明細書 利尿剤及びペルォキシソーム増殖因子活性化受容体 (PPAR) r活性化剤を含有す る医薬組成物
(技術分野)
本発明は、 利尿剤を含有することにより、 ペルォキシソ一ム増殖因子活性化受容体
(P PAR) r活性化剤に起因する浮腫を予防又は治療する、 新規な癌の予防剤又は 治療剤に関する。
また、 本発明は利尿剤及び P PARr活性化剤を含有することにより、 制癌活性が 増強された癌の予防剤又は治療剤に閼する。
(背景技術)
P PARァ活性化剤は、 癌 糖尿病等の疾患の治療剤として有用であることが知ら れている。
一方、 利尿剤は余分な体液 (胸水、 血漿など) を尿として排泄することを促進する薬 剤であることが知られている。 利尿剤の中でも、 ループ利尿剤 (例えば、 フロセミ ド など。)は、他の利尿剤に比べて強力な利尿効果を示すことが一般的に知られているが、 ENaC阻害剤 (例えば、 アミ口ライドなど。) やチアジド系利尿剤 (例えば、 ヒドロ クロ口チアジドなど。) は、 他の利尿剤と組み合わせての使用が多く、 利尿作用が緩和, である。
P PARァ活性化剤は、 臨床で用いられた際に副作用として、 心臓重量の増加、 心 肥大、 浮腫、 胸水貯留等のような有害事象を発現することがある。 そして、 このよう な副作用は、 体液の貯留に関連した事象と考えられた。
そこで、 本発明者等は、 このような副作用を予防すべく鋭意研究した結果、 PPA R r活性化剤(特に癌の治療剤)を投与した際に生じる心臓重量の増加等の副作用が、 P PARァの増強に起因することを見出し、さらに、利尿剤を併用することによって、 心臓重量の増加等の副作用を発現しないことを見出した。
また、 本発明者等は、 P PARr活性化剤及び利尿剤を併用することによって制癌 活性が増強することをも見出し、 本発明を完成した。
(発明の開示)
本発明は、 P P A Rァ活性化剤及び利尿剤を含有する医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物の有効成分の一つである、 P P A Rァ活性化剤は、 例えば、 下 記一般式 ( I )
[式中、 Xは、 ベンゾイミダゾ一ル環基 (置換基群 α 1から選択される基で 1乃至 5 個置換されていてもよい) を示し、
Υ 1は、 酸素原子又は硫黄原子を示し、 '
Ζは
を示し、
Rは、 水素原子、 C 1一 6アルキル基、 C 1—6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 アミノ基 (置換基群 2から選択される基で 1又は 2個置換 されていてもよい) 又は C 7— 1 1ァラルキル基 (置換基群 α 3から選択される基で '置換されていてもよい) を示し、
mは、 1乃至 5の整数を示す。
「置換基群 α 1」 は、 C 1— 6アルキル基、 C 1 一 6アルコキシ基、 C 7— 1 1ァ
ラルキルォキシ基、ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 C 1 - 1 1脂肪族ァシルォキシ基、 C 1—6アルキルチオ基、 ハロゲン化 C 1一 6アルキル基、 ニトロ基、 アミノ基 (置 換基群 α 2から選択される基で 1又は 2個置換されていてもよい)、 C 6— 10ァリー ル基 (置換基群ひ 3から選択される基で 1乃至 5個置換されていてもよい) 及び C 7 一 1 1ァラルキル基 (置換基群 α 3から選択される基で 1乃至 5個置換されていても よい) からなる置換基群であり、
「置換基群 α 2」 は、 C 1一 6アルキル基、 C 7— 1 1ァラルキル基、 C 6— 10 ァリール基、 C 1— 1 1脂肪族ァシル基、 C 7— 1 1ァラルキルカルポニル基及ぴ C 7— 1 1芳香族ァシル基からなる置換基群であり、
「置換基群 α 3」 は、 C 1一 6アルキル基、 C 1一 6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 ニトロ基、 C6— 10ァリール基、 ハロゲン化 C 1ー6アルキル基及 びァミノ基 (置換基群 α 2から選択される基で 1又は 2個置換されていてもよい) か らなる置換基群である。]
を有する縮合複素環化合物、
一般式 (I I I)
[上記式中、 R1は、
[式中、 R4は、 フエニル基 (置換基群) 31 aから選択される基で 1乃至 5個置換され ている) 又はピリジル基 (置換基群 j31 aから選択される基で 1乃至 4個置換されて いてもよい) を示し、
R5は、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 C 1一 6アルキル基、 ハロゲン
化 C I一 6アルキル基、 C 1—6アルコキシ基、 C 1—6アルキルチオ基、 アミノ基 (置換基群 J3 3から選択される基で置換されてもよい)、 C 3 - 1 0シクロアルキル基 (置換基群 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい)、 C 6— 1 0ァリー ル基(置換基群 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい)、 C 7— C 1 6 ァラルキル基(置換基群 3 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい)、 C 6 - C 1 0ァリールォキシ基 (置換基群 /3 2から選択される基で 1乃至 3個置換されて もよい)、 C 7 - 1 6ァラルキルォキシ基(置換基群 )3 2から選択される基で 1乃至 3 個置換されてもよい)、 C 6— 1 0ァリールチオ基(置換基群 /3 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい)、 C 1一 7脂肪族ァシル:^キシ基、窒素原子を含有する 4乃至 7員飽和複素環基、 窒素原子を含有する 5又は 6員芳香族複素環基、 ニトロ基 又はシァノ基を示し、
R 6は、 水素原子、 C 1一 6アルキル基、 C 6— 1 0ァリール基 (置換基群 /3 2か ら選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい) 又は C 7— 1 6ァラルキル基 (置換 基群 |3 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい) を示し、
Y 4は、 酸素原子又は硫黄原子を示し、
E 1は、 = C H—基又は窒素原子を示す。 ] で表される基を示し、
R 2は、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 C 1一 6アルキル基、 ハロゲン 化 C 1—6アルキル基、 C 1—6アルコキシ基、 C 1— 6アルキルチオ基、 アミノ基 (置換基群 j8 3から選択される基で潭換されてもよい)、 C 3— 1 0シクロアルキル基 (置換基群 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい)、 C 6— 1 0ァリ一 ル基(置換基群 J3 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい)、 C 7— 1 6ァ ラルキル基(置換基群 )3 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい)、 C 6— 1 0ァリールォキシ基 (置換基群 )3 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよ い)、 C 7— 1 6ァラルキルォキシ基(置換基群) 3 2から選択される基で 1乃至 3個置 換されてもよい)、 C 6 - 1 0ァリールチオ基(置換基群 /3 2から選択される基で 1乃 至 3個置換されてもよい)、 C 1一 7脂肪族ァシルォキシ基、窒素原子を含有する 4乃 至 7員飽和複素環基、 窒素原子を含有する 5若しくは 6員芳香族複素環基、 ニトロ基 又はシァノ基を示し、
R 3は、 式
を有する基を示し、
A 2は、 C 1一 6アルキレン基を示し、
Y 3は、 酸素原子又は硫黄原子を示す。
「置換基群 i8 1 a」 は、 ハロゲン原子、 .ヒドロキシ基、 C 1一 6アルキル基、 ハロ ゲン化 C 1 - 6アルキル基、 C 1 - 6アルコキシ基、 C 1 - 6アルキルチオ基、 アミ ノ基(置換基群 )3 3から選択される基で置換されてもよい)、 C 3— 1 0シクロアルキ ル基(置換基群 /3 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい)、 C 6— 1 0ァ リール基(置換基群 ]3 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい)、 C 7 - 1 6ァラルキル基(置換基群 i3 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい)、 C 6 - 1 0ァリールォキシ基 (置換基群 ;8 2から選択される基で 1乃至 3個置換されて もよい)、 C 7 - 1 6ァラルキルォキシ基(置換基群 /3 2から選択される基で 1乃至 3 個置換されてもよい)、 C 6— 1 0ァリ一ルチオ基(置換基群 /3 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい)、 C 1一 7脂肪族ァシルォキシ基、窒素原子を含有する 4乃至 7員飽和複素環基、 窒素原子を含有する 5又は 6員芳香族複素環基、 ニトロ基 及びシァノ基からなる置換基群であり、
「置換基群 ]3 2」 は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 C 1—6アルキル基、 ハロゲ ン化 C 1— 6アルキル基、 C 1—6アルコキシ基、 アミノ基 (置換基群 )3 3から選択 される基で置換されていてもよい)、 C 6— C 1 0ァリール基及びニトロ基からなる置 換基群であり、
「置換基群 3」 は、 C 1一 10アルキル基、 C 6— 10ァリ一ル基、 C 7— 16 ァラルキル基、 C 1一 7脂肪族ァシル基、 C 7— 11芳香族ァシル基、 C8— 12芳 香脂肪族ァシル基、 C4— 1 1シクロアルキル力ルポニル基及び窒素原子を含有する 5乃至 6員芳香複素環カルポニル基からなる置換基群である。]
を有する置換縮合複素環化合物から選ばれる 1種又は 2種以上である、 請求項 1に記 載の医薬組成物、 若しくは
一般式 ( I V)
[式中、 R7は、 力ルバモイル基 (置換基群ァ 1から選択される基で 1又は 2個置換 されていてもよい)、 チォカルバモイル基(置換基群ァ 1から選択される基で 1又は 2 個置換されていてもよい)、スルホニル基(置換基群ァ 1から選択される基を 1個有し ている) 又は力ルポニル基 (置換基群ァ 1から選択される基を 1個有している) を示 し、
R8及び R9は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C1一 10アルキル基、 C6— 10 ァリール基(置換基群ァ 2から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい)又は C7 - 1 6ァラルキル基 (ァリール部分が置換基群ァ 2から選択される基で 1乃至 3 個置換されていてもよレ を示し、
A3 A4及び A5は、それぞれ独立して、単結合又は C 1 - 8アルキレン基を示し、 '
Υ5 Υ6及び Υ7は、 それぞれ独立して、 酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ε2は、 =CH—基又は窒素原子を示し、
Arは、 ベンゼン環又はナフタレン環を示し、
Lは、 A r環上における 1乃至 4個の置換基であり、 それぞれ水素原子、 C 1一 6 アルキル基、 C 6— 10ァリール基 (置換基群ア 2から選択される基で 1乃至 3個置 換されていてもよい) 又は C 7— 16ァラルキル基 (ァリール部分が置換基群 r 2か
ら選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい) を示す。
「置換基群 r i」 は、 c i一 1 0アルキル基、 ハロゲン化 c 1— 6アルキル基、 c
3— 1 0シクロアルキル基、 C 6— 1 0ァリール基 (置換基群ァ 3から選択される基 で 1乃至 3個置換されていてもよい)、 C 7 - 1 6ァラルキル基 (ァリール部分が置換 基群ァ 3から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい)、 C 4 - 1 1シクロア ルキルカルポニル基、 C 7— 1 1芳香族ァシル基 (ァリール部分が置換基群ァ 3から 選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい)、 C 8 - 1 7ァラルキルカルポニル 基 (ァリール部分が置換基群ァ 3から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよ い)、 5又は 6員芳香族複素環基(置換基群ァ 3から選択される基で 1乃至 3個置換さ れていてもよい)、 5又は 6員芳香族複素環力ルポニル基 (置換基群ァ 3から選択され る基で 1乃至 3個置換されていてもよい)、 C 1 - 6アルキルスルホニル基、 ハロゲン 化 C 1— 6アルキルスルホニル基、 C 6 - 1 0ァリールスルホニル基 (ァリール部分が 置換基群ァ 3から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい)及び C 7 - 1 6 ァラルキルスルホニル基 (ァリール部分が置換基群 r 3から選択される基で 1乃至 3 個置換されていてもよい) からなる置換基群であり、
「置換基群ァ 2」 は、 C 1—6アルキル基、 ハロゲン化 C 1— 6アルキル基、 C 1 一 6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 C 6— 1 0ァリール基 (置換基群 ァ 4から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい)、 C 7— 1 6ァラルキル基 (ァリール部分が置換基群ァ から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい)、 シァノ基、 ニトロ基及びアミノ基 (置換基群ァ 4から選択される基で 1又は 2個置換 されていてもよい) からなる置換基群であり、
「置換基群ァ 3」 は、 C 1一 6アルキル基、 ハロゲン化 C 1— 6アルキル基、 C 1 一 6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 C 3— 1 0 シクロアルキル基、 C 6— 1 0ァリール基 (C 1—6アルキル基、 ハロゲン化 C 1一 6アルキル基、 C 1一 6アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、 1乃至 3個置換されていてもよい)、 C 7 - 1 6ァラルキル基 (ァリール部分が、 C 1一 6ァ ルキル基、 ハロゲン化 C 1一 6アルキル基、 C 1一 6アルコキシ基及びハロゲン原子 から選択される基で、 1乃至 3個置換されていてもよい)、 C 1— 7脂肪族ァシル基、
C 1一 7脂肪族ァシルォキシ基、 アミノ基、 ジ C 1— 6アルキルアミノ基及び C 1— 4アルキレンジォキシ基からなる置換基群であり、
「置換基群ァ 4」 は、 C 1一 1 0アルキル基、 C 6— 1 0ァリ一ル基 ( C 1 一 6ァ ルキル基、 ハロゲン化 C 1一 6アルキル基、 C 1一 6アルコキシ基及びハロゲン原子 から選択される基で、 1乃至 3個置換されていてもよい)、 C 7 - 1 6ァラルキル基(ァ リール部分が、 C 1— 6アルキル基、 ハロゲン化 C 1一 6アルキル基、 C 1— 6アル コキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、 1乃至 3個置換されていてもよい)、 C 1一 7脂肪族ァシル基、 C 4— 1 1シクロアルキルカルポニル基、 C 7— 1 1芳香 族ァシル基 (C 1— 6アルキル基、 ハロゲン化 C 1— 6アルキル基、 C 1— 6アルコ キシ基及びハロゲン原子から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい)、 C 8 - 1 7ァラルキルカルボニル基 (ァリール部分が、 C 1 - 6アルキル基、 ハロゲン化 C 1— 6アルキル基、 C 1— 6アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で 1乃 至 3個置換されていてもよい)、 5又は 6員芳香族複素環力ルポニル基 (C 1一 6アル キル基、 ハロゲン化 C 1一 6アルキル基、 C 1— 6アルコキシ基及ぴハロゲン原子か ら選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい) からなる置換基群である。] を有するァミン誘導体、 又はそれらの薬理上許容される塩である。
上記において、 「C 1— 6アルキル基」、 「C 1一 8アルキル基」 又は 「C 1— 1 0ァ ルキル基」 とは、 それぞれ炭素数が 1乃至 6個、 1乃至 8個又は 1乃至 1 0個の、 直 鎖又は分枝状のアルキル基のことである。
