぎ、3規定塩酸を用いて酸性にして析出した生成物をろ取した後、水洗し、さらにn−ヘキサンで洗浄し、5.93gの標記化合物を得た。
【0506】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1):Rf値=0.35。
【0507】
参考例9
3−クロロ−2,6−ジメチル−4−ピバロイルオキシフェノール
5.91gの2−クロロ−3,5−ジメチルベンゼン−1,4−ジオール、8.13gのピリジンおよび30mlのジクロロメタンの混合物に、氷冷下、ピバリン酸クロリド4.54gを含有するジクロロメタン溶液10mlを滴下し、同温で1時間、室温で90分間攪拌した。反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で分離精製し、8.02gの標記化合物を得た。
【0508】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1):Rf値=0.53。
【0509】
参考例10
2−クロロ−4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチルフェノール
1.78gの水素化ナトリウム(55重量%)を含有する20mlの無水テトラヒドロフラン懸濁液に、3−クロロ−2,6−ジメチル−4−ピバロイルオキシフェノール8.02gの無水テトラヒドロフラン溶液30mlを滴下し、室温で30分攪拌した。反応液に3.28gのクロロメチルメチルエーテルを加え、室温で13時間攪拌した後、反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣9.30gを30mlのメタノールに溶解させ、水酸化カリウム3.51gのメタノール溶液30mlを滴下し、室温で30分間攪拌した。反応液を濃縮し、3規定塩酸および重曹を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で分離精製し、5.65gの標記化合物を得た。
【0510】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1):Rf値=0.29。
【0511】
参考例11
2,6−ジメチル−4−ピバロイルオキシフェノール
6.90gの2,6−ジメチルベンゼン−1,4−ジオール、6.63gのピバリン酸クロリド、11.85gのピリジンおよび60mlのジクロロメタンを用いて、参考例9と同様に反応させ、精製して、6.77gの標記化合物を得た。 融点:92−94℃。
【0512】
参考例12
4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチルフェノール
1.72gの水素化ナトリウム(55重量%)を含む50mlの無水テトラヒドロフランの懸濁液に、6.75gの2,6−ジメチル−4−ピバロイルオキシフェノ−ルを少しずつ加え、室温で30分間攪拌した後、反応液に3.18gのクロロメチルメチルエーテルを加え、同温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、8.17gの粗製ピバリン酸 4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチルフェニルエステルを得た。
【0513】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1):Rf値=0.39
8.09gの粗製ピバリン酸 4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチルフェニルエステルを30mlのメタノールに溶解させ、水酸化カリウム3.40gのメタノール溶液30mlを滴下し、室温で4時間攪拌した。反応液を濃縮して、水を加え、3規定塩酸および重曹を用いて中和した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で分離精製し、5.58gの標記化合物を得た。
【0514】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1):Rf値=0.10。
【0515】
参考例13
N−[5−(4−ベンジルオキシフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
1.60gの4−ベンジルオキシフェノール、2.29gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.35gの水素化ナトリウム(55%重量)および20mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドを用いて、参考例6と同様に反応させ、精製して、3.33gの標記化合物を得た。
【0516】
融点:108−110℃
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1):Rf値=0.36。
【0517】
参考例14
N−[5−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
1.46gの4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチルフェノール、2.29gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.35gの水素化ナトリウム(55%重量)および30mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドを用いて、参考例6と同様に反応させ、精製して、3.14gの標記化合物を得た。
【0518】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1):Rf値=0.29。
【0519】
参考例15
N−[5−(2−クロロ−4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
5.65gの2−クロロ−4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチルフェノール、8.88gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、1.35gの水素化ナトリウム(55%重量)および100mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドを用いて、参考例6と同様に反応させ、精製して、9.19gの標記化合物を得た。
【0520】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1):Rf値=0.47。
【0521】
参考例16
N−[5−(ピリジン−2−イルオキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
0.76gの2−ヒドロキシピリジン、2.29gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.35gの水素化ナトリウム(55%重量)および10mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドを用いて、参考例6と同様に反応させ、精製して、0.36gの標記化合物を得た。
【0522】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1):Rf値=0.32。
【0523】
参考例17
N−[5−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
476mgの3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシベンゼンチオール、573mgのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸t−ブチルエステル、175mgの水素化ナトリウム(55%重量)および10mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドを用いて、参考例6と同様に反応させ、精製して、371mgの標記化合物を得た。
【0524】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1):Rf値=0.59。
【0525】
参考例18
N−[5−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
1.10gの4−アミノ−3,5−ジメチルフェノール、2.29gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.35gの水素化ナトリウム(55%重量)および30mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドを用いて、参考例6と同様に反応させ、精製して、2.27gの標記化合物を得た。
【0526】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1):Rf値=0.24。
【0527】
参考例19
N−[5−(4−t−ブトキシカルボニルアミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
2.27gのN−[5−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、1.28gの重炭酸ジ−t−ブチル、0.59gのトリエチルアミンおよび20mlの無水テトラヒドロフランの混合物を、6時間加熱還流した。反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で分離精製し、1.74gの標記化合物を得た。
【0528】
融点:154−156℃。
【0529】
参考例20
N−[2−アミノ−5−(4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
3.32gのN−[5−(4−ベンジルオキシフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.39gの10%パラジウム−炭素、100mlのメタノールおよび100mlの1,4−ジオキサンを用いて、参考例7と同様に反応させ、精製して、2.40gの標記化合物を得た。
【0530】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/2):Rf値=0.59。
【0531】
参考例21
N−[2−アミノ−5−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチルフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
3.12gのN−[5−(4−メトキシメトキシ−3,5−ジメチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.33gの10%パラジウム−炭素および30mlのメタノールを用いて、参考例7と同様に反応させ、精製して、2.72gの標記化合物を得た。
【0532】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1):Rf値=0.14。
【0533】
参考例22
N−[2−アミノ−5−(4−t−ブトキシカルボニルアミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
1.71gのN−[5−(4−t−ブトキシカルボニルアミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.2gの10%パラジウム−炭素および100mlのメタノールの混合液を、水素雰囲気下、室温で11時間激しく攪拌した。反応液より触媒をろ去し、ろ液を濃縮し、1.56gの標記化合物を得た。
【0534】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1):Rf値=0.14。
【0535】
参考例23
N−{5−[2−(モルホリン−4−イル)フェノキシ]−2−ニトロフェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
0.72gの2−(4−モルホリノ)フェノール、1.15gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.17gの水素化ナトリウム(55重量%)及び10mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドを用いて、参考例6と同様に反応させ、精製して、1.44gの標記化合物を得た。
【0536】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1):Rf値=0.34。
【0537】
参考例24
N−{5−[3−(モルホリン−4−イル)フェノキシ]−2−ニトロフェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
2.16gの3−(4−モルホリノ)フェノール、3.37gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル及び15mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドを用いて、参考例6と同様に反応させ、精製して、5.0gの標記化合物を得た。
【0538】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:ベンゼン/酢酸エチル=10/1):Rf値=0.34。
【0539】
参考例25
N−{2−アミノ−5−[2−(モルホリン−4−イル)フェノキシ]フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
1.44gのN−{5−[2−(モルホリン−4−イル)フェノキシ]−2−ニトロフェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.20gの10%パラジウム−炭素及び50mlのメタノールを用いて、参考例7と同様に反応させ、精製して、1.20gの標記化合物を得た。
