TW200403055A - Pharmaceutical composition of a peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) gamma atcivetor and a diuretic - Google Patents

Description

200403055 玖、發明說明： (發明所屬之技術領域） 本發明爲關由於含有利尿劑而預防或治療起因於過氧化 物酶體增殖因子活性化受體（p p A R) r活性化劑之浮腫之新 穎之癌之預防劑或治療劑。 又本發明爲有關含有利尿劑及p p A R r活性化劑而增強 制癌活性之癌之預防劑或治療劑。 (先前技術） 已知ppar r活性化劑可當作癌、糖尿病等疾病之治療劑。 n 又知利尿劑爲促進將多餘體液（胸水、血漿等）當作尿排

V 泄之藥劑。利尿劑中，一般知蹄係利尿劑（例如氟謝密德等） 比其他利尿劑具有強力之利尿效果，但ENaC抑制劑（例如 阿米洛來德等）及噻疊氮系利尿劑（例如氫氯噻疊氮等）多與 其他利尿劑組合使用，利尿作用緩和。 P P A R 7活性化齊[|臣品床使用時副作用有心臟重量之增力口 、心肥大、浮腫、胸水貯留等等有害事象出現。認爲此等 副作用與體液貯留關連。 φ 於是本發明者等爲預防此等副作用而致力硏究之結果， 發現投與PPAR r活性化劑（尤其癌之治療劑）時發生之心 臟重量之增加等副作用起因於PPAR T之增強，更發現倂用 利尿劑，則無心臟重量之增加等副作用。 又本發明者等倂用P P A R r活性化劑及利尿劑，則制癌活 性增強，終於完成本發明。 -6- 200403055 (發明內容） 本發明爲有關含有ppar r活性化劑及利尿劑之醫藥組 成物。 本發明之醫藥組成物之有效成分之一之PPAR r活性化 劑爲例如，選自1種或2種以上如下式（I)稠合雜環化合物

X-(CH2)m-Y1 (I) [式中X爲苯并咪唑環基（可有選自取代基群α 1之1〜5個 基取代）， Υ 1爲氧原子或硫原子， Ζ爲

R爲氯原子、Ci_6院基、Ci_6院氧基、鹵素原卞、經基、 硝基、胺基（可有選自取代基群α 2之1或2個基取代）或 C7-! !芳烷基（可有選自取代基群α 3之基取代）， m爲1〜5之整數。 「取代基群α 1」爲由Cu烷基、Cm烷氧基、C.n !芳 烷氧基、鹵素原子、羥基、C ; _! !脂肪族醯氧基、C ! _ 6烷硫 200403055 基、鹵化Ci_6烷基、硝基、胺基（可有選自取代基群α 2之 1或2個基取代）、Cno芳基（可有選自取代基群^ 3之1〜 5個基取代）及C 芳烷基（可有選自取代基群^ 3之丨〜5 個基取代）而成之取代基群， 取代基群α2」爲（3】.6院基、〇7·ιι芳烷基' c6 1Q芳基 、Ci-u脂肪族醒基、C7_u芳烷羰基及C7ii芳香族醯基而 成之取代基群， 取代基群α 3」爲由C】_6烷基、C ! _6烷氧基、鹵素原子 、羥基、硝基、Cm G芳基、鹵化Cl_0烷基及胺基（可有選 自取代基群α 2之1或2個基取代）而成之取代基群]， 如下式（III)取代稠合雜環

R3 R2 [式中R1爲

L式中R爲苯基< 或卩比啶基（可有選自取代基群 丨、莖砰Θ 1之1〜Μ固基取代）， r5爲由氫原子、鹵素原子 频 u系原于、羥基、Cu6烷基、鹵化c 火兀基、C ! _ 6院氧基、丨完& ]·6丨兀k基 '肢基（可有選自取代基 β J之基取代）、C 3 _丨〇環院其f研右 ;基（司有远自取代基群々2之1 個基取代）、Cuo芳基（可有嗖 」有一自取代基群/3 2之1〜3倡 •8- 200403055 取代）、c7 _丨6芳烷基（可有選丨_ U 自取代基群々2之丨〜3個基取 代）、C6_1Q芳氧基（可有選自取 K基群yS 2 Z 1〜3個基取代） 、C7_i6芳烷氧基（可有選自取 飞^群/3 2 /Z 1〜3個基取代） 、〇6·1()芳硫基（可有選自取代 収代基群/5 2之1〜3個基取代）、 c"脂肪族醯氧基、含有氮原子之卜7員飽和雜環基、含 有氮原子之5或6員芳香族_基、硝基或氰基， 〇芳基（可有選自取代基群 芳院基（可有選自取代基群卢 R6爲氫原子、C!_6烷基、c /3 2之1〜3個基取代）或c7_ 2之1〜3個基取代），

Y4爲氧原子或硫原子， E1爲=CH-基或氮原子]，

Rz爲氫原子、鹵素原子、羥其 匕基、Cm j：元基 _化Ci 6烷 基、c"院氧基、Cl.6院硫基、胺基（可有選自取代基群η 之基取代）、C3·】。環院基（可有選自取代基群^〜3個 基取代）、Cm芳基（可有選自取 似K基群/3 2之1〜3個基取 代）、C7_16芳烷基（可有選自取代 收代基群β 1之1〜3個基取代）

、Cm芳氧基（可有選自取代其 A八S群Θ 2之1〜3個基取代）、 C7·丨6芳烷氧基（可有選自取代其搿a 〇 # 1、S辟万2之1〜3個基取代）、 芳硫基（可有選自取代基群,2之！〜3個基取代he" 脂肪族醯氧基、含有氮原子之4〜7員飽和雜環基、含有氮 原子之5或6員芳香族雑環基、硝基或氰基， R3爲如下式基 -9 - 200403055

A 2爲C 1 - 6伸；^元基， Y3爲氧原子或硫原子， 「取代基群β 1 a」爲鹵素原子、羥基、C】4烷基、_化 C i _6烷基、C ! ·6烷氧基、c I ·6 k硫基、胺基（可有選自取代 基群Θ 3之基取代）、Cno環院基（可有選自取代基群^ 2之 1〜3個基取代）、C 6 _! 〇芳基（可有選自取代基群石2之1〜3 個基取代）、C 7 6芳院基（可有运自取代基群^ 2之1〜3個 基取代）、C 6 ·! 〇芳氧基（可有選自取代基群$ 2之丨〜3個基 取代）、C7_10芳烷氧基（可有選自取代基群$ 2之丨〜3個基 取代）、C6_1Q芳硫基（可有選自取代基群々2之1〜3個基取 代）' c,_7脂肪族醯氧基、含有氮原子之4〜7員飽和雜環 基、含有氮原子之5或6員芳香族雜環基、硝基及氰基而 成之取代基群， 「取代基群/3 2」爲由鹵素原子、p其 a a C] 取代）、 〜 ?工盎、Ci 6烷基、鹵化 院基、C卜6烷氧基、胺基（可有潠白 句进13取代基群々3之基

C 〇芳基、C 7 . ! 6芳烷 81基、C 8 _ ! 2芳香脂肪族

基、C C 6 - 1 0方基及硝基而成之取代基君羊 取代基群3」爲由C丨· M)烷基、 脂肪族醯基、C7·! i芳香族 -10^ 200403055 醯基、C 4 _ 1 1環院羰基及含有氮原子之5〜6員 而成之取代基群]，或 如下式（I V )胺衍生物或這些之藥理容許鹽

R7\ r8/

[式中R 7爲胺甲醯基（可有選自取代基群r 1之j Μ Θ I硫胺甲醯基（可有選自取代基群1之 姻棊们 ^ 2 ^ ^ j _醯基（可有選自取代基群r 1之1個基）或壤 _取 選自取代基群r 1之1個基）， （’有 R 8 次r9各自爲氫原子、Cmo烷基、C6_1G芳基（可有選自 取代基群7 2之1〜3個基取代）或c7_16芳烷基（芳基部分可 有®自取代基群7 2之1〜3個基取代）， m

A ' A4及a5各自爲單鍵或C!.6伸烷基

Y ' Y 6及Y7各自爲氧原子或硫原子 2, 爲基或氮原子， Al·爲苯環或萘環，

L爲A r環上之丨〜4個取代基，各爲氫原子、c 1 _ 6烷基 C ^ 1 〇芳基（可有選自取代基群r 2之1〜3個基取代）或 C7·16艿烷基（芳基部分可有選自取代基群r 2之！〜3個基取 代）， 取代基群r 1」爲c丨·】〇烷基、_化c】_ 6烷基、c 3」〇環 烷^ ^ ^ 1 〇芳基（司有選自取代基群7 3之丨〜3個基取代） Cr! 6芳烷基（芳基部分可有選自取代基群γ 3之丨〜3個基 200403055 、）心11 丨兀羰基、c7 _ n芳香族醯基（芳基部分可有選 自取代基群Η》1〜3個基取代）、C8_”芳烷鑛基（芳基部 分可有選自取代基群η之i〜3個基取代）、5或6員芳香 族雜環基（可有選自取代基群r 3之卜3個基取代）、5或6 員芳香^環羰基（可有選自取代基群73之卜3個基取代: k化、釀基鹵化C ! _ 6 j：完擴醯基、C 6 ·】〇芳擴醯基（芳 基』分可有選自取代基群γ 3之；!〜3個基取代）及C716芳 k磺醯基（方基邰分可有選自取代基群^ 3之丨〜3個基取代 而成之取代基群，

取代基群7 2」爲c ! _6院基、鹵化C】_6院基、c】_ 6燒氧 基、鹵素原子、羥基、C6_1Q芳基（可有選自取代基群74之 1〜3個基取代）、.C^10芳烷基（芳基部分可有選自取代基群 r 4之丨〜3個基取代）、氰基、硝基及胺基（可有選自取代基 群r 4之1或2個基取代）而成之取代基群，