「C 1— 6アルキル基」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソ プロピル、 n—ブチル、 イソプチル、 s—プチル、 tert—プチル、 n—ペンチル、 ィ ソペンチル、 2ーメチルブチル、 ネオペンチル、 1一ェチルプロピル、 n—へキシル、 イソへキシル、 4ーメチルペンチル、 3ーメチルペンチル、 2—メチルペンチル、 1 ーメチルペンチル、 3 , 3—ジメチルブチル、 2, 2—ジメチルブチル、 1 , 1ージ メチルプチル、 1, 2—ジメチルブチル、 1 , 3—ジメチルブチル、 2 , 3—ジメチ ルブチル又は 2—ェチルブチル基を挙げることができ、 好適には炭素数 1乃至 4個の 直鎖又は分枝鎖アルキル基である。 ,
「C 1— 8アルキル基」 としては、 例えば、 前記 「C 1一 6アルキル基」 の例とし
て挙げた基又はへプチル、 1-メチルへキシル、 2-メチルへキシル、 3-メチルへキシル、 4-メチルへキシル、 5-メチルへキシル、 1-プロピルプチル、 4,4-ジメチルペンチル、 ォ クチル、 1-メチルヘプチル、 2-メチルヘプチル、 3-メチルヘプチル、 4-メチルへプチ ル、 5-メチルヘプチル、 6-メチルヘプチル、 1-プロピルペンチル、 2-ェチルへキシル 若しくは 5,5-ジメチルへキシル基を挙げることができ、 好適には炭素数 1乃至 4個の 直鎖又は分枝鎖アルキル基である。
「C 1— 1 0アルキル基」 としては、 例えば、 前記 「C 1 一 8アルキル基」 の例と して挙げた基又はノニル、 3-メチルォクチル、 4-メチルォクチル、 5-メチルォクチル、 6-メチルォクチル、 1-プロピルへキシル、 2-ェチルヘプチル、 6,6-ジメチルヘプチル、 デシル、 1-メチルノニル、 3-メチルノニル、 8-メチルノニル、 3-ェチルォクチル、 3,7- ジメチルォクチル若しくは 7,7-ジメチルォクチル基を挙げることができ、 好適には炭 素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。
「ハロゲン化 C 1— 6アルキル基」 とは、 ハロゲン原子で置換された前記 「C 1 一 6アルキル基」 のことであり、 例えば、 トリフルォロメチル、 トリクロロメチル、 ジ フルォロメチル、 ジクロロメチル、 ジブロモメチル、 フルォロメチル、 2, 2 , 2— トリフルォロェチル、 2, 2 , 2—トリクロロェチル、 2ーブロモェチル、 2—クロ ロェチル、 2 一フルォロェチル、 2 _ョードエチル、 3 —クロ口プロピル、 4—フル ォロブチル、 6 —ョードへキシル又は 2, 2—ジブ口モェチル基を挙げることができ る。
「C 3— 1 0シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3乃至 1 0個の飽和環状炭化水素基 のことであり、 例えば、 シクロプロピル、 シクロプチル、 シクロペンチル、 シクロへ キシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 シクロノナニル又はシクロデカニル基を 挙げることができ、 好適には 5乃至 1 0員飽和環状炭化水素基である。
「C 1—4アルキレン基」、 「C 1 — 6アルキレン基」 又は 「C 1 — 8アルキレン基」 とは、 それぞれ炭素数 1乃至 4個、 炭素数 1乃至 6個又は炭素数 1乃至 8個の直鎖又 は分枝状のアルキレン基のことである。
「C 1—4アルキレン基」 としては、 例えば、 メチレン、 メチルメチレン、 ェチレ ン、 卜リメチレン、 テトラメチレン、 1—メチルトリメチレン、 2 一メチルトリメチ
レン又は 3—メチルトリメチレン基を挙げることができる。
「C 1 一 6アルキレン基」 としては、 前記 「C 1—4アルキレン基」 の例として挙 げた基又はペンタメチレン、 1ーメチルテトラメチレン、 2—メチルテトラメチレン、 3—メチルテトラメチレン、 4ーメチルテトラメチレン、 5ーメチルテトラメチレン、 1—ェチルトリメチレン、 2—ェチルトリメチレン、 3 —ェチルトリエチレン、 1, 1ージメチル卜リメチレン、 1, 2 —ジメチルトリメチレン、 1 , 3 —ジメチル卜リ メチレン若しくはへキサメチレン基を挙げることができる。
「C 1 一 8アルキレン基」 としては、 前記 「C 1—6アルキレン基」 の例として挙 げた基又はヘプタメチレン若しぐはォクタメチレン基を挙げることができる。
「C 1 一 4アルキレンジォキシ基」 とは、 前記 「C 1—4アルキレン基」 が両端に おいて酸素原子を介して結合する基のことであり、 例えば、 メチレンジォキシ、 メチ ルメチレンジォキシ、 エチレンジォキシ、 トリメチレンジォキシ、 1—メチルトリメ チレンジォキシ、 2ーメチルトリメチレンジォキシ、 3 一メチルトリメチレンジォキ シ又はテトラメチレンジォキシ基を挙げることができる。
Γ Ο 2 - 8アルケニル基」 とは、 炭素数 2乃至 8個の直鎖又は分枝状のアルケニル 基のことであり、 例えば、 ェテニル、 1 一プロぺニル、 2—プロぺニル、 1—メチル 一 2—プロぺニル、 1 一メチル— 1—プロぺニル、 2ーメチル— 1—プロべニル、 2 一メチル— 2—プロぺニル、 2—ェチルー 2—プロぺニル、 1ーブテニル、 2—ブテ ニル、 1ーメチルー 2—ブテニル、 1 一メチル— 1ーブテニル、 3—メチルー 2—ブ テニル、 1ーェチルー 2—ブテニル、 3ーブテニル、 1—メチル— 3—ブテニル、 2 一メチル—3—ブテニル、 1 —ェチルー 3—ブテニル、 1 一ペンテニル、 2—ペンテ ニル、 1ーメチルー 2 —ペンテニル、 2—メチルー 2 —ペンテニル、 3 —ペンテニル、 1—メチル— 3 —ペンテニル、 2—メチルー 3 —ペンテニル、 4—ペンテニル、 1— メチルー 4一ペンテニル、 2—メチルー 4一ペンテニル、 1一へキセニル、 2—へキ セニル、 3—へキセニル、 4—へキセニル、 5一へキセニル、 3—ヘプタニル又は 3 ーォクタ二ル基を挙げることができる。
「C 2— 8アルキニル基」 とは、 炭素数 2乃至 8個の直鎖又は分枝状のアルケニル 基のことであり、例えば、ェチニル、 2—プロピニル、 1 一メチル一 2—プロピニル、
2—メチル一 2—プロピニル、 2ーェチルー 2—プロピニル、 2ーブチニル、 1ーメ チルー 2—ブチニル、 2ーメチルー 2—プチニル、 1ーェチルー 2—プチニル、 3一 プチニル、 1一メチル— 3—プチニル、 2—メチルー 3—プチニル、 1—ェチル— 3 —プチニル、 2—ペンチニル、 1ーメチルー 2—ペンチニル、 2ーメチルー 2—ペン チニル、 3—ペンチニル、 1—メチル— 3—ペンチニル、 2—メチル—3—ペンチ二 ル、 4—ペンチニル、 1—メチル一 4一ペンチニル、 2ーメチルー 4一ペンチニル、 2一へキシニル、 3一へキシニル、 4—へキシニル又は 5—へキシニル基を挙げるこ とができる。
「C 6— 1 0ァリール基」 とは、 炭素数 6乃至 1 0個の芳香族炭化水素基のことで あり、 例えば、 フエニル、 ナフチル基を挙げることができ、 好適にはフエニル基であ る。
「C 7— 1 1ァラルキル基」、 「C 7 - 1 4ァラルキル基」 又は 「C 7— 1 6ァラル キル基」 とは、 それぞれ炭素数 7乃至 1 1個、 炭素数 7乃至 1 4個又は炭素数 7乃至 1 6個の、 上記 「ァリール基」 が前記 「アルキル基」 に結合した基のことである。
「C 7— 1 1ァラルキル基」 としては、 例えば、 ベンジル、 α—ナフチルメチル、 β一ナフチルメチル、 1ーフエネチル、 2ーフ: rネチル、 1—フエニルプロピル、 2 一フエニルプロピル、 3—フエニルプロピル、 1一フエニルブチル、 2—フエニルブ チル、 3—フエニルブチル、 4一フエニルブチル、 1一フエ二ルペンチル、 2—フエ 二ルペンチル、 3一フエ二ルペンチル、 4一フエ二ルペンチル又は 5—フエ二ルペン チル基を挙げることができ、 好適には、 フエニル基が C 1一 4アルキル基に結合した ァラルキル基であり、 更に好適には、 ベンジル基である。
「C 7— 1 4ァラルキル基」 としては、 例えば、 前記 「C 7— 1 1ァラルキル基」 の例として挙げた基又はジフエ二ルメチル、 1一ナフチルェチル、 2—ナフチルェチ ル、 1一ナフチルプロピル、 2一ナフチルプロピル、 3一ナフチルプロピル、 1ーナ フチルブチル、 2一ナフチルブチル、 3一ナフチルブチル、 4一ナフチルブチル、 1 一フエ二ルへキシル、 2一フエ二ルへキシル、 3—フエ二ルへキシル、 4一フエニル へキシル、 5—フエニルへキシル又は 6一フエ二ルへキシル基を挙げることができ、 好適には、 フエニル基が C 1一 4アルキル基に結合したァラルキル基であり、 更に好
適には、 ベンジル基である。
「C 7 _ 1 6ァラルキル基」 としては、 例えば、 前記 「C 7— 1 1ァラルキル基」 若しくは前記 「C 7 — 1 4ァラルキル基」 の例として挙げた基又は 5—ナフチルペン チル若しくは 6—ナフチルへキシル基を挙げることができ、 好適には、 フエニル基が C 1—4アルキル基に結合したァラルキル基であり、 更に好適には、 ベンジル基であ る。
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子であり、 好適には、 フッ素原子である。
「C 1 一 6アルコキシ基」 又は 「C 1 一 8アルコキシ基」 とは、 それぞれ前記 「C 1—6アルキル基」 又は 「C 1—8アルキル基」 が酸素原子を介して結合する基の事 である。
「C 1—6アルコキシ基」 としては、 例えば、 メトキシ、 エトキシ、 n—プロポキ シ、 イソプロボキシ、 n—ブ卜キシ、 イソブトキシ、 s —ブトキシ、 tert—ブ卜キシ、 n—ペンチルォキシ、 ィソペンチルォキシ、 2—メチルブトキシ、 ネオペンチルォキ シ、 1, 1ージメチルブトキシ、 1, 2—ジメチルブトキシ、 n—へキシルォキシ、 4ーメチルペンチルォキシ、 3ーメチルペンチルォキシ、 2ーメチルペンチルォキシ、 3 , 3—ジメチルプ卜キシ、 2, 2—ジメチルブトキシ、 1, 3—ジメチルブトキシ 又は 2 , 3—ジメチルブトキシ基を挙げることができ、 好適には炭素数 1乃至 4個の 直鎖又は 枝状アルコキシ基である。
「C 1 一 8アルコキシ基」 としては、 例えば、 前記 「C 1— 6アルコキシ基」 の例 としてあげた基又はへプチルォキシ、 1-メチルへキシルォキシ、 2-メチルへキシルォ キシ、 3-メチルへキシルォキシ、 4-メチルへキシルォキシ、 5-メチルへキシルォキシ、 1-プロピルブトキシ、 4,4-ジメチルペンチルォキシ、 ォクチルォキシ、 1-メチルヘプ チルォキシ、 2-メチルヘプチルォキシ、 3-メチルヘプチルォキシ、 4-メチルヘプチル 才キシ、 5-メチルヘプチルォキシ、 6-メチルヘプチルォキシ、 1-プロピルペンチルォ キシ、 2-ェチルへキシルォキシ若しくは 5,5-ジメチルへキシルォキシ基を挙げること ができ、 好適には炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状アルコキシ基である。
「C 6— 1 0ァリールォキシ基」 とは、 前記 「C 6— 1 0ァリール基」 力 酸素原
子を介して結合する基のことであり、 例えば、 フエノキシ、 インデニルォキシ又はナ フチルォキシ基を挙げることができ、 好適にはフエノキシ基である。
「C 7— 1 1ァラルキルォキシ基」 又は 「C 7— 1 6ァラルキルォキシ基」 とは、 それぞれ前記 「C 7— 1 1ァラルキル基」 又は 「C 7— 1 6ァラルキル基」 が酸素原 子を介して結合する基のことである。
「C 7— 1 1ァラルキルォキシ基」 としては、 例えば、 ベンジルォキシ、 α—ナフ チルメトキシ、 /3—ナフチルメトキシ、 1—フエネチルォキシ、 2—フエネチルォキ シ、 1—フエニルプロポキシ、 2 一フエニルプロボキシ、 3—フエニルプロポキシ、 1 一フエニルブトキシ、 2—フエニルブトキシ、 3 —フエニルブトキシ、 4—フエ二 ルブチトキシ、 1 一フエ二ルペンチルォキシ、 2—フエ二ルペンチルォキシ、 3—フ ェニルペンチルォキシ、 4一フエ二ルペンチルォキシ又は 5 一フエニルペンチルォキ シ基を挙げることができる。
「C 7— 1 6ァラルキルォキシ基」 としては、 例えば、 前記 「C 7— 1 1ァラルキ ルォキシ基」 の例として挙げた基又はジフエニルメトキシ、 1—ナフチルエトキシ、 2 —ナフチルエトキシ、 1 一ナフチルプロボキシ、 2—ナフチルプロボキシ、 3—ナ フチルプロボキシ、 1—ナフチルブトキシ、 2 一ナフチルブトキシ、 3一ナフチルブ トキシ、 4一ナフチルブトキシ、 1 一フエ二ルへキシルォキシ、 2 —フエニルへキシ ルォキシ、 3—フエ二ルへキシルォキシ、 4一フエ二ルへキシルォキシ、 5—フエ二 ルへキシルォキシ、 6 一フエ二ルへキシルォキシ、 5—ナフチルペンチルォキシ若し くは 6—ナフチルへキシルォキシ基を挙げることができ、 好適には、 フエニル基が C 1—4アルキル基に結合したァラルキルォキシ基であり、 更に好適には、 ベンジルォ キシ基である。
「C 1— 6アルキルチオ基」 とは、 前記 「C 1—6アルキル基」 が硫黄原子を介し て結合する基のことであり、 例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 n—プチルチオ、 イソプチルチオ、 s —プチルチオ、 tert—プチ ルチオ、 n—ペンチルチオ、 イソペンチルチオ、 2—メチルプチルチオ、 ネオペンチ ルチオ、 n一へキシルチオ、 4—メチルペンチルチオ、 3 一メチルペンチルチオ、 2 一メチルペンチルチオ、 3 , 3 一ジメチルブチルチオ、 2, 2—ジメチルプチルチオ、
1, 1—ジメチルプチルチオ、 1, 2—ジメチルプチルチオ、 1, 3—ジメチルプチ ルチオ又は 2, 3—ジメチルブチルチオ基を挙げることができる。
「C 6— 1 0ァリ一ルチオ基」 とは、 前記 「C 6— 1 0ァリール基」 が、 硫黄原子 を介して結合する基のことであり、 例えば、 フエ二ルチオ、 インデニルチオ又はナフ チルチオ基を挙げることができる。
「C 1一 8アルキルカルポニル基」 とは、 前記 「C 1—8アルキル基」 が力ルポ二 ル基を介レて結合する基のことであり、 例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリ ル、 イソプチリル、 ビバロイル、 パレリル、 イソバレリル、 へキサノィル、 ヘプ タノィル又はォクタノィル基を挙げることができる。
「C 1— 7脂肪族ァシル基」 又は 「C 1一 1 1脂肪族ァシル基」 とは、 それぞれ炭 素数 1乃至 7又は炭素数 1乃至 1 1個の、 直鎖又は分枝状の、 飽和又は不飽和脂肪族 ァシル基のことである。
「C 1一 7脂肪族ァシル基」 としては、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオ ニル、 プチリル、 イソプチリル、 ビバロイル、 バレリル、 イソバレリル又はへキ サノィル基のようなアルキル力ルポニル基; ( E ) ― 2ーメチルー 2—ブテノィル 基のようなアルケニルカルポニル基;又は 3—ブチノィル基のようなアルキニル カルボ二ル基を挙げることができる。
「C 1— 1 1脂肪族ァシル基」 としては、 例えば、 前記 「C 1— 7脂肪族ァシル 基 Jの例として挙げた基又はォクタノィル、ノニルカルポニル、デシルカルポニル、 3—メチルノニルカルポニル、 8ーメチルノニルカルポニル、 3ーェチルォクチ ルカルポニル若しくは 3, 7ージメチルォクチルカルボニル基のようなアルキル カルボ二ル基等を挙げることができる。
「C 1一 7脂肪族ァシルォキシ基」又は「C 1— 1 1脂肪族ァシルォキシ基」 とは、 それぞれ前記 「C 1一 7脂肪族ァシル基」 又は 「C 1一 1 1脂肪族ァシル機」 が酸素 原子を介して結合する基のことである。
「C 1一 7脂肪族ァシルォキシ基」 としては、 例えば、 ホルミルォキシ、 ァセチ ルォキシ、 プロピオニルォキシ、 ブチリルォキシ、 イソプチリルォキシ、 ピバロ ィルォキシ、 バレリルォキシ、 イソバレリルォキシ又はへキサノィルォキシ基の
ようなアルキルカルボニルォキシ基; ( E ) 一 2—メチルー 2ーブテノィルォキシ 基のようなアルケニルカルポニルォキシ基; 又は 3—ブチノィルォキシ基のよう なアルキニルカルポ二ルォキシ基を挙げることができる。
「C 1— 1 1脂肪族ァシルォキシ基」 としては、 例えば、 前記 「C 1一 7脂肪族 ァシルォキシ基」 の例として挙げた基又はォクタノィルォキシ、 ノニルカルポニル ォキシ、 デシルカルポニルォキシ、 3ーメチルノニルカルポニルォキシ、 8—メ チルノ二ルカルポニルォキシ、 3—ェチルォクチルカルポニルォキシ若しくは 3 , 7—ジメチルォクチルカルポニルォキシ基のようなアルキルカルボニルォキシ基 等を挙げることができる。
「C 4一 1 1シクロアルキルカルボニル基」 とは、 前記 「C 3— 1 0シクロアルキ ル基」 が、 力ルポ二ル基を介して結合する基のことであり、 例えば、 シクロプロピル 力ルポニル、 シクロプチルカルポニル、 シクロペンチルカルポニル、 シクロへキシル カルポニル又はシクロへプチルカルポ二ル基を挙げることができ、 好適には C 6— 8 シクロアルキルカルポニル基である。 '
「C 7— 1 1芳香族ァシル基」 とは、 前記 「C 1— 6ァリール基」 が力ルポ二 ル基を介して結合する基のことであり、 例えば、 ベンゾィル、 ひ—ナフトイル又 は j3—ナフトイル基を挙げることができる。