【0540】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1):Rf値=0.25。
【0541】
参考例26
N−{2−アミノ−5−[3−(モルホリン−4−イル)フェノキシ]フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
5.0gのN−{5−[3−(モルホリン−4−イル)フェノキシ]−2−ニトロフェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.5gの10%パラジウム−炭素、30mlのメタノール及び70mlのトルエン混合溶媒を用いて、参考例7と同様に反応させ、精製して、4.5gの標記化合物を得た。
【0542】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:ベンゼン/酢酸エチル=4/1):Rf値=0.23。
【0543】
参考例27
N−[2−アミノ−5−(2−ピペリジノフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
窒素雰囲気中氷冷下に1.04gの水素化ナトリウム(55重量%)を3.4gの2−ピペリジノフェノールを含む35mlのN,N−ジメチルホルムアミドに加え、室温で15分間攪拌した。ついで反応液に、5.25gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルを少しづつ加え、約60℃で2時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し水を加え、濃塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:c−ヘキサン/イソプロピルエーテル=5/1)で分離精製し、Rf値=0.27[シリカゲル薄層クロマトグラフィー(c−ヘキサン/イソプロピルエーテル=5/1)]を有するN−[2−ニトロ−5−(2−ピペリジノフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルを得た。このニトロ化合物を100mlのトルエン−メタノール(7:3)混合溶媒に溶解し、0.63gの10%パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下、室温で14.5時間激しく攪拌した。反応液より触媒をろ去した後、溶媒を留去し、得られた残渣を氷冷したメタノールおよびn−ヘキサンで洗浄し、4.2gの標記化合物を得た。
【0544】
融点:108−110℃。
【0545】
参考例28
N−メチル−N−[2−ニトロ−5−(ピリジン−2−イルチオ)フェニル]カルバミン酸 t−ブチルエステル
0.89gの2−メルカプトピリジン、2.29gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.11gの水素化ナトリウム(55重量%)および40mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドを用いて、参考例6と同様に反応させ、精製して、1.13gの標記化合物を得た。
【0546】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1):Rf値=0.20。
【0547】
参考例29
N−[2−アミノ−5−(2−ピロリジノフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
1.88gの2−ピロリジノフェノール、3.34gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.52gの水素化ナトリウム(55重量%)、および22mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドを用いて、参考例27と同様に反応させ、精製して、Rf値=0.25[シリカゲル薄層クロマトグラフィー(c−ヘキサン/酢酸エチル=10/1)]を有するN−[2−ニトロ−5−(2−ピロリジノフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルを得た。さらに、0.45gの10%パラジウム−炭素および50mlのトルエン−メタノール(7:3)混合溶媒を用いて、参考例27と同様に反応させ、精製して、3.0gの標記化合物を得た。
【0548】
融点:136−138℃。
【0549】
参考例30
N−[5−(2−ベンジルオキシフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
2.00gの2−ベンジルオキシフェノール、2.87gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.44gの水素化ナトリウム(55重量%)および20mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドを用いて、参考例6と同様に反応させ、精製して、4.16gの標記化合物を得た。
【0550】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1):Rf値=0.62。
【0551】
参考例31
N−{5−[4−(1−アダマンチル)フェノキシ]−2−ニトロフェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
2.28gの4−(1−アダマンチル)フェノール、2.87gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.44gの水素化ナトリウム(55重量%)および40mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドを用いて、参考例6と同様に反応させ、精製して、4.30gの標記化合物を得た。
【0552】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1):Rf値=0.76。
【0553】
参考例32
N−[5−(3−ジメチルアミノフェノキシ)−2−ニトロフェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
0.82gの3−ジメチルアミノフェノール、1.72gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.26gの水素化ナトリウム(55重量%)および50mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドを用いて、参考例6と同様に反応させ、精製して、2.17gの標記化合物を得た。
【0554】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1):Rf値=0.21。
【0555】
参考例33
N−[2−アミノ−5−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
3.1gの3−ヒドロキシピリジン、9.3gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、1.4gの水素化ナトリウム(55重量%)、および25mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドを用いて、参考例27と同様に反応させ、精製して、N−[2−ニトロ−5−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルを9.2g得た。さらに、1.0gの10%パラジウム−炭素および100mlのトルエン−メタノール(7:3)混合溶媒を用いて、参考例27と同様に反応させ、精製して、7.5gの標記化合物を得た。
【0556】
融点:101−102℃。
【0557】
参考例34
N−{5−[4−(イミダゾール−1−イル)フェノキシ]−2−ニトロフェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
4.1gの4−(イミダゾール−1−イル)フェノール、7.85gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、1.25gの水素化ナトリウム(55重量%)および45mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドを用いて、参考例6と同様に反応させ、精製して、8.8gの標記化合物を得た。
【0558】
融点:182−184℃。
【0559】
参考例35
N−メチル−N−[2−ニトロ−5−(2−フェニルフェノキシ)フェニル]カルバミン酸 t−ブチルエステル
3.5gの2−フェニルフェノール、5.6gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、1.08gの水素化ナトリウム(55重量%)および35mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドを用いて、参考例6と同様に反応させ、精製して、8.3gの標記化合物を得た。
【0560】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:トルエン/酢酸エチル=10/1):Rf値=0.56。
【0561】
参考例36
N−[5−(4−ヒドロキシ−2,3−ジメチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
1.38gの2、3−ジメチルヒドロキノン、2.87gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.87gの水素化ナトリウム(55重量%)および20mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドを用いて、参考例6と同様に反応させ、精製して、1.92gの標記化合物を得た。
【0562】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1):Rf値=0.35。
参考例37
N−メチル−N−[2−ニトロ−5−(4−フェノキシフェノキシ)フェニル]カルバミン酸 t−ブチルエステル
4.0gの4−フェノキシフェノール、5.8gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、1.1gの水素化ナトリウム(55重量%)および35mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドを用いて、参考例6と同様に反応させ、精製して、8.6gの標記化合物を得た。
【0563】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:トルエン/イソプロピルエーテル=20/1):Rf値=0.41。
【0564】
参考例38
N−[5−(4−ヒドロキシフェニルチオ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
1.26gの4−ヒドロキシチオフェノール、2.87gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.87gの水素化ナトリウム(55重量%)および20mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドを用いて、参考例6と同様に反応させ、精製して、2.86gの標記化合物を得た。
【0565】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1):Rf値=0.27。
【0566】
参考例39
N−メチル−N−[2−ニトロ−5−(3−フェニルフェノキシ)フェニル]カルバミン酸 t−ブチルエステル
4.0gの3−フェニルフェノール、6.5gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、1.13gの水素化ナトリウム(55重量%)および35mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドを用いて、参考例6と同様に反応させ、精製して、8.7gの標記化合物を得た。
【0567】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1):Rf値=0.22。
【0568】
参考例40
N−[5−(3―t―ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルおよびN−[5−(2―t―ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
1.66gのt−ブチルヒドロキノン、2.87gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.87gの水素化ナトリウム(55重量%)および20mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドを用いて、参考例6と同様に反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1)にて分離精製し、1.35gのN−[5−(3―t―ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル[シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1):Rf値=0.45]および1.11gのN−[5−(2―t―ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル[シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1):Rf値=0.35]を得た。
【0569】
参考例41
N−メチル−N−[2−ニトロ−5−(4−フェニルフェノキシ)フェニル]カルバミン酸 t−ブチルエステル