取代基群7 3」爲C I _ 6丨兀基、鹵化c 1 - 6院基、C 1 _ 6院氧 基、豳素原子、羥基、氰基、硝基、C3_1G環烷基、c6_10 芳基（¾]有選自Ci_6烷基、鹵化Cu烷基、Cm烷氧基及鹵 素原子之1〜3個基取代）、C?.!6芳烷基（芳基部分可有選自 1 6〗τι：基、鹵化Cijfct;基、C]_6院氧基及鹵素原子之1〜3 個基取代）、C ! _7脂肪族醯基、C !」脂肪族醯氧基、胺基、 一 e 1 - 6院胺基及C 1 - 4伸烷二氧基而成之取代基群， 取代基群7’ 4」爲兀基、C6·]。方基（司有選自Ci-6 火兀基、_化c ! _ 6烷基、C U 6烷氧基及鹵素原子之；[〜3個基 取代）、c7_]6芳烷基（芳基部分可有選自C!_6烷基、鹵化Cl_6 院基、烷氧基及鹵素原子之1〜3個基取代）、C Μ脂肪 -12- 200403055 方矢―基、C 4 · 1 1環院羰基、C 7 · H芳香族醯基（可有選自C i _ 6 院基、鹵化C!_6烷基、Cu烷氧基及鹵素原子之1〜3個基 取代）、Clh芳烷羰基（芳基部分可有選自Cj_6烷基、鹵化 C 1 ·6院基' C】_6烷氧基及鹵素原子之i〜3個基取代）、5或 6員芳香族雜環羰基（可有選自Cl_6烷基、鹵化Cl_6烷基、 C!-6烷氧基及鹵素原子之1〜3個基取代）而成之取代基群]。 上述中，「Cu烷基」、「（：卜8烷基」或「C】-】G烷基」 分別爲碳數1〜6個、1〜8個或1〜1 〇個之直鏈或分枝院 基。 「C】_6烷基」可爲如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、桌一丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、 2 -甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、舞己基、4· 甲基戊基、3 -甲基戊基、2 -甲基戊基、1-甲基戊基、3，3_二 甲基丁基、2,2-二甲基丁基、二甲基丁基、二甲基 丁基、1，3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基或2-乙基丁基，宜 碳數1〜4個之直鏈或分枝鏈院基。 「C ! _8烷基」可爲例如前述「C ! 烷基」例示之基或庚 基、卜甲基己基、2 -甲基己基、3 -甲基己基、4、甲基己基、 5 -甲基己基、1-丙基丁基、4，4-二甲基戊基、辛基、丨_甲基 庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5_甲基庚基 、6 -甲基庚基、1-丙基戊基、2 -乙基己基或5, 5、二甲基己基 ，宜碳數1〜4個之直鏈或分枝鏈烷基。 「C丨· 1 ◦烷基」可爲例如前述「c I 烷基」例示之基或壬 基、3 -甲基辛基、4 -甲基辛基、5_甲基辛基、6 —甲基辛基、 200403055 1- 丙基己基、2 -乙基庚基、6J -二甲基庚基、癸基、1-甲基 ， 壬基、3 -甲基壬基、8 -甲基壬基、3 -乙基辛基、3，7 -二甲基 % 辛基或7，7 -二甲基辛基，宜碳數1〜4個之直鏈或分枝鏈烷 基。 「鹵化C!_6烷基」可爲用鹵素原子取代之前述「C^6烷 基」，例如，三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基 、二溴甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2，2,2-三氯乙基、 2- 溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-碘乙基、3-氯丙基、4-氟丁基、6 -碘己基或2,2 -二溴乙基。 「C 3 _ i 〇環烷基」乃指碳數3〜1 0個之飽和環烴基，例如 、 ，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、 環壬基或環癸基，宜5〜1 0員飽和環狀烴基。 「C ! _ 4伸烷基」、「C , _ 6伸烷基」或「C , _ 8伸烷基」分 別指碳數1〜4個、碳數1〜6個或碳數1〜8個之直鏈或分 枝狀之伸烷基。 「C ! _4伸烷基」可爲例如亞甲基、甲基亞甲基、伸乙基 、三亞甲基、四亞甲基、1-甲基三亞甲基、2-甲基三亞甲 基或3-甲基三亞甲基。 「C ! _6伸烷基」可爲前述「C ! _4伸烷基」例示之基或五 亞甲基、卜甲基四亞甲基、2-甲基四亞甲基、3-甲基四亞甲 基、4-甲基四亞甲基、5-甲基四亞甲基、1-乙基三亞甲基、 2 -乙基三亞甲基、3 -乙基三伸乙基、1,1-二甲基三亞甲基、 1，2 -二甲基三亞甲基、1,3 -二甲基三亞甲基或六亞甲基。 「C ! _8伸烷基」可爲前述「C ! _6伸烷基」例示之基或七 -14- 200403055 亞甲基或八亞甲基。 「C 1 _ 4伸院·—氧基」可爲則述「C 1 _ 4伸院基」在兩V而仲 介氧原子結合之基，例如亞甲基二氧基、甲基亞甲基二氧 基、伸乙基二氧基、三亞甲基二氧基、1-甲基三亞甲基二 氧基、2 -甲基三亞甲基二氧基、3 -甲基三亞甲基二氧基或 四亞甲基二氧基。 「C2_8烯基」乃指碳數2〜8個之直鏈或分枝狀烯基，例 如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、l-甲 基 - 1 - 丙 烯基、 2 - 甲基 - 1 - 丙 烯基、 2 - 甲基 - 2 - 丙 烯基、 2 -乙基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、卜甲基-2-丁烯基、 1-甲基-1-丁烯基、3 -甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1 -甲基-3 - 丁烯基、2 -甲基-3 - 丁烯基、卜乙基-3 -丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基 -2 -戊烯基、3 -戊烯基、卜甲基-3 -戊烯基、2 -甲基-3 -戊烯基 、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、卜己烯 基、2 -己烯基、3 -己烯基、4 -己烯基、5 -己烯基、3 -庚烯基 或3 -辛烯基。 「C 2.8炔基」乃指碳數2〜8個之直鏈或分枝狀烯基，例 如乙炔基、2 -丙炔基、1-甲基-2 -丙炔基、2 -甲基-2 -丙炔基 、2 -乙基-2 -丙炔基、2 - 丁炔基、1 -甲基-2 - 丁炔基、2 -甲基 -2-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基 、2 -甲基-3 - 丁炔基、1-乙基-3 - 丁炔基、2 -戊炔基、1 -甲基 -2 -戊炔基、2 -甲基-2 -戊炔基、3 -戊炔基、1 -甲基-3 -戊炔基 、2 -甲基-3 -戊炔基、4 -戊炔基、1 -甲基-4 -戊炔基、2 -甲基 -15- 200403055 -4 -戊炔基、2 -己炔基、3 -己炔基、4 -己炔基或5-「C 6 _】〇芳基」乃指碳數6〜1 0個之芳香族烴基 基、萘基，宜苯基。 芳烷基」、「C7.M芳烷基」或「C7_16: 分別指碳數7〜1 1個、碳數7〜1 4個或碳數7〜] 述「芳基」在前述「烷基」結合之基。 芳烷基」可爲例如，苄基、α-萘甲基' 基、1-苯乙基、2 -苯乙基、1-苯丙基、2 -苯丙基、 、1-苯丁基、2-苯丁基、3-苯丁基、4-苯丁基、1 2- 苯戊基、3-苯戊基、4-苯戊基或5-苯戊基，宜苯 烷基結合之芳烷基，更宜苄基。 「C7_14芳烷基」可爲例如前述「C7_M芳烷基」 或二苯甲基、1-萘乙基、2-萘乙基、1-萘丙基、2 3- 萘丙基、1-萘丁基、2-萘丁基、3-萘丁基、4-萘 苯己基、2 -苯己基、3 -苯己基、4 -苯己基、5 -苯c 苯己基，宜苯基在C ! _4烷基結合之芳烷基，更宜 「C 7 _ i 6芳烷基」可爲例如前述「C 7 _ ! !芳烷基」 「C7-14芳院基」例不之基或5 -奈戊基或6 -奈己基 在C ! _4烷基結合之芳烷基，更宜苄基。 「鹵素原子」乃指氟原子、氯原子、溴原子或 宜氟原子。 「Cu烷氧基」或「C^8烷氧基」分別指前述 基」或「Ci_8烷基」仲介氧原子結合之基。 「C i _6烷氧基」可爲如甲氧基、乙氧基、正丙； 己炔基 ° ，例如苯 芳烷基」 .6個之上 、/3 -萘甲 3 -苯丙基 -苯戊基、 基在 C 1 - 4 例示之基 -萘丙基、 丁基、1-i基或6 _ 苄基。 或前述 ，宜苯基 碘原子， C 1 - 6 院 基、異 -16- 200403055 丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基 、正戊氧基、異戊氧基、2 -甲基丁氧基、新戊氧基、1-乙 基丙氧基、正己氧基、異己氧基、4 -甲基戊氧基、3 -甲基 戊氧基、2 -甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3,3 -二甲基丁氧基 、2,2 -二甲基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2 -二甲基丁氧 基、1，3-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基或2-乙基丁氧基 ，宜碳數1〜4個之直鏈或分枝鏈烷氧基。 「C ! _8烷氧基」可爲例如前述「C ! _6烷氧基」例示之基 或庚氧基、1-甲基己氧基、2-甲基己氧基、3-甲基己氧基、 4 -甲基己氧基、5 -甲基己氧基、1-丙基丁氧基、4，4 -二甲基 戊氧基、辛氧基、1-甲基庚氧基、2 -甲基庚氧基、3 -甲基庚 氧基、4-甲基庚氧基、5-甲基庚氧基、6-甲基庚氧基、1-丙基戊氧基、2 -乙基己氧基或5, 5 -二甲基己氧基，宜碳數1 〜4個之直鏈或分枝鏈烷氧基。 「C6_1Q芳基」乃指前述「C6_1G芳基」與氧原子結合之基 ，例如苯氧基、節氧基或萘氧基，宜苯氧基。 「C 7 _ ! !芳烷基」或「C 7 _ ! 6芳烷氧基」分別前述「C 7 - ! i 芳烷基」或「C 7 _ i 6芳烷基」與氧原子結合之基。 「C7-II芳院氧基」司爲如平氧基、奈甲氧基、/3-奈 甲氧基、1-苯乙氧基、2 -苯乙氧基、1-苯丙氧基、2 -苯丙氧 基、3 -苯丙氧基、1-苯丁氧基、2 -苯丁氧基、3 -苯丁氧基、 4 -苯丁氧基、1-苯戊氧基、2 -苯戊氧基、3 -苯戊氧基、4-苯戊氧基或5-苯戊氧基。 「C 7 _ ! 6芳烷氧基」可爲如前述「C 7 _! !芳烷氧基」例示之 -17- 200403055 基或二苯甲氧基、1-萘乙氧基、2-萘乙氧基、1-萘丙氧基、 2-萘丙氧基、3-萘丙氧基、1-萘丁氧基、2-萘丁氧基、3-萘丁氧基、4 -萘丁氧基、卜苯己氧基、2-苯己氧基、3 -苯己 氧基、4 -苯己氧基、5 -苯己氧基、6 -苯己氧基、5 -萘戊氧基 或6 -萘己氧基，宜苯基與Ci.4烷基結合之芳烷氧基，宜更 苄氧基。 「Cu烷硫基」乃指前述「C^6烷基」與硫原子結合之 基’例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫 基、異丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、正戊硫基、異 戊硫基、2 -甲基丁硫基、新戊硫基、1 -乙基丙硫基、正己 硫基、異己硫基、4 -甲基戊硫基、3 -甲基戊硫基、2 -甲基戊 硫基、1 -甲基戊硫基、3，3 -二甲基丁硫基、2 J -二甲基丁硫 基、1,1-二甲基丁硫基、1，2-二甲基丁硫基、1，3 -二甲基丁 硫基、2，3 - _>甲基丁硫基。 「C6_1G芳硫基」乃指前述「C6_1Q芳基」與硫原子結合之 基，例如苯硫基、茚硫基或萘硫基。 「c i _ 8烷羰基」乃指前述「C ! _ 8烷基」與羰基結合之基 ，例如，乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、 異戊醯基、己醯基、庚醯基或辛醯基。 「C i _7脂肪族醯基」或^ C ! . ! !脂肪族醯基」乃分別指碳 數1〜7或碳數1〜1 1個之直鏈或分枝狀飽和或不飽和脂肪 族醯基。 「C ! _7脂肪族醯基」乃指例如甲醯基、乙醯基、丙醯基 、丁醯基、異丁醯基、特戊醯基、戊醯基、異戊醯基或己 -18- 200403055 醯基等院羰基；（E)-2-甲基-2-丁烯醯基等烯醯基羰基；或 · 3 -丁炔醯基等炔醯羰基。 「c ! q !脂肪族醯基」可爲例如前述「c ! _7脂肪族醯基」 例示之基或辛醯基、壬羰基、癸羰基、3_甲基壬羰基、8-甲基壬羰基、3 -乙基辛羰基或3,7_二甲基辛羰基等烷羰基 等。 「C ! 脂肪族醯氧基」或「C I _ 1 !脂肪族醯氧基」乃分別 指前述「C ! _ 7脂肪族醯基」或「C ! _ ! i脂肪族醯基」與氧原 子結合之基。 _ 「C^7脂肪族醯氧基」可爲例如甲醯氧基、乙醯氧基、 -丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基、特戊醯氧基、戊醯氧 基、異戊醯氧基或己醯氧基等烷羰氧基；（E)-2 -甲基_2_ 丁 醯氧基等細鐵基氧基；或3 -丁炔醯氧基等炔鑛氧基。 「C i !脂肪族醯氧基」可爲例如前述「^_ 7脂肪族醯氧 基」例示之基或辛醯氧基、壬羰氧基、癸羰氧基、甲基 壬羰氧基、I甲基壬羰氧基、3 -乙基辛羰氧基或3,[二甲 基辛羰氧基等烷羰氧基等。 φ 「Cm環烷羰基」乃指前述「C3-1G環烷基」與羰基結合 之基，例如環丙羰基、環丁羰基、環戊羰基、環己鐵基或 環庚羰基，宜C6.8環烷羰基。 「芳香族醯基」乃指前述「c^6芳基」與簾基結合 之基，例如苄醯基、α -萘甲醯基或Θ -萘甲醯基。 「c 8 · 12芳院羰基」乃指前述「C 7 4芳烷基」與羯基結合 之基，例如苄羰基。 -19- 200403055 「C 8 _〗7芳烷羰基」可爲例如前述「c 8 _ ! 2芳烷缴其 遇」例示 之基或萘戊羰基。 「C 8 _ i 2芳脂族醯基」乃指由直鏈或分枝狀飽和球 忒不飽和 烴基而成之芳脂族基與羰基結合之基，例如前述「r CL]2 芳 烷羰基」例示之基或苯丙醯基。 「C ^ 6烷磺醯基」乃指前述「c ! -6烷基」與磺醯基^fc ^ 之基，例如甲磺醯基、乙磺醯基、正丙磺醯基、異汽擴_ 基、正丁磺醯基、異丁磺醯基、第二丁磺醯基、第Ξτ石黃 醯基、正戊磺醯基、異戊磺醯基、2 -甲基丁磺醯基、正己 磺醯基、4 -甲基戊磺醯基、3,3-二甲基丁磺醯基、2，2~二甲 基丁磺醯基、3 -二甲基丁磺醯基或2,3 -二甲基丁磺_基。 「C^o芳磺醯基」乃指前述「Cl_6芳基」與磺醯基結合 之基’例如苯磺醯基、茚磺醯基或萘磺醯基。 「C7·!6方；)：元礦酸基」乃指則述「（2；7·16芳院基」與擴酿基 結合之基，例如苄磺醯基、α -萘甲磺醯基、Θ -萘甲磺醯 基、1-苯乙磺醯基、2-苯乙磺醯基、1-苯丙磺醯基、2、苯丙 磺醯基、3 -苯丙磺醯基、1 -苯丁磺醯基、2 -苯丁磺醯基、3 -苯丁磺醯基、4-苯丁磺醯基、b苯戊磺醯基、2-苯戊磺醯基 、3 -苯戊磺醯基、4 -苯戊磺醯基、5-苯戊磺醯基、二苯甲磺 醯基、1-萘乙磺醯基、2-萘乙磺醯基、1-萘丙磺醯基、2-萘丙磺醯基、3 -萘丙磺醯基、1-萘丁磺醯基、2 -萘丁磺醯基 、3 -萘丁磺醯基、4 -萘丁磺醯基、1 _苯己磺醯基、2 -苯己磺 醯基、3 -苯己磺醯基、4 -苯己磺醯基、5 -苯己磺醯基、6 -苯己磺醯基、5-萘戊磺醯基或6-萘己磺醯基。 -20- 200403055 「二C ! 4烷胺基」乃指以前述「C ! 6烷基」2取代之胺 基，這些取代基可相同或相異。這些基可爲例如二甲胺、 乙基甲胺、二乙胺、甲基丙胺、甲基異丙胺、丁基甲胺、 第三丁基甲胺、甲基戊胺或己基甲胺基。 「5或6員芳香族雜環基」乃指含硫原子、氧原子或/及 氮原子1〜3個之5或6員芳香族雜環基，例如呋喃基、嗤 吩基、吡咯基、吖庚因基、吡唑基、咪唑基、噚嗤基、異 噚唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3 -噚二唑基、三坐基、四 唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基或吡哄基。 「3〜1 0員脂肪族雜環基」乃指含硫原子、氧原子或/及 氮原子1〜3個之3〜1 〇員脂肪族雜環基，例如嗎啉基、硫 嗎啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑_基、口比 唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌哄基。 「含氮原子之4〜7員飽和雜環基」乃指含至少1個氮原 子，可含氧原子或硫原子之4〜7員飽和雜環基，例如_ 基、硫嗎啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪1!坐_ 基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基或哌畊基。 「含氮原子之5〜6員芳香族雜環基」乃指含至少1個^ 原子，可含氧原子或硫原子之5〜6員芳香族雜環基，例％ 吡咯基、吖庚因基、吡唑基、咪唑基、噚唑基、異噚ϋ坐_ 、噻唑基、異噻唑基、1，2，3 -噚二唑基、三唑基、四唑基、 噻二唑基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基或吡阱基。 「5或6員芳香族雜環氧基」乃指前述「5或6員芳香方矣 雜環基」與氧原子結合之基，例如呋喃基、噻吩氧基、％ -21- 200403055 咯氧基、πγ庚因氧基 ' 壯π坐氧基、咪η坐氧基、曙_氧基、 異噚唑氧基、噻唑氧基、異噻唑氧基、l5 2，3 _曙二_氧基、 三唑氧基、四唑氧基、噻二唑氧基、吡喃氧基、吡啶氧基 、嗒阱氧基、嘧啶氧基或吡畊氧基。 「5或6員芳香族雜環羰基」乃指前述「5或6員芳香族 雜環基」與羰基結合之基，例如呋喃羰基、噻吩羰基、口比 咯羰基、吖庚因羰基、吡唑羰基、咪唑羰基、曙哗碳基、 異曙坐羰基、_Π坐鑛基、異噻D坐鑛基、1，2,3_卩萼二ρ坐碳基、 三D坐鑛基、四唑鑛基、噻二唑羰基、吡喃鑛基、啦卩定嫉基 、嗒哄羰基、嘧啶羰基或吡哄羰基。 「取代基群α 1」乃由C 1 _ 6烷基、C】_ 6烷氧基、c 7 -! !芳 院氧基、鹵素原子、羥基、Clell脂肪族醯氧基、Ci6烷硫 基、鹵化（^_6烷基、硝基、胺基（可有選自取代基群^2之 基1或2個取代）、C^1()芳基（可有選自取代基群α 3之基1 〜5個取代）及C 7 _ Μ芳烷基（可有選自取代基群^ 3之基1 〜5個取代）而成之取代基群。 -6院基、C 7 _ ! i芳烷基、C 6 . ! 〇芳 Μ芳院羰基及C 7 _ ! !芳香族醯基 「取代基群α 2」乃由C ! 基、c 1 · 1 1脂肪族醯基、C 7 -而成之取代基群。 取代基群α 3」乃由c ^6烷基、C ! _ 6烷氧基、鹵素原子 ^基、硝基、C6.1G芳基、鹵化C!.6烷基及胺基（可有選 自取代基群α 2之基丨或2個取代）而成之取代基群。 上述中，「取代基群及「取代基群卢lb」乃由鹵 原子、羥基、C 1 · 6烷基、鹵化C 1 · 6烷基、C ! ~ 6烷氧基、 -22- 200403055 C】-6烷硫基、胺基 ί-Ρ甚丨1 t J有进自取代基群占3之基取代）、C3 ,。 “基(可有選自取代基群幻 代）C"。 k自取代基群…基卜3個取代)、c… (可有選自取代基群 c7_16方烷基 奸P 2 Z基1〜3個取代 _甘/1 有選自取代基群点 方基（可 千A 2之基1〜3個 有選自取代sg¥y3 ""m e7·16方院氧基（可 P Z Z基1〜3個取什、、Γ 〜 選自取代基群点2，其]， 取代）方硫基（可有 干d之基1〜3個取件、^ 口匕门丄 含有氖厣名5 )、Ch7fi日肪族醯氧基、 ^ 之4〜7員飽和雜環基、含右f賠之 芳有热原子之5或6員 、 硝基及氰基而成之取代基群，宜鹵素原子 6兀基、鹵化c卜0烷基 e 夕其]$ 政S ("」有进自取代基群P 3 ^或2個取代）、含氮原子之4〜7昌鉤和^ 有筒商之 /貝鲍和雑環基及含 ; 之5或6員芳香族雜環基而成之取代基群。 二代基君” 2」乃由鹵素原子、羥基、C,_6烷基、鹵化 C 1 , 6 ΓΛ ^ 1 _6丨兀氧基、胺基（司有選自取代基群Θ 3之基 、c^o芳基及硝基而成之取代基群。 基、代基群/5 3」乃由Cl-IG烷基、c6，芳基、C716芳烷 基c Cl.7脂肪族醯基、CM1芳香族醯基、c8.12芳脂族醯基 ' c^i環烷羰基及含氮原子之5〜6員芳香族雜環羰基而 成之取代基群。 取代基群r 1」乃由C】」。烷基、鹵化Ci6烷基、c3i〇 環院某 C^IQ方基（可有运自取代基群γ 3之基1〜3個取