「C 8— 1 2ァラルキルカルポニル基」 とは、 前記 Γ Ο 7 - 1 4ァラルキル基」 が 力ルポ二ル基を介して結合する基のことであり、 例えば、 ベンジルカルポ二ル基を 挙げることができる。
「C 8— 1 7ァラルキルカルポニル基」 としては、 例えば、 前記 「C 8— 1 2ァラ ルキルカルポニル基」の例として挙げた基またはナフチルペンチルカルポニル基を挙 げることができる。
「C 8— 1 2芳香脂肪族ァシル基」 とは、 直鎖又は分枝状の飽和又は不飽和炭 化水素基からなる、 芳香脂肪族基が力ルポ二ル基を介して結合する基のことであ り、 例えば、 前記 「C 8— 1 2ァラルキルカルボニル基」 で例として挙げた基又 はフエニルプロパノィル基を挙げることができる。
「C 1— 6アルキルスルホニル基」 とは、 前記 「C 1一 6アルキル基」 がスル
ホニル基を介して結合する基のことであり、 例えば、 メチルスルホニル、 ェチルス ルホニル、 n—プロピルスルホニル、 イソプロピルスルホニル、 n—ブチルスルホニ ル、 イソブチルスルホニル、 s -プチルスルホニル、 tert—プチルスルホニル、 n— ペンチルスルホニル、 イソペンチルスルホニル、 2—メチルプチルスルホニル、 n— へキシルスルホニル、 4一メチルペンチルスルホニル、 3, 3—ジメチルブチルスル ホニル、 2, 2—ジメチルブチルスルホニル、 3 —ジメチルブチルスルホニル又は 2 , 3—ジメチルプチルスルホニル基を挙げることができる。
「C 6— 1 0ァリールスルホニル基」 とは、 前記「C 1— 6ァリ一ル基 Jがスル ホニル基を介して結合する基のことであり、 例えば、 フエニルスルホニル、 インデ ニルスルホニル又はナフチルスルホニル基を挙げることができる。
「C 7— 1 6ァラルキルスルホニル基」 とは、 前記 「C 7— 1 6ァラルキル基 J がスルホ二ル基を介して結合する基のことであり、 例えば、 ベンジルスルホニル、 α—ナフチルメチルスルホニル、 β一ナフチルメチルスルホニル、 1—フエネチルス ルホニル、 2—フエネチルスルホニル、 1 一フエニルプロピルスルホニル、 2—フエ ニルプロピルスルホニル、 3—フエニルプロピルスルホニル、 1—フエ二ルブチルス ルホニル、 2—フエ二ルブチルスルホニル、 3—フエ二ルブチルスルホニル、 4—フ ェニルブチルスルホニル、 1 一フエニルペンチルスルホニル、 2—フエ二ルペンチル スルホニル、 3 一フエニルペンチルスルホニル、 4—フエニルペンチルスルホニル、 5—フエニルペンチルスルホニル、 ジフエ二ルメチルスルホニル、 1—ナフチルェチ ルスルホニル、 2—ナフチルェチルスルホニル、 1 一ナフチルプロピルスルホニル、 2一ナフチルプロピルスルホニル、 3 一ナフチルプロピルスルホニル、 1 一ナフチル プチルスルホニル、 2 一ナフチルプチルスルホニル、 3—ナフチルブチルスルホニル、 4一ナフチルプチルスルホニル、 1 一フエエルへキシルスルホニル、 2—フエニルへ キシルスルホニル、 3—フエニルへキシルスルホニル、 4一フエニルへキシルスルホ ニル、 5—フエニルへキシルスルホニル、 6—フエエルへキシルスルホニル、 5—ナ フチルペンチルスルホニル又は 6 _ナフチルへキシルスルホニル基を挙げることがで さる。
「ジ C 1— 6アルキルアミノ基」 とは、 前記 「C 1— 6アルキル基」 で 2個置換さ れたァミノ基のことであり、 それらの置換基は、 同一又は異なっていてもよい。 この ような基としては、例えば、 ジメチルァミノ、ェチルメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 メチルプロピルアミノ、 メチルイソプロピルァミノ、 プチルメチルァミノ、 t—ブチ ルメチルァミノ、 メチルペンチルァミノ又はへキシルメチルァミノ基を挙げることが できる。 ,
「5又は 6員芳香族複素環基」 とは、 硫黄原子、 酸素原子又は/及び窒素原子を 1 乃至 3個含む 5又は 6員芳香族複素環基のことであり、 例えば、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ァゼピニル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 1 , 2, 3 一ォキサジァゾリル、 トリアゾリル、 テト ラゾリル、 チアジアゾリル、 ピラニル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル又は ビラジニル基を挙げることができる。
「3乃至 1 0員脂肪族複素環基」 とは、 硫黄原子、 酸素原子又は 及び窒素原子を 1乃至 3個含む 3乃至 1 0員脂肪族複素環基のことであり、 モルホリニル、 チオモル ホリニル、 ピロリジニル、 ピロリニル、 イミダゾリジニル、 イミダゾリニル、 ピラゾ リジニル、 ピラゾリニル、 ピペリジル、 ピペラジニル基を挙げることができる。
「窒素原子を含有する 4乃至 7員飽和複素環基」 とは、 窒素原子を少なく とも 1 個含み、 酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい 4乃至 7員飽和複素環基 のことであり、 例えば、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピロリジニル、 ピロリニル、 イミダゾリジニル、 イミダゾリニル、 ビラゾリジニル、 ピラゾ リニル、 ピペリ ジル又はピペラジニル基を挙げることができる。
「窒素原子を含有する 5乃至 6員芳香族複素環基」 とは、 窒素原子を少な く とも 1個含み、 酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい 5乃至 6員芳香 族複素環基のことであり、 例えば、 ピロリル、 ァゼピニル、 ピラゾリル、 ィ ミダゾリル、 ォキサゾリル、 ィソキサゾリル、 チアゾリル、 ィソチアゾリル、 1, 2 , 3 —ォキサジァゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 チアジアゾ リル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリ ミジニル又はピラジニル基を挙げるこ
とができる。
「5又は 6員芳香族複素環ォキシ基」 とは、 前記 Γ 5又は 6員芳香族複素環基」 が 酸素原子を介して結合する基のことであり、 例えばフリルォキシ、 チェニルォキシ、 ピロリルォキシ、 ァゼピニルォキシ、 ビラゾリルォキシ、 イミダゾリルォキシ、 ォキ サゾリルォキシ、イソキサゾリルォキシ、チアゾリルォキシ、イソチアゾリルォキシ、 1, 2, 3ーォキサジァゾリルォキシ、 トリァゾリルォキシ、 テトラゾリルォキシ、 チアジアゾリルォキシ、 ピラニルォキシ、 ピリジルォキシ、 ピリダジニルォキシ、 ピ リミジニルォキシ又はビラジニルォキシ基を挙げることができる。
Γ 5又は 6員芳香族複素環カルポニル基」 とは、 前記 「5又は 6員芳香族複素環基」 がカルボ二ル基を介して結合する基のことであり、 例えば、 フリル力ルポニル、 チェ 二ルカルポニル、 ピロリルカルボニル、 ァゼピ二ルカルポニル、 ビラゾリルカルポ二 ル、イミダゾリルカルポニル、ォキサゾリルカルポニル、イソキサゾリルカルポニル、 チアゾリルカルボニル、 イソチアゾリルカルポニル、 1, 2 , 3一ォキサジァゾリル 力ルポニル、 トリァゾリルカルポニル、 テトラゾリルカルポニル、 チアジアゾリルカ ルポニル、 ビラ二ルカルポニル、 ピリジルカルボニル、 ピリダジニルカルボニル、 ピ リミジ二ルカルポニル又はピラジ二ルカルポ二ル基を挙げることができる。
「置換基群 α 1」 は、 C 1— 6アルキル基、 C 1— 6アルコキシ基、 C 7— 1 1ァ ラルキルォキシ基、ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 C 1— 1 1脂肪族ァシルォキシ基、 C 1—6アルキルチオ基、 ハロゲン化 C 1— 6アルキル基、 ニトロ基、 アミノ基 (置 換基群 α 2から選択される基で 1又は 2個置換されていてもよい)、 C 6—1 0ァリ一 ル基 (置換基群 α 3から選択される基で 1乃至 5個置換されていてもよい) 及び C 7 一 1 1ァラルキル基 (置換基群 α 3から選択される基で 1乃至 5個置換されていても よい) からなる置換基群である。
「置換基群 α 2」 は、 C 1 - 6アルキル基、 C 7 - 1 1ァラルキル基、 C 6— 1 0 ァリール基、 C 1— 1 1脂肪族ァシル基、 C 7— 1 1ァラルキルカルボニル基及ぴ C 7 - 1 1芳香族ァシル基からなる置換基群である。
「置換基群 α 3」 は、 C 1一 6アルキル基、 C 1一 6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 ニトロ基、 C 6— 1 0ァリール基、 ハロゲン化 C 1— 6アルキル基及
ぴァミノ基 (置換基群 α 2から選択される基で 1又は 2個置換されていてもよい) か らなる置換基群である。
上記において、 「置換基群 i8 1 a」 及び 「置換基群 /3 1 b」 は、 ハロゲン原子、 ヒド ロキシ基、 C 1一 6アルキル基、 ハロゲン化 C 1一 6アルキル基、 C 1— 6アルコキ シ基、 C 1— 6アルキルチオ基、 アミノ基 (置換基群) 3 3から選択される基で置換さ れてもよい)、 C 3 - 1 0シクロアルキル基(置換基群 )3 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい)、 C 6 - 1 0ァリール基(置換基群 )3 2から選択される基で 1 乃至 3個置換されてもよい)、 C 7 - C 1 6ァラルキル基(置換基群 |3 2から選択され る基で 1乃至 3個置換されてもよい)、 C 6 - C 1 0ァリールォキシ基(置換基群 2 から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい)、 C 7— 1 6ァラルキルォキシ基 (置換基群 )3 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい)、 C 6— 1 0ァリ一 ルチオ基(置換基群 2から選択される基で 1乃至 3個置換されてもよい)、 C 1 - 7 脂肪族ァシルォキシ基、 窒素原子を含有する 4乃至 7員飽和複素環基、 窒素原子を含 有する 5又は 6員芳香族複素環基、 ニトロ基及びシァノ基からなる置換基群であり、 好適には、 ハロゲン原子、 C 1— 6アルキル基、 ハロゲン化 C 1— 6アルキル基、 ァ ミノ基(置換基群 i3 3から選択される基で 1又は 2個置換されていてもよい)、窒素原 子を含有する 4乃至 7員飽和複素環基及び窒素原子を含有する 5又は 6員芳香族複素 環基からなる置換基群である。
「置換基群 2」 は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 C 1— 6アルキル基、 ハロゲ ン化 C 1一 6アルキル基、 C I— C 6アルコキシ基、 アミノ基 (置換基群 ]3 3から選 択される基で置換されていてもよい)、 C 6 - C 1 0ァリール基及びニトロ基からなる 置換基群である。
「置換基群 ]3 3」 は、 C 1一 1 0アルキル基、 C 6— 1 0ァリ一ル基、 C 7— 1 6 ァラルキル基、 C 1— 7脂肪族ァシル基、 C 7— 1 1芳香族ァシル基、 C 8— 1 2芳 香脂肪族ァシル基、 C 4— 1 1シクロアルキル力ルポニル基及び窒素原子を含有する 5乃至 6員芳香複素環力ルポ二ル基からなる置換基群である。
「置換基群ァ 1」 は、 C 1一 1 0アルキル基、 ハロゲン化 C 1— 6アルキル基、 C 3 - 1 0シクロアルキル基、 C 6— 1 0ァリール基 (置換基群 r 3から選択される基
で 1乃至 3個置換されていてもよい)、 C 7— 1 6ァラルキル基 (ァリール部分が置換 基群了 3から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい)、 C 4 - 1 1シクロア ルキルカルボニル基、 C 7— 1 1芳香族ァシル基 (ァリール部分が置換基群ァ 3から 選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい)、 C 8— 1 7ァラルキルカルポニル 基 (ァリール部分が置換基群ァ 3から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよ い)、' 5又は 6員芳香族複素環基(置換基群ァ 3から選択される基で 1乃至 3個置換さ れていてもよい)、 5又は 6員芳香族複素環力ルポニル基 (置換基群ァ 3から選択され る基で 1乃至 3個置換されていてもよい)、 C 1— 6アルキルスルホニル基、 ハロゲン ィ匕 C 1一 6アルキルスルホニル基、 C 6— 1 0ァリールスルホニル基 (ァリール部分が 置換基群ァ 3から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい)及ぴ C 7 - 1 6 ァラルキルスルホニル基 (ァリール部分が置換基群ァ 3から選択される基で 1乃至 3 個置換されていてもよい) からなる置換基群である。
「置換基群ァ 2」 は、 C 1一 6アルキル基、 ハロゲン化 C 1 - 6アルキル基、 C 1 —6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 C 6— 1 0ァリール基 (置換基群 ァ 4から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい)、 C 7— 1 6ァラルキル基 (ァリール部分が置換基群ァ 4から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい)、 シァノ基、 ニトロ基及びアミノ基 (置換基群ァ 4から選択される基で 1又は 2個置換 されていてもよい) からなる置換基群である。
「置換基群ァ 3」 は、 C 1一 6アルキル基、 ハロゲン化 C 1一 6アルキル基、 C 1 —6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 C 3 - 1 0 シクロアルキル基、 C 6— 1 0ァリール基 (C 1一 6アルキル基、 ハロゲン化 C 1一 6アルキル基、 C 1一 6アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で、 1乃至 3個置換されていてもよい)、 C 7— 1 6ァラルキル基 (ァリール部分が、 C 1一 6ァ ルキル基、 ハロゲン化 C 1一 6アルキル基、 C 1一 6アルコキシ基及びハロゲン原子 から選択される基で、 1乃至 3個置換されていてもよい)、 C 1一 7脂肪族ァシル基、 C 1一 7脂肪族ァシルォキシ基、 アミノ基、 ジ C 1一 6アルキルアミノ基及び C 1一 4アルキレンジォキシ基からなる置換基群である。
「置換基群ァ 4」 は、 C 1— 1 0アルキル基、 C 6— 1 0ァリール基 (C 1一 6ァ
ルキル基、 ハロゲン化 C 1— 6アルキル基、 C 1一 6アルコキシ基及ぴハロゲン原子 から選択される基で、 1乃至 3個置換されていてもよい)、 C 7- 16ァラルキル基(ァ リール部分が、 C 1—6アルキル基、 ハロゲン化 C 1— 6アルキル基、 C 1—6アル コキシ基及ぴハ口ゲン原子から選択される基で、 1乃至 3個置換されていてもよい)、 C 1一 7脂肪族ァシル基、 C 4— 1 1シクロアルキルカルポニル基、 C 7— 11芳香 族ァシル基 (C 1— 6アルキル基、 ハロゲン化 C 1一 6アルキル基、 C 1一 6アルコ キシ基及びハロゲン原子から選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい)、 C 8 ― 17ァラルキルカルボニル基(ァリール部分が、 C 1一 6アルキル基、 ハロゲン化 C 1 -6アルキル基、 C 1— 6アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される基で 1乃 至 3個置換されていてもよい)、 5又は 6員芳香族複素環カルボニル基 (C 1— 6アル キル基、 ハロゲン化 C 1— 6アルキル基、 C 1一 6アルコキシ基及びハロゲン原子か ら選択される基で 1乃至 3個置換されていてもよい) からなる置換基群である。 本発明において rppARr活性化剤」 とは、 ペルォキシソーム増殖因子活性化受 容体(P P AR) rを活性化する薬剤であれば特に限定はないが、例えば、一般式( I ) として好適には、
(式中、 1及ぴ^2は、 それぞれ独立して、 水素原子又は置換基群 α 1から選択され る基を示す。) である化合物、
(2) (1) において、 W1が、 水素原子又は C 1一 6アルキル基である化合物、
(3) (1) において、 W1が、 メチル基である化合物、
(4) (1) において、 W2が、 C 1一 6アルコキシ基又は C 7— 1 1ァラルキル ォキシ基である化合物、
(5) W2が、 ベンジルォキシ基である化合物、
(6) Υ1が酸素原子である化合物、
(7) mが 1である化合物、
(8) Rが水素原子である化合物、
(9) Zが下記式
で表される基である化合物、 又は、
(10) 上記 (1) 乃至 (4)、 (5)、 (6)、 (7)、 (8) 及び (9) を適宜組み合わ せた化合物が挙げられる。
本発明の医薬組成物の有効成分の一つである化合物 (I I I) として好適には、