4.0gの4−フェニルフェノール、6.5gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、1.13gの水素化ナトリウム(55重量%)および35mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドを用いて、参考例6と同様に反応させ、精製して、5.5gの標記化合物を得た。
【0570】
融点:166−167℃。
【0571】
参考例42
N−[5−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
4.44gの2、6−ジ−t−ブチルヒドロキノン、8.60gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、2.18gの水素化ナトリウム(55重量%)および50mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドを用いて、参考例6と同様に反応させ、精製して、0.60gの標記化合物を得た。
【0572】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1):Rf値=0.22。
【0573】
参考例43
N−[5−(4−ヒドロキシ−2,5−ジメチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
1.38gの2、5−ジメチルヒドロキノン、2.87gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.87gの水素化ナトリウム(55重量%)および20mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドを用いて、参考例6と同様に反応させ、精製して、1.72gの標記化合物を得た。
【0574】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:トルエン/酢酸エチル=5/1):Rf値=0.58。
【0575】
参考例44
N−[2−アミノ−5−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルおよびN−[2−アミノ−5−(4−ヒドロキシ−3―メチルフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
0.87gの水素化ナトリウム(55重量%)を20mlのN,N−ジメチルホルムアミドに懸濁させ、1.24gのメチルヒドロキノンを加え、室温で15分間攪拌した。ついで反応液に、2.87gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルを少しづつ加え、120℃で2時間攪拌し、濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:n−ヘキサン/酢酸エリル=3/1)で分離精製し、N−[5−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルおよびN−[5−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルの混合物2.20gを得た。この混合物を40mlのメタノールに溶解し、0.21gの10%パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下、室温で2時間激しく攪拌した。反応終了後、反応液より触媒をろ去し、溶媒を留去して、1.88gの標記化合物の混合物を得た。
【0576】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1):Rf値=0.16。
【0577】
参考例45
N−[5−(4’−ベンジルオキシビフェニル−4−イルオキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
11.07gの4’−ベンジルオキシビフェニル−4−オール、11.5gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、2.2gの水素化ナトリウム(55重量%)、360mlの無水N,N−ジメチルホルムアミド−無水テトラヒドロフラン−無水トルエン(1:1:1)混合溶媒を用いて、参考例6と同様に反応させ、精製して、14.75gの標記化合物を得た。
【0578】
融点:123−125℃。
【0579】
参考例46
N−[5−(4−シアノフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
5.1gの4−シアノフェノール、11.5gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、1.19gの水素化ナトリウム(55重量%)および80mlの無水N,N−ジメチルホルムアミド−無水テトラヒドロフラン(5:3)混合溶媒を用いて、参考例6と同様に反応させ、精製して、8.45gの標記化合物を得た。
【0580】
融点:141−143℃。
【0581】
参考例47
N−メチル−N−[2−ニトロ−5−(ペンタフルオロフェノキシ)フェニル]アミン
1.66gの水素化ナトリウム(55重量%)を50mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドに懸濁させ、6.38gのペンタフルオロフェノールを加え、室温で数分間攪拌した。次いで反応液に、10gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルを少しづつ加え、150℃にて15時間加熱し、溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/トルエン=4/1)で分離精製し、2.2gの標記化合物を得た。
【0582】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/トルエン=2/1):Rf値=0.14。
【0583】
参考例48
N−[2−アミノ−5−(ピリジン−2−イルチオ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
1.08gのN−メチル−N−[2−ニトロ−5−(ピリジン−2−イルチオ)フェニル]カルバミン酸 t−ブチルエステル、1.00gの10%パラジウム−炭素および20mlのメタノールを用いて、参考例7と同様に反応させ、精製して、0.78gの標記化合物を得た。
【0584】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/2):Rf値=0.33。
【0585】
参考例49
N−[2−アミノ−5−(2−ヒドロキシフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
4.14gのN−[5−(2−ベンジルオキシフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.41gの10%パラジウム−炭素および60mlのメタノールを用いて、参考例7と同様に反応させ、精製して、2.89gの標記化合物を得た。
【0586】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1):Rf値=0.26。
【0587】
参考例50
N−{5−[4−(1−アダマンチル)フェノキシ]−2−アミノフェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
4.28gのN−{5−[4−(1−アダマンチル)フェノキシ]−2−ニトロフェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.42gの10%パラジウム−炭素および60mlのメタノールを用いて、参考例7と同様に反応させ、精製して、4.00gの標記化合物を得た。
【0588】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1):Rf値=0.49。
【0589】
参考例51
N−[2−アミノ−5−(3−ジメチルアミノフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
2.14gのN−[5−(3−ジメチルアミノフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、2.14gの10%パラジウム−炭素および40mlのメタノールを用いて、参考例7と同様に反応させ、精製して、1.63gの標記化合物を得た。
【0590】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1):Rf値=0.41。
【0591】
参考例52
N−{2−アミノ−5−[4−(イミダゾール−1−イル)フェノキシ]フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
8.8gのN−{5−[4−(イミダゾール−1−イル)フェノキシ]−2−ニトロフェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.8gの10%パラジウム−炭素および160mlのN,N−ジメチルホルムアミドを用いて、参考例7と同様に反応させ、精製して、5.7gの標記化合物を得た。
【0592】
融点:115−116℃。
【0593】
参考例53
N−[2−アミノ−5−(2−フェニルフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
8.3gのN−メチル−N−[2−ニトロ−5−(2−フェニルフェノキシ)フェニル]カルバミン酸 t−ブチルエステル、0.66gの10%パラジウム−炭素および100mlのトルエン−メタノール(7:3)混合溶媒を用いて、参考例7と同様に反応させ、精製して、6.9gの標記化合物を得た。
【0594】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:ベンゼン/酢酸エチル=4/1):Rf値=0.30。
【0595】
参考例54
N−[2−アミノ−5−(4−ヒドロキシ−2,3−ジメチルフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
1.90gのN−[5−(4−ヒドロキシ−2,3−ジメチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.20gの10%パラジウム−炭素および20mlのメタノールを用いて、参考例7と同様に反応させ、精製して、1.61gの標記化合物を得た。
【0596】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1):Rf値=0.13。
【0597】
参考例55
N−[2−アミノ−5−(4−フェノキシフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
8.6gのN−[2−ニトロ−5−(4−フェノキシフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.6gの10%パラジウム−炭素および190mlのトルエン−メタノール(16:3)混合溶媒を用いて、参考例7と同様に反応させ、精製して、7.2gの標記化合物を得た。
【0598】
融点:105−106℃。
【0599】
参考例56
N−[2−アミノ−5−(4−ヒドロキシフェニルチオ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
2.84gのN−[5−(4−ヒドロキシフェニルチオ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、1.52gの10%パラジウム−炭素および50mlのメタノールを用いて、参考例7と同様に反応させ、精製して、2.37gの標記化合物を得た。
【0600】
融点:62−67℃。
【0601】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/2):Rf値=0.59。
【0602】
参考例57
N−[2−アミノ−5−(3−フェニルフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
8.7gのN−[2−ニトロ−5−(3−フェニルフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.69gの10%パラジウム−炭素および100mlのトルエン−メタノール(7:3)混合溶媒を用いて、参考例7と同様に反応させ、精製して、6.06gの標記化合物を得た。
【0603】
融点:114−115℃。
【0604】
参考例58
N−[2−アミノ−5−(3−t−ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
1.29gのN−[5−(3−t−ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.16gの10%パラジウム−炭素および40mlのメタノールを用いて、参考例7と同様に反応させ、精製して、1.11gの標記化合物を得た。
【0605】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1):Rf値=0.18。
【0606】
参考例59
N−[2−アミノ−5−(2−t−ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
1.09gのN−[5−(2−t−ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.15gの10%パラジウム−炭素および20mlのメタノールを用いて、参考例7と同様に反応させ、精製して、0.95gの標記化合物を得た。
【0607】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1):Rf値=0.18。
【0608】
参考例60
N−[2−アミノ−5−(4−フェニルフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