代）、C 芳烷基（芳基部分可有選自取代基群τ 3之基i :3 ^取代）、q.u環院羯基、q-n芳香族醯基（芳基部分 可有選自取代基群τ 3之基]〜3個取代）、C817芳烷羰基 -23- 200403055 (方基部分可有選自取代基群”之基1〜3個取代、 員芳香族雜環基(可有選自取代基群或6 、5或6員$香族雜環幾基（可有選自取代基群r 3 ^代/ :3個取代）、C"院擴醯基、鹵化完擴醒基、〇6二 -酶基(芳基部分可有選自取代基群r 3之基丨〜3個取:二 及C7、W芳烷磺醯基（芳基部分可有選自取代其群T 1〜# 、丄則？」基1 〜3個取代）而成之取代基群。 取代基群r 2」乃由Cu烷基、鹵化Ci 6烷基、 l 1 ·6 3 _基、鹵素原子、經基、C 6 .! 〇芳基（可有選自取代基群 4之基1〜3個取代）、C7_M芳烷基（芳基部分可有選自取代 '^群T 4之基1〜3個取代）、氰基、硝基及胺基（可有選自 取代基群r 4之基1或2個取代）而成之取代基群。 取代基群r 3」乃由C ! _ 6烷基、鹵化C ! _ 6烷基、C h 6 k氣基、鹵素原子、經基、氰基、硝基、C3_l〇環院基、C6m( 方基（可有選自Cm烷基、鹵化Cu烷基、Ch6烷氧基及_ 素原子之基1〜3個取代）、^7·】6芳院基（芳基部分可有選自 Cl-6院基、鹵化Cm院基、CU院氧基及鹵素原子之基1 〜3個取代）、C 7脂肪族醯基、C ^ 7脂肪族醯氧基、胺基 、=c ! _ 6烷胺基及C Ϊ - 4伸烷二氧基而成之取代基群。 「取代基群r 4」乃由C】· 1 0烷基、C 6 - ! 0芳基（可有選自 Cl-6院基、鹵化Cm〗完基、Cl-6院氧基及鹵素原子之基1 〜3個取代）、c7_16芳烷基（芳基部分可有選自C!_6烷基、 _化c!_6烷基、Cu烷氧基及鹵素原子之基1〜3個取代） C 1 - 7脂肪族釀基、C 4 - M ^灰基、C 7 - 1 1 τΐτ*香族酸基（可 -24- 200403055 有選自Ci-6烷基、鹵化C!_6烷基、Cm烷氧基及鹵素原子 之基1〜3個取代）、C 8 - 1 7芳院羰基（芳基部分可有選自c卜< 烷基、鹵化c丨-6烷基、C丨-6烷氧基及鹵素原子之基1〜3個 取代）、5或6貝方香族雜ΪΗ每基（C 1 _ 6院基、鹵化C 1 _ 6院基 、C 6烷氧基及鹵素原子之基1〜3個取代）而成之取代基 群。 本發明「PPAR r活性化劑」只要能將過氧化物酶體增殖 因子活性化受體（P PAR) r活性化之藥劑則無特定，例如下 式⑴宜， (1 ) X 爲

(式中，w1及w2各自爲氫原子或選自取代基群之基） 之化合物， (2) (1)中W1爲氫原子或Cu烷基之化合物， (3) (1)中W1爲甲基之化合物， (4) (1)中W2爲Cu烷氧基或C7-!i芳烷氧基之化合物’ (5) W2爲苄氧基之化合物， (6) Y1爲氧原子之化合物， (7) m爲1之化合物， (8 ) R爲氫原子之化合物， (9) Z爲下式基之化合物 200403055

(10)上述（1)〜（4)、（5)、（6)、（7)、（8)及（9)適宜組合之化 合物。 本發明之醫藥組成物之有效成分之一之化合物（ΠΙ)宜， (1 1 ) R 1爲下式之化合物

(12)R5爲氫原子之化合物， (1 3)R6爲甲基之化合物， (1 4) Y4爲氧原子之化合物， (15) R4爲苯基（可有選自取代基群々lb之基1〜5個取代） 或吡啶基（可有選自取代基群/3 1 b之基1〜4個取代）之化合 物， (16) Y3爲氧原子之化合物， (17) R2爲氫原子之化合物， (1 8)A2爲亞甲基之化合物， (19)R3爲下式之化合物

-26- 200403055 或 (20)上述（11)、（12)、（13)、（14)、（B)、（16)、（17)、（18) 及（1 9 )適宜組合之化合物。 本發明之醫樂組成物之有效成分之一之化合物（IV)宜 (2 1 ) R7爲磺醯基（可有選自取代基群r 1之基1個）之化合物， (22)R7爲磺醯基（有選自CU6烷基、鹵化Ci6烷基及c6_10 芳基（可有選自取代基群r 3之基1〜3個取代）之基取代） 之化合物， (2 3 ) R 7爲磺醯基（有C ! _6烷基取代）之化合物， (24) R8爲氫原子或C!_6院基之化合物， (25) A3爲單鍵之化合物， (26) A4爲單鍵之化合物， (27) A5爲亞甲基之化合物， (28) Y5爲氧原子之化合物， (29) Υ6爲氧原子之化合物， (30) Υ7爲硫原子之化合物， (31) Ε2爲=CH-基之化合物， (32) Ar爲苯環之化合物， (3 3 ) L爲氫原子或C 6烷基之化合物，或 (34)上述（21)〜（23)、（24)、（25)、（26)、（27)、（28)、（29) 、（3 0)、（3 1)、（3 2)及（3 3)適宜組合之化合物。 本發明之醫藥組成物之有效成分之一之化合物（I)記載於 特開2 0 0 〇 - 〇 〇 1 4 8 7號公報（W 0 0 0 / 1 8 0 8 1號公報）、化合物 (ΠΙ)記載於特開平1 1- 1 9 3 2 7 6號公報（WO 9 9/ 1 8 0 8 1號公報） -27- 200403055 、化合物（IV)記載於特開2000-351779號公報（WO 00/61581 號公報），而可製造。 5 一 [4-(6 -甲氧基-卜甲基_；^_苯并咪唑-2_基甲氧基）苄基] 噻唑啶·2,4-二酮及其藥理容許鹽在特開平9-2 9 5 9 70號、EP 第0 7 4 5 6 0 0號、美國專利第5，8 8 6，0丨4號及國際公開第 00/7 1 5 4 0號公報記載而製造。 本發明中「利尿劑」只要能將增加尿排泄量之藥物，則 無限疋’例如乙醯_胺（A c e t a ζ ο 1 a m i d e)、卩坐謝密德（Α ζ 〇 s e m i d e) 、阿米洛來德（A m i 1 o r i d e)、異山梨酸酯（I s 〇 s 〇 r b i d e)、艾大 克林酸（Ethacrynic Acid)、莰列諾（Canrenone)酸鉀、氯大 利酮（Chlorthalidone)、環戊噻疊氮（Cyclope nth iazide)、聚 噻疊氮（Polythiazide)、螺甾內酯（Spironolactone)、德拉謝 密德（Torsemide)、三阿姆特連（Triamterene)、三氯甲噻疊 氣（Trie hlor m ethiazide)、氨氯薩疊氮（Hydrochlorothiazide) 、氣寂甲 _ 疊氮（Hydroflumethiazide)、皮歹ij 達尼（Pi r eta 11 ide) 、普美達尼（Bumetanide)、氟謝密德（Furosemide)、苄基氫氯 噻疊氮（Benzylhy dr 〇 chi or 〇 thiazide)、五氟吉利德（penflutizide) 、甲氯瞳豐氣（Methyclothiazide)、美多拉宗（Metolazone) 、甲氟西德（Mefruside)、阿米洛來德。宜氫氯噻疊氮、氯 噻疊氮等噻疊氮系利尿劑、氟謝密德、艾大克林酸等蹄係 利尿劑、或阿米洛來德、三阿姆特連等EnaC(Epitherial N a + C h a η n e 1 s )抑制齊1| 。 本發明中，「蹄係利尿劑」乃指抑制亨利氏蹄係之粗上 行腳之Na + -K + -2C1-共輸送體之藥劑，宜氟謝密德。 本發明中，「EnaC抑制劑」乃指抑制腎上皮Na +管道 (R e η a 1 E p i h e r i a 1 N a + C h a η n e 1 s )之藥劑，宜阿米洛來德。 本發明中’ 「噻暨氣系利尿劑」乃指抑制尿細管中N a + 、cr再吸收之藥劑，宜氫氯噻疊氮。 本發明之醫藥組成物之有效成分之化合物（I )、化合物 (I Π )、化合物（IV )、利尿劑中形成鹽者各可隨所望依常法 -28- 200403055 作成鹽，此等鹽也可包括在本發明。此等鹽中，與酸之鹽 可爲例如鹽酸鹽、氫渙酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等 無機酸鹽；乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽、丙二 酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽等羧酸鹽；甲磺酸 鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等磺酸鹽；麩胺酸 鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽等，與鹼之鹽可爲例如鋰鹽、 鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬之鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽； 或銨鹽、三乙胺鹽、二異丙胺鹽、環己胺鹽等有機鹼鹽。 本發明之醫藥組成物之有效成分之化合物（I)、化合物 (III)、化合物（IV)、利尿劑各有立體異構物及/或幾何異構 物存在，其各個或這些之混合物皆包含在本發明。 本發明之醫藥組成物之有效成分之化合物（;[)、化合物 (ΙΠ)、化合物（IV)、利尿劑有時各以水合物或溶劑合物存 在，其各個或這些之混合物皆包含在本發明。 本發明中「倂用」乃指用2種以上藥劑，例如將各藥劑 同時投與之形態，隔時間各別單獨與之形態，混合成物理 上單一組成物來投與之形態等。 本發明中「同時投與」只要大致同時投與之投與形態則 無知*疋’惟宜以單一組成物投與。 又「隔時間各別投與」只要在不同時間分別投與之投與 形態則無特定，例如最初投與利尿劑，次在所定時間後投 與化合物（I)、化合物（III)或化合物（IV)。 本發明之醫藥組成物中，宜： 5 (4 (6 -甲氧基-卜甲基-1H-本并咪唑-2 -基甲氧基）苄基）噻 唑啶-2，4 -二酮， -29 - 200403055 5 - ( 4 - ( 6 -乙氧基-1 -甲基-1 Η -苯并咪唑-2 -基甲氧基）苄基）噻 唑啶-2 5 4 -二酮， 5 - ( 4 - ( 6 -異丙氧基-1 -甲基-1 Η -苯并咪唑-2 -基甲氧基）苄基） 噻唑啶-2 5 4 -二酮， 5-(4-(6 -苄氧基-1-甲基-1Η-苯并咪唑-2-基甲氧基）苄基）噻 唑啶-2 5 4 -二酮， 5-(4-(1-甲基-6-五氟苯氧基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基）苄 基）噻唑啶-2，4 -二酮， 5-(4-(6-(4-胺苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基）苄 基）噻唑啶-2 5 4 -二酮， 5-(4-(6-(3-胺苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基）苄 基）噻唑啶-2，4 -二酮， 5 一（4-(6-(4 -胺基-3, 5 -二甲苯氧基）-卜甲基-1H -苯并咪唑- 2- 基甲氧基）苄基）噻唑啶-2,4-二酮， 5 一（4-(1-甲基- 6- (吡啶-2-基氧基）-1Η-苯并咪唑-2-基甲氧基） 苄基）噻唑啶-2 5 4 -二酮， 5-(4-(6-(5-胺基吡啶-2-基氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基 甲氧基）苄基）噻唑啶- 2,4-二酮， 5-(4-(6-(4 -異丙基胺苯氧基）-1-甲基-1H -苯并咪唑-2-基甲 氧基）苄基）噻唑啶-2,4-二酮， 5 - ( 4 - ( 6 - ( 3 -異丙基胺苯氧基）-1 -甲基-1 Η -苯并咪唑-2 -基甲 氧基）苄基）噻唑啶-2,4-二酮， 5-(4-(6-(4-(乙基異丙胺基）苯氧基）-1-甲基-1Η-苯并咪唑 -2 -基甲氧基）苄基）_唑啶-2，4 -二酮， 200403055 5-(4-(6-(3-(乙基異丙胺基）苯氧基）_b甲基_11}_苯并咪唑 · -2 -基甲氧基）平基）噻π坐陡-2，4 -二酮， 5-(4-(6-(4-(異丁基甲胺基）苯氧基甲基^^苯并咪唑 -2 -基甲氧基）苄基）噻唑啶-2，4 -二酮， 5-(4-(6-(3-(異丁基甲胺基）苯氧基甲基_1H_，并咪唑 -2 -基甲氧基）；基）pgD坐π定-2,4 -二酮， 5 一（4-(6-(4-(乙基甲胺基）苯氧基）_卜甲基并咪唑_2_ 基甲氧基）苄基）噻唑啶-2，4 -二酮， 5-(4-(6-(3-(乙基甲胺基）苯氧基）_丨_甲基_1H-苯并咪唑_2- A9 基甲氧基）苄基）噻唑啶-2,4-二酮， - 5-(4-(6-(4_( 丁基甲胺基）苯氧基）_〗_甲基-1H-苯并咪唑-基甲氧基）；基）噻D坐D定-2，4 -二g同， 5-(4-(6-(3-(丁基甲胺基）苯氧基）_丨_甲基-；111_苯并咪唑_2_ 基甲氧基）苄基）噻唑啶-2,4-二酮I， 5-(4-(6-(4-二乙胺基-苯氧基）_丨_甲基_1}1_苯并咪唑-2_基甲 氧基）；基）_卩坐Π定-2，4 -二酮， 5-(4-(6-(3 -二乙胺基-苯氧基）_丨_甲基_1H_*并咪唑-2-基甲 _ 氧基）平基）噻D坐Π定- 2,4-二酮， 5-(4_(6-(4-(丁基乙胺基）苯氧基）_〗_甲基_1H•苯并咪唑_2_ 基甲氧基）韦基）噻哗D定-2，4 -二酮， 5-(4-(6-(3-( 丁基乙胺基）苯氧基）_〗_甲基-1H-苯并咪唑_2- 基甲氧基）；基）噻哗H定-2，4 -二酮， 5 - ( 4 - ( 1 -甲基-6 - ( 4 -苯胺基—苯氧基丨η -苯并咪唑-2 -基甲氧 基）；基）噻U坐I淀-2 5 4 -二酮， -31- 200403055 5 - ( 4 - ( 1 -甲基-6 ~ ( 3 -苯胺基-苯氧基）-1 Η -苯并咪唑-2 -基甲氧 基）苄基）噻唑啶-2，4 -二酮， 5 - ( 4 - ( 1 -甲基-6 - ( 4 -吡咯啶-卜基苯氧基）-1 Η -苯并咪唑-2 -基 甲氧基）苄基）噻唑啶-2 5 4 -二酮， 5 - ( 4 - ( 1 -甲基-6 - ( 3 -吡咯啶-1 -基苯氧基）-1 Η -苯并咪唑-2 -基 甲氧基）卡基）瞳Π坐卩定-2,4 - 一酬’ 5 - ( 4 - ( 1 -甲基-6 - ( 4 -哌啶-1 -基苯氧基）-1 Η -苯并咪唑-2 -基甲 氧基）苄基）噻唑啶-2 5 4 -二酮， 5-(4-(1-甲基- 6·(3-哌啶-1-基苯氧基）-1Η -苯并咪唑-2-基甲 氧基）平基）噻哗D定-2，4 -二酮， 5-(4-(1-甲基- 6- (4 -嗎啉-4-基苯氧基）-1Η-苯并咪唑-2-基甲 氧基）苄基）噻唑啶-2，4 -二酮， 5-(4-(1-甲基- 6- (3 -嗎啉-4-基苯氧基）-1Η-苯并咪唑-2-基甲 氧基）苄基）噻唑啶-2，4 -二酮， 5-(4-(1-甲基- 6-(4-甲磺醯胺基苯氧基）-1Η-苯并咪唑-2-基 甲氧基）苄基）噻唑啶- 2,4 -二酮， 5-(4-(1-甲基- 6- (3-甲磺醯胺基苯氧基）-1Η -苯并咪唑-2-基 甲氧基）苄基）噻唑啶-2，4 -二酮， 或這些之藥理容許鹽與利尿劑同時或隔時間各別投與之醫 藥組成物，最好： 5-(4-(6 -甲氧基-1-甲基-1Η -苯并咪唑-2-基甲氧基）苄基）噻 唑啶-2 5 4 -二酮， 5-(4-(6-苄氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基）苄基）噻 唑啶-2 5 4 -二酮， 200403055 5 - ( 4 - ( 1 -甲基-6 -五氟苯氧基-1 Η -苯并咪唑-2 -基甲氧基）苄 基）噻唑啶-2，4 -二酮， 5-(4-(6-(4-胺基-3, 5-二甲基苯氧基）-1-甲基-1Η-苯并咪唑 -2 -基甲氧基）苄基）噻唑啶-2 5 4 -二酮， 5-(4-(6-(4 -異丙胺基-苯氧基>-1-甲基-1H -苯并咪唑-2-基甲 氧基）；基）_ 坐卩定-2，4 -二酮， 5-(4-(6-(3 -異丙胺基-苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲 氧基）苄基）噻唑啶-2,4 -二酮， 5-(4-(6-(4-(乙基-異丙胺基）-苯氧基）-1-甲基-1H -苯并咪唑 - 2 -基甲氧基）苄基）噻唑啶-2,4-二酮， 5 - ( 4 - ( 6 - ( 3 -(乙基-異丙胺基）-苯氧基）-1 -甲基-1 Η -苯并咪唑 -2-基甲氧基）苄基）噻唑啶-2,4-二酮， 5-(4-(6-(4-(異丁基-甲胺基）-苯氧基）-1-甲基-1Η -苯并咪唑 -2-基甲氧基）苄基）噻唑啶-2,4-二酮， 5-(4-(6-(3-(異丁基-甲胺基）-苯氧基）-卜甲基-111-苯并咪唑 -2 -基甲氧基）苄基）噻唑啶-2，4 -二酮， 5-(4-(6-(4-二甲胺基-苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲 氧基）苄基）噻唑啶-2，4 -二酮， 5-(4-(6-(3-二甲胺基-苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲 氧基）苄基）噻唑啶-2 5 4 -二酮， 5 _( 4 - ( 6 - ( 4 -二乙胺基-苯氧基）-1 -甲基-1 Η -苯并咪唑-2 -基甲 氧基）苄基）噻唑啶-2，4 -二酮， 5 _( 4 - ( 6 - ( 3 -二乙胺基-苯氧基）-1 -甲基-1 Η -苯并咪唑-2 -基甲 氧基）苄基）噻唑啶-2，4 -二酮， 200403055 5 - ( 4 - ( 1 -甲基-6 - ( 4 -吡咯啶-1 -基苯氧基）-1 Η -苯并咪唑-2 -基 甲氧基）苄基）噻唑啶-2,4 -二酮， 5 - ( 4 - ( 1 -甲基-6 - ( 3 -吡咯啶-1 -基苯氧基）-1 Η -苯并咪唑-2 -基 甲氧基）苄基）噻唑啶-2,4-二酮， 5-(4-(1-甲基- 6- (4 -嗎啉-4-基苯氧基）-1Η -苯并咪唑-2-基甲 氧基）苄基）噻唑啶-2，4 -二酮， 5 - ( 4 - ( 1 -甲基-6 - ( 3 -嗎啉-4 -基苯氧基）-1 Η -苯并咪唑-2 -基甲 氧基）苄基）噻唑啶-2，4 -二酮，