(11) R1が下記式
である化合物、
(12) R 5が水素原子である化合物、
(13) R6がメチル基である化合物、
(14) Y4が酸素原子である化合物、
(15) R 4がフエニル基 (置換基群) 31 bから選択される基で 1乃至 5個置換され ている) 又はピリジル基 (置換基群) 31 bから選択される基で 1乃至 4個置換されて いてもよい) である化合物、
(16) Y 3が酸素原子化合物、
(17) R 2が水素原子である化合物、
(18) A2がメチレン基である化合物、
(19) R
3が下記式
で表される基である化合物、 又は、
(20) 上記 (1 1)、 (12)、 (13)、 (14)、 (15)、 (16)、 (17)、 (18) 及び (19) を適宜組み合わせた化合物が挙げられる。
本発明の医薬組成物の有効成分の一つである化合物 (I V) として好適には、
(21) R7がスルホニル基 (置換基群ァ 1から選択される基を 1個有している) である化合物、
(22) R 7がスルホニル基 (C 1一 6アルキル基、 ハロゲン化 C 1一 6アルキル 基及び C 6—10ァリール基 (置換基群ァ 3から選択される基で 1乃至 3個置換され ていてもよい) から選択される基で置換されている) である化合物、
(23) R 7がスルホニル基 (C 1一 6アルキル基で置換されている) である化合 物、
(24) R8が、 水素原子又は C 1— 6アルキル基である化合物、
(25) A3が単結合である化合物、
(26) A4が単結合である化合物、
(27) A 5がメチレン基である化合物、
(28) Y5が酸素原子である化合物、
(29) Y6が酸素原子である化合物、
(30) Y7が硫黄原子である化合物、
(31) E2が =CH—基である化合物、
(32) A rがベンゼン環である化合物、
(33) Lが水素原子又は C 1 _ 6アルキル基である化合物、 又は、
(34) 上記 (21) 乃至 (23)、 (24)、 (25)、 (26)、 (27)、 (28)、 (2 9)、 (30)、 (31)、 (32)及び(33) を適宜組み合わせた化合物が挙げられる。 本発明の医薬組成物の有効成分の一つである化合物 ( I ) は特開 2000— 001
487号公報 (W〇 00/ 18081号公報) に、 化合物 (I I I) は特開平 1 1一 193276号公報 (WO 99/ 18081号公報) に、 化合物 ( I V) は特開 20 00 - 351779号公報 (WO 00/61 581号公報) に記載されており、 製造 することができる。
5— [4一 (6—メトキシ一 1ーメチルー 1 H—ベンゾイミダゾ一ルー 2—ィルメ トキシ) ベンジル] チアゾリジン一 2, 4—ジオン及びその薬理上許容される塩は、 特開平 9一 295970号、 EP第 0745600号、 米国特許第 5, 886, 01 4号及び国際公開第 00/71540号公報に記載されており、 製造することができ る。
本発明において、 「利尿剤」 とは、 尿の排泄量を増加させる薬物であれば特に限定は ないが、 例えば、 ァセ夕ゾラミド、 ァゾセミド、 アミ口ライド、 イソソルビト、 エタ クリン酸、 カンレノ酸カリウム、 クロルタリ ドン、 シクロペンチアジド、 ポリチアジ ド、 スピロノラクトン、 トラセミド、 トリアムテレン、 トリクロルメチアジド、 ヒド 口クロロチアジド、 ヒドロフルメチアジド、 ピレ夕ニド、 ブメタニド、 フロセミド、 ベンチルヒドロクロ口チアジド、 ペンフルチジド、 メチクロチアジド、 メトラゾン、 メフルシド、アミ口ライドを挙げることができる。好適には、 ヒドロクロ口チアジド、 クロ口チアヂドのようなチアジド系利尿剤、 フロセミド、 エタクリン酸のようなルー プ利尿剤、 又は、 アミ口ライド、 トリアムテレンのような EN a C(Epitherial Na+ Channels)阻害剤である。
本発明において 「ループ利尿剤」 とは、 ヘンレループの太い上行脚にある N a +— K+- 2 C 1—共輸送体を阻害する薬剤であり、 好適にはフロセミドである。
本発明において 「ENaC阻害剤」 とは、 腎上皮 N a +チャネル (RenalEpitherialNa + Channels)を阻害する薬剤であり、 好適にはアミ口ライドである。
本発明において 「チアジド系利尿剤」 とは、 尿細管における N a +、 C 1 _の再吸収を 阻害する薬剤であり、 好適にはヒドロクロ口チアジドである。
本発明の医薬組成物の有効成分である化合物 (1)、 化合物 (1 1 1)、 化合物 (I V)、 利尿剤のうち塩を形成するものは、 各々、 所望に応じて、 常法に従い、 塩にする ことができ、 このような塩も本発明に包含される。 そのような塩のうち、 酸との塩と
しては、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩などの無機酸の 塩;酢酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 シユウ酸塩、 マロン酸塩、 コハク酸塩、 ク ェン酸塩、 リンゴ酸塩などのカルボン酸の塩; メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン 酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸の塩; グルタ ミン酸塩、 ァスパラギン酸塩などのアミノ酸の塩等を挙げることができ、 塩基との塩 としては、 例えば、 リチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩のようなアルカリ金属と の塩;カルシウム塩、 マグネシウム塩のようなアル力リ土類金属との塩; またはアン モニゥム塩、 トリェチルァミン塩、 ジイソプロピルアミン塩、 シクロへキシルァミン 塩のような有機塩基との塩を挙げることができる。
本発明の医薬組成物の有効成分である化合物 (1)、 化合物 (1 1 1)、 化合物 (I v)、 利尿剤は、 各々、 立体異性体及び z又は幾何異性体が存在することがあるが、 そ の各々あるいはそれらの混合物のいずれも本発明に包含される。
本発明の医薬組成物の有効成分である化合物 (1)、 化合物 (1 1 1)、 化合物 (I v)、 利尿剤は、 各々、 水和物又は溶媒和物として存在することがあるが、 その各々或 いはそれらの混合物のいずれも本発明に包含される。
本発明において 「併用」 とは、 2種以上の薬剤を用いることであり、 例えば、 それ ぞれの薬剤を同時に投与する形態、 時間をおいて各々単独で別々に投与する形態、 混 合して物理的に単一の組成物として投与する形態などが挙げられる。
本発明において、 「同時に投与する」 とは、 ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であ れば特に限定はないが、 単一の組成物として投与するのが好ましい。
また、 「時間をおいて別々に投与する」 とは、 異なった時間に別々に投与できる投与 形態であれば特に限定はないが、 例えば、 最初に利尿剤を投与し、 次いで、 決められ た時間後に化合物 (1)、 化合物 (I I I) 又は化合物 (I V) を投与することが挙げ られる。
本発明の医薬組成物において、 好適には、
5— (4— (6—メトキシ一 1—メチルー 1H—ベンゾイミダゾールー 2—ィルメト キシ) 一ベンジル) —チアゾリジン一 2, 4—ジオン、
5— (4一 (6—エトキシー 1—メチル— 1H—ベンゾイミダゾールー 2—ィルメト
キシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2, 4—ジオン、
5— (4 - (6—イソプロポキシ一 1—メチル— 1H—べンゾイミダゾールー 2—ィ ルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2, 4ージオン、
5— (4— (6—ベンジルォキシ一 1ーメチルー 1H—べンゾイミダゾールー 2—ィ ルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン— 2, 4ージオン、
5 - (4 - ( 1一メチル一 6—ペンタフルオロフエノキシ一 1H—べンゾイミダゾ一 ルー 2—ィルメトキシ) —ベンジル) —チアゾリジン— 2, 4ージオン、 ' 5 - (4一 (6— (4—アミノーフエノキシ) 一 1 _メチル一 1H—べンゾイミダゾ —ル一2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン— 2, 4ージオン、
5— (4— (6— (3—アミノーフエノキシ) 一 1一メチル一 1H—べンゾイミダゾ 一ルー 2—ィルメトキシ) 一ペンジル) 一チアゾリジン一 2, 4ージオン、
5— (4— (6 - (4一アミノー 3 , 5—ジメチルーフエノキシ) — 1—メチル一 1 H—ベンゾイミダゾール— 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2, 4 —ジオン、
5— (4— (1—メチル— 6二 (ピリジン一 2—ィルォキシ) 一 1H—べンゾイミダ ゾ一ルー 2—ィルメ トキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン _ 2 , 4ージオン、
5― (4 - (6 - ( 5—アミノーピリジン一 2—^ Γルォキシ) - 1—メチル一 1H— ベンゾイミダゾールー 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2, 4—ジ オン、
5 - (4一 (6— (4—イソプロピルアミノーフエノキシ) 一 1ーメチルー 1H—べ ンゾイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2, 4ージォ ン、
5 - (4一 (6— (3—イソプロピルアミノーフエノキシ) 一 1—メチル一 1H—べ ンゾイミダゾ一ル— 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) —チアゾリジン一 2, 4ージォ ン、
5— (4一 (6— (4— (ェチル一イソプロピル一ァミノ) 一フエノキシ) 一 1—メ チルー 1H—べンゾイミダゾールー 2—ィルメトキシ) —ペンジル) 一チアゾリジン —2, 4—ジオン、
5— (4 - (6— (3— (ェチル一イソプロピルーァミノ) ーフエノキシ) 一 1ーメ チル— 1H—べンゾイミダゾ一ル— 2—ィルメトキシ) —ベンジル) 一チアゾリジン 一 2, 4—ジオン、
5 - (4 - (6— (4 - (ィソブチル一メチルーアミノ) ーフエノキシ) 一 1ーメチ ルー 1H—ベンゾイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) —チアゾリジン一 2 , 4—ジオン、
5— (4一 (6— (3— (イソプチルーメチル一ァミノ) ーフエノキシ) — 1—メチ ル一 1 H—べンゾィミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ) —ベンジル) 一チアゾリジン一 2, 4ージオン、
5— (4 - (6 - (4—ジメチルアミノーフエノキシ) — 1一メチル一 1H—べンゾ イミダゾ一ル— 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン— 2, 4ージオン、 5 - (4 - (6一 ( 3ージメチルアミノーフエノキシ) 一 1—メチルー 1H—ベンゾ イミダゾールー 2—^ fルメトキシ) 一ペンジル) 一チアゾリジン一 2 , 4—ジオン、 5 - (4 - (6— (4 - (ェチルーメチル一アミノ) ーフエノキシ) 一 1ーメチルー 1H—ベンゾイミダゾ一ルー 2一ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2, 4ージオン、
5 - (4 - (6 - (3 - (ェチルーメチルーアミノ) ーフエノキシ) 一 1—メチルー 1H_ベンゾイミダゾ一ル— 2—ィルメトキシ) —ベンジル) 一チアゾリジン一 2,
4—ジオン、
5— (4 - (6 - (4 - (プチル一メチル—アミノ) ーフエノキシ) 一 1ーメチルー 1H—べンゾイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン— 2, 4ージオン、
5一 (4 - (6 - (3 - (プチルーメチル—アミノ) ーフエノキシ) 一 1ーメチルー 1 H—べンゾイミダゾール— 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン— 2,
4—ジオン、
5 - (4 - (6一 (4ージェチルァミノ一フエノキシ) 一 1ーメチルー 1H—べンゾ イミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2, 4—ジオン、 5— (4— (6— ( 3—ジェチルアミノーフエノキシ) 一 1—メチルー 1H—べンゾ
イミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2, 4ージオン、 5 - (4— (6 - (4 - (プチルーェチルーアミノ) ーフエノキシ) 一 1ーメチルー 1H—ベンゾイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン— 2,
4—ジオン、
5— (4一 (6— (3 - (プチルーェチルーアミノ) ーフエノキシ) 一 1—メチルー 1H—べンゾイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン— 2,
4—ジオン、
5— (4— (1ーメチルー 6— (4—フエニルアミノーフエノキシ) 一 1H—べンゾ イミダゾ一ルー 2—ィルメ卜キシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2, 4—ジオン、
5 - (4— ( 1ーメチルー 6— ( 3—フエニルアミノーフエノキシ) 一 1H—べンゾ イミダゾ一ル一 2—ィルメトキシ) —ベンジル) 一チアゾリジン一 2, 4—ジオン、 5 - (4 - (1—メチル一 6— (4—ピロリジン一 1ーィルーフエノキシ) 一 1H— ベンゾイミダゾールー 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン— 2, 4—ジ オン、
5 - (4 - ( 1—メチル— 6— (3—ピロリジン一 1—ィル一フエノキシ) 一 1H- ベンゾイミダゾ一ルー 2 Γルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2, 4ージ オン、
5 - (4 - (1一メチル一6— (4ーピペリジン一 1ーィルーフエノキシ) 一 1H- ベンゾイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) —チアゾリジン— 2, 4ージ オン、
5 - (4 - (1—メチル一6— (3—ピぺリジン一 1ーィルーフエノキシ) 一 1H— ベンゾィミダゾールー 2—ィルメ トキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン _ 2, 4ージ オン、
5 - (4 - (1ーメチルー 6— (4—モルホリンー4—ィルーフエノキシ) 一 1H— ベンゾイミダゾールー 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) —チアゾリジン一 2, 4—ジ オン、
5― (4 - ( 1ーメチル一 6— (3—モルホリン一 4〜ィルーフエノキシ) 一 1H— ベンゾイミダゾ一ル— 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2, 4ージ
オン、
5— (4 - (1一メチル一6— (4—メタンスルホニルァミノ一フエノキシ) 一 1H 一べンゾイミダゾールー 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン— 2, 4一 ジオン、 若しくは、
5— (4— (1ーメチルー 6— (3—メタンスルホニルァミノ一フエノキシ) 一 1H —ベンゾイミダゾ一ル— 2—ィルメトキシ) —ベンジル) —チアゾリジン _ 2, 4一 ジオン又はそれらの薬理上許容される塩と利尿剤を、 同時に又は時間をおいて別々に 投与するための医薬組成物であり、 さらに好適には、
5— (4一 (6—メトキシー 1—メチル— 1H—べンゾイミダゾ一ル— 2—ィルメト キシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2, 4—ジオン、
5― (4 - (6一ベンジルォキシー 1ーメチルー 1H—ベンゾイミダゾ一ルー 2 -ィ ルメトキシ) —ベンジル) 一チアゾリジン一 2, 4—ジオン、
5— (4 - ( 1一メチル一6—ペン夕フルオロフエノキシ一 1H—べンゾイミダゾー ルー 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2, 4—ジオン、
5 - (4一 (6— (4一アミノ— 3, 5—ジメチルーフエノキシ) 一 1—メチル一 1 H—ベンゾイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2, 4 ージオン、