5.32gのN−[2−ニトロ−5−(4−フェニルフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.68gの10%パラジウム−炭素および140mlのトルエン−酢酸エチル(1:1)混合溶媒を用いて、参考例7と同様に反応させ、精製して、4.82gの標記化合物を得た。
【0609】
融点:122−123℃。
【0610】
参考例61
N−[2−アミノ−5−(4−ヒドロキシ−2,5−ジメチルフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
1.73gのN−[5−(4−ヒドロキシ−2,5−ジメチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.17gの10%パラジウム−炭素および50mlのメタノールを用いて、参考例7と同様に反応させ、精製して、1.44gの標記化合物を得た。
【0611】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1):Rf値=0.17。
【0612】
参考例62
N−[2−アミノ−5−(4’−ヒドロキシビフェニル−4−イルオキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
14.75gのN−[5−(4’−ベンジルオキシビフェニル−4−イルオキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.86gの10%パラジウム−炭素および140mlのトルエン−酢酸エチル(1:1)混合溶媒を用いて、参考例7と同様に反応させ、精製して、10.2gの標記化合物を得た。
【0613】
融点:89−91℃。
【0614】
参考例63
N−[2−アミノ−5−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
0.58gのN−[5−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.12gの10%パラジウム−炭素および20mlのメタノールを用いて、参考例7と同様に反応させ、精製して、0.55gの標記化合物を得た。
【0615】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1):Rf値=0.29。
【0616】
参考例64
[2−アミノ−5−(4−シアノフェノキシ)フェニル]メチルアミン
3.29gのN−[5−(4−シアノフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルおよび10.06gの塩化すず(II)二水和物を100mlのt−ブタノール−酢酸エチル(1:9)混合溶媒に溶解させ、60℃で1時間攪拌した後、0.17gの水素化ホウ素ナトリウムを加え、さらに同温で2.5時間攪拌した。反応液を濃縮した後、氷水に注ぎ、重曹で中和した。酢酸エチルを加え、不溶物をセライトでろ去した後、有機層を水層から分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/2)で分離精製し、1.49gの標記化合物を得た。
【0617】
融点:80−82℃。
【0618】
参考例65
N−[5−(4−ベンゾイル−3−ヒドロキシフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
4.5gの2,4−ジヒドロキシベンゾフェノン、6.0gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、1.75gの水素化ナトリウム(55重量%)および130mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドを用いて、参考例6と同様に反応させ、精製して、2.2gの標記化合物を得た。
【0619】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1):Rf値=0.36。
【0620】
参考例66
N−[2−アミノ−5−(4−ベンジル−3−ヒドロキシフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
2.1gのN−[5−(4−ベンゾイル−3−ヒドロキシフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルを80mlのメタノール−テトラヒドロフラン(5:3)混合溶媒に溶解させ、0.5gの20%パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下室温で4時間攪拌した。反応液より触媒をろ去した後、ろ液より溶媒を留去して、1.8gの標記化合物を得た。
【0621】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1):Rf値=0.26。
【0622】
参考例67
N−メチル−N−[5−(4−メチルチオフェノキシ)−2−ニトロフェニル]カルバミン酸 t−ブチルエステル
0.98gの4−メチルチオフェノール、2.00gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.31gの水素化ナトリウム(55重量%)および60mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドを用いて、参考例6と同様に反応させ、精製して、2.56gの標記化合物を得た。
【0623】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1):Rf値=0.17。
【0624】
参考例68
N−メチル−N−[5−(4−メトキシフェノキシ)−2−ニトロフェニル]カルバミン酸 t−ブチルエステル
5.0gの4−メトキシフェノール、10.9gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、2.2gの水素化ナトリウム(55重量%)および120mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドを用いて、参考例6と同様に反応させ、精製して、12.2gの標記化合物を得た。
【0625】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=8/1):Rf値=0.32。
【0626】
参考例69
N−メチル−N−[2−ニトロ−5−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル]カルバミン酸 t−ブチルエステル
3.0gの4−トリフルオロメチルフェノール、4.3gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、1.1gの水素化ナトリウム(55重量%)および70mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドを用いて、参考例6と同様に反応させ、精製して、1.26gの標記化合物を得た。
【0627】
融点:92−93℃。
【0628】
参考例70
N−メチル−N−[5−(4−ベンジルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]カルバミン酸 t−ブチルエステル
7gの4−ベンジルフェノール、9.15gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、1.74gの水素化ナトリウム(55重量%)および70mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドを用いて、参考例6と同様に反応させ、精製して、12.2gの標記化合物を得た。
【0629】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:トルエン/ジイソプロピルエーテル=20/1):Rf値=0.40。
【0630】
参考例71
N−メチル−N−[5−(3−ベンジルオキシフェノキシ)−2−ニトロフェニル]カルバミン酸 t−ブチルエステル
5gの3−ベンジルオキシフェノール、6gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、1.1gの水素化ナトリウム(55重量%)および40mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドを用いて、参考例6と同様に反応させ、精製して、7.8gの標記化合物を得た。
【0631】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1):Rf値=0.32。
【0632】
参考例72
N−[2−アミノ−5−(4−メチルチオフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
2.53gのN−メチル−N−[5−(4−メチルチオフェノキシ)−2−ニトロフェニル]カルバミン酸 t−ブチルエステル、2.5gの10%パラジウム−炭素および55mlのメタノールを用いて、参考例7と同様に反応させ、精製して、1.94gの標記化合物を得た。
【0633】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1):Rf値=0.15。
【0634】
参考例73
N−[2−アミノ−5−(4−メトキシフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
7.2gのN−[5−(4−メトキシフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.5gの10%パラジウム−炭素および100mlのメタノールを用いて、参考例7と同様に反応させ、精製して、6.23gの標記化合物を得た。
【0635】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1):Rf値=0.18。
【0636】
参考例74
N−[2−アミノ−5−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
1.24gのN−メチル−N−[5−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]カルバミン酸 t−ブチルエステルを60mlの水−ジオキサン(1:5)混合溶媒に溶解させた後、4.2gの重曹および3.5gの亜二チオン酸ナトリウムを加え、1時間加熱還流した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1〜2/1)で精製して、0.7gの標記化合物を得た。
【0637】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1):Rf値=0.27。
【0638】
参考例75
N−[2−アミノ−5−(4−ベンジルフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
12.2gのN−[5−(4−ベンジルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.91gの10%パラジウム−炭素および140mlのトルエン−酢酸エチル(1:1)混合溶媒を用いて、参考例7と同様に反応させ、精製して、10.1gの標記化合物を得た。
【0639】
融点:114−115℃。
【0640】
参考例76
N−[2−アミノ−5−(3−ヒドロキシフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
7.8gのN−[5−(3−ヒドロキシフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.9gの10%パラジウム−炭素および140mlのトルエン−酢酸エチル(1:1)混合溶媒を用いて、参考例7と同様に反応させ、精製して、6gの標記化合物を得た。
【0641】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1):Rf値=0.50。
【0642】
参考例77
N−メチル−N−[2−ニトロ−5−(4−テトラゾール−5−イルフェノキシ)フェニル]カルバミン酸 t−ブチルエステル
2.95gのN−[5−(4−シアノフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、7.97gのアジ化トリ−n−ブチル錫および30mlの無水トルエンの混合物を23時間加熱還流した。反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣を逆層分取液体クロマトグラフィー(溶出溶剤:水/アセトニトリル=1/1)で精製して、3.20gの標記化合物を得た。
【0643】
融点:81−84℃。
【0644】
参考例78
N−メチル−N−{2−ニトロ−5−[4−(2−トリフェニルメチルテトラゾール−5−イル)フェノキシ]フェニル}カルバミン酸 t−ブチルエステル3.22gのN−メチル−N−[2−ニトロ−5−(4−テトラゾール−5−イルフェノキシ)フェニル]カルバミン酸 t−ブチルエステル、2.18gの塩化トリフェニルメタン、0.79gのトリエチルアミン、30mlの無水テトラヒドロフランおよび30mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドの混合物を室温で24時間攪拌した。反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製して、3.15gの標記化合物を得た。
【0645】
融点:161−163℃。
【0646】
参考例79
N−メチル−N−{2−アミノ−5−[4−(2−トリフェニルメチルテトラゾール−5−イル)フェノキシ]フェニル}カルバミン酸 t−ブチルエステル0.98gのN−メチル−N−{2−ニトロ−5−[4−(2−トリフェニルメチルテトラゾール−5−イル)フェノキシ]フェニル}カルバミン酸 t−ブチルエステル、0.13gの10%パラジウム−炭素および100mlの酢酸エチルを用いて、参考例7と同様に反応させ、精製して、0.70gの標記化合物を得た。
【0647】