5-(4-(1-甲基- 6-(4-甲磺醯胺基苯氧基）-1Η-苯并咪唑-2-基 甲氧基）苄基）噻唑啶-2,4-二酮， 5-(4-(1-甲基- 6- (3-甲磺醯胺基苯氧基）-1Η -苯并咪唑-2-基 甲氧基）苄基）噻唑啶-2,4-二酮， 或這些之藥理容許鹽與利尿劑同時或隔時間各別投與之醫 藥組成物，最好： 5-(4-(6 -甲氧基-1-甲基-1Η -苯并咪唑-2-基甲氧基）苄基）噻 唑啶-2 5 4 -二酮，

5-(4-(6-苄氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基）苄基）噻 唑啶-2，4 -二酮， 5-(4-(1-甲基-6-五氟苯氧基-1H -苯并咪唑-2-基甲氧基）苄 基）噻唑啶-2 4 -二酮， 5-(4-(6-(4 -胺基- 3,5 -二甲基苯氧基）-卜甲基-1H -苯并咪唑 -2 -基甲氧基）苄基）噻唑啶-2，4 -二酮， 5 - ( 4 - ( 6 - ( 4 -異丙胺基-苯氧基）-1 -甲基-1 Η -苯并咪唑-2 -基甲 氧基）苄基）噻唑啶-2，4 -二酮， -34- 200403055 5 - (4 - ( 6 - ( 3 -異丙胺基-苯氧基）丨_甲基-1 Η -苯并咪唑-2 -基甲 氧基）苄基）噻唑啶-2，4 -二酮， 5-(4-(6-(4-(乙基-異丙胺基）_苯氧基）_卜甲基-1Η-苯并咪哗 -2 -基甲氧基）苄基）噻唑啶-2，4 _二酮， 5-(4-(6-(3-(乙基-異丙胺基卜苯氧基）-卜甲基-1H-苯并咪唑 -2-基甲氧基）苄基）噻唑啶-2,4_二酮， 5-(4-(6-(4-(異丁基-甲胺基）_苯氧基）-卜甲基-1H-苯并味口坐 -2 -基甲氧基）苄基）噻唑啶—2 5 4 -二酮， 5-(4-(6-(3-(異丁基-甲胺基苯氧基）-卜甲基~1H -苯并咪哩、 -2 -基甲氧基）苄基）噻唑啶-2,4-二酮， 5-(4-(1-甲基-6-(4-甲磺醯胺基苯氧基苯并味嗤-2-基 甲氧基）苄基）噻唑啶- 2,4-二酮， 5-(4-(卜甲基- 6-(3-甲磺醯胺基苯氧基）-lH-苯并咪哗-2-基 甲氧基）平基）噻哩H定- 2,4-二酮， 或這些之藥理容許鹽與利尿劑同時或隔時間各別投與之醫 藥組成物，最好： 5-(4-(6-(扣胺基_3，％二甲基苯氧基）_卜甲基-1H-苯并咪唑 -2 -基甲氧基）；基）噻π坐聢，2,4-二酮，或 5 - ( 4 - ( 6 - ( 3 -異丙胺基-苯氧基卜卜甲基_丨H -苯并咪唑· 2 _基甲 氧基）韦基）噻ΰ坐卩疋-2,4-二酮， 或适些之樂理谷許鹽與阿米洛來德同時或隔時間各別投與 之醫藥組成物， 5 - ( 4 - ( 6 - ( 4 -胺基^，5 - 一甲基苯氧基^_甲基_ 1 η _苯并咪唑 >2-基甲氧基）|基）«_1淀.2，^二酮，或 200403055 5 - ( 4 - ( 6 - ( 3 -異丙胺基-苯氧基）甲基-1 Η -苯并咪η坐—2 _基甲 氧基）1^基）嚷哗D定- 2,4-二酮， 或這些之藥理容許鹽與氫氯噻疊氮同時或隔時間各別投與 之醫藥組成物，或 5-(4-(6-(4-胺基-3, 5-二甲基苯氧基）-1-甲基-1H_苯并咪唑 -2 -基甲氧基）苄基）噻唑啶-2 5 4 -二酮，或 5-(4-(6-(3 -異丙胺基-苯氧基）_卜甲基-1H -苯并咪d坐-2_基甲 氧基）韦基）噻1:1坐D定-2,4-二酮， 或這些之藥理容許鹽與氟謝密德同時或隔時間各別投與之 醫藥組成物。 本發明之醫樂組成物之有效成分之化合物（I )、化合物 (111)或化合物（I V )與利尿劑可調製爲各單獨分別之單位投 與形態，或混合成物理上單一投與形態。 將此等各單獨之單位投與形態或混合之單一投與形態之 本發明醫藥組成物當作上述疾病之預防藥或治療藥使用時 ，本發明醫藥組成物之有效成分之化合物（I)、化合物（111) 或化合物（IV )、及/或利尿劑各以本身或適宜之藥理容許之 賦形劑、稀釋劑等混合，以錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑 或糖漿劑等經口，或以注射劑或坐劑等非經口投與。 這些製劑可使用如賦形劑（例如，乳糖、白糖、葡萄糖、 甘露糖、山梨糖等糖衍生物；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α 澱粉、糊精等澱粉衍生物；結晶纖維素等纖維素衍生物； 阿拉伯膠；聚葡萄糖；聚二葡萄糖等有機系賦形劑，及， 輕質矽酸、合成矽酸鋁、矽酸鈣、偏矽酸鋁鎂等矽酸鹽衍 -36- 200403055 生物’ ί濟^氮耗等磷酸鹽；碳酸鈣等碳酸鹽；硫酸鈣等硫 · 酸鹽等無機系賦形劑等）、滑齊彳（例如，硬脂酸、硬脂酸鈣 . 、硬脂酸錶等硬脂酸金屬鹽；滑石；膠狀矽石；蜂膠、鯨 鱲等繼頻’硼酸、己二酸、硬酸鈉等硫酸；乙二醇；反丁 燒二酸；苯甲酸鈉；DL白胺酸；脂肪酸鈉鹽；十二基硫酸 鈉鹽 Η —基硫酸鎂等十二基硫酸鹽；砂酸、砂酸水合物 等砂酸類’及上述澱粉衍生物）' 結合劑（例如，羥丙基纖 維素、經丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇及 則述賦形劑等）、崩散劑（例如，低取代羥丙基纖維素、羧 丨 甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、內部架橋羧甲基纖維素鈉 〜 等纖維素衍生物；羧甲基澱粉、羧甲基澱粉鈉、架橋聚乙 烯基吡咯啶酮等化學改質之澱粉纖維素）、安定劑（例如， 對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯等對羥苯甲酸酯類；氯 丁醇、苄醇、苯乙醇等醇；苄烷氯化銨；苯酚、甲酚等酚 類；硫柳汞；脫氫乙酸；及山梨酸）、矯味劑（例如，習用 之甜味劑、酸味料、香料等）、稀釋劑等添加劑，依習用方 法製造。 < 本發明之醫藥組成物之有效成分之化合物（1)、化合物 (111)或化合物（IV )與利尿劑之投與量及投與比率依各個藥 劑之活性、患者之症狀、年齡、體重等而異，例如口服時 ，對成人每曰每次下限0.1毫克（宜爲0.5毫克），上限1〇00 毫克（宜爲5 0 0毫克），非經口的投與時對成人每日每次下 限0.01毫克（宜爲0.05毫克）’上限100毫克（宜爲50毫克） ，依症狀每日可作1〜6次投與。 -37- 200403055 %本發明之醫藥組成物之有效成分之化合物（I)、化合物 (111)或化合物（IV )與利尿劑之投與量之投與比率也可大幅 '變化’例如化合物⑴、化合物（111)或化合物（IV)與利尿劑 之投與量比率依重量比在丨：5 〇 〇〜5 0 0 : i之範圍內。 (實施方式） 下面詳細說明製造例、試驗例、及製劑例，但本發明不 限於此。 製造例1 5-(4-(6-(3-異丙基胺苯氧基甲基_1H-苯并咪唑-2_基甲 氧基）苄基）噻唑啶- 2,4 -二酮.二鹽酸鹽 〇.74g參考例2所得N-(2-胺基- 5-(3-異丙基胺苯氧基）苯基） -甲基胺甲酸第三丁酯、〇.7 〇g 4- (2,4·二氧噻唑啶-5-基甲 基）苯氧基乙酸（特開平11-193276)、0.41g氰膦酸二乙酯、 〇 · 2 5 g三乙胺及3 0 m 1無水四氫呋喃之混合物在室溫攪拌 4.5小時。將反應混合物濃縮，加水，以乙酸乙酯萃取。萃 取液以無水硫酸鈉乾燥後，蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱 層析（溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷=2 / 3 )精製，得中間體 N-(5-(3 -異丙基胺苯氧基）-2-(4-(2,4 -二氧噻唑啶-5-基甲基） 苯氧乙醯胺基）苯基）-N -甲基胺甲酸第三丁酯。將此中間體 在5 0ml之4N鹽酸/1，4-二噚烷溶解後，在室溫放置16小 時，濾取析出沈澱，以乙酸乙酯洗淨，得標題化合物（0.7 6g ，產率64%)。 -38- 200403055 Ή-ΝΜΚ ( DMSO-de) δ ： 1.21( 6Η, d, J=6.4Hz ), 3.11( 1H, dd, J=14 及（9·0Ηζ ), 3,34( 1H, dd, J=14 及 4.4Hz )，3·57、3·65( 1H, m )，3.95( 3H, s )，4·91( 1H, dd，J=9.0 及 4.4Hz )，5.63( 2H, s )，·6·70-7.20( 3H, m )，7·14 ( 2H, d, J=8.7Hz ), 7.25( 2H, d, J^8.7Hz ), 7.25( 1H, d, J=3.3Hz ), 7.35^7.45( 1H, m ), 7.68( 1H, d, J=1.9Hz ), 7.83( 1H，d，J二8.9Hz )，12.05( 1H，s ;重水添加而消失）· 製造例2 5-(4-(6-(3-異丁基甲胺基）苯氧基）-卜甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基）苄基）噻唑啶- 2,4-二酮·二鹽酸鹽 製造例l之N-(2-胺基-5-(3-異丙基胺苯氧基）苯基）-N-甲 基胺甲酸第三丁酯代之以參考例5所得N-(2-胺基-5-(3-異 丁基甲胺基）苯氧基）苯基）-N-甲基胺甲酸第三丁酯，仿製造 例1製得標題化合物。 Ή-NMR ( DMSO-de) 5 ： 0.86( 6H, d, J=6.7Hz ), 1.90-1.99( 1H, m ), 2,91( 3H, s ), 3·08-3.14( 3H, m), 3.34( 1H, dd, J=14 及 4·4Ηζ )，3·94( 3H, s )，4.91( 1H, dd, J=9.0 及 4.4Hz ), 5.65( 2H, s ), 6.21( 1H, br ), 6.39 ( 1H, br ), 6.53( 1H, br ), 7.15-7.27( 6¾ m), 7.62( 1H, d, J=2.1Hz ), 7.80( 1H, d, J=8.9Hz ), 12.04( 1H, br ； ’ 重水添加而消失）。 製造例3 5-(4-(6-(4-異丁基甲胺基）苯氧基）-卜甲基-1H-苯并咪唑- 2-基甲氧基）苄基）噻唑啶- 2〆-二酮·二鹽酸鹽 製造例1之N-(2-胺基- 5-(3-異丙基胺苯氧基）苯基）-N_甲 基胺甲酸第三丁酯代之以參考例8所得N-(2-甲基-5-(4-異 丁基甲胺基）苯氧基）苯基）甲胺，仿製造例1製得標題化合 物。 200403055 iH-NMR ( DMSO-de) δ ： 0.90( 6H, d, J=4.4Hz ), 1.75-2.05( 1H, m ), 1.99( 3H, s ): 2·90-3·10( 2H, m )，3.11( 1H, dd, 及 8.9Hz )，3.34( lH, dd, J=14 及 4,4Hz), 3.92( 3H, s )，4·91( 1H, dd, J=8,9 及 4‘4Hz )，5.62( 2H，s ), 6.65·7.20( 5H, m )，7.13 (2H, d, J=8.7Hz ), 7.25( 2H, d, J=8.7Hz ), 7.45-7.60( 1H, m ), 7.78( 1H, d, J=8.9Hz ), 12.05( 1H, s ;重水添加而消失 ）. 製造例4 5-(4-(6-(3-乙基異丙胺基）苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑- 2-基甲氧基）苄基）噻唑啶-2,4-二酮 62 Omg製造例1所得5-(4-(6-(3-異丙基胺苯氧基）-卜甲基 -1H -苯并咪唑-2-基甲氧基）苄基）噻唑啶-2,4-二酮·二鹽酸 鹽、66mg乙醛、90mg乙酸、318g三乙醯氧基硼氫化鈉及 1 5 ml無水四氫呋喃之混合物在室溫攪1小時。將反應混合 物濃縮，加水，以乙酸乙酯萃取。萃取液以無水硫酸鈉乾 燥後，蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：乙酸 乙酯/正己烷=1/1)精製得標題化合物（2 6 0mg，產率48%)。 iH-NMR (DMSO-de) <5 ： 1.06 (3H, t, J=7.0Hz), 1.11 (6H, d, J=6.6Hz), 3.05 (lH, dd, J=14 及 9.2Hz), 3.18 (2H, q，J=7.0Hz), 3_31 (1H, dd，J=14 及 4.3Hz), 3.79 (3H, s), 3.94-4.04 (1H, m), 4*87 (1H, dd, J=9,2 及 4.3Hz), 5.63 (2H, s入 6.11 (1H, dd，J=7.9 及 2·0Ηζ )，6·Μ (1H, t, J二2.2Hz), 6·46 (1H，dd, J=8.5 及 2.3Hz), 6·92 (1H, dd, J=8-8 及 2.2Hz), 7.06-7.11 (3H, m), 7.19 (1H5 d, J=8.7Hz), 7.28 (1H, d, J=2.3Hz), 7.63 (lH, d, J=8.7Hz), 12.02 (1H, s ；重水添加而消失). 製造例5 5 - ( 4 - ( 6 - ( 4 -異丙基胺苯氧基）-1 -甲基-1 Η -苯并咪唑-2 -基甲 氧基）苄基）噻唑啶-2,4-二酮 製造例4之5-(4-(6-(3-異丙基胺苯氧基）-卜甲基-1Η-苯并 咪唑-2 -基甲氧基）苄基）噻唑啶-2 5 4 -二酮·二鹽酸鹽代之以 -40- 200403055 5-(4-(6-(4-胺苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基）苄 基）噻唑啶-2,4-二酮.二鹽酸鹽（特開平1 1 - 1 9 3 2 7 6)、乙醛 代之以丙酮，仿製造例4製得標題化合物。 Ή-NMR ( DMSO-de) δ : 1.13( 6H，d，J二6.3Hz )，3.05( 1H, dd, J=14 及 9,1Hz), 3.31( 1Η7 dd，J二 14 及 4.3Hz )，3.45-3.52( 1H, m ), 3.75( 3H，s )，4.87( 1H, dd, J=9.1 及 4.3Hz )，5.24( 1H，br ;重水添加而消失），5.34( 2H，s ), 6.56( 2H，dd, J=12 及 3·3Ηζ ),6,81( 2H7d，J=8.6Hz ),6,83( m，dd，J=8.2 及 2.3Ηζ)，7.04·7·07(3Η， m ), 7.19( 2H, d, J=8.6Hz ), 7.57( 1H, d, J=8.8Hz )3 12.02( 1H, br ；重水添加而消 失).