5— (4 - (6 - (4—イソプロピルアミノーフエノキシ) — 1—メチル一 1H—ベ ンゾイミダゾール— 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) —チアゾリジン一 2, 4ージォ ン、
5— (4— (6— (3—イソプロピルアミノ一フエノキシ) 一 1—メチルー 1H—ベ ンゾイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン— 2, 4ージォ ン、
5— (4一 (6 - (4 - (ェチルーイソプロピル一ァミノ) 一フエノキシ) 一 1—メ チル— 1H—ベンゾイミダゾ一ル—2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン 一 2, 4ージオン、
5 - (4 - (6 - (3 - (ェチル一イソプロピルーァミノ) 一フエノキシ) ー 1ーメ チルー 1H—べンゾイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) —チアゾリジン
一 2, 4ージオン、
5 - (4— (6 - (4— (イソプチルーメチル一アミノ) 一フエノキシ) 一 1—メチ ルー 1H—べンゾイミダゾールー 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2, 4—ジオン、
5 - (4一 (6— (3— (イソプチルーメチル一アミノ) ーフエノキシ) 一 1ーメチ ルー 1H—べンゾイミダゾールー 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2, 4ージオン、
5 - (4 - (6一 (4ージメチルアミノーフエノキシ) 一 1ーメチルー 1H—べンゾ イミダゾールー 2—ィルメ卜キシ) —ベンジル) —チアゾリジン一 2, 4ージオン、 5 - (4一 (6 - (3—ジメチルアミノーフエノキシ) 一 1ーメチルー 1H—べンゾ イミダゾールー 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2, 4ージオン、 5 - (4一 (6 - (4ージェチルァミノ一フエノキシ) 一 1—メチル一 1H—ベンゾ イミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2, 4—ジオン、 5 - (4 - (6— (3—ジェチルアミノーフエノキシ) 一 1—メチル一 1H—ベンゾ イミダゾール— 2—ィルメトキシ) —ベンジル) —チアゾリジン一 2, 4ージオン、 5一 (4 - ( 1ーメチル一 6— (4一ピロリジン一 1ーィルーフエノキシ) - 1H- ベンゾイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) —チアゾリジン— 2, 4ージ オン、
5— (4一 (1—メチル一 6— (3—ピロリジン一 1一ィル一フエノキシ) 一 1H— ベンゾィミダゾールー 2 Γルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2, 4—ジ オン、
5一 (4― ( 1ーメチル— 6— (4一モルホリン一 4ーィルーフエノキシ) ― 1H- ベンゾイミダゾールー 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2, 4—ジ オン、
5— (4一 (1—メチルー 6— (3—モルホリン一 4ーィルーフエノキシ) 一 1H— ベンゾイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2, 4—ジ オン、
5一 (4 - ( 1ーメチル— 6 - (4一メタンスルホニルァミノ一フエノキシ) 一 1 H
—ベンゾイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ) —ベンジル) 一チアゾリジン一 2, 4 - ジオン、 若しくは、
5— (4 - (1一メチル—6— (3—メタンスルホニルアミノーフエノキシ) 一 1H —ベンゾイミダゾールー 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) —チアゾリジン一 2, 4— ジオン又はそれらの薬理上許容される塩と利尿剤を、 同時に又は時間をおいて別々に 投与するための医薬組成物であり、 特に好適には、
5 - (4 - (6—メトキシ一 1—メチル一 1H—ベンゾイミダゾールー 2—ィルメト キシ) —ベンジル) 一チアゾリジン一 2, 4—ジオン、
5— (4— (6—ベンジルォキシー 1一メチル一 1H—べンゾイミダゾール一 2—ィ ルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2, 4—ジオン、
5— (4 - ( 1—メチル一 6—ペン夕フルオロフエノキシー 1H—ベンゾイミダゾ一 ル一 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2, 4—ジオン、
5— (4 - (6 - (4ーァミノ一 3, 5—ジメチル一フエノキシ) 一 1ーメチル— 1 H—べンゾイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ) —ベンジル) —チアゾリジン一 2, 4 ージオン、
5— (4 - (6 - (4—イソプロピルアミノ一フエノキシ) 一 1—メチル— 1H—べ ンゾイミダゾ一ルー 2一^ Γルメトキシ) 一ベンジル) —チアゾリジン— 2, 4—ジォ ン、
5— (4— (6— (3—イソプロピルアミノ一フエノキシ) ー 1ーメチル一 111—べ ンゾイミダゾール— 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) —チアゾリジン一 2, 4ージォ ン、
5 - (4 - (6— (4一 (ェチルーイソプロピルーァミノ) 一フエノキシ) ー 1ーメ ' チルー 1H—べンゾイミダゾールー 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン —2, 4—ジオン、
5— (4— (6— (3— (エヂルーイソプロピル一ァミノ) ーフエノキシ) 一 1—メ チルー 1H—べンゾイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ) —ベンジル) 一チアゾリジン —2, 4—ジオン、
5— (4 - (6 - (4 - (イソプチルーメチルーアミノ) ーフエノキシ) — 1—メチ
ル一 1H—べンゾイミダゾールー 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2, 4ージオン、
5— (4— (6— (3— (イソプチルーメチル一ァミノ) 一フエノキシ) 一 1ーメチ ル— 1H—べンゾイミダゾールー 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) —チアゾリジン一 2, 4—ジオン、
5 - (4 - (1ーメチルー 6— (4—メタンスルホニルァミノ一フエノキシ) 一 1H 一べンゾイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) —チアゾリジン一 2, 4一 ジオン、 若しくは、
5— (4— (1一メチル—6— (3—メタンスルホニルアミノーフエノキシ) 一 1H 一べンゾイミダゾ一ル— 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン— 2, 4 - ジオン又はそれらの薬理上許容される塩と利尿剤を、 同時に又は時間をおいて別々に 投与するための医薬組成物であり、 最も好適には、
5 - (4— (6— (4—ァミノ一 3, 5—ジメチルーフエノキシ) 一 1ーメチルー 1 H—ベンゾィミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2 , 4 ージオン、 若しくは、
5 - (4— (6— (3—イソプロピルアミノーフエノキシ) 一 1一メチル一 1H—ベ ンゾイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2, 4—ジォ ン、
又はそれらの薬理上許容される塩とアミ口ライドを、 同時に又は時間をおいて別々に 投与するための医薬組成物、
5一 (4 - (6 - (4一アミノー 3, 5—ジメチルーフエノキシ) — 1一メチル一 1 H—べンゾイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2, 4 ージオン、 若しくは、
5— (4 - (6— (3—イソプロピルアミノーフエノキシ) — 1—メチル— 1H—べ ンゾイミダゾ一ル— 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン— 2, 4—ジォ ン、
又はそれらの薬理上許容される塩とヒドロクロロチアジドを、 同時に又は時間をおい て別々に投与するための医薬組成物、 あるいは、
5— ( 4— ( 6— ( 4—ァミノ一 3, 5—ジメチルーフエノキシ) 一 1 一メチル一 1 H—べンゾイミダゾールー 2 —ィルメトキシ) 一ベンジル) —チアゾリジン一 2, 4 ージオン、 若しくは、
5— ( 4 - ( 6— ( 3 —イソプロピルアミノ一フエノキシ) — 1 一メチル一 1 H—ベ ンゾイミダゾ一ルー 2 —^ Γルメトキシ) —ベンジル) 一チアゾリジン一 2 , 4—ジォ ン、
又はそれらの薬理上許容される塩とフロセミドを、 同時に又は時間をおいて別々に投 与するための医薬組成物である。
本発明の医薬組成物の有効成分である化合物( I )、化合物( I I I )又は化合物( I V) と、 利尿剤は、 各々単独で別々の単位投与形態に、 又は混合して物理的に単一の 投与形態に調整することができる。
このような各々単独の単位投与形態又は混合した単一の投与形態の、 本発明の医薬 組成物を、 上記疾患の予防薬又は治療薬として使用する場合には、 本発明の医薬組成 物の有効成分である化合物 ( 1 )、 化合物 (I I I ) もしくは化合物 ( I V)、 及び/ 又は、 利尿剤を、 各々それ自体、 或いは適宜の薬理学的に許容される、 賦形剤、 希釈 剤等と混合し、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくはシロップ剤等により経口的 に、 又は、 注射剤若しくは坐剤等により非経口的に投与することができる。
これらの製剤は、 陚形剤 (例えば、 乳糖、 白糖、 葡萄糖、 マンニトール、 ソルビト
—ルのような糖誘導体; トウモロコシデンプン、 パレイショデンプン、 α澱粉、 デキ ストリンのような澱粉誘導体;結晶セルロースのようなセルロース誘導体;アラビア ゴム ;デキストラン; プルランのような有機系賦形剤;及び、 軽質無水珪酸、 合成珪 酸アルミニウム、 珪酸カルシウム、 メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩 誘導体;燐酸水素カルシウムのような燐酸塩;炭酸カルシウムのような炭酸塩;硫酸 カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる)、滑沢剤(例えば、 ステアリン酸、 ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸マグネシウムのようなステア リン酸金属塩; タルク ; コロイドシリカ ; ピーズワックス、 ゲイ蠟のようなワックス 類;硼酸; アジピン酸;硫酸ナトリウムのような硫酸塩; グリコール; フマル酸;安 息香酸ナトリウム; D Lロイシン; ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリル硫酸マグネシ
ゥムのようなラウリル硫酸塩;無水珪酸、 珪酸水和物のような珪酸類;及び、 上記澱 粉誘導体を挙げることができる)、 結合剤 (例えば、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリ ドン、マクロゴール、及び、 前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる)、 崩壊剤 (例えば、 低置換度ヒドロ キシプロピルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセル口一 スカルシウム、 内部架橋カルポキシメチルセルロースナトリゥムのようなセルロース 誘導体;カルボキシメチルスターチ、 カルポキシメチルスターチナトリウム、 架橋ポ リビニルピロリ ドンのような化学修飾されたデンプン ·セルロース類を挙げることが できる)、 乳化剤 (例えば、 ベントナイト、 ビ一ガムのようなコロイド性粘土;水酸化 マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物;ラウリル硫酸ナトリゥム、 ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤;塩化ベンザルコニゥムのよう な陽イオン界面活性剤;及び、 ポリオキシエチレンアルキルエーテル、 ポリオキシェ チレンソル夕ン脂肪酸エステル、 ショ糖脂肪酸エステルのような非ィオン界面活性剤 を挙げることができる)、 安定剤 (メチルパラベン、 プロピルパラベンのようなパラオ キシ安息香酸エステル類; クロロブ夕ノール、 ベンジルアルコール、 フエニルェチル アルコールのようなアルコール類;塩化ベンザルコニゥム ; フエノール、 クレゾ一ル のようなフヱノール類;チメロサール;デヒドロ酢酸;及び、 ソルビン酸を挙げるこ とができる)、 矯味矯臭剤 (例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等を挙げ ることができる)、 希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
本発明の医薬組成物の有効成分である化合物( I )、化合物(I I I )又は化合物( I V ) .と、 利尿剤の投与量と投与比率は、 個々の薬剤の活性、 患者の症状、 年齢、 体重 等の種々の条件により変化し得る。 ,
その投与量は症状、 年齢等により異なるが、 経口投与の場合には、 各々、 1回当た り下限 0 . l mg (好適には 0 . 5 mg)、 上限 1 0 0 0 mg (好適には 5 0 0 mg) を、 非経口的投与の場合には、 1回当たり下限 0 . 0 l mg (好適には 0 . 0 5 mg)、 上限 1 0 O mg (好適には 5 O mg) を、 成人に対して 1 日当たり 1乃至 6回、 症状に応じ て、 同時に又は時間を置いて別々に投与することができる。
また、 本発明の医薬組成物の有効成分である化合物 ( 1 )、 化合物 ( I I I ) 又は化
合物 (I V) と、 利尿剤の投与量の比率も、 また、 大幅に変わりうるが、 例えば化合 物 ( I )、化合物 (I I I)又は化合物 (I V) と、 利尿剤の投与量比率は、 重量比で、 1 : 500乃至 500 : 1の範囲内であり得る。
(発明を実施するための最良の形態)
以下、 製造例、 試験例、 製剤例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、 本発明の 範囲はこれらに限定されるものではない。
製造例 1
5 - (4一 (6— (3—イソプロピルアミノーフエノキシ) — 1一メチル一 1H— ベンゾイミダゾ一ル 2—ィルメトキシ) —ベンジル) 一チアゾリジン— 2, 4—ジォ ン ·二塩酸塩
0. 74 gの参考例 2で得た N— (2—アミノー 5— (3—イソプロピルアミノー フエノキシ) 一フエニル) —N—メチルカルバミン酸 t一ブチルエステル、 0. 7 0 gの 4一 (2, 4—ジォチアゾリジン— 5—ィルメチル) 一フエノキシ酢酸 (特開 平 11— 193276)、 0. 41 gのシァノホスホン酸ジェチル、 0. 25 gのトリ ェチルアミンおよび 30m 1の無水テ卜ラヒドロフランの混合物を室温で 4. 5時間 攪拌した。 反応混合物を濃縮し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 (溶出溶剤:酢酸ェチル /n—へキサン =2/3) で精製して、 中間体であ る N— (5— (3—イソプロピルアミノーフエノキシ) 一2— (4 - (2, 4ージォ キソチアゾリジン一 5—ィルメチル) 一フエノキシァセチルァミノ) 一フエニル) 一 N—メチルカルバミン酸 t一ブチルエステルを得た。 この中間体を 5 Om 1の 4規 定塩酸/ 1, 4一ジォキサンに溶解後、 室温で 16時間放置し、 析出した成績体を濾 取、 酢酸ェチルで洗浄して、 標記化合物 (0. 76 g、 収率 64%) を得た。
iH-NMR ( DMS0-de)(5: 1.21( 6H, d, J=6.4Hz ), 3.11( 1H, dd, J=14及び 9.0Hz ), 3.34( 1H, dd, J=14及び 4.4Hz ), 3.57"3.65( 1H, m ), 3.95( 3H, s ), 4.9l( 1H, dd, J=9.0 及ぴ 4.4Hz ), 5.63( 2H, s ), 6:70"7.20( 3H, m ), 7.14 ( 2H, d, J=8.7Hz ), 7.25( 2H, d, J=8.7Hz ), 7.25( 1H, d, J=3.3Hz ), 7.35-7.45( 1H, m ), 7.68( 1H, d, J=1.9Hz ), 7.83( 1H, d, J=8.9Hz ), 12.05( 1H, s; 重水添加により消失).