融点:192−193℃。
【0648】
参考例80
2−ヒドロキシメチル−1−メチル−6−ペンタフルオロフェノキシ−1H−ベンツイミダゾール
2.10gのN−メチル−N−[2−ニトロ−5−(ペンタフルオロフェノキシ)フェニル]アミン、0.23gの10%パラジウム−炭素、300mlのメタノールの混合物を水素雰囲気下、室温で4時間攪拌した。反応液より触媒をろ別し、ろ液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で分離精製して、Rf値0.26(展開溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1)を有するN−[2−アミノ−5−(ペンタフルオロフェノキシ)フェニル]−N−メチルアミンを1.48g得た。この中間体に0.76gのグリコール酸、25mlの4N塩酸および25mlのジオキサンを加え、16時間加熱還流した。反応液を濃縮し、水を加え、重曹で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:酢酸エチル/メタノール=20/1)に付した。溶媒留去後、超音波照射下n−ヘキサンより析出する結晶をろ取し、n−ヘキサンで洗浄して、1.17gの標記化合物を得た。
【0649】
融点:121−128℃。
【0650】
参考例81
4−シアノフェノキシ−2−ヒドロキシメチル−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール
1.08gのN−[2−アミノ−5−(4−シアノフェノキシ)フェニル]−N−メチルアミン、0.68gのグリコール酸、20mlの4N塩酸および20mlの1,4−ジオキサンの混合物を9時間加熱還流した。反応液を濃縮し、水を加え、重曹で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:酢酸エチル/メタノール=20/1)で精製して、0.86gの標記化合物を得た。
【0651】
融点:183−185℃。
参考例82
5−{4−[6−(4−シアノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}−3−トリフェニルメチルチアゾリジン−2,4−ジオン
279mgの4−シアノフェノキシ−2−ヒドロキシメチル−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール、558mgの5−(4−ヒドロキシベンジル)−3−トリフェニルメチルチアゾリジン−2,4−ジオン、378mgのアゾジカルボニルジピペリジン、303mgのトリ−n−ブチルホスフィンおよび20mlのトルエンの混合物を室温で15時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で分離精製して、706mgの標記化合物を得た。
【0652】
融点:135−138℃。
【0653】
参考例83
酢酸 4−ベンジルオキシ−2,5−ジ−t−ブチルフェニルエステル
5.3gの酢酸 2,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルエステルを40mlのアセトンに溶解させた後、5.17gの臭化ベンジルおよび4.15gの炭酸カリウムを加え、室温で48時間攪拌した。反応終了後、注水し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:c−ヘキサン/ジイソプロピルエーテル=10/1)で精製して、4.9gの標記化合物を得た。
【0654】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:c−ヘキサン/ジイソプロピルエーテル=10/1):Rf値=0.35。
【0655】
参考例84
4−ベンジルオキシ−2,5−ジ−t−ブチルフェノール
1.51gの水酸化カリウムを12mlのメタノールに溶解させた後、4.9gの酢酸 4−ベンジルオキシ−2,5−ジ−t−ブチルフェニルエステルを加え、室温で一晩放置した。反応混合物に希塩酸を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して、4.3gの標記化合物を得た。
【0656】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:c−ヘキサン/ジイソプロピルエーテル=10/1):Rf値=0.44。
【0657】
参考例85
N−[5−(4−ベンジルオキシ−2,5−ジ−t−ブチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
4.3gの4−ベンジルオキシ−2,5−ジ−t−ブチルフェノール、3.51gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.72gの水素化ナトリウム(55重量%)および15mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドを用いて、参考例6と同様に反応させ、精製して、7.1gの標記化合物を得た。
【0658】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:c−ヘキサン/ジイソプロピルエーテル=10/1):Rf値=0.20。
【0659】
参考例86
N−[2−アミノ−5−(2,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
7.1gのN−[5−(4−ベンジルオキシ−2,5−ジ−t−ブチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.7gの10%パラジウム−炭素および57mlのトルエン−メタノール−酢酸エチル(16:16:25)混合溶媒を用いて、参考例7と同様に反応させ、精製して、3.65gの標記化合物を得た。
【0660】
融点:208−210℃。
【0661】
参考例87
6−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシ)フェニルチオ−2−ヒドロキシメチル−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール
N−[5−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルを水素添加および酸処理することにより得られる[2−アミノ−5−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒエオドロキシフェニルチオ)フェニル]メチルアミン11.68gを4規定塩酸300mlに溶解し、7.43gのグリコール酸を加え、6時間加熱還流した。反応混合物を氷水に注ぎ、重曹で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:酢酸エチル/メタノール=20/1)で精製して、8.66gの標記化合物を得た。
【0662】
融点:195−198℃。
【0663】
参考例88
4−[6−(3、5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンツアルデヒド
5.33gの6−(3、5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシ)フェニルチオ−2−ヒドロキシメチル−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール、2.22gの4−ヒドロキシベンツアルデヒド、4.59gの1、1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン、3.68gのトリ−n−ブチルホスフィンおよび300mlの無水トルエンの混合物を室温で64時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製して、3.74gの標記化合物を得た。
【0664】
融点:219−221℃。
【0665】
参考例89
N−[5−(4−t−ブトキシカルボニルアミノフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
15.6gの(4−ヒドロキシフェニル)カルバミン酸 t−ブチルエステル、21gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸t−ブチルエステル、3.22gの水素化ナトリウム(55重量%)および130mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドを用いて、参考例6と同様に反応させ、精製して、27.7gの標記化合物を得た。
【0666】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:トルエン/ジイソプロピルエーテル=10/1):Rf値=0.33。
【0667】
参考例90
N−[2−アミノ−5−(4−t−ブトキシカルボニルアミノフェノキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
27.7gのN−[5−(4−t−ブトキシカルボニルアミノフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、1.07gの10%パラジウム−炭素および170mlのテトラヒドロフラン−酢酸エチル(9:8)混合溶媒を用いて、参考例7と同様に反応させ、精製して、26.2gの標記化合物を得た。
【0668】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:c−ヘキサン/テトラヒドロフラン=2/1):Rf値=0.37。
【0669】
参考例91
N−{5−[4−(t−ブトキシカルボニル−n−ヘキシルアミノ)フェノキシ]−2−ニトロフェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
1.26gの水素化ナトリウム(55重量%)を100mlの無水N、N−ジメチルホルムアミドに懸濁させ、12.1gのN−[5−(4−t−ブトキシカルボニルアミノフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルカルバミン酸t−ブチルエステルを加え、室温で数分間攪拌した。次いで6.5gの臭化ヘキシルを氷冷下加え、同温で30分間さらに室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、注水し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:トルエン/ジイソプロピルエーテル=100/7)で精製して、13.8gの標記成績体を得た。
【0670】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:トルエン/ジイソプロピルエーテル=100/7):Rf値=0.32。
【0671】
参考例92
N−{2−アミノ−5−[4−(t−ブトキシカルボニル−n−ヘキシルアミノ)フェノキシ]フェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
13.8gのN−{5−[4−(t−ブトキシカルボニル−n−ヘキシルアミノ)フェノキシ]−2−ニトロフェニル}−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、1.0gの10%パラジウム−炭素および140mlのトルエン−酢酸エチル(1:1)混合溶媒を用いて、参考例7と同様に反応させ、精製して、13.1gの標記化合物を得た。
【0672】
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶剤:トルエン/酢酸エチル=3/1):Rf値=0.44。
試験例1
抗過酸化脂質作用
ラット肝ミクロゾームにおける過酸化脂質の生成阻害効果を調べた。
【0673】
緩衝液[0.1Mトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン水溶液に塩酸を加えpH7.4に調製した水溶液]と0.15M塩化カリウム水溶液の1:2混合液400μlに、一定濃度の試験化合物のジメチルスルホキサイド溶液5μlとWisterラット(10週齢)から調整した肝ミクロゾーム100μlを加え、37℃で5分間攪拌した。これに、反応を開始させるために、0.5mM硫酸第1鉄7水和物水溶液と50mMシステイン水溶液1:1混合溶液10μlを加え、37℃で30分間攪拌した。攪拌液に10%トリクロロ酢酸水溶液1mlを加え、反応を停止させた。反応液を、5℃で3000rpmで10分間遠心分離し、上清を分取した。上清1.0mlに、0.67%のチオバルビツル酸を含む50%水性酢酸1.0mlを加え、100℃で15分間煮沸した。室温で15分間放置した後、535nmの波長における吸光度を測定した。試験化合物を用いずに求めたコントロールの吸光度と一定濃度の試験化合物を用いた時の吸光度から阻害率(%)を求め、過酸化脂質を50%阻害する試験化合物の濃度を調べた。その結果を表11に示す。
【0674】
【表11】
上記の結果から、本願発明の化合物は優れた抗過酸化脂質作用を示すことが明らかとなった。
試験例2
5−リポキシゲナーゼ阻害作用
ジメチルスルホキシドに溶解した試験化合物5μlに、1/15Mリン酸緩衡液[リン酸緩衡液用粉末(ヤトロン)1包を水10mlに溶解させ、pH7.4に調製した水溶液]750μl、30mM塩化カルシウム水溶液40μl、20mMGSH(還元型グルタチオン)水溶液50μl、40mMATP(アデノシン−5−トリフォスフェート)水溶液50μl及びモルモット多形核白血球酵素100μlを加え、25℃で5分間攪拌した。これに反応を開始させるため、アラキドン酸(10mg/mlエタノール)5μlを加え、25℃で5分間攪拌した。攪拌液に2規定塩酸50μlを加え反応を停止させた。内部標準物質入り酢酸エチル2.0ml(内部標準物質:イソアミルパラベン2μg/ml)を加えた後、ミキサーを用いて1分間抽出した後、3000rpmで5分間遠心分離した。酢酸エチル層を分取した後、減圧下蒸発乾固し、アセトニトリル200μlに溶解させた後、高速液体クロマトグラフィーにて生成した5−HETEを定量した。試験化合物を用いないコントロールの5−HETEの定量と、試験化合物を用いた時の5−HETEの定量から阻害率(%)を求め、5−リポキシゲナーゼを50%阻害する試験化合物の濃度を調べた。その結果を表12に示す。