製造例6 5-(4-(6-(4-第二丁基胺苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基 甲氧基）苄基）噻唑啶-2,4 -二酮 製造例4之5-(4-(6-(3-異丙基胺苯氧基）-1-甲基-1H-苯并 咪唑-2-基甲氧基）苄基）噻唑啶-2,4-二酮·二鹽酸鹽代之以 5-(4-(6-(4-胺苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基）苄 基）噻唑啶-2，4-二酮·二鹽酸鹽、乙醛代之以甲基乙基甲酮 ，仿製造例4製得標題化合物。

iH-NMR ( DMSO-de ) 5 ： 0.90( 3H, t, J=7.4Hz ), 2:17( 3H, d, J=6.4Hz ), 1.34-1.46( 1H, m ), 1.48-1.59( 1H, m ), 3.06( 1H, dd; J=14 及 9·2Ηζ〉， 3·24·3·34( 2H，m )，3.75( 3H，s )，4.87( 1H，dd，J=9,2 及 4·3Ηζ )，5·23( 1H，br ; 重水添加而消失)，5.34( 2H, s ), 6.57( 2H, d3 J=8.7Hz ), 6.81 ( 2H, d, J=8.9Hz ), 6.84( 1H, dd5 J=8.8 及 2·2Ηζ )，7.01-7.09( 3H, m X 7.19( 2H, d, J=8.7Hz )，7.57( 1H， .d3 J=8.8Hz )，12.01( 1H，br ;重水添加而消失). 製造例7 5 一（4-(6-(4-異丁基胺苯氧基）-卜甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲 氧基）苄基）噻唑啶-2,4-二酮 -41- 200403055 製造例4之5-(4-(6-(3 -異丙基胺苯氧基）-1-甲基-1H -苯幷 咪唑-2 -基甲氧基）苄基）噻唑啶-2，4 -二酮·二鹽酸鹽代之以 5-(4-(6-(4 -胺苯氧基）-1-甲基-1H -苯并咪唑-2-基甲氧基）苄 基）噻唑啶-2,4-二酮·二鹽酸鹽、乙醛代之以異丁醛，仿製 造例4製得標題化合物。 Ή-NMR ( DMSO-de) (5 ： 0.94( 6H, d, J=6.7Hz), 1.77-1.88( 1H, m ); 2.78-2.81( 2H, m )，3.05( 1H, dd, J二 14及 9·3Ηζ )，3.31( 1H，dd，J=14 及 4·3Ηζ )，3.74( 3H，s )， 4.86( 1H, dd, J=9.3 及 4_3Hz )，5.34( 2H，s )，5.50( 1H，s ;重水添加而消失)， 6·57( 2H, dd，J=6.8 及 2·0Ηζ )，6·81 ( 2H，d, J=8.8Hz )，6.83( 1H，dd, J=8.6 及 2.4Hz ), 7.04-7.07( 3H, m ), 7.19( 2H, d, J=8.6Hz ), 7.56( 1H, d, J=8.8Hz ), 12·01(1Η, s;重水添力_消失). 參考例1 N-(5-(3-胺苯氧基）-2-硝苯基）-N-甲基胺甲酸第三丁酯 於含2. 1 8g氫化鈉（55重量％)之80ml無水Ν,Ν-二甲基甲 醯胺懸浮液中加5.45 g 3-胺苯酚，在室溫攪拌20分。次徐 徐加14.3g N-(5-氯-2-硝苯基）-N-甲基胺甲酸第三丁酯（特 開平1 1 - 1 9 3 2 7 6 )，在1 0 0 t：攪拌6小時。將反應混合物濃 縮，加水，以3 N鹽酸及碳酸氫鈉粉末中和。濾取析出之不 溶性沈澱，水洗後，減壓下乾燥，得標題化合物（1 6 . 6 g， 產率92%)。 Ή-NMR ( DMSOd6) δ : 1.23 及 1·42(計 9H，各 s ), 3.18( 3H, s )，5.38( 2H，s ;重 水添加而消失），，6.25( 1H，dd，J二7.6 及 2.4Hz ), 6.31( 1H，s )，6.46( 1H，dd， 及· 1.0Hz)，6.88( 1H，dd，J=9,0 及 2·ΐΗζ )，7.09( 1H，^ J=8.0Hz )，7.16( 1H, s ),8.00 ( 1H, d, J=9.0Hz). -42- 200403055 參考例2 N-(2 -胺基- 5- (3 -異丙基胺苯氧基）-苯基）-N-甲基胺甲酸第 三丁酯 14.4g N-(5-(3-胺苯氧基）-2-硝苯基）·Ν-甲基胺甲酸第三 丁酯、2 · 9 0 g丙酮、3 · 0 0 g乙酸、1 0 _ 6 g三乙醯氧基硼氫化 鈉及2 0 0 m 1無水四氫呋喃之混合物在室溫攪拌4日。將反 應混合物濃縮，加水，以乙酸乙酯萃取。萃取液以無水硫 酸鈉乾燥後，蒸除溶劑，所得殘渣用矽膠柱層析（溶出溶劑 :乙酸乙酯/正己烷=2/3)精製，得中間體N-(5-(3-異丙基胺 苯氧基）-2-硝苯基）-N-甲基胺甲酸第三丁酯。將此中間體溶 在2 00ml甲醇，加2.02g 15 %鈀-碳，在氫氣下室溫激烈攪 拌2.5小時。反應終了後，濾除觸媒，蒸除溶劑，得標題 化合物（1 2.0 g，產率8 1 % )。 Ή-NMR ( DMS0-de)(5： 1.08( 6H, d7 J=6.4Hz ), 1.29( 9H, s ), 2.98( 3H, s ), 3.40-3.47( 1H, m ), 4.78( 2H, s ；重水添加而消失），5·45( 1H，d，J=7.8Hz ;重水 添加而消失），5.96( 1H，d，J=7.2Hz X 6·07( 1H，t, X 6.20 ( 1H，dd, l 及 1,9Hz ), 6.60( 1H, s )，6.71( 2H，s )，6,93( 1H，t，J=8.lHz ). 參考例3 N-( 5-(3-溴苯氧基）-2-硝苯基）-N-甲基胺甲酸第三丁酯 於含2.5 g氫化鈉（5 5重量。/◦)之5 0 m 1無水N 5 N -二甲基甲 醯胺懸浮液中加l〇.〇g 3-溴苯酚，冰冷下攪拌15分。次滴 下16.6g N-(5-氯-2-硝苯基）-N-甲基胺甲酸第三丁酯於 70ml無水N，N-二甲基甲醯胺者，在100°C攪拌3小時。将 反應混合物濃縮，加水，以3 N鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取 。萃取液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。從窣# -43- 200403055 液蒸除乙酸乙酯，析出之不溶性沈澱以己烷洗淨後濾取， 減壓下乾燥，得標題化合物（2〇.2g，產率83%)。 1H-NMR ( CDC13 ) δ : 1.24( 9H，s )，3.19( 3H, s )，6·97( 1H, dd，J二9,0 及 2.4Hz ), 7.22( 1H, d, J=7.9Hz ), 7.29 ( 1H, d, J=1.7Hz ), 7.42-7.51( 3H, m ),8.03 ( 1H, d, J = 9.0Hz). 參考例4 N-(5-(3-(異丁基甲胺基）苯氧基）-2-硝苯基）-N-甲基胺甲酸 第三丁酯 7 0 0.0 m g參考例3所得N - ( 5 - ( 3 -溴苯氧基）-2 -硝苯基）-N -甲基胺甲酸第三丁酯、0.24 ml異丁基甲基胺、15 1.0 mg 三（二亞苄基丙酮）二鈀、1 1 5 · 7 m g 2 -(二環己膦基）聯苯及 2 7 7 · 7 m g第三丁氧基鉀懸浮在4 m 1無水甲苯，在1 0 0 °C攪拌 1 . 5小時。反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取。萃取液以 飽和食鹽水洗淨，在無水硫酸鈉上乾燥後，蒸除溶劑，所 得殘渣用矽膠柱層析（溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷=1/7)精 製，得標題化合物（2 0 4 · 2 m g，產率2 9 % )。 1H-NMR ( CDC13 ) δ ： 0.80(6H, d, J=6.6Hz), 1.25( 9H, s ), 1.88-2.01( 1H, m ),2.85(3H, s), 2.95(2H, d, J=7.3Hz), 3.14(3H, s), 6.20-6.27( 2H, m ), 6.43( 1H, dd, J=8.8 R 2.2Hz ), 6.72-6.83( 2H, m ), 7.11( 1H, t, J=8.lHz ), 7.81 ( 1H, d, J=9.5Hz ). 參考例5 N-(2-胺基- 5- (3-(異丁基甲胺基）苯氧基苯基）_N_甲基胺 甲酸第三丁酯 2 04.2 mg參考例4所得n-(5-(3-(異丁基甲胺基）苯氧基） 200403055 -2-硝苯基）-N-甲基胺甲酸第三丁酯溶解於l〇ml乙醇，力口 1 0 0.0 m g 1 0 %鈀-碳，在氫氣下室溫激烈攪拌2.5小時。反 應終了後，濾除觸媒，蒸除溶劑。所得殘渣用矽膠柱層析 (溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷=1/4— 1/3)精製，得標題化合 物（1 4 5 · 4 m g，產率 7 7 °/〇)。 Ή-NMR ( CDCla) δ ： 0.9〇(6H, d, J=6.6Hz)5 1.57( 9H, s ), 1.98^2.09( 1H, m ),2.92(3H, s), 3.06(2H, d, J=7.3Hz), 3.13(3H, s), 3.64(2H,s;重水添加而消失)· 6.30( 1H, t, J=2.2Hz), 6.35( 1H? dd, J=8.1 2.2Hz ), 6.70-6.88( 3H, m ), 7.08 ( 1H, t, J=8.2Hz ), 7.25*7.31(1H, m). 參考例6 (4-(異丁基甲胺基）苯氧基）第三丁基二甲基矽烷 5 ml (4-溴苯氧基）第三丁基二甲基矽烷、2.9ml異丁基甲 基胺、4 5 8.0 mg乙酸鈀、1.2g 2-(二-第三二膦基）聯苯及2.9g 第三丁氧基鈉懸浮在40ml無水甲苯，在100 °C攪拌1.5小 時。濾除觸媒後，加水，萃取液以飽和食鹽水洗淨，以無 水硫酸鈉乾燥後，蒸除溶劑，所得殘渣用矽膠柱層析（溶出 溶劑：乙酸乙酯/正己烷= 1 /40— 1 /2 0)精製，得標題化合物 (3.83g，產率 64%)。 O-NMR ( CDC13) δ : 0·16(6Η，s), 0.91(6H, d，J=6,6Hz)，0.97(9H, s), 1.94·2、05(1Η， m), 2.87(3H, s), 2.98(2H, d, J=7.3Hz), 6.57(2H, d3 J-8.8Hz), 6.72(2H, d, J=8.8Hz). 參考例7 N-(5-(4-(異丁基甲胺基）苯氧基）-2-硝苯基）甲胺 3.83g參考例6所得（4-(異丁基甲胺基）苯氧基）第三丁基 二甲基矽烷溶解於2 0 m 1無水四氫呋喃，加2 0 m 1之1 Μ氟 化四正丁基銨-四氫呋喃溶液，在室溫攪拌3 0分。將反應 -45- 200403055 混合物濃縮，加水，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽 水洗淨’在無水硫酸鈉上乾燥後，蒸除溶劑，所得殘渣用 矽膠柱層析（溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷=1 / 5 )精製。所得 沈澱用4 N鹽酸-1，4 _二噚烷溶解，在室溫攬拌3 〇分。將反 應液濃縮，以乙醚洗淨後，得中間體4 -異丁基甲胺苯酚. 一鹽酸鹽。將含此中間體5 0 0 · 0 m g及2 · 6 g碳酸鉀之2 0 m 1 無水N，N-二甲基甲醯胺懸浮液在室溫攪拌15分。次加 6 64.7mg N-(5-氯-2-硝苯基）-N-甲基胺甲酸第三丁酯，於 1 5 0 °C攪拌3小時間。將反應混合物濃縮，加水，以乙酸乙 酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後 ，蒸除溶劑，所得殘渣用矽膠柱層析（溶出溶劑：乙酸乙酯 /正己烷=1/30)精製，得標題化合物（2 5 6.1 mg，產率34%)。 1H-NMR ( CDC13 ) (5 ： 0.96(6H, d, J=6.8Hz), 2.0〇-2.13(lH, m), 2.92(3H3 d, J=5.9Hz)3 2.98(3H5 s)} 3.12(2H, d, J=7.8Hz), 6.19-6.23(2H, m)5 6.68(2H, d, J-8.8Hz), 6.96(2H, d, J=8.8Hz), 8.13(lH, d, J=9.8Hz). 參考例8 N-(2-甲基- 5-(4-(異丁基甲胺基）苯氧基）苯基）甲胺 參考例5之Ν-(5-(3·(異丁基甲胺基）苯氧基）-2-硝苯基） -N-甲基胺甲酸第三丁酯代之以參考例7所得N-(5-(4-(異 丁基甲胺基）苯氧基）-2-硝苯基）甲胺，仿參考例5製得標題 化合物。 1H-NMR ( CDC13 )δ： 0.88(6H, d, J=6.6Hz), 1.94-2.04(lH, m), 2.77(3H, s)5 2.87(3H, s), 2.99(2H; d, J=7.3Hz), 3.22(2H, s), 6.16(1¾ dd, J=8.1 及 2.5