製造例 2
5 - (4― ( 6 - ( 3 - (イソプチルーメチルーアミノ) ーフエノキシ) 一 1ーメ チル— 1 H—べンゾイミダゾ一ル 2—ィルメトキシ) —ベンジル) —チアゾリジン一 2 , '4—ジオン ·二塩酸塩
製造例 1の N— ( 2 —アミノー 5 — (3 —イソプロピルアミノ一フエノキシ) ーフ ェニル) 一 N—メチルカルバミン酸 t —ブチルエステルの代わりに参考例 5で得た N— ( 2 -アミノー 5 — ( 3 - (イソプチル一メチル一ァミノ) フエノキシ) —フエ ニル) 一 N—メチルカルバミン酸 t _ブチルエステルを用いて、 製造例 1と同様に して標記化合物を得た。
iH-NMR ( DMSO-de) <5: 0.86( 6H, d, J=6.7Hz ), 1·90'1.99( IH, m ), 2,91( 3H, s ), 3.08-3.14(3H, m), 3.34( 1H, dd, J=14及ぴ 4.4Hz ), 3.94( 3H, s ), 4.9l( 1H, dd, J=9.0 及び 4.4Hz ), 5.65( 2H, s ), 6.2l( 1H, br ), 6.39 ( 1H, br ), 6.53( IH, br ), 7.15-7.27( 6H, m ), 7.62( IH, d, J=2.1Hz ), 7.80( IH, d, J=8.9Hz ), 12.04( IH, br; 重 水添加により消失).
製造例 3
5 - (4 - ( 6 - (4 - (イソプチル一メチル一ァミノ) ーフエノキシ) — 1ーメ チル— 1 H—べンゾイミダゾ一ル 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2, 4—ジオン ·二塩酸塩
製造例 1の N— ( 2 —アミノー 5 — ( 3 —イソプロピルアミノーフエノキシ) 一フエニル) 一 N—メチルカルバミ 酸 t 一ブチルエステルの代わりに参考例 8で得た N— ( 2ーメチルー 5 - (4 - (ィソブチルーメチルーァミノ) フエノ キシ) 一フエニル) メチルァミンを用いて、 製造例 1 と同様にして標記化合物を 得た。
iH-NMR ( DMSO-de ) δ: 0.90( 6Η, d, J=4.4Hz ), 1.75-2.05( IH, m ), 1.99( 3H, s ), 2.90-3.10( 2H, m ), 3.11( 1H, dd, J=14及ぴ 8.9Hz ), 3.34( IH, dd, J=1 及び 4.4Hz ), 3.92( 3H, s ), 4.91( IH, dd, J=8.9及び 4.4Hz )' 5.62( 2H, s ), 6.65"7.20( 5H, m ), 7.13 ( 2H, d, J=8.7Hz ), 7.25( 2H, d, J=8.7Hz ), 7.45"7.60( IH, m ), 7.78( 1H, d, J=8.9Hz ), 12.05( IH, s; 重水添加により消失).
製造例 4
5— (4— (6— (3 - (ェチルーイソプロピル一ァミノ) 一フエノキシ) 一 1— メチルー 1 H—べンゾイミダゾール 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン —2, 4—ジオン
62 Omgの製造例 1で得た 5— (4 - (6 - (3—イソプロピルアミノ —フエノキシ) 一 1—メチル— 1H—べンゾイミダゾール 2—ィルメ卜キシ) —ベンジル) 一チアゾリジン _ 2, 4ージオン ·二塩酸塩、 66mgのァセ トアルデヒド、 9 Omgの酢酸、 3 1 8mgのトリァセトキシ水素化ほ ¾素 ナトリゥム及び 1 5 m 1の無水テトラヒドロフランの混合物を室温で 1時間 攪拌した。 反応混合物を濃縮し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶出溶剤:酢酸ェチル Zn—へキサン = 1/1) で精製して、 標記化合物 (260mg, 収率 48 %) を得た。
iH-NMR (DMSO-de) δ: 1.06 (3Η, t, J=7.0Hz), 1.11 (6H, d, J=6.6Hz), 3.05 (1H, dd, J=14及び 9.2Hz), 3.18 (2H, q, J=7.0Hz), 3.31 (1H, dd, J=14及び 4.3Hz), 3.79 (3H, s), 3.94-4.04 (1H, m), 4.87 (1H, dd, J=9.2及ぴ 4.3Hz), 5.63 (2H, s), 6.11 (1H, dd, J=7.9 及び 2.0Hz ), 6.34 (1H, t, J=2.2Hz), 6.46 (1H, dd, J=8.5及ぴ 2.3Hz), 6.92 (1H, dd, J=8.8及ぴ 2.2Hz), 7.06-7.11 (3H, m), 7.19 (1H, d, J=8.7Hz), 7.28 (1H, d, J=2.3Hz), 7.63 (1H, d, J=8.7Hz), 12.02 (1H, s; 重水添加により消失).
製造例 5
5一 (4 - (6 - (4ーィソプロピルアミノ一フエノキシ) 一 1—メチルー 1 H— ベンゾイミダゾール 2—ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2, 4—ジォ ン
製造例 4の 5— (4 - (6— (3—イソプロピルアミノ一フエノキシ) 一 1— メチルー 1 H—べンゾイミダゾ一ル 2—ィルメ トキシ) 一ベンジル) —チアゾリ ジン一 2, 4ージオン ·二塩酸塩の代わりに 5— (4 - (6— (4—アミノ一フ エノキシ) 一 1—メチルー 1 H—ベンゾイミダゾ一ル 2—ィルメ トキシ) 一ベン ジル) 一チアゾリジン— 2, 4—ジオン'二塩酸塩(特開平 1 1— 1 93276)、
ァセトアルデヒドの代わりにアセトンを用いて、 製造例 4と同様にして標記化合 物を得た。
Ή-NMR ( DMSO-de ) <5: 1.13( 6H, d, J=6.3Hz ), 3.05( IH, dd, J=14及び 9·1Ηζ ), 3.31( 1H, dd, J=14及び 4.3Hz ), 3.45·3.52( 1H, m ), 3.75( 3H, s ), 4.87( IH, dd, J=9.1 及び 4.3Hz ), 5.24( IH, br; 重水添カロにより消失), 5.34( 2H, s ), 6.56( 2H, dd, J=12 及ぴ 3.3Hz ), 6.81( 2H, d, J=8.6Hz ), 6.83( 1H, dd, J=8.2及び 2.3Hz ), 7.04"7.07( 3H, m ), 7.19( 2H, d, J=8.6Hz ), 7.57( IH, d, J=8.8Hz ), 12.02( IH, br; 重水添カロにより 消失).
製造例 6
5 - ( 4— ( 6— (4一 s e c —ブチルアミノーフエノキシ) 一 1—メチルー 1 H —ベンゾイミダゾ一ル 2 —ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2 , 4—ジ オン
製造例 4の 5— ( 4 - ( 6— ( 3 Γソプロピルアミノ一フエノキシ) ー 1ーメチ ルー 1 H—ベンゾイミダゾ一ル 2—ィルメトキシ)一ベンジル)—チアゾリジン一 2 , 4—ジオン ·二塩酸塩の代わりに 5— ( 4— ( 6— ( 4—アミノーフエノキシ) — 1 ーメチルー 1 H—べンゾイミダゾ一ル 2—ィルメトキシ) —ベンジル) 一チアゾリジ ン一 2 , 4—ジオン ·二塩酸塩、 ァセトアルデヒドの代わりにメチルエヂルケトンを 用いて、 製造例 4と同様にして標記化合物を得た。
iH-NMR ( DMSO-de ) δ: 0.90( 3Η, t, J=7.4Hz ), 2.17( 3H, d, J=6.4Hz ), 1.34-1.46( IH, m ), 1.48-1.59( IH, m ), 3.06( IH, dd, J=14 及び 9.2Hz ), 3.24-3.34( 2H, m ), 3.75( 3H, s ), 4.87( 1H, dd, J=9.2及び 4.3Hz ), 5.23( IH, br; 重 水添加により消失), 5.34( 2H, s ), 6.57( 2H, d, J=8.7Hz ), 6.81 ( 2H, d, J=8.9Hz ), 6.84( 1H, dd, J=8.8及び 2.2Hz ), 7.01-7.09( 3H, m ), 7.19( 2H, d, J=8.7Hz ), 7.57( IH, d, J=8.8Hz ), 12.0K 1H, br; 重水添加により消失).
製造例 7
5— (4一 (6— (4一イソプチルァミノ一フエノキシ) ー 1一メチル一 1 H—べ ンゾイミダゾール 2 —ィルメトキシ) 一ベンジル) 一チアゾリジン一 2 , 4—ジオン 製造例 4の 5— (4— ( 6— (3 —イソプロピルアミノ一フエノキシ) — 1—メチ
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68
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14. 4 gの N— (5— (3—ァミノフエノキシ) 一2—ニトロフエニル) —N— メチルカルパミン酸 t 一ブチルエステル、 2. 9 0 gのアセトン、 3. 0 0 gの酢 酸、 10. 6 gのトリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム及ぴ 200mlの無水テト ラヒドロフランの混合物を室温で 4日間攪拌した。 反応混合物を濃縮し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶剤:酢酸ェチル /n—へキ サン ==2ノ3) で精製して、 中間体である N— (5— (3—イソプロピルアミノーフ エノキシ) 一 2—ニトロフエニル) —N—メチルカルバミン酸 t一ブチルエステル を得た。 この中間体を 200m 1のメタノールに溶解し、 2. 02 gの 10%パラジ ゥムー炭素を加え、 水素雰囲気下室温で 2. 5時間激しく攪拌した。 反応終了後、 触 媒を濾去し、 溶媒を留去して、 標記化合物 (1 2. 0 g、 収率 8 1 %) を得た。
iH-NMR ( DMSO-de ) δ: 1.08( 6Η, d, J=6.4Hz ), 1.29( 9H, s ), 2·98( 3Η, s ), 3.40-3.47( IH, m ), 4.78( 2H, s;重水添加により消失), 5.45( IH, d, J=7.8Hz; 重水 添加により消失), 5.96( 1H, d, J=7.2Hz ), 6.07( IH, t, J=2.2Hz ), 6.20 ( IH, dd, J=8.1 及ぴ 1.9Hz ), 6.60( 1H, s ), 6.7l( 2H, s ), 6.93( IH, t, J=8.1Hz ).
参考例 3
N- (5— (3—プロモフエノキシ) 一 2—二トロフエニル) 一N—メチルカルバミ ン酸 t —ブチルエステル
2. 5 gの水素化ナトリウム (55重量%) を含む 50m lの無水 N, N—ジ メチルホルムアミド懸濁液中に 1 0. 0 gの 3 _ブロモフエノールを加え、 氷冷 下 1 5分間攪拌した。 次いで、 1 6. 6 gの N— (5—クロロー 2—ニトロフエ ニル) 一 N—メチルカルバミン酸 t一ブチルエステルを 70m 1の無水 N, N —ジメチルホルムアミドに溶解したものを滴下し、 1 0 0 で 3時間攪拌した。 反応混合物を濃縮し、 水を加えて 3規定塩酸を用いて中和し、 酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。 抽出液 より酢酸ェチルを留去し、 析出した不溶性の成績体をへキサンで洗浄後濾取し、 減圧下乾燥して、 標記化合物 (2 0. 2 g、 収率 8 3 %) を得た。
1H-NM ( CDC13 ) δ: 1.24( 9Η, s ), 3.19( 3H, s ), 6.97( IH, dd, J=9.0及び 2.4Hz ), 7.22( IH, d, J=7.9Hz ), 7.29 ( IH, d, J=1.7Hz ), 7.42-7.5K 3H, m ),8.03 ( IH, d,
J=9.0Hz )·
参考例 4
N— (5— (3 - (イソブチル一メチルーァミノ) フエノキシ) ー 2—二トロフ ェニル) 一 N—メチルカルバミン酸 t一ブチルエステル
700. Omgの参考例 3で得た N— ( 5 - (3—ブロモフエノキシ) 一 2— ニトロフエニル) 一 N—メチルカルバミン酸 t—プチルエステル、 0. 24m l のィソブチルメチルァミン、 1 5 1. Omgのトリス (ジベンジリデンアセトン ) ジパラジウム、 1 1 5. 7mgの 2 _ (ジシクロへキシルフォスフィノ) ビフ ェニル及び 2 77. 7 mgのカリウム t—ブトキシドを 4m 1の無水トルエン に懸濁し、 1 00でで1. 5時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、 溶 媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶剤: 酢酸ェチル Zn—へキサン = 1/7) で精製して、 標記化合物 (204. 2mg 、 収率 29 %) を得た。
1H-NMR ( CDC13 ) 6: 0.80(6H, d, J=6.6Hz), 1.25( 9H, s ), 1.88·2.01( 1H, m),2.85(3H, s), 2.95(2H, d, J=7.3Hz), 3.14(3H, s), 6.20-6.27( 2H, m ), 6.43( IH, dd, J=8.8 及ぴ 2.2Hz ), 6.72-6.83( 2H, m ), 7.1l( IH, t, J=8.1Hz ), 7.81 ( IH, d, J=9.5Hz ).
参考例 5
N- (2—アミノー 5— (3 - (ィソブチルーメチル一アミノ) フエノキシ) 一 フエニル) —N—メチルカルバミン酸 t一ブチルエステル
2ひ 4. 2 mgの参考例 4で得た N— ( 5 - (3— (イソプチルーメチル—ァ ミノ) フエノキシ) ― 2—二トロフエニル) 一 N—メチルカルパミン酸 t—ブ チルエステルを 1 Om 1のエタノールに溶解し、 100. Omgの 10%パラジ ゥムー炭素を加え、 水素雰囲気下室温で 2. 5時間激しく攪拌した。 反応終了後 、 触媒を濾去し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出溶剤:酢酸ェチル Zn—へキサン = 1Z4—1Z3) で精製して 、 標記化合物 (145. 4mg、 収率 77%) を得た。
iH-NMR ( GDCI3) δ: 0.90(6H, d, J=6.6Hz), 1.57( 9H, s ), 1.98-2.09( 1H, m ),2.92(3H, s), 3.06(2H, d, J=7.3Hz), 3.13(3H, s), 3.64(2H,s;重水添加により消失), 6.30( 1H, t, J=2.2Hz), 6.35( 1H, dd, J=8.1 及び 2.2Hz ), 6.70'6.88( 3H, m ), 7.08 ( 1H, t, J=8.2Hz ), 7.25-7.3l(lH, m).