【0675】
【表12】
上記の結果から、本願発明の化合物は、優れた5−リポキシゲナーゼ阻害作用を示すことが明らかとなった。
試験例3
血糖低下作用
糖尿病を発症したKKマウス(4−5か月齢)の尾静脈より血液を採取し、その血糖値を測定した。次に、各群のマウスの血糖値の平均が同じになるようにマウスを郡分け(1群4匹)した後、試験化合物を0.01%含むように調整したマウス用粉末飼料(F−1,船橋農場)をマウスに3日間与えた。試験化合物を与えたマウス群を薬物投与群とした。なお、試験化合物を含まない粉末飼料を与えた群を対照群とした。3日後にマウスの尾静脈より血液を採取し、遠心分離により得られた血漿中のグルコース濃度を、グルコースアナライザー(グルコローダー,A&T社)にて測定した。下記の式より、血糖低下率を求めた。
血糖低下率(%)=
(対照群の平均血糖値−薬物投与群の平均血糖値)×100/対照群の血糖値
【0676】
【表13】
【0677】
上記の結果から、本願発明の化合物は、優れた血糖低下作用を示すことが明らかとなった。
【0678】
【発明の効果】
本発明の前記一般式(I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、優れた、インスリン抵抗性改善作用、血糖低下作用、抗炎症作用、免疫調節作用、アルドース還元酵素阻害作用、5−リポキシゲナーゼ阻害作用、過酸化脂質生成抑制作用、PPAR活性化作用、抗骨粗鬆症作用、ロイコトリエン拮抗作用、脂肪細胞化促進作用、ガン細胞増殖抑制作用、カルシウム拮抗作用を有し、糖尿病、高脂血症、肥満症、耐糖能不全、高血圧症、脂肪肝、糖尿病合併症(例えば、網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患等である。)、動脈硬化症、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、心血管性疾患(例えば、虚血性心疾患等である。)、非アテローム性動脈硬化症又は虚血性心疾患により惹起される細胞損傷(例えば、脳卒中により惹起される脳損傷等である。)、痛風、炎症性疾患(例えば、骨関節炎、疼痛、発熱、リウマチ性関節炎、炎症性腸炎、アクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、GI潰瘍、悪液質、自己免疫疾患、膵炎である。)、ガン、骨粗鬆症、白内障等;の予防剤及び/又は治療剤として有用である。
【0679】
更に、本発明の前記一般式(I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩と、α−グルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、ビグアナイド剤、スタチン系化合物、スクアレン合成阻害剤、フィブラート系化合物、LDL異化促進剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤の少なくとも1種を組み合わせてなる医薬組成物(特に好適には、糖尿病又は糖尿病合併症の予防剤及び/又は治療剤である。)も有用である。

Claims (57)

  1. 一般式(I)
    [上記式中、
    1は、一般式
    又は一般式
    (式中、
    4は、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されたフェニル基又は置換基群αから選択される基で1乃至4個置換されてもよいピリジル基を示し、
    5は、水素原子又は置換基群αから選択される基を示し、
    6は、水素原子、C1−C6アルキル基、置換基群βから選択される基で1乃至3個置換されてもよいC6−C10アリール基又は置換基群βから選択される基で1乃至3個置換されてもよいC7−C16アラルキル基を示し、
    Dは、酸素原子を示し、
    Eは、CHを有する基を示す。)
    を有する基を示し、
    2は、水素原子又は置換基群αから選択される基を示し、
    3は、式
    を有する基を示し、
    Aは、C1−C6アルキレン基を示し、
    Bは、酸素原子又は硫黄原子を示す。
    を有する置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
    <置換基群α>
    ハロゲン原子;ヒドロキシ基;C1−C6アルキル基;ハロゲノC1−C6アルキル基;C1−C6アルコキシ基;C1−C6アルキルチオ基;置換基群γから選択される基で置換されてもよいアミノ基;置換基群βから選択される基で1乃至3個置換されてもよい、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、C7−C16アラルキル、C6−C10アリールオキシ、C7−C16アラルキルオキシ及びC6−C10アリールチオ基;C1−C7脂肪族アシルオキシ基;窒素原子を含有する4乃至7員飽和複素環基;窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環基;ニトロ基;並びにシアノ基。
    <置換基群β>
    ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、置換基群γから選択される基で置換されてもよいアミノ基、C6−C10アリール基、及びニトロ基。
    <置換基群γ>
    1−C10アルキル基、置換されてもよい、C6−C10アリール及びC7−C16アラルキル基並びに、アシル基(該アシル基は、C1−C7脂肪族アシル基並びに置換されてもよい、C7−C11芳香族アシル、C−C12芳香脂肪族アシル、C4−C11シクロアルキルカルボニル及び窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環カルボニル基を示す。)。
  2. 請求項1において、R1が、一般式(II)を有する基である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
  3. 請求項1又は2において、R2及びR5が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基又は置換基群γから選択される基で置換されてもよいアミノ基である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
    <置換基群γ>
    1−C10アルキル基、置換されてもよい、C6−C10アリール及びC7−C16アラルキル基並びに、アシル基(該アシル基は、C1−C7脂肪族アシル基並びに置換されてもよい、C7−C11芳香族アシル、C−C12芳香脂肪族アシル、C4−C11シクロアルキルカルボニル及び窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環カルボニル基を示す。)。
  4. 請求項1又は2において、R2及びR5が、同一又は異なって、水素原子、弗素原子、塩素原子、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、メチルチオ基又はアミノ基である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
  5. 請求項1又は2において、R2及びR5が、水素原子である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
  6. 請求項1乃至5より選択されるいずれか1項において、R3が、式(IV−1)乃至(IV−3)を有する基である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
  7. 請求項1乃至5より選択されるいずれか1項において、R3が、式(IV−2)又は(IV−3)を有する基である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
  8. 請求項1乃至5より選択されるいずれか1項において、R3が、式(IV−2)を有する基である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
  9. 請求項1乃至8より選択されるいずれか1項において、R4が、下記置換基で1個置換されてもよいピリジル基(該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、ハロゲノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、置換基群γから選択される基で置換されてもよいアミノ又はニトロである。)である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
    <置換基群γ>
    1−C10アルキル基、置換されてもよい、C6−C10アリール及びC7−C16アラルキル基並びに、アシル基(該アシル基は、C1−C7脂肪族アシル基並びに置換されてもよい、C7−C11芳香族アシル、C−C12芳香脂肪族アシル、C4−C11シクロアルキルカルボニル及び窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環カルボニル基を示す。)。
  10. 請求項1乃至8より選択されるいずれか1項において、R4が、下記置換基で1個置換されてもよいピリジル基(該置換基は、弗素、塩素、ヒドロキシ、メチル、エチル、t−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルチオ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ又はニトロである。)である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
  11. 請求項1乃至8より選択されるいずれか1項において、R4が、ピリジル基である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
  12. 請求項1乃至8より選択されるいずれか1項において、R4が、下記置換基群から選択される基で少なくとも1個置換されたフェニル基(該置換基群は、置換基群βから選択される基で1乃至3個置換されてもよい、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール及びC7−C16アラルキル、窒素原子を含有する4乃至7員飽和複素環並びに窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環から成る。)である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
    <置換基群β>
    ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、置換基群γから選択される基で置換されてもよいアミノ基、C6−C10アリール基、及びニトロ基。
    <置換基群γ>
    1−C10アルキル基、置換されてもよい、C6−C10アリール及びC7−C16アラルキル基並びに、アシル基(該アシル基は、C1−C7脂肪族アシル基並びに置換されてもよい、C7−C11芳香族アシル、C8−C12芳香脂肪族アシル、C4−C11シクロアルキルカルボニル及び窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環カルボニル基を示す。)。
  13. 請求項12において、R4が、下記置換基で1個置換されたフェニル基(該置換基群は、置換基群βから選択される基で1個置換されてもよい、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール若しくはC7−C16アラルキル、窒素原子を含有する4乃至7員飽和複素環又は窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環である。)である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
    <置換基群β>
    ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、置換基群γから選択される基で置換されてもよいアミノ基、C6−C10アリール基、及びニトロ基。
    <置換基群γ>
    1−C10アルキル基、置換されてもよい、C6−C10アリール及びC7−C16アラルキル基並びに、アシル基(該アシル基は、C1−C7脂肪族アシル基並びに置換されてもよい、C7−C11芳香族アシル、C8−C12芳香脂肪族アシル、C4−C11シクロアルキルカルボニル及び窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環カルボニル基を示す。)。
  14. 請求項12において、R4が、下記置換基で1個置換されたフェニル基(該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、ハロゲノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ又は置換基群γから選択される基で置換されてもよいアミノで1個置換されてもよい、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール若しくはC7−C16アラルキル、窒素原子を含有する4乃至7員飽和複素環又は窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環である。)である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する
    インスリン抵抗性改善剤。
    <置換基群γ>
    1−C10アルキル基、置換されてもよい、C6−C10アリール及びC7−C16アラルキル基並びに、アシル基(該アシル基は、C1−C7脂肪族アシル基並びに置換されてもよい、C7−C11芳香族アシル、C8−C12芳香脂肪族アシル、C4−C11シクロアルキルカルボニル及び窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環カルボニル基を示す。)。