Hz)，6,33(1H, d，J=2.5Hz)，6.57(1H，d, J二8.1Hz), 6.59(2H，d，J二8·8Ηζ)，6·8 7(2H, d, J-8.8Hz). -46- 200403055 試驗例1 投與5-(4-(6-(4-胺基-3, 5-二甲苯氧基）-卜甲基_1H-苯并 咪唑-2-基甲氧基）苄基）噻唑啶— 2,4 -二酮（化合物X)或 5-(4-(6-(3 -異丙基胺苯氧基）-1_甲基-1H_苯并咪唑-2_基甲 氧基）苄基）噻唑啶-2，4 -二酮（化合物γ)而血液稀釋，心肥大 作用之利尿劑倂用投與之改善效果。 C5 7BL/ksj-db/db小白鼠（雄性，5週齡）從日本克力亞購 入，自由攝取飼料（F2，船橋農場），自來水，馴化1週。 從6週齡之小白鼠在非絕食下由尾靜脈採血經肝素被覆之 血球容積管1支。離心後，採集血漿，血糖値以自動分析 裝置（Gluc〇rderGXT(A&T))測定。採血時也測定體重，分一 組4隻使血糖値與體重大致相等。對照組只投與飼料，其 餘各組均投與PPAR γ活性化劑（化合物X或化合物Y)，利 尿劑倂用組則將利尿劑（氟謝密德、阿米洛來德、氫氯噻疊 氮或螺甾內酯）使各藥物在飼料以規定濃度含有來調製而 投與。組之構成如以下a〜k組。括弧內表示藥物濃度。 a組對照組 b組化合物X(〇 . 〇 〇 1 %)投與組 c組化合物X (0.0 0 1 %)及氟謝密德（0 · 1 %)倂用組 廿組化合物X(0.001%)及阿米洛來德（0.0 0 3 %)倂用組 e組化合物X (0.0 0 1 %)及氫氯噻疊氮（0 . 1 %)倂用組 f組化合物X (0.0 0 1 %)及螺甾內酯（0 · 1 %)倂用組 g組化合物γ (〇 . 〇 3 °/〇)投與組 h組化合物Y (〇 . 〇 3 % )及氟謝密德（0 . 1 % )倂用組 -47- 200403055 i組化合物Y(0.03%)及阿米洛來德（ο ·〇〇3%)倂用組 J組化合物Υ(〇·〇3%)及氫氯噻疊氮（〇.1°/〇倂用組 k組化合物Υ(〇·〇3%)及螺甾內酯（0.1%)倂用組 小白鼠分1組/1籠飼育，攝食·飮水自由攝取。以分組之 曰爲第〇日’測定第7日之體重後，非絕食下由尾靜脈採 血經肝素被覆之血球容積管1支，離心後，採集血漿，血 糖値以自動分析裝置（G 1 u c 〇 r d e r G X T (A & Τ))測定。小白鼠在 乙醚麻醉下心採血，採取全血約5 0 0 μί，立即移入經ED ΤΑ 被覆之採血管，充分混和，予以抗凝固處理。從採血死亡 之小白鼠採取心藏，測定重量。採取之全血以血液自動分 析裝置（Κ X - 2 1 Ν，S y s m e X )測定紅血球、血紅素等血液學參 數，觀察血液之稀釋。 各組中平均値及標準機差如表1及第1圖。 表1 群 血糖値 (mg/dl) 心重量 (g) 血球容積 (%) 紅血球數 (xlOOOOcell/μΙ) 血紅素 (g/dl) a 594±44 0.104±0.002 57·4±〇·7 954±14 1 5 ·6±0.2 b 222±6 0·118土0.004 49.2+12 794±1 9 1 3.0±0.3 c 2 1 2± 1 5 0.092±0.002 53 .0±0.4 879±10 14·3±〇. 1 d 2 5 8±22 0.083±0.002 52.7+0.6 8 8 0±1 5 14.2±0.2 e 2 3 2±9 0·111±0.003 5 1 ·7±〇·4 8 4 3 ±8 1 3 . 7±〇.1 f 213±1 7 0·106±0.003 5 1 .2±〇·8 849±33 13.8±〇·5 g 1 84±6 0. 1 24±(K003 47·0±1.4 7 6 5 ±2 1 1 2.5±0.3 h 180±1 5 0.096±0.001 54·4±1·1 9 0 3 ±2 1 14.6土0.3 i 193土 1 1 0.080±0.003 52·4±〇·8 897±14 14.3土0.2 j 1 95±1 3 0. 109±0.003 50.5±0.7 832±13 1 3·6±0.2 k 1 68土 1 〇 0· 106±0.002 49.1+0.8 819±1 5 1 3·3±0.2 (平均値±標準機差） -48 - 200403055 血糖値在化合物X或化合物Y單獨投與組（b組及g組） 顯著下降。 各利尿劑與各化合物之倂用中對血糖値下降作用無影響 ;不減弱作用。 心重量在化合物X或化合物Y之各單獨投與組（b組及g 組）增加1 〇 m g以上，因利尿劑之倂用而增加之程度被抑制。 血球容積、紅血球濃度、血紅素濃度在化合物X或化合 物Y之各單獨投與（b組及g組），均顯著降低，但由利尿劑 之倂用而降低程度被抑制。 由以上結果得知，與被視爲P P A R r活性化劑之副作用因 血槳量增加之血液稀釋（血球容積及紅血球數降低）及血槳 量之增加關連之心肥大，因與利尿劑倂用而抑制。現在市 售之PPAR τ活性化劑之羅吉克力達宗、匹歐克力達宗等以 體液貯留爲原因之浮腫·心衰竭成問題，這次之結果，顯示 這些PPAR r活性化劑特有之副作用可與利尿劑倂用而減 輕〇 又阿米洛來德其利尿作用本身雖弱，但在強力利尿劑之 氟謝密德倂用組中利尿劑投與量之1 /3，則可得同等以上顯 著之倂用效果。（d組及i組）。 由以上得知，將利尿劑與PPAR r活性化劑倂用，則維持 PPAR r活性化劑之藥效，只將副作用專一減輕。又在阿米 洛來德倂用組，呈現超乎ENaC抑制劑之利尿作用之強度 以上之顯著倂用效果。呈現這種顯著倂用效果之原因，可 推定PPAR r活性化劑爲使EnaC之發現亢進，ENaC抑制 -49- 200403055 劑阿米洛來德呈現更強倂用效果。 試驗例2 5-(4-(6-(4-胺基-3, 5-二甲基苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑 -2 -基甲氧基）苄基）噻唑啶-2,4 -二酮（化合物X )之藥效及對 體液貯留作用之各利尿劑之倂用效果 6週齢購入之Zucker fatty老鼠（SLC ’靜岡）馴化環境1 週後供實驗。飼育在1籠2、3隻施行，飼料（F 2，船橋農 場）及水予以自由攝取。 實驗開始當日之上午實行體重測定及採血，依體重、血 糖値、血中中性脂質濃度、血球容積、紅血球數爲基準，1 組5隻分5組施行。對照組只投與飼料，其餘各組均投與 化合物X( l〇m g/ml 0.5 %羧甲基纖維素（CMC)溶液懸浮），利 尿劑倂用組投與利尿劑[氟謝密德（l〇〇mg/ml 0.5%CMC溶 液懸浮）、氫氯噻疊氮（l〇〇mg/ml 0.5%CMC溶液懸浮）、螺 甾內酯（1001!^/〇112 0%丁〜6611 8 0/8 0 %丙二醇溶液懸浮）]。各 藥物均用極量。藥物之投與各藥物均lml/kg，每日午後1-3 點施行。採血於實驗開始當日、第7日、第1 4日由尾靜脈 經肝素及EDTA處理之毛細管各2支來施行。 組之構成爲對照組及以下（i)〜（iv)組。 (i)組 化合物X單獨投與組 (i i)組 化合物X及氟謝密德倂用組 (i i i)組 化合物X及氫氯噻疊氮倂用組 (iv)組 化合物X及螺甾內酯倂用組 血糖値、中性脂質、血球參數在採血當日測定。血糖値 -50- 200403055 及血球參數用自動分析裝置（血糖値：G 1 u c 〇 r d e r G X - Τ，A & Τ , ’血球參數·· K X - 2 1 N，S y s m e x )測定。紅血球、中性脂質 依吸光度法套組（三甘油酯-E Test Kowa，和光純藥）測定。 ώι槳容量之測定用艾凡藍之色素稀釋法。 結果如第2及3圖。 化合物X(1 〇mg/kg)連投2週，中性脂質顯著降低，同時 觀察到因體液貯留而血液稀釋（血球容積及紅血球數之降 低），實際上化合物X單獨投與組（（i)組）血槳容量顯著增加 。又觀察到因長期體液貯留爲原因推察之心肥大。 _ 各利尿劑所用之用量縱然與化合物X倂用也對化合物X ^ 之藥效（中性脂質降低作用）無大影響。又氟謝密德倂用組 ((Π)組）之體重，則未如化合物X單獨投與組（（i)組）增力口， 呈比對照組低之値。氫氯噻疊氮倂用組（（i i i)組）之體重也未 如化合物X單獨投與組（（i)組）增加。 由以上結果，利尿劑皆有抑制血液稀釋之傾向。又在這 次實驗對血液稀釋（血槳容量之增加）·心重量增加之抑制作 用爲按氟謝密德 > 氫氯噻疊氮 > 螺甾內酯之順序。 鲁 試驗例3 5-(4-(6-(4-胺基-3, 5-二甲基苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑 -2-基甲氧基）苄基）噻唑啶-2，4-二酮（化合物X)之藥效及對 體液貯留作用之各利尿劑之倂用效果 6週齡購入之Zu eke r fatty老鼠（SLC，靜岡）馴化環境1 週後供實驗。飼育在1籠2、3隻施行，飼料（F 2 ’船橋農 場）及水予以自由攝取。 -51- 200403055 貫fe開始當日之上午實行體重測定及採血，依體重、血 糖値、血中中性脂質濃度、血球容積、紅血球數爲基準，1 組5隻分5組施行。對照組只投與飼料，其餘各組均投與 化合物X ( 1 〇 m g / m 1 0 · 5 %羧甲基纖維素（c M C )溶液懸浮），利 尿劑倂用組投與阿米洛來德（〗〇 1Ώ g / 1T11水溶液懸浮）。藥物 之投與各藥物均lml/kg，每日午後點施行。採血於實 驗開始當日、第1 4日由尾靜脈經肝素及e D T A處理之毛細 管各2支來施行。 組之構成爲對照組及以下（v)〜（vii)組。 (v) 組 化合物X單獨投與組 (vi) 組 化合物X及阿米洛來德倂用組 〇ii)組 阿米洛來德單獨投與組 血糖値、中性脂質、血球參數在採血當日測定。血糖値 及血球參數用自動分析裝置（血糖値：Glucorder GX-T，A&T ，血球參數：KX-21N，Sysmex)測定。中性脂質依吸光度 法套組（三甘油醋-E T e s t K 〇 w a，和光純藥）測定。血獎容量 之測定用艾凡藍之色素稀釋法。 結果如第4及5圖。 化合物X (1 0 m g / k g)連投2週，中性脂質顯著降低，同時 觀察到因體液貯留而血液稀釋（血球容積及紅血球數之降 低）’實際上化合物X單獨投與組（（v)組）血槳容量顯著增加 。又觀察到因長期體液貯留爲原因推察之心肥大。 阿米洛來德所用之用量縱然與化合物X倂用（（v i)組）也 對化合物X之藥效（中性脂質降低作用）無大影響。反觀副 200403055 作用之血攸稀釋（血藥容量增加）·㈣量增加，在倂用組未 知化合物X單獨投與組增加，呈比對關低之値。 由以上結果’得知阿米洛來德與p p A R ^活性化劑倂用， 則維持PPAR r活性化劑之藥效，只將副作用專一減輕。 試驗例4 5-(4_(6_甲氧基甲基苯并咪唑-2-基甲氧基）苄基）噻 ¥ D疋· 2，4-一嗣之鹽酸鹽（化合物A)及利尿劑氟謝密德同時 丰又與之心臟重量增加及浮腫之呈現改善作用 (1 )心臟重量增加及循環血槳量之增加 5-(4-(6 -甲氧基-1-甲基_11{_苯并咪唑-2-基甲氧基）苄基） 噻哩陡-2,4-二酮之鹽酸鹽（2〇〇111§/14/心)〇對雌，^^老鼠 (7週齡’日本查爾斯河）強制經口投與3及7日後，循環血 藥量依艾凡藍法測定並測定心臟重量。結果如表2。 表2 投與量 對於對照組比 心臟重量 循環血槳量 3 1 .03a) 1 · 1 8 a ) * 7 1 .22b)* * 1 .30b)** 註· a)，η = 5 〜6; b)，η = 1 2 · * 5 p < 0.0 5 ; ? P^^O.O^Stu dent's t-test) 循環血槳量在投與3日後顯著增加，心臟重量在7日後 顯著。故5-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑基甲氧基） 苄基）噻唑啶_2,4-二酮之鹽酸鹽反複投與之心臟重量增加 ，參與起因於P P A R τ之活性化之循環血槳量之增加起因之 - 53- 200403055 二次容量負荷。 (2)5-(4-(6 -甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2 -基甲氧基）苄基） 噻唑啶-2，4 -二酮之鹽酸鹽投與對循環血槳量及心臟重量增 加作用及對浮腫利尿劑氟謝密德倂用投與之改善效果 5-(4-(6 -甲氧基-1-甲基-1H -苯并咪唑-2-基甲氧基）苄基） 噻唑啶-2,4-二酮之鹽酸鹽（2〇〇!^/1^)對雌^31&1老鼠（7週 齢，日本查爾斯河）強制經口投與7日，氟謝密德（120mg/kg 、2 4 0m g/kg)與混合飼料倂用投與。結果如第3圖及表3。 表3 化合物A 200 200 200 氟謝密德 0 120 240 褐色細胞組織 12/12 12/12 10/12 胸腺間質 1/12 0/12 0/12 (平均胸腺重量（m g ) 52 1.4 4 5 0.6 375.9) 皮下組織 1/12 0/12 0/1 2 6/1 2 2/12 0/12 由於氟謝密德之倂用投與，起因於5-(4-(6-甲氧基-1-甲 基-1H -苯并咪唑-2-基甲氧基）苄基）噻唑啶-2,4 -二酮之鹽 酸鹽之循環血槳量之增加回復，也未心臟重量之增加。同 時紅血球數之減少也回復。故再確認心臟重量之增加與循 環血槳量之增加關連。又紅血球之減少也爲循環血槳量之 增加起因之變化。更確認與5-(4-(6 -甲氧基-1-甲基-1H -苯 并咪唑-2 -基甲氧基）苄基）噻唑啶-2，4 -二酮之鹽酸鹽之投 與關連發現之浮腫及胸水之發現也減輕’這些變化與循環 -54- 200403055 血槳量之增加關連。 試驗例5 5-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H_苯并咪唑-2_基甲氧基）苄基）噻 口坐D定-2，4 -二酮之鹽酸鹽（化合物A )之投與對血槳量增加、 心臟重量增加作用之利尿劑阿米洛來德之倂用投與之改 善效果 實驗用Zucker fatty老鼠（7週齡，SLC，靜岡），分1組 5隻’使體重、血槳量、血中中性脂質濃度、血球容積値 及紅血球之平均呈近似値，飼料（F 2，船橋農場）及水自由 攝取。對照組只投與飼料，其餘各組均將5 - (4 - (6 -甲氧基 -1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基）苄基）噻唑啶_2,4 -二酮 之鹽酸鹽（1 m g / m i 0.5 %羧甲基纖維素（c M C )溶液懸浮） 1 ml/kg強制經口投與，氟謝密德倂用組將氟謝密德 (1 0 0 m g / m 1 0 · 5 % C M C溶液懸浮）1 m 1 / k g、阿米洛來德倂用 組將阿米洛來德（10mg/ml蒸餾水懸浮）imi/kg強制經口投 與1 4日。在第1 4日絕食1晚，在第1 5日由尾靜脈經肝 素及EDTA處理之毛細管採血。 血槳量及血球參數之測定用自動分析裝置（血糖値： Glucorder GX-T，A&T，血球參數：K-1000，Sysmex)測定 。中性脂質依吸光度法套組（三甘油酯-E Test Kowa，和光 純藥）測定’胰島素濃度及列普亭濃度之測定用RIA套組 (R a t I n s u 1 i n RI A K i t，L i n c ο 1· e s e a 1. c h，I n c )。循環血槳容量 之測定用艾凡藍之色素稀釋法。 結果如弟7圖。 -55- 200403055 5_(4-(6 -甲氧基-1-甲基-1H -苯并咪唑-2-基甲氧基）苄基） 噻唑啶-2，4 -二酮之鹽酸鹽投與組η Ο M A - R，及中性脂質顯 著降低。同時也觀察到因血槳量之增加所致之血液稀釋 (血球容積及紅血球數降低）及長期血槳量增加關連之心臟 重量增加）。 反觀氟謝密德投與組及阿米洛來德倂用組，血液之稀釋 (血球容積及紅血球數降低）及心臟重量之增加被抑制，循 環血槳量之增加也顯著被抑制。又阿米洛來德其利尿作用 本身雖弱，以強利尿劑氟謝密德倂用組中利尿劑之投與量 之1 /1 〇，呈現同等以上顯著之倂用效果。 又各利尿劑以所用之用量與5 - (4 - ( 6 -甲氧基-1 -甲基-1 Η -苯并咪唑-2 -基甲氧基）苄基）噻唑啶-2，4 -二酮之鹽酸鹽倂 用，其藥效血糖降低作用及中性脂質降低作用未減弱。 由以上得知，利尿劑與PPAR r活性化劑倂用，則維持 P P A R r活性化劑之藥效，只將副作用專一減輕。 更在阿米洛來德倂用組，呈現超乎EN a C抑制劑之利尿 作用強度之顯著倂用效果。此等顯著之倂用效果之原因， 推定爲因PP AR r活性化劑使EnaC之發現亢進，故ENaC 抑制劑阿米洛來德呈現更強倂用效果。 試驗例6 (1 )利尿劑氟謝密德之對5 - ( 4 - ( 6 - ( 4 -胺基-3，5 -二甲苯氧基） -1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基）苄基）噻唑啶-2，4-二酮 (化合物X)之抗腫瘤活性之影響，及由（2)化合物X誘發之 浮腫，心肥大之利尿劑氟謝密德之倂用投與之改善效果 -56 - 200403055 (1 )對人大腸癌株WiDr之腫瘤增殖抑制活性 - 1組1 0隻之BALB/c裸鼠（雌性，9週齡：日本克力亞） ， 之皮下移植人大腸癌株WiDr (從American Type Culture Collection購入）之腫瘤片（5mmx 5mm)。被檢化合物中 PPAR r活性化齊！J之化合物X懸浮在〇.5 %羧甲基纖維素 (CMC，岩井化學）溶液，以img/kg或i〇mg/kg之用量經口 投與。又利尿劑之氟謝密德（SIGMA)懸浮在0.5 %CMC溶液 ，以40mg/kg或8 0mg/kg之用量經口投與。投與程序乃將 P P AR r活性化劑與利尿劑兩者在移植次日〜第4日、7日 · 〜11日、14曰〜18日、21日〜25日與28日〜32曰及35 " 日之共2 5次施行。 效果之判定乃將腫瘤之短徑（mm)及長徑（mm)以電子數 位尺（三豐公司）計測，腫瘤片移植後第3 5日之腫瘤增殖抑 制率（GI%)以如下計算式算出。 GI ( % ) = ( 1 - A / B ) X 1 0 0 A :化合物投與組第3 5日之平均腫瘤體積（* ) B :無處置對照組第3 5日之平均腫瘤體積（* ) · * :腫瘤體積乃指1/2 X [腫瘤長徑]X [腫瘤短徑]2 用至此時經時測定之腫癌體積，將對擔癌對照組之各試 驗組之顯著差檢定反複測定分散分析。檢定之2組間呈 p < 0 · 0 5時視爲顯著。 化合物X與利尿劑氟謝密德之倂用之腫瘤增殖抑制活 性如表4。 -57 - 200403055 表4 投與群 擔癌 對照群 化合物X 1 Omg/kg 氟謝密德 40mg/kg 氟謝密德 80mg/kg 化合物X 1 Omg/kg + 氟謝密德 40mg/kg 化合物X 1 Omg/kg + 氟謝密德 80mg/kg 腫瘤增殖 - 38* 4 11 39* 40* :P<〇.0 1 由上述結果顯示，化合物X單劑投與呈顯著抗腫瘤活性 ’利尿劑氟謝密德本身無抗腫瘤活性，且將化合物X與氟 謝密德倂用投與也未減弱化合物X之抗腫瘤活性。 (2)投與小白鼠之心重量與紅血球數之測定 由化合物X投與之心肥大之程度乃在腫瘤片移植後第 3 5日之最終投與次日令小白鼠在乙醚麻醉下安樂死，從各 實驗組4隻摘出心臟，測定其濕重。測定之小白鼠之腫瘤 體積換算爲腫瘤重量（1 m m3 = 1 m g )從小白鼠體重扣除，算出 小白鼠實體重。用這些數値算出平均心重量/體重（各組個 體之心重量/各組個體之實體重）之各實驗組之平均。 因化合物X投與之浮腫程度由循環血槳量之增加伴隨 之紅血球數降低來判定。即腫瘤片移植後第3 5日之最終 投與次日對各組4隻小白鼠從眼窩採血，紅血球數以 K X - 2 1 N ( S y s n e X )測定。 在各實驗組之心重量/體重及紅血球數乃以同週齡之非 擔癌B a 1 b / c裸鼠之間施行S t u d e n t1 s -1 e s t之顯著性差檢定 -58- 200403055 。檢定之2組間呈p<〇. 〇5時視爲顯著。 化合物X與氟謝密德倂用投與時之平均紅血球數，平均 心重量/體重如第8、9圖。 由以上結果得知，10 mg/kg化合物X之投與、平均紅血 球數顯著減少、及平均心重量/體重之顯著增加。他方面 將氟謝密德40mg/kg或80mg/kg與化合物X倂用投與，則 這些現象被抑制。由這些得知，因PPAR r活性化劑投與 之浮腫與心肥大之發現可投與利尿劑來減輕。