参考例 6
(4 - (イソプチルーメチルーァミノ) フエノキシ) 一 t一プチルジメチルシラン 5mlの (4ーブロモフエノキシ) 一 t一プチルジメチルシラン、 2. 9m lのィ ソブチルメチルァミン、 458. Omgの酢酸パラジウム、 1. 2 gの 2— (ジ t— ブチルフォスフィノ) ビフエ二ル及ぴ 2. 9 gのナトリウム t一ブ卜キシドを 40 m 1の無水トルエンに懸濁し、 100°Cで 1. 5時間撹拌した。 触媒を濾去した後水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム 上で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶 出溶剤:酢酸ェチル Zn—へキサン = 1ノ40→1ノ20) で精製して、 標記化合物
(3. 83 g、 収率 64 %) を得た。
iH-NMR ( CDC ) δ: 0.16(6H, s), 0·91(6Η, d, J=6.6Hz), 0.97(9H, s), 1·94·2.05(1Η, m), 2.87(3H, s), 2.98(2H, d, J=7.3Hz), 6.57(2H, d, J=8.8Hz), 6.72(2H, d, J=8.8Hz). 参考例 7
N— (5— (4 - (イソブチルーメチル一アミ) フエノキシ) 一 2—ニトロフエ ニル) メチルァミン
3. 83 gの参考例 6で得た (4 - (イソプチルーメチルーァミノ) フエノキ シ) 一 t—ブチルジメチルシランを、 2 Om 1の無水テトラヒドロフランに溶解 し、 20m lの 1 M フッ化テトラー n—ブチルアンモニゥム テトラヒドロフ ラン溶液を加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 水を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾 燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶剤:酢酸ェチル /n—へキサン = 1Z5) で精製した。 得られた成績体を 4 規定塩酸一 1, 4一ジォキサンに溶解させ、 室温で 30分間撹拌した。 反応液を 濃縮し、 ジェチルェ一テルで洗浄した後、 中間体である 4—イソプチルメチルァ
ミノフエノール ·一塩酸塩を得た。 この中間体 500. Omgと 2. 6 gの炭酸 カリウムを含む 2 Om 1の無水 N, N—ジメチルホルムアミド懸濁液を室温で 1 5分間攪拌した。 次いで、 664. 7mgの N— ( 5—クロ口一 2—二トロフエ 二ル) — N—メチルカルバミン酸 t一プチルエステルを加え、 1 50°Cで 3時 間攪拌した。 反応混合物を濃縮し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶剤:酢酸ェチル /トルエン = 1/30) で精製し、 標記化合物 (256. lmg、 収率 34%) を得た。
1H-NMR ( CDC13 ) (5: 0.96(6H, d, J=6.8Hz), 2.00.2.13(1H, m), 2.92(3H, d,
J=5.9Hz), 2.98(3H, s), 3.12(2H, d, J=7.8Hz), 6.19"6.23(2H, m), 6.68(2H, d,
J=8.8Hz), 6.96(2H, d, J=8.8Hz), 8.13(lH, d, J=9.8Hz).
参考例 8
N— (2—メチル一 5— (4— (イソプチルーメチルーアミノ) フエノキシ) 一 フエニル) メチルァミン
参考例 5の N— (5— (3— (イソブチル一メチルーアミノ) フエノキシ) 一 2—ニトロフエニル) 一 N—メチルカルバミン酸 t一ブチルエステルの代わり に参考例 7で得た N— (5— (4 - (イソプチルーメチルーアミ) フエノキシ) 一 2—二トロフエニル) メチルァミンを用いて、 参考例 5と同様にして標記化合 物を得た。
1H-NMR ( CDC13 ) δ: 0.88(6H, d, J=6.6Hz), 1.94-2.04(lH, m), 2.77(3H, s), 2.87(3H, s), 2.99(2H, d, J=7.3Hz), 3.22(2H, s), 6.16(1H, dd, J=8.1及ぴ 2.5 Hz), 6.33(1H, d, J=2.5Hz), 6.57(lH, d, J=8.lHz), 6.59(2H, d, J=8.8Hz), 6.8 7(2H, d, J=8.8Hz).
試験例 1
5— (4一 (6 - (4一アミノー 3, 5—ジメチルーフエノキシ) - 1ーメチルー 1 H—べンゾイミダゾ一ル— 2—ィルメトキシ) —ベンジル) —チアゾリジン— 2, 4— ジオン (化合物 X) 又は 5— (4 - (6— (3—イソプロピルアミノ一フエノキシ) 一 1—メチルー 1H—ベンゾイミダゾ一ルー 2—ィルメ卜キシ) 一ベンジル) 一チアゾリ
ジン一 2, 4—ジオン (化合物 Y) の投与による血液の希釈、 心肥大作用に対する利尿 剤の併用投与による改善効果
C57BL/ksj-db/dbマウス (雄性、 5週齢) を日本クレアより購入し、 餌 (F2、 船橋農 場)、 水道水を自由に摂取させ、 1週間馴化させた。 6週齢になったマウスより、 非絶 食下において尾静脈よりへパリンコートしたへマトクリット管 1本分を採血した。 遠心 後、 血漿を採取し、 血糖値は、 自動分析装置 (ダルコローダ GXT (A&T) ) にて測定し た。 採血時に体重も測定し、 血糖値、 体重がほぼ等しくなるように一群 4匹に群分けを 行った。 対照群には餌のみを与え、 残りの群すべてには P P A R r活性化剤 (化合物 X 又は化合物 Y)を与えるとともに、利尿剤併用群には利尿剤 (フロセミド、アミ口ライド、 ヒドロクロ口チアジド又はスピロノラクトン)を、 各薬物が餌に規定の濃度で含まれる ように調製し、 与えた。 群の構成は以下の a ~ k群のとおりである。 カツコ内に薬物濃 度を示した。
a群 対照群
b群 化合物 X (0.001%)投与群
c群 化合物 X(0.001%)及ぴフロセミド(0.1%)併用群
d群 化合物 X (0.001%)及びアミ口ライド(0.003%)併用群
e群 化合物 X(0.001%)及びヒドロクロ口チアジド (0.1%)併用群
f群 化合物 X(0.001%)及びスピロノラクトン (0.1%)併用群
g群 化合物 Y (0.03%)投与群
h群 化合物 Y(0.03%)及びフロセミ ド (0.1%)併用群
1群 化合物 Υ (0.03%)及ぴアミ口ライド(0.003%)併用群
j群 化合物 Y(0.03%)及びヒドロクロ口チアジド (0.1%)併用群
k群 化合物 Y (0.03%)及ぴスピロノラクトン (0.1%)併用群
マウスは 1群ノ 1ケージで飼育し、 摂食 ·飲水は自由とした。 群分けの日を 0日目 と規定し、 7 日目において、 体童を測定後、 非絶食下において尾静脈よりへパリンコ —トしたへマトクリット管 1本分を採血し、 遠心後、 血漿を取得、 自動分析装置 (グ ルコローダ GXT (Α&Τ) ) にて血糖値を測定した。 マウスはェ一テルによる麻酔下に おいて心採血され全血で約 500 i Lを採取、 ただちに、 EDTAコートされた採血管に
移し、 よく混和して抗凝固処理をおこなった。 採血により死亡したマウスから、 心臓 を採取し重量を測定した。 採取された全血は、 血液自動分析装置 (KX-21N、 シスメ ックス) にて赤血球、 ヘモグロビンなど血液学的パラメータを測定し、 血液の希釈を 観察した。
各群における平均値と標準誤差を表 1及び図 1に示した。
表 1 血糖値 心重量 へマトクリツ卜 赤血球数 ヘモグロビン 群 (mg/dl) (g) (%) 【X 10000 cell/ jt i (g/di)
a 594土 44 0.104 ± 0.002 57.4 ± 0.7 954土 14 15.6土 0.2 b 222士 6 0.118士 0.004 49.2土 1.2 794 ± 19 13.0土 0.3 c 212土 15 0.092 ± 0.002 53.0 ± 0.4 879 ± 10 14.3 ± 0.1 d 258士 22 0.083 ± 0.002 52.7 ± 0.6 880 ± 15 14.2 ± 0.2
Θ 232 ± 9 0.111 土 0.003 51.7 ± 0.4 843 '土 8 13.7 ± 0.1 f 213 ± 17 0.106 ± 0.003 51.2 ± 1.8 849 ± 33 13.8 ± 0.5 g 184士 6 0.124士 0.003 47.0土 1.4 765土 21 12.5 ± 0.3 h 180 ± 15 0.096 ± 0.001 54.4 ± 1.1 903 ± 21 14.6 ± 0.3 i 193土 11 0.080 ± 0.003 52.4 ± 0.8 897土 14 14.3 ± 0.2
J* 195土 13 0.109土 0.003 50.5土 0.7 832 ± 13 13.6 ± 0.2 k 168土 10 0.106土 0.002 49.1 ± 0.8 , 819 ± 15 13.3 ± 0.2
(平均値 ±標準誤差)
血糖値は化合物 X、 又は化合物 Yの単独投与群(b群及び g群)においては顕著に低 下した。
各利尿剤はそれぞれの化合物との併用において、血糖傳低下作用に影響をおよぼさず、 作用を弱めること.はなかった。
心重量は、 化合物 X、 又は化合物 Yのそれぞれの単独投与群(b群及び g群)におい ては、 10m g以上増加したが、 利尿剤の併用によって増加の度合いが抑制された。 へマトクリット、 赤血球濃度、 ヘモグロビン濃度は化合物 X、 又は化合物 Yのそれ ぞれの単独投与(b群及び g群)で、 いずれも顕著に低下したが、 利尿剤の併用によつ て低下の度合いが抑制された。
以上の結果より、 P P A R r活性化剤の副作用である血漿量の増加によると考えら れる血液の希釈 (へマトクリット及び赤血球数の低下) や血漿量の増加に関連した心 肥大が、 利尿剤と併用することにより抑制されることが明らかとなった。 現在市販さ
れている P P A R r活性化剤であるロジグリ夕ゾン、 ピオグリ夕ゾンなどは体液貯留 が原因と見られる浮腫 '心不全が問題となっており、 今回の結果は、 これら P P A R r活性化剤特有の副作用が利尿剤との併用で軽減されることを示した。
また、 アミ口ライドはその利尿作用自体は弱いにも関わらず、 強力な利尿剤である フロセミド併用群における利尿剤の投与量の 3分の 1で、 同等以上の顕著な併用効果 を示すことが分かった。 (d群及び i群)
以上より、 利尿剤と P P A R r活性化剤を併用することにより、 P P A R T活性化 剤の薬効を維持しつつ、 副作用のみを特異的に軽減できることが分かった。 さらに、 アミ口ライド併用群においては、 E N a C阻害剤の利尿作用の強さから予想される以 上の顕著な併用効果を示した。 このような顕著な併用効果が現れた原因としては、 P P A Rァ活性化剤が E N a Cの発現を宂進するため、 E N a C阻害剤であるアミロラ ィドがより強く併用効果を示したと推定される。
試験例 2
5一 ( 4 - ( 6 - ( 4—ァミノ一 3 , 5 —ジメチルーフエノキシ) 一 1—メチル一 1 H—べンゾイミダゾ一ルー 2 —ィルメトキシ) 一ベンジル) —チアゾリジン— 2 , 4 - ジオン (化合物 X) の薬効及び体液貯留作用に対する各利尿剤の併用効果
6週齢で購入した Zucker fattyラット(SLC、静岡)を、 1週間環境に馴化させた後実 験に使用した。 飼育は 1ケージ 2-3匹で行い、 餌 (F2、 船橋農場)及び水はき由摂取と した。
実験開始当日の午前中に体重測定と採血を行い、体重、血糖値、血中中性脂質濃度、 へマトクリット値、 赤血球数を基準に、 1群 5匹の 5群に群分けを行った。 コント口 ール群には餌のみを与え、残りの群全てには化合物 X(10mg/ml 0.5% カルポキシメチ ルセルロース (CMC)溶液懸濁。 ) を与えるとともに、 利尿剤併用群には利尿剤 [フロ セミド (100mg/ml 0.5% CMC溶液懸濁) 、 ヒドロクロ口チアジド (100mg/ml 0.5% CMC溶液懸濁) 、 スピロノラクトン (100mg/ml 20% Tween80/80%プロピレンダリ コール溶液懸濁)] を与えた。 各薬物とも極量を用いた。 薬物の投与は各薬物とも lml/kgで毎日午後 1-3時に行った。 採血は実験開始当日、 7 日目、 14 日目に、 尾静 脈よりへパリン及び EDTAで処理したキヤビラリ一管でそれぞれ 2本ずつ行った。
群の構成は対照群及び以下の (i)〜(iv)群のとおりである。
(i)群 化合物 X単独投与群
(ii)群 化合物 X及びフロセミド併用群
(iii)群 化合物 X及ぴヒドロクロ口チアジド併用群
(iv)群 化合物 X及ぴスピロノラクトン併用群
血糖値、 中性脂質、 血球パラメ一夕一は採血当日に測定を行った。 血糖値及び血球 パラメータは自動分析装置 (血糖値:ダルコローダー G X— T、 A & T、 血球パラメ一 夕: K X— 2 1 N、 シスメックス)で測定した。 中性脂質は吸光度法によるキット (ト リグリセライド一 Eテストヮコ一、 和光純薬) で測定した。 血漿容量の測定は、 エバ ンスブルーを用いた色素希釈法を用いた。
結果を図 2及び図 3に示す。
化合物 X (I0mg/kg) を 2週間連投すると、 中性脂質は顕著に低下したが、 同時に 体液の貯留によると考えられる血液の希釈 (へマトクリット及び赤血球数の低下)も観 察され、 実際、 化合物 X単独投与群 ((i)群) では血漿容量が著しく増加していた。 ま た長期的な体液貯留が原因と推察される心肥大も観察された。
各利尿剤は用いた用量では化合物 Xと併用しても、 化合物 Xの薬効 (中性脂質低下 作用) に大きな影響を及ぼさなかった。 さらに、 フロセミド併用群((ii)群)の体重は、 化合物 X単独投与群 ((i)群) ほどは増加せず、 対照群よりも低い値を示した。 ヒドロ クロ口チアジドの併用群 ((iii)群) の体重も化合物 X単独投与群 (ω群) ほどは増加 しなかった。
以上の結果より、 利尿剤は、 いずれも血液の希釈を押さえる傾向を示した。 なお、 今回の実験では血液希釈 (血漿容量の増加) '心重量の 加に対する抑制作用は、 フロ セミド>ヒドロクロ口チアジド >スピロノラクトンの順であった。
試験例 3
5— ( 4 - ( 6— (4ーァミノ一 3, 5—ジメチルーフエノキシ) 一 1ーメチルー 1 Η—べンゾイミダゾ一ル— 2 —ィルメトキシ) —ベンジル) 一チアゾリジン一 2, 4— ジオン (化合物 X) の薬効及び体液貯留作用に対する各利尿薬の併用効果
6週齢で購入した Zucker fattyラット(SLC、 静岡)を、 2週間環境に馴化させた後
実験に使用した。 飼育は 1ケージ 2-3匹で行い、 餌 (F2、 船橋農場)及び水は自由摂取 とした。