  15. 請求項12において、R4が、下記置換基で1個置換されたフェニル基(該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、ハロゲノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ若しくは置換基群γから選択される基で置換されてもよいアミノで1個置換されてもよい、フェニル若しくはベンジル、アダマンチル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、テトラゾリル又はピリジニル基である。)である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。

    <置換基群γ>
    1−C10アルキル基、置換されてもよい、C6−C10アリール及びC7−C16アラルキル基並びに、アシル基(該アシル基は、C1−C7脂肪族アシル基並びに置換されてもよい、C7−C11芳香族アシル、C8−C12芳香脂肪族アシル、C4−C11シクロアルキルカルボニル及び窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環カルボニル基を示す。)。
  16. 請求項12において、R4が、下記置換基で1個置換されたフェニル基(該置換基は、弗素、塩素、ヒドロキシ、メチル、エチル、t−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ若しくはジメチルアミノで1個置換されてもよい、フェニル若しくはベンジル、アダマンチル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、テトラゾリル又はピリジニル基である。)である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
  17. 請求項12において、R4が、4−ビフェニリル、4−ベンジルフェニル、4‘−ヒドロキシビフェニリル、(ピロリジン−1−イル)フェニル、(モルホリン−4−イル)フェニル、(ピペリジン−1−イル)フェニル、(ピリジン−2−イル)フェニル、(ピリジン−3−イル)フェニル又は4−(1−アダマンチル)フェニル基である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
  18. 請求項1乃至8より選択されるいずれか1項において、R4が、置換基群γから選択される基で置換されてもよいアシルアミノで1個置換され、更に、下記置換基群から選択される基で1乃至3個置換されてもよいフェニル基(該置換基群は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、ハロゲノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ及びC1−C6アルキルチオから成る。)である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
    <置換基群γ>
    1−C10アルキル基、置換されてもよい、C6−C10アリール及びC7−C16アラルキル基並びに、アシル基(該アシル基は、C1−C7脂肪族アシル基並びに置換されてもよい、C7−C11芳香族アシル、C8−C12芳香脂肪族アシル、C4−C11シクロアルキルカルボニル及び窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環カルボニル基を示す。)。
  19. 請求項18において、R4が、置換基群γから選択される基で置換されてもよいアシルアミノで1個置換され、更に、下記置換基群から選択される基で1乃至3個置換されてもよいフェニル基(該置換基群は、ハロゲン及びC1−C6アルキルから成る。)である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
    <置換基群γ>
    1−C10アルキル基、置換されてもよい、C6−C10アリール及びC7−C16アラルキル基並びに、アシル基(該アシル基は、C1−C7脂肪族アシル基並びに置換されてもよい、C7−C11芳香族アシル、C8−C12芳香脂肪族アシル、C4−C11シクロアルキルカルボニル及び窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環カルボニル基を示す。)。
  20. 請求項18において、R4が、C1−C10アルキルまたは置換されてもよいC7−C12アラルキルで置換されてもよいアシルアミノで1個置換され、更に、C1−C6アルキルで1乃至3個置換されてもよいフェニル基である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
  21. 請求項18において、R4が、下記置換基で1個置換されたフェニル基(該置換基は、置換されてもよい、C7−C11芳香族アシルアミノ、C4−C11シクロアルキルカルボニルアミノ又は窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環カルボニルアミノである。)である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
  22. 請求項18において、R4が、ベンゾイルアミノ、3−クロロベンゾイルアミノ、2,4−ジフルオロベンゾイルアミノ、4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ、シクロペンタノイルアミノ、シクロヘキサノイルアミノ、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ、N−アセチル−N−ヘキシルアミノ又はアダマンチルカルボニルアミノで置換されたフェニル基である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
  23. 請求項1乃至8より選択されるいずれか1項において、R4が、アミノ、1乃至2個の基で置換されたアミノ(該置換基は、同一又は異なって、C1−C10アルキル並びに、置換されてもよい、C6−C10アリール及びC7−C16アラルキルから成る。)、ニトロ又はシアノで1個置換され、更に、下記置換基群から選択される基で1乃至3個置換されてもよいフェニル基(該置換基群は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、ハロゲノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ及びC1−C6アルキルチオから成る。)である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
  24. 請求項23において、R4が、アミノ、モノ若しくはジ−C1−C10アルキルアミノ又はシアノで1個で置換され、更に、C1−C6アルキルで1乃至2個置換されてもよいフェニル基である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
  25. 請求項23において、R4が、4−アミノフェニル、4−アミノ−3,5−ジメチルフェニル、4−アミノ−3,5−ジ−t−ブチルフェニル、3−ジメチルアミノフェニル、4−ジメチルアミノフェニル又は4−シアノフェニル基である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
  26. 請求項1乃至8より選択されるいずれか1項において、R4が、置換基群βから選択される基で1乃至3個置換されてもよい、C6−C10アリールオキシ、C7−C16アラルキルオキシ又はC6−C10アリールチオで1個置換され、更に、下記置換基群から選択される基で1乃至3個置換されてもよいフェニル基(該置換基群は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、ハロゲノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ及びC1−C6アルキルチオから成る。)である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
    <置換基群β>
    ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、置換基群γから選択される基で置換されてもよいアミノ基、C6−C10アリール基、及びニトロ基。
    <置換基群γ>
    1−C10アルキル基、置換されてもよい、C6−C10アリール及びC7−C16アラルキル基並びに、アシル基(該アシル基は、C1−C7脂肪族アシル基並びに置換されてもよい、C7−C11芳香族アシル、C−C12芳香脂肪族アシル、C4−C11シクロアルキルカルボニル及び窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環カルボニル基を示す。)。
  27. 請求項26において、R4が、置換基群βから選択される基で1乃至3個置換されてもよいC6−C10アリールオキシ1個で置換され、更に、C1−C6アルキルで1乃至2個置換されてもよいフェニル基である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
    <置換基群β>
    ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、置換基群γから選択される基で置換されてもよいアミノ基、C6−C10アリール基、及びニトロ基。
    <置換基群γ>
    1−C10アルキル基、置換されてもよい、C6−C10アリール及びC7−C16アラルキル基並びに、アシル基(該アシル基は、C1−C7脂肪族アシル基並びに置換されてもよい、C7−C11芳香族アシル、C−C12芳香脂肪族アシル、C4−C11シクロアルキルカルボニル及び窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環カルボニル基を示す。)。
  28. 請求項26において、R4が、置換基群βから選択される基で1個置換されてもよいC6−C10アリールオキシ1個で置換されたフェニル基である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
    <置換基群β>
    ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、置換基群γから選択される基で置換されてもよいアミノ基、C6−C10アリール基、及びニトロ基。
    <置換基群γ>
    1−C10アルキル基、置換されてもよい、C6−C10アリール及びC7−C16アラルキル基並びに、アシル基(該アシル基は、C1−C7脂肪族アシル基並びに置換されてもよい、C7−C11芳香族アシル、C−C12芳香脂肪族アシル、C4−C11シクロアルキルカルボニル及び窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環カルボニル基を示す。)。
  29. 請求項26において、R4が、4−フェノキシフェニルである置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
  30. 請求項1乃至8より選択されるいずれか1項において、R4が、下記置換基群から選択される基で1乃至5個置換されたフェニル基(該置換基群は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、ハロゲノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ及びC1−C7脂肪族アシルオキシから成る。)である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
  31. 請求項30において、R4が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、ハロゲノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ又はC1−C7脂肪族アシルオキシで1個置換され、更に、下記置換基群から選択される基で1乃至4個置換されてもよいフェニル基(該置換基群は、ハロゲン、C1−C6アルキル及びハロゲノC1−C6アルキルから成る。)である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
  32. 請求項30において、R4が、C1−C6アルキル、ハロゲノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ若しくはC1−C6アルキルチオで1個置換されたフェニル基又は1乃至5個のハロゲンで置換されたフェニル基である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
  33. 請求項30において、R4が、ハロゲノC1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ若しくはC1−C2アルキルチオで1個置換されたフェニル基又は1乃至5個の弗素原子若しくは塩素原子で置換されたフェニル基である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
  34. 請求項30において、R4が、4−トリフルオロメチルフェニル、4−メチルチオフェニル、4−メトキシフェニル又はペンタフルオロフェニル基である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
  35. 請求項30において、R4が、ヒドロキシ若しくはC1−C7脂肪族アシルオキシで1個置換され、更に、下記置換基群から選択される基で1乃至3個置換されてもよいフェニル基(該置換基群は、ハロゲン及びC1−C6アルキルから成る。)である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