製劑例 錠齊U 將製造例之化合物（30.0g)、利尿劑（30.0mg)、乳糖 (4 0 8.Omg) >玉米澱粉（50.0mg)及硬脂酸鎂（2.0mg)混合， 以打錠機打錠，使1錠爲5 0 0 mg之錠劑。此錠劑必要時可 予以加衣（宜糖衣）。

注射齊U 將1 . 5重量％之製造例1之化合物及1 . 5重量％之利尿劑 在1 〇容量％之丙二醇中攪拌，次以注射用水作成一定容量 後，滅菌而製造。 (產業上利用可能性） 依本發明，P P AR r活性化劑與利尿劑倂用，則可預防或 治療投與PPAR 7活性化劑時發生之心肥大、浮腫、體液 貯留、胸水貯留等副作用。 又依本發明，P P A R r活性化劑與利尿劑倂用，則可無減 弱其制癌活性，而減輕浮腫及心肥大之發現，故可當作醫 -59- 200403055 藥（尤其胃癌、肺癌、乳癌、大腸癌、前列腺癌、胰臟癌 ， 、肝癌、白血病、頭頸部癌、脂肪肉瘤等癌之預防劑或治 · 療劑或細胞增殖抑制劑）。 (圖式簡單說明） 第1圖乃示投與各化合物對血液之稀釋、心肥大作用之 利尿劑倂用投與之改善效果。 第2及3圖乃示各化合物之藥效及對體液貯留作用之各 利尿劑之倂用效果。 第4及5圖乃示各化合物之藥效及對體液貯留作用之各 _ 利尿劑之倂用效果。 ' 第6圖乃示化合物A及利尿劑氟謝密德同時投與之心臟 重量增加及浮腫之發現改善作用。 第7圖乃示化合物A投與對血槳量增加、心臟重量增加 作用之利尿劑之改善作用。 第8、9圖乃示化合物X投與對浮腫、心肥大之利尿劑 之改善作用。 -60-

Claims (1)

1. 200403055 拾、申請專利範圍： 1 · 一種含有利尿劑及過氧化物酶體增殖因子活性化受體 (PPAR) r活性化齊ϋ之醫藥組成物。 2 .如申日円專利範圍弟1項之醫藥組成物，宜中p p a r γ活性 化劑爲：¾自1種或2種以上如下式（丨）稠合雜環化合物 R

   Z [式中X爲苯并咪唑環基（可有選自取代基群α丨之i 個基取代）， Y 1爲氧原子或硫原子， z爲

   R爲氫原子、Cu烷基 硝基、胺基（可有選自取 C7-! !芳烷基（可有選自

   Cl·6烷氧基、鹵素原子、羥基 代基群α 2之丨或2個基取代） 取代基群a 3之基取代）’ m爲1〜5之整數， 取代基群 C 7 - 1 1 、C 1 - 6 烷基、C κ 6烷氧基、 芳烷氧基、鹵素原子、羥篡 暴、C】· 1 1 g曰肪族醯氧基 〜61 - 200403055 火完石荒甚 ；，L 、鹵化c 1 ·6烷基、硝基、胺基（可有選自取代基群 f 1或2個基取代）、c0.1()芳基（可有選自取代基群 α之1〜5個基取代）及Cl,,芳烷基（可有選自取代基群 α 3之1〜5個基取代）而成之取代基群， 代基群α2」爲（^·6院基、C7-ii芳院基、C6_1()芳 基、Cl^i脂肪族醯基、芳烷羰基及C7_n芳香族醯 基而成之取代基群， 取代基群α 3」爲由Cj_6院基、Ci·6院氧基、_素原 子、經基、硝基、C 6 〇芳基、鹵化c 6院基及胺基（可 有選自取代基群α 2之1或2個基取代）而成之取代基群]， 但5-(4-(6-甲氧基甲基苯并咪唑基甲氧基）苄基）噻 唑啶-2，4 -二酮除外。 3 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中X爲如下式：

   (式中，W1及W2各自爲氫原子或選自取代基群以丨之基）， 「取代基群α 1」爲（^6烷基·、Cl6烷氧基、c卜1 1芳 烷氧基、鹵素原子、羥基、C ! ·!】脂肪族醯氧基、c 烷 硫基、鹵化c!_0烷基、硝基、胺基（可有選自取代基群Q 2之基1或2個取代）、C6_1()芳基（可有選自取代基群 之基1〜5個取代）及c^H芳烷基（可有選自取代基群Q 2 之基1〜5個取代）而成之取代基群。 4.如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中爲氯原子 -62- 200403055 或C 1 _ 6院基。 5 .如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中W 1爲甲基。 6 .如申請專利範圍第3〜5項中任一項之醫藥組成物，其中 W 2爲C ! _ 6烷氧基或C 7. ! !芳烷氧基。 7 .如申請專利範圍第3〜5項中任一項之醫藥組成物，其中 W2爲苄氧基。 8 .如申請專利範圍第2〜7項中任一項之醫藥組成物，其中 Y 1爲氧原子。 9 .如申請專利範圍第2〜8項中任一項之醫藥組成物，其中 m爲1。 1 〇 .如申請專利範圍第2〜9項中任一項之醫藥組成物，其中 R爲氫原子。 1 1 .如申請專利範圍第2〜1 0項中任一項之醫藥組成物，其 中Z爲下式基：

   12.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中PPAR r活性 化劑爲1或2種以上選自如下式（III)取代稠合雜環化合物

   [式中R1爲

   200403055 代）或吡啶基（可有選自取代基群/? ia之1〜4個基取代）， R5爲由氫原子、鹵素原子、羥基、Cy烷基、鹵化c 1 -( 院基、Cl-6院氧基、Cl.6院硫基、胺基（可有選自取代基 群β3之基取代）、環烷基（可有選自取代基群p 2 $ 1〜3個基取代）、Cno芳基（可有選自取代基群02之j 〜3個基取代）、C^6芳烷基（可有選自取代基群$ 2 $ i 〜3個基取代）、C6_1G芳氧基（可有選自取代基群02之J 〜3個基取代）、C?-!6芳烷氧基（可有選自取代基群^ 2 $ 1〜3個基取代）、C 6 · i 〇芳硫基（可有選自取代基群$ 2之 1〜3個基取代）、C!_7脂肪族醯氧基、含有氮原子之4〜 7員飽和雜環基、含有氮原子之5或6員芳香族雜環_ 、硝基或氰基， R6爲氫原子、C〗-6烷基、C0_1G芳基（可有選自取代基 群yS 2之1〜3個基取代）或C^6芳烷基（可有選自取代基 群；8 2之1〜3個基取代）， Y4爲氧原子或硫原子， E1爲=CH-基或氮原子]， R2爲氫原子、鹵素原子、羥基、Cm烷基、鹵化Ci 6 烷基、C〗^烷氧基、C!_6烷硫基、胺基（可有選自取代基 群/3 3之基取代）、Cm環烷基（可有選自取代基群石2之 -64 - 200403055 1〜3個基取代）、C6」ο芳基（可有選自取代基群$ 2之1 〜3個基取代）、（：？_10芳烷基（可有選自取代基群^ 1之1 〜3個基取代）、Cm芳氧基（可有選自取代基群$ 2之1 〜3個基取代）、C*7_i6芳院氧基（可有選自取代基群02之 1〜3個基取代）、C6_1G芳硫基（可有選自取代基群0 2之1 〜3個基取代）、Ci·7脂肪族酸氧基、含有氮原子之4〜7 員飽和雜環基、含有氮原子之5或6員芳香族雜環基、 硝基或氰基， R3爲如下式基

   A2爲Cm伸烷基， γ3爲氧原子或硫原子， 「取代基群々1 a」爲鹵素原子、羥基、C】_6烷基、_ 化院基、Cl·6院氧基、Ci_6院硫基、胺基（可有選自 取代基群/3 3之基取代）、Cno環烷基（可有選自取代g 群Θ 2之1〜3個基取代）、Cm 〇芳基（可有選自取代基群 万2之1〜3個基取代）、C^6芳烷基（可有選自取代基群 石2之1〜3個基取代）、Cno芳氧基（可有選自取代基群 ^ 2之1〜3個基取代）、C?-!6芳烷氧基（可有選自取代基 -65- 200403055 群/5 2之1〜3個基取代）、c 6 · 1 〇芳硫基（可有選自取代基 群点2之1〜3個基取代）、C ! J脂肪族醯氧基、含有氮原 子之4〜7員飽和雜環基、含有氮原子之5或6員芳香族 雜環基、硝基及氰基而成之取代基群， 「取代基群々2」爲由鹵素原子、羥基、C 1 -6烷基、_ 化C!-6烷基、Cl_6烷氧基、胺基（可有選自取代基群万3 之基取代）、C 6 · 1 〇芳基及硝基而成之取代基群， 「取代基群/3 3」爲由Ci.1()j：完基、C6-1()芳基、c7_16 芳院基、Cm脂肪族醯基、Cm!芳香族醯基、C8_12芳香 脂肪族艦基、CU-11環院羰基及含有氮原子之5〜6員芳 雜環羰基而成之取代基群]。 1 3 ·如申請專利範圍第1 2項之醫藥組成物，其中R 1爲如下式

   13項之醫藥組成物，其中R5爲 1 4 ·如申請專利範圍第1 2或丨3項之醫藥組成物，其中rS 氫原子。

   中R6爲甲基。

   中γ4爲氧原子。

   -66- 200403055 取代基群/3 1 b」乃由鹵素原子、c ! _ 6烷基、鹵化c , < k基、胺基（可有選自取代基群θ 3之基1或2個取代） 、含有氮原子之4〜7員飽和雜環基及含有氮原子之5或 6員芳香族雜環基而成之取代基群， 取代基群/3 3」乃由Ci-IG院基、C6-10芳基、C7-I6 芳;C完基、c】.7脂肪族醯基、C7_! !芳香族醯基、C8_12芳脂 族醯基、C4_M環烷羰基及含氮原子之5〜6員芳香族雜 環羰基而成之取代基群。 1 8 .如申g靑專利範圍第丨2〜1 6項中任一項之醫藥組成物，其 中Y爲氧原子。 1 9 ·如申請專利範圍第丨2〜i 6項中任一項之醫藥組成物，其 中R2爲氫原子。 2 0 ·如申g靑專利範圍第1 2〜1 9項中任一^項之醫樂組成物，其 中A2爲亞甲基。 2 1 .如申請專利範圍第1 2〜20項中任一項之醫藥組成物，其 中R3爲下式：