実験開始当日の午前中に体重測定と採血を行い、体重、血糖値、血中中性脂質濃度、 へマトクリット値、 赤血球数を基準に、 1群 5匹の 5群に群分けを行った。 コント口 ール群には餌のみを与え、 残りの群全てには化合物 X (lmg/ml 0.5% カルポキシメチ ルセルロース (CMC)溶液懸濁。 ) を与えるとともに、 利尿剤併用群にはアミ口ライド (lOmg/ml 水溶液懸濁) を与えた。薬物の投与は各薬物とも lml/kgで毎日午後 1-3時 に行った。 採血は実験開始当日、 14 日目に、 尾静脈よりへパリン及ぴ EDTAで処理 したキヤビラリ一管でそれぞれ 2本ずつ行った。
群の構成は対照群及び以下の (v)〜(vii)群のとおりである。
(V)群 化合物 X単独投与群
(vi)群 化合物 X及びアミ口ライド併用群
(vii)群 アミ口ライド単独投与^
血糖値、 中性脂質、 血球パラメータ一は採血当日に測定を行った。 血糖値及び血球 パラメ一夕は自動分析装置 (血糖値:ダルコローダー G X— T、 A & T、 血球パラメ一 夕: K X— 2 1 N、 シスメックス)で測定した。 中性脂質は吸光度法によるキット (ト リグリセライド— Eテストヮコ一、 和光純薬) で測定した。 血漿容量の測定は、 エバ ンスブルーを用いた色素希釈法を用いた。
結果を、 図 4、 図 5に示す。
化合物 X (lmg/kg)を 2週間連投すると、 中性脂質は顕著に低下したが、'同時に体液の 貯留によると考えられる血液の希釈 (へマトクリット及び赤血球数の低下)も観察され、 実際、 化合物 X単独投与群 ((V)群) では血漿容量が著しく増加していた。 また長期的な 体液貯留が原因と推察される心肥大も観察された。
アミ口ライドは用いた用量では化合物 Xと併用 ((Vi)群) しても、 化合物 Xの薬効 (中性脂質低下作用)にほとんど影響を及ぼさなかった。それに対し、副作用である、 血液希釈 (血漿容量の増加) ·心重量の増加において併用群では、 化合物 X単独投与群 ほどは増加せず、 対照群よりも低い値を示した。
以上の結果から、 アミ口ライドと P P A R r活性化剤を併用することにより、 P P
A Rァ活性化剤の薬効を維持しつつ、 副作用のみを特異的に軽減できることが分かつ た。
試験例 4
5— [ 4 - ( 6—メトキシー 1 一メチル一 1 H—べンゾイミダゾールー 2—ィルメ トキシ) ベンジル] チアゾリジン— 2 , 4—ジオンの塩酸塩 (化合物 A) および利尿 剤フロセミド同時投与による心臓重量の増加および浮腫の発現改善作用
( 1 ) 心臓重量の増加と循環血漿量の増加
5— [ 4— ( 6—メトキシ— 1—メチルー 1 H—べンゾイミダゾ一ル— 2 Γルメ トキシ) ベンジル] チアゾリジン一 2 , 4—ジオンの塩酸塩 (200 mg/kg/day) を雌 Wistarラット(7週齢, 日本チヤ一ルスリパー)に 3および 7日間強制経口投与した後 に、 循環血漿量をエバンスプル一法で測定するとともに心臓重量を測定した。 結果を 表 2に示す。
表 2
Note: a), n = 5-^6; b), n = 12 : *, pく 0.05; ** pく 0.01 (Student' s t-test)
循環血漿量は投与 3日後に有意に増加したのに対し、 心臓重量は 7日後に有意に増 加した。 したがって、 5— [ 4— (6—メトキシー 1 —メチルー 1 H—ベンゾイミダ ゾ一ルー 2 —ィルメトキシ) ベンジル] チアゾリジン一 2, 4—ジオンの塩酸塩の反 復投与による心臓重量増加は、 P P A Rァの活性化に起因すると考えられる循環血漿 量の増加に起因した二次的な容量負荷に関与するものと考えられる。
( 2 ) 5— [ 4— ( 6—メトキシ— 1—メチルー 1 H—べンゾイミダゾ一ル— 2—ィ ルメトキシ) ベンジル] チアゾリジン一 2, 4—ジオンの塩酸塩投与による循環血漿 量およぴ心臓重量増加作用および浮腫に対する利尿剤フロセミ ドの併用投与による改
5— [4一 (6—メトキシ— 1ーメチル— 1 H—ベンゾイミダゾール— 2—ィルメ トキシ) ベンジル] チアゾリジン— 2, 4ージオンの塩酸塩 (200mg/kg) を雌 Wistar ラット(7週齢、日本チヤ一ルスリバ一)に 7日間強制経口投与するとともにフロセミド
(120mg/kg、 240mg/kg) を混餌併用投与した。 結果を図 6及び表 3に示す。
表 3
化合物 A 200 200 200 フロセミド 0 120 240 褐色細胞組織 12/12 12/12 10/12 胸腺間質 1/12 0/12 0/12
(平均胸腺重量(mg) 521.4 450.6 375.9) 皮下組織 1/12 0/12 0/12 胸水 6/12 2/12 0/12 フロセミ ドの併用投与により、 5 - [4 - (6—メトキシ— 1—メチルー 1 H—ベ ンゾイミダゾ一ル— 2—ィルメトキシ) ベンジル] チアゾリジン一 2, 4—ジオンの 塩酸塩に起因する循環血漿量の増加は回復し、 心臓重量の増加も認められなかった。 同時に、 赤血球数の減少も回復した。 したがって、 心臓重量の増加は循環血漿量の増 加に関連するものであることが再確認された。 また、 赤血球の減少も循環血漿量の増 加に起因した見かけ上の変化と考えられる。 さらに、 5— [4一 (6—メトキシ一 1 —メチルー 1 H—ベンゾイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ) ベンジル] チアゾリジン 一 2, 4—ジオンの塩酸塩投与に関連して発現した浮腫および胸水の発現も軽減し、 これらの変化が循環血漿量の増加に関連したものであることが確認された。
試験例 5
5— [4— (6—メトキシー 1—メチルー 1H—べンゾイミダゾ一ル一2—ィルメ トキシ) ベンジル] チアゾリジン一 2, 4—ジオンの塩酸塩 (化合物 A) の投与によ る血漿量増加、 心臓重量増加作用に対する利尿剤アミ口ライドの併用投与による改善 お ¾,果
実験には、 Z u c k e r f a t t yラット(7週齢、 S L C、 静岡)を用い、 体重、
血糖値、 血中中性脂質濃度、 へマトクリット値および赤血球数の平均が近似値を示す ように 1群 5匹に群分けし、 餌(F 2、 船橋農場)及び水は自由摂取とした。 コント口 ール群には餌のみを与え、 残りの群すべてには 5 — [ 4一 (6—メトキシー 1ーメチ ルー 1 H—ベンゾイミダゾールー 2—ィルメトキシ) ベンジル] チアゾリジン一 2, 4ージオンの塩酸塩 ( 1 mg/ml 0 . 5 %カルポキシメチルセルロース(C M C)溶液懸 濁) l ml/kg を強制経口投与するとともに、 フロセミド併用群にはフロセミド (1 0 0 mg/ml 0 . 5 % C M C溶液懸濁) 1 ml/kg、 アミ口ライド併用群にはアミ口ライド ( 1 O mg/ml蒸留水懸濁) l ml/kgを 1 4日間強制経口投与した。 1 4日目に 1晚絶 食させ、 1 5日目に尾静脈よりへパリン及び E D T Aで処理したキヤビラリ一管で採 血した。
血糖値及び血球パラメータの測定には自動分析装置 (血糖値: ダルコローダ一 G X 一 T、 Α & Τ、 血球パラメ一タ : Κ— 1000、 シスメックス)、 中性脂質の測定には吸 光光度法によるキット (トリグリセライドー Εテストヮコ一、 和光純薬)、 'インスリン 濃度及びレプチン濃度の測定には R I Αキッ ト (Rat Insulin RIA Kit, Linco research, Inc)を用いた。 循環血漿量の測定は、 エバンスブル一を用いた色素希釈法で 行った。
結果を図 7に示す。
5 一 [ 4一 ( 6 —メトキシ一 1 —メチルー 1 H—ベンゾイミダゾール— 2—ィルメ トキシ) ベンジル] チアゾリジン— 2 , 4—ジオンの塩酸塩投与群においては、 H O MA— R、 及び中性脂質は顕著に低下した。 同時に、 血漿量の増加によると考えられ る血液の希釈 (へマトクリ .ット及び赤血球数の低下)及び、 長期的な血漿量の増加に関 連した心臓重量の増加も観察された。
それに対し、 フロセミド投与群及びアミ口ライド併用群においては、 血液の希釈 (へ マトクリ、; /ト及び赤血球数の低下)及び、 心臓重量の増加が抑制され、 循環血漿量の増 加も顕著に抑制された。また、アミ口ライドはその利尿作用自体は弱いにも関わらず、 強力な利尿剤であるフロセミド併用群における利尿剤の投与量の 1 0分の 1で、 同等 以上の顕著な併用効果を示すことが分かった。
なお、 各利尿剤は、 用いた用量では 5— [ 4 - ( 6 —メトキシー 1ーメチルー 1 H
—ベンゾイミダゾ一ルー 2—ィルメトキシ) ベンジル] チアゾリジン一 2, 4—ジォ ンの塩酸塩と併用しても、 その薬効である血糖低下作用及び中性脂質低下作用をほと んど弱めなかった。
以上の結果からも、 利尿剤と PPARr活性化剤を併用することにより、 P PAR r活性化剤の薬効を維持しつつ、 副作用のみを特異的に軽減できることが分かった。 さらに、 アミ口ライ ド併用群においては、 EN a C阻害剤の利尿作用の強さから予想 される以上の顕著な併用効果を示した。 このような顕著な併用効果が現れた原因とし ては、 P PARァ活性化剤が EN a Cの発現を亢進するため、 ENaC阻害剤である アミ口ライドがより強く併用効果を示したと推定される。
試験例 6
(1) 利尿剤フロセミドの 5— (4— (6 - (4ーァミノ一 3, 5—ジメチルーフ エノキシ) — 1—メチル— 1H—ベンゾイミダゾ一ル— 2—ィルメトキシ) 一べンジ ル) 一チアゾリジン一 2, 4—ジオン(化合物 X)に対する坊腫瘍活性に及ぼす影響、 及び、 (2) 化合物 Xによって誘発される浮腫、 心肥大の利尿剤フロセミドめ併用投与 による改善効果
( 1 ) ヒト大腸癌株 WiDrに対する腫瘍増殖抑制活性
1群 10匹の BALB/cヌードマウス (雌性、 6週齢: 日本クレア) の皮下に、 ヒト大 腸癌株 WiDr (American Type Culture Collectionより購入) の腫瘍片 (5 mm x 5 mm角) を移植した。被検化合物のうち PPART活性化剤である化合物 Xを 0.5% カルボキシメ チルセルロース (GMC、 岩井化学) 溶液に懸濁し、 1 mg/kgもしくは 10mg/kgの用量 で経口投与を行なった。 また、 利尿剤のフロセミド (SIGMA) は 0.5%CMC溶液に懸濁 し、 40 mg/kgもしくは 80 mg/kgの用量で経口投与を行なった。 投与スケジュールと しては PPAR? "活性化剤ならぴに利尿剤は両者とも移植翌日〜 4日, 7日〜 11 曰, 14 日〜 18日, 21 日〜 25日ならびに 28日〜 32日および 35日目の計 25回行なった。 効果の判定は腫瘍の短径 (mm)および長径 (mm)を電子デジタルノギス (株式会社ミツ トヨ) で計測し、 腫瘍片移植後 35 日目の腫瘍増殖抑制率 (GI%)を以下に示す計算式に より算出した。 '
GI (%) = (1- A/B) X 100
A: 化合物投与群の 35日目の平均腫瘍体積 (*)
B: 無処置対照群の 35日目の平均腫瘍体積 (*)
* : 腫瘍体積とは、 1 /2 X [腫瘍長径 ] X [腫癟短径 ]2をいう また、 この時点まで経時的に測定した腫瘍体積を用い、 担癌対照群に対する各試験群 の有意差検定を反復測定分散分析によって行なった。 検定した 2群間で p < 0.05を示 した場合に有意とみなした。 '
化合物 Xと利尿剤フロセミドとの併用による腫瘍増殖抑制活性を表 4に示した。 表 4
氺 : pく 0.01 上記の結果より、 化合物 Xは単剤投与により有意な抗腫瘍活性を示すこと、 利尿剤フ ロセミドそのものには抗腫瘍活性がないこと、 さらに化合物 Xとフロセミドとの併用 投与を行なっても化合物 Xによる抗腫瘍活性が減弱されることはないことが示された。 ( 2 ) 投与マウスの心重量ならびに赤血球数の測定
化合物 X投与による心肥大の程度は腫瘍片移植後 35 日目の最終投与翌日にマウス をエーテル麻酔下安楽死させ、 各実験群 4匹から心臓を摘出してその湿重量を測定し た。 測定したマウスの腫瘍体積を腫瘍重量に換算して (1 mm3 = 1 mg) マウスの体重 より差し引き、 マウス実体重を算出した。 これらの数値を用い、
平均心重量/体重 = (各群個体の心重量 / 各群個体の実体重) の各実験群における平 均を算出した。 , 化合物 X投与による浮腫の程度は、 循環血漿量の増加に伴う赤血球数の低下によつ て判定した。すなわち腫瘍片移植後 35 日目の最終投与翌日に各群 4匹のマウスについ て眼窩採血を行ない、 赤血球数を KX - 21 N (シスメックス) によって測定した。
各実験群における心重量/体重ならびに赤血球数は、 同週齢で非担癌の Balb/c ヌー ドマウスとの間で Student' s t- testによる有意差検定を行なった。検定した 2群間で p く 0.05を示した場合に有意とみなした。
化合物 Xとフロセミドとを併用投与した時の平均赤血球数、平均心重量/体重を図 8、 図 9に示した。
以上の結果から、 10 mg/kgの化合物 Xの投与によって平均赤血球数の有意な減少な らびに平均心重量/体重の有意な増加が認められた。 一方フロセミドを 40 mg/kgもし くは 80 mg/kg化合物 Xと併用投与したところ、 これらの現象は抑制された。 これらの ことから、 PPAR 7活性化剤投与による浮腫ならびに心肥大の発現は利尿剤を投与する ことによって軽減されることが示された。
製剤例
錠剤
製造例 1の化合物 (3 0 . O mg)、 利尿剤 (3 0 . 0 !1^)、 乳糖 (4 0 8 . 0 mg)、 トウモロコシデンプン (5 0 . O mg) 及ぴステアリン酸マグネシウム (2 . O mg) を混合し、 打錠機により打錠して、 1錠 5 0 O mg の錠剤とする。 この錠剤は必要に 応じて、 コーティング (好適には糖衣) を施すことができる。
注射剤
1.5 重量%の製造例 1の化合物及び 1.5 重量%の利尿剤を、 10容量%のプロピレン グリコール中で撹拌し、 次いで、 注射用水で一定容量にした後、 滅菌して製造した。 (図面の簡単な説明)
図 1は、 各化合物の投与による血液の希釈、 心肥大作用に対する利尿剤の併用投与に よる改善効果を示す。 '
図 2及び図 3は、 各化合物の薬効及び体液貯留作用に対する各利尿剤の併用効果を示 す。
図 4及び図 5は、 各化合物の薬効及び体液貯留作用に対する各利尿剤の併用効果を示 す。
図 6は、 化合物 A及び利尿剤フロセミド同時投与による心臓重量の増加及び浮腫の発 現改善作用を示す。
図 7は、 化合物 Aの投与による血漿量増加、 心臓重量増加作用に対する利尿剤による 改善作用を示す。
図 8、 図 9は、 化合物 Xの投与による浮腫、 心肥大に対する利尿剤による改善効果を 示す。
(産業上の利用可能性)
本発明によれば、 P PAR T活性化剤は利尿剤と併用することにより、 P PAR T 活性化剤を投与した際に生じる心肥大、 浮腫、 体液貯留、 胸水貯留のような副作用を 予防又は治療することができる。
さらに、 本発明によれば、 P PAR T活性化剤は、 利尿剤を併用することにより、 その制癌活性を減弱させることなく、 浮腫及び心肥大の発現を軽減することができる ため、 医薬 (特に、 胃癌、 肺癌、 乳癌、 大腸癌、 前立腺癌、 膝臓癌、 肝臓癌、 白血病、 頭顏部癌、 脂肪肉腫のような癌の予防剤若しくは治療剤又は細胞増殖抑制剤) として 有用である。