  36. 請求項30において、R4が、ヒドロキシで1個置換され、更に、下記置換基群から選択される基で1乃至3個置換されてもよいフェニル基(該置換基群は、ハロゲン及びC1−C6アルキルから成る。)である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
  37. 請求項30において、R4が、ヒドロキシで1個置換され、更に、下記置換基群から選択される基で1乃至3個置換されてもよいフェニル基(該置換基群は、弗素、塩素、メチル及びt−ブチルから成る。)である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
  38. 請求項30において、R4が、4−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル、4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフェニル、4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチルフェニル又は2―クロロ−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル基である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
  39. 請求項1乃至38より選択されるいずれか1項において、R6が、水素原子、C1−C6アルキル基、又は下記置換基群から選択される基で1乃至3個置換されてもよい置換されてもよい、フェニル若しくはベンジル基(該置換基群は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル及びハロゲノC1−C6アルキルから成る。)である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
  40. 請求項1乃至38より選択されるいずれか1項において、R6が、水素原子、C1−C4アルキル基、又は下記置換基で1個置換されてもよい、フェニル若しくはベンジル基(該置換基は、弗素、塩素、ヒドロキシ、メチル又はエチルである。)である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
  41. 請求項1乃至38より選択されるいずれか1項において、R6が、水素原子又はC1−C4アルキル基である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
  42. 請求項1乃至38より選択されるいずれか1項において、R6が、C1−C2アルキル基である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
  43. 請求項1乃至38より選択されるいずれか1項において、R6が、メチル基である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
  44. 請求項1乃至43より選択されるいずれか1項において、Aが、C1−C4アルキレン基である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
  45. 請求項1乃至43より選択されるいずれか1項において、Aが、C1−C2アルキレン基である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
  46. 請求項1乃至43より選択されるいずれか1項において、Aが、メチレン基である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
  47. 請求項1乃至46より選択されるいずれか1項において、Bが、酸素原子である置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
  48. 請求項1において、下記の化合物群から選択される化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
    5−{4−[6−(4−ヒドロキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン、
    5−{4−[1−メチル−6−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
    5−{4−[1−メチル−6−(4−メトキシフェノキシ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
    5−{4−[1−メチル−6−(4−メチルチオフェノキシ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
    5−{4−[6−(4−アミノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
    5−{4−[6−(3−ジメチルアミノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
    5−{4−[6−(4−アセチルアミノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
    5−{4−[1−メチル−6−(4−フェニルフェノキシ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
    5−{4−[6−(4’−ヒドロキシビフェニル−4−イルオキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
    5−{4−[6−(4−ベンジルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
    5−{4−(6−[2−(ピロリジン−1−イル)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン、
    5−{4−(6−[2−(ピペリジン−1−イル)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン、
    5−{4−(6−[2−(モルホリン−4−イル)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン、
    5−{4−(1−メチル−6−[3−(モルホリン−4−イル)フェノキシ]−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン、
    5−{4−[6−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン、
    5−{4−[6−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
    5−{4−[6−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
    5−{4−[6−(4−ヒドロキシ−2,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
    5−{4−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン、
    5−{4−[6−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
    5−{4−[6−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン、
    5−{4−[6−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン、
    5−{4−[6−(4−アセチルアミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン、
    5−{4−[6−(ピリジン−2−イルオキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン、
    5−{4−[1−メチル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
    5−{4−(6−[4−(イミダゾール−1−イル)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
    5−{4−(6−[4−(1−アダマンチル)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
    5−{4−[6−(4−シアノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン、
    5−{4−[6−(2,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
    5−[4−(6−ペンタフルオロフェノキシ−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン、
    5−{4−[6−(4−ベンゾイルアミノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
    5−[4−{6−[4−(2、4−ジフルオロベンゾイルアミノ)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ}ベンジル]チアゾリジン−2、4−ジオン、
    5−{4−[6−(4−シクロペンタノイルアミノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン、及び
    5−{4−[6−(4−ニコチノイルアミノフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンツイミダゾール−2−イルメトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2、4−ジオン。
  49. 請求項1乃至48より選択されるいずれか1項に記載された置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する血糖低下剤。
  50. 請求項1乃至48より選択されるいずれか1項に記載された置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する5−リポキシゲナーゼ阻害剤。
  51. 請求項1乃至48より選択されるいずれか1項に記載された置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する過酸化脂質生成抑制剤。
  52. 請求項1乃至48より選択されるいずれか1項に記載された置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するPPAR活性化剤。
  53. 請求項1乃至48より選択されるいずれか1項に記載された置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する脂肪細胞化促進剤。
  54. 請求項1乃至48より選択されるいずれか1項に記載された置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するガン細胞増殖抑制剤。
  55. 請求項1乃至48より選択されるいずれか1項に記載された置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病の予防剤又は治療剤。
  56. 請求項1乃至48より選択されるいずれか1項に記載された置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するガンの予防剤又は治療剤。
  57. 請求項1乃至48より選択されるいずれか1項に記載された置換縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
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WO2003033494A1 (fr) * 2001-10-17 2003-04-24 Sankyo Company, Limited Derive de benzimidazole
US7622479B2 (en) * 2001-11-26 2009-11-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Bicyclic derivative, its production and use
JP5249484B2 (ja) * 2001-12-11 2013-07-31 第一三共株式会社 医薬組成物
AU2003254795A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-23 Sankyo Company, Limited Resorcinol derivative
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TW201336497A (zh) * 2007-02-08 2013-09-16 Daiichi Sankyo Co Ltd 噻唑啶二酮化合物之結晶型及其製法
NZ580588A (en) * 2007-04-05 2011-12-22 Daiichi Sankyo Co Ltd Fused bicyclic heteroaryl derivatives
JPWO2010013769A1 (ja) * 2008-07-31 2012-01-12 第一三共株式会社 チアゾリジンジオン化合物の結晶及びその製造方法
US20110124692A1 (en) * 2008-07-31 2011-05-26 Daiichi Sankyo Company, Limited Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method
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