   2 2 .如申請專利範圍第i 2〜2 1項中任一項之醫藥組成物，其 中式（ΠΙ)爲如下式（IIIa)基

   (Ilia) -67- 200403055 23 ·如申請專利範圍第}項之醫藥組成物，其中pp AR τ活性 化劑爲1或2種以上選自如下式（^ ν)胺衍生物

   :8Va3^)a4—丫 (IV) [式中R7爲胺甲醯基（可有選自取代基群r 1之1或2個 基取代）、硫胺甲醯基（可有選自取代基群^丨之丨或2個 基取代）、5貝醯基（可有選自取代基群τ丨之丨個基）或羰 基（可有選自取代基群7 1之1個基）， R8及R9各自爲氫原子、Ci-I0烷基、Cno芳基（可有選 自取代基群r 2之i〜3個基取代）或c7_i6芳烷基（芳基部 分可有選自取代基群r 2之1〜3個基取代）， A3、A4及A5各自爲單鍵或Ci 6伸烷基， Y5、Y6及Y7各自爲氧原子或硫原子， E2爲=CH-基或氮原子， Ar爲苯環或萘環， 乙爲Al•環上之；1〜4個取代基，各爲氫原子、Ci 6烷 基C 6 ·1G方基（可有进自取代基群7 2之1〜3個基取代） 或C7-U芳烷基（芳基部分可有選自取代基群了 2之1〜3 個基取代）， 「取代基群r 1」爲Cl.1Q烷基、鹵化Ci6烷基、C3ic 環烷基' cm芳基（可有選自取代基群τ 3之丄〜3個基 取代）' 芳烷基（芳基部分可有選自取代基群73之i 〜3個基取代）、C4-h環院簾基、芳香族酿基（芳基部 ~68- 200403055 分可有選自取代基群”之丨〜3個基取代)、c8i7芳院碳 基(方基部分可有選自取代基群r 3之丨〜3個基取代)、5 戈6貝方香族雜環基（可有選自取代基群γ 3之1〜3個基 取代）、5或6員芳香族雜環羰基（可有選自取代基群τ 3 之 3個基取代）、C 1 ·6烷磺醯基、鹵化C ! _ 6烷磺醯基 C H 〇方磺醯基（芳基部分可有選自取代基群r 3之1〜3 個基取代）及（：7_10芳烷磺醯基（芳基部分可有選自取代基 群r 3之1〜3個基取代）而成之取代基群， 「取代基群r 2」爲烷基、鹵化Cl_6烷基、Ci_6院 氧基、鹵素原子、羥基、Cno芳基（可有選自取代基群r 4之1〜3個基取代）、Chu芳烷基（芳基部分可有選自取 代基群r 4之1〜3個基取代）、氰基、硝基及胺基（可有選 自取代基群r 4之1或2個基取代）而成之取代基群， 「取代基群7 3」爲c 1 _ 6院基、鹵化C ! _ 6院基、C ! _ 6院 氧基、鹵素原子、羥基、氰基、硝基、C3_1G環烷基、c6_10 芳基（可有選自Cu烷基、鹵化c】_6烷基、Ch6烷氧基及 鹵素原子之1〜3個基取代）、C7_16芳烷基（芳基部分可有 選自院基、鹵化院基、Ci.6院氧基及鹵素原子 之1〜3個基取代）、C ! _7脂肪族醯基、C ! _7脂肪族醯氧基 、胺基、二Ci.6烷胺基及伸烷二氧基而成之取代基 群， 「取代基群T4」爲Cl-l〇fei基、C6-i〇方基（可有選自 Cu院基、鹵化Cm烷基、Cl·6院氧基及鹵素原子之1 〜3個基取代）、C 7 _ ! 6芳院基（芳基邰分司有選自C ! _ 6院基 -69- 200403055 、鹵化C 6烷基、C6烷氧基及鹵素原子之1〜3個基取 代）、c!_7脂肪族醯基、C4_! !環烷羰基、c7_! !芳香族醯 基（可有選自Cm烷基、鹵化Cm烷基、C!_6烷氧基及鹵 素原子之1〜3個基取代）、c8-17芳烷羰基（芳基部分可有 選自Cm烷基、鹵化Cm烷基、c!_6烷氧基及鹵素原子 之1〜3個基取代）、5或6員芳香族雜環羰基（可有選自 Ci-6烷基、鹵化Cm烷基、Cu烷氧基及鹵素原子之1 〜3個基取代）而成之取代基群]。 2 4.如申請專利範圍第23項之醫藥組成物，其中R7爲磺醯 基（可有選自取代基群r 1之基1個）。 2 5 ·如申請專利範圍第2 3項之醫藥組成物，其中R 7爲磺醯 基（有選自c】_6院基、鹵化c] 6烷基及c6_1G芳基（可有選 自取代基群r 3之基1〜3個取代）之基取代）。 26.如申請專利範圍第23項之醫藥組成物，其中R7爲磺醯 基（有C 1 _6院基取代）。 2 7.如申請專利範圍第23〜26項中任一項之醫藥組成物，其 中R8爲氫原子或C!_6烷基。 28.如申請專利範圍第23〜26項中任一項之醫藥組成物，其 中A3爲單鍵。 2 9 ·如申專利範圍第2 3〜2 8項中任一項之醫藥組成物，其 中A4爲早鍵。 3 0 ·如申請專利範圍第2 3〜2 9項中任一項之醫藥組成物，其 中A5爲亞甲基。 3 1 .如申請專利範圍第23〜3〇項中任一項之醫藥組成物，其 -70- 200403055 中γ5爲氧原子。 3 2 ·如申請專利範圍第2 3〜3 1項中任一項之醫藥組成物，其 中Υ6爲氧原子。 3 3 .如申請專利範圍第2 3〜3 2項中任一項之醫藥組成物，其 中Υ7爲硫原子。 3 4 ·如申請專利範圍第2 3〜3 3項中任一項之醫藥組成物，其 中Ε2爲=CH-基。 3 5 ·如申請專利範圍第2 3〜3 4項中任一項之醫藥組成物，其 中Ar爲苯環。 3 6 ·如申請專利範圍第2 3〜3 5項中任一項之醫藥組成物，其 中L爲氫原子或烷基。 3 7 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中pp Ar r活性 化劑爲5-(4-(6-(4 -胺基-3,5 -二甲苯氧基）-1-甲基-1H -苯 并咪D坐-2-基甲氧基）平基）噻Π坐υ定-2,4-二酮，或 5-(4-(6-(3 -異丙基胺苯氧基甲基-1H -苯并咪唑-2-基 甲氧基）苄基）噻唑啶-2,4-二酮。 3 8 ·如申請專利範圍第1〜3 7項中任一項之醫藥組成物，其 中利尿劑爲乙醯卩坐胺（Acetazolamide)、卩坐謝密德（Azosemide) 、阿米洛來德（Amiloride)、異山梨酸酯（Isosorbide)、艾 大克林酸（Ethacrynic Acid)、莰列諾（Canrenone)酸鉀、 氯大利酮（Chlorthalidone)、環戊藤疊氮（Cyclopenthiazide) 、聚噻疊氮（Polytliiazide)、螺留內酯（Spiro nolactone)、 德拉謝密德（Torsemide)、三阿姆特連（Triamterene)、三 氯甲噻，疊氮（Trichlormethiazide)、氫氯_疊氮 (Hydrochlorothiazide)、氫氟甲 疊氮（Hydroflumethiazide) 、皮列達尼（Piretanide)、普美達尼（Bumetanide)、氟謝密德 (Furosemide)、苄基氫氯噻疊氮（Benzylhydrochlorothiazide) 、五氟吉利德（Penflutizide)、甲氯噻疊氮（Methyclothiazide) 、美多拉宗（Metolazone)及甲氟西德（Mefruside)所選出之 1種或2種以上。 -71- 200403055 3 9 ·如申請專利範圍第〗〜3 7項中任一項之醫藥組成物，其 中利尿劑爲選自ENaC抑制劑之1種或2種以上。 4 〇 .如申請專利範圍第1〜3 7項中任一項之醫藥組成物，其 中利尿劑爲阿米洛來德。 4 1 ·如申請專利範圍第1〜3 7項中任一項之醫藥組成物，其 中利尿劑爲選自噻疊氮系利尿劑之1種或2種以上。 4 2 ·如申請專利範圍第1〜3 7項中任一項之醫藥組成物，其 中利尿劑爲氫氯噻疊氮。 4 3 ·如申請專利範圍第1〜3 7項中任一項之醫藥組成物，其 中利尿劑爲選自蹄係利尿劑之1種或2種以上。 4 4 ·如申請專利範圍第1〜3 7項中任一項之醫藥組成物，其 中利尿劑爲氟謝密德。 4 5 · —種含有利尿劑及PPAR 7活性化劑之癌之預防劑或治 療劑。 4 6 ·如申請專利範圍第4 5項之癌之預防劑或治療劑，其中 PPAR r活性化劑爲5-(4-(6-(4-胺基-3，5-二甲苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基）苄基）噻唑啶-2,4-二酮，或 5-(4-(6-(3-異丙基胺苯氧基）-卜甲基-1H-苯并咪唑-2-基 甲氧基）苄基）噻唑啶-2,4-二酮。 4 7 ·如申請專利範圍第4 5或4 6項之癌之預防劑或治療劑， 其中利尿劑爲阿米洛來德。 4 8 ·如申請專利範圍第4 5,或4 6項之癌之預防劑或治療劑， 其中利尿劑爲氫氯噻疊氮。 4 9 ·如申請專利範圍第4 5或4 6項之癌之預防劑或治療劑’ -72- 200403055 其中利尿劑爲氟謝密德。 5 0 · —種癌之預防劑或治療劑，含有利尿劑及PPAR r活性化 劑，具有浮腫、心肥大、體液貯留或胸水貯留之預防或 治療作用。 5 1 ·如申請專利範圍第5 0項之癌之預防劑或治療劑，其中 PPAR τ活性化劑爲5-(4-(6-(4-胺基-3，5-二甲苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基）苄基）噻唑啶-2,4-二酮’或 5-(4-(6-(3 -異丙基胺苯氧基）-1-甲基-1H -苯并咪坐基 甲氧基）苄基）噻唑啶-2，4-二酮。 5 2 ·如申請專利範圍第5 0或5 1項之癌之預防劑或治療劑’ 其中利尿劑爲阿米洛來德。 5 3 .如申請專利範圍第5 0或5 1項之癌之預防劑或治療劑， 其中利尿劑爲氫氯噻疊氮。 5 4 ·如申請專利範圍第5 0或5 1項之癌之預防劑或治療劑， 其中利尿劑爲氟謝密德。 5 5 . —種癌之預防劑或治療劑，含有利尿劑及PPAR r活性化 劑，具有起因於PPAR r活性化劑之浮腫、心肥大、體液 貯留或胸水貯留之預防或治療作用。 5 6 ·如申請專利範圍第5 5項之癌之預防劑或治療劑，其中 PPAR τ活性化劑爲5-(4-(6-(4-胺基-3，5-二甲苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基）苄基）噻唑啶-2,4-二酮，或 5-(4-(6-(3-異丙基胺苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基 甲氧基）苄基）噻唑啶-2，4-二酮。 5 7 .如申請專利範圍第5 5或5 6項之癌之預防劑或治療劑， -73- 200403055 其中利尿劑爲阿米洛來德。 ， 5 8 ·如申請專利範圍第5 5或5 6項之癌之預防劑或治療劑， . 其中利尿劑爲氫氯噻豐慰ί ° 5 9 ·如申請專利範圍第5 5或5 6項之癌之預防劑或治療劑’ 其中利尿劑爲氟謝密德。 6 〇 .—種含有P P A R r活性化劑之癌之預防劑或治療劑，含有 利尿劑而具有浮腫、心肥大、體液貯留或胸水貯留之預 防或治療作用。 6 1 .如申請專利範圍第6 0項之癌之預防劑或治療劑，其中 φ PPARr活性化劑爲5-(4-(6-(4-胺基-3,5-二甲苯氧基）-1- ， 甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基）苄基）噻唑啶-2,4-二酮，或 5-(4-(6-(3-異丙基胺苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基 甲氧基）苄基）噻唑啶-2,4 -二酮。 6 2 .如申請專利範圍第6 0或6 1項之癌之預防劑或治療劑， 其中利尿劑爲阿米洛來德。 6 3 .如申請專利範圍第6 0或6 1項之癌之預防劑或治療劑， 其中利尿劑爲氫氯噻疊氮。 φ 6 4 .如申請專利範圍第6 0或6 1項之癌之預防劑或治療劑， 其中利尿劑爲氟謝密德。 65 . —種癌之預防或治療方法，係將利尿劑與PPAR τ活性化 劑同時或相前後分別投與。 6 6.如申請專利範圍第65項之癌之預防或治療方法，其中 PPAR r活性化劑爲5-(4-(6-(4-胺基-3，5-二甲苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基）苄基）噻唑啶-2,4-二酮，或 -74- 200403055 5-(4_(6-(3 -異丙基胺苯氧基）-1-甲基-1H -苯并咪π坐、2·其 甲氧基）苄基）噻唑啶-2,4-二酮。 6 7 ·如申請專利範圍第6 5或6 6項之癌之預防或治療方法， 其中利尿劑爲阿米洛來德。 6 8 ·如申請專利範圍第6 5或6 6項之癌之預防或治療方法， 其中利尿劑爲氫氯噻疊氮。 6 9 ·如申請專利範圍第6 5或6 6項之癌之預防或治療方法， 其中利尿劑爲氟謝密德。 7 〇 . —種利尿劑與P P A R τ活性化劑之倂用。 7 1 ·如申請專利範圍第7 0項之倂用，其中P P A R r活性化劑 爲5-(4-(6-(4-胺基- 3,5-二甲苯氧基）-1·甲基-1H-苯并咪 唑-2-基甲氧基）苄基）噻唑啶-2，4-二酮，或 5-(4-(6-(3 -異丙基胺苯氧基）-1-甲基-1H -苯并咪唑-2-基 甲氧基）苄基）噻唑啶-2,4-二酮。 7 2.如申請專利範圍第或7 1項之倂用，其中利尿劑爲阿 米洛來德。 7 3 .如申請專利範圍第7 〇或7 1項之倂用，其中利尿劑爲氫 氯噻疊氮。 74·如申請專利範圍第70或7 1項之倂用，其中利尿劑爲氟 謝密德。 7 5 . —種起因於浮腫、心肥大、體液貯留或胸水貯留之預防 方法，包括投與利尿劑。 7 6 .如申請專利範圍第7 5項之起因於浮腫、心肥大、體液貯 留或胸水貯留之預防方法，其中利尿劑爲阿米洛來德。 -75- 200403055 7 7 ·如申請專利範圍第7 5項之起因於浮腫、心肥大、體液貯 留或胸水貯留之預防方法，其中利尿劑爲氫氯噻疊氮。 7 8 ·如申請專利範圍第7 5項之起因於浮腫、心肥大、體液貯 留或胸水貯留之預防方法，其中利尿劑爲氟謝密德。 79 · —種利尿劑之使用，用以預防或治療起因於PPAR 7活性 化劑之浮腫、心肥大、體液貯留或胸水貯留。 8 0 ·如申請專利範圍第7 9項之利尿劑之使用，其中利尿劑爲 阿米洛來德。 8 1 ·如申請專利範圍第79項之利尿劑之使用，其中利尿劑爲 氫氯噻疊氮。 8 2 ·如申請專利範圍第7 9項之利尿劑之使用，其中利尿劑爲 氟謝密德。 83 ·〜種利尿劑之投與，用以預防起因於PPAR r活性化劑之 浮腫、心肥大、體液貯留或胸水貯留。 8 4 ·如申請專利範圍第8 3項之利尿劑之投與，其中利尿劑爲 阿米洛來德。 8 5 ·如申請專利範圍第8 3項之利尿劑之投與，其中利尿劑爲 氫氯曝疊氮。 86·如申請專利範圍第83項之利尿劑之投與，其中利尿劑爲 氟謝密德。 87·〜種醫藥組成物，含有阿米洛來德及5-(4-(6-(4-胺基 -3, 5-二甲苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基）苄 基）噻唑啶-2 5 4 -二酮，或 5-(4-(6-(3-異丙基胺苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基 -76- 200403055 甲氧基）苄基）噻唑啶- 2,4-二酮。 88. —種醫藥組成物，含有氫氯噻疊氮及5-(4-(6-(4-胺基 -3, 5-二甲苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基）苄 基）噻1:1坐D定-2，4 -二酮，或 5-(4-(6-(3-異丙基胺苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基 甲氧基）苄基）噻唑啶-2,4 -二酮。 89. —種醫藥組成物，，含有氟謝密德及5-(4-(6-(4-胺基-3,5-二甲苯氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基）苄基）噻 唑啶-2，4 -二酮，或 5-(4-(6-(3 -異丙基胺苯氧基）-1-甲基-1H -苯并味哩-2-基 甲氧基）苄基）噻唑啶-2，4-二酮。